KR20010034198A - 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물 - Google Patents

성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010034198A
KR20010034198A KR1020007007835A KR20007007835A KR20010034198A KR 20010034198 A KR20010034198 A KR 20010034198A KR 1020007007835 A KR1020007007835 A KR 1020007007835A KR 20007007835 A KR20007007835 A KR 20007007835A KR 20010034198 A KR20010034198 A KR 20010034198A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
methyl
amino
carbamoyl
naphthyl
Prior art date
Application number
KR1020007007835A
Other languages
English (en)
Inventor
안케르센미카엘
Original Assignee
한센 핀 베네드
노보 노르디스크 에이/에스
안네 제헤르
웨이콥 마리안느
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한센 핀 베네드, 노보 노르디스크 에이/에스, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 filed Critical 한센 핀 베네드
Publication of KR20010034198A publication Critical patent/KR20010034198A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0806—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atoms, i.e. Gly, Ala

Abstract

화학식 I의 화합물, 및 성장 호르몬의 결핍에 기인한 의학적 질환을 치료하기 위한 그것들의 사용.

Description

성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물{COMPOUNDS WITH GROWTH HORMONE RELEASING PROPERTIES}
성장 호르몬은 성장할 수 있는 모든 세포의 성장을 자극하는 호르몬이다. 이에 더하여, 성장 호르몬은 대사 과정, 예를 들어, 펩티드 합성 및 유리 지방산 동원의 자극에 많은 효과를 가지고, 탄수화물에서 지방산 대사까지의 에너지 대사에 전환을 일으킨다고 알려져 있다. 성장 호르몬의 결핍은 많은 심각한 의학적 질환, 예를 들어, 소인증을 가져올 수 있다.
성장 호르몬은 뇌하수체로부터 방출된다. 방출은 직접 또는 간접적으로 다수의 호르몬 및 신경전달물질의 엄격한 통제하에 있다. 성장 호르몬 방출은 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH)에 의해 자극되고 성장억제 호르몬에 의해 억제될 수 있다. 두 경우 모두에 있어서 호르몬들은 시상하부에서 방출되지만 그들의 작용은 뇌하수체에 위치한 특정한 수용체에 의하여 주로 매개된다. 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 다른 화합물들이 또한 설명되었다. 예를 들어 알지닌, L-3,4-디히드록시페닐알라닌(L-Dopa), 글루카곤, 바소프레신, PACAP(뇌하수체 아데닐일 고리화효소 활성 펩티드), 무스카린성 수용체 작용물질 및 합성 헥사펩티드, GHRP(성장 호르몬 방출 펩티드)는 뇌하수체에 대한 직접적인 효과에 의해 또는 시상하부로부터의 GHRP 및/또는 성장억제 호르몬의 방출에 영향을 줌에 의해 내인성 성장 호르몬을 방출한다.
성장 호르몬의 증가된 수준이 바람직한 질환 또는 상태에서, 성장 호르몬의 펩티드 성질은 비경구적 투여 비-생육가능한 것을 제외한 어떤것을 만든다. 더욱이, 다른 직접적으로 작용하는 천연의 분비촉진제, 예를 들어, GHRP 및 PACAP는 비경구적 투여가 바람직하기 때문에 더 긴 폴리펩티드다.
포유류의 성장 호르몬을 증가시키기 위한 어떤 화합물의 사용은 예를 들어 EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423, WO 9514666, WO94119367, WO9534311, WO96002530, WO9615148, WO9613265, WO9622997, WO9635713, WO9638471, WO9632943, WO9700894, WO9706803, WO9709060, WO9707117, WO9711697, WO9722620, WO9723508, WO9724369, 및 WO9734604에서 전부터 제안되어 왔다.
성장 호르몬 방출 화합물의 조성물은 그들의 생체이용율 뿐만 아니라 그들의 성장 호르몬 방출 효능을 위해 중요하다. 그러므로 본 발명의 목적은 성장 호르몬 방출성을 가지는 새로운 종류의 히드라지드 화합물을 제공하는 것에 있다. 더욱이, 특정한 및/또는 선택적인 그리고 예를 들어 LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티졸 및/또는 프로락틴의 방출과 같은, 부작용이 실질적으로 없거나 또는 가지지 않는 새로운 종류의 성장 호르몬 방출 화합물(성장 호르몬 분비촉진제)를 제공하는 것에 있다.
(발명의 요약)
본 발명에 따라 뇌하수체로부터 성장 호르몬을 방출하기 위해 생체외에서의 보통의 실험 조건 하에서 뇌하수체 세포에 직접적으로 작용하는 새로운 종류의 화합물이 제공된다.
이러한 성장 호르몬 방출 화합물은, 특히, 성장 호르몬 분비물이 뇌하수체 수준에서 어느 정도 조절되는지를 이해하기 위한 훌륭한 연구 도구로서 생체외에서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명의 성장 호르몬 방출 화합물은 또한 내인성 성장 호르몬 방출을 증가시키기 위해 생체내에 투여될 수 있다.
본 발명은 새로운 종류의 화합물, 그것들을 함유한 조성물, 및 성장 호르몬의 결핍에 기인한 의학적 질환을 치료하기 위한 그것들의 사용에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물에 관한 것이다.
여기에서
R1및 R2는 독립적으로 수소, 또는
하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다;
R3a는 수소, 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이다;
R4a는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7-아실이다;
R5a는 수소, 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이다; 또는
R3a및 R4a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있다; 또는
R3a및 R5a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있다; 또는
R4a및 R5a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있다.;
a 및 b는 독립적으로 0,1 또는 2이다;
G는 수소, -O(CH2)k-R27,
이다;
J는 수소, -O-(CH2)l-R32,
이고;
상기 식에서 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다;
k 및 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
D는
이고,
상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다;
n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다;
p는 0 또는 1이다;
M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 원자가 결합이다;
R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다; 또는
D는
R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-
여기에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다; 또는
R7및 R8또는 R7및 R9또는 R8및 R9는 -(CH6)i-U-(CH2)j-로 선택적으로 형성될 수 있고, 여기에서 i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다;
n 및 m는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이다;
o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다;
M는 -CR11=CR11a-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 원자가 결합이다;
R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다;
또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염이다.
더욱이, 식 Ⅰ의 화합물은 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 광학 이성질체 또는 그것들의 라세믹 혼합물의 형태로 그것들의 어떤 광학 이성질체들을 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물에는 R- 및/또는 S-형으로 존재 할 수 있는 두 개의 키랄 탄소 원자가 있다. 하나의 구체예에서 두 키랄 탄소 원자는 R-형으로 존재한다.
더욱이, 식 Ⅰ의 화합물은 기하학적 이성질체들의 가능성을 가지는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 가질 수 있으며, 그것은 특정한 기하학적 이성질체가 지정되지 않는다면, 가능한 입체이성질체(E 또는 Z 이성질체)가 본 발명의 범위에 포함됨을 의미한다.
식 Ⅰ의 화합물의 하나의 구체예에서 R1은 수소이다. 식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 R2는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 R2는 수소이다. 식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 R2는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 R3a는 수소이다. 식 Ⅰ의 화합물의 또 다른 구체예에서 R3a는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 R4a는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다. 식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 R4a는 C2-4-아실, 특히 아세틸과 같은 C1-7-아실이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 R5a는 수소이다. 식 Ⅰ의 또 다른 구체예에서 R5a는 C1-4-알킬, 특히 메틸과 같은 C1-6-알킬이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 R3a및 R4a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께, 헤테로고리 구조를 형성할 수 있으며, 그것은 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴르 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로고리 구조는 방향족 또는 비-방향족이 될 수 있으며, 예를 들어 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 시놀린, 피라졸리딘, 옥소피라졸리딘 또는 피라졸린으로부터 선택될 수 있다. 특별한 구체예에서 헤테로고리 구조는 옥소피라졸리딘이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 R3a및 R4a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께 헤테로고리 구조를 형성하며, 그것은 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로고리 구조는 방향족 또는 비-방향족이 될 수 있으며, 예를 들어 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 시놀린 피라졸리딘 또는 피라졸린으로부터 선택될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 R4a및 R5a는 그것들이 결합한 질소 원자와 함께, 헤테로고리 구조를 형성하며, 그것은 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로고리 구조는 방향족 또는 비-방향족이 될 수 있으며, 예를 들어 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 또는 몰폴린, 특히 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택될 수 있다.
R3a및 R4a가 헤테로고리 구조를 형성할 때 R4a및 R5a는 또한 동시에 헤테로고리 구조를 형성하거나 또는 R5a는 수소, 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이 될 수 있다.
R3a및 R5a가 헤테로고리 구조를 형성할 때 R4a및 R5a는 또한 동시에 헤테로고리 구조를 형성하거나 또는 R4a는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7-아실이 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 a는 1이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 b는 1이다. 또 다른 구체예에서 b는 2이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 G는
이고,
상기 식에서 R27및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 더 이상의 구체예에서 R27및 R28은 모두 수소이다. 더욱 이상의 구체예에서 G는 1-나프틸 또는 2-나프틸이다. 상기 식 Ⅰ의 화합물에서 G는 바람직하게 2-나프틸이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 G는
이고,
상기식에서 R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 더 이상의 구체예에서 R27, R28, R30및 R31은 수소이고 R29는 아릴이다. 더욱 이상의 구체예에서 R29는 페닐이다. 상기 식 Ⅰ의 화합물에서 G는 바람직하게는 비페닐-4-일이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 G는 -O-(CH2)k-R27이며, 여기에서 R27은 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다; k는 0, 1 또는 2이다. 더욱 이상의 구체예에서 k는 1이다. 상기 식 Ⅰ의 화합물에서 G는 바람직하게는 벤질옥시이다.
화합물 Ⅰ의 식의 더욱 이상의 구체예에서 G는
이고,
상기 식에서 R27및 R28은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 더 이상의 구체예에서 R27및 R28은 모두 수소이다. 더욱 이상의 구체예에서 G는 1H-인돌-3-일이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더 이상의 구체예에서 J는
이고,
상기 식에서 R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 하나의 구체예에서 R32, R33, R34, R35및 R36은모두 수소이다. J는 바람직하게는 페닐이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서 J는
이고,
상기 식에서 R32및 R33은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다. 더 이상의 구체예에서 R32및 R33은 모두 수소이다. J는 바람직하게는 2-티엔일이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 D는
R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-
이고,
상기 식에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다.
o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다.
M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, -O-, 또는 -S-;
R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다. 하나의 구체예에서 R7은 수소이다. 두번째의 구체예에서 R7은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 세번째의 구체예에서 R8은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R8은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더욱 이상의 구체예에서 R9는 수소이다. 더욱 이상의 구체예에서 R9는 C1-6-알킬, 특히 메틸이다.
더 이상의 구체예에서 R8및 R9는 -(CH2)i-U-(CH2)j의 형태이며, 여기에서 i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다. 더욱 이상의 구체예에서 U는 원자가 결합이다. 더욱 이상의 구체예에서 합 i+j는 3이다.
더 이상의 구체예에서 n은 0이다. 더욱 이상의 구체예에서 m은 0이다. 더 이상의 구체예에서 m은 1이다. 더 이상의 구체예에서 o는 0이다. 더욱 이상의 구체예에서 p는 0이다. 더 이상의 구체예에서 p는 1이다. 더욱 이상의 구체예에서 M은 -CR11=CR11a-, 아릴, -O-, 또는 -S-이다. 더 이상의 구체예에서 M은 -CH=CH-이다. 더욱 이상의 구체예에서 M은 페닐렌이다.
식 Ⅰ의 화합물의 더욱 이상의 구체예에서 D는
R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-
이다.
여기에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다;
n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다;
o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이다;
M은 원자가 결합이다;
R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다. 하나의 구체예에서 R7은 수소이다. 두번째의 구체예에서 R7은 메틸이다. 세번째의 구체예에서 R8은 수소이다. 더 이상의 구체예에서 R8은 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더욱 이상의 구체예에서 R9는 수소이다. 더욱 이상의 구체예에서 R9는 C1-6-알킬, 특히 메틸이다. 더 이상의 구체예에서 n은 0이다. 더욱 이상의 구체예에서 m은 0이다. 더욱 이상의 구체예에서 m은 1이다. 더 이상의 구체예에서 o은 0이다. 더욱 이상의 구체예에서 p는 0이다. 더 이상의 구체예에서 p는 1이다.
