CN1434803A

CN1434803A - 作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺

Info

Publication number: CN1434803A
Application number: CN01810112A
Authority: CN
Inventors: M·G·杨; H·刘
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-03
Publication date: 2003-08-06
Also published as: MXPA02009729A; CA2403550A1; EP1268434A1; US20020061874A1; AU2001253108A1; JP2004508289A; WO2001074784A1; BR0110051A; US6713476B2

Abstract

本发明涉及具有式(I)的新的内酰胺、它们的药用组合物和它们的使用方法。这些新的化合物抑制淀粉状蛋白前体蛋白质的加工，以及，更具体地说，抑制Aβ－肽的产生，由此而具有预防淀粉状蛋白质的神经沉积物形成的作用。更具体地说，本发明涉及与β－淀粉状蛋白产生相关的神经疾病，如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征的治疗。

Description

作为Aβ蛋白质产生抑制剂的环内酰胺

发明领域

本发明涉及具有药物和生物作用性质的新的内酰胺、它们的药用组合物和使用方法。这些新的化合物抑制淀粉状蛋白前体蛋白质的加工，以及，更具体地说，抑制Aβ-肽的产生，由此而具有预防淀粉状蛋白质的神经沉积物形成的作用。更具体地说，本发明涉及与β-淀粉状蛋白产生相关的神经疾病，如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征的治疗。

发明背景

阿尔茨海默氏病(AD)是一种以记忆力、短暂的和局部的定向力、认知力、推理、判断能力和情感稳定性的进行性丧失为临床特征的变性型脑疾病。AD是人类进行性痴呆的常见原因，它在美国是主要死亡原因之一。世界范围内所有的种族和人种群体中均已发现AD，为当今和未来的一个主要健康问题。目前尚未获得有效预防AD或逆转其临床症状和基础病理生理学的治疗方法(综述参见Dennis J.Selkoe；淀粉状蛋白(β)-蛋白质前体的细胞生物学和阿尔茨海默氏病的机制，Annu Rev Cell Biol，1994，10：373-403)。

取自尸检的脑组织或得自患者个体的神经外科标本的组织病理学检查显示，此类患者的大脑皮层出现淀粉状蛋白斑和神经原纤维缠结。在罹患三体性21(Down氏综合征)，及患有Dutch-型淀粉样变性的遗传性大脑出血的患者中亦可观察到类似的改变。神经原纤维缠结为异常蛋白丝的非膜-结合的束，生物化学和免疫化学研究得出结论，即它们的主要蛋白亚单位是tau蛋白的改变的磷酰化形式(Selkoe的综述，1994)。

生物化学和免疫学研究显示，淀粉状蛋白斑的主要蛋白成分为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(KD)的蛋白质。这种蛋白称作Aβ、β-淀粉状蛋白肽，有时称作β/A4；本文中称作Aβ。除了在淀粉状蛋白斑中有Aβ沉积外，Aβ也发现于脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管，以及有时也发现于静脉壁内。在1984年首次对Aβ进行了纯化，并报道了部分氨基酸(Glenner和Wong，Biochem.Biophys.Res.Commun.120：885-890)。关于前28个氨基酸的分离和序列数据在美国专利第4666829号中已有描述。

在过去十年期间积累的令人信服的证据显示，Aβ为衍生自1型整膜蛋白，即β淀粉状蛋白前体蛋白(APP)的内生多肽。βAPP正常是由来自各种动物及人体内的许多细胞(体内和培养细胞)产生的。Aβ由βAPP经目前尚未所知的酶(蛋白酶)系(统称分泌酶)裂解衍生而来。

推测至少存在4种蛋白水解活性。它们包括β分泌酶(产生Aβ的N-末端)，α分泌酶(裂解Aβ中围绕16/17的肽键)，及γ分泌酶，在Aβ片段末端38、39、40、42和43位产生C-末端或产生C-末端延伸的前体，这些前体随后被截断为上述多肽。

一些证据提示，Aβ的异常积聚在AD的发病机理方面起着至关重要的作用。第一，Aβ是淀粉状蛋白斑中发现的主要蛋白。第二，Aβ是神经毒性的并且可能与AD病人中观察到的神经元死亡存在因果关系。第三，在几个具有AD遗传(家族)形式的家庭受影响成员中可发现βAPP的770同种型717位上的错义DNA突变，而在该家族未受影响的成员中未发现这种突变。此外，还描述了家族型AD中的几种其它的βAPP突变。第四，在过量表达人βAPP突变型的转基因动物中已观察到类似的神经病理学改变。第五，患Down氏综合征的个体中具有增加的基因量的βAPP并发展为早发性(early-onset)AD。总之，这些观察结果强有力地提示了Aβ沉积与AD的因果关系。

据推测，通过控制淀粉状蛋白斑的形成，减少神经毒性和总体上调节与Aβ产生有关的病理学过程而抑制Aβ的产生，将预防和减轻神经变性。因此，治疗方法之一将以抑制体内Aβ形成的药物为基础。

治疗方法将以通过涉及β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白水解过程的酶而影响Aβ的形成为目标。抑制β或γ分泌酶活性(无论是直接或间接地抑制)的化合物可控制Aβ的产生。特别是针对γ分泌酶的化合物可有利地控制Aβ的产生。因此，这种抑制β或γ分泌酶的作用可减少Aβ的产生，由此可减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病。

PCT公布号WO96/29313公开了通式：

包括抑制金属蛋白酶的化合物，它们用于治疗与过度的和/或不需要的基质金属蛋白酶活性，尤其是胶原酶或溶基质素活性有关的疾病。

PCT公布号WO95/22966公开了涉及基质金属蛋白酶抑制剂的下面通式的化合物：该发明化合物用于治疗与软骨破坏有关的疾病，包括角膜溃疡、骨质疏松、牙周炎和癌症。

欧洲专利申请号EP0652009Al涉及下面的通式：并公开了为蛋白酶抑制剂的化合物，该类化合物抑制Aβ的产生。

美国专利号5703129公开了包括5-氨基-6-环己基-4-羟基-己酰胺衍生物的下面通式的化合物，它们抑制Aβ的产生并用于治疗阿尔茨海默氏病。

共同待审并普通转让的1999年8月7日递交的美国专利申请顺序号09/370089(相应于国际申请PCT US99/17717)公开了下面通式的内酰胺：其中内酰胺环B由琥珀酰胺和碳环、芳基或杂芳基取代。这些化合物抑制淀粉状蛋白前体蛋白质的加工，并且更具体地说，抑制Aβ-肽的产生，因此发挥预防淀粉状蛋白的神经沉积的形成的作用。

以上文献中没有一篇教导或建议下面将要详述的本发明化合物。

发明概述

本发明的一个目的是提供用作Aβ蛋白质产生的抑制剂的新化合物或其药学上可接受的盐或前药。

本发明的另一个目的是提供包括药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药的药用组合物。

本发明的再一个目的是提供治疗变性型神经疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或前药形式。

这些目的及其它目的，在下面的详细描述中将变得显而易见，通过发明者发现式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药形式得以实现：其中R³、R^3a、R⁵、R^5a、R⁶、Q、B、W、X、Y和Z如下定义，这些化合物为Aβ产生的有效抑制剂。

优选实施方案的详述

因此，在第一个实施方案中，本发明提供新的式(I)化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_m-CH(OH)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-O-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-R⁴，或者-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-R⁴；m为1、2或3；n为0、1或2；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^4b取代；R^4a在每种情况下独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、CF₃、C₁-C₃烷基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^4b取代；R^4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；

R⁵和R^5a结合形成3-8元碳环部分；

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分可任选包含选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N＝、-NH-、-N(R²⁰)-；和

其中所述3-8元碳环部分由0-4个R^5b取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成苯并稠合的基团；其中所述苯并稠合基团由0-4个R²³取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成5-6元杂芳基稠合的基团；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团由0-3个R²³取代；另外，在相同或者相邻碳原子上的两个R^5b取代基可结合形成由0-3个R²³取代的C₃-C₆碳环；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₆链烯基、炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-、C₃-C₆碳环、苯基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R⁶为H；

由0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-3个R^6b取代的C₆-C₁₀芳基；R^6a在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、芳基和CF₃；R^6b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基和C₁-C₄卤代烷氧基；R⁷在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7a在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7b为H、C₁-C₄烷基、或(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-；环B为7元内酰胺，

其中内酰胺为饱和的、部分饱和的或者不饱和的；

其中每个另外的内酰胺碳由0-2个R¹¹取代；和

内酰胺任选包含选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N＝、-NH-和-N(R¹⁰)-；另外，在相邻原子上的两个R¹¹取代基可结合形成苯并稠合的基团；其中所述苯并稠合基团由0-4个R¹³取代；另外，在相邻原子上的两个R¹¹取代基可结合形成5-6元杂芳基稠合的基团，其中所述5-6元杂芳基稠合的基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团由0-3个R¹³取代；另外，在相同或者相邻碳原子上的两个R¹¹取代基可结合形成由0-3个R¹³取代的C₃-C₆碳环；R¹⁰为H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^10a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^10b取代；R^10a在每种情况下独立选自：

H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；

由0-4个R^10b取代的芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^10b取代；R^10b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹¹在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^11b取代；R^11a在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；W为键或-(CR⁸R^8a)_p-；p为0、1、2、3或4；R⁸和R^8a在每种情况下独立选自H、F、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基和C₃-C₈环烷基；X为键；

由0-3个R^xb取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^xb取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-2个R^xb取代的5-10元杂环；R^xb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代硫代烷氧基；Y为键或-(CR⁹R^9a)_t-V-(CR⁹R^9a)_u-；t为0、1或2；u为0、1或2；R⁹和R^9a在每种情况下独立选自H、F、C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基；V为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N(R¹⁹)-、-C(＝O)NR^19b-、-NR^19bC(＝O)-、-NR^19bS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^19b-、-NR^19bS(＝O)-、-S(＝O)NR^19b、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、芳基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a为H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁷为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、由0-4个R^17a取代的芳基或由0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、芳基、芳基-CH₂-、芳基-CH₂CH₂-、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、芳基、芳基-CH₂-、芳基-CH₂CH₂-、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R^19b在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R²⁰为H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^20a任选取代的C₁-C₆烷基；或

由0-4个R^20b取代的C₆-C₁₀芳基；R^20a在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃和由0-4个R^20b取代的芳基；R^20b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；和R²³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。[2]在一个优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，-(CR⁷R^7a)_m-CH(OH)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-S-R⁴，-(CR⁷R^7a)_n-O-R⁴，或者-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R⁵和R^5a结合形成3-8元碳环部分；

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分可任选包含选自以下的杂原子：-O-、-NH-和-N(R²⁰)-；和

其中所述3-8元碳环部分由0-4个R^5b取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成苯并稠合的基团；其中所述苯并稠合基团由0-4个R²³取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成5-6元杂芳基稠合的基团，其中所述5-6元杂芳基稠合的基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团由0-3个R²³取代；另外，在相同或者相邻碳原子上的两个R^5b取代基可结合形成由0-3个R²³取代的C₃-C₆碳环；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR₁₅R₁₆、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₆链烯基、炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-、C₃-C₆碳环、苯基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R⁶为H、甲基或乙基；R⁷在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7a在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7b为H、C₁-C₄烷基、或(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-；环B选自：

R¹⁰为H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^10a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^10b取代的芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；W为键或-(CH₂)_p-；p为1或2；X为键；

由0-2个R^xb取代的苯基；

由0-2个R^xb取代的C₃-C₆碳环；或

由0-2个R^xb取代的5-6元杂环；R^xb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃卤代烷氧基和C₁-C₃卤代硫代烷氧基；Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N(R¹⁹)-、-C(＝O)NR^19b-、-NR^19bC(＝O)-、-NR^19bS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^19b-、-NR^19bS(＝O)-、-S(＝O)NR^19b-、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a为H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁷为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、

