JP2004502677A - バソプレシン拮抗質としての非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は2000年7月5日に出願されている米国特許出願第60/216,220号に基づく優先権を主張している。
【0001】
発明の分野
本発明は新奇な非ペプチド系置換バソプレシン受容体拮抗質に関係している。特に、本発明の化合物はペプチド・ホルモンのバソプレシンのその受容体への結合を中断し、それゆえ、脈管性の抵抗の上昇および心臓不全の増加を含む状況を治療するために有用である。
【0002】
発明の背景
バソプレシンは下垂体後葉から主に分泌されるノナペプチド・ホルモンである。このホルモンは脈管V−1および腎V−2の受容体亜類型を介してその作用を及ぼす。バソプレシンの機能は子宮、膀胱、および平滑筋の収縮、肝臓内におけるグリコーゲン減少の刺激、血小板凝集の誘発、下垂体前葉からのコルチコトロピンの放出および腎水再吸収の刺激を含む。また、中枢神経系(CNS)内の神経伝達物質として、バソプレシンは攻撃的な作用、性的な作用、ストレス応答、社会的作用および記憶に対して影響し得る。V−1a受容体は中枢神経系の作用、平滑筋の収縮およびバソプレシンの肝性糖原分解作用を仲介するが、V−1b受容体はバソプレシンの下垂体後葉作用を仲介する。また、V−2受容体は、腎臓内においてのみ見られると推定でき、アデニレート・シクラーゼの刺激を介してバソプレシンの抗利尿作用に影響を及ぼす。
【0003】
上昇した血漿バソプレシンの量はうっ血性心不全の病因において一定の役割を果たすと思われる(P.A.ファン・ツウィーテン(P.A. Van Zwieten),プログル・ファーマコル・クリン・ファーマコル(Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol.),1990年,7巻,49頁)。うっ血性心不全の治療に対する進歩として、非ペプチド系のバソプレシンV−2受容体拮抗質がうっ血性心不全を有する有意識の各犬において低い重量オスモル濃度のアクアレシス(aquaresis)および減少した末梢抵抗を誘発している(H.オガワ(H. Ogawa),ジャーナル・メド・ケム(J. Med. Chem.),1996年,39巻,3547頁)。特定の病理学的状態において、血漿バソプレシンの量が一定の重量オスモル濃度に対して不適当に上昇する可能性があり、これにより、腎内水分貯留および低ナトリウム血症が生じる。水腫状の状況(肝硬変、うっ血性心不全、腎不全)に付随する低ナトリウム血症は抗利尿ホルモンの不適合な分泌の症候群(SIADH)に伴う可能性がある。このSIADHの影響を受けているラットのバソプレシンV−2拮抗質による治療はこれらに存在している低ナトリウム血症を補正している(G.フジサワ(G. Fujisawa),キドニー・イント(Kidney Int.),1993年,44(1)巻,19頁)。部分的に、脈管系内におけるバソプレシンのそのV−1受容体における収縮作用により、バソプレシンV−1拮抗質はまた高血圧症に対する可能性のある治療手段として血圧を低下している。従って、バソプレシン受容体拮抗質は高血圧症、うっ血性心不全/心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、および水分貯留の各状況における治療手段として有用である。
【0004】
発明の概要
本発明は以下の化学式Iにより示される化合物に関し、
【化5】
この式において、
R1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
R’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、
(a)Bは(CH2 )m ,NHおよびOから選択され、
(b)Gはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
(c)EはO,S,NH,(CH2 )i N(R”)COまたは(CH2 )i CONR”であり、この場合に、
R”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
(d)Wは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
(e)pは独立して0または1であり、
(f)qは独立して0または1であり、
(g)mは独立して1,2または3であり、
(h)iは独立して0,1,2または3であり、
R4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の要素であり、
R5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−(CH2 )k NZ1 Z2 および−COZ1 Z2 から選択され、この場合に、kは1乃至4の整数であり、Z1 およびZ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、N、Z1 およびZ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
aは単結合または二重結合であり、R1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、aは二重結合であり、
Aはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
XはCH,CH2 ,CHOHおよびC=Oから選択され、
nは1,2または3であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
【0005】
本発明の化合物はバソプレシン受容体拮抗質であり、これらは、一般に、内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害の各病状において有用である。
【0006】
本発明の実例は薬剤的に許容可能なキャリヤーおよび上記化合物のいずれかを含む一定の薬剤組成物である。また、本発明の例示は上記化合物のいずれかおよび薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合することにより作成される一定の薬剤組成物である。また、本発明の例示は上記化合物のいずれかおよび薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合することを含む一定の薬剤組成物を作成するための方法である。
【0007】
本発明の実施形態は必要時に一定の被験体内のバソプレシン受容体活性に付随する一定の状況を治療する方法であり、上記被験体に一定の治療的に有効な量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含む。
【0008】
本発明の別の実施形態は被験体内のバソプレシン受容体活性に付随する一定の状況の開始を阻害する方法であり、この方法は上記被験体に一定の予防に有効な投薬量の上記化学式Iの化合物の薬剤組成物を投与することを含む。
【0009】
さらに、本発明の例示はうっ血性心不全を治療する方法であり、この場合に、上記化合物の治療的に有効な量は約1mg/kg/日乃至約30mg/kg/日である。
【0010】
本発明のさらに別の例示はうっ血性心不全の開始を阻害する方法であり、この場合に、上記化合物の予防に有効な量は約1mg/kg/日乃至約30mg/kg/日である。
【0011】
本発明のさらに別の実例は必要時における被験体内の高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、または水分貯留から選択される一定の状況を治療する方法であり、上記被験体に一定の治療的に有効な量の上記の化合物または薬剤組成物のいずれかを投与することを含む。好ましくは、上記の状況のいずれかを治療するために投与される上記化合物の治療的に有効な量は約1mg/kg/日乃至約30mg/kg/日である。
【0012】
さらに、本発明においては、必要時に一定の被験体内の内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害から選択される一定の状況を治療するための薬剤の調製における上記化合物のいずれかの使用も含まれる。
【0013】
発明の詳細な説明
本発明はバソプレシンの拮抗質として有用な非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物を提供する。特に、これらの置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシンのV−1a,V−1bおよび/またはV−2の各受容体への結合を阻害する。また、本発明の各化合物はヒトV−1aおよびV−2の各受容体を発現する移入処理した(transfected)HEK−293細胞内のアルギニン・バソプレシン(AVP)により誘発される細胞内カルシウム可動化およびcAMP蓄積を阻害するための能力による機能的活性も示す。特に、本発明は以下の化学式Iの化合物に関し、
【化6】
この式において、
R1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
R’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、
(a)Bは(CH2 )m ,NHおよびOから選択され、
(b)Gはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
(c)EはO,S,NH,(CH2 )i N(R”)COまたは(CH2 )i CONR”であり、この場合に、
R”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
(d)Wは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
(e)pは独立して0または1であり、
(f)qは独立して0または1であり、
(g)mは独立して1,2または3であり、
(h)iは独立して0,1,2または3であり、
R4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の要素であり、
R5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−(CH2 )k NZ1 Z2 および−COZ1 Z2 から選択され、この場合に、kは1乃至4の整数であり、Z1 およびZ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、N、Z1 およびZ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
aは単結合または二重結合であり、R1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、aは二重結合であり、
Aはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
XはCH,CH2 ,CHOHおよびC=Oから選択され、
nは1,2または3であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩に関する。
【0014】
本発明の非ペプチド系置換スピロベンゾアゼピン化合物はバソプレシン受容体化合物である。好ましい実施形態において、これらの化合物は経口により活性である。以下において説明されている薬理学的な各調査の結果により示されているように、上記の各化合物はバソプレシンとその組換え型のV−1a,V−1bおよび/またはV−2との結合を遮断する能力を示し、それゆえ、攻撃性、強迫性障害、高血圧症、月経困難症、うっ血性心不全/心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、水腫、虚血症、発作、血栓症、水分貯留、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害等の各状況に対する治療薬または予防薬として有用である。
【0015】
特に、上記化学式Iの化合物において、上記Aがフェニルまたは置換フェニルの化合物が本発明の実施形態である。
【0016】
さらに、上記化学式Iの化合物において、上記−R2 −R3 −が
である化合物も本発明における特別な実施形態である。
【0017】
また、上記化学式Iの化合物において、上記aが二重結合である化合部も本発明の特別な実施形態である。
【0018】
また、上記化学式Iの化合物において、上記R’が−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、B,G,E,W,pおよびqがそれぞれ上記と同じである化合物も本発明の特別な実施形態である。特定の実施例は以下の化合物である。
(a)pが0でqが1であり、
(b)Gがフェニルまたは置換フェニルであり、
(c)EがNHCOであり、
(d)Wがフェニルまたは置換フェニルである。
【0019】
また、上記化学式Iの化合物において、上記R5 が−CONZ1 Z2 であり、この場合に、Z1 およびZ2 は上記と同じである化合物も本発明のさらに別の特別な実施形態である。
【0020】
また、上記化学式Iの化合物において、上記R’がアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−NZ1 Z2 から選択される基により置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
−O(CO)O−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニル、および−NZ1 Z2 により随意的に置換されている−O−ヘテロ環から選択される1個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Z1 およびZ2 は上記と同じである化合物も本発明のさらに別の特別な実施形態である。
【0021】
また、上記化学式Iの化合物において、上記XがCH2 ,CHOHおよびC=Oである化合物も本発明の別の実施形態である。特に、上記−R2 −R3 −は
