KR100880972B1 - 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 알츠하이머병 또는 일반 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 적합한 산부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁵ 및 R^2' 내지 R^4'는 청구의 범위 제 1 항에서 기술된 바와 같다.

Description

설폰아마이드 유도체{SULFONAMIDE DERIVATIVES}

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이것의 약학적으로 적합한 산부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 -O-저급 알킬, NO₂ 또는 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R² 내지 R⁴ 및 R^2'내지 R^4'는 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬이며;

R⁵는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 이것은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, CN, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬 및 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는

-C(O)-NR"₂, -(CR₂)_m-C(O)-R', -(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 -(CH₂)_m-저급 알콕시, 저급 알킬, -(CH₂)_m-O-벤질 또는 CH₂OH에 의해 치환된 -(CH₂)_m-헤테로아릴, -O-C(O)-저급 알킬, -0-C(O)-NR₂, -O-(CH₂)_m-C(O)OH, -O-저급 알킨일, 할로겐에 의해 치환된 -O-저급 알킬, -O-(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 또는 하이드록시에 의해 치환된 -O-(CH₂)_m-페닐, 비치환되거나 저급 알킬에 의해 치환된 -O-(CH₂)_m-헤테로아릴, -(CH₂)_m-NH-C(O)R', -(CH₂)_m-NH-S(O)₂-R', -S(O)₂-저급 알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂NH-사이클로알킬에 의해 치환되거나; 또는

사이클로알킬이며;

R'는 수소, 비치환되거나 COOH, -C(O)O-저급 알킬, -CH₂C(O)O-저급 알킬, 할로겐 또는 저급 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 저급 알킬, 저급 알킨일옥시, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 페닐, 벤질, 헤테로아릴, -(CH₂)_m-저급 알콕시 또는 -(CHR)_m-C(O)O-저급 알킬이며;

R"는 수소, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 사이클로알킬이거나, 또는 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, -(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, -NR₂, 헤테로아릴, 벤질 또는 -(CHR)_m-C(O)O-저급 알킬이며;

R은 수소 또는 저급 알킬이며;

R⁶은 수소 또는 저급 알킬이며;

X는 -CHR-이며;

m은 0, 1, 2 또는 3이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 탄소원자수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등이다. 바람직한 저급 알킬 기는 탄소원자수 1 내지 4의 기이다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "저급 알킨일"은 탄소원자수 2 내지 7을 함유하며, 하나 이상의 삼중결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 나타내고, 예를 들어 에틴일, 프로핀일, 아이소프로핀일, n-뷰틴일, i-뷰틴일 등이다.

용어 "저급 알콕시" 또는 "저급 알킨일옥시"는 알킬 또는 알킨일 잔기가 상술된 바와 같으며, 산소 원자를 통해 부착된 기를 의미한다.

용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 의미한다.

용어 "아릴"은 하나 이상의 축합된 고리로 구성된 1가 환식 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내되, 하나 이상의 고리는 성질상 방향족이고, 축합 고리는 하나 이 상의 헤테로 원자를 함유할 수 있으며, 이러한 아릴의 예로서 페닐, 벤질, 나프틸, 바이페닐, 인다닐, 벤조[1,3]다이옥솔일 또는 벤조퓨란일을 들 수 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 1가 방향족 카보사이클 라디칼을 나타내고, 예를 들어 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 테트라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 옥사졸릴 또는 아이속사졸릴이다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 티에닐, 트라이아지닐, 퓨릴 또는 티아졸릴이다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐, 또는 티오몰폴리닐이다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 기는 몰폴리닐, 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이다.

용어 "사이클로알킬"은 탄소원자수 3 내지 7의 포화 카보사이클 고리를 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과의 염을 포함한다.

화학식 I의 화합물은 γ-세크레타제 저해제이고 관련된 화합물은 알츠하이머병 또는 경부암, 유방암, 및 조혈계의 악성 종양을 포함하지만, 이것으로 한정되지 않는 일반 암의 치료에 유용하다는 것을 알게 되었다.

알츠하이머병(AD)은 노인에서 치매의 원인 중 가장 흔한 것이다. 병리학적으로 AD는 세포외 플라크 및 세포내 신경섬유 다발성 병변(neurofibrillary tangle)에서 아밀로이드의 뇌 중 축적을 특징으로 한다. 아밀로이드 플라크는 단백질분해성 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래하는 아밀로이드 펩타이드(아베타(Abeta) 펩타이드)로 주로 구성된다. APP의 몇몇 형태에서 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부한 것으로 확인되었다. 이들은 단일의 유전자로부터 차별적인 접합(differential splicing)을 통해서 유래된다. 아베타 펩타이드는 APP의 동일한 도메인으로부터 유래하지만 이들의 N- 및 C-말단은 상이하고, 주 종은 40 및 42 아미노산 길이이다.

아베타 펩타이드는 APP로부터 β- 및 γ-세크레타제로 불리는 2개의 단백질분해성 효소의 연속적인 작용을 통해 제조된다. β-세크레타제는 막투과 도메인(TM) 및 세포질 도메인(CTFβ)를 함유하는 APP의 C-말단 단편을 제조하기 위한 막투과 도메인(TM)의 바로 바깥쪽 APP의 세포외 도메인을 먼저 절단한다. CTFβ는 TM 내 몇몇 인접한 위치에서 절단되어 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 제조하는 γ-세크레타제를 위한 기질이다. 아베타 펩타이드 대부분은 40 아미노산 길이(Aβ40)이고, 소수의 종은 그의 C-말단에서 2개의 추가의 아미노산을 갖는다. 후자는 보다 병독성인 아밀로이드 펩타이드로 추정된다.

β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는 수 개의 단백질로 구성되며 단백질분해 활성을 갖지만, 그의 정확한 조성은 완전하게 이해되지 않았다. 그러나, 프레세닐린(presenilin)이 이러한 활성의 필수적인 요소이고 TM 내에 이들 기질을 절단하고 그 자체가 다인성 막 단백질인 부정형 아스파틸 프로테아제의 신규한 군을 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수 요소는 프레시닐린, 니카스트린 및 aph1 및 pen-2 유전자 산물일 수 있다. γ-세크레타제를 위한 알려진 기질은 APP 및 노치 수용체계의 단백질이지만, γ-세크레타제는 유리된 기질 특이성을 갖고 APP 및 노치에 관련되지 않은 막 단백질을 추가로 절단할 수 있다. γ-세크레타제가 노치 시그날링을 위해 절대적으로 요구된다는 것은 유전적인 방법, 즉 프레세닐린 1 및 2 유전자 또는 니카스티린 유전자의 제거에 의해 증명되었다. 그 후, 이것은 특이적 γ-세크레타제 저해제로 처리함으로써 확인되었다.

노치 수용체는 배아 발달에 필수적일 뿐만 아니라, 증식 및 분화를 계속 수행하는 성체의 몇몇 조직, 예를 들면 장 및 피부의 조혈 세포 및 상피 세포에서 중요한 작용을 한다. 노치 수용체의 시그날링은 정렬된 사건 순서, 즉 델타 또는 재그된 그룹의 리간드에의 결합, ADAM 프로테아제(TACE)에 의한 세포외 도메인의 절단, 및 노치 막투과 도메인 내의 γ-세크레타제에 의한 후속 절단을 통해 발생한다. 후자의 절단은 세포질 도메인의 유리를 초래하여 유전자 특이 그룹의 조절자로서 다른 단백질과 작용하는 핵산으로 전위된다.

사람의 종양 형성에서의 노치의 역할은 T-세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL)에서 가장 명백하게 확립되었다. T-ALL의 일부 드문 케이스에서는 노치 1의 구조 활성화를 초래하는 (7:9) 염색체 전위를 보여준다. 최근, 모든 T-ALL 케이스 중 약 50%가 과활성화를 유발하는 노치 1 수용체에서 점 돌연변이를 갖는다고 보고 되고 있다. 이러한 백혈병으로부터 유래된 몇몇 세포주의 성장이 노치 1 시그날링에 대한 필수적인 역할을 갖는 γ-세크레타제 억제제를 이용한 처리에 민감하다는 것이 입증되었다.

종양 형성에서의 노치의 더욱 광범위한 역할은, ras-변형 세포에서의 종양 표현형을 유지하는데 필요한 이것의 시그날링을 기술하고 있는 수개의 최근의 문헌에 논의되어 있다. ras-시그날링 경로의 탈규제가 경부암 및 유방암을 포함하는 다수의 일반 암에서 관측된다.

γ-세크레타제 활성은 아베타 펩타이드의 생산에서 절대적으로 필요하다. 이것은 유전적 방법, 즉 프레세닐린 유전자의 제거 및 저-분자량 저해 화합물 둘다에서 보여 준다. AD의 아밀로이드 가정에 따라서 아베타의 생산 및 침전이 이런 질병의 궁극적인 원인이지만, γ-세크레타제의 선택적 및 잠재적 저해제는 AD의 예방 및 치료를 위해 유용할 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제의 활성을 차단하고 다양한 아밀로이드성 아베타 펩타이드의 형성을 감소시키거나 방지함에 의해, 또는 암 발병을 방해할 수 있는 노치 시그날링 경로를 차단함으로써 AD 또는 일반 암을 치료하는데 유용하다.

γ-세크레타제 저해에 대한 최신 정보가 다음과 같은 많은 문헌에 기술되어 있다:

[The EMBO Journal (2204), 23, 483-488];

[Biochemistry (2004), 43 (30), 9774-9789];

[Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, April 2002/281];

[Biochemical Society Transactions (2002), Vol. 30. part 4];

[Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2, 371-383];

[Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No. 11, 1087-1106];

[Drug Development Research, 56, 211-227, 2002];

[Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001, 459-462];

[FEBS Letters, 483, (2000), 6-10];

[Science, Vol. 297, 353-356, July 2002];

[Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13, 2001, 2039-2060];

[Nature Cell Biology 2, 461-462, 2000];

[Nature 398, 518-522, 1999];

[Nature Cell Biology 3, 1129-1132, 2001];

[PNAS 98, 7487-7491, 2001];

[Cancer Cell 1, 75-87, 2002];

[Science 306, 269-271, 2004];

[Mol Cell Biol 23, 655-664, 2003];

[Nature Medicine 8, 979-986, 2002]; 및

[Oncogene 22, 6598-6608, 2003].

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 그 자체, γ-세크레타제 저해에 관련된 질병의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기준으로 하는 약제 및 이들의 제조뿐만 아니라 알츠하이머병 또는 경부암 및 유방암을 포함하지만 이것으로 제한되지 않은 일반 암의 억제 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 화학식 I의 화합물에 대한 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물의 모든 형태에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 Ia의 화합물, 및 이것의 약학적으로 적합한 산부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포괄하는 화합물에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 비치환되거나 할로겐, CF₃, OCF₃, NO₂ 또는 CN으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;

R² 내지 R⁴ 및 R²' 내지 R⁴'는 수소, 저급 알킬 또는 CF₃이며;

R⁵는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, CHO, CN, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알킨일옥시, -OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, -OC(0)-저급 알킬, -OC(O)-NR'R", -O-(CH₂)_n-헤테로사이클로알킬, -O-(CH₂)_n-헤테로아릴(저급 알킬에 의해 치환될 수 있음)로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

-O-(CH₂)_n-아릴, -(CH₂)_n-C(O)NR'R", -(CH₂)_n-C(O)O-저급 알킬, -(CH₂)_n-C(O)OH, -(CH₂)_n-C(O)O-저급 알킨일, -C(O)-헤테로사이클로알킬(COOH에 의해 선택적으로 치환됨)되거나, 또는

-C(O)-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -NR'R", 나이트로, -S(O)₂-저급 알킬, -S(O)₂-사이클로알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-NR'R"이거나, 또는

이며;

R'/R"는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴, 다이-저급 알킬아미노, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂, -CH₂CH₂F, -C(O)-저급 알킬, -C(O)O-저급 알킬 또는 -C(O)-사이클로알킬이며;

X는 결합, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이며;

n은 0, 1, 2 또는 3이다.

화학식 I의 가장 바람직한 화합물은 R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 -C(0)-NR"₂에 의해 치환된 페닐인 화합물로서, 그 보기로서 다음을 들 수 있다:

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-페닐-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

5-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,

N-사이클로프로필-4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-브로모-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

4-{[(5-3급-뷰틸-2-옥소-아제판-3-일)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-플루오로-에틸)-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로펜틸-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아마이드,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

rac-N-벤질-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

rac-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스터,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-2-플루오로-벤질]-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 또는

4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-벤질]-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 들 수 있다.

추가적으로, R¹이 할로겐 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 할로겐 및 저급 알콕시, 또는 CH₂OH에 의해 치환된 페닐인 화합물, 특히 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

rac-4-클로로-N-(4-클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

rac-4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

rac-4-클로로-N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, rac-4-클로로-N-(3,4-다이클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

rac-4-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,

rac-4-클로로-N-(4-다이플루오로메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-하이드록시메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 또는

4-클로로-N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드.

