CN1449386B - 作为血管升压素拮抗剂的非肽取代的螺苯并氮杂* - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的非肽取代的苯并氮杂
Figure B01814927819950317AA000011
，其中A、X、n、R1、R2、R3、R4、R5，a和b如说明书中所述，它作为血管紧张受体拮抗剂用于治疗与血管升压素受体活性有关的疾病如涉及增加血管阻力及心机能不全的疾病。包括式I化合物的药用组合物及治疗下述疾病的方法：高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、栓塞症或水潴留等。

Description

作为血管升压素拮抗剂的非肽取代的螺苯并氮杂*
相关申请的相互参考
本申请要求2000年7月5日提交的美国序号60/216220的优先权。
发明领域
本发明涉及新的非肽取代的血管升压素受体拮抗剂。更具体地说，本发明化合物阻断肽激素血管升压素与其受体的结合并因而用于治疗包括血管阻力增高和心机能不全的疾病。
发明背景
血管升压素是最初由垂体后叶腺分泌的非肽激素。该激素通过血管V-1和肾的V-2受体亚型发挥其作用。血管升压素的作用包括子宫、膀胱，及平滑肌的收缩；糖原分解的促进；血小板聚合的诱导；垂体后叶促肾上腺皮质激素的释放及肾的水重吸收的促进。作为中枢神经系统(CNS)中的神经递质，血管升压素可以影响攻击行为、性行为、应激反应、社会行为及记忆。V-1a受体介导血管升压素的中枢神经系统的作用、平滑肌的收缩及肝糖原分解的作用，而V-1b受体介导血管升压素的垂体后叶的作用。推测V-2受体仅在肾中存在，通过刺激腺苷酸环化酶影响血管升压素的抗利尿的作用。
升高血浆血管升压素浓度似乎在充血性心力衰竭的发病机理中起作用(P.A.Van Zwieten，Progr.Pharmacol.Clin.Pharmacol.1990，7，49)。作为对治疗充血性心力衰竭的一个进展，非肽血管升压素V-2受体拮抗剂诱导充血性心力衰竭的有知觉狗的低重量摩尔渗透压浓度水抗性(aquaresis)及降低外周阻力(H.Ogawa，J.Med.Chem.1996，39，3547)。在一些病理学状态中，对于给定的重量摩尔渗透压浓度，血浆血管升压素浓度可能不适当地升高，由此导致肾水潴留和低钠血症。低钠血症，伴有水肿病症(肝硬变、充血性心力衰竭、肾衰竭)，可能伴有抗利尿激素的不适当分泌综合征(SIADH)。用血管升压素V-2拮抗剂治疗患有SIADH的大鼠能够纠正其已有的低钠血症(G.Fujisawa，Kidney Int.1993，44(1)，19)。部分由于在脉管系统中血管升压素在其V-1受体的收缩作用，血管升压素V-1拮抗剂作为高血压病的有效治疗药物也可降低血压。因此，血管升压素受体拮抗剂作为治疗高血压、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、血栓形成、和水潴留等病症是有用的。
发明概述
本发明涉及下式I代表的化合物或其光学异构体、对映体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐：
其中
R1是一个至三个独立选自氢、卤素、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜，及芳基-砜的部分；
-R2-R3-是
或其中
R’选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基，及-Bp-G-Eq-W，其中
(a)B选自(CH2)m，NH和O；
(b)G选自芳基、取代芳基、杂芳基，及取代杂芳基；
(c)E是O、S、NH、(CH2)iN(R”)CO或(CH2)iCONR”，其中
R”选自氢、烷基，及取代烷基；
(d)W是一个至三个独立选自氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的部分；
(e)P独立为0或1；
(f)q独立为0或1；
(g)m独立为1、2或3；及
(h)i独立为0、1、2或3；
R4是一个至二个独立选自氢、烷基、取代烷基、苯基，及取代苯基的基团；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛、羧基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-CONZ1Z2，其中k是1-4的整数，及Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基，和取代氨基羰基，或N、Z1和Z2一起生成杂环基、取代杂环基、杂芳基，和取代杂芳基；
a代表单键或双键，条件是当R1是碘、溴、烷硫基、芳硫基、烷基-砜、或芳基-砜时，a是双键；
A选自芳基、萘基和杂芳基；
X选自CH、CH2、CHOH，和C＝O；及
N是1、2，或3。
本发明化合物是有用的血管升压素受体拮抗剂，一般可用于内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫观念与行为疾病、痛经、肾病综合征，和中枢神经损伤等疾病状态。
本发明的示例是包含药学上可接受的载体和任一上述化合物的药用组合物。示证性的本发明是通过任一上述化合物与药学上可接受的载体混合制备药用组合物。本发明的例子是包括任一上述化合物与药学上可接受的载体混合来制备药用组合物的方法。
本发明的一个具体实例是对需要此治疗的与血管升压素受体活性有关的疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的上述任一化合物或药用组合物。
本发明的另一个具体实例是抑制与血管升压素受体活性有关的疾病的患者疾病发作的方法，该方法包括对所述患者给予预防有效量的式I化合物的药用组合物。
本发明的另一个实例是治疗充血性心力衰竭的方法，其中所述化合物的治疗有效量是约1至约30mg/kg/天。
本发明的另一个实例是抑制充血性心力衰竭发作的方法，其中所述化合物的预防有效量是约1至约30mg/kg/天。
本发明另外的实例是对需要此治疗的患有选自高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝部硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、血栓形成、或水潴留的疾病的患者进行治疗的方法，该方法包括对所述患者给予治疗有效量的任一上述化合物或药用组合物。最好所给予的治疗任一上述疾病的化合物的治疗有效量是约1至约30mg/kg/天。
本发明也包括任一上述化合物在制备对需要此治疗的患有选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫观念与行为疾病、痛经、肾病综合征，和中枢神经损伤等疾病的患者治疗的药物中的用途。
发明详述
本发明提供可用作血管升压素拮抗剂的非肽取代的螺苯并氮杂
Figure S01814927819950317D000051
化合物。特别是这些取代的螺苯并氮杂
Figure S01814927819950317D000052
化合物抑制血管升压素对于V-1a、V-1b，和/或V-2受体的结合。本发明化合物通过其抑制在表达人V-1a和V-2受体的转染HEK-293细胞中由精氨酸血管升压素(AVP)诱导的细胞内钙离子转移及cAMP聚集的能力也显示了它们的功能活性。特别是，本发明涉及式I化合物或其光学异构体、对映体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐：
Figure S01814927819950317D000053
其中
R1是一个至三个独立选自氢、卤素、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜，及芳基-砜的部分；
-R2-R3-是
Figure S01814927819950317D000054
或
Figure S01814927819950317D000055
其中
R’选自烷基、取代烷基、苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基，及-Bp-G-Eq-W，其中
(a)B选自(CH2)m，NH和O；
(b)G选自芳基、取代芳基、杂芳基，及取代杂芳基；
(c)E是O、S、NH、(CH2)iN(R”)CO或(CH2)iCONR”，其中
R”选自氢、烷基，及取代烷基；
(d)W是一个至三个独立选自氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、烷硫基苯基、烷基-亚砜苯基、芳基、取代芳基、杂芳基及取代杂芳基的部分；
(e)P独立为0或1；
(f)q独立为0或1；
(g)m独立为1、2或3；及
(h)i独立为0、1、2或3；
R4是一个或二个独立选自氢、烷基、取代烷基、苯基，及取代苯基的基团；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛、羧基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-CONZ1Z2，其中k是1-4的整数，及Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基，和取代氨基羰基，或N、Z1和Z2一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基，或取代杂芳基；
a代表单键或双键，条件是当R1是碘、溴、烷硫基、芳硫基、烷基-砜、或芳基-砜时，a是双键；
A选自芳基、萘基和杂芳基；
X选自CH、CH2、CHOH，和C＝O；及
n是1、2，或3。
本发明的非肽取代的螺苯并氮杂化合物是血管升压素受体拮抗剂。在一个最佳实施方案中，所述化合物是口服有活性的。如根据后文描述的药理学研究的结果所证明的，所述化合物显示了阻断血管升压素与重组V-1a、V-1b，和/或V-2结合的能力，并因而在治疗或预防如攻击行为、强迫观念与行为疾病、高血压、痛经、充血性心力衰竭/心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、水肿、局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、肾病综合征，和中枢神经损伤等疾病是有用的。
特别是，其中A是苯基或取代苯基的式I化合物是本发明的实施方案。
更特别的是，其中-R2-R3-是
Figure S01814927819950317D000062
的式I化合物也是本发明特别的实施方案。
其中a是双键的式I化合物也是本发明的特别的实施方案。
式I化合物，其中R’是-Bp-G-Eq-W(其中B、G、E、W、p，及q如上所述)，是本发明的特别的实施方案。特殊的实例是那些化合物，其中
(a)p是0和q是1；
(b)G是苯基或取代苯基；
(c)E是NHCO；及
(d)W是苯基或取代苯基。
式I化合物，其中R5是-CONZ1Z2(其中Z1和Z2如上所述)，是本发明的另一个特别的实施方案。