である。さらに、上記R1 ,R4 およびR5 は水素であり、R’は−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、
(a)Wがフェニルまたは置換フェニルである、
(b)EがNHCOであり、
(c)pが0である。
【0022】
また、上記化学式Iの化合物において、上記nが1または2である化合物も本発明の別の実施形態である。特に、上記aは二重結合である。
【0023】
さらに、以下の各化合物が本発明の特定の実施形態である。
化合物190:4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
化合物22および化合物23:(S)−4−(2−フルオロフェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンおよび(R)−4−(2−フルオロフェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
化合物20および化合物21:(S)−4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンおよび(R)−4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【0024】
上記化学式Iの各化合物は種々の既知の合成経路に従って容易に入手可能な各開始材料により調製できる。本発明は以下の化学式の各中間体にも関する。
【化7】
これらの式においてR1 ,R4 ,R5 ,Aおよびnは上記と同じである。
【0025】
本発明の化合物は薬剤的に許容可能な1種類以上の塩の形態で存在することもできる。薬剤において使用する場合に、本発明の各化合物の1種類以上の塩は無毒性の「薬剤的に許容可能な1種類以上の塩(pharmaceutically acceptable salt or salts)」を言う。しかしながら、別の塩類も本発明による各化合物またはこれらの薬剤的に許容可能な塩類の調製において有用になる可能性がある。代表的な有機または無機の各酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック酸(pamoic)、2−ナフタレンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸を含むがこれらに限らない。また、代表的な塩基性/カチオン性の塩類はベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛を含むがこれらに限らない。
【0026】
本発明による各化合物が少なくとも1個の立体異性の中心(stereogenic center)を有する場合には、これらは鏡像異性体として存在し得る。さらに、これらの化合物が2個以上の立体異性の中心を有する場合には、これらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。なお、これらの異性体およびその各混合物の全てが本発明の範囲内に含まれることが理解されると考える。さらに、これら化合物における一部の結晶の形態は多形体として存在することができ、それゆえ、これらも同様に本発明の範囲内に含まれると考えられる。加えて、上記化合物の一部は水との溶媒和物(すなわち、水和物)または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成することができ、これらの溶媒和物もまた本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【0027】
用語の「被験体(subject)」は、本明細書において用いられているように、一定の動物、好ましくは一定の哺乳類、最も好ましくは人間を言い、この人間は治療、観察または実験の対象である。
【0028】
本明細書において用いられているように、一定の疾患または障害を「治療すること(treating)」とは、その原因および/または作用を排除または改善することを意味する。また、一定の疾患または障害の開始を「阻害する(inhibit)」または「阻害すること(inhibiting)」とは、そのような開始の見込みを遅延することまたは減少することを意味する。
【0029】
本発明の薬剤組成物に対する治療的および予防的に有効な各投薬量を決定するための方法が当業界において知られている。用語の「治療的に有効な量(therapeutically effective amount)」は、本明細書において用いられているように、一定の研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により調べられている一定の組織系、動物または人間において生物学的または医療的な応答を導き出す活性な化合物または薬剤物質の量を意味し、この応答は治療している病気または疾患の症状の軽減を含む。また、用語の「予防的に有効な量(prophylactically effective amount)」は、一定の研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により調べられている一定の疾患の開始を一定の被験体において阻害する活性な化合物または薬剤物質の量を意味し、この疾患の遅延は増加した脈管の抵抗性の低下により仲介される。
【0030】
特別に示さない限りにおいて、この開示を通して用いられている標準的な術語に基づいて、指定されている側鎖の末端部分を先ず説明し、これに続いて、その隣接している結合位置に対する官能性を説明する。
【0031】
また、特別に示さない限りにおいて、「アルキル(alkyl)」および「アルコキシ(alkoxy)」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の部分として使用されるいずれの場合においても、1個乃至8個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の分子鎖、ならびに、3個乃至8個の環状の炭素、好ましくは5個乃至7個の環状の炭素、またはこれらの範囲内の任意数の炭素を含むシクロアルキル基を含む。例えば、アルキル基はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、3−(2−メチル)ブチル、2−ペンチル、2−メチルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび2−メチルペンチルを含む。また、アルコキシ基は上記の直鎖状、分枝状、または環状の分子鎖の各アルキル基により形成される酸素エーテルである。また、アルキル基は、本明細書において用いられているように、例えば、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロ環、置換へテロ環、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および/またはフェニルまたはベンジル等のアリールにより置換されていてもよい。
【0032】
「ヘテロ環基(heterocyclyl)」または「ヘテロ環(heterocycle)」は3員環式乃至8員環式の飽和または部分的に飽和した単一または縮合の環状構造であり、この構造は炭素原子およびN,OおよびSから選択される1個乃至3個のヘテロ原子により構成されている。また、本明細書において用いられているように、「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」は3員環式、4員環式、7員環式または8員環式の不飽和な単一または縮合の環状構造であり、この構造は炭素原子およびN,OおよびSから選択される1個乃至3個のヘテロ原子により構成されている。このヘテロ環基は一定の安定な構造を形成する任意のヘテロ原始または炭素原子に結合することができる。このヘテロ環基の例はピリジン、ピリミジン、オキサゾリン、ピロール、イミダゾール、モルホリン、フラン、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ピロリジン、ピペリジン、およびベンズイミダゾールを含むがこれらに限らない。さらに、この「ヘテロ環基」または「ヘテロ環」はH、ハロゲン、オキソ、OH、アルキル、置換アルキル、アミノ、ヘテロアリール、アルデヒド、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシ、および−NZ1 Z2 を含むがこれらに限らない1個以上のそれぞれ独立した基により置換されていてもよく、この場合のZ1 およびZ2 は上記と同じである。
【0033】
用語の「Ar」または「アリール(aryl)」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の部分として用いられるいずれの場合においても、フェニルおよびナフチル等の一定の芳香族基を意味する。このArまたはアリール基が置換されている場合に、この基はC1 −C8 アルキル、C1 −C8 アルコキシ、アラルコキシ、置換C1 −C8 アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、弗素化C1 −C8 アルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、随意的に置換されているアミノ、カルボキシ、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、C1 −C4 アルキルアミノ(すなわち、−NH−C1 −C4 アルキル)、C1 −C4 ジアルキルアミノ(すなわち、−N−[C1 −C4 アルキル]2 であり、この場合の各アルキル基は同一でもよく異なっていてもよい)、−O(CO)O−アルキル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニルにより随意的に置換されている−O−ヘテロ環
随意的に置換されているヘテロアリール(すなわち、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−NZ1 Z2 により随意的に置換されている
であり、この場合のZ1 およびZ2 は上記と同じである)、および無置換型、一置換型、二置換型または三置換型のフェニルからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の置換基を有することができ、この場合に、上記各置換型フェニル基における置換基はC1 −C8 アルキル、C1 −C8 アルコキシ、置換C1 −C8 アルキル、弗素化C1 −C8 アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノおよびヘテロアリールからそれぞれ独立して選択される。なお、「Ph」または「PH」はフェニルを示す。
【0034】
用語の「ヘテロアリール(heteroaryl)」は、本明細書において用いられているように、一定の安定な5員環または6員環の単環式の芳香族環状構造を示しており、この構造は炭素原子およびN,OおよびSから選択される1個乃至3個のヘテロ原子により構成されている。このヘテロアリール基は一定の安定な構造を形成する任意のヘテロ原子または炭素原子に結合できる。このようなヘテロアリール基の例はピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チオフェニル、フラニル、イミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはキノリニルを含むがこれらに限らない。好ましいヘテロアリール基はピリジニル、チオフェニル、フラニルおよびキノリニルを含む。上記へテロアリール基が置換されている場合には、このヘテロアリール基はC1 −C8 アルキル、置換C1 −C8 アルキル、ハロゲン、アルデヒド、アルキルカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、カルボキシル、アルキルカルボキシル、およびヒドロキシからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の置換基を有することができる。
【0035】
用語の「アラルコキシ(aralkoxy)」は一定のアリール基(例えば、ベンジルオキシ)により置換されている一定のアルコキシ基を示している。
【0036】
また、用語の「アシル(acyl)」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の一部として用いられるいずれの場合においても、ヒドロキシル基の除去により一定の有機酸から誘導される2個乃至6個の炭素原子(分枝状または直鎖状の分子鎖)を有する一定の有機性の基を意味する。
【0037】
用語の「Ac」は、本明細書において用いられているように、単独または一定の置換基の一部として用いられるいずれの場合においても、アセチルを意味する。
【0038】
用語の「ハロゲン(halogen)」はヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含む。
【0039】
また、用語の「置換アルキルカルボキシ(substituted alkylcarboxy)」、「置換アミノ(substituted amino)」、および「置換アミノカルボニル(substituted aminocarbonyl)」はハロゲン、アルキル、置換アルキル、アリール、アルコキシ、アミノ、および置換アミノから選択される少なくとも1個の要素による上記各基の置換体を示している。
【0040】
用語の「アルキル(alkyl)」、「アシル(acyl)」、または「アリール(aryl)」またはそれぞれの接頭語根のいずれかが一定の置換基の名称において現れる場合(例えば、アラルキル、ジアルキルアミノ)はいつでも、「アルキル」、「アシル」、および「アリール」に対して上記に与えられているそれぞれの限定を含むものとして解釈すべきである。また、炭素原子の指定されている数(例えば、C1 −C6 )は一定のアルキルまたはシクロアルキルの部分またはアルキルがその接頭語根として現れている比較的に大きな置換基におけるアルキル部分における炭素原子の数をそれぞれ独立して示す。
