JP4382279B2 - 成長ホルモン放出特性を有する化合物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は新規化合物、それを含む組成物、及び成長ホルモンにおける欠乏に起因する医学的異常を治療するためのそれらの使用に関する。
【0002】
発明の背景
成長ホルモンは、成長することが可能な全ての組織の成長を刺激するホルモンである。更に、成長ホルモンは代謝の過程でのたくさんの効果、例えばタンパク質合成の刺激及び遊離脂肪酸の流動化を行うこと、並びに炭水化物から脂肪酸の代謝への、エネルギー代謝における切り換えを引き起こすことが知られている。成長ホルモンにおける欠乏は多くの深刻な医学的異常、例えば小人症を招くことがある。
【0003】
成長ホルモンは下垂体から放出される。その放出は、直接的にか又は間接的にかのどちらかによる、多くのホルモン及び神経伝達物質の厳密な調節下にある。成長ホルモンの放出を、成長ホルモン放出ホルモン(GHRH)によって刺激することができ、そしてソマトスタチンによって阻害することができる。両方の場合において、前記ホルモンは視床下部から放出されるが、それらの作用は主に下垂体に位置する特定の受容体を経由して媒介される。下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する他の化合物もまた記述されてきた。例えばアルギニン、L−3,4ジヒドロキシフェニルアラニン(L−ドーパ)、グルカゴレ、バソプレッシン、PACAP(下垂体アデニルシクラーゼ活性ペプチド)、ムスカリン受容体作用薬及び合成ヘキサペプチド、GHRR(成長ホルモン放出ペプチド)は、下垂体への直接的な効果によってか、あるいは視床下部からのGHRP及び/又はソマトスタチンの放出に作用することによってかのどちらかにより、内因性の成長ホルモンを放出させる。
【0004】
増大した成長ホルモンのレベルが望まれる場合の疾病及び状態において、成長ホルモンのタンパク質の性質は、非経口投与以外を実行可能にしない。更に、他の直接作用する天然の分泌促進物質、例えばGHRP及びPACAPは、非経口投与が好まれるという理由で、更に長いポリペプチドである。
哺乳類における成長ホルモンのレベルを増大させるためのある化合物の使用は、例えばEP 18 072,EP 83 864,WO 89/07110,WO 89/01711,WO 89/10933,WO 88/9780,WO 83/02272,WO 91/18016,WO 92/01711,WO 93/04081,WO 9517422,WO 9517423,WO 9514666,WO9419367,WO9534311,WO9602530,WO9615148,WO9613265,WO9622997,WO9635713,WO9638471,WO9632943,WO9700894,WO9706803,WO9709060,WO9707117,WO9711697,WO9722620,WO9723508,WO9724369、及びWO9734604において既に提案されてきた。
【0005】
成長ホルモンを放出する化合物の組成物は、それらの成長ホルモン放出能力及びそれらの生物学的利用能のために重要である。従って、成長ホルモン放出特性を有する新規ヒドラジド化合物を提供することが、本発明の目的である。更に、特異的及び/又は選択的であり、そして例えばLH、FSH、TSH、ACHT、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び/又はプロラクチンの放出の様な副作用を全くあるいは本質的に持たない、新規の成長ホルモン放出化合物(成長ホルモン分泌促進物質)を提供することが目的である。経口での優良な生物学的利用能を有する化合物を提供することもまた目的である。
【0006】
発明の要約
本発明に従い、下垂体細胞から成長ホルモンを放出させるための、in vitroでの通常の実験の条件下での、それらに直接作用する新規化合物の提供がある。
これらの成長ホルモン放出化合物を、特に、どの様に成長ホルモンが下垂体レベルで制御されているかを理解するための独特な研究手段として利用することが出来る。
【0007】
更に、本発明の成長ホルモン放出化合物もまた、内因性の成長ホルモンの放出を増大させるためにin vivoで投与することが出来る。
発明の詳細
従って、本発明は一般式I
【0008】
【化32】
【0009】
〔ここでR1 及びR2 は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルであり;R3aは水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり;
R4aは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキル、あるいはC1-7 アルキルであり;
R5aは水素、1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキル、あるいは1又は複数のC1-6 アルキルで任意に置換されたアリール又はヘタリールであり;あるいは
R3a及びR4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ;あるいは
R3a及びR5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ;あるいは
R4a及びR5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ;
a及びbは独立して0,1又は2であり;
Gは水素、−O−(CH2 )k −R27、
【0010】
【化33】
【0011】
であり;
Jは水素、−O−(CH2 )l −R32、
【0012】
【化34】
【0013】
(ここでR27,R28,R29,R30,R31,R32,R33,R34,R35及びR36は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであり;
k及びlは独立して0,1又は2である)であり;
Dは
【0014】
【化35】
【0015】
(ここでR3 ,R4 ,R5 ,R6 ,R7 ,R8 及びR9 は独立して水素、1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルであり;
n,m及びqは独立して0,1,2、又は3であり;
pは0又は1であり;
Mは−CR11=CR11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−、−S−又は原子価結合であり;
R11及びR11a は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルである)であり;あるいは
Dは
R7 −NH−(CR8 R9 )p −(CH2 )m −M−(CHR10)o −(CH2 )n −
(ここでR7 ,R8 ,R9 及びR10は独立して水素あるいは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルであり;あるいは
R7 とR8 又はR7 とR9 又はR8 とR9 は、i及びjが独立して1又は2であり、そしてUが−O−、−S−又は原子価結合である、−(CH2 )i −U−(CH2 )j −を任意に形成することができ;
n及びmは独立して0,1,2、又は3であり;
o及びpは独立して0又は1であり;
Mは−CR11=CR11a −、アリーレン、ヘタリーレン、−O−、−S−又は原子価結合であり;
R11及びR11a は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたC1-6 アルキルである)である〕の化合物又は医薬として許容されるその塩に関する。
【0016】
更に式Iの化合物は、分離され、純粋又は部分的に精製された光学異性体の形態における、あらゆるその光学異性体、又はそのラセミ混合物を含んで成ることがある。
一般式Iの化合物において、2つのキラル炭素原子があり、これはR及び/又はS配置内にありうる。一つの態様において、両方のキラル炭素原子はD配置内にある。
【0017】
更に、式Iの化合物は、幾何異性の可能性を有する1又は複数の炭素−炭素二重結合を持つことがあり、そしてそれは特別な幾何異性体が記載されなくても、可能な立体異性体(E又はZ異性体)が本発明の範囲内に含まれることを意図する。
式Iの化合物の1つの態様において、R1 は水素である。式Iの化合物の別の態様において、R1 はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。
【0018】
式Iの化合物の更なる態様において、R2 は水素である。式Iの化合物の別の態様において、R2 はC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。
式Iの化合物のより更なる態様において、R3aは水素である。式Iの化合物の別の態様において、R3aはC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。
【0019】
式Iの化合物の更なる態様において、R4aはC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。式Iの化合物の別の態様において、R4aはC1-7 アシル、例えばC2-4 アシル、特にアセチルである。
式Iの化合物のより更なる態様において、R5aは水素である。式Iの化合物の別の態様において、R5aはC1-6 アルキル、例えばC1-4 アルキル、特にメチルである。
【0020】
式Iの化合物の更なる態様において、R3a及びR4aは、それらに結合している窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成することができ、これは1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、オキソピラゾリジン又はピラゾリンから選択されることがある。特定の態様において、前記ヘテロ環系はオキソピラゾリジンである。
【0021】
式Iの化合物のより更なる態様において、R3a及びR5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ環系を形成し、これは、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は、芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン又はピラゾリンから選択されることがある。
【0022】
式Iの化合物の更なる態様において、R4a及びR5aは、それらに結合している窒素原子と一緒にヘテロ環系を形成し、これは1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換される。その様なヘテロ環系は芳香族又は非芳香族であることがあり、そして例えばアジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、あるいはモルホリン、特にピロリジン又はピペリジンから選択されることがある。
【0023】
R3a及びR4aがヘテロ環系を形成する場合、R4a及びR5aもまた同時にヘテロ環系を形成することができ、あるいはR5aは水素、1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキル、又は1若しくは複数のC1-6 アルキルで任意に置換されたアリール若しくはヘタリールであることがある。
【0024】
R3a及びR5aがヘテロ環系を形成する場合、R4a及びR5aもまた同時にヘテロ環系を形成することができ、あるいはR4aは1若しくは複数のアリール若しくはヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキル、又はC1-7 アシルであることがある。
式Iの化合物のより更なる態様において、aは1である。
【0025】
式Iの化合物の更なる態様においてbは1である。別の態様においてbは2である。
式Iの化合物のより更なる態様において、Gは
【0026】
【化36】
【0027】
(ここでR27及びR28は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである)である。更なる態様において、R27及びR28は共に水素である。より更なる態様においてGは1−ナフチル又は2−ナフチルである。上記の式Iの化合物において、Gは好ましくは2−ナフチルである。
【0028】
式Iの化合物のより更なる態様において、Gは
【0029】
【化37】
【0030】
(ここでR27,R28,R29,R30及びR31は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである)である。更なる態様においてR27,R28,R29,R30及びR31は水素であり、そしてR29はアリールである。より更なる態様においてR29はフェニルである。上記の式Iの化合物において、Gは好ましくはビフェニル−4−イルである。
【0031】
式Iの化合物の更なる態様において、Gは−O−(CH2 )k −R27(ここでR27は水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシであり;kは0,1又は2である)である。より更なる態様においてR27はアリールである。更なる態様においてkは1である。上記の式Iの化合物において、Gは好ましくはベンジルオキシである。
【0032】
式Iの化合物のより更なる態様において、Gは
【0033】
【化38】
【0034】
(ここでR27及びR28は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである)である。更なる態様において、R27及びR28は共に水素である。より更なる態様においてGは1H−インドール−3−イルである。
式Iの化合物の更なる態様において、Jは
【0035】
【化39】
【0036】
(ここでR32,R33,R34,R35及びR36は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである)である。1つの態様においてR32,R33,R34,R35及びR36は全て水素である。Jは好ましくはフェニルである。
式Iの化合物のより更なる態様において、Jは
【0037】
【化40】
【0038】
(ここでR32及びR33は独立して水素、ハロゲン、アリール、ヘタリール、C1-6 アルキル又はC1-6 アルコキシである)である。更なる態様においてR32及びR33は共に水素である。Jは好ましくは2−チエニルである。
式Iの化合物のより更なる態様において、DはR7 −NH−(CR8 R9 )p −(CH2 )m −M−(CHR10)o −(CH2 )n −
(ここでR7 ,R8 ,R9 及びR10は独立して水素、あるいは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルであり;
n及びmは独立して0,1,2、又は3であり;
o及びpは独立して0又は1であり;
Mは−CR11=CR11a −、アリーレン、−O−、又は−S−であり;
R11及びR11a は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたC1-6 アルキルである)である。1つの態様において、R7 は水素である。第2の態様において、R7 はC1-6 アルキル、特にメチルである。第3の態様においてR8 は水素である。更なる態様においてR8 はC1-6 アルキル、特にメチルである、より更なる態様においてR9 は水素である。より更なる態様においてR9 はC1-6 アルキル、特にメチルである。
【0039】
更なる態様において、R8 及びR9 は−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここでi及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成する。より更なる態様において、Uは原子価結合である。より更なる態様において、i+jの合計は3である。
更なる態様において、nは0である。より更なる態様においてmは0である。更なる態様においてmは1である。更なる態様においてoは0である。より更なる態様において、pは0である。更なる態様においてpは1である。より更なる態様において、Mは−CR11=CR11a −、アリール、−O−、又は−S−である。更なる態様において、Mは−CH=CH−である。より更なる態様において、Mはフェニレンである。
【0040】
式Iの化合物のより更なる態様において、DはR7 −NH−(CR8 R9 )p −(CH2 )m −M−(CHR10)o −(CH2 )n −
(ここでR7 ,R8 ,R9 及びR10は独立して水素、あるいは1又は複数のハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたC1-6 アルキルであり;
n及びmは独立して0,1,2、又は3であり;
o及びpは独立して0又は1であり;
Mは原子価結合であり;
R11及びR11a は独立して水素、あるいは1又は複数のアリール又はヘタリールルで任意に置換されたC1-6 アルキルである)である。1つの態様において、R7 は水素である。第2の態様において、R7 はメチルである。第3の態様においてR8 は水素である。更なる態様においてR8 はC1-6 アルキル、特にメチルである、より更なる態様においてR9 は水素である。より更なる態様においてR9 はC1-6 アルキル、特にメチルである。更なる態様においてnは0である。より更なる態様においてmは0である。更なる態様においてmは1である。更なる態様においてoは0である。より更なる態様においてpは0である。更なる態様においてpは1てある。
【0041】
上記の式Iの化合物において、Dは好ましくは3−アミノメチルフェニル、4−アミノ−4−メチルペンタ−(IE)−エニル、N−メチル−3−アミノメチルフェニル、3−(1−アミノシクロブチル)−1−プロペニル又は1−アミノ−1−メチルエチルである。
本発明の式Iの好ましい化合物は:
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−{N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0042】
【化41】
【0043】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−{N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0044】
【化42】
【0045】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−{N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0046】
【化43】
【0047】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチル)アミド