상기 식 Ⅰ의 화합물에서 D는 바람직하게는 3-아미노메틸페닐, 4-아미노-4-메틸펜트-(1E)-에닐, N-메틸-3-아미노메틸페닐, 3-(1-아미노시클로부틸)-1-프로페닐 또는 1-아미노-1-메틸에틸이다.
본 발명의 식 Ⅰ의 바람직한 화합물은
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-(N-메틸아미노메틸)벤즈아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리에틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-
메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)아미드
2-아미노-N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-2-메틸프로피온아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-[(1R)-1-(N,N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[N-((1R)-1-(N,N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필)카르바모일]에틸}-2-메틸프로피온아미드
2-아미노-N-[(1R)-1-[(1R)-1-(N,N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
및
2-아미노-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N,N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
이다.
상기 바람직한 화합물 중 가장 바람직한 화합물은 (2E)-5-아미노-5- 메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)-에틸)아미드이다.
일반적 방법
화학 구조 Ⅰ의 화합물은 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적절한 용매에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 바람직한 커플링 시약(coupling reagrnt) 또는 펩티드 커플링의 분야에서 알려진 다른 커플링 시약으로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 히드라진 또는 히드라존 및 적절한 보호된 아미노 산으로부터 제조될 수 있다. 적절한 아미노 산은 보호될 수 있고 이 분야에서 알려진 방법 및 예를 들어 T.W.Green(Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Ed., John Wileey and Sons, New York 1991)에 의해 설명된 방법에 의해 보호되지 않을 수도 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 그들이 비-자연적, 특히 자연적인 아미드 결합이 비-자연적인 아미드 결합 모방에 의해 대체되었기 때문에 효소에 의한 단백분해에 대해 개선된 내성을 나타낸다고 믿어진다. 알려진 호르몬 방출 펩티드와 비교해서, 본 발명의 감소된 크기의 화합물과 조합된 단백분해에 대한 증가된 내성은 이전 문헌에서 제안된 펩티드의 생체이용율과 비교하여 그것들의 생체이용율을 개선한다고 기대된다.
상기 구조식 및 본 명세서 전체에 걸쳐서, 다음의 용어는 나타낸 의미를 가진다.
상기 특정한 C1-6-알킬, C1-6-알킬렌, C1-4-알킬 또는 C1-4-알킬렌 군은 선형 또는 가지 또는 고리 형태 모두로, 지정된 길이의 이러한 알킬 또는 알킬렌 군을 포함함을 나타낸다. 선형 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 및 헥실 그리고 에틸렌과 같은 그것들의 해당하는 이가 성분들이다. 가지 알킬의 예는 이소프로필, 이차-부틸, 삼차-부틸, 이소펜틸, 및 이소헥실 그리고 이소프로필렌과 같은 그것들의 해당하는 이가 성분들이다. 고리 알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-6-시클로알킬과 시클로프로필렌과 같은 그것들의 해당하는 이가 성분들이다.
상기 특정한 C1-6-알콕시 군은 선형 또는 가지 또는 고리 형태 모두로, 지정된 길이의 이러한 알콕시 군을 포함함을 나타낸다. 선형 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 및 헥스옥시다. 가지 알콕시의 예는 이소프로폭시, 이차-부톡시, 삼차-부톡시, 이소펜톡시, 및 이소헥스옥시다. 고리 알콕시의 예는 시클로프로필록시, 시클로부틸록시, 시클로펜틸록시 및 시클로헥실옥시이다.
상기 특정한 C1-7-아실 군은 선형 또는 가지 또는 고리 형태 모두로, 지정된 길이의 이러한 아실 군을 포함함을 나타낸다. 선형 아실의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 등이다. 가지의 예는 이소부티릴, 이소발레릴, 피발로일, 등이다. 고리의 예는 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 등이다.
이와 관련하여, 용어 "아릴"은 일고리, 이고리 또는 다중고리 모두로 되는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된 페닐 및 나프틸로 구성되는 군에서 선택된 일가 카르보고리 방향족 고리 성분을 포함함을 나타낸다.
이와 관련하여, 용어 "아릴렌"은 일고리, 이고리 또는 다중고리 모두로 되는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된, 페닐렌 및 나프틸렌으로 구성되는 군에서 선택된 이가 카르보고리 방향족 고리 성분을 포함함을 나타낸다.
이와 관련하여, 용어 "헤트아릴"은 일고리, 이고리 또는 다중고리 모두로 되는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된, 피리딜, 1-H-테트라졸-5-일, 티아졸일, 이미다졸일, 인돌일, 피리미딘일, 티아디아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 옥사디아졸일, 티엔일, 퀴놀린일, 피라진일, 또는 이소티아졸일로 구성되는 군에서 선택된 일가 헤테로고리 방향족 고리 성분을 포함함을 나타낸다.
이와 관련하여, 용어 "헤트아릴렌"은 일고리, 이고리 또는 다중고리 모두로 되는, 예를 들어 하나 이상의 C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로겐, 아미노 또는 아릴로 선택적으로 치환된, 피리딘디일, 1-H-테트라졸디일, 티아졸디일, 이미다졸디일, 인돌디일, 피리미딘디일, 티아디아졸디일, 피라졸디일, 옥사졸디일, 이소옥사졸디일, 옥사디아졸디일, 티오펜디일, 퀴놀린디일, 피라진디일, 또는 이소티아졸디일로 구성되는 군에서 선택된 이가 헤테로고리 방향족 고리 성분을 포함함을 나타낸다.
이와 관련하여, 용어 "헤테로고리 구조"는 방향족 뿐 아니라 비-방향족 고리 부분을 포함함을 나타내며, 그것은 일고리, 이고리 또는 다중고리로 될 수 있고, 일, 이 또는 삼과 같이, 적어도 하나의 질소 원자(들), 및 선택적으로 일 또는 이와 같이, 하나 이상의 다른 헤테로 원자, 예를 들어, 황 또는 산소 원자를 그것들의 고리구조에 함유함을 나타낸다. 헤테로고리 구조는 바람직하게는 피라졸, 피리다진, 트리아진, 인다졸, 프탈라진, 시놀린, 피라졸리딘, 피라졸린, 아지리딘, 디티아진, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 옥소피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 이소인돌린, 또는 몰폴린으로부터 선택된다.
용어 "할로겐"은 염소(Cl), 불소(F), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함함을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(키랄 탄소 원자)을 가질 수 있으며, 그것은 분리된, 순수한 또는 부분적으로 정제된 입체이성질체 또는 그들의 라세믹 혼합물처럼, 입체이성질체들이 본 발명의 범위에 포함됨을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 식 Ⅰ의 화합물을 염화수소, 브롬화수소, 황, 아세트, 인, 락트, 말레, 만델 프탈, 시트르, 글루타르, 글루콘, 메탄술폰, 살리실, 숙신, 타르타르, 톨루엔술폰, 트리플루오르아세트, 술팜 또는 푸마르산과 같은 무기 또는 유기산 및/또는 물과 반응함에 의해 제조된 것들을 포함하는 식 Ⅰ의 화합물의 약리학적으로 허용되는 산 첨가 염과 같은 약리학적으로 허용되는 염 형태로 선택적으로 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 약리학적으로 허용되는 산 첨가 염 형태 또는, 적절하게는, 알칼리 금속 또는 알칼리 어스 금속 또는 더 낮은 알킬암모늄 염로서 투여될 수 있다. 그러한 염 형태는 자유 염기 형태처럼 거의 동일한 정도의 활성을 나타낸다고 믿어진다.
또 다른 양태로, 본 발명은, 활성 성분으로서, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 그들의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약리학적 조성물은 종래의 기술, 예를 들어 Remingon's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition(1995)에 설명된 바에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 종래의 형태, 예를 들어 교갑, 정제약, 연무질, 용액, 현탁액 또는 국소이용으로 나타날 수 있다.
사용되는 약리학적 담체 또는 희석제는 종래의 고체상 또는 액상 담체가 될 수 있다. 고체상 담체의 예는 락토즈, 백토, 수크로즈, 시클로덱스트린, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 더 낮은 셀룰로즈의 알킬 에테르이다. 액상 담체의 예는 시럽, 땅콩 기름, 올리브 기름, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 또는 물이다.
유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 이 분야에서 알려진 어떤 지효성 방출 물질을, 단독으로 또는 밀랍과 혼합하여 포함할 수 있다.
만약 고체상 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제제는 가루 또는 작은 알 형태로 단단한 젤라틴 교갑에 든, 정제로 되거나 또는 그것은 구내정제 또는 마름모꼴의 형태로 될 수 있다. 고체상 담체의 양은 폭넓게 바뀔수 있지만, 보통은 약 25mg-1g까지가 될 것이다. 만약 액상 담체가 사용된다면, 제제는 시럽, 유액, 연 젤라틴 교갑 또는 수성 또는 비-수성의 액상 현탁액 또는 용액과 같은 무균의 주사제 액상에 있게 될 것이다.
종래의 정제 기술에 의해 제조된 전형적인 정제는
내용물:
활성 화합물(자유 화합물 또는 그들의 염과 같은) 100mg
교질의 실리콘 디옥사이드(Aerosil) 1.5mg
셀룰로즈, microcryst.(Avicel) 70mg
변형된 셀룰로즈 고무질(Ac-Di-Sol) 7.5mg
마그네슘 스테아레이트
코팅:
HPMC approx. 9mg
*Mywacett 9-40 T approx. 0.9mg
*필름 코팅을 위한 가소제로서 사용된 아실화된 모노글리세리드를 포함할 수 있다.
비강 투여를 위해, 제제는 연무질 이용을 위해, 액상 담체, 특히 수성의 담체에 용해 또는 현탁된 식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다. 담체는 예를 들어 프로필렌 글리콜과 같은 가용화제, 첨가제, 계면활성제, 레시틴(포스페티딜콜린) 또는 시클로덱스트린과 같은 흡수 증강제, 또는 파라벤과 같은 방부제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 단위 용량 당 약리학적으로 허용되는 담체와 함께 50-200mg의 활성 성분을 포함하는 단위 용량 형태로 조제된다.
본 발명에 따르는 화합물의 용량은 환자, 예를 들어 인간에게, 약물로서 투여될때, 적절하게는 0.1-500mg/일, 예를 들어 투여량 당 약 10mg와 같이, 약 5-50mg이다.
화학식 Ⅰ의 화합물이 생체내 내인성 성장 호르몬을 방출할 수 있는 능력을 가짐이 증명되어 왔다. 그러므로 화합물은 성장 호르몬 결핍 인간 또는 노인층 환자 또는 가축류에서와 같이 증가된 혈장 성장 호르몬 수준이 필요한 상태의 치료에 사용될 수 있다.
따라서, 특별한 양태로서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약리학적 조성물, 활성 성분으로서, 일반식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 약리학적으로 받아들일 만한 그들의 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
더 이상의 양태로서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 받아들일 만한 그것들의 염의 효과적인 양을 그들의 필요에 따라 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
더욱 이상의 양태로서, 본 발명은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조을 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염의 사용에 관한 것이다.