【0041】
一定の分子内の特定の位置における任意の置換基または変数の定義はその分子内の別の場所における各定義から独立していると考える。また、化学的に安定であり、当業界において知られている各技法ならびに本明細書において記載されている各方法により容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の各化号物における各置換基または置換パタンが当該技術分野における通常の熟練者により選択可能であることが理解されると考える。
【0042】
本明細書において用いられているように、用語の「組成物(composition)」は特定の各量で特定の各成分を含有する一定の生成物、ならびに、特定の各量における特定の各成分の組み合わせにより、間接的または直接的に、得られる任意の生成物を含むと考えられる。
【0043】
上記化合物の増加した脈管の抵抗性という障害を治療するための有用性は本明細書において記載されている各手順により決定できる。それゆえ、本発明は必要時に一定の患者における脈管の抵抗性の障害を治療する方法を提供し、この方法は脈管の抵抗性の障害を治療するための一定の有効な量で本明細書において定められているような各化合物のいずれかを投与する工程を含む。この化合物は静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮膚内および非経口を含むがこれらに限らない投与の従来的な経路のいずれかにより一定の患者に投与できる。
【0044】
さらに、本発明は一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーと共に本発明の1種類以上の化合物を含有する薬剤組成物も提供する。
【0045】
本発明の薬剤組成物を調製するために、その活性成分としての本発明の上記化学式Iの1種類以上の化合物またはその塩は従来的な薬剤配合技法に従って一定の薬剤用キャリヤーと共に完全に混合され、このキャリヤーは、例えば、経口または筋肉内等の非経口の投与に対応する所望の調製形態に応じて多様な形態を採ることができる。経口投薬形態における上記組成物の調製において、通常的な薬剤用の媒体の任意のものが採用できる。従って、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液等の、液体経口製剤の場合には、適当なキャリヤーおよび添加物は水、グリコール、各種オイル、アルコール、香味料、保存剤、着色剤等を含み、例えば、粉末、カプセル、キャプレッツ、ゲルキャップおよび錠剤等の、固体経口製剤の場合には、適当なキャリヤーおよび添加物はデンプン、糖、希釈剤、粒状化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。投与の容易さの理由から、錠剤およびカプセルが最も好都合な経口投与単位形態の代表であり、この場合に、固形の薬剤用キャリヤーが明らかに採用される。望まれる場合に、各錠剤は標準的な技法により糖被膜または腸溶性の被膜を施すことができる。非経口においては、このキャリヤーは通常において無菌水を含むが、例えば、溶解性の補助または保存等の目的のために、別の成分も含有できる。注射可能な懸濁液もまた調製可能であり、この場合に、適当な液体のキャリヤー、懸濁剤等が採用できる。本発明における各薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、ティースプーン1杯等の1回の投薬単位あたりに、上記のような一定の有効な投薬量を配給するために必要な一定量の活性成分を含む。また、本発明における各薬剤組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐剤、ティースプーン1杯等の1回の投薬単位あたりに、約1mg/kg乃至30mg/kgを含有しており、約1mg/kg/日乃至30mg/kg/日(好ましくは3mg/kg/日乃至15mg/kg/日)の投薬量で投与できる。しかしながら、上記投薬量は患者の要求、治療する状況の深刻さの程度、採用する化合物に応じて変更可能である。また、毎日の投与または一定周期経過後の投薬のいずれの使用形態も採用できる。
【0046】
好ましくは、上記組成物は錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌非経口溶液または懸濁液、計量式エアゾルまたは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自己注射装置または坐剤等の単位投与形態であり、経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸の投与用、あるいは、吸入または通気による投与用である。あるいは、この組成物は1週間に1回または1ヶ月に1回の投与に適している形態で提供することができ、例えば、デカノエート塩等の活性化合物の不溶性の塩は筋肉内注射用の一定の蓄積製剤を提供することに適合できる。錠剤等の固形の組成物を調製する場合に、主な活性成分は、例えば、コーン・スターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたは各種ゴムまたはガムのような従来的な錠剤形成用の成分を含む一定の薬剤用キャリヤー、および、例えば、本発明の一定の化合物、またはその薬剤的に許容可能な塩の均質な混合物を含有する固形の予備配合組成物を形成するための水等の別の薬剤用希釈剤と混合される。これらの予備配合組成物が均質であると言う場合に、このことは上記活性成分がその組成物全体に均一に分散されていて、この組成物が錠剤、丸剤およびカプセル等の同等に有効な各投与形態に容易に分割できることを意味する。その後、この固形の予備配合組成物は0.1mg乃至約500mgの本発明の活性成分を含有している上記のような種類の単位投与形態に分割される。これらの上記新奇組成物の錠剤または丸剤は被覆またはその他の配合により持続した作用の利点を提供する一定の投薬形態を形成することができる。例えば、この錠剤または丸剤は内投与用および外投与用の成分を含むことができ、後者は前者の上における一定の包容体の形態である。これら2種類の成分は腸溶膜により分離可能であり、この膜が胃の中における分解に抵抗するように作用して、内投与成分を無傷で通過させて十二指腸内に到達可能にし、あるいは、その放出を遅らせることができる。このような腸溶性の膜または被覆には、シェラック、セチル・アルコールおよび酢酸セルロース等の材料と共に多数の高分子酸を含む材料等の種々の材料が使用できる。
【0047】
経口投与または注射用に本発明の新奇組成物を混合できる液体の形態は水性溶液、適当に香味料を加えたシロップ、水性または油性の懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油またはピーナッツ・オイル等の食用油による香味料を加えたエマルジョン、ならびに、エリキシルおよび類似の薬剤用ビヒクルを含む。また、水性懸濁液のための適当な分散剤または懸濁剤はトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチン等の合成および天然の各種ゴムまたはガムを含む。
【0048】
本発明による上記化合物の調製のための方法が各種立体異性体の混合物を生じる場合に、これらの異性体は分取クロマトグラフィー等の従来的な技法により分離できる。また、各化合物はラセミ形態で調製可能であり、あるいは、個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成またはラセミ分割のいずれかにより調製できる。これらの化合物は、例えば、塩形成による各種ジアステレオマー対の形成等の標準的な技法によりそれぞれの成分の鏡像異性体に分割できる。また、これらの化合物は各種ジアステレオマーのエステルまたはアミドを形成した後にクロマトグラフィーによる分離およびキラル補助物質の除去により分割することもできる。あるいは、この化合物は立体異性用(stereogenic)HPLCカラムにより分割することもできる。
【0049】
本発明の各化合物の調製方法のいずれかにおいて、関連の各分子のいずれかにおける官能性または反応性の各基を保護することが必要および/または望ましいと考えられる場合がある。このことはプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・ケミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry),J.F.W.マコーミー(J.F.W. McOmie)編集,プレナム・プレス(Plenum Press),1973年、およびT.W.グリーネ(T.W. Greene)およびP.G.M.ウッツ(P.G.M. Wuts),プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis),第三版,ジョン・ワイリー・アンド・サンズ(John Wiley & Sons),1999年において記載されているもののような、従来的な保護基により達成できる。これらの保護基は当業界において知られている各種方法により一定の好都合な後続の段階において除去できる。
【0050】
本発明は以下の各図式および実施例を参照することによりさらに良く理解することができるが、当該技術分野における熟練者であれば、これらが本明細書において記載されている特許請求の範囲においてさらに完全に記載されているように本発明の単なる例示であることが容易に認識できる。
【化8】
【0051】
図式1において記載されているように、R1aがR1b以外のR1 である場合に、R1bはアルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、またはアリール−スルホンであり、R1 ,R4 ,Aおよびnは上記と同じであり、アルデヒド1a(開始材料として
を使用することにより容易に調製可能であり、この開始材料は市場において入手可能であり、あるいは、既知の各方法およびチェン(Chen)他に発行されている米国特許第5,753,715号における図式1により容易に調製できる)がアセトン中のCrO3 −H2 SO4 またはジメチルホルムアミド(DMF)中のピリジニウム・クロロホルメートまたはジメチルスルホキシド(DMSO)中のNaClO2 等の酸化試薬および水により、好ましくは0℃乃至室温(rt)の一定温度において酸化されて対応する各酸1bが得られる。次に、この酸の(CF3 CO)2 O−CF3 CO2 H等の酸無水物による好ましくは0℃乃至室温の一定温度における環化反応により各ケトン1cが得られる。さらに、このケトンのオキシム1dを介するベックマン転移の後に、ジオキサン中のSOCl2 による好ましくは室温における処理により各ラクタム1eおよび1fを得る。あるいは、この反応はCF3 CO2 H中のNaN3 により行なうことができ、主にラクタム1eが得られる。これらのラクタム1eおよび1fはシリカ・ゲル上におけるカラム・クロマトグラフィーにより容易に分離できる。さらに、ラクタム1eはキラルHPLCカラムまたはその他の当業界において知られている方法により鏡像異性体に分離できる。その後、各ラクタム1eおよび1fのエーテル中の水素化リチウム・アルミニウム(LAH)等の試薬による好ましくは0℃乃至室温の一定温度における還元により各アミン1gおよび1hをそれぞれ得る。さらに、R1aがアルキルチオまたはアリールチオである場合の各アミン1gおよび1hが、メタノールまたはエタノール等の一定溶媒中の過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤により好ましくは室温乃至60℃において、R1bがアルキル−スルホキシドまたはアリール−スルホキシドである各アミン1iおよび1hにそれぞれ変換できる。また、R1aがアルキルチオまたはアリールチオである場合の各アミン1gおよび1hは、H2 O2 等の酸化剤により、R1bがアルキル−スルホンまたはアリール−スルホンである各アミン1iおよび1jにそれぞれ変換することもできる。
【化9】
【0052】
図式2において記載されているように、この場合のR1a,R1b,R4 およびAは上記と同じであり、各アミン2e乃至2hは各材料2aおよび2bから作成することができ、これらの材料は市場において入手可能であるか上記図式1と同様の様式で既知の各方法により容易に調製可能である。
【化10】
【0053】
図式3において記載されているように、この場合のR1 ,R2 ,R3 ,R’ ,Aおよびnは上記と同じであり、各アミン1g,1h,1iまたは1jのテトラヒドロフラン(THF)、CH2 Cl2 、またはCHCl3 等の有機溶媒中の酸塩化物等の酸ハロゲン化物または酸無水物(3a)による、Et3 N等の有機塩基性物質またはK2 CO3 等の無機塩基性物質を伴う、好ましくは0℃乃至室温の一定温度における処理により各アミド3bを得る。さらに、各アミン2e,2f,2gまたは2hの同一の処理により各アミドIaを得る。
【0054】
あるいは、上記−R2 −R3 −が
であり、R’ が4−ニトロ・フェニル(さらに、1個の適当な置換基を有することができる)である場合の各化合物Iaおよび3bが各アミン1g,1h,1i,1j,2e,2f,2gまたは2hおよび塩化4ニトロ安息香酸による処理に続く10%Pd/Cによる水素化等の還元またはSnCl2 等の還元剤による還元により調製できる。さらに、このようにして得た各アミンを適当な酸塩化物またはイソシアネートにより処理することにより上記化学式Iのそれぞれ対応する化合物が得られる。
【化11】
【0055】