式I化合物，其中R’是独立由一个或多个基团取代的苯基，所述基团选自烷基、取代烷基、烷氧基、硝基、氨基、任选由选自烷基、取代烷基、醛、烷基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基羰基及-NZ1Z2的基团取代的
Figure S01814927819950317D000071
任选由烷基或取代烷基取代
Figure S01814927819950317D000072
任选由烷基或取代烷基取代的
-O(CO)O-烷基、羟基、卤代基、烷氧基羰基、用任选取代的烷基或烷基羰基任选取代的-O-杂环基，及-NZ1Z2，其中Z1和Z2如上所述，也是本发明的特别的实施方案。
式I化合物，其中X选自CH2、CHOH，及C＝O，是本发明的其他的实施方案。特别是-R2-R3-是
Figure S01814927819950317D000074
更特别地是，R1、R4，及R5是氢，和R’是取代的苯基或-Bp-G-Eq-W，其中
(a)W是苯基或取代苯基；
(b)E是NHCO；及
(c)p是0。
式I化合物，其中n是1或2，也是本发明的其他的实施方案。特别是，a是双键。
更特别的是，下述化合物是本发明的特别的实施方案：
化合物190：4-[3-甲氧基-4-(3-羟甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯；
化合物22和23：(S)-4-(2-氟苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3’-(2-(N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基))-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯和(R)-4-(2-氟苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3’-(2-(N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基))-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯；及
化合物20和21：(S)-4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3’-(2-(N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基))-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯和(R)-4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3’-(2-(N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基))-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯。
式I化合物可以按照各种已知的合成路径由容易获得的起始原料制得。本发明也涉及下述结构式的中间体，
Figure S01814927819950317D000091
其中R1、R4、R5、A和n如上所述。
本发明化合物也可以以药学上可接受的盐的形式存在。对于在药物中的应用，本发明化合物的盐指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其他盐可以用于制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。代表性有机或无机酸包括但不限于，氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、己糖酸、或三氟乙酸。代表性的碱/阳离子盐包括但不限于，苄星青霉素、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌。
当根据本发明的化合物具有至少一个立体相关的(stereogenic)中心时，相应地，它们可以作为对映体存在。当该化合物具有两个或多个立体相关的中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。应该理解，全部此类异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。而且，一些化合物的晶型可以以多晶型形式存在并因此也打算包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水或普通有机溶剂形成溶剂合物(例如，水合物)，并且这样的溶剂合物也打算包括在本发明的范围内。
用于此处的术语“受试者”，是指已经是治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，更优选人。
用于此处的术语“治疗”一种病症是指消除或改善所述病症的原因和/或其影响。“阻碍”或“抑制”一种疾病的发作是指预防、延缓或减少此种发作的可能性。
确定本发明药用组合物的治疗及预防有效量的方法是本领域公知的。用于此处的术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医师一直寻找的活性化合物或药剂引起的在组织系统、动物或人中的生物学或医学反应的量，该反应包括所治疗的疾病或病症的症状的减轻。术语“预防有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医师一直寻找的活性化合物或药剂抑制受试者疾病发作的量，对于所述疾病的延迟是由减少血管阻力增高介导的。
除另有说明外，本公开全文采用标准命名法命名，首先描述指定侧链的端基部分，接着为对于该连接部位的相邻官能度。
除另有说明外，文中所用的“烷基”和“烷氧基”，不论是单独用还是作为取代基的部分，包括具有1至8个碳原子的直链或支链，以及含有3至8个环碳及优选5至7个环碳的环烷基，或者在此范围内的任何数量的基团。例如，烷基包括甲基、乙基、n-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正-己基、2-己基及2-甲基戊基。烷氧基是由前述直链、支链，或环链烷基基团生成的氧醚。文中所用的烷基可以由例如，氨基、取代氨基、卤素、羟基、杂环基、取代杂环基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基，和/或如苯基或苄基的芳基所取代。
“杂环基”或“杂环”是3-至8-元饱和的或部分饱和的由碳原子与一个至三个选自N、O，和S的杂原子构成的单环或稠环体系。如文中所用，“杂环基”或“杂环”也指3-、4-、7-或8-元不饱和的由碳原子与一个至三个选自N、O，和S的杂原子构成的单环或稠环体系。所述杂环基可以连接在导致产生稳定结构的任一杂原子或碳原子上。杂环基的实例包括，但不限于吡啶、嘧啶、噁唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、吲哚、苯并呋喃、吡唑、吡咯烷、哌啶，及苯并咪唑。“杂环基”或“杂环”可以由一个或多个独立基团取代，所述基团包括但不限于，H、卤素、氧代基、OH、烷基、取代烷基、氨基、杂芳基、醛、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基，及NZ1Z2，其中Z1和Z2如上所述。
文中所用术语“Ar”或“芳基”，不论是单独使用或作为一个取代基团的部分，是指芳香族基团例如苯基和萘基。当Ar或芳基被取代时，可以具有一个或三个取代基，所述取代基独立选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳烷氧基、取代的C1-C8烷基(例如，三氟甲基)、氟代C1-C8烷氧基(例如，三氟甲氧基)、卤素、氰基、羟基、硝基、任选取代的氨基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基、C1-C4烷基氨基(即，-NH-C1-C4烷基)、C1-C4二烷基氨基(即，-N-[C1-C4烷基]2，其中烷基可以是相同的或不同的)、-O(CO)O-烷基、由任选取代的烷基或烷基羰基任选取代的-O-杂环基
任选取代的杂芳基(即，由选自烷基、取代烷基、醛、烷基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基羰基，及-NZ1Z2(其中Z1和Z2如上所述)的基团任选取代的
以及未取代的、单-、双-或三-取代的苯基，其中在苯基上的取代基独立选自芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、取代的C1-C8烷基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和杂环基。“Ph”或“PH”表示苯基。
文中所用术语“杂芳基”代表由碳原子和一个或三个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的五或六元单环芳香环体系。杂芳基可以连接在导致形成稳定结构的任一杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，所述杂芳基可以带有一个至三个独立选自C1-C8烷基、取代的C1-C8烷基、卤素、醛、烷基羰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基，及羟基的取代基。
术语“芳烷氧基”是指用芳基取代的烷氧基(例如，苄氧基)。
文中所用术语“酰基”，不论是单独使用还是作为取代基的部分，是指通过除去羟基衍生自有机酸的具有2至6个碳原子(分支的或直链的)的有机基团。
文中所用术语“Ac”，不论是单独使用还是作为取代基的部分，是指乙酰基。
术语“卤素”应包括碘、溴、氯及氟。
术语“取代的烷基羧基”、“取代的氨基”和“取代的氨基羰基”代表所述基团的取代基带有至少一个选自卤素、烷基、取代烷基、芳基、烷氧基、氨基，及取代氨基的基团。
无论当术语“烷基”、“酰基”，或“芳基”或者其前缀词根出现在取代基的名字中(例如，芳基烷基，二烷基氨基)时，它应该解释为包括上述对于“烷基”、“酰基”，及“芳基”已给定的限制。指定的碳原子数(例如，C1-C6)应该独立指在烷基或环烷基部分的碳原子数或者指大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根出现)。
分子中的任一取代基或在特定部分的变量的定义规定为独立于其在分子中其他部位的定义。应该理解在本发明化合物中的取代基或取代基类型可以由本领域中的技术人员选择，以提供化学稳定的及可以容易地通过本领域公知的技术以及文中提出的方法合成的化合物。
如文中所用，术语“组合物”是指包括包含规定量的特定成分的产物，以及由规定量的特定成分的组合直接或间接地产生的任何产物。
治疗血管阻力增高的疾病的化合物的使用可以按照文中描述的方法确定。因而本发明提供对需要此治疗的受试者治疗血管阻力增高疾病的方法，该方法包括以有效治疗血管阻力增高疾病的量的如本文所定义的任何化合物给药。所述化合物可以通过任一常规的给药方式给予患者，包括但不限于，静脉、口服、皮下、肌肉、皮内及非肠道给药。
