DE60117617T2 - Pyrazinochinoxalin-derivate als serotonin-agonisten und -antagonisten - Google Patents

Pyrazinochinoxalin-derivate als serotonin-agonisten und -antagonisten Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Verbindungen, die durch die Strukturformeln (I) und (I-a):
    Figure 00010001
    dargestellt werden, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R9, n, und X hier beschrieben sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, umfassend diese neuartigen Verbindungen als die wirksamen Inhaltsstoffe und die Verwendung der neuartigen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung bestimmter Störungen. Die Verbindungen dieser Erfindung sind Serotonin-Agonisten und -Antagonisten und sind nützlich bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Störungen des Zentralnervensystems einschließlich Fettleibigkeits-, Angst-, Depressions-, Psychose-, Schizophrenie-, Schlaf- und sexuellen Störungen, Migräne und anderen Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen, wie etwa Dysfunktion der Motilität des gastrointestinalen Trakts, in Zusammenhang stehen.
  • Es existiert eine starke Korrelation für die Beziehung zwischen der 5-HT2-Rezeptormodulation und einer Vielzahl von Krankheiten und Therapien. Bis heute sind drei Subtypen der 5-HT2-Rezeptorklasse identifiziert worden, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C. Vor den frühen 1990er Jahren wurden die 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptoren als 5-HT1C beziehungsweise 5-HT2 bezeichnet.
  • Der Agonismus oder Antagonismus von 5-HT2-Rezeptoren, entweder selektiv oder nichtselektiv, ist mit der Behandlung verschiedener Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) in Zusammenhang gebracht worden. Es wurde gezeigt, dass Liganden, die Affinität zu den 5-HT2-Rezeptoren besitzen, zahlreiche physiologische und Verhaltens-Wirkungen haben (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). In der nahen Vergangenheit ist der Beitrag der serotonergen Aktivität auf die Art der Wirkung von antidepressiven Arzneistoffen gut dokumentiert worden. Verbindungen, die den gesamten basalen Tonus von Serotonin im ZNS erhöhen, sind erfolgreich als Antidepressiva entwickelt worden. Die Serotonin-selektiven Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI) funktionieren durch Erhöhen der Menge von Serotonin, das in der Nervensynapse vorhanden ist. Diese bahnbrechenden Behandlungen sind jedoch nicht ohne Nebeneffekte und leiden an einem verspäteten Einsetzen der Wirkung (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl), 3, 1993). Infolge des Mechanismus' der Wirkung der SSRIs bewirken sie die Aktivität einer Reihe von Serotoninrezeptor-Subtypen. Diese nicht-spezifische Modulation der Familie der Serotoninrezeptoren spielt höchst wahrscheinlich eine bedeutende Rolle bei dem Nebenwirkungsprofil. Außerdem weisen diese Verbindungen oft eine hohe Affinität zu einer Reihe der Serotoninrezeptoren, ebenso wie eine Vielzahl von anderen Monoamin-Neurotransmittern, und zu Störungs-Rezeptoren auf. Etwas von der Kreuzreaktivität des Rezeptors wegzunehmen, würde eine Überprüfung und mögliche Entwicklung von starken therapeutischen Liganden mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil erlauben.
  • Es gibt reichlich Hinweise, um die Rolle von selektiven 5-HT2-Rezeptor-Liganden in einer Reihe von Krankheitstherapien zu untermauern. Die Modulation der 5-HT2-Rezeptoren ist mit der Behandlung von Schizophrenie und Psychosen in Zusammenhang gebracht worden (Ugedo, L. et al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989). Die Stimmung, das Verhalten und die Halluzinogenese kann durch 5-HT2-Rezeptoren im limbischen System und im cerebralen Cortex beeinflusst werden. Die 5-HT2-Rezeptormodulation im Hypothalamus kann den Appetit, die Thermoregulation, den Schlaf, das Sexualverhalten, die motorische Aktivität und die neuroendokrine Funktion beeinflussen (Hartig, P. et al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). Es gibt auch Hinweise, die darauf hinweisen, dass 5-HT2-Rezeptoren Hypoaktivität vermitteln, Mästung bei Ratten bewirken und Peniserektionen vermitteln (Psychopharmacology, 101, 57, 1990).
  • Verbindungen, die Selektivität für den 5-HT2B-Rezeptor zeigen, sind nützlich beim Behandeln von Leiden wie etwa Tachygastrie, Hypermotilität, die mit Reizdarmsyndrom in Zusammenhang steht, Konstipation, Dyspepsie und anderen peripher vermittelten Leiden.
  • Es ist gezeigt worden, dass 5-HT2A-Antagonisten bei der Behandlung von Schizophrenie, Angst, Depression und Migräne wirksam sind (Koek, W., Neuroscience und Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Abgesehen von den vorteilhaften antipsychotischen Wirkungen sind klassische Neuroleptika häufig für das Hervorrufen von akuten extrapyramidalen Nebeneffekten und neuroendokrinen Störungen verantwortlich. Diese Verbindungen besitzen allgemein eine bedeutende Affinität zum Dopamin-D2-Rezeptor (ebenso wie Affinität zu anderen Störungs-Rezeptoren), die häufig mit extrapyramidalen Symptomen und dystonem Syndrom in Zusammenhang steht, was somit ihre Effizienz als „Goldstandard"-Behandlungen bei Schizophrenie und verwandten Störungen beeinträchtigt. Verbindungen, die ein günstigeres Selektivitätsprofil besäßen, würden eine mögliche Verbesserung für die Behandlung von ZNS-Störungen darstellen.
  • Die US-Patente mit den Nummern 3,914,421; 4,013,652; 4,115,577; 4,183,936 und 4,238,607 offenbaren Pyridopyrrolobenz-Heterocyclen der Formel:
    Figure 00030001
    wobei X O, S, S(=O) oder SO2 darstellt; n gleich 0 oder 1 ist; R1 verschiedene Kohlenstoffsubstituenten und Z einen einzelnen Substituenten von H, Methyl, oder Chlor darstellt.
  • Das US-Patent mit der Nummer 4,219,550 offenbart Pyridopyrrolobenz-Heterocyclen der Formel:
    Figure 00040001
    wobei X O oder S darstellt; R1 C1-4-Alkyl oder Cyclopropyl darstellt; R2 H, CH3, OCH3, Cl, Br, F, oder CF3 darstellt; und (A) -CH2-, -CH(CH3)- oder -CH2CH2- darstellt.
  • Die Europäische Patentanmeldung EP 473 550 A1 offenbart Indolonaphthyridine der Formel:
    Figure 00040002
    wobei X und Y H oder einen einfachen Ring darstellen, R1 H, Alkyl, Alkylcarbonylalkyl, Arylcarbonylalkyl, Aralkyl oder ein einfach oder zweifach substituiertes Carbamoylalkyl darstellt; und R3, R4 und R5 H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Trifluormethyl darstellen.
  • Die Internationale Patentanmeldung (PCT) WO 00/35922 offenbart Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)on-Derivate der Formel:
    Figure 00040003
    als 5HT2C-Agonisten, wobei X CR5R6 oder Carbonyl darstellt; R H oder Alkyl darstellt; R' H, Alkyl, Acyl oder Aroyl darstellt und R1, R2, R3 und R4 unabhängig H, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Trifluoralkyl, Cyano, Alkylsulfonamid, Alkylamid, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Trifluoralkoxy, Acyl oder Aroyl darstellen.
  • Keine der vorstehenden Literaturangaben legt nahe oder offenbart die Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
  • Es bleibt ein Bedarf, neue Verbindungen zu entdecken, die als Serotonin-Agonisten und -Antagonisten nützlich sind, die bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Störungen des Zentralnervensystems nützlich sind. Als solche offenbart die vorliegende Erfindung neuartige Verbindungen, die ein niedriges Molekulargewicht aufweisen, als Serotonin-Agonisten und -Antagonisten nützlich sind und eine gute in vitro-Wirkung zur Verfügung stellen.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, neuartige Verbindungen bereit zu stellen, die als Agonisten oder Antagonisten von 5-HT2-Rezeptoren, insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren, nützlich sind, oder pharmazeutisch verträgliche Salze oder Prodrugs davon.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon, bereit zu stellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems einschließlich Fettleibigkeits-, Angst-, Depressions-, Psychose-, Schizophrenie-, Schlaf- und sexuellen Störungen, Migräne und anderen Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen, wie etwa Dysfunktion der Motilität des gastrointestinalen Trakts, in Zusammenhang stehen, bereit zu stellen.
  • Genauer stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung von mindestens einer der Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes oder einer Prodrugform davon für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit, Angst, Depression oder Schizophrenie bereit.
  • Diese und andere Gegenstände, die während der nachstehenden detaillierten Beschreibung offenbar werden, sind erreicht worden durch die Entdeckung der Erfinder, dass Verbindungen der Formel (I):
    Figure 00060001
    oder pharmazeutisch verträgliche Salz- oder Prodrugformen davon, wobei R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8 und R9 wie nachstehend definiert sind, wirksame Agonisten oder Antagonisten von 5-HT2-Rezeptoren sind.
  • So stellt die vorliegende Erfindung in einer ersten Ausführungsform eine neuartige Verbindung der Formel (I):
    Figure 00060002
    oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon bereit, wobei:
    R1 ausgewählt ist aus
    H,
    C(=O)R2,
    C(=O)OR2,
    C1-8-Alkyl,
    C2-8-Alkenyl,
    C2-8-Alkinyl,
    C3-8-Cycloalkyl,
    mit Z substituiertem C1-6-Alkyl,
    mit Z substituiertem C2-6-Alkenyl,
    mit Z substituiertem C2-6-Alkinyl,
    mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl,
    mit Z substituiertem Aryl,
    einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist,
    mit Y substituiertem C1-3-Alkyl,
    mit Y substituiertem C2-3-Alkenyl,
    mit Y substituiertem C2-3-Alkinyl,
    mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl,
    mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl,
    mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl,
    mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und
    einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist;
    Y ausgewählt ist aus
    mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl,
    mit Z substituiertem Aryl,
    einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist,
    mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl,
    mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiertem Aryl, und
    einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiert ist;
    Z ausgewählt ist aus
    H,
    -CH(OH)R2,
    -C(Ethylendioxy)R2,
    -OR2,
    -SR2,
    -NR2R3,
    -C(O)R2,
    -C(O)NR2R3,
    -NR3C(O)R2,
    -C(O)OR2,
    -OC(O)R2,
    -CH(=NR4)NR2R3,
    -NHC(=NR4)NR2R3,
    -S(O)R2,
    -S(O)2R2,
    -S(O)2NR2R3 und
    -NR3S(O)2R2;
    R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    Halogen,
    C1-3-Halogenalkyl,
    C1-4-Alkyl,
    C2-4-Alkenyl,
    C2-4-Alkinyl,
    C3-6-Cycloalkyl,
    mit 0 bis 5 R42 substituiertem Aryl,
    einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist;
    R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy;
    alternativ R2 und R3 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden;
    R4, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl;
    R4a H oder C1-4-Alkyl ist;
    R4b H ist;
    alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden;
    R5 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R6 H oder C1-4-Alkyl ist;
    alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 00090001
    zu bilden, wobei
    X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR10CH2-, -NCH(=O)- oder -C(=O)NH- darstellt; und
    n gleich 1 oder 2 ist;
    R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus
    H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy,
    mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl,
    mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest,
    mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist,
    OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15;
    R8 ausgewählt ist aus
    H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy,
    mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl,
    mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl,
    mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl,
    mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest,
    mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist,
    OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15;
    R10 ausgewählt ist aus H,
    mit 0 bis 2 R10A substituiertem C1-4-Alkyl,
    mit 0 bis 2 R10 A substituiertem C2-4-Alkenyl,
    mit 0 bis 1 R10A substituiertem C2-4-Alkinyl, und C1-4-Alkoxy;
    R10A ausgewählt ist aus
    C1-4-Alkoxy,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest,
    mit 0 bis 3 R33 substituiertem Phenyl, und
    einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, substituiert mit 0 bis 2 R44;
    R11 ausgewählt ist aus
    H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2,
    C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest,
    mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl,
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist;
    OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15;
    R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl,
    mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl,
    mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl,
    mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl,
    mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist;
    R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl,
    einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist;
    R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl;
    alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden;
    alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist;
    R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H und C1-4-Alkyl;
    R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl;
    R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-;
    R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl;
    R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-;
    mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl; und
    mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl;
    R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O,
    C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl,
    mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl,
    mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist;
    R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2,
    C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl,
    mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl,
    mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und
    einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist;
    R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist;
    R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy;
    R45 C1-4-Alkyl ist;
    R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und
    R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus
    H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R5 H oder C1-4-Alkyl ist und R6 H oder C1-4-Alkyl ist, mindestens einer der Reste R7, R8 und R9 entweder 1) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1 bis 5 R33 substituierten Arylrest darstellt; sein muss.
    • [2] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; R7 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, NR12R13, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit R11 substituiertem Methyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, NR12R13, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit R11 substituiertem Methyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl; R9 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy und (C1-4-Halogenalkyl)oxy; R11 mit 0 bis 5 R33 substituiertes Aryl ist; R12 mit 0 bis 5 R33 substituiertes Aryl ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R7 oder R8 entweder 1) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1 bis 5 R33 substituierten Arylrest darstellt, sein muss.
    • [3] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neuartige Verbindung der Formel (I) bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus H, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-5-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-5-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2 C3-6-Cycloalkyl ist; R4a H ist; R4b H ist; R7 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11, mit R11 substituiertem Methyl, und mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11, mit R11 substituiertem Methyl, und mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl; R9 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R11 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R12 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R13 H, Methyl oder Ethyl ist; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10- gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R7 oder R8 entweder 1) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1 bis 5 R33 substituierten Arylrest darstellt, sein muss.
    • [4] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, tans-2-Butenyl, 3-Methylbutenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 und -CH2-C≡CH; R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; R8 ausgewählt ist aus 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-CF3-4-Methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluorphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3O-phenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-Phenyl, 2-F-5-Me-Phenyl, 2-MeO-5-F-Phenyl, 2-Me-3-Cl-Phenyl, 3-NO2-Phenyl, 2-NO2-Phenyl, 2-Cl-3-Me-Phenyl, 2-Me-4-EtO-Phenyl, 2-Me-4-F-Phenyl, 2-Cl-6-F-Phenyl, 2-Cl-4-(CHF2)O-Phenyl, 2,4-diMeO-6-F-Phenyl, 2-CF3-6-F-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-Phenyl, 2,3,4-triF-Phenyl, 2,6-diF-4-Cl-Phenyl, 2,3,4,6-tetraF-Phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-Phenyl, 2-CF3-4-EtO-Phenyl, 2-CF3-4-iPrO-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl, 2-CF3-4-F-Phenyl, 2-Cl-4-EtO-Phenyl, 2-Cl-4-iPrO-Phenyl, 2-Et-4-MeO-Phenyl, 2-CHO-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-Phenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-Phenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-Phenyl, 2-F-4-MeO-Phenyl, 2-Cl-4-F-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-Me-4-MeS-Phenyl, 2-CF3-4-CN-Phenyl, 2-CHO-Phenyl, 3-CHO-Phenyl, 2-HOCH2-Phenyl, 3-HOCH2-Phenyl, 3-MeOCH2-Phenyl, 3-Me2NCH2-Phenyl, 3-CN-4-F-Phenyl, 2-Me-4-H2NCO-Phenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-Phenyl, 3-H2NCO-4-F-Phenyl, 2-Me2NCH2-4-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CH3C(=O)-Phenyl, Phenyl-NH-, (1-Naphthyl)-NH-, (2-Naphthyl)-NH-, (2-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (3-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (4-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (2-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CN-Phenyl)-NH-, (2-OCF3-Phenyl)-NH-; (2-SMe-Phenyl)-NH-, (3-F-Phenyl)-NH-, (3-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CH3-Phenyl)-NH-, (3-OMe-Phenyl)-NH-, (3-CN-Phenyl)-NH-, (3-OCF3-Phenyl)-NH-, (3-SMe-Phenyl)-NH-, (4-F-Phenyl)-NH-, (4-Cl-Phenyl)-NH-, (4-CF3-Phenyl)-NH-, (4-CH3-Phenyl)-NH-, (4-OMe-Phenyl)-NH-, (4-CN-Phenyl)-NH-, (4-OCF3-Phenyl)-NH-, (4-SMe-Phenyl)-NH-, (2,3-diCl-Phenyl)-NH-, (2,4-diCl-Phenyl)-NH-, (2,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,6-diCl-Phenyl)-NH-, (3,4-diCl-Phenyl)-NH-, (3,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,3-diF-Phenyl)-NH-, (2,4-diF-Phenyl)-NH-, (2,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,6-diF-Phenyl)-NH-, (3,4-diF-Phenyl)-NH-, (3,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,3-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,3-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,3-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,6-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CH3-Phenyl)-N-, (2-Cl-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-Phenyl-NH-, (2-OMe-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-Phenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-Phenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-Phenyl)-NH- und (3-CHO-4-OMe-Phenyl)-NH-; und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy.