図式4において記載されているように、上記Z3 がアルキルまたは置換アルキルであり、Z4 がヒドロキシC2−8 アルキルであり、k’が2乃至4であり、R1 ,R2 ,R3 ,Z1 ,Z2 ,Aおよびnが上記と同じである場合に、各化合物3bがメタノール(MeOH),CH2 Cl2 ,酢酸エチル(EtOAc)またはCHCl3 等の有機溶媒中において好ましくは−78℃乃至−20℃の一定温度で過剰のオゾンにより処理される。この同一容器内において形成された各オゾニドは硫化メチルまたはトリフェニル・ホスフィン等の還元試薬により処理されて各ビス・アルデヒドを生じる。これらの中間体を、さらに精製することなく、トルエンスルホン酸またはメチルスルホン酸等の有機酸により好ましくは0℃乃至室温の一定温度において環化することにより対応する各アルデヒドIbを得る。さらに、これらのアルデヒドIbのNaBH4 (CH3 OHまたはEtOH中)またはNaBH(OAc)3 等の還元剤による好ましくは0℃乃至室温の一定温度における還元により対応する各アルコールIcを得る。また、これらIbのCrO3 −H2 SO4 またはNaClO2 −DMSO等の酸化剤による好ましくは−20℃乃至室温の一定温度における酸化により対応する各酸Idが生成できる。また、上記各Ibの一定のアミンによるCH3 OH中のNaCNBH3 等の試薬および酢酸を伴う好ましくは0℃乃至室温の一定温度における反応性のアミノ化により対応する各アミンIeを得る。次に、上記アルコールIcのCH2 Cl2 等の有機溶媒中における塩化トシル等の適当な塩化スルホニルおよびトリエチルアミンによる処理によりトシル化誘導体が得られる。さらに、このトシル化誘導体をTHF中においてジアルキルまたはジアリール銅リチウムまたは水素化銅等の適当な試薬と共に反応させて対応する各化合物Ifを得る。あるいは、このトシル化誘導体をNaCNまたはKCN等の適当なシアン化物と共に反応させた後に加水分解することにより対応する酸を得ることができ、この酸をBH3 −THF錯体等の試薬により好ましくは−78℃乃至0℃の一定温度においてさらに還元することにより対応するアルコールIgが生成できる(上記の同一の各工程を繰り返すことによりさらにこのアルキル鎖を伸ばすことができる)。その後、このアルコールIgをCH2 Cl2 等の有機溶媒中における塩化トシル等の適当な塩化スルホニルおよびトリエチルアミンにより処理して一定のトシル化誘導体を得る。さらに、このトシル化誘導体をHNZ1 Z2 (既知の化合物)等の適当な試薬と共に反応させて対応する各化合物1hを得る。また、上記各酸Idの種々のアミンによるカップリングにより対応する各アミド誘導体Iiが生成できる。また、これらの酸IdはH2 SO4 等の酸の存在下にZ3 OHを伴って各化合物Ijに変換することも可能であり、この材料は市場において入手可能であり、既知の各方法により容易に調製できる。
【0056】
あるいは、上記−R2 −R3 −が
であり、R’ が4−ニトロフェニルである場合の各化合物Ib乃至Ijは上記各アミン1g,1h,1i,1j,2e,2f,2gまたは2hおよび塩化4−ニトロ安息香酸により上記のようなオゾン化および環化を経た後に10%Pd/Cによる水素化による還元またはSnCl2 等の還元剤による還元により調製できる。さらに、このようにして得られた各アミンを適当な酸塩化物またはイソシアネートと共に処理することにより上記化学式Iの対応する各化合物が得られる。
【化12】
【0057】
図式5において記載されているように、この場合のR1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,Aおよびnは上記と同じであり、各アミドIkのH2 による好ましくは30psi乃至50psi(2.1×105 Pa乃至3.5×105 Pa)におけるメタノール、エタノールまたは酢酸エチル等の有機溶媒中の室温でのPd/C等の触媒の存在下における長期水素添加によりIlが得られる。
【化13】
【0058】
図式6において記載されているように、この場合のR1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,Aおよびnは上記と同じであり、各アミドIkのBH3 −THF等の試薬によるTHF等の有機溶媒中の好ましくは−78℃乃至室温の一定温度におけるハイドロボレーションに続くH2 O2 −NaOHによる処理により、対応する各アルコールImが生成できる。さらに、これらのアルコールのCrO3 −H2 SO4 またはCrO3 −ピリジンによる好ましくは−20℃乃至室温の一定温度における酸化により各ケトンInが得られる。
【0059】
本発明において記載されている脈管抵抗性の各障害を治療する方法は本明細書において定められている各化合物のいずれかおよび一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを含有する一定の薬剤組成物の使用も実施できる。この薬剤組成物は約100mg乃至1000mg、好ましくは約100mg乃至500mgの上記化合物を含有することができ、選択される投与様式に適する任意の形態で構成できる。上記キャリヤーは結合剤、懸濁剤、潤滑剤、香味料、甘味剤、保存剤、色素、および被膜を含むがこれらに限らない必要で不活性な薬剤的賦形剤を含む。経口投与に適している組成物は丸剤、錠剤、キャプレッツ、カプセル(それぞれ即時の放出、時間による放出、および持続的な放出の各配合物を含む)、顆粒、および粉末等の固形の形態、および溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン、および懸濁液等の液体の形態を含む。また、非経口投与において有用な形態は無菌の溶液、エマルジョンおよび懸濁液を含む。
【0060】
都合の良いことに、本発明の化合物は1日に1回の投薬で投与することができ、あるいは、全体の1日の投薬量を1日に2回、3回または4回に分けて投与できる。さらに、本発明における各化合物は適当な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内投与の形態で、あるいは当該技術分野における通常の熟練者において周知の経皮的皮膚パッチにより投与できる。経皮的な配給システムの形態で投与するためには、その投薬は、もちろん、投薬プログラム全体を通して断続的ではなく継続的になる。
【0061】
例えば、錠剤またはカプセルの形態における経口投与の場合に、上記の活性な薬物成分はエタノール、グリセロール、水等の経口用で無毒性の薬剤的に許容可能な不活性キャリヤーと共に混合できる。さらに、望まれる場合または必要な場合に、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もこの混合物に混入できる。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ・ラクトース等の天然の糖類、コーン甘味料、アカシア、トラガカントまたはオレイン酸ナトリウム等の天然および合成のゴムまたはガム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含むがこれらに限らない。また、崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン・ガム等を含むがこれらに限らない。
【0062】
液体の形態は、例えば、トラガカント、アカシア、メチルセルロース等の合成および天然のガムまたはゴムを含む適当に香味料を加えた懸濁剤または分散剤とすることができる。また、非経口的投与においては、無菌の懸濁液および溶液が望まれる。さらに、一般に適当な保存剤を含有している等張性の製剤が静脈内投与が望まれる場合に採用される。
【0063】
さらに、本発明の化合物は小単層板小疱、大単層板小疱、および多層板小疱等のリポソーム配給システムの形態で投与することもできる。なお、これらのリポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の種々のリン脂質により形成できる。
【0064】
本発明の化合物はまた当該化合物の各分子が結合する個別のキャリヤーとしてのモノクローナル抗体の使用により配給することも可能である。また、本発明の化合物は標的化可能な薬物キャリヤーとしての可溶性ポリマーに結合することもできる。これらのポリマーはポリビニルピロリドン、ピラン・コポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基により置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロン・カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよび各種ヒドロゲルの架橋状または両親媒性のブロック・コポリマー等の一定の薬物の制御された放出の達成に有用な一定種類の生体崩壊可能なポリマーに対して結合できる。
【0065】
また、本発明の化合物は脈管抵抗性の障害の治療が必要とされる場合にいつでも上記組成物のいずれかにおいて当業界において確立されている投薬プログラムに従って投与できる。
【0066】
上記各生成物の日々の投薬量は1日あたりに成人一人において100mg乃至3000mgの広い範囲において変更可能である。経口投与の場合に、上記各組成物は好ましくは治療を受ける患者に対してその症状の調節の投薬に対して十分な量で上記活性成分を含有している錠剤の形態で供給される。一定の有効な量の薬物は通常において1日あたりに約1mg/kg乃至30mg/kgの体重の投薬量で供給される。好ましくは、この範囲は1日あたりに約3mg/kg乃至約15mg/kgの体重、最も好ましくは1日あたりに約5mg/kg乃至約10mg/kgの体重である。また、上記の各化合物は1日あたりに1回乃至2回の一定のプログラムで投与できる。
【0067】
投与する最適な投薬量は当該技術分野における熟練者により容易に決定することができ、使用する特定の化合物、投与様式、製剤の強度、投与様式、および病状の進度により変わる。加えて、患者の年齢、重量、食事および投与時間を含む治療される特定の患者に付随する各種ファクターにより、各投薬量の調節が必要になる。
【0068】
以下の各実施例は本発明を例示することを目的としており、これを限定することを目的としていない。
【0069】
実施例1
3−ベンジル−3−カルボキシメチルシクロヘキセン
【化14】
【0070】
NaH2 PO4 (55.3g)、NaClO2 (36.3g)、DMSO(200mL)および水(375mL)の混合物に、3時間にわたり、DMSO(150mL)中の3−ベンジル−3−ホルミルメチルシクロヘキセン(57g)の溶液を加えた。この添加後に、この混合物を一晩にわたり攪拌してエーテル(200mL)により希釈した。さらに、これを飽和したNaHCO3 (3×100mL)により抽出した。この混合した水性の層を0℃に冷却して、濃塩酸によりpH=1に酸性化した。これをCH2 Cl2 (3×300mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中で除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を粘性のオイルとして得た(50g)。MS(MH+ =231)。
【0071】
実施例2
3−オキソ−[5,5]−スピロ−[4,5]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化15】
【0072】
CH2 Cl2 (100mL)中のCF3 CO2 H(47.5g)および(CF3 CO)2 O(42.3g)の溶液に、0℃においてN2 下に、CH2 Cl2 (5mL)中の3−ベンジル−3−カルボキシメチルシクロヘキセン(46.35g)の溶液を加えて、10分間にわたり攪拌した。得られた混合物を室温まで自然に加温して、さらに2時間にわたり攪拌した。これを飽和したK2 CO3 (40mL)により注意深く処理し、その有機層を分離して、水性層をエーテル(3×300mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中で除去した。この残渣を短いシリカ・ゲル・カラムを通して濾過し、(EtOAc:ヘキサン=1:9)により洗浄して、表題の化合物を粘性の黄色のオイルとして得た(42.7g)。MS(MH+ =213)。
【0073】
実施例3
3−ヒドロキシイミノ−[5,5]−スピロ−[4,5]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化16】
【0074】
エタノール(25mL)中の3−オキソ−[5,5]−スピロ−[4,5]−ベンゾウンデカ−2’−エン(2.3g)、NH2 OH:HCl(1.24g)およびピリジン(1.42g)の混合物を45℃(浴温)に加熱して4時間にわたり攪拌した。減圧において大部分の溶媒を除去し、残渣をCH2 Cl2 (300mL)により希釈した。これを冷温の1規定HCl(2×50mL)およびH2 O(50mL)により洗浄した後に乾燥(Na2 SO4 )した。この溶媒を減圧において除去して固形物を得た後に、これをCH2 Cl2 /ヘキサンにより結晶化して白色粉末としてオキシムを得た。MS(MH+ =228)。
【0075】
実施例4
4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンおよび3−アザ−4−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを調製する手順
【化17】
【0076】
ジオキサン中の3−ヒドロキシイミノ−[5,5]−スピロ−[4,5]−ベンゾウンデカ−2’−エン(2.1g)の溶液に、SOCl2 (2.8g)を室温(rt)でN2 下において徐々に加えて16時間にわたり攪拌した。
【0077】
得られた混合物を氷水(100mL)中にそそいで、30分間攪拌した。この有機層を分離して、水性層をエーテル(3×75mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル(350g)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製した。EtOAc:ヘキサン1:1による溶出により4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(220mg)を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ =228)。また、EtOAcによる溶出により3−アザ−4−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(1.2g)を得た。MS(MH+ =228)。
【0078】
4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを調製する別の手順