【0048】
【化44】
【0049】
3−アミノメチル−N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−(トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)ベンズアミド
【0050】
【化45】
【0051】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0052】
【化46】
【0053】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0054】
【化47】
【0055】
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチル−3−(N−メチルアミノメチル)ベンズアミド
【0056】
【化48】
【0057】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0058】
【化49】
【0059】
(2E)−4−(1−アミノシクロブチル)ブタ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0060】
【化50】
【0061】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル〕エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0062】
【化51】
【0063】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0064】
【化52】
【0065】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)アミド
【0066】
【化53】
【0067】
2−アミノ−N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0068】
【化54】
【0069】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0070】
【化55】
【0071】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0072】
【化56】
【0073】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0074】
【化57】
【0075】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0076】
【化58】
【0077】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピロリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0078】
【化59】
【0079】
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピロリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}エチル)−N−メチルアミド
【0080】
【化60】
【0081】
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−(トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0082】
【化61】
【0083】
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル〕−N−メチルカルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0084】
【化62】
【0085】
2−アミノ−N−{2−ベンジルオキシ−1−〔N−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル)カルバモイル〕エチル}−2−メチルプロピオンアミド
【0086】
【化63】
【0087】
2−アミノ−N−〔(1R)−1−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピルカルバモイル〕−2−(1H−インドール−3−イル)エチル〕−2−メチルプロピオンアミド
【0088】
【化64】
【0089】
2−アミノ−N−〔(1R)−1−{N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)エチル〕−2−メチルプロピオンアミド
【0090】
【化65】
【0091】
である。
上記の好ましい化合物の最も好ましい化合物は、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)−エチル)アミドである。
【0092】
【化66】
【0093】
一般構造Iの化合物は、適当な結合試薬、例えば1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はペプチドを結合させることが当業界で知られている他の結合試薬と共に、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド又はジクロロメタン中で、1,2又は3つ置換されたヒドラジン又はヒドラゾン及び適当に保護されたアミノ酸から調製されることができる。適当なアミノ酸は当業界で知られ、そして例えばT.W.Green (Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wiley and Sons, New York 1991) によって記述された方法によって、保護及び脱保護されることがある。
【0094】
式Iの化合物は、それらが非天然であるので、特に天然のアミド結合が非天然のアミド結合模倣物によって置き換えられているので、酵素によるタンパク質的分解に対して改良された耐性を示すことが信じられている。知られているホルモン放出ペプチドとの比較において、本発明の化合物のタンパク質的分解に対して増大した耐性及び減少したサイズは、先行の文献において示唆されたものと比較して、それらの生物学的利用能が改良されたことが予期される。
【0095】
上記の構造式において、そして本明細書を通じて、以下の語は指示された意味を有する:
上述のC1-6 アルキル、C1-6 アルキレン、C1-4 アルキル又はC1-4 アルキレン基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルキル又はアルキレン基を含むことを意図する。直鎖アルキルの例はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、及びヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばエチレンである。分枝鎖アルキルの例はイソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、及びイソヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばイソプロピレンである。環状アルキルの例は、C3-6 シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル並びにそれらの2価に相当するもの、例えばシクロプロピレンである。
【0096】
上述のC1-6 アルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアルコキシ基を含むことを意図する。直鎖アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分枝鎖アルコキシの例は、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ、及びイソヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ及びシクロヘキシルオキシである。
【0097】
上述のC1-7 アシル基は、直鎖又は分枝鎖又は環状の、いずれかの配置において、表記した長さのそれらのアシル基を含むことを意図する。直鎖アシルの例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリルなどである。分枝鎖の例は、イソブチリル、イソバレリル、ピバロイルなどである。環状の例はシクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【0098】
本文脈において、“アリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、フェニル及びナフチルから成る群から選択される。
本文脈において、“アリーレン”の語は二価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換されたフェニレン及びナフチレンから成る群から選択される。
【0099】
本文脈において、“ヘタリール”の語は一価の炭素環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジル、1−H−テトラゾル−5−イル、チアゾリル、イミダゾリル、インドリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、キノリニル、ピラジニル、又はイソチアゾリルから成る群から選択される。
【0100】
本文脈において、“ヘタリーレン”の語は二価のヘテロ環状芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環のいずれかであり、例えば1又は複数のC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ハロゲン、アミノ又はアリールで任意に置換された、ピリジンジイル、1−H−テトラゾールジイル、チアゾールジイル、イミダゾールジイル、インドールジイル、ピリミジンジイル、チアジアゾールジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、イソキサゾールジイル、オキサジアゾールジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、ピラジンジイル、又はイソチアゾールジイルから成る群から選択される。
【0101】
本文脈において、“ヘテロ環系”の語は、芳香及び非芳香環部分を含むことを意図し、これは単環、二環又は多環であり、そしてそれらの環状構造内に、少なくとも1つ、例えば1,2又は3つの窒素原子、及び任意に1又は複数、例えば1又は2つの他のヘテロ原子、例えば硫黄又は酸素原子を含むことがある。ヘテロ環系はピラゾール、ピリダジン、トリアジン、インダゾール、フタラジン、シンノリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、アジリジン、ジチアジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、オキソピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、イソインドリン、又はモルホリンから好ましくは選択される。
【0102】
“ハロゲン”の語は、塩素(Cl)、フッ素(F)、臭素(Br)及びヨウ素(I)を含むことを意図する。
本発明の化合物は、1又は複数の不斉中心(キラル炭素原子)を有することがあり、そしてそれは、分離され、純粋又は部分的に精製された立体異性体又はそのラセミ混合物としての立体異性体が、本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【0103】
本発明の化合物は、任意に医薬として許容される塩型であることがあり、例えば式Iの化合物の医薬として許容される酸付加塩であり、これは無機又は有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、リン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、フタル酸、クエン酸、グルタル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルファミン酸、フマル酸及び/又は水と、式Iの化合物とを反応させることによって調製されたそれらを含む。
【0104】
式Iの化合物は医薬として許容される酸付加塩の形態において、あるいは適当な場合、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属又は低アルキルアンモニウムの塩として投与されることがある。その様な塩の形態は、本化合物の遊離塩基の形態とほぼ同じ活性の程度を示すことが信じられている。
他の観点において、本発明は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Iの化合物又は医薬として許容のその塩を含んで成る医薬組成物に関する。
【0105】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、従来の技術によって例えばRemington's Rharmaceatical Sciences , 1985又はRemington : The Science and Practice of Rharmacy, 19th Edition (1995) に記載された様に調製されることがある。前記組成物は、従来の形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液又は局所適用において提示される。
【0106】
適用される医薬担体又は希釈剤は従来の固体又は液体の担体であることができる。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はセルロースの低アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン又は水である。
【0107】
同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られたいずれかの除放剤、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルを、単独又はロウとの混合で含むことがある。
固体担体が経口投与で使用されるならば、前記調製物は錠剤化され、粉末又は小丸薬形態において硬ゼラチンカプセル内に据えられることがあり、あるいはそれはトローチ又はロゼンジの形態であることがある。固体担体の量は、広く変化するであろうが、通常約25mg〜約1gであろう。液体担体が使用されるならば、前記調製物はシロップ、乳化剤、軟ゼラチンカプセル又は滅菌注射可能溶液、例えば水性若しくは非水性の液状懸濁液又は溶液の形態であることがある。
【0108】
従来の錠剤化技術によって調製されうる典型的な錠剤は:
コア:
活性化合物(独立した化合物又はその塩として) 100mg
コロイドシリコンジオキサイド(Aerosil) 1.5mg
セルロース、ミクロクリスト(Avicel) 70mg
修飾セルロースガム(Ac−Di−Sol) 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム
コーティング:
HPMC 約9mg
* Mywacett 9−40 約0.9mg
を含むことがある。
* フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアシル化したモノグリセリド。
【0109】
経鼻投与のために、前記調製物は噴霧適用のために、液体担体、特に水性担体中に溶解又は懸濁された式Iの化合物を含むことがある。前記担体は溶解剤、例えばプロピレングリコール、界面活性剤、吸着強化剤、例えばレシチン(ホスファチジルコリン)又はシクロデキストリン、又は保存剤、例えばパラベンの様な添加剤を含むことがある。
【0110】
通常、本発明の化合物は、50〜200mgの活性成分を含んで成る単位投与量形態において、単位投与量当たりの医薬として許容される担体と一緒に調製される。
この発明に従う化合物の投与量は、患者に、例えばヒトに薬剤として投与される場合、0.1〜500mg/日が適当であり、例えば投与当たり約10mgの様に、約5〜約50mgである。
【0111】
一般式Iの化合物が、in vivoで内因性の成長ホルモンを放出する能力を有することが証明されてきた。従って、前記化合物は、血漿の成長ホルモンレベルの増大を要求する状態の治療において、例えば成長ホルモン欠乏のヒトにおいて又は初老の患者若しくは家畜において使用されることがある。
従って、特定の観点において、本発明は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための医薬組成物に関し、前記組成物は医薬として許容される担体又は希釈剤と一緒に、活性成分として一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩を含んで成る。
【0112】
更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する方法に関し、この方法は一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の効果的な量をそれを必要とする対象に投与することを含んで成る。
より更なる観点において、本発明は下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激するための薬剤の調製のための、一般式Iの化合物又は医薬として許容されるその塩の使用に関する。
【0113】