이 분야에서 숙련된 사람들에게, 인간의 성장 호르몬의 현재 및 잠재적인 효능은 다양하고 여러가지임이 잘 알려져 있다. 따라서, 식 Ⅰ의 화합물은 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 목적을 위해 투여될 수 있으며, 따라서, 성장 호르몬 그 자체와 유사한 효과 또는 효능을 가질수 있다. 성장 호르몬의 효능은 다음과 같이 요약될 수 있다.: 노인층의 성장 호르몬 방출의 자극, 당류코르티코이드의 이화 부작용의 예방, 골다공증의 예방 및 치료, 만성 피로 증후군(CFS)의 치료, 급성 피로 증후군의 치료 및 근육 손실에 따르는 선택 수술, 면역 시스템의 자극, 상처 치유의 촉진, 골절 회복의 촉진, 복잡 골절, 예를 들어 디스크 수축 골다공증의 촉진, 소모성 이차 골절의 치료, 성장 지연의 치료, 신부전 또는 기능 부전에 기인한 성장 지연의 치료, 심근증의 치료, 만성 간질환의 치료, 혈소판감소증의 치료, 크론병의 치료, 짧은 창자 증후군의 치료, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료, 이식수술과 연관된 합병증의 치료, 성장 호르몬 결핍 아동을 포함한 생리학적인 짧은 신장 및 만성 질환과 연관된 짧은 신장의 치료, 비만증 및 비만증과 연관된 성장 지연의 치료, 식욕부진의 치료, 프라더-윌리 증후군 및 튜너 증후군과 연관된 성장 지연의 치료; 부분적 성장 호르몬 무감각 증후군을 가지는 환자의 성장 속도의 증가; 화상 환자의 회복 및 입원기간 감소를 촉진; 자궁내 성장 지연, 골격 이형성증, 하이퍼코르티솔리즘(hypercortisolism) 및 쿠싱 증후군의 치료; 박동성 성장 호르몬 방출의 유도; 스트레스 환자의 성장 호르몬 대체, 골연골이형성증, 누난 증후군, 정신분열증, 우울증, 알쯔하이머병, 지연된 상처 치유 및 심신의 결손의 치료, 폐 기능장애 및 인공호흡기 의존의 치료, 심부전증 또는 관련된 혈관기능장애의 치료, 심장 기능 부전의 치료, 심근경색증, 저혈압의 치료 또는 예방, 심실 기능장애에 대한 보호 또는 재난류 사건의 예방; 만성 투석 성인; 주요 수술후의 단백질 이화 반응의 감쇠, 암 또는 에이즈와 같은 만성 질환에 기인한 악액질 감소 및 단백질 손실의 치료; 랑게르한스섬모세포증을 포함하는 고인슐린혈증의 치료, 배란 유도를 위한 보조 치료제; 흉선 발달 자극 및 나이와 관련된 흉선 기능의 저하의 예방, 면역 억제 환자의 치료, 사르코페니아(sarcopenia)의 치료, 에이즈와 연관된 소모성 질환의 치료, 근육 강화, 이동성의 개선, 약한 노인층의 피부 두께, 대사 항상성, 신장 항상성의 유지, 뼈모세포의 자극, 뼈 개조 및 연골 성장, 음식 섭취의 조절, 동반 동물의 면역 시스템의 자극 및 동반 동물의 노화 질병의 치료, 가축류의 성장 촉진자 및 양의 털 성장의 자극, 및 대사 증후군의 치료. 더욱이 식 Ⅰ의 화합물은, 포유류 예를 들어 인간에게서, NIDDM을 포함하는 인슐린 내성의 치료에 사용될 수 있다. 더욱이 나타낸 식 Ⅰ의 화합물은 수면의 질을 개선하고 REM 수면 증가 및 잠재성 REM 감소에 기인한 상대적인 노화의 저성장증을 고칠 수 있다고 믿어진다.
상기 예시에 대해, 용량은 투여의 방식 및 바람직한 요법에 따라, 사용된 식 Ⅰ의 화합물에 의존하여 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 하루에 0.0001에서 100mg/kg몸무게 사이의 용량 수준, 바람직하게는 하루에 약 0.001-50mg/kg몸무게의 용량 수준이 내인성 성장 호르몬의 효과적인 방출을 얻기위해 환자 및 동물에게 투여된다. 더욱이 식 Ⅰ의 화합물은, 예를 들어 상기 용량 수준으로 투여될 때, LH, FSH, TSH, ACTH, 바소프레신, 옥시토신, 코르티졸 및/또는 프로락틴이 방출되는 그러한 부작용이, 부작용이 실질적으로 없거나 또는 가지지 않는다. 보통, 경구, 비강, 폐 또는 피부 투여를 위한 바람직한 투여 형태는 약리학적으로 허용되는 담체 및 희석제와 혼합된 식 Ⅰ의 화합물의 약 0.0001-100mg, 바람직하게는 0.001-50mg 을 포함한다.
선택적으로, 본 발명의 약리학적 조성물은 다른 활성, 예를 들어, 항생 물질 또는 다른 약리학적인 활성 물질을 나타내는 하나 이상의 화합물과 결합된 식 Ⅰ의 화합물을 포함할 수 있다.
투여의 루트는 경구, 비강, 폐, 피부 또는 비경구와 같은, 적절하거나 바람직한 작용 자리에 활성 화합물을 효과적으로 이동하게 하는 어떤 루트, 바람직하게는 경구 루트가 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물의 약리학적 사용과는 별개로, 그것들은 성장 호르몬 방출의 규칙성을 연구하기 위한 생체외 도구로 유용하게 될 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 뇌하수체의 성장 호르몬 방출 능력을 평가하기 위한 생체내 도구로 또한 유용할 수 있다. 예를 들면, 인간에게 이러한 화합물의 투여 전후에 얻어진 혈청 샘플은 성장 호르몬을 위해 분석될 수 있다. 각각의 혈청 샘플의 성장 호르몬의 비교는 성장 호르몬 방출을 위한 환자 뇌하수체의 능력을 직접 결정할 수 있다.
식 Ⅰ의 화합물은 그것들의 성장 속도 및 한계를 증가하기 위해, 그리고 우유 및 울의 생산을 증가하기 위해 또는 질병의 치료를 위해 상업적으로 중요한 동물에게 투여될 수 있다.
식 Ⅰ의 성장 호르몬 분비 촉진 화합물의 더 이상의 사용은 GHRP(2 또는 6), GHRH 및 그것의 유사체, 성장 호르몬 및 그것의 유사체 또는 IGF-1 및 IGF-2를 포함하는 간장 호르몬과 같은 다른 분비 촉진제와의 결합이다.
약리학적 방법
식 Ⅰ의 화합물은 래트의 뇌하수체 일차 배양에서 성장 호르몬을 방출하기 위한 그것들의 효험 및 효능을 위해 생체외에서 평가될 수 있으며, 그러한 평가는 아래에 설명된 바와 같이 수행될 수 있다.
래트 뇌하수체 세포의 분리는 O. Sartor et al., Endocrinology 116, 1985, pp. 952-957의 변용이다. 수컷 흰색 Sprague-Dawley 래트(250+/-25grams)는 Mollegaard, Lille Skenssved, Denmark.로부터 구입했다. 래트는 군으로 우리(4 마리/우리)에 넣고 12의 시간 빛 사이클을 가지는 방에 두었다. 방 온도는 19-24℃, 그리고 습도는 30-60%로 변했다.
래트를 죽이고 뇌하수체를 해부했다. 신경중간엽이 제거되고 남아있는 세포를 즉시 얼음처럼 찬 분리 완충용액(0.25% D-글루코즈, 2% 비-필수 아미노산(Gibco 043-01140) 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)(Sigma A-4503)이 첨가된 Gey's 배지(Gibco 041-04030))에 두었다. 세포를 작은 조각으로 자르고 3.8mg/㎖의 트립신 (Worthington #3707 TRL-3) 및 330mg/㎖의 DNase(Sigma D-4527)이 첨가된 분리 완충용액으로 옮겼다. 이 혼합물을 O2/CO2의 95/5% 공기에서 37℃에서 35분 동안 70 회전/분에서 배양했다. 다음에 세포를 상기 완충용액으로 세번 세척했다. 표준 파스퇴르 피펫을 사용하여, 다음에 세포를 단세포로 흡인했다. 분산 후, 세포를 분해되지 않은 세포를 제거하기 위해 나일론 여과지(160mm)를 통해 여과했다. 세포 현탁액을 트립신 억제제(0.75mg/㎖, Worthington #2829)가 첨가된 분리 완충액으로 세번 세척하고 마지막으로 배양 배지; 25mM HEPES(sigma H-3375)가 첨가된 DMEM(Gibco 041-01965), 4mM 글루타민(Gibco 043-05030H), 0.075% 나트륨 바이카르보네이트 (Sigma S-8875), 0.1% 비-필수 아미노산, 2.5% 태아의 소 혈청(FCS, Gobco 011-06290), 3% 말 혈청(Gibco 034-06050), 10% 신선한 래트 혈청, 1 nM T3(Sigma T-2752) 및 40mg/ℓ 덱사메탄손(Sigma D-4902) pH 7.3에 2×105세포/㎖의 밀도로 재현탁했다. 세포를 200㎖/well로 마이크로 플레이트에 접종했고, 37℃ 및 8% CO2에서 3일 동안 배양했다.
화합물 시험
배양 후, 세포를 자극 완충용액(1% BSA(Sigma A-4503), 0.25% D-글루코즈 (Sigma G-5250) 및 25nM HEPES(Sigma H-3375) pH 7.3이 첨가된 Hanks 평균화 염 용액(Gibco 041-04020))에 두번 세척했고 37℃에서 1 시간 동안 미리 배양했다. 완충용액을 90㎖ 자극 완충용액(37℃)으로 교환했다. 10㎖ 시험 화합물 용액을 가했고 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 15분 동안 배양했다. 배지를 따라냈고 rGH SPA 시험 시스템에 있는 GH 내용에 따라 분석했다.
모든 화합물을 10pM-100mM 범위의 투약량으로 시험했다. 투약량-반응 관계를 Hill 방정식(도 P, Biosoft)을 사용하여 작성했다. 효험을 GHRP-6의 Emax의 %로 표현했다. 효능(EC50)을 GH 방출의 반 최대 자극을 포함하는 농도로 결정했다.
식 Ⅰ의 화합물은 아래에 설명된 방법을 사용하여 그것들의 대사 안정성을 평가할 수 있다.
화합물을 물에 1mg/㎖ 의 농도로 용해했다. 이 용액의 25㎖에 175㎖의 각각의 효소-용액(거의 1:5의 효소:기질 비(w/w)에 따라)을 가했다. 용액을 37℃에서 하룻 밤 동안 두었다. 10㎖의 여러가지 분해 용액을 분자 이온의 선택적 이온 모니터링을 가지는 흐름 주입 전기 분사 분광기 (ESMS)를 사용하여 해당하는 제로(zero)-샘플에 대해 분석했다. 만약 신호가 제로-샘플과 비교하여 20% 이상 감소했다면, 잔여 용액을 정확한 분해의 크기 및 자리를 확인하기 위해 HPLC 및 질량 분광기로 분석한다.
몇가지의 표준 펩티드(ACTH 4-10, 안지오텐신 1-14 및 글루카곤)가 단백질을 분해하기 위한 여러가지 용액의 능력을 증명하기 위한 안정성 시험에 포함된다.
표준 펩티드(안지오텐신 1-14, ACTH 4-10 및 글루카곤)는 Sigma, MO, USA로부터 구입했다.
효소(트립신, 키모트립신, 엘라스타제 아미노펩티다제 M 및 카르복시펩티다제 Y 및 B)는 모두 Boehringer Mannheim GmbH(Mannheim, Germany)로부터 구입했다.
췌장 효소 혼합: 100mM 암모늄바이카르보네이트 pH 8.0에 트립신, 키모트립신 및 엘라스타제 (모든 농도는 0.025mg/㎖).
카르복시펩티다제 혼합: 50 mM 암모늄아세테이트 pH 4.5에 카르복시펩티다제 Y 및 B (모든 농도는 0.025mg/㎖).
아미노펩티다제 M 용액: 100mM 암모늄바이카르보네이트 pH 8.0에 아미노펩티다제 M (0.025mg/㎖).
질량 분광 분석을 두 개의 다른 질량 분광기을 사용하여 수행했다. Sciex API Ⅲ 삼중 사극자 LC-MS 기계(Sciex 기계, Thornhill, Ontario)를 전자 분사 이온-원 및 바이오이온 20 time-of-flight Plasms Desorption 기계(바이오-이온 Nordic AB, Uppsals, Sweden)와 함께 설치했다.