3−オキソ−[5,5]−スピロ−[4,5]−ベンゾウンデカ−2’−エン(31g)およびCF3 CO2 H(130mL)の混合物に、NaN3 (19g)を55℃において数回に分けて加えて16時間にわたり攪拌した。得られた混合物を室温まで自然に冷却して、大部分の溶媒を減圧中において除去した。この残渣をEtOAc(300mL)により希釈して、注意深く飽和したNaHCO3 (300mL)の中にそそいだ。この有機層を分離して、水性層をEtOAc(300mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル(850g、EtOAc:ヘキサン3:7)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(23.5g)を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ =228)。
【0079】
実施例5
4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化18】
【0080】
エーテル(400mL)中のLAH(2.03g)の懸濁液に4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(9.9g)を室温でN2 下において3回に分けて加えて一晩にわたり攪拌した。この混合物を0℃に冷却して、白色の沈殿物が形成されるまで飽和したK2 CO3 を注意深く加えた。得られた混合物をセライト(Celite)のパッドにより濾過して、CH2 Cl2 (2×200mL)により洗浄した。この混合した濾液を減圧において濃縮して粘性で黄色のオイル(9.41g)を得た。MS(MH+ =214)。
【0081】
実施例6
4−(4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物49)
【化19】
【0082】
CH2 Cl2 (350mL)中の4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(8.5g)、Et3 Nの溶液にCH2 Cl2 (50mL)中の塩化4−ニトロベンゾイル(7.2g)の溶液を室温でN2 下において滴下により加えて、得られた混合物を16時間にわたり攪拌した。これを冷温の1規定NaOH(100mL)中にそそいで、この有機層を分離し、水性層をCH2 Cl2 (2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )した。この溶媒を減圧中において除去して表題の化合物をうす青い黄色の固形物(12.5g)として得た。NMR(CDCl3 ):1.98(m,2H),2.72(Abq,J=12Hz,2H),3.23(m,2H),5.65(m,2H,オレフィンのプロトン),6.70乃至7.15(m,4H,芳香族のプロトン),7.30(d,J=6Hz,2H),8.15(d,J=6Hz,2H)。
【0083】
実施例7
4−(4−ニトロベンゾイル)−3’−(ホルミル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化20】
【0084】
塩化メチレン中の4−(4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンの溶液を−78℃においてオゾンにより処理した。過剰のオゾンを窒素の流れにより除去して、得られた混合物を硫化メチルにより処理してからTsOH−H2 Oにより処理した。この混合物を室温まで自然に加温して、48時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の1規定NaOH(100mL)中にそそいで、この有機層を分離し、水性層を塩化メチレン(2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル(300g、EtOAc/ヘキサン1:1)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を無色の結晶として得た(mp:90℃乃至93℃。NMR(CDCl3 ):3.45(s,2H,ベンジルのプロトン),5.83(bs,1H,オレフィンのプロトン),7.22(m,5H,芳香族のプロトン))。
【0085】
実施例8
4−(4−ニトロベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化21】
【0086】
H2 Oおよびアセトン中のCrO3 、濃H2 SO4 の溶液に、アセトン中の上記アルデヒドの溶液を0℃において1時間にわたり加えた。添加後に、この混合物を水により処理して、この有機層を分離した。残りの水性層をCH2 Cl2 (2×200mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、この溶媒を減圧中において除去した。この残渣をメタノール中に再び溶かして、過剰のトリメチルシリルジアゾメタンにより処理した。この溶媒を減圧中において除去して、残渣をシリカ・ゲル(100g、EtOAc/ヘキサン(4:6))上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して無色の結晶として上記目的物を得た(mp:172℃乃至174℃、NMR(CDCl3 ):3.72および3.77(共にs,合計3H,CH3 O−),6.42および6.71(共にs,合計1H,オレフィンのプロトン))。
【0087】
実施例9
4−(4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化22】
【0088】
4−(4−ニトロベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン、濃HCl、10%Pd/Cの混合物を50psi(3.5×105 Pa)において3時間にわたり水素化した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過して、CH2 Cl2 (250mL)により洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を白色の粉末として得た(270mg、24%)。mp:96℃乃至98℃(明褐色の粉末として)。MS(m+1)=379。
【0089】
別の手順
エタノール中の4−(4−ニトロベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンおよびSnCl2 の混合物を加熱して12時間にわたり窒素下において還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して、飽和したNaHCO3 を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過してCH2 Cl2 により数回に分けて洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を得た。MS(m+1)=359。
【0090】
実施例10
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化23】
【0091】
CH2 Cl2 中の上記アニリン(実施例9)、Et3 Nの溶液に、CH2 Cl2 中の塩化2−フェニルベンゾイルの溶液を0℃で窒素下において15分間にわたり加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して、さらに1時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の1規定のNaOH(100mL)中にそそいだ。この有機層を分離し、水性層をCH2 Cl2 (2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製した。NMR(CDCl3 ):3.20(Abq,J=8Hz,2H),5.63(s,1H,オレフィンのプロトン),6.61(bs,1H,NH)、mp:90℃乃至92℃。MS(MH+ =540)。
【0092】
実施例11
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボキシル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物4)
【化24】
【0093】
上記エステル(実施例10)、メタノール(150mL)および1規定NaOH(50mL)の混合物を室温で窒素下において16時間にわたり攪拌した。大部分のメタノールを減圧中において除去して、その残渣を水およびエーテルにより希釈した。この水性層を分離して、有機層を0.5規定のNaOH(50mL)により抽出した。この混合した水性層を0℃に冷却して、濃HClによりpH=1に酸性化した。これをCH2 Cl2 (3×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ =543)。
【0094】
実施例12
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノエチルカルボニル)]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物9)
【化25】
【0095】
CH2 Cl2 中の上記酸(実施例11)およびSOCl2 の混合物を室温において16時間にわたり攪拌した。過剰のSOCl2 および溶媒を減圧中において除去し、その残渣をトルエン中に溶かして、この溶媒を減圧中において除去した。この残渣を再びCH2 Cl2 中に溶かし、CH2 Cl2 中のN,N−ジメチルアミノエチルアミンおよびトリエチルアミンの溶液に加えて、室温で窒素下において4時間にわたり攪拌した。得られた混合物をCH2 Cl2 および1規定NaOH(100mL)により処理した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×50mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカゲル(400g、酢酸エチル:メタノール:トリエチルアミン100:10:1)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ =613)。
【0096】
実施例13
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物66)
【化26】
【0097】
上記実施例6の手順に従ったが、塩化4−ニトロベンゾイルを塩化4−(2−フェニルベンゾイルアミド)ベンゾイルに代えて、表題の化合物を無色の固形物として得た。MS(MH+ =513)。
【0098】
実施例14
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(ホルミル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化27】
【0099】
上記実施例7の手順に従ったが、4−(4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを4−(4−フェニルベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンに代えて、表題の化合物を無色の固形物として得た。MS(MH+ =527)。
【0100】
実施例15
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(ヒドロキシメチル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物1)
【化28】
【0101】
CH3 OH中の4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(ホルミル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(実施例14)の溶液にNaBH4 を室温で窒素下において一度に加えて1時間にわたり攪拌した。得られた混合物を1規定NaOH(50mL)により処理して、30分間にわたり攪拌した。大部分のCH3 OHを減圧中において除去して、その残渣をH2 OおよびCH2 Cl2 により希釈した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+ =529)。
【0102】
実施例16
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(メチルアミノメチル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物3)
【化29】
【0103】
CH3 OH(5mL)中の4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(ホルミル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(実施例14)、CH3 NH2 (40%水溶液、0.3mL)および酢酸(0.5mL)の溶液にNaCNBH3 (21mg)を室温で窒素下において一度に加えて2時間にわたり攪拌した。揮発性の材料を減圧中において除去して、その残渣を1規定NaOH(30mL)およびCH2 Cl2 (50mL)により処理した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×10mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、減圧中において濃縮することにより表題の化合物をうす青い黄色のオイルとして得た(30mg)。MS(MH+ =542)。これを塩酸塩に変えて白色の粉末にした。
【0104】
実施例17
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(N−メチル−N−アセチルアミノメチル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物5)
【化30】
【0105】
