JP3133073B2 - 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類 - Google Patents

成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、成長ホルモン放出ペプチド（GHRP）模擬剤
であり、骨粗しょう症の治療および予防に有効なジペプ
チド化合物に関する。
発明の背景 成長ホルモンは、下垂体より分泌され、成長可能な身
体のあらゆる組織の成長を刺激する。また、成長ホルモ
ンは、身体の代謝プロセスに及ぼす以下の基本的な効
果： 1. 身体のあらゆる細胞における蛋白質合成の速度の増
大； 2. 身体の細胞における炭水化物利用の速度の減少； 3. 遊離脂肪酸類の可動化（mobilization）および脂肪
酸類のエネルギーのための利用の増大を有することが知
られている。
成長ホルモン分泌の欠乏は、種々の医学的障害、例え
ば、小人症をもたらす可能性がある。
現在では、大部分のヒト成長欠乏症は、下垂体成長ホ
ルモンの放出を損なう視床下部欠陥により、下垂体によ
る成長ホルモンの生産における主要な欠陥の結果ではな
いことが認識されている。その結果、合成的な成長ホル
モン放出剤の開発および脳における確立された神経伝達
系を介して作用し、成長ホルモン放出を刺激する薬剤の
使用は、正常な血清成長ホルモンレベルの回復のための
非常に高価な成長ホルモン代替療法に対する変法と考え
られている。Strobel and Thomas,Pharm.Rev.46,No.1,p
g.1−34（1994）。
成長ホルモンを放出するためには、種々の方法が知ら
れている。例えば、アルギニン、Ｌ−3,4−ジヒドロキ
シフェニルアラニン（Ｌ−DOPA）、グルカゴン、バソプ
レッシンのような化学薬品、および、インシュリン誘発
低血糖症、ならびに、睡眠および運動のような活動状態
が、視床下部に何らかの作用をして、恐らく、ソマトス
タチン分泌を減少させるか、または、公知の分泌促進成
長ホルモン放出因子（GRF）または未知の内因性成長ホ
ルモン放出ホルモンあるいはこれら全ての分泌を増大さ
せることによって、下垂体より間接的に成長ホルモンを
放出させる。
高レベルの成長ホルモンが所望される場合には、この
問題は、概して、外因性の成長ホルモンを与えるか、ま
たは、成長ホルモン生産および／または放出を刺激する
薬剤を投与することによって解決されていた。いずれの
場合においても、化合物のペプチジル性（peptidyl nat
ure）により、それは、注射によって投与される必要が
ある。最初、成長ホルモン源は、死体の下垂体分泌液の
抽出物であった。これは、非常に高価な製品をもたら
し、下垂体分泌液源に付随する病気が成長ホルモンの受
容者に伝染するかも知れないという危険性を有した。最
近では、組換え成長ホルモンが利用されるようになり、
これによって、もはや病気の伝染の危険性を有すること
がなくなったものの、注射によって与えるか、または、
鼻腔スプレーによって与える必要のある、なお、非常に
高価な製品である。
GRFに類似ペプチジル化合物または米国特許4,411,890
のペプチドのような内因性成長ホルモンの放出を刺激す
るその他の化合物も開発されている。これらペプチド類
は、成長ホルモンよりもかなり小さいにもかかわらず、
なお、種々のプロテアーゼに感受性である。大部分のペ
プチド類については、それらの経口生物学的利用能のた
めの潜在性は低い。
WO94/13696は、成長ホルモンの放出を促進するある種
のスピロピペリジン類および同族体に係る。好ましい化
合物は、以下に示す一般構造式を有する。
WO94/11012は、成長ホルモンの放出を促進するある種
のジペプチド類に係る。これらジペプチド類は、一般構
造式： ［式中、Ｌは、基： である。］ を有する。
WO94/11012およびWO94/13696の化合物は、パラチロイ
ドホルモンまたはビスホスホネートと組み合わせて、骨
粗しょう症の治療に有効であることが報告されている。
発明の概要 本発明は、式： ［式中、Ｚは、−COC★R1R2cLCOANR4R5であり； Ｌは、NR6、ＯまたはCH2であり； Ｗは、水素；または、Ｘとの組合わにおいて、ＷとＸ
とが結合して、R3a、Ｔ−R3bおよびR12より独立に選択
される１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル
環を形成するベンゾ縮合であり； Ｙは、水素；（C1〜C6）アルキル、（C4〜C10）シク
ロアルキル、アリール−Ｋ−、フェニル−（C1〜C6）ア
ルキル−Ｋ−またはチエニル−（C1〜C6）アルキル−Ｋ
−であり、各環は、R3a、R3bおよびR12より選択される
１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、こ
こで、Ｋは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはNR2aであり； Ｘは、OR2、R2、または、基： であるか、あるいは、Ｘは、Ｗとの組合わせにおいて、
ＷとＸとが結合して、R3a、−Ｔ−R3bおよびR12より独
立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された
フェニル環を形成するベンゾ縮合であり； R1は、（C1〜C10）アルキル、アリール、アリール（C
1〜C6）アルキルおよび（C3〜C7）シクロアルキル（C1
〜C6）アルキル、または、（C1〜C5）アルキル−K1−
（C1〜C5）アルキル、アリール（Ｃ〜C5）アルキル−K1
−（C1〜C5）アルキル、（C3〜C7）シクロアルキル（C1
〜C5）アルキル−K1−（C1〜C5）アルキル｛ここで、K1
は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（R2）Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ
（R2）、Ｏ（CO）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、−CR2＝CR2−または−
Ｃ≡Ｃ−であり、ここで、アリール基は、以下に定義す
る通りであり、R2およびアルキル基は、１個〜５個のハ
ロゲン類、Ｓ（Ｏ）mR2a、１個〜３個のOR2aまたはＣ
（Ｏ）OR2aによってさらに置換されていてもよく、アリ
ール基は、フェニル、フェノキシ、アリールアルキルオ
キシ、ハロフェニル、１個〜３個の（C1〜C6）アルキ
ル、１個〜３個のハロゲン、１個〜２個のOR2、メチレ
ンジオキシ、Ｓ（Ｏ）mR2、１個〜２個のCF3、OCF3、ニ
トロ、Ｎ（R2）（R2）、Ｎ（R2）Ｃ（Ｏ）（R2）、Ｃ
（Ｏ）OR2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（R2）（R2）、SO2N（R2）
（R2）、Ｎ（R2）SO2アリールまたはＮ（R2）SO2R2によ
って、さらに、置換されていてもよい。｝であり； R2cは、水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C7）シク
ロアルキルであり、R1と結合して、酸素、硫黄またはNR
2aを任意に含む（C3〜C8）環を形成してもよく； R2は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C7）シクロ
アルキル、（C1〜C6）ハロゲン化アルキルであり； R2aは、水素または（C1〜C6）アルキルであり； R2bは、水素、（C1〜C8）アルキル、（C1〜C8）ハロ
ゲン化アルキル、（C3〜C8）シクロアルキル、アルキル
アリールまたはアリールであり； R3aは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、CF3、OCF2H、OCH3
またはCF3であり； R12は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、OCF3、OCF2H、OCH
3またはCF3であり； Ｔは、結合であるか、または、各々がＦ、Cl、Br、
Ｉ、CH3、OCH3、OCF3およびCF3より選択される１個〜３
個の置換基で独立に任意に置換されていてもよい、フェ
ニル、または、窒素、硫黄または酸素より独立に選択さ
れる１個〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは
６員環ヘテロ環であり； R3bは、水素、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO（C1〜C
6）アルキル、NR2SO2R9、NR2CONR8R9、NR2SO2NR8R9、NR
2C（Ｏ）R9、イミダゾリル、チアゾリルまたはテトラゾ
リルであり； R4およびR5は、独立に、水素、（C1〜C6）アルキル、
置換された（C1〜C6）アルキル｛ここで、置換基は、１
個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個
の（C1〜C10）アルカノイルオキシ、１個〜３個の（C1
〜C6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、２−フリ
ル、（C1〜C6）アルコキシカルボニル、Ｓ（Ｏ）ｍ（C1
〜C6）アルキルであってもよい。｝であるか；または、
R4およびR5は、合わさって、−（CH2）rLa（CH2）ｓ−
｛ここで、Laは、Ｃ（R2）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ
（R2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３であり、
R2は、上記定義した通りである。｝を形成してもよく； R6は、水素または（C1〜C6）アルキルであり、R2cと
結合して、（C3〜C8）環を形成してもよく； R50は、各々がＦ、OH、OCH3、OCF3、CF3および（C3〜
C7）シクロアルキルより個々に選択される１個〜３個の
置換基で任意に置換されていてもよい、４−モルホリ
ノ、４−（１−メチルピペラジニル）、（C3〜C7）シク
ロアルキルまたは（C1〜C6）アルキルであり； Ｍは、−Ｃ（Ｏ）−または−SO2−であり； A1は、結合、（C1〜C6）アルキレン、（C1〜C6）ハロ
アルキレニルまたは（C1〜C6）ヒドロキシアルキレニル
であり； Ａは、結合であるか、または、基： ｛ここで、ｘおよびｙは、独立に、０〜３であり； Z1は、Ｎ−R2またはＯであるか；または、Z1は、結合
であり； R7およびR7aは、独立に、水素、（C1〜C6）アルキ
ル、トリフルオロメチル、フェニル、置換された（C1〜
C6）アルキル（ここで、置換基は、イミダゾリル、フェ
ニル、インドリル、ｐ−ヒドロキシフェニル、OR2、Ｓ
（Ｏ）mR2、Ｃ（Ｏ）OR2、（C3〜C7）シクロアルキル、
Ｎ（R2）（R2）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（R2）（R2）である。）で
あるか；または、R7およびR7aは、R4およびR5基の一方
または双方と結合して、末端窒素とR7およびR7a基のア
ルキル部分との間に、架橋が１個〜５個の炭素原子を含
有するアルキレン架橋を形成するか；あるいは、R7およ
びR7a基は、結合して、３員環〜７員環を形成してもよ
い。｝であり； R9は、水素；または、各々がCl、Ｆ、CH3、OCH3、OCF
3およびCF3より選択される１個〜３個の置換基で任意に
置換された、（C1〜C6）アルキル、フェニル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； R8は、水素、（C1〜C6）アルキル、置換された（C1〜
C6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、
１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（C1〜C10）ア
ルカノイルオキシ、１個〜３個の（C1〜C6）アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、（C1〜C6）アルコキシカル
ボニル、Ｓ（Ｏ）ｍ（C1〜C6）アルキルであってもよ
い。｝であるか；または、R8およびR9は、合わさって、
−（CH2）rLa（CH2）ｓ−｛ここで、Laは、Ｃ
（R2）２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（R2）であり、ｒお
よびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成してもよ
く； F1、Ｂ、ＤおよびＥは、炭素、窒素であり、それらの
１つはA1に結合し、F1、Ｂ、ＤおよびＥの残りの各々
は、Raa、Rbbで任意に置換されていてもよいか；また
は、F1、Ｂ、ＤおよびＥは、A1に結合しない場合には、
硫黄、酸素またはカルボニルであってもよく;F1、Ｂ、
ＤおよびＥは、飽和環または不飽和環を形成してもよ
く;F1、Ｂ、ＤまたはＥの１つは、任意に失われて、飽
和または不飽和５員環を与えてもよく； Raaは、H;1個〜３個のハロゲンで任意に置換された
（C1〜C8）アルキル；または、ハロゲン、CH3、OCH3、O
CF3、CF3および（C1〜C8）アルキルアリールより独立に
選択される１個〜３個の置換基で任意に置換されていて
もよいフェニルであり； Rbbは、各々がハロゲン、CH3、OCH3、OCF3、CF3より
独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換され
ていてもよい、（C1〜C8）アルキル、（C1〜C8）アルコ
キシ、（C1〜C8）チオアルキル；（C3〜C8）シクロアル
キル；ハロ、CH3、OCH3、OCF3またはCF3より独立に選択
される１個〜３個の置換基で任意に置換されていてもよ
いフェニル；−Ｏ−（C1〜C8）アルキル；または、−Ｓ
−（C1〜C8）アルキルであり； Ｇ、H1、ＩおよびＪは、芳香族環、一部飽和された環
または飽和された環を形成する、炭素、窒素、硫黄また
は酸素原子であり;G、H1、ＩまたはＪの１つは、任意に
失われて、５員環を与えてもよく； アリールは、フェニル；ナフチル；酸素、硫黄および
窒素より選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５
員環または６員環であるか；または、窒素、硫黄または
酸素の１個〜３個のヘテロ原子を有する５員環または６
員環からなり、フェニル環に縮合し、各アリール環がR
3a、R3bおよびR12より選択される３個以下の置換基で任
意にかつ独立に置換されているビシクロ環システムであ
り； ｍは、０〜２であり； ｎは、０〜２であり； ｑは、０〜３である。］ で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩類な
らびに個々のジアステレオマー類を提供する。
１つの態様において、本発明は、 Ｚが−COCR1R2cNHCOANR4R5であり； Ａが−CR7R7a（CH2）y-であり;yが０〜３であり； R2cがＨまたはCH3であり； R7が（C1〜C3）アルキルであり； R7aがＨまたは（C1〜C3）アルキルであり； R4が水素または（C1〜C3）アルキルであるか；また
は、R4およびR7aが合わさってアルキレン架橋を形成
し； R5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基
で任意に置換された（C1〜C3）アルキルである、式
（Ｉ）で表される化合物を提供する。
上記化合物群のうちで、好ましい類は、 R1が、１−インドリル−CH2−、２−インドリル−CH2
−、３−インドリル−CH2−、１−ナフチル−CH2−、２
−ナフチル−CH2−、１−ベンズイミダゾリル−CH2−２
−ベンズイミダゾリル−CH2−、フェニル−（C1〜C4）
アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−（C1〜
C4）アルキル、チエニル−（C1〜C4）アルキル、およ
び、フェニル−（C0〜C3）アルキル−Ｏ−CH2−、フェ
ニル−CH2O−フェニル−CH2−、および、３−ベンゾチ
エニル−CH2−、または、１個〜３個の、Ｆ、Cl、CH3、
OCH3、OCF3またはCF3置換基でアリール部分に置換され
た上記いずれかの基からなる群より選択される化合物で
ある。
この類のうちで、R1がC6H5CH2−Ｏ−CH2−、フェニル
−CH2−Ｓ−CH2−、１−ナフチル−CH2−、２−ナフチ
ル−CH2−、フェニルプロピル、または、基： であり、R1のアリール部分がフッ素、CH3またはCF3で任
意に置換されている化合物がなおさらに好ましい。
もう１つの態様において、本発明は、式： ［式中、ｎは、０または１であり;mは、１または２であ
り； R3aは、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、OCH3またはCF3で
あり； R12は、Ｈ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、CH3、OCH3またはCF3で
あり； Ｔは、結合、または、各々が１個〜３個の、Ｆ、C
H3、Cl、OR8、OCH3、OCF3またはCF3で任意に置換され
た、フェニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、ピロ
リル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、
イミダゾリル、チアゾリルおよびテトラゾリルより選択
されるアリール基であり； R3bは、水素、CONR8R9、SO2NR8R9、COOH、COO（C1〜C
6）アルキル、NHSO2R9、NHC（Ｏ）NR8R9、NHSO2NR8R9、
NHC（Ｏ）R9、NR8R9、イミダゾリル、チアゾリルまたは
テトラゾリルであり； R9は、水素；各々がCl、Ｆ、CH3、OCH3、OCF3およびC
F3より選択される１個〜３個の置換基によって任意に置
換された、（C1〜C6）アルキル、フェニル、チアゾリ
ル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； R8は、水素、（C1〜C6）アルキル、（C3〜C7）シクロ
アルキル、置換された（C1〜C6）アルキル｛ここで、置
換基は、１個〜５個のハロ、１個〜３個のヒドロキシ、
１個〜３個の（C1〜C10）アルカノイルオキシ、１個〜
３個の（C1〜C6）アルコキシ、フェニル、フェノキシ、
（C1〜C6）アルコキシカルボニルまたはＳ（Ｏ）２（C1
〜C6）アルキルである。｝であるか；または、R8および
R9は、合わさって、−（CH2）rLa（CH2）ｓ−｛ここ
で、Laは、Ｃ（R2）２、オキソ、Ｓ（Ｏ）２またはＮ
（R2）であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３であ
る。｝を形成することができる。］ である式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 ｍが１であり； R12が水素であり； R3aが水素、ＦまたはClであり； Ｔが、各々がＦ、OH、OCH3、OCF3、CF3およびCH3より
選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、フ
ェニル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオ
キサゾリルまたはピラゾリルであり； R3bが水素、Ｃ（Ｏ）NR8R9、NHC（Ｏ）NR8R9、NH（S
O）2R9またはNHC（Ｏ）R9である式（II）で表される化
合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 ｍが１であり； Ｔが結合である式（II）で表される化合物を提供し；
この類のうち、 ｎが１であり； R3aおよびR12が水素であり； R3bがCONR8R9、SO2NR8R9,COOH、COO（C1〜C6）アルキ
ル、NHSO2R9、NHSO2NR8R9、NHC（Ｏ）NR8R9、NHC（Ｏ）
R9、NR8R9またはOR8であり； R9が、水素;F、CH3、OCH3、OCF3およびCF3より選択され
る１個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニルま
たはチエニルであるか；または、R9が、Ｆ、OH、OCH3、
OCF3およびCF3より選択される１個〜３個の置換基で任
意に置換された（C1〜C6）アルキルであるか；または、
R8であり； R8が、水素；（C1〜C6）アルキル、任意に置換された
（C1〜C6）アルキルまたは（C3〜C7）シクロアルキル
｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロまたは１個〜３
個のヒドロキシであってもよい。｝であるか；または、
R8およびR9が合わさって−（CH2）rLa（CH2）ｓ−｛こ
こで、Laは、Ｃ（R2）2,O、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（R2）
であり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形
成することができる化合物が好ましい。
上記類のうち、なおさらに好ましい化合物は、 ｎが０であり； ｍが１であり； R3aが水素であり； R12が水素であり； R3bがCONR8R9、NHC（Ｏ）NR8R9、NHS（Ｏ）2R9、SO2N
R8R9、NHSO2NR8R9、NHC（Ｏ）R9またはOR8であり； R9が、Ｆ、CH3、OCH3、OCF3およびCF3より選択される
１個〜３個の置換基で任意に置換された、フェニルまた
はチエニルであるか；または、R9が、Ｆ、OH、OCH3、OC
F3およびCF3より選択される１個〜３個の置換基で任意
に置換された（C1〜C6）アルキルであり； R8が、水素；各々が１個〜５個のハロまたは１個〜３
個のヒドロキシで任意に置換された（C1〜C6）アルキル
または（C3〜C7）シクロアルキルであるか；または、R8
およびR9が合わさって−（CH2）rLa（CH2）ｓ−｛ここ
で、Laは、Ｃ（R2）2,O、Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（R2）で
あり、ｒおよびｓは、独立に、１〜３である。｝を形成
することができる化合物である。
もう１つの態様において、本発明は、 ｎが１であり； ｍが１であり； Ｗが水素であり； Ｙが水素またはメチルであり； Ｘが、 アリールであり； Ｍが−Ｃ（Ｏ）−であり； R50が、各々がＦ、OH、OCH3、OCF3およびCF3より個々
に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換された、
４−モルホリノ、４−（１−メチルピペラジニル）、
（C3〜C7）シクロアルキルまたは（C1〜C6）アルキルで
あり； アリールが、各々がＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3およびC
F3より個々に選択される１個〜３個の置換基で任意に置
換された、フェニル、ピリジル、チエニル、ピリミジル
またはチアゾリルである、式（Ｉ）で表される化合物を
提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 Ｗが水素であり； ｎおよびｍが１であり； Ｙが、フェニル−Ｋ−、ピリジル、ピリミジル、チエ
ニル−Ｋ−またはチアゾリル、（C4〜C10）シクロアル
キル、オキサゾリル、フェニル−（C1〜C4）アルキル−
Ｋ−、チエニル−（C1〜C4）アルキル−Ｋ−｛ここで、
Ｋは、Ｏであるかまたは結合である。｝であり、上記ア
リール基の各々は、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF2H、OCF3お
よびCF3より独立に選択される１個〜３個の置換基で任
意に置換されていてもよく； ＸがR2または−Ｃ（Ｏ）−NR8R9であり； R9が、水素；各々がCl、Ｆ、CH3、OCH3、OCF3およびC
F3より選択される１個〜３個の置換基で任意に置換され
ていてもよい、（C1〜C6）アルキル、フェニル、チアゾ
リル、イミダゾリル、フリルまたはチエニルであり； R8が、水素、（C1〜C6）アルキル、置換された（C1〜
C6）アルキル｛ここで、置換基は、１個〜５個のハロ、
１個〜３個のヒドロキシ、１個〜３個の（C1〜C10）ア
ルカノイルオキシ、１個〜３個の（C1〜C6）アルコキ
シ、フェニル、フェノキシ、（C1〜C6）アルコキシカル
ボニル、Ｓ（Ｏ）ｍ（C1〜C6）アルキルであってもよ
い。｝であるか；または、R8およびR9が合わさって−
（CH2）rLa（CH2）ｓ−｛ここで、Laは、Ｃ（R2）2,O、
Ｓ（Ｏ）ｍまたはＮ（R2）であり、ｒおよびｓは、独立
に、１〜３である。｝を形成することができる、式
（Ｉ）で表される化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 Ｚが−COCR1R2cNHCOANR4R5であり； Ａが−CR7R7a（CH2）y-であり;yが０〜３であり； R2cがＨまたはCH3であり； R7が（C1〜C3）アルキルであり； R7aがＨまたは（C1〜C3）アルキルであり； R4が水素または（C1〜C3）アルキルであるか；また
は、R4およびR7が合わさってアルキレン架橋を形成し； R5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基
で任意に置換された（C1〜C3）アルキルであり； R1が１−インドリル−CH2−、２−インドリル−CH
2−、３−インドリル−CH2−、１−ナフチル−CH2−、
２−ナフチル−CH2−、１−ベンズイミダゾリル−CH
2−、２−ベンズイミダゾリル−CH2−、フェニル−（C1
〜C4）アルキル−、２−、３−または４−ピリジル−
（C1〜C4）アルキル、フェニル−CH2−Ｓ−CH2−、チエ
ニル−（C1〜C4）アルキル、および、フェニル−（C0〜
C3）アルキル−Ｏ−CH2−、フェニル−CH2O−フェニル
−CH2−、および、３−ベンゾチエニル−CH2−、また
は、１個〜３個の、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3またはCF3
置換基でアリール部分に置換された上記いずれかの基か
らなる群より選択され； R2cが水素であり;y＝０であり;R7およびR7aがメチル
であり、R4およびR5が水素であり、R1がC6H5CH2−Ｏ−C
H2−、フェニル−CH2−Ｓ−CH2−、１−ナフチル−CH2
−、２−ナフチル−CH2−、フェニルプロピル、また
は、基： であり、R1のアリール部分がフッ素、CH3またはCF3で任
意に置換されており;nが０または１であり;mが０または
１であり;Yが、各々がＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2H
およびCF3より独立に選択される１個〜３個の置換基で
任意に置換されていてもよい、（C4〜C10）シクロアル
キル、フェニル、フェニル−CH2−、フェニル−Ｏ−、
ピリジル、ピリミジル、チエニル、チエニル−CH2−、
チアゾリルまたはオキサゾリルであり;Xが、Ｈ、（C1〜
C4）アルキル、または、１個〜５個のフッ素原子で置換
された（C1〜C4）アルキルであり;Wが水素である、式
（Ｉ）で表される化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 Ｙが、各々がＦ、Cl、CH3、OCH3、OCF3、OCF2Hおよび
CF3で任意に置換された、フェニル−CH2−、チエニル−
CH2−またはフェニル−Ｏ−であり;XがＨ、CH3またはCF
3である、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 Ｚが−COCR1R2cNHCOANR4R5であり； Ａが−CR7R7a（CH2）ｙであり;yが０〜３であり； R2cがＨまたはCH3であり； R7が（C1〜C3）アルキルであり； R7aがＨまたは（C1〜C3）アルキルであり； R4が水素または（C1〜C3）アルキルであるか；また
は、R4およびR7aが合わさってアルキレン架橋を形成
し； R5が水素、または、１個または２個のヒドロキシル基
で任意に置換された（C1〜C3）アルキルであり； R1が１−インドリル−CH2−;2−インドリル−CH2−;3
−インドリル−CH2−;1−ナフチル−CH2−;2−ナフチル
−CH2−;1−ベンズイミダゾリル−CH2−;2−ベンズイミ
ダゾリル−CH2−；フェニル−（C1〜C4）アルキル−;2
−、３−または４−ピリジル−（C1〜C4）アルキル；チ
エニル−（C1〜C4）アルキル、フェニル−（CH2）ｎ−
Ｏ−CH2−｛ここで、ｎは、０〜３である。｝；フェニ
ル−CH2O−フェニル−CH2−；および、３−ベンゾチエ
ニル−CH2−；または、１個〜３個の、Ｆ、Cl、CH3、OC
H3、OCF3またはCF3置換基によりアリール部分で置換さ
れた上記いずれかの基からなる群より選択され； Ｙが水素であり、Ｘが基： ［式中、ｎおよびｍは、１であり、A1は、結合であり、
Ｗは、水素である。］であるか；または、Ｘが基： ［式中、R3aは、水素、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3または
CF3であり； R12は、水素、Ｆ、Cl、CH3、OCH3、OCF3またはCF3で
あり； Raaは、水素;1個〜３個のハロゲンで任意に置換され
た（C1〜C8）アルキル；または、ハロゲン、CH3、OC
H3、OCF3、CF3より独立に選択された１個〜３個の置換
基で任意に置換されたフェニル；および、（C1〜C8）ア
ルキルアリールであり； Rbbは、水素；ハロゲン、CH3、OCH3、OCF3、CF3より
独立に選択される１個〜３個の置換基で任意に置換され
た、（C1〜C8）アルキル；（C3〜C8）シクロアルキル；
ハロ、CH3、OCH3、OCF3またはCF3より独立に選択される
１個〜３個の置換基で任意に置換されたフェニル；−Ｏ
−（C1〜C8）アルキル；または、−Ｓ−（C1〜C8）アル
キルである。］ である、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
好ましい態様において、本発明は、 Ｚが、基： または ［式中、各ｎは、独立に、０または１であり； R1は、Ｆ、Cl、CH3またはCF3で任意に置換された、１
−ナフチル−CH2−または２−ナフチル−CH2−、フェニ
ルCH2CH2CH2−、基： または−CH2OCH2C6H5である。］ で表される式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［６−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（1H−インドル−３−
イル）−１−｛６−（２−（３−メチル−ウレイド）−
フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボニル｝−エチル）イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［７−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝イソブチルアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イ
ル）−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−７−イル｝ベンズアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニル
アミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（フェニル−プロピオニル−
アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブ
チルアミド塩酸塩； （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミ
ノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−（1H−イン
ドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イソブチル
アミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オ
キソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−
イル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［７−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝−イソブチルアミド； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−イルメチ
ル）−２−［４−（1H−インドル−３−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチル
アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［４−（２−メチル−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキ
ソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−［４−（６−フルオロ
−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−−１−（1H−インドル３−イルメチ
ル｝−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−−２−［４−（２−オキソ
−1,2−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−
イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチ
ルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−
２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−
イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチ
ル｝−イソブチルアミド； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［５−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−1,3−ジヒドロ−イソイン
ドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−モルホリン−４−カルボニル）−４−フェ
ニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝
−イソブチルアミド； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−フェニル−４−
（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボ
ン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル］
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩； ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド
塩酸塩； （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−フェ
ニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩； （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩；お
よび、 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３
−メチル−２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフ
タレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミ
ド塩酸塩である。
さらに好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−
（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチ
ル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−３−
イル）−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボ
ニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［４−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル｝−イソ
ブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−［４−（４−フルオロ
−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−
（1H−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルア
ミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（５−フルオロ−1H−
インドル−３−イル）−１−［４−（４−フルオロ−フ
ェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル｝−
イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（６−フルオロ−1H−
インドル−３−イル）−１−（４−フェニル−ピペリジ
ン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩
酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−1H−
インドル−３−イル）−１−（４−フェニル−ピペリジ
ン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩
酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル
−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）
−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル
−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）
−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−３−
イル）−１−（４−チオフェン−２−イル−ピペリジン
−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［３−フェニル−１−（４−
フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］
−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタ
レン−１−イル−１−［４−（フェニル−プロピオニル
−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル）−エチル｝
−アミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イル
メチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−1H−イ
ンドル−３−イル）−１−（４−フェノキシ−ピペリジ
ン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩
酸塩；および、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−
フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ブチル］−
イソブチルアミド塩酸塩である。
なおさらに好ましい化合物は： （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−３−
イル）−１−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カル
ボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩； または、 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペ
リジン−１−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−
イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩である。
本発明は、また、 ヒトまたは動物における内因性の成長ホルモンのレベ
ルを増大させるための方法であって、そのようなヒトま
たは動物に、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を投与
することを含む方法； ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産ま
たは放出を増大させるのに有効な組成物であって、不活
性担体と、有効量の式（Ｉ）で表される化合物とを含む
組成物； ヒトまたは動物における成長ホルモンの内因性生産ま
たは放出を増大させるのに有効な組成物であって、不活
性担体と、GHRP−６、ヘキソレラン、GHRP−１、成長ホ
ルモン放出因子（GRF）のような他の成長ホルモン分泌
促進剤、または、その類縁体の１つ、あるいは、IGF−
１もしくはIGF−２またはＢ−HT920と組み合わせて使用
される有効量の式（Ｉ）で表される化合物とを含む組成
物；および、骨粗しょう症の治療のための方法であっ
て、骨粗しょう症の患者に、アレンドロネートのような
ビスホスホネートと、式（Ｉ）で表される化合物との組
み合わせを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、さらに、 成長ホルモンによって治療または予防することのでき
る疾患または状態を治療または予防するための方法であ
って、そのような治療または予防を必要とする哺乳動物
に、前記成長ホルモンの放出を促進するのに有効な量の
式（Ｉ）で表される化合物を投与することを含む方法を
提供する。
もう１つの態様において、本発明は、 肥満症、老齢に伴う欠陥、ならびに、エイズおよび癌
に伴う悪液質を治療するのに有効な組成物および方法を
提供する。
本化合物は、非経口、鼻腔または経口ルートによって
投与することのできる、種々の生理学的条件下で安定な
成長ホルモンの放出を促進するための高度に置換された
ジペプチド類縁体である。
発明の詳細な説明 当業者であれば、本発明で列挙するある種の置換基が
化合物中で相互にまたはヘテロ原子と組合わさる時化学
的な安定性を低下させるかも知れないことに気付くであ
ろう。化学的な安定性の低いそのような化合物は好まし
くない。
概して、式（Ｉ）で表される化合物は、構造的に類似
の化合物を製造するために当化学分野で公知の方法を含
む方法によって製造することができる。式（Ｉ）の化合
物の製造のためのある種の方法は、本発明のさらなる特
徴として提供され、以下の反応スキームによって示され
る。
上記構造式および本明細書の全体を通して、以下の用
語は、以下に示す意味を有する： 上記記載したアルキル基は、直鎖または分岐鎖の立体
配置において示した鎖長を有するアルキル基を含み、二
重結合または三重結合を任意に含有してもよいことを意
味する。このようなアルキル基の例は、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、アリル、エチニル、プロペニル、ブタジエニ
ル、ヘキセニル等である。
上記記載したアルコキシ基は、直鎖または分岐鎖の立
体配置において示した鎖長を有するアルコキシ基を含
み、二重結合または三重結合を任意に含有してもよいこ
とを意味する。このようなアルコキシ基の例は、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペ
ントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、アリルオキ
シ、２−プロピニルオキシ、イソブテニルオキシ、ヘキ
セニルオキシ等である。
“ハロゲン”または“ハロ”という用語は、ハロゲン
原子、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含むことを意
味する。
“アリール”という用語は、フェニルおよびナフチ
ル、および、１個〜３個のヘテロ原子を有する芳香族５
員環および６員環、または、窒素、硫黄または酸素の１
個〜３個のヘテロ原子を有する縮合５員環または６員環
ビシクロ環を含むことを意味する。このようなヘテロ環
式芳香族環の例は、ピリジン、チオフェン、フラン、ベ
ンゾチオフェン、テトラゾール、インドール、Ｎ−メチ
ルインドール、ジヒドロインドール、インダゾール、Ｎ
−ホルミルインドール、ベンズイミダゾール、チアゾー
ル、ピリミジンおよびチアジアゾールである。
ある種の上記定義した用語は、上記式において一度よ
り多く出現しているかも知れないが、このような場合に
は、各用語は、他と独立に定義される。
本出願を通じて、以下の略号は、次の意味に使用され
る： BOC ｔ−ブチルオキシカルボニル BOP ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフ
ェート CBZ ベンジルオキシカルボニル CDI N,N′−カルボニルジイミダゾール CH2Cl2 塩化メチレン CHCl3 クロロホルム DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド DMF ジメチルホルムアミド EDC １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩 EtOAc 酢酸エチル FMOC ９−フルオレニルメトキシカルボニル Hex ヘキサン HOBT ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 HPLC 高圧液体クロマトグラフィー MHz メガヘルツ MS 質量スペクトル NMR 核磁気共鳴 PTH パラチロイドホルモン TFA トリフルオロ酢酸 THF テトラヒドロフラン TLC 薄層クロマトグラフィー TRH チロトロピン放出ホルモン 本発明の化合物は、全て、構造式（Ｉ）の上記基Ｚに
アステリスクによって記載したように少なくとも１つの
不整中心を有する。分子上の種々の置換基の性質に応じ
て、さらなる不整中心が分子上に存在してもよい。この
ような各不整中心は、２つの光学異性体を生じ、それ
は、このような光学異性体の全てが分割された純粋なま
たは部分的に精製された光学異性体、そのラセミ混合物
またはジアステレオマー混合物として本発明の範囲内に
含まれることを意味するものである。アステリスクによ
って示した不整中心の場合、より活性で、かくして、よ
り好ましい異性体の絶対立体化学は式（I A）で示され
ることが判明している。この好ましい絶対立体配置は、
また、式（Ｉ）にも適用される。R2置換基が水素である
場合、不整中心の空間的な立体配置は、Ｄ−アミノ酸の
それに相当する。大部分の場合、これは、また、Ｒ−立
体配置を示すが、これは、Ｒ−またはＳ−立体化学帰属
をするのに使用されるR1およびR2の原子団に従い変化す
る。
本化合物は、概して、それらの薬学的に許容可能な酸
付加塩類、例えば、無機酸および有機酸を使用して誘導
される塩類の形で単離される。このような酸類の例は、
塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、コハク酸、マロン
酸、メタンスルホン酸等である。また、酸性官能基、例
えば、カルボキシを含有するある種の化合物は、対イオ
ンがナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マ
グネシウム等および有機塩基類から選択されうるそれら
の無機塩の形で単離することができる。
式（Ｉ）で表される成長ホルモン放出化合物は、成長
ホルモン分泌が如何にして下垂体レベルで制御されるか
を理解するための独特の手段としてインビトロで有効で
ある。これは、成長ホルモン分泌に影響を及ぼすと考え
られるかまたは公知の多くの因子、例えば、年齢、性
別、栄養摂取因子、グルコース、アミノ酸類、脂肪酸
類、ならびに、絶食および非絶食状態の評価における使
用を含む。また、本発明の化合物は、その他のホルモン
類が如何に成長ホルモン放出活性を改良するかを評価す
るのに使用することができる。例えば、ソマトスタチン
が成長ホルモン放出を抑制することが既に立証されてい
る。成長ホルモン放出に及ぼすそれらの効果について研
究するのに重要かつ必要なその他のホルモン類として
は、生殖腺ホルモン類、例えば、テストステロン、エス
トラジオールおよびプロゲステロン；副腎ホルモン類、
例えば、コルチソールおよびその他のコルチコイド、エ
ピネフィリンおよびノルエピネフィリン；膵臓および胃
腸管ホルモン類、例えば、インシュリン、グルカゴン、
ガストリン、セクレチン；血管作働性ペプチド、例え
ば、ボンベシン、ニューロキニン類；および、チロイド
ホルモン類、例えば、チロキシンおよびトリヨードチロ
ニンが挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物は、ま
た、成長ホルモン放出を改良するために、若干の下垂体
ホルモン類、例えば、成長ホルモンおよびエンドルフィ
ンペプチド類の下垂体に及ぼす潜在性の陰性または陽性
フィードバック効果を調べるために使用することができ
る。成長ホルモンの放出に影響を及ぼす細胞以下の機構
を解明するためのこれら化合物の使用は、特に科学的に
重要である。
式（Ｉ）で表される化合物は、インビトロで成長ホル
モンを放出するために、ヒトを含め動物に投与すること
ができる。例えば、本化合物は、商業的に重要な動物、
例えば、豚、牛、羊等に、それらの成長の速度および度
合いを促進および増大させるために、食餌の有効性を改
良するために、および、このような動物のミルク生産を
増大するために投与することができる。また、これら化
合物は、下垂体が成長ホルモンを放出することが可能で
あるか直接測定するための診断手段としてインビボでヒ
トに投与することができる。例えば、式（Ｉ）で表され
る化合物は、インビボで子供に投与することができる。
このような投与の前および後に採取される血清試料は、
成長ホルモンについて分析することができる。これら各
試料における成長ホルモンの量を比較することは、患者
の下垂体が成長ホルモンを放出する能力を直接測定する
ための手段となりうる。
したがって、本発明は、その範囲内に、活性成分とし
ての式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも１つと、許
容可能な担体による製剤とを含む薬学的組成物を含む。
任意であるが、薬学的組成物の活性成分は、式（Ｉ）で
表される化合物の少なくとも１つに加えて、同化を促進
する薬剤、または、異なる活性を示すもう１つの組成、
例えば、抗生物質成長許容剤または骨粗しょう症を治療
するための薬剤、あるいは、異化副作用を最小にするた
めのコルチコステロイドとの組み合わせ、または、組み
合わせが効能を高め、副作用を最小とする、その他の薬
学的に活性な物質との組み合わせを含むことができる。
成長促進および同化剤としては、TRH、PTH、ジエチル
スチルブエステロール、エストロゲン類、β−アゴニス
ト類、テオフィリン、アナボリックステロイド類、エン