本发明也提供包含一个或多个本发明的化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。
为了制备本发明的药用组合物，将一个或多个本发明的式I化合物或其盐作为活性成分，按照常规的药物制剂技术与药用载体密切混合，所述载体可以根据给药所需制剂的形式采取多种不同的形式，例如，口服或如肌注的非肠道给药。在制备口服剂型的组合物时，可以使用任一常用的药用介质。因而，对于液体口服制剂，例如悬浮剂、酏剂及溶液剂，合适的载体及添加剂包括水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、着色剂等等；对于固体口服制剂，例如，散剂、胶囊剂、囊片剂(caplets)、凝胶囊剂(gelcaps)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等等。因为容易给药，片剂和胶囊剂代表最优选的口服剂量单位形式，在此情况下显然应使用固体药用载体。如果需要，片剂可用标准技术包糖衣或包肠衣。对于非肠道给药，载体通常包括无菌水，可以包括其他成分，如通过这些成分以增加溶解性或者防腐性。可注射的悬浮液也可以制备，在此情况下可以使用适当的液体载体，悬浮剂等等。此处的药用组合物包括，每剂量单位，例如，片剂、胶囊、散剂、注射剂、药匙剂(teaspoonful)等，提供如上所述的传递有效剂量所必需的活性成分的量。此处的药用组合物包括，每剂量单位，例如，片剂、胶囊、散剂、注射剂、栓剂、药匙剂等，含有从约1mg至30mg/kg并可以给予从约1至30mg/kg/天(优选3至15mg/kg/天)的剂量。然而，此剂量可以根据患者的需要、治疗的病情严重程度以及使用的化合物而不同。即可以每日给药，也可以使用周期后(post-periodic)维持剂量给药。
优选这些组合物为单位剂量形式如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液剂或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓶、自动注射剂装置或栓剂；用于经口、非肠道、鼻内、舌下或直肠给药，或者经吸入或吹入给药。或者，组合物可以以适合一周一次或一月一次给药的形式存在；例如，可以采用如癸酸盐的活性化合物的不溶性盐，以提供用于肌肉注射的长效包埋(depot)制剂。对于制备如片剂的固体组合物，可将主要活性成分与药用载体混合，例如，常规制片成分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，及其他药用稀释剂。例如水，以形成含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀的，是指活性成分平均地分散在整个组合物中，以至于该组合物可以容易地再分散成等量有效剂量形式诸如片剂、丸剂和胶囊剂。然后该固体预制剂组合物再分散成上述类型的含有从0.1至约500mg本发明活性成分的单位剂量形式。新组合物的片剂或丸剂可以包衣或另外地混合以提供给予延长作用的益处的剂量形式。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量成分，后者为前者的包层形式。该两种成分可以通过肠衣层分隔，该肠衣可以抵抗在胃中的崩解并允许内层成分完整进入十二指肠或延迟释放。许多物质可以用作此种肠衣层或包衣，这些物质包括许多聚合酸(polymeric acids)与此类物质如虫漆、十六烷基醇及乙酸纤维素。
其中本发明的新组合物可以口服或经注射结合给药的液体形式包括含水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性悬浮液，及用食用油诸如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳剂，以及酏剂和类似的药用溶媒。对于水性悬浮液合适的分散剂或悬浮剂，包括合成的或天然的树胶诸如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
当制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可以通过诸如制备性层析的常规技术分离。所述化合物可以制备成外消旋体的形式，或者单独的对映体可以通过对映体特异性(enantiospecific)合成或通过拆分来制备。所述化合物可以例如，通过标准技术拆分成其成分的对映体，如通过生成盐形成的非对映异构体对。所述化合物也可以通过生成非对映异构体酯或酰胺，接着经层析分离并除去手性辅助基团来拆分。或者，使用立体相关的HPLC柱可以拆分所述化合物。
在任一制备本发明化合物的方法中，必须和/或需要保护在所涉及的任一分子上敏感的或反应的基团。这可以通过常规保护基的方法完成，如在有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)，ed，J.F.W.McOmie，Plenum出版社，1973年；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第三版，John Wilev & Sons，1999年所描述的。使用本领域公知的方法，可以经方便的后续步骤除去所述保护基。
本发明通过参考下述流程和实例应该较好理解，但本领域技术人员将容易理解这些仅是后文权利要求书中更完整描述的本发明的说明性实例。
流程1
如流程1所提出，其中R1a是R1而不是R1b、R1b是烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜，或芳基-砜，和R1、R4、A及n如上所述，醛1a(可以容易地使用
作为原料，并按照在Chen等的美国专利号5,753,715中的流程1来制备，所述原料可从商业获得，或可容易地用已知方法制得)于优选0℃至室温(rt)的温度下，用氧化剂诸如在丙酮中的CrO3-H2SO4或在二甲基甲酰胺(DMF)中的氯铬酸吡啶鎓或在二甲基亚砜(DMSO)和水中的NaClO2氧化得到相应的酸1b。该酸用如(CF3CO)2O-CF3CO2H的酸酐于优选0℃至室温的温度下环化得到酮1c。该酮的贝克曼(Beckman)重排经肟1d接着优选于室温下经在二氧六环中的SOCl2得到内酰胺1e和1f。或者，该反应可以用NaN3在CF3CO2H中进行主要得到内酰胺1e。内酰胺1e和1f可以容易地经硅胶柱层析分离。内酰胺1e也可以经手性HPLC柱或其他本领域公知的方法分离成对映体。内酰胺1e或1f用试剂如氢化锂铝(LAH)在乙醚中，于优选0℃至室温的温度下还原，分别得到胺1g和1h。其中R1a是烷硫基或芳硫基的胺1g和1h，可以用氧化剂如高碘酸钠在诸如甲醇或乙醇的溶剂中，优选于室温至60℃的温度范围内进一步分别转化成其中R1b是烷基-亚砜或芳基-亚砜的胺1i和1j。其中R1a是烷硫基或芳硫基的胺1g和1h，也可以用氧化剂如H2O2分别转化成其中R1b是烷基-亚砜或芳基-亚砜的胺1i和1j。
流程2
如流程2所提出，其中R1a、R1b、R4，及A如上所述，胺2e至2h可以由2a和2b按照类似流程1的方法制备，2a和2b可从商业获得，或可容易地用已知方法制得。
流程3
如流程3所提出，其中R1、R2、R3、R’、A，及n如上所述，用酰卤或酸酐如酰氯(3a)在有机溶剂如四氢呋喃(THF)、CH2Cl2，或CHCl3中用有机碱如Et3N或无机碱如K2CO3于优选0℃至室温的温度下处理胺1g、1h、1i，或1j，生成酰胺3b。同样处理胺2e、2f、2g，或2h得到酰胺Ia。
另外，其中-R2-R3-是
或
和R’是4-硝基苯基(另外，可以具有一个或多个适当的取代基)的化合物Ia和3b可以由胺1g、1h、1i、1j、2e、2f、2g，或2h与4-硝基苯甲酰氯，接着经用如10％Pd/C的氢化还原或者用还原剂如SnCl2还原来制备。所得胺可以用合适的酸氯或异氰酸酯处理得到相应的式I化合物。
流程4
Figure S01814927819950317D000211
如流程4所提出，其中Z3是烷基或取代烷基、Z4是羟基C2-8烷基、k’是2-4，及R1、R2、R3、Z1、Z2、A，及n如上所述，化合物3b用过量臭氧于优选-78至-20℃的温度下在有机溶剂诸如甲醇(MeOH)、CH2Cl2、乙酸乙酯(EtOAc)或CHCl3中处理。在同一反应容器内生成的臭氧化物可以用如甲基硫或三苯基膦的还原剂处理得到双醛。这些中间体(不经进一步纯化)使用如对甲苯磺酸或甲磺酸的有机酸于优选0℃至室温的温度下环化得到相应的醛Ib。用如NaBH4(在CH3OH或EtOH中)或NaBH(OAc)3的还原剂于优选0℃至室温的温度下还原醛Ib得到相应的醇Ic。用如CrO3-H2SO4或NaClO2-DMSO的氧化剂于优选-20℃至室温的温度下氧化Ib得到相应的酸Id。用胺与试剂如NaCNBH3在CH3OH和乙酸中于优选0℃至室温的温度下对Ib进行还原胺化得到胺Ie。用合适的磺酰氯如甲苯磺酰氯和三乙胺在如CH2Cl2的有机溶剂中处理醇Ic得到甲苯磺酸酯衍生物。用合适的试剂诸如二烷基或二芳基铜锂或氢化铜在THF中与该甲苯磺酸酯衍生物反应得到相应的If化合物。或者，用合适的氰化物如NaCN或KCN与该甲苯磺酸酯衍生物反应，接着氢解可以得到相应的酸，该酸可以被如BH3-THF复合物的试剂于优选-78至0℃的低温下进一步还原，得到相应的醇Ig(重复同样的步骤将进一步延长烷基链)。醇Ig可以进一步转化成Ih化合物。用合适的磺酰氯如对甲苯磺酰氯和三乙胺在如CH2Cl2的有机溶剂中处理醇Ig得到甲苯磺酸酯衍生物。使甲苯磺酸酯衍生物与适当的试剂如HNZ1Z2(已知化合物)反应得到相应的Ih化合物。用不同的胺与酸Id偶合产生相应的酰胺衍生物Ii。酸Id在如H2SO4的酸与Z3OH存在下也可以转化成Ij化合物，Z3OH可从商业获得，或可容易地用已知方法制得。
另一方面，其中-R2-R3-是
或
和R’是4-硝基苯基的化合物Ib至Ij可以由胺1g、1h、1i、1j、2e、2f、2g，或2h与4-硝基苯甲酰氯经如上所述的臭氧化和环化，接着经用如10％Pd/C的氢化还原或用如SnCl2的还原剂还原来制备。所得胺可以用合适的酸氯或异氰酸酯处理得到相应的式I化合物。
流程5
如流程5所提出，其中R1、R2、R3、R4、R5、A，及n如上所述，在有机溶剂如甲醇、乙醇或乙酸乙酯中，于室温下，在如Pd/C的催化剂存在下，优选于30-50psi用H2对酰胺Ik延长氢化得到I1。
流程6
Figure S01814927819950317D000232
如流程6所提出，其中R1、R2、R3、R4、R5、A，及n如上所述，用如BH3-THF的试剂在如THF的有机溶剂中，于优选-78℃至室温的温度下对酰胺Ik硼氢化，接着经H2O2-NaOH可以生成相应的醇Im。用CrO3-H2SO4或CrO3-吡啶于优选-20℃至室温的温度下氧化这些醇可以得到酮In。