CH2 Cl2 (5mL)中の上記アミン(実施例16)(10mg)およびトリエチルアミン(50mg)の溶液に、無水酢酸(35mg)を室温で窒素下において加えて5時間にわたり攪拌した。大部分の溶媒を減圧中において除去して、その残渣をシリカ・ゲル(8g、酢酸エチル/ヘキサン90:10)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製して表題の化合物(9mg)を白色の粉末として得た。MS(MH+ =584)。
【0106】
実施例18
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボキシル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物4)
【化31】
【0107】
上記実施例10および実施例11の手順に類似の手順において開始化合物として4−(4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(実施例9の表題の化合物)を用いることにより、表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+ =543)。
【0108】
実施例19
4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物101)
【化32】
【0109】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化4−(2−フルオロベンゾイルアミド)ベンゾイルに代えたことを除いて、上記実施例6の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+ =455)。
【0110】
実施例20
4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボキシル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物20)
4−(4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(実施例9)の溶液に、CH2 Cl2 中のEt3 Nおよび塩化2−フルオロベンゾイルの溶液を0℃で窒素下において15分間にわたり加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して、さらに1時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の1規定NaOH(100mL)の中にそそいだ。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンを得た。
【0111】
上記実施例11の手順に類似して、上記4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボメトキシ)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンの混合物をメタノール(150mL)および1規定NaOH(50mL)中において室温で窒素下に16時間にわたり攪拌した。大部分のメタノールを減圧中において除去して、その残渣を水およびエーテルにより希釈した。この水性層を分離して、有機層を0.5規定NaOH(50mL)により抽出した。この混合した水性層を0℃に冷却して、濃HClによりpH=1に酸性化した。これをCH2 Cl2 (3×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ =485)。
【0112】
実施例21
4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノエチルカルボニル)]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物16)
【化33】
【0113】
上記実施例11の酸を実施例20の4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(カルボキシル)−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンに代えたことを除いて、上記実施例12の手順に従って表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+ =555)。
【0114】
実施例22
4−アザ−2’−ヒドロキシ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカン
【化34】
【0115】
THF(100mL)中の3−オキソ−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(1.0g)の溶液に、THF中のBH3 −THFの溶液(1M,4.3mL)を−78℃でN2 下において加えた。添加後に、この混合物を室温まで自然に加温して16時間にわたり攪拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、6規定NaOH(10mL)を加えてから、30%H2 O2 (5mL)を加えて3時間にわたり攪拌した。大部分のTHFを減圧中において除去して、その残渣を緩衝溶液(pH=4、150mL)により処理した。これをCH2 Cl2 (1×250mL、2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル(300g、EtOAc/ヘキサン3:7)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物(2種類の異性体)を粘性で黄色のオイル(510mg)として得た。MS(MH+ =232)。
【0116】
実施例23
4−アザ−2’−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカン
【化35】
【0117】
H2 O(3mL)およびアセトン(25mL)中のCrO3 (350mg)、濃H2 SO4 (0.5mL)の溶液に、4−アザ−2’−ヒドロキシ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(500mg)の溶液を0℃において加えて、1時間にわたり攪拌した。得られた混合物を水(25mL)により希釈して、大部分のアセトンを減圧中において除去した。これを飽和したNaHCO3 により塩基性にした。これをCH2 Cl2 (3×100mL)により抽出して、この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )した。この溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を粘性でうす青い黄色のオイル(315mg)として得た。MS(MH+ =230)。
【0118】
実施例24
4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−4−アザ−2’−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカン(化合物30)
上記4−アザ−2’−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカン(実施例23)の溶液に、CH2 Cl2 中のEt3 NおよびCH2 Cl2 (50mL)中の塩化4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)の溶液を室温でN2 下において滴下により加えて、得られた混合物を16時間にわたり攪拌した。これを冷温の1規定NaOH(100mL)にそそいで、この有機層を分離し、水性層をCH2 Cl2 (2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )した。この溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物をうす青い黄色の固形物として得た。この表題の化合物は無色の固形物として得られた。MS(MH+ =529)。
【0119】
実施例25
4−(4−カルボメトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物54)
【化36】
【0120】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化4−カルボメトキシベンゾイルに代えたことを除いて上記実施例6の手順に従って、表題の化合物を無色の固形物として得た。MS(MH+ =376)。
【0121】
実施例26
4−(4−カルボキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物65)
【化37】
【0122】
4−(4−カルボメトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(52mg)、1規定NaOH(1mL)、THF(9mL)の混合物を加熱して16時間にわたり還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して、大部分のTHFを減圧中において除去した。この混合物を濃HClによりpH=1に酸性化してからCH2 Cl2 (3×10mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、その溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末(45mg)として得た。MS(MH+ =362)。
【0123】
実施例27
4−(4−アニリノカルボニルベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物27)
【化38】
【0124】
4−(4−クロロカルボニルベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを上記4−(4−カルボメトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(45mg)およびSOCl2 (91mg)により調製した。この新しく調製した酸塩化物をCH2 Cl2 (30mL)およびEt3 N(100mg)により処理してから、アニリン(35mg)により処理した。得られた混合物を2時間にわたり攪拌して、溶媒を減圧中において除去した。この残渣をシリカ・ゲル(30g、EtOAc/ヘキサン1:4乃至1:3)上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を明褐色の固形物(53mg)として得た。MS(MH+ =437)。
【0125】
実施例28
3−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化39】
【0126】
4−アザ−3−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを3−アザ−4−オキソ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンに代えたことを除いて、実施例5の手順に従って表題の化合物をうす青い黄色のオイルとして得た。MS(MH+ =214)。
【0127】
実施例29
4−(2−フルオロベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物128)
【化40】
【0128】
4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを3−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンに代えたことを除いて上記実施例19の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+ =455)。
【0129】
実施例30
4−(2−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化41】
【0130】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化2−メトキシ−4−ニトロベンゾイルに代えたことを除いて実施例6の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。MS(MH+)=393。
【0131】
実施例31
4−(4−エトキシカルボニルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物206)
【化42】
【0132】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化4−エトキシカルボニルオキシ−3,5−ジメトキシベンゾイルに代えたことを除いて実施例6の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。MS(MH+)=466。
【0133】
実施例32
4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化43】
【0134】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化3−メトキシ−4−ニトロベンゾイルに代えたことを除いて実施例6の手順に従って、表題の化合物を黄色の固形物として得た。MS(MH+)=393。
【0135】
実施例33
4−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化44】
【0136】
エタノール中の4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンおよびSnCl2 の混合物を加熱してN2 下において12時間にわたり還流した。この混合物を室温まで自然に冷却して飽和したNaHCO3 を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過して、CH2 Cl2 により数回に分けて洗浄した。この混合した濾液を減圧中において濃縮して表題の化合物を得た。MS(MH+)=363。