화합물의 정량(분해 전후)은 분석물질의 흐름 주입을 가지는 문제인 분자 이온의 단일 이온 모니터링을 사용한 API Ⅲ 기계로 했다. 100㎖/min의 액상 흐름(MeOH:물 1:1)을 ABI 140B HPLC 단위(Perkin-Elmer Applied Biosystems Division, Foster City, CA)로 조절했다. 기계적 요소를 표준 작동 조건으로 맞추고, SIM 모니터링을 가장 강한 분자 이온(대부분 이중 전하 분자 이온에 해당히는 경우)을 사용하여 수행했다.
더욱이 분해 생성물의 확인은 니트로셀룰로즈 코팅된 타깃에 샘플 적용 및 표준 기계적 조절을 가지는 플라즈마 탈착 질량 분광기(PDMS)의 사용을 포함한다. 결정된 질량의 정확성은 일반적으로 0.1%보다 좋다.
분해 생성물의 분류 및 분리는 표준 아세토니트릴:TFA 분리 비율을 가지는 HY-TACH C-18 역상 4.6×105mm HPLC 칼럼(Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA)을 사용하여 했다.
펩티드유도체 MW/SIM이온(amu) 카르복시-펩티다제혼합 범.효소 혼합
표준
ACTH 4-10 1124.5/562.8 + -
글루카곤 3483/871.9 - -
인슐린(B23-29) 89.1/430.6
안지오텐신 1-14 1760.1/881.0 - -
GHRP-2 817.4/409.6 - -
GHRP-6 872.6/437.4 - -
+: 안정(분해효소에서 24h후 SIM의 신호가 20% 이하 감소)-: 불안정(분해효소에서 24h후 SIM의 신호가 20% 이상감소)
여기에 설명된 어떤 새로운 특징 또는 특징들의 조합은 본 발명에서 필수적으로 고려되었다.
실험
식 Ⅰ의 화합물의 제조 과정 및 그것들을 함유하는 제조는 다음의 실시예에서 더 이상으로 설명되며, 그것은 제한되지 않는다.
화합물의 구조는 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 핵 자기 공명(NMR, Bruker 400 MHz) 또는 액체 크로마토그래피-질량 분광기(LC-MS)에 의해 확인되었다. NMR 이동(δ)은 ppm으로 주어지고 단지 선택적 피크만이 주어진다. mp는 녹는점이며 ℃로 주어진다. 칼럼 크로마토그래피는 W.C.Still et al, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925에 설명된 기술을 사용하여 Merck 실리카 겔 60(Art 9385)로 실시했다. 출발 물질로 사용된 화합물은 알려진 화합물 또는 그 자체로 알려진 방법에 의해 쉽게 제조할 수 있는 화합물이다. 사용된 메탄올/암모니아 용액은 메탄올의 10% 암모니아 용액이다.
HPLC(방법 A1): RP-HPLC 분석은 214nm에서 UV 검출기 및 1㎖/분으로 흐르는 Hibar LiChrosorb RP-18(5uM)250-4(Merck) 칼럼을 사용하여 수행되었다. 두 가지 용매 시스템이 사용되었다: 용매 시스템 Ⅰ: 아세토니트릴의 0.1% 트리플루오르아세트산. 용매 시스템 Ⅱ: 물의 0.1% 트리플루오르아세트산. 칼럼을 용매 시스템 Ⅰ20%와 용매 시스템 Ⅱ 95%의 조합된 혼합물로 평형이 되도록했다. 샘플의 주입 후 용매 시스템 Ⅱ에 용매 시스템 Ⅰ이 20%-80%의 비율로 30 분에 걸쳐 흘렀다. 다음에 비율을 5 분 동안 100%의 이 시스템으로 등용매 용출하여 5 분에 걸쳐 용매 시스템 Ⅰ100%로 확대했다. RP-분석을 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(분류 군, Hesperia)에서 214, 254, 276, 및 301nm에서 UV 검출기을 사용하여 수행했고, 그것은 42℃에서 1㎖/분으로 용출되었다. 칼럼은 0.1M 암모늄 술페이트를 포함하는 완충용액에 5% 아세토니트릴로 평형이 되도록 했으며, 그것을 4M 황산으로 pH 2.5로 조절했다. 주입후 샘플을 50분 동안 동일한 완충용액에서 아세토니트릴 5%-60%의 비율로 용출되었다.
HPLC(방법 B1): RP-HPLC 분석을 214nm에서 UV 검출기 및 Hibar LiChrosorb RP-18(5uM)250-4를 사용하여 수행했고, 그것은 1㎖/분으로 용출되었다. 두 개의 용매 시스템을 사용했다: 용매 시스템 Ⅰ: 아세토니트릴의 0.1% 트리플루오로아세트산. 용매 시스템 Ⅱ: 물의 0.15% 트리플루오로아세트산. 칼럼을 용매 시스템 Ⅰ 20%와 용매 시스템 Ⅱ 95%의 조합된 혼합물로 평형이 되도록 했다. 샘플의 주입 후 용매 시스템 Ⅱ에 용매 시스템 Ⅰ이 20%-80%의 비율로 30분에 걸쳐 흘렀다. 다음에 비율을 5 분 동안 100%의 이 시스템으로 등용매 용출하며 5 분에 걸쳐 용매 시스템 Ⅰ100%로 확대했다. RP-분석을 218TP54 4.6mm×250mm 5m C-18 실리카 칼럼(분류 군, Hesperia)에서 214, 254, 276, 및 301nm에서 UV 검출기을 사용하여 수행했고, 그것은 42℃에서 1㎖/분으로 용출되었다. 칼럼을 물의 TFA의 수용액(0.1%)에 5% (아세토니트릴 + 0.1% TFA)로 평형이 되도록 했다. 주입 후 샘플을 50 분 동안 동일한 수성 완충용액에서 5%-60% (아세토니트릴 + 0.1% TFA)의 비율로 용출했다.
HPLC(방법 H8): HPLC 분석을 Waters3mm×150mm 3.5m C-18 대칭 칼럼을 사용한 Waters밀레니엄 시스템을 사용하여 수행했다. 칼럼을 42℃로 가열하고 1㎖/분의 흐름 속도로 15 분까지 5-90% 아세토니트릴, 85-0% 물 및 물의 10% 트리플루오로아세트산(0.5%)의 선형 비율로 용출했다.
LC-MS 분석을 Waters3mm×150mm 3.5m C-18 대칭 칼럼 및 20㎖/분의 흐름속도를 가지는 양 이온 분사를 사용한 PE Sciex API 100 LC/MS 시스템으로 수행했다. 칼럼을 1㎖/분의 흐름속도로 15 분까지 5-90% 아세토니트릴, 85-0% 물 및 10% 트리플루오로아세트산(0.1%)/물의 선형 비율로 용출했다.
실시예 1
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
N'-아세틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 삼차-부틸 카르바자이트(1.0g, 7.6mmoℓ) 및 피리딘(3.1㎖) 용액에 아세트산 무수물(1.5㎖)을 천천히 가하고 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 물(2×10㎖)과 간수 (10㎖)로 세척하고 건조(MgSO4), 여과하고 황색 기름으로 0.95g의 N'-아세틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
LC-MS: Rt=5.39, m/z=349.6(m+1)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.5 (s, 9H, (CH3)3C-O); 2.05(s, 3H, CH3CO)
N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
N'-아세틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.95g, 5.45mmoℓ)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해하고 트리플루오로아세트산(10㎖)을 가하고 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 1.0g의 아세트산 히드라지드를 얻기 위해 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다.
다음에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐 프로피온산(0.76g, 2.73mmoℓ)을 디메틸 포름아미드(3㎖)와 메틸렌 클로라이드(6㎖)의 혼합물에 용해하고 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.45g, 3.28mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.62g, 3.28mmoℓ)의 혼합물을 가하고 20분 동안 교반했다. 다음에 아세트산 히드라지드(1.0g, 5.45mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(1.87㎖)의 혼합물을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하고 혼합물을 물로(50㎖) 세척했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 물(2×50㎖)과 간수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4), 여과, 기름으로 농축하고, 황색 기름으로 0.81g 의 N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
LC-MS: Rt=9.34, m/z=336.4(m+1)
HPLC: Rt=10.17min(H8)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.32+1.40 (2s, 9H, (CH3)3C-O); 2.05(s, 3H, COCH3); 2.78(s, 3H, N-CH3)
N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.81g, 2.42mmoℓ)를 메틸렌클로라이드(5㎖)에 용해하고 트리플루오로 아세트산(5㎖)를 가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 메틸렌클로라이드로 세 번 증류하고 남아있는 기름을 비정질 분말로 0.41g의 아세트산 N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)히드라지드를 얻기 위해 메틸렌클로라이드:(메탄올/암모니아)(9:1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
다음에 (2R)-2-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.63g, 1.92mmoℓ)를 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해하고 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.26g, 1.92mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.37g, 1.92mmoℓ)의 혼합물을 가하고 30 분 동안 교반했다. 아세트산 N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)히드라지드(0.41g,1.74mmoℓ)와 DIEA(0.39㎖)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다.
메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(50㎖)로 세척했다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네이트(10㎖)와 간수(50㎖)로 세척하고 건조(MgSO4), 여과, 기름으로 농축하고, 기름으로 0.59g의 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:4)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
LC-MS: Rt=13.68, m/z=547.2(m+1)
HPLC: Rt=13.53min(H8)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
메틸클로라이드를 용매로한 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르 (0.59g, 1.08mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가하고 90 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다. 얻어진 기름을 메탄올/암모니아(2㎖)에 용해하고 메틸렌클로라이드(20㎖) 및 실리카겔(5g)을 가하고 진공에서 농축했다. 얻어진 분말을 메틸렌클로라이드 (100㎖) 및 메틸렌클로라이드:(메탄올/암모니아)(9:1)로 여과하여 추출하고 조합된 추출물을 포말로 0.41g의 천연 생성물을 얻기 위해 진공에서 농축했다.
다음에 (2E)-5-(삼차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(0.21g, 0.89mmoℓ)을 메틸렌클로라이드(10㎖)에 용해하고 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.13g, 0.98mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.07g, 0.89mmoℓ)의 혼합물을 가하고 30 분 동안 교반했다. 다음에 상기 천연 생성물(0.40g, 0.89mmoℓ)의 혼합물 및 디이소프로필에틸아민(0.20㎖)를 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다.
메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖)로 세척했다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네이트(10㎖)와 간수(50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과, 0.42g의 황갈색 포말로 농축했다. 포말을 메틸렌클로라이드(5㎖)에 용해, 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가하고 혼합물을 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드(50㎖) 및 물(10㎖)로 식히고 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH ~7로 적정했다. 유기층을 분리하고 물(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다.
얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:12(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(100㎖) 및 물(100㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(2.0g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용했다. 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산 (물/0.1%트리플루오로아세트산의 10, 15, 20 및 25% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak(2g)을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로 0.19g의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
LC-MS: Rt=9.21, m/z=572.4(m+1)
HPLC: Rt=26.45min(A1), Rt=28.40(B1)
실시예 2
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
N'-아세틸-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(10㎖)를 용매로한 N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르 (0.62g, 4.20mmoℓ)의 용액에 아세트산 무수물(0.79g, 8.40)과 피리딘 (1.36g, 16.80mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(3×10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 기름으로 0.32g(41%)의 N'-아세틸-N-메틸하드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기위해 진공에서 농축했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.45+1.48 (2s, 9H, (CH3)3C-O); 1.98(s, 3H, COCH3); 3.14+3.17(2s, 3H, N-CH3,rotamere)
아세트산 N'-메틸히드라지드
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N'-아세틸-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.3g, 1.59mmoℓ)의 용액에 트리프루오로아세트산(2㎖)를 가하고 혼합물을 60 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 얇은 기름으로 0.32g의 아세트산 N'-메틸히드라지드 트리플루오로아세트산을 얻기 위해 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다.