    • [5] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-a):
      Figure 00270001
      bereit, wobei: X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR10CH2- oder -CH2NR10- ist; n gleich 1 oder 2 ist; R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R10 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN; C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl.
    • [6] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-b):
      Figure 00330001
      bereit, wobei: wobei: X -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- oder -CH2S- darstellt; R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-4-Alkenyl, und mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-4-Alkinyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-10-Cylcoalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6- Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl; und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl.
    • [7] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-b):
      Figure 00380001
      bereit, wobei: X -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2- oder -SCH2- darstellt; R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-4-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-3-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl; C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus einem N, zwei N, drei N, einem N einem O, und einem N einem S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, Methyl, Ethyl und Propyl; R33 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-; C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47; NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH; CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl und C1-3-Alkyl; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-3-Alkyl; R43 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
    • [8] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-b) bereit, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-4-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-3-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls mit -O- oder -N(R14)- substituiert ist; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, Methyl, Ethyl und Propyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-; C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl und C1-3-Alkyl; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-3-Alkyl; R43 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes davon mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
    • [9] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-b) bereit, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; R1 ausgewählt ist aus H, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-5-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-5-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2 C3-6-Cycloalkyl ist; R4a H ist; R4b H ist; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R8 ausgewählt ist aus R11 mit R11 substituiertem Methyl, mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R12 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R13 H, Methyl oder Ethyl ist; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl; wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R16, bei jedem Auftrete, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2.
    • [10] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I-b):
      Figure 00510001
      bereit, wobei: wobei: R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methylbutenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 und -CH2-C≡CH; R4a H ist; 44b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy; R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Methyl-C(=O)-, Ethyl-C(=O)-, Propyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Butyl-C(=O)-, Phenyl-C(=O)-, Methyl-CO2-, Ethyl-CO2-, Propyl-CO2-, Isopropyl-CO2-, Butyl-CO2-, Phenyl-CO2-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Diisopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO2-, Diethylamino-SO2-, Dipropylamino-SO2-, Diisopropylamino-SO2-, Dibutylamino-SO2-, Diphenylamino-SO2-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Diisopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-CF3-4-Methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluorphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3O-phenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-Phenyl, 2-F-5-Me-Phenyl, 2-MeO-5-F-Phenyl, 2-Me-3-Cl-Phenyl, 3-NO2-Phenyl, 2-NO2-Phenyl, 2-Cl-3-Me-Phenyl, 2-Me-4-EtO-Phenyl, 2-Me-4-F-Phenyl, 2-Cl-6-F-Phenyl, 2-Cl-4-(CHF2)O-Phenyl, 2,4-diMeO-6-F-Phenyl, 2-CF3-6-F-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-Phenyl, 2,3,4-triF-Phenyl, 2,6-diF-4-Cl-Phenyl, 2,3,4,6-tetraF-Phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-Phenyl, 2-CF3-4-EtO-Phenyl, 2-CF3-4-iPrO-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl, 2-CF3-4-F-Phenyl, 2-Cl-4-EtO-Phenyl, 2-Cl-4-iPrO-Phenyl, 2-Et-4-MeO-Phenyl, 2-CHO-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-Phenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-Phenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-Phenyl, 2-F-4-MeO-Phenyl, 2-Cl-4-F-Phenyl, (2-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH2CH=CH2, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-Phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, EtCO2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2CH2-, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-Me-4-MeS-Phenyl, 2-CF3-4-CN-Phenyl, 2-CHO-Phenyl, 3-CHO-Phenyl, 2-HOCH2-Phenyl, 3-HOCH2-Phenyl, 3-MeOCH2-Phenyl, 3-Me2NCH2-Phenyl, 3-CN-4-F-Phenyl, 2-Me-4-H2NCO-Phenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-Phenyl, 3-H2NCO-4-F-Phenyl, 2-Me2NCH2-4-MeO-Phenyl-, 2-Me-4-CH3C(=O)-Phenyl, Phenyl-S-, Me2N-, 1-Pyrrolidinyl, Phenyl-NH-, Benzyl-NH-, (1-Naphthyl)-NH-, (2-Naphthyl)-NH-, (2-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (3-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (4-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (2-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CN-Phenyl)-NH-, (2-OCF3-Phenyl)-NH-; (2-SMe-Phenyl)-NH-, (3-F-Phenyl)-NH-, (3-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CH3-Phenyl)-NH-, (3-OMe-Phenyl)-NH-, (3-CN-Phenyl)-NH-, (3-OCF3-Phenyl)-NH-, (3-SMe-Phenyl)-NH-, (4-F-Phenyl)-NH-, (4-Cl-Phenyl)-NH-, (4-CF3-Phenyl)-NH-, (4-CH3-Phenyl)-NH-, (4-OMe-Phenyl)-NH-, (4-CN-Phenyl)-NH-, (4-OCF3-Phenyl)-NH-, (4-SMe-Phenyl)-NH-, (2,3-diCl-Phenyl)-NH-, (2,4-diCl-Phenyl)-NH-, (2,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,6-diCl-Phenyl)-NH-, (3,4-diCl-Phenyl)-NH-, (3,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,3-diF-Phenyl)-NH-, (2,4-diF-Phenyl)-NH-, (2,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,6-diF-Phenyl)-NH-, (3,4-diF-Phenyl)-NH-, (3,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,3-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,3-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,3-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,6-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CH3-Phenyl)-N-, (2-Cl-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-Phenyl)-NH, (2-CF3-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-Phenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-Phenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-Phenyl)-NH- und (3-CHO-4-OMe-Phenyl)-NH-.
    • [11] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I):
      Figure 00570001
      oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus mit Z substituiertem C1-6-Alkyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkenyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkinyl, mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit Z substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; Z ausgewählt ist aus H, -CH(OH)R2, -C(Ethylendioxy)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3 -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3 und -NR3S(O)2R2; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; alternativ R2 und R3 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; R4, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
      Figure 00590001
      zu bilden, wobei: X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR10CH2-, -NHC(=O)- oder -C(=O)NH- ist; und n gleich 1 oder 2 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R10 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls mit -O- oder -N(R14)- substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47, Methyl, Ethyl und Propyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C3-5-Cycloalkyl, C1-3-Halogenalkyl, C1-6-Halogenalkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-, C1-3-Alkylthio-, C1-3-Alkyl-C(=O)- und C1-3-Alkyl-C(=O)NH-; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 ist 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2(Phenyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; und R48, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; mit der Maßgabe, dass, wenn R5 H oder C1-4-Alkyl ist und R6 H oder C1-4-Alkyl ist, R1 nicht C1-6-Alkyl ist.
    • [12] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus mit Z substituiertem Ethyl, mit Z substituiertem Propyl, mit Z substituiertem Butyl, mit Z substituiertem Propenyl, mit Z substituiertem Butenyl, mit R2 substituiertem Ethyl, mit R2 substituiertem Propyl, mit R2 substituiertem Butyl, mit R2 substituiertem Propenyl, und mit R2 substituiertem Butenyl; Z ausgewählt ist aus H, -CH(OH)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3 und -NR3S(O)2R2; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 3 R42 substituiertem Phenyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Naphthyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclopropyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclobutyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclopentyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclohexyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Pyridyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indolinyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzimidazolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzotriazolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzothienyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzofuranyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Phthalimid-1-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Inden-2-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indazolyl; mit 0 bis 3 R41 substituiertem Tetrahydrochinolinyl, und mit 0 bis 3 R41 substituiertem Tetrahydroisochinolinyl; R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
      Figure 00640001
      zu bilden, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; und n gleich 1 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF3 und -OCF3; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, OH, CF3, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO2(Methyl), -SO2(Ethyl), -SO2(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R48, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
    • [13] In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel (I) bereit, wobei: R1 ausgewählt ist aus -(CH2)3C(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Bromphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Methylphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Methoxyphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-Dichlorphenyl)phenyl), -(CH2)3C(=O)(3-Methyl-4-fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(2,3-Dimethoxyphenyl), -(CH2)3C(=O)(Phenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Chlorphenyl), -(CH2)3C(=O)(3-Methylphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-t-Butylphenyl), -(CH2)3C(=O)(3,4-Difluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(2-Methoxy-5-fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Fluor-1-naphthyl), -(CH2)3C(=O)(Benzyl), -(CH2)3C(=O)(4-Pyridyl), -(CH2)3C(=O)(3-Pyridyl), -(CH2)3CH(OH)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3CH(OH)(4-Pyridyl), -(CH2)3CH(OH)(2,3-Dimethoxyphenyl), -(CH2)3S(3-Fluorphenyl), -(CH2)3S(4-Fluorphenyl), -(CH2)3S(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3SO2(3-Fluorphenyl), -(CH2)3SO2(4-Fluorphenyl), -(CH2)3O(4-Fluorphenyl), -(CH2)3O(Phenyl), -(CH2)3O(3-Pyridyl), -(CH2)3O(4-Pyridyl), -(CH2)3O(2-NH2-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-3-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-Phenyl), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-Phenyl), -(CH2)3NH(4-Fluorphenyl), -(CH2)3N(Methyl)(4-fluorphenyl), -(CH2)3CO2(Ethyl), -(CH2)3C(=O)N(Methyl)(methoxy), -(CH2)3C(=O)NH(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(Phenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(Phenyl), -(CH2)2NHC(=O)(2-Fluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(2-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-Difluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-Difluorphenyl), -(CH2)3(3-Indolyl), -(CH2)3(1-Methyl-3-indolyl), -(CH2)3(1-Indolyl), -(CH2)3(1-Indolinyl), -(CH2)3(1-Benzimidazolyl), -(CH2)3(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl), -(CH2)3(1H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl), -(CH2)2(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl), -(CH2)2(1H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl), -(CH2)3(3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinyl), -(CH2)2C(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2C(=O)NH(4-Fluorphenyl), -CH2CH2(3-Indolyl), -CH2CH2(1-Phthalimidyl), -(CH2)4C(=O)N(Methyl)(methoxy), -(CH2)4CO2(Ethyl), -(CH2)4C(=O)(Phenyl), -(CH2)4(Cyclohexyl), -(CH2)3CH(Phenyl)2, -CH2CH2CH=C(Phenyl)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-Phenyl), -(CH2)3CH(4-Fluorphenyl)2, -CH2CH2CH=C(4-Fluorphenyl)2, -(CH2)2(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-Phenyl), -(CH2)3(1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(7-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(6-Cl-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(6-Br-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-Phenyl), -(CH2)3(1-Benzothien-3-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indol-1-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indol-1-yl), -(CH2)3(6-F-2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH2)3(5-F-2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indol-3-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indol-3-yl), -(CH2)3(9H-Purin-9-yl), -(CH2)3(7H-Purin-7-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-Phenyl)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-Phenyl)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)Phenyl,
      Figure 00690001
      R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R5 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
      Figure 00690002
      zu bilden, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; und n gleich 1 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl, HC(=O)-, Methyl-C(=O)-, Ethyl-C(=O)-, Propyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, nButyl-C(=O)-, Isobutyl-C(=O)-, secButyl-C(=O)-, tertbutyl-C(=O)-, Phenyl-C(=O)-, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, n-Butyl-C(=O)NH-, Isobutyl-C(=O)NH-, secButyl-C(=O)NH-, tertButyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, tert-Butylamino-, Phenylamino-, mit der Maßgabe, dass zwei der Substituenten R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy.
  • Eine in noch höherem Maße stärker bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus den offenbarten Beispielen 1 bis 8.
  • In einer zweiten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, bereit.
  • In einer dritten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung, die mit der 5HT2C-Rezeptormodulation in Zusammenhang steht, bereit.
  • In einer vierten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 11 bis 13 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung, die mit der 5HT2A-Rezeptormodulation in Zusammenhang steht, bereit.
  • In einer fünften Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit bereit.
  • In einer sechsten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 11 bis 13 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schizophrenie bereit.
  • In einer siebten Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung wie in den Ansprüchen 11 bis 13 definiert oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Depression bereit.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei einem Verfahren für die Behandlung einer Störung des Zentralnervensystems verwendet werden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, wobei die Verbindung ein 5HT2A-Antagonist oder ein 5HT2C-Agonist ist, an einen Empfänger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Bei diesem Verfahren ist die Verbindung vorzugsweise ein 5HT2A-Antagonist.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung bei diesem Verfahren vorzugsweise ein 5HT2C-Agonist.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei einem Verfahren für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems einschließlich Fettleibigkeits-, Angst-, Depressions-, Psychose-, Schizophrenie-, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Migräne, Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen, wie etwa Dysfunktion der Motilität des gastrointestinalen Trakts, in Zusammenhang stehen, verwendet werden, umfassend das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) an einen Empfänger, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Die Störung des Zentralnervensystems umfasst vorzugsweise Fettleibigkeit.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Störung des Zentralnervensystems Schizophrenie.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Störung des Zentralnervensystems Depression.
  • In einer anderen Ausführungsform umfasst die Störung des Zentralnervensystems Angst.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können bei der Therapie verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems einschließlich Fettleibigkeits-, Angst-, Depressions-, Psychose-, Schizophrenie-, Schlafstörungen, sexuellen Störungen, Migräne, Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
  • DEFINITIONEN
  • Die Verbindungen, die hier beschrieben sind, können asymmetrische Zentren aufweisen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die ein asymmetrisch substituiertes Atom beinhalten, können in optisch aktiven oder racemischen Formen isoliert werden. Es ist in dem Fachgebiet wohlbekannt, wie optisch aktive Formen herzustellen sind, wie etwa durch Aufspaltung racemischer Formen oder durch Synthese ausgehend von optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele geometrische Isomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können auch in den Verbindungen, die hier beschrieben sind, vorhanden sein, und alle solche stabilen Isomere sind in der vorliegenden Erfindung vorgesehen. Geometrische cis- und trans-Isomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden beschrieben und können isoliert werden als ein Gemisch von Isomeren oder als getrennte Isomere Formen. Alle chiralen, diastereomeren, racemischen Formen und alle geometrischen Isomeren Formen einer Struktur sind gemeint, wenn nicht die spezifische Stereochemie oder Isomere Form spezifisch angegeben ist.
  • Der Begriff „substituiert", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) an dem bezeichneten Atom mit einer Auswahl aus der angegebenen Gruppe ersetzt ist/sind mit der Maßgabe, dass die normale Wertigkeit des bezeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent Keto (d.h. =O) ist, dann werden 2 Wasserstoffatome an dem Atom ersetzt.