【0137】
実施例34
4−(3−メトキシ−4−(ピロール−1−イル−3−カルボキシアルデヒド)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物167)
【化45】
【0138】
酢酸(5mL)中の4−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(120mg、0.33mmol)および2,5−ジメトキシ−3−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド(300mg)の溶液を2時間にわたり還流した。この溶液を冷却して、共沸剤としてのトルエンと共に溶媒を減圧下に除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理して表題の化合物を明黄色の固形物として得た。MS(M+)=441。
【0139】
実施例35
4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物178)
【化46】
【0140】
メタノール(25mL)中の4−(3−メトキシ−4−(ピロール−1−イル−3−カルボキシアルデヒド)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(100mg、0.23mmol)の溶液に、室温において、NaBH4 を加えた。この混合物を3時間にわたり攪拌した。この得られた粗原料を1規定NaOH(20mL)により処理して15分間にわたり攪拌してから、H2 OおよびCH2 Cl2 により希釈した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×50mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+)=443。
【0141】
実施例36
4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−ホルミル−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化47】
【0142】
−78℃におけるCH2 Cl2 中の4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンの溶液をオゾンにより処理した。この過剰のオゾンを窒素の流れにより除去して、得られた混合物を硫化メチルにより処理してから、トルエン・スルホン酸の一水和物(TsOH−H2 O)により処理した。この混合物を室温まで自然に加温して48時間にわたり攪拌した。この混合物を冷温の1規定NaOH(100mL)中にそそいで、その有機層を分離した。この水性層を塩化メチレン(2×100mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてカラム・クロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を黄色の結晶として得た。MS(MH+)=407。
【0143】
実施例37
4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−カルボキシ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン
【化48】
【0144】
H2 Oおよびアセトン中のCrO3 、H2 SO4 の溶液にアセトン中の4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−ホルミル−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンを0℃において1時間にわたり加えた。添加後に、この混合物を水により処理して、その有機層を分離した。この水性層をCH2 Cl2 (2×200mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を得た。MS(M+1)=423。
【0145】
実施例38
4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物186)
【化49】
【0146】
CH2 Cl2 中の4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−カルボキシ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(500mg、1.2mmol)を室温において攪拌した。その後、N,N−ジメチルエチレンジアミン(417mg)およびトリエチルアミン(396mg)を加えてから、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(350mg)を加えた。この混合物を0℃に冷却して、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(270mg)を一度に加えた。得られた混合物を室温において5時間にわたり攪拌した。この混合物を0℃に冷却し、0.5規定のHCl水溶液(15ml)を加えて、この混合物を30分間にわたり攪拌した。この有機層を分離して、NaCl水溶液により洗浄し、この水性層をCH2 Cl2 (3×200mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。このオイル状の残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を灰白色の粉末として得た。MS(MH+ )=493。
【0147】
実施例39
4−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−4−アザ−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物187)
【化50】
【0148】
エタノール中の4−(3−メトキシ−4−ニトロベンゾイル)−4−アザ−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンおよびSnCl2 の混合物を加熱してN2 下において12時間にわたり還流した。この混合物を室温に冷却して飽和したNaHCO3 水溶液を加えた。これをセライトのパッドを通して濾過してCH2 Cl2 により数回に分けて洗浄した。この得られた濾液を減圧中において濃縮することにより表題の化合物を得た。MS(MH+)=463。
【0149】
実施例40
4−[3−メトキシ−4−(ピロール−1−イル−3−カルボキシアルデヒド)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物189)
【化51】
【0150】
酢酸(5mL)中の4−(4−アミノ−3−メトキシベンゾイル)−4−アザ−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(120mg、0.331mmol)および2,5−ジメトキシ−3−テトラヒドロフランカルボキシアルデヒド(300mg)の溶液を2時間にわたり還流した。この溶液を冷却して、トルエンを共沸剤として用いてその溶媒を減圧下に除去した。この残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を明黄色の固形物として得た。MS(M+)=541。
【0151】
実施例41
4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(化合物190)
【化52】
【0152】
4−[3−メトキシ−4−(ピロール−1−イル−3−カルボキシアルデヒド)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エン(75mg、0.139mmol)を25mLのメタノール中に懸濁して、10mgのNaBH4 を室温において加えた。この混合物をN2 下において4時間にわたり攪拌した。この混合物を20mLの1規定NaOHにより処理して、15分間にわたり攪拌してから、H2 OおよびCH2 Cl2 により希釈した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×50mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+)=543。
【0153】
実施例42
4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンの各鏡像異性体の分離
【化53】
【0154】
ラセミ体の4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンをキラルHPLCにより分離した。各鏡像異性体は同一のMS(MH+)=543を示した。
【0155】
実施例43
4−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化54】
【0156】
塩化4−ニトロベンゾイルを塩化4−アセトキシベンゾイルに代えたことを除いて、上記実施例6の手順に従って、表題の化合物を白色の固形物として得た。MS(MH+)=334。
【0157】
実施例44
4−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化55】
【0158】
THF(100mL)中のtert−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(310mg、1.5mmol)および4−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(410mg、0.12mmol)の溶液に、ジエチル・アゾジカルボキシレート(322mg、1.9mmol)を加えて30分間にわたり攪拌を継続した。トリフェニルホスフィン(483mg)を加えて6時間にわたり攪拌を継続した。この粗原料の生成物を水(100mL)により処理して、EtOAcにより希釈した。この有機層を分離して、水性層をCH2 Cl2 (2×50mL)により抽出した。この混合した有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、溶媒を減圧中において除去した。この濃縮したサンプルをCF3 COOH/CH2 Cl2 (1:10)により処理して、4時間にわたり攪拌した。この溶媒を減圧中において除去した。この混合物をCH2 Cl2 により希釈し、NaHCO3 により洗浄して、この有機層を乾燥(Na2 SO4 )して減圧中において濃縮した。このサンプルをシリカ・ゲル上においてクロマトグラフィーにより精製することにより表題の化合物を得た。MS(M+1)=417。
【0159】
実施例45
4−(4−(N−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物224)
【化56】
【0160】
CH2 Cl2 (10mL)中の4−(4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(40mg)およびトリエチルアミン(20mg)の溶液に、室温でN2 下において、無水酢酸(35mg)を加えた。この混合物を5時間にわたり攪拌した。大部分の溶媒を減圧中において除去して、その残渣をシリカ・ゲル上においてクロマトグラフ処理することにより表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+)=459。
【0161】
実施例46
4−(3−フルオロ−4−(ピラゾール−1−イル)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物156)
【化57】
【0162】
4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(200mg、0.57mmol)をTHF(85mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(オイル中60%の58mg、0.85mmol)およびピラゾール(91.8mg、1.1mmol)を加えて、この混合物を16時間にわたり50℃に加熱した。この溶液を冷却して、10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液により処理した。この混合物を酢酸エチルにより希釈して、水(3回)により洗浄した。この有機層を乾燥(Na2 SO4 )して、減圧中において濃縮することにより暗褐色の固形物を得た。さらに、シリカ・ゲル上におけるクロマトグラフィーにより表題の化合物を得た。MS(MH+)=402。
【0163】
実施例47
4−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン
【化58】
【0164】
4−(3,4−ジフルオロベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(200mg、0.57mmol)をTHF(85mL)中に溶解した。水素化ナトリウム(オイル中60%の58mg、0.85mmol)を加えてから、tert−ブチル−4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレートを加えて、この混合物を16時間にわたり80℃において攪拌した。この溶液を冷却して、10mLの塩化アンモニウム飽和水溶液により処理した。この混合物を酢酸エチルにより希釈して水(2回)により洗浄し、その有機層を乾燥(Na2 SO4 )して減圧中において濃縮することにより黄色の固形物を得た。このサンプルをCF3 COOH/CH2 Cl2 (1:10)により処理して、4時間にわたり攪拌した。この溶媒を減圧中において除去した。この混合物をCH2 Cl2 により希釈してNaHCO3 により洗浄し、この有機層を乾燥(Na2 SO4 )して減圧中において濃縮した。このサンプルをシリカ・ゲル上におけるクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物を得た。MS(MH+)=435。
