DE69533991T2 - Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft Dipeptidverbindungen, die Wachstumshormon freisetzende Peptid (GHRP)-Mimetika darstellen und sich zur Behandlung und Prophylaxe von Osteoporose eignen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Wachstumshormon, das von der Hypophyse sezerniert wird, stimuliert das Wachstum sämtlicher Gewebe des Körpers, die zum Wachsen befähigt sind. Ferner ist es bekannt, dass Wachstumshormon die folgenden grundlegenden Wirkungen auf den Stoffwechselvorgang des Körpers ausübt:
    • 1. Erhöhte Protein-Syntheserate in sämtlichen Körperzellen;
    • 2. Verringerte Rate der Kohlenhydrat-Verwertung in Zellen des Körpers;
    • 3. Erhöhte Mobilisierung von freien Fettsäuren und Verwendung von Fettsäuren für energetische Zwecke.
  • Ein Mangel bei der Sezernierung von Wachstumshormon kann zu verschiedenen medizinischen Störungen, wie Kleinwüchsigkeit, führen. Es gilt zur Zeit weitgehend als gesichert, dass die meisten humanen Wachstumsstörungen auf Hypothalamus-Defekte zurückzuführen sind, die die Freisetzung von Hypophysen-Wachstumshormon behindern, und nicht auf einem primären Mangel in der Bildung von Wachstumshormon durch die Hypophyse beruhen. Infolgedessen wird die Entwicklung von synthetischen Wachstumshormon-freisetzenden Mitteln und die Verwendung von Arzneistoffen, die über bestehende Neurotransmitter-Systeme im Hirn eine Stimulation der Wachstumshormon-Freisetzung bewirken, als Alternativen gegenüber einer teuren Wachstumshormon-Substitutionstherapie zur Wiederherstellung normaler Wachstumshormon-Serumspiegel angesehen; Strobel und Thomas, Pharm. Rev., Bd. 46, Nr. 1 (1994), S. 1–34.
  • Es sind verschiedene Wege zur Freisetzung von Wachstumshormon bekannt. Beispielsweise bewirken Chemikalien, wie Arginin, L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA), Glucagon, Vasopressin und eine durch Insulin induzierte Hypoglykämie, sowie Aktivitäten, wie Schlaf und körperliche Betätigungen, indirekt die Freisetzung von Wachstumshormon aus der Hypophyse, indem sie irgendwie auf den Hypothalamus einwirken, möglicherweise unter Verringerung der Somatostatin-Sekretion oder unter Erhöhung der Sekretion des bekannten sekretionsfördernden Wachstumshormon-Freisetzungsfaktors (GRF) oder eines unbekannten, endogenen Wachstumshormon-Freisetzungshormons oder unter Zusammenwirkung aller dieser Faktoren.
  • In Fällen, wo erhöhte Konzentrationen an Wachstumshormon angestrebt werden, wurde das Problem im allgemeinen dadurch gelöst, dass man exogenes Wachstumshormon bereitstellte oder ein Mittel verabreichte, das die Bildung von Wachstumshormon und/oder dessen Freisetzung stimuliert. In beiden Fällen machte die Peptidylnatur der Verbindung eine Verabreichung durch Injektion erforderlich. Zunächst diente als Quelle für Wachstumshormon die Extraktion der Hypophysen von Leichen. Dies ergab ein sehr teures Produkt und brachte die Gefahr mit sich, dass eine Krankheit, die in Verbindung mit der Quelle für die Hypophyse stand, auf den Empfänger des Wachstumshormons übertragen werden konnte. In letzter Zeit ist rekombinantes Wachstumshormon verfügbar geworden, das zwar keinerlei Risiko einer Krankheitsübertragung mehr birgt, jedoch immer noch ein sehr teures Produkt darstellt, das durch Injektion oder als Nasenspray verabreicht werden muss.
  • Es wurden weitere Verbindungen entwickelt, die die Freisetzung von endogenem Wachstumshormon stimulieren, z. B. analoge Peptidylverbindungen, die mit GRF verwandt sind, oder die Peptide von US-Patent 4 411 890. Diese Peptide sind zwar erheblich kleiner als Wachstumshormone, sind aber immer noch gegenüber verschiedenen Proteasen empfindlich. Wie bei den meisten Peptiden ist ihr Potential für eine orale biologische Verfügbarkeit gering.
  • WO-94/13696 betrifft bestimmte Spiropiperidine und Homologe, die die Freisetzung von Wachstumshormon fördern. Bevorzugte Verbindungen weisen die nachstehend angegebene allgemeine Struktur auf.
  • Figure 00020001
  • WO-94/11012 betrifft bestimmte Dipeptide, die die Freisetzung von Wachstumshormon fördern. Diese Dipeptide weisen die folgende allgemeine Struktur auf:
    Figure 00030001
    wobei L einen Rest der folgenden Formel bedeutet
  • Figure 00030002
  • Es wird berichtet, dass sich die Verbindungen von WO-94/11012 und WO-94/13696 zur Behandlung von Osteoporose in Kombination mit Parathyroidhormon oder einem Bisphosphonat eignen.
  • WO-95/11029 beschreibt eine Kombination zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, einschließlich Knochenresorption, insbesondere Osteoporose bei älteren Patienten, unter Verabreichung einer Bisphosphonatverbindung und eines die Sekretion von Wachstumshormon fördernden Mittels.
  • WO-95/09633 beschreibt benzokondensierte Lactamverbindungen mit der Fähigkeit zur Stimulation der Freisetzung natürlichen oder endogenen Wachstumshormons.
  • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Unter den Umfang der Erfindung fallen Verbindungen der nachstehenden Formel I:
    Figure 00030003
    worin
    Z die Bedeutung -COC*R1R2LCOANR4R5 hat;
    L die Bedeutung NR6, O oder CH2 hat;
    W Wasserstoff bedeutet oder in Kombination mit X einen benzofusionierten Ring bedeutet, bei dem W und X unter Bildung eines Phenylrings verknüpft sind, der gegebenenfalls mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter R3a, T-R3b und R12 ausgewählt sind; Y Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C4-C10-Cycloalkyl oder Aryl-K-, Phenyl-(C1-C6-alkyl)-K- oder Thienyl-(C1-C6-alkyl)-K- bedeutet, wobei die einzelnen Ringe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, die unter R3a, R3b und R12 ausgewählt sind, substituiert ist, wobei K eine Bindung, O, S(O)m oder NR2a bedeutet;
    X die Bedeutung OR2, R2,
    Figure 00040001
    hat oder in Kombination mit W einen Benzofusionring bedeutet, bei dem W und X unter Bildung eines Phenylrings verknüpft sind, der gegebenenfalls mit einem bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter R3a, -T-R3b und R12 ausgewählt sind;
    R1 C1-C10-Alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C6-alkyl) und C3-C7-Cycloalkyl-(C1-C6-alkyl) oder C1-C5-Alkyl-K1-C1-C5-alkyl, Aryl-(C0-C5-alkyl)-K1-(C1-C5-alkyl), (C3-C7)-Cycloalkyl-(C-C5-alkyl)-K1-(C1-C5-alkyl) bedeutet, wobei K1 O, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), OC(O), C(O)O, -CR2=CR2- oder -C≡C- bedeutet, wobei die Arylgruppen die vorstehend definierten Bedeutungen haben, und R2 und die Alkylgruppen gegebenenfalls durch 1–5 Halogenatome, S(O)mR2a, 1 bis 3 OR2a- oder C(O)OR2a-Reste substituiert sein können und die Arylgruppen ferner durch Phenyl, Phenoxy, Arylalkyloxy, Halogenphenyl, 1 bis 3 C1-C6-Alkylreste, 1 bis 3 Halogenatome, 1 bis 2 OR2-Reste, Methylendioxy, S(O)mR2, 1 bis 2 CF3-Reste, OCF3, Nitro, N(R2)(R2), N(R2)C(O)(R2), C(O)OR2, C(O)N(R2)(R2), SO2N(R2)(R2), N(R2)SO2-Aryl oder N(R2)SO2R2 substituiert ist;
    R2c Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl bedeutet und gegebenenfalls mit R1 unter Bildung eines C3-C8-Rings verbunden sein kann, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder NR2a umfasst;
    R2 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl oder halogeniertes C1-C6- Alkyl bedeutet;
    R2a Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet;
    R2b Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, halogeniertes C1-C8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Alkylaryl oder Aryl bedeutet;
    R3a H, F, Cl, Br, I, CH3, OCF3, OCF2H, OCH3 oder CF3 bedeutet;
    R12 H, F, Cl, Br, I, CH3, OCF3, OCF2H, OCH3 oder CF3 bedeutet;
    T eine Bindung, einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus mit einem Gehalt an 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, bedeutet, wobei die Reste gegebenenfalls jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sind, die unter F, Cl, Br, I, CH3, OCH3, OCF3 und CF3 ausgewählt sind;
    R3b Wasserstoff CONR8R9, SO2NR8R9, COOH, COO(C1-C6)-Alkyl, NR2SO2R9, NR2CONR8R9, NR2SO2NR8R9, NR2C(O)R9, Imidazolyl, Thiazolyl oder Tetrazolyl bedeutet;
    R4 und R5 unabhängig voneinander folgende Bedeutungen haben: Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, substituiertes C1-C6-Alkyl, wobei es sich bei den Substituenten um 1 bis 5 Halogenatome, 1 bis 3 Hydroxygruppen, 1 bis 3 C1-C10-Alkanoyloxyreste, 1 bis 3 C1-C6-Alkoxyreste, Phenyl, Phenoxy, 2-Furyl, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder S(O)m(C1-C6-Alkyl) handeln kann; oder R4 und R5 zusammen die Bedeutung -(CH2)rLa(CH2)s- haben, wobei La C(R2)2, O, S(O)m oder N(R2) bedeutet, r und s unabhängig voneinander einen Wert von 1 bis 3 haben und R2 die vorstehend definierte Bedeutung hat;
    R6 Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl bedeutet und mit R2c unter Bildung eines C3-C8-Rings verbunden sein kann;
    R50 4-Morpholino, 4-(1-Methylpiperazinyl), C3-C7-Cycloalkyl oder C1-C6-Alkyl bedeutet, die jeweils mit einem bis 3 Substituenten substituiert sein können, die individuell unter F, OH, OCH3, OCF3, CF3 und C3-C7-Cycloalkyl ausgewählt sind;
    M -C(O)- oder -SO2- bedeutet;
    A1 eine Bindung, C1-C6-Alkylen, C1-C6-Halogenalkenyl oder C1-C6-Hydroxyalkylenyl bedeutet;
    A eine Bindung oder
    Figure 00060001
    bedeutet, wobei x und y jeweils unabhängig voneinander einen Wert von 0 bis 3 haben;
    Z1 N-R2 oder O bedeutet oder Z1 eine Bindung bedeutet;
    R7 und R7a unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet, wobei es sich bei den Substituenten um Imidazolyl, Phenyl, Indolyl, p-Hydroxyphenyl, OR2, S(O)mR2, C(O)OR2, C3-C7-Cycloalkyl, N(R2)(R2) oder C(O)N(R2)(R2) handelt; oder R7 und R7a unabhängig voneinander mit einer der R4- und R5-Gruppen oder mit beiden unter Bildung von Alkylenbrücken zwischen dem terminalen Stickstoff und dem Alkylteil der R7- und R7a-Gruppen verbunden sein können, wobei die Brücke 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist; oder R7 und R7a unter Bildung eines 3- bis 7-gliedrigen Rings verbunden sein können;
    R9 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Phenyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Furyl oder Thienyl bedeutet, die jeweils durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die unter Cl, F, CH3, OCH3, OCF3 und CF3 ausgewählt sind;
    R8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder substituiertes C1-C6-Alkyl bedeutet, wobei es sich bei den Substituenten um 1 bis 5 Halogenatome, 1 bis 3 Hydroxylgruppen, 1 bis 3 C1-C10-Alkanoyloxyreste, 1 bis 3 C1-C6-Alkoxyreste, Phenyl, Phenoxy, C1-C6-Alkoxycarbonyl oder S(O)m(C1-C6-Alkyl) handeln kann; oder R8 und R9 zusammen den Rest -(CH2)rLa(CH2)s- bedeuten, wobei La C(R2)2, O, S(O)m oder N(R2) bedeutet und r und s unabhängig voneinander einen Wert von 1 bis 3 haben;
    F1, B, D und E ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom bedeuten, wobei eines davon mit A1 verbunden ist und jeder der übrigen Reste von F1, B, D und E gegebenenfalls durch Raa oder Rbb substituiert sein können; wobei F1, B, D und E, wenn sie nicht mit A1 verbunden sind, auch Schwefel, Sauerstoff oder Carbonyl bedeuten können; wobei F1, B, D und E einen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden können; und einer der Reste F1, B, D oder E gegebenenfalls fehlen können, so dass sich ein gesättigter oder ungesättigter 5-gliedriger Ring ergibt;
    Raa H, C1-C8-Alkyl, das durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert ist, oder Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander unter Halogen, CH3, OCH3, OCF3, CF3 und C1-C8-Alkylaryl ausgewählt sind;
    Rbb C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, C1-C8-Thioalkyl, die jeweils gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander unter Halogen, CH3, OCH3, OCF3 oder CF3 ausgewählt sind, substituiert sind, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, die unabhängig voneinander unter Halogen, CH3, OCH3, OCF3 oder CF3 ausgewählt sind, substituiert ist; -O-C1-C8-Alkyl- oder -S-C1-C8-Alkyl bedeutet;
    G, H1, I und J Kohlenstoff-, Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatome bedeuten, die einen aromatischen Ring, einen partiell gesättigten Ring oder einen gesättigten Ring bilden, wobei einer der Reste G, H1, I oder J gegebenenfalls fehlen kann, um einen 5-gliedrigen Ring zu bilden;
    Aryl, Phenyl, Naphthyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder ein bicyclisches Ringsystem aus einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen, die aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff bestehen, unter Kondensation an einen Phenylring bedeutet, wobei jeder Arylring gegebenenfalls und unabhängig voneinander mit bis zu 3 Substituenten, die unter R3a, R3b und R12 ausgewählt sind, substituiert ist;
    m einen Wert von 0 bis 2 hat;
    n einen wert von 0 bis 2 hat; und
    q einen Wert von 0 bis 3 hat;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und einzelne Diastereomere davon.
  • Erfindungsgemäß werden Verbindungen bereitgestellt, die aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind:
    (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-[6-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid;
    (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäurephenylamid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethyl)-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid;
    (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid;
    (R)-2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-N-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-aminoisobutyramid;
    (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidln-1-yl]-ethyl}-;
    2-Amino-N-{1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid;
    (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid;
    2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid;
    (A)-2-Amino-N-{1-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid;
    (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid;
    2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid;
    (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-(4-hydroxybutyl)-amid-hydrochlorid;
    2-Amino-N-{1-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    2-Amino-N-{1-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid;
    (R)-3-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid; und
    (R)-Piperidin-4-carbonsäure-(2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind:
    (R)-2-Amino-N-[2-benzyloxy-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[1-[4-(4-fluorphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-{2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-benzylsulfanyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-naphthalin-1-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-thiophen-2-yl-piperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[3-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-propyl)-isobutyramid;
    (R)-2-Piperidin-4-carbonsäure-{2-naphthalin-1-yl-1-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-amid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid;
    (R)-2-Amino-N-[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; und
    (R)-2-Amino-N-[4-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-butyl]-isobutyramid-hydrochlorid.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen sind:
    (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenoxypiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid oder
    (R)-2-Amino-N-[1-(4-beezylpiperidin-1-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid.
  • Erfindungsgemäß wird ferner folgendes bereitgestellt:
    ein Verfahren zur Erhöhung der Konzentrationen an endogenem Wachstumshormon in einem Menschen oder einem Tier, wobei das Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Menschen oder das Tier umfasst;
    eine Zusammensetzung, die sich zur Erhöhung der endogenen Produktion oder Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem Tier eignet, wobei die Zusammensetzung einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I umfasst;
    eine Zusammensetzung, die sich zur Erhöhung der endogenen Produktion oder der Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem Tier eignet, wobei die Zusammensetzung einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit weiteren Wachstumshormon freisetzenden Mitteln, wie GHRP-6, Hexorelan, GHRP-1, Wachstumshormon-Freisetzungsfaktor (GRF) oder einem Analogen davon oder IGF-1 oder IGF-2 oder B-HT920, umfasst; und
    ein Verfahren zur Behandlung von Osteoporose, das die Verabreichung einer Kombination einer Bisphosphonatverbindung, wie Alendronat, und einer Verbindung der Formel I an einen Osteoporosepatienten umfasst.
  • Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen bereitgestellt, deren Behandlung oder Prophylaxe durch Wachstumshormon möglich ist, wobei das Verfahren die Verabreichung einer Menge einer Verbindung der Formel I, die sich bei der Förderung der Freisetzung des Wachstumshormons als wirksam erweist, an ein Säugetier, das einer derartigen Behandlung oder Prophylaxe bedarf, umfasst.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Zusammensetzungen und Verfahren bereitgestellt, die sich zur Behandlung von Fettleibigkeit, altersbedingter Knochenbrüchigkeit und Kachexie in Verbindung mit AIDS und Krebs eignen.
  • Bei den vorliegenden Verbindungen handelt es sich um hochgradig substituierte Dipeptidanaloge zur Förderung der Freisetzung von Wachstumshormon, die unter verschiedenen physiologischen Bedingungen stabil sind und die parenteral, nasal oder auf oralem Wege verabreicht werden können.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Für den Fachmann ist es ersichtlich, dass bestimmte, erfindungsgemäß aufgeführte Substituenten bei Kombination mit einem anderen Substituenten oder mit Heteroatomen in den Verbindungen eine verringerte chemische Stabilität aufweisen können. Derartige Verbindungen mit einer verringerten chemischen Stabilität werden nicht bevorzugt.
  • Im allgemeinen lassen sich die Verbindungen der Formel I durch Verfahren herstellen, die Verfahren umfassen, die auf dem chemischen Gebiet der Herstellung von strukturell analogen Verbindungen bekannt sind. Bestimmte verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und werden durch die nachstehenden Reaktionsschemata erläutert.
  • In den vorstehenden Strukturformeln und in der gesamten vorliegenden Beschreibung haben die nachstehend angegebenen Ausdrücke folgende Bedeutungen:
    Die vorstehend angegebenen Alkylgruppen umfassen Alkylgruppen der angegebenen Länge in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Zu Beispielen für derartige Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Allyl, Ethinyl, Propenyl, Butadienyl, Hexenyl und dergl.
    Die vorstehend angegebenen Alkoxygruppen umfassen Alkoxygruppen der angegebenen Länge in geradkettiger oder verzweigter Konfiguration, die gegebenenfalls Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten können. Zu Beispielen für derartige Alkoxygruppen gehören Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Allyloxy, 2-Propinyloxy, Isobutenyloxy, Hexenyloxy und dergl.
    Der Ausdruck "Halogen" umfasst die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod.
    Der Ausdruck "Aryl" umfasst Phenyl und Naphthyl und aromatische 5- und 6-gliedrige Ringe mit 1 bis 3 Heteroatomen oder kondensierte 5- oder 6-gliedrige bicyclische Ringe mit 1 bis 3 Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatomen als Heteroatomen. Zu Beispielen für derartige heterocyclische aromatische Ringe gehören Pyridin, Thiophen, Furan, Benzothiophen, Tetrazol, Indol, N-Methylindol, Dihydroindol, Indazol, N-Formylindol, Benzimidazol, Thiazol, Pyrimidin und Thiadiazol.
  • Bestimmte der vorstehend definierten Ausdrücke können in der vorstehenden Formel mehr als einmal auftreten. Bei einem derartigen Auftreten sind die einzelnen Ausdrücke unabhängig voneinander definiert.
  • In der gesamten Anmeldung werden die folgenden Abkürzungen mit den nachstehend angegebenen Bedeutungen verwendet:
    • BOC
    tert.-Butyloxycarbonyl
    BOP
    Benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat
    CBZ
    Benzyloxycarbonyl
    CDI
    N,N'-Carbonyldiimidazol
    CH2Cl2
    Methylenchlorid
    CHCl3
    Chloroform
    DCC
    Dicyclohexylcarbodiimid
    DMF
    Dimethylformamid
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid
    EtOAc
    Ethylacetat
    FMOC
    9-Fluorenylmethoxycarbonyl
    Hex
    Hexan
    HOBT
    Hydroxybenzotriazol-hydrat
    HPLC
    Hochdruck-Flüssigchromatographie
    MHz
    Megahertz
    MS
    Massenspektrum
    NMR
    kernmagnetische Resonanz
    PTH
    Parathyroidhormon
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
    TRH
    Thyrotropin freisetzendes Hormon
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen mindestens ein asymmetrisches Zentrum auf, wie durch den Stern in der Strukturformel I in der Gruppe Z angegeben ist. Weitere asymmetrische Zentren können am Molekül je nach der Natur der verschiedenen Substituenten am Molekül vorliegen. Die einzelnen derartigen asymmetrischen Zentren bilden zwei optische Isomere. Alle diese optischen Isomeren, die als getrennte, reine oder partiell gereinigte optische Isomere, razemische Gemische oder diastereomere Gemische davon vorliegen, fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Im Fall des durch den Stern angegebenen asymmetrischen Zentrums wurde festgestellt, dass die absolute Stereochemie des aktiveren und somit stärker bevorzugten Isomeren in der Formel IA wiedergegeben ist. Diese bevorzugte absolute Konfiguration gilt auch für die Formel I. Wenn der Substituent R2 Wasserstoff bedeutet, entspricht die räumliche Konfiguration des asymmetrischen Zentrums einer D-Aminosäure. In den meisten Fällen wird diese Konfiguration als R-Konfiguration bezeichnet, obgleich dies entsprechend den Bedeutungen für R1 und R2, die zu R- oder S-stereochemischen Zuordnungen herangezogen werden, variiert.
  • Die vorliegenden Verbindungen werden im allgemeinen in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, z. B. in Form von Salzen, die sich von anorganischen und organischen Säuren ableiten, isoliert. Zu Beispielen für derartige Säuren gehören Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Methansulfonsäure und dergl. Ferner können bestimmte Verbindungen, die eine saure Funktion, z. B. ein Carboxylion, enthalten, in Form ihrer anorganischen Salze isoliert werden, bei denen das Gegenion unter Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium und dergl. ausgewählt ist, sowie unter organischen Basen.
  • Die Wachstumshormon freisetzenden Verbindungen der Formel I eignen sich in vitro als besondere Werkzeuge zur Untersuchung der Frage, wie die Sekretion von Wachstumshormon im Bereich der Hypophyse reguliert wird. Dies umfasst die Verwendung bei der Bewertung zahlreicher Faktoren, von denen man annimmt oder von denen bekannt ist, dass sie die Sekretion von Wachstumshormon beeinflussen, wie Alter, Geschlecht, Ernährungsfaktoren, Glucose, Aminosäuren, Fettsäuren sowie nüchterner und nicht-nüchterner Zustand. Außerdem lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Beurteilung der Fragen, wie andere Wachstumshormone die Freisetzungsaktivität von Wachstumshormon modifizieren, heranziehen. Beispielsweise gilt es bereits als gesichert, dass Somatostatin die Freisetzung von Wachstumshormon hemmt. Zu weiteren Hormonen, die von Bedeutung sind und deren Einfluss auf die Freisetzung von Wachstumshormon zu untersuchen ist, gehören die gonadalen Hormone, z. B. Testosteron, Östradiol und Progesteron; die adrenalen Hormone, z. B. Cortisol und andere Corticoide, Epinephrin und Norepinephrin; die pankreatischen und gastrointestinalen Hormone, z. B. Insulin, Glucagon, Gastrin und Secretin; die vasoaktiven Peptide, z. B. Bombesin und die Neurokinine; und die thyroiden Hormone, z. B. Thyroxin und Triiodthyronin. Die Verbindungen der Formel I können auch zur Untersuchung der möglichen negativen oder positiven Rückkoppelungswirkungen einiger der Hypophysenhormone, z. B. Wachstumshormon und Endorphinpeptide, auf die Hypophyse zur Modifikation der Freisetzung von Wachstumshormon herangezogen werden. Von besonderer wissenschaftlicher Bedeutung ist die Verwendung dieser Verbindungen zur Aufklärung der subzellulären Mechanismen, die die Freisetzung von Wachstumshormon vermitteln.
  • Die Verbindungen der Formel I können Tieren, einschließlich dem Menschen, zur in vivo-Freisetzung von Wachstumshormon verabreicht werden. Beispielsweise können die Verbindungen an wirtschaftlich wichtige Tiere, wie Schweine, Rinder, Schafe und dergl., verabreicht werden, um die Geschwindigkeit und das Ausmaß ihres Wachstums zu beschleunigen und zu erhöhen, um den Fütterungswirkungsgrad zu verbessern und bei diesen Tieren die Milchproduktion zu steigern. Außerdem können diese Verbindungen Menschen in vivo als diagnostisches Werkzeug verabreicht werden, um direkt festzustellen, ob die Hypophyse zur Freisetzung von Wachstumshormon befähigt ist. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel I in vivo Kindern verabreicht werden. Serumproben, die vor und nach einer derartigen Verabreichung entnommen werden, können auf Wachstumshormon getestet werden. Ein Vergleich der Mengen an Wachstumshormon in jeder dieser Proben stellt eine Maßnahme zur direkten Bestimmung der Fähigkeit der Hypophyse des Patienten zur Freisetzung von Wachstumshormon dar.
  • Demzufolge fallen unter den Umfang der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen der Formel I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten. Gegebenenfalls kann der Wirkstoff der pharmazeutischen Zusammensetzungen ein anaboles Mittel zusätzlich zu mindestens einer der Verbindungen der Formel I oder eine andere Zusammensetzung enthalten, die eine unterschiedliche Aktivität aufweist, z. B. ein antibiotisches Wachstumsförderungsmittel oder ein Mittel zur Behandlung von Osteoporose oder eine Kombination mit einem Corticosteroid, um die katabolischen Nebenwirkungen auf ein Minimum zu beschränken oder andere pharmazeutische Wirkstoffe, wobei die Kombination die Wirksamkeit erhöht und die Nebenwirkungen auf ein Minimum beschränkt.
  • Zu wachstumsfördernden und anabolen Mitteln gehören (ohne Beschränkung hierauf) TRH, PTH, Diethylstilböstrol, Östrogene, β-Agonisten, Theophyllin, anabole Steroide, Enkephaline, Prostaglandine der Reihe E, Verbindungen gemäß US-Patent 3 239 345, z. B. Zeranol, und Verbindungen gemäß US-Patent 4 036 979, z. B. Sulbenox, oder Peptide gemäß US-Patent 4 411 890.
  • Eine weitere Verwendung der erfindungsgemäßen, die Ausscheidung von Wachstumshormon fördernden Mitteln besteht in einer Kombination mit anderen, die Ausscheidung von Wachstumshormon fördernden Mitteln, wie die das Wachstumshormon freisetzenden Peptide GHRP-6, GHRP-1 gemäß US-Patent 4 411 890 und WO-89/07110, WO-89/07111 und B-HT920 sowie Hexarelin und das neuerdings entdeckte GHRP-2 gemäß WO-93/04081 oder das Wachstumshormon freisetzende Hormon (GHRH, auch als GRF bezeichnet) und deren Analoge oder Wachstumshormon und dessen Analoge oder Somatomedine, einschließlich IGF-1 und IGF-2 oder μ-adrenergische Agonisten, wie Clonidin oder Serotonin-5HTID-Agonisten, wie Sumitriptan oder Mittel, die Somatostatin oder dessen Freisetzung hemmen, wie Physostigmin und Pyridostigmin.
  • Dem Fachmann ist es geläufig, dass es für Wachstumshormon verschiedenartige und sehr zahlreiche bekannte und mögliche Anwendungsmöglichkeiten gibt; vergl. "Human Growth Hormone", Strobel und Thomas, Pharmacological Reviews, Bd. 46 (1994), S. 1–34, worin die möglichen Verwendungen für Wachstumshormon beschrieben sind. Somit kann die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu Zwecken der Stimulation der Freisetzung von endogenem Wachstumshormon die gleichen Wirkungen oder Anwendungsmöglichkeiten wie Wachstumshormon selbst besitzen. Diese verschiedenen Anwendungsmöglichkeiten von Wachstumshormon lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: Stimulation der Freisetzung von Wachstumshormon bei älteren Personen; Behandlung von Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen; Verhinderung der katabolischen Nebenwirkungen von Glucocorticoiden, Behandlung von Osteoporose, Stimulation des Immunsystems, Beschleunigung der Wundheilung, Beschleunigung der Reparatur von Knochenbrüchen, Behandlung von Wachstumsverzögerungen, Behandlung von akutem oder chronischem Nierenversagen oder Niereninsuffizienz, Behandlung von physiologischer Kleinwüchsigkeit, einschließlich Mangel an Wachstumshormon bei Kindern, Behandlung von Kleinwüchsigkeit in Verbindung mit chronischen Krankheiten, Behandlung von Fettleibigkeit, Behandlung von Wachstumsverzögerungen in Verbindung mit dem Prader-Willi-Syndrom und Turner-Syndrom; Beschleunigung der Rekonvaleszenz und Verkürzung des Krankenhausaufenthalts bei Verbrennungspatienten oder im Anschluss an größere chirurgische Eingriffe, wie gastrointestinale Operationen; Behandlung von intrauterinen Wachstumsverzögerungen, Skelettdysplasie, Hypercortisonismus und Cushing-Syndrom; Substitution von Wachstumshormon bei Stresspatienten; Behandlung von Osteochondrodysplasien, Noonan-Syndrom, Schlafstörungen, Alzheimer-Krankheit, verzögerter Wundheilung und psychosozialer Deprivation; Behandlung von pulmonalen Dysfunktionen und Ventilator-Abhängigkeit; Abschwächung von katabolischen Proteinreaktionen nach größeren chirurgischen Eingriffen; Behandlung von Fehlabsorptionssyndromen, Verringerung von Kachexie und Proteinverlust aufgrund von chronischen Krankheiten, wie Krebs oder AIDS; Beschleunigung der Gewichtszunahme und des Proteinzuwachses bei auf TPN gesetzte Patienten (totale parenterale Ernährung); Behandlung von Hyperinsulinämie, einschließlich Nesidioblastose; unterstützende Behandlung zur Einleitung der Ovulation und zur Prophylaxe und Behandlung von Magen- und Duodenumgeschwüren; Stimulation der Thymusentwicklung und Verhinderung eines altersbedingten Absinkens der Thymusfunktion; unterstützende Therapie bei Patienten mit chronischer Hämodialyse; Behandlung von einer Immunosuppression unterliegenden Patienten und Verstärkung der Antikörperreaktion im Anschluss an Impfungen; Verbesserung der Muskelstärke und Beweglichkeit, Aufrechterhaltung der Hautdicke, metabolische Homöostase, renale Homöostase bei gebrechlichen älteren Personen; Stimulation von Osteoblasten, Knochenremodellierung und Knorpelwachstum; Behandlung von neurologischen Krankheiten, wie periphere und arzneistoffinduzierte Neuropathie, Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose, multiple Sklerose, zerebrovaskuläre Unfälle und demyelinierende Krankheiten; Stimulation des Immunsystems bei Haustieren und Behandlung von Alterungsstörungen bei Haustieren; Wachstumsförderung in der Tierzucht; und Stimulation des Wollwachstums bei Schafen.