  • Wenn eine Variable (z.B. R2, R11, R33, R41, R42 etc.) mehr als einmal bei einem Grundbestandteil oder einer Formel für eine Verbindung auftritt, ist ihre Definition bei jedem Auftreten unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Auftreten. So kann zum Beispiel, wenn erklärt wird, dass eine Gruppe mit 0 bis 2 R2 ersetzt werden soll, diese Gruppe dann gegebenenfalls mit bis zu zwei R2-Resten substituiert sein, und R2 wird bei jedem Auftreten unabhängig von der Definition von R2 ausgewählt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen zulässig, wenn nur solche Kombinationen zu einer stabilen Verbindung führen.
  • Wenn erklärt wird, dass eine Bindung an einen Substituenten eine Bindung überbrücken soll, die zwei Atome in einem Ring verbindet, dann kann ein solcher Substituent an irgendein Atom in dem Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgeführt wird, ohne dass das Atom angegeben wird, über das ein solcher Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann ein solcher Substituent über jegliches Atom in einem solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind zulässig, wenn nur solche Kombinationen zu einer stabilen Verbindung führen.
  • Wie sie hier verwendet werden, sollen „Alkyl" oder „Alkylen" sowohl verzweigte als auch unverzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen; zum Beispiel bezeichnet „C1-C6-Alkyl" oder „C1-6-Alkyl" ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl und 4-Methylpentyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • „Alkenyl" oder „Alkenylen" sollen Kohlenwasserstoffketten von entweder einer unverzweigten oder einer verzweigten Konfiguration mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, zum Beispiel „C2-6-Alkenyl", und ein oder mehrere ungesättigte Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen, die an einer jeden stabilen Stelle entlang der Kette auftreten können, einschließen. Beispiele für Alkenyl schließen Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Methyl-3-pentenyl und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • „Alkinyl" oder „Alkinylen" sollen Kohlenwasserstoffketten von entweder einer unverzweigten oder einer verzweigten Konfiguration mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, zum Beispiel „C2-6-Alkinyl", und ein oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen, die an einer jeden stabilen Stelle entlang der Kette auftreten können, wie etwa Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen einschließen.
  • „Cycloalkyl" soll gesättigte Ring-Reste mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen einschließen. Zum Beispiel bezeichnet „C3-C6-Cycloalkyl" etwas wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • „Alkoxy" oder „Alkyloxy" stellt einen Alkylrest wie vorstehend definiert mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die an eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, dar. Beispiele von Alkoxy schließen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und s-Pentoxy ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ähnlich stellt „Alkylthio" einen Alkylrest wie vorstehend definiert mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, die durch eine Schwefelbrücke gebunden sind, dar.
  • „Halo" oder „Halogen", wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Jod, und „Gegenion" wird verwendet, um eine kleine, negativ geladene Spezies wie etwa Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen darzustellen.
  • „Haloalkyl" soll sowohl verzweigte als auch unverzweigte gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit der spezifizierten Anzahl von Kohlenstoffatomen, substituiert mit 1 oder mehreren Halogenen (zum Beispiel -CvFw, wobei v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v + 1) ist) darstellen. Beispiele für Haloalkyle schließen Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie es hier verwendet wird, soll „Carbocyclus" einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder einen 7- bis 13-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus bedeuten, wobei jeder gesättigt, teilweise ungesättigt oder aromatisch sein kann. Beispiele für solche Carbocyclen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin) ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie er hier verwendet wird, soll der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclischer Ring" oder „heterocyclisches Ringsystem" einen stabilen 5- to 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder einen 7- bis 14-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der gesättigt, teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus N, O und S einschließlich bicyclischer Reste, bei denen einer der vorstehend definierten heterocyclischen Ringe an einen Benzolring anneliert ist, besteht. Die Stickstoff- und Schwefel-Heteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an seine Seitenkette über ein Heteroatom oder Kohlenstoffatom, das zu einer stabilen Struktur führt, gebunden sein. Die heterocyclischen Ringe, die hier beschrieben sind, können an einem Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Falls spezifisch angegeben, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es ist bevorzugt, dass, wenn die gesamte Anzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 überschreitet, dann diese Heteroatome einander nicht benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die gesamte Anzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt.
  • Beispiele für Heterocyclen schließen 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, β-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazolopyridinyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isatinoyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isothiazolopyridinyl, Isoxazolyl, Isoxazolopyridinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolidinylperimidinyl, Oxindolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolopyridinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Ttriazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte Heterocyclen schließen Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Isatinoyl, Isoxazolopyridinyl, Isothiazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl und Pyrazolopyridinyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugte 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen schließen Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Imidazolyl und Oxazolidinyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Auch sind kondensierte Ringe und Spiroverbindungen eingeschlossen, die zum Beispiel die vorstehenden Heterocyclen enthalten.
  • Wie er hier verwendet wird, soll der Begriff „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" einen stabilen 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bedeuten, der aus dem Substituenten NR12R13 gebildet wird, der teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen, einem Stickstoffatom und 1 oder 2 zusätzlichen Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus N, O und S besteht. Die zusätzlichen Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring ist an seine Seitenkette durch das Stickstoffatom des Restes NR12R13 gebunden, was zu einer stabilen Struktur führt. Die heterocyclischen Ringe, die hier beschrieben sind, können an einem Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Falls spezifisch angegeben, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Es ist bevorzugt, dass, wenn die gesamte Anzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus 1 überschreitet, dann diese Heteroatome einander nicht benachbart sind. Es ist bevorzugt, dass die gesamte Anzahl von S- und O-Atomen in dem Heterocyclus nicht mehr als 1 beträgt. Der Begriff „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" soll eine Untermenge des Begriffs „heterocyclisches Ringsystem" sein. Bevorzugte Beispiele für ein 9- bis 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem sind Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolinyl, Dihydrobenzthiazolyl, Dihydrodioxobenzthiazolyl, Benzisoxazolinyl, 1H- Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Benzotriazolyl.
  • Außerdem sind eine Unterklasse von bevorzugten Heterocyclen Heterocyclen, die als ein Isosteres von einem cyclischen, aber nicht-heterocyclischen Substituenten wie etwa -CH2-C(=O)-Phenyl fungieren. Bevorzugte Beispiele für solche Heterocyclen schließen Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Furanyl, Imidazolinyl, 1H-Indazolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Thiophenyl und 1,2,3-Triazolyl ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Wie er hier verwendet wird, soll der Begriff „Aryl", oder aromatischer Rest, eine aromatische Einheit mit sechs bis zehn Kohlenstoffatomen bedeuten wie etwa Phenyl, Pyridinyl und Naphthyl.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" wird hier verwendet, um Bezug auf jene Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und oder Dosierungsformen zu nehmen, die, innerhalb des Umfangs einer soliden medizinischen Beurteilung, zur Verwendung bei Kontakt mit den Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Antwort oder ein(e) andere(s) Problem oder Komplikation entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis geeignet sind.
  • Wie es hier verwendet wird, bezieht sich „pharmazeutisch verträgliche Salze" auf Derivate der offenbarten Verbindungen, bei denen die Stammverbindung modifiziert wird, indem Säure- oder Basen-Salze daraus gemacht werden. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze schließen mineralische oder organische Säure-Salze von basischen Resten wie etwa Aminen, alkalische oder organische Salze von Säureresten wie etwa Carbonsäuren und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die pharmazeutisch verträglichen Salze schließen die üblichen nichttoxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung ein, die zum Beispiel aus nicht-toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden. Zum Beispiel schließen solche üblichen nicht-toxischen Salze jene ein, die aus anorganischen Säuren wie etwa Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen abgeleitet sind; und die Salze, die aus organischen Säuren wie etwa Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, 4,4'-Methylenbis(3-hydroxy-2-naphthoesäure), Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen hergestellt werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorliegenden Erfindung können aus der Stammverbindung, die eine basische oder Säure-Einheit enthält, durch übliche chemische Verfahren hergestellt werden. Im Allgemeinen können solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Base-Formen dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einem Gemisch der beiden hergestellt werden; im Allgemeinen werden nicht-wässrige Medien wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Listen von geeigneten Salzen werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, S. 1418, gefunden, dessen Offenbarung hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen ist.
  • „Prodrugs" sollen jegliche kovalent gebundenen Träger, die den wirksamen Stammwirkstoff gemäß Formel (I) in vivo freisetzen, wenn ein solches Prodrug einem Säugetier-Patienten verabreicht wird, einschließen. Prodrugs einer Verbindung der Formel (I) werden durch Modifizierung funktioneller Reste, die in der Verbindung vorhanden sind, in einer solchen Art und Weise, dass die Modifikationen von der Stammverbindung entweder in Routine-Manipulationen oder in vivo abgespalten werden, hergestellt. Prodrugs schließen Verbindungen der Formel (I) ein, in denen eine Hydroxy-, Amino- oder Sulfhydrylgruppe an einen Rest gebunden wird, der, wenn das Prodrug oder die Verbindung der Formel (I) an einen Säugetier-Patienten verabreicht wird, sich abspaltet, um eine freie Hydroxyl-, freie Amino- beziehungsweise freie Sulfhydrylgruppe zu bilden. Beispiele für Prodrugs schließen Acetat-, Formiat- und Benzoat-Derivate von funktionellen Alkohol- und Aminresten in den Verbindungen der Formel (I) und dergleichen ein, sind aber nicht darauf beschränkt. „Stabile Verbindung" und „stabile Struktur" soll eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend robust ist, um die Isolierung auf einen nützlichen Grad an Reinheit aus einem Reaktionsgemisch und die Formulierung in ein wirksames therapeutisches Mittel zu überleben.
  • SYNTHESE
  • In den gesamten näheren Ausführungen der Erfindung werden die nachstehenden Abkürzungen mit den nachstehenden Bedeutungen verwendet:
  • Reagenzien:
    • MCPBA
      m-Chlorperoxybenzoesäure
      DIBAL
      Diisobutylaluminumhydrid
      Et3N
      Triethylamin
      TFA
      Trifluoressigsäure
      LAH
      Lithiumaluminumhydrid
      NBS
      N-Bromsuccinimid
      Red-Al
      Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminumhydrid
      Pd2dba3
      Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
      ACE-Cl
      2-Chlorethylchlorformiat
  • Lösungsmittel:
    • THF
      Tetrahydrofuran
      MeOH
      Methanol
      Et
      OH Ethanol
      EtOAc
      Ethylacetat
      HOAc
      Essigsäure
      DMF
      Dimethylformamid
      DMSO
      Dimethylsulfoxid
      DME
      Dimethoxyethan
      Et2O
      Diethylether
      iPrOH
      Isopropanol
  • andere:
    • Ar
      Aryl
      Ph
      Phenyl
      Me
      Methyl
      Et
      Ethyl
      NMR
      kernmagnetische Resonanz
      MHz
      Megahertz
      BOC
      tert-Butoxycarbonyl
      CBZ
      Benzyloxycarbonyl
      Bn
      Benzyl
      Bu
      Butyl
      Pr
      Propyl
      cat.
      katalytisch
      ml
      Milliliter
      nm
      Nanometer
      ppm
      pan per million
      mmol
      Millimol
      mg
      Milligramm
      g
      Gramm
      kg
      Kilogramm
      TLC
      Dünnschichtchromatographie
      HPLC
      Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie
      RT
      Raumtemperatur
      aq.
      wässrig
      sat.
      gesättigt
  • Die Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (I-a) der vorliegenden Erfindung kann in einer Eintopf- oder Schritt für Schritt ablaufenden synthetischen Art und Weise durchgeführt werden. Detaillierte synthetische Herstellungen der Verbindungen der Formeln (I) und (I-a) werden in den nachfolgenden Reaktionsschemata gezeigt. Die Fähigkeiten, die bei der Herstellung und Reinigung der Verbindungen der Formeln (I) und (I-a) benötigt werden, und der Zwischenstufen, die zu diesen Verbindungen (ihren, sind Fachleuten bekannt. Reinigungsverfahren schließen Normal- oder Umkehrphasenchromatographie, Kristallisation und Destillation ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen jene, die in den nachstehenden Schemata und Beispielen gezeigt werden, ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Die Substitutionen sind wie in den Ansprüchen beschrieben und definiert. Alle Literaturangaben, die hier zitiert werden, sind hierdurch in ihrer Gänze durch Bezugnahme hier eingeschlossen.
  • Die neuartigen Verbindungen dieser Erfindung können unter Verwendung der Umsetzungen und Verfahren, die in diesem Abschnitt beschrieben werden, hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln, die den eingesetzten Reagenzien und Materialien angemessen sind, ausgeführt und sind für die Umwandlungen, die bewirkt werden, geeignet. Auch ist es bei der Beschreibung der synthetischen Verfahren, die nachstehend beschrieben werden, selbstverständlich, dass alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, der Reaktionsatmosphäre, der Reaktionstemperatur, der Dauer des Experiments und der Aufarbeitungsverfahren gewählt werden, um die Standardbedingungen für jene Umsetzung zu sein, was von einem Fachmann ohne weiteres verstanden werden sollte. Es ist selbstverständlich für einen Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, dass die Funktionalität, die an verschiedenen Stellen des Moleküls vorhanden ist, mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Umsetzungen vereinbar sein muss. Solche Einschränkungen der Substituenten, die mit den Reaktionsbedingungen vereinbar sind, werden einem Fachmann ohne weiteres klar sein, und andere Verfahren müssen dann verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) dieser Erfindung können hergestellt werden wie in Schema 1 gezeigt. So kann die Herstellung des Nitroarylderivats (V) durch Behandlung der geschützten (R1 = CBZ) Piperidincarbonsäure (IV) und der Nitrophenylverbindung (III), wobei Z = Cl, Br oder F ist, mit einer geeigneten Base, wie etwa Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa DMSO, bei erhöhten Temperaturen (60–150°C) erreicht werden. Die Reduktion der Nitrogruppe wird durch eine Vielzahl von Verfahren, zum Beispiel mit Eisen in Essigsäure (siehe Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984), erreicht. Anschließendes Erhitzen bei erhöhten Temperaturen bewirkt die Cyclisierung zu Derivaten des Typs (VI). Dieses Lactam kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, wie etwa Natriumhydrid, gefolgt von Zugabe eines Alkylhalogenids, wie etwa Methyliodid, alkyliert werden, um Derivate des Typs (VII) zu gewinnen. Eine weitere Ausgestaltung des aromatischen Rings kann durch die nachstehenden Verfahren erreicht werden. Wenn R7 = H dann können diese Derivate (VI) oder (VII) selektiv mit NBS in DMF bei 0°C bromiert werden, um Bromarylderivate des Typs (VIII) zu gewinnen. Fachleute werden die Nützlichkeit von Arylbromiden des Typs (VIII) verstehen, indem sie eine Kopplung dieser Einheit mit einer Arylboronsäure, um Biarylderivate des Typs (IX) zu gewinnen, zulassen. Diese Umwandlung, üblicherweise als eine Suzuki-Kopplung bekannt, wird benutzt, um viele Typen von funiktionalisierten Derivaten zu gewinnen. Für eine Übersicht und führende Literaturangaben für Palladium-katalysierte Kreuz-Kopplungs-Reaktionen siehe Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Ein solches Verfahren zieht die Behandlung des Arylbromids (VIII) mit einer funktionalisierten Arylboronsäure in Gegenwart einer katalytischen Pd(0)-Spezies, wie etwa Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, und eines geeigneten Liganden, wie etwa PPh3, AsPh3 etc., oder eines anderen solchen Pd(O)-Katalysators und einer Base, wie etwa Na2CO3 oder Et3N, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa DMF, Toluol, THF, DME oder dergleichen, nach sich, um das gekoppelte Derivat (IX) zu gewinnen. Umgekehrt liefert die Reduktion des Lactamcarbonyls von (VIII) mit einem Reduktionsmittel, wie etwa DIBAL oder BH3, gefolgt von einer Suzuki-Kopplung Derivate des Typs (X). Außerdem würde die Bildung der Arylboronsäure aus dem Bromderivat (VIII) (d.h. (I, R7 = B(OH)2)) eine größere Vielfalt bei der anschließenden Kopplung dieser Arylboronsäure mit kommerziell verfügbaren halogenaromatischen Derivaten in einer ähnlichen Suzuki-Kopplungs-Strategie, wie vorstehend beschrieben, zulassen, um Derivate des Typs (IX) und (X) zu gewinnen.
