JP2008156372A - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents
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- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Abstract
【解決手段】新規化合物、特に4,4位を二置換し、そして3,3位を二置換したピペリジン化合物、それらを含む組成物、及び成長ホルモンの欠乏に起因する医学的異常を処置するためのそれらの使用。
【選択図】なし
Description
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は、例えばEP 18 072,EP 83 864,WO 89/07110,WO 89/01711,WO 89/10933,WO 88/9780,WO 83/02272,WO 91/18016,WO 92/01711,WO 93/04081,WO9517422,WO9517423,WO9514666,WO9419367,WO9534311,WO9602530,WO9615148,WO9613265,WO9622997,WO9635713,WO9638471,WO9632943,WO9700894,WO9706803,WO9709060,WO9707117,WO9711697,WO9722620,WO9723508,WO9724369、及びWO9734604において既に提案されてきた。
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、in vitroでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンの分泌が下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
発明の詳細
従って、幅広い観点において、本発明は一般式I
R1 は水素、あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され;
a及びdは独立して互いに0,1,2又は3であり;
b及びcは独立して互いに0,1,2,3,4又は5であり、但しb+cは3,4又は5であり、
Dは
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは、
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 は任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは原子価結合、−CR6 =CR7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−又は−S−であり;
R6 及びR7 は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルである〕であり;
Gは−O−(CH2 )k −R8 、
Jは−O−(CH2 )l −R13、
ここでR8 ,R9 ,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16及びR17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであり;
k及びlは独立して0,1又は2であり;
Eは
Eは−CONR22NR23R24(ここでR22は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;R23は1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいはC1-7 アシルであり;そしてR24は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;あるいは、
R22及びR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;
ここでmは0,1,2、又は3であり、
R18,R19及びR21は独立して水素、あるいはハロゲン、−N(R25)R26(ここでR25及びR26は独立して水素又はC1-6 アルキルである);ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;
あるいはR19は、
K及びLは独立して−CH2 −、−CO−、−O−、−S−、−NR27−又は原子価結合であり、ここでR27は水素又はC1-6 アルキルであり;
n及びoは独立して0,1,2,3又は4であり;
R20はC1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである)である}の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する(但し、Mが原子価結合であるならば、Eは−CONR22NR23R24である)。
R1 は水素、あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換され;
a及びdは独立して互いに0,1,2又は3であり;
b及びcは独立して互いに0,1,2,3,4又は5であり、但しb+cは3,4又は5であり、
Dは
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは、
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 は任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは−CR6 =CR7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−又は−S−であり;
R6 及びR7 は独立して水素、あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換される〕であり;
Gは−O−(CH2 )k −R8 、
Jは−O−(CH2 )l −R13、
ここでR8 ,R9 ,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16及びR17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであり;
k及びlは独立して0,1又は2であり;
Eは
Eは−CONR22NR23R24(ここでR22は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;R23は1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいはC1-7 アシルであり;そしてR24は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;あるいは、
R22及びR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;
ここでmは0,1,2、又は3であり、
R18,R19及びR21は独立して水素、あるいはハロゲン、−N(R25)R26(ここでR25及びR26は独立して水素又はC1-6 アルキルである);ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;
あるいはR19は、
K及びLは独立して−CH2 −、−CO−、−O−、−S−、−NR27−又は原子価結合であり、ここでR27は水素又はC1-6 アルキルであり;
n及びoは独立して0,1,2,3又は4であり;
R20はC1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである)である}の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
式Iの化合物の1つの態様において、R1 は水素である。式Iの化合物の別の態様において、R1 はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。
式Iの化合物のより更なる態様において、dは1である。
式Iの化合物の更なる態様において、bは1である。
式Iの化合物のより更なる態様において、bは2である。
式Iの化合物の更なる態様において、bは3である。
式Iの化合物の更なる態様において、cは2である。
式Iの化合物のより更なる態様において、cは3である。
式Iの化合物の特定の態様において、b+cは4である。
式Iの化合物の更なる態様において、Dは、
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは、