추가적으로, R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 -(CR₂)_m-C(O)-R' 또는 -(CR₂)_m-C(O)-R' 및 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 에틸 에스터,

4-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-벤조산 메틸 에스터,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산,

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산,

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-뷰티르산, 또는

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산.

추가적으로, R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 하이드록시에 의해 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

rac-4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 또는

4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드.

추가적으로, R¹이 비치환되거나, 또는 화학식 I에서 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 헤테로아릴인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

rac-4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-벤젠설폰아마이드,

4-클로로-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이 드, 또는

4-클로로-N-[2-플루오로-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤질]-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드.

추가적으로, R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 NH₂에 의해 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드가 바람직하다.

추가적으로, R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 -(CH₂)_m-NH-C(O)R'에 의해 치환된 페닐인 화합물, 예를 들면 다음과 같은 화합물이 바람직하다:

rac-N-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아마이드, 또는

rac-N-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-말로남산 에틸 에스터.

추가적으로, X가 -CH₂-인 화합물이 바람직하다. 추가적으로, R¹이 아릴이고, R⁵가 아릴인 화합물이 바람직하다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용되는 염은 당 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면

a) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 R⁵X-Hal의 화합물과 반응시키거 나, 또는 다이에틸아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에서 화학식 R⁵XOH의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는

b) 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 R¹-S(O)₂Cl의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하고,

필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹ 내지 R⁵ 및 X는 상술된 바의 의미를 갖는다.

화학식 I의 화합물을 제조하는 상세한 방법은 하기 반응식 1 및 2와 실시예 1 내지 223에 기술되어 있다. 출발물질인 화학식 II, VI, R¹-S(O)₂Cl, R⁵Xhal, R⁵X-OH 또는 HOSO₃NH₂는 공지된 화합물이거나, 또는 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 반응식에서,

R¹ 내지 R⁵ 및 X는 상술된 바와 같은 의미를 가지며, DIAD는 다이에틸아조다이카복실레이트이고, Ph₃P는 트라이페닐포스핀이다.

화학식 II의 아미노-아제판-2-온을 알데하이드 및 적합한 환원제, 예를 들면 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 사이아노보로하이드라이드로 처리하여 화학식 III의 아민 화합물을 수득한다. 다이클로로메탄 중의 상기 아민 용액을 휴니그(Hunig) 염기 또는 트라이에틸 아민과 같은 염기 및 촉매성 DMAP의 존재하에서 방향족 설포닐 클로라이드 1당량과 반응시키고 칼럼 크로마토그래피에 의해 순수한 화학식 IA의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 화학식 II의 화합물을 먼저 설포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식 IV의 설폰아마이드를 형성하고, 이것을 예를 들면 알콜 R⁵XOH, 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필 또는 다이에틸 아조다이카복실레이트가 저온에서 불활성 대기하에 테트라하이드로퓨란과 같은 무수 용매 중에서 반응되는 미쓰노브(Mitsunobu) 프로토콜을 사용하여 추가적으로 유도체화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 가온시키고 수시간 동안 실온에서 추가적으로 교반시키면 칼럼 크로마토그래피 후 화학식 I의 화합물이 제공된다. 화학식 IV의 중간물질은 과량의 탄산칼륨, 무수 DMF 용매 중의 촉매적 요오드화 칼륨의 존재 및 승온에서 R⁵XHal의 할라이드가 반응하는 반응에서 사용될 수 있다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고, 산성화시킨 후, 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제시키면 화학식 I의 화합물이 제공된다.

비치환된 화학식 II의 아미노-아제판-2-온은 헥사메틸다이실라잔과 같은 염기의 존재하에서 환류 조건 하에 톨루엔 중의 대응하는 라이신 하이드로클로라이드로부터 제조될 수 있다. 고리 치환된 3-아미노-아제판-2-온은 문헌에 개시된 많은 방법 및 특별하게 하기 반응식 2에 요약된 하나의 방법에 의해 제조될 수 있다.

상기 반응식에서,

R¹ 내지 R⁵ 및 X는 상술된 바의 의미를 가지며, DIAD는 다이에틸아조다이카복실레이트이고, Ph₃P는 트라이페닐포스핀이다.

화학식 VI의 치환된 사이클로헥산온은 수시간 동안 환류 조건에서 용매로서 폼산 중의 하이드록시아민 O-설폰산과 반응하여 화학식 VII의 고리 확장 생성물을 수득할 수 있다. 이러한 환식 아마이드는 자일렌 중의 포스포러스 펜타클로라이드를 사용하여 발열 반응하에 반응 혼합물을 90℃로 천천히 가온시킴으로써 염소화시 킬 수 있으며, 이때 HCl 가스의 방출이 또한 관측된다. 더 낮은 온도에서 물로 주의 깊게 켄칭시킨 후, 유기 상을 클로로폼과 같은 적절한 유기 용매 중에서 유리시킨 후, 건조시키고, 화학식 VIII의 조질 화합물을 다음 단계에서 사용할 수 있도록 유리하였다. 화학식 VIII의 화합물의 모노탈염소화는 용매로서 아세트산 중의 팔라듐 촉매를 사용하여 조절된 수소화 조건 하에서 달성되어 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 이것을 바람직하게는 용매로서 무수 다이메틸설폭사이드 중에서 친핵체와 같은 나트륨 아지드와 치환 반응시킬 수 있다. 화학식 X의 화합물의 아지드는 실리카겔 상의 크로마토그래피의 정제에 의해 순수한 형태로 유리될 수 있다. 아지드 X의 아민으로서의 수소화는 정량적으로 진행되지만, 저장 중의 아민의 불안정성으로 인해 동일반응계에서 적절한 아릴 설포닐 클로라이드를 사용하여 유도체화시켜 안정한 화학식 IV의 화합물의 설폰아마이드를 수득하는 것이 바람직하다. 이러한 것들은 상술된 바와 같은 미쓰노브 프로토콜로 추가적으로 처리되어 목적으로 하는 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.

실시예 1 내지 223에 상세한 설명이 기술되어 있다.

화학식 I의 화합물이 염기성인 경우, 이것들을 상응하는 산부가염으로 전환시킬 수 있다.

상기 전환은 적합한 산(예컨대, 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등)의 화학량론적 양 이상 으로 처리함으로써 달성된다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등 및 유사한 용매 중에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0℃ 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자연적으로 침전하거나, 더 낮은 극성 용매로 용액을 형성할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 산부가염은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등과 같은 염기의 화학량론적 당량 이상으로 처리함으로써 대응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 이것의 약학적으로 이용가능한 부가염은 유용한 약학 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 γ-세크레타제를 저해시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.

다음에 제시된 시험에 따라서 화합물을 조사하였다.

γ-세크레타제 분석 설명

γ-세크레타제 활성에 의해 적합한 기질의 단백질분해성 절단을 측정하는 분석으로 시험 화합물의 활성을 평가할 수 있다. 이것은 예를 들어 γ-세크레타제의 기질이 그의 세포질 도메인 내에 전사 인자로 융합된 부위에서의 세포 분석이다. 세포를 상기 융합 유전자 및 리포터 유전자, 예를 들어 초파리 루시퍼라제로 형질감염시켜 전사 인자에 의해 발현을 증진시킨다. γ-세크레타제에 의해 융합된 기질의 절단은 적절한 분석에서 모니터될 수 있는 리포터 유전자의 발현을 초래할 것이다. γ-세크레타제 활성을 또한 예를 들어 γ-세크레타제 복합체를 함유한 세포 용해물이 아베타 펩타이드로 절단된 적합한 APP-유래 기질로 배양된 생체외 분석의 무세포에서 측정할 수 있다. 생산된 펩타이드의 양은 특이적 ELISA 분석으로 측정할 수 있다. 신경 기원의 세포주는 특이적 ELISA 분석으로 측정될 수 있는 APP 펩타이드를 분비한다. γ-세크레타제를 저해하는 화합물로 처리하면 분비된 아베타의 감소를 초래하고, 따라서 저해의 정도를 측정할 수 있다.

γ-세크레타제 활성의 생체외 분석에서는 γ-세크레타제 및 재조합 APP 기질 원으로서 HEK293 막을 사용한다. 후자는 이. 콜리(E. coli)에서 조절성 발현 벡터, 예를 들어 pEt15를 발현하는 정제용 6x히스티딘 말단에 융합된 인간 APP의 C-말단 100아미노산으로 구성된다. 이 재조합 단백질은 세포외 도메인의 γ-세크레타제 절단 후에 생성되고 γ-세크레타제 기질을 구성하는 절단된 APP 단편에 상응한다. 분석 원리는 리(Li YM) 등의 문헌[PNAS 97(11), 6138-6143(2000)]에 기술되어 있다. Hek293 세포를 기계적으로 파쇄하고 분별 원심분리에 의해 마이크로솜 단편을 유리한다. 막을 세정제(0.25% CHAPSO)로 가용화하고 APP 기질로 배양한다. 기질의 γ-세크레타제 절단에 의해 제조된 아베타 펩타이드를 브록하우스(Brockhaus M) 등의 문헌[Neuroreport 9(7), 1481-1486 (1998)]에서 기술된 바와 같이 특이 ELISA 분석에 의해 측정한다.

바람직한 화합물의 IC₅₀은 0.3μM 미만이다. γ-세크레타제 저해에 대한 몇몇 데이터를 하기에 표에 기술하였다:

화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들어 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여가 직장적으로 예를 들어 좌제 형태로, 비경구적으로 예를 들어 주사 용액 형태로 실시될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해서 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이것의 유도 체, 활석, 스테아르산 또는 이것의 염 등을 예를 들어, 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 다르지만, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상적으로 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 가변용 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 여전히 다른 치료학적으로 유효한 다양한 물질을 함유할 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제뿐만 아니라, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 이것의 약학적으로 허용가능한 산부가 염 및 필요하다면 하나 이상의 다른 치료적으로 유효한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 갈레니컬 투여 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조방법이 또한 본 발명의 목적이다.

본 발명에 있어서, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이것의 약학적으로 허용가능한 염은 γ-세크레타제의 저해를 기본으로 하는 질병, 예컨대 알츠하이머병의 억 제 또는 예방에 유용하다.

투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에서 개별적인 요구에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 투여량은 화학식 I의 화합물 1일당 약 0.01mg 내지 약 1000mg 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염의 상응하는 양으로 다양할 수 있다. 상기 1일 투여량은 단일 투여 또는 분획 투여로 투여될 수 있고, 또한 상한값은 지시에 따라 초과될 수 있다.

정제 제형(습윤 과립화)

제조 과정

1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화시킨다.

2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.

3. 적합한 분쇄 장치를 통하여 과립을 통과시킨다.

4. 항목 5를 첨가하고 3분동안 혼합하고, 적합한 프레스로 압착한다.

캡슐 제형

제조 과정

1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분동안 혼합한다.

2. 항목 4 및 5을 첨가하고 3분동안 혼합한다.

3. 적합한 캡슐에 충전한다.

알데하이드, 환식 케톤, 방향족 설포닐 클로라이드, 알킬 할라이드, 벤질 할라이드, 벤질 알콜과 같은 다양한 중간물질 또는 시약이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용된다. 전형적으로, 이러한 것들은 시판되거나 또는 문헌에 기재된 방식으로 접근될 수 있다. 대표적인 합성 방법은 하기에 기술된다.

중간물질의 제조

실시예 A

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-벤조일 클로라이드(2.82g, 15mmol) 및 사이클로프로필아 민(1.26ml, 18mmol)을 CH₂Cl₂(30ml) 중에서 휴니그 염기(3.1ml, 18mmol)의 존재하에 1시간 동안 반응시켰다. 침전물이 형성되며, 이것을 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 다시 용해시켰다. 반응 혼합물을 5% KHSO₄/10% K₂SO₄ 용액 및 NaCl 포화 용액으로 세정하고 건조(Na₂SO₄)시켰다. 유기 상을 여과시키고 감압하에서 농축시켜 반고형물을 수득한 후 헥산으로 연화시켰다: 고형물 3.1g(95%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.60-0.64(m, 2H), 0.85-0,90(m, 2H), 2.89-2.92(m, 1H), 4.60(s, 2H), 6.20(br, 1H), 7.44(d, 2H), 7.71-7.74(m, 2H); MS: m/e = 210.2(MH⁺).

실시예 B

(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올

무수 THF(10ml)에 현탁된 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.68g, 18mmol)에, 메틸 6-메톡시니코티네이트(1g, 6mmol)의 무수 THF(5ml) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서 냉각시키고(빙욕에서), 물(2ml)로 세정한 후, 1N NaOH(6ml) 및 물(2ml)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 조질 오일을 수득하고, 이것을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 정제하였다: 무색 오일 0.45g(51%);

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.69(t, 1H), 3.94(s, 3H), 4.62(d, 2H), 6.75(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 8.13(d, 1H); MS: m/e = 139.0(M⁺).