H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ2.13 (s, 3H, COCH3); 2.98(s, 3H, N-CH3)
N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(10㎖)를 용매로한 (2R)-2-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(0.27g, 0.96mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.13g, 0.96 mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.18g, 0.96mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 아세트산 N'-메틸히드라지드(0.19g, 0.96mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.41㎖, 2.40mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 무색 기름으로 0.35g의 천연의 N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
LC-MS: Rt=10.29, m/z=350.4(m+1)
HPLC: Rt=10.77min(H8)
아세트산 N'-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페틸프로피오닐)히드라지드
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.35g, 1.00mmoℓ)의 용액에 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 메틸렌클로라이드로 세번 증류하고 기름으로 110mg(44%)의 아세트산 N'-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)히드라지드를 얻기 위해 메틸렌클로라이드:(메탄올/암모니아)(9:1)로 실리카겔(40g) 크로마토그래피했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.85 (s, 3H, COCH3); 3.05(s, 3H, N-CH3)
(2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 2(R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.18g, 0.53mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.072g, 0.53 mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.10g, 0.53mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 아세트산 N'-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피오닐)히드라지드(0.11g, 0.44mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.098㎖, 0.57mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 무색 기름으로 0.14g(57%)의 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 에틸 아세테이트로 실리카겔(40g) 크로마토그래피했다.
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.14g, 0.25mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 90 분 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)와 포화 나트륨 바이카르보네이트(5㎖)를 가하고 혼합물을 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH=7까지 적정했다. 물층을 분리하고 메틸렌클로라이드(20㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 기름으로 0.10g(87%)의 (2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.68 (s, 3H, N-CH3); 1.98(s, 3H, COCH3)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 (2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(0.066g, 0.27mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.037g, 0.27mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.052g, 0.27mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 (2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.10g, 0.22mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.049g, 0.29mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물은 무색 기름으로 0.10g(66%)의 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트 (1:1)로 실리카겔(40g) 크로마토그래피했다.
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르의 용액을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)와 포화 나트륨 바이카르보네이트(5㎖)를 가하고 혼합물을 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH=7까지 적정했다. 물층을 분리하고 메틸렌클로라이드(20㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(100㎖) 및 물(100㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(2.0g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용했다. 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(물/0.1%트리플루오로아세트산의 10, 50 및 70% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak(2g)을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로 0.054g(53%)의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
LC-MS: Rt=8.74, m/z=586.4(m+1)
HPLC: Rt=29.53min(A1); Rt=31.35(B1)
1H NMR(DMSO) 선택적 피크: δ1.05 (s, 6H, C-(CH3)2; 1.77(s, 3H, COCH3); 6.2(d, 1H, C=CH-CO); 6.3(m, 1H, CH2-CH=C)
실시예 3
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
N'-벤질이딘히드라진카르복실산 삼차-부틸에스테르
99% 에탄올(100㎖)을 용매로한 삼차-부틸 카르바자이트(10.0g, 75.64mmoℓ)의 용액에 벤즈알데히드(7.64㎖, 75.64mmoℓ)를 가하고 혼합물을 60분 동안 교반했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 여과하고, 침전물을 찬 에탄올로 세척하고 결정으로 13.47g(81%)의 N'-벤질이딘히드라진카르복실산 삼차-부틸에스테르를 얻기 위해 건조했다.
Mp. 184-186℃
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.52 (s, 9H, (CH3)C); 7.34-7.92(m, 7H,arom)
N'-벤질이딘-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
무수 테트라히드로퓨란(20㎖)을 용매로한 N-벤질이딘히드라진카르복실산 삼차-부틸에스테르(2.0g, 9.07mmoℓ)의 용액에 메틸 요디드(4.54㎖, 72.6mmoℓ)를 가하고 용액을 0℃로 냉각했다. 나트륨 히드라이드(미네랄 오일의 60% 분산체, 1.09g, 27.2mmoℓ)를 천천히 가하고 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반했다. 테트라히드로퓨란(50㎖)을 가하고 혼합물을 여과했다. 여과물을 진공에서 농축하고 황색 기름으로 1.97g(93%)의 N'-벤질이딘-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카(100g) 크로마토그래피했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.58 (s, 9H, (CH3)C); 3.34(s, 3H, N-CH3)
N-메틸-히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
무수 테트라히드로퓨란(50㎖)을 용매로한 N'-벤질이딘-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(1.97g, 8.41mmoℓ)의 용액에 팔라디늄 탄소(10%, 0.2g)를 가하고 혼합물을 수소에 노출했다. 260㎖의 수소를 소비한 후 혼합물을 셀리트 (celite)로 여과하고 1.25g(100%)의 N-메틸-히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르로 농축했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.5 (s, 9H, (CH3)C-O) 3.05(s, 3H, N-CH3)
N-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐르로피온일)히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(10㎖)를 용매로한 (2R)-2-(N-(((9H-플루오로-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노)-3-페닐프로피온산(0.6g, 1.5mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아지벤조트리아졸(0.22g, 1.65mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.29g, 1.50mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 N-메틸-히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.22g, 1.50mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.33g, 1.95mmoℓ)를 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(20㎖)를 가하고 혼합물을 물(20㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(20㎖), 간수(20㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물을 백색 포말로 0.65g의 N'-((2R)-2-[N-(((9H-플루로렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노]-3-페닐프로피온일)-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
메틸렌클로라이드(4㎖)를 용매로한 N'-((2R)-2-[N-(((9H-플루로렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노]-3-페닐프로피온일)-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르 에스테르(0.65g, 1.23mmoℓ)의 용액에 트리스(2-아미노에틸)아민(4㎖)을 가하고 혼합물을 60 분 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 간수(2×20㎖), 포스페이트 완충용액(Ph=6, 2×20㎖), 물(20㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 황색 기름으로 0.34g(90%)의 N-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피온일)히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.35+1.4 (s, 9H, (CH3)C-O, rotamere) 2.2(s, 3H, N-CH3) 2.5(s, 3H, N-CH3)
N'-[(2R)-2-(N-((2R)-2-[N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피온일)-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(10㎖)를 용매로한 (2R)-2-[N-(9H-프루오렌-9-일메톡시카르보닐)-N-메틸아미노]-3-나프탈렌-2-일프로피온산(0.6g, 1.33mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.18g, 1.33mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.25g, 1.33mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 N-메틸-N'-((2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐프로피온일)히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.34g, 1.11mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.25㎖, 1.44mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드 (50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖) ,간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물을 무색 기름으로 0.53g(64%)의 N'-[(2R)-2-(N-((2R)-2-[N-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피온일)-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(2:1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N'-메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N'-[(2R)-2-(N-((2R)-2-[N-(((9H-플루오- 렌-9-일)메톡시)카르보닐)-N-메틸아미노]-3-(2-나프틸)프로피온일]-N-메틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.27g, 0.36mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 90분 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드 (50㎖)와 포화 나트륨 바이카르보네이트(5㎖)를 가하고 혼합물을 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH=7까지 적정했다. 물층을 분리하고 메틸렌클로라이드(20㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 백색 비정질 분말로 0.18g(78%)의 N-메틸-N-((1R)-1-N-메틸-N-[(1R)-1-(N'-메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸) 에스테르를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
LC-MS: Rt=14.03, m/z=641.4(m+1)
HPLC: Rt=13.80min(H8)
N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N'-메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산((9H-프루오렌-9-일)메틸)에스테르(0.18g, 0.28mmoℓ)의 용액에 아세트산 무수물 (0.053㎖)과 피리딘(0.027㎖)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 무색 기름으로 0.21g(110%)의 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'- 아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르를 얻기 위해 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다.
LC-MS: Rt=16.48, m/z=683.0(m+1)
HPLC: Rt=15.81min(H8)
(2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
메틸렌클로라이드(4㎖)를 용매로한 N-((1R)-1-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르(0.21g, 0.31mmoℓ)의 용액에 트리스(2-아미노에틸)아민(4㎖)을 가하고 혼합물을 60 분 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드 (50㎖)를 가하고 혼합물을 간수(2×20㎖), 포스페이트 완충용액(pH=6, 2×20㎖), 물(20㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 무색 기름으로 0.13g(92%)의 (2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
LC-MS: Rt=8.57, m/z=461.2(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 (2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(0.1g, 0.42mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.06g, 0.42mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.08g, 0.42mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 (2R)-N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드(0.13g, 0.28mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민 (0.062g, 0.36 mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물을 무색 기름으로 0.12g(63%)의 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르의 용액을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 메틸렌 클로라이드(50㎖)와 포화 나트륨 바이카르보네이트(5㎖)를 가하고 혼합물을 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH=7까지 적정했다. 물층을 분리하고 메틸렌클로라이드(20㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(100㎖) 및 물(100㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(2.0g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용했다. 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(물/0.1%트리플루오로아세트산의 10, 50 및 70% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로 0.086g(84%)의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
LC-MS: Rt=9.255, m/z=586.4(m+1)
HPLC: Rt=31.47min(A1), Rt=33.30(B1)
1H NMR(DMSO) 선택적 피크: δ5.3 (dd, 1H, C=CH-CO) 5.7(t, 1H, CH-CH2C6H5) 6.15(d, 1H, CH2-CH=C) 6.4(m, 1H, CH-CH2C10H7)
실시예 4
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페틸-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
N,N',N'-트리에틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르
무수 테트라히드로퓨란(40㎖)을 용매로한 삼차-부틸 카르바자이트(1.0g, 7.56mmoℓ)의 용액에 나트륨 히드라이드(기름에 60% 분산, 2.73g, 68mmoℓ)와 메틸 요디드(11.3㎖, 181mmoℓ)를 가하고 혼합물을 3일 동안 교반했다. 다음에 테트라히드로퓨란(100㎖)을 가하고 현탁액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축했다. 얻어진 생성물을 에틸 아세테이트에 용해하고 얇은 기름으로 0.53g(40%)의 N,N',N'-트리에틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 농축했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.48 (s, 9H, (CH3)3C-O) 2.6(s, 6H, N-CH3) 2.9(s, 3H, N-CH3)
N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(4㎖)를 용매로한 N,N',N'-트리에틸히드라진카르복실산 삼차-부틸 에스테르(0.52g, 2.99mmoℓ)의 용액에 트리플루오로아세틱산(4㎖)을 가하고 혼합물을 60 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 얇은 기름으로 0.61g의 N,N',N'-트리메틸히드라진 트리플루오로아세테이트를 얻기 위해 메틸렌 클로라이드로 세번 증류했다.
다음에 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐 프로피온산 (1.0g, 3.58mmoℓ)을 메틸렌클로라이드(5㎖)에 용해하고 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.34g, 1.79mmoℓ)를 가하고 30분 동안 교반했다. 다음에 N,N',N'-트리메틸히드라진 트리플루오로 아세테이트(0.37g, 1.96mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.92㎖, 5.34mmoℓ)의 혼합물을 가하고 혼합물을 2일 동안 교반했다.
메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(50㎖)로 세척했다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네이트(2×20㎖) 및 물(50㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과, 진공에서 농축하고 비정질 분말로 0.30g의 N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카(100g) 크로마토그래피했다.
HPLC: Rt=13.03min(H8)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.23+1.35 (2s, 9H, (CH3)3=C-O, rotamere) 2.25+2.42+2.45(3s, 6H, N-N(CH3)2,rotamere)
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(1㎖)를 용매로한 N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.3g, 0.89mmoℓ)의 용액에 트리플루오로아세트산(1㎖)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 메틸렌클로라이드로 세번 증류하고 메틸렌클로라이드:(메탄올/암모니아)(1:1)(2㎖)에 현탁하고 트리플루오로암모늄 아세테이트를 침전시켰다. 다음에 디에틸 에테르(10㎖)를 가하고 혼합물을 여과하고 여과액을 기름으로 0.31g의 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 트리메틸히드라지드를 얻기 위해 진공에서 농축했다.