  • Dem Fachmann ist es geläufig, dass es zahlreiche Verbindungen gibt, die derzeit zur Behandlung der vorstehend aufgeführten Krankheiten oder therapeutischen Indikationen eingesetzt werden. Kombinationen dieser therapeutischen Mittel, von denen einige vorstehend zusammen mit ihren wachstumsfördernden, anabolen und sonstigen erstrebenswerten Eigenschaften erwähnt worden sind, kommen erfindungsgemäß in Frage. Bei diesen Kombinationen können die therapeutischen Wirkstoffe und die erfindungsgemäßen, die Ausschüttung von Wachstumshormon fördernden Mittel unabhängig voneinander in Dosisbereichen vorliegen, die einem Hundertstel bis zum Einfachen der Dosiskonzentrationen, die bei alleiniger Verwendung dieser Verbindungen und ausscheidungsfördernden Mittel wirksam sind, verwendet werden.
  • Eine Kombinationstherapie zur Hemmung der Knochenresorption, zur Verhinderung von Osteoporose und zur Verstärkung der Heilung von Knochenfrakturen lässt sich beispielsweise durch Kombinationen von Bisphosphonaten und den erfindungsgemäßen, die Ausscheidung von Wachstumshormon fördernden Mitteln erläutern. Die Verwendung von Bisphosphonaten für diese Anwendungen wird beispielsweise im Übersichtsartikel von N. A. T. Hamdy, Hole of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases, Trends in Endocrinol. Metab., Bd. 4 (1993), S. 19–25, zusammengefasst. Zu Bisphosphonaten mit diesen Anwendungsmöglichkeiten gehören Alendronat, Tiludronat, Dimethyl-APD, Risedronat, Etidronat, YM-175, Clodronat, Pamidronat und BM-210995.
  • Entsprechend ihrer Wirkungsstärke werden tägliche orale Dosierungen von 0,1 mg bis 5 g Bisphosphonat und 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg Körpergewicht der erfindungsgemäßen, die Ausscheidung von Wachstumshormon fördernden Mittel an Patienten verabreicht, um eine wirksame Behandlung von Osteoporose vorzunehmen.
  • Verbindungen mit der Fähigkeit zur Stimulation der GH-Sekretion aus gezüchteten Ratten-Hypophysezellen werden unter Anwendung des folgenden Verfahrens identifiziert. Dieser Test eignet sich auch für einen Vergleich mit Standards zur Bestimmung der Dosierungsniveaus. Zellen werden von 6 Wochen alten männlichen Wistar-Ratten nach Abtrennen des Kopfes aus den Vorderhypophysen isoliert. Das Gewebe wird fein zerkleinert und anschließend einer mechanischen und enzymatischen Dispergierung unter Verwendung von 10 U/ml bakterieller Protease (EC 3.4.24.4, Sigma P-6141) in ausgewogener Hank-Salzlösung ohne Calcium oder Magnesium unterworfen. Die Zellsuspension wird mit 5 × 104 Zellen pro cm2 in Costar-Schalen mit 24 Vertiefungen ausgestrichen und 3 Tage in Dulbecco-modifiziertem Eagle-Medium (D-MEM), das mit 4,5 g/Liter Glucose, 10% Pferdeserum, 2,5% fötalem Kälberserum, nicht-essentiellen Aminosäuren, 100 U/ml Nystatin und 50 mg/ml Gentamycinsulfat ergänzt ist, gezüchtet.
  • Unmittelbar vor Testbeginn werden die Kulturvertiefungen 2-mal gespült und sodann 30 Minuten in Freisetzungsmedium (D-MEM, gepuffert mit 25 mM Hepes, pH-Wert 7,4, mit einem Gehalt an 0,5% Rinderserumalbumin) bei 37°C äquilibriert. Die Testverbindungen werden in DMSO gelöst und sodann in vorerwärmtem Freisetzungsmedium verdünnt. Der Test wird durch Zugabe von 1 ml Freisetzungsmedium (mit Testverbindungen) zu jeder Kulturvertiefung eingeleitet. Die Inkubation wird 15 Minuten bei 37°C durchgeführt und durch Entfernung des Kulturmediums beendet. Das Kulturmedium wird 15 Minuten bei 2000 × g zentrifugiert, um zelluläres Material vor dem Test auf Ratten-Wachstumshormon durch ein Radioimmunoassayverfahren unter Verwendung der von A. F. Parlow, (Harbor-UCLA Medical Center, Torrance, CA) zur Verfügung gestellten Reagenzien zu entfernen. Aktive Verbindungen stimulieren in typischer Weise die Freisetzung von Wachstumshormon um das 3- bis 4-fache.
  • Auf der Grundlage von einem oder mehreren der nachstehend angegebenen Kriterien wird gezeigt, dass Nichtpeptidyl-GH-Ausscheidungsförderungsmittel die Wachstumshormon freisetzenden Peptide nachahmen: synergistische Stimulation der GH-Freisetzung bei Zusatz zusammen mit GHRH, Unfähigkeit zur weiteren Steigerung der GH-Sekretion durch GHRP-6, Empfindlichkeit auf Protein-kinase C-Inhibitoren und selektive Stimulation des biphasischen Calciumflusses in GH enthaltenden Zellen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral, parenteral (z. B. durch intramuskuläre, intraperitoneale, intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Implantation), nasal, vaginal, rektal, sublingual oder topisch verabreicht werden und sie können mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen zubereitet werden, um Dosierungsformen bereitzustellen, die sich für die jeweiligen Verabreichungswege eignen.
  • Zu festen Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Bei derartigen festen Dosierungsformen wird der Wirkstoff mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, vermischt. Derartige Dosierungsformen können gemäß üblicher Praxis auch weitere Substanzen, die von derartigen inerten Verdünnungsmitteln abweichen, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, können die Dosierungsformen auch Pufferungsmittel umfassen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit erst im Darm löslichen Überzügen versehen werden.
  • Zu flüssigen Dosierungsformen für die orale Verabreichung gehören pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere, die auf dem einschlägigen Gebiet übliche Verdünnungsmittel, wie Wasser, enthalten. Neben derartigen inerten Verdünnungsmitteln können die Zusammensetzungen auch Adjuvantien, wie Netzmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Duftstoffe, enthalten.
  • Erfindungsgemäße Präparate zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Zu Beispielen für nicht-wässrige Lösungsmittel oder Träger gehören Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, wie Olivenöl und Maisöl, Gelatine und injizierbare organische Ester, wie Ethyloleat. Derartige Dosierungsformen können auch Adjuvantien enthalten, z. B. Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel. Sie können beispielsweise durch Filtration durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, durch Einverleibung von Sterilisationsmitteln, durch Bestrahlung der Zusammensetzungen oder durch Erwärmung der Zusammensetzungen sterilisiert werden. Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die unmittelbar vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Injektionsmedium gelöst werden.
  • Bei Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung handelt es sich vorzugsweise um Suppositorien, die neben dem Wirkstoff Trägerstoffe, wie Kakaobutter oder Suppositoriumwachs, enthalten.
  • Zusammensetzungen für die nasale oder sublinguale Verabreichung lassen sich auch unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten üblichen Exzipientien herstellen.
  • Die Dosierung des Wirkstoffes in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann variieren; es ist jedoch erforderlich, dass die Wirkstoffmenge so beschaffen ist, dass eine geeignete Dosierungsform erreicht wird. Die gewählte Dosierung hängt von der angestrebten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und von der Behandlungsdauer ab. Im allgemeinen werden Dosierungen von 0,0001 bis 100 mg/kg Körpergewicht täglich an Patienten und Tiere, z. B. Säugetiere, verabreicht, um eine wirksame Freisetzung von Wachstumshormon zu erreichen.
  • Ein bevorzugter Dosierungsbereich beträgt 0,01 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Die folgenden, in den Beispielen hergestellten Strukturen erläutern die im vorliegenden Dokument verwendete Nomenklatur
  • (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid Beispiel 26
    Figure 00200001
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethyl}-amid Beispiel 83
    Figure 00210001
  • (R)-N-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-aminoisobutyramid Beispiel 34
    Figure 00210002
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid Beispiel 46
    Figure 00210003
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid Beispiel 1
    Figure 00220001
  • (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethyl)-isobutyramid Beispiel 29
    Figure 00220002
  • (R)-3-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-[(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid Beispiel 91
    Figure 00220003
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I lässt sich gemäß sequenziellen oder konvergierenden Synthesewegen durchführen. Einzelheiten über die Synthese bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I bei sequenzieller Durchführung werden in den nachstehenden Reaktionsschemata dargelegt.
  • Zahlreiche geschützte Aminosäurederivate sind im Handel erhältlich, wobei es sich bei den Schutzgruppen P beispielsweise um BOC, CBZ, FMOC, Benzyl oder Ethoxycarbonyl handelt. Weitere geschützte Aminosäurederivate können nach aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige substituierte Pyrrolidine, Piperidine und Tetrahydroisochinoline sind im Handel erhältlich. Zahlreiche weitere Pyrrolidine, 4-substituierte Piperidine und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline sind aus der Literatur bekannt. Verschiedene phenyl- oder heteroarylsubstituierte Piperidine und 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline lassen sich nach aus der Literatur bekannten Verfahren unter Verwendung von derivatisierten Phenyl- und Heteroarylzwischenprodukten herstellen. Alternativ können die Phenyl- oder Heteroarylringe derartiger Verbindungen nach üblichen Verfahren, z. B. durch Halogenierung, Nitrierung, Sulfonylierung und dergl., derivatisiert werden.
  • Zahlreiche der nachstehend dargestellten Schemata beschreiben Verbindungen, die P-Schutzgruppen enthalten. Benzyloxycarbonylgruppen könen gemäß einer Anzahl von Verfahren entfernt werden, wozu die katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, gehört. Bevorzugte Katalysatoren sind Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff oder Palladium-auf-Kohlenstoff. Es können Wasserstoffdrücke von 1–1000 psi angewandt werden. Drücke von 10 bis 70 psi werden bevorzugt. Alternativ kann die Benzyloxycarbonylgruppe durch Transferhydrierung entfernt werden.
  • Die Entfernung von BOC-Schutzgruppen kann unter Verwendung einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines Colösungsmittels, wie Dichlormethan oder Methanol, bei einer Temperatur von etwa –30 bis 70°C und vorzugsweise von etwa –5 bis etwa 35°C durchgeführt werden.
  • Benzylester von Aminen können nach einer Anzahl von Verfahren entfernt werden, wozu eine katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol gehört. Es können Wasserstoffdrücke von 1–1000 psi angewandt werden. Drücke von 10 bis 70 psi werden bevorzugt. Die Addition und Entfernung dieser und weiterer Schutzgruppen wird von T. Greene in "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1981, erörtert.
  • Schema 1
    Figure 00240001
  • Die geschützten Aminosäurederivate 1 stellen in zahlreichen Fällen handelsübliche Produkte dar, wobei es sich bei der Schutzgruppe P beispielsweise um BOC- oder CBZ-Gruppen handelt. Weitere Aminosäuren lassen sich gemäß in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen.
  • Wie im Schema 1 erläutert, wird eine Kupplung von Aminen der Formel 2 mit geschützten Aminosäuren der Formel 1, wobei P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, in zweckmäßiger Weise in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder DMF, mit einem Kupplungsmittel, wie EDC oder DCC, in Gegenwart von HOBT durchgeführt. Sofern das Amin als Hydrochloridsalz vorliegt, ist es bevorzugt, 1 Äquivalent einer geeigneten Base, wie Triethylamin, zum Reaktionsgemisch zu geben. Alternativ kann die Kupplung mit einem Kupplungsreagenz, wie BOP in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, durchgeführt werden. Derartige Kupplungsreaktionen werden im allgemeinen bei Temperaturen von etwa –30 bis etwa 80°C und vorzugsweise von 0 bis etwa 25°C durchgeführt. Bezüglich einer Erörterung weiterer Bedingungen, die zur Kupplung von Peptiden herangezogen werden, wird verwiesen auf Houben-Weyl, Bd. XV, Teil II, Hrsg. E. Wunsch, George Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, verwiesen. Die Abtrennung von unerwünschten Nebenprodukten und die Reinigung von Zwischenprodukten wird durch Chromatographie an Kieselgel, unter Anwendung von Flash-Chromatographie (W. C. Still, M. Kahn und A. Mitra, J. Org. Chem., Bd. 43 (1978), S. 2923), durch Kristallisation oder durch Verreiben durchgeführt.
  • Eine Umwandlung der Verbindung 3 zu Zwischenprodukten der Formel 4 kann durchgeführt werden, indem man die Schutzgruppe P gemäß den vorstehenden Ausführungen entfernt. Die Kupplung der Zwischenprodukte der Formel 4 zu Aminosäuren der Formel 5 kann gemäß den vorstehenden Angaben unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel 6 vorgenommen werden. Die Schutzgruppenentfernung vom Amin 6 ergibt Verbindungen der Formel 7.
  • Schema 2
    Figure 00260001
  • Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel 7 auf einem konvergierenden Weg gemäß der Darstellung in Schema 2 herstellen. Zwischenproduktester der Formel 8 lassen sich herstellen, indem man Aminosäuren der Formel 1, wobei P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, und anschließend mit einem Alkylhalogenid, wie Iodmethan, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMF, behandelt. Durch Schutzgruppenentfernung wird das Amin 8 in die Verbindung 9 umgewandelt. Alternativ stellen zahlreiche Aminosäuren der Formel 9 handelsübliche Verbindungen dar. Das Zwischenprodukt 10 wird durch Kupplung der Verbindung 9 an die Aminosäure 5 hergestellt. Der Zwischenproduktester 10 kann nach einer Reihe von bekannten Verfahren in die Zwischenproduktsäure 11 umgewandelt werden. Beispielsweise lassen sich Methyl- und Ethylester mit Lithiumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie wässrigem Methanol oder wässrigem THF, bei einer Temperatur von etwa –20 bis 120°C und vorzugsweise von etwa 20 bis 70°C hydrolysieren. Ferner kann die Entfernung einer Benzylgruppe nach einer Anzahl von reduktiven Verfahren erreicht werden, einschließlich Hydrierung in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol. Die Säure 11 lässt sich dann an das Amin 2 unter Bildung von Zwischenprodukten der Formel 6 kuppeln. Eine Umwandlung der Verbindung 6 in die Verbindung 7 lässt sich durch Entfernung der Schutzgruppe P erreichen.
  • Schema 3
    Figure 00270001
  • Verbindungen der Formel 6, worin R die Bedeutung CH2COOR hat, lassen sich nach beliebigen Verfahren, die in Schema 2 erläutert sind, in Zwischenproduktsäuren der Formel 13 umwandeln. Durch Kupplung der Säure 13 zum Amin 147 erhält man die Zwischenprodukte der Formel 14 gemäß der Darstellung in Schema 3. Die Umwandlung von 14 zu 15 lässt sich durch Entfernung der Schutzgruppe P erreichen.
  • Schema 4
    Figure 00280001
  • Wie in Schema 4 dargestellt, lassen sich Verbindungen der Formel 18 durch Behandlung von 2-Nitrobenzaldehyden der Formel 16 mit Aminen der Formel 17 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wozu Alkalimetallborhydride und Cyanoborhydride gehören, herstellen. Beim bevorzugten Reduktionsmittel handelt es sich um Natriumcyanoborhydrid. Natriumborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid können ebenfalls verwendet werden. Bezüglich eines Übersichtsartikels über reduktive Aminierungen wird auf R. F. Borch, Aldrichimica Acta, Bd. 8 (1975), S. 3–10, verwiesen. Die Nitrogruppe der Verbindung 18 lässt sich nach einer Anzahl von Verfahren reduzieren, wozu eine Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium, in einem protischen Lösungsmittel, wie Methanol, gehören, wodurch man Verbindungen der Formel 19 erhält. Eine Cyclisierung des Diamins mit N,N'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder anderen Phosgenäquivalenten erhält man Verbindungen der Formel 20. Durch Entfernung der Schutzgruppe wird die Verbindung 20 in die Verbindung 12 umgewandelt.
  • Schema 5
    Figure 00290001
  • Wie in Schema 5 dargestellt, lassen sich Verbindungen der Formel 23 durch Behandlung von 2-Nitroanilinen der Formel 21, wobei X die Bedeutung N oder C hat, mit N-geschützten Piperidonen der Formel 22 in Gegenwart eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumborhydrid, herstellen. Alternativ lassen sich Zwischenprodukte der Formel 23 herstellen, indem man ein geschütztes 4-Aminopiperidin 17 und eine Verbindung der Formel 30, wobei X die Bedeutung N oder C hat, in einem Lösungsmittel, wie Ethanol oder DMF, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie Triethylamin oder Kaliumcarbonat, erwärmt. Die Nitrogruppe der Formel 23 lässt sich nach einer Anzahl von Verfahren reduzieren, wozu eine Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium, in einem Lösungsmittel, wie methanolisches HCl, gehören, wodurch man Verbindungen der Formel 24 erhält. Eine Cyclisierung mit CDI oder anderen Phosgenäquivalenten führt zur Bildung der Benzimidazolinone der Formel 25. Eine Umwandlung der Verbindung 25 in eine Verbindung der Formel 26 lässt sich durch Entfernung der Schutzgruppe P erreichen.
  • Schema 6
    Figure 00300001
  • Wie in Schema 6 dargestellt, lassen sich die Benzimidazolinone der Formel 26 auch durch Behandlung von 2-Anthranilsäuren der Formel 27 mit N-geschützten Piperidonen der Formel 22 in Gegenwart eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid herstellen, wodurch man Verbindungen der Formel 28 erhält. Die Säure der Formel 28 kann sodann mit Diphenylphosphorylazid unter Bildung des Aroylazids der Formel 29 behandelt werden. Eine Erwärmung der Verbindung 29 in Xylol liefert die Benzimidazolinone der Formel 30. Eine Umwandlung der Verbindung 30 in die Verbindung 26 lässt sich durch Entfernung der Schutzgruppe A erreichen.
  • Schema 7
    Figure 00310001
  • Verbindungen der Formel 33 lassen sich0 herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel 22, wobei P eine Schutzgruppe, wie Benzyl, bedeutet, mit einem primären (R2=H) oder sekundären Amin der Formel 147 in Gegenwart eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumcyanoborhydrid, gemäß Schema 7 behandelt. Verbindungen der Formel 33 können entweder einer Schutzgruppenentfernung durch herkömmliche Maßnahmen unter Bildung von Verbindungen der Formel 34 unterzogen werden oder in dem Fall, in dem R2a die Bedeutung H hat, kann das Amin unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie EDC, in Gegenwart von HOBT in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, an eine Carbonsäure der Formel 35 gekuppelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel 36 erhält. Durch anschließende Entfernung der Schutzgruppe werden Verbindungen der Formel 37 gebildet. Alternativ kann die Verbindung 33 mit einem Aryl- oder Alkylsulfonylchlorid 38 in Gegenwart eines Säureabfangmittels unter Bildung des Sulfonamids 39 behandelt werden. Die Umwandlung der Verbindung 39 zur Verbindung 40 erfolgt durch Entfernung der Schutzgruppe.
  • Schema 8
    Figure 00320001
  • Wie in Schema 8 dargestellt, lassen sich Piperidinole der Formel 41 herstellen, indem man ein in geeigneter Weise geschütztes 4-Piperidon der Formel 22 mit organometallischen Verbindungen der Formel YLi oder YMgX oder YZnX, wobei X die Bedeutung Cl, Br oder I hat, in aprotischen Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Diethylether, bei Temperaturen von 0°C oder darunter herstellen. Zwischenprodukte der Formel 41 lassen sich dann einer Schutzgruppenentfernung unterziehen, wodurch man Verbindungen der Formel 42 erhält.
  • Schema 9
    Figure 00330001
  • Durch Behandlung eines Methylarylacetats 43 und eines geschützten Bis-(chlorethyl)-amins 44 (Bercz und Ice, J. Pharm. Sci., Bd. 61 (1972), S. 1316–1317) mit zwei Äquivalenten einer Base, wie Lithiumdiisopropylamid, in einem Lösungsmittel, wie THF, wird der Piperidinester 45 gemäß Schema 9 gebildet. Der Ester kann sodann unter milden basischen Bedingungen hydrolysiert werden, wodurch man Zwischenprodukte der Formel 46 erhält. Die erhaltene Säure kann sodann an Amine der Formel 147 gekuppelt werden, wodurch man 4,4'-disubstituierte Piperidine der Formel 47 erhält. Durch Schutzgruppenentfernung am Amin werden Verbindungen der Formel 48 gebildet.
  • Schema 10
    Figure 00330002
  • Wie in Schema 10 dargestellt, lassen sich Verbindungen der Formel 50 herstellen, indem man ein 4-Piperidon der Formel 22 mit äquimolaren Mengen an Kaliumcyanid und einem primären oder sekundären Aminhydrochlorid in wässrigem Ethanol behandelt, wodurch man Zwischenprodukte der Formel 49 erhält. Die Zwischenprodukte der Formel 49 können sodann unter Bildung von Verbindungen der Formel 50 einer Schutzgruppenentfernung unterzogen werden.
  • Schema 11
    Figure 00340001
  • Durch Behandlung eines Arylnitrils der Formel 51 mit einem Zwischenprodukt der Formel 44 in Gegenwart von 2 Äquivalenten einer Base, wie Natriumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie DMSO, werden die 4,4'-disubstituierten Piperidine der Formel 52 gebildet. Durch anschließende Schutzgruppenentfernung des Piperidinamins erhält man Verbindungen der Formel 53, wie in Schema 11 dargestellt.
  • Schema 12
    Figure 00340002
  • Die Nitrilgruppe der Verbindung 52 kann nach einer Anzahl von Verfahren reduziert werden (J. March, Advanced Org. Chem.; Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, New York, 1985), z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, unter Bildung des primären Amins 54. Das Zwischenprodukt 54 kann gemäß Schema 12 an Säuren der Formel 35 gekuppelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel 55 erhält. Durch anschließende Schutzgruppenentfernung des Piperidinamins erhält man Verbindungen der Formel 56.
  • Schema 13
    Figure 00350001
  • Das Nitril 52 kann auch gemäß Schema 13 in einen Ester umgewandelt werden, indem man das Zwischenprodukt 52 mit konzentrierter Schwefelsäure und einer geringen Menge an Wasser auf Temperaturen von etwa 150°C erwärmt und sodann das Gemisch in einem Alkohollösungsmittel auf Temperaturen von etwa 125°C erwärmt. Durch Schutzgruppenentfernung vom Piperidinamin 57 erhält man Verbindungen der Formel 58. Alternativ kann das Nitril nach einer Anzahl von aus der Literatur bekannten Verfahren zum Amid 161 hydrolysiert werden (J. March, Advanced Org. Chem.; Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, New York, 1985, S. 788). Beispielsweise wird das Nitril durch Erwärmen in konzentrierter Schwefelsäure auf Temperaturen von etwa 100–150°C in das Amid umgewandelt, ebenso führt eine Behandlung des Amids mit Wasserstoffperoxid und Natriumhydroxid in wässrigem Aceton zum Amid. Eine Umwandlung der Verbindung 161 zur Verbindung 162 verläuft unter Entfernung der Schutzgruppe.
  • Schema 14
    Figure 00360001
  • Zahlreiche 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline und substituierte 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline lassen sich nach in der Literatur beschriebenen Verfahren herstellen (R. Adams, Org. Reactions, John Wiley & Sons, New York, NY 1964, Bd. VI, S. 74–206). Wie in Schema 14 dargestellt, entsteht durch Behandlung eines Amins der Formel 59, z. B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, mit Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure bei Temperaturen unter 5°C das Nitroamin der Formel 60. Eine Reduktion der funktionellen Nitrogruppe zum entsprechenden Amin unter Verwendung von Eisenpulver und Ammoniumchlorid in unter Rückfluss siedendem wässrigem Ethanol stellt eines der zahlreichen geeigneten, aus der Literatur bekannten Verfahren (vergl. J. March, Advanced Org. Chem.; Reactions, Mechanisms, and Structure, John Wiley & Sons, New York, 1985, S. 1103–1104) zur Durchführung dieser Umwandlung unter Erzeugung von Verbindungen der Formel 61 dar.
  • Schema 15
    Figure 00370001
  • Wie in Schema 15 dargestellt, lässt sich das β-Phenethylamid 63 herstellen, indem man 4-Bromphenethylamin der Formel 62 mit Ethylformiat umsetzt. Durch Behandlung des Zwischenprodukts 63 mit Polyphosphorsäure und Phosphorpentoxid in einer Bischler-Napieralski-Cyclodehydratisierung erhält man 7-Brom-3,4-dihydroisochinolin 64. Eine Reduktion des Hydrochloridsalzes 64 mit Natriumborhydrid in Wasser führt zu 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin der Formel 65. Gemäß dem in Schema 14 dargestellten Verfahren liefert eine Nitrierung von 7-Brom-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin das Zwischenprodukt 66. Ein Schutz des Tetrahydroisochinolinamins 66 mit einer geeigneten Schutzgruppe P, wie tert.-Butoxycarbonyl, kann gemäß dem Fachmann geläufigen Verfahren erreicht werden und liefert Zwischenprodukte der Formel 67. Eine Reduktion der Nitrogruppe und eine Dehalogenierung kann durch Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure unter Verwendung von Ammoniumacetat als Puffer erreicht werden. Man erhält Verbindungen der Formel 68.
  • Schema 16
    Figure 00380001
  • Durch Behandlung der Amine der Formel 68 mit einem Isocyanat der Formel 69 erhält man gemäß Darstellung in Schema 16 den Harnstoff der Formel 70. Alternativ kann das Amin 68 mit einem Säurechlorid oder einer Säure unter Bildung des Amids der Formel 72, mit einem Sulfonylchlorid der Formel 38 unter Bildung des Sulfonamids 74 oder mit einem Keton der Formel 154 und einem Reduktionsmittel unter Bildung des Amins der Formel 155 funktionalisiert werden. Die erhaltenen Amine können einer Schutzgruppenentfernung unter Bildung der Zwischenprodukte 71, 73, 75 bzw. 156 unterzogen werden.
  • Schema 17
    Figure 00380002
  • Die Synthese von 6-, 7- und 8-methoxysubstituierten 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinen wird von Sall und Grunewald in J. Med. Chem., Bd. 30 (1987), S. 2208–2216, beschrieben. Die Methoxygruppe kann nach einer Anzahl von Verfahren entfernt werden. Beispielsweise ergibt eine Rückflussbehandlung von Verbindungen der Formel 76 mit 48% HBr Verbindungen der Formel 77, wie in Schema 17 dargelegt ist.
  • Schema 18
    Figure 00390001
  • Durch Behandlung einer Verbindung der Formel 78, wobei P eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, mit Pyridin und Trifluormethansulfonsäureanhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, erhält man das Trifluormethansulfonat der Formel 79, wie in Schema 18 dargelegt ist. Das Trifluormethansulfonat kann sodann mit Kohlenmonoxid und einem Katalysator, wie Palladiumacetat, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, und einem Liganden, wie 1,3-Bis-(diphenylphosphin)-propan in einem Alkohollösungsmittel, wie Methanol, unter Bildung des Esters der Formel 80 carbonyliert werden. Der Ester kann sodann nach einer Anzahl unterschiedlicher Verfahren hydrolysiert werden, wodurch man die Säure der Formel 81 erhält. Die Säure kann sodann an Amine der Formel 147 gekuppelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel 82 erhält. Eine anschließende Schutzgruppenentfernung des Amins liefert Verbindungen der Formel 83. Alternativ kann die Verbindung der Formel 80 unter Bildung des Zwischenprodukts 165 einer Schutzgruppenentfernung unterzogen werden. Das Amin kann sodann an Säuren der Formel 11 unter Bildung von Verbindungen der Formel 166 gekuppelt werden. Durch anschließende Schutzgruppenentfernung vom Amin wird das Zwischenprodukt 167 gebildet. Durch Hydrolyse des Esters wird die Verbindung 167 in die Verbindung 168 umgewandelt.
  • Schema 19
    Figure 00400001
  • Alternativ lässt sich, wie in Schema 19 dargelegt, das Trifluormethansulfonat der Formel 79 einer Biaryl-Kupplungsreaktion mit einem geeigneten nukleophilen Reagenz, wie Arylboronsäure oder Arylzincat 86 (wobei M = Metall), in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und Kaliumcarbonat in Toluol und wässrigem Ethanol unterziehen, wodurch man das Zwischenprodukt der Formel 84 erhält. Durch Schutzgruppenentfernung vom Isochinolinamin wird die Verbindung 84 in die Verbindung 85 umgewandelt.
  • Schema 20
    Figure 00410001
  • Wie in Schema 20 dargelegt, lässt sich die Boronsäure der Formel 88 durch Behandlung eines in geeigneter Weise geschützten Anilins 87 mit tert.-Butyllithium und Trimethylborat bei Temperaturen im Bereich von –78°C herstellen. Das Zwischenprodukt 88 kann sodann unter Bedingungen, die in Schema 19 definiert sind, mit dem Trifluormethansulfonat 79 unter Bildung der Verbindung 89 gekuppelt werden. Die Anilin-Schutzgruppe kann sodann selektiv entfernt werden. Das erhaltene Amin 90 kann mit einem Isocyanat 69 und einer geeigneten Base unter Bildung des Harnstoffs der Formel 91 behandelt werden. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 91 in die Verbindung 92 umgewandelt. Alternativ kann das Amin der Formel 90 auch mit einem Sulfonylchlorid in Gegenwart eines Säureabfangmittels unter Bildung von Verbindungen der Formel 93 sulfonyliert werden. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 93 in die Verbindung 94 umgewandelt. Durch Acylierung der Verbindung 90 mit einer Carbonsäure 35 unter Verwendung eines Kupplungsmittels, wie EDC, in Gegenwart von HOBT in einem inerten Lösungsmittel, wie DMF, erhält man die Verbindung der Formel 95. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 95 in die Verbindung 96 umgewandelt.
  • Schema 21
    Figure 00430001
  • Wie in Schema 21 dargelegt, lassen sich Phthalimide der Formel 99 aus 4-Aminopyridinen der Formel 97 und Phthalsäureanhydrid der Formel 98 gemäß Ciganek et al. (US-Patentanmeldung 92/876542) herstellen. Der Pyridinring der Verbindung 99 kann nach einer Reihe von Verfahren reduziert werden, wozu eine Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators in einem Lösungsmittel, wie methanolisches HCl, gehört, wodurch man den Piperidinring der Formel 157 erhält. Alternativ führt eine Quaternisierung des Pyridinrings mit Benzylbromid in Ethanol zum quaternären Salz 100. Der Pyridinring kann sodann nach einer Reihe von Verfahren reduziert werden, wozu die Hydrierung in Gegenwart eines Platinkatalysators in Eisessig oder Methanol gehört, wodurch man die Verbindung 101 erhält. Zahlreiche andere Anhydride sind im Handel erhältlich. Der Fachmann kann die dargelegten chemischen Verfahren auf diese Verbindungen anwenden.
  • Durch Addition von organometallischen Verbindungen, wie RLi oder RMgX, wobei X Cl, Br oder I bedeutet, an Verbindungen der Formel 101 und anschließende Hydrolyse erhält man Verbindungen der Formel 102. Durch Schutzgruppenentfernung vom Piperidinamin wird die Verbindung 102 in die Verbindung 103 umgewandelt.
  • Verbindungen der Formel 101 lassen sich in Verbindungen der Formel 104 mit Hydrid-Reduktionsmitteln, wie Natriumborhydrid in Methanol oder Lithiumborhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel, wie THF, umwandeln. Phthalimide können ebenfalls zu Verbindungen vom Typ 104 mit Zink in Essigsäure reduziert werden. Durch Schutzgruppenentfernung vom Piperidinring wird die Verbindung 104 in die Verbindung 105 umgewandelt.