  • SCHEMA 1
    Figure 00830001
  • Die Bildung des über Stickstoff gebundenen Biarylderivats ist in Schema 2 beschrieben. Die Behandlung des Arylbromidderivats des Typs (VIII) mit Diphenylmethylimin unter Pd2(dba)3-, BINAP-katalysierten Bedingungen, gefolgt von basischer Hydrolyse (NH2OH-HCl, NaOAc, MeOH) des Imins liefert das primäre Anilinderivat (XI). Koppeln dieser Aniline mit verschiedenen Arylbromiden unter Pd(0)-katalysierten Bedingungen liefert die Amin-gebundenen Biarylderivate des Typs (XII) (siehe A. S. Guram, R. A. Rennels und S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348). Diese Lactamderivate können auch alkyliert und anschließend zu dem Amin reduziert werden, wie zuvor beschrieben, dann gekoppelt werden, um die Derivate des Typs (XIII) zu gewinnen.
  • SCHEMA 2
    Figure 00840001
  • Die selektive Bromierung der anderen Stellen (R6, R8 und R9) der Derivate des Typs (VII) (Schema 1) ist mit der üblichen Vorschrift nicht möglich. Das Beginnen der Synthese der Derivate des Typs (VIII) in Schema 1 mit einem Halogen oder einer Nitrogruppe an R6, R8 oder R9 lässt die Herstellung von R6-, R8- und R9-Biaryl- oder N-Arylderivaten zu. Die Verwendung eines Arylnitrorestes, um diese Kopplung entweder direkt über das Diazoniumsalzderivat oder indirekt durch Umwandlung des Diazoniumsalzes zu einem Arylbromid über die Sandoz-Reaktionsbedingungen (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989) zu bewirken, ist ein anderer Weg zu diesen R6-, R8- und R9-substituierten Derivaten. Schema 3 veranschaulicht ein Beispiel für diesen Zugang (R8 = Br) zu Aryl- und N-Arylderivaten des Typs (XIV) über die Vorschrift, die vorstehend für die Schemata 1 und 2 beschrieben ist.
  • SCHEMA 3
    Figure 00860001
  • Höher substituierte Nitrobenzol-Ausgangsmaterialien können durch traditionelle synthetische Manipulation (d.h. aromatische Substitution) erhalten werden und sind Fachleuten bekannt (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989).
  • Die entsprechenden Enantiomere können durch Aufspaltung des racemischen Gemischs von (I) über eine Säule mit chiraler stationärer Phase unter Benutzung von HPLC-Verfahren mit Normal- oder Umkehrphasen isoliert werden. Alternativ kann ein diastereomeres Gemisch von (I) durch Behandlung von (I, R1 = H) mit einer geeigneten chiralen Säure (oder einem geeigneten aktivierten Derivat), zum Beispiel Dibenzoyltartrat oder dergleichen (siehe zum Beispiel Kinbara, K. et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615 und Tomori, H. et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581), hergestellt werden. Die Diastereomere würden dann durch traditionelle Verfahren (d.h. Kieselgelchromatographie, Kristallisation, HPLC etc.) getrennt werden, gefolgt von Entfernung des chiralen Hilfsmittels, um das enantiomerenreine (I) zu gewinnen.
  • In den Fällen, in denen der Piperidin-Stickstoff im Verlauf der Synthese geschützt worden ist (d.h. R1 = Boc, Bn, CBZ, CO2R), kann unter einer Vielzahl von Bedingungen die Schutzgruppe entfernt werden, wie es in Greene, T. W., Wuts, P. G. W., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley und Sons, Inc., New York, Seiten 309–405, 1991 beschrieben ist. Das freie sekundäre Amin wird direkt zum Ziel genommen oder kann weiter alkyliert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einem geeigneten substituierten Alkylhalogenid (R1Cl oder R1I) und einer Base wie etwa NaH oder KH, um zusätzliche Verbindungen des Typs (I) zu gewinnen, wie es zum Beispiel von Glennon, R. A. et al., Med. Chem. Res., 1996, 197 beschrieben wurde.
  • Eine zusätzliche Herstellung von Biaryl- und/oder NH-Aryl-gebundenen Verbindungen des Typs (IX), (X) etc. kann durch Herstellung der Chlornitrophenyl-Ausgangsverbindung mit der benötigten Arylsubstitution an der Stelle erreicht werden. Zum Beispiel Beginnen der Synthese mit einem Derivat des Typs (III), wobei R6, R7, R8 oder R9 ein Aryl- oder NH-Arylsubstituent ist. Einige der Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsmaterialien sind hier beschrieben worden und sind Fachleuten bekannt.
  • Die Herstellung der höher substituierten Verbindungen des Typs (I-a) wird in Schema 4 gezeigt. Eine detailliertere Beschreibung der Vielzahl der benutzten Ringsysteme und der Verfahren, sie herzustellen, werden in DM 7014 näher ausgeführt. Diese Verfahren stehen für die Herstellung der Derivate des Typs (I-a), die hier beschrieben sind, offen. Schließlich liefert die Alkylierung eines Dichlornitrophenylderivats des Typs (XV) mit einem nukleophilen Alkylhalogenid (X = OH, SH, NHR) (wie von Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem, 1963, 1903 beschrieben) und einer geeigneten Base die Nitroarylderivate (XVI). Die Ausgestaltung dieser funktionalisierten Derivate wird wie vorstehend durchgeführt (siehe Schema 1). Zugabe der Piperidincarbonsäure, um Derivate des Typs (XVII) zu gewinnen, gefolgt von Reduktion der Nitrofunktionalität, um das cyclisierte Derivat (XVIII) zu ergeben. Die Kristallisation des endgültigen Rings kann entweder an dem Lactam (XVIII), um den Tetracyclus des Typs (XIX) zu gewinnen, oder vor der Reduktion der Amideinheit von (XVIII), gefolgt von basenkatalysierter Cyclisierung, um die tetracyclischen Aminderivate (XX) zu gewinnen, erreicht werden. Ähnlich liefert die Reduktion der Lactameinheit von (XIX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa DIBAL oder BH3, die Aminderivate (XX). Die anschließende Verknüpfung der Aryl und NH-Aryl-Funktionalitäten mit dem aromatischen Ring wird ausgeführt wie vorstehend beschrieben. Außerdem können diese höher funktionalisierten, neuartigen tetracyclischen Ringsysteme mit einer Reihe von ähnlichen Verfahren an dem Arylring derivatisiert werden. Es existiert ein weiter Bereich von Verfahren und Vorschriften für das Funktionalisieren von Halogenaromaten, Aryldiazonium- und Aryltriflatverbindungen. Diese Verfahren sind Fachleuten wohlbekannt und zum Beispiel durch Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S. L. et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K. et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500 beschrieben worden. Unter diesen Verfahren befinden sich Biarylkopplungen, Alkylierungen, Acylierungen, Aminierungen und Amidierungen. Das Potenzial der Palladium-katalysierten Funktionalisierung von aromatischen Kernen ist gründlich im vergangenen Jahrzehnt erkundet worden. Eine herausragende Übersicht über dieses Gebiet kann in J. Tsuji, „Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995 gefunden werden.
  • SCHEMA 4
    Figure 00890001
  • Ein anderer Zugang zu den substituierten kondensierten Anilinen (I-a) wird in Schema 5 gezeigt. Unter Verwendung von Derivaten des Typs (VI) mit R6 = H kann das Lactam zu dem entsprechenden Aminen mit DIBAL oder dergleichen reduziert werden. Anschließende basische Behandlung mit zum Beispiel NaH und Alkylierung des Amins mit zum Beispiel einer Halogenalkylcarbonsäure (oder einer äquivalenten aktivierten Halogenalkylcarbonsäure (d.h. eines Säurehalogenids, eines gemischten Anhydrids, einer Acrylsäure, eines Acryloylchlorids etc.)) liefert das Derivat (XXI), das, wenn es unter Friedel-Crafts-Acylierungs-Bedingungen behandelt wird (siehe Hrsg. G. A. Olah, „Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Viley and Sons, New York, 1964, Vol 3, Pts 1 und 2 oder Chem. Rev., 1955, 229 oder Olah, G. A., „Friedel-Crafts Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973, wegen verschiedener Bedingungen und Vorschriften), d.h. mit starken Lewis-Säuren (AlCl3, FeCl3, etc.), die cyclischen Alkylphenone (XXII) liefert. Die Ausgestaltung dieser Derivate durch Reduktion des Ketons mit einem geeigneten Reduktionsmittel oder Wittig-Olefinierung des Ketons unter Standardbedingungen sollte eine beträchtliche Vielfalt bei der Herstellung der Verbindungen des Typs (XXIII) zulassen. Diese und andere Bedingungen für diese Umwandlungen sind Fachleuten bekannt, und Beispiele dafür können in Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 gefunden werden.
  • Die Verknüpfung der Stickstoff-Funktionalität mit Derivaten des Typs (XXII) kann auf verschiedenen Wegen erreicht werden. Zum Beispiel wird eine Schmidt-Umlagerung (wie durch Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320 beschrieben) durch Behandlung des Carbonylderivats (XXII) mit NaN3 und Methansulfonsäure, bewirkt, um das bicyclische Lactam (XXIV) zu gewinnen. Alternativ kann diese Umwandlung gemäß Hoffmann-Umlagerungs-Vorschrift (siehe zum Beispiel Dike, S. Y. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) unter anfänglicher Bildung des Oximderivats von (XXII) durch Behandlung mit Hydroxylaminhydrochlorid durchgeführt werden. Die anschließende Umlagerung des Lactams wird effizient durch Erhitzen in Polyphosphorsäure erreicht, um das Lactam (XXIV) zu gewinnen. Die Reduktion des Lactams (XXIV) kann mit einer Vielzahl von Reduktionsmitteln, zum Beispiel mit DIBAL, mit Red-Al und dergleichen, erreicht werden, um das Anilin (XXV) zu gewinnen. Alternativ sollte die Behandlung des Lactams mit Dimethyltitanocen (Petasis, N. et al.), gefolgt von einer Pd/C-katalysierten Hydrierung das Aminderivat (XXV) liefern, wobei R11 = Me ist. Standardbedingungen können für die Alkylierung des Amins oder Lactams (R10) verwendet werden, um die höher substituierten Derivate des Typs (XXIV) und (XXV) zu gewinnen.
  • SCHEMA 5
    Figure 00910001
  • Wie vorstehend beschrieben wurde, kann die Einführung einer Aryl- oder NH-Aryleinheit an den aromatischen Ring der Derivate des Typs (XXII) bis (XXV) auf einer Vielzahl von Wegen erreicht werden, in Abhängigkeit von der Substitution des aromatischen Rings.
  • Darüber hinaus können, als eine Erweiterung dieses Zugangs zu einer raschen Herstellung eines großen Arrays von Biaryl-, NH-Aryl- und Aryl-substituierten Derivaten, diese verschiedenen Bromidderivate (d.h. VII und VIII und verwandte teracyclische bromierte Derivate) an ein festes Trägermaterial gebunden werden. Suzuki-Kopplungen können dann an festem Trägermaterial durchgeführt werden, wie es in Schema 6 veranschaulicht ist. Als ein Beispiel für diesen Zugang stellt die Behandlung eines Arylbromids von Derivaten des Typs (XXVI, R1 = CBZ) mit H2 und Pd/C, um die CBZ-Schutzgruppe zu entfernen, gefolgt von Extraktion aus wässriger Base, das freie Amin (XXVI, R1 = H) zur Verfügung. Das freie Amin kann unter Bedingungen, die Fachleuten wohlbekannt sind, auf ein geeignetes festes Trägermaterial wie etwa (XXVII) aufgebracht werden. So wird das p-Nitrophenylchlorformiat-Wang-Harz (XXVII), das kommerziell von Lieferanten wie etwa Novabiochem, Inc. erhalten werden kann, in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa N-Methylpyrrolidinon quellen gelassen und mit 1,5 Äquivalenten Amin behandelt, um das funktionalisierte Harz (XXVIII) zu gewinnen. Die Suzuki-Kopplungen werden dann in einer Array-Anordnung durch Behandlung der Harze (XXVIII) mit einem geeigneten Palladium-Lieferanten wie etwa Pd(PPh3)4 oder Pd(dppf)Cl2 und einer geeigneten Base wie etwa 2 M wässrige K2CO3 oder Na2CO3 oder Triethylamin mit einem Überschuss (typischerweise 5 Äquivalente) einer Arylboronsäure durchgeführt (Verfahren für Festphasen-Suzuki- und andere Palladium-Kopplungen sind Fachleuten wohlbekannt, siehe zum Beispiel L. A. Thompson und J. A. Ellman, Chem. Rev., 1996, 96, (1), 555–600). Die Kopplungen können wiederholt werden, um eine vollständige Umwandlung zu dem gewünschten Kopplungsprodukt sicher zu stellen. Abspaltung von dem festen Trägermaterial durch Behandlung mit TFA liefert die entsprechenden funktionalisierten Derivate (XXIX) als ihre TFA-Salze.
  • SCHEMA 6
    Figure 00930001
  • Ein solches Verfahren, um Verbindungen der Formel (I) und (I-a) mit substituierten R1-Seitenketten in einer direkteren Art und Weise herzustellen, wird in Schema 7 veranschaulicht. Die Alkylierung des Piperidin-Stickstoffs (I oder II, R1 = H) mit einem Halogenalkylester wie etwa ClCH2(CH2)pCO2Me in Anwesenheit von NaI oder KI und einer Base wie etwa K2CO3, Na2CO3 oder dergleichen in Dioxan oder THF oder einem anderen solchen Lösungsmittel während Erhitzen (siehe Glennon, R. A. et al., Med. Chem. Res., 1996, 197) liefert die R1-alkylierten Ester. Die anschließende Bildung der aktivierten Amide (XXX) wird durch Behandlung des Esters mit N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid und einer Lewis-Säure wie etwa Trimethylaluminum oder Triethylaluminum in Toluol (siehe zum Beispiel Golec, J. M. C. et al., Tetrahedron, 1994, 809) bei 0°C erreicht. Behandlung des Amids (XXX) mit einer Vielzahl von organometallischen Mitteln wie etwa Grignard-Reagenzien R2MgBr, Alkyl- und Aryllithium-Reagenzien etc. (siehe Sibi, M. P. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941 und allgemeiner House, H. O., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Calif., 1972) in einem geeigneten Lösungsmittel wie etwa THF, Ether, etc. bei niedrigen Temperaturen liefert die substituierten Ketone (XXXI).
  • SCHEMA 7
    Figure 00940001
  • Es ist selbstverständlich, dass für die Substituenten R7, R8, R9 und R1 die Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf einer Reihe von Wegen, die Fachleuten der organischen Synthese wohlbekannt sind, hergestellt werden können. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der Verfahren, die hier beschrieben sind, zusammen mit synthetischen Verfahren, die auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannt sind, oder Variationen davon, die von Fachleuten anerkannt sind, synthetisiert werden.