ケファリン類、Ｅ系列プロスタグランジン類、米国特許
No.3,239,345に開示された化合物、例えば、ゼラノー
ル、および、米国特許No.4,036,979に開示された化合
物、例えば、スルベノックス、または、米国特許No.4,4
11,890に開示されたペプチド類が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。
本発明の成長ホルモン分泌促進剤のなおさらなる使用
は、その他の成長ホルモン分泌促進剤、例えば、米国特
許Nos.4,411,890および公報WO89/07110、WO89/07111に
記載されている成長ホルモン放出ペプチド類GHRP−６、
GHRP−１およびＢ−HT920ならびにWO93/04081に記載さ
れている新たに発見されたGHRP−２、または、成長ホル
モン放出ホルモン（GHRH、GRFとも称す）およびその類
縁体、またはIGF−１およびIGF−２を含む成長ホルモン
およびその類縁体またはソマトメジン類、または、μ−
アドレナリン作働性アゴニスト類、例えば、クロニジ
ン、または、セロトニン5HTIDアゴニスト類、例えば、
スミトリプタン、あるいは、ソマトスタチンまたはその
放出を抑制する薬剤、例えば、フィソスチグミンおよび
ピリドスチグミンとの組み合わせである。
当業者に周知のように、成長ホルモンの公知および可
能性のある使用は種々あり、多数存在する。成長ホルモ
ンの可能性のある使用を記載した、“Human Growth Hor
mone",Strobel and Thomas,Pharmacoogical Reviews 4
6,pg.1−34（1994）参照。かくして、内因性成長ホルモ
ンの放出を刺激するための本発明の化合物の投与は、成
長ホルモンそれ自体と同一の効果または用途を有するこ
とができる。成長ホルモンのこれら種々の用途は、以下
のようにまとめることができる。ヒト成人において成長
ホルモンの放出を刺激し；成長ホルモン欠乏成人を治療
し；グルココルチコイド類の異化副作用を予防し；骨粗
しょう症を治療し；免疫系を刺激し；創傷治癒を促進
し；骨破損修復を促進し；成長遅延を治療し；急性また
は慢性の腎臓欠陥または腎不全を治療し；成長ホルモン
欠乏小児を含む生理学的な短身長（physiological shor
t stature）を治療し；慢性の病気に伴う短身長を治療
し；肥満症を治療し；プラダーヴィリ症候群およびチュ
ーマー症候群（Tumer's syndrome）に伴う成長遅延を治
療し；火傷の患者の回復を促進し、入院を少なくするか
または胃腸の手術のような大手術に従わせ；子宮内の成
長遅延、骨格形成異常症、副腎皮質冗進症およびクッシ
ング症候群を治療し；ストレスにかかった患者の成長ホ
ルモンを置換し；骨軟骨形成異常症、ヌーナン症候群、
睡眠障害、アルツハイマー病、遅延性創傷治癒および心
理略奪を治療し；肺機能不全および人工呼吸装置依存症
を治療し；大手術後の蛋白質異化応答を減衰させ；吸収
不良症候群を治療し、癌またはエイズのような慢性病に
よる悪液質および蛋白質損失を低下させ;TPN［総非経口
栄養（total parenteral nutrition）］についての患者
の体重増加および蛋白質付着成長を促進し；膵島細胞腺
腫を含むインスリン過剰症を治療し；排卵誘発を補助治
療し、胃潰瘍および十二指腸潰瘍を予防および治療し；
胸腺発現（thymic deveopment）を刺激し、胸腺機能の
年齢に伴う低下を予防し；慢性血液透析の患者に補助療
法を施し；免疫抑圧患者を治療し、ワクチン接種に続く
抗体応答を高め；虚弱成人（frail elderly）の、筋肉
強度、授動、皮膚厚さの維持、代謝恒常性、腎臓のヘメ
オスタシス（renal hemeostasis）を改良し；骨芽細
胞、骨再モデル化（bone remodeling）および軟骨成長
を刺激し；末梢および薬剤誘発神経障害、ギリアン−バ
レー症候群、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、脳血
管性の発作および脱髄病（demye l inating diseases）
のような神経性疾患を治療し；コンパニオン動物の免疫
系を刺激し、コンパニオン動物の老化障害を治療し；家
畜類の成長を促進し；羊の毛の成長を刺激することであ
る。
上記列挙した病気または治療上の兆候を治療するため
に努力して現在使用されている化合物が多数存在するこ
とは当業者公知であろう。これら治療剤の組み合わせ、
その若干は、成長促進剤、同化作用およびこれら種々の
治療剤の所望される性質とともに上記記載した。これら
組み合わせにおいて、治療剤および本発明の成長ホルモ
ン分泌促進剤は、これら化合物および分泌促進剤を単独
で使用する時有効な投与レベルの１〜1/100倍の投与範
囲で独立に存在させることができる。
骨の吸収を抑制し、骨粗しょう症を予防し、骨の破損
の治癒を高めるための組み合わせ療法は、ビスホスホネ
ート類と本発明の成長ホルモン分泌促進剤との組み合わ
せによって示すことができる。これら用途に対するビス
ホスホネート類の使用は、例えば、Hamdy,N.A.T.,Role
of Bisphosphonates in Metabolic Bone Disease.Trend
s in Endocrinol.Metab.,1993,4,19−25に概説されてい
る。これら用途を有するビスホスホネート類としては、
アレンドロネート、チルドロネート、ジメチル−APD、
リセドロネート、エチドロネート、YM−175、クロドロ
ネート、パミドロネートおよびBM−210995が挙げられ
る。これらの効力によれば、ビスホスホネートの経口日
投薬レベル0.1mg〜5gおよび本発明の成長ホルモン分泌
促進剤の日投薬レベル0.01mg/kg体重〜20mg/kg体重が骨
粗しょう症の有効な治療を達成するために患者に投与さ
れる。
培養したラットの下垂体細胞よりのGH分泌を刺激する
能力を有する化合物は、以下のプロトコールを使用して
特定される。この試験は、また、投薬レベルを決定する
ための標準と比較するのに有効である。細胞は、６週齢
の雄ウイスターラットの下垂体前葉より断頭術に従い単
離される。組織は、微細に切り刻まれ、ついで、10U/ml
の細菌性プロテアーゼ（EC3.4.24.4,Sigma P−6141）の
カルシウムまたはマグネシウムを含まないハンク（Han
k）の平衡塩溶液を使用して、機械的および酵素的分散
に賦される。細胞懸濁液は、24穴のコスター皿に1cm2当
たり５×104細胞を入れ、4.5g/lのグルコース、10％の
馬血清、2.5％の胎児状態の牛血清、非必須アミノ酸
類、100U/mlのニスタチンおよび50mg/mlの硫酸ゲンタマ
イシンを補給したダルベコの改良イーグル培地（Dulbec
co's Modified Eagle Medium）（Ｄ−MEM）中で３日間
培養する。
検定を開始する直前に、培養穴は、２回すすぎ、つい
で、放出培地（25mMのHepesで緩衝させ、pH7.4で0.5％
の牛血清アルブミンを37℃で含有するＤ−MEM）中で30
分間平衡とする。試験化合物は、DMSOに溶解し、つい
で、予め暖めた放出培地中で希釈する。検定は、各培養
穴に1mlの（試験化合物を含む）放出培地を加えること
によって開始される。37℃で15分間インキュベーション
を行い、ついで、培養培地を取り除くことによって終了
し、培養培地は、2000×ｇで15分間遠心分離して細胞内
物質を取り出し、A.F.Parlow（Harbor−UCLA Medical C
enter,Torrance,CA）によって供給されている試薬を使
用し、放射免疫分析法によってラットの成長ホルモンに
ついて分析する。活性化合物は、典型的には、３〜４倍
の成長ホルモン放出を刺激する。
非ペプチドGH分泌促進剤は、以下の判定基準の１つ以
上に基づき成長ホルモン放出ペプチドを模倣することが
示される:GHRHとともに加えた時のGH放出の相乗的な刺
激、GHRP−６によってGH分泌をさらに増大することがで
きないこと、蛋白質キナーゼＣ抑制剤に対して鋭敏であ
ること、および、GH含有細胞における２相カルシウムフ
ラックス（biphasic calcium fux）を選択的に刺激する
こと。
本発明の化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、
腹腔内、静脈内または皮下注射、あるいは、移植）、鼻
腔、膣、直腸、舌下、または、局所投与ルートによって
投与することができ、薬学的に許容可能な担体と配合し
て、各投与ルートに適した剤形を提供する。
経口投与のための固体の剤形としては、カプセル、錠
剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。このような固
体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活
性な薬学的に許容可能な担体、例えば、シュクロース、
ラクトースまたは澱粉と混合される。このような剤形
は、また、通常の実施におけるように、そのような不活
性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウムのような滑剤を含むことができる。カプセル、
錠剤およびピルの場合においては、剤形は、また、緩衝
剤を含んでもよい。錠剤およびピルは、また、溶腸性の
被覆を有して製造することもできる。
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容可
能な乳化剤、溶液、懸濁液、シロップ、当分野で一般に
使用される不活性希釈剤、例えば、水を含有するエリキ
シルが挙げられる。このような不活性希釈剤以外に、本
組成物は、また、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、およ
び、甘味剤、芳香剤および香料のようなアジュバントを
含んでもよい。
非経口投与のための本発明に従う製剤としては、滅菌
水溶液または滅菌非水溶液、懸濁液または乳化液が挙げ
られる。非水性溶剤またはビヒクルの例は、ポリプロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油
およびコーン油のような植物油、ゼラチン、および、エ
チルオレエートのような注射可能な有機エステル類であ
る。このような剤形は、また、保存剤、湿潤剤、乳化剤
および分散剤のようなアジュバント類を含有することが
できる。これらは、例えば、細菌保持フィルターを介す
る過によったり、組成物中に滅菌剤を配合したり、組
成物を放射線照射したり、または、組成物を加熱するこ
とによって滅菌することができる。これらは、また、使
用直前に滅菌水またはいずれかの滅菌注射可能な媒体に
溶解することのできる滅菌固体組成物の形で製造するこ
ともできる。
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、活
性物質以外に、コカバターまたは座剤ワックスのような
賦形剤を含有してもよい座剤である。
鼻腔または舌下投与のための組成物は、また、当分野
周知の標準賦形剤で製造することができる。
本発明の組成物中の活性成分の投薬量は変化させても
よいが；しかし、活性成分の量は、適当な剤形が得られ
るようであることが必要である。選択される投薬量は、
投与ルートおよび治療期間について所望される治療上の
効果に依存する。成長ホルモンの有効な放出を達成する
ためには、概して、投薬レベル0.0001〜100mg/kg体重が
毎日患者および動物、例えば、哺乳類に投与される。
好ましい投薬範囲は、毎日、0.01〜5.0mg/kg体重であ
る。
以下の構造物が実施例において製造され、本書類で使
用する命名法の例を示す。
（Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 実施例 26 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［５−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−1,3−ジヒドロ−イソイン
ドル−２−イル］エチル｝−アミド 実施例 83 （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−アセチル−フェニル−アミ
ノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−（1H−イン
ドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イソブチル
アミド 実施例 34 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−フェニル−４−
（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド 実施例 46 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル］−ピペリジン−１−
イル−エチル｝−イソブチルアミド 実施例 １ （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（1H−インドル−３−
イル）−１−｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−
フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド 実施例29 （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド 実施例 91 本発明の式（Ｉ）で表される化合物の製造は、逐次ま
たは収斂する合成ルートで行うことができる。逐次方式
における式（Ｉ）で表される化合物の製造を行う合成
は、以下の反応スキームで示される。
保護基Ｐが、例えば、BOC、CBZ、FMOC、ベンジルまた
はエトキシカルボニル基である多くの保護されたアミノ
酸誘導体は、市販されている。その他の保護アミノ酸誘
導体は、文献記載の方法によって製造することができ
る。幾つかの置換ピロリジン類、ピペリジン類およびテ
トラヒドロイソキノリン類は、市販されており、多くの
その他ピロリジン類、４−置換ピペリジン類および1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン類は、文献において公
知である。種々のフェニルまたはヘテロアリール置換ピ
ペリジン類および1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
類は、誘導されるフェニルおよびヘテロアリール中間体
を使用し、文献記載の方法に従い製造することができ
る。これとは別に、このような化合物のフェニルまたは
ヘテロアリール環は、標準的な手段、例えば、ハロゲン
化、ニトロ化、スルホニル化等によって誘導することが
できる。
以下に示すスキームの多くは、保護基Ｐを含有する化
合物を記載する。ベンジルオキシカルボニル基は、プロ
トン性溶剤、例えば、メタノール中、パラジウムまたは
白金触媒の存在における水素での接触水素化を含む多く
の方法によって取り除くことができる。好ましい触媒
は、パラジウムヒドロキシド担持炭素またはパラジウム
担持炭素である。１〜1000psiの水素圧が使用でき；水
素圧10〜70psiが好ましい。これとは別に、ベンジルオ
キシカルボニル基は、トランスファー水素化（transfer
hydrogenation）によって取り除くことができる。
BOC保護基の除去は、補助溶剤、例えば、ジクロロメ
タンまたはメタノールの存在または不在における強酸、
例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用し、約−30
〜70℃の温度、好ましくは、約−５〜約35℃の温度で行
うことができる。
アミン類のベンジルエステル類は、プロトン性溶剤、
例えば、メタノール中でのパラジウム触媒の存在におけ
る水素での接触水素化を含む多数の方法によって除去す
ることができる。水素圧１〜1000psiが使用でき；水素
圧10〜70psiが好ましい。これらおよびその他の保護基
の付加および除去は、T.GreeneによってProtective Gro
ups in Organic Synthesis,John Wiley ＆ Sons,New Yo
rk,1981中で考察されている。
保護基Ｐが、例えばBOCまたはCBZ基である保護アミノ
酸誘導体１は、多くの場合、市販されている。その他の
アミノ酸類は、文献記載の方法によって製造することが
できる。
スキーム１に示したように、式２で表されるアミン類
と、Ｐが適当な保護基である式１で表される保護アミノ
酸類とのカップリングは、便宜上、不活性溶剤、例え
ば、ジクロロメタンまたはDMF中、HOBTの存在における
カップリング試薬、例えば、EDCまたはDCCによって行わ
れる。アミンが塩酸塩として存在する場合には、反応混
合物に、１当量の適当な塩基、例えば、トリエチルアミ
ンを添加することが好ましい。これとは別に、カップリ
ングは、不活性溶剤、例えば、メタノール中、カップリ
ング試薬、例えば、BOPで行うこともできる。このよう
なカップリング反応は、概して、約−30〜約80℃、好ま
しくは、０〜約25℃で行われる。ペプチド類をカップリ
ングするために使用されるその他の条件についての考察
については、Houben−Weyl,Vol.XV,part II,E.Wunsch,E
d.,George Theime Verlag,1974,Stuttgartを参照。望ま
しくない副生成物の分離および中間体の精製は、フラッ
シュクロマトグラフィーを使用し、シリカゲル上クロマ
トグラフィー［W.C.Still,M.Kahn and A.Mitra,J.Org.C
hem.43,2923,（1978）］、結晶化、または、すり潰し
（trituration）によって達成される。
式３で表される化合物の式４で表される中間体への変
換は、上記記載したように、保護基Ｐの除去によって行
うことができる。式４で表される中間体の式５で表され
るアミノ酸とのカップリングは、上記記載したように行
うことができ、式６で表される中間体を与える。アミン
６の脱保護化は、式７で表される化合物を与える。
これとは別に、式７で表される化合物は、スキーム２
に示したように、収斂ルートによって製造することがで
きる。式８で表される中間体エステル類は、Ｐが適当な
保護基であるアミノ酸１を塩基、例えば、炭酸カリウム
で処理し、続いて、適当な溶剤、例えば、DMF中、アル
キルハライド、例えば、ヨードメタンで処理することに
よって製造することができる。アミンの脱保護化は、化
合物８を化合物９に変換する。これとは別に、式９で表
される多くのアミノ酸類は、市販されている。中間体10
は、化合物９をアミノ酸５とカップリングさせることに
よって生成する。中間体10のエステルは、当分野公知の
多数の方法によって中間体の酸11に転化することがで
き；例えば、メチルおよびエチルエステル類は、プロト
ン性溶剤、例えば、水性メタノールまたは水性THF中、
約−20〜約120℃の温度、好ましくは、約20〜約70℃の
温度で、水酸化リチウムによって加水分解することがで
きる。また、ベンジル基の除去は、プロトン性溶剤、例
えば、メタノール中、白金またはパラジウム触媒の存在
における水素化を含む多数の還元的方法によって達成す
ることができる。ついで、酸11をアミン２にカップリン
グして、式６の中間体を与えることができる。式６の中
間体の式７の化合物への変換は、保護基Ｐの除去によっ
て達成することができる。
Ｒ＝CH2COORである式６で表される化合物は、スキー
ム２に概説した方法のいずれかによって、式13で表され
る中間体の酸に転化することができる。酸13のアミン14
7とのカップリングは、スキーム３に示したように、式1
4の中間体を生成する。式14で表される化合物の式15で
表される化合物への変換は、保護基Ｐの除去によって達
成することができる。
スキーム４に示したように、式18で表される化合物
は、例えば、アルカリ金属ボロハイドライド類およびシ
アノボロハイドライド類である適当な還元剤存在で、式
16で表される２−ニトロベンズアルデヒドを式17で表さ
れるアミン類で処理することによって製造することがで
きる。好ましい還元剤は、ナトリウムシアノボロハイド
ライドである。ナトリウムボロハイドライドおよびナト
リウムトリアセトキシボロハイドライドもまた使用する
ことができる。還元的なアミノ化についての概説は、R.
F.Borch,Aldrichimica Acta,8,3−10（1975）参照。化
合物18のニトロ基は、プロトン性溶剤、例えば、メタノ
ール中でのパラジウムのような触媒での水素化を含む多
数の方法によって還元することができ、式19で表される
化合物を与える。ジアミンのN,N′−カルボニルジイミ
ダゾール（CDI）またはの他のホスゲン等価体による環
化は、式20で表される化合物を生成する。保護基の除去
によって、化合物20は化合物12に変換される。
スキーム５に示すように、式23の化合物は、ハイドラ
イド還元剤、例えば、ナトリウムボロハイドライドの存
在において、Ｘ＝ＮまたはＣである式21で表される２−
ニトロアニリンを式22のＮ−保護ピペリドン類で処理す
ることによって製造することができる。これとは別に、
式23の中間体は、酸受容体、例えば、トリエチルアミン
または炭酸カリウムの存在における溶剤、例えば、エタ
ノールまたはDMF中で、保護４−アミノピペリジン17
と、Ｘ＝ＮまたはＣである式30で表される化合物とを加
熱することによって製造することができる。式23のニト
ロ基は、溶剤、例えば、メタノール性HCl中、パラジウ
ムのような触媒による水素化を含む多数の方法によって
還元することができる。CDIまたはその他ホスゲン等価
体による環化は、式25のベンズイミダゾリノン類を生成
する。化合物25の化合物26への変換は、保護基Ｐの除去
によって達成することができる。
スキーム６に示したように、式26のベンズイミダゾリ
ノン類は、また、ハイドライド還元剤、例えば、ナトリ
ウムシアノボロハイドライドの存在において、式27で表
される２−アントラニル酸類を式22で表されるＮ−保護
ピペリドン類で処理することによって製造することがで
き、式28で表される化合物を与える。ついで、式28の酸
は、ジフェニルホスホリルアジドで処理することがで
き、式29で表されるアロイルアジドを与える。化合物29
をキシレン中で加熱すると、式30のベンズイミダゾリノ
ン類を生成する。化合物30の化合物26への変換は、保護
基Ｐの除去によって達成することができる。
式33で表される化合物は、スキーム７に示すように、
ハイドライド還元剤、例えば、ナトリウムシアノボロハ
イドライドの存在において、Ｐが保護基、例えば、ベン
ジルである式22で表される４−ピペリドンを、式147で
表される第１級（R2＝Ｈ）または第２級アミンで処理す
ることによって製造することができる。式33で表される
化合物は、従来の手段によって脱保護化されて式34で表
される化合物を与えるか、または、R2a＝Ｈの場合、ア
ミンは、不活性溶剤、例えば、ジクロロメタン中、HOBT
の存在で、カップリング剤、例えば、EDCを使用し、式3
5で表されるカルボン酸とカップリングさせることがで
き、式36で表される化合物を与えることができる。続く
保護基の除去は、式37で表される化合物を生成する。こ
れとは別に、化合物33は、酸補捉剤の存在において、ア
リールまたはアルキルスルホニルクロライドで処理し、
スルホンアミド39を生成する。化合物39の化合物40への
変換は、保護基の除去によって進行する。
スキーム８に示したように、式41で表されるピペリジ
ノール類は、非プロトン性溶剤、例えば、テトラフヒド
ロフランまたはジエチルエーテル中、温度０℃以下で、
適当に保護した式22で表される４−ピペリドンを式:YLi
もしくはYMgXまたはYZnX［式中、Ｘ＝Cl、BrまたはＩ］
で表される有機金属化合物で処理することによって製造
することができる。ついで、式41で表される中間体は、
脱保護化することができ、式42で表される化合物を与え
る。
溶剤、例えば、THF中、メチルアリールアセテート43
および保護したビス（クロロエチル）アミン44（Bercz
and Ice;J.Pharm.Sci.1972 61 pp 1316−1317）を２当
量の塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミドで処
理すると、スキーム９に示すように、ピペリジンエステ
ル45を生成する。ついで、エステルは、温和な塩基性条
件下で加水分解することができ、式46で表される中間体
を与える。さらに、得られる酸は、式147で表されるア
ミンとカップリングさせることができ、式47で表される
4,4′−ジ置換ピペリジン類を与える。アミンの脱保護
化は、式48で表される化合物を生成する。
スキーム10に示したように、式50で表される化合物
は、水性エタノール中、式22で表される４−ピペリドン
を当量のカリウムシアニドおよび第１級または第２級ア
ミン塩酸塩で処理することによって製造することがで
き、式49で表される中間体を与える。ついで、式49で表
される中間体は、脱保護化することができ、式50で表さ
れる化合物を与える。
適当な溶剤、例えば、DMSO中、式51で表されるアリー
ルニトリルを中間体44と２当量の塩基、例えば、ナトリ
ウムアミドで処理すると、式52で表される4,4′−ジ置
換ピペリジン類を生成する。続くピペリジンアミンの脱
保護化は、スキーム11に示したように、式53で表される
化合物を生ずる。
化合物52のニトリル基は、リチウムアルミニウムハイ
ドライドを含む多数の方法によって還元することができ
（March,J.,Advanced Org.Chem.;Reactions,mechanism
s,and Structure,John Wiey ＆ Sons,New York,198
5），化合物54の第１級アミンを与える。ついで、中間
体54は、スキーム12に概略を示したように、式35で表さ
れる酸類とカップリングさせることができ、式55で表さ
れる化合物を与えることができる。続くピペリジンアミ
ンの脱保護化は、式56で表される化合物を与える。
ニトリル52は、スキーム13に記載したように、中間体
52を濃硫酸および少量の水と150℃前後の温度に加熱
し、続いて、その混合物をアルコール溶剤中、125℃前
後の温度に加熱することによって、エステルに転化する
ことができる。ピペリジンアミン57を脱保護化すると、
式58で表される化合物を生成する。これとは別に、ニト
リルは、文献公知の多数の方法を使用し、アミド161に
加水分解することができ（March,J.,Advanced Org.Che
m.;Reactions,Mechanisms,and Structure,p.788,John W
iley ＆ Sons,New York,1985）；例えば、アミドを濃硫
酸中で100〜150℃前後に加熱すると、ニトリルは、水性
アセトン中で過酸化水素および水素化ナトリウムで処理
する場合のように、アミドに転化される。化合物161の
化合物162への変換は、保護基の除去によって進行す
る。
多くの1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン類および
置換1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン類は、文献に
記載された方法によって製造することができる（R.Adam
s,Org.Reactions Vol.VI;pp 74−206,John Wiley ＆ So
ns,New York,NY 1964）。スキーム14に示したように、
濃硫酸中、５℃以下の温度で、式59で表されるアミン、
例えば、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを濃硫酸
中硝酸カリウムと50℃以下で処理すると、式60で表され
るニトロアミンを生成する。還流水性エタノール中、鉄
粉末および塩化アンモニウムを使用し、ニトロ官能基を
対応するアミンに還元することは、多くの適当な文献記
載の方法のうちの１つである（March,J.,p.1103−4,Adv
anced Org.Chem.;Reactions,Mechanisms,and Structur
e,John Wiley ＆ Sons,New York,1985参照。）。
スキーム15に記載したように、化合物63のβ−フェネ
チルアミドは、４−ブロモフェネチルアミン62をギ酸エ
チルで処理することによって製造することができる。ビ
シュラー−ナピエラルスキーシクロデハイドレーション
において、ポリリン酸および五酸化リンで中間体63を処
理すると、７−ブロモ−3,4−ジヒドロイソキノリン64
を生成する。化合物64の塩酸塩の水中でのナトリウムボ
ロハイドライド還元は、７−ブロモ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン65を生成する。スキーム14に概略を
示した方法に従えば、７−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンのニトロ化は、中間体66を生成する。
テトラヒドロイソキノリンアミン66を適当な保護基Ｐ、
例えば、ｔ−ブトキシカルボニルで保護することは、当
業者公知の方法によって達成することができ、式67の中
間体を生成する。ニトロ基の還元および脱ハロゲン化
は、溶剤、例えば、酢酸中、緩衝剤としての酢酸アンモ
ニウムとともに触媒、例えば、パラジウムを使用する水
素化によって達成することができ、式68で表される化合
物を与える。
スキーム16に示したように、式68で表されるアミン類
を式69で表されるイソシアネートで処理すると、式70で
表される尿素を与える。これとは別に、アミン68は、酸
クロライドまたは酸で官能基化することができ、式72で
表されるアミドを与え、式38のスルホニルクロライド
は、スルホンアミド74を与え、式154で表されるケトン
および還元剤は、式155で表されるアミンを与える。生
成するアミン類は、脱保護化することができ、それぞ
れ、中間体71、73、75および156を与える。
６−、７−および８−メトキシ置換1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン類の合成は、Sall and Grunewaldに
よって、J.Med.Chem.30,1987,pp.2208−2216に記載され
ている。メトキシ基は、多数の方法によって除去するこ
とができ；例えば、式76で表される化合物を48％HBrと
ともに還流すると、スキーム17に示したように、式77で
表される化合物を生成する。
適当な溶剤、例えば、ジクロロメタン中、Ｐが適当な
保護基である式78で表される化合物をピリジンおよびト
リフリックアンハイドライド（triflic anhydride）で
処理すると、スキーム18に示したように、式79で示した
トリフレート（triflate）を生成する。ついで、トリフ
レートは、アルコール溶剤、例えば、メタノール中、塩
基、例えば、トリエチルアミンと、リガンド、例えば、
1,3−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパンとの存在
で、一酸化炭素および触媒、例えば、パラジウムアセテ
ートでカルボニル化することができ、式80で表されるエ
ステルを生成する。ついで、エステルは、多数の異なる
方法によって加水分解することができ、式81で表される
酸を与える。ついで、酸は、式147で表されるアミン類
とカップリングさせることができ、式82で表される化合
物を与える。続くアミンの脱保護化は、式83で表される
化合物を生成する。これとは別に、式80で表される化合
物は、脱保護化することができ、中間体165を与える。
ついで、アミンは、式11で表される酸類とカップリング
させることができ、式166の化合物を与える。続くアミ
ンの脱保護化は、中間体167を生成するエステルの加水
分解は、化合物167を化合物168に変換する。
これとは別に、スキーム19に示したように、式79で表
されるトリフレートは、トルエンおよび水性エタノール
中、触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウム（０）および炭酸カリウムの存在におい
て、適当な求核剤、例えば、アリールボロン酸またはア
リールジンケート（式中、Ｍ＝金属）とのビアリールク
ロスカップリング反応を受け、式84で表される中間体を
与える。イソキノリンアミンの脱保護化は、化合物84を
化合物85に変換する。
スキーム20に示したように、式88で表されるボロン酸
は、適当に保護したアニリン87をｔ−ブチルリチウムお
よびトリメチルボレートと−78℃近傍の温度で処理する
ことによって製造することができる。ついで、中間体88
は、スキーム19に定義した条件を使用し、トリフレート
79とカップリングすることができ、化合物89を与える。
ついで、アニリン保護基は、選択的に取り除くことがで
き、生成するアミン90をイソシアネート69および適当な
塩基で処理すると、式91で表される尿素を与える。アミ
ンの脱保護化は、化合物91を化合物92に変換する。これ
とは別に、式90で表されるアミンは、酸補捉剤の存在で
スルホニルクロライドでスルホニル化することができ、
式93で表される化合物を与える。アミンの脱保護化は、
化合物93を化合物94に変換する。不活性溶剤、例えば、
DMF中、HOBTの存在で、カップリング剤、例えば、EDCを
使用する化合物90のカルボン酸35によるアシル化は、式
95で表される化合物を与える。アミンの脱保護化は、化
合物95を化合物96に変換する。
スキーム21に示したように、式99で表されるフタルイ
ミド類は、Ciganeket al.によって米国特許出願92/8765
42に記載されているように、４−アミノピリジン類97
と、無水フタル酸とより製造することができる。99で表
されるピリジン環は、溶剤、例えば、メタノール性HCl
中、白金触媒の存在で水素化することを含む多数の方法
によって還元することができ、式157で表されるピペリ
ジン環を与える。これとは別に、ピリジン環のエタノー
ル中でのベンジルブロマイドによる第４級化は、第４級
塩100をもたらす。ついで、ピリジン環は、氷酢酸また
はメタノール中での塩金触媒の存在での水素化を含む多
数の方法によって還元することができ、化合物101を与
える。多くのその他の酸無水物は、市販されており、当
業者であれば、そのような化学をこれら化合物に応用す
ることができるであろう。
有機金属化合物、例えば、RLiまたはRMgX［式中、Ｘ
＝Cl、BrまたはＩ］の式101で表される化合物への付
加、続く、加水分解は、式102で表される化合物を生成
する。ピペリジンアミンの脱保護化は、化合物102を化
合物103に変換する。
式101で表される化合物は、メタノール中のナトリウ
ムボロハイドライドまたは非プロトン性溶剤、例えば、
THF中のリチウムボロハイドライドのようなハイドライ
ド還元剤で式104で表される化合物に転化することがで
きる。フタルイミド類は、また、酢酸中、亜鉛で、104
で表されるタイプの化合物に還元することができる。ピ
ペリジン環の脱保護化は、化合物104を化合物105に変換
する。
式104で表される化合物は、適当な溶剤、例えば、テ
トラヒドロフラン中のナトリウムハイドライドのような
塩基またはアルコール溶剤、例えば、メタノール中のナ
トリウムメトキシドのような金属アルコキシド類の塩基
で処理し、続いて、アルキル化剤を付加すると、式106
で表される化合物を与える。これとは別に、このような
化合物は、酸、例えば、塩酸またはメタンスルホン酸の
存在中、約０〜100℃の温度で、式104で表される化合物
をアルコールで処理することによって製造することがで
きる。ピペリジン環の脱保護化は、化合物106を化合物1
07に変換する。
酢酸中の亜鉛または塩酸の存在における酢酸中の錫で
式101で表される化合物または式104で表される化合物を
処理すると、式108で表される中間体を生成する。アミ
ンの脱保護化は、化合物108を化合物109へと変換する。
化合物110を溶剤、例えば、THF中、１当量の塩基、例
えば、カリウムｔ−ブトキシドで処理し、続いて、化合
物111を付加し、その後、２当量の塩基で処理すると、
スキーム22に示したように、式112で表される中間体を
生成する。化合物112の化合物113への転化は、エタノー
ルおよび水性HClの混合物中での触媒、例えば、パラジ
ウムによる水素化を含む多数の方法によって達成するこ
とができる。これとは別に、式112で表されるエステル
は、脱保護化することができ、中間体の酸158を与え
る。酸158は、アミン147とカップリングすることがで
き、式159で表されるアミドを与える。化合物159の化合
物160への転化は、メタノール性HCl中での触媒、例え
ば、白金による水素化を含む多数の方法によって達成す
ることができる。
スキーム23に示したように、式114で表される示差保
護した３−アミノピロリジンは、３−アミノ位で選択的
に脱保護され、中間体115を与える。ついで、アミン
は、溶剤、例えば、ジクロロメタン中、酸補捉剤の存在
でスルホニルクロライドでスルホニル化することがで
き、化合物116を与える。これとは別に、アミンは、上
記のように、酸35とカップリングすることができ、化合
物117を与える。化合物116および化合物117のピロリジ
ン窒素の脱保護化は、それぞれ、化合物118および化合
物119を生成する。
スキーム25に示したように、式129で表されるイソイ
ンドリン類は、不活性溶剤、例えば、四塩化炭素中、適
当な臭素ラジカル源、例えば、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ドと、適当なラジカル開始剤、例えば、AIBN（2,2′−
アゾビス（イソブチロニトリル）とを使用するラジカル
ブロミネーションによって製造することができ、中間体
127を生成する。ついで、ジブロマイドは、塩基、例え
ば、炭酸ナトリウムを使用し、水性アセトン中、適当に
保護した第１級アミン、例えば、ベンジルアミンで処理
することができ、式128で表される化合物を与える。ア
ミンを脱保護化およびニトロ還元し、化合物129を与え
ることは、触媒、例えば、パラジウムを使用するプロト
ン性溶剤、例えば、エタノール中での水素による水素化
によって達成することができる。中間体129の酸11との
カップリングは、化合物130を与える。ついで、遊離ア
ミンは、上記した方法によって、アシル化またはスルホ
ニル化することができ、化合物131および132を与える。
化合物131の化合物133への変換および化合物132の化合
物134への変換は、保護基Ｐの除去によって達成するこ
とができる。
スキーム26に示したように、Ｎ−保護４−ヒドロキシ
ルピペリジン142は、不活性溶剤、例えば、塩化メチレ
ン中、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在で、メタ
ンスルホニルクロライドで処理することができ、式143
で表される中間体メシレートを与える。ついで、メシレ
ートは、溶剤、例えば、DMFまたはジオキサン中、塩
基、例えば、ナトリウムハイドライドを使用し、式135
で表されるイミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンで置換するこ
とができ（例えば、Carpino et al.,Biorg.＆ Med.Che
m.Lett.1994 4,pp 93−98およびその中の引例参照）、
化合物144を与える。アミンの脱保護化は、化合物144を
化合物145に変換する。
式136で表されるベンズイソオキサゾールは、Villabo
los et al.によって、J.Med.Chem.1994 37 pp2721−272
4に記載されているようにして製造することができる。
アミン136は、スキーム27に示したように、式35で表さ
れる酸類とカップリングさせることができ、中間体137
を与える。ピペリジンアミンの脱保護化は、化合物138
を与える。これとは別に、アミン136は、スルホニル化
することができ、化合物139を与える。アミンの脱保護
化は、式140で表される化合物を生成する。
式146で表されるエステル類は、スキーム28に示した
ように、不活性溶剤、例えば、塩化メチレン中、カップ
リング剤、例えば、EDCの存在において、式５で表され
る酸をヒドロキシコハク酸イミドで処理することによっ
て製造することができる。塩基、例えば、ジイソプロピ
ルエチルアミンの存在で、溶剤、例えば、DMF中、式１
で表されるアミノ酸によるエステルの処理は、化合物11
を生成する。
式148で表される化合物の製造は、Blank et al.,によ
って、J.Med.Chem.1980 23 pp837−840に記載されてい
る。極性溶剤、例えば、アセトニトリルまたはアセトン
中での式149で表されるフェノールおよび塩基、例え
ば、炭酸カリウムにより、スルホニルクロライド148を
処理すると、式150で表される中間体を生成する。アミ
ンの脱保護化は、化合物150を化合物151に変換する。こ
れとは別に、スルホニルクロライドは、不活性溶剤、例
えば、ジクロロメタン中、酸補捉剤、例えば、トリエチ
ルアミンの存在で、アミン147で処理することができ、
式152で表されるスルホンアミドを与える。テトラヒド
ロイソキノリンアミンの脱保護化は、化合物152を化合
物153に変換する。
スキーム30に示したように、溶剤、例えば、メタノー
ル中、塩基、例えば、メトキシドイオンで式169で表さ
れるインドールを処理し、続いて、式170で表されるケ
トンを付加すると、式171で表される中間体を生成す
る。化合物171の化合物172への転化は、触媒、例えば、
パラジウムを使用するプロトン性溶剤、例えば、エタノ
ールの存在における水素化を含む多数の還元法によって
達成することができる。
スキーム31に示したように、式24で表されるアミンを
３当量の酸無水物とニート、160℃近傍または前後の温
度で一晩処理し、続いて、過剰の酸無水物を塩基、例え
ば、水酸化ナトリウムで分解すると、式174で表される
化合物を生成する。アミンの脱保護化は、化合物174を
化合物190に変換する。
スキーム32に示したように、式175で表されるジフェ
ニルオキサジノンのナトリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドの存在におけるシンナミルブロマイドによる
アルキル化は、化合物176を生成し、これは、ついで、
保護基を除去し、PdCl2触媒上で水素化することによっ
て、所望される（Ｄ）−２−アミノ−５−フェニルペン
タン酸177に転化される。
式179で表される化合物は、スキーム33に示したよう
に、ピリジン中、式178で表されるインドールをベンゾ
イルクロライドで処理することによって製造することが
できる。続いて、溶剤、例えば、ジフェニルエーテル
中、210℃およびその近傍の温度で、ジベンジルアミン
および触媒、例えば、パラジウム担持炭素とともに、化
合物179を加熱すると、式180で表される中間体を生成す
る。インドール窒素は、適当な溶剤、例えば、Ｎ−メチ
ルピロリジン中、塩基、例えば、炭酸カリウムの存在
で、臭化第１銅およびブロモベンゼンにより化合物180
を、還流で、一晩、処理することによって、アルキル化
することができ、式181で表される中間体を与える。ピ
リジン窒素の第４級化は、溶剤、例えば、ベンゼン中、
還流温度で、ベンジルブロマイドにより化合物181を処
理することによって達成することができ、式192で表さ
れる中間体を与える。メタノール中、過剰のナトリウム
ボロハイドライドによる化合物192の処理は、テトラヒ
ドロピリジン182を生成する。触媒、例えば、パラジウ
ムを使用する溶剤、例えば、エタノール中での水素によ
る化合物182の水素化は、式183で表されるピペリジンを
生成する。
式185で表される化合物は、無水酢酸中、化合物184の
混合物を数時間還流することによって製造することがで
きる。酸クロライドは、化合物185をチオニルクロライ
ドまたはオキサリルクロライドで処理することによって
製造することができ、式191で表される中間体を与え
る。触媒としてのアルミニウムクロライドの存在におけ
る化合物191によるｍ−ジフルオロベンゼンのフリーデ
ル−クラフツアシル化は、化合物186を生成する。アセ
チル保護基の除去は、濃HClおよび氷酢酸の混合物中で
の化合物186の加熱によって達成することができ、式187
で表される中間体を与える。ついで、オキシム188は、
エタノール中、化合物187をトリエチルアミンおよびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩との数時間の還流によって製造
することができる。オキシムを50％NaOH中で還流する
と、ベンゾイソオキサゾール189を生成する。
スキーム35に示したように、式193で表される化合物
は、溶剤、例えば、過剰の硫酸ナトリウムを含有する酢
酸中、ハイドライド還元剤、例えば、ナトリウムトリア
セトキシボロハイドライドの存在における式22で表され
るＮ−保護ピペリドン類による式194のアニリン類の処
理によって製造することができる。ルイス酸、例えば、
ボロントリクロライドの存在における０℃またはその近
傍の温度においてクロロアセトニトリルで式193で表さ
れる化合物を処理し、続いて、混合物を一晩還流し、つ
いで、溶液を10％HClで処理し、再度、0.5時間還流する
と、式195で表される中間体を生成する。溶剤、例え
ば、エタノール中、ナトリウムボロハイドライドによる
化合物195の処理は、式196で表されるインドールを生成
する。アミンの脱保護化は、化合物196を化合物197に変
換する。
以下の実施例は、開示する本発明をさらに例示するた
めのものであり、本発明を何ら制限するものではない。
一般的な実験法 カラムクロマトグラフィー用に、60Å孔寸法のAmicon
silica 30uMを使用した。融点は、Buchi 510装置で測
定し、補正していない。プロトンおよびカーボンNMR
は、Varian XL−300、Bruker AC−300またはBruker AC
−250で25℃で記録した。化学シフトは、トリメチルシ
ランより低磁場へのppmで表す。粒子ビーム質量スペク
トル（MS）は、化学的なイオン化源としてアンモニアを
使用するHewlett−Packard 5989A分光光度計で測定し
た。初期試料に対し、溶解クロロホルムまたはメタノー
ルを使用した。液体の第２級イオン質量スペクトル（LS
IMS）は、ジチオエリスリトールおよびジチオスレイト
ールの1:5混合物に溶解するかまたはチオグリセロール
マトリックス中のセシウムイオン衝撃を使用し、Kratos
Concept−1S高分解能分光光度計で測定した。初期試料
に対しては、溶解クロロホルムまたはメタノールを使用
した。報告するデータは、セシウムヨーダイドに対して
検量した３〜20スキャンの合計である。TLC分析は、E.M
erck Kieselgel 60 F254プレートを使用し、（示した溶
剤で溶離した後）UVまたはヨウ素で見るか、あるいは、
15％エタノール性ホスホモリデン酸で染色するか、また
は、硫酸セリウム／アンモニウムモリブデートで染色
し、ホットプレート上で加熱することによって行う。
“濃縮（concentrated）”および“補助蒸発（coevapor
ated）”という用語は、40℃未満の浴温での回転式エバ
ポレータでのウオーターアスピレータ圧での溶剤の除去
をいう。
一般的な処理法Ａ（EDCを使用するペプチドカップリ
ング）：第１級アミン（1.0当量）（または第１級アミ
ン塩酸塩および1.0〜1.3当量のトリエチルアミン）のジ
クロロメタン0.2〜0.5M溶液を1.0〜1.2当量のカルボン
酸カップリングパートナー、1.5〜1.8当量のヒドロキシ
ベンゾトリアゾール水和物（HOBT）、および、1.0〜1.2
当量（カルボン酸の量に化学量論的に等価な）１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（EDC）で逐次処理し、混合物を氷浴で一晩撹
拌した（氷浴は、放置して暖められ、かくして、反応混
合物は、典型的には、０〜20℃に４〜６時間、20〜25℃
に残る時間保持される）。混合物は、酢酸エチルまたは
記載したその他の溶剤で希釈され、得られる混合物は、
1NのNaOHで２回、1NのHClで２回（生成物が塩基性でな
ければ）、ブラインで１回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、
濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、記載したよ
うにして精製した。カルボン酸成分は、第１級アミンま
たは第１級アミンの塩酸塩とのカップリングにおいて、
ジシクロヘキシルアミン塩として使用することができた
が；後者の場合には、トリエチルアミンは、使用しなか
った。
一般的な処理法Ｂ（TFAを使用するｔ−Boc保護アミン
の開裂）：冷トリフルオロ酢酸（通常、０〜10℃）をニ
ートまたは最小体積のCH2Cl2に溶解したｔ−Bocアミン
（典型的には、アミン1mmol当たり10ml）に加え、得ら
れる溶液を０℃で0.25〜２時間（TLCによって判定され
る出発物質のより極性の生成物への完全なる消失に必要
とされる時間）撹拌した。得られる溶液または懸濁液
は、濃縮し、残渣は、塩化メチレンを加えて数回補助蒸
発させた。ついで、残渣は、酢酸エチルに溶解し、1Nの
NaOHで２回、ブラインで１回洗浄した。ついで、有機相
は、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させると、遊離のアミンを
与え、これは、さらに精製することなく、または、記載
したように精製して、使用した。
一般的な処理法Ｃ（ｔ−Boc保護アミンおよびHCl塩交
換体の開裂）：冷トリフルオロ酢酸（通常、０〜10℃）
をｔ−Bocアミン（典型的には、アミン1mmol当たり10m
l）に加え、得られる溶液を０℃で0.25〜２時間（TLCに
よって判定される出発物質のより極性の生成物への完全
なる消失に必要とされる時間）撹拌した。得られる溶液
または懸濁液は、濃縮し、残渣は、塩化メチレンを加え
て数回補助蒸発させ、ついで、減圧で乾燥した。トリフ
ルオロ酢酸塩は、（典型的には、塩1mmol当たり5ml）エ
タノールに溶解し、０℃に冷却した。水性1NのHClまた
はエーテル中1MのHClの２当量を冷却した溶液に加え、
混合物を０℃で10分間撹拌した。ついで、混合物は、濃
縮し、残渣は、エタノールで数回補助蒸発させ、つい
で、減圧乾燥した。大部分の場合に得られるオイルは、
ジエチルエーテルですり潰し、固体とすることができ
た。
一般的な処理法Ｄ（エステル類の水酸化リチウム加水
分解）:THFに溶解したエステルの0.20〜0.50M溶液に、T
HFの25％体積に等しい体積の水に溶解した3.5当量の水
酸化リチウム水和物を加えた。混合物は、室温で一晩撹
拌した。過剰のTHFは、蒸発によって除去し、塩基性の
水性混合物は、酢酸エチルで３回抽出し、ついで、希酢
酸または希塩酸でpH4の酸性とした。生成物は、酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機抽出物は、ブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させると、所望の酸を与
え、これは、さらに精製することなく使用するか、また
は、記載したように、すり潰して固体とした。
実施例 １ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−
イル］−エチル｝−イソブチルアミド−塩酸塩 A. ｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ
−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイ
ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、420mg（1.94mmol）のＮ−
ｔ−BOC−Ｏ−ベンジル−Ｄ−セリンと571mg（1.94mmo
l）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピ
ペリジンとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（1:1v/v EtOAc/ヘキサン）により精
製すると、630mgの化合物1Aを与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.18−7.44（m,5H）,6.85−
7.10（m,4H）,4.16−4.84（m,6H）,3.60−3.74（m,2
H）,2.73−2.90（m,1H）,2.25−2.67（m,2H）,1.71−1.