  • Verbindungen der Formel 104 lassen sich mit einer Base, wie Natriumhydrid in geeigneten Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran, oder Metallalkoxiden, wie Natriummethoxid, in Alkohollösungsmitteln, wie Methanol, behandeln, wonach ein Alkylierungsmittel zugesetzt wird, wodurch man Verbindungen der Formel 106 erhält. Alternativ lassen sich derartige Verbindungen durch Behandlung von Verbindungen der Formel 104 mit einem Alkohol in Gegenwart einer Säure, wie Salzsäure oder Methansulfonsäure, bei Temperaturen von etwa 0–100°C herstellen. Durch Schutzgruppenentfernung des Piperidinrings wird die Verbindung 106 in die Verbindung 107 umgewandelt.
  • Durch Behandlung von Verbindungen der Formel 101 oder 104 mit Zink in Essigsäure oder Zinn in Essigsäure in Gegenwart von Salzsäure werden Zwischenprodukte der Formel 108 erzeugt. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 108 in die Verbindung 109 umgewandelt.
  • Schema 22
    Figure 00450001
  • Durch Behandlung der Verbindung 110 mit 1 Äquivalent einer Base, wie Kalium-tert.-butoxid in einem Lösungsmittel, wie THF, und durch anschließende Zugabe der Verbindung 111 und anschließend eines zweiten Äquivalents einer Base wird das Zwischenprodukt der Formel 112 erzeugt, wie in Schema 22 dargelegt ist. Die Umwandlung der Verbindung 112 in die Verbindung 113 kann nach einer Reihe von Verfahren erreicht werden, wozu die Hydrierung mit einem Katalysator, wie Palladium in einem Gemisch aus Ethanol und wässrigem HCl, gehören. Alternativ lässt sich der Ester 112 einer Schutzgruppenentfernung unterziehen, wodurch man die Zwischenproduktsäure 158 erhält. Die Säure 158 kann sodann an das Amin 147 gekuppelt werden, wodurch man das Amid der Formel 159 erhält. Die Umwandlung der Verbindung 159 in die Verbindung 160 kann nach einer Reihe von Verfahren erreicht werden, wozu die Hydrierung mit einem Katalysator, wie Platin in methanolischem HCl, gehört.
  • Schema 23
    Figure 00460001
  • Wie in Schema 23 dargelegt, wird ein differentiell geschütztes 3-Aminopyrrolidin der Formel 114 selektiv an der 3-Aminoposition einer Schutzgruppenentfernung unterzogen, wodurch man das Zwischenprodukt 115 erhält. Das Amin kann sodann mit einem Sulfonylchlorid 38 in Gegenwart eines Säureabfangmittels in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, sulfonyliert werden, wodurch man die Verbindung 116 erhält. Alternativ kann das Amin an die Säure 35 gemäß den vorstehenden Ausführungen unter Bildung der Verbindung 117 gekuppelt werden. Durch Schutzgruppenentfernung am Pyrrolidin-Stickstoff der Verbindungen 116 und 117 erhält man die Verbindungen der Formeln 118 bzw. 119.
  • Schema 25
    Figure 00470001
  • Wie in Schema 25 dargelegt, lassen sich Isoindoline der Formel 129 aus der Verbindung 126 durch radikalische Bromierung unter Verwendung einer geeigneten Quelle für Bromradikale, wie N-Bromsuccinimid, und eines geeigneten Radikalinitiators, wie AIBN (2,2-Azobis-(isobutyronitril)), in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, herstellen, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel 127 erhält. Das Dibromid kann sodann mit einem in geeigneter Weise geschützten primären Amin, wie Benzylamin, in wässrigem Aceton unter Verwendung einer Base, wie Natriumcarbonat, behandelt werden, wodurch man Verbindungen der Formel 128 erhält. Eine Schutzgruppenentfernung vom Amin und eine Reduktion der Nitrogruppe unter Bildung der Verbindung 129 lässt sich durch Hydrierung mit Wasserstoff in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium, erreichen. Durch Kupplung des Zwischenprodukts 129 an die Säure 11 erhält man die Verbindung 130. Das freie Amin kann sodann gemäß den vorerwähnten Verfahren unter Bildung der Verbindungen 131 bzw. 132 acyliert oder sulfonyliert werden. Eine Umwandlung der Verbindung 131 in die Verbindung 133 und der Verbindung 132 in die Verbindung 134 lässt sich durch Entfernen der Schutzgruppe P erreichen.
  • Schema 26
    Figure 00480001
  • Wie in Schema 26 dargelegt, lässt sich ein N-geschütztes 4-Hydroxypiperidin 142 mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandeln, wodurch man als Zwischenprodukt das Mesylat der Formel 143 erhält. Das Mesylat kann sodann durch ein Imidazo[4,5-b]pyridin der Formel 135 (vergl. beispielsweise Carpino et al., Biorg. & Med. Chem. Lett., Bd. 4 (1994), S. 93–98 und die dort zitierten Literaturstellen) unter Verwendung einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie DMF oder Dioxan, unter Bildung der Verbindung 144 ersetzt werden. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 144 in die Verbindung 145 umgewandelt.
  • Schema 27
    Figure 00490001
  • Benzisoxazole der Formel 136 lassen sich gemäß den Angaben von Villabolos et al., J. Med. Chem., Bd. 37 (1994), S. 2721–2724, herstellen. Das Amin 136 kann gemäß der Darstellung in Schema 27 an Säuren der Formel 35 gekuppelt werden, wodurch man die Zwischenprodukte 137 erhält. Durch Schutzgruppenentfernung vom Piperidinamin erhält man die Verbindung 138. Alternativ kann das Amin 136 unter Bildung der Verbindung 139 sulfonyliert werden. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin werden die Verbindungen der Formel 140 gebildet.
  • Schema 28
    Figure 00500001
  • Ester der Formel 146 lassen sich herstellen, indem man eine Säure der Formel 5 mit Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie EDC, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, gemäß der Darstellung in Schema 28 behandelt. Durch Behandlung des Esters mit einer Aminosäure der Formel 1 in einem Lösungsmittel, wie DMF, in Gegenwart einer Base, wie Diisopropylethylamin, entsteht die Verbindung 11.
  • Schema 29
    Figure 00500002
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formel 148 wurde von Blank et al., J. Med. Chem., Bd. 23 (1980), S. 837–840, beschrieben. Durch Behandlung des Sulfonylchlorids 148 mit einem Phenol der Formel 149 und einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Aceton, werden die Zwischenprodukte 150 gebildet. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 150 in die Verbindung 151 umgewandelt. Alternativ kann das Sulfonylchlorid mit einem Amin 147 in Gegenwart eines Säureabfangmittels, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, behandelt werden, wodurch man das Sulfonamid der Formel 152 erhält. Durch Schutzgruppenentfernung von Tetrahydroisochinolinamin wird die Verbindung 152 in die Verbindung 153 umgewandelt.
  • Schema 30
    Figure 00510001
  • Wie in Schema 30 dargelegt, ergibt die Behandlung eines Indols der Formel 169 mit einer Base, wie Methoxidionen, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, und die anschließende Zugabe eines Ketons der Formel 170 Zwischenprodukte der Formel 171. Die Umwandlung der Verbindung 171 in die Verbindung 172 lässt sich nach einer Anzahl von reduktiven Verfahren erreichen, wozu eine Hydrierung in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels, wie Ethanol, unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium, gehört.
  • Schema 31
    Figure 00510002
  • Wie in Schema 31 dargelegt, erhält man Verbindungen der Formel 174, indem man ein Amin der Formel 24 über Nacht bei Temperaturen in der Nähe von 160°C mit 3 Äquivalenten des Anhydrids 173 (in Reinsubstanz) behandelt und anschließend das überschüssige Anhydrid mit einer Base, wie Natriumhydroxid zersetzt. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 174 in die Verbindung 190 umgewandelt.
  • Schema 32
    Figure 00520001
  • Wie in Schema 32 dargelegt, erhält man durch Alkylierung des Diphenyloxazinons der Formel 175 mit Cinnamylbromid in Gegenwart von Natrium-bis-(trimethylsilyl)-amid die Verbindung 176, die sodann in die angestrebte (D)-2-Amino-5-phenylpentansäure 177 umgewandelt wird, indem man die Schutzgruppe entfernt und eine Hydrierung über einem PdCl2-Katalysator durchführt.
  • Schema 33
    Figure 00530001
  • Verbindungen der Formel 179 lassen sich herstellen, indem man ein Indol der Formel 178 mit Benzoylchlorid in Pyridin gemäß Schema 33 behandelt. Durch anschließendes Erwärmen der Verbindung 179 mit Dibenzylamin und einem Katalysator, wie Palladium-auf-Kohlenstoff, bei Temperaturen von 210°C oder in der Nähe davon in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether, erhält man das Zwischenprodukt der Formel 180. Das Indol-Stickstoffatom lässt sich durch Behandlung der Verbindung 180 mit Kupfer(I)-bromid und Brombenzol in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidin, über Nacht unter Rückflussbedingungen alkylieren, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel 181 erhält. Eine Quaternisierung des Pyridin-Stickstoffatoms lässt sich erreichen, indem man die Verbindung 181 mit Benzylbromid in einem Lösungsmittel, wie Benzol, unter Rückflusstemperaturen behandelt, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel 192 erhält. Durch Behandeln der Verbindung 192 mit überschüssigem Natriumborhydrid in Methanol erhält man das Tetrahydropyridin 182. Durch Hydrierung der Verbindung 182 mit Wasserstoff in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, unter Verwendung eines Katalysators, wie Palladium, erhält man das Piperidin der Formel 183.
  • Schema 34
    Figure 00540001
  • Die Verbindung der Formel 185 wird hergestellt, indem man ein Gemisch der Verbindung 184 in Essigsäureanhydrid mehrere Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Säurechlorid lässt sich herstellen, indem man die Verbindung 185 entweder mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid behandelt, wodurch man die Zwischenprodukte der Formel 191 erhält. Eine Friedel-Crafts-Acylierung mit m-Difluorbenzol der Verbindung 191 in Gegenwart von Aluminiumchlorid als Katalysator ergibt die Verbindung 186. Eine Entfernung der Acetyl-Schutzgruppe lässt sich durch Erwärmen der Verbindung 186 in einem Gemisch aus konzentrierter HCl und Eisessig erreichen, wodurch man das Zwischenprodukt der Formel 187 erhält. Das Oxim 188 lässt sich dann herstellen, indem man die Verbindung 187 mit Triethylamin und Hydroxylamin-hydrochlorid mehrere Stunden in Ethanol unter Rückfluss erwärmt. Durch Kochen des Oxims unter Rückfluss in 50 NaOH erhält man das Benzisoxazol 189.
  • Schema 35
    Figure 00550001
  • Wie in Schema 35 dargelegt, lassen sich die Verbindungen der Formel 193 herstellen, indem man Aniline der Formel 194 mit N-geschützten Piperidonen der Formel 22 in Gegenwart eines Hydrid-Reduktionsmittels, wie Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Essigsäsure, mit einem Gehalt an überschüssigem Natriumsulfat behandelt. Durch Behandlung der Verbindungen der Formel 193 mit Chloracetonitril bei Temperaturen von 0°C oder in der Nähe davon in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Bortrichlorid unter anschließendem Sieden des Gemisches unter Rückfluss über Nacht und anschließender Behandlung der Lösung mit 10% HCl und erneutem Sieden unter Rückfluss für 0,5 Stunden erhält man das Zwischenprodukt der Formel 195. Durch Behandeln der Verbindung 195 mit Natriumborhydrid in einem Lösungsmittel, wie Ethanol, erhält man das Indol der Formel 196. Durch Schutzgruppenentfernung vom Amin wird die Verbindung 196 in die Verbindung 197 umgewandelt.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich der näheren Erläuterung der Erfindung und sind nicht als Beschränkung der offenbarten Erfindung anzusehen.
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • Amicon-Siliciumdioxid, 30 μm, Porengröße 60 Å, wurde für die Säulenchromatographie verwendet. Die Schmelzpunkte wurden mit einer Buchi 510-Vorrichtung bestimmt und sind unkorrigiert. Protonen- und Kohlenstoff-NMR-Spektren wurden mit einem Varian XL-300-, Bruker AC-300- oder Bruker AC-250-Gerät bei 25°C aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million feldabwärts von Trimethylsilan angegeben. Partikelstrahlen-Massenspektren (MS) wurden an einem Hewlett-Packard 5989A-Spektrometer unter Verwendung von Ammoniak als Quelle für die chemische Ionisierung aufgezeichnet. Für die Auflösung der Proben zu Beginn wurde Chloroform oder Methanol verwendet. Flüssig-Sekundärionen-Massenspektren (LSIMS) wurden an einem Kratos-Konzept-1S-Spektrometer hoher Auflösung unter Bombardement einer Probe in Lösung in einem 1:5-Gemisch aus Dithioerythrit und Dithiothreit oder in einer Thioglycerinmatrix mit Cäsiumionen aufgenommen. Für die Lösung der Probe zu Beginn wurde Chloroform oder Methanol verwendet. Die wiedergegebenen Daten stellen die Summe von 3 bis 20 Messungen unter Eichung gegen Cäsiumiodid dar. TLC-Analysen wurden unter Verwendung von E. Merck-Kieselgel 60 F254-Siliciumdioxidplatten unter Sichtbarmachung (nach Elution mit dem oder den angegebenen Lösungsmitteln) durch UV, Iod oder Färbung mit 15% ethanolischer Phosphomolybdänsäure oder Cersulfat/Ammoniummolybdat und Erwärmen auf einer Heizplatte durchgeführt. Die Ausdrücke "eingeengt" und "gemeinsam eingedampft" beziehen sich auf die Entfernung von Lösungsmittel bei Wasserstrahlpumpendruck an einem Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von weniger als 40°C.
  • Allgemeines Verfahren A (Peptidkupplung unter Verwendung von EDC). Eine 0,2–0,5 M Lösung des primären Amins (1,0 Äquivalent) in Dichlormethan (oder eines primären Aminhydrochlorids und von 1,0–1,3 Äquivalenten Triethylamin) wurde nacheinander mit 1,0–1,2 Äquivalenten des Carbonsäure-Kupplungspartners, 1,5–1,8 Äquivalenten Hydroxybenzotriazol-hydrat (HOBT) und 1,0–1,2 Äquivalenten (stöchiometrisch äquivalent zur Menge der Carbonsäure) 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC) behandelt. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Eisbad gerührt (man ließ das Eisbad erwärmen, so dass das Reaktionsgemisch typischerweise 4 bis 6 Stunden bei 0 bis 20°C und für die übrige Zeitspanne bei 20–25°C blieb). Das Gemisch wurde sodann mit Ethylacetat oder einem anderen Lösungsmittel gemäß den gemachten Angaben verdünnt. Das erhaltene Gemisch wurde 2-mal mit 1 N NaOH, 2-mal mit 1 N HCl (wenn das Produkt nicht basisch ist) und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde auf die angegebene Weise gereinigt. Die Carbonsäurekomponente konnte in Form des Dicyclohexylaminsalzes bei der Kupplung an das primäre Amin oder an das Hydrochlorid des Amins verwendet werden. In diesem Fall wurde kein Triethylamin verwendet.
  • Allgemeines Verfahren B (Spaltung eines t-Boc-geschützten Amins unter Verwendung von TFA). Kalte Trifluoressigsäure (üblicherweise 0–10°C) wurde zum t-Boc-Amin (typischerweise 10 ml pro mmol Amin) in Reinsubstanz oder in Lösung in einem minimalen Volumen von CH2Cl2 gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 0,25 bis 2 Stunden bei 0°C gerührt (die Zeitspanne, die bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials unter Bildung eines stärker polaren Produkts gemäß Beurteilung durch TLC erforderlich war). Die erhaltene Lösung oder Suspension wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals unter Zusatz von Methylenchlorid gemeinsam eingedampft. Sodann wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst und 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das erhaltene freie Amin wurde ohne weitere Reinigung verwendet oder gemäß den gemachten Angaben gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren C (Spaltung eines t-Boc-geschützten Amins und HCl-Salzaustausch). Kalte Trifluoressigsäure (0–10°C) wurde zum t-Boc-Amin (typischerweise 10 ml pro mmol Amin) gegeben. Die erhaltene Lösung wurde bei 0°C für 0,25–2 Stunden gerührt (die Zeitspanne, die bis zum vollständigen Verschwinden des Ausgangsmaterials unter Bildung eines stärker polaren Produkts gemäß Beurteilung durch TLC erforderlich war). Die erhaltene Lösung oder Suspension wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals unter Zusatz von Methylenchlorid gemeinsam eingedampft und sodann unter Vakuum getrocknet. Das Trifluoressigsäuresalz wurde in Ethanol (typischerweise 5 ml pro mmol Salz) gelöst und auf 0°C abgekühlt. 2 Äquivalente entweder von wässriger 1 N HCl oder 1 M HCl in Ether wurden zu der kalten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand wurde mehrmals gemeinsam mit Ethanol eingedampft und sodann unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Öl konnte in den meisten Fällen mit Diethylether zu einem Feststoff verrieben werden.
  • Allgemeines Verfahren D (Lithiumhydroxid-Hydrolyse von Estern). Eine 0,20–0,50 M Lösung des Esters in THF wurde mit 3,5 Äquivalenten Lithiumhydroxid-hydrat in Lösung in einem Volumen an Wasser, das 25% des THF-Volumens entsprach, versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges THF wurde sodann durch Abdampfen entfernt. Das basische wässrige Gemisch wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert und sodann mit verdünnter Essigsäure oder Salzsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Man erhielt die angestrebte Säure, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde oder gemäß den gemachten Angaben zu einem Feststoff verrieben wurde.
  • Beispiel 1
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. {1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 420 mg (1,94 mmol) N-tert.-BOC-O-Benzyl-D-serin und 571 mg (1,94 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) EtOAc/Hexane) gereinigt. Man erhielt 630 mg der Verbindung 1A.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,18–7,44 (m, 5H), 6,85–7,10 (m, 4H), 4,16–4,84 (m, 6H), 3,60–3,74 (m, 2H), 2,73–2,90 (m, 1H), 2,25–2,67 (m, 2H), 1,71–1,90 (m, 3H), 1,45–1,55 (m, 9H).
  • B. (R)-1-[1-[(2-Amino-3-benzyloxypropionyl)]-piperidin-4-yl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 630 mg (1,27 mmol) des Produkts von 1A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 550 mg der Verbindung 1B.
  • C. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 44 mg (0,22 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin und 78 mg (0,20 mmol) der Verbindung 1B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (10:1,5 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 24 mg der Verbindung 1C.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 9,25–9,40 (d, 1H), 6,78–7,41 (m, 9H), 4,79–5,30 (m, 3H), 4,45–4,65 (m, 3H), 4,17–4,42 (m, 1H), 3,58–3,79 (m, 2H), 2,62–3,45 (m, 2H), 2,19–2,47 (m, 2H), 1,75–1,98 (m, 3H), 1,38–1,55 (m, 15H).
  • D. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Das Produkt von 1C wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 15 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,39–7,41 (m, 7H), 6,93–7,15 (m, 4H), 5,12–5,22 (m, 1H), 4,42–4,76 (m, 5H), 4,20–4,30 (m, 1H), 3,70–3,86 (m, 2H), 3,28–3,25 (m, 1H), 2,22–2,49 (m, 1H), 1,75–1,92 (m, 2H), 1,53–1,61 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 480 (MH+)
  • Beispiel 2
  • 3-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid
  • A. (2-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1,1-dimethylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 78 mg (0,20 mmol) der Verbindung 1B und 48 mg (0,22 mmol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbuttersäure gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie gereinigt (10:1,5 (Vol./Vol.) EtOAc/Hexane). Man erhielt 108 mg der Verbindung 2A in Form eines klaren Öls.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 7,19–7,38 (m, 5H), 6,79–7,17 (m, 5H), 5,22–5,52 (m, 2H), 4,82–4,97 (m, 1H), 4,49–4,63 (m, 3H), 4,20–4,38 (m, 1H), 3,60–3,72 (m, 2H), 3,03–3,32 (m, 1H), 2,50–2,82 (m, 3H), 2,11–2,49 (m, 3H), 1,77–1,98 (m, 2H), 1,35–1,53 (m, 15H).
  • B. 3-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 94 mg (0,16 mmol) der Verbindung 2A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 58 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,20–7,44 (m, 6H), 6,88–7,24 (m, 4H), 5,13–5,23 (m, 1H), 4,20–4,83 (m, 6H), 3,65–3,82 (m, 2H), 2,21–2,90 (m, 6H), 1,78–1,91 (m, 2H), 1,32–1,40 (bs, 6H).
    MS (Cl, NH3) 494 (MH+)
  • Beispiel 3
  • (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure
  • 1,83 g (6,2 mmol) N-tert.-BOC-O-Benzyl-D-serin in 35 ml DMF wurden mit 1,02 g (7,4 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend mit 0,92 g (6,5 mmol) Iodmethan versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 24°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 5-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der rohe (R)-3-Benzyloxy-2-tert.-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester wurde sodann einer Schutzgruppenentfernung gemäß dem allgemeinen Verfahren B unterzogen. 0,84 g (4,02 mmol) des erhaltenen (R)-2-Amino-3-benzyloxypropionsäuremethylesters wurden mit 0,81 g (4,02 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Man erhielt 1,80 g (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure-methylester. Das rohe Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren D hydrolysiert. Es wurden 1,60 g der Titelverbindung in Form eines Öls gewonnen, das beim Stehenlassen erstarrte.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 5,07 (bs, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,53 (q, 2H) 4,09 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 1,3–1,5 (m, 15H).
  • Beispiel 4
  • 2-Amino-N-{1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid
  • A. (R)-2-Amino-3-[(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester
  • 4,92 g (16,2 mmol) N-α-t-BOC-D-Tryptophan in 100 ml DMF wurden mit 2,46 g (17,8 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend mit 2,41 g (17,0 mmol) Iodmethan versetzt. Das Gemisch wurde unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht bei 24°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 5-mal mit 500 ml Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4,67 g eines weißen Feststoffes. Der rohe (R)-2-tert.-Butoxycarbonylamino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt die Verbindung 4A in Form eines orangefarbenen Öls in quantitativer Ausbeute.
  • B. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 1,55 g (7,1 mmol) der Verbindung 4A an 1,44 g (7,1 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Man erhielt ein Öl, das durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10%, 20%, 30%, 40% und 50% Ethylacetat in Hexan gereinigt wurde. Man erhielt 1,32 g (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indo1-3-yl)-propionsäure-methylester.
  • C. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Das Produkt von 4B wurde gemäß dem allgemeinen verfahren D hydrolysiert. Man erhielt 1,03 g der Verbindung 4C in Form eines orangefarbenen Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 7,61 (d, 1H), 7,48 {d, 1H), 7,27 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,81 (bs, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,49 (s, 6H), 1,32 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 390 (MH+)
  • D. (1-{1-(R)-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 75 mg (0,19 mmol) der Verbindung 4C an 39 mg (0,18 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (99:0,5 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) gereinigt. Man erhielt 90 mg der Verbindung 4D in Form eines weißen Schaums.
  • E. 2-Amino-N-{1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 90 mg (0,15 mmol) der Verbindung 4D einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 70 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (1:1 Gemisch von Rotameren) δ 8,80 (bs, 0,5H), 8,58 (bs, 0,5H), 8,48–8,52 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,34–7,40 (m, 1,5H), 6,93–7,12 (m, 7H), 6,65–6,71 (m, 1H), 4,70–4,88 (m, 1H), 4,39–4,45 (m, 0,5H), 4,08–4,39 (m, 0,5H), 3,72–3,92 (m, 1H), 2,80–2,99 (0,5H), 2,50–2,66 (m, 0,5H), 1,92–2,41 (m, 3H), 1,30–1,82 (m, 11H).
    MS (Cl, NH3) 489 (MH+)
  • Beispiel 5
  • (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H)-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • A. 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • 4,75 g (20,7 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-ol-hydrobromid (vergl. 7D) in 150 ml eines 1:1-Gemisches aus Wasser und Dioxan wurden bei 0°C mit 4,95 g (22,7 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat und einer ausreichenden Menge an 1 N NaOH, um den pH-Wert der Lösung im Bereich von 10 bis 10,5 zu halten, versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit 1 N HCl angesäuert. Das Gemisch wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 5,24 g Rohprodukt. Das Produkt wurde aus Hexan/Ether kristallisiert. Man erhielt 3,99 g der Verbindung 5A in Form eines Feststoffes.
  • B. 6-(4-Trifluormethansulfonyloxy)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • 3,97 g (15,94 mmol) der Verbindung 5A in 13 ml Methylenchlorid wurden mit 8,2 ml (101,4 mmol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C abgekühlt. Sodann wurde eine Lösung von 3,16 ml (18,81 mmol) Trifluormethansäureanhydrid in 26 ml Methylenchlorid innerhalb von 20 Minuten zu dem gerührten Gemisch getropft. Das Gemisch wurde weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt und sodann in gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde 3-mal mit 1 N HCl und 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die Lösung über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 6,08 g der Verbindung 5B in Form eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisierte.
  • C. 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2,6-dicarbonsäure-2-tert.-butylester-6-methylester
  • Ein Parr-Gefäß mit einem Gehalt an 381 mg (1,0 mmol) der Verbindung 5B, 6 mg (0,03 mmol) Palladiumacetat, 25 mg (0,06 mmol) 1,3-Bis-(diphenylphosphino)-propan, 0,28 ml (2,0 mmol) Triethylamin in 4 ml Dimethylformamid und 1,8 ml Methanol wurde bis zu einem Druck von 5 psi mit Kohlenmonoxid versetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden bewegt. Sodann wurde das Gemisch auf 60°C erwärmt und einer Druckerhöhung auf 30 psi Kohlenmonoxid unterzogen. Sodann wurde das Gemisch über Nacht bewegt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch in Ether gelöst und 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die Lösung über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 365 mg der Verbindung 5C in Form eines Öls.
  • D. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-carbonsäuremethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 563 mg (1,93 mmol) der Verbindung 5C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 370 mg der Verbindung 5D in Form eines Öls.
  • E. (R)-2-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäuremethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 303 mg (1,59 mmol) der Verbindung 5D an 617 mg (1,59 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 866 mg der Verbindung 5E.
  • F. (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 60 mg (0,107 mmol) der Verbindung 5E einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 41 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (1:1-Gemisch von Rotameren) 7,79 (d, 0,5H), 7,54–7,65 (m, 2,5H), 7,29 (d, 0,5H), 7,17 (d, 0,5H), 6,95–7,10 (m, 3,5H), 6,61 (d, 0,5H), 5,28–5,30 (m, 1H), 4,61–4,70 (d, 0,5H), 4,42–4,51 (m, 1H), 4,10–4,19 (d, 0,5H), 3,87 (d, 3H), 3,54–3,12 (m, 1H), 3,17–3,34 (m, 3H), 2,53–2,74 (m, 1H), 2,36–2,51 (m, 0,5H), 2,08–2,21 (m, 0,5H), 1,56 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 463 (MH+)
  • Beispiel 6
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[7-(3-methylureido)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • A. 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 43,1 g (324 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin wurden unter Kühlung mit einem Eisbad mit 160 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. 35,2 g (348 mmol) Kaliumnitrat wurden portionsweise dem gerührten Gemisch zugesetzt, wobei die Innentemperatur unter 5°C gehalten wurde. Sodann ließ man das Gemisch 72 Stunden bei Umgebungstemperatur stehen, machte es mit wässrigem Ammoniak alkalisch und extrahierte es 4-mal mit Chloroform. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet und zu einem dunkelbraunen Öl eingeengt. Das Öl wurde in 240 ml Ethanol gelöst. Das Gemisch wurde unter Kühlung mit 40 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das ausgefällte Material wurde abfiltriert und mit kaltem Ethanol gewaschen. Man erhielt 25,0 g eines gelbbraunen Feststoffes. Das rohe Material wurde mit 1 N NaOH und Ethylacetat ausgeschüttelt. Die Ethylacetatphase wurde 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das dinitrierte Tetrahydroisochinolin wurde durch Kristallisation aus Ether/Hexanen entfernt. Die Mutterlauge wurde eingeengt. Man erhielt 2,19 g 7-Nitro-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.
  • B. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(7-nitro-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,57 mmol) der Verbindung 6A und 228 mg (0,60 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (99:1 (Vol./Vol.) CH2Cl2:MeOH) gereinigt. Man erhielt 220 mg der Verbindung 6B in Form eines weißen Schaums.
  • C. {1-[2-(7-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 222 mg (0,41 mmol) der Verbindung 6B in 2,5 ml Ethanol und 1,5 ml Wasser wurde mit 110 mg (1,96 mmol) Eisenpulver und 12 mg (0,22 mmol) Ammoniumchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit weiteren 110 mg Eisenpulver und 24 mg Ammoniumchlorid versetzt und 1 weitere Stunde unter Rückfluss erwärmt. Die heiße Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (98:2 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) gereinigt. Man erhielt 147 mg der Verbindung 6C in Form eines weißen Schaums.
    MS (Cl, NH3) 511 (MH+)
  • D. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[7-(3-methylureido)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 68 mg (0,13 mmol) der Verbindung 6C in 3 ml Methylenchlorid wurde mit 0,40 ml (6,67 mmol) Methylisocyanat versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 24°C unter Stickstoff gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (98:2 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) gereinigt. Man erhielt 55 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
  • E. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[7-(3-methylureido)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 55 mg (0,097 mmol) der Verbindung 6D einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 41 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (2:1-Gemisch von Rotameren) δ 8,37–8,52 (m, 1H), 7,54 (bs, 0,67H), 7,41 (bs, 0,33H), 7,11–7,31 (m, 7H), 6,89–7,03 (m, 2H), 5,52–5,60 (m, 0,67H), 5,42–5,50 (m, 0,33H), 4,64 (bs, 1H), 4,59 (bs, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,42 (bs, 1H), 3,61–3,90 (m, 4H), 2,62–2,77 (m, 4H), 1,55–1,72 (bs, 2H), 1, 32 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 468 (MH+)
  • Beispiel 7
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-2-oxoethyl)-isobutyramid
  • A. Phenylcarbaminsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 21,8 g (100 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat in 1 Liter Methylenchlorid wurde mit 10,0 g (100 mmol) Anilin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 24°C gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und 10-mal mit verdünnter wässriger Essigsäure, 1-mal mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 8,6 g der Verbindung 7A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 2-tert.-Butoxycarbonylaminophenylborsäure
  • 8,00 g (41,4 mmol) Phenylcarbaminsäure-tert.-butylester in 103 ml Tetrahydrofuran wurden bei –78°C tropfenweise mit 58,5 ml (99,5 mmol) einer 1,7 M Lösung von tert.-Butyllithium in Pentan versetzt. Sodann wurde das Gemisch auf –20°C erwärmt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt, wonach es auf –78°C abgekühlt und tropfenweise mit 12,2 ml (107,7 mmol) Trimethylborat versetzt wurde. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und mit 500 ml Ether und 125 ml 1 N HCl versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 10 Minuten bei 24°C gerührt. Die Phasen wurden getrennt. Die Etherphase wurde 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (50:50 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 4,49 g der Verbindung 7B in Form eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 9,16 (s, 1H), 8,85 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,06 (t, 1H), 1,48 (s, 9H).