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 が任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合であり)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは−CR6 =CR7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−又は−S−であり;
R6 及びR7 は独立して水素、又はC1-6 アルキルである〕である。1つの態様において、R2 は水素である。第2の態様において、R3 は水素である。第3の態様において、R3 はC1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R4 は水素である。より更なる態様において、R4 はC1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R3 及びR4 は−(CH2 )i −U−(CH2 )j −を形成する。より更なる態様において、iは1である。更なる態様において、iは2である。より更なる態様において、jは1である。更なる態様において、jは2である。より更なる態様において、Uは原子価結合である。更なる態様において、R3 及びR4 は−(CH2 )3 −を形成する。更なる態様において、hは0である。より更なる態様において、fは0である。更なる態様において、fは1である。更なる態様において、gは0である。より更なる態様において、eは0である。更なる態様において、eは1である。より更なる態様において、Mは−CR6 =CR7 −、アリーレン、−O−、又は−S−である。更なる態様において、R6 及びR7 は共に水素であり、あるいはR6 及びR7 のうち1つはメチルであり、そして一方は水素である。より更なる態様において、Mは−CR6 =CR7 −のE異性体である。更なる態様において、Mは−CH=CH−である。より更なる態様において、Mは−C(CH3 )=CH−である。更なる態様において、Mはアリーレンであり、特にフェニレンである。
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
(ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は、独立して水素、あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 は、任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −を形成してもよく、ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合であり、
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは原子価結合である)である。1つの態様において、R2 は水素である。第2の態様において、R3 は水素である。第3の態様において、R3 はC1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R4 は水素である。より更なる態様において、R4 はC1-6 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R3 及びR4 は−(CH2 )i −U−(CH2 )j −を形成する。より更なる態様において、iは1である。更なる態様において、iは2である。より更なる態様において、jは1である。更なる態様において、jは2である。より更なる態様において、Uは原子価結合である。更なる態様において、R3 及びR4 は−(CH2 )3 −を形成する。更なる態様において、hは0である。より更なる態様において、fは0である。更なる態様において、fは1である。更なる態様において、gは0である。より更なる態様において、eは0である。更なる態様において、eは1である。式Iの化合物の好ましい態様において、Dは(1E)−4−アミノ−4−メチルペンタ−1−エニル、(1E)−4−アミノ−2,4−ジメチルペンタ−1−エニル、(1E)−3−(1−アミノシクロブチル)プロパ−1−エニル、1−アミノ−1−メチルエチル、又は3−アミノメチルフェニルである。
式Iの化合物の更なる態様において、Jは
特定の態様において、Jは
好ましい態様において、R13,R14,R15,R16及びR17は全て水素である。 式Iの化合物のより更なる態様において、Eは−CONR18R19、−COOR19又は−(CH2 )m −OR19であり、ここでmは0,1,2又は3であり、R18及びR19は独立して水素、あるいはハロゲン、−N(R25)R26(ここでR25及びR26は独立して水素又はC1-6 アルキルである);ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるC1-6 アルキルである。特定の態様において、Eは−CONR18R19である。更なる態様において、R18及びR19は独立して水素又はC1-6 アルキルである。特定の態様において、R18及びR19のうち1つは水素であり、そして残りはメチルである。更なる態様において、Eは−COOR19である。特定の態様において、R19はC1-6 アルキル、特にエチルである。
R22及びR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは
R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。より更なる態様において、R22は水素である。別の態様において、R22はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R23はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキルであり、特にメチルである。別の態様において、R23はC1-7 アシル、例えばC2-4 アシルであり、特にアセチルである。式Iの化合物のより更なる態様において、R24は水素である。式Iの化合物の別の態様において、R24はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキルであり、特にメチルである。特別な態様において、R22は水素であり、そしてR23及びR24はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキルであり、特にメチルである。更なる態様において、R22及びR23はそれらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい。R22及びR23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。より更なる態様において、R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。R22及びR24を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、又はピラゾリンから選択されてもよい。式Iの化合物の更なる態様において、R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成する。R22及びR23を含む、その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であってもよく、そして例えばアジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから選択されてもよい。特定の態様において、R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、ピロリジンを形成する。
R22及びR24がヘテロ環系を形成する場合、R23及びR24は同時にヘテロ環系を形成するか、あるいはR23は1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、又はC1-7 アシルであってもよい。
式Iの化合物の特に好ましい群は、式Ia
式Iの化合物の別の、特に好ましい群は、式Ib
本発明の式Iの好ましい化合物は:1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
一般的方法
上述のC1-6 アルキル、C1-6 アルキレン、C1-4 アルキル又はC1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意味する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、C3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