由0-4个R^17a取代的芳基，或

由0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R^19b在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R²⁰为C(＝O)OR¹⁷；R²³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[3]在一个更优选实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CHR^7a)_m-R⁴，-(CHR^7a)_m-CH(OH)-R⁴，-(CHR^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，-(CHR^7a)_n-S-R⁴，-(CHR^7a)_n-O-R⁴，或者-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^4b取代；R^4a在每种情况下独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、CF₃、甲基、乙基、

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分由0-4个R^5b取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成苯并稠合的基团；其中所述苯并稠合基团由0-4个R²³取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成5-6元杂芳基稠合的基团，其中所述5-6元杂芳基稠合的基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团由0-3个R²³取代；另外，在相同或者相邻碳原子上的两个R^5b取代基可结合形成由0-3个R²³取代的C₃-C₆碳环；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₆链烯基、炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-、C₃-C₆碳环、苯基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R^7a在每种情况下独立为H、甲基或乙基；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：

R¹¹在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；W为键；X为键；Y为键；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-4个R^17a取代的芳基，或

由0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R²³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；前提是当Q为-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[4]在另一个更优选实施方案中，本发明提供式(Ia)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CH₂)_m-R⁴，

-(CH₂)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CH₂)_n-S-R⁴，

-(CH₂)_n-O-R⁴，或者

-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^4b取代；R^4a在每种情况下独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、CF₃、甲基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分由0-3个R^5b取代；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：

R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、或由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键；X为键；Y为键；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；或

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；R^12a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、-C(＝O)NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；并且其中所述5-10元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、2-羟基吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a为H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[5]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，或

包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^4b取代；R^4a在每种情况下独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、CF₃、甲基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^4b取代；R^4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R⁵和R^5a结合形成3-6元碳环部分；

其中所述3-6元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-6元碳环部分可任选包含选自以下的杂原子：-O-、-NH-和-N(R²⁰)-；和

其中所述3-6元碳环部分由0-2个R^5b取代；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF₃和-SCF₃；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、或由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键；X为键；Y为键；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

由0-3个R^12a取代的C₂-C₄炔基；R^12a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基和苄基；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)₂-和乙基-S(＝O)₂-；R¹⁸在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R¹⁹在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和前提是当Q为-NH-R⁴时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[6]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，或

由0-3个R^4b取代的苯基；R^4a在每种情况下独立选自H、OH、F、Cl、Br、I、CF₃、甲基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^4b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R⁵和R^5a结合形成选自以下的3-6元碳环部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和全氢-2H-吡喃；其中所述3-6元碳环部分由0-1个R^5b取代；R^5b选自H、OH、Cl、F、CN、CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF₃；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹；

由0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、或由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键；X为键；Y为键；Z为H；

由0-1个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

由0-1个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

由0-1个R^12a取代的C₂-C₄炔基；R^12a在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁵在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和苯乙基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R¹⁹在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；前提是当Q为-NH-R⁴时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[7]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：R⁵和R^5a结合形成环戊基或环己基；Q为-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₃， -CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂N(C(＝O)OCH₂CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)-CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环己基)，-CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂-(环丁基)， -CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂-(环己基)，-CH₂NH-(环丙基)，-CH₂NH-(环丁基)，-CH₂NH-(环戊基)，-CH₂NH-(环己基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHCH₂-(1，4-二F-苯基)，-CH₂CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环己基)，-NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-NHCH₂CH(OH)-(环丙基)，-NHCH₂CH(OH)-(环丁基)，-NHCH₂CH(OH)-(环戊基)，-NHCH₂CH(OH)-(环己基)，或者-CH₂NHCH₂CH(OH)-(苯基)；W为键；X为键；Y为键；Z为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、3-CH₃-苯基、(3-CH₃-苯基)CH₂-、(3-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-、(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；和R¹³在每种情况下独立选自H、F、Cl、OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃和-CF₃。

[8]在另一个更优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物：其中：Q为-(CH₂)_m-R⁴，

-(CH₂)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CH₂)_n-S-R⁴，

-(CH₂)_n-O-R⁴，或者

-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

R¹¹在每种情况下独立选自

H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃，和由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键、-CH₂-或-CH₂CH₂-；X为键；

由0-2个R^xb取代的苯基；

由0-2个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-2个R^xb取代的5-6元杂环；R^xb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N(R¹⁹)-、-C(＝O)NR^19b-、-NR^19bC(＝O)-、-NR^19bS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^19b-、-NR^19bS(＝O)-、-S(＝O)NR^19b、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z为由1-2个R^12a取代的C₁-C₃烷基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12a在每种情况下独立选自

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a为H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₄烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₄烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R^19b在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[9]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-6元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、或由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-；X为键；

由0-1个R^xb取代的苯基；

由0-1个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-1个R^xb取代的5-6元杂环；R^xb选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF₃；Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-、-N(CH₃)-或-N(CH₂CH₃)-；Z为由1-2个R^12a取代的C₁-C₂烷基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₄烷基或C₂-C₄烷氧基烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基和苄基；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基、苯乙基、甲基-C(＝O)-、乙基-C(＝O)-、甲基-S(＝O)₂-和乙基-S(＝O)₂-；R¹⁸在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R¹⁹在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[10]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环，其中所述5-6元杂环由0-3个R^11b取代；其中所述5-6元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基和四唑基；R^11a在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苯氧基、F、Cl、＝O、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、或由0-3个R^11b取代的苯基；R^11b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、C₁-C₂卤代烷基和C₁-C₂卤代烷氧基；W为键或-CH₂-；X为键；

由0-1个R^xb取代的苯基；

由0-1个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-1个R^xb取代的5-6元杂环；R^xb选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和-OCF₃；Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-、-N(CH₃)-或-N(CH₂CH₃)-；Z为由1-2个R^12a取代的C₁-C₂烷基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；其中所述5-10元杂环选自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、2-羟基吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和-OCF₃；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、Cl、F、Br、CN、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、甲基、乙基、丙基或丁基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苄基和苯乙基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R¹⁹在每种情况下独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和前提是当Q为-NH-R⁴时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

[11]在另一个更优选实施方案中，本发明提供：R⁵和R^5a结合形成环戊基或环己基；Q为-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH(CH₃)₂， -CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂N(C(＝O)OCH₂CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)-CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环己基)，-CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂-(环己基)，-CH₂NH-(环丙基)，-CH₂NH-(环丁基)，-CH₂NH-(环戊基)，-CH₂NH-(环己基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHCH₂-(1，4-二F-苯基)，-CH₂CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃， -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环己基)，-NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-NHCH₂CH(OH)-(环丙基)，-NHCH₂CH(OH)-(环丁基)，-NHCH₂CH(OH)-(环戊基)，-NHCH₂CH(OH)-(环己基)，或者-CH₂NHCH₂CH(OH)-(苯基)；W为键或-CH₂-；X为键；

Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-或-N(CH₃)-；Z为苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF₃O-苯基、3-CF₃O-苯基、4-CF₃O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、N-哌啶基、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂、(4-Cl-苯基)CH₂-、(2，3-二F-苯基)CH₂-、(2，4-二F-苯基)CH₂-、(2，5-二F-苯基)CH₂-、(2，6-F-苯基)CH₂-、(3，4-二F-苯基)CH₂-、(3，5-二F-苯基)CH₂-、(2，3-二Cl-苯基)CH₂-、(2，4-二Cl-苯基)CH₂-、(2，5-二Cl-苯基)CH₂-、(2，6-二Cl-苯基)CH₂-、(3，4-二Cl-苯基)CH₂-、(3，5-二Cl-苯基)CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂-、(2-MeO-苯基)CH₂-、(3-MeO-苯基)CH₂-、(4-MeO-苯基)CH₂-、(2-Me-苯基)CH₂-、(3-Me-苯基)CH₂-、(4-Me-苯基)CH₂-、(2-MeS-苯基)CH₂-、(3-MeS-苯基)CH₂-、(4-MeS-苯基)CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂-、(呋喃基)CH₂-、(噻吩基)CH₂-、(吡啶基)CH₂-、(2-Me-吡啶基)CH₂-、(3-Me-吡啶基)CH₂-、(4-Me-吡啶基)CH₂-、(1-咪唑基)CH₂-、(噁唑基)CH₂-、(异噁唑基)CH₂-、(1-苯并咪唑基)CH₂-、(环丙基)CH₂-、(环丁基)CH₂-、(环戊基)CH₂-、(环己基)CH₂-、(吗啉代)CH₂-、(N-哌啶基)CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(苯基)₂CHCH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二F-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二F-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(3-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(4-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(2-Me-苯基)CH₂CH₂-、(3-Me-苯基)CH₂CH₂-、(4-Me-苯基)CH₂CH₂-、(2-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(3-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(4-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(呋喃基)CH₂CH₂-、(噻吩基)CH₂CH₂-、(吡啶基)CH₂CH₂-、(2-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(3-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(4-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(咪唑基)CH₂CH₂-、(噁唑基)CH₂CH₂-、(异噁唑基)CH₂CH₂-、(苯并咪唑基)CH₂CH₂-、(环丙基)CH₂CH₂-、(环丁基)CH₂CH₂-、(环戊基)CH₂CH₂-、(环己基)CH₂CH₂-、(吗啉代)CH₂CH₂-或(N-哌啶基)CH₂CH₂-；R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、3-CH₃-苯基、(3-CH₃-苯基)CH₂-、(3-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-、(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；和R¹³在每种情况下独立选自H、F、Cl、OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃和-CF₃。

[12]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Ic)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

[13]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的式(Id)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

[14]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

[15]在另一个更优选的实施方案中，本发明提供式(Ie)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

[16]在另一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供选自下列的化合物：

1.1-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-环戊烷甲酰胺；

2.1-{[N’-(乙氧基羰基)-N’-(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-环戊烷甲酰胺；

3.4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基)-4-{N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]氨基甲酰基}-全氢-2H-吡喃；

4.1-(2-羟基-戊基)-N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]-环戊烷甲酰胺；

5.4-{[[(3，5-二氟苯基)甲基]酰氨基]甲基}-4-{N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]氨基甲酰基}-全氢-2H-吡喃；

6.2-(S)-羟基-3-甲基-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基(azaperhydroepin-7-yl)))氨基甲酰基]环戊基}甲基)丁酰胺；

7.2-(S)-羟基-4-甲基-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)戊酰胺；

8.2-(3，5-二氟苯基)-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)乙酰胺；

9.N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))({2-[(2-甲基丙基)氨基]乙基}环戊基)甲酰胺；

10.({2-[(环丙基甲基)氨基]乙基}环戊基)-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

11.[({[2-(3，5-二氟苯基)乙基]氨基}甲基)环戊基]-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

12.[({[(1，4-二氟苯基)甲基]氨基}甲基)环戊基]-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

13.({[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

14.{[((2S)-2-羟基-4-甲基戊基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

15.{[((2S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

16.{[((2S)-2-环己基-2-羟基乙基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

17.1-{[(3-甲基丁基氨基]甲基}-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷甲酰胺；

18.1-(5-甲基)己基-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷甲酰胺；

19.1-戊基-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷甲酰胺；

20.1-(2-羟基戊基)-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷甲酰胺；

21.2-(S)-羟基-3-甲基-N-{[(N-[1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}氨基甲酰基)环戊基]甲基}丁酰胺；

22.(2S)-N-({[N-(7-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基(3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺；

23.(2S)-N-({[N-(5-环戊基-1-甲基-2-氧代(3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺；

24.{[(环己基氨基)甲基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；

25.({[(2-羟基己基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺；

26.({[((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺；和

27.({[((2S)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺。

应该理解，本发明的任何一个及所有的实施方案可以与任何其它方案结合，以描述本发明的其它甚至更优选的实施方案。

在第二个实施方案中，本发明提供含有式(I)化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。

在第三个实施方案中，本发明提供治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物。

在一个优选的实施方案中，与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病为阿尔茨海默氏病。

在第四个实施方案中，本发明提供治疗与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病的抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-分泌酶活性的式(I)化合物。

因此，本发明提供抑制γ-分泌酶活性的方法，该方法包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-分泌酶活性的式(I)化合物。