当業者にとって、ヒトにおける成長ホルモンの最新の及び有効な使用は様々であり、そして多いことがよく知られている。従って、式Iの化合物は、下垂体からの成長ホルモンの放出を刺激する目的のために投与されることがあり、よって成長ホルモンそのものとして類似の効果又は使用法を有するであろう。成長ホルモンの使用は以下の様に要約されるであろう。初老のものにおける成長ホルモン放出の刺激、糖質コルチコイドの異化的副作用の予防、骨粗鬆症の予防及び治療、慢性疲労症候群(CFS)の治療、急性疲労症候群の治療及び筋肉損失に続く選別外科手術、免疫系の刺激、創傷治癒の加速、骨折の修復の加速、複雑骨折の修復の加速、例えば骨形成不全の延展、消耗性の二次的骨折の治療、成長遅延の治療、腎不全又は機能不全に由来する成長遅延の治療、心筋病の治療、慢性肝臓病の治療、血小板減少の治療、クローン病の治療、短腸症候群の治療、慢性閉塞的肺病(COPD)の治療、移植に関係する合併症の処置、生理学的低身長の成長ホルモンを欠乏している子供及び慢性的な病気に関係する低身長の治療、肥満及び肥満に関係する成長遅延の治療、食欲不良の治療、プラダー−ヴィリ症候群及びターナー症候群に関係する成長遅延の治療;部分的な成長ホルモン不感受性症候群を有する患者の成長速度の増大;火傷の患者の、回復の加速及び入院の減少;子宮内成長遅延、骨格異形成、高コルチコイド症及びクッシング症候群の治療;拍動性成長ホルモン放出の誘導;ストレスを受けた患者における成長ホルモンの補充、骨軟骨異形成症、ヌーナン症候群、精神分裂病、うつ病、アルツハイマー病、遅れた創傷治癒及び心理的欠損の治療、肺機能障害及びベンチレーター依存症の治療、心不全又は関連の血管機能障害の治療、欠陥のある心機能の治療、心筋梗塞、低血圧の治療及び予防、心室機能障害に対する保護又は逆流発生の予防;慢性的な透析における成体の治療;大手術の後のタンパク質異化反応の減衰、慢性的な病気、例えばガン又はAIDSによる悪液質及びタンパク質損失の減少;膵臓島細胞症を含む高インスリン症の治療、排卵誘導の佐剤治療;胸腺発育の刺激及び胸腺機能の年齢に関係する減衰の予防、免疫抑制された患者の治療、筋肉欠乏の治療、AIDSに関連する消耗性の治療;筋肉の強度、移動性における改良、虚弱な初老のものにおける皮膚の厚さ、代謝的恒常性、腎臓の恒常性の維持、骨芽細胞、骨再生及び軟骨成長の刺激、食物摂取の制御;ペット動物における免疫系の刺激及びペット動物における加齢異常の治療、家畜における成長促進剤及び羊における羊毛成長の刺激、並びに代謝性症候群(X症候群)の治療。更に式Iの化合物は、哺乳類、例えばヒトにおけるNIDDMを含む、インスリン耐性の治療において使用されることがある。更に、式Iの本化合物が、REM睡眠の大きな増大及びREM潜伏期の減少により、睡眠の質を向上し、そして関連する老年期の低ソマトトロピン症を癒しうることが信じられている。
【0114】
上記の指示のために、投与量は適用される式Iの化合物、投与方法及び所望の治療に依存して変化するだろう。しかしながら、通常1日当たり0.0001〜100mg/kg体重の投与量レベル、好ましくは1日当たり約0.001〜約50mg/kg体重が、内因性の成長ホルモンの効果的放出を得るために患者及び動物に投与される。更に、式Iの化合物は、上記の投与量レベルで投与される場合、全く又は本質的に副作用を持たず、この様な副作用は、例えばLH、FSH、TSH、ACTH、バソプレッシン、オキシトシン、コルチゾール及び/又はプロラクチンの放出である。通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与に適当な投与量形態は、式Iの化合物を約0.0001mg〜約100mg、好ましくは約0.001mg〜約50mg、医薬として許容される担体又は希釈剤と混ぜられて含んで成る。
【0115】
本発明の医薬組成物は、1又は複数の異なる活性を示す化合物、例えば抗生作用の又は他の薬理的に活性な材料と組合わせた式Iの化合物を任意に含むことがある。
前記投与経路は、適当な又は所望の作用部位に活性化合物を効果的に輸送するあらゆる経路であることがあり、例えば経口、経鼻、経肺、経皮又は非経口であり、経口の経路が好まれる。
【0116】
式Iの化合物の医薬としての使用を別にして、それらは成長ホルモン放出の制御を研究するためのin vitroでの手段に有用であることがある。
また、式Iの化合物は下垂体の成長ホルモン放出能力を評価するためのin vivoでの手段に有用である。例えば、ヒトに対するこれらの化合物の投与前及び後に採取した血清試料を、成長ホルモンのためにアッセイすることができる。各々の血清試料における成長ホルモンの比較は、成長ホルモンを放出する、患者の下垂体の能力を直接的に決定するだろう。
【0117】
式Iの化合物は、商業的に重要な動物に投与されることがあり、これはそれらの成長速度及び程度を増大するためであり、そしてミルク及び羊毛の生産を増大するためであり、あるいは病気の処置のためである。
式Iの成長ホルモン分泌促進化合物の更なる使用は、他の分泌促進物質、例えばGHRP(2又は6)、GHRR及びその類似物質、成長ホルモン及びその類似物質又はIGF−1及びIGF−2を含むソマトメジンとの組合わせである。
薬理的方法
式Iの化合物は、ラット下垂体の初代培養において、成長ホルモンを放出するそれらの効力及び能力を、in vitroで評価されることがあり、そしてその様な評価は後述した様に行われることがある。
【0118】
ラット下垂体細胞の本単離は、O.Sartor等の、Endocrinology 116 , 1985, pp. 952-957 の改良である。雄の、アルビノのSparague−Dawleyラット(250+/−25グラム)を Mφllegaard, Lille Skensved, Denmark から購入した。前記ラットを集団かご(4匹の動物/かご)の中で飼育し、そして12時間の光周期で室内に放置した。室温は19〜24℃、湿度は30〜60%で変化した。
【0119】
前記ラットを断頭し、そして下垂体を解剖した。神経中葉を除去し、そして残っている組織を、氷冷の単離緩衝液(0.25%D−グルコース、2%非必須アミノ酸(Gibco 043−01140)及び1%牛血清アルブミン(BSA)(Sigma A−4503)を添加した、ゲイの培地(Gibco 041−04030))中に、直ちに据えた。前記組織を小片に切り分け、そして3.8mg/mlのトリプシン(Worthington #3707TRL−3)及び330mg/mlのDNアーゼ(Sigma D−4527)を添加した単離緩衝液に移した。この混合物をO2 /CO2 の95/5%環境において、37℃で35分間、70回転/分でインキュベートした。次に前記組織を上記緩衝液中で3回洗浄した。次に、標準的なパスツールピペットを用いて、前記組織を吸引して単一の細胞にした。分散の後、消化されなかった組織を除去するために、ナイロンフィルター(160nm)を通じて、細胞を濾過した。細胞懸濁液をトリプシン阻害剤(0.75mg/ml,Worthington #2829)を添加した単離緩衝液で3回洗浄し、そして最終的に培養培地;25mM HEPES(Sigma H−3375)、4mMグルタミン(Gibco 043−05030H)、0.075%重炭酸ナトリウム(Sigma S−8875)、0.1%非必須アミノ酸、2.5%牛胎児血清(FCS,Gibco 011−06290)、3%馬血清(Gibco 034−06050)、10%新鮮ラット血清、1mM T3 (Sigma T−2752)及び40mg/lデキサメタゾン(Sigma D−4902)を添加した、pH7.3のDMEM(Gibco 041−01965)中に、2×105 細胞/mlの密度になるよう再懸濁した。前記細胞を、200ml/穴でマイクロタイタープレート(Nunc,Denmark)に播種し、そして37℃及び8%CO2 で3日間培養した。
化合物試験
培養後、前記細胞を刺激緩衝液(1%BSA(Sigma A−4503)、0.25%D−グルコース(Sigma G−5220)及びpH7.3の25mM HEPES(Sigma H−3375)を添加したハンクスの平衡塩溶液(Gibco 041−04020))で2回洗浄し、そして37℃で1時間プレインキュベートした。前記緩衝液を90mlの刺激緩衝液(37℃)に交換した。10mlの試験化合物溶液を加え、そして前記プレートを37℃及び5%CO2 で15分間インキュベートした。前記培地をデカントし、そしてrGH SPA試験系においてGH含量を解析した。
【0120】
全ての化合物を10pM〜100mMの範囲にわたる投与量において試験した。投与量−応答の関係を、ヒルの方程式(FigP,Biosoft)を用いて構築した。効果(放出された最大のGH、Emax )をGHRP−6のEmax の%で表した。能力(EC50)をGH放出の最大の刺激の半分を誘導する濃度として決定した。
【0121】
式Iの化合物は、後述の手順を用いて、それらの代謝安定性のために評価されることがある:
化合物を1mg/mlの濃度で水に溶解する。この溶液の25mlを175mlの各々の酵素溶液(約1:5の酵素:基質の比(w/w)を生じる)に加える。前記溶液を37℃で一晩放置する。10mlの様々な分解溶液を、相当するゼロ試料に対して解析し、これは分子のイオンを監視する、選択したイオンによるフローインジェクション電子スプレー質量分析計(ESMS)を用いて行う。ゼロ試料と比べて20%以上シグナルが減少するならば、前記溶液の残りを、分解の程度及び部位を正確に固定するために、HPLC及び質量分析計で解析する。
【0122】
いくつかのスタンダードペプチド(ACTH 4−10、アンジオテンシン1−14及びグルカゴン)を、ペプチドを分解する様々な溶液の能力を確かめるために安定試験に含めた。
スタンダードペプチド(アンジオテンシン1−14、ACTH 4−10及びグルカゴン)を、Sigma(MO,USA)から購入した。
【0123】
酵素(トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼM並びにカルボキシペプチダーゼY及びB)は、全てBoehringer Mannheim GmbH(Mannheim,Germany)から購入した。
膵臓の酵素混合液:トリプシン、キモトリプシン及びエラスターゼ/pH8.0の100mM重炭酸アンモニウム(全て濃度は0.025mg/ml)。
【0124】
カルボキシペプチダーゼ混合液:カルボキシペプチダーゼY及びB/pH4.5の50mM酢酸アンモニウム(全て濃度は0.02 5mg/ml)。
アミノペプチダーゼM溶液:アミノペプチダーゼ/pH8.0の100mM重炭酸アンモニウム(0.025mg/ml)。
質量分析解析を、2つの異なる質量分析計を用いて行った。電子スプレーイオン供給源を備えたSciex API III 三重囚極子LC−MS装置(Sciex instruments,Thornhill,Ontario)及びBio−Ion 20飛行時間プラズマ吸着装置(Bio−Ion Nordic AB,Uppsala,Sweder)。
【0125】
前記化合物の定量(分解前及び後)を、問題の検体の、フローインジェクションによる分子イオンを監視する単一イオンを用いる、API III 装置上で行った。100ml/分の液流(MeOH:水 1:1)をABI 140B HPLC装置(Perkin−Elmer Applied Biosystems Divisions,Foster City,CA)によって調節した。装置のパラメーターを標準的な運転条件に調整し、そしてSIM監視を、最も強力な分子イオン(多くの場合、これは二重に荷電した分子イオンに相当した)を用いて行った。
【0126】
更に、分解生成物の同定は、標的で覆われたニトロセルロース及び標準的な装置設定への試料適用によるプラズマ吸着質量分析計(PDMS)の使用を含んだ。これによって決定した質量の精度は、通常0.1%より良い。
分解生成物の分離及び単離をHY−TACH C−18逆層4.6×105mm HPLCカラム(Hewlett−Packard Company,Palo Alto,CA)を用いて、標準的なアセトニトリル:TFAの分離勾配により行った。使用したHPLCシステムはHP1090M(Hewlett−Packard Company,Palo Alto,CA)であった。
【0127】
【表1】
【0128】
+:安定(分解溶液における、24時間後のSIMシグナルの減少が20%以下)
−:不安定(分解溶液における、24時間後のSIMシグナルの減少が20%以上)
ここに記載したあらゆる新規の特徴又は組合わせが、この発明に必須であると考えられる。
実験
更に、式Iの化合物及びそれらを含む調製物の製造方法を以下の例において例示するが、これは限定しているとして解釈されるべきではない。
【0129】
前記化合物の構造を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)、核磁気共鳴(NMR,Braker 400MHz )又は液体クロマトグラフィー質量分析計(LC−MS)のいずれかによって確認した。NMRシフト(δ)を100万当たりの部分(ppm )で与え、そして選択したピークのみを与える。mpは融解点であり、そして℃で与えられる。カラムクロマトグラフィーを、W.C.Still等のJ. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 に記載の技術を用いて、Merckのシリカゲル60(Art 9385)上で行った。出発材料として使用した化合物は、知られている化合物か又は本質的に知られている方法によって容易に調製することの出来る化合物のいずれかである。使用したメタノール/アンモニア溶液は10%アンモニア/メタノール溶液である。
【0130】
HPLC(方法A1):RP−HPLC解析を214nmのUV検出及びHibar LiChrosorb RP−18(5μM)250−4(Merck)カラムを用いて行い、これを1ml/分で溶出した。2つの溶媒系を使用した:溶媒系I:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル。溶媒系II:0.1%トリフルオロ酢酸/水。前記カラムを20%の溶媒系I及び95%の溶媒系IIから成る混合液で平衡化した。試料の注入後、20〜80%勾配の溶媒系I/溶媒系IIを30分以上流した。そして次に、前記の勾配を、5分以上100%の溶媒系Iに引き上げ、100%のこの系によるイソクラティック溶出を5分間続けた。RP解析を、218TP54 4.6mm×250mm 5mm C−18シリカカラム(The Separation Group,Hesperia)上で214,254,276、及び301nmでのUV検出を用いて行い、そして42℃で、1mL/分で溶出した。前記カラムを、4M硫酸でpH2.5に調節した0.1M硫酸アンモニウムから成る緩衝液中の、5%アセトニトリルで平衡化した。注入後、同一の緩衝液中の5%〜60%アセトニトリル勾配で、前記試料を50分間溶出した。
【0131】
HPLC(方法B1):RP−HPLC解析を214nmのUV検出及びHibar LiChrosorb RP−18(5μM)250−4(Merck)カラムを用いて行い、これを1ml/分で溶出した。2つの溶媒系を使用した:溶媒系I:0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル。溶媒系II:0.1%トリフルオロ酢酸/水。前記カラムを20%の溶媒系I及び95%の溶媒系IIから成る混合液で平衡化した。試料の注入後、20〜80%勾配の溶媒系I/溶媒系IIを30分以上流した。そして次に、前記の勾配を、5分以上100%の溶媒系Iに引き上げ、100%のこの系でのイソクラティック溶出を5分間続けた。RP解析を、218TP54 4.6mm×250mm 5mm C−18シリカカラム(The Separation Group,Hesperia)上で214,254,276、及び301nmでのUV検出を用いて行い、そして42℃で、1mL/分で溶出した。前記カラムを、TFA/水の水溶液(0.1%)中の5%(アセトニトリル+0.1%TFA)で平衡化した。注入後、同一の水性緩衝液中の5%〜60%(アセトニトリル+0.1%TFA)の勾配で、前記試料を50分間溶出した。
【0132】
HPLC(方法H8):前記HPLC解析を、Water(登録商標)3mm×150mm 3.5m C−18対称カラムを用いる、Waters(登録商標)milleniumシステムを使用して行った。前記カラムを42℃に加熱し、そして5〜90%アセトニトリル、85〜0%水及び10%トリフルオロ酢酸(0.5%)/水の直線勾配を用いて、1ml/分の流速で、15分以内に溶出した。
【0133】
前記LC−MS解析を、Waters(登録商標)3mm×150mm 3.5m C−18対称カラム及び20ml/分の流速による陽イオンスプレーを用いる、PE Sciex API 100LC/MSシステム上で行った。前記カラムを5〜90%アセトニトリル、85〜0%水及び10%トリフルオロ酢酸(0.1%)/水の直線勾配を用いて、1ml/分の流速で、15分以内に溶出した。
例1
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0134】
【化67】
【0135】
N’−アセチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0136】
【化68】
【0137】
塩化メチレン(5ml)中のtert−ブチルカルバゼート(1.0g,7.6mmol)及びピリジン(3.1ml)の溶液に、無水酢酸(1.5ml)を徐々に加え、そして混合液を一晩撹拌した。前記混合液を塩化メチレン(50ml)に加え、そして水(2×10ml)及び塩水(10ml)で洗浄し、そして脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮して、黄色の油として0.95gのN’−アセチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0138】
LC−MS:Rt =5.39,m/z=349.6(m+1)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.5(s,9H,(CH3 )3 C−O);2.05(s,3H,CH3 CO)
N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0139】
【化69】
【0140】
N’アセチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.95g,5.45mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(10ml)を加え、そしてその混合液を室温で1時間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングし、1.0gの酢酸ヒドラジドを与えた。
【0141】
そして(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.76g,2.73mmol)をジメチルホルムアミド(3ml)及び塩化メチレン(6ml)の混合液中に溶解し、そして1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.45g,3.28mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.62g,3.28mmol)の混合物を加え、そして20分間撹拌した。次に酢酸ヒドラジド(1.0g,5.45mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.87ml)の混合物を加え、そして混合液を一晩撹拌した。酢酸エチル(50ml)を加え、そして混合液を(50ml)で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、そして複合の有機層を水(2×50ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、そして脱水(MgSO4 )し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いてシリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、黄色の油として0.81gのN〔(1R)−2−〔N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0142】