本発明の化合物は、1又は複数の不斉中心(キラル炭素原子)を有することがあり、そして分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意味する。
別の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Iの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
コア:
活性化合物(独立した化合物又はその塩として) 100mg
コロイドシリコンジオキサイド(Aerosil) 1.5mg
セルロース、ミクロクリスト(Avicel) 70mg
修飾セルロースガム(Ac−Di−Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング:
HPMC 約9mg
* Mywacett 9−40 約0.9mg
を含む。
* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド。
この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与される場合、0.01〜500mg/日が適当であり、例えば投与当たり約10mgの様に、約5〜約50mgである。
一般式Iの化合物が、in vivoで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモン濃度の増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含んで成る。
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用が様々であり、そして多いことは公知である。従って、式Iの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。式Iの化合物は、初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激;糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群(CFS)の治療、急性疲労症候群(CFS)及び選別外科手術による筋肉の損失の治療、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞的肺病(COPD)の治療、移植に関係する合併症の治療、生理学的低身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療;部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大;火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少;子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療;拍動性成長ホルモン放出の誘導;ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防、慢性的な透析における成体の治療、大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はAIDSによる悪液質及びタンパク質損失の減少;膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療;胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉欠乏の治療、AIDSに関連する消耗性の治療、筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御、ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長促進及び羊における羊毛成長の刺激、代謝性症候群(X症候群)の治療、哺乳類、例えばヒトにおけるNIDDMを含む、インスリン耐性の治療、REM睡眠の大きな増大及びREM潜伏期の減少による、睡眠の質の向上、及び関連する老年期の低ソマトトロピン症の矯正、並びに低体温症の治療に有用である。治療はまた、予防のための治療を含むことを意味する。
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
また、式Iの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのin vivoでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
式Iの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばGHRP(2又は6)、GHRH及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はIGF−1及びIGF−2を含むソマトメジンとの組合わせである。
薬理的方法
式Iの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、in vitroで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液(1%BSA(Sigma A−4503)、0.25%D−グルコース(Sigma G−5250)及びpH7.3の25mM HEPES(Sigma H−3375)を添加したハンクスの平衡塩溶液(Gibco 041−04020))で2回洗浄し、そして37℃で1時間プレインキュベートした。前記緩衝液を90mlの刺激緩衝液(37℃)に交換した。10mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを37℃及び5%CO2 で15分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてrGH SPA試験系においてGH含有量を解析した。
化合物を1mg/mlの濃度で水に溶解する。この溶液の25mlを175mlの各々の酵素溶液(約1:5の酵素:基質の比(w/w)を生じる)に加える。前記溶液を37℃で一晩放置する。10mlの様々な減成溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計(ESMS)を用いて行う。ゼロ試料と比べて20%以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、減成の程度及び部位を正確に同定するために、HPLC及び質量分析計で解析する。
スタンダードペプチド(アンジオテンシン1−14、ACTH 4−10及びグルカゴン)を、Sigma(MO,USA)から購入した。
膵臓の酵素混合液:トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ/pH8.0の100mM重炭酸アンモニウム(全て濃度は0.025mg/ml)。
アミノペプチダーゼM溶液:アミノペプチダーゼ/pH8.0の100mM重炭酸アンモニウム(0.025mg/ml)。
質量分析解析を、2つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたSciex APIIII 三重四極子LC−MCS装置(Sciex instruments, Thornhill, Ontario)及びBio−Ion 20飛行時間プラズマ吸着装置(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala,Sweden)。
減成生成物の分離及び単離をHY−TACH C−18逆層4.6×105mm HPLCカラム(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) を用いて、標準的なアセトニトリル:TFAの分離勾配により行った。使用したHPLCシステムはHP1090M(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) であった。
−:不安定(減成溶液における、24時間後のSIMシグナルの減少が20%以上)
本明細書に記載のあらゆる新規の特徴又は特徴の組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
実験
更に、式Iの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
HPLC解析:
方法A1.