실시예 C

(5-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올

1) 5-메톡시-2-메틸-피리딘

5-하이드록시-2-메틸 피리딘(16.4g, 150.3mmol)을 KOH(34.6g, 616mmol)의 DMSO(250ml) 중의 현탁액에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 메틸 아이오다이드(10.3ml, 165mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반시킨 후, 얼음-냉각된 물(500ml)에 붓고 다이에틸 에터(4 x 350ml)로 추출하였다. 조합된 에터 추출물을 물(50ml) 및 염수(50ml)로 세정하고 건조(MgSO₄)시켰다. 여과하고, 감압하에서 여액을 농축시켜 조질의 오일을 수득하고 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2 내지 1:1) 상에서 정제하였다: 명갈색 오일 10.5g(54%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.49(s, 3H), 3.82(s, 3H), 7.04-7.10(m, 2H), 8.20(d, 2H); MS: m/e = 123.0(M), 108.0(M-CH₃).

2) 5-메톡시-2-메틸-피리딘 1-옥사이드

5-메톡시-2-메틸-피리딘(10.3g, 83.6mmol)을 CHCl₃(250ml)에 용해시킨 후, 메틸트라이옥소레늄(0.2g, 0.83mmol) 및 과산화 수소(물 중의 30%, 14.6ml)와 반응시켰다. 결과의 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 후, 냉각시켰다(빙-수욕). 추가의 O₂가 발생하지 않을 때까지 소량의 MnO₂을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 교반시킨 후 물(140ml)로 희석하였다. 유기층을 수거하고, 수성 상을 CHCl₃(2x)로 추출하였다. 조합된 CHCl₃ 분액을 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후 증발시켰다. 결과의 백색 고형물을 n-헵탄 중에서 약 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고, 진공에서 건조시켰다: 고형물 9.31g(76%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.45(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.83(dd, 1H), 7.12(d, 1H), 8.03(d, 1H); MS: m/e = 139.0(M), 122.0(M-OH).

3) 아세트산 5-메톡시-피리딘-2-일메틸 에스터

5-메톡시-2-메틸-피리딘 1-옥사이드(9.25g, 66.5mmol)를 아르곤 대기하에서 아세트산 무수물(31ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 약 115℃로 가열하고 다시 5시간 동안 상기 온도를 유지하여 혼합물이 흑색이 되게 하였다. 에탄올(2.5ml)을 첨가하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 혼입한 후, 10% K₂CO₃ 및 물로 세정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 조합된 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 조질의 오일을 쿠겔로르(Kugelrohr) 증류(90℃ 내지 100℃/0.1mbar)에 의해 정제하여 무색 오일을 수득하였다: 10.7g(80%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 2.13(s, 3H), 3.86(s, 3H), 5.16(s, 2H), 7.18-7.31(m, 2H), 8.30(d, 1H); MS: m/e = 181.2(M), 138.0(M-COCH₃).

4) (5-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올

아세트산 5-메톡시-피리딘-2-일메틸 에스터(10.5g, 58mmol)를 HCl(25%, 30ml)에 용해시키고, 결과의 반응 혼합물을 약 105℃에서 80분 동안 아르곤 대기하에서 교반시켰다. 고형 NaHCO₃을 분액으로 첨가한 후, 수성 K₂CO₃ 용액을 첨가하여 pH 10의 알칼리로 만들었다. 결과의 혼합물을 에틸 아세테이트(4x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 조질의 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1 내지 2:1) 상에서 정제하였다: 황색 고형물 4.8g(56%).

¹H NMR δ(CDCl₃) δ 3.8(br, 1H), 3.86(s, 3H), 7.21(m, 2H), 8.24(m, 1H); MS: m/e = 138.0(M), 110.0(M-CO).

실시예 D

5-하이드록시메틸-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드

1) 5-하이드록시메틸-피리딘-2-카복실산

THF(30ml) 중의 LiBH₄(1.53g, 70mmol)의 현탁액을 0℃에서 아르곤 대기하에 무수 THF(30ml) 중의 피리딘-2,5-다이카복실산 5-메틸 에스터(2.5g, 14mmol)의 용 액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 2시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 2N HCl(40ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 농축시켜 MeOH로부터 결정화하였다: 340mg.

¹H NMR(CDCl₃) δ 4.73(s, 1H), 4.91(s, 2H), 8.36 및 8.58(dd, 2H), 8.72(s, 1H); MS: m/e = 152.0(MH^-).

2) 5-하이드록시메틸-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드

5-하이드록시메틸-피리딘-2-카복실산(0.23g, 1.5mmol)을 DMF(3ml)에 용해시키고, TPTU(0.45g, 1.5mmol) 및 휴니그 염기(0.51ml, 3.0mmol)로 활성화시키고, 사이클로프로필 아민(0.12ml, 1.65mmol)과 실온에서 1시간 동안 반응시키면, 이 동안에 침전물이 형성된다. 용매를 제거하고, 잔류물을 아세토나이트릴/물에 용해시키고, 조제 RP(C₁₈)HPLC에 의해 정제하였다: 60mg.

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.65-0.69(m, 2H), 0.85-0.90(m, 2H), 2.92-2.97(m, 1H), 4.81(d, 2H), 7.84-7.86(m, 1H), 8.05(br, 1H), 8.19-8.21(m, 1H), 8.50(s, 1H); MS: m/e = 193.2(MH⁺), 215.3(MNa⁺).

실시예 E

[3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올

1) 3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스터

3-플루오로-4-하이드록시벤조산 에틸 에스터(0.20g, 1.1mmol) 및 N-(2-클로로에틸)몰폴린(0.22g, 1.2mmol)을 무수DMF(10ml)에 용해시켰다. 탄산칼륨(1.88g, 5mmol)을 첨가하고 탁한 반응 혼합물을 아르곤 대기하에 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가한 후, NaHCO₃(1/2 포화, 3x), 물 및 염수에 의해 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시켰다. 조질 오일을 실리카겔(CH₂Cl₂/Me0H 39:1)에 의해 정제하였다: 무색 오일 0.16g(49%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.38(t, 3H), 2.59-2.61(m, 4H), 2,85(t, 2H), 3.71-3.74(m, 4H), 4.23(t, 2H), 4.33(q, 2H), 6.96-7.0(m, 1H), 7.73-7.81(m, 2H); MS: m/e = 298.3(MH⁺).

2) [3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올

아르곤 대기하에서 THF(1ml)에 현탁시키고 0℃로 냉각시킨 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03g, 0.90mmol)에 무수 THF(1ml) 중의 3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-벤조산 에틸 에스터(0.15g, 0.5mmol) 용액을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 다시 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각(0℃)시키고, NaHCO₃(1/2 포화, 2ml)로 켄칭시키고 다시 0.5시간 동안 실온에서 교반시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 여액을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물(2x) 및 염수로 세정한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다: 0.12g(86%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.75(br, 1H), 2.60(t, 4H), 2.83(t, 2H), 3.73(t, 4H), 4.17(t, 2H), 4.62(s, 2H), 6.93-7.13(m, 3H); MS: m/e = 256.1(MH⁺).

실시예 F

4-(2-하이드록시메틸-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

THF(20ml) 중의 메틸 3-뷰테노에이트(2.0g, 20mmol)의 얼음 냉각된 용액에 9-보라바이사이클로(3,3,l)노난(49ml, 테트라하이드로퓨란 중의 0.5M)을 1시간 동안 첨가하였다. 4.5시간 동안 추가적으로 교반시킨 후, 탄산칼륨(7.5g, 54mmol), 2-브로모벤질 알콜(3.4g, 18.2mmol), 다이메틸폼아마이드(60ml) 및 팔라듐(dppf)-다이클로라이드(0.665g, 0.91mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸 아세테이트: 4:1 내지 1:1로 첨차적으로)에 의해 정제하여 2.46g(65%)의 생성물을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.95(m, 2H), 2.40(t, 2H), 2.73(dd, 2H), 3.66(s, 3H), 4.72(d, 2H), 7.20-7.25(m, 3H), 7.35(dd, 1H).

실시예 G

4-(3-하이드록시메틸-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

2-브로모벤질 알콜 대신에 3-브로모벤질 알콜을 사용하여 실시예 E에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물을 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.96(dt, 2H), 2.33(t, 2H), 2.66(t, 2H), 3.66(s, 3H), 4.67(d, 2H), 7.10-7.30(m, 4H).

실시예 1

rac-5-클로로-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

a) rac-3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질아미노)-아제판-2-온

rac-아미노-아제판-2-온(1.66g, 128.2mmol) 및 3-플루오로-p-아니스알데하이드(2.00g)를 무수 THF(26ml)에 용해시켰다. 90분 동안 실온에서 교반시킨 후, 아세트산(1.11ml, 19.5mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(4.58g, 19.5mmol) 및 추가의 20ml 무수 THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M K₂CO₃으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄.2H₂O)시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 결과의 고형물을 에틸 아세테이트에 다시 용해시키고 5% KHSO₄/10% K₂CO₃(3x)로 추출하였다. 조합된 수성 분액을 고형 K₂CO₃을 사용하여 약 8.5 내지 9의 pH로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 분액을 앞에서와 동일하게 세정하고, 건조시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다: 백색 고형물 2.12g(58%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.40-1.65(m, 3H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.90-2.05(m, 2H), 2.35(br, 1H), 3.19-3.22(m, 2H), 3.26-3.29(m, 1H), 3.61 및 3.80(dd, 1H), 3.87(s, 3H), 5.95(br, 1H), 6.87-6.92(m, 1H), 7.03-7.05(m, 1H), 7.10-7.13(m, 1H); MS: m/e = 267.5(MH⁺).

b) rac-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

rac-3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질아미노)-아제판-2-온(213mg, 0.80mmol)을 CH₂Cl₂(7.7ml)에 용해시키고, DMAP(30mg, 0.24mmol) 및 휴니그 염기(0.30ml, 1.76mmol)로 처리하고, 1/8의 냉각(0℃)된 반응 혼합물을 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드(48mg, 0.22mmol)와 반응시키고, 유사 반응 블록에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 수성 아세토나이트릴 용액에 용해시킨 후, 고성능 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 동결 건조물 13mg; MS: m/e = 447.2(MH⁺), 464.2(MNH₄ ⁺).

실시예 2

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

a) 3R-아미노-아제판-2-온

D-라이신 하이드로클로라이드(48g, 0.26mol) 및 헥사메틸다이실라잔(424.4g, 2.6mol)을 톨루엔(1.1ℓ)에 현탁시키고, 1주일 동안 아르곤 대기하에서 물-트랩 콘 덴서를 사용하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음-냉각 MeOH(2.24ℓ)에 천천히 첨가하였다. 결과의 맑은 용액을 30분 동안 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 백색의 왁스성 고형물을 에틸 아세테이트에 교반시킨 후, 여과시키고, 여액을 감압하에서 농축시켰다: 백색 고형물 5.4g,(15%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.35-2.05(m, 8H), 3.2-3.26(m, 2H), 3.53(dd, 1H), 6.10(br, 1H); MS: m/e = 129.2(MH⁺).

b) 4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

3R-아미노-아제판-2-온(3.02g, 23.6mmol)을 CH₂Cl₂(50ml)에 용해시키고, 휴니그 염기(6.16ml, 35.4mmol)로 처리한 후, 아르곤 대기하에서 냉각(0℃)시켰다. CH₂Cl₂(15ml) 중의 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(5.5g, 26mmol)의 용액을 적하하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고, NaHCO₃(1/2 포화, 3x), 5% KHSO₄/10% K₂CO₃(3x) 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 고형물을 에틸 아세테이트/n-헵탄으로 재결정하였다: 6.1g(84%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 1.33-1.40(m, 1H), 1.57-1.69(m, 2H), 1.78-1.83(m, 1H), 1.84-2.15(m, 2H), 3.04-3.21(m, 2H), 3.81-3.85(m, 1H), 6.02(br, 1H), 6.21(d, 1H), 7.45-7.48(m, 2H), 7.78-7.80(m, 2H); MS: m/e = 301.3(MH^-).

c) 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.18g, 0.60mmol), 4-브로모-메틸-벤즈아마이드(0.19g, 0.90mmol), K₂CO₃(0.83g, 6mmol), 및 KI(0.02g, 0.12mmol)를 무수 DMF(15ml)에 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 아르곤 대기 하에 60℃에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압 하에서 제거한 후, 잔류물을 아세토나이트릴에 용해시키고, 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 52mg; MS: m/e = 436.4(MH⁺).

실시예 3

4-클로로-N-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.04g, 0.12mmol), (5-메톡시-피리딘-2-일)-메탄올(0.04g, 0.30mmol), 및 트라이페닐 포스핀(0.08g, 0.30mmol)을 아르곤 대기하에서 무수 CH₂Cl₂(6ml)에 용해시킨 후, 무수 CH₂Cl₂(2ml) 중의 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(60mg, 0.30ml)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 다시 밤새 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 조질의 황색 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 3:2) 상에서 정제시켰다: 무색 검 0.23g(43%); MS: m/e = 424.0(MH⁺), 446.0(MNa⁺).