90（m,3H）,1.45−1.55（m,9H）。
B. （Ｒ）−１−［１−［２−アミノ−３−ベンジルオ
キシ−プロピオニル）］−ピペリジン−４−イル］−1,
3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、630mg（1.27mmol）の化合
物1Aよりの生成物を脱保護化すると、550mgの化合物1B
を与えた。
C. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］
−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、44mg（0.22mmol）のＮ−ｔ
−BOC−α−メチルアラニンと78mg（0.20mmol）の化合
物1Bとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（10:1.5v/v EtOAc:ヘキサン）により精製
すると、24mgの化合物1Cを与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:9.25−9.40（d,1H）,6.78−
7.41（m,9H）,4.79−5.30（m,3H）,4.45−4.65（m,3
H）,4.17−4.42（m,1H）,3.58−3.79（m,2H）,2.62−3.
45（m,2H）,2.19−2.47（m,2H）,1.75−1.98（m,3H）,
1.38−1.55（m,15H）。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−
１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 化合物1Cよりの生成物を一般的な処理法Ｃに従い脱保
護化すると、15mgの標題化合物を白色の固体として与え
た。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.39−7.41（m,7H）,6.93−
7.15（m,4H）,5.12−5.22（m,1H）,4.42−4.76（m,5
H）,4.20−4.30（m,1H）,3.70−3.86（m,2H）,3.28−3.
25（m,1H）,2.22−2.49（m,1H）,1.75−1.92（m,2H）,
1.53−1.61（s,6H）。
MS（Cl,NH3）480（MH+）。
実施例 ２ ３−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−
イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 A. （２−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］
−エチルカルバモイル｝−1,1−ジメチル−エチル）−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、78mg（0.20mmol）の化合物
1Bと48mg（0.22mmol）の３−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−３−メチル酪酸とをカップリングさせ、生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（10:1.5v/vEtOAc/ヘキ
サン）により精製すると、108mgの化合物2Aを透明なオ
イルとして与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.19−7.38（m,5H）,6.79−
7.17（m,5H）,5.22−5.52（m,2H）,4.82−4.97（m,1
H）,4.49−4.63（m,3H）,4.20−4.38（m,1H）,3.60−3.
72（m,2H）,3.03−3.32（m,1H）,2.50−2.82（m,3H）,
2.11−2.49（m,3H）,1.77−1.98（m,2H）,1.35−1.53
（m,15H）。
B. ３−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジジルオキシ
メチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩
酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、94mg（0.16mmol）の化合物
2Aを脱保護化すると、58mgの標題化合物を白色固体とし
て与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.20−7.44（m,6H）,6.88−
7.24（m,4H）,5.13−5.23（m,1H）,4.20−4.83（m,6
H）,3.65−3.82（m,2H）,2.21−2.90（m,6H）,1.78−1.
91（m,2H）,1.32−1.40（bs,6H）。
MS（Cl,NH3） 実施例 ３ （Ｒ）−３−ベンジルオキシ（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−プロ
ピオン酸 1.83g（6.2mmol）のＮ−ｔ−BOC−Ｏ−ベンジルＤ−
セリンの35mlDMF液に、1.02g（7.4mmol）の炭酸カリウ
ムを加え、続いて、0.92g（6.5mmol）のヨードメタンを
加えた。混合物を窒素雰囲気下24℃で一晩撹拌した。反
応混合物を200mlの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出
した。合わせた有機物は、水で５回、ブラインで１回洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。ついで、粗製の
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノプロピオン酸メチルエステルを一般的な処理
法Ｂに従い脱保護化し、0.84g（4.02mmol）の得られた
（Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プロピオン
酸メチルエステルを0.81g（4.02mmol）のＮ−ｔ−BOC−
α−メチルアラニンとカップリングさせると、1.80gの
（Ｒ）−３−ベンジルオキシ−２−（２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）
−プロピオン酸メチルエステルを与えた。一般的な処理
法Ｄに概説した方法に従い、粗製の生成物を加水分解
し、1.60gの標題化合物をオイルとして回収し、これ
は、放置すると、凝固した。1 HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.30（m,5H）,7.10（d,1H）,
5.07（bs,1H）,4.68（m,1H）,4.53（q,2H）,4.09（m,1
H）,3.68（m,1H）,1.3−1.5（m,15H）。
実施例 ４ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド A. （Ｒ）−２−アミノ−３−［（1H−インドル−３−
イル）−プロピオン酸メチルエステル 4.92g（16.2mmol）のＮ−α−ｔ−BOC−Ｄ−トリプト
ファンの100mlDMF液に、2.46g（17.8mmol）の炭酸カリ
ウムを加え、続いて、2.41g（17.0mmol）のヨードメタ
ンを加え、混合物を窒素雰囲気下24℃で一晩撹拌した。
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。
合わせた有機物は、500mlの水で５回、ブラインで１回
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、4.67gの白色固
体を与えた。粗製の（Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−３−（1H−インドル−３−イル）プロピオン
酸メチルエステルは、一般的な処理法Ｂに従い脱保護化
すると、定量的な収率で、化合物4Aをオレンジ色のオイ
ルとして与えた。
B. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H−イン
ドル−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、1.55g（7.1mmol）の化合物
4Aを1.44g（7.1mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチルアラ
ニンとカップリングさせると、オイルを与え、これは、
10％、20％、30％、40％および50％の酢酸エチル−ヘキ
サンの勾配を使用し、シリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、1.32gの（Ｒ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニルアミ
ノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プロピオン酸
メチルエステルを与えた。
C. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H−イン
ドル−３−イル）−プロピオン酸 化合物4Bよりの生成物を一般的な処理法Ｄに記載した
方法に従い加水分解すると、1.03gの化合物4Cをオレン
ジ色の発泡体として与えた。1 HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.61（d,1H）,7.48（d,1H）,
7.27（t,1H）,7.10（t,1H）,4.81（bs,1H）,3.35（m,1
H）,1.49（s,6H）,1.32（s,9H）。
MS（Cl,NH3）390（MH+）。
D. （１−｛１−（Ｒ）−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エ
チル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、75mg（0.19mmol）の化合物
4Cを39mg（0.18mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイ
ミダゾリニル）ピペリジンとカップリングさせ、生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（99:0.5v/vCHCl3:MeO
H）により精製すると、90mgの化合物4Dを白色の発泡体
として与えた。
E. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、90mgの化合物4Dを脱保護化
すると、78mgの標題化合物を黄色固体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
8.80（bs,0.5H）,8.58（bs,0.5H）,8.48−8.52（dd,1
H）,7.83（d,1H）,7.52（d,1H）,7.34−7.40（m,1.5
H）,6.93−7.12（m,7H）,6.65−6.71（m,1H）,4.70−4.
88（m,1H）,4.39−4.45（m,0.5H）,4.08−4.39（m,0.5
H）,3.72−3.92（m,1H）,2.80−2.99（0.5H）,2.50−2.
66（m,0.5H）,1.92−2.42（m,3H）,1.30−1.82（m,11
H）。
MS（Cl,NH3）489（MH+）。
実施例 ５ （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 A. ６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 4.75g（20.7mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリン−６−オール臭素酸塩（化合物7D参照）の150ml
の1:1水：ジオキサン０℃液に、4.95g（22.7mmol）のジ
−ｔ−ブチルジカルボネートおよび十分な1NのNaOHを加
えて、溶液のpHを10〜10.5に維持した。30分後、氷浴を
取り除き、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。溶液
を濃縮し、水で希釈し、1NのHClで酸性とした。混合物
を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を水およびブライン
で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、5.24gの粗製
の生成物を与えた。生成物は、ヘキサン／エーテルより
結晶させると、3.99gの化合物5Aを固体として与えた。
B. ６−（４−トリフルオローメタンスルホニルオキ
シ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル 3.97g（15.94mmol）の化合物5Aの13ml塩化メチレン液
に、8.2mlの（101.4mmol）のピリジンを加え、混合物を
０℃に冷却した。ついで、3.16mlのトリフリックアンハ
イドライドの26ml塩化メチレン溶液を撹拌混合物に20分
間かけて滴下した。混合物を０℃で30分間撹拌し、つい
で、飽和ブラインに注ぎ、エーテルで抽出した。エーテ
ル相を1NのHClで３回洗浄し、各々、水およびブライン
で１回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する
と、6.08gの化合物5Bをオイルとして与え、これは、放
置して結晶とした。
C. 3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,6−ジカルボ
ン酸２−ｔ−ブチルエステル−６−メチルエステル 381mg（1.0mmol）の化合物5B、6mg（0.03mmol）のパ
ラジウムアセテート、25mg（0.06mmol）の1,3−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン、0.28ml（2.0mmo
l）のトリエチルアミンの4mlジメチルホルムアミド液お
よび1.8mlのメタノール液を入れたパールボトルに、一
酸化炭素を充填して5psiとし、混合物を0.5時間撹拌し
た。ついで、混合物を60℃に加熱し、圧力を30psiの一
酸化炭素に増大し、混合物を一晩撹拌した。室温まで冷
却後、混合物をエーテルに溶解し、水で３回、ブライン
で１回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮する
と、365mgの化合物5Cをオイルとして与えた。
D. 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カル
ボン酸メチルエステル 一般的な処理法Ｂに従い、563mg（1.93mmol）の化合
物5Cを脱保護化すると、370mgの化合物5Dをオイルとし
て与えた。
E. （Ｒ）−２−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H
−インドル−３−イル）ピロピオニル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸メチルエス
テル 一般的な処理法Ａに従い、303mg（1.59mmol）の化合
物5Dを617mg（1.59mmol）の化合物4Cとカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:1v/v酢
酸エチル：ヘキサン）により精製すると、866mgの化合
物5Eを与えた。
F. （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イ
ル）−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−６−カルボン酸メチルエステル塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、60mg（0.107mmol）の化合
物5Eを脱保護化すると、41mgの標題化合物を固体として
与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）δ（回転異性体の1:1混合物）:
7.79（d,0.5H）,7.54−7.65（m,2.5H）,7.29（d,0.5
H）,7.17（d,0.5H）,6.95−7.10（m,3.5H）,6.61（d,0.
5H）,5.28−5.30（m,1H）,4.61−4.70（d,0.5H）,4.42
−4.51（m,1H）,4.10−4.19（d,0.5H）,3.87（d,3H）,
3.54−3.12（m,1H）,3.17−3.34（m,3H）,2.53−2.74
（m,1H）,2.36−2.51（m,0.5H）,2.08−2.21（m,0.5
H）,1.56（m,6H）。
MS（Cl,NH3）463（MH+）。
実施例 ６ ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［７−（３−メチル−ウレイド）−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチ
ル｝−イソブチルアミド A. ７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン 43.1g（324mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキ
ノリンに160mlの濃硫酸を氷浴冷却しつつ加えた。内部
温度を５℃以下に保ちつつ、硝酸カリウム35.2g（348mm
ol）を少量ずつ撹拌混合物に加えた。混合物を周囲温度
に72時間放置し、ついで、アンモニア水溶液で塩基性と
し、クロロホルムで４回抽出した。合わせた有機物をMg
SO4上で乾燥し、濃縮すると、暗褐色のオイルを与え
た。オイルを240mlのエタノールに溶解し、冷却しつ
つ、混合物に40mlの濃塩酸を加えた。沈殿物を過によ
って収集し、冷エタノールで洗浄すると、25.0gの淡褐
色の固体を与えた。粗製の物質を1NのNaOHと酢酸エチル
との間で分配させた。酢酸エチル層をブラインで１回洗
浄し、Na2SO4上で洗浄し、濃縮した。エーテル／ヘキサ
ンより結晶させることによって、ジニトロ化したテトラ
ヒドロイソキノリンを除去した。母液を濃縮すると、2.
19gの７−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ンを与えた。
B. ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
（７−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メ
チル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.57mmol）の化合
物6Aと228mg（0.60mmol）の化合物３とをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（99:1v/
vCH2Cl2:MeOH）により精製すると、220mgの化合物6Bを
白色発泡体として与えた。
C. ｛１−［２−（７−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−
イソキノリン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキ
シメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メ
チル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 222mg（0.41mmol）の化合物6Bの2.5mlエタノールおよ
び1.5mlの水溶液に、110mg（1.96mmol）の鉄粉末および
12mg（0.22mmol）の塩化アンモニウムを加えた。混合物
を45分間還流し、反応混合物に、さらに110mgの鉄粉末
および24mgの塩化アンモニウムを加え、還流をもう１時
間継続した。celiteを介し、高温溶液を過し、濃縮し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで各
１回ずつ洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物
は、シリカゲルクロマトグラフィー（98:2v/vCHCl3:MeO
H）により精製すると、147mgの化合物6Cを白色発泡体と
して与えた。
MS（Cl,NH3）511（MH+）。
D. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［７−（３−メチル−ウレイド）−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−エチルカル
バモイル）−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル 68mg（0.13mmol）の化合物6Cの塩化メチレン溶液に、
0.40ml（6.67mmol）のメチルイソシアネートを加え、混
合物を、窒素下、24℃で17時間撹拌した。混合物を濃縮
し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（98:2v/vC
H3Cl:MeOH）により精製すると、55mgの標題化合物を白
色発泡体として与えた。
E. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［７−（３−メチル−ウレイド）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−２−オキソ−
エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、55mg（0.097mmol）の化合
物6Dを脱保護化すると、41mgの標題化合物を白色発泡体
として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の2:1混合物）δ:
8.37−8.52（m,1H）,7.54（bs,0.67H）,7.41（bs,0.33
H）,7.11−7.31（m,7H）,6.89−7.03（m,2H）,5.52−5.
60（m,0.67H）,5.42−5.50（m,0.33H）,4.64（bs,1H）,
4.59（bs,1H）,4.50（d,2H）,4.42（bs,1H）,3.61−3.9
0（m,4H）,2.62−2.77（m,4H）,1.55−1.72（bs,2H）,
1.32（s,6H）。
MS（Cl,NH3）468（MH+）。
実施例 ７ ２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニ
ル｝−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝
−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド A. フェニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 21.8g（100mmol）のジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート
の１リットル塩化メチレン溶液に、10.0g（100mmol）の
アニリンを加えた。混合物を24℃で一晩撹拌し、つい
で、濃縮した。残渣をエーテルに溶解し、希酢酸水溶液
で10回、1NのNaOHおよびブラインで各々１回ずつ洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、8.6gの化合物7Aを
白色固体として与えた。
B. ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルボロ
ン酸 8.00g（41.4mmol）のフェニル−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステルの103mlテトラヒドロフランの−78℃液
に、58.5ml（99.5mmol）の1.7Mのｔ−ブチルリチウムの
ペンタン液を滴下した。混合物を−20℃まで暖め、その
温度で１時間撹拌し、その後、反応物を−78℃まで冷却
し、12.2ml（107.7mmol）のトリメチルボレートを滴下
した。混合物を濃縮し、500mlのエーテルおよび125mlの
1NのHClを加えた。混合物を24℃で10分間撹拌した。層
を分離し、エーテル部分を水およびブラインで各々１回
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（50:50v/vEtOAc:ヘキサン）に
より精製すると、4.49gの化合物7Bを発泡体として与え
た。1 HNMR（CDCl3,300MHz）δ:9.16（s,1H）,8.85（d,1H）,
7.37（t,1H）,7.06（t,1H）,1.48（s,9H）。
C. ６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン 20.0g（132mmol）のβ−（Ｍ−メトキシ）フェニルエ
チルアミンに、20.4g（140mmol）の20％ホルムアルデヒ
ド溶液を加え、混合物を85℃に１時間加熱した。室温ま
で冷却後、混合物は、ベンゼンで抽出した。有機相を水
で３回、ブラインで１回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃
縮すると、26.8gのオイルを与えた。得られたオイル
に、26.0gの20％塩酸水溶液を加え、混合物を85℃に45
分間加熱した。混合物を1NのNaOHで塩基性とし、エーテ
ルで抽出した。エーテル層を水およびブラインで洗浄
し、MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。粗製の生成物を、
５％、10％および20％のメタノール−クロロホルム勾配
を使用して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、8.00gの化合物7Cを与えた。
D. ６−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−カルボン酸ベンジルエステル 8.00g（49mmol）の６−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリンの196mlの48％臭化水素酸溶液を３時
間還流した。ついで、混合物を濃縮し、エタノールで数
回補助蒸発させた。得られたスラリーを過し、減圧
下、乾燥すると、7.43gの1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−６−オール臭化水素塩を固体として与えた。
117mlの各ジオキサンおよび水に溶解した7.38gの粗製の
臭化水素塩に、氷浴冷却しつつ、6.34g（35.3mmol）の
ベンジルクロロホルメートを加えた。炭酸カリウムの1M
溶液を、pH10が維持されるまで、緩やかに加えた。混合
物を室温で一晩撹拌した。蒸発によって、過剰のジオキ
サンを蒸発によって取り除き、得られた水性混合物を1N
のHClで酸性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有
機部分を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥
し、濃縮すると、10.4gのオイルを与え、これをエーテ
ル／ヘキサンより結晶させると、7.05gの化合物7Dを固
体として与えた。
E. ６−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ン酸ベンジルエステル 4.00g（14.1mmol）の化合物7Dの11ml塩化メチレン溶
液に、7.09g（89.7mmol）のピリジンを加えた。混合物
を氷浴内で冷却し、撹拌溶液に20分間かけて、4.70g（1
6.7mmol）のトリフリックアンハイドライドを加えた。
一度、添加が完了したら、混合物は、０℃で30分間撹拌
した。ついで、反応混合物をブラインに注ぎ、生成物を
エーテルで抽出した。ついで、エーテル相を1NのHClで
３回、水およびブラインで各々１回ずつ洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、蒸発させると、６−（トリフルオロ−メタ
ンスルホニルオキシ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−カルボン酸ベンジルエステルをオイルとして
与え、これを放置すると、結晶化した。
4.10g（10.3mmol）の粗製の６−（トリフルオロ−メ
タンスルホニルオキシ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル、3.25g（13.
7mmol）の化合物7B、1.0gのテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）、3.77g（27.3mmol）の
炭酸カリウム、45mlのトルエン、28mlのエタノールおよ
び18mlの水の混合物を90℃に一晩加熱した。混合物を酢
酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２
回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮す
ると、オイルを与え、これは、シリカゲルクロマトグラ
フィー（85:15v/vヘキサン:EtOAc）により精製すると、
3.80gの化合物7Eを与えた。
F. ６−（２−アミノ−フェニル）−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−カルボン酸ベンジルエステル 化合物7Eよりの生成物3.80g（8.3mmol）を一般的な処
理法Ｂに従い脱保護化すると、2.63gの化合物7Fをガラ
スとして与えた。
G. ６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボン酸
ベンジルエステル 1.36g（3.8mmol）の化合物7Fの45ml塩化メチレンおよ
び0.403g（3.99mmol）のトリエチルアミン溶液に、0.37
6g（1.27mmol）のトリホスゲンの8ml塩化メチレン溶液
を滴下した。混合物を、室温で、５時間撹拌した。混合
物は、窒素で25分間パージし、ついで、濃縮した。残渣
を21mlのメタノールに溶解し、15.8mlの40％メチルアミ
ン水溶液を撹拌溶液に加えた。混合物を、室温で、72時
間撹拌し、ついで、濃縮した。混合物を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮すると、発泡体を与え、これを酢酸
エチル／ヘキサンより結晶化すると、0.711gの化合物7G
を白色固体として与えた。
H. １−メチル−３−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−６−イル）−フェニル］−尿素 0.70g（1.69mmol）の化合物7Gの10mlエタノール液
に、0.350gの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を
55psiで1.5時間水素化した。celiteを介する過によっ
て、触媒を除き、混合物を濃縮した。化合物7Hが定量的
な収率で得られ、これは、精製することなく、以降の工
程に使用した。
I. （１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−｛６−
［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−２−オキソ
−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、150mg（0.53mmol）の化合
物7Hと157mg（0.53mmol）のＮ−ｔ−BOC−Ｏ−ベンジル
−Ｄ−セリンとをカップリングさせた。生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（60:40v/vEtOAc:ヘキサン）に
より精製すると、211mgの化合物7Iを発泡体として与え
た。
J. １−｛２−［２−アミノ−３−ベンジルオキシ−プ
ロピオニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−イル］−フェニル｝−３−メチル−尿素 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、205mg（0.3
67mmol）の化合物7Iを脱保護化すると、132mgの化合物7
Jを与えた。
K. ［１−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル｝−２−
オキソ−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、130mg（0.28mmol）の化合
物7Jと58mg（0.28mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチルア
ラニンとをカップリングさせ、得られた生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（75:25v/vEtOAc:ヘキサン）に
より精製すると、142mgの化合物7Kを発泡体として与え
た。
L. ２−アミノ−Ｎ−（１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フ
ェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル｝−２−オキソ−エチル）−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、142mg（0.22mmol）の化合
物7Kを脱保護化すると、96mgの標題化合物を白色発泡体
として与えた。1 HNMR（CDCl3,300MHz）δ:8.32（m,1H）,7.86（m,1H）,
7.01−7.45（m,12H）,6.10−6.33（m,1H）,5.09−5.27
（m,1H）,4.43−4.84（M,5H）,3.60−3.85（m,3H）,2.6
2−2.96（m,5H）,1.32（bs,6H）。
MS（Cl,NH3）544（MH+）。
実施例 ８ （Ｒ）−Ｎ−［３−（２−｛１−［２−（２−アミノ−
２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキ
シ−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−エチ
ル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イル］−ベン
ズアミド A. Ｎ−［３−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）
−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イル］−ベンズア
ミド ４−［２−（６−ベンゾイルアミノ−ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾル−３−イル）−エチル］−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔ−ブチルエステルは、Villabolos et a
l.,によりJ.Med.Chem.1994 37 p2721−24（example2h）
に記載されているようにして製造した。一般的な処理法
Ｂに従い、200mg（0.44mmol）のこの物質を、ついで、
脱保護化すると、化合物8Aを定量的な収率で与えた。
B. ［１−（２−｛４−［２−（６−ベンゾイルアミノ
−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−エチル］
−ピペリジン−１−イル｝−１−（Ｒ）−ベンジルオキ
シメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−１−メ
チル−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、55mg（0.16
mmol）の化合物8Aと60mg（0.16mmol）の化合物３とをカ
ップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（60:40v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製する
と、化合物8Bを発泡体として与えた。
C. （Ｒ）−Ｎ−［３−（２−｛１−［２−（２−アミ
ノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ベンジル
オキシ−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−エ
チル）−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−６−イル］ベン
ズアミド 一般的な処理法Ｂに従い、29mg（0.04mmol）の化合物
8Bを脱保護化すると、20mgの標題化合物を発泡体として
与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
8.19−8.31（m,2H）,8.09（m,1H）,7.93（d,2H）,7.38
−7.52（m,5H）,7.20−7.38（m,4H）,5.01−5.16（m,1
H）,4.54−4.67（m,1H）,4.42−4.53（q,2H）,3.90−4.
03（m,1H）,3.54−3.68（m,2H）,2.84−3.01（m,3H）,
2.37−2.70（m,6H）,1.49−1.88（s,5H）,1.40（s,6
H）。
実施例 ９ Ｎ−［２−（７−アセチルアミノ−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオ
キシメチル−２−オキソ−エチル］−２−アミノ−イソ
ブチルアミド A. ｛１−［２−（７−アセチルアミノ−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベン
ジルオキシメチル−２−オキソ−エチル−カルバモイ
ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 75mg（0.15mmol）の化合物6Cおよび36mg（0.44mmol）
のナトリウムアセテートの2ml塩化メチレン混合物に、1
2ml（0.16mmol）のメタンスルホニルクロライドを加
え、得られた混合物を24℃で一晩撹拌した。混合物を20
mlの酢酸エチルで希釈し、1NのNaOHで３回、1NのHClお
よびブラインで各１回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥
し、濃縮すると、52mgの化合物9Aを透明なオイルとして
与えた。
B. Ｎ−［２−（７−アセチルアミノ−3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル）−１−（Ｒ）ベンジル
オキシメチル−２−オキソ−エチル］−２−アミノ−イ
ソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、52mg（0.091mmol）の化合
物9Aを脱保護化し、26mgの標題化合物を透明なオイルと
して得た。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の2:1混合物）δ:
8.33（d,1H）,7.65（s,0.67H）,7.56（s,0.33H）,7.15
−7.38（m,7H）,6.99−7.19（m,1H）,5.10−5.23（m,1
H）,4.65−4.72（m,2H）,4.42−4.50（m,2H）,3.55−3.
87（m,5H）,2.65−2.82（m,2H）,2.16（s,3H）,1.34
（s,6H）。
MS（Cl,NH3）453（MH+）。
実施例 10 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−2H−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−オキソ−1,4−ジヒドロ−2H
−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−
エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、14mg（0.05
2mmol）の3,4−ジヒドロ−1H−キナゾリン−２−オンと
21mg（0.055mmol）の化合物３とをカップリングさせ、
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（99:0.75v/vCH
Cl3:MeOH）により精製すると、27mgの化合物10Aを透明
なオイルとして与えた。
B. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−2H−キナゾリン−３−イル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、27mg（0.045mmol）の化合
物10Aを脱保護化すると、21mgの標題化合物を黄色固体
として与えた。1 HNMR（CD2OD,250MHz）δ:7.20−7.41（m,6H）,7.03−
7.20（m,2H）,6.73−7.01（m,1H）,5.11−5.22（m,1
H）,3.98−4.79（m,8H）,3.70−3.84（m,2H）,3.10−3.