本发明描述的治疗血管阻力疾病的方法也可以使用包括任一本文中定义的化合物及药学上可接受的载体的药用组合物进行。所述药用组合物可以包含在约100mg至1000mg之间，优选约100至500mg的所述化合物，并可以构成任一用于所选给药方式的合适的形式。载体包括必须的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于，粘合剂、悬浮剂、润滑剂、调味剂、增甜剂、防腐剂、染色剂及糖衣。适合于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、囊片、胶囊(分别包括立即释放、定时释放及缓释剂型)、颗粒剂，及粉剂，以及液体形式，诸如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂，及悬浮剂。用于非肠道给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂及悬浮液。
本发明化合物可以方便地以每日单剂量给药，或者全部日剂量可以分成每日两次、三次或四次的分剂量给药。而且，本发明化合物可以经局部使用合适的鼻内装置以鼻内的形式给药，或者本领域常规技术人员熟知的经皮肤的皮肤贴剂形式给药。由于经皮肤释放体系的形式给药，给药的剂量当然应该是在整个剂量方案范围内连续的而不是间歇的。
例如，对于口服给药的片剂或胶囊剂形式，活性的药物成分可以与口服的、非毒的药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油，水等等相混合。此外，当需要或必需时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂也可以掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于，淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜素、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
液体形式可以加入合适调味的悬浮剂或分散剂诸如合成的或天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等等。对于非肠道给药，需要无菌悬浮剂和溶液剂。当需要静脉给药时使用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以以脂质体释放体系的形式给药，诸如小的单室(unilamellar vesicles)型、大的单室型，及多室型。脂质体可以由许多磷脂诸如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明化合物也可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子偶合于其上的单一载体来释放。本发明化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺酚、聚羟乙基天冬氨酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷(polyethyl eneoxide)聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物类，例如聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸(butyeric acid)、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及交联的或两亲的水凝胶的嵌段共聚物相偶合。
当需要治疗血管阻力疾病时，可以以任一前述组合物并根据所本领域已确立的剂量方案给予本发明化合物。
所述产物的日剂量可以在从每个成年人每日100至3000mg的宽范围内变化。对于口服给药，所用组合物优选以含有足以调节待治疗患者症状的剂量的量的活性成分的片剂形式提供。药物的有效量通常是以每日从约1mg至约30mg/kg体重的剂量水平提供。优选范围是每日从约3至约15mg/kg体重，更优选每日从约5至约10mg/kg体重。所述化合物可以以每日1至2次的剂量方案给药。
最佳剂量可以由本领域技术人员容易地确定，并将随所用的具体化合物、给药的方式、制剂的含量，以及病情的进展而变化。此外，以待治疗的具体患者有关的因素，包括患者的年龄、体重、饮食及给药时间，将产生对调节剂量的需要。
下述实例是用来说明本发明但不对其加以限制。
实施例1
3-苄基-3-羧甲基环己烯
Figure S01814927819950317D000251
在3小时内，向NaH2PO4(55.3g)、NaClO2(36.3g)、DMSO(200mL)和水(375mL)的混合物中加入在DMSO(150mL)中3-苄基-3-甲酰甲基环己烯(57g)的溶液。加入之后，搅拌该混合物过夜并用乙醚(200mL)稀释。将所得物用饱和的NaHCO3(3x100mL)提取。将合并的水层冷至0℃并用浓盐酸酸化到PH＝1。将所得物用CH2Cl2(3x300mL)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并真空除去溶剂。所得残留物经硅胶柱层析纯化得稠油状标题化合物(50g)。MS(MH+＝231)。
实施例2
3-氧代-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2’-烯
于0℃、N2气下，向在CH2Cl2(100mL)中的CF3CO2H(47.5g)和(CF3CO)2O(42.3g)的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的3-苄基-3-羧甲基环己烯(46.35g)的溶液，并搅拌10分钟。可将所得混合物加热至室温并再搅拌2小时。将该混合物用饱和的K2CO3(40mL)小心处理，并分离有机层，将水层用乙醚(3x300mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空除去溶剂。将残留物通过短的硅胶柱过滤并用(乙酸乙酯∶己烷1∶9)洗涤得稠的黄色油状标题化合物(42.7g)。MS(MH+＝213)。
实施例3
3-肟基-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2’-烯
将在乙醇(25mL)中的3-氧代-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2’-烯(2.3g)、NH2OH∶HCl(1.24g)和吡啶(1.42g)的混合物加热到45℃(浴温)并搅拌4小时。真空除去大部分溶剂，并将所得残留物用CH2Cl2(300mL)稀释。将所得物用冷的1N HCl(2x50mL)和水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，真空除去溶剂得到固体，从CH2Cl2/己烷中结晶得到白色粉末状的肟。MS(MH+＝228)。
实施例4
制备4-氮杂-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯和3-氮杂-4-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯的方法
Figure S01814927819950317D000271
于室温、N2气下，向在二氧六环中的3-肟基-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2’-烯(2.1g)的溶液中缓慢加入SOCl2(2.8g)并搅拌16小时。
将所得混合物倒入冰水(100mL)中并搅拌30分钟，分离有机层，水层用乙醚(3x75mL)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)，并真空除去溶剂。残留物经硅胶(350g)柱层析纯化。用乙酸乙酯∶己烷1∶1洗脱，得到灰白色粉末的4-氮杂-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(220mg)。MS(MH+＝228)。用乙酸乙酯洗脱，得到白色粉末的3-氮杂-4-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(1.2g)。MS(MH+＝228)。制备4-氮杂-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯的替代方法
于55℃向3-氧代-[5，5]-螺-[4，5]-苯并十一碳-2’-烯(31g)和CF3CO2H(130mL)的混合物中分几次加入NaN3(19g)并搅拌16小时。可以将所得混合物冷至室温并真空除去大部分溶剂。所得残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释并小心倒入饱和的碳酸氢钠(300mL)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯(300mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。残留物经硅胶柱层析(850g，乙酸乙酯∶己烷3∶7)纯化得到灰白色粉末的4-氮杂-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(23.5g)。MS(MH+＝228)。
实施例5
4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000281
于室温、N2气下，向在乙醚(400mL)中的LAH(2.03g)的悬浮液中分3次加入4-氮杂-3-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(9.9g)并搅拌过夜。将混合物冷至0℃并小心加入饱和的K2CO3直到形成白色沉淀。所得混合物经硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(2x200mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液得到稠的黄色油状物(9.41g)。MS(MH+＝214)。
实施例6
4-(4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物49)
于室温、N2气下，向在CH2Cl2(350mL)中的4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(8.5g)和Et3N的溶液中逐滴加入在CH2Cl2(50mL)中的4-硝基苯甲酰氯(7.2g)的溶液，将所得混合物搅拌16小时。将该混合物倒入冷的1N.NaOH(100mL)中，并将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空除去溶剂，得到淡黄色固体的标题化合物(12.5g)。NMR(CDCl3)：1.98(m，2H)，2.72(Abq，J＝12Hz，2H)，3.23(m，2H，)，5.65(m，2H，烯属质子)，6.70-7.15(m，4H，芳族质子)，7.30(d，J＝6Hz，2H)，8.15(d，J＝6Hz，2H)。
实施例7
4-(4-硝基苯甲酰基)-3`-(甲酰基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000291