실시예 4

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

a) 5-아이소프로필-아제판-2-온

하이드록실아민-0-설폰산(60.5g, 535mmol)의 폼산(320ml) 중의 용액에 4-아이소프로필 사이클로헥산온(50.0g, 357mmol)의 폼산(110ml) 중의 용액을 실온에서 아르곤 대기하에 적하하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음-물(550ml)로 천천히 처리하였다. 10N NaOH(1.1ℓ)을 첨가하여 pH 8로 조정하고, 결과의 혼합물을 CHCl₃(4x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 명갈색 고형물을 n-헵탄으로부터 결정화하였다: 42.4g(75%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.87(d, 6H), 1.35-1.39(m, 3H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.76-1.80(m, 2H), 2.43-2.49(m, 2H), 3.20-3.24(m, 2H), 6.25(br, 1H); MS: m/e = 155.1(M).

b) 3,3-다이클로로-5-아이소프로필-아제판-2-온

5-아이소프로필-아제판-2-온(39.5g, 254.4mmol)을 자일렌(1.1ℓ)에 용해시키고, 포스포러스 펜타클로라이드(159.0g, 763.3mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 천천히 가온시켰다. 포스포러스 펜타클로라이드의 느린 용해에 의해 HCl(g)가 동반되어 방출되고, 30분 후 맑은 황색 용액이 수득되었다. 다시 90분 후, 90 ℃에서 반응 혼합물을 냉각(빙-수욕)시키고, 물(500ml)을 적하하였다. 유화액을 다시 90분 동안 실온에서 교반시킨 후, 수성층을 CHCl₃(3x)로 세정하였다. 자일렌 분액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 CHCl₃에 용해시켰다. 조합된 유기 분액을 물(3x) 및 염수로 세정하고 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과시키고 감압하에서 증발시켰다. 조질 갈색 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2) 상에서 정제하였다: 백색 고형물 39.8g(58%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.93(d, 6H), 1.32-1.36(m, 1H), 1.68-1.72(m, 1H), 2.00-2.01(m, 1H), 2.27-2.34(m, 1H), 2.66-2.70(m, 1H), 3.23-3.27(m, 1H), 3.51-3.55(m, 1H), 6.30(br, 1H); MS: m/e = 224.1(MH⁺).

c) 3-클로로-5-아이소프로필-아제판-2-온

3,3-다이클로로-5-아이소프로필-아제판-2-온(5.00g, 22.3mmol)을 아세트산(125ml)에 용해시키고, 아세트산 나트륨(무수, 2.38g, 29.0mmol), 10% Pd-c 촉매(0.22g)를 첨가하였다. 탈기된 혼합물을 실온 및 대기압에서 90분 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 정제하였다: 3.49g(74%).

¹H NMR(CDCl₃) δ 0.88-0.90(m, 6H), 1.26-1.29(m, 1H), 1.63-1.67(m, 2H), 1.76-1.94(m, 2H), 2.16-2.21(m, 1H), 3.19-3.23(m, 1H), 3.30-3.36(m, 1H), 4.64 및 4.67(dd, 1H), 6.45(br, 1H); MS: m/e = 190.3(MH⁺), 207.2(MNH₄ ⁺).

d) 3-아지도-5-아이소프로필-아제판-2-온

3-클로로-5-아이소프로필-아제판-2-온(3.4g, 18mmol) 및 나트륨 아지드(3.51g, 53.9mmol)를 무수 다이메틸 설폭사이드(50ml)에서 80℃에서 아르곤 대기하에 밤새 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200ml)로 희석시키고, CH₂Cl₂(4x)로 추출하였다. 조합된 유기 분액을 물(3x) 및 염수로 세정하고 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후 감압하에서 증발시켰다. 조질의 황색 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2) 상에서 정제하였다: 황색 오일 2.6g(70%); MS: m/e = 197.4(MH⁺).

e) 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

3-아지도-5-아이소프로필-아제판-2-온(70mg, 0.36mmol)을 에탄올/물(2:1 v/v)에 용해시키고 10% Pd-c(5mg) 상에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 CH₂Cl₂(5ml)에 혼입시킨 후, 휴니그 염기(0.09ml, 0.54mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 냉각(빙-욕)시킨 후, CH₂Cl₂(0.5ml) 중의 4-클로로벤질설포닐 클로라이드(90.3mg, 0.43mmol)를 적하하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, CH₂Cl₂으로 희석하고, NaHCO₃(1/2 포화, 3x), 5% KHSO₄/10% K₂SO₄(3x), 물 및 염수로 세정하고, 건 조(MgSO₄)시키고 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 조질 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/n-헵탄 1:2 내지 1:1) 상에서 정제하였다: 백색 고형물 0.08g(75%); MS: m/e = 343.0(MH^-).

f) 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.06g, 0.17mmol), 4-브로모-메틸-벤즈아마이드(0.06g, 0.25mmol), K₂CO₃(0.24g, 1.7mmol), 및 KI(0.01g, 0.06mmol)를 무수 DMF(5ml)에 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 65℃에서 밤새 진탕시켰다. 용매를 감압하에서 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 혼입하고, 5% KHSO₄/10% K₂SO₄(2x), 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 23mg; MS: m/e = 478.3(MH⁺), 495.4(MNH₄ ⁺).

실시예 5

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-피리딘-3-일메틸-벤젠설폰아마이드

알콜로서 3-(하이드록시메틸)피리딘을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 393.9(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 6

rac-4-클로로-N-(4-플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 4-플루오로벤질알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 411.0(MH⁺), 433.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 7

rac-4-클로로-N-(4-클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 4-클로로벤질알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물 MS: m/e = 427.0(MH⁺), 448.8(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 8

rac-4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (3-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 441.0(MH⁺), 463.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 9

rac-4-클로로-N-(3,4-다이플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이 드

알콜로서 3,4-다이플루오로벤질 알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 429.0(MH⁺), 450.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 10

rac-4-클로로-N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 4-메톡시벤질 알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 422.9(MH⁺), 445.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 11

4-클로로-N-(2,6-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (2,6-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 459.3(MH⁺) 476.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 12

rac-4-클로로-N-(3,4-다이클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 3,4-다이클로로벤질 알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사 한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 460.8(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 13

rac-다이메틸-카밤산 6-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-피리딘-3-일 에스터

알콜로서 다이메틸-카밤산 6-하이드록시메틸-피리딘-3-일 에스터를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 480.9(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 14

rac-4-클로로-N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 428.0(MH⁺), 449.8(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 15

rac-4-클로로-N-(6-플루오로-피리딘-3-일메틸)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 412.0(MH⁺), 434(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 16

rac-4-클로로-N-(5-클로로-피리딘-2-일메틸)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (5-클로로-피리딘-2-일)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 428.0(MH⁺), 449.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 17

rac-아세트산 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐 에스터

알콜로서 아세트산 4-하이드록시메틸-페닐 에스터를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 450.8(MH⁺), 473.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 18

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-프로프-2-인일옥시-벤질)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (4-프로프-2-인일옥시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 447.0(MH⁺), 469.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 19

rac-4-클로로-N-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (3-플루오로-4-메틸-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 424.9(MH⁺), 447.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 20

rac-4-클로로-N-(4-클로로-3-플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 4-클로로-3-플루오로벤질알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 445.0(MH⁺), 466.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 21

rac-4-클로로-N-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-(다이플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 459.0(MH⁺), 481.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 22

rac-4-클로로-N-[3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 [3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 540.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 23

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

벤질화제로서 4-브로모메틸-벤즈아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(MS: m/e = 436.3(MH⁺), 458.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 24

rac-4-클로로-N-(4-클로로-3-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-브로모메틸-1-클로로-2-메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 표제 화합물(MS: m/e = 457.1(MH⁺), 478.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 25

4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 3-플루오로-4-메톡시벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 441.3(MH⁺), 463.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 26

4-클로로-N-(3,4-다이클로로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (3,4-다이클로로-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 461.0(MH⁺), 484.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 27

아세트산 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐 에스터

알콜로서 아세트산 4-하이드록시메틸-페닐 에스터를 사용하여 실시예 3에 기 술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 451.0(MH⁺), 473.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 28

rac-4-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 3-플루오로-4-메톡시벤질 브로마이드 및 유사한 4-브로모페닐 설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 486.8(MH⁺), 503.7(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 29

rac-4-클로로-N-(3-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 3-메톡시벤질 알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 423.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 30

rac-4-클로로-N-(5,6-다이클로로-피리딘-3-일메틸)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 5,6-다이클로로-피리딘-3-일메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 462.2(MH⁺), 479.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 31

rac-4-클로로-N-(4-에톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 4-에톡시벤질 알콜을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 437.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 32

rac-4-클로로-N-(2,5-다이플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 2,5-다이플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 429.4(MH⁺), 446.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 33

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(2,4,5-트라이플루오로-벤질)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 2,4,5-트라이플루오로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 447.3(MH⁺), 464.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 34

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

벤질화제로서 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 469.2(MH⁺), 486.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 35

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 에틸 에스터

벤질화제로서 4-브로모메틸-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 36

(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터

벤질화제로서 (3-클로로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 37

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R,S)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 에틸 에스터(0.08g, 0.17mmol)를 에탄올(2ml) 중의 1N NaOH(0.25ml)를 사용하여 48시간 동안 비누화하였다. 반응 혼합물을 아세트산(0.7ml)으로 희석시키고, 감압하에서 농축시키고 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 직접적으로 정제하였다: 동결 건조물 27mg; MS: m/e = 435.0(MH⁺).

실시예 38

3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 프로프-2-인일 에스터

벤질화제로서 3-클로로메틸-벤조산 프로프-2-인일 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 474.9(MH⁺), 492.0(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 39

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터

벤질화제로서 3-(4-클로로메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 478.9(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 40

4-클로로-N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (6-클로로-피리딘-3-일)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 427.9(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 41

4-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-벤조산 메틸 에스터

알콜로서 메틸 4-(1-하이드록시에틸) 벤조에이트를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 42

rac-4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-벤젠설폰아마이드

6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 466.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 43

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 518.3(MH⁺), 535.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 44

rac-4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-벤젠설폰아마이드

5-클로로메틸-2-메틸-피리딘 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 450.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 45

rac-4-클로로-N-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3- 일)-벤젠설폰아마이드

4-(다이플루오로메톡시)벤질 브로마이드 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 501.3(MH⁺), 518.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 46

rac-4-클로로-N-(2-메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-2-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 407.3(MH⁺), 429.4(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 47

rac-4-클로로-N-(3-메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-3-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 407.3(MH⁺), 429.4(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 48

rac-4-클로로-N-(4-메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-4-메틸-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절 차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 407.4(MH⁺), 429.4(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 49

rac-4-클로로-N-(2-클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 427.3(MH⁺), 449.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 50

rac-4-클로로-N-(3-클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 427.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 51

rac-4-클로로-N-(2-플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-2-플루오로-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 411.3(MH⁺), 433.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 52

rac-4-클로로-N-(3-플루오로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-3-플루오로-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 411.3(MH⁺), 433.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 53

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(3-트라이플루오로메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-3-트라이플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 477.2(MH⁺), 499.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 54

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-트라이플루오로메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 477.2(MH⁺), 499.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 55

4-클로로-N-(4-사이아노-2-플루오로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 436.1(MH⁺), 453.0(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 56

4-클로로-N-[2-플루오로-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤질]-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤즈이미드산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 염

4-클로로-N-(4-사이아노-2-플루오로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.09g, 0.20mmol)의 무수 에탄올(3ml) 중의 용액을 통해 무수 HCl 가스를 30분 동안 0℃에서 버블시켰다. 반응 혼합물을 다시 20시간 동안 실온에서 교반시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 다이에틸 에터에서 연화시켜 상기 HCl 염을 수득하였다: 0.09g; MS: m/e = 482.2(MH⁺).

4-클로로-N-[2-플루오로-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤질]-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

HCl 염(0.08g, 0.15mmol) 및 폼일 하이드라진(0.01g, 0.17mmol)을 피리딘(1.5ml)에 용해시키고, 4시간 동안 교반시켜 N-폼일 아미드라존 중간물질을 수득하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 자일렌(5ml)에서 30분 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 0.016mg; MS: m/e = 477.9(MH⁺), 495.1(MNH₄ ⁺).

실시예 57

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터

4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 451.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 58

rac-N-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아마이드

N-(4-클로로메틸-페닐)-아세트아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 450.4(MH⁺), 472.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 59

rac-4-클로로-N-(4-메탄설포닐-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-4-메탄설포닐-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 471.3(MH⁺), 493.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 60

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N,N-다이에틸-벤즈아마이드

벤질화제로서 4-브로모메틸-N,N-다이에틸-벤즈아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 492.3(MH⁺), 509.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 61

rac-4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 뷰틸-카밤산 4-클로로메틸-페닐 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 409.2(MH⁺), 426.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 62

rac-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-카밤산 에틸 에스터

벤질화제로서 (4-클로로메틸-페닐)-카밤산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 497.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 63

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 (4-클로로메틸-페닐)-피페리딘-1-일-메탄온을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 504.4(MH⁺), 526.23(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 64

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 프로프-2-인일 에스터

벤질화제로서 4-클로로메틸-벤조산 프로프-2-인일 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 475.3(MH⁺), 497.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 65

rac-4-클로로-N-(4-폼일-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-브로모메틸-벤즈알데하이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 421.3(MH⁺), 443.2(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 66

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(피롤리딘-1-설포닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-(4-브로모메틸-벤젠설포닐)-피롤리딘을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 526.2(MH⁺), 548.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 67

rac-4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 441.4(MH⁺), 458.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 68

4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알콜로서 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올 및 대응하는 키랄 설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 441.4(MH⁺), 458.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 69

4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

뷰틸-카밤산 4-클로로메틸-페닐 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 409.2(MH⁺), 426.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다. 예기치 않게도 표제 화합물이 주요 생성물이었다.