  • Zusätzliche Verfahren schließen jene, die in US-A-6,713,471; US-A-6,552,017 und US-A-6,548,493 beschrieben sind, wobei alle drei Literaturangaben hierdurch in ihrer Gänze hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
  • Es ist auch selbstverständlich, dass für die Substituenten R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R9, n und X die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung der Verfahren, die in den gleichzeitig angemeldeten (20. Dezember 2000) US-Provisional-Patentanmeldungen mit den DuPont Pharmaceuticals Aktenregisternummern PH-7263-P1 und PH-7257-P1, die hierdurch in ihrer Gänze hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschrieben sind, zusammen mit synthetischen Verfahren, die auf dem Gebiet der organischen Chemie bekannt sind, oder Variationen davon, die von Fachleuten anerkannt sind, synthetisiert werden können.
  • EXPERIMENTELLES Beispiel 1 Herstellung von 8-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on.
    Figure 00950001
  • Schritt A. Zu einer Lösung von Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid (10 g, 49 mmol) in 40 ml Wasser wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (39 ml, 2,5 M) zugegeben. Eine Lösung von Kupfer(II)sulfatpentahydrat (6,5 g, 26 mmol) in 80 ml Wasser wurde zugegeben, und die tiefblaue Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Natriumbicarbonat (5 g, 59 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Benzylchlorformiat (7,7 ml, 54 mmol) in 40 ml Dioxan über 10 Minuten. Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wie es nötig war, um eine basische Lösung aufrecht zu erhalten. Man ließ die Umsetzung sich auf RT erwärmen, und sie wurde 16 Std. lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um 4-Carbobenzyloxypiperazin-2-carbonsäure, Kupferchelat zu gewinnen, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Zu einer Lösung von 4-Carbobenzyloxypiperazin-2-carbonsäure, Kupferchelat in 750 ml Wasser wurde Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz, Dihydrat (7,9 g, 21 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Std. lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT gekühlt und zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 100 ml DMSO gelöst. 2-Fluornitrobenzol (4,9 g, 35 mmol) und Triethylamin (20 ml, 143 mmol) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 16 Std. lang auf 60°C erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt. Konzentrierte HCl wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 3 zu bringen. Die Lösung wurde dann mit 500 ml Wasser verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um 4-Carbobenzyloxy-1-(2-nitrophenyl)piperazin-2-carbonsäure zu gewinnen, die direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt C. Zu einer Lösung der vorstehenden 4-Carbobenzyloxy-1-(2-nitrophenyl)piperazin-2-carbonsäure in 200 ml Eisessig, der auf 60°C erwärmt wurde, wurde Eisenpulver (16 g) portionsweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 60°C 3 Std. lang erwärmt. Die Umsetzung wurde auf RT gekühlt, und 1 N HCl wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Das rohe Material wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von Kieselgel laufen gelassen, wobei mit 40% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, um 3-Carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on als einen weißen Feststoff zu gewinnen (7,98 g, 68% über 3 Schritte). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32–7,38 (m, 5H), 7,00–7,06 (m, 1H), 6,86–6,91 (m, 1H), 6,78–6,80 (m, 2H), 5,18–5,19 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,59–3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 3,06–3,14 (m, 2H), 2,72–2,81 (m, 1H), 1,65 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 338 [M + H]+.
  • Schritt D. Zu einer Lösung von 3-Carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on (4,0 g, 11,9 mmol) in 30 ml DMF, die auf 0°C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von N-Bromsuccinimid in 30 ml DMF über 20 Minuten zugegeben. Die orangefarbene Umsetzung wurde bei 0°C zusätzliche 1,5 Std. lang gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert. Das rohe Material wurde aus heißem Ethylacetat umkristallisiert, um 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)on als einen weißen Feststoff zu ergeben (3,84 g, 78% rekristallisierte Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32–7,7,38 (m, 5H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1, 1H), 6,62–6,65 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,47–3,57 (m, 2H), 3,06–3,13 (m, 2H), 2,73–2,96 (m, 1H), 1,61 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 16 [M + H]+.
  • Schritt E. Kopplungsverfahren: Zu einer Lösung von 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on (415 mg, 1 mmol) in Benzol (10 ml) wurden 2-Methyl-4-methoxybenzolboronsäure (332 mg, 2 mmol), 2 M Na2CO3 (2 ml) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (35 mg, 0,05 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde entgast und 16 Std. lang auf Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und zu einem schwarzen Rest aufkonzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen und filtriert, um 3-Carbobenzyloxy-8-(4-methoxy-2-methylphenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2a]chinoxalin-5(6H)on zu gewinnen (297 mg, 65%).
  • Schritt F. Schutzgruppen-Entfernungs-Verfahren: Zu einer Lösung von 3-Carbobenzyloxy-8-(4-methoxy-2-methylphenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)on (0,38 mmol) in 6 ml absolutem Ethanol wurden 10% Pd/C (150 mg) und überschüssiges Cyclohexen (3 ml) zugegeben. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 5 Std. wurde das Gemisch auf RT gekühlt und durch ein Celite-Kissen filtriert, wobei kräftig mit Methanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zu einem farblosen Rückstand aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch radiale PLC (1-mm-Platte, belade und eluiere mit Methanol) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als ein farbloses Öl zu ergeben (30 mg, 24%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 6,76–6,82 (m, 3H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53–3,67 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,79–3,01 (m, 3H), 2,26 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 324,2 [M + H]+.
  • Beispiel 2 Herstellung von 8-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 00980001
  • Schritt A. Zu einer Lösung von 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)on (2,15 g, 5,2 mmol) in 30 ml THF, das auf 0°C gekühlt wurde, wurde eine Lösung von BH3-THF-Komplex (16,25 ml, 16,25 mmol, 1 M in THF) zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch sich langsam über 25 Minuten auf RT erwärmen, und es wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 1,5 Std. wurde die Umsetzung auf RT gekühlt. Methanol wurde zugegeben, und das Gemisch wurde zu einem gelben Rückstand aufkonzentriert. Dieses wurde wiederholt. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Biotage© Flash 40i (4,0 × 15,0-cm-Säule, belade und eluiere mit Methylenchlorid) gereinigt, um 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pryazino[1,2-a]chinoxalin als einen weißen Feststoff zu ergeben (1,26 g, 60%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,34–7,38 (m, 5H), 6,72–6,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H)), 6,53–6,59 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (bs, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,19–3,25 (m, 1H), 3,00–3,08 (m, 1H), 2,68–2,75 (m, 2H), 1,58 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 402 [M + H]+.
  • Schritt B. Allgemeines Kopplungsverfahren: Zu einer Lösung von 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pryazino[1,2-a]chinoxalin (0,5 mmol) in 5 ml Benzol wurden Boronsäure (1,0 mmol), eine 2 M wässrige Lösung von Na2CO3 (1 ml) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,025 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sorgfältig entgast und 16 lang auf Rückfluss erhitzt. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde dann auf RT gekühlt und zu einem schwarzen Rückstand aufkonzentriert. Dieser wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von Kieselgel laufen gelassen, wobei mit 40% Ethylacetat/Hexan eluiert wurde. Das Filtrat wurde zu einem Rückstand aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch radiale PLC (1-mm-Platte, belade und eluiere mit 20% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um das gekoppelte Produkt als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Schritt C. Allgemeines Schutzgruppen-Entfernungs-Verfahren: Zu einer Lösung des CBZ-geschützten gekoppelten Produkts (0,21 mmol) in 4 ml absolutem Ethanol wurden 10% Pd/C und überschüssiges Cyclohexen (2 ml) zugegeben. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluss erhitzt. Nach 4 Std. wurde das Gemisch auf RT gekühlt und durch ein Celite-Kissen filtriert, wobei kräftig mit Methanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zu einem farblosen Rückstand aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch radiale PLC (1-mm-Platte, belade und eluiere mit Methanol) gereinigt, um das sekundäre Amin als einen weißen Schaum zu ergeben.
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren der Schritte B und C, die vorstehend angegeben sind, in einer Gesamtausbeute von 35% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,12–7,15 (m, 1H), 6,72–6,78 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66–3,74 (m, 2H), 3,29–3,31 (m, 2H), 3,15–3,19 (m, 1H), 2,93–3,11 (m, 3H), 2,69–2,76 (m, 1H), 2,52–2,59 (m, 1H), 2,27 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 310 [M + H]+.
  • Beispiel 3 Herstellung von 8-[4-Methoxy-2-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 00990001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 2, Schritte B und C in einer Gesamtausbeute von 27% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,20–7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,861 (s, 3H), 3,67–3,71 (m, 2H), 3,29–3,31 (m, 2H), 2,97–3,20 (m, 4H), 2,70–2,77 (m, 1H), 2,55 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 364 [M + H]+.
  • Beispiel 4 Herstellung von 8-(2-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 01000001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 2, Schritte B und C in einer Gesamtausbeute von 24% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,19–7,26 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,69–3,73 (m, 1H), 2,94–3,32 (m, 6H), 2,76–2,80 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,29 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M + H]+.
  • Beispiel 5 Herstellung von 8-(3-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 01000002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 2, Schritte B und C in einer Gesamtausbeute von 12% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,28–7,33 (m, 3H), 7,06–7,08 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 1,8, 1H), 6,73–6,78 (m, 2H), 3,68–3,72 (m, 1H), 3,27–3,48 (m, 2H), 3,15–3,19 (m, 1H), 2,93–3,07 (m, 3H), 2,70–2,77 (m, 1H), 2,53–2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M + H]+.
  • Beispiel 6 Herstellung von 8-(4-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 01010001
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 2, Schritte B und C in einer Gesamtausbeute von 10% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (d, J = 8,1, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,1, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67–3,71 (m, 1H), 3,29–3,32 (m, 2H), 3,15–3,19 (m, 1H), 2,92–3,10 (m, 3H, 2,67–2,76 (m, 1H), 2,52–2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M + H]+.
  • Beispiel 7 Herstellung von 8-[4-Fluor-2-(trifluormethyl)phenyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 01010002
  • Die in der Überschrift genannte Verbindung wurde aus 8-Brom-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin und der erforderlichen Boronsäure durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 2, Schritte B und C in einer Gesamtausbeute von 5% hergestellt. 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,69–7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,2, 1H), 6,77 (d, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68–3,71 (m, 1H), 2,98–3,36 (m, 6H), 2,70–2,79 (m, 1H), 2,57–2,61 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 352 [M + H]+.
  • Beispiel 8 Herstellung von 9-(4-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hezahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin.
    Figure 01020001
  • Schritt A. Zu einer Lösung von Piperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid (10 g, 49 mmol) in 40 ml Wasser wurde eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid (39 ml, 2,5 N) zugegeben. Eine Lösung von Kupfer(II)sulfat (6,5 g, 26 mmol) in 80 ml Wasser wurde zugegeben, und die tiefblaue Lösung wurde auf 5°C gekühlt. Natriumbicarbonat (5 g, 59 mmol) wurde in einer Portion zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Benzylchlorformiat (7,7 ml, 54 mmol) in 40 ml Dioxan über 10 Minuten. Natriumbicarbonat wurde zugegeben, wie es nötig war, um eine basische Lösung aufrecht zu erhalten. Man ließ die Umsetzung sich auf RT erwärmen, und sie wurde 16 Std. lang gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und getrocknet, um einen Rückstand von 4-Carbobenzyloxypiperazin-2-carbonsäure, Kupferchelat zu gewinnen, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B. Zu einer Lösung von 4-Carbobenzyloxypiperazin-2-carbonsäure, Kupferchelat in 750 ml Wasser wurde Ethylendiamintetraessigsäure, Dinatriumsalz, Dihydrat (7,9 g, 21 mmol) zugegeben, und das blaue Gemisch wurde 3 Std. lang auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und zur Trockene aufkonzentriert. Der blaue Rückstand wurde in 100 ml DMSO gelöst. 2,4-Dichlornitrobenzol (6,66 g, 35 mmol) und Triethylamin (20 ml, 143 mmol) wurden zugegeben, und die Lösung wurde 16 Std. lang auf 60°C erhitzt. Das dunkle Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt. Konzentrierte HCl wurde bis zu pH-Wert = 3 zugegeben. Die Lösung wurde dann mit 500 ml Wasser verdünnt, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, um 4-Carbobenzyloxy-1-(4-chlor-2- nitrophenyl)piperazin-2-carbonsäure als einen gelben Rückstand zu gewinnen, der direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt C. Zu einer Lösung des vorstehenden 4-Carbobenzyloxy-1-(4-chlor-2-nitrophenyl)piperazin-2-carbonsäure-Rückstands in 200 ml Eisessig, der auf 60°C erwärmt wurde, wurde Eisenpulver (14 g) portionsweise zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 60°C 3 Std. lang erhitzt. Die Umsetzung wurde auf RT gekühlt, und 1 N HCl wurde zugegeben. Der resultierende Niederschlag wurde filtriert und getrocknet. Das rohe Material wurde in Methylenchlorid gelöst und durch eine Säule von Celite laufen gelassen. Das Filtrat wurde zu einem dunkelroten Rückstand aufkonzentriert. Dieser wurde durch die Biotage 40i (4,0 × 15,0-cm-Säule, belade mit Methylenchlorid, eluiere mit 30 bis 50% Ethylacetat/Hexanen) gereinigt, um 9-Chlor-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)on als einen blassweißen Feststoff zu ergeben (4,8 g, 37% Ausbeute über 3 Schritte). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32–7,37 (m, 5H), 6,82–6,85 (m, 1H), 6,68–6,75 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,49–3,54 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,74–2,81 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 372 [M + H]+.
  • Schritt D. Zu einer Lösung von 9-Chlor-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalin-5(6H)on (1,45 g, 3.9 mmol) in 50 ml THF wurde eine Lösung von Boran-THF-Komplex (1 M in THF, 12,2 ml, 12,2 mmol) zugegeben. Nach 15 Min. wurde die Umsetzung zum Rückfluss erhitzt. Nachdem das MS die Abwesenheit von Ausgangsmaterial gezeigt hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt. Methanol wurde zugegeben, und die Lösung zu einem gelben Rückstand aufkonzentriert. Dieses wurde wiederholt, und das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Biotage© Flash 40i (4,0 × 15,0-cm-Säule, belade mit Methylenchlorid, eluiere mit 25 bis 30% Ethylacetat/Hexanen) gereinigt, um 9-Chlor-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin als einen blassweißen Feststoff zu ergeben (898,3 mg, 65%). 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7,32–7,38 (m, 5H), 6,56–6,66 (m, 2H), 6,37–6,40 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,61–3,71 (m, 2H), 3,33–3,36 (m, 1H), 3,05–3,23 (m, 2H), 2,72–2,79 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z = 358 [M + H]+.
  • Schritt E. Zu einem mit Argon beschickten Zweihals-Rundkolben wurden Palladium(II)acetat (4 mg, 0,0195 mmol), 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl (10 mg, 0,02925 mmol), p-Tolylboronsäure (80 mg, 0,59 mmol), Kaliumfluorid (68 mg, 1,17 mmol) und 9-Chlor-3-carbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin (140 mg, 0,39 mmol) zugegeben. 1 ml entgastes 1,4-Dioxan wurde zugegeben, und die Umsetzung wurde entgast und 20 Std. lang auf 100°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf RT gekühlt und mit Ether verdünnt. 1 N NaOH wurde zugegeben, und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Rückstand aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch radiale PLC (1-mm-Platte, belade mit Methylenchlorid, eluiere mit 20 bis 40% Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 9-(4-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin als einen gelben Schaum zu ergeben (0,23 mmol, 60%).
  • Schritt F. Zu einer Lösung des 9-(4-Methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalins (96 mg, 0,23 mmol) in 4 ml absolutem Ethanol wurden 10% Pd/C (95 mg) und überschüssiges Cyclohexen (2 ml) zugegeben. Das schwarze Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt. Nach 6 Std. wurde das Gemisch auf RT gekühlt und durch ein Celite-Kissen filtriert, wobei kräftig mit Methanol gewaschen wurde. Das Filtrat wurde zu einem gelben Öl aufkonzentriert. Dieses wurde durch Umkehrphasen-HPLC gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung als das Di-TFA-Salz zu ergeben (30 mg, 26%). 1H-NMR (CD3OD, 300 MHz) δ 6,87–7,44 (m, 7H), 3,24–3,43 (br m, 6H), 2,95 (br m, 1H), 2,34–2,44 (br m, 2H), 1,99 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280,3 [M + H]+.