在一个优选实施方案中，与抑制γ-分泌酶活性有关的生理疾病为阿尔茨海默氏病。

在第五个实施方案中，本发明提供用于治疗的式(I)化合物。

在一个优选实施方案中，本发明提供用于治疗阿尔茨海默氏病的式(I)化合物。

在第六个实施方案中，本发明提供式(I)化合物用于生产治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。定义

在此所用的术语“Aβ”在本领域内表示被称作为Aβ、β-淀粉状蛋白肽，以及有时称作β/A4的蛋白质。Aβ为大约39-43个氨基酸的约4.2千道尔顿(kD)的蛋白质，这种蛋白质发现于淀粉状蛋白斑、脑脊膜和实质小动脉、小动脉、毛细血管，以及有时也发现于静脉壁内。关于前28个氨基酸的分离和序列资料在美国专利第4666829号中已有描述。这43个氨基酸序列为：1Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr11Glu Val His His Gln Lys Leu Val Phe Phe21Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala31Ile Ile Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val41Ile Ala Thr

在此所用的术语“APP”指该领域已知为β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白质。这种蛋白质为Aβ的前体，通过“分泌酶”(如本文所用的术语)的活性作用，它可被加工为Aβ。本领域已知的不同的分泌酶被称作β分泌酶(产生Aβ的N-末端)、裂解Aβ中大致16/17肽键的α分泌酶，及本文所用的“γ分泌酶”，在38、39、40、42和43位产生C-末端的Aβ片段末梢或产生C-末端延伸的前体，这些前体随后被截断为上述多肽。

本文描述的化合物可以有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以光学活性或外消旋形式进行分离。本领域熟知如何制备光学活性形式的方法，例如，通过拆分外消旋形式或者通过从光学活性原料合成。许多烯烃的几何异构体，C＝N双键，及其它也可以存在于在此所述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体均欲包括在本发明中。对本发明化合物的顺式和反式几何异构体进行了描述，并可将其分离为异构体的混合物或分开的异构体形式。所有的手性的、非对映体的、外消旋的形式和所有的几何异构的结构形式均包括在内，除非特别指明具体的立体化学或异构形式外。

在此所用的术语“取代的”意指指定的原子上的任何一个或多个氢由选自所述的指定基团取代，前提是不超过指定的原子的正常价，且所述取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则该原子上的2个氢原子被取代。

当在一个化合物的任何组成或结构式中的变量(如R^5b)不止一次出现时，它在每种情况下的定义都独立于其每次另外出现时的定义。因此，例如，假定示出一个基团可以被0-2个R^5b取代，则所述基团可任选被最多2个R^5b基团取代，且R^5b在每种情况下都独立选自R^5b的定义。而且，取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。

当示出连接于一取代基的键为交叉于连接环上的两个原子的键时，则这样的取代基可以连接于环上的任何原子上。当列出一取代基而未指明这样的取代基通过哪一个原子连接于一给定结构式的化合物的其它部分时，则这样的取代基可以通过该取代基的任何原子连接。取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。

在此所用的“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基，例如，“C₁-C₆烷基”指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。优选的“烷基”基团，除非另外指明外，为“C₁-C₄烷基”。另外，除非另外指明，“丙基”指正丙基或异丙基；“丁基”指正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

在此所用的“链烯基”或“亚链烯基”意欲包括直链或支链构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的不饱和碳-碳键的烃链。“C₂-C₆链烯基”的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、己烯基等。

在此所用的“炔基”或“亚炔基”意欲包括直链或支链构型且具有一个或多个可出现于沿该链的任何稳定点的碳-碳叁键的烃链，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。

“烷氧基”或“烷基氧基”表示具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。优选的“烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示具有通过硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的烷基。

在此所用的“卤代”或“卤素”指氟代、氯代、溴代和碘代。除非另外指明，优选的卤代指氟代和氯代。“相反离子”用来表示小的，带负电荷的基团，例如，氢氯酸根、氢溴酸根、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。

“卤代烷基”意欲包括由一个或多个卤原子取代的，具有特定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。“卤代烷氧基”意指具有通过氧桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基；例如三氟甲氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。“卤代硫代烷氧基”意指具有通过硫桥连接的指定数目的碳原子的如上定义的卤代烷基。

“环烷基”意欲包括具有指定数目的碳原子的饱和的环基。例如，“C₃-C₆环烷基”表示如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

在此所用的“碳环”意指任何稳定的3-至7-元单环或双环，或7-至13-元双环或三环，其中任何一个可以是饱和的、部分不饱和的或者为芳族的。此类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。优选的“碳环”为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

在此所用的“碳环部分”意指碳原子的任何稳定的3-至8-元单环，其中任何一个可以是饱和的或者部分不饱和的。另外，碳原子的3-至8-元单环可以包含选自氧、硫或氮的杂原子，其中环上的碳原子已被杂原子取代。这样的碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊-3-烯基、环己-3-烯基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基和哌啶基。“碳环部分”优选的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

在此所用的术语“杂环”或“杂环系”意指为饱和的、部分不饱和的或者不饱和(芳族)的稳定的5-至7-元单环或双环，或者7-至14-元双环杂环系，这些杂环由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，并可包括其中以上定义的任何杂环稠合于苯环上的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以在任何产生稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。在此所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，只要所生成的化合物是稳定的。如果特别注明，在杂环上的氮原子可任选季铵化。优选当所述杂环上的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不邻接。优选所述杂环上的S和O原子的总数不超过1。

杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑基、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻噁基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫吨基。优选的5-10元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、异噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、喹啉基和异喹啉基。优选的5-6元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、四唑基；更优选的5-6元杂环包括(但不限于)吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、哌嗪基、哌啶基、吡唑基、咪唑基和四唑基。也包括含有例如以上杂环的稠环和螺环化合物。

如在此所用的术语“芳基”、“C₆-C₁₀芳基”或芳族残基意指含有特定数目的碳原子的芳族部分；例如苯基、吡啶基或萘基。优选“芳基”为苯基。除非另外指明，“芳基”可以是未取代的或者由0-3个选自以下的基团取代的：H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、羟基、Cl、F、Br、I、CF₃、SCH₃、S(O)CH₃、S(O)₂CH₃、-N(CH₃)₂、N(CH₃)H、CN、NO₂、OCF₃、C(＝O)CH₃、CO₂H、CO₂CH₃或C₁-C₄卤代烷基。

如在此所用的术语“杂芳基稠合的基团”意指包含碳原子和1或2个选自氮、硫和氧的杂原子的5或6元芳族环。5或6元环稠合于第二个环的两个相邻的原子上，即双环系统，其中第二个环为如上定义的“碳环部分”。“杂芳基稠合的基团”的实例为呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。

在此所用的短语“其它的内酰胺碳”意欲表示式(I)的内酰胺B环中的任选的碳原子数。式(I”)：

表示式(I)的内酰胺B环。其它的内酰胺碳为内酰胺B环中的碳，而非该结构式骨架上2和3号位的碳。这些其它的内酰胺碳可以被选自氧、氮和硫的杂原子任选取代。内酰胺B环含有1、2、3、4、5、6或7个任选的碳，其中一个任选的碳可被杂原子任选替代，但是内酰胺B环的成员总数，包括骨架中1、2和3号位的原子，不超过10。优选内酰胺B环的原子总数为6、7或8；更优选内酰胺B环的原子总数为7。另外应该理解，内酰胺环B可以任选为不饱和的或者部分不饱和的(即环上的两个相邻的原子形成双键)，其中内酰胺环B的骨架可包含1、2或3个双键。内酰胺环B的实例包括：

但不打算限制本发明。优选的内酰胺环B的实例为B1、B2、B5、B6、B8、B9、B13和B16；更优选的内酰胺环B的实例为B1、B6、B8、B9和B13。内酰胺B上取代基R¹⁰或R¹¹的优选实例为氢、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-CF₃-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(4-CF₃-苯基)甲基、(4-氟苯基)乙基、(4-氯苯基)乙基、(4-甲基苯基)乙基、(4-CF₃-苯基)乙基、以及2-、3-和4-吡啶基。内酰胺B上取代基R¹⁰或R¹¹的更优选实例为甲基、乙基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-CF₃-苯基、(4-氟苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-CF₃-苯基)甲基、以及2-、3-和4-吡啶基。内酰胺B上的R¹³的优选实例为F、Cl、OH、甲基、乙基、甲氧基和三氟甲基。

应该理解式-NH-C(OH)₂-的官能团与-NH-(C＝O)-等价。

在此所述的化合物可以具有不对称中心。式(I)化合物的一个对映体可以显示比相对的对映体更多的生物活性。例如式(I”)内酰胺环B的碳3可以S或R构型存在。因此，认为式(I”)中碳3的R或S构型是本发明的一部分。这种构型的实例包括S异构体：和R异构体：但不打算受B环的这种实例的限制。需要时，通过本领域已知的方法可以进行外消旋物的分离。

在此所用的短语“药学上可接受的”指在正确的医学判断范围内，依据其相应的合理的益处/风险比，适合用于与人和动物组织接触而无过量的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。

在此所用的术语“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过使其成为酸或碱的盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括，例如由非毒性无机或有机酸形成的母体化合物的常用的非毒性盐或季铵盐。例如，常用的非毒性盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；及由有机酸制备的盐，此类有机酸有，例如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。

本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。一般来说，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般优选非水介质像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的目录可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页中找到，其内容通过引用结合于本文中。

“前药”意欲包括任何共价键结合的载体，当这样的前药给予哺乳动物对象时，它能在体内释放出式(I)的活性母体药物。式(I)化合物的前药可以通过以某种方式对存在于该化合物中的官能团进行修饰来制备，即所述修饰可经通常的处理或在体内裂解为母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基结合于任何基团上的式(I)化合物，当式(I)的前药或化合物给予哺乳动物对象时，所述基团可裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括(但不限于)式(I)化合物中的醇和胺官能团的乙酸的、甲酸的和苯甲酸的衍生物等。

“稳定的化合物”和“稳定的结构”意指足以稳固地经受从反应混合物中分离至有用纯度，及可配制成有效治疗剂的化合物。合成

本发明化合物可以以有机合成领域技术人员熟知的许多方法制备。本发明化合物可以用下述方法，并结合合成有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员理解的各种变体来合成。优选的方法包括(但不限于)下述那些方法。在此引用的所有参考文献通过引用全部结合到本文中。

本发明的新化合物可以用这一部分描述的反应和技术制备。这些反应在使用的试剂和物质的合适溶剂中进行并适合于进行转化。而且，在以下合成方法的描述中，应该理解，所有提出的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理方法的选择，均选择为用于该反应的标准条件，这些应是本领域技术人员容易了解的。有机合成领域的技术人员应该理解，存在于分子不同部分的官能度必须与推荐的试剂和反应相符。对本领域技术人员来说，对适合于反应条件的取代基的此类限制应是显而易见的，这样就必须采用替代方法。

在合成的一个优选方法中，采用本领域已知的酰胺键合成，包括在肽合成中常规使用的方法，例如HATU、TBTU、BOP、EDC、CDI和DCC-介导的偶合，如在流程1中描述的，采用羧酸1和胺2可制备本发明的式(I)化合物。根据最终产物的结构，本领域技术人员应该意识到可能要求可以转变为要求的基团的保护基团或者前体官能团。在Green和Wut的Protective Groups in Organic Synthesis，(Wiley 1991)中描述有合成中的保护基团和它们的用途。

流程1

另外，在流程2和流程3中分别阐述式(I)的代表性氨基甲基甲酰胺4a、乳酸酯7b和代表性的高羟醛4c的合成。本领域技术人员应该易于意识到，在流程2和流程3中阐述的合成方法以及如下阐述的合成方法，能够通过选择合适的起始原料和试剂来改进以制备本发明其它的化合物。

流程2

流程3

用于合成作为合成本发明化合物的中间体的内酰胺包括氨基二苯并氮杂5和氨基苯并二氮8的方法是本领域已知的并且在多种参考文献中公开，包括PCT公布号WO98/28268、WO99/66934和WO00/07995，这些均通过引用结合到本文中。其它的参考文献包括Bock等，J.Org.Chem.，1987，52，3232-3239；Sherrill等，J.Org.Chem.，1995，60，730-734；Walsh，D.A.，Synthesis，1980年9月，第677页和Brown等，Tetrahedron Letters，1971，8，667-670。