26（m,1H）,2.61−2.90（m,1H）,1.85−2.32（m,2H）,
1.55−1.78（m,9H）。
MS（Cl,NH3）494（MH+）。
実施例 11 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［６−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. ６−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボン酸ベ
ンジルエステル 249mg（0.695mmol）の化合物7Fおよび84mg（0.083mmo
l）のトリエチルアミンの3.5ml塩化メチレン液に、87mg
（0.765mmol）のメタンスルホニルクロライドを加え、
混合物を24℃で一晩撹拌した。追加の16mgのトリエチル
アミンおよび18mgのメタンスルホニルクロライドを加
え、混合物をさらに６時間撹拌した。反応混合物を炭酸
水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生成物を塩化メチレンで
２回抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、濃
縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（2:1v
/vヘキサン:EtOAc）により精製すると、291mgの化合物1
1Aをオイルとして与えた。
B. Ｎ−［２−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−６−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド 280mg（0.642mmol）の化合物11Aおよび160mgの10％パ
ラジウム担持炭素の20mlエタノール混合物を50psiで２
時間水素化した。追加の100mgの触媒を加え、水素化を
さらに1.5時間継続した。celiteを介する過により触
媒を除き、溶液を濃縮すると、120mgの白色固体を与
え、これをメタノール／ヘキサンより再結晶すると、61
mgの化合物11Bを白色固体として与えた。
C. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［６−（２−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−２−オ
キソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−
カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、55mg（0.18
mmol）の化合物11Bと68mg（0.18mmol）の化合物３とを
カップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（1:1v/vヘキサン：酢酸エチル）により精製する
と、15mgの化合物11Cを発泡体として与えた。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［６−（２−メタンスルホニルアミノ−フェ
ニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、15mg（0.02mmol）の化合物
11Cを脱保護化すると、10mgの標題化合物を白色固体と
して与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
8.28（d,1H）,7.14−7.52（m,12H）,5.14−5.37（m,1
H）,4.69−4.82（m,3H）,4.46−4.56（m,2H）,3.70−3.
93（m,4H）,2.75−3.06（m,2H）,2.72（s,3H）,1.52（b
s,6H）。
MS（Cl,NH3）565（MH+）。
実施例 12 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［４−（フェニル−プロピオニル−
アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブ
チルアミド塩酸塩 A. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（フェニル−プロピオニル−アミ
ノ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝
−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、30mg（0.13
mmol）の４−（Ｎ−プロピオニルアニリノ）−ピペリジ
ンと48mg（0.13mmol）の化合物３とをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:1v/vヘ
キサン：酢酸エチル）により精製すると、67mgの化合物
12Aをオイルとして与えた。
B. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−２−［４−（フェニル−プロピオニ
ル−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イ
ソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、67mg（0.11mmol）の化合物
12Aを脱保護化すると、50mgの標題化合物を白色固体と
して与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.11−7.47（m,12H）,5.00−
5.10（m,1H）,4.63−4.81（m,2H）,4.49−4.62（m,2
H）,4.27−4.38（m,1H）,3.94−4.21（m,1H）,3.45−3.
68（m,2H）,2.99−3.23（m,1H）,2.62−2.80（m,1H）,
1.81−2.00（m,4H）,1.52（s,6H）,1.07−1.38（m,3
H）,0.97（t,3H）。
MS（Cl,NH3）495（MH+）。
実施例 13 （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イ
ル）−プロピオニル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソイン
ドル−５−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［１−（５−アミノ−1,3−ジヒド
ロ−イソインドル−２−カルボニル）−２−（1H−イン
ドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル
−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、330mg（2.46mmol）の化合
物43Cと960mg（2.46mmol）の化合物4Cとをカップリング
させ、1.10gの化合物13Aを黄色固体として回収した。
B. （Ｒ）−｛１−［１−（５−ベンゾイルアミノ−1,
3−ジヒドロ−イソインドル−２−カルボニル）−２−
（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−
１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル 300mg（0.59mmol）の化合物13A、98mg（0.69mmol）の
ベンゾイルクロライドおよび85mg（0.69mmol）の４−ジ
メチルアミノピリジンの5ml塩化メチレン混合物を室温
で一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、10％
塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで
各２回ずつ洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮
し、75％酢酸エチル−ヘキサン〜100％酢酸エチルの勾
配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると、60mgの化合物13Bを白色固体として
与えた。
C. （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−
イル）−プロピオニル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソイ
ンドル−５−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 60mg（0.10mmol）の化合物13Bの2mlエタノール液に、
2mlの濃塩酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
混合物を濃縮し、痕跡量のメタノールに溶解した。溶液
より生成物が沈殿するまで、塩化メチレンを加えると、
50mgの化合物13Cを白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:10.12（d,1H）,8.45（d,1
H）,7.93（d,2H）,7.49−7.72（m,7H）,7.04−7.35（m,
5H）,4.98−5.08（m,1H）,4.65−4.81（m,1H）,4.46−
4.60（m,1H）,3.34−3.52（m,2H）,1.62（s,6H）。
LSIMS−MS533（M+Na）。
実施例 14 Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル］−１−（Ｒ）−ベンジ
ルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−アミノ−
イソブチルアミド A. （１−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−
４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−１−（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、46mg（0.21
mmol）のＮ−（４−フェニル−ピペリジン−４−イルメ
チル）−アセトアミドと85mg（0.22mmol）の化合物３と
をカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（95:5v/vクロロホルム：メタノール）により精
製すると、111mgの化合物14Aを透明なオイルとして与え
た。
B. Ｎ−｛２−［４−（アセチルアミノ−メチル）−４
−フェニル−ピペリジン−１−イル］−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル｝−２−アミ
ノ−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、110mg（0.18mmol）の化合
物14Aを脱保護化すると、72mgの標題化合物を白色発泡
体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
7.16−7.40（m,10H）,5.92−6.03（t,0.5H）,5.61−5.6
8（t,0.5H）,4.93−5.04（m,1H）,4.43−4.58（q,1H）,
4.30−4.43（q,1H）,3.84−4.03（m,1H）,3.46−3.78
（m,3H）,3.00−3.42（m,6H）,1.87−2.17（m,2H）,1.8
3（d,3H）,1.61−1.82（m,1H）,1.28（d,3H）,1.24（d,
3H）。
MS（Cl,NH3）495（MH+）。
実施例 15 （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオ
ニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−
イル｝−ベンズアミド塩酸塩 A. ｛１−［２−（７−ベンゾイルアミノ−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−（Ｒ）−ベ
ンジルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 50mg（0.10mmol）の化合物6Cの1ml塩化メティレン混
合物に、14mg（0.14mmol）のトリエチルアミンを加え
た。混合物を０℃まで冷却し、17mg（0.12mmol）のベン
ゾイルクロライドを加えた。撹拌混合物を1.5時間かけ
て室温まで暖め、ついで、混合物を炭酸水素ナトリウム
の飽和溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブ
ラインで１回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。10
0％クロロホルム、続いて、５％メタノール−クロロホ
ルムを使用し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製し、溶離した。48mgの化合物15Aが発泡体と
して回収された。
B. （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロ
ピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−
７−イル｝−ベンズアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、48mg（0.08mmol）の化合物
15Aを脱保護化すると、44mgの標題化合物を白色固体と
して与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.78−7.92（m,2H）,7.41−
7.22（m,5H）,7.04−7.38（m,8H）,5.22−5.40（m,1
H）,4.41−4.72（m,4H）,3.62−3.90（m,5H）,2.71−2.
90（m,2H）,1.60（bs,6H）。
MS（Cl,NH3）515（MH+）。
実施例 16 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−（1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソイ
ンドル−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］−
２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド A. ２−ピペリジン−４−イルメチル−イソインドール
−1,3−ジオン塩酸塩 148.0g（1.0mol）の無水フタル酸および15mlのトリエ
チルアミンの1.5リットルキシレン混合物に、機械的に
撹拌しつつ、108.0g（1.0mol）の４−（アミノメチル）
−ピリジンを緩やかに加えた。生成した固体を過によ
って収集した。ついで、235g（0.88mol）を溶融状態に1
5分間加熱することによって、Ｎ−ピリジン−４−イル
メチルフタラミン酸を環化した。混合物を幾分冷却し、
2.5リットルのエタノールを暖かい反応混合物に加え、
溶液を過した。冷却すると、混合物は、結晶し、188.
0gの２−ピリジン−４−イルメチル−イソインドール−
1,3−ジオン（mp166〜167.5℃）を与えた。23.8g（0.1m
ol）の２−ピリジン−４−イルメチル−イソインドール
−1,3−ジオンおよび1.3gの白金酸化物の400mlメタノー
ル性HCl液の混合物を、出発物質がTLCによってもはや検
知されなくなるまで、還元した。celiteを介して混合物
を過し、濃縮すると、22.0gの２−ピペリジン−４−
イルメチル−イソインドール−1,3−ジオン塩酸塩を白
色固体として与えた。少量の試料をエタノールより再結
晶すると、分析的に純粋な試料の化合物16A（mp241〜24
2.5℃）を与えた。
B. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［４−（1,3−ジヒドロ−イソインドル−２−イルメチ
ル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカ
ルバモイル｝−１−メイル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、83mg（0.21
mmol）の化合物３と53mg（0.21mmol）の２−ピペリジン
−４−イルメチル−イソインドル−1,3−ジオン塩酸塩
とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（95:5v/vクロロホルム：メタノール）により
精製すると、14mgの化合物16Bを透明なオイルとして与
えた。
C. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［４−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソ
インドル−２−イルメチル）−ピペリジン−１−イル］
−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、10mg（0.016mmol）の化合
物16Bを脱保護化すると、7mgの標題化合物を透明なオイ
ルとして与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
7.75−7.89（8m,4H）,7.20−7.39（m,6H）,4.98−5.09
（m,1H）,4.41−4.59（m,4H）,3.94−4.07（m,1H）,3.6
0−3.78（m,2H）,3.57−3.60（d,1H）,2.96−3.12（m,1
H）,2.57−2.74（8m,1H）,2.00−2.12（bm,1H）,1.60−
1.78（m,2H）,1.26−1.378m,8H）。
MS（Cl,NH3）507（MH+）。
実施例 17 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチ
ル｝−イソブチルアミド A. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フェニル
−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバ
モイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル 一般的な処理法Ａに従い、26mg（0.068mmol）のモル
ホリン−４−イル−（４−フェニル−ピペリジン−４−
イル）−メタノン塩酸塩と20mg（0.065mmol）の化合物
３とをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィー（99:1v/vクロロホルム：メタノール）によ
り精製すると、42mgの化合物17Aを透明なオイルとして
与えた。
B. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４
−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ
チル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、42mg（0.66mmol）の化合物
17Aを脱保護化すると、27mgの標題化合物を透明なオイ
ルとして与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.13−7.39（m,10H）,6.97−
7.02（d,1H）,5.00−5.12（m,1H）,4.38−4.52（m,3
H）,3.82−4.00（m,1H）,3.51−3.67（m,3H）,2.96−3.
50（m,9H）,2.20−2.34（m,1H）,1.57−2.11（bm,3H）,
1.29（s,6H）。
MS（Cl,NH3）537（MH+）。
実施例 18 （Ｒ）−１′［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］
−［1,4′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸アミド
塩酸塩 A. ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
（４′−カルバモイル−［1,4′］ビピペリジニル−
１′−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル−１−
メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、21mg（0.05
5mmol）の化合物３と11mg（0.052mmol）の４−カルバモ
イル−４−ピペリジノピペリジンとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（99:0.75v
/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、25mg
の化合物18Aをガラスとして与えた。
B. （Ｒ）−１′−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオ
ニル］−［1,4′］ビピペリジニル−４′−カルボン酸
アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、25mg（0.044mmol）の化合
物18Aを脱保護化すると、19mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
8.32（d,0.5H）,8.27（d,0.5H）,7.26−7.42（m,5H）,
5.06−5.19（m,1H）,4.48−4.70（m,3H）,4.21−4.34
（m,1H）,3.64−3.79（m,3H）,3.38−3.50（m,1H）,2.9
1−3.18（m,2H）,2.48−2.91（m,4H）,1.76−2.12（m,8
H）,1.57（s,6H）． MS（Cl,NH3）474（MH+）。
実施例 19 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジフェニルアセ
チルアミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−２−イ
ル）−１−（1H−インドル−３−イルメチル）−２−オ
キソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［２−（５−ジフェニルアセチルア
ミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−２−イル）−１
−（1H−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エ
チルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミ
ン酸 300mg（0.59mmol）の化合物13A、160mg（0.68mmol）
のジフェニルアセチルクロライドおよび83mg（0.68mmo
l）の４−ジメチルアミノピリジンの5ml塩化メチレン混
合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希
釈し、10％塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および
ブラインで各々２回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥
し、濃縮した。75％酢酸エチル−ヘキサン〜100％酢酸
エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製すると、150mgの化合物19Aを白色
固体として与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−ジフェニル
アセチルアミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドル−２−
イル）−１−（1H−インドル−３−イルメチル）−２−
オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 150mg（0.20mmol）の化合物19Bの2mlエタノール液
に、2mlの濃塩酸を加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を濃縮すると、140mgの標題化合物を白色固
体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）δ:7.60
（d,1H）,7.52（s,0.5H）,7.41（s,0.5H）,7.21−7.34
（m,12H）,6.93−7.13（m,4H）,5.13（s,1H）,4.92−5.
00（m,1H）,4.06−4.18（m,1H）,4.40−4.51（m,1H）,
4.01−4.19（m,2H）,3.20−3.42（m,2H）,1.59（s,3
H）,1.51（s,3H）。
MS（Cl,NH3）600（MH+）。
実施例 20 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［６−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. ６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステル 275mg（1.10mmol）の６−アミノ−3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル、
134mg（1.33mmol）のトリエチルアミンの6ml塩化メチレ
ンの０℃混合物に、233mg（1.2mmol）のトルエンスルホ
ニルクロライドを一度に加えた。混合物を室温まで暖
め、一晩撹拌した。さらに62mg（0.61mmol）のトリエチ
ルアミンおよび105mg（0.55mmol）のトルエンスルホニ
ルクロライドを加え、撹拌をさらに４時間継続した。混
合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部分
を1NのNaOHおよびブラインで各々２回洗浄し、Na2SO4上
で乾燥し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（1:
3v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、274mg
の化合物20Aを発泡体として与えた。
B. ４−メチル−Ｎ−（1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−６−イル）−ベンゼンスルホンアミド 一般的な処理法Ｂに従い、253mg（0.63mmol）の化合
物20Aを脱保護化すると、175mgの化合物20Bを発泡体と
して与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛２−（1H−インドル−３−イル）
−１−［６−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］−
エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、84mg（0.278mmol）の化合
物20Bを108mg（0.278mmol）の化合物4Cとカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（70:30v
/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、114mgの
化合物20Cを与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−
３−イル）−１−［６−（トルエン−４−スルホニルア
ミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カル
ボニル｝−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、114mg（0.17mmol）の化合
物20Cを脱保護化すると、68mgの標題化合物を固体とし
て与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の混合物）δ:8.41
（d,0.5H）,8.33（d,0.5H）,8.15（bs,0.5H）,7.75（d,
2H）,7.67（d,2H）,7.53（bs,0.5H）,6.51−7.31（m,8.
5H）,6.07（d,0.5H）,5.13−5.32（m,1H）,4.38−4.61
（q,1H）,4.04−4.19（m,1H）,3.77−4.04（m,1H）,2.9
8−3.44（m,3H）,2.46−2.62（m,5H）,1.30（bs,6H）。
実施例 21 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ベンジル−
２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝
−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−４−（１−カルボキシ−２−フェニル−エ
チルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル 1.00g（6.05mmol）のＤ−フェニルアラニン、1.98g
（6.05mmol）の化合物77Aおよび1.84g（18.2mmol）のト
リエチルアミンの100mlおよび40mlのジオキサン混合物
を室温で15時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈
し、酢酸でpH4の酸性とした。層を分離し、有機部分を
ブラインで３回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する
と、2.16gの化合物21Aを白色固体として与えた。
B. （Ｒ）−４−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−
［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、80mg（0.29mmol）の化合物
50Dと109mgの化合物96Aとをカップリングさせ、生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（75:25v/v酢酸エチ
ル：ヘキサン）により精製すると、140mgの化合物21Bを
与えた。
C. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ベンジ
ル−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイ
ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチ
ル｝−アミド塩酸塩 140mg（0.22mol）の化合物21Bの5mlエタノール溶液
に、5mlの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣をメタノール／酢酸エチルよ
り結晶させると、107mgの標題化合物を白色固体として
与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.32（m,0.5H）,7.66−7.89（m,8.5H）,7.19−
7.40（m,5H）,5.13−5.21（m,0.33H）,5.02−5.10（m,
0.67H）,4.15−4.27（m,0.33H）,4.03−4.14（m,0.67
H）。
MS（Cl,NH3）536（MH+）。
実施例 22 Ｎ−［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン
−１−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
−オキソ−エチル］−２−アミノ−イソブチルアミド塩
酸塩 一般的な処理法Ａに従い、3.15mg（13.1mmol）の４−
アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩と5.0mg（13.
1mmol）の化合物３とをカップリングさせると、｛１−
［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１
−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オ
キソエチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。一般的な処理
法Ｃに従い、粗製の生成物を脱保護化すると、5.09mgの
標題化合物を与えた。MS（Cl,NH3）508（MH+）。
実施例 23 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］
−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエ
ステル塩酸塩 A. ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチル
エステル塩酸塩 10.0g（45mmol）の４−シアノ−４−フェニルピペリ
ジン塩酸塩、10gの硫酸および2.5mlの水混合物を150℃
に１時間加熱した。混合物を110℃まで冷却し、10mlの
エタノールを加えた。ついで、エタノールを留去した。
エタノール添加／蒸留をさらに４回繰り返した。最後の
添加に続き、混合物を125℃に加熱し、室温まで冷却
し、氷に注いだ。10％NaOHで混合物を塩基性とし、エー
テルで２回抽出した。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、
濃縮すると、2.3gの黄色オイルを与えた。2.0gの遊離塩
基の100mlエーテル溶液をHClで飽和させたエーテル溶液
で処理した。白色の沈殿物を過し、EtOAc/ヘキサンよ
り再結晶すると、1.73gの化合物23Aを与えた。
B. （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニ
ル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチ
ルエステル塩酸塩 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、3.55mg（1
3.1mmol）の化合物23Aと5.0mg（13.1mmol）の化合物３
とをカップリングさせると、１−［３−ベンジルオキシ
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチ
ル−プロピオニルアミノ）−プロピオニル］−４−フェ
ニル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを与
えた。ついで、一般的な処理法Ｃに従い、粗製の生成物
を脱保護化すると、6.97mgの標題化合物を固体として与
えた。
MS（Cl,NH3）496（MH+）。
実施例 24 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ
−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. ４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
エステル 50.0g（0.325mol）の４−ピペリドン水和物塩酸塩お
よび181.9g（1.82mol）の炭酸水素カリウムの75mlEtOAc
液および75mlの水の混合物に、49ml（0.343mol）のベン
ジルクロロホルメートを、撹拌しつつ、10分間かけて加
えた。混合物を24℃で2.5時間撹拌し、ついで、水で希
釈した。層を分離し、水性部分を500mlの酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機抽出物は、水およびブラインで
各々１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、81.41
gの化合物24Aを黄色オイルとして与えた。さらに精製す
ることなく、粗製の生成物を使用した。
B. ４−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−フェニ
ル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 1.25g（51.4mmol）のマグネシウムの10mlエーテル液
に、４−ブロモベンゾトリフルオライドの10mlエーテル
溶液を加えた。添加が完了した後、直ちに、反応が開始
した。混合物を24℃で1.5時間撹拌し、ついで、０℃に
冷却した。10.0g（42.87mmol）の化合物24Aの50mlエー
テル溶液を加え、混合物を室温まで暖め、17時間撹拌し
た。150mlの塩化アンモニウム飽和水溶液を加えること
によって、反応混合物をクエンチした。有機層を分離
し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物
は、水およびブラインで各々１回洗浄し、MgSO4上で乾
燥し、濃縮した。粗製の物質をシリカゲルクロマトグラ
フィー（3:7v/vEtOAc:ヘキサン）により精製すると、1
2.48gの化合物24Bをオレンジ色オイルとして与え、これ
は、放置すると、凝固した。
C. ４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペ
リジン−４−オール 12.3g（32.4mmol）の化合物24Bの150mlエタノール液
に、1.4gの10％パラジウム担持炭素を加えた。混合物を
パールシューカー上、48psiで2.5時間水素化した。celi
teを介して溶液を過し、濃縮した。得られた固体をエ
ーテル／ヘキサンですり潰すと、4.98gの化合物24Cを白
色固体として与えた。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロ
メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オ
キソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ａに従い、3.22mg（13.1mmol）の化合
物24Cと5mg（13.1mmol）の化合物３とをカップリングさ
せると、（１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−
２−［４−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−
エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステルを与えた。一般的な処理法Ｃ
に従い、粗製の生成物を脱保護化すると、7.35mgの標題
化合物を与えた。
MS（Cl,NH3）466（MH+）。
実施例 25 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニル］
−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド塩
酸塩 A. ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モノベンジルエス
テル 66.4g（0.50mol）のイソニペコチン酸（isonipecotic
acid）および145ml（0.50mol）のトリエチルアミンの6
00ml塩化メチレンスラリーに、72ml（0.50mol）のベン
ジルクロロホルメートの200mlトルエン溶液を10℃で加
えた。スラリーを室温まで暖め、17時間撹拌後、１リッ
トルの10％炭酸ナトリウム水溶液で処理した。層を分離
し、水性部分をエーテルで１回抽出し、ついで、pH3の
酸性とした。その後、水性部分を塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濃縮すると、35.2gの標題化合物をオイルとして与
え、これは、さらに精製することなく使用した。
B. ４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−１
−カルボン酸ベンジルエステル 3.82g（14.3mmol）の化合物25Aに、1.2ml（15.7mmo
l）のチオニルクロライドの１滴のDMFを含有する50ml塩
化メチレンを加えた。スラリーを蒸気浴で10分間還流す
ると、透明な溶液を与えた。混合物を濃縮し、得られた
オイルを30mlのTHFに溶解し、3.54g（35.8mmol）のシク
ロヘキシルアミンの20mlTHF溶液に０℃で加えた。混合
物を24℃で0.5時間撹拌し、ついで、過した。液を
濃縮し、ついで、塩化メチレンに溶解した。有機溶液を
水、1NのHCl、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液および
ブラインで各々１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮す
ると、3.46gの化合物25Bを固体として与えた。
C. ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド 3.46g（10mmol）の化合物25Bに、30mlのメタノールを
加え、混合物を20％NaOH中で８時間還流した。メタノー
ルを除去し、水相を塩化メチレンで抽出した。酢酸で水
溶液をpH5の酸性とし、塩化メチレンで抽出した。合わ
せた有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、1.81g
の標題化合物をオフホワイトの固体として与えた。
D. （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオニ
ル］−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミ
ド塩酸塩 一般的な処理法Ａに従い、2.76mg（13.1mmol）の化合
物25Cと5mg（13.1mmol）の化合物３とをカップリングさ
せると、｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−
２−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピペリジン−
１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−
メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを
与えた。一般的な処理法Ｃに従い、粗製の生成物を脱保
護化すると、6.60mgの標題化合物を与えた。
MS（Cl,NH3）473（MH+）。
実施例 26 （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−２−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H
−インドル−３−イル）−プロピオニル］−1,2,3,4−
テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボン酸 756mg（1.35mmol）の化合物5Eの10.8mlTHF液に、97mg
（4.04mmol）の水酸化リチウムの2.7ml水溶液を加え
た。混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を濃縮し、
100mlの水に溶解した。水溶液を塩化メチレンで２回抽
出し、酢酸で酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。酢
酸エチル抽出物をブラインで２回洗浄し、Na2SO4上で乾
燥し、濃縮すると、632mgの化合物26Aを白色固体として
与えた。
B. （Ｒ）−｛１−［６−エチルカルバモイル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−２−
（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−
１−メチル−エチル｝−カルバミン酸 一般的な処理法Ａに従い、60mg（0.11mmol）の化合物
26Aと13.4mg（0.16mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカ
ップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（100％酢酸エチル）により精製すると、47mgの化合
物26Bを発泡体として与えた。
C. （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン−６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、47mg（0.081mmol）の化合
物26Bを脱保護化すると、39mgの標題化合物を固体とし
て与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.32（d,1H）,7.53−7.64（m,1.5H）,7.40−7.5
0（m.1.5H）,7.30（d,0.5H）,6.91−7.18（m,4H）,6.61
（d,0.5H）,5.14−5.32（m,1H）,4.63−4.74（d,0.5
H）,4.39−4.54（m,1H）,4.07−4.18（d,0.5H）,3.80−
3.91（m,0.5H）,3.54−3.16（m,0.5H）,1.57（s,6H）,
1.06−1.27（m,3H）。
MS（Cl,NH3）476（MH+）。
実施例 27 （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン
−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−（２−（1H−インドル−３−イル）
−１−（６−フェニルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−カルボニル）−エチルカルバモ
イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル 60mg（0.11mmol）の化合物26Aの0.6ml塩化メチレン液
に、11.4mg（0.112mmol）のトリエチルアミンを加え
た。混合物を０℃に冷却し、13.5mg（0.112mmol）のピ
バロイルクロライドを一度に加えた。混合物を０℃で1.
5時間撹拌し、ついで、10mg（0.107mmol）のアニリンを
加え、混合物を室温まで暖め、17時間撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、1NのNaOHおよびブラインで２回
洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー（2:1v/v酢酸エチル：
ヘキサン）により精製すると、39mgの化合物27Aを発泡
体として与えた。
B. （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン−６−カルボン酸フェニルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、37mg（0.06
mmol）の化合物27Aを脱保護化すると、32mgの標題化合
物を固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.53−7.79（m,6H）,7.37−7.42（m,3H）,6.95
−7.22（m,5.5H）,6.67（d,0.5H）,5.29−5.32（m,1
H）,4.63−4.79（m,0.5H）,4.43−4.59（m,1H）,4.09−
4.19（m,0.5H）,3.78−3.92（m,0.5H）,3.39−3.63（m,
2.5H）,1.59（s,6H）。
MS（Cl,NH3）524（MH+）。
実施例 28 （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−テトラヒドロ−イソキノリ
ン−６−カルボン酸塩酸塩 A. （Ｒ）−２−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノ
リン−６−カルボン酸塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、40mg（0.073mmol）の化合
物26Aを脱保護化すると、25mgの標題化合物を固体とし
て与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.788d,0.5H）,7.52−7.68（m,2.5H）,7.39（d,
0.5H）,7.23（d,0.5H）,6.95−7.19（m,3.5H）,6.58
（d,0.5H）,5.17−5.31（m,1H）,4.63−4.74（d,0.5
H）,4.42−4.53（q,1H）,4.09−4.20（d,1H）,1.58（s,
6H）。
MS（Cl,NH3）449（MH+）。
実施例 29 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（1H−インドル−３−
イル）−１−｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−
フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−［１−（２−（1H−インドル−３−イル）
−１−｛６−［２−（３−メチル−ウレイド）−フェニ
ル］−3,4−ジヒドロ−Ｈ−イソキノリン−２−カルボ
ニル｝−エチルカルバモイル）−１−メチル−エチル］
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、72mg（0.26mmol）の化合物
7Hと100mg（0.26mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、100％クロロホルムを使用し、続いて、２％メタノ
ール−クロロホルムを使用し、生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製すると、130mgの化合物29Aを
発泡体として与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（1H−インドル−
３−イル）−１−｛６−［２−（３−メチル−ウレイ
ド）−フェニル］−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−カルボニル｝−エチル）−イソブチルアミド塩酸
塩 一般的な処理法Ｃに従い、130mg（0.20mmol）の化合
物29Aを脱保護化すると、120mgの標題化合物を淡褐色固
体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
7.57−7.72（m,2H）,6.99−7.37（m,10.5H）,6.68（d,
0.5H）,5.18−5.32（m,1H）,4.37−4.75（m,2H）,3.58
−3.81（m,0.5H）,3.53−3.68（m,0.5H）,3.17−3.32
（m,2H）,2.62−2.80（m,4H）,2.41−2.60（m,0.5H）,
2.14−2.39（m,0.5H）,1.58（s,6H）。
MS（Cl,NH3）552（MH+）。
実施例 30 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［３−（トルエン−４−スルホニル
アミノ）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブ
チルアミドトリフルオロアセテート A. ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−
１−カルボン酸ベンジルエステル 19.0g（102mmol）の３−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）ピロリジンおよび14.28g（117mmol）の４−ジメ
チルアミノピリジンの115ml塩化メチレン０℃混合物
に、20.0g（117mmol）のベンジルクロロホルメートを滴
下した。混合物を24℃まで暖め、一晩撹拌した。混合物
をクロロホルムで希釈し、10％HClで２回、炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。
混合物をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、化合物30Aを定
量的な収率で与えた。粗製の物質は、さらに精製するこ
となく使用した。
B. ３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
エステルトリフルオロアセテート 9.4g（29.3mmol）の０℃の化合物30Aに、100mlのトリ
フルオロ酢酸を加え、混合物を24℃で１時間撹拌した。
混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンより３回補助蒸
発させると、11.0gの化合物30Bをオレンジ色のオイルと
して与えた。
C. ３−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−ピロリ
ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル 2.0g（6.0mmol）の化合物30B、0.84g（6.9mmol）の４
−ジメチルアミノピリジンおよび0.61g（6.0mmol）のト
リエチルアミンの10ml塩化メチレン混合物に、1.32g
（6.9mmol）のトルエンスルホニルクロライドを加え、
混合物を一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈
し、10％HCl、炭酸水素塩飽和水溶液およびブラインで
２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。35％酢酸エ
チル−ヘキサンないし100％酢酸エチルの勾配溶離を使
用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製すると、化合物30C（700mg）を白色固体として与え
た。
D. ４−メチル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ベンゼン
スルホンアミド 0.70g（1.9mmol）の化合物30Cの20mlエタノール液
に、0.40gの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を
パールシェーカー上、45psiで17時間水素化した。エタ
ノール：水：水酸化アンモニウムの（9:1:1）混合物110
mlで混合物を希釈し、20分間撹拌した。celiteを介して
溶液を過し、濃縮すると、300mgの化合物30Dを黄色固
体として与えた。
E. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［３−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−ピロリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝
−１−メチル−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エ
チル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、94mg（0.39mmol）の化合物
30Dと100mg（0.26mmol）の化合物３とをカップリングさ
せ、50％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エチル
の勾配溶離を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製すると、100mgの化合物30Eを与えた。
F. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−２−［３−（トルエン−４−スルホ
ニルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−イ
ソブチルアミドトリフルオロアセテート 100mg（0.16mmol）の化合物30Eに、2mlのトリフルオ
ロ酢酸を０℃で加え、混合物を24℃で1.5時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンで各々
１回補助蒸発させた。生成物を塩化メチレン／ヘキサン
より沈殿させ、過によって収集し、減圧下、乾燥する
と、95mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ（回転異性体）7.75−7.84
（m,2H）,7.29−7.50（m,7H）,4.76−4.93（m,1H）,4.5
7（d,2H）,3.69−3.80（m,5H）,3.39−3.65（m,2.5H）,
3.22−3.31（m,0.5H）,2.45（m,3H）,1.62（m,6H）。
MS（Cl,NH3）503（MH+）。
実施例 31 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（1H−インド
ル−３−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［１−（3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−カルボニル）−２−（1H−インドル−３
−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、60mg（0.154mmol）の化合
物4Cと26mg（0.154mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリンとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（40:60v/v酢酸エチル：ヘキサン）に
より精製すると、71mgの化合物31Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（1H−イ
ンドル−３−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、57mg（0.10
6mmol）の化合物31を脱保護化すると、49mgの標題化合
物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）δ:8.32
−（d,1H）,7.56（d,1H）,7.32（d,0.5H）,6.96−7.22
（m,7H）,6.61（d,5H）,5.17−5.32（m,1H）,4.61−4.7
3（d,0.5H）,4.45−4.58（d,0.5H）,4.29−4.41（d,0.5
H）,3.96−4.05（d,0.5H）,3.37−3.72（m,2H）,3.13−
3.26（m,2H）,2.54−2.74（m,1H）,2.39−2.55（m,0.5
H）,2.11−2.25（m,0.5H）,1.49−1.62（m,6H）。
MS（Cl,NH3）405（MH+）。
実施例 32 （Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオ
ニル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミドトリフ
ルオロアセテート A. ３−ベンゾイルアミノ−ピロリジン−１−カルボン
酸ベンジルエステル 2.00g（6.0mmol）の化合物30B、0.84g（6.9mmol）の
４−ジメチルアミノピリジンおよび0.610g（6.9mmol）
のトリエチルアミンの10ml塩化メチレン混合物に、0.97
g（6.9mmol）のベンゾイルクロライドを加え、混合物を
72時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、
10％HClで２回、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で２
回、および、ブラインで１回洗浄した。混合物をMgSO4
上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（75:25v/v酢酸エチル／ヘキサン）により精製
すると、690mgの化合物32Aを与えた。
B. Ｎ−ピロリジン−３−イルベンズアミド 0.69g（2.1mmol）の化合物32Aの20mlエタノール液
に、0.30gの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を
パールシェーカー上、45psiで、17時間水素化した。混
合物をエタノール：水：水酸化アンモニウムの（9:1:
1）混合物110mlで希釈し、15分間撹拌した。celiteを介
して溶液を過し、濃縮すると、265mgの化合物32Bを与
えた。
C. ｛１−［２−（３−ベンゾイルアミノ−ピロリジン
−１−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２
−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.52mmol）の化合
物32Bと75mg（0.20mmol）の化合物３とをカップリング
させ、75％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エチ
ルの勾配溶離を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、50mgの化合物32Cを与え
た。
D. （Ｒ）−Ｎ−｛１−［２−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロ
ピオニル］−ピロリジン−３−イル｝−ベンズアミドト
リフルオロアセテート 50mg（0.10mmol）の０℃の化合物32Cに、2mlのトリフ
ルオロ酢酸を加えた。反応混合物を24℃で４時間撹拌
し、残渣を酢酸エチルで希釈し、ヘプタンおよび酢酸エ
チル／ヘキサンで補助蒸発させた。ヘキサンを添加する
ことによって、残渣をクロロホルムで希釈すると、22mg
の標題化合物を固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.86−7.99（m,2H）,7.46−
7.65（m,3H）,7.23−7.45（m,5H）,4.52−4.74（m,3
H）,3.39−4.26（m,7H）,1.59（bs,6H）。
LSIMS−MS453（MH+）。
実施例33 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩 A. ２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−
プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエ
ステル 5.0g（24.6mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチルアラニ
ンの13.5ml塩化メチレンスラリーに、3.40g（29.6mmo
l）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと5.65g（29.6mmo
l）のEDCとを加えた。スラリーを室温で17時間撹拌し
た。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液およびブラインで各々２回洗浄した。Mg
SO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（1:1v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製
すると、5.2gの化合物33Aを白色固体として与えた。
B. −２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−
メチル−プロピオニルアミノ）−３−（５−フルオロ−
1H−インドル−３−イル）−プロピオン酸 100mg（0.33mmol）の化合物33A、62mg（0.278mmol）
の５−フルオロ−DL−トリプトファンおよび79mg（0.61
1mmol）のジイソプロピルエチルアミンの1.0mlDMF混合
物を室温で17時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで２回抽出した。その酢酸エチルに等体積のヘ
キサンを加え、混合物を水で３回、ブラインで１回洗浄
した。有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（9:1v/vCHCl3:MeOH）に
より精製すると、52mgの化合物33Bを与えた。
C. −（１−｛１−（５−フルオロ−1H−インドル−３
−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ
−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メ
チル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、44mg（0.11mmol）の化合物
33Bと23.5mg（0.11mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（100％酢酸エ
チル）により精製すると、39mgの化合物33Cを非晶質固
体として与えた。
D. −２−アミノ−Ｎ−｛１−（５−フルオロ−1H−イ
ンドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１
−イル）−ピペリジン−１−イル）−エチル｝−イソブ
チルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、39mg（0.064mmol）の化合
物33Cを脱保護化すると、32mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（部分的）（ジアステレオマー
の1:1混合物）δ:8.36（d,1H）,7.03−7.39（m,7.5H）,
6.89（t,1H）,6.76（d,0.5H）,5.14−5.35（m,1H）,4.5
9−4.71（m,1H）,4.23−4.46（m,1H）,3.94−4.11（m,1
H）,2.45−2.72（m,2H）,1.50−1.64（m,6H）。
MS（Cl,NH3）507（MH+）。
実施例 34 （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−アミ
ノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−（1H−イン
ドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イソブチル
アミド A. （Ｒ）−｛１−（１−［４−（アセチル−フェニル
−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−（1H
−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−１−
メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、45mg（0.116mmol）の化合
物4Cと27mg（0.124mmol）のＮ−フェニル−Ｎ−ピペリ
ジン−４−イル−アセトアミドとをカップリングさせ、
１％〜５％メタノール−塩化メチレン勾配を使用して、
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、63mgの化合物34Aを与えた。
B. （Ｒ）−Ｎ−［１−［４−（アセチル−フェニル−
アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−２−（1H−
インドル−３−イル）−エチル］−２−アミノ−イソブ
チルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、63mg（0.107mmol）の化合
物34Aを脱保護化すると、33mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の1:1混合物）δ:
7.31−7.62（m,4H）,6.89−7.23（m,5H）,5.11−5.20
（t,1H）,4.99−5.19（t,1H）,4.40−4.63（m,2H）,3.6
8−3.83（m,2H）,3.02−3.17（t,2H）,2.90−3.01（t,
0.5H）,2.50−2.60（t,0.5H）,2.32−2.41（m,1H）,1.6
4−1.82（m,1H）,1.69（s,3H）,1.32（s, 6H）。
MS（Cl,NH3）490（MH+）。
実施例 35 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−イル
メチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−
２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミ
ダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、605mg（1.92mmol）のBOC−
Ｄ−３−２−（ナフチル）アラニンと417mg（1.92mmo
l）の４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピ
ペリジンとカップリングさせ、890mgの化合物35Aを固体
として与え、これは、さらに精製することなく、使用し
た。
B. １−［１−（２−アミノ−３−ナフタレン−２−イ
ル−プロピオニル）−ピペリジン−４−イル］−1,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、830mg（1.61mmol）の化合
物35Aを脱保護化すると、582mgの化合物35Bを淡褐色固
体として与えた。
C. （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−ナフタレン−２
−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、570mg（1.38mmol）の化合
物35Bと266mg（1.31mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチル
アラニンとをカップリングさせ、１％〜３％のメタノー
ル−塩化メチレン勾配を使用して、シリカゲルクロマト
グラフィーした後、63mgの35Cを与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−２−
イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,
3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、620mg（1.03mmol）の化合
物35Cを脱保護化すると、404mgの標題化合物を明るい黄
色体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.73−7.87（m,4H）,7.40−7.50（m,3H）,7.19
−7.28（m,0.5H）,6.91−7.05（m,3H）,6.74−6.79（d,
0.5H）,5.26−5.48（m,1H）,4.67−4.71（m,1H）,4.33
−4.50（m,1H）,4.10−4.32（m,1H）,3.12−3.39（m,2
H）,1.55−1.61（d,3H）,1.38（s,3H）。
MS（Cl,NH3）500（MH+）。
実施例 36 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［７−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝−イソブチルアミド A. （Ｒ）−｛１−［２−（1H−インドル−３−イル）
−１−（７−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリ
ン−２−カルボニル）−エチルカルバモイル］−１−メ
チル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、750mg（4.21mmol）の化合
物6Aと1.64g（4.21mmol）の化合物4Cとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（30:70v
/v EtOAc:ヘキサン）により精製すると、1.50gの化合物
36Aを発泡体として与えた。
B. （Ｒ）−｛１−［１−（７−アミノ−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−２−（1H−
インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−１−メ
チル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 800mg（1.46mmol）の化合物36Aの10mlメタノール液
に、300mgの10％水酸化パラジウム担持炭素を加え、混
合物を50psiで17時間水素化した。celiteを介して、混
合物を過し、濃縮すると、700mgの化合物36Bを褐色粉
末として与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛２−（1H−インドル−３−イル）
−１−［７−（トルエン−４−スルホニルアミノ）−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］−
エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル 71mg（0.14mmol）の化合物36Bの10ml塩化メチレン０
℃液に、17mg（0.165mmol）のトリエチルアミンを加
え、続いて、29mg（0.15mmol）のトルエンスルホニルク
ロライドを加えた。混合物を３時間かけて室温まで暖め
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1NのNaOHで２
回、ブラインで１回洗浄した。溶液をNa2SO4上で乾燥
し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（1:
2v/v EtOAc:ヘキサン）により精製すると、90mgの化合
物36Cを発泡体として与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−
３−イル）−１−［７−（トルエン−４−スルホニルア
ミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カル
ボニル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、50mg（0.74mmol）の化合物
36Cを脱保護化すると、20mgの標題化合物を白色粉末と
して与えた。
MS（Cl,NH3）574（MH+）。
実施例 37 （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イ
ル）−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
キノリン−７−イル｝−ベンズアミド A. （Ｒ）−｛１−［１−（７−ベンゾイルアミノ−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−
２−（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバモイ
ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 86g（0.17mmol）の化合物36Bの10ml塩化メチレン０℃
液に、20mg（0.20mmol）のトリエチルアミンおよび26mg
（0.18mmol）のベンゾイルクロライドを加えた。混合物
を２時間かけて室温まで暖め、酢酸エチルで希釈し、1N
のNaOHで２回、ブラインで１回洗浄した。溶液をNa2SO4
上で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（1:1v/v EtOAc/ヘキサン）により精製すると、95m
gの化合物37Aを発泡体として与えた。
B. （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチ
ル−プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−
イル）−プロピオニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−７−イル｝−ベンズアミド 一般的な処理法Ｂに従い、95mg（0.15mmol）の化合物
37Aを脱保護化すると、65mgの標題化合物を与えた。
MS（Cl,NH3）524（MH+）。
実施例 38 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−［４−（２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−
イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルア
ミド A. ４−（２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル ２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−3H−イミダゾ
［4,5−ｂ］ピリジンを、文献記載の方法に従い、製造
した（製造のためには、Carpino et al.,Bioorg.＆ Me
d.Chem.Lett.4,pp.93−98 1994（ref.13）参照）。625m
g（2.4mmol）のトリフェニルホスフィンの10mlトルエン
液に、460mg（2.0mmol）のジ−ｔ−ブチルアゾジカルボ
キシレートを加え、混合物を15分撹拌した。430mg（2.3
mmol）の２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジンおよび325mg（1.62mmol）の
４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチ
ルエステルの混合物を撹拌溶液に加え、混合物を室温で
17時間撹拌した。混合物を濃縮し、生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（50:50v/vヘキサン：酢酸エチル）
により精製すると、150mgの化合物38Aを与えた。
B. ２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−３−ピペリ
ジン−４−イル−3H−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン 一般的な処理法Ｂに従い、150mg（0.39mmol）の化合
物38Aを脱保護化すると、60mgの化合物38Bを与えた。
C. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
［４−（２−シクロプロピル−5,7−ジメチル−イミダ
ゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１
−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メ
チル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、60mg（0.22mmol）の化合物
38Bを84mg（0.22mmol）の化合物３とカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（9:1v/v酢
酸エチル：ヘキサン）により精製すると、37mgの化合物
38Cを与えた。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−［４−（２−シクロプロピル−5,7−ジメチ
ル−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチ
ルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、37mgの化合物38Cを脱保護
化すると、25mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CDCl3,300MHz）δ:7.29−7.37（m,3H）,7.16−
7.24（m,2H）,6.87−6.89（s,1H）,5.13−5.21（m,1
H）,4.92−5.03（m,1H）,4.68−4.82（m,1H）,4.50−4.