  • C. 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • 20,0 g (132 mmol) β-(m-Methoxy)-phenylethylamin wurden mit 20,4 g (140 mmol) einer 20%igen Formaldehydlösung versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 85°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 26,8 g eines Öls. Dieses Öl wurde mit 26,0 g einer 20%igen wässrigen Salzsäurelösung versetzt. Das Gemisch wurde 45 Minuten auf 85°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 N NaOH auf den pH-Wert 11 gebracht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 5%, 10% und 20% Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhielt 8,00 g der Verbindung 7C in Form eines Öls.
  • D. 6-Hydroxy-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 8,00 g (49 mmol) 6-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 196 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals zusammen mit Ethanol eingedampft. Die erhaltene Aufschlämmung wurde filtriert und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 7,43 g 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-ol-hydrobromid in Form eines Feststoffes. 7,38 g des rohen Hydrobromids in einer Lösung aus jeweils 117 ml Dioxan und Wasser wurden mit 6,34 g (35,3 mmol) Benzylchlorformiat unter Kühlung mit einem Eisbad versetzt. Eine 1 M Lösung von Kaliumcarbonat wurde langsam zugegeben, bis ein pH-Wert von 10 bestehen blieb. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Dioxan wurde durch Abdampfen entfernt. Das erhaltene wässrige Gemisch wurde mit 1 N HCl angesäuert. Das Produkt wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 10,4 g eines Öls, das aus Ether/Hexan kristallisiert wurde. Man erhielt 7,05 g der Verbindung 7D in Form eines Feststoffes.
  • E. 6-(2-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 4,00 g (14,1 mmol) der Verbindung 7D in 11 ml Methylenchlorid wurde mit 7,09 g (89,7 mmol) Pyridin versetzt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und 4,70 g (16,7 mmol) Trifluormethansäureanhydrid wurden innerhalb von 20 Minuten unter Rühren zu der Lösung gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 30 Minuten bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Kochsalzlösung gegossen. Das Produkt wurde mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde 3-mal mit 1 N HCl und je 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Man erhielt 6-(Trifluormethansulfonyloxy)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester in Form eines Öls, das beim Stehenlassen kristallisierte.
  • Ein Gemisch aus 4,10 g (10,3 mmol) des rohen 6-(Trifluormethansulfonyloxy)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylesters, 3,25 g (13,7 mmol) der Verbindung 7B, 1,0 g Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), 3,77 g (27,3 mmol) Kaliumcarbonat, 45 ml Toluol, 28 ml Ethanol und 18 ml Wasser wurden über Nacht auf 90°C erwärmt. Das Gemisch wurde sodann mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt ein Öl, das durch Kieselgel-Chromatographie (85:15 (Vol./Vol.) Hexane:EtOAc) gereinigt wurde. Man erhielt 3,80 g der Verbindung 7E.
  • F. 6-(2-Aminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester
  • 3,80 g (8,3 mmol) des Produkts von 7E wurden gemäß dem allgemeinen Verfahren B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 2,63 g der Verbindung 7F in Form eines glasigen Produkts.
  • G. 6-[2-(3-Methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 1,36 g (3,8 mmol) der Verbindung 7F in 45 ml Methylenchlorid und 0,403 g (3,99 mmol) Triethylamin wurde tropfenweise zu einer Lösung von 0,376 g (1,27 mmol) Triphosgen in 8 ml Methylenchlorid gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch 25 Minuten mit Stickstoff gespült und eingeengt. Der Rückstand wurde in 21 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit 15,8 ml 40%igem wässrigem Methylamin versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingeengt. Sodann wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt einen Schaum, der aus Ethylacetat/Hexanen kristallisiert wurde. Man erhielt 0,711 g der Verbindung 7G in Form eines weißen Feststoffes.
  • H. 1-Methyl-3-[2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-phenyl]-harnstoff
  • 0,70 g (1,69 mmol) der Verbindung 7G in 10 ml Ethanol wurden mit 0,350 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 55 psi hydriert. Sodann wurde der Katalysator unter Filtration durch Celite entfernt, und das Gemisch wurde eingeengt. Man erhielt die Verbindung 7H in quantitativer Ausbeute, die ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • I. (1-(R)-Benzyloxymethyl-2-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-2-oxoethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 150 mg (0,53 mmol) der Verbindung 7H und 157 mg (0,53 mmol) N-tert.-BOC-O-Benzyl-D-serin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (60:40 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 211 mg der Verbindung 7I in Form eines Schaums.
  • J. 1-{2-[2-(2-Amino-3-benzyloxypropionyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl]-phenyl}-3-methylharnstoff
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 205 mg (0,367 mmol) der Verbindung 7I einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 132 mg der Verbindung 7J.
  • K. [1-(1-(R)-Benzyloxymethyl-2-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 130 mg (0,28 mmol) der Verbindung 7J und 58 mg (0,28 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Das erhaltene Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 142 mg der Verbindung 7K in Form eines Schaums.
  • L. 2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-2-oxoethyl)-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 142 mg (0,22 mmol) der Verbindung 7K einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 96 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 300 MHz) δ 8,32 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,01–7,45 (m, 12H), 6,10–6,33 (m, 1H), 5,09–5,27 (m, 1H), 4,43–4,84 (m, 5H), 3,60–3,85 (m, 3H), 2,62–2,96 (m, 5H), 1,32 (bs, 6H).
    MS (Cl, NH3) 544 (MH+)
  • Beispiel 8
  • (R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-yl}-ethyl)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-benzamid
  • A. N-[3-(2-Piperidin-4-ylethyl)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-benzamid
  • 4-[2-(6-Benzoylaminobenzo[d]isoxazol-3-yl)-ethyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde gemäß den Angaben von Villabolos et al., J. Med. Chem., Bd. 37 (1994), S. 2721–2724 (Beispiel 2h), hergestellt. Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden sodann 200 mg (0,44 mmol) dieses Materials einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt die Verbindung 8A in quantitativer Ausbeute.
  • B. [1-(2-{4-[2-(6-Benzoylaminobenzo[d]isoxazol-3-yl)-ethyl]-piperidin-1-yl}-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl)-1-methylethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 55 mg (0,16 mmol) der Verbindung 8A und 60 mg (0,16 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (60:40 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt die Verbindung 8B in Form eines Schaums,
  • C. (R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-yl}-ethyl)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-benzamid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 29 mg (0,04 mmol) der Verbindung 8B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 20 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) δ 8,19–8,31 (m, 2H), 8,09 (m, 1H), 7,93 (d, 2H) 7,38–7,52 (m, 5H), 7,20–7,38 (m, 4H), 5,01–5,16 (m, 1H), 4,54–4,67 (m, 1H), 4,42–4,53 (q, 2H), 3,90–4,03 (m, 1H), 3,54–3,68 (m, 2H), 2,84–3,01 (m, 3H), 2,37–2,70 (m, 6H), 1,49–1,88 (m, 5H), 1, 40 (s, 6H).
  • Beispiel 9
  • N-[2-(7-Acetylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-amino-isobutyramid
  • A. {1-[2-(7-Acetylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 75 mg (0,15 mmol) der Verbindung 6C und 36 mg (0,44 mmol) Natriumacetat in 2 ml Methylenchlorid wurde mit 12 ml (0,16 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei 24°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und 3-mal mit 1 N NaOH und jeweils 1-mal mit 1 N HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 52 mg der Verbindung 9A in Form eines klaren Öls.
  • B. N-[2-(7-Acetylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-aminoisobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 52 mg (0,091 mmol) der Verbindung 9A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 26 mg der Titelverbindung in Form eines klaren Öls.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (2:1-Gemisch von Rotameren) δ 8,33 (d, 1H), 7,65 (s, 0,67H), 7,56 (s, 0,33H), 7,15–7,38 (m, 7H), 6,99–7,19 (m, 1H), 5,10–5,23 (m, 1H), 4,65–4,72 (m, 2H), 4,42–4,50 (m, 2H), 3,55–3,87 (m, 5H), 2,65–2,82 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,34 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 453 (MH+)
  • Beispiel 10
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 14 mg (0,052 mmol) 3,4-Dihydro-1H-chinazolin-2-on und 21 mg (0,055 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (99:0,75 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) gereinigt. Man erhielt 27 mg der Verbindung 10A in Form eines klaren Öls.
  • B. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 27 mg (0,045 mmol) der Verbindung 10A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 21 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,20–7,41 (m, 6H), 7,03–7,20 (m, 2H), 6,73–7,01 (m, 1H), 5,11–5,22 (m, 1H), 3,98–4,79 (m, 8H), 3,70–3,84 (m, 2H), 3,10–3,26 (m, 1H), 2,61–2,90 (m, 1H), 1,85–2,32 (m, 2H), 1,55–1,78 (m, 9H).
    MS (Cl, NH3) 494 (MH+)
  • Beispiel 11
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[6-(2-methansulfonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 6-(2-Methansulfonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäurebenzylester
  • 249 mg (0,695 mmol) der Verbindung 7F und 84 mg (0,083 mmol) Triethylamin in 3,5 ml Methylenchlorid wurden mit 87 mg (0,765 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 24°C gerührt. Weitere 16 mg Triethylamin und 18 mg Methansulfonylchlorid wurden zugegeben. Sodann wurde das Gemisch weitere 6 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in eine wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Das Produkt wurde 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2:1 (Vol./Vol.) Hexane:EtOAc) gereinigt. Man erhielt 291 mg der Verbindung 11A in Form eines Öls.
  • B. N-[2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-yl)-phenyl]-methansulfonamid
  • Ein Gemisch aus 280 mg (0,642 mmol) der Verbindung 11A und 160 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 20 ml Ethanol wurde 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Nach Zugabe von weiteren 100 mg Katalysator wurde der Hydrierungsvorgang weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde der Katalysator unter Filtration durch Celite entfernt. Die Lösung wurde eingeengt. Man erhielt 120 mg eines weißen Feststoffes, der aus Methanol/Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 61 mg der Verbindung 11B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[6-(2-methansulfonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 55 mg (0,18 mmol) der Verbindung 11B und 68 mg (0,18 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Hexane:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 15 mg der Verbindung 11C in Form eines Schaums.
  • D. 2-Amino-N-{1-(A)-benzyloxymethyl-2-[6-(2-methansulfonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 15 mg (0,02 mmol) der Verbindung 11C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 10 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) δ 8,28 (d, 1H), 7,14–7,52 (m, 12H), 5,14–5,37 (m, 1H), 4,69–4,82 (m, 3H), 4,46–4,56 (m, 2H), 3,70–3,93 (m, 4H), 2,75–3,06 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,52 (bs, 6H).
    MS (Cl, NH3) 565 (MH+)
  • Beispiel 12
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-phenylpropionylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 30 mg (0,13 mmol) 4-(N-Propionylanilino)-piperidin und 48 mg (0,13 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Hexane:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 67 mg der Verbindung 12A in Form eines Öls.
  • B. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 67 mg (0,11 mmol) der Verbindung 12A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,11–7,47 (m, 12H), 5,00–5,10 (m, 1H), 4,63–4,81 (m, 2H), 4,49–4,62 (m, 2H), 4,27–4,38 (m, 1H), 3,94–4,21 (m, 1H), 3,45–3,68 (m, 2H), 2,99–3,23 (m, 1H), 2,62–2,80 (m, 1H), 1,81–2,00 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,07–1,38 (m, 3H), 0,97 (t, 3H).
    MS (Cl, NH3) 495 (MH+)
  • Beispiel 13
  • (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[1-(5-Amino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 330 mg (2,46 mmol) der Verbindung 43C und 460 mg (2,46 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Es wurden 1,10 g der Verbindung 13A in Form eines gelben Feststoffes gewonnen.
  • B. (R)-{1-(1-(5-Benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 300 mg (0,59 mmol) der Verbindung 13A, 98 mg (0,69 mmol) Benzoylchlorid und 85 mg (0,69 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und 2-mal jeweils mit 10% Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die Lösung über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 60 mg der Verbindung 13B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-hydrochlorid
  • 60 mg (0,10 mmol) der Verbindung 13B in 2 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und in einer Spurenmenge Methanol gelöst. Methylenchlorid wurde zugegeben, bis das Produkt aus der Lösung ausfiel. Man erhielt 50 mg der Verbindung 13C in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 10,12 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,49–7,72 (m, 7H), 7,04–7,35 (m, 5H), 4,98–5,08 (m, 1H), 4,65–4,81 (m, 1H), 4,46–4,60 (m, 1H), 3,34–3,52 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
    LSIMS-MS 533 (M+Na)
  • Beispiel 14
  • N-{2-[4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-aminoisobutyramid
  • A. (1-{2-[4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 46 mg (0,21 mmol) N-(4-Phenylpiperidin-4-ylmethyl)-acetamid und 85 mg (0,22 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (95:5 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 111 mg der Verbindung 14A in Form eines klaren Öls.
  • B. N-{2-[4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-aminoisobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 110 mg (0,18 mmol) der Verbindung 14A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) δ 7,16–7,40 (m, 10H), 5,92–6,03 (t, 0,5H), 5,61–5,68 (t, 0,5H), 4,93–5,04 (m, 1H), 4,43–4,58 (q, 1H), 4,30–4,43 (q, 1H), 3,84–4,03 (m, 1H), 3,46–3,78 (m, 3H), 3,00–3,42 (m, 6H), 1,87–2,17 (m, 2H), 1,83 (d, 3H), 1,61–1,82 (m, 1H), 1,28 (d, 3H), 124 (d, 3H).
    MS (Cl, NH3) 495 (MH+)
  • Beispiel 15
  • (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid-hydrochlorid
  • A. {1-[2-(7-Benzoylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 50 mg (0,10 mmol) der Verbindung 6C in 1 ml Methylenchlorid wurde mit 14 mg (0,14 mmol) Triethylamin versetzt. Sodann wurde das Gemisch auf 0°C gekühlt und mit 17 mg (0,12 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Anschließend ließ man das Gemisch innerhalb von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen und goss es sodann in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat. Nach Extraktion mit Ethylacetat wurde die organische Phase 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 100% Chloroform und anschließend mit 5% Methanol in Chloroform gereinigt. Es wurden 48 mg der Verbindung 15A in Form eines Schaums gewonnen.
  • B. (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 48 mg (0,08 mmol) der Verbindung 15A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 44 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,78–7,92 (m, 2H), 7,41–7,22 (m, 5H), 7,04–7,38 (m, 8H), 5,22–5,40 (m, 1H), 4,41–4,72 (m, 4H), 3,62–3,90 (m, 5H), 2,71–2,90 (m, 2H) 1,60 (bs, 6H).
    MS (Cl, NH3) 515 (MH+)
  • Beispiel 16
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • A. 2-Piperidin-4-ylmethylisoindol-1,3-dion-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 148,0 g (1,0 mol) Phthalsäureanhydrid und 15 ml Triethylamin in 1,5 Liter Xylol wurde langsam unter mechanischem Rühren mit 108,0 g (1,0 mol) 4-(Aminomethyl)-pyridin versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Die N-Pyridin-4-ylmethylphthalaminsäure wurde sodann durch 15-minütiges Erwärmen von 235 g (0,88 mol) Produkt bis zum Schmelzstadium cyclisiert. Sodann ließ man das Gemisch geringfügig abkühlen. Das noch warme Reaktionsgemisch wurde mit 2,5 Liter Ethanol versetzt. Die Lösung wurde filtriert. Nach Abkühlen wurde das Gemisch kristallisiert. Man erhielt 188,0 g 2-Pyridin-4-ylmethylisoindol-1,3-dion (F. 166–167,5°C). Ein Gemisch aus 23,8 g (0,1 mol) 2-Pyridin-4-ylmethylisoindol-1,3-dion und 1,3 g Platinoxid in 400 ml methanolischem HCl wurde bei 50 psi reduziert, bis durch TLC kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden konnte. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 22,0 g 2-Piperidin-4-ylmethylisoindol-1,3-dion-hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffes. Eine kleine Probe wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt eine analytisch reine Probe der Verbindung 16A (F. 241–242,5°C).
  • B. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 83 mg (0,21 mmol) der Verbindung 3 und 53 mg (0,21 mmol) 2-Piperidin-4-ylmethylisoindol-1,3-dion-hydrochlorid gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel- Chromatographie (95:5 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 14 mg der Verbindung 16B in Form eines klaren Öls.
  • C. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 10 mg (0,016 mmol) der Verbindung 16B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 7 mg der Titelverbindung in Form eines klaren Öls.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) δ 7,75–7,89 (m, 4H), 7,20–7,39 (m, 6H), 4,98–5,09 (m, 1H), 4,41–4,59 (m, 4H), 3,94–4,07 (m, 1H), 3,60–3,78 (m, 2H), 3,57–3,60 (d, 1H), 2,96–3,12 (m, 1H), 2,57–2,74 (m, 1H), 2,00–2,12 (bm, 1H), 1,60–1,78 (m, 2H), 1,26–1,37 (m, 8H).
    MS (Cl, NH3) 507 (MH+)
  • Beispiel 17
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • A. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 26 mg (0,068 mmol) Morpholin-4-yl-(4-phenylpiperidin-4-yl)-methanon-hydrochlorid und 20 mg (0,065 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (99:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 42 mg der Verbindung 17A in Form eines klaren Öls.
  • B. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 42 mg (0,66 mmol) der Verbindung 17A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 27 mg der Titelverbindung in Form eines klaren Öls.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 7,13–7,39 (m, 10H), 6,97–7,02 (d, 1H), 5,00–5,12 (m, 1H), 4,38–4,52 (m, 3H), 3,82–4,00 (m, 1H), 3,51–3,67 (m, 3H), 2,96–3,50 (m, 9H), 2,20–2,34 (m, 1H), 1,57–2,11 (bm, 3H), 129 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 537 (MH+)
  • Beispiel 18
  • (R)-1'-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-[1,4']bipiperidinyl-4'-carbonsäureamid-hydrochlorid
  • A. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(4'-carbamoyl-[1,4']bipiperidinyl-1'-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 21 mg (0,055 mmol) der Verbindung 3 und 11 mg (0,052 mmol) 4-Carbamyl-4-piperidinopiperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (99:0,75 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 25 mg der Verbindung 18A in Form eines glasartigen Produkts.
  • B. (R)-1'-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-[1,4']bipiperidinyl-4'-carbonsäureamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 25 mg (0,044 mmol) der Verbindung 18A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 19 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) δ 8,32 (d, 0,5H), 8,27 (d, 0,5H), 7,26–7,42 (m, 5H), 5,06–5,19 (m, 1H), 4,48–4,70 (m, 3H), 4,21–4,34 (m, 1H), 3,64–3,79 (m, 3H), 3,38–3,50 (m, 1H), 2,91 3,18 (m, 2H), 2,48–2,91 (m, 4H), 1,76–2,12 (m, 8H), 1,57 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 474 (MH+)
  • Beispiel 19
  • (R)-2-Amino-N-[2-(5-diphenylacetylamino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[2-(5-Diphenylacetylamino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure
  • Ein Gemisch von 300 mg (0,59 mmol) der Verbindung 13A, 160 mg (0,68 mmol) Diphenylacetylchlorid und 83 mg (0,68 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die Lösung über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100 Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 150 mg der Verbindung 19A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-(5-diphenylacetylamino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 150 mg (0,20 mmol) der Verbindung 19B in 2 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 140 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Rotamerengemisch) δ 7,60 (d, 1H), 7,52 (s, 0,5H), 7,41 (s, 0,5H), 7,21–7,34 (m, 12H), 6,93–7,13 (m, 4H), 5,13 (s, 1H), 4,92–5,00 (m, 1H), 4,06–4,18 (m, 1H), 4,40–4,51 (m, 1H), 4,01–4,19 (m, 2H), 3,20–3,42 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,51 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 600 (MH+)
  • Beispiel 20
  • (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 6-(Toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 275 mg (1,10 mmol) 6-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester, 134 mg (1,33 mmol) Triethylamin in 6 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 233 mg (1,2 mmol) Toluolsulfonylchlorid in einer Portion versetzt. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es sodann über Nacht. Sodann wurden weitere 62 mg (0,61 mmol) Triethylamin und 105 mg (0,55 mmol) Toluolsulfonylchlorid zugegeben. Der Rührvorgang wurde weitere 4 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde jeweils 2-mal mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:3 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt. Man erhielt 274 mg der Verbindung 20A in Form eines Schaums.
  • B. 4-Methyl-N-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)-benzolsulfonamid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 253 mg (0,63 mmol) der Verbindung 20A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 175 mg der Verbindung 20B in Form eines Schaums.
  • C. (R)-1-(2-(1H-Indol-3-yl)-1-[6-toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 84 mg (0,278 mmol) der Verbindung 20B an 108 mg (0,278 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (70:30 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt. Man erhielt 114 mg der Verbindung 20C.
  • D. (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 114 mg (0,17 mmol) der Verbindung 20C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 68 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) δ 8,41 (d, 0,5H), 8,33 (d, 0,5H), 8,15 (bs 0,5H), 7,75 (d, 2H), 7,67 (d, 2H), 7,53 (bs, 0,5H), 6,51–7,31 (m, 8,5H), 6,07 (d, 0,5H), 5,13–5,32 (m, 1H), 4,38–4,61 (q, 1H), 4,04–4,19 (m, 1H), 3,77–4,04 (m, 1H), 2,98–3,44 (m, 3H), 2,46–2,62 (m, 5H), 1,30 (bs, 6H).
  • Beispiel 21
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-(1-Carboxy-2-phenylethylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 1,00 g (6,05 mmol) D-Phenylalanin, 1,98 g (6,05 mmol) der Verbindung 77A und 1,84 g (18,2 mmol) Triethylamin in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase 3-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2,16 g der Verbindung 21A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-4-{1-Benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 80 mg (0,29 mmol) der Verbindung 50D und 109 mg der Verbindung 96A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 140 mg der Verbindung 21 B.
  • C. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl)-amid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 140 mg (0,22 mmol) der Verbindung 21B in 5 ml Ethanol wurde mit 5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. Man erhielt 107 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,32 (m, 0,5H), 7,66–7,89 (m, 8,5H), 7,19–7,40 (m, 5H), 5,13–5,21 (m, 0,33H), 5,02–5,10 (m, 0,67H), 4,15–4,27 (m, 0,33H), 4,03–4,14 (m, 0,67H).
    MS (Cl, NH3) 536 (MH+)
  • Beispiel 22
  • N-[2-(4-Acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-aminoisobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 3,15 mg (13,1 mmol) 4-Acetyl-4-phenylpiperidin-hydrochlorid und 5,0 mg (13,1 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Man erhielt {1-[2-(4-Acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester. Das rohe Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 5,09 mg der Titelverbindung,
    MS (Cl, NH3) 508 (MH+)
  • Beispiel 23
  • (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • A. 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (45 mmol) 4-Cyano-4-phenylpiperidin-hydrochlorid, 10 g Schwefelsäure und 2,5 ml Wasser wurde 1 Stunde auf 150°C erwärmt. Sodann ließ man das Gemisch auf 110°C abkühlen und versetzte es mit 10 ml Ethanol. Das Ethanol wurde sodann abdestilliert. Die Zugabe und das Abdestillieren von Ethanol wurden weitere 4-mal wiederholt. Nach der letzten Zugabe wurde das Gemisch auf 125°C erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und auf Eis gegossen. Sodann wurde das Gemisch mit 10% NaOH alkalisch gemacht und 2-mal mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2,3 g eines gelben Öls. Eine Lösung von 2,0 g der freien Base in 100 ml Ether wurde mit einer Etherlösung, die mit HCl gesättigt war, behandelt. Der weiße Niederschlag wurde abfiltriert und aus EtOAc/Hexanen umkristallisiert. Man erhielt 1,73 g der Verbindung 23A.
  • B. (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 3,55 mg (13,1 mmol) der Verbindung 23A und 5,0 mg (13,1 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Man erhielt 1-[3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester. Das rohe Produkt wurde sodann gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 6,97 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 496 (MH+)
  • Beispiel 24
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 4-Oxopiperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 50,0 g (0,325 mol) 4-Piperidon-hydrat-hydrochlorid und 181,9 g (1,82 mol) Kaliumbicarbonat in 750 ml EtOAc und 75 ml Wasser wurde innerhalb von 10 Minuten mit 49 ml (0,343 mol) Benzylchlorformiat unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 24°C gerührt und sodann mit Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden je 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 81,41 g der Verbindung 24A in Form eines gelben Öls. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. 4-Hydroxy-4-trifluormethylphenylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 1,25 g (51,4 mmol) Magnesium in 10 ml Ether wurden mit einer Lösung von 4-Brombenzotrifluorid in 10 ml Ether versetzt. Die Reaktion setzte bald nach Beendigung der Zugabe ein. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 24°C gerührt und sodann auf 0°C abgekühlt. Eine Lösung von 10,0 g (42,87 mmol) der Verbindung 24A in 50 ml Ether wurde zugegeben. Sodann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 17 Stunden. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 150 ml gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden je 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das rohe Material wurde durch Kieselgel-Chromatographie (3:7 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 12,48 g der Verbindung 24B in Form eines orangefarbenen Öls, das beim Stehenlassen erstarrte.
  • C. 4-(4-Trifluormethylphenyl)-piperidin-4-ol
  • 12,3 g (32,4 mmol) der Verbindung 24B in 150 ml Ethanol wurden mit 1,4 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 48 psi auf einem Parr-Schüttler hydriert. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde mit Ether/Hexan verrieben. Man erhielt 4,98 g der Verbindung 24C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 3,22 mg (13,1 mmol) der Verbindung 24C und 5 mg (13,1 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Man erhielt (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester. Das rohe Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 7,35 mg der Titelverbindung.
    MS (Cl, NH3) 466 (MH+)
  • Beispiel 25
  • (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-carbonsäurecyclohexylamid-hydrochlorid
  • A. Piperidin-1,4-dicarbonsäuremonobenzylester
  • Eine Aufschlämmung von 66,4 g (0,50 mol) Isonipecotinsäure und 145 ml (0,50 mol) Triethylamin in 600 ml Methylenchlorid wurde bei 10°C mit einer Lösung von 72 ml (0,50 mol) Benzylchlorformiat in 200 ml Toluol versetzt. Man ließ die Aufschlämmung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 17-stündigem Rühren wurde sie mit 1 Liter einer 10%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Nach Trennen der Phasen wurde die wässrige Phase 1-mal mit Ether extrahiert und sodann auf den pH-Wert 3 angesäuert. Die wässrige Phase wurde sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 35,2 g der Titelverbindung in Form eines Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • B. 4-Cyclohexylcarbamoylpiperidin-1-carbonsäurebenzylester
  • 3,82 g (14,3 mmol) der Verbindung 25A wurden mit 1,2 ml (15,7 mmol) Thionylchlorid in 50 ml Methylenchlorid, das 1 Tropfen DMF enthielt, versetzt. Die Aufschlämmung wurde 10 Minuten auf einem Dampfbad unter Rückfluss erwärmt, wodurch man eine klare Lösung erhielt. Das Gemisch wurde eingeengt. Das erhaltene Öl wurde in 30 ml THF gelöst und bei 0°C zu einer Lösung von 3,54 g (35,8 mmol) Cyclohexylamin in 20 ml THF gegeben. Sodann wurde das Gemisch 0,5 Stunden bei 24°C gerührt und anschließend filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und sodann in Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde je 1-mal mit Wasser, 1 N HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,46 g der Verbindung 25B in Form eines Feststoffes.
  • C. Piperidin-4-carbonsäurecyclohexylamid
  • 3,46 g (10 mmol) der Verbindung 25B wurden mit 30 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluss in 20% NaOH erwärmt. Nach Entfernen des Methanols wurde die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,81 g der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
  • D. (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-carbonsäurecyclohexylamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 2,76 mg (13,1 mmol) der Verbindung 25C und 5 mg (13,1 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Man erhielt {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(4-cyclohexylcarbamoylpiperidin-1-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester. Das rohe Produkt wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 6,60 mg der Titelverbindung.
    MS (Cl, NH3) 473 (MH+)
  • Beispiel 26
  • (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • A. (R)-2-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäure
  • 756 mg (1,35 mmol) der Verbindung 5E in 10,8 ml THF wurde mit einer Lösung von 97 mg (4,04 mmol) Lithiumhydroxid in 2,7 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wurde 2-mal mit Methylenchlorid extrahiert, mit Essigsäure angesäuert und 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Extrakte wurden 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 632 mg der Verbindung 26A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-{1-[1-(6-Ethylcarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 60 mg (0,11 mmol) der Verbindung 26A und 13,4 mg (0,16 mmol) Ethylamin-hydrochlorid gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 47 mg der Verbindung 26B in Form eines Schaums.
  • C. (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 47 mg (0,081 mmol) der Verbindung 26B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 39 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,32 (d, 1H), 7,53–7,64 (m, 1,5H), 7,40–7,50 (m, 1,5H), 7,30 (d, 0,5H), 6,91–7,18 (m, 4H), 6,61 (d, 0,5H), 5,14–5,32 (m, 1H), 4,63–4,74 (d, 0,5H), 4,39–4,54 (m, 1H), 4,07–4,18 (d, 0,5H), 3,80–3,91 (m, 0,5H), 3,54–3,16 (m, 0,5H), 1,57 (s, 6H), 1,06–1,27 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 476 (MH+)
  • Beispiel 27
  • (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäurephenylamid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(6-phenylcarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 60 mg (0,11 mmol) der Verbindung 26A in 0,6 ml Methylenchlorid wurden mit 11,4 mg (0,112 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und in einer Portion mit 13,5 mg (0,112 mmol) Pivaloylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 0°C gerührt und sodann mit 10 mg (0,107 mmol) Anilin versetzt. Sodann ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte es 17 Stunden. Anschließend wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 39 mg der Verbindung 27A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäure-phenylamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 37 mg (0,06 mmol) der Verbindung 27A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 32 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,53–7,79 (m, 6H), 7,37–7,42 (m, 3H), 6,95–7,22 (m, 5,5H), 6,67 (d, 0,5H), 5,29–5,32 (m, 1H), 4,63–4,79 (m, 0,5H), 4,43–4,59 (m, 1H), 4,09–4,19 (m, 0,5H), 3,78–3,92 (m, 0,5H), 3,39–3,63 (m, 2,5H), 1,59 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 524 (MH+)
  • Beispiel 28
  • (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäure-hydrochlorid
  • A. (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäure-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 40 mg (0,073 mmol) der Verbindung 26A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,78 (d, 0,5H), 7,52–7,68 (m, 2,5H), 7,39 (d, 0,5H), 7,23 (d, 0,5H), 6,95–7,19 (m, 3,5H), 6,58 (d, 0,5H), 5,17–5,31 (m, 1H), 4,63–4,74 (d, 0,5H), 4,42–4,53 (q, 1H), 4,09–4,20 (d, 1H), 1,58 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 449 (MH+)
  • Beispiel 29
  • (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethyl)-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-[1-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethylcarbamoyl)-1-methylethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • sGemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 72 mg (0,26 mmol) der Verbindung 7H und 100 mg (0,26 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 100% Chloroform und sodann von 2% Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhielt 130 mg der Verbindung 29A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethyl)-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 130 mg (0,20 mmol) der Verbindung 29A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 120 mg der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (1:1 Gemisch von Rotameren) δ 7,57–7,72 (m, 2H), 6,99–7,37 (m, 10,5H), 6,68 (d, 0,5H), 5,18–5,32 (m, 1H), 4,37–4,75 (m, 2H), 3,58–3,81 (m, 0,5H), 3,53–3,68 (m, 0,5H), 3,17–3,32 (m, 2H), 2,62–2,80 (m, 4H), 2,41–2,60 (m, 0,5H), 2,14–2,39 (m, 0,5H), 1,58 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 552 (MH+)
  • Beispiel 30
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-(toluol-4-sulfonylamino)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • A. 3-tert.-Butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 19,0 g (102 mmol) 3-(tert.-Butoxycarbonylamino)-pyrrolidin und 14,28 g (117 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 115 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C tropfenweise mit 20,0 g (117 mmol) Benzylchlorformiat versetzt. Man ließ das Gemisch auf 24°C erwärmen und rührte es über Nacht. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und 2-mal mit 10% HCl, 2-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt in quantitativer Ausbeute die Verbindung 30A. Das rohe Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • B. 3-Aminopyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester-trifluoracetat
  • 9,4 g (29,3 mmol) der Verbindung 30A wurden bei 0°C mit 100 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 24°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal zusammen mit Ethylacetat/Heptan eingedampft. Man erhielt 11,0 g der Verbindung 30B in Form eines orangefarbenen Öls.