다음에 (2R)-2-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온산(0.35g, 1.07mmoℓ)을 메틸렌클로라드(20㎖)에 용해하고 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.15g, 1.07mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.21g, 1.07mmoℓ)의 혼합물을 가하고 30분 동안 교반했다. 다음에 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 트리메틸히드라지드(0.21g, 0.89mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.20㎖)의 혼합물을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 메틸렌클로라이드(30㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖)로 세척했다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네트(10㎖)와 간수(50㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과, 기름으로 농축하고 기름으로 0.43g의 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(3:7)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ0.92+1.22 (2s, 9H, (CH3)3C-O, rotamere) 5.0+5.3(2t, 1H, CHCH2C6H5,rotamere) 6.3+6.45(2t, 1H, CHCH2C10H7,rotamere)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
메틸렌클로라이드(2㎖)를 용매로한 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.43g, 0.79mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다. 얻어진 기름을 메탄올/암모니아(2㎖)에 용해하고 메틸렌클로라이드(20㎖) 및 실리카겔(5g)을 가하고 진공에서 농축했다. 얻어진 분말을 메틸렌클로라이드(50㎖)와 메틸렌클로라이드:(메탄올/암모니아)(9:1)로 여과하여 추출하고 조합된 추출물을 포말로 0.36g의 천연 생성물을 위해 진공에서 농축했다.
다음에 (2E)-5-(삼차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(0.12g, 0.48mmoℓ)을 메틸렌클로라이드(5㎖)에 용해하고 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.065g, 0.48mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.092g, 0.48mmoℓ)의 혼합물을 가하고 30 분 동안 교반했다. 다음에 얻어진 천연 생성물(0.18g, 0.40mmoℓ)과 디이소프로필에틸아민(0.09g, 0.53mmoℓ)의 혼합물을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다.
메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖)로 세척했다. 유기층을 수성 나트륨 바이카르보네이트(10㎖) 및 간수(50㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 무색 기름 0.14g으로 농축했다. 기름을 메틸렌 클로라이드(2㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산(2㎖)을 가하고 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드(50㎖)와 물(10㎖)로 식히고 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH=7까지 적정했다. 유기층을 분리하고 물(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다.
얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(100㎖) 및 물(100㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(2.0g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용하고, 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(물/트리플루오로아세트산의 10, 15, 20 및 25% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak(2g)을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로 0.072g의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
LC-MS: Rt=9.96, m/z=572.4(m+1)
HPLC: Rt=35.23min(A1), Rt=37.45(B1)
1H NMR(DMSO) 선택적 피크: δ5.1 (t, 1H, CH-CH2C6H5) 6.1(t, 1H, CH2-CH=C) 6.2(d, 1H, C=CH-CO) 6.4(t, 1H, CH-CH2C10H7)
실시예 5
3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카프바모일)-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드
메틸렌클로라이드(10㎖)를 용매로한 3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)메틸]벤조산(0.18g, 0.48mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (0.065g, 0.48 mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이미드 히드로클로라이드(0.092g, 0.48mmoℓ)를 가하고 혼합물을 0℃로 냉각했다. 다음에 (2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]프로피온아미드(0.18g, 0.40mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(0.089㎖, 0.52 mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반했다. 메틸렌클로라이드 (50㎖)를 가하고 혼합물을 물(10㎖), 포화 나트륨 바이카르보네이트(10㎖), 간수 (10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 생성물을 무색 기름으로 0.12g(37%)의 (3-[N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]벤질)카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(1:1)로 실리카겔(40g) 크로마토그래피했다.
메틸렌클로라이드(4㎖)를 용매로한 (3-[N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]벤질)카르밤산((9H-플루오렌-9-일)메틸)에스테르의 용액에 트리스 (2-아미노-에틸)아민(4㎖)을 가하고 혼합물을 90 분 동안 교반했다. 다음에 메틸렌클로라이드(50㎖)를 가하고 혼합물을 간수(2×20㎖), 포스페이트 완충용액(pH=6, 2×20㎖), 간수(10㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다.
얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(10㎖) 및 물(10㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(2.0g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용했다. 다음에 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(물/트리플루오로아세트산의 10, 30 및 70% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak(2g)을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로서 0.08g(77%)의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
LC-MS: Rt=9.87, m/z=580.2(m+1)
HPLC: Rt=35.28min(A1), Rt=37.43(B1)
1H NMR(DMSO) 선택적 피크: δ5.7 (t, 1H, CH-CH2C6H5) 6.2(t, 1H, CH-CH2C10H7) 6.8-7.9(m, 16H, arom)
실시예 6
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N,N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미노
N-(1-(N',N'-디메틸에틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드를 용매로한 (2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐 프로피온산(3.0g, 10.74mmoℓ), 1-에틸-3-(3-디에틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(2.06g, 10.74mmoℓ) 및 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1.46g, 10.74 mmoℓ)의 용액을 30분 동안 교반했다. 다음에 N',N'-디메틸히드라진 (1.23㎖, 16.11mmoℓ)과 디이소프로필에틸아민(2.39㎖, 13.96mmoℓ)의 혼합물을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고 혼합물을 물(20㎖)로 세척했다. 유기층을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트(2×20㎖) 및 물(50㎖)로 세척, 건조(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하고 비정질 분말로 2.19g의 N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 헵탄:에틸 아세테이트(2:3)로 실리카(100g) 크로마토그래피했다.
HPLC: Rt=10.81min(H8)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.25+1.30+1.45+1.50 (4s, 9H, (CH3)3C-O, rotamere) 2.45+2.50+2.60(3s, 6H, N-N(CH3)2, rotamere) 2.80(s, 3H, N-CH3)
(2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 N',N'-디메틸히드라지드
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2.19g, 6.81mmoℓ)의 용액에 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가하고, 90분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 정량적인 수득률로 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 N',N'-디메틸히드라진의 트리플루오로아세트산 염을 얻기 위해 메틸렌클로라이드(3×2㎖)로 세번 증류했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ2.30 (s, 3H, HN-CH3) 2.45+2.50(2s, 6H, N-N(CH3)2,rotamere)
N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(20㎖)를 용매로한 2(R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(나프트-2-일)프로피온산(1.77g, 5.37mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(0.73g, 5.37mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(1.03g, 5.37mmoℓ)를 가하고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 다음에 (2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 N',N'-디메틸히드라지드(2.41g, 5.37mmoℓ)와 디이소프로필에틸아민(3.7㎖, 21.5mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 황색 기름으로 2.52g의 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 메틸렌클로라이드(90):메탄올/암모니아(10/1)로 실리카(100g) 크로마토그래피했다.
LC-MS: Rt=13.18, m/z=533.2(m+1)
HPLC: Rt=14.12min(H8)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.15+1.25+1.45 (4s, 9H, (CH3)3-C, rotamere)
(2R)-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 N-((1R)-1-(N-((1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페틸에틸)-(N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르(2.52g, 4.73mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(5㎖)을 가하고 60 분 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 황색 기름으로 정량적인 양으로 (2R)-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드의 트리플루오로아세트산 염을 얻기 위해 메틸렌클로라이드로 세번 증류했다.
HPLC: Rt=7.61min(H8)
LC-MS: Rt=7.72min, m/z=433.2(m+1)
((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
메틸렌클로라이드(5㎖)를 용매로한 (2E)-5-(삼차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산(0.35g, 1.42mmoℓ)의 용액에 1-히드록시-7-아지벤조트리아졸 (0.193g, 1.42mmoℓ)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드(0.272g, 1.42mmoℓ)를 가하고 30분 동안 교반했다. 다음에 얻어진 천연 (2R)-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드와 디이소프로필에틸아민(0.61㎖, 3.55mmoℓ)을 가하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 기름으로 0.37g의 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르를 얻기 위해 에틸 아세테이트(95):메탄올/10%암모니아(5)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
HPLC: Rt=14.51min(H8)
LC-MS: Rt=13.39min, m/z 658.4(m+1)
메틸렌클로라이드(3㎖)를 용매로한 ((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르(0.36g, 0.55 mmoℓ)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산(3㎖)을 가하고 30 분 동안 교반했다. 메틸렌클로라이드(50㎖)및 물(10㎖)을 가하고 용액을 고체 나트륨 바이카르보네이트로 pH 7 이상으로 적정했다. 물층을 메틸렌클로라이드(25㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다.
얻어진 생성물을 아세토니트릴/물 1:20(10㎖)에 용해하고 아세토니트릴(10㎖) 및 물(10㎖)로 미리 세척된 C-18 Sep-Pak Classic 카트리지(0.25g, WatersTM으로부터 구입한)에 적용하고, 물/아세토니트릴/트리플루오로아세트산(물/트리플루오로아세트산의 10, 30 및 70% 아세토니트릴)을 포함하는 용출액의 비율로 Sep-Pak(2g)을 통해 흘렸다. 적절한 비율을 조합하고 백색 비정질 분말로 169mg의 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N[[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드의 트리플루오로아세트산 염으로 친액화했다.
HPLC: Rt=30.42min(A1), Rt=30.38(B1),Rt=80.40min(H8)
LC-MS: Rt=8.99min, m/z=558.4
실시예 7
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N''-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미노
(2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐 프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-(삼차-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(NN-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(실시예 6)의 유사체를 제조했다.
N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
LC-MS: Rt=8.92min, m/z=328.4(m+1)
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.35+1.40+1.45 (4s, 9H, (CH3)3-C, rotamere), 2.45+2.55+2.60 (3s, 6H, (CH3)3N-N, rotamere), 2.80+2.85(2s, 3H, N-CH3)
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸)-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=13.96min(H8)
LC-MS: Rt=13.11min, m/z=539.4(m+1)
(2R)-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
HPLC: Rt=7.41min(H8)
LC-MS: Rt=7.74min, m/z=439.2(m+1)
((3E)-4-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=14.43min(H8)
LC-MS: Rt=13.31min, m/z=664.4(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
HPLC: Rt=30.03min(A1), Rt=29.88min(B1)
LC-MS: Rt=8.97min, m/z=564.4(m+1)
실시예 8
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-(N-메틸아미노메틸)벤즈아미드
(2E)-5-(삼차-부틸옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 대신에 3-[삼차-부톡시카르보닐에틸아미노)메틸]벤조산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(실시예 6)의 유사체를 제조했다.
N-(3-[N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸카르바모일]벤질)-N-메틸카르바만 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=14.63min(H8)
LC-MS: Rt=13.68min, m/z=680.2(m+1)
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-(N-메틸아미노메틸)벤즈아미드
HPLC: Rt=31.17min(A1), Rt=30.58min(B1)
LC-MS: Rt=8.92min, m/z=580.2(m+1)
실시예 9
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
(2R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(나프트-2-일)프로피온산 대신에 (2R)-N-삼차-부톡시카르보닐아미노-N-메틸-D-4,4'-비페닐알라닌을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노르모닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메ㅣㄹ히드라지노카르보닐)에틸]카르보모일)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=16.70min(H8)
LC-MS: Rt=17.29min, m/z=573.4(m+1)
(2R)-3-(비페닐-4-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]프로피온아미드
HPLC: Rt=8.56min(H8)
LC-MS: Rt=10.51min, m/z=473.2(m+1)
((3E)-4[N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부즈-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=16.22min(H8)
LC-MS: Rt=17.16min, m/z=698.6(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
HPLC: Rt=37.23min(A1), Rt=38.88min(B1), Rt=10.88min(H8)
LC-MS: Rt=11.14min, m/z=598.4(m+1)
실시예 10
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 대신에 (2E)-4-(1-삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부틸)부트-2-엔오산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
(1-((2E)-3-{N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르보모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]알릴)시클로부틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=15.75min(H8)
LC-MS: Rt=16.63min, m/z=684.2(m+1)
(2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
HPLC: Rt=35.28min(A1), Rt=36.92min(B1), Rt=10.48min(H8)
LC-MS: Rt=10.57min, m/z=584.4(m+1)
실시예 11
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
N,N',N'-트리메틸히드라진 대신에 N-아미노피페리딘을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페틸-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸)-N-메틸아미드(실시예 9)의 유사체를 제조했다.