67（m,3H）,4.71−4.89（m,1H）,3.66−3.77（m,2H）,
2.73−2.92（m,3H）,2.51（s,5H）,2.43（s,1H）,2.10
−2.30（m,1H）,1.86−2.94（m,2H）,1.32（d,6H）,1.0
2−1.26（m,4H）。MS（Cl,NH3）533（MH+）。
実施例 39 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノ−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド A. （Ｒ）−｛１−［２−（４−シアノ−４−フェニル
−ピペリジン−１−イル）−１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１
−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、53mg（0.24mmol）の４−フ
ェニル−ピペリジン−４−シアノ塩酸塩と92mg（0.24mm
ol）の化合物4Cとをカップリングさせ、生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（1:1v/v酢酸エチル：ヘキサ
ン）により精製すると、124mgの化合物39Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（４−シアノ−４
−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソ
ブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、105mg（0.19mmol）の化合
物39Cを脱保護化すると、82mgの標題化合物を発泡体と
して与えた。1 HNMR（CDCl3,250mHz）（回転異性体の60:40混合物）
δ:8.13−8.34（m,2H）,7.75（d,0.6H）,7.68（d,0.4
H）,7.28−7.41（m,4H）,7.08−7.27（m,3H）,6.94−7.
01（m,1H）,5.13−5.33（m,1H）,4.62−4.78（m,1H）,
3.73−3.90（m,1H）,3.20−3.31（m,2H）,2.64−2.93
（m,2H）,1.66−2.43（bm,6H）,1.43（s,6H）。
MS（Cl,NH3）458（MH+）。
実施例 40 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［４−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オ
キソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−（1H−インドル−３−イルメチル）
−２−［４−（モルホリン−４−カルボニル）−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル
カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、27mg（0.087mmol）のモル
ホリン−４−イル−（４−フェニル−ピペリジン−４−
イル）−メタノン塩酸塩と32mg（0.081mmol）の化合物4
Cとをカップリングさせ、50％酢酸エチル−ヘキサンな
いし100％酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製すると、24mgの化
合物40Aを発泡体として与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−［４−（モルホリン−４−カル
ボニル）−４−フェニル−ピペリジン−１−イル］−２
−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに概説した方法に従い、36mgの化合
物40Aを脱保護化すると、17mgの標題化合物を黄色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体）δ:7.52−7.67
（m,1H）,6.99−7.40（m,8H）,6.87（d,1H）,5.07−5.2
1（m,1H）,4.03−4.30（m,1H）,3.52−3.68（m,1H）,2.
74−3.39（m,13H）,1.94−2.18（m,1H）,1.74−1.90
（m,1H）,1.58−1.66（m,1H）,1.30−1.47（d,6H）,1.2
5−1.30（m,2H）。
MS（Cl,NH3）546（MH+）。
実施例 41 １−アミノ−シクロペンタンカルボン酸｛１−（Ｒ）−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（２−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミドトリ
フルオロアセテート A. １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンタ
ンカルボン酸 1.66g（12.88mmol）の１−アミノ−１−シクロペンタ
ン−カルボン酸の12.5mlの2NのNaOH液に、283mg（13.0m
mol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、混合物
を室温で17時間撹拌した。10％のHClで混合物を酸性と
し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を
ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、1.7
1gの化合物41Aを与えた。
B. （１−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］
−エチルカルバモイル｝−シクロペンチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、20mg（0.05mmol）の化合物
1Bと11.6mg（0.05mmol）の化合物41Aとをカップリング
させ、23mgの化合物41Bを回収した。粗製の物質は、さ
らに精製することなく、以降の工程に使用した。
C. １−アミノ−シクロペンタンカルボン酸｛１−
（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４
−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−
１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミ
ドトリフルオロアセテート 23mg（0.04mmol）の化合物41Bに、2mlのトリフルオロ
酢酸を０℃で加えた。氷浴を除き、混合物を2.5時間撹
拌し、ついで、酢酸エチルで希釈し、濃縮した。残渣を
ヘプタンより１回補助蒸発させ、塩化メチレンに溶解
し、生成物をヘキサンで沈殿させると、10mgの標題化合
物を固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.29−7.45（m,7H）,7.06−
7.28（m,4H）,5.17−5.36（m,1H）,4.04−4.31（m,4
H）,4.19−4.38（m,1H）,3.72−3.87（m,2H）,2.25−2.
44（m,3H）,1.80−2.12（m,9H）。
MS（Cl,NH3）506（MH+）。
実施例 42 ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル
−２−（３−ジフェニルアセチルアミノ−ピロリジン−
１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド
トリフルオロアセテート A. ３−ジフェニルアセチルアミノ−ピロリジン−１−
カルボン酸ベンジルエステル 2.40mg（7.19mmol）の化合物30B、1.10g（9.02mmol）
の４−ジメチルアミノピリジンおよび0.73g（7.19mmo
l）のトリエチルアミンの10ml塩化メチレン混合物に、
1.91（8.26mmol）のジフェニルアセチルクロライドを加
え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホル
ムで希釈し、10％HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液
およびブラインで各々２回ずつ洗浄した。混合物をMgSO
4上で乾燥し、濃縮すると、2.43gの化合物42Aを白色固
体として与えた。
B. 2,2−ジフェニル−Ｎ−ピロリジン−３−イル−ア
セトアミド 2.40g（5.8mmol）の化合物42Aの40mlエタノール液
に、1.20gの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を4
5psiで17時間水素化した。celiteを介して、反応混合物
を過し、濃縮すると、1.67gの化合物42Bを黄色オイル
として与えた。
C. ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−
（３−ジフェニルアセチルアミノ−ピロリジン−１−イ
ル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル
−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、150mg（0.53mmol）の化合
物42Bと200mg（0.53mmol）の化合物３とをカップリング
させ、50％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エチ
ルの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製すると、100mgの化合物42Cを白色固体
として与えた。
D. ２−アミノ−Ｎ−［１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−（３−ジフェニルアセチルアミノ−ピロリジ
ン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルア
ミドトリフルオロアセテート 100mg（0.16mmol）の化合物42Cに、3mlのトリフルオ
ロ酢酸を０℃で加えた。氷浴を除き、混合物を３時間撹
拌し、酢酸エチルで希釈し、濃縮した。残渣をヘプタン
で１回補助蒸発した。残渣にヘキサンおよびクロロホル
ムを加え、沈殿した生成物を過によって収集した。55
mgの標題化合物を固体として回収した。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（部分的）δ:7.22−7.408m,15
H）,4.95−5.00（m,1H）,4.38−4.57（m,3H）,1.60（s,
6H）。
LSIMS−MS543（MH+）。
実施例 43 （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシ−プロピオ
ニル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−５−イ
ル｝−ベンズアミドトリフルオロアセテート A. 1,2−ビス−ブロモメチル−４−ニトロ−ベンゼン 8.00g（53.0mmol）の４−ニトロ−ｏ−キシレンの80m
l四塩化炭素液に、18.8g（106mmol）のＮ−ブロモコハ
ク酸イミドを加え、続いて、100mg（0.60mmol）の2,2′
−アゾビス（イソブチロニトリル）を加え、混合物を一
晩還流した。沈殿した固体を過によって取り除き、四
塩化炭素で洗浄し、液を濃縮すると、15.4gの化合物4
3Aを黄色オイルとして与えた。粗製の生成物は、さらに
精製することなく、以降の工程に使用した。
B. ２−ベンジル−５−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−
イソインドール 15.4g（50.5mmol）の化合物43Aと35.4g（430mmol）の
炭酸ナトリウムとの160mlアセトンおよび35ml水の混合
物に、5.68g（53mmol）のベンジルアミンの10mlアセト
ン液を３時間かけて加えた。ついで、混合物を室温で17
時間撹拌した。沈殿した固体を過によって除き、液
を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1NのHClで３
回洗浄した。合わせたHCl洗浄液を炭酸ナトリウム溶液
で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物
をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（15.85v/v酢酸エ
チル：ヘキサン）により精製すると、2.55gの化合物43B
を黄色固体として与えた。
C. ５−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール 1.50g（5.9mmol）の化合物43Bの50mlエタノール液
に、1.25gの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を4
0℃、5psiで、17時間水素化した。celiteを介して混合
物を過し、濃縮すると、600mgの化合物43Cを淡紫色固
体として与えた。
D. ｛１−［２−（５−アミノ−1,3−ジヒドロ−イソ
インドル−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル
−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、300mg（2.2mmol）の化合物
43Cと850mg（2.2mmol）の化合物３とをカップリングさ
せると、950mgの化合物43Dを黄色固体として与えた。粗
製の生成物は、さらに精製することなく、使用した。
E. ｛１−［２−（５−ベンゾイルアミノ−1,3−ジヒ
ドロ−イソインドル−２−イル）−１−（Ｒ）−ベンジ
ルオキシメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−
１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステ
ル 300mg（0.60mmol）の化合物43Dおよび85mg（0.69mmo
l）の４−ジメチルアミノピリジンの5ml塩化メチレン混
合物に、98mg（0.69mmol）のベンゾイルクロライドを加
え、混合物を室温で17時間撹拌した。反応混合物をクロ
ロホルムで希釈し、10％HCl、炭酸水素ナトリウムの飽
和水溶液およびブラインで各々２回ずつ洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（87:13v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製
すると、120mgの標題化合物を白色固体として与えた。
F. （Ｒ）−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
プロピオニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロピオニ
ル］−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドル−５−イル｝
−ベンズアミドトリフルオロアセテート 120mg（0.20mmol）の化合物43Dに、3mlのトリフルオ
ロ酢酸を０℃で加えた。氷浴を除き、混合物を３時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濃縮した。
ヘキサンおよびクロロホルムを添加すると、生成物が結
晶した。沈殿物を過すると、50mgの標題化合物を白色
固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.82−8.00（d,2H）,7.78−
7.85（m,1H）,7.00−7.17（m,4H）,7.37−7.42（m,6
H）,5.08−5.32（m,1H）,4.99−5.10（m,2H）,4.75−4.
80（d,2H）,4.61（s,2H）,3.82−3.90（m,2H）,1.62
（s,6H）。
MS（Cl,NH3）501（MH+）。
実施例 44 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ
−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−ベンゾイ
ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチ
ル｝−イソブチルアミド A. （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオン酸メチ
ルエステル 2.00g（5.38mmol）のＮ−ｔ−BOC−Ｏ−ベンジル−Ｄ
−チロシンおよび0.819g（5.92mmol）の炭酸カリウムの
30ml DMF混合物に、0.802g（5.65mmol）のヨードメタン
を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を150m
lの水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機物を
水で４回、ブラインで１回洗浄した。MgSO4上で乾燥
し、濃縮すると、2.27gの化合物44Aを黄色オイルとして
与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−プロピオン酸メチルエステル 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、2.27g（5.4
mmol）の化合物44Aを脱保護化すると、1.00gの化合物44
Bを黄色オイルとして与えた。
C. （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸メチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、1.00g（3.5mmol）の化合物
44Bと0.72g（3.9mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチルアラ
ニンとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（25:75v/v酢酸エチル：ヘキサン）により
精製すると、1.00gの化合物44Cを白色固体として与え
た。
D. （Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 一般的な処理法Ｄに概説した方法に従い、1.00g（2.2
mmol）の化合物44Cを加水分解すると、1.00gの化合物44
Dを与えた。
E. （Ｒ）−（１−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベン
ジル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エ
チル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、150mg（0.34mmol）の化合
物44Dと75mg（0.34mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、
（75:25v/v酢酸エチル：ヘキサン）〜（5:95v/vメタノ
ール：酢酸エチル）の勾配を使用して、生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、100mgの化
合物44Eを白色固体として与えた。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオ
キシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［４−（２−ベン
ゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−
エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに従い、100mg（0.15mmol）の化合
物44Eを脱保護化すると、60mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体）δ7.26−7.52
（m,6H）,6.91−7.22（m,7H）,5.04−5.18（m,2H）,4.9
6−5.01（m,1H）,4.60−4.81（m,1H）,4.36−4.60（m,1
H）,3.95−4.14（m,1H）,2.94−3.10（m,2H）,2.45−2.
80（m,2H）,2.08−2.40（m,1H）,1.69−1.92（m,2H）,
1.55−1.68（m,1H）,1.28−1.40（m,8H）。
MS（Cl,NH3）556（MH+）。
実施例 45 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛３−（3,4−ジヒドロ−1H
−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−１−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１
−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピル｝
−イソブチルアミド A. （Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−
オキソ−４−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］
−酪酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、2.33g（7.21mmol）のＮ−
ａ−ｔ−BOC−Ｄ−アスパルチック−ｂ−ベンジルエス
テルと1.49g（6.86mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、
２％〜４％のメタノール−塩化メチレンの溶離勾配を使
用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製すると、2.56gの化合物45Aを与えた。
B. （Ｒ）−３−アミノ−４−オキソ−４−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、2.49g（4.7
8mmol）の化合物45Aを脱保護化すると、1.77gの化合物4
5Bを与えた。
C. （Ｒ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−４
−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸ベン
ジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、1.60g（3.8mmol）の化合物
45Bと0.77g（3.8mmol）のＮ−ｔ−BOC−α−メチルアラ
ニンとをカップリングさせ、２％〜４％のメタノール−
塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると、2.46gの化合
物45Cを与えた。
D. （Ｒ）−３−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−４−オキソ−４
−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−酪酸 2.44g（4.0mmol）の化合物45Cの40mlエタノール液
に、250mgの10％パラジウム担持炭素を加え、混合物を5
0psiで２時間水素化した。celiteを介して、混合物を
過し、濃縮すると、2.00gの化合物45Dを与えた。
E. （Ｒ）−（１−｛３−（3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル）−３−オキソ−１−［４−（２−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロピルカルバ
モイル｝−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 一般的な処理法Ａに従い、80mg（0.19mmol）の化合物
45Dと22mg（0.20mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリンとをカップリングさせ、２％〜４％のメタノール
−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、52mgの化合
物45Eを与えた。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛３−（3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−２−イル）−３−オキソ−１−
［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾ
ル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−プロ
ピル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｂに概説した方法に従い、45mg（0.07
mmol）の化合物45Eを脱保護化すると、22mgの標題化合
物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:7.54−7.62（m,0.5H）,7.20−7.32（m,0.5
H）,7.10−7.21（m,4H）,7.01−7.19（m,3H）,5.33−5.
49（m,1H）,3.67−3.92（m,2H）,2.58−3.01（m,5H）,
1.74−1.89（m,2H）,1.39−1.42（m,8H）。
MS（Cl,NH3）533（MH+）。
実施例 46 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−フェニル−４−
（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （１−｛１−（1H−インドル−３−イルメチル）−
２−オキソ−２−［４−フェニル−４−（ピロリジン−
１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカ
ルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、71mg（0.24mmol）の（４−
フェニル−ピペリジン−４−イル）−ピロリジン−１−
イル−メタノン塩酸塩と94mg（0.24mmol）の化合物4Cと
をカップリングさせ、溶離するために100％酢酸エチル
を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、142mgの化合物46Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−フェニル−
４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、133mg（0.21mmol）の化合
物46Aを脱保護化すると、119mgの標題化合物を固体とし
て与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.52−7.63（m,1H）,7.00−
7.37（m,8H）,6.80−6.91（m,1H）,5.02−5.26（m,1
H）,3.99−4.27（m,1H）,3.04−3.72（m,6H）,2.61−3.
02（m,3H）,1.44−2.28（m,13H）。
MS（Cl,NH3）530（MH+）。
実施例 47 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（１−フェニル
−1H−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］
−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. ［４−（1H−インドル−３−イル）−4H−ピリジン
−１−イル］−フェニル−メタノン 23.4g（0.20mol）のインドールの250mlピリジン溶液
に、機械的に撹拌しつつ、23.2ml（0.20mol）のベンゾ
イルクロライドを加え、混合物を48時間撹拌した。100m
lの水で希釈後、6NのHClで酸性とし、混合物をエーテル
で２回抽出し、そのエーテルを6NのHClで１回洗浄し
た。MgSO4上で乾燥し、celiteを介して過すると、オ
イルを与え、これをメタノールですり潰すと、18.4gの
化合物47Aを淡黄色固体として与えた。
B. ３−ピリジン−４−イル−1H−インドール 12.0g（0.04mol）の化合物47A、0.6gの10％パラジウ
ム担持炭素、8mlのジベンジルアミンおよび70mlのジフ
ェニルエーテルの混合物を210℃に7.5時間加熱した。冷
却すると、溶液よりオフホワイトの針状結晶が沈殿し、
これら針状結晶を過し、エーテルで洗浄した。固体を
50mlの1NのHClに懸濁させ、エーテルで１回洗浄した。c
eliteを介して、水溶液を過し、濃縮した。残渣に、1
0mlの5NのNaOHを加え、得られた固体を過し、水で洗
浄すると、4.02gの化合物47Bを与えた。
C. １−フェニル−３−ピリジン−４−イル−1H−イン
ドール 4.0g（20.6mmol）の化合物47B、5.91g（20.6mmol）の
臭化第１銅、2.84g（20.6mmol）の炭酸カリウムの40ml
N−メチルピロリジン混合物に、9.1ml（86.5mmol）のブ
ロモベンゼンを加え、混合物を190℃に20時間加熱し
た。室温まで冷却後、celiteを介して、混合物を過
し、フィルターパッドを酢酸エチルで洗浄した。溶液を
再過し、5Nの水酸化アンモニウム溶液で、水層にもは
や青色が現れなくなるまで、洗浄した。有機部分を水で
２回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮
すると、3.3gの化合物47Cを明るい褐色固体として与え
た。
D. ３−（１−ベンジル−ピリジン−４−イル）−１−
フェニル−1H−インドールブロマイド 2.7g（10.0mmol）の化合物47Cと1.18ml（10.0mmol）
のベンジルブロマイドとの50mlベンゼン混合物を蒸気浴
上で３時間加熱した。室温まで冷却後、沈殿した黄色固
体を過によって取り除き、ベンゼンで洗浄すると、3.
03gの化合物47Dを与えた。
E. ３−（１−ベンジル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ピ
リジン−４−イル）−１−フェニル−1H−インドール 3.0g（6.8mmol）の化合物47Dの100mlメタノール液
に、18.5g（490mmol）のナトリウムボロハイドライドを
40分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、つ
いで、蒸気浴上で1.5時間加熱した。室温まで冷却後、
混合物を水とエーテルとで希釈し、下層が曇るまで、炭
酸カリウムを加えた。混合物を過し、エーテル相をMg
SO4および炭酸カリウム上で乾燥した。過および濃縮
すると、2.13gの化合物47Eを黄色オイルとして与えた。
F. １−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−1H−イ
ンドール塩酸塩 1.7g（6.21mmol）の化合物47Eおよび1.0gの10％パラ
ジウム担持炭素の200mlエタノール混合物を50℃で５時
間水素化した。0.78mlの濃HClを加え、水素化を50℃で
さらに17時間継続した。celiteを介して、混合物を過
し、濃縮すると、1.26gの化合物47Fを淡褐色固体として
与えた。
G. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（１−フェニル−1H−
インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチ
ルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、70mg（0.21mmol）の化合物
47Fと83mgの化合物4Cとをカップリングさせ、生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（65:35v/v酢酸エチル：
ヘキサン）により精製すると、90mgの化合物47Gを白色
固体として与えた。
H. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（１−フェ
ニル−1H−インドル−３−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 90mg（0.14mmol）の化合物47Gの4mlエタノール溶液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、クロロホルム／ヘキサンより残渣
を結晶させると、72mgの標題化合物を固体として与え
た。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）δ（部
分的）:7.34−7.74（m,8H）,7.01−7.29（m,6H）,6.78
（s,1H）,5.22−5.39（m,1H）,4.45−4.69（m,1H）,3.9
3−4.06（m,1H）,1.68（s,6H）。
MS（Cl,NH3）548（MH+）。
実施例 48 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［４−（1H−インドル−３−イル）
−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イ
ソブチルアミド塩酸塩 A. ３−（1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−４−イ
ル）−1H−インドール ナトリウムが完全に溶解するまで、撹拌しつつ、50ml
のメタノールを3.45g（150mmol）のナトリウム金属で処
理した。メトキシド溶液に、3.00g（25.6mmol）のイン
ドールおよび10.23g（66.6mmol）の４−ピペリドン１水
和物塩酸塩を加えた。混合物を16時間還流し、ついで、
濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で１回洗浄し
た。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を
ブラインで１回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮する
と、2.85gの化合物48Aを黄色固体として与えた。
B. ３−ピペリジン−４−イル−1H−インドール 400mg（2.0mmol）の化合物48Aの100mlエタノール混合
物を45psiで17時間水素化した。celiteを介して、混合
物を過し、濃縮すると、400mgの化合物48Bを白色固体
として与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−［４−（1H−インドル−３−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル］−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.50mmol）の化合
物48Bと195mg（0.50mmol）の化合物4Cとをカップリング
させ、75％酢酸エチル−ヘキサンないし87.5％酢酸エチ
ル−ヘキサンの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると、220mgの化合
物48Cを白色固体として与えた。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−イル
メチル）−２−［４−（1H−インドル−３−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−イソブ
チルアミド塩酸塩 220mg（0.39mmol）の化合物48Cの3mlエタノール液
に、2mlの濃HClを加えた。混合物を室温で１時間撹拌
し、ついで、濃縮した。メタノールと少量のの塩化メチ
レンとを加え、混合物を濃縮すると、200mgの標題化合
物を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体1:1混合物）（部分
的）δ:8.32−8.45（m,1H）,7.53−7.69（m,1H）,7.30
−7.43（m,3H）,6.94−7.29（m,6H）,5.23−5.37（m,1
H）,4.46−4.63（m,1H）,3.90−4.04（m,1H）,1.62−1.
68（m,6H）。
MS（Cl,NH3）471（MH+）。
実施例 49 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［４−（２−メチル−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキ
ソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. ４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 325mg（3.00mmol）の２−メチルベンズイミダゾール
の12ml DMSO液に、100mg（3.00mmol）のナトリウムハイ
ドライド（60％オイル分散液）を加え、混合物を室温で
30分間撹拌した。混合物を70℃に15分間加熱し、つい
で、室温まで冷却した。520mg（3.00mmol）の４−メタ
ンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル（Yoon et al.,W09204342）の3ml DMSO
溶液をイミダゾール溶液に加え、混合物を室温で12時間
撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナト
リウム飽和溶液およびブラインで２回洗浄した。溶液を
MgSO4上で乾燥させ、濃縮した。生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（95:5v/vクロロホルム：メタノー
ル）により精製すると、89mgの化合物49Aを白色固体と
して与えた。
B. ２−メチル−１−ピペリジン−４−イル−1H−ベン
ゾイミダゾールトリフルオロアセテート 89mg（0.28mmol）の０℃の化合物49Aに、3mlのトリフ
ルオロ酢酸を加え、混合物を30分間撹拌した。酢酸エチ
ルで希釈し、濃縮すると、92mgの化合物49Bを黄色シロ
ップとして与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−［４−（２−メチル−ベンゾイミダゾル−
１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エ
チルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、90mg（0.42mmol）の化合物
49Bと163mg（0.42mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、（75:25v/v酢酸エチル：ヘキサン）を使用し、続い
て、（95:5v/v CH2Cl2:MeOH）を使用するシリカゲルク
ロマトグラフィーにより、生成物を精製すると、126mg
の化合物49Cを白色固体として与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−［４−（２−メチル−ベンゾイ
ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−２−
オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 126mg（0.21mmol）の化合物49Cの6mlエタノール液
に、6mlの濃HClを加え、混合物を室温で80分間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を少量のメタノールに再溶解
させた。溶液より生成物が沈殿するまで、酢酸エチルを
加え、沈殿物を過により収集すると、85mgの標題化合
物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:7.53−7.81（m,4H）,7.19−7.40（m,2H）,7.1
0−7.19（m,3H）,2.91（s,1.5H）,2.81（s,1.5H）,1.59
−1.68（m,6H）。
MS（Cl,NH3）487（MH+）。
実施例 50 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（２−
ニトロ−フェニル）−アミン 22.0g（116mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン、16.31g（116mmol）の１−フルオロ−２−ニトロ
ベンゼン、19.17g（116mmol）のカリウムヨーダイドお
よび16.00g（116mmol）の炭酸カリウムの200ml DMSO混
合物を150℃に16時間加熱した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、水で４回、ブラインで１回洗浄した。MgSO4上
で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、
シリカゲルクロマトグラフィー（30:70v/v酢酸エチル：
ヘキサン）により精製し、10％酢酸エチル−ヘキサンよ
り結晶させると、27.0gの化合物50Aを黄色結晶として与
えた。
B. Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−ベ
ンゼン−1,2−ジアミン 10.0g（32.2mmol）の化合物50Aおよび1.00gの10％パ
ラジウム担持炭素の50mlエタノール混合物を50psiで３
時間水素化した。celiteを介して、混合物を過し、濃
縮すると、9.00gの化合物50Bを暗色固体として与えた。
C. １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２
−フェニル−1H−ベンゾイミダゾール 1.00g（3.56mmol）の化合物50Bおよび1.89g（17.8mmo
l）のベンズアルデヒドの4mlニトロベンゼン混合物を11
0℃に16時間加熱した。混合物をシリカゲルクロマトグ
ラフィー（30:70v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製
すると、550mgの化合物50Cを黄色発泡体として与えた。
D. ２−フェニル−１−ピペリジン−４−イル−1H−ベ
ンゾイミダゾール 540mg（1.47mmol）の化合物50Cの2ml塩化メチレンの
−10℃液に、294mg（2.06mmol）のα−クロロエチルク
ロロホルメートを加え、混合物を20分間撹拌し、ついで
濃縮した。残渣を4mlのメタノールに溶解し、１時間還
流した。混合物を濃縮すると、400mgの化合物50Dを与え
た。
E. （Ｒ）−（１−｛1H−インドル−３−イルメチル）
−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミ
ダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル
カルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、70mg（0.25mmol）の化合物
50Dと98mg（0.25mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、50％酢酸−ヘキサンないし100％酢酸エチルの勾配
溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、30mgの化合物50Eを白色固体として得
た。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェ
ニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 30mg（0.046mmol）の化合物50Eの2mlエタノール液
に、2mlの濃HClを、撹拌しつつ、緩やかに加えた。混合
物を室温で75分間撹拌し、ついで、濃縮した。酢酸エチ
ル／ヘキサンより結晶させると、22mgの標題化合物を白
色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:8.29−（d,0.5H）,7.63−7.80（m,8.5H）,7.2
6−7.54（m,2.5H）,6.98−7.18（m,2.5H）,5.29−5.40
（m,0.5H）,5.00−5.10（m,0.5H）,4.48−4.78（m,2
H）,2.36−2.61（m,2H）,1.56−1.72（m,6H）。
MS（Cl,NH3）549（MH+）。
実施例 51 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（６−フルオロ
−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−１−（1H−インドル−３−イルメチ
ル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. １−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸 129.2g（1.00mmol）のイソニペコチン酸（isonicopet
ic acid）および400mlの無水酢酸の混合物を2.5時間還
流した。混合物を室温まで冷却し、17時間撹拌した。沈
殿した固体を過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧
下乾燥すると、150.1gの化合物51Aを白色固体として与
えた。
B. １−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルクロラ
イド 250mlのチオニルクロライドに、50.0g（292mmol）の
化合物51Aを、機械的に撹拌しつつ、加えた。混合物を
１時間撹拌し、ついで、200mlの石油エーテルを加え
た。沈殿した固体を過によって収集し、冷石油エーテ
ルで洗浄した。減圧下、固体を乾燥すると、53.97gの化
合物51Bを与えた。
C. １−［４−（2,4−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エタノン 75.0g（562mmol）の塩化アルミニウムの95ml m−ジフ
ルオロベンゼン懸濁液に、化合物51Bを10分間かけて加
えた。混合物を窒素下３時間還流し、室温まで冷却後、
混合物を緩やかに氷に注いだ。生成物を塩化メチレンで
抽出し、合わせた有機物を水で２回、ブラインで１回洗
浄した。MgSO4上で乾燥すると、63.21gの化合物51Cを黄
色固体として与えた。
D. （2,4−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４
−イル−メタノン塩酸塩 10.0g（37.4mmol）の化合物51Cの各40ml濃HClおよび
氷酢酸混合物を７時間還流した。追加の20mlの濃HClを
反応混合物に加え、還流をさらに６時間継続した。混合
物を濃縮し、残渣を２−プロパノールですり潰すと、8.
0gの化合物51Dを白色固体として与えた。
E. （2,4−ジフルオロ−フェニル）−ピペリジン−４
−イル−メタノンオキシム 10.0g（38.21mmol）の化合物51D、2.66g（38.2mmol）
のヒドロキシルアミン塩酸塩および4.6ml（33.0ml）の
トリエチルアミンの150mlエタノール混合物を室温で30
分間撹拌し、ついで、2.5時間還流した。還流の間に、
生成物は、溶液より沈殿し始めた。室温まで冷却後、
過すると、6.7gの化合物51Eを与えた。
F. ６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンゾ
［ｄ］イソオキサゾール 10.0g（41.62mmol）の化合物51Eおよび250mlの50％Na
OH混合物を５時間還流した。室温まで冷却後、混合物を
トルエンで希釈し、水およびブラインで各々１回洗浄し
た。混合物をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、残渣を与
え、これは、酢酸エチルおよび石油エーテルですり潰す
と、0.56gの化合物51Fを固体として与えた。
G. （Ｒ）−｛１−［２−（４−（６−フルオロ−ベン
ゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル］−１−（1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモ
イル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、11mg（0.045mmol）の化合
物51Fと18mg（0.045mmol）の化合物4Cとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（95:5v/
v CH2Cl2:MeOH）により精製すると、16mgの化合物51Gを
白色固体として与えた。
H. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（６−フル
オロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾル−３−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩 16mg（0.027mmol）の化合物51Gの2mlエタノール室温
液に、2mlの濃HClを加え、混合物を１時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンより結晶さ
せると、11mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:8.21−8.29（m,1H）,7.51−7.63（m,2H）,7.2
6−7.34（m,2H）,6.90−7.21（m,5H）,5.07−5.24（m,1
H）,4.43−4.49（m,1H）,3.79−3.92（m,1H）,2.58−2.