本件のRP解析は、214,254,276、及び301nmでのUV検出を用いて、218TP54 4.6mm×250mm 5m C−18シリカカラム(The Separations Group, Hesperia) 上で、これを1mL/分で42℃で溶出して行った。前記カラムを0.1M硫酸アンモニウムから成り、4M硫酸でpH2.5に調節した緩衝液中の5%アセトニトリルで平衡化した。インジェクションの後、前記試料を前記の同一の緩衝液中の5%〜60%のアセトニトリルの勾配によって、50分間溶出した。
方法B1.
本件のRP解析は、214,254,276、及び301nmでのUV検出を用いて、218TP54 4.6mm×250mm 5m C−18シリカカラム(The Separations Group, Hesperia) 上で、これを1mL/分で42℃で溶出して行った。前記カラムを5%(アセトニトリル+0.1%TFA)/TFA水溶液/水(0.1%)で平衡化した。インジェクション後、前記試料を5%〜60%の勾配の(アセトニトリル+0.1%TFA)/前記と同一の水性緩衝液によって、50分間溶出した。
LC−MS−解析
本件のLC−MS解析は、PE Sciex API 100LC/MSシステム上で、Waters(商標)3mm×150mm 3.5m C−18対称カラム及び20ml/分の流速による陽イオンスプレーを用いて行った。前記カラムを5〜90%アセトニトリル、85〜0%の水及び10%のトリフルオロ酢酸(0.1%)/水の直線勾配で、15分以内に1ml/分の流速で溶出した。
略語:
TLC:薄層クロマトグラフィー
DMSO:ジメチルスルホキシド
min :分
h:時間
Boc:tertブチルオキシカルボニル
DMF:ジメチルホルムアミド
THF:テトラヒドロフラン
EDAC:N−エチル−N′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
HOAt:1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
DIEA:ジイソプロピルエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
構成単位:
以下の例において使用したN−メチル化アミノ酸は、Can. J. Chem. 1977, 55, 906 の様に調製した。
例1
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸
N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(Gillgan et al J. Med. Chem. 1994, 364-370 の様に、臭化ベンジルをアルキル化試薬として用い調製した)(11.0g;32mmol)を、エタノール(190ml)及び水酸化ナトリウム溶液(18% 190ml)の混合液中で7時間還流した。体積を真空中で1/3に減らし、そしてpHを3に硫酸水素ナトリウムを用いて調節した。水(300ml)を加え、そして混合液を酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。一緒の有機層を蒸発させ、8.6gのN−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸を得た。
段階B
4−ベンジル−4−メチルカルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
N−tert−ブチルオキシカルボニル−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸(3.0g;9.0mmol)を、塩化メチレン(25ml)中に溶解し、そしてEDAC(1.8g;9.0mmol)及びHOAt(1.3g;9.0mmol)を加えた。前記混合物を、15分間撹拌し、次にメチルアミン(エタノール中で33%;2.3ml;18mmol)及びDIEA(1.6ml;9.0mmol)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン(100ml)を加え、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(50ml)及び硫酸水素ナトリウムの水溶液(10%,50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、そして真空で蒸発させた。残査をシリカ(90g)上で、アンモニア水/エタノール/塩化メチレン(1:7:92)を溶離液として用いてクロマトグラフィーし、2.8gの4−ベンジル−4−メチルカルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
段階C
4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
4−ベンジル−4−メチルカルバモイルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.8g)を、TFA及び塩化メチレンの混合液中に溶解し、40分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残査を水(30ml)に溶解し、そしてpHを13に水酸化ナトリウム水溶液(1N)で調節した。水層を塩化メチレン(3×75ml)で抽出し、そして一緒の有機層を脱水(MgSO4 )し、そして真空で蒸発させ、1.50gの4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミドを与えた。
段階D
4−ベンジル−1−((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
(2R)−2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−N−メチル−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(709mg;2.15mmol)、HOAt(293mg;2.25mmol)及びEDAC(412mg;2.25mmol)を、塩化メチレン(5ml)に溶解し、そして15分間撹拌した。4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド(500mg;2.25mmol)及びDIEA(0.35ml)を加え、そして混合物を一晩撹拌した。塩化メチレン(30ml)を加え、そして混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(20ml)及び硫酸水素ナトリウムの水溶液(10%,20ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、そして真空中で蒸発させた。残査をシリカ(40g)上で、酢酸エチルを溶離液として用いてクロマトグラフィーし、810mgの4−ベンジル−1−((2R)−2−(N−メチル−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミドを与え、これをTFA/塩化メチレン(8+8ml)中に溶解し、そして40分間室温で撹拌した。溶媒を真空中で除き、そして残査を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、そして酢酸エチル(50ml)で抽出した。有機層を脱水(MgSO4 )し、そして蒸発させて729mgの4−ベンジル−1−((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミドを与えた。