N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
LC-MS: Rt=13.68min, m/z=362.0(m+1)
(2R)-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(피페리딘-1-일)프로피온아미드
HPLC: Rt=5.55min(H8)
LC-MS: Rt=6.87min, m/z=262.4(m+1)
N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=16.22min(H8)
LC-MS: Rt=15.41min, m/z=599.2(m+1)
(2R)-3-(비페닐-4-일)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]프로피온아미드
HPLC: Rt=9.11min(H8)
LC-MS: Rt=9.71min, m/z=499.2(m+1)
((3E)-4-[N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=16.25min(H8)
LC-MS: Rt=15.13min, m/z=724.6(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
HPLC: Rt=37.03min(A1), Rt=35.93min(B1), Rt=10.45min(H8)
LC-MS: Rt=10.24min, m/z=624.4(m+1)
실시예 12
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐 프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-(삼차-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노-3-(티오펜-2-일)프로피온산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=12.88min(H8)
LC-MS: Rt=13.29min, m/z=342.2(m+1)
(2R)-2-(메틸아미노)-3-(2-티엔일)프로피온산 트리메틸히드라지드
HPLC: Rt=5.26min(H8)
LC-MS: Rt=6.67min, m/z=242.6(m+1)
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=15.85min(H8)
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(나프틸)-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]프로피온아미드
HPLC: Rt=8.79min(H8)
LC-MS: Rt=9.72min, m/z=453.2(m+1)
((3E)-1,1-디메틸-4-[N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)1-N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=15.83min(H8)
LC-MS: Rt=16.19min, m/z=678.2(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
HPLC: Rt=33.85min(A1), Rt=35.83min(B1)
LC-MS: Rt=10.02min, m/z=578.2(m+1)
실시예 13
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)아미드
2(R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(나프트-2-일)프로피온산 대신에 2-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)-프로피온산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=13.85min(H8)
LC-MS: Rt=14.24min, m/z=522.2(m+1)
(2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]프로피온아미드
HPLC: Rt=9.02min(H8)
LC-MS: Rt=9.06min, m/z=422.2(m+1)
[(3E)-4-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸카르바모일]-1,1-디메틸부트-3-엔일]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=13.98min(H8)
LC-MS: Rt=15.24min, m/z=647.4(m+1)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)아미드
HPLC: Rt=30.56min(A1), Rt=32.10min(B1)
LC-MS: Rt=9.24min, m/z=547.4(m+1)
실시예 14
2-아미노-N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-2-메틸프로피온아미드
(2E)-5-(삼차-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 대신에 2-삼차-부톡시카르보닐아미노-2-메틸프로피온산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)아미드(실시예 13)의 유사체를 제조했다.
[(1R)-1-(1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르보모일)에틸)카르바모일)-1-메틸에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=13.51min(H8)
LC-MS: Rt=13.68min, m/z=607.4(m+1)
2-아미노-N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)-2-메틸프로피온아미드
HPLC: Rt=29.8min(A1), Rt=31.29min(B1)
LC-MS: Rt=9.21min, m/z=507.6(m+1)
실시예 15
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-페닐에틸)카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
N,N',N'-트리메틸히드라진 대신에 N-메틸-N-(피페리딘-1-일)아민을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
N-(피페리딘-1-일)포름아미드
N-아미노피페리딘(2.0㎖, 18.5mmoℓ)과 메틸포르메이트(2.3㎖, 37mmoℓ)의 용액을 40℃에서 밀봉된 튜브에서 4 일 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 두개 모두(100㎖) 현탁하고 백색 분말로 1.84g의 N-(피페리딘-1-일)포름아미드를 얻기 위해 여과했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.40 (m, 6H, -CH2CH2CH2CH2CH2-) 2.75(m, 4H, -CH2CH2-N-CH2CH2-) 6.80(d, 1H, NH) 7.90+8.30+8.35(3s, 1H, CHO-N, rotamere)
N-메틸-N-(피페리딘-1-일)아민
건조 테트라히드로퓨란(20㎖)을 용매로한 리튬 알루미늄히드라이드(0.66g, 17.4mmoℓ)의 현탁액에 0℃에서 테틀라히드로퓨란(20㎖)을 용매로한 N-(피페리딘-1-일)포름아미드 (1.86g, 14.5mmoℓ)의 용액을 천천히 가하고 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 다음에 에틸아세테이트(20㎖) 및 6N 염화 클로라이드(30㎖)를 가하고 테트라히드로퓨란을 감압하에 제거했다. 혼합물을 30% 나트륨 히드록시로 pH 11까지 적정하고, 물층을 메틸렌클로라이드(3×100㎖)로 추출하고 조합된 유기층을 건조(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축했다. 만들어진 기름을 얇은 황색 기름으로 1.76g의 N-메틸-N-(피페리딘-1-일)아민 을 얻기 위해 메틸렌클로라이드(9): 메탄올(1)로 실리카(40g) 크로마토그래피했다.
1H NMR(CDCl3) 선택적 피크: δ1.65+1.90 (2m, 6H, -CH2CH2CH2CH2CH2-, rotamere) 2.75(s, 3H, N-CH3) 3.25(m, 4H, -CH2CH2-N-CH2CH2-)
N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일-2-페닐에틸]카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=15.12min(H8)
LC-MS: Rt=15.74min, m/z=376.4(m+1)
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-페닐-N-(피페리딘-1-일)프로피온아미드
HPLC: Rt=7.15min(H8)
LC-MS: Rt=8.56min, m/z=276.4(m+1)
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=17.53min(H8)
LC-MS: Rt=18.20min, m/z=587.4(m+1)
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-페닐에틸]]-3-(2-나프틸)프로피온아미드
HPLC: Rt=9.61min(H8)
LC-MS: Rt=10.76min, m/z=487.4(m+1)
((3E)-1,1-디메틸-4-[N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=17.42min(H8)
(2E)-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)키르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
HPLC: Rt=38.85min(A1), Rt=40.19min(B1),Rt=11.42min(H8)
LC-MS: Rt=12.11min, m/z=612.4(m+1)
실시예 16
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
(2R)-2-(삼차-부톡시카르보닐메틸아미노)-3-페닐-프로피온산 대신에 (2R)-2-(N-(삼차-부톡시카르보닐)-N-메틸아미노)-3-(티오펜-2-일)프로피온산을 사용하여 (2E)-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)키르바모일)-2-페닐에틸]키르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 15)의 유사체를 제조했다.
N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)ㅋ르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르방산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=14.85(H8)
LC-MS: Rt=15.39min, m/z=382.2(m+1)
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-(피페리딘-1-일)-3-(2-티엔일)프로피온아미드
HPLC: Rt=6.83min(H8)
LC-MS: Rt=8.34min, m/z=282.2(m+1)
N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르방산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=17.53min(H8)
LC-MS: Rt=17.83min, m/z=539.4(m+1)
(2R)-N-메틸-2-(메틸아미노)-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2(2-티엔일)에틸]-3-(2-나프틸)프로피온아미드
HPLC: Rt=9.48min(H8)
LC-MS: Rt=10.62min, m/z=493.4(m+1)
((3E)-1,1-디메틸-4-[N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R-1-(N-메틸-N-(피페리딘)-1-일)카르바모일)-2-(티엔일0에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)카르바모일]부트-3-엔일)카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=17.19min(H8)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
HPLC: Rt=39.47min(A1), Rt=41.43min(B1),Rt=11.30min(H8)
LC-MS: Rt=12.17min, m/z=618.4(m+1)
실시예 17
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
아세트산 히드라지드 대신에 3-피라졸리딘온을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산N-((1R)-1-(N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드(실시예 1)의 유사체를 제조했다.
N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=10.70min(H8)
LC-MS: Rt=10.34min, m/z=348.4(m+1)
N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프티)에틸)-N-메틸카르밤산 삼차-부틸 에스테르
HPLC: Rt=14.22min(H8)
LC-MS: Rt=14.84min, m/z=559.4(m+1)
(2R)-N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸-2-(메틸아미노)-3-(2-나프틸)프로피온아미드
HPLC: Rt=8.26min(H8)
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
HPLC: Rt=29.21min(A1), Rt=8.43min(H8)
LC-MS: Rt=9.24min, m/z=584.4(m+1)
실시예 18
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
트리메틸히드라진 대신에 N-아미노피페리딘을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페틸-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
HPLC: Rt=34.78min(A1), Rt=33.74min(B1)
LC-MS: Rt=9.81min, m/z=598.4(m+1)
실시예 19
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
트리메틸히드라진 대신에 N-아미노피롤리딘을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페틸-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
HPLC: Rt=31.78min(A1), Rt=30.78min(B1)
LC-MS: Rt=8.92min, m/z=584.4(m+1)
실시예 20
(2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
2(R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(나프트-2-일)프로피온산 대신에 2(R)-N-삼차-부톡시카르보닐아미노-N-메틸-D-4,4'-비페닐알라닌을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 19)의 유사체를 제조했다.
HPLC: Rt=34.80min(A1), Rt=34.04min(B1)
LC-MS: Rt=9.46min, m/z=610.4(m+1)
실시예 21
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
2(R)-(N-삼차-부톡시카르보닐-N-메틸아미노)-3-(나프트-2-일)프로피온산 대신에 3-벤질옥시-2-삼차-부톡시카르보닐아미노프로피온산을 사용하고 (2E)-5-(삼차-부톡시옥시카르보닐아미노)-5-메틸헥스-2-엔오산 대신에 N-삼차-부톡시카르보닐-a-아미노이소부티르산을 사용하여 (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드(실시예 4)의 유사체를 제조했다.
두 개의 부분입체이성질체로 분리했다:
화합물 1.
HPLC: Rt=32.20min(A1), Rt=33.78min(B1)
LC-MS: Rt=9.64min, m/z=498.2(m+1)
화합물 2.
HPLC: Rt=31.05min(A1), Rt=32.56min(B1)
LC-MS: Rt=9.42min, m/z=498.2(m+1)
실시예 22
2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]N-메틸카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
(2R)-2-메틸아미노-3-페닐프로피온산 N',N'-디메틸히드라진 대신에 (2R)-2-메틸아미노-4-페닐부티르산 N,N 디메틸히드라진을 사용하여 2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-메틸-N-[(2R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드(실시예 21)의 유사체를 제조했다.
두 개의 부분입체이성질체로 분리했다.
화합물 1.
HPLC: Rt=28.44min(A1), Rt=28.73min(B1)
LC-MS: Rt=8.21min, m/z=498.4(m+1)
화합물 2.
HPLC: Rt=30.50min(A1), Rt=30.50min(B1)
LC-MS: Rt=8.61min, m/z=498.4(m+1)
실시예 23
2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[N-((1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필)카르바모일]에틸}-2-메틸프로피온아미드
(2R)-2-메틸아미노-3-페닐부티르산 N',N'-디메틸히드라진 대신에 (2R)-2-아미노-4-페닐부티르산 N,N 디메틸히드라진을 사용하여 2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}에틸-2-메틸프로피온아미드(실시예 22)의 유사체를 제조했다.
두 개의 부분입체이성질체로 분리했다.
화합물 1.
HPLC: Rt=27.82min(A1), Rt=27.78min(B1)
LC-MS: Rt=8.41min, m/z=484.4(m+1)
화합물 2.