LC−MS Rt =9.34,m/z=336.4(m+1)
HPLC:Rt =10.17分(H8)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.32+1.40(2s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体);2.05(s,3H,COCH3 );2.78(s,3H,N−CH3 )
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0143】
【化70】
【0144】
N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.81g,2.42mmol)を塩化メチレン(5ml)に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、そして混合液を室温で30分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングし、そして残っている油を塩化メチレン:(メタノール/アンモニア)(9:1)を用いてシリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、そして不定形粉末として0.41gの酢酸N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジドを与えた。
【0145】
次に(2R)−2−(N−tertブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(0.63g,1.92mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、そして1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.26g,1.92mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.37g,1.92mmol)の混合物を加え、そして30分間撹拌した。酢酸N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジド(0.41g,1.74mmol)及びDIEA(0.39ml)の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。
【0146】
塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(50ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、そして脱水(MgSO4 )し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(1:4)を用いてシリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、油として0.59gのN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0147】
LC−MS Rt =13.68分、m/z=547.2(m+1)
HPLC:Rt =13.53分(H8)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0148】
【化71】
【0149】
塩化メチル(5ml)中のN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.59g,1.08mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、そして90分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングした。得られた油を、メタノール/アンモニア(2ml)に溶解し、そして塩化メチレン(20ml)及びシリカゲル(5g)を加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を、塩化メチレン(100ml)及び塩化メチレン:(メタノール/アンモニア)(9:1)を用いた濾過によって抽出し、そして複合の抽出物を泡として0.41gの粗製生成物になるまで真空で濃縮した。
【0150】
次に(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸(0.21g,0.89mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、そして1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.13g,0.98mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.17g,0.89mmol)を加え、そして30分間撹拌した。そして上記粗製生成物(0.40g,0.89mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20ml)の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。
【0151】
塩化メチレン(50ml)を加え、その混合液を水(10ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、0.42gの黄褐色の泡に濃縮した。前記泡を塩化メチレン(5ml)に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、そしてその混合液を45分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン(50ml)及び水(10ml)を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH7に滴定した。有機層を分離し、そして水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0152】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(100ml)及び水(100ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(2.0g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,15,20及び25%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)(2g)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として0.19gの(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミドに凍結乾燥した。
【0153】
LC−MS:Rt =9.21分、m/z=572.4(m+1)
HPLC:Rt =26.45分(A1),Rt =28.40(B1)
例2
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0154】
【化72】
【0155】
N’−アセチル−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0156】
【化73】
【0157】
塩化メチレン(10ml)中のN−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.62g,4.20mmol)の溶液に、無水酢酸(0.79ml,8.40mmol)及びピリジン(1.36ml,16.80mmol)を加え、混合液を一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(3×10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として0.32g(41%)のN’−アセチル−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0158】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.45+1.48(2s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体);1.98(s,3H,COCH3 );3.14+3.17(2s,3H,N−CH3 、回転異性体)
酢酸N’−メチルヒドラジド
【0159】
【化74】
【0160】
塩化メチレン(2ml)中のN’−アセチル−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.3g,1.59mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、混合液を60分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで3回ストリッピングし、薄い油として0.32g(100%)の酢酸N’−メチルヒドラジドトリフルオロ酢酸を与えた。
【0161】
1H NMR(CDCl3 ):δ2.13(s,3H,COCH3 );2.98(s,3H,N−CH3 )
N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0162】
【化75】
【0163】
塩化メチレン(10ml)中の(2R)−2−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.27g,0.96mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.13g,0.96mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.18g,0.96mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次に、酢酸N’−メチルヒドラジド(0.19g,0.96mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.41ml,2.40mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮して無色の油として0.35g(125%)の粗製N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0164】
LC−MS:Rt =10.29分、m/z=350.4(m+1)
HPLC:Rt =10.77分(H8)
酢酸N’−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジド
【0165】
【化76】
【0166】
塩化メチレン(2ml)中のN−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.35g,1.00mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を加え、混合液を30分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで3回ストリッピングし、そして塩化メチレン:(メタノール/アンモニア)(9:1)を用いて、シリカゲル(40g)上でクロマトグラフィーし、油として110mg(44%)の酢酸N’−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジドを与えた。
【0167】
1H NMR(CDCl3 ):δ1.85(s,3H,COCH3 );2.25(s,3H,N−CH3 );3.05(s,3H,N−CH3 )
(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0168】
【化77】
【0169】
塩化メチレン(5ml)中の2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(0.18g,0.53mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.072g,0.53mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.10g,0.53mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次に酢酸N’−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジド(0.11g,0.44mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.098ml,0.57mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、真空で濃縮し、そして酢酸エチルを用いて、シリカゲル(40g)上でクロマトグラフィーし、無色の油として0.14g(57%)のN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0170】
塩化メチレン(2ml)中のN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.14g,0.25mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、そして混合液を90分間撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(5ml)を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH7まで滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン(20ml)で抽出し、そして複合の有機層を塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮し、油として0.10g(87%)の(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)フロピオンアミドを与えた。
【0171】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.68(s,3H,N−CH酸);1.98(s,3H,COCH3 )
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0172】
【化78】
【0173】
塩化メチレン(5ml)中の(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸(0.066g,0.27mmol)の溶液に1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.037g,0.27mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.052g,0.27mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次に(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド(0.10g,0.22mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.049ml,0.29mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲル(40g)上でクロマトグラフィーし、無色の油として0.10g(66%)の((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0174】
塩化メチレン(2ml)中の((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.1g,0.146mmol)の溶液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(5ml)を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH7に滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン(20ml)で抽出し、複合の有機層を塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0175】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(100ml)及び水(100ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(2.0g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,50及び70%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)(2g)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として0.054g(53%)の(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミドに凍結乾燥した。
【0176】
LC−MS:Rt =8.74分、m/z=586.4(m+1)
HPLC:Rt =29.53(A1);Rt =31.35(B1)
1H NMR(DMSO)の選択ピーク:δ1.05(s,6H,C−(CH3 )2 );1.77(s,3H,COCH3 );6.2(d,1H,C=CH−CO);6.3(m,1H,CH2 −CH=C)
例3
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0177】
【化79】
【0178】
N’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0179】
【化80】
【0180】
99%エタノール(100ml)中のtert−ブチルカルバゼート(10.0g,75.64mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(7.64ml,75.64mmol)を加え、そして混合液を60分間撹拌した。混合液を0℃に冷却し、濾過し、そして沈澱を冷却したエタノールで洗浄し、そして乾燥し、白色結晶として13.47g(81%)のN’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tertブチルエステルを与えた。