在-78℃，用臭氧处理在二氯甲烷中的4-(4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯的溶液。过量的臭氧由氮气流带走，将所得混合物用二甲硫处理，接着加入TsOH-H2O。可以将所得混合物加热至室温并搅拌48小时。将混合物倒入冷的1N.NaOH(100mL)中并分离有机层及水层用二氯甲烷(2x100mL)提取。干燥合并的有机层(Na2SO4)并真空除去溶剂。油状残留物经硅胶柱层析(300g，乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化，得到标题化合物，为无色结晶(mp90-93℃.NMR(CDCl3)：3.45(s，2H，苄基的质子)，5.83(bs，1H，烯属质子)，7.22(m，5H，芳族质子)
实施例8
4-(4-硝基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
于0℃在1小时内，向在水和丙酮中的CrO3和浓硫酸的溶液中加入在丙酮中的乙醛的溶液。加入之后，将混合物用水处理并将有机层分离。将水层用CH2Cl2(2x200mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。将残留物重新溶解在甲醇中并用过量的三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理。真空除去溶剂，残留物经硅胶柱层析(100g，乙酸乙酯/己烷(4∶6)纯化，得到无色结晶3。mp.172-174℃；NMR(CDCl3)：3.72和3.77(均为s，共3H，CH3O-)，6.42和6.71(均为s，共1H，烯属质子)。
实施例9
4-(4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000302
将4-(4-硝基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯、浓盐酸和10％Pd/C的混合物在50psi氢化3小时。将所得混合物经硅藻土垫过滤并用CH2Cl2(250mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到白色粉末的标题化合物(270mg，24％)，mp96-98℃为亮棕色粉末。MS(m+1)＝379。
替代方法
将在乙醇中的4-(4-硝基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯和SnCl2的混合物在氮气下加热至回流12小时。可将混合物冷至室温并加入饱和的碳酸氢钠。将所得混合物经硅藻土垫过滤并用CH2Cl2分次洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物。MS(m+1)＝359。
实施例10
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
在0℃和氮气下，于15分钟内，向在CH2Cl2中的苯胺(实施例9)和Et3N的溶液中加入在CH2Cl2中的2-苯基苯甲酰氯的溶液。加入之后，可将混合物加热至室温并再搅拌1小时。将混合物倒入冷的1N.NaOH(100mL)中。将有机层分离及水层用CH2Cl2(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。油状残留物经硅胶柱层析纯化。NMR(CDCl3)：3.20(Abq，J＝8Hz，2H)s，5.63(s，1H，烯属质子)，6.61(bs，1H，NH)。mp90-92℃。MS(MH+＝540)
实施例11
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(羧基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物4)
于室温、氮气下，将所述酯(实施例10)、甲醇(150mL)和1NNaOH(50mL)的混合物搅拌16小时。真空除去大部分甲醇，将残留物用水和乙醚稀释。将水层分离并将有机层用0.5NaOH(50mL)提取。将合并的水层冷至0℃并用浓盐酸酸化至PH＝1。将所得物用CH2Cl2(3x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到灰白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝543)。
实施例12
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-[2-(N，N-二甲基氨基乙基羰基)]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物9)
Figure S01814927819950317D000331
于室温下，将在CH2Cl2中的所述酸(实施例11)和SOCl2的混合物搅拌16小时。将过量的SOCl2和溶剂真空除去并将残留物溶解在甲苯中并将溶剂真空除去。将所得残留物再重新溶解于CH2Cl2中并在氮气和室温下加入到在CH2Cl2中的N，N-二甲基氨基乙基胺和三乙胺的溶液中，并搅拌4小时。将所得混合物用CH2Cl2和1N NaOH(100mL)处理。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x50mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。油状残留物经硅胶柱层析(400g，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺100∶10∶1)纯化，得到灰白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝613)。
实施例13
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物66)
Figure S01814927819950317D000341
按照实施例6的方法进行，但是用4-(2-苯基苯甲酰胺基)苯甲酰氯替代4-硝基苯甲酰氯，得到为无色固体的标题化合物。MS(MH+＝513)。
实施例14
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酰基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000342
按照实施例7的方法进行，但是用4-(4-苯基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯替代4-(4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯。，得到为无色固体的标题化合物。MS(MH+＝527)。
实施例15
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(羟甲基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物1)
Figure S01814927819950317D000351
于室温、氮气下，向在CH3OH中的4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3-(甲酰基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(实施例14)的溶液中一次性加入全部NaBH4并搅拌1小时。将所得混合物用1NNaOH(50mL)处理并搅拌30分钟。将大部分CH3OH真空除去，残留物用水和CH2Cl2稀释。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝529)。
实施例16
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲基氨基甲基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物3)
Figure S01814927819950317D000361
于室温、氮气下，向在CH3OH(5mL)中的4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酰基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(31mg，实施例14)、CH3NH2(40％水溶液，0.3mL)和醋酸(0.5mL)的溶液中一次性加入全部NaCNBH3(21mg)并搅拌2小时。将挥发性物质真空除去并将残留物用1NNaOH(30mL)和CH2Cl2(50mL)处理。将有机层分离，水层用CH2Cl(2x10mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(30mg)。MS(MH+＝542)。将所得油转化成盐酸盐，为白色粉末。
实施例17
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(N-甲基-N-乙酰基氨基甲基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物5)
于室温、氮气下，向在CH2Cl2(5mL)中的所述胺(实施例16)(10mg)和三乙基胺(50mg)的溶液中加入乙酸酐(35mg)并搅拌5小时。将大部分溶剂真空除去，残留物经硅胶柱层析(8g，乙酸乙酯/己烷90∶10)纯化，得到白色粉末的标题化合物(9mg)。MS(MH+＝584)。
实施例18
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(羧基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物4)
Figure S01814927819950317D000372
以类似实施例10和实施例11的方法，用4-(4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(实施例9的标题化合物)作为起始化合物，得到白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝543)。
实施例19
4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物101)
除用4-(2-氟苯甲酰胺基)苯甲酰氯替代4-硝基苯甲酰氯外，按照实施例6的方法，得到白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝455)。
实施例20
4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(羧基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物20)