  • ANWENDBARKEIT
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben therapeutischen Nutzen für Erkrankungen oder Störungen, die mit dem Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) und entweder dem Agonismus oder dem Antagonismus von 5-HT2-Rezeptoren verbunden sind, wie durch die Tests, die nachstehend beschrieben sind, gezeigt wird. Der therapeutische Nutzen für diese Erkrankungen oder Störungen könnte mit zahlreichen biologischen Prozessen, die durch Serotonin beeinflusst werden einschließlich, aber nicht beschränkt auf Appetit, Stimmung, Schlaf, sexuelle Aktivität und arterielle Verengung, verbunden sein. Diese biologischen Prozesse können auch für zahlreiche Störungen des Zentralnervensystems (ZNS) einschließlich jenen, die mit den affektiven Störungen von Depression, Angst, Psychose und Schizophrenie in Beziehung stehen, ebenso wie für Störungen der Nahrungsaufnahme wie etwa Anorexie, Bulimie und Fettleibigkeit wichtig sein. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben möglicherweise therapeutische Nutzen bei anderen Leiden, bei denen Serotonin beteiligt ist, wie etwa bei Migräne, bei Aufmerksamkeitsdefizit-Störung oder hyperkinetischem Syndrom des Kindesalters, bei Suchtverhalten und bei zwanghafter Persönlichkeitsstörung ebenso wie bei Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen, wie etwa Dysfunktion der Motilität des gastrointestinalen Trakts, in Zusammenhang stehen. Schließlich haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung möglicherweise therapeutischen Nutzen bei neurodegenerativen Störungen und traumatischen Leiden, die durch die Beispiele der Alzheimer-Krankheit und des Hirn-/Rückenmarkstraumas repräsentiert werden.
  • Die pharmakologische Analyse jeder Verbindung auf entweder Antagonismus oder Agonismus von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren bestand aus in vitro- und in vivo-Studien. Die in vitro-Analysen schlossen Ki-Bestimmungen an 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren und eine Abschätzung der funktionellen (d.h. Agonismus- oder Antagonismus-)Aktivität an jeder Rezeptorklasse durch IP3-Hydrolyse-Tests ein. Zusätzliche Rezeptor-Tests wurden durchgeführt, um die Rezeptor-Spezifität von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren gegenüber Monoamin- und Störungs-Rezeptoren (z.B. Histamin-, Dopamin- und Muscarinrezeptoren) zu bewerten. Eine Verbindung wird als aktiv als ein 5-HT2A-Antagonist oder ein 5-HT2C-Agonist betrachtet, wenn sie einen IC50-Wert oder einen Ki-Wert von weniger als ungefähr 50 mikromolar aufweist, vorzugsweise weniger als ungefähr 0,1 mikromolar, stärker bevorzugt weniger als ungefähr 0,01 mikromolar. Unter Verwendung der Tests, die hier offenbart sind, wurde gezeigt, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung einen IC50-Wert von weniger als ungefähr 50 mikromolar für 5-HT2A-Antagonismus oder 5-HT2C-Agonismus aufweisen.
  • Die in vivo-Tests schätzten die Aktivität der Verbindung bei einer Vielzahl von Verhaltensmustern einschließlich Quipazin-Kopfzucken, akuten und chronischen Mästungs-Modellen, Angst- und Depressionsmodellen (erlernte Hilflosigkeit, angehobenes Kreuzlabyrinth, Geller-Siefter, konditionierte Geschmacksaversion, Geschmacksreaktivität, Sättigungs-Folgeverhalten) ab. Zusammengenommen reflektieren diese Modelle die Aktivität als ein 5-HT2A-Antagonist (Quipazin-Kopfzucken, Depressionmodelle) oder als ein 5-HT2C-Agonist (Mästungsmodelle, Angstmodelle, Depressionsmodelle) und stellen einige Hinweise, was Bioverfügbarkeit, Metabolismus und Pharmakokinetiken angeht, zur Verfügung.
  • Die Radioliganden-Bindungs-Experimente wurden an rekombinanten menschlichen 5-HT2A- und 5-HT2CRezeptoren, die in HEK293E-Zellen exprimiert wurden, durchgeführt. Die Affinitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, an diese Rezeptoren zu binden, wird durch ihr Vermögen bestimmt, mit dem Binden von [125I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-amino-propan (DOI) an den 5-HT2A oder 5-HT2C zu konkurrieren. Allgemeine Literaturangaben für Bindungs- Tests schließen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59 (13): 1081–95. J Med Chem 1988 Jan; 31 (1): 5–7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-aminopropane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med Chem 31 (1): 5–7 und 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C und 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol. Pharmacol., 42 (2): 328–35 ein.
  • Die funktionellen Eigenschaften der Verbindungen (Wirkung und Stärke) wurden in ganzen Zellen, die 5-HT2A oder 5-HT2C-Rezeptoren exprimierten, durch Abschätzung ihrer Fähigkeit, die Rezeptor-vermittelte Phosphoinositolhydrolyse zu stimulieren oder zu hemmen, bestimmt. Diese verwendeten Verfahren werden nachstehend beschrieben.
  • in vitro-Bindungs-Tests
  • Stabile Exprimierung von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren in HEK293E-Zellen.
  • Stabile Zellinien wurden durch Transfizieren von 293EBNA-Zellen mit Plasmiden, die menschliche 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C(VNV-edierte Isoform)-cDNA enthielten, unter Verwendung von Kalziumphosphat erzeugt. Diese Plasmide enthielten auch den Immediate Early Promoter des Zytomegalievirus (CMV), um die Rezeptor-Exprimierung anzutreiben und EBV oriP für ihre Aufrechterhaltung als ein extrachromosomales Element und das hph-Gen von E. Coli, um eine Hygromycin-B-Resistenz zu erreichen (Horlick et al., 1997). Die transfizierten Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium (DMEM), das 10% dialysiertes fetales Rinderserum enthielt, bei 37°C in einer wassergesättigten Umgebung (5% CO2) 10 Tage lang aufbewahrt. Die 5-HT2A-Zellen wurden für die Massenverarbeitung an eine Spinnerkultur angepasst, während es notwendig war, die anderen Linien als adhärente Kulturen aufrecht zu erhalten. An Tag der Ernte wurden die Zellen in phosphatgepufferter Salzlösung (PPS) gewaschen, gezählt und bei –80°C gelagert.
  • Membran-Herstellung
  • Am Tag der Tests wurden Pellets von ganzen Zellen (die annähernd 1 × 108 Zellen enthielten), die den 5-HT2A- oder 5-HT2C-Rezeptor exprimierten, auf Eis aufgetaut und in 50 mM Tris-HCl (pH = 7,7), die 1,0 mM EDTA enthielt, unter Verwendung eines Brinkmann Polytron (PT-10, auf „6 für 10 Sek." eingestellt) homogenisiert. Das Homogenisat wurde bei 48.000 × g 10 Min. lang zentrifugiert, und das resultierende Pellet zweimal durch wiederholte Homogenisierungs- und Zentrifugations-Schritte gewaschen. Das endgültige Pellet wurde in Gewebepuffer resuspendiert, und die Proteinbestimmungen wurden mit dem Bicichoninsäure-Test (BCS-Test) (Pierce Co., IL) unter Verwendung von Rinderserumalbumin als dem Standard vorgenommen.
  • Radioliganden-Bindungs-Tests für die 5-HT2A-, und 5-HT2C-Rezeptoren.
  • Radioliganden-Bindungs-Studien wurden durchgeführt, um die Bindungsaffinitäten (Ki-Werte) der Verbindungen für die menschlichen rekombinanten 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5-HT2C-Rezeptoren zu bestimmen (Fitzgerald et al., 1999). Die Tests wurden in 96-Well-Platten aus Polypropylen zur einmaligen Benutzung (Costar Corp., Cambridge, Mass.) durchgeführt und wurden durch die Zugabe von 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C-Membranhomogenisat in Gewebepuffer (10 bis 30 g/Well) zu Test-Puffer (50 mM Tris-HCl, 0,5 mM EDTA, 10 mM Pargylin, 10 mM MgSO4, 0,05% Ascorbinsäure, pH = 7,5), der [125I]DOI für die 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren (0,3 bis 0,5 nM am Ende) oder [3H]LSD (2 bis 2,5 nM am Ende) für den 5-HT2B-Rezeptor enthielt, mit oder ohne konkurrierenden Arzneistoff (d.h. eine neu synthetisierte chemische Einheit) begonnen. Für ein typisches Konkurrenz-Experiment wurde eine festgelegte Konzentration von Radioligand in Konkurrez mit mehreren Konzentrationen von Ligand (12 Konzentrationen, die von 10 picomolar bis 10 micromolar reichten) geschickt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Min. lang bei 37°C bis zum Gleichgewicht inkubiert und das Ende durch rasche Filtration (Zellharvester; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI) über GFF-Glasfaserfilter, die in 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt worden waren, herbeigeführt. Die Fasern wurden in eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH = 7,5) gewaschen und dann in einem Gammazähler für die 5-HT2A- und 5-HT2C-Tests oder durch Flüssigkeitsscintillationsspektroskopie für den 5-HT2B-Test gezählt.
  • Phosphoinositidhydrolyse-Studien.
  • Die Fähigkeit von neu synthetisierten Verbindungen, die Phosphoinositid-Hydrolyse (PI-Hydrolyse) anzuregen, wurde in ganzen Zellen unter Verwendung einer Variante (Egan et al., 1998) einer Vorschrift, die zuvor (Berridge et al., 1982) beschrieben wurde, überwacht. HEK293E-Zellen, die den menschlichen 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C-Rezeptor exprimierten, wurden in 0,5 mM EDTA aufgenommen und in einer Dichte von 100.000/Well auf mit Poly-D-lysin beschichtete 24-Well-Platten (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Serum (DMEM; Gibco BRL), das eine hohe Glucosekonzentration, 2 mM Glutamin, 10% dialysiertes fetales Kälberserum, 250 g/ml Hygromycin B und 250 g/ml G418 enthielt, aufgebracht. Nach einem Zeitraum von 24 bis 48 Std. wurde das Wachstumsmedium entfernt und durch DMEM ohne fetales Kälberserum und Inositol (Gibco BRL) ersetzt. Die Zellen wurden dann mit DMEM (ohne Serum und Inositol), das eine Endkonzentration von 0,5 μCi/Well Myo-[3H]inositol enthielt, 16 bis 18 Std. lang inkubiert. Im Anschluss an diese Inkubation wurden die Zellen mit DMEM (ohne Serum oder Inositol), das 10 mM LiCl und 10 M Pargylin enthielt, gewaschen und dann 30 Min. lang mit denselben Medien, die aber nun eine von mehreren Test-Verbindungen enthielten, inkubiert. Die Umsetzungen wurden durch Belüften der Medien und Auflösen der Zellen durch Frieren-Auftauen beendet. Die [3H]Phosphoinositiden wurden mit Chlorform/Methanol (1:2 Vol./Vol.) extrahiert, durch Anionenaustausch-Chromatographie (Bio-Rad AGI-X8-Harz) getrennt und durch Flüssigkeitsscintillationsspektroskopie gezählt, wie zuvor beschrieben (Egan et al., 1998).
  • Datenanalysen
  • Die sich im Gleichgewicht zeigenden Dissoziationskonstanten (Ki) aus den Konkurrenz-Experimenten wurden unter Verwendung eines Programms zur Kurven-Anpassung durch iterative nicht-1ineare Regression (GraphPad Prism; San Diego, Calif.) berechnet. Für die PI-Hydrolyse-Experimente wurden EC50-Werte unter Verwendung eines Pseudo-Hill-Modells mit einer Bindungsstelle berechnet: y = ((Rmax – Rmin)/(1 + R/EC50)nH)) + Rmax, wobei R = Antwort ist (DeltaGraph, Monterey, Calif.). Das Emax (maximale Antwort) wurde für jede Verbindung aus dem Maximum der angepassten Kurve abgeleitet (Netto-IP-Anregung). Die innere Aktivität (IA) wurde durch Ausdrücken des Emax einer Verbindung als ein Prozentanteil von dem Emax von 5-HT (IA = 1,0) bestimmt.
  • in vivo-Experimente für serotonerge Liganden.
  • Präklinische Wirksamkeit, Stärke und Neigung zu Nebenwirkungen.
  • a) Anti-Serotonin-Wirksamkeit.
  • Antagonismus von Quipazin-induziertem Kopfzucken bei der Ratte. Quipazin, ein Agonist bei 5-HT-Rezeptoren, ruft als Reaktion ein charakteristisches Kopfzucken bei Ratten hervor. 5-HT-Rezeptor-Antagonisten bekämpfen wirksam diesen 5-HT-Agonist-induzierten Verhaltenseffekt (Lucki et al., 1984). Demgemäß kann das Model von Quipazin-indiziertem Kopfzucken bei Ratten als ein in vivo-Verhaltenskorrelat für das Binden an den 5-HT-Rezeptor fungieren. Die Verbindungen werden 30 Minuten vor dem Testen des Verhaltens (und 25 Minuten vor Quipazin) verabreicht, und ein auf die Dosis bezogener Antagonismus der Quipazin-Reaktion wird bestimmt.
  • b) Antipsychotische Wirksamkeit.
  • Hemmung der konditionierten Vermeidungs-Reaktion (CAR) bei der Ratte. Ratten werden darauf trainiert, konsequent (indem sie auf eine von der Decke der Testkammer herunterhängende Stange klettern) einen elektrischen Schock am Fuß (0,75 mA) zu vermeiden, der auf das Bodengitter der Testkammer geleitet wird. Alle antipsychotischen Arzneistoffe hemmen diese konditionierte Vermeidungs-Reaktion wirksam (Arnt, 1982). Die Fähigkeit einer Verbindung, diese Reaktion zu vermeiden, wird verwendet, um die antipsychotische Wirksamkeit von möglichen Arzneistoff-Kandidaten zu bestimmen.
  • c) Neigung zu extrapyramidalen Nebenwirkungen.
  • Induzierung von Katalepsie bei der Ratte. Typische antipsychotische Arzneistoffe rufen extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS) bei klinisch wirksamen Dosen hervor. Der am weitesten anerkannte präklinische Indikator für die Neigung zu EPR bei Menschen ist ein Arzneistoff-induziertes Katalepsie-Syndrom bei der Ratte (Costall und Naylor, 1975), ein Leiden, durch welches das Tier unbeweglich in einer von außen aufgezwungenen Körperstellung (analog zu einem katatonen Stupor bei Menschen) verharren wird. Ratten werden auf die Induzierung einer Katalepsie bei einem Dosis-Antwort-Test nach oraler Verabreichung der Verbindungen getestet.
  • d) ZNS-Durchdringung; in vivo-Belegung von Hirnrezeptoren.