段階E
4−ベンジル−1−((2R)−2−メチルアミノ−3−(2−ナフチル)プロピオニル)ピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド(360mg;0.82mmole )を、(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチル−2−ヘキセン酸に、段階Dと同一のカップリング方法を用いてカップリングした。N末端のBoc基の除去を、段階Dの様に、しかし−10℃で行った。粗製生成物を、RP−18−Seppak(商標)(5g;Waters)上で、水/アセトニトリル(100/0)中の0.1%TFAから60/40の水/アセトニトリル中の0.1%TFAの勾配を用いて精製し、306mgの表題の化合物を、トリフルオロ酢酸塩として与えた。
HPLC:rt =31.88min (A1)
rt =33.30min (B1)
ESMS:m/z:569.4(M+H)+ 。
例2
1−{(1R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−3,5−ジメチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
HPLC:rt =33.70min (A1)
rt =34.22min (B1)
ESMS:m/z:583.4(M+H)+ 。
例3
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
HPLC:rt =34.53min (A1)
rt =36.15min (B1)
ESMS:m/z:595.4(M+H)+ 。
例4
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−3,5−ジメチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
HPLC:rt =35.15min (A1)
rt =36.83min (B1)
ESMS:m/z:609.4(M+H)+ 。
例5
1−((2R)−2−{N−〔(2E)−4−(1−アミノシクロブチル)ブタ−2−エノイル〕−N−メチルアミノ}−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオニル)−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
HPLC:rt =35.15min (A1)
rt =36.68min (B1)
ESMS:m/z:607.4(M+H)+ 。
例6
2−アミノ−N−〔(1R)−2−〔4−ベンジル−4−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソエチル〕−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt =9.66min (H8)
LC−MS:Rt =9.29min ,m/z=362.0(m+1)
4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸−N′,N′−ジメチルヒドラジド
LC−MS:Rt =5.64min ,m/z=262.0(m+1)
(2−(4−ベンジル−4−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
HPLC:Rt =10.45min (H8)
LC−MS:Rt =9.92min ,m/z=548.2(m+1)
1−(2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオニル)−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸N′,N′−ジメチルヒドラジド
HPLC:Rt =7.52min (H8)
LC−MS:Rt =7.61min ,m/z=448.4(m+1)
(1−(2−(4−ベンジル−4−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル)−1−(1H−インドール−3−イルメチル)−2−オキソエチルカルバモイル)−1−メチルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
HPLC:Rt =10.25min (H8)
LC−MS:Rt =9.66min ,m/z=633.2(m+1)
2−アミノ−N−〔(1R)−2−〔4−ベンジル−4−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソエチル〕−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt =24.56min (A1),Rt =24.95min (B1),Rt =7.73min (H8)
LC−MS:Rt =7.74min ,m/z=533.4(m+1)
例7
2−アミノ−N−{(1R)−2−〔(3R)−3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−ベンジルオキシメチル−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド
ESMS:m/z:524.4(M+H)+
例8
2−アミノ−N−〔(1R)−2−〔(3R)−3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−1−イル〕−1−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソエチル〕−2−メチルプロピオンアミド
ESMS:m/z:533.4(M+H)+
HPLC:rt :27.60min (A1)
HPLC:rt :26.84min (B1)
例9
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :42.075min (A1)
HPLC:Rt :44.383min (B1)
例10
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−3,5−ジメチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(ビフェニル−4−イル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :42.785min (A1)
HPLC:Rt :45.148min (B1)
例11
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :39.893min (A1)
HPLC:Rt :42.046min (B1)
例12