于0℃、氮气下，在15分钟时间内，向4-(4-氨基苯甲酰基)-3′-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(实施例9)的溶液中加入在CH2Cl2中的Et3N和2-氟苯甲酰氯的溶液。加入之后，可以将该混合物加热至室温并再搅拌1小时。将混合物倒入冷的1N NaOH(100mL)中。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。所得油状残留物经硅胶柱层析纯化，得到4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯。
以类似于实施例11的方法，于室温、氮气下，将4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-(甲酯基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯的混合物在甲醇(150mL)和1NNaOH(50mL)中搅拌16小时。将大部分甲醇真空除去并将残留物用水和醚稀释。将水层分离及有机层用0.5N NaOH(50mL)提取。将合并的水层冷至0℃并用浓盐酸酸化至PH＝1。将所得物用CH2Cl2(3x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到灰白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝485)。
实施例21
4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3`-[2-(N，N-二甲基氨基乙基羰基)]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物16)
Figure S01814927819950317D000391
除实施例11的酸由实施例20的4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3′-(羧基)-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯取代外，按照实施例12的方法进行，得到白色粉末的标题化合物。MS(MH+＝555)。
实施例22
4-氮杂-2’-羟基-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳烯
Figure S01814927819950317D000392
于-78℃、氮气下，向在THF(100mL)中的3-氧代-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(1.0g)的溶液中加入在THF(1M，4.3mL)中BH3-THF的溶液。加入之后，将该混合物升温至室温并搅拌16小时。将所得混合物冷却至0℃并加入6N NaOH(10mL)，接着加入30％H2O2(5mL)并搅拌3小时。将大部分THF真空除去并将所得残留物用缓冲液(PH＝4，150mL)处理。将所得物用CH2Cl2(1x250mL，2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。所得油状残留物经硅胶柱层析(300g，乙酸乙酯/己烷3∶7)纯化，得到稠的黄色油状的标题化合物(510mg)(两个异构体)。MS(MH+＝232)。
实施例23
4-氮杂-2’-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳烯
于0℃，向在水(3mL)和丙酮(25mL)中的CrO3(350mg)、浓硫酸(0.5mL)的溶液中加入4-氮杂-2’-羟基-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(500mg)的溶液并搅拌1小时。将所得混合物用水(25mL)稀释并将大部分丙酮真空除去。用饱和的NaHCO3将所得混合物碱化。将所得物用CH2Cl2(3x100mL)提取并干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空除去溶剂，得到标题化合物，为稠的淡黄色油状物(315mg)。MS(MH+＝230)。
实施例24
4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-4-氮杂-2’-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳烯(化合物30)
于室温、氮气下，向4-氮杂-2’-氧代-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳烯(实施例23)的溶液中逐滴加入在CH2Cl2中的Et3N和在CH2Cl2(50mL)中的4-(2-苯基苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)氯并将所得混合物搅拌16小时。将混合物倒入冷的1N NaOH(100mL)中并将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层。真空除去溶剂，得到标题化合物，为淡黄色固体。得到标题化合物，为无色固体。MS(MH+＝529)。
实施例25
4-(4-甲酯基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物54)
Figure S01814927819950317D000411
除用4-甲酯基苯甲酰氯取代4-硝基苯甲酰氯外，按照实施例6的方法进行，得到标题化合物，为无色固体。MS(MH+＝376)。
实施例26
4-(4-羧基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物65)
Figure S01814927819950317D000412
将4-(4-甲酯基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(52mg)、1N NaOH(1mL)和THF(9mL)的混合物加热至回流16小时。将所得混合物冷至室温及将大部分THF真空除去。用浓盐酸将所得混合物酸化至PH＝1，然后用CH2Cl2(3x10mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末(45mg)。MS(MH+＝362)。
实施例27
4-(4-苯胺基羰基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物27)
Figure S01814927819950317D000421
由4-(4-羧基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(45mg)和SOCl2(91mg)制备4-(4-氯代羰基(苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯。用CH2Cl2(30mL)和Et3N(100mg)处理新鲜制备的酸氯，接着加入苯胺(35mg)。将所得混合物搅拌2小时及真空除去溶剂。所得残留物经硅胶柱层析(30g，乙酸乙酯/己烷1∶4～1∶3)纯化，得到标题化合物，为浅棕色固体(53mg)。MS(MH+＝437)。
实施例28
3-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000422
除4-氮杂-3-氧代[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯由3-氮杂-4-氧代[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯取代外，按照实施例5的方法进行，得到标题化合物，为淡黄色油状物。MS(MH+＝214)。
实施例29
4-(2-氟苯甲酰基-4-氨基苯甲酰基)-3-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物128)
除4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯由3-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯取代外，按照实施例19的方法，得到标题化合物，为白色粉末。MS(MH+＝455)。
实施例30
4-(2-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000432
按照实施例6的方法进行，但4-硝基苯甲酰氯由2-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯取代，得到标题化合物，为黄色固体。MS(MH+)＝393。
实施例31
4-(4-乙氧羰基(carboyl)氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物206)
按照实施例6的方法进行，但4-硝基苯甲酰氯由4-乙氧羰基氧基-3，5-二甲氧基苯甲酰氯取代。得到标题化合物，为黄色固体。MS(MH+)＝466。
实施例32
4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
按照实施例6的方法进行，但是4-硝基苯甲酰氯由3-甲氧基-4-硝基苯甲酰氯取代。得到标题化合物，为黄色固体。MS(MH+)＝393。
实施例33
4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000443
在氮气下，将在乙醇中的4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯和SnCl2的混合物加热至回流12小时。将所得混合物冷至室温，加入饱和的NaHCO3。将所得物经硅藻土垫过滤并分次用CH2Cl2洗涤。真空浓缩合并的滤液，得到标题化合物。MS(MH+)＝363。
实施例34
4-(3-甲氧基-4-(吡咯-1-基-3-甲醛)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物167)
将在醋酸(5mL)中的4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(120mg，0.33mmol)和2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(300mg)的溶液回流2小时。将所得溶液冷却并在高真空下用甲苯作为共沸剂将溶剂除去。所得残留物经硅胶层析，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(M+)＝441。
实施例35
4-(3-甲氧基-4-(3-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物178)