氨基甲基环状羧酸中间体例如 4a对本发明化合物的合成是有用的，并且可以通过本领域熟知的各种方法合成。在流程4中示出本发明化合物的优选合成方法之一。可采用碳酸钾促进的甲基酯 10的双烷基化反应，得到环状酯 11。在Brown，R.R.等，Synthesis，1982，1036描述的反应条件下，可以将氰基羧酸酯 11易于还原为相应的胺。通过在 12(J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862)上进行还原性胺化反应，随后通过酯 13的水解，可以得到中间体 4a。本领域技术人员应该意识到，在选择合适的起始原料并按照文献中已知的方法，由中间体 12的类似的方法能够制备 4a的许多衍生物。

流程4

在流程5中阐述高羟醛类似物例如 15的代表性合成方法之一。有用的内酯例如 14是本领域已知的，并且它们的合成方法之一在J.Org.Chem.，1996，61，3849-3862中描述。

在流程6中阐述环状乳酸酯例如 7b(它在制备式I化合物中是有用的)的代表性合成方法之一。如对羧酸 7b的合成阐述的那样，在本领域已知的反应条件下，自酯 16可以制备中间体 17，并且在以下多种参考文献中公开：J.Org.Chem.，1986，51，2402和Chem.Rev.，1992，92，919。最后，通过 17的烷基化和得到的酯的水解，能够制备加成物7b。

根据最终产物的结构，本领域技术人员应该意识到，通过选择合适的起始原料和试剂，在流程4、5和6中阐述的合成方法和所描述的反应条件将使得可以制备 4和 7的许多其它的类似物。本发明中采用的多种起始原料或者是市场可以得到的或者能够采用常规方法和试剂，自市场上可得到的物质来制备。

流程5

流程6

为帮助进一步理解本发明，在流程7中阐述了最后的抑制剂例如化合物 23的代表性合成之一。用起始原料 10和 18开始，以5步制备目标物 23。在本领域已知的反应条件(Justus Liebigs Ann.Chem.GE.，639，1961，166-180和Helv.Chim.Acta.1998，2218-2243)下，可以易于制备最初中间体 12。EDC促进的酸 19和 12的偶合反应可以提供中间体20，后者接着通过LiOH水解且与胺 22偶合得到最终产物 23。

流程7

流程8

为帮助进一步理解本发明，在流程8中阐述了氨基醇APP抑制剂例如化合物30的代表性合成方法之一。以5步制备分子 30。按照Chem.Lett.1992，1169-1172的公开的方法，可以合成起始醛 25。所有的其它的反应条件是本领域已知的。在J.Org.Chem.，1996，61，3849中描述了所采用的还原性胺化反应。

在化学的描述中和在以下的实施例中采用的缩写为：Ac 乙酰基或乙酸根，Aq 含水的，Bn 苄基，Boc 叔丁氧基羰基，BOP 苯并三唑-1-氧基三-(二甲基氨基)-六氟磷酸膦鎓，Cbz 苄基氧基羰基，DIEA N，N’-二异丙基乙胺，DMAP 4-二甲基氨基吡啶，DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，DME 乙二醇二甲醚，DMF N，N’-二甲基甲酰胺，DMSO 二甲基亚砜，EDC·HCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟

磷酸酯，HOBT 1-羟基苯并三唑，HPLC 高效液相色谱，LiHMDS 六甲基二硅烷基叠氮化锂，MeCN 乙腈，MS 质谱，satd 饱和的，rt或RT 室温，TBTU O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸

酯，TFA 三氟乙酸，THF 四氢呋喃，和TLC 薄层层析。实施例

通常采用本领域技术人员已知的条件，经HPLC可纯化本发明化合物。然而，除非另外指明，通常可采用以下条件。HPLC条件A：

使用Vydac C-18柱，用在缓冲液A中的10％-100％缓冲液B的梯度洗脱(缓冲液A：含有0.1％三氟乙酸的水，缓冲液B：含有0.1％三氟乙酸的10％水，90％乙腈)，可进行反相用HPLC。HPLC条件B：

或者，使用Vydac C-18柱，用在水中的10％-90％乙腈的梯度洗脱，可进行反相HPLC。实施例11-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]环戊烷羧酰胺

(a)({[(3-甲基丁基)氨基]甲基}环戊基)甲-1-醇

向1-[N-(3-甲基丁基)-氨基甲酰基]-环戊烷羧酸甲酯(900mg，3.7mmol)在THF中的于室温下的溶液中加入BH₃/THF复合物(7.4mL，7.4mmol)并在75℃下搅拌5小时。向该反应混合物中加入6N HCl(10mL)并把混合物另外搅拌30分钟，之后用1N NaOH中和溶液。用水稀释溶液并用EtOAc提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，并浓缩为粗品油状物(700mg，95％)。MS[M+H]⁺200。(b)(叔丁氧基)-N-{[(羟基甲基)环戊基]甲基}-N-(3-甲基丁基)甲酰胺

向({[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-环戊基)甲-1-醇(700mg，3.7mmol)在CH₂Cl₂/MeOH的1∶1混合物(20ml)中的于0℃下的溶液中先后加入NaHCO₃(471mg，5.5mmol)和Boc₂O(967mg，4.4mmol)。在0℃下，把混合物搅拌30分钟，然后温热至室温并搅拌1小时。加入大约30ml的H₂O，并用EtOAc(2×30ml)提取混合物。用水洗涤合并的提取液，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩为无色油状物(300mg，68％)。MS[M+H]⁺300。(c)1-{[(叔丁氧基)-N-(3-甲基丁基)羰基氨基]-甲基}-环戊烷羧酸

向(叔丁氧基)-N-{[(羟基甲基)-环戊基]甲基}-N-(3-甲基丁基)甲酰胺(300mg，2.5mmol)在MeCN/H₂O/CCl₄的1∶1∶1混合物(30ml)中的于室温下的溶液中先后加入RuCl₃(10mg，0.05mmol)和NaIO₄(2.2g，10.25mmol)。在室温下，把混合物搅拌16小时，然后加入30ml的H₂O并用CH₂Cl₂(2×30ml)提取混合物。用水洗涤合并的提取液，经MgSO₄干燥，过滤，并浓缩为粗品油状物(560mg，71％)。MS[M+H]⁺314。(d)({[(3-甲基丁基)氨基]甲基}环戊基)-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂-7-基))甲酰胺

向1-{[(叔丁氧基)-N-(3-甲基丁基)-羰基氨基]甲基}-环戊烷羧酸(100mg，0.3mmol)在CH₂Cl₂/DMF(5∶1，15mL)中的于0℃下的溶液中加入HOBT(50mg，0.33mmol)和EDC(63mg，0.33mmol)。把混合物搅拌10分钟，然后加入7-氨基-5-甲基-7H-二苯并氮杂全氢-6-酮(在CHIRALCEL OD柱上，作为使用含有二乙胺的20％iPrOH/己烷洗脱的外消旋混合物的第一个洗脱峰得到，68mg，0.3mmol)并继续搅拌1小时。把溶液倾入到水中，分离这些层。用二氯甲烷提取水层，并用水、1 N HCl、饱和NaHCO₃洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，并浓缩为玻璃状固体，在0℃下，将其溶于二氯甲烷(20mL)和TFA(6mL)中。把混合物搅拌45分钟，蒸发至干，然后溶于Et₂O(20mL)中。向该溶液中加入1M HCl(在Et₂O中)，以形成所需的HCl盐。经过滤收集白色固体，再次溶于EtOAc中并用1N NaOH中和。用水稀释溶液并用EtOAc提取。经硫酸镁干燥合并的提取液，并浓缩为玻璃状固体(45mg，39％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.58(m，8H)，5.38(d，1H)，3.45(s，3H)，2.80(s，2H)，2.75(m，2H)，1.4-2.30(m，11H)，0.8(d，6H)。MS[M+H]⁺434。实施例21-{[N’-(乙氧基羰基)-N’-(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]环戊烷羧酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为无色油状物的产物。¹HNMR(300 MHz，CDCl₃)δ7.20-7.58(m，8H)，5.38(d，1H)，4.20(m，2H)，3.60(m，2H)，3.40(s，3H)，3.00(m，1H)，1.20-2.20(m，14H)，0.8(d，6H)。MS[M+H]⁺506。实施例31-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}环戊烷羧酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，制备标题化合物。该化合物自相应的氨基苯并二氮杂制备，后者作为Cbz保护形式，为在CHIRALCEL OD柱上使用乙腈洗脱的外消旋混合物的第一个洗脱峰。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.80(m，8H)，5.60(d，1H)，3.45(s，3H)，2.80(s，2H)，2.75(m，2H)，1.4-2.20(m，11H)，0.90(m，6H)。MS[M+H]⁺529。实施例44-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-4-{N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]氨基甲酰基}-全氢-2H-吡喃

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64-7.32(m，8H)，5.41(d，1H)，3.88-3.70(m，4H)，3.36(s，3H)，2.88-2.75(m，4H)，1.80-1.48(m，7H)，0.94(d，6H)。MS[M+H]⁺450。实施例51-(5-甲基)己基-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷羧酰胺(a)1-(5-甲基己基)环戊烷羧酸甲酯

向环戊烷羧酸甲酯(300mg，2.3mmol)在THF(20ml)中的于-78℃下的溶液中加入LHMDS(4.6mL，4.6mmol)并搅拌30分钟，随后加入1-溴代-5-甲基己烷(626mg，3.5mmol)。把混合物从-78℃至室温搅拌16小时，之后加入30m1的H₂O，然后用CH₂Cl₂(2×30ml)提取。用水洗涤合并的提取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，然后使用快速层析法纯化，得到油状物(110mg，21％)。MS[M+H]⁺333。(b)1-(5-甲基己基)环戊烷羧酸

向1-(5-甲基己基)环戊烷羧酸甲酯(110mg，0.4mmol)在21mL的THF中的冷却至0℃的溶液中滴加氢氧化锂单水合物(26mg，0.6mmol)在5.0mL水中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌16小时。减压除去THF，得到黄色油，将其用10mL的1N HCl稀释。用CH₂Cl₂(8×15ml)提取水相，合并提取液，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到60mg(71％)的要求产物。MS[M+H]⁺213。(c)[(5-甲基己基)环戊基]-N-(1-甲基-2-氧代-5-苯基((S)-3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基))甲酰胺

向1-(5-甲基己基)环戊烷-羧酸(20mg，0.09mmol)在CH₂Cl₂/DMF(5∶1，15mL)中的于0℃下的溶液中加入HOBT(15mg，0.1mmol)和EDC(19mg，0.1mmol)。把混合物搅拌10分钟，然后加入(S)-3-氨基-1-甲基-5-苯基-3H-苯并[f]1，4-二氮杂-2-酮(48mg，0.1mmol)并继续搅拌1小时。把溶液倾入到水中，分离这些层。用二氯甲烷提取水层，并用水、1N HCl、饱和NaHCO₃洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，浓缩，使用快速层析法纯化，得到白色固体(25mg，66％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.15-7.58(m，9H)，5.48(d，1H)，3.40(s，3H)，2.80(m，2H)，1.22-2.70(m，14H)，0.8(d，6H)。MS[M+H]⁺460。实施例61-戊基-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷羧酰胺

以与实施例5描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.62-7.20(m，9H)，5.58(d，1H)，3.47(s，3H)，2.28-2.15(m，2H)，1.78-1.12(m，14H)，0.91(t，3H)。MS[M+H]⁺432。实施例71-(2-羟基戊基)-N-{(S)-1，3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1，4-苯并二氮杂-3-基}-环戊烷羧酰胺

