SK7022003A3

SK7022003A3 - Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists

Info

Publication number: SK7022003A3
Application number: SK702-2003A
Authority: SK
Inventors: Albert Robichaud; Ian S Mitchell; Taekyu Lee; Wenting Chen
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2001-12-19
Publication date: 2004-08-03
Also published as: MXPA03005437A; IL156201A0; JP5117440B2; ATE318819T1; CA2431970A1; EP1345942A2; IS6850A; ZA200304303B; EP1345942B9; AU2002248216B2; HUP0303513A3; DE60117617D1; BR0116347A; ES2260335T3; CN1505631A; NO20032795D0; KR20030069192A; WO2002059127A3; EE200300301A; NO20032795L

Description

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nových zlúčenín predstavovaných štruktúrnymi vzorcami (l)a(l-a):

alebo ich farmaceutický prijateľných soli, kde R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n a X sú tu opísané. Tento vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto nové zlúčeniny ako aktívne zložky a použitia nových zlúčenín a ich kompozícií na liečenie určitých chorôb. Tieto zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú agonisty a antagonisty serotonínu a sú užitočné pri ošetrení alebo prevencii chorôb centrálneho nervového systému zahrňujúcich obezitu, úzkosť, depresiu, psychózu, schizofréniu, poruchy spánku a sexuálne poruchy, migrénu a iné stavy spojené s bolesťou hlavy, sociálne fóbie a gastrointestinálne poruchy, ako je dysfunkcia pohybov gastrointestinálneho traktu.

Doterajší stav techniky

Existujú značné korelácie medzi vzťahmi medzi moduláciou 5-HT2 receptora a množstvom chorôb a terapií. Do súčasnej doby boli identifikované tri podtypy tried 5HT2 receptora, 5-HT2A, 5-HT2B a 5-HT2C. Pred začiatkom deväťdesiatych rokov boli receptory 5-HT2C a 5-HT2A označované ako 5-HT1C a 5-HT2.

Agonizmus alebo antagonizmus receptorov 5-HT2, buď selektívny alebo neselektívny, boli spájané s liečením rôznych porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS). Bolo dokázané, že ligandy majúce afinitu k receptorom 5-HT2 majú množstvo fyziologických účinkov a účinkov na správanie (Trends in Pharmocological Sciences,

11, 181, 1990). V nedávnej minulosti bol dobre zdokumentovaný príspevok serotonergickej aktivity na spôsob pôsobenia antidepresívnych liečiv. Ako antidepresiva boli úspešne vyvinuté zlúčeniny, ktoré zvyšujú celkový bazálny tonus serotoninu v CNS. Pôsobenie inhibítorov selektívneho príjmu serotoninu (SSRI) zvýšením množstva serotoninu prítomného v nervovej synapsii. Tieto prelomové liečenia však neboli bez vedľajších účinkov a trpeli oneskoreným začiatkom pôsobenia (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 55 (suppl), 3, 1993). Vďaka mechanizmu pôsobenia SSRI ovplyvňujú aktivitu mnohých subtypov receptora serotoninu. Táto nešpecifická modulácia serotonínovej skupiny receptorov najpravdepodobnejšie zohráva zásadnú úlohu v profile vedľajších účinkov. Okrem toho majú tieto zlúčeniny často vysokú afinitu pre množstvo serotonínových receptorov rovnako ako množstvo iných monoamínových neuroprenášačov a negatívnych receptorov. Odstránenie určitej receptorovej krížovej reaktivity by mohlo umožniť vývoj silných terapeutických ligandov so zlepšeným profilom vedľajších účinkov.

Je dostatok dôkazov na podporu úlohy selektívnych ligandov 5-HT2 receptora v množstve terapií chorôb. Modulácia receptora 5-HT2 bola spájaná s liečením schizofrénie a psychóz (Ugedo, L., et al., Psychopharmacology, 98, 45, 1998). Nálada, správanie a halucinogenéza môže byť ovplyvnená receptormi 5-HT2 v limbickom systéme cerebrálnej kôry. Modulácia receptorov 5-HT2 v hypotalame môže ovplyvniť chuť do jedla, termoreguláciu, spánok, sexuálne správanie, motorickú aktivitu a neuroendokrinnú funkciu (Hartig, P., et al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). Existujú tiež dôkazy svedčiace o tom, že receptory 5-HT2 sprostredkovávajú hypoaktivitu, ovplyvňujú príjem potravy u krýs a sprostredkovávajú penisovú erekciu (Psychofarmacology, 101, 57, 1990).