【0181】
融点184〜186℃
1H NMR(CDCl3 ):δ1.52(s,9H,(CH3 )C);7.34−7.92(m,7H、芳香族)
N’−ベンジソデン−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0182】
【化81】
【0183】
無水テトラヒドロフラン(20ml)中のN’−ベンジリデンヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g,9.07mmol)の溶液に、ヨウ化メチル(4.54ml,7.26mmol)を加え、そして溶液を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、1.09g,27.2mmol)を徐々に加え、そして混合物を室温で3日間撹拌した。テトラヒドロフラン(50ml)を加え、そして混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカ(100g)上でクロマトグラフィーし、黄色の油として1.97g(93%)のN’−ベンジリデン−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0184】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.58(s,9H,(CH3 )3 C);3.34(s,3H,N−CH3 )
N−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0185】
【化82】
【0186】
無水テトラヒドロフラン(50ml)中のN’−ベンジリデン−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(1.97g,8.41mmol)の溶液に、炭素上のパラジウム(10%,0.2g)を加え、混合物を水素にさらした。260mlの水素を消費した後、混合物を、セライトを通じて濾過し、そして1.25g(100%)のN−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルに濃縮した。
【0187】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.5(s,9H,(CH3 )3 C−O)3.05(s,3H,N−CH3 )
N−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0188】
【化83】
【0189】
塩化メチレン(10ml)中の(2R)−2−(N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.6g,1.5mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.22g,1.65mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.29g,1.50mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次にN−メチル−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.22g,1.50mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.33ml,1.95mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(20ml)を加えて、混合液を水(20ml)、飽和重炭酸ナトリウム(20ml)、塩水(20ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物をヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカ上でクロマトグラフィーし、白色の泡として0.65g(82%)のN’−((2R)−2−〔N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−フェニルプロピオニル)−N−メチルヒドラジンカルボン酸−tert−ブチルエステルを与えた。
【0190】
塩化メチレン(4ml)中のN’−((2R)−2−〔N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−フェニルプロピオニル)−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.65g,1.23mmol)の溶液に、トリス(2−アミノエチル)アミン(4ml)を加え、そして混合液を室温で60分間撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を塩水(2×20ml)、リン酸緩衝液(pH6,2×20ml)、水(20ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮し、黄色の油として0.34g(90%)のN−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0191】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.35+1.4(s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体)2.2(s,3H,N−CH3 )2.5(s,3H,N−CH3 )
N’−〔(2R)−2−(N−((2R)−2−〔N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル〕−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0192】
【化84】
【0193】
塩化メチレン(10ml)中の(2R)−2−〔N−(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−ナフタレン−2−イルプロピオン酸(0.6g,1.33mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.18g,1.33mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル〕カルボジイミド塩酸塩(0.25g,1.33mmol)を加え、混合物を0℃に冷却した。次にN−メチル−N’−((2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル)ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.34g,1.11mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.25ml,1.44mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、そして真空で濃縮した。生成物をヘプタン:酢酸エチル(2:1)を用いて、シリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、無色の油として0.53g(64%)のN’−〔(2R)−2−(N−((2R)−2−〔N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル〕−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0194】
1H NMR(DMSO)の選択ピーク:δ1.25+1.55(2s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体)2.3+2.35(2s,3H,N−CH3 、回転異性体)2.65+2.68(2s,3H,N−CH3 、回転異性体)2.95+3.0(2s,3H,N−CH3 、回転異性体)
N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N’−メチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステル
【0195】
【化85】
【0196】
塩化メチレン(2ml)中のN’−〔(2R)−2−(N−((2R)−2−〔N−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)−N−メチルアミノ〕−3−(2−ナフチル)プロピオニル)−N−メチルアミノ)−3−フェニルプロピオニル〕−N−メチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.27g,0.36mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、混合液を90分間撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(5ml)を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いて、pH7まで滴定した。水層を分離し、塩化メチレン(20ml)で抽出し、複合の有機層を塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮し、白色の不定形粉末として0.18g(78%)のN−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N’−メチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステルを与えた。
【0197】
LC−MS:Rt =14.03分、m/z=641.4(m+1)
HPLC:Rt =13.80分(H8)
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステル
【0198】
【化86】
【0199】
塩化メチレン(2ml)中のN−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N’−メチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステル(0.18g,0.28mmol)の溶液に、無水酢酸(0.053ml)及びピリジン(0.027ml)を加え、そして混合液を一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングし、無色の油として0.21g(110%)のN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステルを与えた。
【0200】
LC−MS:Rt =16.48分、m/z=683.0(m+1)
HPLC:Rt =15.81分(H8)
(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0201】
【化87】
【0202】
塩化メチレン(4ml)中のN−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステル(0.21g,0.31mmol)の溶液に、トリス(2−アミノエチル)アミン(4ml)を加え、そして混合液を60分間撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を塩水(2×20ml)、リン酸緩衝液(pH6,2×20ml)、水(20ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮し、無色の油として0.13g(92%)の(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミドを与えた。
【0203】
LC−MS:Rt =8.57分、m/z=461.2(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0204】
【化88】
【0205】
塩化メチレン(5ml)中の(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸(0.1g,0.42mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.06g,0.42mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.08g,0.42mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次に(2R)−N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド(0.13g,0.28mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.062ml,0.36mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)を用いて洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、無色の油として0.12g(63%)の((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0206】
塩化メチレン(2ml)中の((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.1g,0.146mmol)の溶液を0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、そして混合液を30分間撹拌した。次に、塩化メチレン(50ml)及び飽和重炭酸ナトリウム(5ml)を加え、そして混合液を固体の重炭酸ナトリウムを用いてpH7に滴定した。水層を分離し、そして塩化メチレン(20ml)で抽出し、複合の有機層を塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0207】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(100ml)及び水(100ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(2.0g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,50及び70%アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として0.086g(84%)の(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチル−N’−メチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【0208】
LC−MS:Rt =9.255分、m/z=586.4(m+1)
HPLC:Rt =31.47分(A1);Rt =33.30(B1)
1H NMR(DMSO)の選択ピーク:δ5.3(dd,1H,C=CH−CO)5.7(t,1H,CH−CH2 C6 H5 )6.15(d,1H,CH2 −CH=C)6.4(m,1H,CH−CH2 C10H7 )
例4
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(N’−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0209】
【化89】
【0210】
N,N’,N’−トリメチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル
【0211】
【化90】
【0212】
無水テトラヒドロフラン(40ml)中のtert−ブチルカルバゼート(1.0g,7.56mmol)の溶液に、0℃で水素化ナトリウム(油に60%分散、2.73g,68mmol)及びヨウ化メチル(11.3ml,181mmol)を加え、そして混合液を3日間撹拌した。次にテトラヒドロフラン(100ml)を加え、そして懸濁液を濾過し、そして濾液を真空で濃縮した。得られた生成物を酢酸エチルに溶解し、そしてヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカゲル(40g)上でクロマトグラフィーし、そして濃縮して薄い油として0.53g(40%)のN,N’,N’−トリメチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0213】
1H NMR(CDCl3 ):δ1.48(s,9H,(CH3 )3 C−O)2.6(s,6H,2N−CH3 )2.9(s,3H,N−CH3 )
N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0214】
【化91】
【0215】
塩化メチレン(4ml)中のN,N’,N’−トリメチルヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル(0.52g,2.99mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4ml)を加え、そして混合液を60分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングし、薄い油として0.61gのN,N’,N’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸を与えた。
【0216】
次に、(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(1.0g,3.58mmol)を、塩化メチレン(5ml)に溶解し、そして1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.34g,1.79mmol)を加え、そして30分間撹拌した。次にN,N,N’−トリメチルヒドラジントリフルオロ酢酸(0.37g,1.96mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.92ml,5.34mmol)の混合物を加え、そして混合液を2日間撹拌した。
【0217】
塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(50ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×10ml)及び水(50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いて、シリカ(100g)上でクロマトグラフィーし、不定形の粉末として0.30gのN−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0218】