以与在J.Org.Chem.1994，59，520中和实施例1描述的反应类似的方法，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.25-1.70(mbr，15H)，1.78-1.90(m，1H)，2.10-2.26(br，2H)，3.45(s，3H)，3.82-3.93(m，1H)，5.60(d，J＝8Hz，1H)，7.21-7.28(m，lH)，7.35-7.42(m，4H)，7.45-7.50(m，1H)，7.58-7.65(m，3H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)。MS[M+H]⁺462。实施例81-(2-羟基-戊基)-N-[6，7-二氢-1-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[n，d]二氮杂-7-基]}-环戊烷羧酰胺

以与实施例7描述的类似的方法，自合适的中间体制备标题化合物。得到为无色油的产物。MS[M+H]⁺448。实施例94-{[[(3，5-二氟苯基)甲基]酰胺基]甲基}-4-{N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[n，d]氮杂-7-基]氨基甲酰基}-全氢-2H-吡喃

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.58(m，9H)，6.60-6.80(m，4H)，5.38(d，1H)，3.80-4.0(m，4H)，3.50(s，2H)，2.40(s，3H)，2.15(m，2H)，1.70(m，4H)。MS[M+H]⁺534。实施例102-(S)-羟基-3-甲基-N-{[(N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}氨基甲酰基)环戊基]甲基}丁酰胺

(a)1-氰基环戊烷羧酸甲酯

将2-氰基乙酸甲酯(30mL，340mmol)在DMF(26mL)和DBU(112mL，748mmol)中的溶液加热至50℃反应15分钟，然后冷却至-20℃。向该搅拌着的溶液中加入二溴代丁烷18。加入期间，内部温度升至70℃。把反应物放置在一旁以冷却至室温，之后，用H₂O(800mL)猝灭。用Et₂O(3×300ml)提取产物。用1N HCl(400mL)和H₂O(400mL)洗涤醚层。经硫酸镁干燥合并的提取液，并浓缩为粗品油，将其于80℃下高真空蒸馏，以58％收率得到要求的产物。(b)1-(氨基甲基)环戊烷羧酸甲酯

向1-氰基环戊烷羧酸甲酯(15g，98mmol)在MeOH(250mL)中的溶液中加入RaNi(3g)。在50磅/平方英寸下，向反应物充入H₂并在帕尔振动器中振摇24小时。经硅藻土层过滤除去RaNi催化剂。真空除去溶剂。把粗品产物溶于1N NaHSO₄(100mL)中，然后用Et₂O(2×100ml)洗涤。经硫酸镁干燥有机层，然后过滤。减压除去溶剂，以77％得到胺；¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ3.75(s，3H)，3.12(s，2H)，2.14-2.07(m，2H)，1.83-1.65(m，6H)。MS[M+H]⁺470。(c)1-[(2-(S)-羟基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]环戊烷羧酸甲酯

向(S)-2-羟基-3-甲基-丁酸(300mg，2.5mmol)在CH₂Cl₂/DMF(5∶1，20mL)中的于0℃下的溶液中加入HOBT(382mg，2.5mmol)和EDC(477mg，2.5mmol)。把混合物搅拌10分钟，然后加入1-(氨基甲基)环戊烷羧酸甲酯(321mg，2.25mmol)和iPr₂NET(0.5mL，2.5mmol)并继续搅拌3小时。用水稀释反应物，并用EtOAc提取。用水、1N HCl、饱和NaHCO₃洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，浓缩，使用快速层析法纯化，得到白色固体(420mg，72％)。MS[M+H]⁺258。(d)1-[(2-(S)-羟基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]环戊烷羧酸

向1-[(2-(S)-羟基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]环戊烷羧酸甲酯(170mg，0.66mmol)在21mL的THF中的冷却至0℃的溶液中滴加氢氧化锂单水合物(110mg，2.6mmol)在5.0mL水中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌6小时。减压除去THF，得到黄色油，将其用10mL的1N HCl稀释。用CH₂Cl₂(2×15ml)提取水相，合并提取液，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到105mg(65％)的要求产物。MS[M+H]⁺244。(e)2-(S)-羟基-3-甲基-N-{[(N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}氨基甲酰基)环戊基]甲基}丁酰胺

向1-[(2-羟基-3-甲基丁酰基氨基)甲基]环戊烷羧酸(110mg，0.45mmol)在CH₂Cl₂/DMF(5∶1，15mL)中的于室温下的溶液中加入HOBT(75mg，0.49mmol)和EDC(95mg，0.49mmol)。把混合物搅拌10分钟，然后加入(S)-3-氨基-1-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-苯并[f]1，4-二氮杂-2-酮氢溴酸盐(186mg，0.45mmol)和iPr₂NET(0.1mL，0.49mmol)并继续搅拌16小时(如在实施例3中描述的那样得到氨基苯并二氮杂)。用水稀释反应物，用EtOAc提取并用水、1N HCl、饱和NaHCO₃洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，在蒸发器上浓缩，用快速层析法纯化，得到白色固体(120mg，48％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.80(m，8H)，6.60-6.80(m，4H)，5.48(d，1H)，4.00(d，1H)，3.40-3.60(m，3H)，3.50(s，3H)，1.60-2.20(m，9H)，1.00(d，3H)，0.9(d，3H)；MS[M+H]⁺559。实施例112-(S)-羟基-3-甲基-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)丁酰胺

以与实施例9描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.80(m，8H)，6.60-6.80(m，4H)，5.20(d，1H)，3.80(d，1H)，3.40(d，2H)，3.30(s，3H)，1.60-2.20(m，9H)，1.00(d，3H)，0.80(d，3H)；MS[M+H]⁺464。实施例122-(S)-羟基-4-甲基-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)戊酰胺

以与实施例9描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.20-7.80(m，8H)，5.20(d，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，2H)，3.30(s，3H)，1.40-2.20(m，11H)，0.80(m，6H)；MS[M+H]⁺478。实施例132-(3，5-二氟苯基)-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)乙酰胺

以与实施例9描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.65-7.15(m，9H)，6.80-6.60(m，4H)，5.25(d，1H)，3.43-3.36(m，7H)，2.15-1.70(m，8H)。MS[M+H]⁺518。实施例14(2S)-N-({[N-(7-氟-1-甲基-2-氧代-5-苯基(3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺

以与实施例9描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60-7.26(m，9H)，7.20(m，1H)，7.02(m，1H)，5.47(d，1H)，3.92(d，1H)，3.60-3.38(m，5H)，2.18-1.62(m，9H)，0.97(d，3H)，0.82(d，3H)。MS[M+H]⁺509。实施例15(2S)-N-({[N-(5-环戊基-1-甲基-2-氧代(3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺

以与实施例9描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.58-7.46(m，2H)，7.36-7.24(m，2H)，5.31(d，1H)，3.97(m，1H)，3.76-3.26(m，6H)，2.20-1.10(m，17H)，1.00(d，3H)，0.85(d，3H)。MS[M+H]⁺483。实施例16N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))({2-[(2-甲基丙基)氨基]乙基}环戊基)甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.56-7.22(m，8H)，5.24(d，1H)，3.29(s，3H)，2.64-1.54(m，15H)，0.80(d，6H)。MS[M+H]⁺434。实施例17({2-[(环丙基甲基)氨基]乙基}环戊基)-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.52-7.20(m，8H)，5.22(d，1H)，3.25(s，3H)，2.58(m，2H)，2.36(d，2H)，2.10(m，2H)，1.82(m，2H)，1.70-1.50(m，6H)，0.91(m，1H)，0.36(m，2H)，0.01(m，2H)。MS[M+H]⁺432。实施例18{({[2-(3，5-二氟苯基)乙基]氨基}甲基)环戊基]-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61-7.28(m，8H)，6.83-6.61(m，3H)，5.37(d，1H)，3.36(s，3H)，3.06-2.88(m，6H)，2.20-1.42(m，8H)。MS[M+H]⁺504。实施例19{({[(1，4-二氟苯基)甲基]氨基}甲基)环戊基]-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.61-7.20(m，8H)，7.07-7.00(m，2H)，6.70(m，1H)，5.37(d，1H)，3.99-3.85(q，2H)，3.37(s，3H)，2.87-2.80(q，2H)，2.20-1.52(m，8H)。MS[M+H]⁺490。实施例20({[(2-环戊基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.60-7.30(m，8H)，5.37(d，1H)，3.35(s，3H)，2.92-2.79(m，4H)，2.22-1.02(m，19H)。MS[M+H]⁺460。实施例21{[(环己基氨基)甲基]环戊基}-N-((S)-5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例1描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为白色固体的产物(173mg，75％)：mp＝82-86℃；¹H NMR(500MHz，CD₃OD)δ7.71(t，J＝2.3Hz，1H)，7.69-7.31(m，8H)，5.36(s，1H)，3.48(s，3H)，2.87(m，2H)，2.52(m，1H)，2.15-2.01(m，4H)，1.78-1.59(m，10H)，1.32-1.20(m，4H)；IR(CH₂Cl₂)2928，2853，2360，1689，1658，1520，1448，698cm^-1；ESI MS m/z＝473[C₂₉H₃₆N₄O₂+H]⁺；HPLC＞95％，t_τ＝19.92分钟；C₂₉H₃₆N₄O₂-0.25H₂O的理论值；C，72.99；H，7.72；N，11.75。实测值：C，72.80；H，7.68；N，11.47。无色油。MS[M+H]⁺460。实施例22{[((2S)-2-羟基-4-甲基戊基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

(a) 27(流程8)

向醛 25(1.2g，5.6mmol)在CH₂Cl₂(20ml)中的于25℃下的搅拌着的溶液中加入胺 26(1g，5.6mmol)。30分钟后，加入NaHB(OAc)₃(3.5g，16.8mmol)。在室温下，把混合物搅拌16小时，然后加入30ml的H₂O并用CH₂Cl₂(2×30mL)提取混合物。周水洗涤合并的提取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，然后使用快速层析法纯化，得到澄明的油状物(1g，53％)。MS[M+H]⁺333。(b) 28(流程8)

向 27(1g，2.8mmol)在21mL的THF中的冷却至0℃的溶液中滴加氢氧化锂单水合物(588mg，14mmol)在5.0mL水中的溶液。在室温下，将反应混合物搅拌16小时。减压除去THF，得到黄色油，将其用10mL的1N HCl稀释。用CH₂Cl₂(8×15ml)提取水相，合并提取液，经Na₂SO₄干燥，浓缩，得到750mg(78％)的要求产物。MS[M+H]⁺213。(c) 29(流程8)

向酸 28(240mg，0.69mmol)在DMF(15mL)中的于0℃下的溶液中加入HATU(288mg，0.76mmol)。把混合物搅拌10分钟，然后加入7-氨基-5-甲基-7H-二苯并氮杂全氢-6-酮(160mg，0.69mmol)，随后加入iPrNEt₂(0.14mL，0.76mmol)，并继续搅拌16小时。(在CHIRALCEL OD柱上，氨基二苯并氮杂作为使用含有二乙胺的20％iPrOH/己烷洗脱的外消旋混合物的第一个洗脱峰得到)。把溶液倾入到水中，分离这些层。用EtOAc提取水层，并用水、1N HCl、饱和NaHCO₃洗涤合并的提取液，经硫酸镁干燥，浓缩，然后使用快速层析法纯化，得到油状物(300mg，77％)。MS[M+H]⁺433。(d) 30(流程8)

向 29(300mg，0.53mmol)在THF(20ml)中的于25℃下的溶液中加入TBAF(2.7mL，2.66mmol)。在室温下，把混合物搅拌16小时，然后加入30ml的H₂O，并用CH₂Cl₂(2×30mL)提取混合物。用水洗涤合并的提取液，经MgSO₄干燥，过滤，浓缩，然后使用快速层析法纯化，得到澄明的油状物(150mg，63％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.60(m，8H)，5.40(d，1H)，3.90(m，1H)，3.20(s，3H)，2.60(m，2H)，1.60-2.20(m，9H)，1.50(m，1H)，1.20(m，1H)，0.80(m，6H)；MS[M+H]⁺450。实施例23{[((2S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例21描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.60(m，8H)，5.40(d，1H)，3.60(m，1H)，3.40(s，3H)，2.60(m，2H)，1.60-2.20(m，11H)，1.05(d，3H)，0.90(d，3H)；MS[M+H]⁺436。实施例24{[((2S)-2-环己基-2-羟基乙基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺

以与实施例21描述的类似的方法，使用在实施例1中使用的氨基二苯并氮杂，制备标题化合物。得到为无色油的产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.60(m，8H)，5.40(d，1H)，3.60(m，1H)，3.40(s，3H)，2.60(m，2H)，1.00-2.20(m，19H)；MS[M+H]⁺476。实施例25({[(2-羟基己基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺

使用以下描述的方法，制备标题化合物。

中间体 33的制备

向酸 32(397mg，1.6mmol)的搅拌着的溶液中加入HOBt(226mg，1.7mmol)、EDC(312mg，1.6mmol)和DIPEA(1.0mL，5.9mmol)。把反应物搅拌15分钟，并以一份加入苯并二氮杂 31(参见实施例3)且将反应物搅拌过夜。加入水，分离这些层。用5％碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。经硫酸镁干燥有机溶液，过滤，浓缩。把残余物用在己烷中的50％乙酸乙酯层析化，得到为油的 33。将油溶于乙醚中。加入己烷并蒸发混合物，得到为白色固体的 33(736mg，88％)：¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.71(d，2h)，7.67(d，2H)，7.61(m，1H)，7.41(d，1H)，7.3-7.2(m，3H)，5.53(m，1H)，5.51(d，1H)，3.48(s，3H)，3.31(t，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.78(m，6H)，1.45(s，9H)。中间体 34的制备

向 33(730mg，1.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌着的溶液中加入三氟乙酸(10mL)并把反应物搅拌4小时。蒸发反应物，并在硅胶上层析化，用乙酸乙酯与氯仿、甲醇和氢氧化铵(6∶3∶1)的1∶1混合物洗脱，浓缩洗脱液，加入甲醇。蒸发溶液，用乙酸乙酯与氯仿、甲醇和氢氧化铵(6∶3∶1)的1∶1混合物洗脱层析，得到为白色固体的 34(550mg，91％)：¹H NMR(CDCl₃)δ9.17(d，1H)，7.73(d，2H)，7.62(d，2H)，7.62-7.52(m，1H)，7.36(d，1H)，7.33-7.17(m，2H)，5.58(d，1H)，3.50(s，3H)，2.98(s，2H)，2.26-2.10(m，2H)，1.88-1.48(m，8H)。实施例 25的制备

向 34(70mg，0.15mmol)在异丙醇(0.5mL)中的搅拌着的溶液中加入1，2环氧己烷(18μL，0.15mmol)并把反应物管形瓶盖帽且在80℃下加热12小时。再加入1，2环氧己烷(～40μL)并将反应物加热另外18小时。浓缩反应物，并在硅胶上用乙酸乙酯层析化，得到为白色固体的标题化合物实施例25(54mg，63％)：mp61-70℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.38(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.65(d，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.39(d，1H)，7.30-7.20(m，2H)，5.55(d，1H)，3.92(m，1H)，3.70(m，1H)，3.48(s，3H)，2.93-2.73(m，3H)，2.60(t，1H)，2.30-2.03(m，2H)，1.83-1.20(m，12H)，0.88(m，4H)；IR(KBr)3432，2955，1662，1522，1324，1129，1067cm^-1；ESI MS m/z＝559[C₃₀H₃₇F₃N₄O₃+H]⁺；HPLC＞95％，t_τ＝18.81分钟。使用HPLC条件A。实施例26({[((2R)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺

使用与实施例25描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为白色固体的产物(20mg，23％)：mp82-86℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.30(d，1H)，7.73(d，2H)，7.63(d，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.36(d，2H)，7.35-7.20(m，8H)，5.60(d，1H)，4.90(d，1H)，4.45(宽s，1H)，3.50(s，3H)，3.0-2.8(m，4H)，2.3-2.1(m，2H)，1.84-1.45(m，5H)；IR(纯的)3424，2951，1658，1518，1323，1127cm^-1；ESI MS m/z＝579[C₃₂H₃₃F₃N₄O₃+H]⁺；HPLC＞95％，t_τ＝20.11分钟。使用HPLC条件A。实施例27({[((2S)-2-羟基-2-苯基乙基)氨基]甲基}环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺

使用与实施例25描述的类似的方法，制备标题化合物。得到为白色固体的产物(35mg，40％)：mp86-90℃；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ10.2(s，1H)，7.73(d，2H)，7.60(d，2H)，7.65-7.59(m，1H)，7.40(d，1H)，7.35(t，1H)，7.25-7.18(6H)，5.58(d，1H)，4.92(d，1H)，4.5(宽s，1H)，3.5(s，3H)，3.0-2.8(m，4H)，2.3-2.1(m，2H)，1.9-1.4(m，9H)；IR(KBr)3424，2952，1663，1324，1127cm^-1；ESI MS m/z＝579[C₃₂H₃₃F₃N₄O₃+H]⁺；HPLC＞95％，t_τ＝18.73分钟。使用HPLC条件A。实施例28(氨基环戊基)-N-{1-甲基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基](3H-苯并[f]1，4-二氮杂-3-基)}甲酰胺

以与实施例22描述的类似的方法，使用在实施例3中使用的氨基苯并二氮杂，制备标题化合物。得到为油的产物。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ7.20-7.80(m，8H)，5.45(m，1H)，3.45(s，3H)，2.20(m，3H)，2.00-1.60(m，5H)。MS[M+H]⁺445。

以下表1-4提供本发明式(I)化合物的代表性实施例。表1

实施例号	Q	CR⁵R^5a	-WXYZ
实施例号	Q	CR⁵R^5a	-WXYZ	1	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me
2	[N’-(乙氧基羰基)-N’-(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me	1	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me
2	[N’-(乙氧基羰基)-N’-(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me	4	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	全氢-2H-吡喃	Me
8	2-羟基-戊基	环戊基	Me	4	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	全氢-2H-吡喃	Me
8	2-羟基-戊基	环戊基	Me	9	[(3，5-二F-苄基)C(＝O)NH]-甲基	全氢-2H-吡喃	Me
11	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	9	[(3，5-二F-苄基)C(＝O)NH]-甲基	全氢-2H-吡喃	Me
11	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	12	[(1-羟基-3-Me-丁基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me
13	[(3，5-二F-苄基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	12	[(1-羟基-3-Me-丁基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me
13	[(3，5-二F-苄基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	16	2-[(2-Me-丙基)氨基]-乙基	环戊基	Me
17	2-[(环丙基甲基)氨基]-乙基	环戊基	Me	16	2-[(2-Me-丙基)氨基]-乙基	环戊基	Me
17	2-[(环丙基甲基)氨基]-乙基	环戊基	Me	18	[(3，5-二F-苯乙基)氨基]-甲基	环戊基	Me
19	[(1，4-二F-苄基)氨基]-甲基	环戊基	Me	18	[(3，5-二F-苯乙基)氨基]-甲基	环戊基	Me
19	[(1，4-二F-苄基)氨基]-甲基	环戊基	Me	20	[(2-环戊基乙基)氨基]-甲基	环戊基	Me
22	(2-羟基-4-Me-戊基)氨基	环戊基	Me	20	[(2-环戊基乙基)氨基]-甲基	环戊基	Me
22	(2-羟基-4-Me-戊基)氨基	环戊基	Me	23	(2-羟基-3-Me-丁基)氨基	环戊基	Me
24	(2-环己基-2-羟基-乙基)氨基	环戊基	Me	23	(2-羟基-3-Me-丁基)氨基	环戊基	Me

表2

实施例号	Q	CR⁵R^5a	-WXYZ	R¹¹
实施例号	Q	CR⁵R^5a	-WXYZ	R¹¹	3	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me	4-CF3-苯基
5	5-Me-己基	环戊基	Me	苯基	3	[(3-Me-丁基)氨基]-甲基	环戊基	Me	4-CF3-苯基
5	5-Me-己基	环戊基	Me	苯基	6	正戊基	环戊基	Me	苯基
7	2-羟基-戊基	环戊基	Me	苯基	6	正戊基	环戊基	Me	苯基
7	2-羟基-戊基	环戊基	Me	苯基	10	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	4-CF3-苯基
15	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	环戊基	10	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	4-CF3-苯基
15	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	Me	环戊基	21	(环己基氨基)-甲基	环戊基	Me	苯基
25	[(2-羟基-己基)氨基]-甲基	环己基	Me	4-CF₃-苯基	21	(环己基氨基)-甲基	环戊基	Me	苯基
25	[(2-羟基-己基)氨基]-甲基	环己基	Me	4-CF₃-苯基	26^*	[(2-羟基-2-苯基)-乙基氨基]-甲基	环己基	Me	4-CF₃-苯基
27^*	[(2-羟基-2-苯基)-乙基氨基]-甲基	环己基	Me	4-CF₃-苯基	26^*	[(2-羟基-2-苯基)-乙基氨基]-甲基	环己基	Me	4-CF₃-苯基

^*立体异构体表3

实施例号	Q	CR⁵R^5a	R¹¹	R¹³
实施例号	Q	CR⁵R^5a	R¹¹	R¹³	14	[(1-羟基-2-Me-丙基)C(＝O)NH]-甲基	环戊基	苯基	F

用途

Aβ的产生与阿尔茨海默氏病(AD)的病理学有关。本发明化合物具有通过抑制Aβ产生预防和治疗AD的用途。治疗的方法针对通过涉及β淀粉状蛋白前体蛋白质的蛋白水解过程的酶的Aβ的产生的形成过程。抑制(无论是直接或间接地)β或γ分泌酶活性的化合物可以控制Aβ的产生。这种抑制β或γ分泌酶的作用减少Aβ的产生，并预期可减轻或预防与Aβ蛋白有关的神经性疾病，如阿尔茨海默氏病。

Aβ产生的抑制剂的细胞筛选方法、用于体内抑制Aβ产生的试验方法和用于检测分泌酶活性的测定法是本领域已知的，并公开于大量的出版物中，包括J.Med.Chem.1999，42，3889-3898、PCT公布号WO98/22493、EPO公布号0652009、美国专利5703129和美国专利5593846，全部通过引用结合到本文中。

本发明化合物具有预防和治疗与Aβ产生有关的疾病，如脑血管疾病的用途。

期望式(I)化合物具有γ-分泌酶抑制活性。采用对这种活性的测定法，例如采用下述测定法可证实本发明化合物的γ-分泌酶抑制活性。如通过Aβ免疫沉淀测定法所测定的，本发明化合物显示出抑制γ-分泌酶的活性。

本发明提供的化合物也可用作确定潜在药物抑制Aβ产生的能力的标准和试剂。这些将以含有本发明化合物的市售试剂盒的形式提供。

在此使用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克，“μl”表示微升，“ml”表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔，“nm”表示纳米，“SDS”表示十二烷基硫酸钠，“DMSO”表示二甲基亚砜，以及“EDTA”表示乙二胺四乙酸。

如果一个化合物具有抑制Aβ产生的低于约100μM的IC₅₀值或K_i值，则认为其是有活性的。IC₅₀值优选小于10μM，IC₅₀值更优选小于0.1μM，本发明已显示抑制Aβ蛋白产生，具有100μM的IC₅₀值或K_i值。β淀粉状蛋白前体蛋白质聚集测定

开发评价Aβ蛋白聚集的新的测定法，以检测潜在的分泌酶抑制剂。该测定法使用N9细胞系，经免疫印迹和免疫沉淀法鉴定外源性APP的表达。

经免疫沉淀法测定受试化合物对Aβ在条件培养基中聚集的影响。简言之，N9细胞在6-孔板上生长至融合，用1×Hank′s缓冲盐溶液洗涤2次。将所述细胞在甲硫氨酸/半胱氨酸缺乏的培养基中饥饿30分钟，接着用新鲜的含有150uCi S35Translabel(Amersham)的缺乏培养基替换。加入溶于DMSO的受试化合物(终浓度1％)，同时加入放射标记物。于37℃，在组织培养箱中孵育细胞4小时。