실시예 70

4-클로로-N-[4-(4-하이드록시-벤질옥시)-벤질]-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 뷰틸-카밤산 4-클로로메틸-페닐 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 부 생성물로서 표제 화합물(MS: m/e = 515.3(MH⁺), 532.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 71

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산

MeOH/CH₃CN(50ml, 1:1 v/v)의 혼합물 중의 rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.95g, 2.10mmol)를 1N NaOH(2.5ml)로 24시간 동안 처리하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 5% KHSO₄/10% K₂SO₄(2x)로 세정하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 조합된 유기 분액을 염수로 세정한 후, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하여 감압하에서 농축시키고 물/CH₃CN로부터 동결건조하였다: 동결 건조물, 0.87g; MS: m/e = 435.2(MH^-)

실시예 72

rac-N-벤질-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 브로모메틸-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 393.1(MH⁺), 410.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 73

rac-4-클로로-N-[4-(1-사이아노-사이클로프로필)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

1-(4-브로모메틸-페닐)-사이클로프로판카보나이트릴을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 458.4(MH⁺), 475.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 74

rac-1-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터

1-(4-브로모메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 사용하여 실 시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 75

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산(0.70g, 1.6mmol)을 DMF에 용해시키고, 커플링제 TPTU(0.48g, 1.6mmol) 및 휴니그 염기(0.55ml, 3.2mmol)를 사용하여 2분 동안 활성화시켰다. 1/8의 상기 활성화된 혼합물을 DMF(3ml) 중의 사이클로프로필아민(0.013g, 0.22mmol) 및 추가량의 휴니그 염기(0.04ml, 0.22mmol)를 함유한 유사한 합성기 상의 반응 튜브로 옮겼다. 반응 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨 후, 감압하에서 농축시키고, 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 직접 정제하였다: 동결 건조물 40mg; MS: m/e = 476.1(MH⁺), 493.1(MNH₄ ⁺).

실시예 76

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아마이드

커플링 단계에서 메틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사 한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 450.3(MH⁺), 467.1(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 77

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 2,2,2-트라이플루오로-에틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 518.3(MH⁺), 535.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 78

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-몰폴린-4-일-벤즈아마이드

커플링 단계에서 몰폴린-4-일아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 521.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 79

rac-4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

커플링 단계에서 N,N-다이메틸-히드라진을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 479.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 80

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-피롤리딘-1-일-벤즈아마이드

커플링 단계에서 피롤리딘-1-일아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 505.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 81

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-피페리딘-1-일-벤즈아마이드

커플링 단계에서 피페리딘-1-일아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 519.5(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 82

1-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터

1-(4-브로모메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.3(MH⁺), 508.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 83

(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터

(4-브로모메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465.3(MH⁺), 482.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다..

실시예 84

4-클로로-N-(4-나이트로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

1-브로모메틸-4-나이트로-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 438.3(MH⁺), 455.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 85

rac-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 413.3(MH⁺), 435.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 86

rac-5-브로모-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

5-브로모-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.2(MH⁺), 508.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 87

rac-4,5-다이클로로-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

4,5-다이클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 481.2(MH⁺), 503.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 88

rac-5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 492.2(MH⁺), 509.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 89

rac-3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

3-브로모-5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 525.1(MH⁺), 542.1(MNH₄ ⁺)) 을 수득하였다.

실시예 90

rac-5-메틸-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

5-메틸-2-트라이플루오로메틸-퓨란-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 479.4(MH⁺), 496.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 91

rac-2,5-다이클로로-티오펜-3-설폰산(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

2,5-다이클로로-티오펜-3-설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 481.3(MH⁺), 498.1(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 92

N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

4-클로로-N-(4-나이트로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.10g, 0.22mmol)를 에탄올(15ml)에 용해시키고, 70℃에서 SnCl₂(0.42g, 2.2.mmol)로 밤새 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 직접적으로 정제하였다: 동결 건조물 27mg; MS: m/e = 408.2(MH⁺), 425.3(MNH₄ ⁺).

실시예 93

1-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로프로판카복실산

1-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(0.03g, 0.06mmol)를 MeOH(1ml)에 용해시키고, 50℃에서 24시간 동안 1N NaOH(0.07ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 직접적으로 정제하였다: 동결 건조물 8mg; MS: m/e = 475.0(MH⁺).

실시예 94

사이클로프로판카복실산(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.024g, 0.06mmol)를 CH₂Cl₂(1ml)에 용해시키고 휴니그 염기(0.01ml, 0.07mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(0.007ml, 0.07mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 5% KHSO₄/10% K₂SO₄, 및 염수로 세정하고 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 여과하고 농축하였다. 조질의 물질을 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 9mg; MS: m/e = 493.4(MNH₄ ⁺).

실시예 95

rac-N-벤조[1,3]다이옥솔-5-일메틸-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

피페로닐 알콜 및 rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 436.9(MH⁺), 459.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 96

rac-4-클로로-N-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

(6-메톡시-피리딘-3-일)-메탄올 및 rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 423.9(MH⁺), 445.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 97

rac-4-클로로-N-{3-메톡시-4-[2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시]-벤질}-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

[3-메톡시-4-(2-(4-메틸-티아졸-5-일)-에톡시)-페닐]-메탄올(5-(2-클로로에 틸)-4-메틸티아졸) 및 rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 중간물질인 [3-플루오로-4-(2-몰폴린-4-일-에톡시)-페닐]-메탄올을 제조하기 위해 기술된 절차에 따라 합성됨)을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 565.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 98

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-[1,2,4]트라이아졸-4-일-벤즈아마이드

커플링 단계에서 [1,2,4]트라이아졸-4-일아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 503.3(MH⁺), 525.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 99

rac-4-(2-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-페닐)-뷰티르산

a) rac-4-(2-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

알콜로서 rac-2-(1-하이드록시에틸)-벤젠뷰탄산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 rac-4-(2-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터(MS: m/e = 524.4(MNH₄ ⁺))를 수득하였다.

b) rac-4-(2-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-페닐)-뷰티르산(MS: m/e = 491.1(M-H⁺))을 다음에 의해 수득하였다:

rac-4-(2-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터(40mg)를 메탄올(1ml)에 용해시키고, 수성 수산화 리튬(10mg, 0.5ml)의 용액으로 1시간 동안 처리하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 1N의 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 고형물 31mg을 수득하였다. 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1:1) 후, 25mg의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 100

rac-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-4-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰아마이드

5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 대신에 4-트라이플루오로메톡시벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.3(MH⁺), 508.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 101

rac-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-4-사이아노-벤젠설폰아마이드

5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 대신에 4-사이아노벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1b에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 432.4(MH⁺), 449.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 102

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드, 및 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 504.4(MH⁺), 521.0(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 103

rac-4-클로로-N-[1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-알릴]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

단계 a)에서 알콜로서 1-(알파-하이드록시-o-톨루오일)-프롤린-3급-뷰틸 에스터를 사용하고 에스터 분할을 사용함으로써 실시예 99에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 532.1(M-H⁺))을 수득하였다.

실시예 104

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-페닐-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드, 및 실시예 4a에서 4-페닐사이클로헥산온으로부터 반응을 출발하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(5-페닐-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 552.2(MH⁺), 569.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 105

5-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드

미쓰노브 프로토콜에서 5-하이드록시메틸-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드 및 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 519.0(MH⁺), 541.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 106

N-사이클로프로필-4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드 및 4-트라이플루오로메틸-N- ((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 510.1(MH⁺), 531.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 107

N-사이클로프로필-4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-브로모-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드 및 4-브로모-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 520.0(MH⁺), 541.9(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 108

4-{[(5-3급-뷰틸-2-옥소-아제판-3-일)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드, 및 실시예 4a에서 4-3급-뷰틸 사이클로헥산온으로 반응을 출발하여 실시예 4와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(5-3급-뷰틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 532.0(MH⁺), 554.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 109

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N- 사이클로프로필-벤즈아마이드

4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드, 및 실시예 4a에서 4,4-다이메틸 사이클로헥산온으로 반응을 출발하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 504.0(MH⁺), 526.0(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 110

4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤젠설폰아마이드

피리딘-4-일-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 394.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 111

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드

4-메톡시벤질 클로라이드, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465(MH⁺), 488.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 112

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-(3-메톡시-벤질)-벤젠설폰아마 이드

3-메톡시벤질 클로라이드, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 113

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터

메틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 493(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 114

4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

3-플루오로-4-메톡시벤질 브로마이드, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 483.0(MH⁺), 505.1(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 115

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

실시예 4a에서 4-트라이플루오로메틸 사이클로헥산온로부터 반응을 출발하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(5-트라이플루오로메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 및 4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 543.9(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 116

4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 483.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 117

4-(2-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

미쓰노브 프로토콜에서 알콜로서 4-(2-하이드록시메틸-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 493.4(MH⁺), 510.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 118

4-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

미쓰노브 프로토콜에서 알콜로서 4-(3-하이드록시메틸-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 493.4(MH⁺), 510.5(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 119

4-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산

4-(2-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 99b에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 477.1(M-H⁺))을 수득하였다.

실시예 120

4-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산

4-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)- 뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 99b에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 477.1(M-H⁺), 537.1(M+CH₃COO^-))을 수득하였다.

실시예 121

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터

벤질화제로서 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 450.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 122

rac-1-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일)-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 576.2(MH⁺) , 593.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 123

rac-[1-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일)-피페리딘-4-일]-아세트산 에틸 에스터

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 피페리딘-4-일-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 590.5(MH⁺) , 607.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 124

(3S)-2-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((3RS)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-3-메틸-뷰티르산 3급-뷰틸 에스터

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 L-발린-3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 609.4(MH-NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 125

rac-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-아세트산 3급-뷰틸 에스터

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 글라이신 3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 567.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 126

rac-3-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-프로피온산 3급-뷰틸 에스터

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 베타-알라닌 3급-뷰틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 581.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 127

rac-(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산

벤질화제로서 3-브로모메틸 페녹시아세트산 에틸 에스터를 사용하고, 이어서 실시예 99b에 기술된 절차에 따라 에스터를 비누화시킴으로써 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 467.4(MH⁺), 484.5(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 128

rac-4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드를 사용하고, 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 489.1(MH⁺), 506.1(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 129

rac-4-클로로-N-(4-사이아노-벤질)-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 4-(브로모메틸)벤조나이트릴을 사용하고, 3-아지도헥사하이드 로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 446.0(MH⁺), 463.0(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 130

rac-4-클로로-N-(6-클로로-피리딘-3-일메틸)-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알킬화제로서 2-클로로-5-클로로메틸피리딘을 사용하고, 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 456.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 131

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로펜틸-벤즈아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]- 메틸}-벤조산을 사용하고, 아민으로서 사이클로펜틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 504.2(MH⁺), 521.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 132

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 피페리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 504.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 133

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]- 메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 4,4-다이플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 540.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 134

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(2,6-다이메틸-피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2,6-다이메틸페리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 532.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 135

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(4-플루오로-피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 4-플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 522.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 136

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 3,3-다이플루오로피페리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 540.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 137

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-[3-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 실시예 99b에 따라 대응하는 산으로 전환시켰다. 이어서, 커플링 단계에서 산으로서 rac-3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 3,3-다이플루오로피롤리딘을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 526.1(MH⁺))을 수득 하였다.

실시예 138

Rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터

벤질화제로서의 메틸 4-(클로로메틸)벤조에이트에이트 및 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 479.1(MH⁺), 496.1(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 139

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 99에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 463.4(M-H⁺))을 수득하였다..

실시예 140

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-플루오로-에틸)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2-플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 510.4(MH⁺), 527.2(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 141

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2,2,2-트라이플루오로에틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 546.3(MH⁺), 563.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 142

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2-플루오로사이클로프로필아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 522.3(MH⁺), 539.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 143

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 508.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 144

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로펜틸-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 사이클로펜틸아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 532.2(MH⁺), 549.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 145

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 메틸아민 하이드로클 로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 478.2(MH⁺), 495.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 146

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 메탄올 중의 암모니아(7M 용액)를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 464.2(MH⁺), 481.2(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 147

rac-N-벤질-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 벤질아민을 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 554.3(MH⁺), 571.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 148

rac-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스터

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 글라이신 메틸에스터 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 536.3(MH⁺), 553.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 149

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드

커플링 단계에서 산으로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하고 아민으로서 2-(몰폴린-4-일)-에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 75에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 577.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 150

rac-4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드

rac-4-클로로-N-(4-사이아노-벤질)-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(80mg, 0.18mmol)를 다이메틸폼아마이드(1ml)에 용해시켰다. 이어서, 염화 암모늄(11mg, 0.2mmol) 및 나트륨 아지드(13mg, 0.2mmol)를 첨가하고, 혼 합물을 120℃에서 밤새 교반시켰다. 냉각한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10ml) 및 염산(10ml, 1N) 사이에 3번 분배시켰다. 조합된 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔(용리제: 헥산/에틸 아세테이트) 상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다: 79mg(89%). MS: m/e = 506.1(M+NH₄ ⁺).