在室温下，向在甲醇(25mL)中的4-(3-甲氧基-4-(吡咯-1-基-3-甲醛)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(100mg，0.23mmol)的溶液中加入NaBH4。将该混合物搅拌3小时。将所得粗品用1N NaOH(20mL)处理并搅拌15分钟，然后用水和CH2Cl2稀释。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x50mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末。MS(MH+)＝443。
实施例36
4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-甲酰基-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
于-78℃，用臭氧处理在CH2Cl2中的4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯的溶液。将过量的臭氧用氮气流除去并将所得混合物用二甲硫处理，接着加入甲苯磺酸一水合物(TsOH-H2O)。将所得混合物加热至室温并搅拌48小时。将混合物倒入冷的1NNaOH(100mL)中，将有机层分离。水层用二氯甲烷(2x100mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。所得油状残留物经硅胶柱层析纯化，得到标题化合物，为黄色结晶。MS(MH+)＝407。
实施例37
4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-羧基-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯
于0℃，在1小时期间，向在水和丙酮中的CrO3，浓硫酸的溶液中加入在丙酮中4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-甲酰基-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯的溶液。加毕，将所得混合物用水处理并将有机层分离。水层用CH2Cl2(2x200mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空除去溶剂，得到标题化合物。MS(M+1)＝423。
实施例38
4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物186)
Figure S01814927819950317D000472
于室温下搅拌在CH2Cl2中的4-(3-甲氧基-4-硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-羧基-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(500mg，1.2mmol)。加入N，N-二甲基乙二胺(417mg)和三乙胺(396mg)，然后加入1-羟基苯并三唑(350mg)。将该混合物冷至0℃并一次性加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(270mg)。在室温搅拌所得混合物5小时。将混合物冷至0℃，加入0.5N HCl水溶液(15mL)并将混合物搅拌30分钟。将有机层分离及用NaCl水溶液洗涤，水层用CH2Cl2(3x200mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。所得油状残留物经硅胶层析，得到标题化合物，为灰白色粉末。MS(MH+)＝493。
实施例39
4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物187)
在氮气下，将在乙醇中的4-(3-甲氧基-4-硝硝基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯和SnCl2的混合物加热至回流12小时。将所得混合物冷至室温并加入饱和的碳酸氢钠水溶液。将所得物经硅藻土垫过滤及用CH2Cl2分次洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物。MS(MH+)＝463。
实施例40
4-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基-3-甲醛)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物189)
将在醋酸(5mL)中的4-(4-氨基-3-甲氧基苯甲酰基)-4-氮杂-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(120mg，0.331mmol)和2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛(300mg)的溶液回流2小时。将所得溶液冷却并在高真空下以甲苯为共沸剂除去溶剂。所得残留物经硅胶层析，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(M+)＝541。
实施例41
4-[3-甲氧基-4-(3-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(化合物190)
Figure S01814927819950317D000501
在室温下，将4-[3-甲氧基-4-(吡咯-1-基-3-甲醛)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯(75mg，0.139mmol)悬浮于25mL甲醇中并加入10mg的NaBH4。在氮气下，将所得混合物搅拌4小时。将混合物用20mL的1N NaOH处理并搅拌15分钟，然后用水和CH2Cl2稀释。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x50mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末。MS(MH+)＝543。
实施例42
4-[3-甲氧基-4-(3-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯的对映体的分离
式(C197)
式(C198)
通过手性的HPLC分离外消旋的4-[3-甲氧基-4-(3-羟基甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯。每个对映体，得到相同的MS(MH+)＝543。
实施例43
4-(4-羟基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000513
按照实施例6的方法进行，但是4-硝基苯甲酰氯由4-乙酰氧基苯甲酰氯取代。得到标题化合物。为白色固体。MS(MH+)＝334。
实施例44
4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000521
向在THF(100mL)中的4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯(310mg，1.5mmol)和4-(4-羟基苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(410mg，0.12mmol)的溶液中加入偶氮二羧酸二乙基酯(322mg，1.9mmol)并继续搅拌30分钟。加入三苯基膦(483mg)并继续搅拌6小时。所得粗产品用水(100mL)处理，用乙酸乙酯稀释。将有机层分离，水层用CH2Cl2(2x50mL)提取。干燥(Na2SO4)合并的有机层并真空除去溶剂。所得浓缩的样品用CF3COOH/CH2Cl2(1∶10)处理并搅拌4小时。真空除去溶剂。所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩。所得样品经硅胶层析纯化，得到标题化合物。MS(M+1)＝417。
实施例45
4-(4-(N-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物224)
于室温、氮气下，向在CH2Cl2(10mL)中的4-(4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(40mg)和三乙胺(20mg)的溶液中加入乙酸酐(35mg)。将所得混合物搅拌5小时。将大部分溶剂真空除去且所得残留物经硅胶层析，得到标题化合物，为白色粉末。MS(MH+)＝459。
实施例46
4-(3-氟-4-(吡唑-1-基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物156)
将4-(3，4-二氟苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(200mg，0.57mmol)溶于THF(85mL)中，加入氢化钠(58mg，60％在油中，0.85mmol)和吡唑(91.8mg，1.1mmol)并将该混合物加热至50℃16小时。将该溶液冷却并用10mL饱和的氯化铵水溶液处理。用乙酸乙酯稀释所得混合物并用水(3x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黑棕色固体。经硅胶层析，得到标题化合物。MS(MH+)＝402。
实施例47
4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯
Figure S01814927819950317D000532
将4-(3，4-二氟苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(200mg，0.57mmol)溶于THF(85mL)中，加入氢化钠(58mg，60％在油中，0.85mmol)，接着加入4-羟基-1-哌啶羧酸叔丁基酯，在80℃，将该混合物搅拌16小时。将该溶液冷却并用10mL饱和的氯化铵水溶液处理。用乙酸乙酯稀释混合物并用水(2x)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到黄色固体。所得样品用CF3COOH/CH2Cl2(1∶10)处理并搅拌4小时。真空除去溶剂。所得混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩。所得样品经硅胶层析纯化，得到标题化合物。MS(MH+)＝435。
实施例48
4-(3-氟-4-(N-乙酰基哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯(化合物168)
Figure S01814927819950317D000541
除用4-(3-氟-4-(哌啶-4-基氧基)苯甲酰基)-4-氮杂-[6，5]-螺-[5，6]-苯并十二碳-2’-烯作为起始原料外，按照实施例45的方法进行。，得到标题化合物，为白色粉末。MS(MH+)＝477。
实施例49
(A)体外结合分析