  • C. 3-(Toluol-4-sulfonylamino)-pyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 2,0 g (6,0 mmol) der Verbindung 30B, 0,84 g (6,9 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,61 g (6,0 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 1,32 g (6,9 mmol) Toluolsulfonylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Bicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 35% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt die Verbindung 30C in Form eines weißen Feststoffes (700 mg).
  • D. 4-Methyl-N-pyrrolidin-3-yl-benzolsulfonamid
  • 0,70 g (1,9 mmol) der Verbindung 30C in 20 ml Ethanol wurde mit 0,40 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde auf einem Parr-Schüttler 17 Stunden bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch mit 110 ml eines (9:1:1)-Gemisches aus Ethanol:Wasser:Ammoniumhydroxid verdünnt und 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 300 mg der Verbindung 30D in Form eines gelben Feststoffes.
  • E. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-(toluol-4-sulfonylamino)-pyrrolidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 94 mg (0,39 mmol) der Verbindung 30D und 100 mg (0,26 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 30E.
  • F. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-(toluol-4-sulfonylamino)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • 100 mg (0,16 mmol) der Verbindung 30E wurden bei 0°C mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei 24°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 1-mal zusammen mit Ethylacetat und Hexan eingedampft. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/Hexan gefällt und durch Filtration gewonnen. Nach Trocknen unter Vakuum erhielt man 95 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ (Rotamere) 7,75–7,84 (m, 2H), 7,29–7,50 (m, 7H), 4,76–4,93 (m, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,69–3,80 (m, 5H), 3,39–3,65 (m, 2,5H), 3,22–3,31 (m, 0,5H), 2,45 (m, 3H), 1,62 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 503 (MH+)
  • Beispiel 31
  • (R)-2-Amino-N-[1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 60 mg (0,154 mmol) der Verbindung 4C und 26 mg (0,154 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (40:60 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 71 mg der Verbindung 31A.
  • B. (R)-2-Amino-N-[1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 57 mg (0,106 mmol) der Verbindung 31B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 49 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) δ 8,32 (d, 1 H), 7,56 (d, 1H), 7,32 (d, 0,5H), 6,96–7,22 (m, 7H), 6,61 (d, 0,5H), 5,17–5,32 (m, 1H), 4,61–4,73 (d, 0,5H), 4,45–4,58 (d, 0,5H), 4,29–4,41 (d, 0,5H), 3,96–4,05 (d, 0,5H), 3,37–3,72 (m, 2H), 3,13–3,26 (m, 2H), 2,54–2,74 (m, 1H), 2,39–2,55 (m, 0,5H), 2,11–2,25 (m, 0,5H), 1,49–1,62 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 405 (MH+)
  • Beispiel 32
  • (A)-N-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid-trifluoracetat
  • A. 3-Benzoylaminopyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 2,00 g (6,0 mmol) der Verbindung 30B, 0,84 g (6,9 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,610 g (6,9 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 0,97 g (6,9 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und 2-mal mit 10% HCl, 2-mal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Anschließend wurde das Gemisch über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat/Hexane) gereinigt. Man erhielt 690 mg der Verbindung 32A.
  • B. N-Pyrrolidin-3-ylbenzamid
  • 0,69 g (2,1 mmol) der Verbindung 32A in 20 ml Ethanol wurden mit 0,30 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 45 psi auf einem Parr-Schüttler hydriert. Sodann wurde das Gemisch mit 110 ml eines (9:1:1)-Gemisches aus Ethanol:Wasser:Ammoniumhydroxid verdünnt und 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 265 mg der Verbindung 32B.
  • C. {1-[2-(3-Benzoylaminopyrrolidin-1-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,52 mmol) der Verbindung 32B und 75 mg (0,20 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 50 mg der Verbindung 32C.
  • D. (R)-N-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid-trifluoracetat
  • 50 mg (0,10 mmol) der Verbindung 32C wurden bei 0°C mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden bei 24°C gerührt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und gemeinsam mit Heptan und Ethylacetat/Hexan eingedampft. Sodann wurde der Rückstand mit Chloroform unter Zugabe von Hexan verdünnt. Man erhielt 22 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,86–7,99 (m, 2H), 7,46–7,65 (m, 3H), 7,23–7,45 (m, 5H), 4,52–4,74 (m, 3H), 3,39–4,26 (m, 7H), 1,59 (bs, 6H).
    LSIMS-MS 453 (MH+)
  • Beispiel 33
  • 2-Amino-N-{1-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionsäure-2,5-dioxopyrrolidin-1-ylester
  • Eine Aufschlämmung von 5,0 g (24,6 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin in 13,5 ml Methylenchlorid wurde mit 3,40 g (29,6 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 5,65 g (29,6 mmol) EDC versetzt. Die Aufschlämmung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und jeweils 2-mal mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Der nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgelchromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 5,2 g der Verbindung 33A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 100 mg (0,33 mmol) der Verbindung 33A, 62 mg (0,278 mmol) 5-Fluor-DL-tryptophan und 79 mg (0,611 mmol) Diisopropylethylamin in 1,0 ml DMF wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Ein gleiches Volumen an Hexan wurde zum Ethylacetat gegeben. Das Gemisch wurde 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) gereinigt. Man erhielt 52 mg der Verbindung 33B.
  • C. (1-{1-(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 44 mg (0,11 mmol) der Verbindung 33B und 23,5 mg (0,11 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)- piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 39 mg der Verbindung 33C in Form eines amorphen Feststoffes.
  • D. 2-Amino-N-{1-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 39 mg (0,064 mmol) der Verbindung 33C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 32 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) (partiell) (1:1-Gemisch von Diastereomeren) δ 8,36 (d, 1H), 7,03–7,39 (m, 7,5H), 6,89 (t, 1H), 6,76 (d, 0,5H), 5,14–5,35 (m, 1H), 4,59–4,71 (m, 1H), 4,23–4,46 (m, 1H), 3,94–4,11 (m, 1H), 2,45–2,72 (m, 2H), 1,50–1,64 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 507 (MH+)
  • Beispiel 34
  • (R)-N-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-aminoisobutyramid
  • A. (R)-{1-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 45 mg (0,116 mmol) der Verbindung 4C und 27 mg (0,124 mmol) N-Phenyl-N-piperidin-4-yl-acetamid gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1% bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 63 mg der Verbindung 34A.
  • B. (R)-N-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-aminoisobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 63 mg (0,107 mmol) der Verbindung 34A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 33 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H NMR (CD3OD 300 MHz) (1:1 Gemisch von Rotameren) δ 7,31–7,62 (m, 4H), 6,89–7,23 (m, 5H), 5,11–5,20 (t, 1H), 4,99–5,19 (t, 1H), 4,40–4,63 (m, 2H), 3,68–3,83 (m, 2H), 3,02–3,17 (t, 2H), 2,90–3,01 (t, 0,5H), 2,50–2,60 (t, 0,5H), 2,32–2,41 (m, 1H), 1,64–1,82 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,32 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 490 (MH+)
  • Beispiel 35
  • (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. {1-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 605 mg (1,92 mmol) BOC-D-3-2-(Naphthyl)-alanin und 417 mg (1,92 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Man erhielt 890 mg der Verbindung 35A in Form eines Feststoffes, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • B. 1-[1-(2-Amino-3-naphthalin-2-yl-propionyl)-piperidin-4-yl]-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 830 mg (1,61 mmol) der Verbindung 35A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 582 mg der Verbindung 35B in Form eines gelbbraunen Feststoffes.
  • C. (R)-(1-Methyl-1-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 570 mg (1,38 mmol) der Verbindung 35B und 266 mg (1,31 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Nach Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1% bis 3% Methanol in Methylenchlorid erhielt man 63 mg der Verbindung 35C.
  • D. (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 620 mg (1,03 mmol) der Verbindung 35C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 404 mg der Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,73–7,87 (m, 4H), 7,40–7,50 (m, 3H), 7,19–7,28 (m, 0,5H), 6,91–7,05 (m, 3H), 6,74–6,79 (d, 0,5H), 5,26–5,48 (m, 1H), 4,67–4,71 (m, 1H), 4,33–4,50 (m, 1H), 4,10–4,32 (m, 1H), 3,12–3,39 (m, 2H), 1,55–1,61 (d, 3H), 1,38 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 500 (MH+)
  • Beispiel 36
  • (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid
  • A. (R)-{1-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(7-nitro-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 750 mg (4,21 mmol) der Verbindung 6A und 1,64 g (4,21 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (30:70 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 1,50 g der Verbindung 36A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-{1-[1-(7-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 800 mg (1,46 mmol) der Verbindung 36A in 10 ml Methanol wurden mit 300 mg 10% Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 50 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 700 mg der Verbindung 36B in Form eines braunen Pulvers.
  • C. (R)-(1-{2-(1H-Indol-3-yl)-1-[7-toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 71 mg (0,14 mmol) der Verbindung 36B in 10 ml Methylenchlorid wurden bei 0°C mit 17 mg (0,165 mmol) Triethylamin und anschließend mit 29 mg (0,15 mmol) Toluolsulfonylchlorid versetzt. Sodann ließ man das Gemisch innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat versetzt und 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:2 (Vol./Vol.) EtOAc:Hexane) gereinigt. Man erhielt 90 mg der Verbindung 36C in Form eines Schaums.
  • D. (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 50 mg (0,74 mmol) der Verbindung 36C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 20 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
    MS (Cl, NH3) 524 (MH+)
  • Beispiel 37
  • (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid
  • A. (R)-{1-[1-(7-Benzoylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • 86 mg (0,17 mmol) der Verbindung 36B in 10 ml Methylenchlorid wurden bei 0°C mit 20 mg (0,20 mmol) Triethylamin und 26 mg (0,18 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde innerhalb von 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt, mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) EtOAc/Hexane) gereinigt. Man erhielt 95 mg der Verbindung 37A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 95 mg (0,15 mmol) der Verbindung 37A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung.
    MS (Cl, NH3) 524 (MH+)
  • Beispiel 38
  • 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(2-cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • A. 4-(2-Cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin wurde gemäß den Angaben in der Literatur (bezüglich der Herstellung wird auf Carpino et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Bd. 4 (1994), S. 93–98 (Ref. 13) verwiesen) hergestellt. 625 mg (2,4 mmol) Triphenylphosphin in 10 ml Toluol wurden mit 460 mg (2,0 mmol) Di-tert.-butylazodicarboxylat versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Sodann wurde ein Gemisch aus 430 mg (2,3 mmol) 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin und 325 mg (1,62 mmol) 4-Hydroxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester zu der gerührten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (50:50 (Vol./Vol.) Hexane:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 150 mg der Verbindung 38A.
  • B. 2-Cyclopropyl-5,7-dimethyl-3-piperidin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 150 mg (0,39 mmol) der Verbindung 38A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 60 mg der Verbindung 38B.
  • C. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-[4-(2-cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 60 mg (0,22 mmol) der Verbindung 38B an 84 mg (0,22 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 37 mg der Verbindung 38C.
  • D. 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(2-cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 37 mg der Verbindung 38C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,29–7,37 (m, 3H), 7,16–7,24 (m, 2H), 6,87–6,89 (s, 1H), 5,13–5,21 (m, 1H), 4,92–5,03 (m, 1H), 4,68–4,82 (m, 1H) 4,50–4,67 (m, 3H), 4,71–4,89 (m, 1H), 3,66–3,77 (m, 2H), 2,73–2,92 (m, 3H), 2,51 (s, 5H), 2,43 (s, 1H), 2,10–2,30 (m, 1H), 1,86–2,94 (m, 2H), 1,32 (d, 6H), 1,02–1,26 (m, 4H).
    MS (Cl, NH3) 533 (MH+)
  • Beispiel 39
  • (R)-2-Amino-N-[2-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl-2-oxoethyl]-isobutyramid
  • A. (R)-{1-[2-(4-Cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 53 mg (0,24 mmol) 4-Phenylpiperidin-4-cyano-hydrochlorid und 92 mg (0,24 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 124 mg der Verbindung 39A.
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 105 mg (0,19 mmol) der Verbindung 39C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 82 mg der Titelverbindung in Form eines Schaums.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) (60:40 Gemisch von Rotameren) δ 8,13–8,34 (m, 2H), 7,75 (d, 0,6H), 7,68 (d, 0,4H), 7,28–7,41 (m, 4H), 7,08–7,27 (m, 3H), 6,94–7,01 (m, 1H), 5,13–5,33 (m, 1H), 4,62–4,78 (m, 1H), 3,73–3,90 (m, 1H), 3,20–3,31 (m, 2H), 2,64–2,93 (m, 2H), 1,66–2,43 (bm, 6H), 1,43 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 458 (MH+)
  • Beispiel 40
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 27 mg (0,087 mmol) Morpholin-4-yl-(4-phenylpiperidin-4-yl)-methanon-hydrochlorid und 32 mg (0,081 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 24 mg der Verbindung 40A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 36 mg der Verbindung 40A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 17 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Rotamere) δ 7,52–7,67 (m, 1H), 6,99–7,40 (m, 8H), 6,87 (d, 1H), 5,07–5,21 (m, 1H), 4,03–4,30 (m, 1H), 3,52–3,68 (m, 1H), 2,74–3,39 (m, 13H), 1,94–2,18 (m, 1H), 1,74–1,90 (m, 1H), 1,58–1,66 (m, 1H), 1,30–1,47 (d, 6H), 1,25–1,30 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 546 (MH+)
  • Beispiel 41
  • 1-Aminocyclopentancarbonsäure-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-trifluoracetat
  • A. 1-tert.-Butoxycarbonylaminocyclopentancarbonsäure
  • 1,66 g (12,88 mmol) 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure in 12,5 ml 2 N NaOH wurden mit 283 mg (13,0 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 10% HCl angesäuert und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,71 g der Verbindung 41A.
  • B. (1-{1-(R)-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-cylopentyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 20 mg (0,05 mmol) der Verbindung 1B und 11,6 mg (0,05 mmol) der Verbindung 41A gekuppelt. Es wurden 23 mg der Verbindung 41B gewonnen. Das rohe Material wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
  • C. 1-Aminocyclopentancarbonsäure-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-trifluoracetat
  • 23 mg (0,04 mmol) der Verbindung 41B wurden bei 0°C mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 2,5 Stunden gerührt und sodann mit Ethylacetat verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde 1-mal aus Heptan eingedampft, in Methylenchlorid gelöst und mit Hexan gefällt. Man erhielt 10 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoff es.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,29–7,45 (m, 7H), 7,06–7,28 (m, 4H), 5,17–5,36 (m, 1H), 4,04–4,31 (m, 4H), 4,19–4,38 (m, 1H), 3,72–3,87 (m, 2H), 2,25–2,44 (m, 3H), 1,80–2,12 (m, 9H).
    MS (Cl, NH3) 506 (MH+)
  • Beispiel 42
  • 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3-diphenylacetylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-trifluoracetat
  • A. 3-Diphenylacetylaminopyrrolidin-1-carbonsäurebenzylester
  • Ein Gemisch aus 2,40 g (7,19 mmol) der Verbindung 30B, 1,10 g (9,02 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 0,73 g (7,19 mmol) Triethylamin in 10 ml Methylenchlorid wurde mit 1,91 g (8,26 mmol) Diphenylacetylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2,43 g der Verbindung 42A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 2,2-Diphenyl-N-pyrrolidin-3-ylacetamid
  • 2,40 g (5,8 mmol) der Verbindung 42A in 40 ml Ethanol wurden mit 1,20 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 1,67 g der Verbindung 42B in Form eines gelben Öls.
  • C. {1-[1-(R)-Benzyloxymethyl-2-(3-diphenylacetylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 150 mg (0,53 mmol) der Verbindung 42B und 200 mg (0,53 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 42C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3-diphenylacetylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-trifluoracetat
  • 100 mg (0,16 mmol) der Verbindung 42C wurden bei 0°C mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt, mit Ethylacetat verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde 1-mal mit Heptan eingedampft. Sodann wurde der Rückstand mit Hexan und Chloroform versetzt. Das ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 55 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 7,22–7,40 (m, 15H), 4,95–5,00 (m, 1H), 4,38–4,57 (m, 3H), 1,60 (s, 6H).
    LSIMS-MS 543 (MH+)
  • Beispiel 43
  • (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-trifluoracetat
  • A. 1,2-Bisbrommethyl-4-nitrobenzol
  • 8,00 g (53,0 mmol) 4-Nitro-o-xylol in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden mit 18,8 g (106 mmol) N-Bromsuccinimid und anschließend mit 100 mg (0,60 mmol) 2,2'-Azobis-(isobutyronitril) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erwärmt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert und mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Man erhielt 15,4 g der Verbindung 43A in Form eines gelben Öls. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung in der folgenden Stufe eingesetzt.
  • B. 2-Benzyl-5-nitro-2,3-dihydro-1H-isoindol
  • Ein Gemisch aus 15,4 g (50,5 mmol) der Verbindung 43A und 35,4 g (430 mmol) Natriumcarbonat in 160 ml Aceton und 35 ml Wasser wurde innerhalb von 3 Stunden mit 5,68 g (53 mmol) Benzylamin in 10 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wurde sodann 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und 3-mal mit 1 N HCl gewaschen. Die vereinigten HCl-Waschflüssigkeiten wurden mit einer Natriumcarbonatlösung neutralisiert und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (15:85 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 2,55 g der Verbindung 43B in Form eines gelben Feststoffes.
  • C. 5-Amino-2,3-dihydro-1H-isoindol
  • 1,50 g (5,9 mmol) der Verbindung 43B in 50 ml Ethanol wurden mit 1,25 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei 40°C und 5 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 600 mg der Verbindung 43C in Form eines blass-purpurfarbenen Feststoffes.
  • D. {1-[2-(5-Amino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 300 mg (2,2 mmol) der Verbindung 43C und 850 mg (2,2 mmol) der Verbindung 3 gekuppelt. Man erhielt 950 mg der Verbindung 43D in Form eines gelben Feststoffes. Das rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • E. {1-[2-(5-Benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 300 mg (0,60 mmol) der Verbindung 43D und 85 mg (0,69 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Methylenchlorid wurde mit 98 mg (0,69 mmol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (87:13 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 120 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
  • F. (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxy-propionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-trifluoracetat
  • 120 mg (0,20 mmol) der Verbindung 43D wurden bei 0°C mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 3 Stunden gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und eingeengt. Das Produkt kristallisierte bei Zugabe von Hexan und Chloroform. Durch Filtration des Niederschlags erhielt man 50 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,82–8,00 (d, 2H), 7,78–7,85 (m, 1H), 7,00–7,17 (m, 4H), 7,37–7,42 (m, 6H), 5,08–5,32 (m, 1H), 4,99–5,10 (m, 2H), 4,75–4,80 (d, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,82–3,90 (m, 2H), 1,62 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 501 (MH+)
  • Beispiel 44
  • (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid
  • A. (R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-tert.-butoxycarbonylaminopropionsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 2,00 g (5,38 mmol) N-tert.-BOC-O-Benzyl-D-tyrosin und 0,819 g (5,92 mmol) Kaliumcarbonat in 30 ml DMF wurde mit 0,802 g (5,65 mmol) Iodmethan versetzt. Das Gemisch wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 150 ml Wasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden 4-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man 2,27 g der Verbindung 44A in Form eines gelben Öls.
  • B. (R)-2-Amino-3-(4-benzyloxyphenyl)-propionsäuremethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 2,27 g (5,4 mmol) der Verbindung 44A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 1,00 g der Verbindung 44B in Form eines gelben Öls.
  • C. (R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäuremethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 1,00 g (3,5 mmol) der Verbindung 44B und 0,72 g (3,9 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (25:75 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 1,00 g der Verbindung 44C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. (R)-3-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren D wurden 1,00 g (2,2 mmol) der Verbindung 44C hydrolysiert. Man erhielt 1,00 g der Verbindung 44D.
  • E. (R)-(1-{1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 150 mg (0,34 mmol) der Verbindung 44D und 75 mg (0,34 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) bis (5:95 (Vol./Vol.) Methanol:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 44E in Form eines weißen Feststoffes.
  • F. (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 100 mg (0,15 mmol) der Verbindung 44E einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 60 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Rotamere) δ 7,26–7,52 (m, 6H), 6,91–7,22 (m, 7H), 5,04–5,18 (m, 2H), 4,96–5,01 (m, 1H), 4,60–4,81 (m, 1H), 4,36–4,60 (m, 1H), 3,95–4,14 (m, 1H), 2,94–3,10 (m, 2H), 2,45–2,80 (m, 2H), 2,08–2,40 (m, 1H), 1,69–1,92 (m, 2H), 1,55–1,68 (m, 1 H), 1,28–1,40 (m, 8H).
    MS (Cl, NH3) 556 (MH+)
  • Beispiel 45
  • (R)-2-Amino-N-{3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxo-1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-propyl}-isobutyramid
  • A. (R)-3-tert.-Butoxycarbonylamino-4-oxo-4-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäurebenzylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 2,33 g (7,21 mmol) N-α-tert.-BOC-D-Asparaginsäure-β-benzylester und 1,49 g (6,86 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten aus 2% bis 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 2,56 g der Verbindung 45A.
  • B. (R)-3-Amino-4-oxo-4-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-buttersäurebenzylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 2,49 g (4,78 mmol) der Verbindung 45A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 1,77 g der Verbindung 45B.
  • C. (R)-3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1yl]-buttersäurebenzylester
  • Gemäß dem allgemeinen verfahren A wurden 1,60 g (3,8 mmol) der Verbindung 45B und 0,77 g (3,8 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 2% bis 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 2,46 g der Verbindung 45C.
  • D. (R)-3-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-4-oxo-4-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1yl]-buttersäure
  • 2,44 g (4,0 mmol) der Verbindung 45C in 40 ml Ethanol wurden mit 250 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 2,00 g der Verbindung 45D.
  • E. (R)-(1-{3-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxo-1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-propylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 80 mg (0,19 mmol) der Verbindung 45 D und 22 mg (0,20 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 2% bis 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 52 mg der Verbindung 45E.
  • F. (R)-2-Amino-N-{3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxo-1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-propyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 45 mg (0,07 mmol) der Verbindung 45E einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 22 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (1:1 Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,54–7,62 (m, 0,5H), 7,20–7,32 (m, 0,5H), 7,10–7,21 (m, 4H), 7,01–7,19 (m, 3H), 5,33–5,49 (m, 1H), 3,67–3,92 (m, 2H), 2,58–3,01 (m, 5H), 1,74–1,89 (m, 2H), 1,39–1,42 (m, 8H).
    MS (Cl, NH3) 533 (MH+)
  • Beispiel 46
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 71 mg (0,24 mmol) (4-Phenylpiperidin-4-yl)-pyrrolidin-1-ylmethanon-hydrochlorid und 94 mg (0,24 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 100% Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 142 mg der Verbindung 46A.
  • B. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 133 mg (0,21 mmol) der Verbindung 46A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 119 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,52–7,63 (m, 1 H), 7,00–7,37 (m, 8H), 6,80–6,91 (m, 1H), 5,02–5,26 (m, 1H), 3,99–4,27 (m, 1H), 3,04–3,72 (m, 6H), 2,61–3,02 (m, 3H), 1,44–2,28 (m, 13H).
    MS (Cl, NH3) 530 (MH+)
  • Beispiel 47
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1-phenyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. [4-(1H-Indol-3-yl)-4H-pyridin-1-yl]-phenylmethanon
  • Eine Lösung von 23,4 g (0,20 mol) Indol in 250 ml Pyridin wurde unter mechanischem Rühren mit 23,2 ml (0,20 mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser und Ansäuern mit 6 N HCl wurde das Gemisch 2-mal mit Ether extrahiert. Der Ether wurde 1-mal mit 6 N HCl gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Filtrieren durch Celite erhielt man ein Öl, das mit Methanol verrieben wurde. Man erhielt 18,4 g der Verbindung 47A in Form eines blassgelben Feststoffes.
  • B. 3-Pyridin-4-yl-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 12,0 g (0,04 mol) der Verbindung 47A, 0,6 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff, 8 ml Dibenzylamin und 70 ml Diphenylether wurde 7,5 Stunden auf 210°C erwärmt. Beim Abkühlen fielen aus der Lösung gebrochen weiße Nadeln aus. Diese Nadeln wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Die Feststoffe wurden in 50 ml 1 N HCl suspendiert und 1-mal mit Ether gewaschen. Die wässrige Lösung wurde durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml 5 N NaOH versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Man erhielt 4,02 g der Verbindung 47B.
  • C. 1-Phenyl-3-pyridin-4-yl-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 4,0 g (20,6 mmol) der Verbindung 47B, 5,91 g (20,6 mmol) Kupfer(I)-bromid und 2,84 g (20,6 mmol) Kaliumcarbonat in 40 ml N-Methylpyrrolidin wurde mit 9,1 ml (86,5 mmol) Brombenzol versetzt. Das Gemisch wurde 20 Stunden auf 190°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die Lösung wurde erneut filtriert und mit 5 N Ammoniumhydroxidlösung gewaschen, bis die blaue Farbe der wässrigen Phase nicht mehr auftrat. Sodann wurde die organische Phase 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,3 g der Verbindung 47C in Form eines hellbraunen Feststoffes.
  • D. 3-(1-Benzylpyridin-4-yl)-1-phenyl-1H-indolbromid
  • Ein Gemisch aus 2,7 g (10,0 mmol) der Verbindung 47C und 1,18 ml (10,0 mmol) Benzylbromid in 50 ml Benzol wurde 3 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der ausgefallene gelbe Feststoff durch Filtration entfernt und mit Benzol gewaschen. Man erhielt 3,03 g der Verbindung 47D.
  • E. 3-(1-Benzyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-1-phenyl-1H-indol
  • 3,0 g (6,8 mmol) der Verbindung 47D in 100 ml Methanol wurden innerhalb von 40 Minuten mit 18,5 g (490 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Wasser und Ether verdünnt. Kaliumcarbonat wurde zugegeben, bis die untere Phase trüb wurde. Sodann wurde das Gemisch filtriert. Die Etherphase wurde über MgSO4 und Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Filtration und Einengen erhielt man 2,13 g der Verbindung 47E in Form eines gelben Öls.
  • F. 1-Phenyl-3-piperidin-4-yl-1H-indol-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 1,7 g (6,21 mmol) der Verbindung 47E und 1,0 g 10 Palladium-auf-Kohlenstoff in 200 ml Ethanol wurde 5 Stunden bei 50°C hydriert. 0,78 ml konzentrierte HCl wurden zugegeben und der Hydriervorgang wurde weitere 17 Stunden bei 50°C fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 1,26 g der Verbindung 47F in Form eines gelbbraunen Feststoffes.
  • G. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1-phenyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 70 mg (0,21 mmol) der Verbindung 47F und 83 mg der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (65:35 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt. Man erhielt 90 mg der Verbindung 47G in Form eines weißen Feststoffes.
  • H. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1-phenyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 90 mg (0,14 mmol) der Verbindung 47G in 4 ml Ethanol wurde mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Chloroform/Hexan kristallisiert. Man erhielt 72 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) δ (partiell) 7,34–7,74 (m, 8H), 7,01–7,29 (m, 6H), 6,78 (s, 1H), 5,22–5,39 (m, 1H), 4,45–4,69 (m, 1H), 3,93–4,06 (m, 1H), 1,68 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 548 (MH+)
  • Beispiel 48
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 3-(1,2,3,6-Tetrahydropyridin-4-yl)-1H-indol
  • 50 ml Methanol wurden unter Rühren mit 3,45 g (150 mmol) Natriummetall behandelt, bis das Natrium vollständig gelöst war. Die Methoxidlösung wurde mit 3,00 g (25,6 mmol) Indol und 10,23 g (66,6 mmol) 4-Piperidon-monohydrat-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erwärmt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und 1-mal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2,85 g der Verbindung 48A in Form eines gelben Feststoffes.
  • B. 3-Piperidin-4-yl-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 400 mg (2,0 mmol) der Verbindung 48A in 100 ml Ethanol wurde 17 Stunden bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 400 mg der Verbindung 48B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,50 mmol) der Verbindung 48B und 195 mg (0,50 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 75% Ethylacetat in Hexan bis 87,5% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Man erhielt 220 mg der Verbindung 48C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. 2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 220 mg (0,39 mmol) der Verbindung 48C in 3 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingeengt. Nach Zusatz von Methanol und einer geringen Menge an Methylenchlorid wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,32–8,45 (m, 1H), 7,53–7,69 (m, 1H), 7,30–7,43 (m, 3H), 6,94–7,29 (m, 6H), 5,23–5,37 (m, 1H), 4,46–4,63 (m, 1H), 3,90–4,04 (m, 1H), 1,62–1,68 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 471 (MH+)
  • Beispiel 49
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 4-(2-Methylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 325 mg (3,00 mmol) 2-Methylbenzimidazol in 12 ml DMSO wurden mit 100 mg (3,00 mmol) Natriumhydrid (60%ige Öldispersion) versetzt und das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch 15 Minuten auf 70°C erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Eine Lösung von 520 mg (3,00 mmol) 4-Methansulfonyloxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Yoon et al., WO-92/04342) in 3 ml DMSO wurde zu der Imidazollösung gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (95:5 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 89 mg der Verbindung 49A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 2-Methyl-1-piperidin-4-yl-1H-benzimidazol-trifluoracetat
  • 89 mg (0,28 mmol) der Verbindung 49A wurden bei 0°C mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat und Einengen erhielt man 92 mg der Verbindung 49B in Form eines gelben Sirups.
  • C. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 90 mg (0,42 mmol) der Verbindung 49B und 163 mg (0,42 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) und anschließend von (95:5 (Vol./Vol.) CH2Cl2:MeOH) gereinigt. Man erhielt 126 mg der Verbindung 49C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(2-methylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 126 mg (0,21 mmol) der Verbindung 49C in 6 ml Ethanol wurden mit 6 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in einer geringen Menge Methanol erneut in Lösung gebracht. Nach Zugabe von Ethylacetat bis zum Ausfällen des Produkts aus der Lösung wurde das ausgefällte Material. durch Filtration gewonnen. Man erhielt 85 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,53–7,81 (m, 4H), 7,19–7,40 (m, 2H), 7,00–7,19 (m, 3H), 2,91 (s, 1,5H), 2,81 (s, 1,5H), 1,59–1,68 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 487 (MH+)
  • Beispiel 50
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(2-nitrophenyl)-amin
  • Ein Gemisch aus 22,0 g (116 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 16,31 g (116 mmol) 1-Fluor-2-nitrobenzol, 19,17 g (116 mmol) Kaliumiodid und 16,00 g (116 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml DMSO wurde 16 Stunden auf 150°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 4-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man das rohe Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie (30:70 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt und aus 10% Ethylacetat in Hexan kristallisiert wurde. Man erhielt 27,0 g der Verbindung 50A in Form von gelben Kristallen.
  • B. N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-benzol-1,2-diamin
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (32,2 mmol) der Verbindung 50A und 1,00 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 50 ml Ethanol wurde 3 Stunden bei 50 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 9,00 g der Verbindung 50B in Form eines dunklen Feststoffes.
  • C. 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-phenyl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch aus 1,00 g (3,56 mmol) der Verbindung 50B und 1,89 g (17,8 mmol) Benzaldehyd in 4 ml Nitrobenzol wurde 16 Stunden auf 110°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch durch Kieselgel-Chromatographie (30:70 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 550 mg der Verbindung 50C in Form eines gelben Schaums.
  • A. 2-Phenyl-1-piperidin-4-yl-1H-benzimidazol
  • 540 mg (1,47 mmol) der Verbindung 50C in 2 ml Methylenchlorid wurde bei –10°C mit 294 mg (2,06 mmol) α-Chlorethylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in 4 ml Methanol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch zu 400 mg der Verbindung 50D eingeengt.
  • E. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 70 mg (0,25 mmol) der Verbindung 50D und 98 mg (0,25 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 30 mg der Verbindung 50E in Form eines weißen Feststoffes.
  • F. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 30 mg (0,046 mmol) der Verbindung 50E in 2 ml Ethanol wurden langsam unter Rühren mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde sodann 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Nach Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan erhielt man 22 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,29 (d, 0,5H), 7,63–7,80 (m, 8,5H), 7,26–7,54 (m, 2,5H), 6,98–7,18 (m, 2,5H), 5,29–5,40 (m, 0,5H), 5,00–5,10 (m, 0,5H), 4,48–4,78 (m, 2H), 2,36–2,61 (m, 2H), 1,56–1,72 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 549 (MH+)
  • Beispiel 51
  • (R)-2-Amino-N-[2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 1-Acetylpiperidin-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 129,2 g (1,00 mmol) Isonipecotinsäure und 400 ml Essigsäureanhydrid wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 17 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 150,1 g der Verbindung 51A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 1-Acetylpiperidin-4-carbonylchlorid
  • 250 ml Thionylchlorid wurden unter mechanischem Rühren mit 50,0 g (292 mmol) der Verbindung 51A versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt und sodann mit 200 ml Petrolether versetzt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gewonnen und mit kaltem Petrolether gewaschen. Sodann wurden die Feststoffe unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 53,97 g der Verbindung 51B.
  • C. 1-[4-(2,4-Difluorbenzoyl)-piperidin-1-yl]-ethanon
  • Eine Suspension von 75,0 g (562 mmol) Aluminiumchlorid in 95 ml m-Difluorbenzol wurde innerhalb von 10 Minuten mit der Verbindung 51B versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch langsam auf Eis gegossen. Das Produkt wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 erhielt man 63,21 g der Verbindung 51C in Form eines gelben Feststoffes.
  • D. (2,4-Difluorphenyl)-piperidin-4-yl-methanon-hydrochlorid
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (37,4 mmol) der Verbindung 51C in jeweils 40 ml konzentrierter HCl und Eisessig wurde 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Weitere 20 ml konzentrierte HCl wurden zum Reaktionsgemisch gegeben. Der Rückflussvorgang wurde weitere 6 Stunden fortgesetzt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 2-Propanol verrieben. Man erhielt 8,0 g der Verbindung 51D in Form eines weißen Feststoffes.
  • E. (2,4-Difluorphenyl)-piperidin-4-yl-methanonoxim
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (38,21 mmol) der Verbindung 51D, 2,66 g (38,2 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 4,6 ml (33,0 mmol) Triethylamin in 150 ml Ethanol wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Während des Erwärmens unter Rückfluss begann das Produkt aus der Lösung auszufallen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur ergab die Filtration 6,7 g der Verbindung 51E.
  • F. 6-Fluor-3-piperidin-4-yl-benzo[d]isoxazol
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (41,62 mmol) der Verbindung 51E und 250 ml 50% NaOH wurde 5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Toluol verdünnt und jeweils 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde das Gemisch über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Ethylacetat und Petrolether verrieben. Man erhielt 0,56 g der Verbindung 51F in Form eines Feststoffes.
  • G. (R)-{1-[2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 11 mg (0,045 mmol) der Verbindung 51F und 18 mg (0,045 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (95:5 (Vol./Vol.) CH2Cl2:MeOH) gereinigt. Man erhielt 16 mg der Verbindung 51G in Form eines weißen Feststoffes.
  • H. (R)-2-Amino-N-[2-[4-(6-fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1x-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 16 mg (0,027 mmol) der Verbindung 51G in 2 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexanen kristallisiert. Man erhielt 11 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (1:1 Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,21–8,29 (m, 1H), 7,51–7,63 (m, 2H), 7,26–7,34 (m, 2H), 6,90–7,21 (m, 5H), 5,07–5,24 (m, 1H), 4,43–4,49 (m, 1H), 3,79–3,92 (m, 1H), 2,58–2,74 (m, 2H), 1,44–1,53 (d, 6H).
    MS (Cl, NH3) 492 (MH+)
  • Beispiel 52
  • (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-(4-hydroxybutyl)-amid-hydrochlorid
  • A. 4-Phenylpiperidin-1,4-dicarbonsäuremono-tert.-butylester
  • Eine Suspension von 42,84 g (114 mmol) 4-Phenyl-4-piperidincarbonsäure-4-methylbenzolsulfonat in 250 ml Dioxan und 50 ml Wasser wurde mit 200 ml 1 N NaOH versetzt. Das Gemisch wurde bis zum Erreichen einer homogenen Beschaffenheit gerührt. Sodann wurde das Gemisch unter Rühren innerhalb von 15 Minuten mit 27,3 g (125 mmol) Di-tert.-butyldicarbonat versetzt. Anschließend wurden weitere 200 ml 1 N NaOH zugegeben und das Gemisch wurde gerührt, bis ein pH-Wert von 10–11 bestehen blieb. Der Rührvorgang wurde weitere 17 Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Sodann wurde die Lösung mit 350 ml Wasser verdünnt und 3-mal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 4–5 angesäuert und sodann 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man ein klares Öl, das mit Diethylether verrieben wurde. Man erhielt 32,3 g der Verbindung 52A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 4-Phenylpiperidin-1,4-dicarbonsäurebenzylester-tert.-butylester
  • 14,39 g (47 mmol) der Verbindung 52A in 200 ml DMF wurden mit 7,2 g (52 mmol) Kaliumcarbonat und anschließend mit 8,22 g (48 mmol) Benzylbromid versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 600 ml Ethylacetat verdünnt und 5-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man 15,95 g der Verbindung 52B in Form eines klaren Öls, das beim Stehenlassen kristallisierte.
  • C. 4-Phenylpiperidin-4-carbonsäurebenzylester-trifluoracetat
  • 4,5 g (11,4 mmol) der Verbindung 52B wurden bei 0°C mit 50 ml kalter Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt und sodann eingeengt. Man erhielt 5,10 g der Verbindung 52C.
  • D. (R)-1-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-phenylpiperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 1,09 g (2,8 mmol) der Verbindung 4C und 885 mg (3,0 mmol) der Verbindung 52C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 0% bis 3% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Es wurden 1,04 g der Verbindung 52D in Form eines hell-rosafarbenen Feststoffes isoliert.
  • E. (R)-1-[2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure
  • Ein Gemisch aus 1,0 g (1,5 mmol) der Verbindung 52D und 200 mg 20 Palladiumhydroxid-auf-Kohlenstoff in 30 ml Methanol wurde 17 Stunden bei 50 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 772 mg der Verbindung 52E in Form eines orangefarbenen Feststoffes.
  • F. (R)-{1-[2-[4-(4-Hydroxybutylcarbamoyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 66 mg (0,114 mmol) der Verbindung 52E, 9,4 mg (0,105 mmol) 4-Amino-1-butanol und 27 mg (0,210 mmol) Diisopropylethylamin in 1,5 ml Methylenchlorid wurde mit 56 mg (0,126 mmol) Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) versetzt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen erhielt man einen Rückstand, der in Ethylacetat gelöst und 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen wurde. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man das rohe Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 0% bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde. Es wurden 50 mg der Verbindung 52F in Form eines weißen Feststoffes isoliert.
  • G. (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-(4-hydroxybutyl)-amid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 44 mg (0,068 mmol) der Verbindung 52F einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 30 mg der Titelverbindung in Form eines hell-rosafarbenen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 752–7,61 (m, 1H), 7,08–7,49 (m, 4H), 7,09–7,20 (m, 2H), 6,97–7,08 (m, 3H), 5,19–5,24 (m, 1 H), 3,39–3,51 (m, 3H), 2,90–3,27 (m, 5H), 1,50–1,61 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 548 (MH+)
  • Beispiel 53
  • (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[2-(4-Carbamoyl-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 255 mg (0,44 mmol) der Verbindung 52E, 118 mg (2,21 mmol) Ammoniumchlorid und 400 mg (3,09 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Methylenchlorid wurde mit 235 mg (0,53 mmol) BOP versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man ein rohes Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt wurde. Es wurden 128 mg der Verbindung 53A in Form eines weißen Feststoffes isoliert.
  • B. (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 118 mg (0,20 mmol) der Verbindung 53A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 90 mg der Titelverbindung in Form eines rosafarbenen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,52–7,63 (m, 1H), 7,19–7,47 (m, 4H), 6,98–7,17 (m, 5H), 5,13–5,25 (m, 1H), 3,82–4,21 (m, 1H), 3,98–3,27 (m, 3H), 1,50–1,65 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 476 (MH+)
  • Beispiel 54
  • (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[2-(4-Ethylcarbamoyl-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 255 mg (0,44 mmol) der Verbindung 52E, 180 mg (2,21 mmol) Ethylamin-hydrochlorid und 400 mg (3,09 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Methylenchlorid wurde mit 235 mg (0,53 mmol) BOP versetzt. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat gelöst und 2-mal mit 1 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man ein rohes Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt wurde. Man erhielt 167 mg der Verbindung 54A in Form eines weißen Schaums.
  • B. (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 167 mg (0,28 mmol) der Verbindung 54A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 132 mg der Titelverbindung in Form eines rosafarbenen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,50–7,65 (m, 1H), 6,95–7,32 (m, 9H), 5,07–5,22 (m, 1H), 4,11–4,22 (m, 1H), 3,56–3,67 (m, 1H), 2,88–3,30 (m, 5H), 2,61–2,79 (m, 1H), 1,52–1,61 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 504 (MH+)
  • Beispiel 55
  • (R)-1-Aminocyclopropancarbonsäure-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-trifluoracetat
  • A. (R)-(1-{1-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-cyclopropyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 20 mg (0,05 mmol) der Verbindung 1B und 20 mg (0,10 mmol) 1-tert.-Butoxycarbonylamino-cyclopropancarbonsäure (Kienzler et al., Helv. Chim. Acta, Bd. 75 (4) (1992), S. 1078–1084) gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 45 Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat bis 2% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 10 mg der Verbindung 55A.
  • B. (R)-1-Aminocyclopropancarbonsäure-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-trifluoracetat
  • 10 mg (0,017 mmol) der Verbindung 55A wurden bei 0°C mit 2 ml kalter Trifluoressigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt, mit Heptan verdünnt und erneut eingeengt. Das Produkt wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert. Man erhielt 7 mg der Verbindung 55B in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) δ 7,19–7,40 (m, 5H), 6,89–7,12 (m, 4H), 5,16–5,24 (m, 1H), 4,45–4,78 (m, 4H), 4,17–4,30 (d, 1H), 3,64–3,81 (m, 2H), 3,15–3,30 (m, 1H), 2,72–2,99 (m, 1H), 2,50–2,67 (m, 0,5H), 2,37–2,45 (m, 1,5H), 1,74–1,89 (m, 2H), 1,50–1,74 (m, 2H), 1,26–1,45 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 478 (MH+)
  • Beispiel 56
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2-dihydroimidazol[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(3-nitropyridin-2-yl)-amin
  • Ein Gemisch aus 1,66 g (10,5 mmol) 2-Chlor-3-nitropyridin, 2,00 g (10,5 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 1,74 g (10,5 mmol) Kaliumiodid und 1,44 g (10,5 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml DMSO wurde 17 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man 1,25 g der Verbindung 56A.
  • H. N2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-pyridin-2,3-diamin
  • Ein Gemisch aus 1,25 g (4,16 mmol) der Verbindung 56A und 200 mg 10% Palladium-auf-Kohlenstoff in 150 ml Ethanol und 50 ml Ethylacetat wurde 3 Stunden bei 50 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 1,07 g der Verbindung 56B.
  • C. 3-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • Ein Gemisch aus 1,07 g (3,74 mmol) der Verbindung 56B, 2,43 g (15,0 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 760 mg (7,52 mmol) Triethylamin in 10 ml Ethylenglykoldimethylether wurde 17 Stunden auf 80°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man ein rohes Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt wurde. Man erhielt 270 mg der Verbindung 56C.
  • D. 3-Piperidin-4-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-2-on
  • Eine Lösung von 270 mg (6,88 mmol) der Verbindung 56C in 1 ml 1,2-Dichlorethan wurde bei 0°C mit 286 mg (2,0 mmol) α-Chlorethylchlorformiat versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 1 Stunde gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand in 10 ml Methanol aufgenommen und 3 Stunden auf 60°C erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch mit 2 N NaOH und Kochsalzlösung verdünnt und 5-mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 70 mg der Verbindung 56D.
  • E. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2-dihydroimidazol[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 70 mg (0,32 mmol) der Verbindung 56D und 125 mg (0,32 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 70% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 56E.
  • F. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 100 mg (0,28 mmol) der Verbindung 56E in 3 ml Ethanol wurden bei 0°C mit 1,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch 2 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch mehrmals aus Ethanol eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Hexanen verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 52 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,97–8,06 (m, 1H), 7,53–7,69 (m, 2H), 7,25–7,38 (m, 2H), 7,09–7,21 (m, 3H), 5,22–5,33 (m, 1H), 4,49–4,74 (m, 2H), 1,48–1,64 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 490 (MH+)
  • Beispiel 57
  • (R)-2-Amino-N-[2-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid
  • A. (1-Benzylpiperidin-4-yl)-(4-chlor-2-nitrophenyl)-amin
  • Ein Gemisch aus 10,0 g (53,0 mmol) 4-Amino-1-benzylpiperidin, 10,0 g (53,0 mmol) 2,5-Dichlornitrobenzol, 8,80 g (53,0 mmol) Kaliumiodid und 7,30 g (53 mmol) Kaliumcarbonat in 60 ml DMSO wurde 48 Stunden auf 140°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 5-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 30% Ethylacetat in Hexan verrieben. Man erhielt 8,3 g der Verbindung 57A in Form eines roten Feststoffes.
  • B. N1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-4-chlorbenzol-1,2-diamin
  • Ein Gemisch aus 8,30 g (26,28 mmol) der Verbindung 57A wurde 3 Stunden bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 100% Ethylacetat bis 10% Diethylamin in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 6,41 g der Titelverbindung.
  • C. 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-5-chlor-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • Ein Gemisch aus 1,00 g (3,50 mmol) der Verbindung 57B, 2,84 g (17,5 mmol) N,N'-Carbonyldiimidazol und 764 mg (7,0 mmol) Triethylamin in 3 ml Ethylenglykoldimethylether wurde 5 Stunden auf 92°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 680 mg der Verbindung 57C in Form eines rosafarbenen Feststoffes.
  • D. 5-Chlor-1-piperidin-4-yl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • Eine Lösung von 680 mg (2,18 mmol) der Verbindung 57C in 3 ml Methylenchlorid wurde bei –10°C mit 468 mg (3,27 mmol) α-Chlorethylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten gerührt. Nach Einengen erhielt man einen Rückstand, der in 10 ml Methanol gelöst und 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt wurde. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50 ml Chloroform und anschließend mit einer Lösung von 90 mg Natriumhydroxid in 10 ml Wasser versetzt. Anschließend wurde das Gemisch 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man 510 mg der Verbindung 57D in Form eines rosafarbenen Feststoffes.
  • E. (R)-{1-[2-[4-(5-Chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 40 mg (0,16 mmol) der Verbindung 57D und 62 mg (0,16 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 50% Ethylacetat in Hexan und anschließend mit 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 31 mg der Verbindung 57E in Form eines weißen Feststoffes.
  • F. (R)-2-Amino-N-[2-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid
  • Ein Gemisch aus 31 mg (0,05 mmol) der Verbindung 57E in 3 ml Ethanol wurde mit 3 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 80 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 26 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,19–8,30 (m, 1H), 7,42–7,64 (m, 1H), 6,94–7,37 (m, 8H), 5,05–5,30 (m, 1H), 4,12–4,54 (m, 3H), 2,37–2,61 (m, 2H), 1,48–1,64 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 523, 525 (MH+)
  • Beispiel 58
  • (R)-2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl)-isobutyramid
  • A. (R)-(1-{1-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-(7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 42 mg (0,846 mmol) der Verbindung 6C und 10,3 mg (0,102 mmol) Triethylamin in 5 ml Methylenchlorid wurde bei 0°C mit 18 mg (0,93 mmol) Toluolsulfonylchlorid versetzt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und jeweils 1-mal mit 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (60:40 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 19 mg der Verbindung 58A in Form eines Schaums.
  • B. (R)-2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 19 mg (0,029 mmol) der Verbindung 58A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 12 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,46–7,67 (m, 2H), 6,79–7,29 (m, 11H), 5,06–5,21 (m, 1H), 2,29–2,32 (d, 3H), 1,48–1,60 (bs, 6H).
    MS (Cl, NH3) 565 (MH+)
  • Beispiel 59
  • (A)-2-Amino-N-{1-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-3-Benzo[b]thiophen-3-yl-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 193 mg (0,64 mmol) D-3-(3-Benzothienyl)-alanin-trifluoracetat, 180 mg (0,53 mmol) der Verbindung 33A und 219 mg (1,70 mmol) Diisopropylethylamin in 10 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat verdünnt. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 5-mal mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Elution mit 100% Chloroform, anschließend mit 5% Methanol in Chloroform und schließlich mit (9:1:0,1 (Vol./Vol./Vol.) Chloroform:Methanol:Essigsäure) gereinigt. Man erhielt 110 mg der Verbindung 59A.
  • B. (R)-(1-{1-Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 58 mg (0,27 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin und 105 mg (0,27 mmol) der Verbindung 59A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 20% Hexan in Ethylacetat bis 100% Ethylacetat gereinigt. Es wurden 95 mg der Verbindung 59B in Form eines Schaums isoliert.
  • C. (R)-2-Amino-N-{1-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 85 mg (0,14 mmol) der Verbindung 59B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 55 mg der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,83–7,99 (m, 2H), 7,30–7,48 (m, 3H), 7,20–7,28 (m, 0,5H), 7,51–7,26 (m, 3H), 6,86–6,92 (m, 0,5H), 5,29–5,45 (m, 1H), 4,57–4,71 (m, 1H), 4,29–4,44 (m, 1H), 3,96–4,09 (m, 1H), 2,20–2,83 (m, 3H), 1,55–1,64 (d, 3H), 1,44–1,51 (d, 3H).
    MS (Cl, NH3) 506 (MH+)
  • Beispiel 60
  • (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-ylamin
  • Ein Gemisch aus 500 mg (2,8 mmol) der Verbindung 6A und 500 mg 10 Palladium-auf-Kohlenstoff wurde über Nacht bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Man erhielt 350 mg der Verbindung 60A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-{1-[2-(7-Amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 300 mg (0,68 mmol) der Verbindung 44D und 100 mg (0,68 mmol) der Verbindung 60A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 230 mg der Verbindung 60B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (R)-(1-{1-(4-Benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 220 mg (0,39 mmol) der Verbindung 60B, 85 mg (0,44 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 55 mg (0,44 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 5 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl-Lösung, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über MgSO4 und Einengen erhielt man ein rohes Produkt, das durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt wurde. Man erhielt 200 mg der Verbindung 60C.
  • D. (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 150 mg (0,21 mmol) der Verbindung 60C in 3 ml Ethanol wurde mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert. Man erhielt 112 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,64 (d, 2H), 7,17–7,39 (m, 7H), 7,04–7,10 (m, 1H), 6,79–6,92 (m, 5H), 4,90–5,12 (m, 2H), 4,29–4,57 (m, 1,5H), 4,11–4,20 (m, 0,5H), 2,82–2,97 (m, 2H), 2,34 (d, 3H), 1,46–1,52 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 641 (MH+)
  • Beispiel 61
  • (R)-2-Amino-N-[1-(7-amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-dihydrochlorid
  • A. (R)-2-Amino-N-[1-(7-amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-dihydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 29 mg (0,056 mmol) der Verbindung 36B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 14 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (1:1-Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,51–7,60 (m, 1H), 7,24–7,31 (d, 0,5H), 6,91–7,18 (m, 6,5H), 5,14–5,33 (m, 1H), 4,42–4,68 (m, 1,5H), 4,12–4,23 (m, 0,5H), 2,53–2,75 (m, 1H), 2,35–2,51 (m, 0,5H), 2,08–2,22 (m, 0,5H), 1,52–1,63 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 420 (MH+)
  • Beispiel 62
  • (R)-2-Amino-N-{1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-phenylbutyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 2-Oxo-5,6-diphenyl-3-(3-phenylallyl)-morpholin-4-carbonsäure
  • Eine auf –78°C gekühlte Lösung von 13,8 g (70,0 mmol) Cinnamylbromid und 4,94 g (14,0 mmol) tert.-Butyl-(2S,3R)–(+)-6-oxo-2,3-diphenyl-4-morpholincarboxylat in 350 ml wasserfreiem THF wurde mit 28 ml (28 mmol) einer 1 M Lösung von Natriumbistrimethylsilylamid in THF versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei –78°C gerührt und sodann in 750 ml Ethylacetat gegossen. Anschließend wurde das Gemisch 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Öl eingeengt. Das Öl wurde über Nacht in 150 ml Hexan gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 3,2 g der Verbindung 62A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 5,6-Diphenyl-3-(3-phenylallyl)-morpholin-2-on
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 2,97 g (6,33 mmol) der Verbindung 62A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt ein orangefarbenes Öl, das durch Kieselgel-Chromatographie (10:90 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt wurde. Man erhielt 880 mg der Verbindung 62B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. 2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure
  • Ein Gemisch aus 440 mg (1,19 mmol) der Verbindung 62B und 120 mg Palladiumchlorid in 20 ml Ethanol und 10 ml THF wurde 16 Stunden bei 45 psi hydriert. Sodann wurde das Gemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 240 mg der Verbindung 62C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-5-phenylpentansäure
  • Ein Gemisch aus 203 mg (1,05 mmol) der Verbindung 33A, 378 mg (1,26 mmol) der Verbindung 62C und 434 mg (3,36 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml DMF wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit 1 N HCl extrahiert. Die wässrige Phase wurde 1-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Das Produkt wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung von 80% Chloroform in Hexan, sodann von 100% Chloroform und schließlich von 10% Methanol in Chloroform gereinigt. Man erhielt 127 mg der Verbindung 62D.
  • E. (R)-(1-Methyl-1-{1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-phenylbutylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 45 mg (0,12 mmol) der Verbindung 62D und 26 mg (0,12 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 100% Methylenchlorid bis 3% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 39 mg der Verbindung 62E in Form eines gelben Schaums.
  • F. (R)-2-Amino-N-{1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-phenylbutyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 36 mg (0,062 mmol) der Verbindung 62E einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 28 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,03–7,36 (m, 9H), 4,62–4,73 (m, 1H), 4,43–4,59 (m, 1H), 3,97–4,19 (m, 1H), 2,52–2,87 (m, 3H), 1, 60 (s, 6H).
    MS (Cl, NH3) 578 (MH+)
  • Beispiel 63
  • 2-Amino-N-{1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 1,00 g (4,58 mmol) 1-Methyl-dl-tryptophan, 1,65 g (5,5 mmol) der Verbindung 33A und 1,30 g (10,0 mmol) Diisopropylethylamin in 2 ml DMF wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 1-mal mit 10% HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde unter Verwendung eines Gradienten von 2% bis 5% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 173 mg der Verbindung 63A.
  • B. (1-Methyl-1-{1-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 173 mg (0,42 mmol) der Verbindung 63A und 131 mg (0,42 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie in 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 210 mg der Verbindung 63B.
  • C. 2-Amino-N-{1-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen verfahren C wurden 209 mg (0,35 mmol) der Verbindung 63B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 166 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) (1:1-Gemisch von Diastereomeren) δ 7,67 (d, 0,5H), 7,55 (d, 0,5H), 7,31–7,39 (m, 1H), 6,99–7,26 (m, 6,5H), 6,74 (d, 0,5H), 5,12–5,33 (m, 1 H), 3,78 (s, 3H), 1,49–1,63 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 503 (MH+)
  • Beispiel 64
  • (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • A. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-naphthalin-1-yl-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 500 mg (1,52 mmol) D-3-(1'-Naphthyl)-alanin, 547 mg (1,82 mmol) der Verbindung 33A und 0,80 ml (4,56 mmol) Diisopropylamin in 5 ml DMF wurde über Nacht auf 50°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wurde 1-mal mit Wasser, 2-mal mit 1 N HCl und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wurde die Lösung über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (0,1:5:95 (Vol./Vol./Vol.) Essigsäure:Methanol:Methylenchlorid) gereinigt. Man erhielt 484 mg der Verbindung 64A.
  • B. (R)-(1-Methyl-1-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,25 mmol) der Verbindung 64A und 50 mg (0,23 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 100% Methylenchlorid bis 4% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 97 mg der Verbindung 64B.
  • C. (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl-piperidin-1-ylethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • 91 mg (0,15 mmol) der Verbindung 64B wurden bei 0°C mit 2 ml kalter TFA versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und jeweils 2-mal mit Methylenchlorid und Toluol eingedampft. Man erhielt 99 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Pulvers.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,22 (d, 0,5H), 8,17 (d, 0,5H), 7,79–7,94 (m, 2H), 7,39–7,67 (m, 4H), 7,01–7,26 (m, 3,5H), 6,75 (d, 0,5H), 5,42–5,51 (m, 1 H), 5,29–5,40 (m, 1 H), 4,54–4,67 (m, 1H), 4,19–4,37 (m, 2H), 3,51–3,82 (m, 3H), 2,29–2,72 (m, 3H), 1,49–1,68 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 500 (MH+)
  • Beispiel 65
  • (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-(1-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 121 mg (0,22 mmol) der Verbindung 26A und 19 mg (0,33 mmol) Morpholin gekuppelt. Man erhielt 140 mg der Verbindung 65A in Form eines gelben Öls.
  • B. (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl-1-[6-(morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 86 mg (0,14 mmol) der Verbindung 65A in 6 ml Ethanol wurden mit 2,0 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 68 mg der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,51–7,61 (m, 1H), 6,92–7,30 (m, 6,5H), 6,58 (d, 0,5H), 5,14–5,39 (m, 1H), 4,56–4,66 (d, 0,5H), 4,41–4,50 (d, 1H), 4,09–4,18 (d, 0,5H).
  • Beispiel 66
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-dihydrochlorid
  • A. 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-2-on
  • Die Verbindung 66A wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 56 unter Verwendung von 4-Chlor-3-nitropyridin und 4-Amino-1-benzylpiperidin als Ausgangsmaterialien hergestellt. Das 4-Chlor-3-nitropyridin wurde hergestellt, indem man 3,00 g (23,8 mmol) 4-Hydroxy-3-nitropyridin zu 10 ml Phosphoroxychlorid gab und das Gemisch 3 Stunden auf 130°C erwärmte. Das Gemisch wurde in Eiswasser gegossen, mit 2 N NaOH neutralisiert und 1 Stunde stehengelassen. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2,92 g 4-Chlor-3-nitropyridin.
  • B. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 90 mg (0,29 mmol) der Verbindung 66A und 113 mg (0,29 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 1% Methanol in Methylenchlorid bis 5% Methanol in Methylenchlorid und anschließend mit 5% Methanol plus 1% Essigsäure in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 80 mg der Verbindung 66B.
  • C. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester-dihydrochlorid
  • 80 mg (0,14 mmol) der Verbindung 66B in 3 ml Ethanol wurden mit 3 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal mit Ethanol eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert. Man erhielt 60 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,41–8,57 (m, 2H), 7,87 (d, 0,5H), 7,58 (d, 0,5H), 7,21–7,39 (m, 2H), 7,07–7,13 (m, 3H), 5,24–5,34 (m, 0,5H), 5,12–5,20 (m, 1H), 4,60–4,71 (m, 1H), 1,52–1,67 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 491 (MH+)
  • Beispiel 67
  • 2-Amino-N-{1-biphenyl-4-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-2-Amino-3-biphenyl-4-yl-propionsäure-trifluoracetat
  • 1,50 g (4,4 mmol) BOC-D-4-4'-Phenylalanin wurden bei 0°C mit 25 ml kalter TFA versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Heptan versetzt. Sodann wurde das Gemisch erneut eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 1,59 g der Verbindung 67A in Form eines blassroten Feststoffes.
  • B. (R)-3-Biphenyl-4-yl-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 1,59 g (4,4 mmol) der Verbindung 67A, 1,59 g (5,3 mmol) der Verbindung 33A und 1,82 g (14,1 mmol) Diisopropylethylamin in 50 ml DMF wurde 6 Tage bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit 10% HCl, 1-mal mit Wasser und 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 100% Ethylacetat bis 10% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 900 mg der Verbindung 67B.
  • C. (R)-(1-{1-Biphenyl-4-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 250 mg (0,59 mmol) der Verbindung 67B und 127 mg (0,059 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Man erhielt 270 mg der Verbindung 67C in Form eines weißen Feststoffes, der ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
  • D. (R)-2-Amino-N-{1-biphenyl-4-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 270 mg (0,43 mmol) der Verbindung 67C in 3 ml Ethanol wurden mit 3 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan/Ethanol verrieben. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,52–7,70 (m, 4H), 7,28–7,51 (m, 6H), 6,91–7,11 (m, 3H), 5,25–5,33 (m, 1H), 4,67–4,80 (m, 1H), 4,43–4,58 (m, 1H), 4,16–4,27 (m, 1H), 1,53–1,66 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 527 (MH+)
  • Beispiel 68
  • (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[2-(1H-Indol-3-yl)-1-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Die Herstellung von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäureamid wird von Pendleton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 208 (1979), S. 24, beschrieben. Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 83 mg (0,39 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäureamid und 150 mg (0,39 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (19:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 206 mg der Verbindung 68A.
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 144 mg (0,25 mmol) der Verbindung 68A in 12 ml Ethanol wurden mit 4 ml HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt 118 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,48–7,53 (m, 2H), 7,21–7,30 (m, 1H), 6,92–7,13 (m, 4H), 5,11–5,25 (m, 1H), 4,41–4,62 (m, 2H), 4,11–4,22 (d, 0,5H), 3,75–3,86 (m, 1H), 3,50–3,63 (m, 1H), 2,53–2,72 (m, 1H), 2,26–2,42 (m, 0,5H), 2,06–2,19 (m, 0,5H), 1,57 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 519 (MH+)
  • Beispiel 69
  • 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 150 mg (0,50 mmol) der Verbindung 33A, 100 mg (0,45 mmol) 6-Fluortryptophan und 128 mg (1,0 mmol) Diisopropylethylamin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 N HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert, mit Wasser verdünnt und 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 4-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 154 mg der Verbindung 69A.