74（m,2H）,1.44−1.53（d,6H）。
MS（Cl,NH3）492（MH+）。
実施例 52 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボ
ン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩 A. ４−フェニル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸モ
ノ−ｔ−ブチルエステル 42.84g（114mmol）の４−フェニル−４−ピペリジン
カルボン酸４−メチルベンゼンスルホネートの250mlジ
オキサンおよび50mlの水懸濁液に、200mlの1NのNaOHを
加え、均一になるまで、混合物を撹拌した。撹拌混合物
に、27.3g（125mmol）のジ−ｔ−ブチルジカーボネート
を15分間かけて加えた。さらに200mlの1NのNaOHを加
え、pH10〜11になるまで、混合物を撹拌した。室温でさ
らに17時間撹拌を継続し、ついで、溶液を350mlの水で
希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出した。水層を氷酢
酸でpH4〜５に酸性とし、ついで、酢酸エチルで３回抽
出した。合わせた有機物を水で３回およびブラインで１
回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、透明なオ
イルを与え、これをジエチルエーテルですり潰すと、3
2.3gの化合物52Aを白色固体として与えた。
B. ４−フェニル−ピペリジン−1,4−ジカルボン酸ベ
ンジルエステルｔ−ブチルエステル 14.39g（47mmol）の化合物52Aの200ml DMF液に、7.2g
（52mmol）の炭酸カリウムを加え、続いて、8.22g（48m
mol）のベンジルブロマイドを加えた。混合物を窒素下
室温で17時間撹拌した。反応混合物を600mlの酢酸エチ
ルで希釈し、水で５回、ブラインで１回洗浄した。MgSO
4上で乾燥し、濃縮すると、15.95gの化合物52Bを透明な
オイルとして与え、これは、放置すると、結晶を与え
た。
C. ４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジ
ルエステルトリフルオロアセテート 4.5g（11.4mmol）の０℃の化合物52Bに、50mlの冷ト
リフルオロ酢酸を加え、混合物を1.5時間撹拌した。混
合物を濃縮すると、5.10gの化合物52Cを与えた。
D. （Ｒ）−１−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H
−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニ
ル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル 一般的な処理法Ａに従い、1.09g（2.8mmol）の化合物
4Cと885mg（3.0mmol）の化合物52Cとをカップリングさ
せ、０％〜３％メタノール−塩化メチレンの勾配溶離を
使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した。1.04gの化合物52dが明るいピンクの固体と
して単離された。
E. （Ｒ）−１−［２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（1H
−インドル−３−イル）−プロピオニル］−４−フェニ
ル−ピペリジン−４−カルボン酸 1.0g（1.5mmol）の化合物52Dおよび200mgの20％水酸
化パラジウム担持炭素の30mlメタノール混合物を50psi
で17時間水素化した。celiteを介して、混合物を過
し、濃縮すると、772mgの化合物52Eをオレンジ色固体と
して与えた。
F. （Ｒ）−｛１−［２−［４−（４−ヒドロキシ−ブ
チルカルバモイル）−４−フェニル−ピペリジン−１−
イル］−１−（1H−インドル−３−イルメチル）−２−
オキソ−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 66mg（0.114mmol）の化合物52E、9.4mg（0.105mmol）
の４−アミノ−１−ブタノールおよび27mg（0.210mmo
l）のジイソプロピルエチルアミンの1.5ml塩化メチレン
混合物に、56mg（0.126mmol）のベンゾトリアゾル−１
−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（BOP）を加え、混合物を
室温で一晩撹拌した。濃縮すると、残渣を与え、これ
は、酢酸エチルに溶解し、1NのNaOHで２回、ブラインで
１回洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の
生成物を与え、０％〜５％メタノール−塩化メチレン勾
配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。50mgの化合物52Fが白色固体とし
て単離された。
G. （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸（４−ヒドロキシ−ブチル）−アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、44mg（0.068mmol）の化合
物52Fを脱保護化すると、30mgの標題化合物を明るいピ
ンクの固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.52−7.61（m,1H）,7.08−7.49（m,4H）,7.09
−7.20（m,2H）,6.97−7.08（m,3H）,5.19−5.24（m,1
H）,3.39−3.51（m,3H）,2.90−3.27（m,5H）,1.50−1.
61（m,6H）。
MS（Cl,NH3）548（MH+）。
実施例 53 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボ
ン酸アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［２−（４−カルバモイル−４−フ
ェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 255mg（0.44mmol）の化合物52E、118mg（2.21mmol）
の塩化アンモニウムおよび400mg（3.09mmol）のジイソ
プロピルエチルアミンの4ml塩化メチレンの混合物に、2
35mg（0.53mmol）のBOPを加え、混合物を室温で24時間
撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し
た。有機部分を1NのNaOHで２回、ブラインで１回洗浄し
た。MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与
え、これは、50％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢
酸エチルの勾配溶離を使用してシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製し、128mgの化合物53Aが白色固体とし
て単離された。
B. （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、118mg（0.20mmol）の化合
物53Aを脱保護化すると、90mgの標題化合物をピンクの
固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.52−7.63（m,1H）,7.19−7.47（m,4H）,6.98
−7.17（m,5H）,5.13−5.25（m,1H）,3.82−4.21（m,1
H）,3.98−3.27（m,3H）,1.50−1.65（m,6H）。
MS（Cl,NH3）476（MH+）。
実施例 54 （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プロピ
オニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−プ
ロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボ
ン酸エチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［２−（４−エチルカルバモイル−
４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−１−（1H−イ
ンドル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバ
モイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル 255mg（0.44mmol）の化合物52E、180mg（2.21mmol）
のエチルアミン塩酸塩および400mg（3.09mmol）のジイ
ソプロピルエチルアミンの4ml塩化メチレン混合物に、2
35mg（0.53mmol）のBOPを加え、混合物を室温で24時間
撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解
し、1NのNaOHで２回、ブラインで１回洗浄した。MgSO4
上で乾燥し、濃縮すると、粗製の生成物を与え、これ
は、シリカゲルクロマトグラフィー（1:1v/v酢酸エチ
ル：ヘキサン）により精製すると、167mgの化合物54Aを
白色の発泡体として与えた。
B. （Ｒ）−１−［２−（２−アミノ−２−メチル−プ
ロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）
−プロピオニル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カ
ルボン酸エチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、167mg（0.28mmol）の化合
物54Aを脱保護化すると、132mgの標題化合物をピンクの
固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.50−7.65（m,1H）,6.95−7.32（m,9H）,5.07
−5.22（m,1H）,4.11−4.22（m,1H）,3.56−3.67（m,1
H）,2.88−3.30（m,5H）,2.61−2.79（m,1H）,1.52−1.
61（m,6H）。
MS（Cl,NH3）504（MH+）。
実施例 55 （Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸｛１−
ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−（２−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド A. （Ｒ）−（１−｛１−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベ
ンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］
−エチルカルバモイル｝−シクロプロピル）−カルバミ
ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、20mg（0.05mmol）の化合物
1Bと20mg（0.10mmol）の１−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−シクロプロパンカルボン酸（Kienzler et al.,He
lv.Chim.Acta（1992）,75（４）pp 1078−84）とをカッ
プリングさせ、45％酢酸エチル−ヘキサンないし100％
酢酸エチルないし２％メタノール−酢酸エチルの勾配溶
離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製すると、10mgの化合物55Aを与えた。
B. （Ｒ）−１−アミノ−シクロプロパンカルボン酸
｛１−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１
−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
トリフルオロアセテート 10mg（0.017mmol）の０℃の化合物55Aに、2mlの冷ト
リフルオロ酢酸を加え、混合物を１時間撹拌した。混合
物を濃縮し、ついで、ヘプタンで希釈し、再度、濃縮し
た。塩化メチレン／ヘキサンより生成物を結晶させる
と、7mgの化合物55Bを固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）δ:7.19
−7.40（m,5H）,6.89−7.12（m,4H）,5.16−5.24（m,1
H）,4.45−4.78（m,4H）,4.17−4.30（d,1H）,3.64−3.
81（m,2H）,3.15−3.30（m,1H）,2.72−2.99（m,1H）,
2.50−2.67（m,0.5H）,2.37−2.45（m,1.5H）,1.74−1.
89（m,2H）,1.50−1.74（m,2H）,1.26−1.45（m,2H）。
MS（Cl,NH3）478（MH+）。
実施例 56 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
1,2−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イ
ル］−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチル
アミド塩酸塩 A. （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（３−
ニトロ−ピリジン−２−イル）−アミン 1.66g（10.5mmol）の２−クロロ−３−ニトロピリジ
ン、2.00g（10.5mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピ
ペリジン、1.74g（10.5mmol）のカリウムヨーダイドお
よび1.44g（10.5mmol）の炭酸カリウムの10ml DMSO液の
混合物を100℃に17時間加熱した。室温まで冷却後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和
溶液およびブラインで洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濃
縮すると、1.25gの化合物56Aを与えた。
B. Ｎ−２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）
−ピリジン−2,3−ジアミン 1.25g（4.16mmol）の化合物56Aおよび200mgの10％パ
ラジウム担持炭素の150mlエタノールおよび50mlの酢酸
エチル混合物を50psiで３時間水素化した。celiteを介
して、混合物を過し、濃縮すると、1.07gの化合物56B
を与えた。
C. ３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−1,
3−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−オン 1.07g（3.74mmol）の化合物56B、2.43g（15.0mmol）
のN,N′−カルボニルジイミダゾールおよび760mg（7.52
mmol）のトリエチルアミンの10mlエチレングリコールジ
メチルエーテル混合物を80℃に17時間加熱した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液
およびブラインで洗浄した。MgSO4上で乾燥し、濃縮す
ると、粗製の生成物を与え、これは、75％酢酸エチル−
ヘキサンないし100％酢酸エチルの勾配溶離を使用して
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、270m
gの化合物56Cを与えた。
D. ３−ピペリジン−４−イル−1,3−ジヒドロ−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−２−オン 270mg（6.88mmol）の化合物56Cの1mlの1,2−ジクロロ
エタン０℃溶液に、286mg（2.0mmol）のα−クロロエチ
ルクロロホルメートを加えた。氷浴を除き、混合物を１
時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を10mlのメタノー
ルに溶解し、60℃に３時間加熱した。混合物を2NのNaOH
およびブラインで希釈し、クロロホルムで５回抽出し
た。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、70mg
の化合物56Dを与えた。
E. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−1,2−
ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１
−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、70mg（0.32mmol）の化合物
56Dと125mg（0.32mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、70％酢酸エチル−ヘキサンの勾配溶離を使用して、
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、100mgの化合物56Eを与えた。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキ
ソ−1,2−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３
−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブ
チルアミド塩酸塩 100mg（0.28mmol）の化合物56Eの3mlエタノールの０
℃液に、1.5mlの濃HClを加え、氷浴を除き、混合物を２
時間撹拌した。混合物をエタノールより数回濃縮した。
残渣を酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、沈殿した固体を
過により収集すると、52mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.97−8.06（m,1H）,7.53−7.69（m,2H）,7.25
−7.38（m,2H）,7.09−7.21（m,3H）,5.22−5.33（m,1
H）,4.49−4.74（m,2H）,1.48−1.64（m,6H）。
MS（Cl,NH3）490（MH+）。
実施例 57 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロロ−
２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−
イル）−ピペリジン−１−イル］−１−（1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブチ
ルアミド A. （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−
クロロ−２−ニトロ−フェニル）−アミン 10.0g（53.0mmol）の４−アミノ−１−ベンジルピペ
リジン、10.0g（53.0mmol）の2,5−ジクロロニトロベン
ゼン、8.80g（53.0mmol）のカリウムヨーダイドおよび
7.30g（53mmol）の炭酸カリウムの60ml DMSO混合物を14
0℃に48時間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で５回、ブラインで１回洗浄した。混合物をMgSO4上
で乾燥し、濃縮した。残渣を30％酢酸エチル−ヘキサン
ですり潰すと、8.3gの化合物57Aを赤色固体として与え
た。
B. N1−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−４
−クロロ−ベンゼン−1,2−ジアミン 8.30g（26.28mmol）の化合物57Aを45psiで３時間水素
化した。celiteを介して、混合物を過し、濃縮した。
100％酢酸エチルないし10％ジエチルアミン−酢酸エチ
ルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製すると、6.41gの標題化合物を与
えた。
C. １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５
−クロロ−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オ
ン 1.00g（3.50mmol）の化合物57B、2.84g（17.5mmol）
のN,N′−カルボニルジイミダゾールおよび764mg（7.0m
mol）のトリエチルアミンの3mlエチレングリコールジメ
チルエーテル混合物を92℃に５時間加熱した。混合物を
濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（75:2
5v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、680mg
の化合物57Cをピンクの固体として与えた。
D. ５−クロロ−１−ピペリジン−４−イル1,3−ジヒ
ドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン 680mg（2.18mmol）の化合物57Cの3ml塩化メチレンの
−10℃溶液に、468mg（3.27mmol）のα−クロロエチル
クロロホルメートを加え、混合物を40分間撹拌した。濃
縮すると、10mlのメタノール中で溶解残渣を与え、暖め
て、１時間還流した。混合物を濃縮し、50mlのクロロホ
ルムを残渣に加え、続いて、90mgの水酸化ナトリウムの
10ml溶液を加えた。混合物を15分間撹拌した。層を分離
し、有機部分をブラインで１回洗浄した。MgSO4上で乾
燥し、濃縮すると、510mgの化合物57Dをピンクの固体と
して与えた。
E. （Ｒ）−｛１−［２−［４−（５−クロロ−２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１
−メチル−エチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、40mg（0.16mmol）の化合物
57Dと62mg（0.16mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、50％酢酸エチル−ヘキサン、続いて、５％メタノー
ル−塩化メチレンで溶離するシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより生成物を精製すると、31mgの化合物57Eを白
色固体として与えた。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−［４−（５−クロ
ロ−２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−
１−イル−ピペリジン−１−イル］−１−（1H−インド
ル−３−イルメチル）−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミド 31mg（0.05mmol）の化合物57Eの3mlエタノール混合物
に、3mlの濃HClを加え、混合物を室温で80分間撹拌し
た。混合物を濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンより残渣を
結晶させると、26mgの標題化合物を白色固体として与え
た。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.19−8.30（m,1H）,7.42−7.64（m,1H）,6.94
−7.37（m,8H）,5.05−5.30（m,1H）,4.12−4.54（m,3
H）,2.37−2.61（m,2H）,1.48−1.64（m,6H）。
MS（Cl,NH3）523,525（MH+）。
実施例 58 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル
−２−オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニル
アミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−エチル｝−イソブチルアミド A. （Ｒ）−（１−｛１−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニルアミ
ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル 42mg（0.846mmol）の化合物6Cおよび10.3mg（0.102mm
ol）のトリエチルアミンの5ml塩化メチレンの０℃混合
物に、18mg（0.93mmol）のトルエンスルホニルクロライ
ドを加え、混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。残渣
を酢酸エチルに溶解し、1NのNaOHおよびブラインで各１
回洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（60:40v/v酢酸エチル：ヘキ
サン）により精製すると、19mgの化合物58Aを発泡体と
して与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメ
チル−２−オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホ
ニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２
−イル］−エチル｝−イソブチルアミド 一般的な処理法Ｃに従い、19mg（0.029mmol）の化合
物58Aを脱保護化すると、12mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:7.46−7.67（m,2H）,6.79−7.29（m,11H）,5.
06−5.21（m,1H）,2.29−2.32（d,3H）,1.48−1.60（b
s,6H）。
MS（Cl,NH3）565（MH+）。
実施例 59 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イルメチル−２−オキソ−２［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド
塩酸塩 A. （Ｒ）−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル
−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸 193mg（0.64mmol）のＤ−３−（３−ベンゾチエニ
ル）アラニントリフルオロアセテート、180mg（0.53mmo
l）の化合物33Aおよび219mg（1.70mmol）のジイソプロ
ピルエチルアミンの10ml DMF混合物を室温で一晩撹拌し
た。混合物を1NのHClで酸性とし、酢酸エチルで希釈し
た。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を
水で５回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。生成物
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、100％
クロロホルムで、続いて、５％メタノール−クロロホル
ムで、続いて、（9:1:0.1v/v/vのクロロホルム：メタノ
ール：酢酸）で溶離すると、110mgの化合物59Aを与え
た。
B. （Ｒ）−（１−｛１−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３
−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、58mg（0.27mmol）の４−
（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジンと
105mg（0.27mmol）の化合物59Aとをカップリングさせ、
20％ヘキサン−酢酸エチルないし100％酢酸エチルの勾
配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製した。95mgの化合物59Bを発泡体として
単離した。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチル
アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、85mg（0.14mmol）の化合物
59Bを脱保護化すると、55mgの標題化合物をオフホワイ
トの固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:7.83−7.99（m,2H）,7.30−7.48（m,3H）,7.2
0−7.28（m,0.5H）,7.51−7.26（m,3H）,6.86−6.92
（m,0.5H）,5.29−5.45（m,1H）,4.57−4.71（m,1H）,
4.29−4.44（m,1H）,3.96−4.09（m,1H）,2.20−2.83
（m,3H）,1.55−1.64（d,3H）,1.44−1.51（d,3H）。
MS（Cl,NH3）506（MH+）。
実施例 60 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオキシ
−ベンジル）−２−オキソ−２−［７−（トルエン−４
−スルホニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル
アミン 500mg（2.8mmol）の化合物6Aおよび500mgの10％パラ
ジウム担持炭素の混合物を45psiで一晩水素化した。cel
iteを介して、混合物を過し、濃縮すると、350mgの化
合物60Aを白色固体として与えた。
B. （Ｒ）−｛１−［２−（７−アミノ−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−（４−ベンジ
ルオキシ−ベンジル）−２−オキソ−エチルカルバモイ
ル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 一般的な処理法Ａに従い、300mg（0.68mmol）の化合
物44Dと100mg（0.68mmol）の化合物60Aとをカップリン
グさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（75:2
5v/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、230mg
の化合物60Bを白色固体として与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−（４−ベンジルオキシ−ベン
ジル）−２−オキソ−２−［７−（トルエン−４−スル
ホニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−
２−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチ
ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 220mg（0.39mmol）の化合物60B、85mg（0.44mmol）の
ｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび55mg（0.44mm
ol）の４−ジメチルアミノピリジンの5ml塩化メチレン
混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をクロロホルムで
希釈し、10％HCl溶液、炭酸水素ナトリウム飽和溶液お
よびブラインの各々で２回洗浄した。MgSO4上で乾燥
し、濃縮すると、粗製の生成物を与え、これは、シリカ
ゲルクロマトグラフィー（75:25v/v酢酸エチル：ヘキサ
ン）により精製すると、200mgの化合物60Cを与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（４−ベンジルオ
キシ−ベンジル）−２−オキソ−２−［７−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−２−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩
酸塩 150mg（0.21mmol）の化合物60Cの3mlエタノール溶液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、塩化メチレン／ヘキサンより残渣
を結晶させると、112mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ:7.64（d,2H）,7.17−7.39（m,7H）,7.04−7.1
0（m,1H）,6.79−6.92（m,5H）,4.90−5.12（m,2H）,4.
29−4.57（m,1.5H）,4.11−4.20（m,0.5H）,2.82−2.97
（m,2H）,2.34（d,3H）,1.46−1.52（m,6H）。
MS（Cl,NH3）641（MH+）。
実施例 61 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−アミノ−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−２−
（1H−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチルア
ミド塩酸塩 A. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−アミノ−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−
２−（1H−インドル−３−イル）−エチル］−イソブチ
ルアミド２塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、29mg（0.056mmol）の化合
物36Bを脱保護化すると、14mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の1:1混合物）（部
分的）δ;7.51−7.60（m,1H）,7.24−7.31（d,0.5H）,
6.91−7.18（m,6.5H）,5.14−5.33（m,1H）,4.42−4.68
（m,1.5H）,4.12−4.23（m,0.5H）,2.53−2.75（m,1
H）,2.35−2.51（m,0.5H）,2.08−2.22（m,0.5H）,1.52
−1.63（m,6H）。
MS（Cl,NH3）420（MH+）。
実施例 62 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ブチル｝−
イソブチルアミド塩酸塩 A. ２−オキソ−5,6−ジフェニル−３−（３−フェニ
ル−アリル）−モルホリン−４−カルボン酸 13.8g（70.0mmol）のシンナミルブロマイドおよび4.9
4g（14.0mmol）のｔ−ブチル−（2S,3R）−（＋）−６
−オキソ−2,3−ジフェニル−４−モルホリンカルボキ
シレートの350ml無水THF−78℃溶液に、28ml（28mmol）
の1MのナトリウムビストリメチルシリルアミドのTHF液
を加えた。混合物を−78℃で1.5時間撹拌し、ついで、7
50mlの酢酸エチルに注いだ。混合物をブラインで２回洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、黄色オイルを与
えた。このオイルを150mlのヘキサン中で一晩撹拌し、
ついで、沈殿した固体を過によって収集すると、3.2g
の化合物62Aを白色固体として与えた。
B. 5,6−ジフェニル−３−（３−フェニル−アリル）
−モルホリン−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、2.97g（6.33mmol）の化合
物62Aを脱保護化すると、オレンジ色のオイルを与え、
これをシリカゲルクロマトグラフィー（10:90v/v酢酸エ
チル：ヘキサン）により精製すると、880mgの化合物62B
を白色固体として与えた。
C. ２−（２−アミノ−２−メチル−プロピオニルアミ
ノ）−５−フェニル−ペンタン酸 440mg（1.19mmol）の化合物62Bおよび120mgのパラジ
ウムクロライドの20mlエタノールおよび10ml THF混合物
を45psiで16時間水素化した。celiteを介して、混合物
を過し、濃縮し、残渣をエーテルですり潰すと、240m
gの化合物62Cを白色固体として与えた。
D. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−５−フェニル−
ペンタン酸 203mg（1.05mmol）の化合物33A、378mg（1.26mmol）
の化合物62Cおよび434mg（3.36mmol）のジイソプロピル
エチルアミンの2ml DMF混合物を一晩撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、1NのHClで２回抽出した。水相
を酢酸エチルで１回抽出した。プールした有機抽出物を
水で３回、ブラインで１回洗浄した。混合物をMgSO4上
で乾燥し、濃縮した。80％クロロホルム−ヘキサンを使
用し、続いて、100％クロロホルムを使用し、さらに続
いて、10％メタノール−クロロホルムを使用して、残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、12
7mgの化合物62Dを与えた。
E. （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニル−ブチ
ルカルバモイル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチル
エステル 一般的な処理法Ａに従い、45mg（0.12mmol）の化合物
62Dと26mg（0.12mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズ
イミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、10
0％塩化メチレンないし３％メタノール−塩化メチレン
の勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製すると、39mgの化合物62Eを黄色発泡体
として与えた。
F. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−カルボニル］−４−フェニルブチル｝
−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、36mg（0.062mmol）の化合
物62Eを脱保護化すると、28mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.03−7.36（m,9H）,4.62−4.73（m,1H）,4.43
−4.59（m,1H）,3.97−4.19（m,1H）,2.52−2.87（m,3
H）,1.60（s,6H）。
MS（Cl,NH3）578（MH+）。
実施例 63 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド
塩酸塩 A. ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−プロピオニルアミノ）−３−（１−メチル−1H−
インドル−３−イル）−プロピオン酸 1.00g（4.58mmol）の１−メチル−dl−トリプトファ
ン、1.65（5.5mmol）の化合物33Aおよび1.30g（10.0mmo
l）のジイソプロピルエチルアミンの2ml DMF混合物を50
℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、10％
HClおよびブラインで各々１回洗浄した。溶液をMgSO4上
で乾燥し、濃縮し、２％〜５％メタノール−塩化メチレ
ンの勾配を使用して、生成物を精製すると、173mgの化
合物63Aを与えた。
B. （１−メチル−１−｛１−（１−メチル−1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、173mg（0.42mmol）の化合
物63Aと131mg（0.42mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）ピペリジンとをカップリングさせ、
100％の酢酸エチルでシリカゲルクロマトグラフィーに
より生成物を精製すると、210mgの化合物63Bを与えた。
C. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（１−メチル−1H−インド
ル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチル
アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、209mg（0.35mmol）の化合
物63Bを脱保護化すると、166mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）（ジアステレオマーの1:1混合物）δ:7.67（d,0.5
H）,7.55（d,0.5H）,7.31−7.39（m,1H）,6.99−7.26
（m,6.5H）,6.74（d,0.5H）,5.12−5.33（m,1H）,3.78
（s,3H）,1.49−1.63（m,6H）。
MS（Cl,NH3）503（MH+）。
実施例 64 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−１−イル
メチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミドトリフルオ
ロアセテート A. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−ナフタレン
−１−イル−プロピオン酸 500mg（1.52mmol）のＤ−３−（１′−ナフチル）ア
ラニン、547mg（1.82mmol）の化合物33Aおよび0.80ml
（4.56mmol）のジイソプロピルアミンの5ml DMF混合物
を50℃に一晩加熱した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メ
チレンで希釈した。有機部分を水で１回、1NのHClで２
回、ブラインで１回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥
し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
（0.1:5:95v/v酢酸：メタノール：塩化メチレン）によ
り精製すると、484mgの化合物64Aを与えた。
B. （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−ナフタレン−１
−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−エチル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.25mmol）の化合
物64Aと50mg（0.23mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）−ピペリジンとをカップリングさ
せ、100％塩化メチレン〜４％メタノール−塩化メチレ
ンの勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラ
フィーにより精製すると、97mgの化合物64Bを与えた。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−１−
イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,
3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミドトリフ
ルオロアセテート 91mg（0.15mmol）の化合物64Bの０℃液に、2mlの冷TF
Aを加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を濃
縮し、ついで、各々塩化メチレンおよびトルエンより２
回補助蒸発すると、99mgの標題化合物を白色粉末として
与えた。1HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合
物）（部分的）δ:8.22（d,0.5H）,8.17（d,0.5H）,7.7
9−7.94（m,2H）,7.39−7.67（m,4H）,7.01−7.26（m,
3.5H）,6.75（d,0.5H）,5.42−5.51（m,1H）,5.29−5.4
0（m,1H）,4.54−4.67（m,1H）,4.19−4.37（m,2H）,3.
51−3.82（m,3H）,2.29−2.72（m,3H）,1.49−1.68（m,
6H）。
MS（Cl,NH3）500（MH+）。
実施例 65 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］
−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−（１−｛２−（1H−インドル−３−イル）
−１−［６−（モルホリン−４−カルボニル）−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］−エチ
ルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法に従い、121mg（0.2
2mmol）の化合物26Aと19mg（0.33mmol）のモルホリンと
をカップリングさせ、140mgの化合物65Aを黄色オイルと
して与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−
３−イル）−１−［６−（モルホリン−４−カルボニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
ニル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 86mg（0.14mmol）の化合物65Aの6mlエタノール液に、
2.0mlの濃HClを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。混合物を濃縮すると、68mgの標題化合物を淡褐色固
体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.51−7.61（m,1H）,6.92−7.30（m,6.5H）,6.5
8（d,0.5H）,5.14−5.39（m,1H）,4.56−4.66（d,0.5
H）,4.41−4.50（d,1H）,4.09−4.18（d,0.5H）。
実施例 66 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｃ］−ピリジン−１−
イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチ
ルアミド２塩酸塩 A. １−ピペリジン−４−イル−1,3−ジヒドロ−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−２−オン ４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンおよび４−アミノ
−１−ベンジルピペリジンを出発物質として使用し、実
施例56に示したと同一のルートによって化合物66Aを製
造した。４−クロロ−３−ニトロ−ピリジンは、3.00g
（23.8mmol）の４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを
10mlのオキシ塩化リンに加え、混合物を130℃に３時間
加熱することによって製造した。混合物を氷水に注ぎ、
2NのNaOHで中和し、１時間放置した。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。溶
液を乾燥し、濃縮すると、2.92gの４−クロロ−３−ニ
トロ−ピリジンを与えた。
B. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１
−メチル−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、90mg（0.29mmol）の化合物
66Aと113mg（0.29mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、１％メタノール−塩化メチレンないし５％メタノー
ル−塩化メチレン、続いて、５％メタノールプラス１％
酢酸−塩化メチレンの溶離勾配を使用して、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、80mgの
化合物66Bを与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−
ジヒドロ−イミダゾ［4,5−ｃ］ピリジン−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１
−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２塩酸塩 80mg（0.14mmol）の化合物66Bの3mlエタノール液に、
3mlの濃HClを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混
合物を濃縮し、ついで、エタノールで３回補助蒸発させ
た。酢酸エチル／ヘキサンより残渣を結晶させると、60
mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.41−8.57（m,2H）,7.87（d,0.5H）,7.58（d,
0.5H）,7.21−7.39（m,2H）,7.07−7.13（m,3H）,5.24
−5.34（m,0.5H）,5.12−5.20（m,1H）,4.60−4.71（m,
1H）,1,.52−1.67（m,6H）。
MS（Cl,NH3）491（MH+）。
実施例 67 ２−アミノ−Ｎ−｛１−ビフェニル−４−イルメチル−
２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−２−アミノ−３−ジフェニル−４−イル−
プロピオン酸トリフルオロアセテート 1.50g（4.4mmol）のBOC−Ｄ−4,4′−フェニルアラニ
ンの０℃液に、25mlの冷TFAを加え、混合物を２時間撹
拌した。混合物を濃縮し、ついで、残渣にヘプタンを加
え、混合物を再度濃縮し、減圧下、乾燥すると、1.59g
の化合物67Aを淡赤色固体として与えた。
B. （Ｒ）−３−ビフェニル−４−イル−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオニ
ルアミノ）−プロピオン酸 1.59g（4.4mmol）の化合物67A、1.59g（5.3mmol）の
化合物33Aおよび1.82g（14.1mmol）のジイソプロピルエ
チルアミンの50ml DMF混合物を０℃で６日間撹拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、10％HClで２回、水で１
回およびブラインで２回洗浄した。溶液をMgSO4上で乾
燥し、過し、濃縮し、100％酢酸エチルないし10％メ
タノール−酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製すると、900mgの
化合物67Bを与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−ビフェニル−４−イルメチル
−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒド
ロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−
イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、250mg（0.59mmol）の化合
物67Bと127mg（0.059mmol）の４−（２−ケト−１−ベ
ンズイミダゾリニル）−ピペリジンとをカップリングさ
せると、270mgの化合物67Cを白色固体として与え、これ
は、精製することなく、次の工程で使用した。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ビフェニル−４−
イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,
3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 270mg（0.43mmol）の化合物67Cの3mlエタノール液
に、3mlの濃HClを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。混合物を濃縮乾固し、残渣をヘキサン／エタノール
ですり潰すと、200mgの標題化合物を白色固体として与
えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.52−7.70（m,4H）,7.28−7.51（m,6H）,6.91
−−7.11（m,3H）,5.25−5.33（m,1H）,4.67−4.80（m,
1H）,4.43−4.58（m,1H）,4.16−4.27（m,1H）,1.53−
1.66（m,6H）。
MS（Cl,NH3）527（MH+）。
実施例 68 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−３−
イル）−１−（７−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−カルボニル）−エチル］−イソ
ブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［２−（1H−インドル−３−イル）
−１−（７−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−カルボニル）−エチルカルバモイル］
−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエス
テル 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホ
ン酸アミドの製造は、Pnedleton et al.によって,J.Pha
rmacol.Exp.Ther.,208（1979）p24に記載されている。
一般的な処理法Ａに従い、83mg（0.39mmol）の1,2,3,4
−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スルホン酸アミド
と150mg（0.39mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（19:1v/v
クロロホルム：メタノール）により精製すると、206mg
の化合物68Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−
３−イル）−１−（７−スルファモイル−3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−エチル］−
イソブチルアミド塩酸塩 144mg（0.25mmol）の化合物68Aの12mlエタノール液
に、4mlの濃HClを加え、混合物を室温で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮すると、118mgの標題化合物を白
色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.48−7.53（m,2H）,7.21−7.30（m,1H）,6.92
−7.13（m,4H）,5.11−5.25（m,1H）,4.41−4.62（m,2
H）,4.11−4.22（d,0.5H）,3.75−3.86（m,1H）,3.50−
3.63（m,1H）,2.53−2.72（m,1H）,2.26−2.42（m,0.5
H）,2.06−2.19（m,0.5H）,1.57（m,6H）。
MS（Cl,NH3）519（MH+）。
実施例 69 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩 A. ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メ
チル−プロピオニルアミノ）−３−（６−フルオロ−1H
−インドル−３−イル）−プロピオン酸 150mg（0.50mmol）の化合物33A、100mg（0.45mmol）
の６−フルオロトリプトファンおよび128mg（1.0mmol）
のジイソプロピルエチルアミンの混合物を室温で一晩撹
拌した。1NのHClで混合物をpH1の酸性とし、水で希釈
し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機物抽出物
を水で４回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥
し、濃縮すると、154mgの化合物69Aを与えた。
B. （１−｛１−（６−フルオロ−1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−
2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチ
ル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、79mg（0.194mmol）の化合
物69Aと42mg（0.194mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）−ピペリジンとをカップリングさ
せ、１％メタノール−塩化メチレンないし３％メタノー
ル−塩化メチレンの勾配を使用して、生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製すると、84mgの化合物
69Bを白色発泡体として与えた。
C. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチル
アミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、78mg（0.129mmol）の化合
物69Bを脱保護化すると、54mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）（ジアステレオマーの1:1混合物）δ:7.56−7.62
（m,0.5H）,7.46−7.53（m,0.5H）,7.01−7.26（m,6
H）,6.70−6.88（m,1H）,5.17−5.37（m,1H）,4.60−4.
69（m,1H）,4.25−4.41（m,1H）,3.94−4.12（m,1H）,
3.04−3.24（m,2H）,2.45−2.62（m,2H）,1.48−1.65
（m,6H）。
MS（Cl,NH3）519（MH+） 実施例 70 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−（４−インドル−１−イル−ピペリ
ジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブチル
アミド塩酸塩 A. （１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−フェニ
ル−アミン 10.9g（57.6mmol）の１−ベンジル−４−ピペリジ
ン、100.0g（576mmol）の硫酸ナトリウムおよび175mlの
酢酸の窒素下混合物に、7.00g（74.9mmol）のアニリン
をシリンジによって加え、混合物を室温で15分間撹拌し
た。撹拌溶液に、61.0g（288mmol）のナトリウムトリア
セトキシボロハイドライドを加え、混合物を一晩撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を氷に注ぎ、2NのNaOHで中和
してpH7.5とした。混合物をクロロホルムで４回抽出
し、有機物をブラインで１回洗浄した。溶液をNa2SO4上
で乾燥し、濃縮した。残渣をエーテルですり潰すと、4.