Zlúčeniny vykazujúce selektivitu pre receptory 5-HT2B sú užitočné pri ošetrení stavov, ako je tachygastria, hypermotilita spojená so zápalovým ochorením čriev, zápcha, dyspepsia a iné periférne mediované stavy.

Antagonisty 5-HT2A boli označené ako účinné pri ošetrení schizofrénie, úzkosti, depresie a migrén (Koek, W. Neuroscience and Behavioral rewiews, 16, 95, 1996). Okrem výhodných antipsychotických účinkov sú klasické neuroleptiká často zodpovedné za vyvolanie akútnych extrapyramidálnych vedľajších účinkov a neuroendokrinných porúch. Tieto zlúčeniny všeobecne vykazujú značnú afinitu receptora dopamin D2 (rovnako ako iné nežiaduce receptorové aktivity), ktoré sú často spojené s extrapyramidálnymi symptómami a dyskinéziou charakterizovanou zášklbmi tela a tváre, čím stráca na účinnosti ako prvosledové ošetrenie pri schizofrénii a príbuzných poruchách. Zlúčeniny majúce zlepšený profil selektivity by mohli predstavovať možné zlepšenie pri ošetrení porúch CNS.

Patenty US 3 914 421, 4 013 652, 4 115 577, 4 183 936 a 4 238 607 opisujú pyridopyrolobenzheterocykly vzorca:

kde X je O, S, S(=O), alebo SO₂; n je 0 alebo 1; R¹ sú rôzne uhlíkové substituenty a Z je monosubstituent H, metyl alebo chlór.

US patent číslo 4 219 550 opisuje pyridopyrolobenzheterocykly vzorca:

R² kde X je O alebo S; R¹ je Ci^ alkyl alebo cyklopropyl, R² je H, CH₃, OCH₃, Cl, Br, F alebo CF₃; a (A) je -CH₂-, -CH(CH₃)- alebo -CH₂CH₂-.

Európska patentová prihláška EP 473550 A1 opisuje indolonaftyridíny vzorca:

^R<TT^Rs kde X a Y sú H alebo jednoduchý kruh, R¹ je H, alkyl, alkylkarbonylalkyl, arylkarbonylalkyl, aralkyl alebo mono alebo disubstituovaný karbamoylalkyl; a R³, R⁴a R⁵ sú H, halogén, alkyl, alkoxyskupina, alkyltioskupina alebo trifluórmetyl.

PCT medzinárodná patentová prihláška WO 00-35922 opisuje tetrahydro-1Hpyrazino(1,2-A-chinoxalín-5(6H)-ónové deriváty vzorca:

ako agonisty 5-HT2C; kde X je CR⁵R⁶ alebo karbonyl; R je H alebo alkyl, R' je H, alkyl, acyl alebo aroyl; a R¹, R², R³ a R⁴ sú nezávisle H, alkyl, alkoxyskupina, halogén, trifluóralkyl, kyanoskupina, alkylsulfónamid, alkylamid, aminoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, trifluóralkoxyskupina, acyl alebo aroyl.

Žiadny z vyššie uvedených odkazov nenaznačuje alebo neopisuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu.

Zostáva potreba získania nových zlúčenín užitočných ako agonisty a antagonisty serotonínu, ktoré budú užitočné pri ošetrení alebo prevencii porúch centrálnej nervovej sústavy. Ako taký tento vynález opisuje nové zlúčeniny, ktoré sú nízkomolekulárne, užitočné ako agonisty a antagonisty serotonínu a poskytujú dobrú účinnosť in vitro.

Podstata vynálezu

Jedným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie nových zlúčenín, ktoré sú užitočné ako agonisty alebo antagonisty receptorov 5-HT2, najmä receptorov 5-HT2A a 5-HT2C alebo ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich proliečiv.

Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie farmaceutických kompozícií (prostriedkov) obsahujúcich farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej zo zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej proliečivovej formy.