  • B. (1-{1-(6-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 79 mg (0,194 mmol) der Verbindung 69A und 42 mg (0,194 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 1% Methanol in Methylenchlorid bis 3% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 84 mg der Verbindung 69B in Form eines weißen Schaums.
  • C. 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 78 mg (0,129 mmol) der Verbindung 69B einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 54 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,56–7,62 (m, 0,5H), 7,46–7,53 (m, 0,5H), 7,01–7,26 (m, 6H), 6,70–6,88 (m, 1H), 5,17–5,37 (m, 1H), 4,60–4,69 (m, 1H), 4,25–4,41 (m, 1H), 3,94–4,12 (m, 1H), 3,04–3,24 (m, 2H), 2,45–2,62 (m, 2H), 1,48–1,65 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 519 (MH+)
  • Beispiel 70
  • (R)-2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(4-indol-1-ylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-Benzylpiperidin-4-yl)-phenylamin
  • Ein Gemisch aus 10,9 g (57,6 mmol) 1-Benzyl-4-piperidon, 100,0 g (576 mmol) Natriumsulfat und 175 ml Essigsäure wurde unter Stickstoff mit einer Spritze mit 7,00 g (74,9 mmol) Anilin versetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde unter Rühren mit 61,0 g (288 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand auf Eis gegossen und mit 2 N NaOH auf den pH-Wert 7,5 neutralisiert. Das Gemisch wurde 4-mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 4,2 g der Verbindung 70A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. 1-[2-(1-Benzylpiperidin-4-ylamino)-phenyl]-2-chlorethanon-hydrochlorid
  • Ein durch Abflammen getrockneter Kolben mit einem Gehalt an 2,50 g (9,4 mmol) der Verbindung 70A und 40 ml Dichlorethan wurde bei 0°C innerhalb von 5 Minuten mit 11,3 ml (11,3 mmol) 1 M Bortrichlorid in Methylenchlorid und anschließend innerhalb von 3 Minuten mit 1,2 ml (18,8 mmol) Chloracetonitril versetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 10 Minuten gerührt. Sodann wurde das Gemisch über Nacht unter Rückfluss erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Zugabe von Eis wurde die gerührte Lösung mit 10 ml 10% HCl versetzt. Das Gemisch wurde 0,5 Stunden auf 100°C erwärmt. Die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,50 g der Verbindung 70B.
  • C. 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • 1,50 g (4,0 mmol) der Verbindung 70B in Lösung in 11 ml Ethanol wurden bei 0°C mit 2,0 ml (4,0 mmol) 2 N NaOH versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Sodann wurde die Lösung unter Rühren mit 80 mg (2,1 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Sodann wurde die Lösung mit Eis versetzt und das Gemisch wurde 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Der Rückstand wurde in 1,4-Dioxan gelöst und 2 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumcarbonatlösung versetzt. Die Lösung wurde 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 2-mal mit Wasser gewaschen. Sodann wurde die Lösung über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (80:20 (Vol./Vol.) Hexane:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 350 mg der Verbindung 70C in Form eines weißen Schaums.
  • D. 4-Indol-1-yl-piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Eine unter Rückfluss siedende Lösung von 350 mg (1,2 mmol) der Verbindung 70C in 40 ml Dichlorethan wurde mit 0,28 ml (3,6 mmol) Ethylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 330 mg der Verbindung 70D in Form eines gelben Feststoffes.
  • E. 1-Piperidin-4-yl-1H-indol
  • Ein Gemisch aus 325 mg (1,2 mmol) der Verbindung 70D, 440 mg (15,7 mmol) Natriumhydroxid, 1 ml Wasser und 2 ml Ethylenglykol wurde 17 Stunden auf 150°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch mit Eis und konzentrierter HCl versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Eis und gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt, bis die Lösung basisch reagierte. Das Gemisch wurde 2-mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 2-mal mit Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 150 mg der Verbindung 70E in Form eines farblosen Öls.
  • F. (R)-{1-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-(4-indol-1-ylpiperidin-1-yl)-2-oxoethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 150 mg (0,75 mmol) der Verbindung 70E und 291 mg (0,75 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Man erhielt 260 mg der Verbindung 70F in Form eines weißen Feststoffes.
  • G. (R)-2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(4-indol-1-ylpiperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 250 mg (0,44 mmol) der Verbindung 70F in 5 ml Ethanol wurden mit 3 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Hexan versetzt. Der ausgefallene, gebrochen weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 10 mg der Titelverbindung.
    MS (Cl, NH3) 473 (MH+)
  • Beispiel 71
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-dihydrochlorid
  • A. 2-Phenyl-3-piperidin-4-yl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin
  • Die Verbindung 71A wurde gemäß dem in Beispiel 50 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Amino-1-benzylpiperidin und 2-Chlor-3-nitropyridin als Ausgangsmaterialien hergestellt.
  • B. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 90 mg (0,32 mmol) der Verbindung 71A und 161 mg (0,41 mmol) der Verbindung 4C gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (100% Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 45 mg der Verbindung 71B.
  • C. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-dihydrochlorid
  • 45 mg (0,069 mmol) der Verbindung 71B in 2 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 2-mal mit Ethanol eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat und Hexan versetzt, bis das Produkt kristallisierte. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 20 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,74 (d, 0,5H), 8,56 (d, 0,5H), 8,06–8,23 (m, 1H), 7,43–7,79 (m, 8H), 7,18–7,28 (m, 2H), 6,87–7,02 (m, 3H), 5,14–5,28 (m, 1H), 4,52–4,63 (m, 1H), 3,93–4,08 (m, 1H), 1,37–1,49 (d, 6H).
    MS (Cl, NH3) 551 (MH+)
  • Beispiel 72
  • 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (1-{6-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-{4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 101 mg (0,25 mmol) der Verbindung 69A und 70 mg (0,25 mmol) der Verbindung 50D gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (90:10 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 84 mg der Verbindung 72A.
  • B. 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren C wurden 76 mg (0,114 mmol) der Verbindung 72A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 58 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ (Gemisch von Rotameren) (partiell) (1:1-Gemisch von Diastereomeren) 8,21–8,30 (m, 0,5H), 7,65–7,88 (m, 8,5H), 7,44–7,51 (m, 0,5H), 7,27–7,33 (m, 1H), 6,99–7,14 (m, 1,5H), 6,72–6,95 (m, 1H), 5,27–5,35 (m, 0,5H), 5,02–5,10 (m, 0,5H), 4,52–4,79 (m, 2H), 2,34–2,69 (m, 2H), 1,94–2,16 (m, 2H), 1,51–1,71 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 568 (MH+)
  • Beispiel 73
  • (R)-2-Amino-N-{4-phenyl-1-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-butyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-(1-Methyl-1-{4-phenyl-1-(4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-butylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 112 mg (0,30 mmol) der Verbindung 62D und 84 mg (0,30 mmol) der Verbindung 50D gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 1% bis 10% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 55 mg der Verbindung 73A in Form eines weißen Schaums.
  • B. (R)-2-Amino-N-{4-phenyl-1-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-butyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 50 mg (0,08 mmol) der Verbindung 73A in 1 ml Ethanol wurden mit 0,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt und 2-mal mit Ethanol eingedampft. Der Rückstand wurde 2-mal mit Ether verrieben. Man erhielt 38 mg der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz} (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,78–7,98 (m, 0,5H), 7,54–7,74 (m, 6,5H), 7,29–7,42 (m, 2H), 7,02–7,29 (m, 5H), 4,58–4,80 (m, 2H), 3,80–4,17 (m, 1H), 1,56–1,71 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 538 (MH+)
  • Beispiel 74
  • (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indo1-3-yl)-1-[6-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-1-{2-(1H-Indol-3-yl)-1-[6-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 121 mg (0,22 mmol) der Verbindung 26A und 47 mg (0,22 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäureamid gekuppelt. Man erhielt 165 mg der Verbindung 74A.
  • B. (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyll-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 107 mg (0,14 mmol) der Verbindung 74A in 8 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Weitere konzentrierte HCl wurde in einer Menge von 1 ml zugegeben. Sodann wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und mehrmals mit Ethanol eingedampft. Man erhielt 61 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,57–7,80 (m, 2H), 7,43–7,62 (m, 1,5H), 6,96–7,41 (m, 7,5H), 1,51–1,67 (d, 6H).
    MS (Cl, NH3) 643 (MH+)
  • Beispiel 75
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. {2-(1H-Indol-3-yl)-1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazolpiperidin-1-carbonyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 2,82 g (13,0 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin und 3,95 g (13,0 mmol) N-tert.-BOC-D-Tryptophan gekuppelt. Das Produkt wurde mit Ether verrieben. Man erhielt 2,5 g der Verbindung 75A.
  • B. 1-{1-[2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-piperidin-4-yl}-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 2,50 g (4,97 mmol) der Verbindung 75A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 1,70 g der Verbindung 75B.
  • C. (R)-4-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 150 mg (0,372 mmol) Piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert.-butylester, 87 mg (0,216 mmol) der Verbindung 75B und 96 mg (0,744 mmol) Diisopropylethylamin in 4 ml Methylenchlorid wurde mit 197 mg (0,446 mmol) BOP-Reagenz versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit 20 ml Ethylacetat verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% Citronensäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt einen weißen Schaum, der durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 100% Methylenchlorid und anschließend 1% Methanol in Methylenchlorid gereinigt wurde. Man erhielt 52 mg der Verbindung 75C in Form eines klaren Öls.
  • D. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 20 mg (0,032 mmol) der Verbindung 75C in 2 ml Ethanol wurden mit 1 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde eingeengt und 2-mal mit Ethanol, 1-mal mit Methylenchlorid und 2-mal mit Ether eingedampft. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,19 (d, 0,5H), 7,63–7,69 (m, 0,5H), 7,55–7,61 (m, 0,5H), 7,30–7,39 (m, 1,5H), 7,00–7,31 (m, 5,5H), 5,26–5,37 (m, 0,5H), 5,01–5,24 (m, 0,5H).
    MS (Cl, NH3) 516 (MH+)
  • Beispiel 76
  • (R)-2-Amino-N-{1-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • A. (R)-2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • 1,00 g (4,58 mmol) 2-D-methyltryptophan in 37 ml Dioxan und 9,2 ml Wasser wurden mit 1,4 ml (10,0 mmol) Triethylamin und 1,51 g (5,08 mmol) der Verbindung 33A versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch zur Entfernung von überschüssigem Dioxan eingeengt und mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (98:2:0,1 (Vol./Vol./Vol.) CH2Cl2:MeOH:Essigsäure) gereinigt. Man erhielt 1,98 g der Verbindung 76A.
  • B. (R)-(1-Methyl-1-{1-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-ethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 107 mg (0,49 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin und 200 mg (0,49 mmol) der Verbindung 76A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (94:6 (Vol./Vol.) CH2Cl2:MeOH) gereinigt. Man erhielt 1,87 g der Verbindung 76B.
  • C. (R)-2-Amino-N-{1-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat
  • 187 mg (0,31 mmol) der Verbindung 76B wurden bei 0°C mit 2 ml kalter TFA versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 1-mal mit Methylenchlorid und 2-mal mit Toluol eingedampft. Man erhielt 180 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,32 (d, 0,5H), 7,50–7,57 (m, 0,5H), 7,44 (d, 0,5H), 5,23–5,35 (m, 0,5H), 5,18–5,20 (m, 0,5H), 2,42 (s, 1,5H), 2,32 (s, 1,5H), 1,58–1,66 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 503 (MH+)
  • Beispiel 77
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. Piperidin-1-4-dicarbonsäure-tert.-butylester-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl
  • 15,0 g (65,4 mmol) Piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert.-butylester wurden mit 150 ml Methylenchlorid und 20 ml DMF versetzt. Die Lösung wurde unter Rühren mit 9,30 g (78,5 mmol) N-Hydroxysuccinimid und anschließend mit 15,0 g (78,5 mmol) DEC versetzt. Sodann wurde das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat verdünnt und 2-mal mit 10% Citronensäure, 4-mal mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und jeweils 1-mal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 20,4 g der Verbindung 77A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-4-[1-Carboxy-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 2,04 g (6,28 mmol) der Verbindung 77A, 2,00 g (6,28 mmol) D-Tryptophan-trifluoracetat und 1,16 g (11,5 mmol) Triethylamin in 120 ml Dioxan und 30 ml Wasser wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung von überschüssigem Dioxan eingeengt und anschließend mit Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wurde 4-mal mit Chloroform extrahiert und eingeengt. Das rohe Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 (Vol./Vol.) CHCl3:MeOH) und anschließend (36:4:1 (Vol./Vol./Vol.) CHCl3:MeOH:Essigsäure gereinigt. Man erhielt 0,87 g der Verbindung 77B.
  • C. (R)-4-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,36 mmol) der Verbindung 50D und 150 mg (0,36 mmol) der Verbindung 77B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Es wurden 144 mg der Verbindung 77C in Form eines weißen Feststoffes isoliert.
  • D. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 144 mg (0,21 mmol) der Verbindung 77C in 2 ml Ethanol wurden mit 4 ml HCl versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde die Lösung eingeengt und mehrmals mit Ethanol eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat kristallisiert. Das ausgefallene Produkt wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 140 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 576 (MH+)
  • Beispiel 78
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. 4-(1-Carboxy-2-naphthalin-1-yl-ethylamino)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 200 mg (0,607 mmol) Piperidin-1,4-dicarbonsäure-mono-tert.-butylester in 5 ml Dioxan und 1,2 ml Wasser wurden mit 0,186 ml (1,33 mmol) Triethylamin und 198 mg (0,607 mmol) D-3-(1'-Naphthyl)-alanin versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde durch Einengen entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die Lösung wurde 3-mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (96:4:0,1 (Vol./Vol./Vol.) Methylenchlorid:Methanol:Essigsäure) gereinigt. Man erhielt 132 mg der Verbindung 78A.
  • B. (R)-4-{1-Naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl)-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 132 mg (0,32 mmol) der Verbindung 78A und 70 mg (0,32 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (96:4 (Vol./Vol.) Methylenchlorid:Methanol) gereinigt. Man erhielt 132 mg der Verbindung 78B.
  • C. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 132 mg (0,21 mmol) der Verbindung 78B wurden in 2,5 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 0,25 ml konzentrierter HCl versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde die Lösung 1 Stunde gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Methanol und anschließend mit Methylenchlorid eingedampft. Man erhielt 102 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,23 (d, 0,5H), 8,18 (d, 0,5H), 7,79–7,92 (m, 2H), 7,46–7,68 (m, 3H), 7,37–7,44 (m, 1H), 7,14–7,27 (m, 1H), 7,02–7,13 (m, 2,5H), 6,73 (d, 0,5H), 5,38–5,48 (m, 0,5H), 5,26–5,36 (m, 0,5H).
    MS (Cl, NH3) 527 (MH+)
  • Beispiel 79
  • (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 2,2,2-Trifluor-1-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethanon
  • 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid lässt sich gemäß dem Verfahren von Pendleton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 208 (1979), S. 24, herstellen. Ein Gemisch aus 250 mg (0,76 mmol) 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid, 86 mg (0,99 mmol) Morpholin und 0,3 ml wasserfreiem Pyridin in 10 ml Aceton wurde 1 Stunde unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und 1-mal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (6:4 (Vol./Vol.) Hexan:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 289 mg der Verbindung 79A.
  • B. 7-(Morpholin-4-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
  • Ein Gemisch aus 218 mg (0,58 mmol) der Verbindung 79A und 90 mg (0,65 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie (18:2:1 (Vol./Vol./Vol.) Ethylacetat:Methanol:Triethylamin) gereinigt. Man erhielt 163 mg der Verbindung 79B.
  • C. (R)-(1-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 136 mg (0,35 mmol) der Verbindung 4C und 100 mg (0,35 mmol) der Verbindung 79B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 194 mg der Verbindung 79C.
  • D. (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl-2-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 141 mg (0,22 mmol) der Verbindung 79C in 12 ml Ethanol wurden mit 5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt 123 mg der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,98–8,07 (bs, 1H), 7,43–7,61 (m, 2,5H), 6,91–7,37 (m, 5H), 5,14–5,29 (m, 1H), 4,48–4,70 (m, 1H), 3,66–3,78 (m, 4H), 3,29–3,46 (m, 4H), 2,84–3,07 (m, 7H), 1,56–1,67 (m, 6H).
    MS (Cl, NH3) 554 (MH+)
  • Beispiel 80
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl]-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-(1-Carboxy-2-naphthalin-2-ylethylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 3,08 g (9,4 mmol) der Verbindung 77A, 2,03 g (9,4 mmol) D-3-(2-Naphthyl)-alanin und 2,9 g (28,7 mmol) Triethylamin in 40 ml Dioxan und 10 ml Wasser wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Dioxan wurde durch Einengen entfernt. Die verbleibende wässrige Lösung wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 10% Citronensäure auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 2-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 2-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das orangefarbene Öl wurde aus den wässrigen Extrakten abgetrennt und mit 10% Essigsäure angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3-mal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden 3-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3,7 g eines gelben Öls, das in 200 ml Ether aufgenommen wurde. Ein weißer kristalliner Feststoff fiel aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gewonnen. Man erhielt 3,31 g der Verbindung 80A.
  • B. (R)-4-[2-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 95 mg (0,22 mmol) der Verbindung 80A und 29,6 mg (0,22 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin gekuppelt. Das erhaltene Öl wurde mit Ethylacetat/Hexan verrieben. Man erhielt 70 mg der Verbindung 80B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (A)-Piperidin-4-carbonsäure-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl]-amid-hydrochlorid
  • 70 mg (0,13 mmol) der Verbindung 80B in 6 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 2-mal mit Methylenchlorid eingedampft. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,62–7,80 (m, 4H), 7,34–7,48 (m, 3H), 7,05–7,19 (m, 1,5H), 6,82–7,00 (m, 2,5H), 5,18–5,21 (m, 1H), 4,51–4,73 (m, 1,5H), 4,29–4,39 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 442 (MH+)
  • Beispiel 81
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(2-cyclopropylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. 1-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-2-cyclopropyl-1H-benzimidazol
  • Ein Gemisch aus 530 mg (1,90 mmol) der Verbindung 50B und 651 mg (7,56 mmol) Cyclopropancarbonsäure wurde 16 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Ethanol versetzt. Anschließend wurden langsam 20 ml 2 N NaOH in 90 ml Ethanol zugegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und jeweils 1-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 75% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 340 mg der Verbindung 81A.
  • B. 2-Cyclopropyl-1-piperidin-4-yl-1H-benzimidazol-hydrochlorid
  • 340 mg (1,03 mmol) der Verbindung 81A in 3 ml Methylenchlorid wurden bei –10°C mit 220 mg (1,54 mmol) α-Chlorethylchlorformiat versetzt. Das Gemisch wurde 50 Minuten bei –10°C gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und 1 Stunde auf 70°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 230 mg der Verbindung 81B in Form eines hell purpurfarbenen Feststoffes.
  • C. (R)-4-{2-[4-(2-Cyclopropylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 80 mg (0,29 mmol) der Verbindung 81B und 123 mg (0,29 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexan) gereinigt. Man erhielt 50 mg der Verbindung 81C in Form eines roten Feststoffes.
  • D. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(2-cyclopropylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl}-2-oxoethyl]-amid-hydrochlorid
  • 42 mg (0,065 mmol) der Verbindung 81C in 2 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 40 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 550 (MH+)
  • Beispiel 82
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-{1-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 95 mg (0,34 mmol) der Verbindung 50D und 100 mg (0,23 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 55% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 97 mg der Verbindung 82A in Form eines weißen Feststoffes.
  • B. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-(4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 97 mg (0,14 mmol) der Verbindung 82A in 4 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 70 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,77–8,00 (m, 12H), 7,32–7,77 (m, 4H), 5,18–5,38 (m, 1H), 4,68–4,89 (m, 2H), 4,10–4,36 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 587 (MH+)
  • Beispiel 83
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-[2-(5-Amino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 47 mg (0,35 mmol) der Verbindung 43C und 150 mg (0,35 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Man erhielt 150 mg der Verbindung 83A.
  • B. (R)-4-{1-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 150 mg (0,28 mmol) der Verbindung 83A, 61 mg (0,32 mmol) p-Toluolsulfonylchlorid und 39 mg (0,32 mmol) 4-Dimethylaminopyridin wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Methylenchlorid verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Anwendung einer Gradientenelution von 75% Ethylacetat in Hexan bis 2% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 50 mg der Verbindung 83B.
  • C. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 50 mg (0,07 mmol) der Verbindung 83B in 4 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan kristallisiert. Man erhielt 25 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,56 (d, 1H), 7,72–7,89 (m, 5H), 7,57–7,68 (m, 2H), 7,39–7,52 (m, 5H), 7,24–7,31 (m, 2H), 6,91–7,16 (m, 3H), 4,49–4,73 (m, 2H), 4,36–4,47 (m, 1H), 2,47–2,68 (m, 2H), 2,39 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 598 (MH+)
  • Beispiel 84
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(5-benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-[1-(5-Amino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 40 mg (0,30 mmol) der Verbindung 43C und 125 mg (0,30 mmol) der Verbindung 77B gekuppelt. Man erhielt 170 mg der Verbindung 84A.
  • B. (R)-4-[1-(5-Benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 170 mg (0,32 mmol) der Verbindung 84A, 52 mg (0,37 mmol) Benzoylchlorid und 45 mg (0,37 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 15 ml Methylenchlorid wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt und jeweils 2-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 90% Ethylacetat in Hexan bis 2% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 84B.
  • C. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(5-benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid
  • 100 mg (0,16 mmol) der Verbindung 84B in 4 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethanol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 50 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,91–7,99 (m, 2H), 7,48–7,70 (m, 6H), 7,03–7,38 (m, 5H), 4,68–4,80 (m, 1H), 4,45–4,59 (m, 1H), 4,03–4,16 (dd, 1H), 2,98–3,13 (m, 2H), 2,59–2,76 (m, 1H), 1,76–2,10 (m, 4H).
    MS (Cl, NH3) 537 (MH+)
  • Beispiel 85
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-{1-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 225 mg (0,53 mmol) der Verbindung 80A und 117 mg (0,54 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 1% bis 3% Methanol in Methylenchlorid gereinigt. Man erhielt 178 mg der Verbindung 85A.
  • B. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 165 mg (0,26 mmol) der Verbindung 85A in 3 ml Ethanol wurden mit 1,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 117 mg der Titelverbindung in Form eines Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,70–7,89 (m, 4H), 7,37–7,50 (m, 3H), 7,22–7,29 (m, 0,5H), 6,90–7,04 (m, 3H), 6,68 (d, 0,5H), 5,25–5,36 (m, 1H), 4,67–4,74 (m, 1H), 4,38–4,50 (m, 1H), 4,11–4,32 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 527 (MH+)
  • Beispiel 86
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid
  • A. 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure
  • 2-Trifluoroacetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid lässt sich gemäß dem Verfahren von Pendleton et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 208 (1979), S. 24, herstellen. Ein Gemisch aus 295 mg (0,90 mmol) 2-Trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-sulfonylchlorid, 95 mg (1,17 mmol) Ethylaminhydrochlorid und 0,3 ml (2,15 mmol) Triethylamin in 10 ml Aceton wurde 1,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (6:4 (Vol./Vol.) Hexan:Ethylacetat) gereinigt. Man erhielt 283 mg der Verbindung 86A.
  • B. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-7-sulfonsäure-ethylamid
  • 225 mg (0,67 mmol) der Verbindung 86A und 104 mg (0,75 mmol) Kaliumcarbonat in 10 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wurden 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 335 mg der Verbindung 86B.
  • C. (R)-4-[1-(7-Ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 145 mg (0,35 mmol) der Verbindung 86B und 85 mg (0,35 mmol) der Verbindung 77B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 68 mg der Verbindung 86C.
  • D. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid
  • 68 mg (0,11 mmol) der Verbindung 86C in 6 ml Ethanol wurden mit 2,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt 62 mg der Titelverbindung in Form eines gelbbraunen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,96–8,02 (bs, 0,5H), 7,62–7,53 (m, 0,5H), 7,52–7,61 (m, 2H), 6,91–7,37 (m, 5H), 5,09–5,20 (m, 1H), 4,42–4,70 (m, 1H), 1,00–1,11 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 538 (MH+)
  • Beispiel 87
  • (R)-2-Amino-N-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[1-(7-Ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 136 mg (0,35 mmol) der Verbindung 4C und 85 mg (0,35 mmol) der Verbindung 86B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol und anschließend 9:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 73 mg der Verbindung 87A.
  • B. (R)-2-Amino-N-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 62 mg (0,10 mmol) der Verbindung 87A in 6 ml Ethanol wurden mit 2,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingeengt. Man erhielt 56 mg der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,28–8,41 (bs, 0,5H), 7,42–7,59 (m, 2H), 6,85–7,07 (m, 5H), 5,19–5,25 (m, 1H), 4,39–4,68 (m, 2H), 2,71–2,87 (m, 2H), 1,40–1,63 (m, 6H), 0,92–1,06 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 513 (MH+)
  • Beispiel 88
  • (R)-2-{3-(1H-Indol-3-yl)-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • A. 3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2,6-dicarbonsäure-2-tert.-butylester
  • 1,20 g (4,1 mmol) der Verbindung 5C in 36 ml Methanol wurden mit 0,62 g (4,5 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wurde 7 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 1,49 g der Verbindung 88A.
  • B. 6-Ethylcarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 650 mg (2,34 mmol) der Verbindung 88A und 191 mg (2,34 mmol) Ethylamin-hydrochlorid gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol; und anschließend 1:1 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Methanol) gereinigt. Man erhielt 566 mg der Verbindung 88B.
  • C. 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • 493 mg (1,62 mmol) der Verbindung 88B in 30 ml Ethanol wurden mit 12,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 384 mg der Verbindung 88C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. (R)-4-[1-(6-Ethylcarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 99 mg (0,41 mmol) der Verbindung 88C und 170 mg (0,41 mmol) der Verbindung 77B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol; anschließend 9:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 107 mg der Verbindung 88D.
  • E. (R)-2-{3-(1H-Indol-3-yl)-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • 66 mg (0,11 mmol) der Verbindung 88D in 6 ml Ethanol wurden mit 2,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann eingeengt. Man erhielt 56 mg der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,52–7,60 (m, 1,5H), 7,38–7,45 (m, 1H), 7,24 (d, 0,5H), 5,11–5,24 (m, 1H), 4,40–4,69 (m, 1,5H), 4,04–4,13 (m, 0,5H), 1,13–1,24 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 502 (MH+)
  • Beispiel 89
  • (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • A. 4-[2-(6-Ethylcarbamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 96 mg (0,40 mmol) der Verbindung 88C und 170 mg (0,40 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (39:1 (Vol./Vol.) Chloroform:Methanol) gereinigt. Man erhielt 88 mg der Verbindung 89A.
  • B. (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • 61 mg (0,10 mmol) der Verbindung 89B in 6 ml Ethanol wurden mit 2,5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Man erhielt 58 mg der Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,46–7,76 (m, 4,5H), 7,09–7,43 (m, 5,5H), 5,08–5,32 (m, 1H), 1,09–1,24 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 513 (MH+)
  • Beispiel 90
  • (R)-2-Dimethylamino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (A)-2-Dimethylamino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • Eine Lösung von 92 mg (0,17 mmol) der Verbindung 35D in 2 ml Methanol wurde mit 127 mg pulverisierten 3A-Sieben, 12 mg (0,40 mmol) 37%igem (Gew./Gew.) Formaldehyd, 27 mg (0,43 mmol) Natriumcyanoborhydrid und 103 mg (1,72 mmol) Essigsäure versetzt. Das Gemisch wurde 60 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und sodann durch Celite filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und 3-mal mit 1 N NaOH, 1-mal mit Wasser und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde verrieben. Man erhielt 39 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,68–7,89 (m, 4H), 7,42–7,54 (m, 4H), 6,90–7,08 (m, 3H), 5,32–5,47 (m, 1H), 4,68–4,77 (m, 1H), 4,33–4,51 (m, 1H), 4,16–4,28 (m, 1H), 2,64 (d, 3H), 2,34 (d, 3H).
    MS (Cl, NH3) 529 (MH+)
  • Beispiel 91
  • (R)-3-Amino-N-{1-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-{2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-2-Amino-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester
  • 9,65 g (30,3 mmol) der Verbindung 4A in 40 ml Ethanol wurden mit 20 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde 2-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 5,12 g der Verbindung 91A in Form eines gelben Öls.
  • B. (R)-2-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 2,01 g (9,2 mmol) der Verbindung 91A und 2,00 g (9,2 mmol) 3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbuttersäure gekuppelt. Man erhielt (R)-2-(3-tert.-Butoxycarbonylamino-3-methylbutyrylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionsäuremethylester. Der rohe Ester wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren D hydrolysiert. Man erhielt 3,53 g der Verbindung 91B in Form eines weißen Feststoffes.
  • C. (R)-(2-{2-(1H-Indol-3-yl)-1-[4-{2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-1,1-dimethylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 350 mg (1,3 mmol) der Verbindung 91B und 510 mg (1,3 mmol) der Verbindung 50D gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 60% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 180 mg der Verbindung 91C.
  • D. (R)-3-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid
  • 100 mg (0,27 mmol) der Verbindung 91C in 3 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und mit Ethanol/Hexan gefällt. Man erhielt 125 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 564 (MH+)
  • Beispiel 92
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Ein Gemisch aus 1,00 g (4,6 mmol) 4-(2-Keto-1-benzimidazolinyl)-piperidin und 1,00 g (4,6 mmol) 4-Dimethylaminopyridin in 20 ml Methylenchlorid wurde innerhalb von 30 Minuten bei 0°C tropfenweise mit 80 ml Di-tert.-butyldicarbonat in 80 ml Methylenchlorid versetzt. Sodann wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde jeweils 3-mal mit 10% HCl, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 50% Ethylacetat in Hexan bis 100% Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 1,16 g der Verbindung 92A.
  • H. 4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 390 mg (1,2 mmol) der Verbindung 92A in 3 ml DMF wurden mit 47 mg (1,2 mmol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) und anschließend mit 520 mg (3,7 mmol) Iodmethan versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Man erhielt 400 mg der Verbindung 92B.
  • C. 1-Methyl-3-piperidin-4-yl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-on-hydrochlorid
  • 400 mg (1,2 mmol) der Verbindung 92B in 6 ml Ethanol wurden mit 3 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 330 mg der Verbindung 92C in Form eines weißen Feststoffes.
  • D. (R)-4-{2-[4-(3-Methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 100 mg (0,37 mmol) der Verbindung 92C und 159 mg (0,37 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 100% Ethylacetat bis 4% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 120 mg der Verbindung 92D.