HPLC:Rt =13.03分(H8)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.23+1.35(2s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体)2.25+2.42+2.45(3s,6H,N−N(CH3 )2 、回転異性体)
N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル。
【0219】
【化92】
【0220】
塩化メチレン(1ml)中のN−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.3g,0.89mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を加え、混合液を30分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、塩化メチレンで3回ストリッピングし、そして塩化メチレン:(メタノール/アンモニア)(1:1)(2ml)中で懸濁し、そしてトリフルオロアンモニウム酢酸を沈澱させた。次に、ジエチルエーテル(10ml)を加え、そして混合物を濾過し、そして濾液を真空で濃縮し、油として0.31gの(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸トリメチルヒドラジドを与えた。
【0221】
次に、(2R)−2−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオン酸(0.35g,1.07mmol)を、塩化メチレン(20ml)に溶解し、そして1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.15g,1.07mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.21g,1.07mmol)の混合物を加え、30分間撹拌した。次に(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸トリメチルヒドラジド(0.21g,0.89mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.20ml)の混合物を加え、そして混合液を一晩撹拌した。塩化メチレン(30ml)を加え、そして混合液を水(10ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、油に濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(3:7)を用いて、シリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、油として0.43gのN−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0222】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ0.92+1.22(2s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体)5.0+5.3(2t,1H,CH−CH2 C6 H5 、回転異性体)6.3+6.45(2t,1H,CH−CH2 C10H7 、回転異性体)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0223】
【化93】
【0224】
塩化メチレン(2ml)中のN−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.43g,0.79mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2ml)を0℃で加え、そして30分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングした。得られた油をメタノール/アンモニア(2ml)に溶解し、そして塩化メチレン(20ml)及びシリカゲル(5g)に加え、そして真空で濃縮した。得られた粉末を塩化メチレン(50ml)及び塩化メチレン:(メタノール/アンモニア)(9:1)を用いた濾過によって抽出し、そして複合の抽出物を、泡として0.36gの粗製生成物に真空で濃縮した。
【0225】
次に(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸(0.12g,0.48mmol)を塩化メチレン(5ml)溶解し、そして1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.065g,0.48mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.092g,0.48mmol)の混合物を加え、そして30分間撹拌した。次に前記の得られた粗製生成物(0.18g,0.40mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.09ml,0.53mmol)の混合物を加え、そしてその混合物を一晩撹拌した。
【0226】
塩化メチレン(50ml)を加え、混合液を水(10ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(10ml)及び塩水(50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、0.14gの無色の油に濃縮した。前記油を塩化メチレン(2ml)に溶解し、0℃に冷却し、そしてトリフルオロ酢酸(2ml)を加え、そして混合液を30分間撹拌した。反応混合液を塩化メチレン(50ml)及び水(10ml)を用いて停止し、そして固体の重炭酸ナトリウムでpH7に滴定した。有機層を分離し、そして水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0227】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(100ml)及び水(100ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(2.0g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,15,20及び25%アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として0.072gの(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【0228】
LC−MS:Rt =9.96分、m/z=572.4(m+1)
HPLC:Rt =35.23分(A1),Rt =37.45(B1)
1H NMR(DMSO)の選択ピーク:δ5.1(t,1H,CH−CH2 C6 H5 )6.1(t,1H,CH2 −CH=C)6.2(d,1H,C=CH−CO)6.4(t,1H,CH−CH2 C10H7 )
例5
3−アミノメチル−N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)ベンズアミド
【0229】
【化94】
【0230】
塩化メチレン(10ml)中の3−〔(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)メチル〕ベンゼン酸(0.18g,0.48mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.065g,0.48mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.092g,0.48mmol)を加え、そして混合物を0℃に冷却した。次に、(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕プロピオンアミド(0.18g,0.40mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(0.089ml,0.52mmol)を加え、そして混合液を室温で一晩撹拌した。次に、塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を水(10ml)、飽和重炭酸ナトリウム(10ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。生成物を、ヘプタン:酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲル(40g)上でクロマトグラフィーし、無色の油として0.12g(37%)の(3−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕ベンジル)カルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステルを与えた。
【0231】
塩化メチレン(4ml)中の(3−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕ベンジル)カルバミン酸((9H−フルオレン−9−イル)メチル)エステル(0.12g,0.15mmol)の溶液に、トリス(2−アミノエチル)アミン(4ml)を加え、そして混合物を90分間攪拌した。次に塩化メチレン(50ml)を加え、そして混合液を塩水(2×20ml)、リン酸緩衝液(pH6,2×20ml)、水(20ml)、塩水(10ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0232】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(10ml)及び水(10ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(0.25g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,30及び70%アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)(2g)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として、0.08g(77%)の3−アミノエチル−N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)ベンズアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結乾燥した。
【0233】
LC−MS:Rt =9.87分、m/z=580.2(m+1)
HPLC:Rt =35.28分(A1),Rt =37.43(B1)
1H NMR(DMSO)の選択ピーク:δ5.7(t,1H,CH−CH2 C6 H5 )6.2(t,1H,CH−CH2 C10H7 )6.8−7.9(m,16H、芳香族)
例6
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0234】
【化95】
【0235】
N−(1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0236】
【化96】
【0237】
塩化メチレン中の(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸(3.0g,10.74mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.06g,10.74mmol)及び1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(1.46g,10.74mmol)の溶液を30分間撹拌した。次にN’,N’−ジメチルヒドラジン(1.23ml,16.11mol )及びジイソプロピルエチルアミン(2.39ml,13.96mmol)の混合液を加え、そして前記混合物を一晩撹拌した。
【0238】
酢酸エチル(100ml)を加え、そして混合液を水(20ml)で洗浄した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(2×10ml)及び水(50ml)で洗浄し、脱水(MgSO4 )し、濾過し、真空で濃縮し、そしてヘプタン:酢酸エチル(2:3)を用いて、シリカ(100g)上でクロマトグラフィーにかけ、不定形の粉末として2.19gのN−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0239】
HPLC:Rt =10.81分(H8)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.25+1.30+1.45+1.50(4s,9H,(CH3 )3 C−O、回転異性体)2.45+2.50+2.60(3s,6H,N−N(CH3 )2 、回転異性体)2.80(s,3H,N−CH3 )
(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸N’,N’−ジメチルヒドラジド
【0240】
【化97】
【0241】
塩化メチレン(5ml)中のN−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.19g,6.81mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を加え、そして室温で90分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレン(3×2ml)で3回ストリッピングして、定量できる程度の収量で(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸N’,N’−ジメチルヒドラジドのトリフルオロ酢酸塩を得た。
【0242】
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ2.30(s,3H,HN−CH3 )2.45+2.50(2s,6H,N−N(CH3 )2 、回転異性体)
N−((1R)−1−(N−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0243】
【化98】
【0244】
塩化メチレン(20ml)中の2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(ナフタ−2−イル)プロピオン酸(1.77g,5.37mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.73g,5.37mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.03g,5.37mmol)を加え、そして混合物を30分間撹拌した。次に、(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸N’,N’−ジメチルヒドラジド(2.41g,5.37mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(3.7ml,21.5mmol)を加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレン(90):メタノール/アンモニア(10/1)を用いて、シリカ(100g)上でクロマトグラフィーし、黄色の油として2.52gのN−((1R)−1−(N−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジドカルボニル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0245】
LC−MS:Rt =13.18分、m/z=533.2(m+1)
HPLC:Rt =14.12分(H8)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.15+1.25+1.30+1.45(4s,9H,(CH3 )3 −C、回転異性体)
(2R)−N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0246】
【化99】
【0247】
塩化メチレン(5ml)中のN−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル)−N−メチルカルバモイル−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(2.52g,4.73mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(5ml)を加え、60分間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、そして塩化メチレンで3回ストリッピングをし、黄色の油として、定量できる程度の収量で(2R)−N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミドのトリフルオロ酢酸塩を与えた。
【0248】
HPLC:Rt =7.61分(H8)
LC−MS:Rt =7.72分、m/z=433.2(m+1)
((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0249】
【化100】
【0250】
塩化メチレン(5ml)中の(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸(0.35g,1.42mmol)の溶液に、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(0.193g,1.42mmol)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(0.272g,1.42mmol)の混合物を加え、そして30分間撹拌した。次に、前記の得られた粗製(2R)−N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド及びジイソプロピルエチルアミン(0.61ml,3.55mmol)の混合物を加え、そして混合物を一晩撹拌した。混合物を真空で濃縮し、そして酢酸エチル(95):メタノール/10%アンモニア(5)を用いて、シリカ(40g)上でクロマトグラフィーし、油として0.37gの((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを与えた。
【0251】
HPLC:Rt =14.51分(H8)
LC−MS:Rt =13.39分、m/z=658.4(m+1)