Iným predmetom tohto vynálezu je poskytnutie spôsobu ošetrenia porúch centrálnej nervovej sústavy zahrňujúcich obezitu, úzkosť, depresiu, psychózu, schizofréniu, poruchy spánku a sexuálne poruchy, migrénu a iné stavy spojené s bolesťou hlavy, sociálne fóbie a gastrointestinálne poruchy, ako je dysfunkcia pohybov gastrointestinálneho traktu, ktorý zahrňuje poskytnutie ošetrenia terapeuticky účinným množstvom aspoň jednej zlúčeniny podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo jej proliečivovej formy príjemcovi, ktorý to potrebuje. Zvlášť tento vynález poskytuje spôsob ošetrenia obezity, úzkosti, depresie alebo schizofrénie.

Tieto a iné predmety vynálezu, ktoré budú zrejmejšie po nasledujúcom detailnom opise, boli dosiahnuté zistením, že zlúčeniny vzorca (I):

(I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo proliečivové formy, kde R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ sú definované ďalej, sú účinné agonisty alebo antagonisty receptorov 5-HT2.

Detailný opis uskutočnenia

V prvom uskutočnení tento vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (I):

(D alebo ich stereoizomér alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, kde:

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

C1.8 alkylu,

C₂-8 alkenylu,

C2-8 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu,

Ci^ alkylu substituovaného Z,

C₂_6 alkenylu substituovaného Z,

C2-6 alkinylu substituovaného Z,

C₃₄5 cykloalkylu substituovaného Z, arylu substituovaného Z, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný Z;

Ci_3 alkylu substituovaného Y,

C₂_3 alkenylu substituovaného Y,

C2-3 alkinylu substituovaného Y,

Ci_6 alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂-6 alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂.6 alkinylu substituovaného 0 až 2 R², arylu substituovaného 0 až 2 R² a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R²,

Y je vybraná z

C3.6 cykloalkylu substituovaného Z, arylu substituovaného Z, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný Z;

C3.6 cykloalkylu substituovaného -(C1.3 alkyl)-Z, arylu substituovaného -(CY alkyl)-Z, a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný -(CY aikyl)-Z;

Z je vybraná z H,

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy) R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³, -NHC(=NR⁴)NR²R³, -S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z halogénu,

C1.3 halogénalkylu,

C_w alkylu,

C2-4 alkenylu,

C2.4 alkinylu,

C3.6 cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹; a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H, Cm alkylu, C2-4 alkenylu, C₂4 alkinylu a Cu alkoxyskupiny;

alternatívne sú R² a R³ spojené za tvorby 5- alebo 6- členného kruhu pripadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-;

R⁴ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H a C_M alkylu;

R^4a je H alebo C1.4 alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁵ je H alebo C1.4 alkyl;

R⁵ je H alebo Ci^ alkyl;

6 alternatívne R a R spolu tvoria kondenzovaný heterocyklický kruh vzorca:

kde:

X je väzba, -CH₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=O)- alebo -C(=O)NH-; a n je 1 alebo 2;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z H, halogénu, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -N02, -NR⁴⁶R⁴⁷, Ci-8 alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.8 alkinylu, C-m halogénalkylu, Ci-s alkoxyskupiny, (Ci^ halogénalkyljoxyskupiny,

C3.10 cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

C1.4 alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného O až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Cve alkylu, C₂-8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Ci^ halogénalkylu, Ci_₈ alkoxyskupiny, (Cu halogénalkyljoxyskupiny,

C3-10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C,u alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂-4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂u alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹⁰ je vybraná z H,

Ciu alkylu substituovaného 0 až 2 R^10A,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R^10A,

C₂_4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^10A, a

C-|_4 alkoxyskupiny;

R^10A je vybraná z

C-m alkoxyskupiny,

C3.5 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, fenylu substituovaného 0 až 3 R³³, a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1,2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 2 R⁴⁴,

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ci-s alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.s alkinylu, Ci^ halogénalkylu, Cvs alkoxyskupiny, C3.10 cykloalkylu,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR'², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR’²S(O)₂R’⁵ a NR¹²C(O)NHR’⁵;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C,_4 alkylu substituovaného 0 až 1 R¹²³,