  • In vivo-Binden. Um den Grad der Rezeptor-Belegung in vivo zu bestimmen, wurde eine Vorschrift zum Binden an den Rezeptor in vivo verwendet. Dieses Verfahren verwendet einen geeigneten Radioliganden, um den interessierenden Rezeptor zu markieren. Zum Beispiel kann man, um sowohl Dopamin-D2- als auch 5-HT2A-Rezeptoren in vivo zu messen, 3H-N-Methylspiperon (3H-NMSP) verwenden (Frost et al., 1987). Das Verfahren verwendet Ratten (oder Mäuse), die über Nacht nüchtern bleiben. Um die Wirkungen der Verbindungen auf die interessierenden Rezeptoren zu messen, werden die Verbindungen dosiert, normalerweise p.o., zum Beispiel in 2 Mikroliter/Gramm Körpergewicht in 0,25% Methocel-Suspension. Die radioaktiv markierte Verbindung (in diesem Beispiel, 3H-NMSP) wird durch i.v. Schwanzvenen-Injektion verabreicht (Markierung von 10 Mikrocurie/200 Gramm Ratte). Zeitverlaufs-Experimente werden verwendet, um die optimale Zeit zum Binden für sowohl die radioaktiv markierte als auch für die nicht markierte Verbindung zu bestimmen. Diese optimalen Zeitrahmen werden für alle anschließenden Dosis-Antwort-Experimente verwendet. Nach dem angemessenen Zeitrahmen für das Verbindungs-/Radioligand-Einwirken werden die Tiere geopfert und die relevanten Hirnregionen seziert (der frontale Cortex für die 5-HT2A- und das Striatum für die D2-Rezeptoren) und auf ihren Gehalt an Radioaktivität geprüft. Der Grad an nicht-spezifischem Binden wird durch Prüfen einer Hirnregion, die bekannt dafür ist, dass sie den interessierenden Rezeptor nicht enthält (in diesem Fall das Kleinhirn), oder durch Verabreichen eines Überschusses einer Verbindung, die bekannt dafür ist, dass sie pharmakologisch mit dem Rezeptor in Wechselwirkung tritt, bestimmt.
  • LITERATURANGABEN
    • Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321–329.
    • Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphatidylinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587–595.
    • Costall, B. und Naylor, R J. Psychopharmacology. 1975: 43, 69–74.
    • Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A. und Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409–414.
    • Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127–2134.
    • Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987–995.
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    • Lucki, I., Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1): 133–139.
  • Dosierung und Formulierung
  • Die Serotonin-Agonisten- und Serotonin-Antagonisten-Verbindungen dieser Erfindung können als Behandlung zur Kontrolle oder Vorbeugung von Störungen des Zentralnervensystems einschließlich Fettleibigkeits-, Angst-, Depressions-, Psychose-, Schizophrenie-, Schlaf- und sexuellen Störungen, Migräne und anderen Leiden, die mit Kopfschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen, wie etwa Dysfunktion der Motilität des gastrointestinalen Trakts, in Zusammenhang stehen, verabreicht werden, durch ein Mittel, das einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Wirkstoffs, d.h. mit den 5-HT2 Rezeptoren, im Körper eines Säugetiers hervorruft. Es kann durch ein übliches Mittel zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika, entweder als ein einzelnes therapeutisches Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Es kann allein verabreicht werden, aber vorzugsweise wird es mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt auf der Basis des gewählten Wegs der Verabreichung und der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (von denen jede Formulierungen mit verzögerter Freisetzung oder mit zeitlich gesteuerter Freisetzung einschließt), Pillen, Pulvern, Granulat, Elixiren, Tinkturen, Suspensionen, Sirups und Emulsionen verabreicht werden. Ähnlich können sie in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form, alle unter Verwendung von Dosierungsformen, die Fachleuten auf dem Gebiet der Pharmazie wohlbekannt sind, verabreicht werden.
  • Die verabreichte Dosierung wird natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie etwa den pharmakodynamischen Charakteristika des speziellen Mittels und seiner Art und seinem Weg der Verabreichung; von dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers; von der Art und dem Ausmaß der Symptome; von der Art der augenblicklichen Behandlung; von der Häufigkeit der Behandlung und von der gewünschten Wirkung variieren. Nach allgemeiner Richtlinie kann davon ausgegangen werden, dass eine tägliche Dosierung des Wirkstoffs ungefähr 0,001 bis ungefähr 1000 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht beträgt, wobei die bevorzugte Dosis ungefähr 0,01 bis ungefähr 100 mg/kg beträgt und wobei die stärker bevorzugte Dosis ungefähr 0,1 bis ungefähr 30 mg/kg beträgt. Günstigerweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden, oder die gesamte Tagesdosierung kann in aufgeteilten Dosen zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Dosierungsformen von Zusammensetzungen, die zur Verabreichung geeignet sind, enthalten von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen Arzneimitteln wird der Wirkstoff normalerweise in einer Menge von ungefähr 0,5 bis 95% Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, betragen. Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen wie etwa in Kapseln, Tabletten und Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie etwa in Elixiren, Sirups und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und gepulverte Träger wie etwa Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Streckmittel können verwendet werden, um verpresste Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Freisetzung hergestellt werden, um eine kontinuierliche Freisetzung der Medikation über einen Zeitraum von Stunden zur Verfügung zu stellen. Verpresste Tabletten können mit Zucker oder einem Film überzogen werden, um einen unangenehmen Geschmack zu maskieren und die Tablette von der Atmosphäre zu schützen, oder für eine selektive Auflösung im gastrointestinalen Trakt enterisch überzogen werden. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Färbemittel und Geschmacksverbesserer enthalten, um die Patienten-Akzeptanz zu steigern.
  • Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Salzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie etwa Propylenglycol oder Polyethyleneglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete stabilisierende Mittel und, falls nötig, Puffersubstanzen. Antioxidantien wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder allein oder kombiniert, sind geeignete stabilisierende Mittel. Auch werden Zitronenasäure und ihre Salze und Natrium-EDTA verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, supra, einem Standardliteratur-Text auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Nützliche pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung können wie folgt veranschaulicht werden:
  • Kapseln
  • Eine große Anzahl von Einheitskapseln kann durch Füllen von zweiteiligen Standard-Hartgelatinekapseln, jede mit 100 mg gepulvertem Wirkstoff, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose, und 6 mg Magnesiumstearat, hergestellt werden.
  • Weichgelatinekapseln
  • Ein Gemisch des Wirkstoffs in einem leicht verdaulichen Öl wie etwa Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl kann hergestellt und durch eine Verdrängerpumpe in Gelatine injiziert werden, um Weichgelatinekapseln mit 100 mg Wirkstoff zu bilden. Die Kapseln sollten dann gewaschen und getrocknet werden.
  • Tabletten
  • Eine große Anzahl von Tabletten kann durch übliche Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosierungseinheit 100 mg Wirkstoff, 0,2 mg kolloidales Siliziumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 mg Stärke und 98,8 mg Lactose enthält. Angemessene Überzüge können aufgebracht werden, um den Geschmack oder eine verzögerte Aufnahme zu steigern.
  • Suspension
  • Eine wässrige Suspension kann für die orale Verabreichung hergestellt werden, so dass jeweils 5 ml 25 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitollösung, U. S. P., und 0,025 mg Vanillin enthalten.
  • Injektabilia
  • Eine parenterale Zusammensetzung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, kann durch Rühren von 1,5 Gewichtsprozent des Wirkstoffs in 10 Volumenprozent Propylenglycol und Wasser hergestellt werden. Die Lösung wird durch üblicherweise verwendete Verfahren sterilisiert.

Claims (22)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01150001
    oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform. davon, wobei: R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, mit Z substituiertem C1-6-Alkyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkenyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkinyl, mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit Z substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist, mit Y substituiertem C1-3-Alkyl, mit Y substituiertem C2-3-Alkenyl, mit Y substituiertem C2-3-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; Y ausgewählt ist aus mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit Z substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist, mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C1-3-Alkyl)-Z substituiert ist; Z ausgewählt ist aus H, -CH(OH)R2, -C(Ethylendioxy)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3 und -NR3S(O)2R2; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus Halogen, C1-3-Halogenalkyl, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; alternativ R2 und R3 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; R4, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 01180001
    zu bilden, wobei X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR10CH2-, -NCH(=O)- oder -C(=O)NH- darstellt; und n gleich 1 oder 2 ist; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)-NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R10 ausgewählt ist aus H, mit 0 bis 2 R10A substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R10A substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R10A substituiertem C2-4-Alkinyl, und C1-4-Alkoxy; R10A ausgewählt ist aus C1-4-Alkoxy, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 3 R33 substituiertem Phenyl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, substituiert mit 0 bis 2 R44; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-; mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl; und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H oder C1-4-Alkyl ist und R6 H oder C1-4-Alkyl ist, mindestens einer der Reste R7, R8 und R9 entweder 1) ein mit 1–5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1–5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1–5 R33 substituierten Arylrest darstellt; sein muß.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (I), wobei R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-4-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-1-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; R7 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, NR12R13, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit R11 substituiertem Methyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, NR12R13, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit R11 substituiertem Methyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl; R9 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy und (C1-4-Halogenalkyl)oxy; R11 mit 0 bis 5 R33 substituiertes Aryl ist; R12 mit 0 bis 5 R33 substituiertes Aryl ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- bis 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R46, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkenyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R7 oder R8 entweder 1) ein mit 1–5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1–5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1–5 R33 substituierten Arylrest darstellt, sein muß.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel (I), wobei R1 ausgewählt ist aus H, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-5-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-5-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2 C3-6-Cycloalkyl ist; R4a H ist; R4b H ist; R7 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11, mit R11 substituiertem Methyl, und mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11, mit R11 substituiertem Methyl, und mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl; R9 ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R11 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R12 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R13 H, Methyl oder Ethyl ist; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R7 oder R8 entweder 1) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylrest; 2) ein mit 1 bis 5 R33 substituierter Arylmethylrest; oder 3) -NR12R13, wobei R12 einen mit 1 bis 5 R33 substituierten Arylrest darstellt, sein muß.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2 der Formel (I), wobei R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methylbutenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 und -CH2-C≡CH; R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 ausgewählt ist aus Wasserstoff Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; R8 ausgewählt ist aus 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-CF3-4-Methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluorphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3O-phenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-Phenyl, 2-F-5-Me-Phenyl, 2-MeO-5-F-Phenyl, 2-Me-3-Cl-Phenyl, 3-NO2-Phenyl, 2-NO2-Phenyl, 2-Cl-3-Me-Phenyl, 2-Me-4-EtO-Phenyl, 2-Me-4-F-Phenyl, 2-Cl-6-F-Phenyl, 2-Cl-4-(CHF2)O-Phenyl, 2,4-diMeO-6-F-Phenyl, 2-CF3-6-F-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-Phenyl, 2,3,4-triF-Phenyl, 2,6-diF-4-Cl-Phenyl, 2,3,4,6-tetraF-Phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-Phenyl, 2-CF3-4-EtO-Phenyl, 2-CF3-4-iPrO-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl, 2-CF3-4-F-Phenyl, 2-Cl-4-EtO-Phenyl, 2-Cl-4-iPrO-Phenyl, 2-Et-4-MeO-Phenyl, 2-CHO-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-Phenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-Phenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-Phenyl, 2-F-4-MeO-Phenyl, 2-Cl-4-F-Phenyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-Me-4-MeS-Phenyl, 2-CF3-4-CN-Phenyl, 2-CHO-Phenyl, 3-CHO-Phenyl, 2-HOCH2-Phenyl, 3-HOCH2-Phenyl, 3-MeOCH2-Phenyl, 3-Me2NCH2-Phenyl, 3-CN-4-F-Phenyl, 2-Me-4-H2NCO-Phenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-Phenyl, 3-H2NCO-4-F-Phenyl, 2-Me2NCH2-4-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CH3C(=O)-Phenyl, Phenyl-NH-, (1-Naphthyl)-NH-, (2-Naphthyl)-NH-, (2-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (3-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (4-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (2-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CN-Phenyl)-NH-, (2-OCF3-Phenyl)-NH-; (2-SMe-Phenyl)-NH-, (3-F-Phenyl)-NH-, (3-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CH3-Phenyl)-NH-, (3-OMe-Phenyl)-NH-, (3-CN-Phenyl)-NH-, (3-OCF3-Phenyl)-NH-, (3-SMe-Phenyl)-NH-, (4-F-Phenyl)-NH-, (4-Cl-Phenyl)-NH-, (4-CF3-Phenyl)-NH-, (4-CH3-Phenyl)-NH-, (4-OMe-Phenyl)-NH-, (4-CN-Phenyl)-NH-, (4-OCF3-Phenyl)-NH-, (4-SMe-Phenyl)-NH-, (2,3-diCl-Phenyl)-NH-, (2,4-diCl-Phenyl)-NH-, (2,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,6-diCl-Phenyl)-NH-, (3,4-diCl-Phenyl)-NH-, (3,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,3-diF-Phenyl)-NH-, (2,4-diF-Phenyl)-NH-, (2,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,6-diF-Phenyl)-NH-, (3,4-diF-Phenyl)-NH-, (3,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,3-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,3-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,3-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,6-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CH3-Phenyl)-N-, (2-Cl-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-Phenyl-NH-, (2-OMe-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-Phenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-Phenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-Phenyl)-NH- und (3-CHO-4-OMe-Phenyl)-NH-; und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (I-a)
    Figure 01370001
    wobei: X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR10CH2- oder -CH2NR10- ist; n gleich 1 oder 2 ist; R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C3-7-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R10 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy- und C1-3-Alkyloxy-; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloallcyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN; C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 5 der Formel (I-b)
    Figure 01430001
    wobei: X -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- oder -CH2S- darstellt; R1 ausgewählt ist aus H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-4-Alkenyl, und mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-4-Alkinyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-6-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkenyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-6-Alkoxy, C3-10-Cylcoalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 3 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47 und C1-4-Alkyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl; und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 5 der Formel (I-b):
    Figure 01480001
    wobei: X -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2- oder -SCH2- darstellt; R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-4-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-3-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkenyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R8 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl; C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus einem N, zwei N, drei N, einem N einem O, und einem N einem S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, Methyl, Ethyl und Propyl; R33 bei jedem Auftreten unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-, C3-6-Cycloalkyloxy-; C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47; NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH; CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl und C1-3-Alkyl; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-3-Alkyl; R43 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; R1 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-4-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-3-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-6-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R8 ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R11 substituiertem C2-4-Alkinyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R33 substituiertem C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1, 2 oder 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 1 R12a substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkenyl, mit 0 bis 1 R12a substituiertem C2-4-Alkinyl, mit 0 bis 3 R33 substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R12a, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 R33 substituiertem Phenyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls mit -O- oder -N(R14)- substituiert ist; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl, und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R15, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R16, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, Methyl, Ethyl und Propyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, Phenyl, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-4-Halogenalkyloxy-, C1-4-Alkyloxy-, C1-4-Alkylthio-, C1-4-Alkyl-C(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C1-4-Alkyl-OC(=O)-, C1-4-Alkyl-C(=O)O-; C3-6-Cycloalkyloxy-, C3-6-Cycloalkylmethyloxy-, mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C1-6-Alkyl, und mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- oder (C1-4-Alkyl)CO2- substituiertem C2-6-Alkenyl; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl und C1-3-Alkyl; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C1-3-Alkoxy, C1-3-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl und C1-3-Alkyl; R43 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl ist, wobei jedes davon mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; und R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; R1 ausgewählt ist aus H, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C1-5-Alkyl, mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-5-Alkenyl, und mit 0 bis 1 R2 substituiertem C2-3-Alkinyl; R2 C3-6-Cycloalkyl ist; R4a H ist; R4b H ist; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2; R8 ausgewählt ist aus R11 mit R11 substituiertem Methyl, mit 0 bis 2 R33 substituiertem Phenyl, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R11 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R12 ausgewählt ist aus mit 0 bis 5 Fluor substituiertem Phenyl-; mit 0 bis 3 R33 substituiertem Naphthyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COCH2CH2)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CCH(OMe))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3COC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(HOCH2CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Methyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Ethyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(i-Propyl)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(F3C)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 2-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 3-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(NC)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Fluor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Chlor)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CS)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CO)-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Ethoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Propoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(i-Butoxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2C(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CC(=O))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-((H3C)2CHCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH2CH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(H3CCH(OH))-Phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl-; mit R33 substituiertem 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl-; und mit R33 substituiertem 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl-; R13 H, Methyl oder Ethyl ist; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring ausgewählt aus Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl zu bilden; alternativ R12 und R13, wenn an N gebunden, kombiniert sein können, um ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem zu bilden, welches 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist aus Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl und Benztriazolyl; wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 1 R16 substituiert ist; R15 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R16, bei jedem Auftrete, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, F, Cl, CN, NO2, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; und R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN und -NO2.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 5 der Formel (I-b):