塩化メチレン(3ml)中の((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.36g,0.55mmol)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(3ml)を加え、そして混合液を30分間撹拌した。塩化メチレン(50ml)及び水(10ml)を加え、そして溶液は、固体の重炭酸ナトリウムでpH7まで滴定された。水層を塩化メチレン(25ml)で抽出し、複合の有機層を脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。
【0252】
得られた生成物をアセトニトリル/水 1:20(10ml)に溶解し、アセトニトリル(10ml)及び水(10ml)であらかじめ洗浄した、C−18 Sep−Pak Classic(c)カートリッジ(0.25g,WatersTMより購入)にかけた。次に、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸(水に対し10,30及び70%アセトニトリル/トリフルオロ酢酸)から成る溶離液の勾配を、Sep−Pak(c)(2g)に流した。関連した画分を合わせ、そして不定形の白色粉末として196mgの(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミドのトリフルオロ酢酸塩に凍結乾燥した。
【0253】
HPLC:Rt =30.42分(A1),Rt =30.38(B1),Rt =8.40分(H8)
LC−MS:Rt =8.99分、m/z=558.4
例7
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0254】
【化101】
【0255】
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸の代わりに(2R)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピオン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド(例6)の類似体。
【0256】
N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0257】
【化102】
【0258】
LC−MS:Rt =8.92分、m/z=328.4(m+1)
1H NMR(CDCl3 )の選択ピーク:δ1.35+1.40+1.42+1.45(4s,9H,C−(CH3 )3 、回転異性体)2.45+2.55+2.60(3s,6H,(CH3 )2 N−N、回転異性体)2.80+2.85(2s,3H,N−CH3 )
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0259】
【化103】
【0260】
HPLC:Rt =13.96分(H8)
LC−MS:Rt =13.11分、m/z=539.4(m+1)
(2R)−N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0261】
【化104】
【0262】
HPLC:Rt =7.41分(H8)
LC−MS:Rt =7.74分、m/z=439.2(m+1)
((3E)−4−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0263】
【化105】
【0264】
HPLC:Rt =14.43分(H8)
LC−MS:Rt =13.31分、m/z=664.4(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−(2−チエニル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0265】
【化106】
【0266】
HPLC:Rt =30.03分(A1),Rt =29.88分(B1)
LC−MS:Rt =8.97分、m/z=564.4(m+1)
例8
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチル−3−(N−メチルアミノエチル)ベンズアミド
【0267】
【化107】
【0268】
(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸の代わりに、3−〔tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル〕ベンゼン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド(例6)の類似体。
【0269】
N−(3−〔N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕ベンジル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0270】
【化108】
【0271】
HPLC:Rt =14.63分(H8)
LC−MS:Rt =13.68分、m/z=680.2(m+1)
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチル−3−(N−メチルアミノメチル)ベンズアミド
【0272】
【化109】
【0273】
HPLC:Rt =31.17分(A1),Rt =30.58分(B1)
LC−MS:Rt =8.92分、m/z=580.2(m+1)
例9
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0274】
【化110】
【0275】
2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(ナフタ−2−イル)プロピオン酸の代わりに(2R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−メチル−D−4,4’−ビフェニルアラニンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド(例4)の類似体。
【0276】
N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0277】
【化111】
【0278】
HPLC:Rt =16.70分(H8)
LC−MS:Rt =17.29分、m/z=573.4(m+1)
(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕プロピオンアミド
【0279】
【化112】
【0280】
HPLC:Rt =8.56分(H8)
LC−MS:Rt =10.51分、m/z=473.2(m+1)
((3E)−4−〔N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0281】
【化113】
【0282】
HPLC:Rt =16.22分(H8)
LC−MS:Rt =17.16分、m/z=698.6(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0283】
【化114】
【0284】
HPLC:Rt =37.23分(A1),Rt =38.88分(B1),Rt =10.88分(H8)
LC−MS:Rt =11.14分、m/z=598.4(m+1)
例10
(2E)−4−(1−アミノシクロブチル)ブタ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0285】
【化115】
【0286】
(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸の代わりに(2E)−4−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブチル)ブタ−2−エン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)−2−フェニルエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド(例4)の類似体。
【0287】
(1−((2E)−3−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕アリル)シクロブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0288】
【化116】
【0289】
HPLC:Rt =15.75分(H8)
LC−MS:Rt =16.63分、m/z=684.2(m+1)
(2E)−4−(1−アミノシクロブチル)ブタ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0290】
【化117】
【0291】
HPLC:Rt =35.28分(A1),Rt =36.92分(B1),Rt =10.48分(H8)
LC−MS:Rt =10.57分、m/z=584.4(m+1)
例11
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0292】
【化118】
【0293】
N,N’,N’−トリメチルヒドラジンの代わりにN−アミノピペリジンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−(N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド(例9)の類似体。
【0294】
N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0295】
【化119】
【0296】
LC−MS:Rt =13.68分、m/z=362.0(m+1)
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−フェニル−N−(ピペリジン−1−イル)プロピオンアミド
【0297】
【化120】
【0298】
HPLC:Rt =5.55分(H8)
LC−MS:Rt =6.87分、m/z=262.4(m+1)
N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0299】
【化121】
【0300】
HPLC:Rt =16.22分(H8)
LC−MS Rt =15.41分、m/z=599.2(m+1)
(2R)−3−(ビフェニル−4−イル)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕プロピオンアミド
【0301】
【化122】
【0302】
HPLC:Rt =9.11分(H8)
LC−MS Rt =9.71分、m/z=499.2(m+1)
((3E)−4−〔N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルカルバモイル〕−1,1−ジメチルブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0303】
【化123】
【0304】
HPLC:Rt =16.25分(H8)
LC−MS:Rt =15.13分、m/z=724.6(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル)エチル)−N−メチルアミド
【0305】
【化124】
【0306】
HPLC:Rt =37.03分(A1),Rt =35.93分(B1),Rt =10.45分(H8)
LC−MS:Rt =10.24分、m/z=624.4(m+1)
例12
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0307】
【化125】
【0308】
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸の代わりに(2R)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピオン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0309】
N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0310】
【化126】
【0311】
HPLC:Rt =12.88分(H8)
LC−MS:Rt =13.29分、m/z=342.2(m+1)
(2R)−2−(メチルアミノ)−3−(2−チエニル)プロピオン酸トリメチルヒドラジド
【0312】
【化127】
【0313】
HPLC:Rt =5.26分(H8)
LC−MS:Rt =6.67分、m/z=242.6(m+1)
N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0314】
【化128】
【0315】
HPLC:Rt =15.85分(H8)
(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕プロピオンアミド
【0316】
【化129】
【0317】
HPLC:Rt =8.79分(H8)
LC−MS Rt =9.72分、m/z=453.2(m+1)
((3E)−1,1−ジメチル−4−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕ブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0318】
【化130】
【0319】
HPLC:Rt =15.83分(H8)
LC−MS:Rt =16.19分、m/z=678.2(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−(2−チエニル)−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0320】
【化131】
【0321】
HPLC:Rt =33.85分(A1),Rt =35.38分(B1)
LC−MS:Rt =10.02分、m/z=578.2(m+1)
例13
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)アミド
【0322】
【化132】
【0323】
2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ−3−(ナフタ−2−イル)プロピオン酸の代わりに2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1−H−インドール−3−イル)−プロピオン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0324】
((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0325】
【化133】
【0326】
HPLC:Rt =13.85分(H8)
LC−MS:Rt =14.24分、m/z=522.2(m+1)
(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)−N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕プロピオンアミド
【0327】
【化134】
【0328】
HPLC:Rt =9.02分(H8)
LC−MS:Rt =9.06分、m/z=422.2(m+1)
〔(3E)−4−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチルカルバモイル)−1,1−ジメチルブタ−3−エニル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0329】
【化135】
【0330】
HPLC:Rt =13.98分(H8)
LC−MS:Rt =15.24分、m/z=647.4(m+1)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)アミド
【0331】
【化136】
【0332】
HPLC:Rt =30.56分(A1),Rt =32.10(B1)
LC−MS:Rt =9.24分、m/z=547.4(m+1)
例14
2−アミノ−N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0333】
【化137】
【0334】
(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸の代わりに2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)アミド(例13)の類似体。
【0335】
〔(1R)−1−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチルカルバモイル)−1−メチルエチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0336】
【化138】
【0337】
HPLC:Rt =13.51分(H8)
LC−MS:Rt =13.68分、m/z=607.4(m+1)
2−アミノ−N−((1R)−2−(1H−インドール−3−イル)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0338】
【化139】
【0339】
HPLC:Rt =29.8分(A1),Rt =31.29(B1)
LC−MS:Rt =9.21分、m/z=507.6(m+1)
例15
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0340】
【化140】
【0341】
N,N’,N’−トリメチルヒドラジンの代わりにN−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)アミンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0342】
N−(ピペリジン−1−イル)ホルムアミド
【0343】
【化141】
【0344】
N−アミノピペリジン(2.0ml,18.5mmol)及びギ酸メチル(2.3ml,37mmol)の溶液を、封をした管の中、40℃で4日間撹拌した。混合液を真空で濃縮し、エーテル(100ml)に懸濁し、そして濾過し、白色粉末として1.84gのN−(ピペリジン−1−イル)ホルムアミドを得た。
1H NMR(CDCl3 ):δ1.40(m,6H,−CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 −)2.75(m,4H,−CH2 CH2 −N−CH2 CH2 −)6.80(d,1H,NH)7.90+8.30+8.35(3s,1H,CHO−N、回転異性体)
N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)アミン
【0345】
【化142】
【0346】