HPLC: Rt=29.48min(A1), Rt=29.58min(B1)
LC-MS: Rt=8.67min, m/z=498.4(m+1)
실시예 24
2-아미노-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
3-벤질옥시-2-삼차-부톡시카르보닐아미노프로피온산 대신에 (2R)-2-삼차-부톡시카르보닐아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로피온산을 사용하여 2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필)카르바모일]에틸}-2-메틸프로피온아미드(실시예 23)의 유사체를 제조했다
HPLC: Rt=25.65min(A1), Rt=27.71min(B1)
LC-MS: Rt=8.11min, m/z=493.4(m+1)
실시예 25
2-아미노-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
(2R)-2-아미노-3-페닐부티르산 N',N'-디메틸히드라진 대신에 (2R)-2-메틸아미노-4-페닐부티르산 N,N 디메틸히드라진을 사용하여 2-아미노-N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드(실시예 24)의 유사체를 제조했다
HPLC: Rt=27.02min(A1), Rt=27.31min(B1)
LC-MS: Rt=8.07min, m/z=507.4(m+1)

Claims (18)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염
    (화학식 Ⅰ)
    (상기 식에서
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 또는
    하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
    R3a는 수소, 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고;
    R4a는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 C1-7-아실이고;
    R5a는 수소, 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬, 또는 하나 이상의 C1-6-알킬로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤트아릴이고; 또는
    R3a및 R4a는 그것들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있고; 또는
    R3a및 R5a는 그것들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있고; 또는
    R4a및 R5a는 그것들이 결합된 질소 원자와 함께, 하나 이상의 C1-6-알킬, 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 헤테로고리 구조를 형성할 수 있고;
    a 및 b는 독립적으로 0,1 또는 2이고;
    G는 수소, -O(CH2)k-R27,
    이고;
    J는 수소, -O-(CH2)l-R32,
    이고;
    상기 식에서 R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    k 및 l은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    D는
    이고;
    상기 식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
    n, m 및 q는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0 또는 1이고;
    M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
    R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고; 또는
    D는
    R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)n-
    이고;
    상기 식에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고; 또는
    R7및 R8또는 R7및 R9또는 R8및 R9는 -(CH2)i-U-(CH2)j-로 선택적으로 형성될 수 있고, 상기 식에서 i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
    n 및 m는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M는 -CR11=CR11a-, 아릴렌, 헤트아릴렌, -O-, -S- 또는 원자가 결합이고;
    R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다)
  2. 제 2 항에 있어서, R1은 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R3a는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a는 C1-6-알킬 또는 C1-7-아실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, R5a는 수소 또는 C1-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항 또는 제 6 항에 있어서, R3a및 R4a는 그것들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로고리 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4a및 R5a는 그것들이 결합된 질소원자와 함께, 헤테로고리 구조를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, a 및 b는 독립적으로 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, G는 -O(CH2)k-R27,
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기 식에서 R27, R28, R29, R30및 R31은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이고;
    k는 0, 1 또는 2이다)
  11. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, J는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기 식에서 R32, R33, R34, R35및 R36은 독립적으로 수소, 할로겐, 아릴, 헤트아릴, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이다)
  12. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기 식에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
    n 및 m는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M은 -CR11=CR11a-, 아릴렌, -O- 또는 -S-이고;
    R11및 R11a는 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이다.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, D는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기 식에서 R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소 또는 하나 이상의 할로겐, 아미노, 히드록실, 아릴 또는 헤트아릴로 선택적으로 치환된 C1-6-알킬이고;
    n 및 m는 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고;
    o 및 p는 독립적으로 0 또는 1이고;
    M는 원자가 결합이다)
  14. 제 12 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R8및 R9는 -(CH2)i-U-(CH2)j-로 형성되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    (상기 식에서 i 및 j는 독립적으로 1 또는 2이고 U는 -O-, -S- 또는 원자가 결합이다)
  15. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-{N-[(1R)-2-(N'-아세틸-N'-메틸히드라지노)-1-벤질-2-옥소에틸]-N-메틸카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지드카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    3-아미노메틸-N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지드카르보닐)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)벤즈아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-(2-티엔일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-2-페닐에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸-3-(N-메틸아미노메틸)벤즈아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸-N-메틸아미드
    (2E)-4-(1-아미노시클로부틸)부트-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-(2-티엔일)-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸)아미드
    2-아미노-N-((1R)-2-(1H-인돌-3-일)-1-(N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일)에틸-2-메틸프로피온아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-페닐에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-(N-메틸-N-[(1R)-1-(N-메틸-N-(피페리딘-1-일)카르바모일)-2-(2-티엔일)에틸]카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-1-(N-[(1R)-1-벤질-2-옥소-2-(3-옥소피라졸리딘-1-일)에틸]-N-메틸카르바모일)-2-(2-나프틸)에틸)-N-메틸아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-메틸-N-((1R)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피페리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}-2-(2-나프틸)에틸)아미드
    (2E)-5-아미노-5-메틸헥스-2-엔오산 N-((1R)-2-(비페닐-4-일)-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-((피롤리딘-1-일)카르바모일)에틸]카르바모일}에틸)-N-메틸아미드
    2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-메틸-N-[(1R)-2-페닐-1-(N,N',N'-트리메틸히드라지노카르보닐)에틸]카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
    2-아미노-N-(2-벤질옥시-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
    2-아미노-N-{2-벤질옥시-1-[N-((1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필)카르바모일}에틸)-2-메틸프로피온아미드
    2-아미노-N-[(1R)-1-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필카르바모일]-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
    2-아미노-N-[(1R)-1-{N-[(1R)-1-(N',N'-디메틸히드라지노카르보닐)-3-페닐프로필]-N-메틸카르바모일}-2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-메틸프로피온아미드
    로 부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 전술한 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 담체 또는 운반체와 함께 약리학적으로 허용될 수 있는 그들의 염을 활성 성분으로 포함하는 약리학적 조성물.
  17. 전술한 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염 또는 전술한 조성물의 항 중 어느 한 항에 따르는 조성물의 효과적인 양을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법으로, 포유류의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하는 방법.
  18. 포유류의 뇌하수체로부터 성장 호르몬의 방출을 자극하기 위한 약제의 제조를 위한 전술한 화합물의 항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염의 사용.
KR1020007007835A 1998-01-16 1999-01-15 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물 KR20010034198A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK5698 1998-01-16
DK0056/98 1998-06-15
DKPA199800799 1998-06-15
DK79998 1998-06-15
PCT/DK1999/000021 WO1999036431A1 (en) 1998-01-16 1999-01-15 Compounds with growth hormone releasing properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010034198A true KR20010034198A (ko) 2001-04-25

Family

ID=26063207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007007835A KR20010034198A (ko) 1998-01-16 1999-01-15 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물

Country Status (15)

Country Link
EP (2) EP1506969B1 (ko)
JP (1) JP4382279B2 (ko)
KR (1) KR20010034198A (ko)
CN (1) CN1288467A (ko)
AT (2) ATE470671T1 (ko)
AU (1) AU766305B2 (ko)
BR (1) BR9906975A (ko)
CA (1) CA2318558A1 (ko)
DE (1) DE69921611T2 (ko)
HU (1) HUP0100777A3 (ko)
IL (1) IL137007A0 (ko)
NO (1) NO20003629L (ko)
PL (1) PL341707A1 (ko)
TW (1) TW589325B (ko)
WO (1) WO1999036431A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
UA73530C2 (uk) 1999-11-10 2005-08-15 Ново Нордіск А/С Сполука з властивостями вивільнювати гормон росту
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
JP5122950B2 (ja) * 2004-06-29 2013-01-16 ヘルシン セラピューティクス（ユー．エス．），インコーポレイティド （３ｒ）−１−（２−メチルアラニル−ｄ−トリプトフィル）−３−（フェニルメチル）−３−ピペリジンカルボン酸１，２，２−トリメチルヒドラジドの結晶形
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
BRPI0807046A2 (pt) 2007-02-09 2015-05-26 Tranzyme Pharma Inc Composto, composição farmacêutica, métodos de tratar um distúrbio, uma doença cardiovascular e um paciente que sofre de motilidade gastrointestinal reduzida ou disfuncional e, kit.
CN108129357B (zh) * 2016-12-01 2021-12-21 上海医药工业研究院 阿拉莫林中间体的制备方法

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8005121A (nl) * 1979-09-20 1981-03-24 Erba Farmitalia Biologisch actieve peptiden.
WO1983002272A1 (en) 1981-12-28 1983-07-07 Beckman Instruments Inc Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4839344A (en) 1987-06-12 1989-06-13 Eastman Kodak Company Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
AU633003B2 (en) 1988-05-11 1993-01-21 Polygen Holding Corporation Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity
IT1240643B (it) 1990-05-11 1993-12-17 Mediolanum Farmaceutici Spa Peptidi biologicamente attivi contenenti in catena 2-alchiltriptofano
IL98910A0 (en) 1990-07-24 1992-07-15 Polygen Holding Corp Polypeptide compounds having growth hormone releasing activity and pharmaceutical compositions containing them
US5663146A (en) 1991-08-22 1997-09-02 Administrators Of The Tulane Educational Fund Polypeptide analogues having growth hormone releasing activity
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO1995014666A1 (en) 1993-11-24 1995-06-01 Merck & Co., Inc. Indolyl group containing compounds and the use thereof to promote the release of growth hormone(s)
WO1995017423A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
CA2179598A1 (en) 1993-12-23 1995-06-29 Nils Langeland Johansen Compounds with growth hormone releasing properties
WO1995034311A1 (en) 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
WO1996002530A1 (en) 1994-07-20 1996-02-01 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
US5767118A (en) 1994-10-26 1998-06-16 Merck & Co., Inc. 4-Heterocyclic peperidines promote release of growth hormone
US5798337A (en) 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
IL116923A (en) 1995-01-27 2000-09-28 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties and pharmaceutical compositions containing them
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996035713A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
DE69533991T2 (de) 1995-05-29 2006-04-13 Pfizer Inc. Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
HUP9802821A3 (en) 1995-06-22 2000-03-28 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
AU6772996A (en) 1995-08-21 1997-03-12 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamides as growth hormone secretagogues
WO1997007117A1 (en) 1995-08-21 1997-02-27 Eli Lilly And Company 2-acylaminopropanamines as growth hormone secretagogues
EP0766966A3 (en) 1995-09-08 2001-02-28 Eli Lilly And Company Method of treating insulin resistance
AU7169696A (en) 1995-09-26 1997-04-17 Merck & Co., Inc. 3-spirolactam, 3-spiroamino, 3-spirolactone and 3-spirobenzopyran piperidines and pyrrolidines promote release of growth hormone
IT1277113B1 (it) 1995-12-20 1997-11-04 Romano Deghenghi Composti oligopeptidici contenenti d-2-alchiltriptofano in grado di promuovere la liberazione dell'ormone della crescita
PL327227A1 (en) * 1995-12-22 1998-12-07 Novo Nordisk As Compounds exhibiting growth hormone liberating properties
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
AU2334097A (en) 1996-03-21 1997-10-10 Merck & Co., Inc. 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
AU7906998A (en) * 1997-06-20 1999-01-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties

Also Published As

Publication number Publication date
DE69921611D1 (de) 2004-12-09
CN1288467A (zh) 2001-03-21
EP1506969B1 (en) 2010-06-09
AU766305B2 (en) 2003-10-16
WO1999036431A9 (en) 2000-07-27
TW589325B (en) 2004-06-01
NO20003629D0 (no) 2000-07-14
EP1047709A1 (en) 2000-11-02
HUP0100777A3 (en) 2001-12-28
EP1506969A1 (en) 2005-02-16
JP4382279B2 (ja) 2009-12-09
IL137007A0 (en) 2001-06-14
BR9906975A (pt) 2000-10-17
CA2318558A1 (en) 1999-07-22
AU2046599A (en) 1999-08-02
PL341707A1 (en) 2001-04-23
NO20003629L (no) 2000-09-15
ATE281467T1 (de) 2004-11-15
DE69921611T2 (de) 2005-11-03
EP1047709B1 (en) 2004-11-03
HUP0100777A2 (hu) 2001-08-28
WO1999036431A1 (en) 1999-07-22
ATE470671T1 (de) 2010-06-15
JP2002509156A (ja) 2002-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0923539B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JP4938708B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
US6303620B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
RU2272034C2 (ru) 2-амино-n-[(1r)-2-[(3r)-3-бензил-3-(n, n', n' -триметилгидразинокарбонил) пиперидин-1-ил]-1-(1h-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция на их основе и способ стимулирования высвобождения гормона роста из гипофиза млекопитающего
US6127341A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
EP0907643B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
EP1005484A1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
KR20010034198A (ko) 성장 호르몬 방출성을 가지는 화합물
EP1100824B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US6083908A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
CZ20002504A3 (cs) Sloučeniny s vlastnostmi uvolňující růstový hormon
MXPA00006692A (en) Compounds with growthhormone releasing properties
MXPA00010585A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
KR19990076711A (ko) 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid