DE60113696T2 - Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten - Google Patents

Nichtpeptidische substituierte spirobenzoazepine als vasopressin antagonisten Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf neuartige nichtpeptidische substituierte Vasopressinrezeptor-Antagonisten. Im besonderen unterbrechen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Bindung des peptidischen Hormons Vasopressin an seine Rezeptoren und sind daher zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, die mit erhöhtem Gefäßwiderstand und Herzinsuffizienz einhergehen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin ist ein nichtapeptidisches Hormon, das vor allem vom Hinterlappen der Hypophyse ausgeschüttet wird. Das Hormon erzielt seine Wirkung über den vaskularen V-1-Rezeptor und den renalen V-2-Rezeptor. Die Aufgaben von Vasopressin beinhalten die Kontraktion des Uterus, der Harnblase und der glatten Muskulatur; die Anregung der Aufspaltung von Glykogen in der Leber; die Induzierung der Thrombozytenaggregation; die Ausschüttung des Adrenokorticotropen Hormons im vorderen Teil der Hypophyse und die Anregung der renalen Wasserreabsorption. Als Neurotransmitter im Zentralnervensystem (ZNS) kann Vasopressin aggressives Verhalten, Sexualverhalten, Stressreaktion, Sozialverhalten und Erinnerungsvermögen beeinflussen. Der V-1a-Rezeptor übermittelt Wirkungen auf das Zentralnervensystem, Kontraktion der glatten Muskulatur sowie hepatische glykogenolytische Wirkungen von Vasopressin, während der V-1b-Rezeptor Wirkungen von Vasopressin auf den Hypophysenvorderlappen übermittelt. Der V-2-Rezeptor, der vermutlich nur in der Niere auftritt, beeinflußt die antidiuretischen Wirkungen von Vasopressin durch die Stimulation von Adenylatzyklase.
  • Ein erhöhter Vasopressinspiegel im Blutplasma scheint bei der Pathogenese der kongestiven Herzinsuffizienz eine Rolle zu spielen (P. A. Van Zwieten, Progr. Pharmacol. Clin. Pharmacol. 1990, 7, 49). Ein erfolgversprechender Beitrag zur Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz ist die Erkenntnis, daß nichtpeptidische Vasopressin-V-2-Rezeptor-Antagonisten bei nicht narkotisierten Hunden mit kongestiver Herzinsuffizienz eine niedrige Osmolalitätsaquarese induzierten und den peripheren Widerstand verringerten (H. Ogawa, J. Med. Chem. 1996, 39, 3547). Bei bestimmten pathologischen Zuständen kann der Vasopressinspiegel im Blutplasma für eine gegebene Osmolalität zu stark erhöht sein, was zu renaler Wasserretention und Hyponatremie führt. Die Hyponatremie, die mit ödematösen Erkrankungen (Zirrhose, kongestive Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz) einhergeht, kann in Kombination mit dem inadäquaten ADH-Sekretionssyndrom (SIADH) auftreten. Die Behandlung von an SIADH erkrankten Ratten mit einem Vasopressin-V-2-Antagonisten führte zur Korrektur der bei ihnen aufgetretenen Hyponatremie (G. Fujisawa, Kidney Int. 1993, 44(1), 19). Vasopressin-V-1-Antagonisten haben außerdem, zum Teil auf Grund der kontraktilen Wirkung von Vasopressin an seinem V-1-Rezeptor im Gefäßsystem, zu Blutdrucksenkung als Möglichkeit zur Behandlung von Bluthochdruck geführt. Demzufolge sind Vasopressinrezeptor-Antagonisten als Therapeutika zur Behandlung von Bluthochdruck, kongestiver Herzschwäche/Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Niereninsuffizienz, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose und Wasserretention geeignet.
  • EP 0 636 608 bezieht sich auf 1-Phenylsulphonyl-1,3-dihydro-2-indolon-Derivate, welche eine Affinität zu den Rezeptoren für Vasopressin und/oder Oxytocin aufweisen.
  • WO99/37637 offenbart Benzamid-Derivate, welche als Vasopressin-Antagonisten wirken.
  • WO91/05549 offenbart benzoheterocyclische Verbindungen, welche als Vasopressin-Antagonisten wirken.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die in Formel I dargestellten Verbindungen:
    Figure 00020001
    wobei
    R1 ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Halogen, Amino, substituiertem Amino, Hydroxy, Alkyloxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxid, Arylsulfoxid, Alkylsulfon und Arylsulfon;
    Figure 00030001
    wobei
    R' Phenyl, substituiertes Phenyl oder -BpG-Eq-W ist;
    wobei
    (a) B NH ist;
    (b) G Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    (c) E O, S, NH, (CH2)iN(R'')CO oder (CH2)iCONR'' ist, wobei R'' Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist;
    (d) W ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Amino, substituiertem Amino, Alkylthiophenyl, Alkylsulfoxidphenyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl;
    (e) p unabhängig 0 oder 1 ist;
    (f) q unabhängig 0 oder 1 ist;
    (g) m unabhängig 1, 2 oder 3 ist; und
    (h) i unabhängig 0, 1, 2 oder 3 ist;
    R4 ein oder zwei Glied(er) ist bzw. sind und H ist;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, -(CH2)kNZ1Z2 und -CONZ1Z2
    wobei k eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, Aminocarbonyl und substituiertem Aminocarbonyl, oder N, Z1 und Z2 zusammen Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bilden;
    a eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 Iod, Brom, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfon oder Arylsulfon ist, a eine Doppelbindung ist;
    A Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    X CH, CH2, CHOH, oder C=O ist; und
    n 1 oder 2 ist;
    oder ein optisches Isomer, Enantiomer, Diastereomer oder Racemat derselben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Vasopressinrezeptor-Antagonisten, die im allgemeinen in Krankheitszuständen bei Innenohrfehlstörungen, Bluthochdruck, kongestiver Herzschwäche, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose, Wasserretention, Aggression, obsessiv-kompulsiven Störungen, Dysmenorrhoe, nephrotischem Syndrom und zentralen Nervenverletzungen nützlich sind.
  • Eine erfindungsgemäße Veranschaulichung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger sowie irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfaßt. Eine erfindungsgemäße Veranschaulichung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche durch die Vermischung irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger hergestellt wird. Eine erfindungsgemäße Veranschaulichung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welche die Vermischung irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  • Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Behandlung einer mit Vasopressinrezeptoraktivität verbundenen Erkrankung bei einer davon betroffenen Person, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen an diese Person.
  • Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf ein Verfahren zur Inhibierung des Beginns eines Zustands bei einer Person, der mit Vasopressinrezeptoraktivität verbunden ist, umfassend die Verabreichung einer prophylaktisch wirksamen Dosis der pharmazeutischen Zusammensetzung aus Formel I an diese Person.
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem auf ein Verfahren zur Behandlung von kongestiver Herzinsuffizienz, wobei die therapeutisch wirksame Menge der Verbindung ca. 1 bis ca. 30 mg/kg/Tag beträgt.
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem noch auf ein Verfahren zur Inhibierung des Einsetzens von kongestiver Herzinsuffizienz, wobei die prophylaktisch wirksame Menge der Verbindung ca. 1 bis ca. 30 mg/kg/Tag beträgt.
  • Die Erfindung bezieht sich außerdem noch auf ein Verfahren zur Behandlung einer der Krankheiten Bluthochdruck, kongestive Herzschwäche, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose oder Wasserretention bei einer davon betroffenen Person, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen an diese Person. Vorzugsweise beträgt die zur Behandlung einer dieser Erkrankungen verabreichte therapeutisch wirksame Menge der Verbindung ca. 1 bis ca. 30 mg/kg/Tag.
  • Außerdem beinhaltet die Erfindung den Gebrauch irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer der Krankheiten Innenohrfehlstörungen, Bluthochdruck, kongestive Herzschwäche, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem und Ischämie, Schlaganfall, Thrombose, Wasserretention, Aggression, obsessiv-kompulsive Störungen, Dysmenorrhoe, nephrotisches Syndrom und zentrale Nervenverletzungen bei einer davon betroffenen Person.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung liefert nichtpeptidische substituierte Spirobenzoazepin-Verbindungen, welche als Antagonisten von Vasopressin nützlich sind. Im besonderen verhindern diese substituierten Spirobenzoazepin-Verbindungen die Bindung von Vasopressin an V-1a-, V-1b- und/oder V-2-Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen außerdem funktionale Aktivität auf, indem sie die Fähigkeit haben, die durch Argininvasopressin (AVP) in transfizierten, humane V1a- und V-2-Rezeptoren darstellenden HEK-293-Zellen bewirkte intrazelluläre Mobilisierung von Kalzium und cAMP-Akkumulation zu inhibieren. Im speziellen ist die vorliegende Erfindung auf Verbindungen gerichtet, die in der folgenden Formel I dargestellt sind:
    Figure 00050001
    wobei
    R1 ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Halogen, Amino, substituiertem Amino, Hydroxy, Alkyloxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxid, Arylsulfoxid, Alkylsulfon und Arylsulfon;
    Figure 00060001
    wobei
    R' Phenyl, substituiertes Phenyl oder -Bp-G-Eq-W ist;
    wobei
    (a) B NH ist;
    (b) G Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    (c) E O, S, NH, (CH2)iN(R'')CO oder (CH2)iCONR'' ist, wobei R'' Wasserstoff, Alkyl oder substituiertes Alkyl ist;
    (d) W ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Amino, substituiertem Amino, Alkylthiophenyl, Alkylsulfoxidphenyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl;
    (e) p unabhängig 0 oder 1 ist;
    (f) q unabhängig 0 oder 1 ist;
    (g) m unabhängig 1, 2 oder 3 ist; und
    (h) i unabhängig 0, 1, 2 oder 3 ist;
    R4 H ist;
    R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, -(CH2)kNZ1Z2 und -CONZ1Z2
    wobei k eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, Aminocarbonyl und substituiertem Aminocarbonyl, oder N, Z1 und Z2 zusammen Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bilden;
    a eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 Iod, Brom, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfon oder Arylsulfon ist, a eine Doppelbindung ist;
    A Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    X CH ist, wenn a eine Doppelbindung ist, CH2, CHOH oder C=O ist, wenn a eine Einfachbindung ist; und
    n 1 oder 2 ist;
    oder ein optisches Isomer, Enantiomer, Diastereomer oder Racemat derselben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben.
    wobei:
    – Alkyl eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffen ist;
    – substituiertes Alkyl Alkyl ist, das mit Amino, substituiertem Amino, Halogen, Hydroxy, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und/oder Aryl substituiert ist;
    – Heterocyclyl ein 3- bis 8-gliedriges, gesättigtes oder teilweise gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder ein 3-, 4-, 7- oder 8-gliedriges, nicht gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S;
    – substituiertes Heterocyclyl Heterocyclyl ist, das mit einer oder mehreren unabhängigen Gruppen H, Halogen, Oxo, OH, Alkyl, substituiertem Alkyl, Amino, Heteroaryl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxy oder -NZ1Z2 substituiert ist;
    – Aryl Phenyl oder Naphthyl ist;
    – substituiertes Aryl Aryl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Aralkoxy, substituiertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, optional substituiertem Amino, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, -O(CO)O-Alkyl, -O-Heterocyclyl, optional substituiert mit optional substituiertem Alkyl oder Alkylcarbonyl, optional substituiertem Heteroaryl und nichtsubstituiertem mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten des Phenyls unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, substituiertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkylamino, Dialkylamino und Heteroaryl;
    – Heteroaryl ein stabiles 5- oder 6-gliedriges, monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S;
    – substituiertes Heteroaryl Heteroaryl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus C1-C8-Alkyl, substituiertem C1-C8-Alkyl, Halogen, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl und Hydroxy,
    – mit der Ausnahme, daß, wenn Aryl mit
    Figure 00080001
    substituiert ist,
    Figure 00080002
    substituiert sein kann mit Alkoxycarbonyl oder -NZ1Z2;
    – substituiertes Amino Amino ist, das mit wenigstens einem Glied substituiert ist, das ausgewählt ist aus Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Alkoxy und Amino;
    – substituiertes Aminocarbonyl Aminocarbonyl ist, das mit wenigstens einem Glied substituiert ist, das ausgewählt ist aus Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Alkoxy und Amino;
    – Aralkoxy eine Alkoxygruppe angibt, die mit einer Arylgruppe substituiert ist;
    – jedes Mal, wenn der Begriff Alkyl oder Aryl oder entweder jede ihrer Präfixwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftreten, er so interpretiert werden soll, daß die oben gegebenen Begrenzungen für Alkyl und Aryl umfaßt sind.
  • Die nichtpeptidischen substituierten Spirobenzoazepin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Vasopressinrezeptor-Antagonisten. In einer bevorzugten Ausführungsform sind die Verbindungen oral aktiv. Wie die Ergebnisse der im folgenden beschriebenen pharmakologischen Untersuchungen belegen, weisen die Verbindungen die Fähigkeit auf, die Bindung von Vasopressin an rekombinante V-1a, V-1b und/oder V-2 zu blockieren, und sind daher als Therapeutika bei oder Prophylaktika gegen Krankheiten wie Aggression, obsessiv-kompulsive Störungen, Bluthochdruck, Dysmenorrhoe, kongestive Herzschwäche/Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Ödeme, Ischämie, Schlaganfall, Thrombose, Wasserretention, nephrotisches Syndrom und zentrale Nervenverletzungen geeignet.
  • Im speziellen sind Verbindungen nach Formel I, bei denen -R2-R3-
    Figure 00080003
    ist, ebenfalls spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen nach Formel I, bei denen a eine Doppelbindung darstellt, sind ebenfalls spezielle Ausführüngsformen der vorliegenden Erfindung.
  • Verbindungen nach Formel I, bei denen R' -Bp-G-Eq-W ist, wobei B, G, E, W, p und q weiter oben beschrieben wurden, sind spezielle Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Spezifische Beispiele sind solche Verbindungen, bei denen
    • (a) p 0 ist und q 1 ist;
    • (b) G Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    • (c) E NHCO ist; und
    • (d) W Phenyl oder substituiertes Phenyl ist.
  • Verbindungen nach Formel I, bei denen R5 -CONZ1Z2 ist, wobei Z1 und Z2 weiter oben beschrieben wurden, sind weitere spezielle erfindungsgemäße Ausführungsformen.
  • Verbindungen nach Formel I, bei denen R' Phenyl ist, das mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
    Figure 00090001
    optional substituiert mit einer Gruppe die ausgewählt ist aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl und -NZ1Z2,
    Figure 00090002
    optional substituiert mit Alkyl oder substituiertem Alkyl,
    Figure 00090003
    optional substituiert mit Alkyl oder substituiertem Alkyl, -O(CO)O-Alkyl, Hyddroxy, Halo, Alkyloxycarbonyl, -O-Heterocyclyl optional substituiert mit optional substituiertem Alkyl oder Alkylcarbonyl, und -NZ1Z2, wobei Z1 und Z2 weiter oben beschrieben wurden, sind auch spezielle erfindungsgemäße Ausführungsformen.
  • Verbindungen nach Formel I, bei denen X ausgewählt ist aus CH2, CHOH und C=O, sind andere erfindungsgemäße Ausführungsformen.
  • Im besonderen ist -R2-R3-
  • Figure 00090004
  • Im speziellen sind R1, R4 und R5 Wasserstoff, und R' ist substituiertes Phenyl oder -Bp-G-Eq-W, wobei
    • (a) W Phenyl oder substituiertes Phenyl ist;
    • (b) E NHCO ist; und
    • (c) p 0 ist.
  • Im besonderen ist a eine Doppelbindung.
  • Noch spezifischer sind die folgenden Verbindungen besondere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung:
    • Verbindung 190: 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en;
    • Verbindungen 22 und 23: (S)-4-(2-Fluorophenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en und (R)-4-(2-Fluorophenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en; und
    • Verbindungen 20 und 21: (S)-4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en und (R)-4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en.
  • Die Verbindungen aus Formel I können aus einfach erhältlichen Ausgangsmaterialien in Übereinstimmung mit verschiedenen bekannten Synthetisierungsverfahren hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung zielt außerdem auf Zwischenstufen der folgenden Formeln,
    Figure 00100001
    wobei R1, R4, R5, A und n oben beschrieben wurden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können außerdem in der Form eines oder mehrerer pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Für den medizinischen Gebrauch beziehen sich Salz bzw. Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen auf nichttoxische „pharmazeutisch annehmbares) Salz bzw. Salze". Andere Salze können allerdings bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Charakteristische organische oder anorganische Säuren schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzensulfonsäure, Oxalsäure, Pamoiksäure, 2-Naphthalensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Salicylsäure, Saccharinsäure oder Trifluoressigsäure. Charakteristische basische/kationische Salze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, Benzathin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium oder Zink.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen mindestens ein stereogenes Zentrum aufweisen, können sie entsprechend auch als Enantiomere vorkommen. Wenn die Verbindungen zwei oder mehr als zwei stereogene Zentren aufweisen, können sie zusätzlich auch als Diastereomere vorkommen. Es wird darauf hingewiesen, daß alle solchen Isomere und Gemische daraus im Umfang der vorliegenden Erfindung inbegriffen sind. Desweiteren können manche der kristallinen Formen der Verbindungen als Polymorphe vorliegen und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Außerdem können manche der Verbindungen Solvate mit Wasser (z. B. Hydrate) oder üblichen organischen Lösungsmitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Umfang der Erfindung inbegriffen sein.
  • Der hier verwendete Begriff „Person" bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säugetier, besonders präferiert einen Menschen, an dem eine Behandlung, eine Beobachtung oder ein Experiment vollzogen wurde.
  • Der hier verwendete Begriff „Behandlung" einer Fehlstörung bedeutet, die Ursache und/oder die Symptome dieser Störung zu beseitigen oder auf andere Weise zu verbessern. Das „Inhibieren" oder die „Inhibierung" des Einsetzens einer Fehlstörung bedeutet die Verhinderung, Verzögerung oder Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines solchen Einsetzens.
  • Methoden zur Bestimmung therapeutisch und prophylaktisch wirksamer Dosierungen für die entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen sind dem Fachmann bekannt. Der hier verwendete Begriff „therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Mittels, welche die von einem Wissenschaftler, Tierarzt, Humanmediziner oder anderem Facharzt gewünschte biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, einschließlich der Linderung der Symptome der zu behandelnden Krankheit oder Fehlstörung. Der hier verwendete Begriff „prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf die Menge der aktiven Verbindung oder des pharmazeutischen Mittels, welche auf die von einem Wissenschaftler, Tierarzt, Humanmediziner oder anderem Facharzt gewünschte Weise das Einsetzen einer Fehlstörung bei einer Person inhibiert, wobei die Verzögerung dieser Fehlstörung durch die Verringerung des erhöhten Gefäßwiderstands vermittelt wird.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird in der für die gesamte Offenlegung verwendeten Standard-Nomenklatur der Endabschnitt der beschriebenen Seitenkette zuerst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität in Richtung des Befestigungspunkts.
  • Sofern nicht anders angegeben, beinhalten in dieser Offenlegung „Alkyl" und „Alkoxy", unabhängig davon, ob sie einzeln oder als Teil einer Substituentengruppe auftreten, gerade oder verzweigte Ketten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sowie Cycloalkylgruppen mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffen, vorzugsweise 5 bis 7 Ringkohlenstoffen, oder einer beliebigen Anzahl innerhalb dieser Bereiche. Zu den Alkylradikalen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, Sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 3-(2-Methyl)butyl, 2-Pentyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 2-Hexyl und 2-Methylpentyl. Bei Alkoxyradikalen handelt es sich um aus den zuvor beschriebenen geraden, verzweigten oder zyklischen Kettenalkylgruppen geformte Sauerstoff-Ether. Ein hier verwendetes Alkyl kann durch ein Amino, substituiertes Amino, Halogen, Hydroxy, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl und/oder Aryl wie z. B. Phenyl oder Benzyl substituiert werden.
  • „Heterocyclyl" ist ein 3- bis 8-gliedriges, gesättigtes oder teilweise gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die aus N, O und S ausgewählt sind. „Heterocyclyl" bezieht sich wie hier verwendet auch auf ein 3-, 4-, 7- oder 8-gliedriges, nicht gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die aus N, O und S ausgewählt sind. Die Heterocyclylgruppe kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebracht sein, wo dies zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Beispiele für Heterocyclylgruppen sind Pyridin, Pyrimidin, Oxazolin, Pyrrol, Imidazol, Morpholin, Furan, Indol, Benzofuran, Pyrazol, Pyrrolidin, Piperidin und Benzimidazol. „Heterocyclyl" ist durch eine oder mehrere unabhängige Gruppen substituierbar. Dazu gehören H, Halogen, Oxo, OH, Alkyl, substituiertes Alkyl, Amino, Heteroaryl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxy und -NZ1Z2, wobei Z1 und Z2 weiter oben beschrieben wurden.
  • Der Begriff „Aryl" wird hier entweder allein oder als Teil einer Substituentengruppe verwendet und bezieht sich stets auf eine aromatische Gruppe wie Phenyl und Naphthyl. Wenn die Arylgruppe substituiert ist, kann sie ein bis drei Substituenten enthalten, die unabhängig ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Aralkoxy, substituiertem C1-C8-Alkyl (z. B. Trifluoromethyl), fluoriertem C1-C8-Alkoxy (z. B. Trifluoromethoxy), Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, optional substituiertem Amino, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino (d.h. -NH-C1-C4-Alkyl), C1-C4-Dialkylamino (d.h. -N-[C1-C4-Alkyl]2, wobei es sich um die gleichen oder andere Alkylgruppen handeln kann), -O(CO)O- Alkyl, -O-Heterocyclyl optional substituiert mit optional substituiertem Alkyl oder Alkylcarbonyl (d.h.
    Figure 00130001
    ), optional substituiertem Heteroaryl (d.h.
    Figure 00130002
    optional substitutiert durch eine aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl und -NZ1Z2 ausgewählten Gruppe, wobei Z1 und Z2 weiter oben beschrieben wurden) und nicht-substituiertem, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten des Phenyls unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, substituiertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkylamino, Dialkylamino und Heteroaryl.
  • Der hier verwendete Begriff „Heteroaryl" stellt ein stabiles fünf- oder sechsgliedriges, monozyklisches aromatisches Ringsystem dar, das aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen besteht, die aus N, O und S ausgewählt sind. Die Heteroarylgruppe kann an jedem Heteroatom oder Kohlenstoffatom angebracht sein, wo dies zur Schaffung einer stabilen Struktur führt. Zu den Beispielen für Heteroarylgruppen gehören Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Thiophenyl, Furanyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Benzopyrazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl oder Quinolinyl. Zu den bevorzugten Heteroarylgruppen gehören Pyridinyl, Thiophenyl, Furanyl und Quinolinyl. Wenn die Heteroarylgruppe substituiert wird, kann sie ein bis drei Substituenten enthalten, die unabhängig ausgewählt werden aus C1-C8-Alkyl, substitutiertem C1-C8-Alkyl, Halogen, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl und Hydroxy.
  • Der Begriff „Aralkoxy" gibt eine Alkoxygruppe an, die mit einer Arylgruppe substituiert ist (z. B. Benzyloxy).
  • Der Begriff „Halogen" soll Jod, Brom, Chlor und Fluor beinhalten.
  • Die Begriffe „substituiertes Amino" und „substituiertes Aminocarbonyl" bezeichnen die Substitution der genannten Gruppen mit wenigstens einem aus Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Alkoxy und Amino ausgewählten Glied.
  • Wann immer der Begriff „Alkyl" oder „Aryl" oder eine der jeweiligen Präfixwurzeln im Namen eines Substituenten (z. B. Aralkyl, Dialkylamino) auftritt, soll er so interpretiert werden, daß er die oben angegebenen Begrenzungen für „Alkyl" und „Aryl" einschließt. Bezeichnungsnummern von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-C6) sollen unabhängig auf die Anzahl der Kohlenstoffatome in einem Alkyl- oder Cycloalkylrest oder auf den Alkylabschnitt eines größeren Substituenten verweisen, in dem Alkyl als Präfixwurzel auftritt.
  • Es ist beabsichtigt, daß die Definition jedes Substituenten oder jeder Variable an einem bestimmten Ort in einem Molekül unabhängig von den Definitionen anderswo in diesem Molekül ist. Es wird vorausgesetzt, daß die Substituenten und Substitutionsmuster der Verbindungen dieser Erfindung von einem Fachmann im Herstellen chemisch stabiler Verbindungen, die mit den bekannten Techniken beziehungsweise den hier dargelegten Verfahren einfach synthetisiert werden können, ausgewählt werden können.
  • Der Begriff „Zusammensetzung" umfaßt, wie hier verwendet, ein Produkt, das die angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen enthält, sowie jedwedes Produkt, das direkt oder indirekt aus Zusammensetzungen der angegebenen Bestandteile in den angegebenen Mengen resultiert.
  • Der Gebrauch der Verbindungen zur Behandlung von Funktionsstörungen durch erhöhten Gefäßwiderstand kann anhand der hier beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Behandlung von Störungen des Gefäßwiderstands bei davon betroffenen Personen, das die Verabreichung jedweder hier definierten Verbindung in einer zur Behandlung von Störungen des Gefäßwiderstands geeigneten Menge umfaßt. Die Verbindung kann dem Patienten in jeder konventionellen Verabreichungsform verabreicht werden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral.
  • Die vorliegende Erfindung liefert außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweisen.
  • Zur Zubereitung der pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung werden eine oder mehrere Verbindungen nach Formel I der Erfindung oder ein Salz derselben als aktiver Bestandteil mit einem pharmazeutischen Träger entsprechend der konventionellen pharmazeutischen Verbindungstechniken vermengt, wobei der Träger je nach gewünschter Präparatsform für die Verabreichung, z. B. oral oder parenteral wie beispielsweise intramuskulär, sehr unterschiedliche Formen annehmen kann. Bei der Zubereitung der Zusammensetzungen für orale Dosierungsformen ist jedes übliche pharmazeutische Medium einsetzbar. Daher gehören zu den geeigneten Trägern und Additiven für flüssige orale Präparate (z. B. Suspensionen, Elixiere und Lösungen) Wasser, Glykole, Öle, Alkohole, Aromastoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe u. ä.; für feste orale Präparate (z. B. Pulver, Kapseln, Caplets, Gelkapseln und Tabletten) gehören zu den geeigneten Trägern und Additiven Stärken, Zucker, Weichmacher, Granulatoren, Gleitmittel, Bindemittel, selbstauflösende Substanzen u. ä. Aufgrund der einfachen Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste Form oraler Dosierungseinheiten dar, wobei offensichtlich feste pharmazeutische Träger eingesetzt werden. Sofern gewünscht, können Tabletten mit Hilfe von Standardtechniken mit Zucker oder enterisch beschichtet werden. Bei Parenteralen besteht der Träger in der Regel aus sterilem Wasser, obwohl auch andere Bestandteile, z. B. als Hilfsmittel für Löslichkeit oder Konservierung, beinhaltet sein können. Auch können injizierbare Suspensionen präpariert werden, wobei geeignete flüssige Träger, Suspensionsmittel und ähnliche eingesetzt werden können. Die hier angeführten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffel, usw., die Menge des aktiven Bestandteils enthalten, die erforderlich ist, um wie oben beschrieben eine effektive Dosis zu verabreichen. Die hier genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen werden pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Zäpfchen, Teelöffel, usw., von etwa 1 mg bis 30 mg/kg enthalten und können im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 30 mg/kg/Tag (bevorzugt 3 bis 15 mg/kg/Tag) verabreicht werden. Diese Dosierungen sind jedoch je nach den Anforderungen der Patienten, der Schwere der zu behandelnden Erkrankung und der eingesetzten Verbindung variierbar. Es kann eine tägliche Verabreichung oder postperiodische Dosierung erfolgen.
  • Diese Zusammensetzungen werden bevorzugt in Dosierungseinheitsformen wie z. B. Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Granalien, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, dosierten aerosolen oder flüssigen Sprays, Tropfen, Ampullen, Selbstinjektionsvorrichtungen oder Zäpfchen hergestellt; für orale parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für die Verabreichung über Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer für eine einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeigneten Form dargereicht werden. So kann beispielsweise ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie z. B. das Dekanoatsalz, verwendet werden, um ein Depotpräparat für die intramuskuläre Injektion herzustellen. Um feste Zusammensetzungen wie z. B. Tabletten herzustellen, wird der aktive Hauptsbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger gemischt, z. B. mit konventionellen Tablettenbestandteilen wie Speisestärke, Laktose, Saccharose, Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dikalziumphosphat oder Gummi und andere pharmazeutische Verdünnungsmitteln wie z. B. Wasser, um eine feste Vorrezepturzusammensetzung zu formen, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben enthält. Wenn diese Vorrezepturzusammensetzungen als homogen bezeichnet werden, so bedeutet dies, daß der aktive Bestandteil gleichmäßig über die Zusammensetzung verteilt ist, damit die Zusammensetzung einfach in jeweils gleich effektive Dosierungsformen wie Tabletten, Pillen und Kapseln aufteilbar ist. Diese feste Vorrezepturzusammensetzung wird anschließend in Dosierungseinheitsformen des oben beschriebenen Typs aufgeteilt, die zwischen 0,1 und etwa 500 mg des aktiven Bestandteils der vorliegenden Erfindung beinhalten. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder anderweitig verbunden sein, um eine Dosierungsform zu erreichen, die den Vorteil einer längeren Wirkung bietet. So kann die Tablette oder Pille beispielsweise eine innere und äußere Dosierungskomponente aufweisen, wobei die letztere als Ummantelung für die erstere dient. Die beiden Komponenten sind durch eine enterische Schicht trennbar, die eine Auflösung im Magen verhindert und es ermöglicht, daß die innere Komponente intakt im Zwölffingerdarm anlangt oder später ausgelöst wird. Für solche enterische Schichten oder Filme können verschiedenste Materialien verwendet werden, darunter verschiedene polymere Säuren mit Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
  • Zu den flüssigen Formen, in die die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für eine orale oder injizierbare Verabreichung eingeschlossen werden können, gehören wäßrige Lösungen, entsprechend aromatisierte Sirups, wäßrige oder Ölsuspensionen und aromatisierte Emulsionen mit Speiseölen wie z. B. Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Bindemittel. Zu den geeigneten Dispersionsmitteln oder Suspensionsmitteln für wäßrige Suspensionen gehören synthetische und natürliche Gummis wie z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
  • Wenn bei den Herstellungsprozessen der erfindungsgemäßen Verbindungen Mischungen aus Stereoisomeren entstehen, sind diese Isomere durch konventionelle Techniken wie z. B. die präparative Chromatographie trennbar. Die Verbindungen sind in racemischer Form oder als individuelle Enantiomere entweder über enantiospezifische Synthese oder über Spaltung herstellbar. Die Verbindungen sind beispielsweise mit Hilfe von Standardtechniken in die Enantiomerkomponenten auflösbar, z. B. durch die Bildung von Diastereomerenpaaren durch Salzbildung. Die Verbindungen sind auch durch die Bildung von Diastereomerestern oder Amiden und folgender chromatographischer Abtrennung und der Entfernung der chiralen Begleitprodukte auflösbar. Alternativ sind die Verbindungen mit Hilfe einer stereogenen HPLC-Säule auflösbar.
  • Während sämtlicher Verfahren für die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es erforderlich und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mit Hilfe konventioneller Schutzgruppen geschehen, wie sie in Protective Groups in Organic Chemistry von J.F.W. McOmie (Hrsg.), Plenum Press, 1973 und in Protective Groups in Organic Synthesis von T.W. Greene & P.G.M. Wuts, dritte Auflage, John Wiley & Sons, 1999 beschrieben werden. Die Schutzgruppen können in einer geeigneten Folgestufe mit Hilfe der dem Fachmann bekannten Verfahren entfernt werden.
  • Der Bezug auf die nachfolgenden Schemata und Beispiele erleichtert das Verständnis der Erfindung.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • Wie in Schema 1 dargestellt, wobei R1a R1 mit Ausnahme von R1b ist, R1b Alkylsulfoxid, Arylsulfoxid, Alkylsulfon oder Arylsulfon ist und R1, R4, A sowie n wie oben beschrieben ausgeprägt sind, wird ein Aldehyd 1a (kann einfach durch die Verwendung von
    Figure 00180002
    als Ausgangsmaterial hergestellt werden, welches entweder im Handel erhältlich ist oder einfach durch bekannte Methoden und durch Befolgen von Schema 1 in U.S. Patent Nr. 5 753 715 an Chen et al. hergestellt werden kann) mit einem Oxidationsreagenz wie CrO3-H2SO4 in Aceton oder Pyridinchlorochromat in Dimethylformamid (DMF) oder NaClO2 in Dimethylsulfoxid (DMSO) und Wasser bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur (rt) oxidiert, um die korrespondierenden Säuren 1b zu erhalten. Bei der Zyklisierung mit einem Säureanhydrid wie (CF3CO)2O-CF3CO2H bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur werden die Ketone 1c produziert. Beckmann-Umlagerung des Ketons über Oxim 1d, gefolgt von SOCl2 in Dioxan, vorzugsweise bei Raumtemperatur führt zu den Lactamen 1e und 1f. Die Reaktion kann alternativ auch mit NaN3 in CF3CO2H ausgeführt werden, um primär das Lactam 1e zu erhalten. Die Lactame 1e und 1f können einfach durch Säulenchromatographie über Kieselgel abgetrennt werden. Lactam 1e kann auch durch chirale HPLC-Säule oder andere dem Fachmann bekannte Methoden in Enantiomer abgetrennt werden. Die Reduktion der Lactame 1e oder 1f mit einem Wirkstoff wie Lithiumaluminiumhydrid (LAH) in Ether bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur ergibt die Amine 1g bzw. 1h. Amine 1g und 1h, bei denen R1a Alkylthio oder Arylthio ist, können mit einem Oxidationsmittel wie Natriumperiodat in einem Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 60 °C, weiter in die Amine 1i und 1j umgewandelt werden, wobei R1b Alkylsulfoxid bzw. Arylsulfoxid ist. Amine 1g und 1h, bei denen R1a Alkylthio oder Arylthio ist, können auch mit einem Oxidationsmittel wie H2O2 in die Amine 1i und 1j umgewandelt werden, wobei R1b Alkylsulfon bzw. Arylsulfon ist.
  • Schema 2
    Figure 00190001
  • Wie in Schema 2 dargestellt, wobei R1a, R1b, R4 und A obiger Beschreibung folgen, können die Amine 2e bis 2h aus 2a und 2b hergestellt werden, welche entweder im Handel erhältlich sind oder einfach durch bekannte Methoden ähnlich Schema 1 hergestellt werden können.
  • Schema 3
    Figure 00200001
  • Wie in Schema 3 dargestellt, wobei R1, R2, R3, R', A und n obiger Beschreibung folgen, führt die Behandlung der Amine 1g, 1h, 1i oder 1j mit einem Säurehalid oder einem Säureanhydrid wie Säurechloriden (3a) in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF), CH2Cl2, oder CHCl3 mit einer organischen Lauge wie Et3N oder einer anorganischen Lauge wie K2CO3 bei einer bevorzugten Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur zur Herstellung der Amide 3b. Dieselbe Behandlung der Amine 2e, 2f, 2g oder 2h ergibt die Amide Ia.
  • Alternativ können auch die Verbindungen Ia und 3b, wobei -R2-R3-
    Figure 00200002
    ist und wobei R' 4-Nitrophenyl (kann zusätzlich einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen) ist, aus den Aminen 1g, 1h, 1i, 1j, 2e, 2f, 2g oder 2h und 4-Nitrobenzoylsäurechlorid hergestellt werden, gefolgt von einer Reduktion wie Hydrierung mit 10%Pd/C oder einer Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie SnCl2. Die entstandenen Amine können mit einem geeigneten Säurechlorid oder Isocyanaten behandelt werden, um die entsprechenden Verbindungen aus Formel I zu erhalten. Schema 4
    Figure 00210001
    tosylate derivative = Tosylat-Derivat
  • Wie in Schema 4 dargestellt, wobei Z3 Alkyl oder substituiertes Alkyl, Z4 Hydroxy-C2-8-Alkyl, k' 2–4 und R1, R2, R3, Z1, Z2, A und n wie oben beschrieben sind, werden die Verbindungen 3b vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –78 und –20 °C mit einer Übersättigung von Ozon in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol (MeOH), CH2Cl2, Ethylacetat (EtOAc) oder CHCl3 behandelt. Die im selben Behälter gebildeten Ozonide können mit einem Reduktionsmittel wie Methylsulfid oder Triphenylphosphin behandelt werden, um Bisaldehyde zu erhalten. Diese Zwischenstufen werden ohne weitere Aufreinigung mit einer organischen Säure wie Toluensulfonsäure oder Methylsulfonsäure vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur zyklisiert, um die zugehörigen Aldehyde Ib zu erhalten. Die Reduktion der Aldehyde Ib mit einem Reduktionsmittel wie NaBH4 (in CH3OH oder EtOH) oder NaBH(OAc)3 vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur ergibt die zugehörigen Alkohole Ic. Durch Oxidierung von Ib mit einem Oxidationsmittel wie CrO3-H2SO4 oder NaClO2-DMSO vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –20 °C und Raumtemperatur werden die zugehörigen Säuren Id erzeugt. Reduktive Aminierung von Ib mit einem Amin mit einem Reagenz wie NaCNBH3 in CH3OH und Essigsäure vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur ergibt die Amine Ie. Die Behandlung des Alkohols Ic mit einem geeigneten Sulfonylchlorid wie Tosylchlorid und Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie CH2Cl2 ergibt ein Tosylatderivat. Durch Reagieren des Tosylatderivats mit einem geeigneten Reagenz wie Dialkyl- oder Diarylkupferlithium oder -kupferhydrid in THF werden die entsprechenden Verbindungen von If erzeugt. Alternativ ergibt sich aus der Reaktion des Tosylatderivats mit einem geeigneten Cyanid wie NaCN oder KCN, gefolgt von Hydrolyse, die entsprechende Säure, die mit einem Agens wie einem BH3-THF-Komplex vorzugsweise bei niedriger Temperatur zwischen –78 und 0 °C weiter reduziert werden kann und somit den zugehörigen Alkohol Ig ergibt. (Durch Wiederholung der genannten Schritte wird die Alkylkette zunehmend erweitert.) Der Alkohol Ig kann weiter in die Bestandteile von Ih umgewandelt werden. Die Behandlung des Alkohols Ig mit einem geeigneten Sulfonylchlorid wie Tosylchlorid und Triethylamin in einem organischen Lösungsmittel wie CH2Cl2 ergibt ein Tosylatderivat. Die Reaktion des Tosylatderivats mit einem geeigneten Reagenz wie HNZ1Z2 (bekannte Verbindungen) führt zu den entsprechenden Verbindungen von 1h. Durch Kopplung der Säuren Id mit verschiedenen Aminen werden die zugehörigen Amidderivate Ii erzeugt. Die Säuren Id können unter Zuhilfenahme einer Säure wie H2SO4 mit Z3OH, das entweder im Handel erhältlich ist oder einfach mit bekannten Methoden hergestellt werden kann, auch in Verbindungen von Ij umgewandelt werden.
  • Alternativ können die Verbindungen Ib bis Ij, wobei -R2-R3-
    Figure 00220001
    ist und wobei R' 4-Nitrophenyl ist, über Ozonisierung und Zyklisierung aus den Aminen 1g, 1h, 1i, 1j, 2e, 2f, 2g oder 2h und 4-Nitrobenzoylsäurechlorid hergestellt werden, wie oben beschrieben, gefolgt durch Reduktion wie beispielsweise Hydrierung mit 10%Pd/C oder Reduktion mit einem Reduktionsmittel wie SnCl2. Die entstandenen Amine können mit einem geeigneten Säurechlorid oder Isocyanaten behandelt werden, um die entsprechenden Verbindungen aus Formel I zu erhalten.
  • Schema 5
    Figure 00220002
  • Wie in Schema 5 dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, A und n wie oben beschrieben sind, führt längere Hydrierung der Amide Ik mit H2 vorzugsweise bei 30–50 psi in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Ethylacetat bei Raumtemperatur unter Zuhilfenahme eines Katalysators wie Pd/C zu I1.
  • Schema 6
    Figure 00230001
  • Wie in Schema 6 dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, A und n wie oben beschrieben sind, können durch Hydroborierung der Amide Ik mit einem Agens wie BH3-THF in einem organischen Lösungsmittel wie THF vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –78 °C und Raumtemperatur, gefolgt von H2O2-NaOH, die zugehörigen Alkohole Im erzeugt werden. Oxidierung dieser Alkohole mit CrO3-H2SO4 oder CrO3-Pyridin vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen –20 °C und Raumtemperatur ergibt die Ketone In.
  • Das Verfahren zur Behandlung von Störungen des Gefäßwiderstands in Bezug auf die vorliegende Erfindung kann auch mit Hilfe einer pharmazeutischen Zusammensetzung geschehen, welche irgendeine der hier definierten Verbindungen sowie einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen 100 mg und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 100 mg und 500 mg, der Verbindung enthalten und kann in jede für die ausgewählte Verabreichungsweise passende Form gebracht werden. Träger beinhalten notwendige und inaktive pharmazeutische Bestandteile, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Für die orale Verabreichung geeignete Zusammensetzungen beinhalten feststoffliche Formen wie Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils Rezepturen mit sofortiger Wirkstoffabgabe, zeitabhängiger Wirkstoffabgabe und verzögerter Wirkstoffabgabe beinhaltend), Granalien und Pulver, sowie flüssige Formen wie Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen. Für die parenterale Verabreichung geeignete Formen beinhalten sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen.
  • Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosis wird geteilt und in zweimal, dreimal oder viermal täglichen Einzeldosen verabreicht. Außerdem können Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Fachleuten in intranasaler Form mittels sachgemäßer Anwendung von geeigneten intranasalen Applikationen oder mittels transdermaler Hautpflaster verabreicht werden. Bei Verabreichung in Form eines transdermalen Verabreichungssystems wird die Dosis selbstverständlich vorzugsweise kontinuierlich anstatt mit Unterbrechungen während der Anwendung verabreicht.
  • Für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln kann der arzneilich wirksame Bestandteil beispielsweise mit einem oralen, ungiftigen, pharmazeutisch annehmbaren inaktiven Träger wie Ethanol, Glycerol, Wasser oder ähnlichem kombiniert werden. Darüber hinaus können auch geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Zersetzungsmittel und Farbstoffe, falls gewünscht oder erforderlich, in die Mischung aufgenommen werden. Geeignete Bindemittel beinhalten, ohne Einschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder Beta-Lactose, Süßungsmittel auf Maisbasis, natürliche und künstliche Gummiverbindungen wie Akaziengummi, Tragantgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid oder ähnliche. Zersetzungsmittel beinhalten, ohne Einschränkung, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi oder ähnliche.
  • Die flüssigen Formen können in geeignet aromatisierten Suspensions- oder Dispensionsmitteln wie künstlichen oder natürlichen Gummiverbindungen, z. B. Tragantgummi, Akaziengummi, Methylzellulose oder ähnlichem, vorliegen. Für die parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Präparate, welche im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden angewendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht ist.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Form von Liposom-Verabreichungssystemen wie kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln verabreicht werden. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch unter Anwendung von monoklonalen Antikörpern als individuelle Träger verabreicht werden, mit denen die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als gezielt einsetzbaren Medikamententrägern gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyrancopolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, mit Palmitoylrückständen substituiert, umfassen. Desweiteren können Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse biologisch abbaubarer Polymere gekoppelt werden, die zum Erreichen einer kontrollierten Abgabe des Medikaments geeignet sind, z. B. polylaktische Säure, Polyepsiloncaprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und querverbundene oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in jeder der zuvor genannten Zusammensetzungen und unter Beachtung gängiger Verabreichungsweisen zur Behandlung von Störungen des Gefäßwiderstandes verabreicht werden.
  • Die tägliche Dosis der Produkte kann über ein breites Spektrum von 100 bis 3000 mg pro erwachsenen Menschen pro Tag variiert werden. Für die orale Verabreichung sind die Zusammensetzungen vorzugsweise in Form von Tabletten bereitzustellen, welche den aktiven Bestandteil in ausreichender Menge für die symptomatische Angleichung der Dosis an den zu behandelnden Patienten enthalten. Eine effektive Menge des Medikaments wird im allgemeinen bei einer täglichen Dosis von ca. 1 mg/kg bis ca. 30 mg/kg Körpergewicht angesetzt. Vorzugsweise liegt der Bereich zwischen ca. 3 bis ca. 15 mg/kg Körpergewicht täglich, am bestem jedoch zwischen ca. 5 und 10 mg/kg Körpergewicht täglich. Die Verbindungen können ein- bis zweimal pro Tag verabreicht werden.
  • Die optimale zu verabreichende Dosis kann von Fachleuten bestimmt werden und ist von der verwendeten Verbindung, der Verabreichungsweise, der Stärke des Präparats und dem Fortschritt der Erkrankung abhängig. In Zusammenhang mit dem behandelten Patienten stehende Faktoren, einschließlich Alter des Patienten, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeit, führen zusätzlich zu einer Notwendigkeit der Angleichung der Dosen.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.
  • Beispiel 1 3-Benzyl-3-carboxymethylcyclohexen
    Figure 00250001
  • Zu einem Gemisch von NaH2PO4 (55,3 g), NaClO2 (36,3 g), DMSO (200 ml) und Wasser (375 ml) wurde während einer Zeitspanne von 3 Stunden eine Lösung von 3-Benzyl-3-formylmethylcyclohexen (57 g) in DMSO (150 ml) hinzugefügt. Nach der Zugabe wurde die Mischung über Nacht gerührt und mit Ether (200 ml) verdünnt. Dies wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte wäßrige Phase wurde auf 0 °C abgekühlt und mit konz. HCl auf pH=1 angesäuert. Danach wurde sie mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung als dickflüssige ölige Substanz (50 g). MS (MH+ = 231).
  • Beispiel 2 3-Oxo-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en
    Figure 00260001
  • Zu einer Lösung von CF3CO2H (47,5 g) und (CF3CO)2O (42,3 g) in CH2Cl2 (100 ml) wurde eine Lösung von 3-Benzyl-3-carboxymethylcyclhexen (46,35 g) in CH2Cl2 (5 ml) bei 0 °C unter N2 hinzugefügt und 10 Minuten gerührt. Nachdem sich das entstandene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es weitere zwei Stunden gerührt. Dies wurde vorsichtig mit gesättigter K2CO3-Lösung (40 ml) versetzt, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether (3 × 300 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch eine kurze Kieselgelsäule filtriert und mit (EtOAc:Hexan 1:9) gewaschen, um die oben angegebene Verbindung als dickflüssige gelbe ölige Substanz (42,7 g) zu gewinnen. MS (MH+ = 213).
  • Beispiel 3 3-Hydroxyimino-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en
    Figure 00260002
  • Ein Gemisch aus 3-Oxo-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (2,3 g), NH2OH:HCl (1,24 g) und Pyridin (1,42 g) in Ethanol (25 ml) wurde auf 45 °C (Badtemperatur) erhitzt und 4 Stunden gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt. Dieser wurde dann mit kalter 1 N HCl-Lösung (2 × 50 ml) und H2O (50 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4). Der durch die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum entstandene Feststoff wurde aus CH2Cl2/Hexan kristallisiert und ergab Oxim als weißes Pulver. MS (MH+ = 228).
  • Beispiel 4 Verfahren zur Herstellung von 4-Aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en und 3-Aza-4-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00270001
  • Zu einer Lösung von 3-Hydroxyimino-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (2,1 g) in Dioxan wurde SOCl2 (2,8 g) langsam bei Raumtemperatur (rt) unter N2 hinzugefügt und 16 Stunden gerührt.
  • Das entstandene Gemisch wurde in Eiswasser (100 ml) gegossen und 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Ether (3 × 75 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (350 g) aufgereinigt. Elution mit EtOAc:Hexan 1:1 lieferte 4-Aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (220 mg) als cremefarbiges Pulver. MS (MH+ = 228). Elution mit EtOAc lieferte 3-Aza-4-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (1,2 g) als weißes Pulver. MS (MH+ = 228).
  • Alternatives Verfahren zur Herstellung von 4-Aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
  • Zu einem Gemisch von 3-Oxo-[5,5]-spiro-[4,5]-benzoundec-2'-en (31 g) und CF3CO2H (130 ml) wurde NaN3 (19 g) bei 55 °C in mehreren Portionen hinzugefügt und 16 Stunden gerührt. Nachdem sich das entstandene Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde der größte Teil des Lösungsmittels im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit EtOAc (300 ml) verdünnt und vorsichtig in gesättigte NaHCO3-Lösung (300 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit EtOAc (300 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (850 g, EtOAc:Hexan 3:7) aufgereinigt und lieferte 4-Aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (23,5 g) als cremefarbiges Pulver. MS (MH+ = 228).
  • Beispiel 5 4-Aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00270002
  • Zu einer Suspension von LAH (2,03 g) in Ether (400 ml) wurde 4-Aza-3-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (9,9 g) in drei Portionen bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und die gesättigte K2CO3-Lösung wurde vorsichtig bis zur Bildung eines weißen Niederschlags hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde über Celite filtriert und mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte eine dickflüssige gelbe ölige Substanz (9,41 g). MS (MH+ = 214).
  • Beispiel 6 4-(4-Nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 49)
    Figure 00280001
  • Zu einer Lösung von 4-Aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (8,5 g), Et3N in CH2Cl2 (350 ml) wurde eine Lösung von 4-Nitrobenzoylchlorid (7,2 g) in CH2Cl2 (50 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und das entstandene Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4). Die Entfernung des Lösungsmittels im , Vakuum lieferte die oben angegebene Verbindung als leicht gelblichen Feststoff (12,5 g). NMR (CDCl3): 1,98 (m, 2H), 2,72 (Abq, J = 12 Hz, 2H), 3,23 (m, 2H), 5,65 (m, 2H, olefinische Protonen), 6,707,15 (m, 4H, aromatische Protonen), 7,30 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 6 Hz, 2H).
  • Beispiel 7 4-(4-Nitrobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00280002
  • Eine Lösung von 4-(4-Nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en in Methylenchlorid wurde bei –78 °C mit Ozon versetzt. Das überschüssige Ozon wurde im Stickstoffstrom entfernt und das entstandene Gemisch zuerst mit Methylsulfid und dann mit TsOH-H2O versetzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (300 g, EtOAc/Hexan 1:1) aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung als farblose Kristalle (mp 90~93 °C. NMR(CDCl3): 3,45 (s, 2H, benzylische Protonen), 5,83 (bs, 1H, olefinische Protonen), 7,22 (m, 5H, aromatische Protonen).
  • Beispiel 8 4-(4-Nitrobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00290001
  • Zu einer Lösung von CrO3, konz. H2SO4 in H2O und Aceton wurde im Verlauf einer Stunde eine Lösung von Aldehyd in Aceton bei 0 °C hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol wieder aufgelöst und mit einem Überschuß an Trimethylsilyldiazomethan versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (100 g, EtOAc/Hexan 4:6) aufgereinigt und lieferte [die oben angegebene Verbindung] als farblose Kristalle, mp. 172–174 °C; NMR(CDCl3): 3,72 und 3,77 (beide s, 3H insgesamt, CH3O-), 6,42 und 6,71 (beide s, 1H insgesamt, olefinisches Proton).
  • Beispiel 9 4-(4-Aminobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00290002
  • Ein Gemisch von 4-(4-Nitrobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en, konz. HCl, 10% Pd/C wurde 3 Stunden bei 50 psi hydriert. Das entstandene Gemisch wurde über Celite filtriert und mit CH2Cl2 (250 ml) gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver (270 mg, 24 %), mp 96–98°C als hellbraunes Pulver. MS (m + 1) = 379.
  • Alternatives Verfahren
  • Ein Gemisch von 4-(4-Nitrobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en und SnCl2 in Ethanol wurde unter Rückfluß 12 Stunden unter Stickstoff erhitzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde gesättigte NaHCO3-Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und mehrfach mit CH2Cl2 gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte die oben angegebene Verbindung. MS (m + 1) = 359.
  • Beispiel 10
  • 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00300001
  • Zu einer Lösung von Anilin (Beispiel 9), Et3N in CH2Cl2 wurde eine Lösung von 2-Phenylbenzoylchlorid in CH2Cl2 bei 0 °C unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten hinzugefügt. Nachdem sich das Gemisch im Anschluß auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt.
    NMR(CDCl3): 3,20 (Abq, J = 8 Hz, 2H), 5,63 (s, 1H, olefinisches Proton), 6,61 (bs, 1H, NH), mp 90–92 °C. MS (MH+ = 540)
  • Beispiel 11 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(carboxyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 4)
    Figure 00310001
  • Ein Gemisch aus Ester (Beispiel 10), Methanol (150 ml) und 1N NaOH (50 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Der größte Teil des Methanols wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Ether verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 0,5 NaOH-Lösung (50 ml) extrahiert. Die kombinierte wäßrige Phase wurde auf 0 °C abgekühlt und mit konz. HCl auf pH=1 angesäuert. Danach wurde sie mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als cremefarbiges Pulver. MS (MH+ = 543).
  • Beispiel 12 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-[2-(N,N-dimethylaminoethylcarbonyl)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 9)
    Figure 00310002
  • Ein Gemisch aus der Säure (Beispiel 11) und SOCl2 in CH2Cl2 wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige SOCl2 und das Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der Rückstand in Toluen aufgelöst und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 erneut aufgelöst und bei Raumtemperatur unter Stickstoff zu einer Lösung von N,N-Dimethylaminoethylamin und Triethylamin in CH2Cl2 hinzugefügt und vier Stunden gerührt. Das entstandene Gemisch wurde mit CH2Cl2 und 1N NaOH-Lösung (100 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (400 g, Ethylacetat:Methanol:Triethylamin 100:10:1) aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung als cremefarbiges Pulver. MS (MH+ = 613).
  • Beispiel 13 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 66)
    Figure 00320001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 4-(2-Phenylbenzoylamido)benzoylchlorid, was die oben angegebene Verbindung als farblosen Feststoff lieferte. MS (MH+ = 513).
  • Beispiel 14 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00320002
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 7 angewendet, unter Ersetzung von 4-(4-Nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en durch 4-(4-Phenylbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en. Die oben angegebene Verbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen. MS (MH+ = 527).
  • Beispiel 15 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(hydroxymethyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 1)
    Figure 00330001
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Beispiel 14) in CH3OH wurde NaBH4 in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt und 1 Stunde gerührt. Das entstandene Gemisch wurde mit 1N NaOH-Lösung (50 ml) versetzt und 30 Minuten gerührt. Der größte Teil des CH3OH wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit H2O und CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver. MS (MH+ = 529).
  • Beispiel 16 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(methyfaminomethyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 3)
    Figure 00330002
  • Zu einer Lösung von 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(formyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (31 mg, Beispiel 14), CH3NH2 (40% wäßrige Lösung, 0,3 ml) und Essigsäure (0,5 ml) in CH3OH (5 ml) wurde NaCNBH3 (21 mg) in einer einzigen Portion bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt und 2 Stunden gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 1N NaOH-Lösung (30 ml) und CH2Cl2 (50 ml) versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt und lieferte die oben angegebene Verbindung als leicht gelbliche ölige Substanz (30 mg). MS (MH+ = 542). Diese wurde in Hydrochloridsalz umgewandelt und ergab ein weißes Pulver.
  • Beispiel 17 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(N-methyl-N-acetylaminomethyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 5)
    Figure 00340001
  • Zu einer Lösung aus dem Amin (Beispiel 16) (10 mg) und Triethylamin (50 mg) in CH2Cl2 (5 ml) wurde Essigsäureanhydrid (35 mg) bei Raumtemperatur unter Stickstoff hinzugefügt und 5 Stunden gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (8 g, Ethylacetat/Hexan 90:10) aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung (9 mg) als weißes Pulver. MS (MH+ = 584).
  • Beispiel 18 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(carboxyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 4)
    Figure 00340002
  • Die Verwendung von 4-(4-Aminobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung aus Bespiel 9) als Ausgangsverbindung im Verfahren analog zu den Beispielen 10 und 11 liefert die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver. MS (MH+ = 543).
  • Beispiel 19 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 101)
    Figure 00350001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 4-(2-Fluorobenzoylamido)benzoylchlorid, was die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver lieferte. MS (MH+ = 455).
  • Beispiel 20
  • 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(carboxyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 20)
  • Zu einer Lösung von 4-(4-Aminobenzoyl)-3'-(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Beispiel 9) wurde Et3N in CH2Cl2 und eine Lösung von 2-Fluorobenzoylchlorid im Verlauf von 15 Minuten bei 0 °C unter Stickstoff hinzugefügt. Nachdem sich das Gemisch im Anschluß auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt und lieferte 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en.
  • Analog zum Verfahren aus Beispiel 11 wurde ein Gemisch aus 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'(carbomethoxy)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en in Methanol (150 ml) und 1N NaOH-Lösung (50 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Stunden gerührt. Der größte Teil des Methanols wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser und Ether verdünnt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase mit 0,5N NaOH-Lösung (50 ml) extrahiert. Die kombinierte wäßrige Phase wurde auf 0 °C abgekühlt und mit konz. HCl auf pH=1 angesäuert. Danach wurde sie mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als cremefarbiges Pulver. MS (MH+ = 485).
  • Beispiel 21 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-[2-(N,N-dimethylaminoethylcarbonyl)]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 16)
    Figure 00360001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 12 angewendet, unter Ersetzung der Säure aus Beispiel 11 durch das 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(carboxyl)-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en aus Beispiel 20, was die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver lieferte. MS (MH+ = 555).
  • Beispiel 22 4-Aza-2'-hydroxy-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan
    Figure 00360002
  • Zu einer Lösung von 3-Oxo-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (1,0 g) in THF (100 ml) wurde eine Lösung von BH3-THF in THF (1 M, 4,3 ml) bei –78 °C unter N2 hinzugefügt. Nachdem sich das Gemisch im Anschluß auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 16 Stunden gerührt. Das entstandene Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde zunächst 6N NaOH-Lösung (10 ml) und danach 30% H2O2 (5 ml) hinzugefügt und das Gemisch 3 Stunden gerührt. Der größte Teil des THF wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Pufferlösung (pH=4, 150 ml) versetzt. Danach wurde mit CH2Cl2 (1 × 250 ml, 2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (300 g, EtOAc/Hexan 3:7) aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung (zwei Isomere) als dickflüssige gelbe ölige Substanz (510 mg). MS (MH+ = 232).
  • Beispiel 23 4-Aza-2'-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan
    Figure 00370001
  • Zu einer Lösung von CrO3 (350 mg), konz. H2SO4 (0,5 ml) in H2O (3 ml) und Aceton (25 ml) wurde eine Lösung von 4-Aza-2'-hydroxy-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (500 mg) bei 0 °C hinzugefügt und 1 Stunde gerührt. Das entstandene Gemisch wurde mit Wasser (25 ml) verdünnt und der größte Teil des Acetons im Vakuum entfernt. Danach wurde das Gemisch mit gesättigter NaHCO3-Lösung basisch gemacht. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 (3 × 100 ml) extrahiert und die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4). Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die oben angegebene Verbindung als dickflüssige leicht gelbliche ölige Substanz (315 mg). MS (MH+ = 230).
  • Beispiel 24
  • 4-(2-Phenylbenzoyt-4-aminobenzoyl)-4-aza-2'-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan (Verbindung 30)
  • Zu einer Lösung von 4-Aza-2'-oxo-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododecan (Beispiel 23) wurde Et3N in CH2Cl2 und eine Lösung von 4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)chlorid in CH2Cl2 (50 ml) tropfenweise bei Raumtemperatur unter N2 hinzugefügt und das entstandene Gemisch 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen, die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombiniere organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4). Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum lieferte die oben angegebene Verbindung als leicht gelblichen Feststoff. Die oben angegebene Verbindung wurde als farbloser Feststoff gewonnen. MS (MH+ = 529).
  • Beispiel 25 4-(4-Carbomethoxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 54)
    Figure 00370002
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 4-carbomethoxybenzoylchlorid, was die oben angegebene Verbindung als farblosen Feststoff lieferte. MS (MH+ = 376).
  • Beispiel 26 4-(4-Carboxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 65)
    Figure 00380001
  • Ein Gemisch von 4-(4-Carbomethoxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (52 mg), 1N NaOH-Lösung (1 ml), THF (9 ml) wurde unter Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde der größte Teil des THF im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit konz. HCl auf pH=1 angesäuert und danach mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver (45 mg). MS (MH+ = 362).
  • Beispiel 27 4-(4-Anilinocarbonylbenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 27)
    Figure 00380002
  • 4-(4-Chlorocarbonyl(benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en wurde aus 4-(4-Carboxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (45 mg) und SOCl2 (91 mg) hergestellt. Das frisch hergestellte Säurechlorid wurde mit CH2Cl2 (30 ml) und Et3N (100 mg) und danach mit Anilin (35 mg) versetzt. Das entstandene Gemisch wurde 2 Stunden gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (30 g, EtOAc/Hexan 1:41:3) aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung als hellbraunen Feststoff (53 mg). MS (MH+ = 437).
  • Beispiel 28 3-Aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00390001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 5 angewendet, unter Ersetzung von 4-Aza-3-oxo[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en durch 3-Aza-4-oxo[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en, was die oben angegebene Verbindung als leicht gelbliche ölige Substanz lieferte. MS (MH+ = 214).
  • Beispiel 29 4-(2-Fluorobenzoyl-4-aminobenzoyl)-3-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 128)
    Figure 00390002
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 19 angewendet, unter Ersetzung von 4-Aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en durch 3-Aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en, was die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver lieferte. MS (MH+ = 455).
  • Beispiel 30 4-(2-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00390003
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 2-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid. Die oben angegebene Verbindung wurde als gelber Feststoff gewonnen. MS(MH+)=393.
  • Beispiel 31 4-(4-Ethoxycarboyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 206)
    Figure 00390004
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 4-Ethoxycarboyloxy-3,5-dimethoxybenzoylchlorid. Die oben angegebene Verbindung wurde als gelber Feststoff gewonnen. MS(MH+) = 466
  • Beispiel 32 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00400001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 3-Methoxy-4-nitrobenzoylchlorid. Die oben angegebene Verbindung wurde als gelber Feststoff gewonnen. MS(MH+) = 393.
  • Beispiel 33 4-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00400002
  • Ein Gemisch von 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en und SnCl2 in Ethanol wurde unter Rückfluß 12 Stunden unter N2 erhitzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt hatte, wurde gesättigte NaHCO3-Lösung hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und mehrfach mit CH2Cl2 gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und lieferte die oben angegebene Verbindung. MS(MH+) = 363.
  • Beispiel 34 4-(3-Methoxy-4-(pyrrol-1-yl-3-carboxaldehyde)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 167)
    Figure 00400003
  • Eine Lösung von 4-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (120 mg, 0,33 mmol) und 2,5-Dimethoxy-3-tetrahydrofurancarboxaldehyd (300 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde 2 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Hochvakuum mit Toluol als azeotropem Agens entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt und ergab die oben angegebene Verbindung als leicht gelblichen Feststoff. MS(M+) = 441.
  • Beispiel 35 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 178)
    Figure 00410001
  • Zu einer Lösung von 4-(3-Methoxy-4-(pyrrol-1-yl-3-carboxaldehyde)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (100 mg, 0,23 mmol) in Methanol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur NaBH4 hinzugefügt. Das Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Die enstandene Substanz wurde mit 1N NaOH-Lösung (20 ml) versetzt und 15 Minuten gerührt, danach mit H2O und CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als ein weißes Pulver. MS(MH+) = 443.
  • Beispiel 36 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-formyl-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00410002
  • Eine Lösung von 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en in CH2Cl2 wurde bei –78 °C mit Ozon versetzt. Das überschüssige Ozon wurde im Stickstoffstrom entfernt und das entstandene Gemisch zuerst mit Methylsulfid und dann mit Toluolsulfonsäuremonohydrat (TsOH-H2O) versetzt. Nachdem sich das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt hatte, wurde es 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde in kalte 1N NaOH-Lösung (100 ml) gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Methylenchlorid (2 × 100 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt und ergab die oben angegebene Verbindung als gelbliche Kristalle. MS(MH+) = 407.
  • Beispiel 37 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-carboxy-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en
    Figure 00420001
  • Zu einer Lösung von CrO3, konz. H2SO4 in H2O und Aceton wurde eine Lösung von 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-formyl-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en in Aceton bei 0 °C im Verlauf einer Stunde hinzugefügt. Danach wurde das Gemisch mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und ergab als Resultat die oben angegebene Verbindung. MS(M + 1) = 423.
  • Beispiel 38 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en (Verbindung 186)
    Figure 00420002
  • 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-carboxy-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (500 mg, 1,2 mmol) in CH2Cl2 wurde bei Raumtemperatur gerührt. N,N-Dimethylethylenediamin (417 mg) und Triethylamin (396 mg) wurden hinzugefügt. Danach wurde 1-Hydroxybenzotriazol (350 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (270 mg) wurde in einer Portion hinzugefügt. Das entstandene Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf 0 °C abgekühlt. Dann wurde 0,5N HCl-Lösung (15 ml) hinzugefügt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit NaCl- Lösung gewaschen, die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert und ergab die oben angegebene Verbindung als cremefarbiges Pulver. MS(MH+) = 493
  • Beispiel 39 4-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 187)
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch von 4-(3-Methoxy-4-nitrobenzoyl)-4-aza-3'-(2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido)]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en und SnCl2 in Ethanol wurde unter Rückfluß 12 Stunden unter N2 erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und gesättigte NaHCO3-Lösung wurde hinzugefügt. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert und mehrfach mit CH2Cl2 gewaschen. Das kombinierte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und ergab die oben angegebene Verbindung. MS(MH+) = 463.
  • Beispiel 40 4-[3-Methoxy-4-(pyrrol-1-yl-3-carboxaldehyde)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 189)
    Figure 00430002
  • Eine Lösung von 4-(4-Amino-3-methoxybenzoyl)-4-aza-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (120 mg, 0,331 mmol) und 2,5-Dimethoxyl-3-tetrahydrofurancarboxaldehyd (300 mg) in Essigsäure (5 ml) wurde 2 Stunden refluxiert. Die Lösung wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Hochvakuum mit Toluol als azeotropem Agens entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel aufgereinigt und ergab die oben angegebene Verbindung als leicht gelblichen Feststoff. MS(M+) = 541.
  • Beispiel 41 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (Verbindung 190)
    Figure 00440001
  • 4-[3-Methoxy-4-(pyrrol-1-yl-3-carboxaldehyde)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en (75 mg, 0,139 mmol) wurde in 25 ml Methanol suspendiert und 10 mg NaBH4 wurde bei Raumtemperatur hinzugefügt. Das Gemisch wurde 4 Stunden unter N2 gerührt. Das Gemisch wurde mit 1N NaOH-Lösung (20 ml) versetzt und 15 Minuten gerührt, danach mit H2O und CH2Cl2 verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und lieferte als Resultat die oben angegebene Verbindung als weißes Pulver. MS(MH+) = 543.
  • Beispiel 42 Abtrennung der Enantiomere von 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en.
    Figure 00440002
  • Racemisches 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en wurde durch chirale HPLC abgetrennt. Jedes Enantiomer ergab dieselbe MS(MH+) = 543.
  • Beispiel 43 4-(4-Hydroxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00450001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 6 angewendet, unter Ersetzung von 4-Nitrobenzoylchlorid durch 4-Acetoxybenzoylchlorid. Die oben angegebene Verbindung wurde als weißer Feststoff gewonnen. MS(MH+) = 334.
  • Beispiel 44 4-(4-(Piperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00450002
  • Zu einer Lösung von Tert-butyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxylat (310 mg, 1,5 mmol) und 4-(4-Hydroxybenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (410 mg, 0,12 mmol) in THF (100 ml) wurde Diethyl-Azodicarboxylat (322 mg, 1,9 mmol) hinzugefügt und 30 Minuten weitergerührt. Triphenylphosphin (483 mg) wurde hinzugefügt und 6 Stunden weitergerührt. Das Rohprodukt wurde mit Wasser (100 ml) versetzt und mit EtOAc verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die konzentrierte Probe wurde mit CF3COOH/CH2Cl2 (1:10) versetzt und 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Probe wurde mittels Chromatographie über Kieselgel aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung. MS(M + 1) = 417.
  • Beispiel 45 4-(4-(N-acetylpiperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 224)
    Figure 00460001
  • Zu einer Lösung von 4-(4-(Piperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (40 mg) und Triethylamin (20 mg) in CH2Cl2 (10 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N2 Essigsäureanhydrid (35 mg) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 5 Stunden gerührt. Der größte Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert und lieferte die oben angegebene Verbindung als ein weißes Pulver. MS(MH+) = 459.
  • Beispiel 46 4-(3-Fluoro-4-(pyrazol-1-yl)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 156)
    Figure 00460002
  • 4-(3,4-Difluorobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-ene (200 mg, 0,57 mmol) wurde in THF (85 ml) aufgelöst. Natriumhydrid (58 mg einer 60%igen Suspension in Öl, 0,85 mmol) und Pyrazol (91,8 mg, 1,1 mmol) wurden hinzugefügt und das Gemisch 16 Stunden bei 50 °C erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (3 X) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt und lieferte als Resultat einen dunkelbraunen Feststoff. Chromatographie über Kieselgel ergab die oben angegebene Verbindung. MS(MH+) = 402.
  • Beispiel 47 4-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en
    Figure 00460003
  • 4-(3,4-Difluorobenzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-ene (200 mg, 0,57 mmol) wurde in THF (85 ml) aufgelöst. Natriumhydrid (58 mg einer 60%igen Suspension in Öl, 0,85 mmol) und danach Tert-butyl-4-hydroxy-1-piperidinecarboxylat wurden hinzugefügt, und das Gemisch wurde 16 Stunden bei 80 °C gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (2 X) gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt und lieferte als Resultat einen gelben Feststoff. Die Probe wurde mit CF3COOH/CH2Cl2 (1:10) versetzt und 4 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Gemisch wurde mit CH2Cl2 verdünnt und mit NaHCO3 gewaschen, die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Die Probe wurde mittels Chromatographie über Kieselgel aufgereinigt und lieferte die oben angegebene Verbindung. MS(MH+) = 435.
  • Beispiel 48 4-(3-Fluoro-4-(N-acetylpiperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en (Verbindung 168)
    Figure 00470001
  • Es wurde das Verfahren aus Beispiel 45 angewendet, unter Verwendung von 4-(3-Fluoro-4-(piperidin-4-yloxy)benzoyl)-4-aza-[6,5]-spiro-[5,6]-benzododec-2'-en als Ausgangsstoff. Die oben angegebene Verbindung wurde als weißes Pulver gewonnen. MS(MH+) = 477.
  • Beispiel 49
  • (A) Analyse (Assay) der In-vitro-Bindung
  • Assaypuffer bestehend aus 50mM Tris-Cl, 5mM MgCl2, 0,1% BSA (pH 7,5) enthaltend 5μg/ml Aprotinin, Leupeptin, Pepstatin, 50μg/ml Bacitracin und 1 mM Pefabloc. H3-Vasopressin ist 3H-Arginin-8-vasopressin (68,5Ci/mmol, endgültige Konzentration im Assay ist 0,65–0,75nM). In die Kavitäten von 96-Well Rundboden-Mikrotiterplatten aus Polypropylen werden Pufferlösung, zu testende Verbindung, Membran (mit humanem V2-Rezeptor) und H3-Vasopressin gegeben. Die Reaktionsplatten ruhen eine Stunde bei Raumtemperatur. Die Proben werden durch Unifilter GF/C-Platten (vorher in 0,3 Polyethyleneimin getränkt) filtriert. Die Platten werden fünfmal mit kalter physiologischer Kochsalzlösung (enthaltend 0,05% Tween 20) gewaschen. Nach dem Trocknen werden die Böden der Filterplatten verschlossen. Zu jedem Filter werden 0,025ml Microscint-20 hinzugefügt. Der Deckel der Platte wird verschlossen und die Platte wird gezählt. Unspezifische Bindung wird durch Hinzugeben von 1,25μM Arginin-8-Vasopressin in die entsprechenden Kavitäten bestimmt. %Inh (%Hemmung) wird wie folgt berechnet:
  • Figure 00480001
  • (B) Über die funktionale Aktivität der Vasopressin-Rezeptoren
  • Der V1a-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der bei Aktivierung eine gesteigerte intrazelluläre Mobilisierung von Kalzium bewirkt. Zur Beurteilung der funktionalen V1a-Rezeptor-Aktivität von Verbindungen wurden HEK-293-Zellen mit dem humanen V1a-Rezeptor transfiziert (V1a-HEK-Zellen). HEK-293-Zellen wurden in mit 10% FBS und Glutamin ergänztem DMEM (Dulbecco's Modified Eagle Medium) kultiviert. Die HEK-Zellen wurden vierzehntäglich durch Trypsinisierung passagiert und in 96-Well Mikrotiterplatten ausgesät (33000 Zellen pro Kavität). HEK-293-Zellen wurden unter Verwendung von DMRIE-C Reagenz (Life Technologies) mit humaner V1a-Rezeptor-DNA transfiziert. Stabile Linien wurden durch Auswahl von Zellen erzeugt, die in Geneticin enthaltenden Medien kultiviert wurden. Nachdem sie 4–6 Tage auf schwarzen Packard Clear-View 96-Well Mikrotiterplatten kultiviert wurden, wurden die V1a-HEK-Zellen mit dem kalzium-sensitiven Fluoreszenzfarbstoff FLUG-3 AM beladen. Änderungen der Zellfluoreszenz wurden mittels FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader; Molecular Devices, Sunnyvale, CA) quantifiziert. Zuerst wurden die zu testenden Verbindungen zu den Zellen hinzugefügt und die sich ergebenden Veränderungen der Fluoreszenz gemessen, um die agonistische Aktivität der Rezeptoren zu bestimmen. Fünf Minuten später wurden die Zellen mit Vasopressin erregt, um die antagonistische Aktivität der Verbindungen zu überprüfen. Rezeptorantagonisten hemmen die Fähigkeit von Vasopressin, eine Zunahme der intrazellulären Fluoreszenz anzuregen. IC50-Werte wurden berechnet.
  • In den folgenden Tabellen I bis VI werden für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Daten dargelegt, welche die Bindung der Vasopressinrezeptoren und die funktionale Aktivität der V1a-Vasopressinrezeptoren betreffen.