【0165】
実施例48
4−(3−フルオロ−4−(N−アセチルピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エン(化合物168)
【化59】
【0166】
開始材料の4−(3−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)ベンゾイル)−4−アザ−[6,5]−スピロ−[5,6]−ベンゾドデカ−2’−エンを使用したことを除いて、上記実施例45の手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得た。MS(MH+)=477。
【0167】
実施例49
(A)生体外結合アッセイ
アッセイ用緩衝液は5μg/mlのアプロチニン、ロイペプチン、ペプスタチン、50μg/mlのバシトラシン、および1mMのペファブロック(Pefabloc)を含有する50mM・トリス−Cl、5mM・MgCl2 、0.1%BSA(pH7.5)である。H3バソプレシンは 3H−アルギニン−8−バソプレシン(68.5Ci/mmol、アッセイにおける最終濃度は0.65nM乃至0.75nMである)である。96個ウェル型の各丸底ポリプロピレン・プレートにおける各ウェルの中に緩衝液、試験化合物、膜(ヒトV2受容体を含有している)、およびH3バソプレシンを加えた。これらの反応プレートを1時間にわたり室温で放置した。各サンプルをユニフィルター(Unifilter)GF/Cプレート(0.3ポリエチレンイミン中に予備浸漬されている)を通して濾過した。これらのプレートを0.05%トウィーン20(Tween 20)を含有している冷温の生理食塩水により5回洗浄する。乾燥後に、各フィルター・プレートの底部をシールして、0.025mlのマイクロシント−20(Microscint−20)を各フィルターに加える。さらに、このプレートの上部をシールして、各プレートを計数する。非特異的な結合はこれらのウェル中における1.25μMのアルギニン−8−バソプレシンの添加により決定される。%Inh.(阻害率)を以下のようにして計算する。
阻害率=100−100×(投薬後のピーク応答)/(投薬前のピーク応答)
【0168】
(B)V1aバソプレシン受容体の機能的活性
このV1a受容体はGタンパク質結合受容体であり、活性化時に、細胞内カルシウムの可動化の増加を引き起こす。各化合物のそれぞれの機能的なV1a受容体活性を評価するために、HEK−293細胞をヒトV1a受容体と共に移入した(V1a−HEK細胞)。これらのHEK−293細胞は10%FBSおよびグルタミンを補充したDMEM(ダルベッコ修飾イーグル培地)において増殖した。さらに、これらのHEK細胞を隔週でトリプシン処理して、ウェル1個あたりに33,000個の細胞で各96ウェル型プレートに接種した。その後、これらのHEK−293細胞をライフ・テクノロジーズ(Life Technologies)からのDMRIE−C試薬によりヒトV1a受容体と共に移入した。ジェネチシン(geneticin)を含有している培養培地において増殖した細胞を選択することにより安定な系が生成された。4日間乃至6日間にわたるパッカード・クリア−ビュウ(Packard Clear−View)ブラック96個ウェル型プレートにおける増殖の後に、各V1a−HEK細胞にカルシウム感応性蛍光色素、FLUO−3・AMを負荷した。さらに、細胞の蛍光発光における変化をFLIPRにより定量化した(フルオロメトリック・イメージング・プレート・リーダー(Fluorometric Imaging Plate Reader)、モレキュラー・デバイスィズ(Molecular Devices)、サニーベール、カリフォルニア州)。各試験化合物を先ず上記の細胞に加えて、生じた蛍光発光における各変化を測定することにより受容体アゴニスト性の活性を検出した。さらに、5分後に、これらの細胞をバソプレシンにより処理して各化合物をそれぞれの拮抗質性の活性について調べた。受容体拮抗質は細胞内の蛍光発光における増加を刺激するバソプレシンの能力を阻害する。各IC50をそれぞれ計算した。
【0169】
以下の表1乃至表6は本発明の一部の化合物におけるバソプレシン受容体の結合データおよびV1aバソプレシン受容体の機能的活性をそれぞれ記載している。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【0170】
実施例50
V2バソプレシン受容体の機能的活性
V2受容体もまた活性時にcAMP代謝回転の増加を誘発するGタンパク質結合受容体である。V2受容体に対する拮抗作用はヒトV2受容体(V2−HEK細胞)を発現する移入したHEK−293細胞内のcAMP蓄積を測定することにより決定される。各化合物をcAMP蓄積におけるバソプレシンの刺激作用を遮断する能力について試験した。cAMPにおけるこの細胞含有量を各NENフラッシュプレートによる放射線免疫検定法により測定した。
【0171】
実施例51
ラットにおけるバソプレシン誘発型の高血圧症の逆転
一定の化合物の抗高血圧症作用がバソプレシン誘発型の高血圧症の麻酔処理したモデルにより評価できる。体重が350g乃至450gのオスのロング・エバンス(Long Evans)種の正常血圧のラットにペントバルビタール(35mg/kg、ip)により麻酔をかけて、10mg/kg/時のip注入をしながら処置全体を通して状態を維持した。さらに、30ng/kg/分の量でアルギニン・バソプレシン(AVP)を注入(iv)して安定な高血圧症の状態(計算量で平均動脈血圧における50mmHgの増加)を誘発した。関連の各化合物を一定の上昇する投薬量の形態で投与して、上記平均動脈血圧における最大の減少を記録した。これにより、各動物体についての投薬量−応答の関係における線形部分からED50が決定できた。
【0172】
上記の特定の説明は、例示を目的として提供されている各実施例により、本発明の諸原理を教示しているが、本発明の実施が本明細書において記載されている特許請求の範囲およびこれらの等価物の範囲内に該当する全ての通常的な変形、適応および/または変更を含むことが当然に理解されると考える。
Claims (25)
- 以下の化学式Iの化合物、
R1 は水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキル−スルホキシド、アリール−スルホキシド、アルキル−スルホン、およびアリール−スルホンからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
R’はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、および−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、
(a)Bは(CH2 )m ,NHおよびOから選択され、
(b)Gはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換へテロアリールから選択され、
(c)EはO,S,NH,(CH2 )i N(R”)COまたは(CH2 )i CONR”であり、この場合に、
R”は水素、アルキル、および置換アルキルから選択され、
(d)Wは水素、アルキル、置換アルキル、アミノ、置換アミノ、アルキルチオフェニル、アルキルスルホキシドフェニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換へテロアリールからそれぞれ独立して選択される1個乃至3個の要素であり、
(e)pは独立して0または1であり、
(f)qは独立して0または1であり、
(g)mは独立して1,2または3であり、
(h)iは独立して0,1,2または3であり、
R4 は水素、アルキル、置換アルキル、フェニル、および置換フェニルから成る群からそれぞれ独立して選択される1個または2個の要素であり、
R5 は水素、アルキル、置換アルキル、アルデヒド、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、−(CH2 )k NZ1 Z2 および−COZ1 Z2 から選択され、この場合に、kは1乃至4の整数であり、Z1 およびZ2 は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロ環、置換へテロ環、アミノカルボニル、および置換アミノカルボニルからそれぞれ独立して選択され、あるいは、N、Z1 およびZ2 が一体になってヘテロ環、置換へテロ環、ヘテロアリール、または置換へテロアリールを形成しており、
aは単結合または二重結合であり、R1 がヨウ素、臭素、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホン、またはアリールスルホンである場合に、aは二重結合であり、
Aはアリール、ナフチルおよびヘテロアリールから選択され、
XはCH,CH2 ,CHOHおよびC=Oから選択され、
nは1,2または3であり、
あるいは、これらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはこれらの薬剤的に許容可能な塩。 - 前記Aがフェニルまたは置換フェニルである請求項1に記載の化合物。
- 前記aが二重結合である請求項2に記載の化合物。
- R’が−Bp −G−Eq −Wまたはアルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、随意的にアルキル、置換アルキル、アルデヒド、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシル、アルコキシカルボニル、および−NZ1 Z2 から選択される基により置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
随意的にアルキルまたは置換アルキルにより置換されている
−O(CO)O−アルキル、ヒドロキシ、ハロ、アルキルオキシカルボニル、随意的に置換されているアルキルまたはアルキルカルボニル、および−NZ1 Z2 により随意的に置換されている−O−ヘテロ環から選択される1個以上の基によりそれぞれ独立して置換されているフェニルであり、この場合に、Z1 およびZ2 は請求項1において定められている基と同じである請求項4に記載の化合物。 - (a)前記pが0およびqが1であり、
(b)前記Gがフェニルまたは置換フェニルであり、
(c)前記EがNHCOであり、
(d)前記Wがフェニルまたは置換フェニルである請求項5に記載の化合物。 - 前記R5 が−CONZ1 Z2 であり、この場合に、Z1 およびZ2 が請求項1において定められている基と同じである請求項6に記載の化合物。
- 前記R5 が−CONZ1 Z2 であり、この場合に、Z1 およびZ2 が請求項1において定められている基と同じである請求項2に記載の化合物。
- 前記XがCH2 、CHOH、およびC=Oから選択される請求項2に記載の化合物。
- 前記R1 がHであり、
前記R4 がHであり、
前記R5 がHであり、
前記R’ が置換フェニルまたは−Bp −G−Eq −Wであり、この場合に、(a)前記Wがフェニルまたは置換フェニルであり、
(b)前記EがNHCOであり、
(c)前記pが0である請求項10に記載の化合物。 - 前記nが1または2である請求項2に記載の化合物。
- 前記nが1であり、前記aが二重結合である請求項12に記載の化合物。
- (S)−4−(2−フルオロフェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンである請求項1に記載の化合物。
- (R)−4−(2−フルオロフェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンである請求項1に記載の化合物。
- (S)−4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンである請求項1に記載の化合物。
- (R)−4−(2−フェニルベンゾイル−4−アミノベンゾイル)−3’−(2−(N,N−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル))−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンである請求項1に記載の化合物。
- 4−[3−メトキシ−4−(3−ヒドロキシメチルピロール−1−イル)ベンゾイル]−3’−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エチルカルボキシアミド]−4−アザ−[6,4]−スピロ−[5,6]−ベンゾウンデカ−2’−エンである請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の一定の化合物および一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを含有する薬剤組成物。
- バソプレシン受容体活性に付随する一定の状況に罹っている被験体を治療する方法において、前記被験体に一定の治療的に有効な量の請求項1において定められている化学式Iの化合物を投与する工程を含む方法。
- バソプレシン受容体活性に付随する一定の状況の開始を被験体において阻害する方法において、前記被験体に一定の予防的に有効な投薬量の請求項1において定められている化学式Iの化合物を投与する工程を含む方法。
- 前記状況が内耳疾患、高血圧症、うっ血性心不全、心不全、冠状動脈血管痙攣、心臓虚血症、肝硬変、腎血管痙攣、腎不全、脳水腫および虚血症、発作、血栓症、水分貯留、攻撃性、強迫性障害、月経困難症、ネフローゼ症候群、および中枢神経傷害から選択される請求項20または請求項21に記載の方法。
- 前記状況がうっ血性心不全または心不全である請求項21に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物のいずれかおよび一定の薬剤的に許容可能なキャリヤーを混合する工程を含む薬剤組成物を作成するための方法。
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