2gの化合物70Aを白色固体として与えた。
B. １−［２−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル
アミノ）−フェニル］−２−クロロ−エタノン塩酸塩 2.50g（9.4mmol）の化合物70Aおよび40mlのジクロロ
エタンを０℃で入れたフレームドライフラスコに、11.3
ml（11.3mmol）の1Mのボロントリクロライドの塩化メチ
レン液を５分間かけて加え、続いて、1.2ml（18.8mmo
l）のクロロアセトニトリルを３分間かけて加えた。混
合物を室温まで暖め、10分間撹拌した。混合物を一晩還
流し、ついで、室温まで冷却した。氷を撹拌溶液に加
え、続いて、10mlの10％HClを加え、混合物を100℃まで
0.5時間かけて加熱した。層を分離し、水相を塩化メチ
レンで抽出した。有機部分をMgSO4上で乾燥し、濃縮す
ると、1.50gの化合物70Bを与えた。
C. １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−1H
−インドール ０℃で11mlのエタノールに溶解した1.50g（4.0mmol）
の化合物70Bに、2.0ml（4.0mmol）の2NのNaOHを加え、
混合物を10分間撹拌した。ナトリウムボロハイドライド
80mg（2.1mmol）を撹拌溶液に加え、混合物を０℃で１
時間撹拌した。溶液に氷を加え、混合物を塩化メチレン
で３回抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、MgSO4
上で乾燥し、残渣を1,4−ジオキサンに溶解し、２時間
還流した。室温まで冷却後、氷および炭酸ナトリウム飽
和水溶液を反応混合物に加え、溶液を塩化メチレンで３
回抽出し、合わせた有機物を水で２回洗浄した。溶液を
Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（80:20v/vヘキサン：酢酸エチル）によ
り精製すると、350mgの化合物70Cを白色発泡体として与
えた。
D. ４−インドル−１−イル−ピペリジン−１−カルボ
ン酸エチルエステル 350mg（1.2mmol）の化合物70Cの40mlジクロロエタン
還流溶液に、0.28ml（3.6mmol）のエチルクロロホルメ
ートを加え、混合物を2.5時間還流した。混合物を濃縮
すると、330mgの化合物70Dを黄色固体として与えた。
E. １−ピペリジン−４−イル−1H−インドール 325mg（1.2mmol）の化合物70D、440mg（15.7mmol）の
水酸化ナトリウム、1mlの水および2mlのエチレングリコ
ールの混合物を150℃に17時間加熱した。室温まで冷却
後、氷および濃HClを混合物に加え、溶液を30分間撹拌
した。氷および炭酸ナトリウム飽和水溶液を、溶液が塩
基性になるまで、混合物に加えた。混合物をエーテルで
２回抽出し、合わせた有機抽出物を水で２回洗浄した。
溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、150mgの化合物70
Eを無色のオイルとして与えた。
F. （Ｒ）−｛１−［１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−（４−インドル−１−イル−ピペリジン−
１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−１−
メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、150mg（0.75mmol）の化合
物70Eと、291mg（0.75mmol）の化合物4Cとをカップリン
グさせると、260mgの化合物70Fを白色固体として与え
た。
G. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−（４−インドル−１−イル−ピ
ペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−イソブ
チルアミド塩酸塩 250mg（0.44mmol）の化合物70Fの5mlエタノール液
に、3mlの濃HClを加え、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣にエタノールおよびヘキサン
を加えた。沈殿したオフホワイトの固体を過し、乾燥
すると、10mgの標題化合物を与えた。
MS（Cl,NH3）473（MH+）。
実施例 71 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル］−ピペリ
ジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド２塩酸
塩 A. ２−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−3H−イ
ミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン ４−アミノ−１−ベンジルピペリジンおよび２−クロ
ロ−３−ニトロ−ピリジンを出発物質として使用して、
実施例50に概説した方法に従い、化合物71Aを製造し
た。
B. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−イミ
ダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−
１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチ
ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、90mg（0.32mmol）の化合物
71Aと161mg（0.41mmol）の化合物4Cとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（100％酢
酸エチル）により精製すると、45mgの化合物71Bを与え
た。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェ
ニル−イミダゾ［4,5−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド２
塩酸塩 45mg（0.069mmol）の化合物71Bの2mlエタノール液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、エタノールで２回補助蒸発させ
た。残渣に、生成物が結晶するまで酢酸エチルおよびヘ
キサンを加えた。過により固体を収集すると、20mgの
標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.74（d,0.5H）,8.56（d,0.5H）,8.06−8.23
（m,1H）,7.43−7.79（m,8H）,7.18−7.28（m,2H）,6.8
7−7.02（m,3H）,5.14−5.28（m,1H）,4.52−4.63（m,1
H）,3.93−4.08（m,1H）,1.37−1.49（d,6H）。
MS（Cl,NH3）551（MH+）。
実施例 72 ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−1H−インドル
−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フ
ェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−
１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （１−｛６−フルオロ−1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−オキソ−２−｛４−（２−フェニル−ベン
ゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−
エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、101mg（0.25mmol）の化合
物69Aと70mg（0.25mmol）の化合物50Dとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（90:10v
/vクロロホルム：メタノール）により精製すると、84mg
の化合物72Aを与えた。
B. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（６−フルオロ−1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２
−フェニル−ベンズイミダゾル−１−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 一般的な処理法Ｃに従い、76mg（0.114mmol）の化合
物72Aを脱保護化すると、58mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）（ジアステレオマーの1:1混合物）δ:8.21−8.30
（m,0.5H）,7.65−7.88（m,8.5H）,7.44−7.51（m,0.5
H）,7.27−7.33（m,1H）,6.99−7.14（m,1.5H）,6.72−
6.95（m,1H）,5.27−5.35（m,0.5H）,5.02−5.10（m,0.
5H）,4.52−4.79（m,2H）,2.34−2.69（m,2H）,1.94−
2.16（m,2H）,1.51−1.71（m,6H）。
MS（Cl,NH3）568（MH+）。
実施例 73 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−フェニル−１−［４−
（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペ
リジン−１−カルボニル］−ブチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩 A. （Ｒ）−（１−メチル−１−（４−フェニル−１−
［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−カルボニル］−ブチルカルバモイ
ル｝−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、112mg（0.30mmol）の化合
物62Dと84mg（0.30mmol）の化合物50Dとをカップリング
させ、１％〜10％メタノール−塩化メチレンの勾配溶離
を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、55mgの化合物73Aを白色発泡体として
与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛４−フェニル−１−
［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−カルボニル］−ブチル｝−イソブチ
ルアミド塩酸塩 50mg（0.08mmol）の化合物73Aの1mlエタノール液に、
0.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、エタノールより２回補助蒸発させ
た。残渣をエーテルで２回すり潰すと、38mgの標題化合
物を黄色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.78−7.98（m,0.5H）,7.54−7.74（m,6.5H）,
7.29−7.42（m,2H）,7.02−7.29（m,5H）,4.58−4.80
（m,2H）,3.80−4.17（m,1H）,1.56−1.71（m,6H）。
MS（Cl,NH3）538（MH+）。
実施例 74 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
イル）−１−［６−（７−スルファモイル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］−エチ
ル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−（１−｛２−（1H−インドル−３−イル）
−１−［６−（７−スルファモイル−3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−２−カルボニル）−3,4−ジヒドロ−
1H−イソキノリン−２−カルボニル］−エチルカルバモ
イル｝−１−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステル 一般的な処理法Ａに従い、121mg（0.22mmol）の化合
物26Aと47mg（0.22mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロ−イ
ソキノリン−７−スルホン酸とをカップリングさせる
と、165mgの化合物74Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−
３−イル）−１−［６−（７−スルファモイル−3,4−
ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル］−エ
チル｝−イソブチルアミド塩酸塩 107mg（0.14mmol）の化合物74Aの8mlエタノール液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。さらに1mlの濃HClを加え、反応混合物を３時間撹拌
した。混合物を濃縮し、ついで、エタノールで数回補助
蒸発させると、61mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.57−7.80（m,2H）,7.43−7.62（m,1.5H）,6.9
6−7.41（m,7.5H）,1.51−1.67（d,6H）。
MS（Cl,NH3）643（MH+） 実施例 75 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸
塩 A. ｛２−（1H−インドル−３−イル）−１−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−ピ
ペリジン−１−カルボニル］−エチル｝−カルバミン酸
ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、2.82g（13.0mmol）の４−
（２−ケト−ベンズイミダソリニル）−ピペリジンと3.
95g（13.0mmol）のＮ−ｔ−BOC−Ｄ−トリプトファンと
をカップリングさせ、生成物をエーテルですり潰すと、
2.5gの化合物75Aを与えた。
B. １−｛１−２−アミノ−３−（1H−インドル−３−
イル）−プロピオニル］−ピペリジン−４−イル｝−1,
3−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−２−オン 一般的な処理法Ｂに従い、2.50g（4.97mmol）の化合
物75Aを脱保護化すると、1.70gの化合物75Bを与えた。
C. （Ｒ）−４−｛１−（1H−インドル−３−イルメチ
ル）−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダソル−１−イル）−ピペリジン−
１−イル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−
カルボン酸ｔ−ブチルエステル 150mg（0.372mmol）のピペリジン−1,4−ジカルボン
酸モノ−ｔ−ブチルエステル、87mg（0.216mmol）の化
合物75Bおよび96mg（0.744mmol）のジイソプロピルエチ
ルアミンの4ml塩化メチレン溶液に、197mg（0.446mmo
l）のBOP試薬を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を20mlの酢酸エチルで希釈し、10％のクエン酸
および炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で各々２回洗浄し
た。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮すると、白色の発泡
体を与え、100％塩化メチレン、続いて、１％メタノー
ル−塩化メチレンの勾配を使用して、それをシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、52mgの化合物75
Cを透明なオイルとして与えた。
D. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（1H−
インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−１
−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド
塩酸塩 20mg（0.032mmol）の化合物75Cの2mlエタノール液
に、1mlの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌し
た。溶液を濃縮し、エタノールより２回、塩化メチレン
より１回、エーテルより２回補助蒸発させると、標題化
合物を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.19（d,0.5H）,7.63−7.69（m,0.5H）,7.55−
7.61（m,0.5H）,7.30−7.39（m,1.5H）,7.00−7.31（m,
5.5H）,5.26−5.37（m,0.5H）,5.01−5.24（m,0.5H）。
MS（Cl,NH3）516（MH+）。
実施例 76 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（２−メチル−1H−イ
ンドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−
（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１
−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブ
チルアミドトリフルオロアセテート A. （Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−プロピオニルア
ミノ）−３−（２−メチル−1H−インドル−３−イル）
−プロピオン酸 1.00g（4.58mmol）の２−Ｄ−メチルトリプトファン
の37mlジオキサンおよび9.2mlの水溶液に、1.4ml（10.0
mmol）のトリエチルアミンおよび1.51g（5.08mmol）の
化合物33Aを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合
物を濃縮して過剰のジオキサンを除き、酢酸でpH5の酸
性とした。水相を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた
有機物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機相を
MgSO4上で乾燥し、濃縮し、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（98:2:0.1v/v/v CH2Cl2:MeOH:酢酸）によ
り精製すると、1.98gの化合物76Aを与えた。
B. （Ｒ）−（１−メチル−１−｛１−（２−メチル−
1H−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−
［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダソ
ル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカル
バモイル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、107mg（0.49mmol）の４−
（２−ケト−１−ベンズイミダソリニル）−ピペリジン
と200mg（0.49mmol）の化合物76Aとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（94:6v/v
CH2Cl2:MeOH）により精製すると、1.87gの化合物76Bを
与えた。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（２−メチル−1H
−インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４
−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダソル−
１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソ
ブチルアミドトリフルオロアセテート 187mg（0.31mmol）の化合物76Bの０℃液に、2mlの冷T
FAを加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃
縮し、塩化メチレンより１回、トルエンより２回補助蒸
発させると、180mgの標題化合物を固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.32（d,0.5H）,7.50−7.57（m,0.5H）,7.44
（d,0.5H）,5.23−5.35（m,0.5H）,5.18−5.20（m,0.5
H）,2.42（s,1.5H）,2.32（s,1.5H）,1.58−1.66（m,6
H）。
MS（Cl,NH3）503（MH+）。
実施例 77 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（1H−イン
ドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２
−フェニル−ベンゾイミダソル−１−イル）−ピペリジ
ン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. ピペリジン−1,4−ジカルボン酸ｔ−ブチルエステ
ル2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イル 15.0g（65.4mmol）のピペリジン−1,4−ジカルボン酸
モノ−ｔ−ブチルエステルに、150mlの塩化メチレンお
よび20mlのDMFを加えた。撹拌溶液に9.30g（78.5mmol）
のＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを加え、続いて、15.0
g（78.5mmol）のDECを加え、混合物を室温で一晩撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、10％のクエン酸
で２回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で４回、およ
び、水およびブラインで各々１回洗浄した。溶液をMgSO
4上で乾燥し、濃縮すると、20.4gの化合物77Aを白色固
体として与えた。
B. （Ｒ）−４−［１−カルボキシ−２−（1H−インド
ル−３−イル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−
１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 2.04g（6.28mmol）の化合物77A、2.00g（6.28mmol）
のＤ−トリプトファントリフルオロアセテートおよび1.
16g（11.5mmol）のトリエチルアミンの120mlジオキサン
および30ml水の混合物を室温で17時間撹拌した。反応混
合物を濃縮して過剰のジオキサンを除き、ついで、水で
希釈した。水性部分をクロロホルムで４回抽出し、濃縮
した。粗製の生成物を（9:1v/v CHCl3:MeOH）、続いて
（36:4:1v/v/v CHCl3:MeOH:酢酸）によってシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、0.87gの化合物7
7Bを与えた。
C. （Ｒ）−４−｛１−（1H−インドル−３−イルメチ
ル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾ
イミダソル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エ
チルカルバモイル｝−ピペリジン−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.36mmol）の化合
物50Dと150mg（0.36mmol）の化合物77Bとをカップリン
グさせ、75％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エ
チルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し、144mgの化合物77Cを白色固
体として単離した。
D. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−（1H−
インドル−３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−
（２−フェニル−ベンゾイミダソル−１−イル）−ピペ
リジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 144mg（0.21mmol）の化合物77Cの2mlエタノール液
に、4mlの濃HClを加え、混合物を室温で30分間撹拌し
た。溶液を濃縮し、ついで、エタノールより数回補助蒸
発させた。メタノール／酢酸エチルより残渣を結晶さ
せ、沈殿した生成物を過によって収集すると、140mg
の標題化合物を白色固体として与えた。
MS（Cl,NH3）576（MH+） 実施例 78 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−１−イル−メチル−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. ４−（１−カルボキシ−２−ナフタレン−１−イル
−エチルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブ
チルエステル 200mg（0.607mmol）のピペリジン−1,4−ジカルボン
酸モノｔ−ブチルエステルの5mlジオキサンおよび1.2ml
の水混合物に、0.168ml（1.33mmol）のトリエチルアミ
ンおよび198mg（0.607mmol）のＤ−３−（１′−ナフチ
ル）アラニンを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濃
縮により、過剰の溶剤を除去し、残渣を水で希釈し、酢
酸でpH5の酸性とした。溶液を塩化メチレンで３回抽出
し、合わせた有機物を水で２回、ブラインで１回洗浄し
た。有機部分をMgSO4上で乾燥し、生成物をシリカゲル
クロマトグラフィー（96:4:0.1v/v/v塩化メチレン：メ
タノール：酢酸）により精製すると、132mgの化合物78A
を与えた。
B. （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−１−イルメチル−
２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、132mg（0.32mmol）の化合
物78Aと70mg（0.32mmol）の４−（２−ケト−ベンズイ
ミダゾリニル）−ピペリジンとをカップリングさせ、生
成物をシリカゲルクロマトグラフィー（96:4v/v塩化メ
チレン：メタノール）により精製すると、132mgの化合
物78Bを与えた。
C. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタ
レン−１−イル−メチル−２−オキソ−２−［４−（２
−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−
イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩
酸塩 2.5mlのエタノールに溶解した132mg（0.21mmol）の化
合物78Bに、0.25mlの濃HClを０℃で加えた。氷浴を除
き、溶液を１時間撹拌した。メタノールより、ついで、
塩化メチレンより、混合物を補助蒸発させると、102mg
の標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.23（d,0.5H）,8.18（d,0.5H）,7.79−7.92
（m,2H）,7.46−7.68（m,3H）,7.37−7.44（m,1H）,7.1
4−7.27（m,1H）,7.02−7.13（m,2.5H）,6.73−（d,0.5
H）,5.38−5.48（m,0.5H）,5.26−5.36（m,0.5H）。
MS（Cl,NH3）527（MH+）。
実施例 79 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−［７−（モルホリン−４−スルホニ
ル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］
−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 A. 2,2,2−トリフルオロ−１−［７−（モルホリン−
４−スルホニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−イル］−エタノン ２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン−７−スルホニルクロライドは、Pendleto
nによりJ.Pharmacol.Exp.Ther.,208（1979）p24に概説
された方法に従い製造することができる。250mg（0.76m
mol）の２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−イソキノリン−７−スルホニルクロライド、86mg
（0.99mmol）のモルホリンおよび0.3mlの無水ピリジン
の10mlアセトン混合物を１時間還流した。混合物を濃縮
し、残渣をクロロホルムに溶解し、水で１回洗浄した。
有機部分をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（6:4v/vヘキサン：酢酸エチ
ル）より精製すると、289mgの79Aを与えた。
B. ７−（モルホリン−４−スルホニル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン 218mg（0.58mmol）の化合物79Aおよび90mg（0.65mmo
l）の炭酸カリウムの10mlメタノール混合物を室温で３
時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィー（18:2:1v/v/v酢酸エチル：メタノー
ル：トリエチルアミン）により精製すると、163mgの化
合物79Bを与えた。
C. （Ｒ）−（１−｛１−（1H−インドル−３−イルメ
チル）−２−［７−（モルホリン−４−スルホニル）−
3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル］−２−
オキソ−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチル）
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、136mg（0.35mmol）の化合
物4Cと100mg（0.35mmol）の化合物79Bとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（39:1v/
vクロロホルム：メタノール）により精製すると、194mg
の化合物79Cを与えた。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−［７−（モルホリン−４−スル
ホニル）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
ル］−２−オキソ−エチル｝−イソブチルアミド塩酸塩 141mg（0.22mmol）の化合物79Cの12mlエタノール液
に、5mlの濃HClを加え、混合物を室温で３時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮すると、123mgの標題化合物をオ
フホワイトの固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.98−8.07（bs,1H）,7.43−7.61（m,2.5H）,6.
91−7.37（m,5H）,5.14−5.29（m,1H）,4.48−4.70（m,
1H）,3.66−3.78（m,4H）,3.29−3.46（m,4H）,2.84−
3.07（m,7H）,1.56−1.67（m,6H）。
MS（Cl,NH3）554（MH+）。
実施例 80 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（3,4−ジ
ヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−ナフタレ
ン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル］−アミド塩
酸塩 A. （Ｒ）−４−（１−カルボキシ−２−ナフタレン−
２−イル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸ｔ−ブチルエステル 3.08g（9.4mmol）の化合物77A、2.03g（9.4mmol）の
Ｄ−３−（２−ナフチル）−アラニンおよび2.9g（28.7
mmol）のトリエチルアミンの40mlジオキサンおよび10ml
の水混合物を室温で72時間撹拌した。濃縮により、過剰
のジオキサンを除き、残る水溶液を200mlの水で希釈
し、10％のクエン酸でpH5の酸性とした。水性部分を酢
酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナ
トリウム飽和水溶液で２回洗浄した。水性抽出物よりオ
レンジ色のオイルを分離し、10％酢酸で酸性とした。水
性部分を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機物を水
で３回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃
縮すると、3.7gの黄色オイルを与え、これを200mlのエ
ーテルに取った。白色結晶質の固体が溶液より沈殿し、
過により収集すると、3.31gの化合物80Aを与えた。
B. （Ｒ）−４−［２−（3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−２−イル）−１−ナフタレン−２−イルメチル
−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、95mg（0.22mmol）の化合物
80Aと29.6mg（0.22mmol）の1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリンとをカップリングさせ、得られたオイルを酢酸
エチル／ヘキサンですり潰すと、70mgの化合物80Bを白
色固体として与えた。
C. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［２−（3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−ナフ
タレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル］−アミ
ド塩酸塩 70mg（0.13mmol）の化合物80Bの6mlエタノール液に、
2mlの濃HClを室温で加え、混合物を1.5時間撹拌した。
混合物を濃縮し、塩化メチレンより２回補助蒸発させる
と、50mgの標題化合物を白色発泡体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.62−7.80（m,4H）,7.34−7.48（m,3H）,7.05
−7.19（m,1.5H）,6.82−7.00（m,2.5H）,5.18−5.21
（m,1H）,4.51−4.73（m,1.5H）,4.29−4.39（m,1H）。
MS（Cl,NH3）442（MH+）。
実施例 81 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（２
−シクロプロピル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イルメチ
ル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 A. １−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−２
−シクロプロピル−1H−ベンゾイミダゾール 530mg（1.90mmol）の化合物50Bおよび651mg（7.56mmo
l）のシクロプロパンカルボン酸の混合物を160℃に16時
間加熱した。室温まで冷却後、10mlのエタノールを反応
混合物に加え、続いて、2NのNaOHの90mlエタノール液を
緩やかに加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、つい
で、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液およびブラインで各々１回洗浄し
た。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮し、75％酢酸エチル
−ヘキサンないし100％酢酸エチルの溶離勾配を使用し
て、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製
すると、340mgの化合物81Aを与えた。
B. ２−シクロプロピル−１−ピペリジン−４−イル−
1H−ベンゾイミダゾール塩酸塩 340mg（1.03mmol）の化合物81Aの3ml塩化メチレン−1
0℃液に、220mg（1.54mmol）のα−クロロエチルクロロ
ホルメートを加え、混合物を−10℃で50分間撹拌した。
混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、70℃に１
時間加熱した。混合物を濃縮し、減圧で乾燥すると、23
0mgの化合物81Bを明るい紫色固体として与えた。
C. （Ｒ）−４−｛２−［４−（２−シクロプロピル−
ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−
エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、80mg（0.29mmol）の化合物
81Bと123mg（0.29mmol）の化合物80Aとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（75:25v
/v酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、50mgの化
合物81Cを赤色固体として与えた。
D. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−
（２−シクロプロピル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イル
メチル−２−オキソ−エチル｝−アミド塩酸塩 42mg（0.065mmol）の化合物81Cの2mlエタノール液
に、2mlの濃HClを室温で加え、混合物を30分間撹拌し
た。混合物を濃縮すると、40mgの標題化合物を白色固体
として与えた。
MS（Cl,NH3）550（MH+）。
実施例 82 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−フェ
ニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−
オキソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル
−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバ
モイル｝−ピペリジン−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、95mg（0.34mmol）の化合物
50Dと100mg（0.23mmol）の化合物80Aとをカップリング
させ、55％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エチ
ルの勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製すると、97mgの化合物82Aを白色
固体として与えた。
B. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタ
レン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−
フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン
−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 化合物82Aの4mlエタノール液に、2mlの濃HClを加え、
混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮すると、
70mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.77−8.00（m,12H）,7.32−7.77（m,4H）,5.18
−5.38（m,1H）,4.68−4.89（m,2H）,4.10−4.36（m,1
H）。
MS（Cl,NH3）587（MH+）。
実施例 83 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［５−（トルエン
−４−スルホニルアミノ）−1,3−ジヒドロ−イソイン
ドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−４−［２−（５−アミノ−1,3−ジヒドロ
−イソインドル−２−イル）−１−ナフタレン−２−イ
ルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、47mg（0.35mmol）の化合物
43Cと150mg（0.35mmol）の化合物80Aとをカップリング
させると、150mgの化合物83Aを与えた。
B. （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−
２−オキソ−２−［５−（トルエン−４−スルホニルア
ミノ）−1,3−ジヒドロ−イソインドル−２−イル］−
エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ
−ブチルエステル 150mg（0.28mmol）の化合物83A、61mg（0.32mmol）の
ｐ−トルエンスルホニルクロライドおよび39mg（0.32mm
ol）の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、10％HC
l、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液およびブラインで
各々２回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。75％酢
酸エチル−ヘキサンないし２％メタノール−酢酸エチル
の勾配溶離を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、50mgの化合物83Bを与え
た。
C. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタ
レン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［５−（トル
エン−４−スルホニルアミノ）−1,3−ジヒドロ−イソ
インドル−２−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 50mg（0.07mmol）の化合物83Bの4mlエタノール液に、
2mlの濃HClを加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣をエタノール／ヘキサンより結晶さ
せると、25mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.56（d,1H）,7.72−7.89（m,5H）,7.57−7.68
（m,2H）,7.39−7.52（m,5H）,7.24−7.31（m,2H）,6.9
1−7.16（m,3H）,4.49−4.73（m,2H）,4.36−4.47（m,1
H）,2.47−2.68（m,2H）,2.39（s,3H）。
MS（Cl,NH3）598（MH+）。
実施例 84 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（５−ベン
ゾイルアミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−２−
カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）−エチ
ル］−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−４−［１−（５−アミノ−1,3−ジヒドロ
−イソインドール−２−カルボニル）−２−（1H−イン
ドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン
−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、40mg（0.30mmol）の化合物
43Cと125mg（0.30mmol）の化合物77Bとをカップリング
させると、170mgの化合物84Aを与えた。
B. （Ｒ）−４−［１−（５−ベンゾイルアミノ−1,3
−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニル）−２−
（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバモイル］−
ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 170mg（0.32mmol）の化合物84B、52mg（0.37mmol）の
ベンゾイルクロライドおよび45mg（0.37mmol）の４−ジ
メチルアミノピリジンの15ml塩化メチレン混合物を室温
で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、
10％HCl、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブライ
ンで各々２回洗浄した。有機部分をMgSO4上で乾燥し、
濃縮した。90％酢酸エチル−ヘキサンないし２％メタノ
ール−酢酸エチルの溶離勾配を使用して、生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製すると、100mgの
化合物84Bを与えた。
C. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（５−
ベンゾイルアミノ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−
２−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）−
エチル］−アミド塩酸塩 100mg（0.16mmol）の化合物84Bのエタノール液に、2m
lの濃HClを加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合
物をエタノールで希釈し、濃縮した。残渣をエタノール
／ヘキサンより結晶させると、50mgの標題化合物を与え
た。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.91−7.99（m,2H）,7.48−7.70（m,6H）,7.03
−7.38（m,5H）,4.68−4.80（m,1H）,4.45−4.59（m,1
H）,4.03−4.16（dd,1H）,2.98−3.13（m,2H）,2.59−
2.76（m,1H）,1.76−2.10（m,4H）。
MS（Cl,NH3）537（MH+）。
実施例 85 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−４−｛１−ナフタレン−２−イルメチル−
２−オキソ−２−［４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチルカルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボ
ン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、225mg（0.53mmol）の化合
物80Aと117mg（0.54mmol）の４−（２−ケト−１−ベン
ズイミダゾリニル）−ピペリジンとをカップリングさ
せ、１％〜３％メタノール−塩化メチレンの溶離勾配を
使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製すると、178mgの化合物85Aを与えた。
B. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛１−ナフタ
レン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−
オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イ
ル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸
塩 165mg（0.26mmol）の化合物85Aの3mlエタノール液
に、1.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で３時間撹拌し
た。混合物を濃縮すると、117mgの標題化合物を固体と
して与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.70−7.89（m,4H）,7.37−7.50（m,3H）,7.22
−7.29（m,0.5H）,6.90−7.04（m,3H）,6.68（d,0.5
H）,5.25−5.36（m,1H）,4.67−4.74（m,1H）,4.38−4.
50（m,1H）,4.11−4.32（m,1H）。
MS（Cl,NH3）527（MH+）。
実施例 86 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（７−エチ
ルスルファモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
−２−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）
−エチル］−アミド塩酸塩 A. ２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−７−スルホン酸 ２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−イソキノリン−７−スルホニルクロライドは、Pendle
tonet.al.,によりJ.Pharmacol.Exp.Ther.,208（1979）p
24に概説された方法に従い製造した。295mg（0.90mmo
l）の２−トリフルオロアセチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロ−イソキノリン−７−スルホニルクロライド、95mg
（1.17mmol）のエチルアミン塩酸塩および0.3ml（2.15m
mol）のトリエチルアミンの10mlアセトン混合物を1.5時
間還流した。反応混合物を過し、濃縮し、生成物をシ
リカゲルクロマトグラフィー（6:4v/vヘキサン：酢酸エ
チル）により精製すると、283mgの化合物86Aを与えた。
B. 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−７−スル
ホン酸エチルアミド 225mg（0.67mmol）の化合物86Aおよび104mg（0.75mmo
l）の炭酸カリウムの10mlのメタノールおよび0.5mlの水
性液を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮すると、33
5mgの化合物86Bを与えた。
C. （Ｒ）−４−［１−（７−エチルスルファモイル−
3,4−ジヒドロ−１−Ｈ−イソキノリン−２−カルボニ
ル）−２−（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバ
モイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエス
テル 一般的な処理法Ａに従い、145mg（0.35mmol）の化合
物86Bと85mg（0.35mmol）の化合物77Bとをカップリング
させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（39:1v/
vクロロホルム：メタノール）により精製すると、68mg
の化合物86Cを与えた。
D. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸［１−（７−
エチルスルファモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−２−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イ
ル）−エチル］−アミド塩酸塩 68mg（0.11mmol）の化合物86Cの6mlエタノール液に、
2.5mlの濃HClを加え、混合物ゑを室温で５時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮すると、62mgの標題化合物を淡褐
色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.96−8.02（bs,0.5H）,7.62−7.53（m,0.5H）,
7.52−7.61（m,2H）,6.91−7.37（m,5H）,5.09−5.20
（m,1H）,4.42−4.70（m,1H）,1.00−1.11（m,3H）。
MS（Cl,NH3）538（MH+）。
実施例 87 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−エチルスルファ
モイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カル
ボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）−エチル］
−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［１−（７−エチルスルファモイル
−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニ
ル）−２−（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバ
モイル］−１−メチル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブ
チルエステル 一般的な処理法Ａに従い、136mg（0.35mmol）の化合
物4Cと85mg（0.35mmol）の化合物86Bとをカップリング
させ、（39:1v/vクロロホルム：メタノール）、続い
て、（9:1v/vクロロホルム：メタノール）のシリカゲル
クロマトグラフィーにより生成物を精製すると、73mgの
化合物87Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（７−エチルスル
ファモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−
カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）−エチ
ル］−イソブチルアミド塩酸塩 62mg（0.10mmol）の化合物87Aの6mlエタノール液に、
2.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で５時間撹拌し、つ
いで、濃縮すると、56mgの標題化合物をオフホワイトの
固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.28−8.41（bs,0.5H）,7.42−7.59（m,2H）,6.