  • Tabelle I
    Figure 00490001
    • 1Enantiomer (Bestimmung der absoluten Stereochemie liegt noch nicht vor)
  • Tabelle II
    Figure 00500001
  • Tabelle III
    Figure 00500002
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
    • 1Enantiomer (Bestimmung der absoluten Stereochemie liegt noch nicht vor)
  • Tabelle IV
    Figure 00530002
  • Tabelle V
    Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Figure 00670001
  • Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Figure 00700001
  • Figure 00710001
  • Figure 00720001
  • Tabelle VI
    Figure 00730001
  • Beispiel 50
  • Funktionale Aktivität der V2-Vasopressin-Rezeptoren
  • Der V2-Rezeptor ist ebenfalls ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der bei Aktivierung einen gesteigerten cAMP-Umsatz bewirkt. Antagonismus gegen den V2-Rezeptor wird durch Messung der cAMP-Akkumulation in transfizierten HEK-293-Zellen, die den humanen V2-Rezeptor darstellen (V2-HEK-Zellen), untersucht. Verbindungen werden auf die Fähigkeit hin überprüft, die Anregungseffekte von Vasopressin auf die cAMP-Akkumulation zu blockieren. Der cAMP-Gehalt der Zelle wird mit einem Radioimmunoassay mittels NEN-FlashPlates gemessen.
  • Beispiel 51
  • Umkehrung von Vasopressin-induziertem Bluthochdruck bei Ratten.
  • Die blutdrucksenkende Wirkung einer Verbindung kann mit Hilfe der Modellierung eines Vasopressin-induzierten Bluthochdrucks unter Narkose bewertet werden. Männliche normotensive Long-Evans-Ratten mit einem Körpergewicht zwischen 350 und 450 g können mit Pentobarbital (35 mg/kg, ip) anästhesiert werden. Während der Prozedur wird die Anästhesie durch eine intraperitoneale Infusion von 10 mg/kg/h gehalten. Argininvasopressin (AVP) kann infundiert werden (30 ng/kg/min, iv), um einen stabilen hypertensiven Zustand hervorzurufen (Zunahme des durchschnittlichen arteriellen Blutdrucks um ca. 50 mmHg). Die zu untersuchenden Verbindungen können mit zunehmender Dosis verabreicht werden und die maximale Verringerung des durchschnittlichen arteriellen Blutdrucks kann aufgezeichnet werden. Aus dem linearen Anteil des Verhältnisses zwischen Dosis und Reaktion kann für jedes Tier ein ED50 bestimmt werden.
  • Die vorhergehende Beschreibung legt die Prinzipien der vorliegenden Erfindung dar, wobei die Beispiele dem Zweck der Illustration dienen.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00750001
    wobei R1 ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Halogen, Amino, substituiertem Amino, Hydroxy, Alkyloxy, Phenyl, substituiertem Phenyl, Alkylthio, Arylthio, Alkylsulfoxid, Arylsulfoxid, Alkylsulfon und Arylsulfon;
    Figure 00750002
    wobei R' Phenyl, substituiertes Phenyl oder -Bp-G-Eq W ist; wobei (a) B NH ist; (b) G Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; (c) E O, S, NH, (CH2)iN(R'')CO oder (CH2)iCONR'' ist, wobei R'' Wasserstoff Alkyl oder substituiertes Alkyl ist; (d) W ein bis drei Glied(er) ist bzw. sind, das bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Amino, substituiertem Amino, Alkylthiophenyl, Alkylsulfoxidphenyl, Aryl, substituiertem Aryl, Heteroaryl und substituiertem Heteroaryl; (e) p unabhängig 0 oder 1 ist; (f) q unabhängig 0 oder 1 ist; (g) m unabhängig 1, 2 oder 3 ist; und (h) i unabhängig 0, 1, 2 oder 3 ist; R4 H ist; R5 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, substituiertem Alkoxycarbonyl, -(CH2)kNZ1Z2 und -CONZ1Z2, wobei k eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist und Z1 und Z2 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, substituiertem Alkyl, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, Aminocarbonyl und substituiertem Aminocarbonyl, oder N, Z1 und Z2 zusammen Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl bilden; a eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn R1 Iod, Brom, Alkylthio, Arylthio; Alkylsulfon oder Arylsulfon ist, a eine Doppelbindung ist; A Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; X CH, wenn a eine Doppelbindung ist, CH2, CHOH oder C=O, wenn a eine Einfachbindung ist, ist; und n 1 oder 2 ist; oder ein optisches Isomer, Enantiomer, Diastereomer oder Razemat derselben, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz derselben; wobei: Alkyl eine gerade oder verzweigte Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Ringkohlenstoffen ist; substituiertes Alkyl Alkyl ist, das mit Amino, substituiertem Amino, Halogen, Hydroxy, Heterocyclyl, substituiertem Heterocyclyl, Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl, Heteroaryl, substituiertem Heteroaryl und/oder Aryl substituiert ist; Heterocyclyl ein 3- bis 8-gliedriges, gesättigtes oder teilweise gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S, oder ein 3-, 4-, 7- oder 8-gliedriges, nicht gesättigtes, einzelnes oder kondensiertes Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und einem bis drei Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S; substituiertes Heterocyclyl Heterocyclyl ist, das mit einer oder mehreren unabhängigen Gruppen H, Halogen, Oxo, OH, Alkyl, substituiertem Alkyl, Amino, Heteroaryl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxy oder NZ1Z2 substituiert ist; Aryl Phenyl oder Naphthyl ist; substituiertes Aryl Aryl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, Aral koxy, substituiertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Nitro, optional substituiertem Amino, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, -O(CO)O-Alkyl, -O-Heterocyclyl, optional substituiert mit optional substituiertem Alkyl oder Alkylcarbonyl, optional substituiertem Heteroaryl und nicht-substituiertem mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten des Phenyls unabhängig ausgewählt sind aus Aryl, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Alkoxy, substituiertem C1-C8-Alkyl, fluoriertem C1-C8-Alkoxy, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkylamino, Dialkylamino und Heteroaryl; Heteroaryl ein stabiles 5- oder 6-gliedriges, monocyclisches aromatisches Ringsystem ist, das aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Heteroatomen besteht, die ausgewählt sind aus N, O und S; substituiertes Heteroaryl Heteroaryl ist, das mit einem bis drei Substituenten substituiert ist, der bzw. die unabhängig ausgewählt ist bzw. sind aus C1-C8-Alkyl, substituiertem C1-C8-Alkyl, Halogen, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Nitro, Carboxyl, Alkylcarboxyl und Hydroxy, mit der Ausnahme, daß, wenn Aryl mit
    Figure 00780001
    substituiert ist,
    Figure 00780002
    substituiert sein kann mit Alkoxycarbonyl oder -NZ1Z2; substituiertes Amino Amino ist, das mit wenigstens einem Glied substituiert ist, das ausgewählt ist aus Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Alkoxy und Amino; substituiertes Aminocarbonyl Aminocarbonyl ist, das mit wenigstens einem Glied substituiert ist, das ausgewählt ist aus Halogen, Alkyl, substituiertem Alkyl, Aryl, Alkoxy und Amino; Aralkoxy eine Alkoxygruppe angibt, die mit einer Arylgruppe substituiert ist; jedes Mal, wenn der Begriff Alkyl oder Aryl oder entweder jede ihrer Präfixwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftreten, er so interpretiert werden soll, um die oben gegebenen Begrenzungen für Alkyl und Aryl einzuschließen.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei -R2-R3-
    Figure 00790001
    ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei a eine Doppelbindung ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R' -Bp-G-Eq-W oder Phenyl, unabhängig substituiert mit einer oder mehreren Gruppen ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Alkoxy, Nitro, Amino,
    Figure 00790002
    optional substituiert mit einer Gruppe ausgewählt aus Alkyl, substituiertem Alkyl, Aldehyd, Alkylcarbonyl, Carboxyl, Alkylcarboxyl, Alkoxycarbonyl und -NZ1Z2,
    Figure 00790003
    optional substituiert mit Alkyl oder substituiertem Alkyl,
    Figure 00790004
    optional substituiert mit Alkyl oder substituiertem Alkyl, O(CO)O-Alkyl, Hydroxy, Halogen, Alkyloxycarbonyl, -O-Heterocyclyl optional substituiert mit optional substituiertem Alkyl oder Alkylcarbonyl, und NZ1Z2 ist, wobei Z1 und Z2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei (a) p 0 ist und q 1 ist; (b) G Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; (c) E NHCO ist; und (d) W Phenyl oder substituiertes Phenyl ist.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, wobei R5 -CONZ1Z2 ist, wobei Z1 und Z2 wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, wobei X CH2, CHOR oder C=O ist.
  8. Verbindung nach Anspruch 7, wobei -R2-R3-
    Figure 00800001
    ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, wobei R1 H ist; R4 H ist; R5 H ist; R' substituiertes Phenyl oder -Bp-G-Eq-W ist; wobei (a) W Phenyl oder substituiertes Phenyl ist; (b) E NHCO ist; und (c) p 0 ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, wobei n 1 ist und a eine Doppelbindung ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, welche ist: (S)-4-(2-Fluorphenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en; oder (R)-4-(2-Fluorphenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en; oder (S)-4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en; oder (R)-4-(2-Phenylbenzoyl-4-aminobenzoyl)-3'-(2-(N,N-dimethylaminoethylaminocarbonyl))-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]benzoundec-2'-en; oder 4-[3-Methoxy-4-(3-hydroxymethylpyrrol-1-yl)benzoyl]-3'-[2-(N,N-dimethylamino)ethylcarboxamido]-4-aza-[6,4]-spiro-[5,6]-benzoundec-2'-en.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder die Zusammensetzung nach Anspruch 12 zur Verwendung in der: Behandlung einer Person, die unter einem Zustand leidet, der mit einer Vasopressinrezeptoralctivität verbunden ist, oder Inhibierung des Beginns eines Zustands bei einer Person, der mit Vasopressinrezeptoraictivität verbunden ist, wie einer Innenohrfehlstörung, Bluthochdruck, kongestiver Herzfehler, Herzinsuffizienz, Koronarvasospasmus, Herzischämie, Leberzirrhose, Nierenvasospasmus, Nierenversagen, Cerebralödem, Ischämie, Schlaganfall, Thrombose, Wasserretention, Aggression, obzessiv-kompulsive Fehlstörung, Dysmenorrhoe, nephrotisches Syndrom, oder einer zentralen Nervenverletzung, bevorzugt kongestiver Herzfehler oder Herzinsuffizienz.
  14. Verfahren zum Herstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend ein Mischen irgendeiner der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers.
  15. Irgendeine der Zwischenstufen, die unten dargelegt sind, wobei R1, R4, R5, A und n wie in Anspruch 1 sind:
    Figure 00820001
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