실시예 151

rac-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-카밤산 에틸 에스터

벤질화제로서 (4-클로로메틸-페닐)-카밤산 에틸 에스터를 사용하고, 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온을 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 446.0(MH⁺), 463.0(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 152

rac-N-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아마이드

벤질화제로서 4-아세트아미도 벤질클로라이드, 및 3-아지도헥사하이드로-6,6-다이메틸-2H-아제핀-2-온를 사용하여 실시예 4e와 유사한 절차에 따라 제조된 4-클로로-N-(6,6-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시 예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 495.2(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 153

rac-사이클로프로판카복실산(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

a) rac-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰산(4-나이트로-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

단계 1a)에서 3-플루오로-p-아니스알데하이드 대신에 4-나이트로벤즈알데하이드를 사용하고, 단계 1b)에서 5-클로로-티오펜-2-설포닐 클로라이드 대신에 트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 rac-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰산(4-나이트로-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드를 수득하였다.

b) rac-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰산(4-아미노-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드

rac-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰산(4-나이트로-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드(2.08g, 4.4mmol)를 메탄올(50ml)에 용해하고, 차콜 상의 팔라듐(200mg, 10%)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트로 재결정하여 황색 고형물을 수득하였다(1.2g, 61%).

c) rac-사이클로프로판카복실산(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

rac-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰산(4-아미노-벤질)-(2-옥소-아제판-3-일)-아마이드(75mg, 0.17mmol)를 다이클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 이어서 피리딘(80mg, 1mmol) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드(21mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시킨 후, 염산(5ml, 0.1M)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고 증발시킨 후, 조제 HPLC 분리(RP-C₁₈, 용리제; 아세토나이트릴/물)를 위해 잔류물을 1ml의 다이메틸폼아마이드에 다시 용해시켜 12mg(14%의 최종 생성물)을 수득하였다: MS: m/e = 510.4(MH⁺), 527.2(M+NH₄ ⁺).

실시예 154

rac-사이클로헥산카복실산(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 사이클로헥산카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 552.3(MH⁺), 569.5(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 155

rac-2-메톡시-N-(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트아마이드

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 메톡시아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 514.3(MH⁺), 531.2(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 156

rac-N-(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-말로남산 에틸 에스터

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 에틸 말로닐 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 556.2(MH⁺), 573.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 157

rac-N-(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-2-페닐-아세트아마이드

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 페닐아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 560.2(MH⁺), 577.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 158

rac-아이속사졸-5-카복실산(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 아이속사졸-5-카보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 537.2(MH⁺), 554.4(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 159

rac-N-(4-{[(2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-벤즈아마이드

실시예 153c)에서 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 153에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 546.3(MH⁺), 563.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 160

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필)-벤젠설폰아마이드

실시예 1a)에서 3-플루오로-p-아니스알데하이드 대신에 N-사이클로프로필-4-폼일-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 1에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 512.1(MH⁺), 529.1(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 161

rac-N-(3-아미노-벤질)-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

4-클로로-N-(3-나이트로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이 드를 4-클로로-N-(4-나이트로-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 사용하여 실시예 92에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 408.0(MH⁺), 425.1(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 162

rac-4-클로로-N-(4-메탄설포닐아미노-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

메탄설포닐 클로라이드를 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 484.2(M-H⁺))을 수득하였다.

실시예 163

rac-사이클로프로판카복실산(3-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아마이드

N-(3-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 476.0(MH⁺), 493.1(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 164

rac-4-클로로-N-(3-메탄설포닐아미노-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마 이드

N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 N-(3-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하고 사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 메탄설포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 484.10(M-H⁺))을 수득하였다.

실시예 165

rac-N-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-말로남산 에틸 에스터

사이클로프로판카보닐 클로라이드 대신에 에틸 말로닐 클로라이드를 사용하여 실시예 94에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 522.1(MH⁺), 539.3(M+NH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 166

N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드

실시예 185에서 기술된 브롬화 프로토콜과 유사한 절차에 따라 2,3-다이플루오로-4-메틸아니솔로부터 이미 제조된, 단계 2c에서 벤질브로마이드로서의 1-브로모메틸-2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤젠, 및 4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 4-트라이플루오로메틸-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)- 벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 493.1(MH⁺), 510.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 167

3-메틸-3-(4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

실시예 190에 기술되고 문헌(미국 특허 제 4,032,533 호)으로부터의 브로모메틸화 및 에스터화 절차와 유사하게 3-메틸-3-페닐-뷰티르산로부터 이미 제조된, 단계 2c에서 벤질 브로마이드로서의 3-(4-브로모메틸-페닐)-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터, 및 4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 4-트라이플루오로메틸-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 558.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 168

N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드

미쓰노브 프로토콜에서 4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 대신에 4-트라이플루오로메틸-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 및 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 475.0(MH⁺), 492.0(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 169

3-메틸-3-(4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산

3-메틸-3-(4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 96b에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 525.1(M-H⁺), 585.1(M+CH₃COO^-))을 수득하였다.

실시예 170

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-피라졸-1-일-벤질)-벤젠설폰아마이드

5ml 다이메틸폼아마이드 중의 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.16g, 0.52mmol), 1-[4-(브로모메틸)페닐]-lH-피라졸(0.26g, 1.03mmol), 탄산칼륨(0.72g, 5.17mmol) 및 요오드화 칼륨(0.02g, 0.10mmol)을 65℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 물/에틸아세테이트로의 추출 및 에틸 아세테이트/헵탄(90/10 내지 1/0)을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 0.20g(87%) 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-피라졸-1-일-벤질)-벤젠설폰아마이드를 명황색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 459.1(MH⁺, 100).

실시예 171

rac-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-벤젠설폰아마이드

5ml의 다이메틸폼아마이드 중의 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.16g, 0.52mmol), 1-[4-(브로모메틸)페닐]-lH-1,2,4-트라이아졸(0.25g, 1.03mmol), 탄산칼륨(0.72g, 5.17mmol) 및 요오드화 칼륨(0.02g, 0.10mmol)을 65℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 물/에틸아세테이트로의 추출 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 0.15g(64%) 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-[1,2,4]트라이아졸-1-일-벤질)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 460.1(MH⁺, 100).

실시예 172

rac-4-클로로-N-(4-다이플루오로메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

a) 1-브로모메틸-4-다이플루오로메틸-벤젠

알파-브로모-p-톨루알데하이드(1.0Og, 5.02mmol)를 60ml 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(5.9ml, 30.5mmol) 및 58 ㎕(1.01mmol) 에탄올을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 냉각된 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 잔류물을 적하하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세정 한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류에 의해 제거하여 0.81g(73%) 1-브로모메틸-4-다이플루오로메틸-벤젠을 수득하였다: MS: m/e(%) = 141.0(M-Br, 100), 220/222(M, 6).

b) 4-클로로-N-(4-다이플루오로메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

15ml 다이메틸폼아마이드 중의 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(0.45g, 1.50mmol), 1-브로모메틸-4-다이플루오로메틸-벤젠(0.66g, 3.00mmol), 탄산칼륨(2.09g, 15.0mmol) 및 요오드화 칼륨(0.05g, 0.20mmol)을 65℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 물/에틸아세테이트로의 추출 및 에틸 아세테이트/헵탄(90/10 내지 1/0)을 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 0.63g(94%) 4-클로로-N-(4-다이플루오로메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 443.0(MH⁺, 100).

실시예 173

rac-4-클로로-N-(4-사이아노-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

200ml 다이메틸폼아마이드 중의 4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(1.21g, 4.00mmol), 4-(브로모메틸)-벤조나이트릴(0.79g, 4.00mmol), 탄산칼륨(5.58g, 40.0mmol) 및 요오드화 칼륨(0.13g, 0.80mmol)을 65℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 물/에틸아세테이트로의 추출 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 1.05g(63%) 4-클로로-N-(4-사이아노-벤질)-N- (2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 418.1(MH⁺, 100).

실시예 174

rac-4-클로로-N-[4-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

a) 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아미딘

20ml의 에탄올 및 4ml의 물의 혼합물 중의 4-클로로-N-(4-사이아노-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드(2.09g, 5.00mmol), 중탄산 나트륨(0.52g, 6.15mmol) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.43g, 6.15mmol)를 11시간 동안 환류시켰다. 용매를 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 물로부터 재결정하였다. 이어서, 고형물을 다이클로로메탄 중에서 현탁시키고, 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과시켜 1.74g(77%) 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 451.0(MH⁺, 100).

b) 4-클로로-N-[4-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

메톡시아세트산(86㎕, 1.10mmol)의 5ml 다이메틸폼아마이드 중의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0.18g, 1.10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, 수분 동안 40℃로 가열시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아미딘(0.45g, 1.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 물을 부었다. 여과 및 에틸 아세테이트/헵탄(1/1 내지 4/1)로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 0.46g(90%) 4-클로로-N-[4-(5-메톡시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 505.0(MH⁺, 100).

실시예 175

rac-4-클로로-N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

아세트산(63㎕, 1.10mmol)의 5ml 다이메틸폼아마이드 중의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0.18g, 1.10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 수분 동안 40℃로 가열시키고, 실온으로 냉각시켰다. 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아미딘(0.45g, 1.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반시킨 후, 물에 부었다. 여과 및 에틸 아세테이트/헵탄(1/1 내지 4/1)로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 0.43g(91%) 4-클로로-N-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 474.9(MH⁺, 100).

실시예 176

rac-N-[4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질옥시아세트산(162㎕, 1.10mmol)의 5ml 다이메틸폼아마이드 중의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0.18g, 1.10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 수분동안 40℃로 가열시킨 후 실온으로 냉각시켰다. 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아미딘(0.45g, 1.00mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 물에 부었다. 여과 및 에틸 아세테이트/헵탄(1/1 내지 4/1)로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 0.51g(87%) N-[4-(5-벤질옥시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-4-클로로-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 581.1(MH⁺, 100).

실시예 177

4-클로로-N-[4-(5-하이드록시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

a) 아세트산 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸 에스터

아세톡시아세트산(0.13g, 1.10mmol)의 5ml 다이메틸폼아마이드 중의 용액에 1,1'-카보닐-다이이미다졸(0.18g, 1.10mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시키고, 수분동안 40℃로 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-하이드록시-벤즈아미딘(0.45g, 1.00mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, 물에 부었다. 여과 및 에틸 아세테이트/헵탄(3/1)으로의 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 0.15g(29%) 아세트산 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 533.0(MH⁺, 100).

b) 4-클로로-N-[4-(5-하이드록시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

1ml 테트라하이드로퓨란 중의 0.03g(0.05mmol) 아세트산 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일메틸 에스터의 용액을 0.2ml(0.2mmol)의 1몰 수성 수산화 나트륨과 함께 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 및 수성 염산을 첨가하여 pH가 1이 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 여과시킨 후 용매를 증류에 의해 제거하여 0.02g(98%) 4-클로로-N-[4-(5-하이드록시메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-벤질]-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: MS: m/e(%) = 491.0(MH⁺, 100).

실시예 178

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-피리딘-4-일메틸-벤젠설폰아마 이드

4-(하이드록시메틸)피리딘, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 436.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 179

4-클로로-N-[4-(3-플루오로-프로폭시)-벤질]-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

[4-(3-플루오로프로폭시)페닐]메탄올, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 511.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 180

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.30g, 0.60mmol)를 메탄올(20ml) 중의 하이드라진 일수화물(1.1g, 22.4mmol)로 실온에서 48시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석시키고, CH₂Cl₂(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물 을 물로 세정하고 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켜 조질 거품을 수득하였다(0.29g). 0.10g의 상기 조질 하이드라지드를 피리딘(1.4ml)에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 하이드로클로라이드(0.08g, 0.66mmol)로 환류하에서 1시간 동안 처리하였다. 냉각된 반응 혼합물을 농축시키고 에틸 아세테이트로 추출하고, 1N HCl(1x), NaHCO₃(포화)(lx) 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시킨 후 여과시켰다. 농축된 조질 생성물을 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피에 의해 정제하였다: 동결 건조물 25mg; MS: m/e = 517.4(MH⁺).