  • E. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid
  • 120 mg (0,19 mmol) der Verbindung 92D in 5 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethanol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan kristallisiert. Man erhielt 45 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,79–7,99 (m, 4H), 7,43–7,78 (m, 3,5H), 7,30–7,39 (m, 0,5H), 7,01–7,19 (m, 3H), 5,26–5,39 (m, 1H), 4,68–4,79 (m, 1H), 4,41–4,60 (m, 1H), 4,13–4,32 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 540 (MH+)
  • Beispiel 93
  • (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • A. 3,4-Dimethylbenzoesäure-ethylester
  • Ein Gemisch aus 10,00 g (66,6 mmol) 3,4-Dimethylbenzoesäure und 3 ml konzentrierter Schwefelsäure in 200 ml Ethanol wurde 2 Stunden auf 50°C und 6 Stunden auf 65°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt und jeweils 2-mal mit Kochsalzlösung, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 12,0 g der Verbindung 93A.
  • B. 3,4-Bisbrommethylbenzoesäure-ethylester
  • Ein Gemisch aus 12,0 g (67,3 mmol) der Verbindung 93A, 26,10 g (146,6 mmol) N-Bromsuccinimid und 130 mg (0,79 mmol) 2,2'-Azobis-(isobutyronitril) in 130 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 17 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert und eingeengt. Man erhielt 22,0 g der Verbindung 93B in Form eines gelben Öls.
  • C. 2,3-Dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure-ethylester
  • 22,0 g (65,4 mmol) der Verbindung 93B in 150 ml Benzol wurden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 7,87 g (73,4 mmol) Benzylamin und 15,27 g (151 mmol) Triethylamin in 50 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach 24-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch filtriert. Das Filtrat wurde 1-mal mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wurde über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der rohe 2-Benzyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäureethylester wurde in 100 ml Ethanol und 20 ml Wasser gelöst und mit 2,00 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden bei 45 psi hydriert, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Elutionsgradienten von 100% Ethylacetat bis 10% Diethylamin in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 220 mg der Verbindung 93C.
  • D. 2-{2-[(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonyl)-amino]-3-naphthalin-2-ylpropionyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure-ethylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 200 mg (1,05 mmol) der Verbindung 93C und 446 mg (1,05 mmol) der Verbindung 80A gekuppelt. Man erhielt 460 mg der Verbindung 93D in Form eines braunen Feststoffes.
  • E. (R)-2-{2-[(1-tert.-Butoxycarbonylpiperidin-4-carbonyl)-amino]-3-naphthalin-2-ylpropionyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäure
  • 410 mg (0,68 mmol) der Verbindung 93D in 50 ml Ethanol mit einem Gehalt an 1,05 ml 2 N NaOH wurden über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit Chloroform und 10% HCl ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase 2-mal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden eingeengt. Man erhielt 350 mg der Verbindung 93E.
  • F. 4-[2-(5-Ethylcarbamoyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethylcarbamoyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen verfahren A wurden 350 mg (0,61 mmol) der Verbindung 93E und 50 mg (0,61 mmol) Ethylamin-hydrochlorid gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 100% Ethylacetat bis 4% Methanol in Ethylacetat gereinigt. Man erhielt 40 mg der Verbindung 93F.
  • G. (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäureethylamid-hydrochlorid
  • 40 mg (0,07 mmol) der Verbindung 93F in 5 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan kristallisiert. Man erhielt 16 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,63 (d, 1H), 7,71–7,90 (m, 6H), 7,39–7,65 (m, 4H), 5,01–5,20 (m, 2H), 4,67–4,93 (q, 2H), 4,48–4,59 (m, 1 H).
    MS (Cl, NH3) 499 (MH+)
  • Beispiel 94
  • (R)-1-Methylpiperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-1-Methylpiperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 40 mg (0,06 mmol) der Verbindung 82B in 4 ml Methanol wurden mit 40 ml (0,64 mmol) Essigsäure, 0,16 ml (0,16 mmol) 1 M Natriumcyanoborhydrid in THF, 12 ml (0,15 mmol) Formaldehyd und 40 mg 3A-Molekularsieben versetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, 2-mal mit 2 N NaOH und 1-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 24 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 7,81–7,98 (m, 4H), 7,40–7,76 (m, 10H), 7,27–7,39 (m, 2H), 5,24–5,38 (m, 1H), 2,37 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 600 (MH+)
  • Beispiel 95
  • (R)-2-Amino-N-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methyl-propionylamino)-3-phenylpropionsäure
  • Ein Gemisch aus 500 mg (3,03 mmol) D-Phenylalanin und 910 mg (3,03 mmol) der Verbindung 33A in 10 ml Wasser und 40 ml Dioxan wurde mit 1,26 ml (9,08 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und sodann 16 Stunden auf 30°C erwärmt. Anschließend wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase 3-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 488 mg der Verbindung 95A.
  • B. (R)-(1-{1-Benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 76 mg (0,22 mmol) der Verbindung 95A und 60 mg (0,22 mmol) der Verbindung 50D gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (75:25 (Vol./Vol.) Ethylacetat:Hexane) gereinigt. Man erhielt 120 mg der Verbindung 95B.
  • C. (R)-2-Amino-N-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid
  • 120 mg (0,20 mmol) der Verbindung 95B in 5 ml Ethanol wurden mit 5 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 40 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Ethanol verdünnt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol/Hexanen kristallisiert. Man erhielt 65 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (Gemisch von Rotameren) (partiell) δ 8,24 (d, 0,5H), 7,64–7,90 (m, 8,5H), 7,21–7,43 (m, 5H), 5,17–5,27 (m, 0,33H), 5,02–5,09 (m, 0,67H), 4,18–4,26 (m, 0,33H), 3,94–4,06 (m, 0,67H), 1,71 (s, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,48 (s, 1H).
    MS (Cl, NH3) 510 (MH+)
  • Beispiel 96
  • (R)-2-Amino-N-[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-2-(2-tert.-Butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-3-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-propionsäure
  • Ein Gemisch aus 1 g D-2-Methyltryptophan (4,6 mmol) und 1,51 g (5 mmol) der Verbindung 33A in 9,2 ml Wasser und 57 ml Dioxan wurde mit 1,4 ml (10 mmol) Triethylamin versetzt. Das Gemisch wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch mit Chloroform verdünnt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäure auf den pH-Wert 4 angesäuert. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase 3-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingeengt. Man erhielt 1,9 g der Verbindung 96A.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) (partiell) δ 2,4 (s, 3H), 3,2 (dd, 2H), 4,6 (m, 1H), 6,9 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,35 (bd, 1H), 7,45 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 404 (MH+)
  • B. (R)-{1-Methyl-1-[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 250 mg (0,62 mmol) der Verbindung 96A an 109 mg (0,68 mmol) 4-Phenylpiperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. Man erhielt 140 mg der Verbindung 96B in Form eines braunen Öls.
  • C. (R)-2-Amino-N-[2-(2-methyl-1H-indol-3-y1)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 140 mg der Verbindung 96B in 4 ml Ethanol wurden mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Nach Behandlung mit Aktivkohle und Verreiben des rosafarbenen Feststoffes mit Ether erhielt man 85 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) (Gemisch von Rotameren) δ 1,65 (6H), 2,35 (s, 3H) 3,8 (bd, 1H), 4,45 (bd, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,8 (d, 2H).
    MS (Cl, NH3) 447 (MH+)
  • Beispiel 47
  • (R)-2-Amino-N-[1-(4-benzylpiperidin-1-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[1-(4-Henzylpiperidin-1-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 122 mg (0,03 mmol) der Verbindung 4C an 50 mg (0,028 mmol) 4-Benzylpiperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. Man erhielt 145 mg der Verbindung 96A in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 1,4 (15H), 3,1 (t, 2H), 3,55 (bd, 1H), 4,3 (bd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (d, 1H).
    MS (Cl, NH3) 547 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-N-[1-(4-benzylpiperidin-1-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 135 mg der Verbindung 96A in 3 ml Ethanol wurden mit 1 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt. Man erhielt 95 mg der Titelverbindung.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 1,6 (6H), 3,7 (bd, 1H), 4,3 (bd, 1H), 5, 1 (m, 1H), 7, 4 (d, 1H), 7, 55 (d, 1H).
    MS (Cl, NH3) 447 (MH+)
  • Beispiel 98
  • (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 1-{1-(R)-(1H-Indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenylpiperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurde 4-Phenylpiperidin (150 mg, 0,93 mmol) mit der Verbindung 4C (362 mg, 0,93 mmol) gekuppelt. Das Produkt wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 50% EtOAc/Hexane bis 75% EtOAc/Hexane gereinigt. Man erhielt 530 mg eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) (Gemisch von Rotameren) δ 8,15 (s, 1 H), 8,05 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,25 (m, 14 H), 6,80 (d, 2H), 5,26 (m, 2H) 5,0 (bs, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,4 (m, 4H), 1,68 (s, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 18 H).
    MS (Cl, NH3) 534 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochorid
  • Das Produkt von Stufe A (514 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 430 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,55 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,05 (m, 7H), 6,75 (d, H), 5,18 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,55 (s, 12H), 1,4 (s, H).
    MS (Cl, NH3) 434 (MH+)
  • Beispiel 99
  • (R)-2-Amino-N-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochorid
  • A. (1-{1-(R)-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenylpiperidin-1-yl]-ethylcarbamoyl}-1-methylethyl)-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 4-Phenylpiperidin (20 mg, 0,123 mmol) mit der Verbindung 33B (50 mg, 0,123 mmol) gekuppelt. Das Produkt wurde an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 75% EtOAc/Hexane bis 100% EtOAc gereinigt. Man erhielt 60 mg der Verbindung 99A in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,55 (m, 1H), 7,45 (m, 6H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 552 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochorid
  • Das Produkt 99A (60 mg) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 50 mg des Hydrochloridsalzes der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7,25 (m, 7H), 6,85 (m, 2H), 5,2 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,94 (t, 1H), 2,5 (m, 2H), 1,59 (s, 12H), 1,45 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 452 (MH+)
  • Beispiel 100
  • (R)-2-Amino-N-[2-benzylsulfanyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. [1-(R)-Benzylsulfanylmethyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 400 mg (1,28 mmol) N-tert.-BOC-S-Benzyl-D-cystein und 206 mg (1,28 mmol) 4-Phenylpiperidin gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (9:1 (Vol./Vol.) CHCl3/MeOH) gereinigt. Man erhielt 572 mg der Verbindung 100A.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,37–7,13 (m, 10H), 5,49 (dd, 1H), 4,81 (dd, 1H), 4,73 (d, 1H), 3,91–3,71 (m, 3H), 3,14–2,92 (m, 1H), 2,80–2,55 (m, 4H), 1,91–1,53 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 456 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-3-benzylsulfanyl-1-(4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren B wurden 514 mg (1,13 mmol) des Produkts von 100A einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Man erhielt 445 mg der Verbindung 100B.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,44–7,14 (m, 10H), 4,60 (d, 1H), 4,48 (dd, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,68–3,63 (m, 1H), 3,21–3,01 (m, 1H), 2,96–2,73 (m, 4H), 1,88–1,73 (m, 2H), 1,67–1,34 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 355 (MH+)
  • C. {1-[1-(R)-Benzylsulfanylmethyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperidin-1-yl-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 78 mg (0,38 mmol) N-tert.-BOC-α-Methylalanin und 150 mg (0,38 mmol) der Verbindung 100B gekuppelt. Das Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (19:1 (Vol./Vol.) CHCl3/MeOH) gereinigt. Man erhielt 212 mg der Verbindung 100C.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 7,37–7,04 (m, 10H), 5,06 (dd, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 3,85–3,69 (m, 3H), 3,11–2,88 (m, 1H), 2,85–2,77 (m, 1H), 2,74–2,58 (m, 3H), 1,89–1,74 (m, 3H), 1,63–1,54 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 540 (MH+)
  • D. (R)-2-Amino-N-[1-benzylsulfanylmethyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • Das Produkt von 100C (153 mg, 0,28 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst und mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal mit MeOH und 2-mal mit Methylenchlorid azeotrop destilliert. Man erhielt 124 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD 250 MHz) δ 7,37–7,19 (m, 10H), 4,97–4,95 (m, 2H), 4,58 (d, 1H), 3,81–3,78 (m, 3H), 3,12–3,01 (m, 1H), 2,86–2,66 (m, 4H), 1,82–1,74 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,60 (d, 3H).
    MS (Cl, NH3) 440 (MH+)
  • Beispiel 101
  • (R)-2-Amino-N-[4-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-butyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. {1-Methyl-1-[4-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-butylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Das Produkt von 62D (116 mg, 0,307 mmol) wurde unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens A an 4-Phenylpiperidin (49 mg, 0,307 mmol) gekuppelt. Man erhielt 135 mg der Verbindung 101A in Form eines Öls.
    MS (Cl, NH3) 522 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-N-[4-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-butyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • Das Produkt von 101A (109 mg, 0,209 mmol) wurde gemäß dem allgemeinen Verfahren C einer Schutzgruppenentfernung unterzogen. Das Produkt wurde an Kieselgel (Chromatatron) unter Verwendung eines Gradienten von 0% MeOH/CH2Cl2 bis 100% MeOH gereinigt. Sodann wurde das Produkt unter Vakuum eingeengt, in 5 ml MeOH gelöst und mit 0,2 ml 0,98 N HCl versetzt. Anschließend wurde die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, eingeengt, 3-mal mit Methanol und 2-mal mit Methylenchlorid azeotrop destilliert und getrocknet. Man erhielt 63 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (d4-MeOH, 300 MHz) (partiell) δ 7,2 (m, 10H), 4,6 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,78 (m, 4H).
    MS (Cl, NH3) 422 (MH+)
  • Beispiel 102
  • (R)-2-Amino-N-[2-benzyloxy-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-[1-Benzyloxymethyl-2-oxo-2-(4-phenylpiperidin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurde 4-Phenylpiperidin (237 mg, 1,47 mmol) mit 559 mg (1,47 mmol) des Produkts von Beispiel 3 gekuppelt. Durch Reinigung an Kieselgel unter Verwendung eines Gradienten von 0% MeOH/CH2Cl2 bis 1% MeOH/CH2Cl2 erhielt man 500 mg eines Öls.
    MS (Cl, NH3) 524 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-N-[2-benzyloxy-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • Das Produkt 102A (480 mg, 0,917 mmol) wurde in 12 ml Ethanol gelöst und mit 6 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal mit MeOH und 2-mal mit Methylenchlorid azeotrop destilliert. Man erhielt 369 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Schaums.
    1H-NMR (d4-MeOH, 300 MHz) δ 7,25 (m, 9H), 7,05 (d, 1H}, 5,15 (t, 1H), 4,6 (bd, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 1,6 (m, 11H).
    MS (Cl, NH3) 424 (MH+)
  • Beispiel 103
  • (R)-2-Amino-N-[2-benzo[b]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-[2-Benzolb]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A wurden 534 mg (R)-3-Benzo[b]thiophen-3-yl-2-tert.-butoxycarbonylaminopropionsäure mit 4-Phenylpiperidin (268 mg) gekuppelt. Man erhielt 700 mg der Verbindung 103A in Form eines farblosen Schaums.
    MS (Cl, NH3) 465 (MH+)
  • B. (R)-2-Amino-3-benzo[b]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-yl)-propan-1-on
  • Das Produkt von Beispiel 103A (740 mg, 1,59 mmol) wurde in 12 ml Ethanol gelöst und mit 6 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal mit MeOH und 2-mal mit Methylenchlorid azeotrop destilliert. Man erhielt 528 mg der Verbindung 103B in Form eines weißen Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 365 (MH+)
  • C. {1-[2-Benzo[b]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Unter Anwendung des allgemeinen Verfahrens A wurde N-tert.-BOC-α-Methylalanin (118 mg, 0,581 mmol) mit dem Produkt von 103B (233 mg, 0,581 mmol) gekuppelt. Man erhielt 100 mg der Verbindung 103C in Form eines Öls.
    MS (Cl, NH3) 550 (MH+)
  • D. (R)-2-Amino-N-[2-benzo[b]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • Das Produkt von 103C (95 mg, 0,173 mmol) wurde in 4 ml Ethanol gelöst und mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Sodann wurde das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Gemisch eingeengt und 3-mal mit MeOH und 2-mal mit Methylenchlorid azeotrop destilliert. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines hellgelben Feststoffes (67 mg).
    1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) (partiell) δ 7,9 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,19 (m, 4H), 6,9 (d, 1H), 5,35 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 3,9 (bt, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (bt, 1H), 2,49 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 450 (MH+)
  • Beispiel 104
  • (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-naphthalin-1-yl-1-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • A. (R)-4-{2-Naphthalin-1-yl-1-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-carbonyl]-ethylcarbamoyl}-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A (unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel anstelle von CH2Cl2) wurden 54 mg (0,23 mmol) 4-(N-Propionylanilino)-piperidin und 99 mg (0,23 mmol) der Verbindung 78A gekuppelt. Man erhielt 165 mg der Verbindung 104A in Form eines blassgelben Öls.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) (partiell) δ 8,25–8,21 (m, 1H), 7,74–7,71 (m, 1H), 7,50–7,08 (m, 7H), 6,92–6,69 (m, 3H), 5,20–5,12 (m, 1H), 4,50–4,32 (m, 2H), 4,18–4,02 (m, 2H), 3,09–2,85 (m, 2H), 2,72–2,60 (m, 2H), 2,30–2,08 (m, 2H), 1,82–1,73 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,92–0,84 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 641 (MH+)
  • B. (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-naphthalin-1-yl-1-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-amid-hydrochlorid
  • 165 mg (0,23 mmol) der Verbindung 104A wurden 17 Stunden mit 2 ml HCl-gesättigtem Dioxan behandelt. Nach Einengen unter Vakuum und 3-maligem Einengen aus 1:5 MeOH/Toluol erhielt man 108 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 8,13–8,08 (m, 1H), 7,88–6,85 (m, 11H), 5,27–5,19 (m, 1H), 1,88–1,80 (m, 2H), 0,93–0,88 (m, 3H).
    MS (Cl, NH3) 541 (MH+)
  • Beispiel 105
  • (R)-2-Amino-N-[2-naphthalin-1-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. (R)-{1-Methyl-1-[2-naphthalin-1-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A (unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel anstelle von CH2Cl2) wurden 88 mg (0,55 mmol) 4-Phenylpiperidin und 219 mg (0,55 mmol) der Verbindung 64A gekuppelt. Das erhaltene Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (2:1 bis 1:1 bis 1:2 Hexan/EtOAc) gereinigt. Man erhielt 183 mg der Verbindung 105A in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 8,46–8,40 (m, 1H), 7,84–7,75 (m, 2H), 7,65–7,59 (m, 1H), 7,51–7,14 (m, 7H), 6,83–6,82 (m, 1H), 5,52–5,47 (m, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,65–4,53 (m, 1H), 3,86–3,75 (m, 1H), 3,34–3,06 (m, 2H), 2,71–2,63 (m, 1H), 2,46–2,18 (m, 2H), 1,91–1,63 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,29–1,26 (m, 2H), 0,83–0,75 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 544 (MH+)
  • H. (R)-2-Amino-N-[2-naphthalin-1-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • 120 mg (0,22 mmol) der Verbindung 105A wurden 17 Stunden mit 2 ml HCl-gesättigtem Dioxan behandelt. Nach Einengen unter Vakuum und 3-maligem Einengen aus 1:5 MeOH/Toluol erhielt man 60 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 8,24–8,12 (m, 1H), 7,91–7,83 (m, 2H), 7,57–7,40 (m, 3H), 7,26–7,10 (m, 5H), 6,81 (d, J = 7,3, 1H), 5,42–5,38 (m, 1H), 4,48–4,40 (m, 1H), 3,68–3,48 (m, 2H), 2,89–2,78 (m, 1H), 2,48–2,39 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 0,98–0,91 (m, 1H), 0,71–0,54 (m, 1H).
    MS (Cl, NH3) 444 (MH+)
  • Beispiel 106
  • (R)-2-Amino-N-[1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 4-Phenoxypiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 403 mg (2,0 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-4-hydroxypiperidin, 188 mg (2,0 mmol) Phenol und 525 mg (2,0 mmol) Triphenylphosphin in 50 ml THF wurde mit 0,315 ml Diethylazodicarboxylat versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen unter Vakuum und Reinigung durch Kieselgel-Chromatographie (10:1 Hexan-EtOAc) erhielt man 366 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 7,31–7,21 (m, 2H), 6,97–6,83 (m, 3H), 4,49–4,44 (m, 1H), 3,75–3,66 (m, 2H), 3,38–3,30 (m, 2H), 2,05–1,91 (m, 2H), 1,81–1,72 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 278 (MH+)
  • B. 4-Phenoxypiperidin
  • 355 mg (1,28 mmol) der Verbindung 106 A wurden 16 Stunden mit 5 ml HCl-gesättigtem Dioxan behandelt. Nach Einengen unter Vakuum und Verreiben mit Ether erhielt man 196 mg der Verbindung 106B in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,31–7,26 (m, 2H), 7,00–6,93 (m, 3H), 4,72–4,68 (m, 1H), 3,43–3,35 (m, 2H), 3,25–3,17 (m, 2H), 2,19–2,10 (m, 2H), 2,07–1,99 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 178 (MH+)
  • C. (R)-{1-Methyl-1-[1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A (unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel anstelle von CH2Cl2) wurden 57 mg (0,32 mmol) der Verbindung 106B und 117 mg (0,29 mmol) der Verbindung 64A gekuppelt. Das erhaltene Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (1:1 Hexan/EtOAc) gereinigt. Man erhielt 126 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3 250 MHz) δ 8,46–8,37 (m, 1H), 7,87–7,76 (m, 2H), 7,63–7,59 (m, 1H), 7,53–7,48 (m, 1H), 7,41–7,17 (m, 4H), 6,93–6,89 (m, 1H), 6,76–6,69 (m, 2H), 5,38–5,35 (m, 1H), 4,99 (br s, 1H), 3,78–3,72 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 560 (MH+)
  • D. 2-Amino-N-[1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid
  • 135 mg der Verbindung 106C in 2 ml Ethanol wurde mit 2 ml konzentrierter HCl versetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Gemisch eingeengt, azeotrop mit Acetonitril destilliert, mit Ether verrieben, filtriert und getrocknet. Man erhielt 57 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    MS (Cl, NH3) 460 (MH+)
  • Beispiel 107
  • (R)-2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-phenylaminopiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid
  • A. 4-Phenylaminopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 1,53 g (7,68 mmol) BOC-Piperidon und 13,4 g (77 mmol) Natriumsulfat in 28 ml Essigsäure wurden mit 0,78 ml (8,6 mmol) Anilin behandelt. Nach 10 Minuten wurden 8,2 g (39 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid zugegeben. Nach 45 Minuten wurde die Lösung auf Eis gegossen und durch portionsweise Zugabe von festem Natriumbicarbonat (etwa 45 g) neutralisiert. Die erhaltene Lösung wurde mit 5 Portionen CHCl3 extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert, eingeengt und durch Flash-Chromatographie (10:1 bis 5:1 bis 2:1 Hexan/EtOAc) gereinigt. Man erhielt 1,703 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 7,19–7,13 (m, 2H), 6,73–6,58 (m, 3H), 4,11–4,02 (m, 2H), 3,52–3,40 (m, 2H), 2,98–2,90 (m, 2H), 2,10–2,02 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,42–1,28 (m, 2H).
  • B. Phenylpiperidin-4-yl-amin
  • 124 mg (0,45 mmol) der Verbindung 107A wurden 15 Stunden mit 3 ml HCl-gesättigtem Dioxan behandelt. Nach Einengen unter Vakuum und anschließendem 3-maligem Einengen aus 1:5 MeOH/Toluol erhielt man 105 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) δ 7,66–7,52 (m, 5H), 3,97–3,86 (m, 1H), 3,62–3,50 (m, 2H), 3,16–3,05 (m, 2H), 2,30–2,22 (m, 2H), 2,15–1,98 (m, 2H).
    MS (Cl, NH3) 177 (MH+)
  • C. {1-[1-(1H-Indol-3-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenylaminopiperidin-1-yl)-ethylcarbamoyl]-1-methylethyl}-carbaminsäure-tert.-butylester
  • Gemäß dem allgemeinen Verfahren A (unter Verwendung von DMF als Lösungsmittel anstelle von CH2Cl2) wurden 100 mg (0,40 mmol) der Verbindung 107B und 134 mg (0,36 mmol) der Verbindung 64A gekuppelt. Das erhaltene Produkt wurde durch Kieselgel-Chromatographie (0–2% MeOH in CHCl3) gereinigt. Man erhielt 205 mg der Verbindung 107C in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CDCl3, 250 MHz) (partiell) δ 8,22–8,14 (m, 1H), 7,71–7,60 (m, 1H), 7,39–7,06 (m, 7H), 6,60–6,52 (m, 1H), 6,52–6,44 (m, 2H), 5,27–5,19 (m, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,38–4,24 (m, 1H), 3,52–3,47 (m, 1H), 3,30–3,08 (m, 3H), 2,68–2,50 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,46 (s, 9H).
    MS (Cl, NH3) 548 (MH+)
  • D. 2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-phenylaminopiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid
  • 197 mg (0,36 mmol) der Verbindung 107C wurden 15 Stunden mit 2 ml HCl-gesättigtem Dioxan behandelt. Nach Einengen unter Vakuum und 3-maligem Einengen aus 1:5 MeOH/Toluol erhielt man 141 mg der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
    1H-NMR (CD3OD, 250 MHz) (partiell) δ 7,52–7,30 (m, 8H), 7,15–6,97 (m, 4H), 5,23–5,12 (m, 1H), 4,60–4,52 (m, 1H), 4,00–3,82 (m, 1H), 3,24–3,12 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H).
    MS (Cl, NH3) 448 (MH+)

Claims (9)

  1. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe: (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid; (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäurephenylamid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl}-ethyl)-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid; (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid; (R)-2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[5-(toluol-4-sulfonylamino)-1,3-dihydroisoindol-2-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(phenylpropionylamino)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-N-[1-[4-(Acetylphenylamino)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-2-aminoisobutyramid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-naphthalin-1-yl-1-[4-(phehylpropionylamino)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(morpholin-4-carbonyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-phenyl-4-(pyrrolidin-1-carbonyl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-1-[2-(2-Amino-2-methyl-propionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäure-(4-hydroxybutyl)-amid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[4-(2-methylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-[4-(6-fluorbenzo[d)isoxazol-3-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,2-dihydroimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-[4-(5-chlor-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{1-benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(5-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(1-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-3-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-benzyloxy-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[1-[4-(4-fluorphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-[4-(4-fluorphenyl)-piperidin-1-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(6-fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(5-fluor-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-benzylsulfanyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-naphthalin-1-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-thiophen-2-yl-piperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[3-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-propyl]-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[4-phenyl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-butyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-(2-(1H-indol-3-yl)-1-(4-phenoxypiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[1-(4-benzylpiperidin-1-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-(1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; 3-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-3-methylbutyramid-hydrochlorid; (R)-3-Benzyloxy-2-(2-tert.-butoxycarbonylamino-2-methylpropionylamino)-propionsäure; (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäuremethylester-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[7-(3-methylureido)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid; 2-Amino-N-(1-(R)-benzyloxymethyl-2-{6-[2-(3-methylureido)-phenyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl}-2-oxoethyl)-isobutyramid; (R)-N-[3-(2-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-yl}-ethyl)-benzo[d]isoxazol-6-yl]-benzamid; N-[2-(7-Acetylamino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-aminoisobutyramid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[6-(2-methansulfonylaminophenyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-hydrochlorid; N-{2-[4-(Acetylaminomethyl)-4-phenylpiperidin-1-yl]-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl}-2-aminoisobutyramid; (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-7-yl}-benzamid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid; (R)-1'-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-[1,4']-bipiperidinyl-4'-carbonsäureamid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(5-diphenylacetylamino-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenyl-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; N-[2-(4-Acetyl-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxoethyl]-2-aminoisobutyramid-hydrochlorid; (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylester-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-piperidin-4-carbonsäurecyclohexylamid-hydrochlorid; (R)-2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäure-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[3-(toluol-4-sulfonylamino)-pyrrolidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat; (R)-2-Amino-N-[1-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-N-{1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-pyrrolidin-3-yl}-benzamid-trifluoracetat; (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(R)-benzyloxymethyl-2-[4-(2-cyclopropyl-5,7-dimethylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-[2-(4-cyano-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxoethyl]-isobutyramid; 1-Aminocyclopentancarbonsäure-{1-(A)-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amidtrifluoracetat; 2-Amino-N-[1-(R)-benzyloxymethyl-2-(3-diphenylacetylaminopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-trifluoracetat; (R)-N-{2-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-benzyloxypropionyl]-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-yl}-benzamid-trifluoracetat; (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{3-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-3-oxo-1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-propyl}-isobutyramid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(1-phenyl-1H-indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureamid-hydrochlorid; (R)-1-[2-(2-Amino-2-methylpropionylamino)-3-(1H-indol-3-yl)-propionyl]-4-phenylpiperidin-4-carbonsäureethylamid-hydrochlorid; (R)-1-Aminocyclopropancarbonsäure-{1-benzyloxymethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amidtrifluoracetat; (R)-2-Amino-N-{1-(4-benzyloxybenzyl)-2-oxo-2-[7-(toluol-4-sulfonylamino)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-(7-amino-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-dihydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonyl]-4-phenylbutyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat; (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-morpholin-4-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-dihydrochlorid; 2-Amino-N-{1-biphenyl-4-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-(1H-indol-3-yl)-1-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-(4-indol-1-yl-piperidin-1-yl)-2-oxoethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-3-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-dihydrochlorid; 2-Amino-N-{1-(6-fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{2-(1H-indol-3-yl)-1-[6-(7-sulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(2-methyl-1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-trifluoracetat; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-1-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-[7-(morpholin-4-sulfonyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl]-2-oxoethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[2-(3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl]-amid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{2-[4-(2-cyclopropylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxoethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(5-benzoylamino-1,3-dihydroisoindol-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-Piperidin-4-carbonsäure-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[1-(7-ethylsulfamoyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonyl)-2-(1H-indol-3-yl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-{3-(1H-Indol-3-yl)-2-[(Piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid; (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-carbonsäureethylamid-hydrochlorid; (R)-2-Dimethylamino-N-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-{3-Naphthalin-2-yl-2-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-propionyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol-5-carbonsäureethylamid-hydrochlorid; (R)-1-Methylpiperidin-4-carbonsäure-{1-naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl}-amid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-{1-benzyl-2-oxo-2-[4-(2-phenylbenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; (R)-2-Amino-N-[2-benzo[b]thiophen-3-yl-1-(4-phenylpiperidin-1-carbonyl)-ethyl]-isobutyramid-hydrochlorid; und (R)-2-Amino-N-[1-(1H-indol-3-ylmethyl)-2-oxo-2-(4-phenylaminopiperidin-1-yl)-ethyl]-isobutyramid.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  3. Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Erhöhung der Spiegel an endogenem Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem Tier.
  4. Zusammensetzung, die sich zur Erhöhung der endogenen Produktion oder der Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem Tier eignet, umfassend einen inerten Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1.
  5. Zusammensetzung, geeignet zur Erhöhung der endogenen Produktion oder der Freisetzung von Wachstumshormon bei einem Menschen oder einem Tier, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und ein Wachstumshormon-Secretagogue (growth hormone secretagogues), das aus GHRP-6, Hexarelin, GHRP-1, Wachstumshormon-Releasing-Faktor (GRF), IGF-1 oder IGF-2 oder B-HT920 ausgewählt ist.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Osteoporose.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, die durch ein Wachstumshormon behandelt oder verhindert werden können.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einer Biphosphonatverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
  9. Verwendung nach Anspruch 8, wobei es sich bei der Biphosphonatverbindung um Alendronat handelt.
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