1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−3,5−ジメチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :40.541min (A1)
HPLC:Rt :42.780min (B1)
例13
(3S)−1−〔(2R)−2−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオニル〕−3−ベンジルピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :35.585in (A1)
HPLC:Rt :37.441min (B1)
例14
(3S)−1−〔(2R)−2−((2E)−5−アミノ−3,5−ジメチルヘキサ−2−エノイルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオニル〕−3−ベンジルピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :36.680min (A1)
HPLC:Rt :38.563min (B1)
例15
(3S)−1−〔(2R)−2−(3−(アミノエチル)ベンゾイルアミノ)−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオニル〕−3−ベンジルピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル
HPLC:Rt :36.118min (A1)
HPLC:Rt :38.052min (B1)
例16
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−{(1R)−2−〔4−ベンジル−4−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((2−ナフチル)メチル)−2−オキソエチル}−N−メチルアミド
HPLC:Rt :30.858min (A1)
HPLC:Rt :31.198min (B1)
例17
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−〔(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−1−イル〕−1−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソエチル〕アミド
例18
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)−ピペリジン−1−イル〕−1−((2−ナフチル)メチル)−2−オキソエチル}−N−メチル−アミド
例19
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチル−ヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソエチル}アミド
HPLC:Rt :29.829min (A1)
HPLC:Rt :29.250min (B1)
例20
2−アミノ−N−{2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((2−ナフチル)メチル)−2−オキソ−エチル}−2−メチル−プロピオンアミド
HPLC:Rt :30.900/31.586min (A1)
HPLC:Rt :30.188/30.727min (B1)
例21
2−アミノ−N−{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((ビフェニル−4−イル)メチル)−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt :33.839/34.313min (A1)
HPLC:Rt :33.297/33.640min (B1)
例22
2−アミノ−N−{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−((1H−インドール−3−イル)メチル)−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt :25.946/27.231min (A1)
HPLC:Rt :25.822/26.685min (B1)
例23
2−アミノ−N−{2−〔3−ベンジル−3−(N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt :30.737/30.945(A1)
HPLC:Rt :26.809/27.307(B1)
例24
2−アミノ−N−{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N′,N′−ジメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
HPLC:Rt :24.994min (A1)
HPLC:Rt :25.742min (B1)
例25
1−〔(2R)−2−(2−アミノ−2−メチルプロピオニルアミノ)−3−(1−H−インドール−3−イル)プロピオニル〕−3−ベンジルピペリジン−3−カルボン酸(ピロリジン−1−イル)アミド
ジアステレオマーI:
LC−MS:Rt =4.40min ,m/z:559.4(M+H)
HPLC:Rt :26.04min (A1)
HPLC:Rt :25.79min (B1)
ジアステレオマーII:
HPLC:Rt :27.38min (A1)
例26
2−アミノ−N−{(1R)−2−〔3−ベンジル−3−(N,N′,N′−トリメチルヒドラジノカルボニル)ピペリジン−1−イル〕−1−(ベンジルオキシメチル)−2−オキソエチル}−2−メチルプロピオンアミド
ジアステレオマーI:
LC−MS:Rt =5.07min ,m/z:547.4(M+H)
HPLC:Rt :32.16min (A1)
ジアステレオマーII:
LC−MS:Rt =5.24min ,m/z:547.4(M+H)
HPLC:Rt :33.60min (A1)
例9〜26の化合物は、例1〜6の方法を用いて製造した。
Claims (15)
- 一般式I
R1 は水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;
a及びdは独立して互いに0,1,2又は3であり;
b及びcは独立して互いに0,1,2,3,4又は5であり、但しb+cは3,4又は5であり、
Dは
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは、
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 は任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは原子価結合、−CR6 =CR7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−又は−S−であり;
R6 及びR7 は独立して水素、あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換される〕であり;