실시예 181

4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드

LiOHㆍH₂O(0.04g, 0.90mmol)를 사용하여 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터(0.30g, 0.60mmol)를 비누화하였다. 상기 산(0.10g, 0.21mmol)을 THF(3ml)에 용해시키고, 1,1-카보닐 다이이미다졸(CDI, 0.04g, 0.23mmol)의 THF(0.5ml) 중의 용액에 적하하였다. 30분 후, N-하이드록시-아세트아미딘(0.04g, 0.23mmol)을 첨가하였다. 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하는 동안 추가의 2당량씩의 CDI 및 N-하이드록시-아세트아미딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조질의 커플링된 아미딘을 실리카겔(구배: 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올 15%) 상에서 정 제하였다: 백색 고형물 0.09g(73%); MS: m/e = 535.5(MH⁺). 정제된 아미딘(0.08g, 0.15mmol)을 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(1M , THF 5ml)중에서 36시간 동안 실온에서 고리화하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 농축된 조질 생성물을 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 15mg; MS: m/e = 517.4(MH⁺).

실시예 182

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산

3-(4-브로모메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(문헌[미국 특허 제 4,032,533 호]에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조됨)를 사용하여 실시예 2c의 알킬화 프로토콜에 따라 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 제조하였다. THF(4ml) 중의 NaOH(0.2g)을 사용하여 4시간 동안 메틸 에스터(0.21g, 0.40mmol)를 비누화시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, pH 2 내지 3으로 산성(KHSO₄/K₂SO₄)화시키고, 에틸 아세테이트(2x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과시킨 후 감압하에서 농축시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필- 2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산을 수득하였다: 0.04g; MS: m/e = 505.1(MH⁺).

실시예 183

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4,4-다이메틸 사이클로헥산온으로부터 반응을 출발하여 실시예 4e에 따라 제조된 라세미성 4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 중간물질을 키랄 조제 크로마토그래피[키랄팩(Chiralpak) AD; 등용매 20% 아이소프로판올/헵탄]하여 4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 수득한 후, 실시예 2c에서 이미 기술된 바에 따라 알킬화하여 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드를 수득하였다: MS: m/e = 504.3(MH⁺).

실시예 184

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((S)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4,4-다이메틸 사이클로헥산온으로부터 반응을 출발하여 실시예 4e에 따라 제조된 라세미성 4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 중간물질을 키랄 조제 크로마토그래피[키랄팩 AD; 등용매 20% 아이소프로판올/헵탄]하여 4-클로로-N-((S)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 수득한 후, 실시예 2c에서 이미 기술된 바에 따라 알킬화하여 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((S)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드를 수득하였다: MS: m/e = 504.3(MH⁺).

실시예 185

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

3-플루오로메틸 벤조산 메틸 에스터(4.2g, 25mmol), N-브로모석신이미드(4.90g, 27.50mmol) 및 다이벤조일 퍼옥사이드(0.18g, 0.75mmol)를 CCl₄(100ml)에 용해시키고, 혼합물에 150 W 램프를 조사하고 아르곤 대기하에서 5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 농축된 여액을 실리카겔(아이소프로필 에터/n-헵탄 1:10 v/v) 상에서 정제하였다: 무색 오일 4.6g(75%); MS: m/e = 248.0(M), 167.1(M-Br, 100%) .

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 알킬화하여 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다: MS: m/e = 497.4(MH⁺).

실시예 186

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 3-(4-브로모메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c와 유사한 절차에 따라 알킬화하여 3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 수득하였다: MS: m/e = 507.6(MH⁺).

실시예 187

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(0.06g, 0.11mmol)를 메탄올(4ml)에 용해시키고, 1N NaOH(0.2ml)로 밤새 처리하였다. 혼합물을 물로 희석시키고 메탄올을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 산성화(KHSO₄/K₂SO₄)시키고 에틸 아세테이트(3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 농축시키고 조질의 잔류물을 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 15mg; MS: m/e = 491.1(MH⁺).

실시예 188

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터(0.52g, 1.1mmol)를 THF(20ml)에 용해시키고, 1N NaOH(2.1ml)로 2시간 동안 처리하였다. 실시예 187에서와 같이 후처리를 계속하여 조질의 물질을 수득한 후 아세토나이트릴로부터 결정화하여 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산를 수득하였다: 0.38g; MS: m/e = 481.1(MH⁺).

실시예 189

4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-2-플루오로-벤질]-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산(0.15g, 0.30mmol)을 DMF(20ml)에 용해시키고, 2-(2-피리돈-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(TPTU)(0.1g, 0.33mmol), 휴니그 염기(0.15ml, 0.90mmol) 및 N,N-다이메틸 하이드라진(0.07ml, 0.90mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO₃, KHSO₄/K₂SO₄ 및 염수로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 아이소프로필 아세테이트로부 터 결정화하여 4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-2-플루오로-벤질]-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 결정질 고형물로서 수득하였다: 0.12g; MS: m/e = 525.4(MH⁺).

실시예 190

3-(2-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-5-플루오로-페닐)-프로피온산

3-(3-플루오로페닐)프로피온산(5.1g, 30mmol) 및 파라폼알데하이드(1.2g)의 수성 HBr(48%, 20ml) 중의 현탁액을 통해 HBr 가스를 흐르게 하였다. 55℃에서 3.5시간 후, 현탁액을 에틸 아세테이트(3x)로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 여과하고 증발시켰다. 조질의 물질을 CCl₄-n-헥산으로부터 재결정하여 결정성 3-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-프로피온산을 수득하였다: 2.7g; MS: m/e =260(M), 181(M-Br).

상기 산(2.6g, 10mmol)을 메탄올(30ml) 중의 황산(0.60ml, 11mmol) 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, NaHCO₃ 및 염수를 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과시킨 후, 감압하에서 농축시켜 3-(2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다: 2.6g; MS: m/e = 276(M), 195(M-Br).

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 3- (2-브로모메틸-5-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c와 유사하게 알킬화한 후, 비누화하여 3-(2-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-5-플루오로-페닐)-프로피온산을 수득하였다. MS: m/e = 509.3(MH^-).

실시예 191

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-벤젠설폰아마이드

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 5-(4-브로모메틸-페닐)-아이속사졸을 사용하여 실시예 2c와 유사하게 알킬화하여 4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-벤젠설폰아마이드를 수득하였다: MS: m/e = 488.1(MH⁺).

실시예 192

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드

(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올, 및 실시예 4e로부터의 4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 469.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 193

4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-하이드록시메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산(0.05g, 0.10mmol)을 THF(2ml)에 용해시키고, THF(2ml) 중의 LiAlH₄(0.04g, 1mmol)의 현탁액에 적하하였다. 6시간 후, 반응 혼합물에 물(0.5ml) 및 1N NaOH(0.2ml)을 첨가하고, 이것을 15분 동안 강하게 교반한 후 여과시켰다. 여액을 감압하에서 농축시키고 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다: 동결 건조물 5mg; MS: m/e = 469.1(MH⁺).

실시예 194

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산

알킬화 단계에서 4-클로로-N-(5-트라이플루오로메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 및 3-(4-브로모메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 182에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 531.1(MH^-))을 수득하였다.

실시예 195

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산

알킬화 단계에서 4-클로로-N-(5-트라이플루오로메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 및 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 182에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 505.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 196

4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-벤질]-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

하이드라지드 형성에 대한 전구물질로서 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산을 사용하여 실시예 189에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 547.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 197

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

알킬화 단계에서 4-클로로-N-(5-트라이플루오로메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 및 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 185에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 537.5(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 198

4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

미쓰노브 반응에서 4-클로로-N-(5-트라이플루오로메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 및 (2-플루오로-4-메톡시-페닐)-메탄올을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 509.2(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 199

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터(0.03g, 0.06mmol)를 THF(2ml)에 용해시키고, 1N NaOH(4ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 pH 10에서 6시간 동안 교반시켰다. KHSO₄/K₂SO₄ 수성 완충액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 건조(Na₂SO₄)시키고, 감압하에서 농축시킨 후, 동결건조하여 고형물을 수득하였다: 11mg; MS: m/e = 521.2(MH^-).

실시예 200

4-클로로-N-(2-플루오로-4-하이드록시메틸-벤질)-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

THF(1ml) 중의 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터(0.05g, 0.09mmol)를 아르곤 대기하에서 THF(1ml) 중의 LiAlH₄(0.02g, 0.44mmol)의 냉각된(빙-욕) 현탁액에 적하하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 다시 3.5시간 동안 교반시켰다. 에틸 아세테이트 및 KHSO₄/K₂SO₄ 완충액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 분액을 다시 KHSO₄/K₂SO₄(2x), 물 및 염수로 세정하고, 건조(Na₂SO₄)시킨 후, 여과하고 감압하에서 농축시키고 조제 RP(C₁₈) 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4-클로로-N-(2-플루오로-4-하이드록시메틸-벤질)-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드를 동결 건조물로서 수득하였다: 13mg; MS: m/e = 509.4(MH⁺).

실시예 201

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산

대응하는 메틸 에스터로부터 실시예 187에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 465.3(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 202

4-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터

벤질화제로서 4-(4-브로모메틸-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시 예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 510.6(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 203

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터

벤질화제로서 4-브로모메틸-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터 및 비키랄성 설폰아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 469.4(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 204

4-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산

4-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 182에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 496.4(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 205

(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산

(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐) -아세트산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 182에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 449.1(MH^-))을 수득하였다.

실시예 206

4-클로로-N-(4-옥사졸-5-일-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 5-(4-브로모메틸-페닐)-옥사졸을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 460.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 207

N -[2-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-에틸]-아세트아마이드

벤질화제로서 N-[2-(4-클로로메틸-페닐)-에틸]-아세트아마이드를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 478.0(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 208

4-클로로-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 5-(4-브로모메틸-페닐)-아이속사졸을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 460.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 209

4-클로로-N-(4-하이드록시메틸-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

실시예 193에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 423.0(MH⁺), 440.3(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 210

4-클로로-N-(2,5-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

벤질화제로서 1-브로모메틸-2,5-다이플루오로-4-메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 459.1(MH⁺))을 수득하였다.

실시예 211

4-클로로-N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

실시예 185에 기술된 브롬화 프로토콜과 유사하게 2,3-다이플루오로-4-메틸아니솔로부터 이미 제조된 1-브로모메틸-2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 459.0(MH⁺), 479.0(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 212

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터

실시예 190에 기술되고 문헌[미국 특허 제 4,032,533 호]로부터의 브로모메틸화 반응 및 에스터화 반응과 유사한 절차에 따라 3-메틸-3-페닐-뷰티르산으로부터 이미 제조된 3-(4-브로모메틸-페닐)-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 507.3(MH⁺), 524.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 213

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터

실시예 190에 기술되고 문헌[미국 특허 제 4,032,533 호]로부터의 브로모메틸화 반응 및 에스터화 반응과 유사한 절차에 따라 2,2-다이메틸-3-페닐-프로피온산으로부터 이미 제조된 3-(4-브로모메틸-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 507.2(MH⁺), 524.1(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 214

3-(3-클로로-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터

실시예 190에 기술되고 문헌[미국 특허 제 4,032,533 호]로부터의 브로모메틸화 반응 및 에스터화 반응과 유사한 절차에 따라 3-(3-클로로-페닐)-프로피온산으로부터 이미 제조된 3-(4-브로모메틸-3-클로로-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 513.1(MH⁺), 530.1(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 215

5-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터

5-클로로메틸-벤조퓨란-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 실시예 2c에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 505.2(MH⁺), 522.2(MNH₄ ⁺))을 수득하였다.

실시예 216

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 실시예 199에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 비누화 하여 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 453.2(MH^-), 522.2(MOAc^-))을 수득하였다.

실시예 217

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산

4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터를 실시예 199에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 비누화하여 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 453.1(MH^-), 513.1(MOAc^-))을 수득하였다.

실시예 218

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-뷰티르산

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-뷰티르산 메틸 에스터를 실시예 199에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 비누화하여 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.1(MH^-), 551.1(MOAc^-))을 수득하였다.

실시예 219

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산

3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산 메틸 에스터를 실시예 199에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 비누화하여 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 491.0(MH^-), 551.0(MOAc^-))을 수득하였다.

실시예 220

3-(3-클로로-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산

3-(3-클로로-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터 실시예 199에 기술된 바와 유사한 절차에 따라 비누화하여 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 497.0(MH^-), 557.0(MOAc^-))을 수득하였다.