在培养期结束时，收获条件培养基并通过加入5μl正常小鼠血清和50ul蛋白A Sepharose(Pharmacia)进行预清除，于4℃经立式滚筒旋转混合30分钟，接着在微离心器(microfuge)中短暂离心。然后收获上清液并转移到含有5μg单克隆抗体(克隆1101.1针对性抑制Aβ中的内肽序列)和50μl蛋白A Sepharose的新鲜试管中。于4℃孵育过夜后，用高盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.5，500mM氯化钠，5mM EDTA，0.5％Nonidet P-40)洗涤样品3次，用低盐洗涤缓冲液(50mM Tris，pH7.5，150mM氯化钠，5mM EDTA，0.5％Nonidet P-40)洗涤3次，用10mM Tris(pH7.5)洗涤3次。在最后一次洗涤后，使沉淀再悬浮于SDS样品缓冲液(Laemmli，1970)中并沸腾3分钟。然后将上清液在10-20％Tris/Tricine SDS凝胶或在16.5％Tris/TricineSDS凝胶上分级。干燥凝胶并暴露于X-光片或经磷光成象(phosphorimaging)分析。对产生的图象进行Aβ多肽存在的分析。将在受试化合物存在下的Aβ稳定态的水平与仅用DMSO(1％)处理的孔进行比较。典型的受试化合物阻断Aβ在条件培养基中的聚集，故被认为是具有活性的(IC₅₀低于100μm)。C-末端β淀粉状蛋白前体蛋白质聚集测定法

经APP及其得自细胞溶胞产物的片段的免疫沉淀法测定受试化合物对C-末端片段聚集的影响。在受试化合物存在或者不存在下，对N9细胞如上进行代谢标记。在培养期结束时，收获条件培养基，使细胞在RIPA缓冲液(10mM Tris，pH8.0，含有1％ Triton X-100、1％脱氧胆酸盐、0.1％SDS、150mM氯化钠、0.125％NaN₃)中裂解。再用5ul正常兔血清/50ul蛋白A Sepharose对裂解产物进行预清除，接着于4℃用16小时加入BC-1抗血清(15μl)和50μl蛋白ASepharose。如上洗涤免疫沉淀物，通过在SDS样品缓冲液中沸腾洗脱结合的蛋白质并经Tris/Tricine SDS-PAGE分级。暴露于X-光片或经磷光成象仪后，对产生的图象进行C-末端APP片段存在的分析。将C-末端APP片段的稳定态水平与仅用DMSO(1％)处理的孔进行比较。典型的受试化合物刺激C-末端片段在细胞裂解液中的聚集，故被认为是具有活性的(IC₅₀低于100μm)。Aβ免疫沉淀测定

这种免疫沉淀测定法对γ分泌酶(即需要通过直接裂解或产生C-末端延伸物质及该物质随后进一步经蛋白水解来产生Aβ的C-末端的蛋白水解活性)是特异性的。在一种报道的γ分泌酶抑制剂(MDL28170)存在下，对N9细胞进行脉冲标记1小时，接着通过洗涤除去放射标记物和MDL28170。替换培养基，并加入受试化合物。再处理细胞更多的时间，从条件培养基中分离Aβ和从细胞裂解液中分离C-末端片段(参见上文)。通过是否观察到C-末端片段的稳定化和是否从这些聚集的前体中产生Aβ来鉴定受试化合物。典型的受试化合物可预防从聚集的C-末端片段产生Aβ，故被认为是具有活性的(IC₅₀低于100μM)。剂量和制剂

本发明化合物可以采用本领域此类给药方式已知的任何药学上可接受的剂型经口服给予。活性成分可以以固体剂型如干粉剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂，或以液体剂型如糖浆剂或含水悬浮液给予。所述活性成分可以单独给予，但通常与药用载体一起给予。涉及药物剂型的有价值的专著为Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing。

本发明化合物可以以口服剂型给予，这样的剂型有片剂、胶囊剂(其中的每一种均包括缓释制剂或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆剂和乳剂。类似地，它们也可以以静脉内(大剂量注射或输液)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，所有使用的剂型是药学领域普通技术人员所熟知的。有效的但非-毒性量的所需化合物可以用来预防或治疗与β-淀粉状蛋白产生或聚集相关的疾病，如阿尔茨海默氏病和Down氏综合征。

本发明化合物可以通过任何能使活性药物与宿主(如人或哺乳动物)体内的药物作用位点产生接触的方式给予。它们也可以以任何现有的常规方式与药物联合给予，无论是作为分开的治疗剂给予，或者是以治疗剂的组合形式给予。它们可以单独给予，但一般是与根据所选的给药途径和标准药学实践选用的药用载体一起给予。

本发明化合物的剂量给予方案当然应该根据已知的因素而变化，这些因素包括例如具体药物的药代动力学特性及其给药方式和途径，接受者的种族、年龄、性别、健康状况、医疗状况和体重，症状的性质和程度，同时治疗的种类，治疗的频率，给药途径，患者的肝肾功能和所需的治疗效果。普通的专业医生或兽医人员可很容易确定并开具预防、逆转或阻止疾病进展所需的有效量的药物。

最好，本发明化合物以单一的日剂量给予，或将总的日剂量分成每日两次、三次或四次的分剂量给予。

本发明化合物也可以以鼻内形式通过合适的鼻内载体经局部使用给予，或采用本领域普通技术人员所熟知的透皮贴剂的这类形式经透皮途径给予。为了以透皮传递系统的形式给药，剂量当然可以在给药方案过程中连续而并非间断地给予。

在本发明的方法中，在此详述的化合物可以形成所述活性成分，并通常以与合适的药用稀释剂、赋形剂或载体(在此统称作载体物质)的混合物形式给予，这些载体物质应根据意欲采用的给药形式，即根据口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等形式加以选择并与常规的药学实践相符。

例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药来说，可以将所述活性药物成分与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等混合；对于以液体形式的口服给药来说，可以将所述口服药物成分与任何口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等混合。然而，当需要时或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。

本发明化合物也可以以脂质体传递系统的形式，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡的形式给予。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

本发明化合物也可以与作为可靶向移动的药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或由棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类用于获得药物控释的生物可降解的聚合物偶合，这样的聚合物有例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联嵌段共聚物或两亲的嵌段共聚物。

明胶胶囊可以含有活性成分和粉末状载体，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂以便压片。片剂和胶囊剂均可以制备为缓释产品以提供药物在数小时内的连续释放。压制片可以进行糖包衣或薄膜包衣以掩蔽任何不愉快的味道并使片剂避免接触空气，或者可以包肠溶衣以便在胃肠道的选择崩解。

用于口服给药的液体剂型可含有着色剂和调味剂以增加患者的可接受性。一般来说，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液和有关的糖溶液和二元醇类如丙二醇或聚乙二醇为胃肠外溶液的合适的载体。用于胃肠外给药的溶液优选含有所述活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，以及如果必要还可含有缓冲物质。抗氧化剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸(单独或组合)为合适的稳定剂。也使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液可含有防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或乙酯和氯代丁醇。

在本领域的标准教科书Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中描述有合适的药用载体。

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S(＝O)₂-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-C(＝O)-R⁴；m为1、2或3；n为0、1或2；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；

R⁵和R^5a结合形成3-8元碳环部分；

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分可任选包含选自以下的杂原子：-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N＝、-NH-和-N(R²⁰)-；

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R⁶为H；

由0-3个R^6a取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^6b取代的C₃-C₁₀碳环；或

其中内酰胺为饱和的、部分饱和的或者不饱和的；

其中每个另外的内酰胺碳由0-2个R¹¹取代；和

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^10a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^10b取代的芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

由0-3个R^xb取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^xb取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^12b取代；R^12b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、芳基、C₃-C₆环烷基、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R¹³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；R¹⁴为H、苯基、苄基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基或C₃-C₆环烷基；R^14a为H、苯基、苄基或C₁-C₄烷基；R¹⁵在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁶在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、苄基、苯乙基、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁷为H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烷氧基烷基、由0-4个R^17a取代的芳基，或由0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、芳基、芳基-CH₂-、芳基-CH₂CH₂-、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R¹⁹在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、芳基、芳基-CH₂-、芳基-CH₂CH₂-、(C₁-C₆烷基)-C(＝O)-和(C₁-C₆烷基)-S(＝O)₂-；R^19b在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R²⁰为H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^20a任选取代的C₁-C₆烷基；或

由0-4个R^20b取代的C₆-C₁₀芳基；R^20a在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷基、OR¹⁴、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃和由0-4个R^20b取代的芳基；R^20b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；和R²³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

2.一种权利要求1的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CR⁷R^7a)_m-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-S-R⁴，

-(CR⁷R^7a)_n-O-R⁴，或者

-(CR⁷R^7a)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分由0-4个R^5b取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成苯并稠合的基团；其中所述苯并稠合基团由0-4个R²³取代；另外，在相邻原子上的两个R^5b取代基可结合形成5-6元杂芳基稠合的基团，其中所述5-6元杂芳基稠合的基团包含1或2个选自N、O和S的杂原子；其中所述5-6元杂芳基稠合的基团由0-3个R²³取代；另外，在相同或者相邻碳原子上的两个R^5b取代基可结合形成由0-3个R²³取代的C₃-C₆碳环；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₆链烯基、炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-、C₃-C₆碳环、苯基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R^b为H、甲基或乙基；R⁷在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7a在每种情况下独立为H或C₁-C₄烷基；R^7b为H、C₁-C₄烷基、或(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-；环B选自：

R¹⁰为H、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、

S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂R¹⁷；

由0-3个R^10a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-4个R^10b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^10b取代的芳基；

由0-3个R^10b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

由0-2个R^xb取代的苯基；

由0-2个R^xb取代的C₃-C₆碳环；或

由0-2个R^xb取代的5-6元杂环；R^xb在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、C₁-C₄烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤代烷基、C₁-C₃卤代烷氧基和C₁-C₃卤代硫代烷氧基；Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-N(R¹⁹)-、-C(＝O)NR^19b-、-NR^19bC(＝O)-、-NR^19bS(＝O)₂-、-S(＝O)₂NR^19b-、-NR^19bS(＝O)-、-S(＝O)NR^19b、-C(＝O)O-或-OC(＝O)-；Z为H；

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-4个R^17a取代的芳基，或

3.一种权利要求2的式(Ia)化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CHR^7a)_m-R⁴，

-(CHR^7a)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CHR^7a)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CHR^7a)_n-S-R⁴，

-(CHR^7a)_n-O-R⁴，或者

-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为H，

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

包含1-4个选自氮、氧的杂原子的5-10元杂环；R^4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂环；R^7a在每种情况下独立为H、甲基或乙基；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：R¹¹在每种情况下独立选自H、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO₂、NR¹⁸R¹⁹、C(＝O)R¹⁷、C(＝O)OR¹⁷、C(＝O)NR¹⁸R¹⁹、S(＝O)₂NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-3个R^11a任选取代的C₁-C₆烷基；

由0-3个R^11b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆环烷基；和

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆炔基；

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

由0-4个R^17a取代的芳基，或

由0-4个R^17a取代的-CH₂-芳基；R^17a为H、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-OH、F、Cl、Br、I、CF₃、OCF₃、SCH₃、S(O)CH₃、SO₂CH₃、-NH₂、-N(CH₃)₂或C₁-C₄卤代烷基；R¹⁸在每种情况下独立选自H、C₁-C₆烷基、苯基、苄基、苯乙基，

H、OH、甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、苄基和苯乙基；R²³在每种情况下独立选自H、OH、C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵R¹⁶和CF₃；前提是当Q为-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和R^7b为(C₁-C₄烷基)OC(＝O)-时，则n为1或2；和前提是当Q为-(CHR^7a)_n-N(R^7b)-R⁴和n为0时，则R⁴不含有与-N(R^7b)-相邻的-C(＝O)-。

4.一种权利要求3的式(Ia)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-(CH₂)_m-R⁴，

-(CH₂)_m-CH(OH)-R⁴，

-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R⁴，

-(CH₂)_n-S-R⁴，

-(CH₂)_n-O-R⁴，或者

-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为

由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分由0-3个R^5b取代；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