Gは−O−(CH2 )k −R8 、
Jは−O−(CH2 )l −R13、
ここでR8 ,R9 ,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16及びR17は独立して互いに水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであり;
k及びlは独立して0,1又は2であり;
Eは
Eは−CONR22NR23R24(ここでR22は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;R23は1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいはC1-7 アシルであり;そしてR24は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;あるいは、
R22及びR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;
ここでmは0,1,2、又は3であり、
R18,R19及びR21は独立して水素、あるいはハロゲン、−N(R25)R26(ここでR25及びR26は独立して水素又はC1-6 アルキルである);ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;
あるいはR19は、
K及びLは独立して−CH2 −、−CO−、−O−、−S−、−NR27−又は原子価結合であり、ここでR27は水素又はC1-6 アルキルであり;
n及びoは独立して0,1,2,3又は4であり;
R20はC1-6 アルキル、アリール又はヘタリールである)である}の化合物又は医薬として許容されるその塩(但し、Mが原子価結合であるならば、Eは−CONR22NR23R24である)。 - R1 がC1-6 アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- aが1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- dが1である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- b+cが4である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Dが、
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 が任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは−CR6 =CR7 −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−又は−S−であり;
R6 及びR7 は独立して水素、又はC1-6 アルキルである〕である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Dが
R2 −NH−(CR3 R4 )e −(CH2 )f −M−(CHR5 )g −(CH2 )h −
〔ここで、R2 ,R3 ,R4 及びR5 は独立して水素あるいはC1-6 アルキルであり、このアルキルは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換され;あるいは、
R2 とR3 又はR2 とR4 又はR3 とR4 が任意に−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここで、i及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成してもよく;
h及びfは独立して0,1,2、又は3であり;
g及びeは独立して0又は1であり;
Mは原子価結合である〕である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - Eが−CONR18R19、−COOR19又は−(CH2 )m −OR19〔ここで、mは0,1,2又は3であり、R18及びR19は独立して水素、あるいはハロゲン、−N(R25)R26(ここで、R25及びR26は独立して水素又はC1-6 アルキルである);ヒドロキシル、C1-6 アルコキシ、C1-6 アルコキシカルボニル、C1-6 アルキルカルボニルオキシ又はアリールで任意に置換されるC1-6 アルキルである〕である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- Eが−CONR22NR23R24(ここでR22は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;R23は1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキル、あるいはC1-7 アシルであり;そしてR24は水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されるC1-6 アルキルであり;あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されるアリール又はヘタリールであり;あるいは、
R22及びR23は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R22及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよく;あるいは、
R23及びR24は、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されるヘテロ環系を形成してもよい)である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。 - 1−{(2R)−2−〔N−((2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エノイル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル}−4−ベンジルピペリジン−4−カルボン酸メチルアミド
- 活性成分として、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容されるその担体又は希釈剤と一緒に含んで成る医薬組成物。
- 哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法であって、前記の哺乳類に、請求項1〜12に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩あるいは請求項13に記載の組成物の有効量を投与することを含んで成る方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の、哺乳類の下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の製造のための使用。
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