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中の水素化アルミニウムリチウム(0.66g,17.4mmol)の懸濁液に、テトラヒドロフラン(20ml)中のN−(ピペリジン−1−イル)ホルムアミド(1.86g,14.5mmol)の溶液を0℃で徐々に加え、そして混合物を3時間撹拌した。次に、酢酸エチル(20ml)及び6N塩化水素(30ml)を加え、そしてテトラヒドロフランを減圧下除去した。混合液は30%水酸化ナトリウムを用いてpH11にまで滴定され、そして水層を塩化メチレン(3×100ml)を用いて抽出し、そして複合の有機層を脱水(MgSO4 )し、濾過し、そして真空で濃縮した。生じた油を塩化メチレン(9):メタノール(1)を用いて、シリカ上でクロマトグラフィーし、薄い黄色い油として、1.76gのN−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)アミンを与えた。
【0347】
1H NMR(CDCl3 ):δ1.65+1.90(2m,6H,−CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 −、回転異性体)2.75(s,3H,N−CH3 )3.25(m,4H,−CH2 CH2 −N−CH2 CH2 −)
N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0348】
【化143】
【0349】
HPLC:Rt =15.12分(H8)
LC−MS:Rt =15.74分、m/z=376.4(m+1)
(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−フェニル−N−(ピペリジン−1−イル)プロピオンアミド
【0350】
【化144】
【0351】
HPLC:Rt =7.15分(H8)
LC−MS:Rt =8.56分、m/z=276.4(m+1)
N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0352】
【化145】
【0353】
HPLC:Rt =17.53分(H8)
LC−MS:Rt =18.20分、m/z=587.4(m+1)
(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0354】
【化146】
【0355】
HPLC:Rt =9.61分(H8)
LC−MS:Rt =10.76分、m/z=487.4(m+1)
((3E)−1,1−ジメチル−4−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕ブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0356】
【化147】
【0357】
HPLC:Rt =17.42分(H8)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0358】
【化148】
【0359】
HPLC:Rt =38.85分(A1),Rt =40.19分(B1),Rt =11.42分(H8)
LC−MS:Rt =12.11分、m/z=612.4(m+1)
例16
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0360】
【化149】
【0361】
(2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸の代わりに(2R)−2−(N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メチルアミノ)−3−(チオフェン−2−イル)プロピオン酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−フェニルエチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例15)の類似体。
【0362】
N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0363】
【化150】
【0364】
HPLC:Rt =14.85分(H8)
LC−MS:Rt =15.39分、m/z=382.2(m+1)
(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−N−(ピペリジン−1−イル)−3−(2−チエニル)プロピオンアミド
【0365】
【化151】
【0366】
HPLC:Rt =6.83分(H8)
LC−MS:Rt =8.34分、m/z=282.2(m+1)
N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0367】
【化152】
【0368】
HPLC:Rt =17.53分(H8)
LC−MS:Rt =17.83分、m/z=593.4(m+1)
(2R)−N−メチル−2−(メチルアミノ)−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2(2−チエニル)エチル〕−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0369】
【化153】
【0370】
HPLC:Rt =9.48分(H8)
LC−MS:Rt =10.62分、m/z=493.4(m+1)
((3E)−1,1−ジメチル−4−〔N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)カルバモイル〕ブタ−3−エニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル
【0371】
【化154】
【0372】
HPLC:Rt =17.19分(H8)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−1−(N−メチル−N−(ピペリジン−1−イル)カルバモイル)−2−(2−チエニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0373】
【化155】
【0374】
HPLC:Rt =39.47分(A1),Rt =41.43分(B1),Rt =11.30分(H8)
LC−MS:Rt =12.17分、m/z=618.4(m+1)
例17
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0375】
【化156】
【0376】
酢酸ヒドラジドの代わりに、3−ピラゾリジノンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド(例1)の類似体。
【0377】
N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0378】
【化157】
【0379】
HPLC:Rt =10.70分(H8)
LC−MS:Rt =10.34分、m/z=348.4(m+1)
N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル
【0380】
【化158】
【0381】
HPLC:Rt =14.22分(H8)
LC−MS:Rt =14.84分、m/z=559.4(m+1)
(2R)−N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチル−2−(メチルアミノ)−3−(2−ナフチル)プロピオンアミド
【0382】
【化159】
【0383】
HPLC:Rt =8.26分(H8)
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−(N−〔(1R)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(3−オキソピラゾリジン−1−イル)エチル〕−N−メチルカルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
【0384】
【化160】
【0385】
HPLC:Rt =29.21分(A1),Rt =8.43分(H8)
LC−MS:Rt =9.24分、m/z=584.4(m+1)
例18
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピペリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0386】
【化161】
【0387】
トリメチルヒドラジンの代わりにN−アミノピペリジンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0388】
HPLC:Rt =34.78分(A1),Rt =33.74分(B1)
LC−MS:Rt =9.81分、m/z=598.4(m+1)
例19
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピロリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド
【0389】
【化162】
【0390】
トリメチルヒドラジンの代わりにN−アミノピロリジンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0391】
HPLC:Rt =31.78分(A1),Rt =30.78分(B1)
LC−MS:Rt =8.92分、m/z=584.4(m+1)
例20
(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−2−(ビフェニル−4−イル)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピロリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}エチル)−N−メチルアミド
【0392】
【化163】
【0393】
2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(ナフタ−2−イル)プロピオン酸の代わりに(2R)−N−tert−ブトキシカルボニルアミノ−N−メチル−D−4,4’−ビフェニルアラニンを用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−((ピロリジン−1−イル)カルバモイル)エチル〕カルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例19)の類似体。
【0394】
HPLC:Rt =34.80分(A1),Rt =34.04分(B1)
LC−MS:Rt =9.46分、m/z=610.4(m+1)
例21
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0395】
【化164】
【0396】
2(R)−(N−tert−ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)−3−(ナフタ−2−イル)プロピオン酸の代わりに3−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸、及び(2E)−5−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)−5−メチルヘキサ−2−エン酸の代わりにN−tert−ブチルオキシカルボニル−アミノイソブチル酸を用いて調製した、(2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−メチル−N−((1R)−1−(N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル)−2−(2−ナフチル)エチル)アミド(例4)の類似体。
【0397】
2つのジアステレオマーとして単離された:
化合物1.
HPLC:Rt =32.20分(A1),Rt =33.78分(B1)
LC−MS:Rt =9.64分、m/z=498.2(m+1)
化合物2.
HPLC:Rt =31.05分(A1),Rt =32.56分(B1)
LC−MS:Rt =9.42分、m/z=498.2(m+1)
例22
2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル〕−N−メチルカルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド
【0398】
【化165】
【0399】
(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルプロピオン酸N’,N’−ジメチルヒドラジンの代わりに(2R)−2−メチルアミノ−4−フェニルブチル酸N,Nジメチルヒドラジンを用いて調製した、2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−メチル−N−〔(1R)−2−フェニル−1−(N,N’,N’−トリメチルヒドラジノカルボニル)エチル〕カルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド(例21)の類似体。
【0400】
2つのジアステレオマーとして単離された:
化合物1.
HPLC:Rt =28.44分(A1),Rt =28.73分(B1)
LC−MS:Rt =8.21分、m/z=498.4(m+1)
化合物2.
HPLC:Rt =30.50分(A1),Rt =30.50分(B1)
LC−MS:Rt =8.61分、m/z=498.4(m+1)
例23
2−アミノ−N−{2−ベンジルオキシ−1−〔N−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル)カルバモイル〕エチル}−2−メチルプロピオンアミド
【0401】
【化166】
【0402】
(2R)−2−メチルアミノ−3−フェニルブチル酸N’,N’−ジメチルヒドラジンの代わりに、(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル酸N,N−ジメチルヒドラジンを用いて調製した、2−アミノ−N−(2−ベンジルオキシ−1−{N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル〕−N−メチルカルバモイル}エチル)−2−メチルプロピオンアミド(例22)の類似体。
【0403】
2つのジアステレオマーとして単離された:
化合物1.
HPLC:Rt =27.82分(A1),Rt =27.78分(B1)
LC−MS:Rt =8.41分、m/z=484.4(m+1)
化合物2.
HPLC:Rt =29.48分(A1),Rt =29.58分(B1)
LC−MS:Rt =8.67分、m/z=498.4(m+1)
例24
2−アミノ−N−〔(1R)−1−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピルカルバモイル〕−2−(1H−インドール−3−イル)エチル〕−2−メチルプロピオンアミド
【0404】
【化167】
【0405】
3−ベンジルオキシ−2−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸の代わりに(2R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピオン酸を用いて調製した、2−アミノ−N−{2−ベンジルオキシ−1−〔N−((1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル)カルバモイル〕エチル}−2−メチルプロピオンアミド(例23)の類似体。
【0406】
HPLC:Rt =25.65分(A1),Rt =27.71分(B1)
LC−MS:Rt =8.11分、m/z=493.4(m+1)
例25
2−アミノ−N−〔(1R)−1−{N−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(1H−インドール−3−イル)エチル〕−2−メチルプロピオンアミド
【0407】
【化168】
【0408】
(2R)−2−アミノ−3−フェニルブチル酸N’,N’−ジメチルヒドラジンの代わりに、(2R)−2−メチルアミノ−4−フェニルブチル酸N,Nジメチルヒドラジンを用いて調製した、2−アミノ−N−〔(1R)−1−〔(1R)−1−(N’,N’−ジメチルヒドラジノカルボニル)−3−フェニルプロピルカルバモイル〕−2−(1H−インドール−3−イル)エチル〕−2−メチルプロピオンアミド(例24)の類似体。
【0409】
HPLC:Rt =27.02分(A1),Rt =27.31分(B1)
LC−MS:Rt =8.07分、m/z=507.4(m+1)
Claims (5)
- 一般式I
R4aはC 1-6 アルキル、又はC1-7 アシルであり;
R5aは水素、又はC 1-6 アルキルであり;あるいは
R3a及びR4aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ;あるいはR3a及びR5aは、それらに結合している窒素原子と一緒に、1又は複数のC1-6 アルキル、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、アリール又はヘタリールで任意に置換されたヘテロ環系を形成することができ;a及びbは独立して1又は2であり;
Gは−O−(CH 2 ) k −R 27 、
Jは水素、
k及びlは独立して0,1又は2である)であり;
DはR7 −NH−(CR8 R9 )p −(CH2 )m −M−(CHR10)o −(CH2 )n −(ここでR7 ,R8 ,R9 及びR10は独立して水素又はC 1-6 アルキルであり;あるいはR7 とR8 又はR7 とR9 又はR8 とR9 は、i及びjが独立して1又は2であり、そしてUが−O−、−S−又は原子価結合である、−(CH2 )i −U−(CH2 )j −を任意に形成することができ;
n及びmは独立して0,1,2、又は3であり;
o及びpは独立して0又は1であり;
Mは−CR11=CR11a −、アリーレン、又は原子価結合であり;
R11及びR11a は独立して水素、又はC 1-6 アルキルである)である〕の化合物又は医薬として許容されるその塩。 - R1 がC1-6 アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R3a及びR4aが、それらに結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ環系を形成する、請求項1又は2に記載の化合物。
- R8 及びR9 が−(CH2 )i −U−(CH2 )j −(ここでi及びjは独立して1又は2であり、そしてUは−O−、−S−又は原子価結合である)を形成する、請求項1に記載の化合物。
- (2E)−5−アミノ−5−メチルヘキサ−2−エン酸N−((1R)−1−{N−〔(1R)−2−(N’−アセチルヒドラジノ)−1−ベンジル−2−オキソエチル〕−N−メチルカルバモイル}−2−(2−ナフチル)エチル)−N−メチルアミド
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