由0-3个R^12a取代的C₁-C₈烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₆链烯基；或

C₁-C₆烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、

C₁-C₄卤代烷氧基、C₁-C₄卤代烷基-S-，

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

5.一种权利要求4的化合物，其中：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-6元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-6元碳环部分由0-2个R^5b取代；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基、-OCF₃和-SCF₃；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：

R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

由0-3个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

6.一种权利要求5的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

由0-1个R^11a取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-1个R^12a取代的C₁-C₄烷基；

由0-1个R^12a取代的C₂-C₄链烯基；或

7.一种权利要求6的化合物，其中：R⁵和R^5a结合形成环戊基或环己基；Q为-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₃， -CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂N(C(＝O)OCH₂CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)-CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环己基)，-CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂-(环丁基)， -CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂-(环己基)，-CH₂NH-(环丙基)，-CH₂NH-(环丁基)，-CH₂NH-(环戊基)，-CH₂NH-(环己基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHCH₂-(1，4-二F-苯基)，-CH₂CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环己基)，-NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-NHCH₂CH(OH)-(环丙基)，-NHCH₂CH(OH)-(环丁基)，-NHCH₂CH(OH)-(环戊基)，-NHCH₂CH(OH)-(环己基)，或者-CH₂NHCH₂CH(OH)-(苯基)；W为键；X为键；Y为键；Z为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或烯丙基；R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、3-CH₃-苯基、(3-CH₃-苯基)CH₂-、(3-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-、(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；和R¹³在每种情况下独立选自H、F、Cl、OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃和-CF₃。

8.一种权利要求2的式(I)化合物，其中：Q为-(CH₂)_m-R⁴，-(CH₂)_m-CH(OH)-R⁴，-(CH₂)_m-NHC(＝O)-R⁴，-(CH₂)_n-S-R⁴，-(CH₂)_n-O-R⁴，或者-(CH₂)_n-N(R^7b)-R⁴；m为1或2；n为0或1；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₈烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₈炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₁₀碳环，

由0-3个R^4b取代的C₆-C₁₀芳基，和

包含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-10元杂环，其中所述5-10元杂环由0-3个R^4b取代；R^4b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、NR¹⁵RR¹⁶、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃，

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-8元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

其中所述3-8元碳环部分由0-3个R^5b取代；R^5b在每种情况下独立选自H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO₂、CF₃、乙酰基、SCH₃、S(＝O)CH₃、S(＝O)₂CH₃、NR¹⁵R¹⁶、OR^14a、C₁-C₄烷基、C₂-C₄链烯基、C₂-C₄炔基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：R¹¹在每种情况下独立选自

H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

由0-2个R^xb取代的苯基；

由0-2个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

9.一种权利要求8的式(I)化合物，其中：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

其中所述3-6元碳环部分是饱和或者部分不饱和的；

R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹、CF₃；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-3个R^11b取代的C₃-C₆碳环；和

由0-1个R^xb取代的苯基；

由0-1个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

10.一种权利要求9的式(I)化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：Q为-CH₂R⁴、-CH₂CH₂R⁴、-CH₂CH(OH)-R⁴、-CH₂NH-R⁴、-CH₂CH₂NHR⁴、-CH₂N(R^7b)-R⁴、-CH₂NHC(＝O)-R⁴或-NH-R⁴；R⁴为由0-3个R^4a取代的C₁-C₆烷基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆链烯基，

由0-3个R^4a取代的C₂-C₆炔基，

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，或

由0-3个R^4b取代的C₃-C₆碳环，

由0-3个R^4b取代的苯基，和

C₁-C₆烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄卤代烷基，

C₁-C₄卤代烷氧基和C₁-C₄卤代烷基-S-；R⁵和R^5a结合形成选自以下的3-6元碳环部分：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和全氢-2H-吡喃；其中所述3-6元碳环部分由0-1个R^5b取代；R^5b选自H、OH、Cl、F、CN、CF₃、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、烯丙基和-OCF₃；R^7b为H、甲基、乙基、CH₃OC(＝O)-或CH₃CH₂OC(＝O)-；环B选自：

R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、NR¹⁸R¹⁹；

由0-1个R^11a任选取代的C₁-C₄烷基；

由0-3个R^11b取代的苯基；

由0-1个R^xb取代的苯基；

由0-1个R^xb取代的C₃-C₆环烷基；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-3个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；或

由0-4个R^12b取代的C₆-C₁₀芳基；

由0-4个R^12b取代的C₃-C₁₀碳环；和

11.一种权利要求10的化合物，其中：R⁵和R^5a结合形成环戊基或环己基；Q为-CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂， -CH₂CH(OH)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂CH₂CH₂CH(环丙基)，-CH₂N(C(＝O)OCH₂CH₃)CH₂CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)-CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHC(＝O)CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(环己基)，-CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂NHCH₂-(环己基)，-CH₂NH-(环丙基)，-CH₂NH-(环丁基)，-CH₂NH-(环戊基)，-CH₂NH-(环己基)，-CH₂NHCH₂CH₂-(3，5-二F-苯基)，-CH₂NHCH₂-(1，4-二F-苯基)，-CH₂CH₂NHCH₂CH(CH₃)₂， -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₃，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丙基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环丁基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环戊基)，-CH₂CH₂NHCH₂-(环己基)，-NHCH₂CH(OH)CH(CH₃)₂，-NHCH₂CH(OH)-(环丙基)，-NHCH₂CH(OH)-(环丁基)，-NHCH₂CH(OH)-(环戊基)，-NHCH₂CH(OH)-(环己基)，或者-CH₂NHCH₂CH(OH)-(苯基)；W为键或-CH₂-；X为键；

Y为键、-C(＝O)-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-NH-或-N(CH₃)-；Z为苯基、2-F-苯基、3-F-苯基、4-F-苯基、2-Cl-苯基、3-Cl-苯基、4-Cl-苯基、2，3-二F-苯基、2，4-二F-苯基、2，5-二F-苯基、2，6-二F-苯基、3，4-二F-苯基、3，5-二F-苯基、2，3-二Cl-苯基、2，4-二Cl-苯基、2，5-二Cl-苯基、2，6-二Cl-苯基、3，4-二Cl-苯基、3，5-二Cl-苯基、3-F-4-Cl-苯基、3-F-5-Cl-苯基、3-Cl-4-F-苯基、2-MeO-苯基、3-MeO-苯基、4-MeO-苯基、2-Me-苯基、3-Me-苯基、4-Me-苯基、2-MeS-苯基、3-MeS-苯基、4-MeS-苯基、2-CF₃O-苯基、3-CF₃O-苯基、4-CF₃O-苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、2-Me-吡啶基、3-Me-吡啶基、4-Me-吡啶基、1-咪唑基、噁唑基、异噁唑基、1-苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吗啉代、N-哌啶基、苯基-CH₂-、(2-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂、(4-Cl-苯基)CH₂-、(2，3-二F-苯基)CH₂-、(2，4-二F-苯基)CH₂-、(2，5-二F-苯基)CH₂-、(2，6-二F-苯基)CH₂-、(3，4-二F-苯基)CH₂-、(3，5-二F-苯基)CH₂-、(2，3-二Cl-苯基)CH₂-、(2，4-二Cl-苯基)CH₂-、(2，5-二Cl-苯基)CH₂-、(2，6-二Cl-苯基)CH₂-、(3，4-二Cl-苯基)CH₂-、(3，5-二Cl-苯基)CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂-、(2-MeO-苯基)CH₂-、(3-MeO-苯基)CH₂-、(4-MeO-苯基)CH₂-、(2-Me-苯基)CH₂-、(3-Me-苯基)CH₂-、(4-Me-苯基)CH₂-、(2-MeS-苯基)CH₂-、(3-MeS-苯基)CH₂-、(4-MeS-苯基)CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂-、(呋喃基)CH₂-、(噻吩基)CH₂-、(吡啶基)CH₂-、(2-Me-吡啶基)CH₂-、(3-Me-吡啶基)CH₂-、(4-Me-吡啶基)CH₂-、(1-咪唑基)CH₂-、(噁唑基)CH₂-、(异噁唑基)CH₂-、(1-苯并咪唑基)CH₂-、(环丙基)CH₂-、(环丁基)CH₂-、(环戊基)CH₂-、(环己基)CH₂-、(吗啉代)CH₂-、(N-哌啶基)CH₂-、苯基-CH₂CH₂-、(苯基)₂CHCH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二F-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二F-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二F-苯基)CH₂CH₂-、(2，3-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，4-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，5-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(2，6-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3，4-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3，5-二Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-F-5-Cl-苯基)CH₂CH₂-、(3-Cl-4-F-苯基)CH₂CH₂-、(2-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(3-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(4-MeO-苯基)CH₂CH₂-、(2-Me-苯基)CH₂CH₂-、(3-Me-苯基)CH₂CH₂-、(4-Me-苯基)CH₂CH₂-、(2-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(3-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(4-MeS-苯基)CH₂CH₂-、(2-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(3-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(4-CF₃O-苯基)CH₂CH₂-、(呋喃基)CH₂CH₂-、(噻吩基)CH₂CH₂-、(吡啶基)CH₂CH₂-、(2-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(3-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(4-Me-吡啶基)CH₂CH₂-、(咪唑基)CH₂CH₂-、(噁唑基)CH₂CH₂-、(异噁唑基)CH₂CH₂-、(苯并咪唑基)CH₂CH₂-、(环丙基)CH₂CH₂-、(环丁基)CH₂CH₂-、(环戊基)CH₂CH₂-、(环己基)CH₂CH₂-、(吗啉代)CH₂CH₂-或(N-哌啶基)CH₂CH₂-；R¹¹在每种情况下独立选自H、＝O、甲基、乙基、苯基、苄基、苯乙基、4-F-苯基、(4-F-苯基)CH₂-、(4-F-苯基)CH₂CH₂-、3-F-苯基、(3-F-苯基)CH₂-、(3-F-苯基)CH₂CH₂-、2-F-苯基、(2-F-苯基)CH₂-、(2-F-苯基)CH₂CH₂-、4-Cl-苯基、(4-Cl-苯基)CH₂-、(4-Cl-苯基)CH₂CH₂-、3-Cl-苯基、(3-Cl-苯基)CH₂-、(3-Cl-苯基)CH₂CH₂-、4-CH₃-苯基、(4-CH₃-苯基)CH₂-、(4-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、3-CH₃-苯基、(3-CH₃-苯基)CH₂-、(3-CH₃-苯基)CH₂CH₂-、4-CF₃-苯基、(4-CF₃-苯基)CH₂-、(4-CF₃-苯基)CH₂CH₂-、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；和R¹³在每种情况下独立选自H、F、Cl、OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-OCH₃和-CF₃。

12.一种权利要求4-11中的任一项的式(Ic)的化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

13.一种权利要求4-1l中的任一项的式(Id)的化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

14.一种权利要求4-11中的任一项的式(Ie)的化合物：或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

15.一种权利要求4-11中的任一项的式(If)的化合物：

或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药。

16.一种权利要求1的化合物，选自：

3.4-{[(3-甲基丁基)氨基]甲基}-4-{N-[6，7-二氢-5-甲基-6-氧代-5H-二苯并[b，d]氮杂-7-基]氨基甲酰基}-全氢-2H-吡喃；

6.2-(S)-羟基-3-甲基-N-({[N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))氨基甲酰基]环戊基}甲基)丁酰胺；

15.{[((2S)-2-羟基-3-甲基丁基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺；和

16.{[((2S)-2-环己基-2-羟基乙基)氨基]环戊基}-N-(5-甲基-6-氧代(7H-二苯并[d，f]氮杂全氢-7-基))甲酰胺。

17.一种权利要求1的化合物，选自：

18.药用组合物，包含权利要求1-17的化合物和药学上可接受的载体。

19.用于治疗与β-淀粉状蛋白产生有关的神经疾病的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的权利要求1-17的化合物。

20.用于抑制γ-分泌酶活性的方法，包括给予需要此种治疗的宿主治疗有效量的抑制γ-分泌酶活性的权利要求1-17的化合物。