85−7.07（m,5H）,5.19−5.25（m,1H）,4.39−4.68（m,
2H）,2.71−2.87（m,2H）,1.40−1.63（m,6H）,0.92−
1.06（m,3H）。
MS（Cl,NH3）513（MH+）。
実施例 88 （Ｒ）−２−｛３−（1H−インドル−３−イル）−２−
［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピ
オニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６
−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 A. 3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2,6−ジカルボ
ン酸２−ｔ−ブチルエステル 1.20g（4.1mmol）の化合物5Cの36mlメタノール液に、
0.62g（4.5mmol）の炭酸カリウムを加え、混合物を還流
で７時間加熱した。生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（9:1クロロホルム：メタノール）により精製する
と、1.49gの化合物88Aを与えた。
B. ６−エチルカルバモイル−3,4−ジヒドロ−1H−イ
ソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、650mg（2.34mmol）の化合
物88Aと191mg（2.34mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカ
ップリングさせ、（39:1v/vクロロホルム：メタノー
ル）、続いて、（1:1v/v酢酸エチル：メタノール）でシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、566mg
の化合物88Bを与えた。
C. 1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カル
ボン酸エチルアミド塩酸塩 493mg（1.62mmol）の化合物88Bの30mlエタノール液
に、12.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で５時間撹拌
した。混合物を濃縮すると、384mgの化合物88Cを白色固
体として与えた。
D. （Ｒ）−４−［１−（６−エチルカルバモイル−3,
4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボニル）−
２−（1H−インドル−３−イル）−エチルカルバモイ
ル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、99mg（0.41mmol）の化合物
88Cと170mg（0.41mmol）の化合物77Bとをカップリング
させ、（39:1v/vクロロホルム：メタノール）、続い
て、（9:1v/vクロロホルム：メタノール）でシリカゲル
クロマトグラフィーにより生成物を精製すると、107mg
の化合物88Dを与えた。
E. （Ｒ）−２−｛３−（1H−インドル−３−イル）−
２−［ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロ
ピオニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−
６−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 66mg（0.11mmol）の化合物88Dの6mlエタノール液に、
2.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。
混合物を濃縮すると、56mgの標題化合物をオフホワイト
の固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.52−7.60（m,1.5H）,7.38−7.45（m,1H）,7.2
4（d,0.5H）,5.11−5.24（m,1H）,4.40−4.69（m,1.5
H）,4.04−4.13（m,0.5H）,1.13−1.24（m,3H）。
MS（Cl,NH3）502（MH+）。
実施例 89 （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピ
ペリジン−４−カルボニル）−アミノ−プロピオニル｝
−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６−カルボ
ン酸エチルアミド塩酸塩 A. ４−［２−（６−エチルカルバモイル−3,4−ジヒ
ドロ−1H−イソキノリン−２−イル）−１−ナフタレン
−２−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］
−ピペリジン−１−カルボン酸 一般的な処理法Ａに従い、96mg（0.40mmol）の88Cと1
70mg（0.40mmol）の化合物80Aとをカップリングさせ、
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（39:1v/vクロ
ロホルム：メタノール）により精製すると、88mgの化合
物89Aを与えた。
B. （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−
［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピ
オニル｝−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−６
−カルボン酸エチルアミド塩酸塩 61mg（0.10mmol）の化合物89Bの6mlエタノール液に、
2.5mlの濃HClを加え、混合物を室温で５時間撹拌した。
反応混合物を濃縮すると、58mgの標題化合物をオフホワ
イト固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.46−7.76（m,4.5H）,7.09−7.43（m,5.5H）,
5.08−5.32（m,1H）,1.09−1.24（m,3H）。
MS（Cl,NH3）513（MH+）。
実施例90 （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−ナフタレン−
２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オキソ
−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミド塩
酸塩 A. （Ｒ）−２−ジメチルアミノ−Ｎ−｛１−ナフタレ
ン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４−（２−オ
キソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチルアミ
ド塩酸塩 92mg（0.17mmol）の化合物35Dの2mlメタノール溶液
に、127mgの粉末3Aシーブ、12mg（0.40mmol）の37％w/w
ホルムアルデヒド、27mg（0.43mmol）のナトリウムシア
ノボロハイドライドおよび103mg（1.72mmol）の酢酸を
加えた。混合物を室温で60時間撹拌し、ついで、celite
を介して過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解
し、1NのNaOHで３回、水で１回およびブラインで１回洗
浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。得られたオイルを
すり潰すと、39mgの標題化合物を白色固体として与え
た。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.68−7.89（m,4H）,7.42−7.54（m,4H）,6.90
−7.08（m,3H）,5.32−5.47（m,1H）,4.68−4.77（m,1
H）,4.33−4.51（m,1H）,4.16−4.28（m,1H）,2.64（d,
3H）,2.34（d,3H）。
MS（Cl,NH3）529（MH+）。
実施例 91 （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェニル
−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イ
ル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−２−アミノ−３−（1H−インドル−３−イ
ル）−プロピオン酸メチルエステル 9.65g（30.3mmol）の化合物4Aの40mlエタノール液
に、20mlの濃HClを加え、混合物を室温で2.5時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。混
合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、ブライン
で１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、5.12gの
化合物91Aを黄色オイルとして与えた。
B. （Ｒ）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−３−メチル−ブチリルアミノ）−３−（1H−インドル
−３−イル）−プロピオン酸 一般的な処理法Ａに従い、2.01g（9.2mmol）の化合物
91Aと2.00g（9.2mmol）の３−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−３−メチル酪酸とをカップリングさせて、Ｒ−
２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル
−ブチルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イル）−
プロピオン酸メチルエステルを与えた。一般的な処理法
Ｄに従い、粗製のエステルを加水分解すると、3.53gの
化合物91Bを白色固体として与えた。
C. （Ｒ）−（２−｛２−（1H−インドル−３−イル）
−１−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−
イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチルカルバ
モイル｝−1,1−ジメチル−エチル）−カルバミン酸ｔ
−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、350mg（1.3mmol）の化合物
91Bと510mg（1.3mmol）の化合物50Dとをカップリングさ
せ、60％酢酸エチル−ヘキサンないし100％酢酸エチル
の勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製すると、180mgの化合物91Cを与えた。
D. （Ｒ）−３−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−
３−イルメチル）−２−オキソ−２−［４−（２−フェ
ニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１
−イル］−エチル｝−３−メチル−ブチルアミド塩酸塩 100mg（0.27mmol）の化合物91Cの3mlエタノール液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で２時間撹拌し
た。混合物を濃縮し、エタノール／ヘキサンより沈殿さ
せると、125mgの標題化合物を白色固体として与えた。
MS（Cl,NH3）564（MH+）。
実施例 92 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−（３
−メチル−２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−ナフ
タレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−アミ
ド塩酸塩 A. ４−（２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダ
ゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔ−
ブチルエステル 1.00g（4.6mmol）の４−（２−ケト−１−ベンズイミ
ダゾリニル−ピペリジンおよび1.00g（4.6mmol）の４−
ジメチルアミノピリジンの20ml塩化メチレン０℃混合物
に、80mlのジ−ｔ−ブチルジカーボネートの80ml塩化メ
チレン液を30分間かけて滴下した。混合物を室温まで暖
め、一晩撹拌した。混合物を10％HCl、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液およびブラインで各々３回洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮した。50％酢酸エチル−ヘキサンな
いし100％酢酸エチルの溶離勾配を使用して、残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1.16g
の化合物92Aを与えた。
B. ４−（３−メチル−２−オキソ−2,3−ジヒドロ−
ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸−ｔ−ブチルエステル 390mg（1.2mmol）の化合物92Aの3ml DMF液に、47mg
（1.2mmol）のナトリウムハイドライド（鉱油中60％分
散液）を加え、続いて、520mg（3.7mmol）のヨードメタ
ンを加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混合物を酢
酸エチルで希釈し、過した。液をブラインで２回洗
浄し、濃縮すると、400mgの化合物92Bを与えた。
C. １−メチル−３−ピペリジン−４−イル−1,3−ジ
ヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン塩酸塩 400mg（1.2mmol）の化合物92Bの6mlエタノール液に、
3mlの濃HClを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。
混合物を濃縮すると、330mgの化合物92Cを白色固体とし
て与えた。
D. （Ｒ）−４−｛２−［４−（３−メチル−２−オキ
ソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−１−イル）−
ピペリジン−１−イル］−１−ナフタレン−２−イルメ
チル−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−ピペリジン
−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、100mg（0.37mmol）の化合
物92Cと159mg（0.37mmol）の化合物80Aとをカップリン
グさせ、100％酢酸エチルないし４％メタノール−酢酸
エチルの溶離勾配を使用して、生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製すると、120mgの化合物92Dを
与えた。
E. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−［４−
（３−メチル−２−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイ
ミダゾル−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−１−
ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−エチル｝−
アミド塩酸塩 120mg（0.19mmol）の化合物92Dの5mlエタノール液
に、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で1.5時間撹拌し
た。混合物をエタノールで希釈し、濃縮し、残渣をエタ
ノール／ヘキサンより結晶させると、45mgの標題化合物
を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.79−7.99（m,4H）,7.43−7.78（m,3.5H）,7.3
0−7.39（m,0.5）,7.01−7.19（m,3H）,5.26−5.39（m,
1H）,4.68−4.79（m,1H）,4.41−4.60（m,1H）,4.13−
4.32（m,1H）。
MS（Cl,NH3）540（MH+）。
実施例 93 （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−［（ピ
ペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピオニ
ル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−カル
ボン酸エチルアミド塩酸塩 A. 3,4−ジメチル−安息香酸エチルエステル 10.00g（66.6mmol）の3,4−ジメチル安息香酸および3
mlの濃硫酸の200mlエタノール液混合物を50℃で２時間
加熱し、65℃で６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチルで希釈し、ブライン、炭酸水素ナトリウム
飽和水溶液およびブラインで各々２回洗浄した。溶液を
MgSO4上で乾燥し、濃縮すると、12.0gの化合物93Aを与
えた。
B. 3,4−ビス−ブロモメチル−安息香酸エチルエステ
ル 12.0g（67.3mmol）の化合物93A、26.10g（146.6mmo
l）のＮ−ブロモコハク酸イミドおよび130mg（0.79mmo
l）の2,2′−アゾビス（イソブチルニトリル）の130ml
四塩化炭素混合物を17時間加熱還流した。室温まで冷却
後、混合物を過し、濃縮すると、22.0gの化合物93Bを
黄色オイルとして与えた。
C. 2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−カルボ
ン酸エチルエステル 22.0g（65.4mmol）の化合物93Bの150mlベンゼン液
に、7.87g（73.4mmol）のベンジルアミンおよび15.27g
（151mmol）のトリエチルアミンの50mlベンゼン溶液を3
0分間かけて滴下し、ついで、混合物を18時間還流し
た。室温に24時間放置後、混合物を過し、液を炭酸
水素ナトリウム飽和水溶液および水で各々１回洗浄し
た。溶液をMgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗製の２−ベ
ンジル−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−カ
ルボン酸エチルエステルを100mlのエタノールおよび20m
lの水に溶解し、2.00gの10％パラジウム担持炭素を加え
た。混合物を45psiで18時間水素化し、過し、濃縮
し、100％酢酸エチル〜10％ジエチルアミン−酢酸エチ
ルの溶離勾配を使用して、残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、220mgの化合物93Cを与え
た。
D. ２−｛２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリ
ジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−
２−イル−プロピオニル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソ
インドール−５−カルボン酸エチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、200mg（1.05mmol）の化合
物93Cと446mg（1.05mmol）の化合物80Aとをカップリン
グさせると、460mgの化合物93Dを褐色固体として与え
た。
E. （Ｒ）−２−｛２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル
−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフ
タレン−２−イル−プロピオニル｝−2,3−ジヒドロ−1
H−イソインドール−５−カルボン酸 1.05mlの2NのNaOHを含有する410mg（0.68mmol）の化
合物93Dの50mlエタノール液を室温で一晩撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣をクロロホルムと10％HClとの間で
分配した。層を分離し、水性部分をクロロホルムで２回
抽出した。合わせた有機物を濃縮すると、350mgの化合
物93Eを与えた。
F. ４−［２−（５−エチルカルバモイル−1,3−ジヒ
ドロ−イソインドル−２−イル）−１−ナフタレン−２
−イルメチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピ
ペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、350mg（0.61mmol）の化合
物93Eと50mg（0.61mmol）のエチルアミン塩酸塩とをカ
ップリングさせ、100％酢酸エチルないし４％メタノー
ル−酢酸エチルの勾配を使用して、生成物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製すると、40mgの化合物93
Fを与えた。
G. （Ｒ）−２−｛３−ナフタレン−２−イル−２−
［（ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−プロピ
オニル｝−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−５−
カルボン酸エチルアミド塩酸塩 40mg（0.07mmol）の化合物93Fの5mlエタノール液に、
2mlの濃HClを加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣をエタノール／ヘキサンより結晶さ
せると、16mgの標題化合物を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.63（d,1H）,7.71−7.90（m,6H）,7.39−7.65
（m,4H）,5.01−5.20（m,2H）,4.67−4.93（q,2H）,4.4
8−4.59（m,1H）。
MS（Cl,NH3）499（MH+）。
実施例 94 （Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸｛１
−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−［４
−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）−ピ
ペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 A. （Ｒ）−１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸
｛１−ナフタレン−２−イルメチル−２−オキソ−２−
［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−アミド塩酸塩 40mg（0.06mmol）の化合物82Bの4mlメタノール液に、
40ml（0.64mmol）の酢酸、0.16ml（0.16mmol）の1Mのナ
トリウムシアノボロハイドライドTHF液、12ml（0.15mmo
l）のホルムアルデヒドおよび40mgの化合物3Aモレキュ
ラーシーブを加え、混合物を室温で72時間撹拌した。混
合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、2NのNaOHで
２回、ブラインで１回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮
した。固体をエタノール／ヘキサンより結晶させると、
24mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:7.81−7.98（m,4H）,7.40−7.76（m,10H）,7.27
−7.39（m,2H）,5.24−5.38（m,1H）,2.37（s,3H）。
MS（Cl,NH3）600（MH+）。
実施例 95 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−オキソ
−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−
イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソブチ
ルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−
プロピオン酸 500mg（3.03mmol）のＤ−フェニルアラニンおよび910
mg（3.03mmol）の化合物33Aの10ml水および40mlのジオ
キサン混合物に、1.26ml（9.08mmol）のトリエチルアミ
ンを加え、混合物を室温で30分間撹拌し、ついで、30℃
に16時間加熱した。混合物をクロロホルムで希釈し、水
性部分を酢酸でpH4の酸性とした。層を分離し、有機相
をブラインで３回洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮する
と、488mgの化合物95Aを与えた。
B. （Ｒ）−（１−｛１−ベンジル−２−オキソ−２−
［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−１−イル）
−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１
−メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、76mg（0.22mmol）の化合物
95Aと60mg（0.22mmol）の化合物50Dとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（75:25v/v
酢酸エチル：ヘキサン）により精製すると、120mgの化
合物95Bを与えた。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジル−２−オ
キソ−２−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾル−
１−イル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−イソ
ブチルアミド塩酸塩 120mg（0.20mmol）の化合物95Bの5mlエタノール液
に、5mlの濃HClを加え、混合物を室温で40分間撹拌し
た。混合物をエタノールで希釈し、濃縮し、残渣をメタ
ノール／ヘキサンより結晶させると、65mgの標題化合物
を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（回転異性体の混合物）（部分
的）δ:8.24（d,0.5H）,7.64−7.90（m,8.5H）,7.21−
7.43（m,5H）,5.17−5.27（m,0.33H）,5.02−5.09（m,
0.67H）,4.18−4.26（m,0.33H）,3.94−4.06（m,0.67
H）,1.71（s,2H）,1.56（s,3H）,1.48（s,1H）。
MS（Cl,NH3）510（MH+）。
実施例 96 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−1H−イ
ンドル−３−イル）−１−（４−フェニル−ピペリジン
−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩 A. （Ｒ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−２−メチル−プロピオニルアミノ）−３−（２−メチ
ル−1H−インドル−３−イル）−プロピオン酸 1gのＤ−２−メチルトリプトファン（4.6mmol）およ
び1.51g（5mmol）の化合物33Aの9.2ml水および57mlのジ
オキサン混合物に、1.4ml（10mmol）のトリエチルアミ
ンを加え、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物をク
ロロホルムで希釈し、水性部分を酢酸でpH4の酸性とし
た。層を分離し、有機相をブラインで３回洗浄し、MgSO
4上で乾燥し、濃縮すると、1.9gの化合物96Aを与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（部分的）δ:2.4（s,3H）,3.2
（dd,2H）,4.6（m,1H）,6.9（m,2H）,7.18（m,1H）,7.3
5（bd,1H）,7.45（m,1H）。
MS（Cl,NH3）404（MH+）。
B. （Ｒ）−｛１−メチル−１−［２−（２−メチル−
1H−インドル−イル）−１−（４−フェニル−ピペリジ
ン−１−カルボニル）−エチルカルバモイル］−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、250mg（0.62mmol）の化合
物96Aを109mg（0.68mmol）の４−フェニルピペリジンと
カップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２％MeOH−CH2Cl2）により精製すると、140mgの
化合物96Bを褐色オイルとして与えた。
C. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（２−メチル−1H
−インドル−３−イル）−１−（４−フェニル−ピペリ
ジン−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド
塩酸塩 140mgの化合物96Bの4mlエタノール液に、2mlの濃HCl
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮
し、活性炭処理およびピンクの固体をエーテルですり潰
した後、85mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（回転異性体の混合物）δ:1.65
（6H）,2.35（s,3H）,3.8（bd,1H）,4.45（bd,1H）,5.7
（m,1H）,6.8（d,2H）。
MS（Cl,NH3）447（MH+）。
実施例 97 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−ピペ
リジン−１−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−
イル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［１−（４−ベンジル−ピペリジン
−１−カルボニル）−２−（1H−インドル−３−イル）
−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、122mg（0.03mmol）の化合
物4Cを50mg（0.028mmol）の４−ベンジルピペリジンと
カップリングさせ、生成物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（２％MeOH−CHCl2）により精製すると、145mgの化
合物96Aを褐色オイルとして与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（部分的）δ:1.4（15H）,3.1
（t,2H）,3.55（bd,1H）,4.3（bd,1H）,7.45（d,1H）,
7.6（d,1H）。
MS（Cl,NH3）547（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−（４−ベンジル−
ピペリジン−１−カルボニル）−２−（1H−インドル−
３−イル）−エチル］イソブチルアミド塩酸塩 135mgの化合物96Aの3mlエタノール液に、1mlの濃HCl
を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮
すると、95mgの標題化合物を与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）（部分的）δ:1.6H1（6H）,3.7
（bd,1H）,4.3（bd,1H）,5.1（m,1H）,7.4（d,1H）,7.5
5（d,1H）。
MS（Cl,NH3）447（MH+）。
実施例 98 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−３−
イル）−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）
−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. １−｛１−（Ｒ）−（1H−インドル−３−イルメチ
ル）−２−オキソ−２−［４−フェニル−ピペリジン−
１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−メチル−エチ
ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理方法Ａを使用し、４−フェニル−ピペリ
ジン（150mg,0.93mmol）を化合物4C（362mg,0.93mmol）
とカップリングさせ、50％EtOAc/ヘキサン〜75％EtOAc/
ヘキサンの勾配を使用して、生成物をシリカゲル上で精
製すると、530mgの白色固体を与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（回転異性体の混合物）：δ:8.
15（s,1H）,8.05（s,1H）,7.78（d,1H）,7.64（d,1H）,
7.25（m,14H）,6.80（d,2H）,5.26（m,2H）,5.0（bs,2
H）,4.52（m,2H）,4.35（m,2H）,3.18（m,4H）,2.4（m,
4H）,1.68（s,6H）,1.58（s,3H）,1.55（s,3H）,1.50
（s,18H）。
MS（Cl,NH3）534（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（1H−インドル−
３−イル）−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニ
ル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 工程Ａよりの生成物を一般的な処理法Ｃに従い脱保護
化すると、430mgの標題化合物を白色固体として与え
た。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.55（m,1H）,7.32（m,1H）,
7.05（m,7H）,6.75（d,H）,5.18（m,1H）,5.18（m,1
H）,4.45（m,1H）,3.85（m,1H）,3.12（m,2H）,2.4（m,
2H）,1.55（s,12H）,1.4（s,3H）。
MS（Cl,NH3）434（MH+）。
実施例 99 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−1H−
インドル−３−イル）−１−（４−フェニルピペリジン
−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩 A. （１−｛１−（Ｒ）−（５−フルオロ−1H−インド
ル−３−イルメチル）−２−オキソ２−［４−フェニル
ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−１−
メチル−エチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用して、４−フェニルピペリジ
ン（20mg,0.123mmol）を化合物33B（50mg,0.123mmol）
とカップリングさせ、75％EtOAc/ヘキサンないし100％E
tOAc勾配を使用して、生成物をシリカゲル上で精製する
と、60mgの化合物99Aを白色固体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:8.55（m,1H）,7.45（m,6H）,
7.0（m,1H）,6.9（d,1H）,5.3（m,1H）,5.1（m,1H）,4.
7（m,1H）,3.78（d,1H）,3.2（m,2H）,2.5（m,2H）,1.5
5（s,3H）,1.50（s,9H）,1.35（s,3H）。
MS（Cl,NH3）552（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フルオロ−
1H−インドル−３−イル）−（４−フェニルピペリジン
−１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸
塩 99Aよりの生成物（60mg）を一般的な処理法Ｃに従い
脱保護化すると、標題化合物の塩酸塩を白色固体として
与えた。1 HNMR（d4−MeOH,300MHz）δ:7.25（m,7H）,6.85（m,2
H）,5.2（m,1H）,4.5（m,1H）,3.9（d,1H）,3.1（m,1
H）,2.94（t,1H）,2.5（m,2H）,1.59（s,12H）,1.45
（s,3H）。
MS（Cl,NH3）452（MH+）。
実施例 100 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルスルファニル
−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）
−エチル−イソブチルアミド塩酸塩 A. ［１−（Ｒ）−ベンジルスルファニルメチル−２−
オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）
−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、400mg（1.28mmol）のＮ−
ｔ−BOC−Ｓ−ベンジル−Ｄ−システインと206mg（1.28
mmol）の４−フェニルピペリジンとをカップリングさ
せ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（9:1v/v C
HCl3/MeOH）により精製すると、572mgの化合物100Aを与
えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.37−7.13（m,10H）,5.49
（dd,1H）,4.81（dd,1H）,4.73（d,1H）,3.91−3.71
（m,3H）,3.14−2.92（m,1H）,2.80−2.55（m,4H）,1.9
1−1.53（m,4H）,1.46（s,9H）。
MS（Cl,NH3）456（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−３−ベンジルスルファニル−
１−（４−フェニル−ピペリジン−イル）−プロパン−
１−オン 一般的な処理法Ｂに従い、514mg（1.13mmol）の化合
物Ａよりの生成物を脱保護化すると、445mgの化合物100
Bを与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.44−7.14（m,10H）,4.60
（d,1H）,4.48（dd,1H）,3.89（d,1H）,3.87（s,1H）,
3.68−3.63（m,1H）,3.21−3.01（m,1H）,2.96−2.73
（m,4H）,1.88−1.73（m,2H）,1.67−1.34（m,2H）。
MS（Cl,NH3）355（MH+）。
C. ｛１−［１−（Ｒ）−ベンジルスルファニルメチル
−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−
イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝
−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、78mg（0.38mmol）のＮ−ｔ
−Boc−ａ−メチルアラニンと150mg（0.38mmol）の化合
物100Bとをカップリングさせ、生成物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（19:1v/v CHCl3/MeOH）により精製する
と、212mgの化合物100Cを与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.37−7.04（m,10H）,5.06
（dd,1H）,4.96（s,1H）,4.70（d,1H）,3.85−3.69（m,
3H）,3.11−2.88（m,1H）,2.85−2.77（m,1H）,2.74−
2.58（m,3H）,1.89−1.74（m,3H）,1.63−1.54（m,2
H）,1.50（s,3H）,1.49（s,3H）,1.42（s,9H）。
MS（Cl,NH3）540（MH+）。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ベンジルスルファ
ニルメチル−２−オキソ−２−（４−フェニル−ピペリ
ジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 100Cよりの生成物（153mg,0.28mmol）を4mlのエタノ
ールに溶解し、2mlの濃HClを加え、混合物を室温で４時
間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHで3Xおよび塩化メチ
レンで2X共沸させると、124mgの標題化合物を白色固体
として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.37−7.19（m,10H）,4.97−
4.95（m,2H）,4.58（d,1H）,3.81−3.78（m,3H）,3.12
−3.01（m,1H）,2.86−2.66（m,4H）,1.82−1.74（m,2
H）,1.63（s,3H）,1.60（d,3H）。
MS（Cl,NH3）440（MH+）。
実施例 101 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−１−（４−
フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ブチル］−
イソブチルアミド塩酸塩 A. ｛１−メチル−１−［４−フェニル−１−（４−フ
ェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ブチルカルバ
モイル−エチル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用して、化合物62Dよりの生成
物（116mg,0.307mmol）を４−フェニルピペリジン（49m
g,0.307mmol）とカップリングさせると、135mgの化合物
101Aをオイルとして与えた。
MS（Cl,NH3）522（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−フェニル−−（４
−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ブチル］
−イソブチルアミド塩酸塩 化合物101Aよりの生成物（109mg,0.209mmol）を一般
的な処理法Ｃに従い、脱保護化し、０％MeOH/CH2Cl2な
いし100％MeOHの勾配を使用して、生成物をシリカゲル
（chromatatron）により精製した。生成物を減圧で濃縮
し、5mlのMeOHに溶解し、0.2mlの0.98NのHClを加えた。
溶液を室温で30分間撹拌し、濃縮し、メタノールで3X、
塩化メチレンで2X共沸させ、乾燥すると、63mgの標題化
合物を白色発泡体として与えた。1 HNMR（d4−MeOH,300MHz）（部分的）δ:7.2（m,10H）,
4.6（m,1H）,4.05（m,1H）,3.19（m,1H）,2.78（m,4
H）。
MS（Cl,NH3）422（MH+）。
実施例 102 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−１−
（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−エチ
ル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−［１−ベンジルオキシメチル−２−
オキソ−２−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）
−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カル
バミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、４−フェニルピペリジン
（237mg,1.47mmol）を559mg（1.47mmol）の実施例３よ
りの生成物とカップリングさせた。０％MeOH/CH2Cl2な
いし１％MeOH/CH2Cl2の勾配を使用して、シリカゲル上
で精製すると、500mgのオイルを与えた。
MS（Cl,NH3）524（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンジルオキシ−
１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−
エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 102Aよりの生成物（480mg,0.917mmol）を12mlのエタ
ノールに溶解し、6mlの濃HClを加え、混合物を室温で４
時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHで3X、塩化メチレ
ンで2X共沸させると、369mgの標題化合物を白色発泡体
として与えた。1 HNMR（d4−MeOH,300MHz）δ:7.25（m,9H）,7.05（d,1
H）,5.15（t,1H）,4.6（bd,1H）,3.75（m,2H）,3.18
（m,1H）,2.8（m,2H）,1.6（m,11H）。
MS（Cl,NH3）424（MH+）。
実施例 103 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−
カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−［２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル
−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）
−エチル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに従い、534mgの（Ｒ）−３−ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−プロピオン酸を４−フェニルピペリジン
（268mg）とカップリングさせると、700mgの化合物103A
を無色の発泡体として与えた。
MS（Cl,NH3）465（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−３−ベンゾ［ｂ］チオフェン
−３−イル−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−イ
ル）−プロパン−１−オン 実施例103Aよりの生成物（740mg,1.59mmol）を12mlの
エタノールに溶解し、6mlの濃HClを加え、混合物を室温
で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHで3X、塩化メ
チレンで2X共沸すると、528mgの化合物103Bを白色固体
として与えた。
MS（Cl,NH3）365（MH+）。
C. ｛１−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−
１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−
エチルカルバモイル］−１−メチル−エチル｝−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａを使用し、Ｎ−ｔ−BOC−ａ−メチ
ルアラニン（118mg,0.581mmol）を103Bよりの生成物（2
33mg,0.581mmol）とカップリングさせると、100mgの化
合物103Cをオイルとして与えた。
MS（Cl,NH3）550（MH+）。
D. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−３−イル−１−（４−フェニル−ピペリジン−
１−カルボニル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 化合物103Cよりの生成物（95mg,0.173mmol）を4mlの
エタノールに溶解し、2mlの濃HClを加え、混合物を室温
で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、MeOHで3X、塩化メ
チレンで2X共沸すると、標題化合物を明るい黄色固体と
して与えた。1 HNMR（CD3OD,300MHz）（部分的）δ:7.9（m,3H）,7.41
（m,3H）,7.19（m,4H）,6.9（d,1H）,5.35（m,1H）,4.5
5（m,1H）,3.9（bt,1H）,3.45（m,1H）,2.95（m,1H）,
2.65（bt,1H）,2.49（m,2H）。
MS（Cl,NH3）450（MH+）。
実施例 104 （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸（２−ナフタレン
−１−イル−１−［４−（フェニル−プロピオニル−ア
ミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル｝−ア
ミド塩酸塩 A. （Ｒ）−４−｛２−ナフタレン−１−イル−１−
［４−（フェニル−プロピオニル−アミノ）−ピペリジ
ン−１−カルボニル］−エチルカルバモイル｝−ピペリ
ジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（CH2Cl2に代わり溶
剤をDMFに置換する）に従い、54mg（0.23mmol）の４−
（Ｎ−プロピオニルアニリノ）−ピペリジンと99mg（0.
23mmol）の化合物78Aとをカップリングさせると、165mg
の化合物104Aを淡黄色オイルとして与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）（部分的）δ:8.25−8.21（m,1
H）,7.74−7.71（m,1H）,7.50−7.08（m,H）,6.92−6.6
9（m,3H）,5.20−5.12（m,1H）,4.50−4.32（m,2H）,4.
18−4.02（m,2H）,3.09−2.85（m,2H）,2.72−2.60（m,
2H）,2.30−2.08（m,2H）,1.82−1.73（m,2H）,1.41
（s,9H）,0.92−0.84（m,3H）。
MS（Cl,NH3）641（MH+）。
B. （Ｒ）−ピペリジン−４−カルボン酸｛２−ナフタ
レン−１−イル−１−［４−（フェニル−プロピオニル
−アミノ）−ピペリジン−１−カルボニル］−エチル｝
−アミド塩酸塩 165mg（0.23mmol）の化合物104Aを2mlのHCl飽和ジオ
キサンで17時間処理した。減圧で濃縮し、1:5MeOH−ト
ルエンより３回濃縮すると、108mgの標題化合物を白色
固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz,部分的）δ:8.13−8.08（m,1H）,
7.88−6.85（m,11H）,5.27−5.19（m,1H）,1.88−1.80
（m,2H）,0.93−0.88（m,3H）。
MS（Cl,NH3）541（MH+）。
実施例 105 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−イル
−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）
−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. （Ｒ）−｛１−メチル−１−［２−ナフタレン−１
−イル−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボ
ニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（CH2Cl2に代わり溶
剤をDMFに置換する）に従い、88mg（0.55mmol）の４−
フェニル−ピペリジンと219mg（0.55mmol）の化合物64A
とをカップリングさせ、得られた生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（2:1〜1:1〜1:2ヘキサン:EtOAc）に
より精製すると、183mgの化合物105Aを白色固体として
与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:8.46−8.40（m,1H）,7.84−
7.75（m,2H）,7.65−7.59（m,1H）,7.51−7.14（m,7
H）,6.83−6.82（m,1H）,5.52−5.47（m,1H）,5.05（br
s,1H）,4.65−4.53（m,1H）,3.86−3.75（m,1H）,3.34
−3.06（m,2H）,2.71−2.63（m,1H）,2.46−2.18（m,2
H）,1.91−1.63（m,2H）,1.58（s,3H）,1.53（s,3H）,
1.48（s,9H）,1.29−1.26（m,2H）,0.83−0.75（m,1
H）。
MS（Cl,NH3）544（MH+）。
B. （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［２−ナフタレン−１−
イル−１−（４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニ
ル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 120mg（0.22mmol）の化合物105Aを2mlのHCl飽和ジオ
キサンで17時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、1:5M
eOH−トルエンより３回濃縮すると、60mgの標題化合物
を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz,部分的）δ:8.24−8.12（m,1H）,
7.91−7.83（m,2H）,7.57−7.40（m,3H）,7.26−7.10
（m,5H）,6.81（d,J＝7.3,1H）,5.42−5.38（m,1H）,4.
48−4.40（m,1H）,3.68−3.48（m,2H）,2.89−2.78（m,
1H）,2.48−2.39（m,2H）,1.63（s,6H）,0.98−0.91
（m,1H）,0.71−0.54（m,1H）。
MS（Cl,NH3）444（MH+）。
実施例 106 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イル
メチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシ−ピペリジ
ン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド塩酸塩 A. ４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−
ブチルエステル 403mg（2.0mmol）のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４
−ヒドロキシピペリジン、188mg（2.0mmol）のフェノー
ルおよび525mg（2.0mmol）のトリフェニルホスフィンの
50ml THF溶液に、0.315mlのジエチルアゾジカルボキシ
レートを加えた。得られた溶液を室温で２日間撹拌し
た。減圧で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（1
0:1ヘキサン−EtOAc）を介して精製すると、366mgの標
題化合物を無色のオイルとして与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.31−7.21（m,2H）,6.97−
6.83（m,3H）,4.49−4.44（m,1H）,3.75−3.66（m,2
H）,3.38−3.30（m,2H）,2.05−1.91（m,2H）,1.81−1.
72（m,2H）,1.47（s,9H）。
MS（Cl,NH3）278（MH+）。
B. ４−フェノキシピペリジン 355mg（1.28mmol）の化合物106Aを5mlのHCl飽和ジオ
キサンで16時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、エー
テルですり潰すと、196mgの化合物106Bを白色固体とし
て与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.31−7.26（m,2H）,7.00−
6.93（m,3H）,4.72−4.68（m,1H）,3.43−3.35（m,2
H）,3.25−3.17（m,2H）,2.19−2.10（m,2H）,2.07−1.
99（m,2H）。
MS（Cl,NH3）178（MH+）。
C. （Ｒ）−｛１−メチル−１−［１−ナフタレン−１
−イルメチル−２−オキソ−２−（４−フェノキシ−ピ
ペリジン−１−イル）−エチルカルバモイル］−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（CH2Cl2に代わり溶
剤をDMFに置換する）に従い、57mg（0.32mmol）の化合
物106Bと117mg（0.29mmol）の化合物64Aとをカップリン
グさせ、得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（1:1ヘキサン−EtOAc）により精製すると、126mgの
標題化合物を白色固体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:8.46−8.37（m,1H）,7.87−
7.76（m,2H）,7.63−7.59（m,1H）,7.53−7.48（m,1
H）,7.41−7.17（m,4H）,6.93−6.89（m,1H）,6.76−6.
69（m,2H）,5.38−5.35（m,1H）,4.99（br s,1H）,3.78
−3.72（m,2H）,1.64（s,3H）,1.52（s,3H）,1.47（s,9
H）。
MS（Cl,NH3）560（MH+）。
D. ２−アミノ−Ｎ−［１−ナフタレン−１−イルメチ
ル−２−オキソ−２−（４−フェノキシ−ピペリジン−
１−イル）−エチル］−イソブチルアミド 135mgの化合物106Cの2mlエタノール液に、2mlの濃HCl
を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮
し、アセトニトルで共沸し、エーテルですり潰し、過
し、乾燥すると、57mgの標題化合物を白色固体として与
えた。
MS（Cl,NH3）460（MH+）。
実施例 107 （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−
イルメチル）−２−オキソ−２−（４−フェニルアミノ
−ピペリジン−１−イル−エチル］−イソブチルアミド
塩酸塩 A. ４−フェニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔ−ブチルエステル 1.53g（7.68mmol）のBOC−ピペリドンおよび13.4g（7
7mmol）の硫酸ナトリウムの28ml酢酸液を0.78ml（8.6mm
ol）のアニリンで処理した。10分後、8.2g（39mmol）の
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドを加えた。
45分後、溶液を氷に注ぎ、固体のナトリウムボロハイド
ライド（約45g）を少量ずつ加えることによって中和し
た。得られた溶液を５部のCHCl3で抽出し、有機物をブ
ラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、過し、濃縮し、
フラッシュクロマトグラフィー（10:1〜5:1〜2:1ヘキサ
ン−EtOAc）を介して精製すると、1.703gの標題化合物
を白色固体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz）δ:7.19−7.13（m,2H）,6.73−
6.58（m,3H）,4.11−4.02（m,2H）,3.52−3.40（m,2
H）,2.98−2.90（m,2H）,2.10−2.02（m,2H）,1.48（s,
9H）,1.42−1.28（m,2H）。
B. フェニル−ピペリジン−４−イル−アミン 124mg（0.45mmol）の化合物107Aを3mlのHCl飽和ジオ
キサンで15時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、1:5M
eOH−トルエンより３回濃縮すると、105mgの標題化合物
を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz）δ:7.66−7.52（m,5H）,3.97−
3.86（m,1H）,3.62−3.50（m,2H）,3.16−3.05（m,2
H）,2.30−2.22（m,2H）,2.15−1.98（m,2H）。
MS（Cl,NH3）177（MH+）。
C. ｛１−［１−（1H−インドル−３−イルメチル）−
２−オキソ−２−（４−フェニルアミノ−ピペリジン−
１−イル）−エチルカルバモイル］−１−メチル−エチ
ル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル 一般的な処理法Ａに概説した方法（CH2Cl2に代わり溶
剤をDMFに置換する）に従い、100mg（0.40mmol）の化合
物107Bと134mg（0.36mmol）の化合物64Aとをカップリン
グさせ、得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜２％MeOH−CHCl3）により精製すると、205mgの
化合物107Cを白色固体として与えた。1 HNMR（CDCl3,250MHz,部分的）δ:8.22−8.14（m,1H）,
7.71−7.60（m,1H）,7.39−7.06（m,7H）,6.60−6.52
（m,1H）,6.52−6.44（m,2H）,5.27−5.19（m,1H）,4.9
3（br s,1H）,4.38−4.24（m,1H）,3.52−3.47（m,1
H）,3.30−3.08（m,3H）,2.68−2.50（m,1H）,1.52（s,
3H）,1.50（s,3H）,1.46（2,9H）。
MS（Cl,NH3）548（MH+）。
D. ２−アミノ−Ｎ−｛１−（1H−インドル−３−イル
メチル）−２−オキソ−２−（４−フェニルアミノ−ピ
ペリジン−１−イル）−エチル］−イソブチルアミド 197mg（0.36mmol）の化合物107Cを2mlのHCl飽和ジオ
キサンで15時間処理した。減圧で濃縮し、続いて、1:5M
eOH−トルエンより３回濃縮すると、141mgの標題化合物
を白色固体として与えた。1 HNMR（CD3OD,250MHz,部分的）δ:7.5−7.30（m,8H）,
7.15−6.97（m,4H）,5.23−5.12（m,1H）,4.60−4.52
（m,1H）,4.00−3.82（m,1H）,3.24−3.12（m,2H）,1.5
9（s,3H）,1.48（s,3H）。
MS（Cl,NH3）448（MH+）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/535 31/535 38/00 Ａ６１Ｐ 5/06 Ａ６１Ｐ 5/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/14 Ｃ０７Ｄ 207/14 209/44 209/44 217/02 217/02 217/24 217/24 401/04 401/04 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 409/06 409/06 409/14 409/14 413/06 413/06 413/14 413/14 471/04 １０７Ａ 471/04 １０７ Ｃ０７Ｋ 5/02 Ｃ０７Ｋ 5/02 5/078 5/078 Ａ６１Ｋ 37/02 (72)発明者 ジャーディン，ポール・エイ・ダシルヴ ァ アメリカ合衆国コネチカット州06355, ミスティック，スクール・ストリート ６，アパートメント 21 (72)発明者 レフカー，ブルース・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06335, ゲールズ・フェリー，イーグル・リッ ジ・ドライブ 21 (72)発明者 ラガン，ジョン・エイ アメリカ合衆国コネチカット州06335, ゲールズ・フェリー，ラーク・レーン １ (56)参考文献 特開 平５−163224（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−506914（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／13069（ＷＯ，Ａ１) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．12，4794−4801 （1988) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．33，Ｎｏ．12，5301−5309 （1985) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 24，Ｎｏ．４，366−370（1981) Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ ｎ．，Ｖｏｌ．64，Ｎｏ．８，2519− 2523（1991) ＨＥＬＶＥＴＩＣＡ ＣＨＥＭＩＣＡ ＡＣＴＡ，Ｖｏｌ．75，1666−1696 （1992) Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｐｒｏ ｔｅｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．24，347 −358（1984) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．36，Ｎｏ．８，3119−3124 （1988) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/00 - 207/50 C07D 209/00 - 209/96 C07D 217/00 - 217/26 C07D 401/00 - 401/14 C07D 409/00 - 409/14 C07D 413/00 - 413/14 C07D 471/04 C07K 5/02 - 5/078 A61K 31/40 - 31/535 A61K 38/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、 Ｚは、−COCR1R2cLCOANR4R5であり;Lは、NR6であり； Ｗは、Ｘとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、
    Ｔ−R3bで置換されたフェニル環を形成するベンゾ縮合
    であり； Ｘは、Ｗとの組合わせにおいて、ＷとＸとが結合して、
    Ｔ−R3bで置換されたフェニル環を形成するベンゾ縮合
    であり； Ｙは、水素であり； R1は、インドール（C1〜C6）アルキル；またはフェニル
    （C0〜C5）アルキル−K1−（C1〜C5）アルキル｛ここ
    で、K1は、Ｏである｝であり； R2は、水素；（C1〜C6）アルキル；（C3〜C7）シクロア
    ルキル；または（C1〜C6）ハロゲン化アルキルであり； R2cは、水素または（C1〜C6）アルキルであり； Ｔは、結合であり； R3bは、CONR8R9;SO2NR8R9;NR2SO2R9;またはNR2C（Ｏ）R
    9であり； R4およびR5は、独立に、水素または（C1〜C6）アルキル
    であり； R6は、水素または（C1〜C6）アルキルであり； Ａは、基： ｛式中、 ｘおよびｙは、独立に、０〜３であり； Z1は、結合であり；そして R7およびR7aは、独立に、水素；（C1〜C6）アルキル；
    またはトリフルオロメチルである｝であり； R8は、水素または（C1〜C6）アルキルであり； R9は、水素；（C1〜C6）アルキル；またはCH3もしくはC
    F3で任意に置換されたフェニルであり；ただしR3bがNR2
    SO2R9であるときR9は水素ではなく；そして ｍおよびｎは、共に１である｝である］ で表される化合物。
  2. 【請求項２】Ｚが−COCR1R2cNHCOANR4R5であり； Ａが−CR7R7a（CH2）ｙ−であり;yが０〜３であり； R2cがＨまたはCH3であり； R7が（C1〜C3）アルキルであり； R7aがＨまたは（C1〜C3）アルキルであり； R4が水素または（C1〜C3）アルキルであり；そして R5が水素または（C1〜C3）アルキルである、請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R1が、１−インドリル−CH2−;2−インド
    リル−CH2−;3−インドリル−CH2−；およびフェニル−
    （C0〜C3）アルキル−Ｏ−CH2−からなる群より選択さ
    れる、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2cが水素であり;y＝０であり;R7およびR
    7aがメチルであり、R4およびR5が水素であり；そしてR1
    がC6H5CH2−Ｏ−CH2−または基： である、請求項３に記載の化合物。
  5. 【請求項５】式： ［式中、ｎは、１であり;mは、１であり;R3aは、Ｈであ
    り;R12は、Ｈであり；そしてＴは、結合である］で表さ
    れる、請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ｍが１であり；そしてＴが結合である、請
    求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ｎが１であり;R3aおよびR12が水素であ
    り；そしてR3bがCONR8R9、SO2NR8R9、NR2SO2R9またはNR
    2C（Ｏ）R9である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｚが、基： である、請求項３に記載の化合物。
  9. 【請求項９】R1がC6H5CH2−Ｏ−CH2−またはC6H5CH2−C
    H2CH2CH2−である、請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−
    インドル−３−イル）−１−［６−（トルエン−４−ス
    ルホニルアミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン
    −２−カルボニル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸
    塩； （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛２−（1H−インドル−３−
    イル）−１−［７−（トルエン−４−スルホニルアミ
    ノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−カルボ
    ニル］−エチル｝イソブチルアミド； （Ｒ）−Ｎ−｛２−［２−（２−アミノ−２−メチル−
    プロピオニルアミノ）−３−（1H−インドル−３−イ
    ル）−プロピオニル］−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソ
    キノリン−７−イル｝ベンズアミド；および （Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−｛１−ベンジルオキシメチル
    −２−オキソ−２−［７−（トルエン−４−スルホニル
    アミノ）−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−２−イ
    ル］−エチル｝イソブチルアミド塩酸塩からなる群より
    選択される、請求項５に記載の化合物。
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