실시예 221

rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

a) {1-[알릴-(2,4-다이메톡시-벤질)-카바모일]-2,2-다이메틸-뷰트-3-엔일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터

2-[[(1,1-다이메틸에톡시)카보닐]아미노]-3,3-다이메틸-4-펜텐산(322mg, 1.32mmol; 바트레트 폴 에이(Bartlett, Paul A.); 바스토우 제임스 에프(Barstow, James F)의 문헌[Journal of Organic Chemistry(1982), 47(20), 3933-41]의 합성 참조)을 다이메틸폼아마이드(6ml)에 용해시키고 커플링제 TATU(469mg, 1.46mmol) 및 휴니그 염기(376mg, 2.91mmol)를 사용하여 2분 동안 활성화시켰다. 다이메틸폼아마이드(2ml)에 용해된 알릴-(2,4-다이메톡시-벤질)-아민(274mg, 1.32mmol)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 포화 NaHCO₃ 용액, 1M KHSO₄ 용액 및 염수로 세정하였다. 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 층을 농축시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 510mg(89%)의 {1-[알릴-(2,4-다이메톡시-벤질)-카바모일]-2,2-다이메틸-뷰트-3-엔일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다; MS: m/e = 433.6(MH⁺), 450.6(M+NH₄ ⁺).

b) [1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-lH-아제핀-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터

{1-[알릴-(2,4-다이메톡시-벤질)-카바모일]-2,2-다이메틸-뷰트-3-엔일}-카밤산 3급-뷰틸 에스터(0.5g, 1.16mmol)를 다이클로로메탄(400ml)에 용해시키고, 비스(트라이사이클로헥실포스핀)벤질리딘 루테늄 다이클로라이드(145mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 자주색 용액을 48시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 NaHCO₃ 용액, 1M KHSO₄ 용액 및 염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 유기 층을 농측시키고, 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 4:1)로 정제하여 295mg(63%)의 [1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-lH-아제핀-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에 스터를 수득하였다: MS: m/e = 405.5(MH⁺).

c) [1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터

[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-2,3,4,7-테트라하이드로-lH-아제핀-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(260mg, 0.64mmol)를 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 차콜 상의 팔라듐(30mg, 10%)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 90분 동안 수소화하였다. 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 220mg(84%)의 [1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다: MS: m/e = 407.4(MH⁺).

d) 4-({(4-클로로-벤젠설포닐)-[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일]-아미노}-메틸)-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

Boc-탈보호를 위해 [1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일]-카밤산 3급-뷰틸 에스터(210mg, 0.52mmol)를 다이클로로메탄(2ml)에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(0.5ml)을 적하하였다. 90분간 교반시킨 후, 용매 및 과량의 트라이플루오로아세트산을 증발시키고, 잔류물을 고진공하에 건조시켰다. 이어서, 이것을 테트라하이드로퓨란(3ml)에 용해시킨 후, 4-클로로벤젠설포닐 클로라이드(121mg, 0.57mmol) 및 휴니그 염기(202mg, 1.56mmol)를 첨가하고 혼합물을 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 0.1N의 염산 및 물로 세정하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 = 2:1)하여 150mg(60%)의 설폰아마이드를 수득한 후, 알킬화 단계를 위해 다이메틸폼아마이드(5ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 4-클로로메틸-N-사이클로프로필-벤즈아마이드(157mg, 0.75mmol), 탄산칼륨(862mg, 6.24mmol) 및 요오드화 칼륨(10mg)을 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)하여 99mg(48%)의 표제 화합물을 거품으로서 수득하였다; MS: m/e = 654.4(MH⁺), 671.3(M+NH₄ ⁺).

e) 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드

4-({(4-클로로-벤젠설포닐)-[1-(2,4-다이메톡시-벤질)-4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일]-아미노}-메틸)-N-사이클로프로필-벤즈아마이드(95mg)를 트라이플루오로아세트산/트라이플루오로메탄설폰산/다이클로로메탄(40:1:59)의 혼합물(2ml)에 용해시키고 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 증발시킨 후, 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)하여 65mg(90%)의 4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(4,4-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드를 거품으로서 수득하였다; MS: m/e = 504.2(MH⁺), 521.3(M+NH₄ ⁺).

실시예 222

rac-4-클로로-N-사이클로프로필메틸-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

알킬화제로서 브로모메틸-사이클로프로판을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 357.2(MH⁺), 379.3(MNa⁺))을 수득하였다.

실시예 223

rac -4- 클로로 -N- 사이클로뷰틸메틸 -N-(2-옥소- 아제판 -3-일)- 벤젠설폰아마이드

알킬화제로서 브로모메틸-사이클로뷰탄을 사용하여 실시예 2c에 기술된 절차에 따라 유사한 수율로 표제 화합물(MS: m/e = 371.2(MH⁺))을 수득하였다.

Claims (22)

1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 적합한 산부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 또는 부분입체이성질체 혼합물:

   화학식 I

   

   상기 식에서,

   R¹은 비치환되거나, 할로겐, C_1-7 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬, 할로겐에 의해 치환된 -O-C_1-7 알킬, NO₂ 및 CN으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐, 티오페닐 또는 퓨란일이며;

   R² 내지 R⁴ 및 R^2' 내지 R^4'는 수소, C_1-7 알킬, 페닐, 또는 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬이며;

   R⁵는 페닐, 피리딘일, 벤조[1,3]다이옥솔일 또는 벤조퓨란일이되, 이것은 비치환되거나, 할로겐, C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, CN, 나이트로, 아미노, 하이드록시, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-7 알킬, 및 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는

   -C(O)-NR"₂, -(CR₂)_m-C(O)-R', -(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 -(CH₂)_m-C_1-7 알콕시, C_1-7 알킬, -(CH₂)_m-O-벤질 또는 CH₂OH에 의해 치환된 -(CH₂)_m-헤테로아릴, -O-C(O)-C_1-7 알킬, -0-C(O)-NR₂, -O-(CH₂)_m-C(O)OH, -O-C_2-7 알킨일, 할로겐에 의해 치환된 -O-C_1-7 알킬, -O-(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, 비치환되거나 또는 하이드록시에 의해 치환된 -O-(CH₂)_m-페닐, 비치환되거나 C_1-7 알킬에 의해 치환된 -O-(CH₂)_m-헤테로아릴, -(CH₂)_m-NH-C(O)R', -(CH₂)_m-NH-S(O)₂-R', -S(O)₂-C_1-7 알킬, -S(O)₂-헤테로사이클로알킬 또는 -S(O)₂NH-C_3-7 사이클로알킬에 의해 치환되거나, 또는

   C_3-7 사이클로알킬이며;

   R'는 수소, 비치환되거나 COOH, -C(O)O-C_1-7 알킬, -CH₂C(O)O-C_1-7 알킬, 할로겐 및 C_1-7 알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 C_1-7 알킬, C_2-7 알킨일옥시, 하이드록시, C_3-7 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 페닐, 벤질, 헤테로아릴, -(CH₂)_m-C_1-7 알콕시 또는 -(CHR)_m-C(O)O-C_1-7 알킬이며;

   R"는 수소, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C_3-7 사이클로알킬, C_1-7 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-7 알킬, -(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, -NR₂, 헤테로아릴, 벤질 또는 -(CHR)_m-C(O)O-C_1-7 알킬이며;

   R은 수소 또는 C_1-7 알킬이며;

   R⁶은 수소 또는 C_1-7 알킬이며;

   X는 -CHR-이며;

   m은 0, 1, 2 또는 3이되;

   상기 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 테트라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;

   상기 헤테로사이클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
2. 삭제
3. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 -C(0)-NR"₂에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
4. 제 3 항에 있어서,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-페닐-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   5-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-피리딘-2-카복실산 사이클로프로필아마이드,

   N-사이클로프로필-4-{[((R)-2-옥소-아제판-3-일)-(4-브로모-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

   4-{[(5-3급-뷰틸-2-옥소-아제판-3-일)-(4-클로로-벤젠설포닐)-아미노]-메틸}-N-사 이클로프로필-벤즈아마이드,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-플루오로-에틸)-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-((1R,2S)-2-플루오로-사이클로프로필)-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-하이드록시-에틸)-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로펜틸-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-메틸-벤즈아마이드,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤즈아마이드,

   rac-N-벤질-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미 노]-메틸}-벤즈아마이드,

   rac-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조일아미노)-아세트산 메틸 에스터,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-(2-몰폴린-4-일-에틸)-벤즈아마이드,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-N-사이클로프로필-벤즈아마이드,

   4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-2-플루오로-벤질]-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 또는

   4-클로로-N-[4-(N',N'-다이메틸-하이드라지노카보닐)-벤질]-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

   인 화학식 I의 화합물.
5. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 할로겐, 또는 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬, 또는 할로겐 및 C_1-7 알콕시, 또는 CH₂OH에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
6. 제 5 항에 있어서,

   rac-4-클로로-N-(4-클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   rac-4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   rac-4-클로로-N-(4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   rac-4-클로로-N-(3,4-다이클로로-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   rac-4-브로모-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-4-트라이플루오로메틸-벤젠설폰아마이드,

   rac-4-클로로-N-(4-다이플루오로메틸-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(2-플루오로-4-하이드록시메틸-벤질)-벤젠설폰아마이드,

   4-클로로-N-(2-플루오로-4-메톡시-벤질)-N-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 또는

   4-클로로-N-(2,3-다이플루오로-4-메톡시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

   인 화학식 I의 화합물.
7. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 -(CR₂)_m-C(O)-R' 또는 -(CR₂)_m-C(O)-R' 및 할로겐에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
8. 제 7 항에 있어서,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 에틸 에스터,

   4-{1-[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-에틸}-벤조산 메틸 에스터,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산 메틸 에스터,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-벤조산,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산,

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

   4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-5-트라이플루오로메틸-아제판-3-일)-아미노]- 메틸}-3-플루오로-벤조산,

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-프로피온산,

   rac-4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-(2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-3-플루오로-벤조산 메틸 에스터,

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-3-메틸-뷰티르산 또는

   3-(4-{[(4-클로로-벤젠설포닐)-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-아미노]-메틸}-페닐)-2,2-다이메틸-프로피온산

   인 화학식 I의 화합물.
9. 제 1 항에 있어서,

   R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 하이드록시에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
10. 제 9 항에 있어서,

    rac-4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-(2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드, 또는

    4-클로로-N-(4-하이드록시-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

    인 화학식 I의 화합물.
11. 제 1 항에 있어서,

    R¹이 할로겐에 의해 치환된 페닐이고, R⁵가 NH₂에 의해 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물.
12. 제 11 항에 있어서,

    N-(4-아미노-벤질)-4-클로로-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

    인 화학식 I의 화합물.
13. 제 1 항에 있어서,

    R¹이 비치환되거나, 또는 제 1 항에 정의된 화학식 I에서 기술된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 티오페닐 또는 퓨란일인 화학식 I의 화합물.
14. 제 1 항에 있어서,

    rac-4-클로로-N-(5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

    4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

    4-클로로-N-(5-아이소프로필-2-옥소-아제판-3-일)-N-[4-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-벤질]-벤젠설폰아마이드,

    4-클로로-N-((R)-5,5-다이메틸-2-옥소-아제판-3-일)-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-벤젠설폰아마이드,

    4-클로로-N-(4-아이속사졸-5-일-벤질)-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드 또는

    4-클로로-N-[2-플루오로-4-(2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-벤질]-N-((R)-2-옥소-아제판-3-일)-벤젠설폰아마이드

    인 화학식 I의 화합물.
15. 제 1 항에 있어서,

    X가 -CH₂-인 화학식 I의 화합물.
16. 제 1 항에 있어서,

    R¹이 페닐이고, R⁵가 페닐인 화학식 I의 화합물.
17. a) 화학식 IV의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 R⁵X-Hal의 화합물과 반응시키거나, 또는 다이에틸아조다이카복실레이트 및 트라이페닐포스핀의 존재하에서 화학식 R⁵XOH의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제조하거나, 또는

    b) 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에서 화학식 R¹-S(O)₂Cl의 화합물과 반응시켜 화학식 IA의 화합물을 제조하고,

    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것

    을 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:

    화학식 IV

    

    화학식 I

    

    화학식 III

    

    화학식 IA

    

    상기 식에서,

    R¹ 내지 R⁵ 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
18. 제 17 항에 따른 방법에 의해 제조된 제 1 항에 따른 화합물.
19. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이것의 약학적으로 적합한 산부가염, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 알츠하이머병 또는 일반 암을 치료하기 위한 약제:

    화학식 I

    

    상기 식에서,

    R¹은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 페닐이며;

    R² 내지 R⁴ 및 R^2' 내지 R^4'는 수소, C_1-7 알킬, 또는 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬이며;

    R⁵는 페닐 또는 피리딘일이되, 이것은 비치환되거나, 할로겐, C_1-7 알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-7 알킬 및 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나, 또는

    -C(O)-NR"₂, -(CR₂)_m-C(O)-R', 비치환되거나 C_1-7 알킬에 의해 치환된 -(CH₂)_m-헤테로아릴, 또는 -(CH₂)_m-NH-C(O)R'에 의해 치환되며;

    R'는 하이드록시 또는 -(CH₂)_m-C_1-7 알콕시이며;

    R"는 수소, 비치환되거나 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 C_3-7 사이클로알킬, C_1-7 알킬, 할로겐에 의해 치환된 C_1-7 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 C_1-7 알킬, -(CH₂)_m-헤테로사이클로알킬, -NR₂, 헤테로아릴, 벤질 또는 -(CHR)_m-C(O)O-C_1-7 알킬이며;

    R은 수소 또는 C_1-7 알킬이며;

    X는 -CHR-이며;

    m은 0, 1, 2 또는 3이되;

    상기 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이소티아졸릴, 테트라졸릴, [1,2,4]트라이아졸릴, [1,2,4]옥사다이아졸릴, 옥사졸릴 및 아이속사졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;

    상기 헤테로사이클로알킬은 옥세타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰폴리닐 및 티오몰폴리닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
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