    Figure 01620001
    wobei: R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methylbutenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3 und -CH2-C≡CH; R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R7 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy; R8 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Methyl-C(=O)-, Ethyl-C(=O)-, Propyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Butyl-C(=O)-, Phenyl-C(=O)-, Methyl-CO2-, Ethyl-CO2-, Propyl-CO2-, Isopropyl-CO2-, Butyl-CO2-, Phenyl-CO2-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Diisopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO2-, Diethylamino-SO2-, Dipropylamino-SO2-, Diisopropylamino-SO2-, Dibutylamino-SO2-, Diphenylamino-SO2-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Diisopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrtfluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Chlor-4-CF3-phenyl, 2-Chlor-4-methoxyphenyl, 2-Methoxy-4-isopropylphenyl, 2-CF3-4-Methoxyphenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluorphenyl, 2-Methyl-4-methoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF3O-phenyl, 2,4,5-Trimethylphenyl, 2-Methyl-4-chlorphenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-Phenyl, 2-F-5-Me-Phenyl, 2-MeO-5-F-Phenyl, 2-Me-3-Cl-Phenyl, 3-NO2-Phenyl, 2-NO2-Phenyl, 2-Cl-3-Me-Phenyl, 2-Me-4-EtO-Phenyl, 2-Me-4-F-Phenyl, 2-Cl-6-F-Phenyl, 2-Cl-4-(CHF2)O-Phenyl, 2,4-diMeO-6-F-Phenyl, 2-CF3-6-F-Phenyl, 2-MeS-Phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-Phenyl, 2,3,4-triF-Phenyl, 2,6-diF-4-Cl-Phenyl, 2,3,4,6-tetraF-Phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-Phenyl, 2-CF3-4-EtO-Phenyl, 2-CF3-4-iPrO-Phenyl, 2-CF3-4-Cl-Phenyl, 2-CF3-4-F-Phenyl, 2-Cl-4-EtO-Phenyl, 2-Cl-4-iPrO-Phenyl, 2-Et-4-MeO-Phenyl, 2-CHO-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-F-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3CH(OH)-4-Me-Phenyl, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-F-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Cl-Phenyl, 2-CH3C(=O)-4-Me-Phenyl, 2-H2C(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H2C(OMe)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-Phenyl, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-Phenyl, 2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-Phenyl, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-Phenyl, 2-F-4-MeO-Phenyl, 2-Cl-4-F-Phenyl, (2-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH2CH=CH2, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-Phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, EtCO2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2CH2-, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-MeOC(=O)-3-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-Me-4-MeS-Phenyl, 2-CF3-4-CN-Phenyl, 2-CHO-Phenyl, 3-CHO-Phenyl, 2-HOCH2-Phenyl, 3-HOCH2-Phenyl, 3-MeOCH2-Phenyl, 3-Me2NCH2-Phenyl, 3-CN-4-F-Phenyl, 2-Me-4-H2NCO-Phenyl, 2-Me-4-MeOC(=O)-Phenyl, 3-H2NCO-4-F-Phenyl, 2-Me2NCH2-4-MeO-Phenyl-, 2-Me-4-CH3C(=O)-Phenyl, Phenyl-S-, Me2N-, 1-Pyrrolidinyl, Phenyl-NH-, Benzyl-NH-, (1-Naphthyl)-NH-, (2-Naphthyl)-NH-, (2-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (3-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (4-[1,1'-Biphenyl])-NH-, (2-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CN-Phenyl)-NH-, (2-OCF3-Phenyl)-NH-; (2-SMe-Phenyl)-NH-, (3-F-Phenyl)-NH-, (3-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CH3-Phenyl)-NH-, (3-OMe-Phenyl)-NH-, (3-CN-Phenyl)-NH-, (3-OCF3-Phenyl)-NH-, (3-SMe-Phenyl)-NH-, (4-F-Phenyl)-NH-, (4-Cl-Phenyl)-NH-, (4-CF3-Phenyl)-NH-, (4-CH3-Phenyl)-NH-, (4-OMe-Phenyl)-NH-, (4-CN-Phenyl)-NH-, (4-OCF3-Phenyl)-NH-, (4-SMe-Phenyl)-NH-, (2,3-diCl-Phenyl)-NH-, (2,4-diCl-Phenyl)-NH-, (2,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,6-diCl-Phenyl)-NH-, (3,4-diCl-Phenyl)-NH-, (3,5-diCl-Phenyl)-NH-, (2,3-diF-Phenyl)-NH-, (2,4-diF-Phenyl)-NH-, (2,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,6-diF-Phenyl)-NH-, (3,4-diF-Phenyl)-NH-, (3,5-diF-Phenyl)-NH-, (2,3-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCH3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCH3-Phenyl)-NH-, (2,3-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,6-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,4-diCF3-Phenyl)-NH-, (3,5-diCF3-Phenyl)-NH-, (2,3-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2,6-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,4-diOMe-Phenyl)-NH-, (3,5-diOMe-Phenyl)-NH-, (2-F-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-F-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CH3-Phenyl)-N-, (2-Cl-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-Cl-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-Cl-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CH3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-F-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CH3-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-CF3-3-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-4-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-5-OMe-Phenyl)-NH-, (2-CF3-6-OMe-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-Cl-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF3-Phenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF3-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-Cl-Phenyl)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-Phenyl)-NH-, (2,3,5-triCl-Phenyl)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-Phenyl)-NH- und (3-CHO-4-OMe-Phenyl)-NH-.
  11. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01680001
    oder ein Stereoisomer oder eine pharmazeutisch verträgliche Salzform davon, wobei: R1 ausgewählt ist aus mit Z substituiertem C1-6-Alkyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkenyl, mit Z substituiertem C2-6-Alkinyl, mit Z substituiertem C3-6-Cycloalkyl, mit Z substituiertem Aryl, einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C1-6-Alkyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkenyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem C2-6-Alkinyl, mit 0 bis 2 R2 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches mindestens ein Heteroatom ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0 bis 2 R2 substituiert ist; Z ausgewählt ist aus H, -CH(OH)R2, -C(Ethylendioxy)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3 und -NR3S(O)2R2; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R42 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R41 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R41 substituiert ist; R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; alternativ R2 und R3 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden; R4, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O oder =S zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 01710001
    zu bilden, wobei: X eine Bindung, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR10CH2-, -NHC(=O)- oder -C(=O)NH- ist; und n gleich 1 oder 2 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, (C1-4-Halogenalkyl)oxy, mit 0 bis 2 R11 substituiertem C1-4-Alkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15 und NR12C(O)NHR15; R10 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl und C1-4-Alkoxy; R11 ausgewählt ist aus H, Halogen, -CF3, -CN, -NO2, C1-8-Alkyl, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Halogenalkyl, C1-8-Alkoxy, C3-10-Cycloalkyl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist, OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12 und NR14S(O)2R12; R12, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 5 R33 substituiertem Aryl, einem mit 0 bis 3 R33 substituierten C3-10-carbocyclischen Rest, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R31 substituiert ist; R13, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl und C2-4-Alkinyl; alternativ R12 und R13 verbunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Ring zu bilden, welcher gegebenenfalls mit -O- oder -N(R14)- substituiert ist; R14, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R31, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CF3, SO2R45, NR46R47, Methyl, Ethyl und Propyl; R33, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, OH, Halogen, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3-Alkyl, C2-3-Alkenyl, C2-3-Alkinyl, C3-5-Cycloalkyl, C1-3-Halogenalkyl, C1-3-Halogenalkyloxy-, C1-3-Alkyloxy-, C1-3-Alkylthio-, C1-3-Alkyl-C(=O)- und C1-3-Alkyl-C(=O)NH-; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, CF3, Halogen, OH, CO2H, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Halogenalkyl, C3-6-Cycloalkyl, mit 0 bis 1 R43 substituiertem C1-4-Alkyl, mit 0 bis 3 R44 substituiertem Aryl, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, welches 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt aus N, O und S enthält, wobei das Ringsystem mit 0 bis 3 R44 substituiert ist; R43 mit 0 bis 3 R44 substituiertes C3-6-Cycloalkyl oder Aryl ist; R44, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Halogen, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy; R45 C1-4-Alkyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H und C1-4-Alkyl; R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -SO2(C1-4-Alkyl), -SO2(Phenyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; und R48, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C1-4-Alkyl), -C(=O)O(C1-4-Alkyl), -C(=O)(C1-4-Alkyl) und -C(=O)H; mit der Maßgabe, daß, wenn R5 H oder C1-4-Alkyl ist und R6 H oder C1-4-Alkyl ist, R1 nicht C1-6-Alkyl ist.
  12. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei: R1 ausgewählt ist aus mit Z substituiertem Ethyl, mit Z substituiertem Propyl, mit Z substituiertem Butyl, mit Z substituiertem Propenyl, mit Z substituiertem Butenyl, mit R2 substituiertem Ethyl, mit R2 substituiertem Propyl, mit R2 substituiertem Butyl, mit R2 substituiertem Propenyl, und mit R2 substituiertem Butenyl; Z ausgewählt ist aus H, -CH(OH)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3 und -NR3S(O)2R2; R2, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus mit 0 bis 3 R42 substituiertem Phenyl, mit 0 bis 3 R42 substituiertem Naphthyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclopropyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclobutyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclopentyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Cyclohexyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Pyridyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indolinyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzimidazolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzotriazolyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzothienyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Benzofuranyl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Phthalimid-1-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Inden-2-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem 2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl, mit 0 bis 3 R41 substituiertem Indazolyl; mit 0 bis 3 R41 substituiertem Tetrahydrochinolinyl, und mit 0 bis 3 R41 substituiertem Tetrahydroisochinolinyl; R3, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl und Ethyl; R4a H oder C1-4-Alkyl ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R5 H oder C1-4-Alkyl ist; R6 H oder C1-4-Alkyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 01760001
    zu bilden, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; und n gleich 1 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF3 und -OCF3; R41, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R42, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, F, Cl, Br, OH, CF3, SO2R45, SR46, NR46R47, OR48, NO2, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R45 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R46, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R47, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO2(Methyl), -SO2(Ethyl), -SO2(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R48, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt ist aus H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
  13. Verbindung gemäß Anspruch 11, wobei R1 ausgewählt ist aus -(CH2)3C(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Bromphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Methylphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Methoxyphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-Dichlorphenyl)phenyl), -(CH2)3C(=O)(3-Methyl-4-fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(2,3-Dimethoxyphenyl), -(CH2)3C(=O)(Phenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Chlorphenyl), -(CH2)3C(=O)(3-Methylphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-t-Butylphenyl), -(CH2)3C(=O)(3,4-Difluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(2-Methoxy-5-fluorphenyl), -(CH2)3C(=O)(4-Fluor-1-naphthyl), -(CH2)3C(=O)(Benzyl), -(CH2)3C(=O)(4-Pyridyl), -(CH2)3C(=O)(3-Pyridyl), -(CH2)3CH(OH)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3CH(OH)(4-Pyridyl), -(CH2)3CH(OH)(2,3-Dimethoxyphenyl), -(CH2)3S(3-Fluorphenyl), -(CH2)3S(4-Fluorphenyl), -(CH2)3S(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)3SO2(3-Fluorphenyl), -(CH2)3SO2(4-Fluorphenyl), -(CH2)3O(4-Fluorphenyl), -(CH2)3O(Phenyl), -(CH2)3O(3-Pyridyl), -(CH2)3O(4-Pyridyl), -(CH2)3O(2-NH2-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-F-Phenyl), -CH2)3O(2-NH2-3-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-Phenyl), -(CH2)3O(2-NH2-4-Br-Phenyl), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-Phenyl), -(CH2)3NH(4-Fluorphenyl), -(CH2)3N(Methyl)(4-fluorphenyl), -(CH2)3CO2(Ethyl), -(CH2)3C(=O)N(Methyl)(methoxy), -(CH2)3C(=O)NH(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(Phenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(Phenyl), -(CH2)2NHC(=O)(2-Fluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(2-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-Difluorphenyl), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-Difluorphenyl), -(CH2)3(3-Indolyl), -(CH2)3(1-Methyl-3-indolyl), -(CH2)3(1-Indolyl), -(CH2)3(1-Indolinyl), -(CH2)3(1-Benzimidazolyl), -(CH2)3(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl), -(CH2)3(1H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl), -(CH2)2(1H-1,2,3-Benzotriazol-1-yl), -(CH2)2(1H-1,2,3-Benzotriazol-2-yl), -(CH2)3(3,4-Dihydro-1(2H)-chinolinyl), -(CH2)2C(=O)(4-Fluorphenyl), -(CH2)2C(=O)NH(4-Fluorphenyl), -CH2CH2(3-Indolyl), -CH2CH2(1-Phthalimidyl), -(CH2)4C(=O)N(Methyl)(methoxy), -(CH2)4CO2(Ethyl), -(CH2)4C(=O)(Phenyl), -(CH2)4(Cyclohexyl), -(CH2)3CH(Phenyl)2, -CH2CH2CH=C(Phenyl)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-Phenyl), -(CH2)3CH(4-Fluorphenyl)2, -CH2CH2CH=C(4-Fluorphenyl)2, -(CH2)2(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-Phenyl), -(CH2)3(1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(7-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(6-Cl-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3(6-Br-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-Phenyl), -(CH2)3(1-Benzothien-3-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indol-1-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indol-1-yl), -(CH2)3(6-F-2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH2)3(5-F-2,3-Dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indol-3-yl), -(CH2)3(5-F-1H-Indol-3-yl), -(CH2)3(9H-Purin-9-yl), -(CH2)3(7H-Purin-7-yl), -(CH2)3(6-F-1H-Indazol-3-yl), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-Phenyl), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-Phenyl)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-Phenyl)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-Phenyl), -(CH2)2C(Me)C(=O)Phenyl,
    Figure 01810001
    R4a H ist; R4b H ist; alternativ R4a und R4b zusammengenommen sind, um =O zu bilden; R5 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; R6 H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist; alternativ R5 und R6 zusammengenommen sind, um einen kondensierten heterocyclischen Ring der Formel
    Figure 01820001
    zu bilden, wobei: X -CH2-, -O- oder -S- ist; und n gleich 1 ist; R7, R8 und R9, bei jedem Auftreten, unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl, HC(=O)-, Methyl-C(=O)-, Ethyl-C(=O)-, Propyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, nButyl-C(=O)-, Isobutyl-C(=O)-, secButyl-C(=O)-, tertbutyl-C(=O)-, Phenyl-C(=O)-, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, n-Butyl-C(=O)NH-, Isobutyl-C(=O)NH-, secButyl-C(=O)NH-, tertButyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, tert-Butylamino-, Phenylamino-, mit der Maßgabe, daß zwei der Substituenten R7, R8 und R9 unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy.
  14. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  15. Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  16. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung, die in Zusammenhang mit der 5HT2C Rezeptormodulation steht.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16 für die Behandlung einer Störung, die in Zusammenhang mit der 5HT2C Rezeptormodulation steht, wobei die Verbindung ein 5HT2C-Agonist ist.
  18. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung einer Störung, die in Zusammenhang mit der 5HT2A Rezeptormodulation steht.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 18 für die Behandlung einer Störung, die in Zusammenhang mit der 5HT2A Rezeptormodulation steht, wobei die Verbindung ein 5HT2A-Antagonist ist.
  20. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Fettleibigkeit.
  21. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Schizophrenie.
  22. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 11, 12 oder 13 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Depressionen.
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