分析缓冲液是50mM Tris-Cl、5mM MgCl2、含有5μg/ml的抑肽酶、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂、50μg/ml的杆菌肽，及1mM Pefabloc的0.1％BSA(pH7.5)。H3血管升压素是3H-精氨酸-8-血管升压素(68.5Ci/mmol，分析中最终浓度是0.65-0.75nM)。向96孔圆底聚丙烯板的孔内加入缓冲液、试验化合物、膜(含有人的V2受体)，及H3血管升压素。将该反应板置于室温一小时。将样品通过Unifilter GF/C板(用0.3聚乙烯亚胺预浸泡)过滤。该板用含有0.05％Tween20的冷的生理盐水冲洗5次。干燥后，将该过滤板底部封住并向每个过滤器加入0.025ml的Microscint-20。将该过滤板顶部封住，并对该板计数。通过向这些孔中加入1.25μM精氨酸-8-血管升压素测定非特异性结合。％抑制率如下计算：
(B)Vla血管升压素受体功能活性
Vla受体是G-蛋白偶合受体，它通过激活作用引发增加细胞内钙的转移。为评价化合物的Vla受体功能活性的，用人的Vla受体转染HEK-293细胞(Vla-HEK细胞)。使HEK-293细胞在补充有10％FBS和谷氨酰胺的DMEM(Dulbecco’s改良的Eagle培养基)中生长。HEK-细胞经两周的胰蛋白酶化作用并以每孔33000个细胞接种至96孔板上。使用来自Life Technologies的DMRIE-C试剂，用人的Vla受体DNA转染HEK-293细胞。通过选择在含有遗传霉素的培养基中生长的细胞来产生稳定的细胞系。在Packard Clear-View black96孔板中生长4-6天后，使Vla-HEK细胞负载钙-敏感性荧光染料，FLUO-3AM。使用FLIPR(荧光计成像板读数仪，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)对细胞荧光的变化进行定量。首先将试验化合物加至上述细胞中，接着荧光测定产生的变化以确定受体的激动活性。五分钟后用血管升压素刺激该细胞以检验化合物的拮抗活性。受体拮抗剂抑制血管升压素促进细胞内的荧光增加的活性。计算IC50值。
下述表I至VI提出本发明的一些化合物的血管升压素受体结合的数据和Vla血管升压素受体的功能活性。
表I
Figure S01814927819950317D000561
1对映体(未知(pending)绝对立体化学的确定)
表II
表III
Figure S01814927819950317D000573
Figure S01814927819950317D000574
Figure S01814927819950317D000581
1对映体(未知绝对立体化学的确定)
表IV
Figure S01814927819950317D000592
Figure S01814927819950317D000593
表V
Figure S01814927819950317D000594
Figure S01814927819950317D000601
Figure S01814927819950317D000611
Figure S01814927819950317D000621
Figure S01814927819950317D000661
Figure S01814927819950317D000681
Figure S01814927819950317D000701
Figure S01814927819950317D000731
Figure S01814927819950317D000761
Figure S01814927819950317D000781
表VI
实施例50
V2血管升压素受体的功能活性
V2受体也是一种G-蛋白偶合的受体，当其激活时诱导增加cAMP代谢。通过测定在表达人的V2受体(V2-HEK细胞)的转染的HEK-293细胞中c-AMP的聚集来确定对V2受体的拮抗。检验化合物阻断血管升压素对cAMP聚集的刺激作用的活性。通过使用NEN闪式板(flashplate)的放射免疫分析测定细胞中的cAMP含量。
实施例51
在大鼠中血管升压素-诱导的高血压的逆转
化合物的抗高血压活性可以使用血管升压素-诱导的高血压的麻醉模型评价。体重在350至450g之间的正常血压的雄性LongEvans大鼠可以用戊巴比妥(35mg/kg，ip)麻醉，并在整个过程中以10mg/kg/hr的ip输注来维持。可以以30ng/kg/min，iv输注精氨酸血管升压素(AVP)，以诱导稳定的高血压状态(平均动脉血压增加约50mmHg)。本发明化合物可以按照升高的剂量的方式给药并可记录平均动脉血压的最大降低。可以从每个动物的剂量-反应关系的线性部分确定ED50值。
虽然前述说明书通过提供为了说明目的的实施例来讲授本发明的原则，但是应该理解本发明的实施包括在下述权利要求及其相同内容范围内的全部的通常的变化、应用和/或修改。

Claims (16)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FC20015817200180014927801C00011
其中
R1是一个至三个独立选自氢、卤素、氨基、取代氨基、羟基、烷氧基、苯基、取代苯基、烷硫基、芳硫基、烷基-亚砜、芳基-亚砜、烷基-砜，及芳基-砜的部分；
-R2-R3-是
其中
R’选自苯基、取代苯基、杂芳基、取代杂芳基，及-Bp-G-Eq-W，其中
(a)B选自(CH2)m，NH和O；
(b)G选自芳基、取代芳基、杂芳基，及取代杂芳基；
(c)E是O、S、NH、(CH2)iN(R”)CO或(CH2)iCONR”，其中
R”选自氢、烷基，及取代烷基；
(d)W是一个至三个独立选自氢、烷基、取代烷基、氨基、取代氨基、芳基、取代芳基和烷硫基苯基的部分；
(e)P独立为0或1；
(f)q独立为0或1；
(g)m独立为1、2或3；及
(h)i独立为0、1、2或3；
R4是一个或两个独立选自氢、烷基、取代烷基、苯基，及取代苯基的基团；
R5选自氢、烷基、取代烷基、醛、羧基、烷氧基羰基、取代烷氧基羰基、-(CH2)kNZ1Z2和-CONZ1Z2，其中k是1-4的整数，及Z1和Z2独立选自氢、烷基、取代烷基、杂环基、取代杂环基、氨基羰基，及取代氨基羰基，或者N、Z1和Z2一起形成杂环基、取代杂环基、杂芳基，或取代杂芳基；
a代表双键；
A选自苯基；
X选自CH；及
n是1、2，或3，
所述取代芳基的取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳烷氧基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、硝基、氨基、羧基、烷基羧基、烷氧羰基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、-O(CO)O-烷基、由任选烷基或烷基羰基任选取代的-O-杂环基和杂芳基，
所述取代杂芳基的取代基选自C1-C8烷基、卤素、醛、烷基羰基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羟基，
所述取代苯基的取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氟代C1-C8烷氧基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基和二烷基氨基，
所述取代杂环基的取代基选自卤素、氧代基、OH、烷基、氨基、杂芳基、醛、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基和NZ1Z2，其中Z1和Z2如上所述，
所述取代烷基的取代基选自氨基、卤素、羟基、烷氧基和烷氧基羰基，
所述取代氨基的取代基选自卤素和烷基，
其中除另有说明外，烷基、烷氧基和烷硫基包括具有1至8个碳原子的直链或支链，以及含有3至8个环碳的环烷基，
芳基为苯基或萘基，
杂芳基为由碳原子和一个或三个选自N、O和S的杂原子组成的稳定的五或六元单环芳香环体系，
杂环基为3-至8-元饱和的或部分饱和的由碳原子与一个至三个选自N、O，和S的杂原子构成的单环或稠环体系。
2.权利要求1的化合物，其中R’是独立由一个或多个基团取代的苯基，所述取代基团选自烷基、取代烷基、烷氧基、硝基、氨基、任选由选自烷基、取代烷基、醛、烷基羰基、羧基、烷基羧基、烷氧基羰基，及-NZ1Z2的基团取代的
任选由烷基或取代烷基取代的
Figure FC20015817200180014927801C00032
任选由烷基或取代烷基取代的
Figure FC20015817200180014927801C00033
-O(CO)O-烷基、羟基、卤代基、烷氧基羰基、用任选取代的烷基或烷基羰基任选取代的-O-杂环基，及-NZ1Z2，其中Z1和Z2如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物，其中
(a)p是0和q是1；
(b)G是苯基或取代苯基；
(c)E是NHCO；及
(d)W是苯基或取代苯基。
4.权利要求2的化合物，其中R5是-CONZ1Z2，其中Z1和Z2如权利要求1所定义。
5.权利要求1的化合物，其中R5是-CONZ1Z2，其中Z1和Z2如权利要求1所定义。
6.权利要求1的化合物，其中
R1是氢；
R4是氢；
R5是氢；
R’是取代的苯基或-Bp-G-Eq-W，其中
(a)B如权利要求1所定义；
(b)p是0和q是1；
(c)G是苯基或取代苯基；
(d)E是-NHC(O)-；及
(e)W是苯基或取代苯基。
7.权利要求1的化合物，其中n是1或2。
8.权利要求7的化合物，其中n是1。
9.权利要求1的化合物，它为4-[3-甲氧基-4-(3-羟甲基吡咯-1-基)苯甲酰基]-3’-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基甲酰胺基]-4-氮杂-[6，4]-螺-[5，6]-苯并十一碳-2’-烯。
10.一种包括根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
11.权利要求1定义的式I化合物在制备治疗患有与血管升压素受体活性有关的疾病患者的药物中的用途。
12.权利要求1定义的式I化合物在制备抑制患者的与血管升压素受体活性有关的疾病发作的药物中的用途。
13.权利要求11或12的用途，其中所述疾病选自内耳疾病、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状血管痉挛、心局部缺血、肝硬变、肾血管痉挛、肾衰竭、大脑水肿及局部缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击行为、强迫观念与行为疾病、痛经、肾病综合征，和中枢神经损伤。
14.权利要求13的用途，其中所述疾病是充血性心力衰竭或心机能不全。
15.一种制备药用组合物的方法，它包括将任何根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合。
16.一种用于制备权利要求1的式(I)化合物的中间体，其中所述具有选自以下的结构式：
Figure FC20015817200180014927801C00051
其中R1、R4、R5、A和n如权利要求1所定义。
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