C₂-4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a, alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C3.6 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R^12a pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 5 R ,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R , až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C_H alkylu, C₂n alkenylu a C₂n alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 až 6 členný kruh prípadne substituovaný -θ’alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Ch alkylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, Ch alkylu, C₂n alkenylu a C₂n alkinylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Ch alkylu, C2n alkenylu, C₂n alkinylu, C_Mhalogénalkylu, Ci.₃ halogénalkyl-oxyskupiny a Ci_₃ alkyloxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷ a Ch alkylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, Ci_6 alkylu, C2_6 alkenylu, C₂_6 alkinylu, C₃.₆cykloalkylu, C_u halogénalkylu, Ch halogénalkyloxyskupiny, C_V4alkyloxyskupiny, Cn alkyltioskupiny, Ch alkyl-C(=O)-, Ch alkyl-C(=O)NH-, Ch alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃-6 cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci_6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR⁴⁵R⁴⁷C(=O)- alebo (C_1J} alkyl)CO₂-; a

C₂_6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR^4SR⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cu alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂-8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C1-4 alkoxyskupiny, halogénalkylu

0μ₄ alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴² a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, CF3, halogénu, OH, CO2H, SO2R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁵SO2R⁴⁵, NR⁴⁵COR⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂-6 alkenylu, C₂_6 alkinylu, Ciu alkoxyskupiny, C_V4 halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

Čiu alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴ a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R ;

R⁴³ je C₃-6 cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH. NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Ci^ alkylu a Ci^ alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Ci_4 alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Ci^ alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, 0.4 alkylu, -C(=O)NH(C_M alkyl), -SO₂(C^ alkyl), -C(=O)O(C^ alkyl), -C(=O)(C_M alkyl) a-C(=O)H;

s podmienkou, že keď R⁵ je H alebo Ci^ alkyl; a R⁶ je H alebo Ci^ alkyl; potom aspoň jedna z R⁷, R⁸ a R⁹ musí byť buď

1) arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³;

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³ alebo

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

[2] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I), kde:

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci_8 alkylu,

C₂-8 alkenylu,

C₂_8 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu,

C1.5 alkylu substituovaného O až 2 R²,

C2-5 alkenylu substituovaného O až 2 R²,

C₂_6 alkinylu substituovaného O až 2 R², arylu substituovaného O až 2 R², a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný O až 2 R²,

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

F, Cl, CH₂F, chf₂, CF₃,

C1.4 alkylu,

C₂_₄ alkenylu,

C₂-4 alkinylu,

C3.6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R^4a je H alebo Cm alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁵ je H alebo Cm alkyl;

R⁶ je H alebo Cm alkyl;

R⁷ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR¹²R¹³,

Cm alkylu, C₂_₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, C-|.₈ alkoxyskupiny, (CM-halogénalkyl)oxyskupiny, metylu substituovaného R¹¹,

C₃_₆ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³ a arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

R⁸ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR^,2R¹³,

Ci_8 alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, Ci_₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny, metylu substituovaného R¹¹,

C3-6 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³ a arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

R⁹ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-a alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, Ci.₈ alkoxyskupiny a (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

R¹¹ je aryl substituovaný 0 až 5 R³³,

R¹² je aryl substituovaný 0 až 5 R³³,

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C^ alkylu, C₂-4 alkenylu a C2-4 alkinylu;

alternatívne sú spolu spojené R¹² a R¹³ za tvorby 5- alebo 6-členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R ;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,

C_M alkylu, C₂-4 alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Cm halogénalkylu, C1.3 halogénalkyloxyskupiny a Cv₃ alkyloxyskupiny;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃₁ SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C_V6alkylu, C₂.₆ alkenylu, C₂-e alkinylu, C3-6 cykloalkylu, C_u halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, Cm alkyltioskupiny, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃_6 cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci-6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)~ alebo (Cm alkyl)CO₂-; a

C₂-6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO2R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(-O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂-8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, C_M halogénalkylu C_w alkylu substituovaného O až 1 R⁴³, arylu substituovaného O až 3 R⁴² a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, CF3, halogénu, OH, CO2H, SO2R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, nr⁴⁶cor⁴⁵, nr⁴⁶r⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂-₆ alkenylu, C₂.₆ alkinylu, C_H alkoxyskupiny, C_M halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

C_u alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴ a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵. -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm alkylu a C_u alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C_M alkylu, -C(=O)NH(C_M alkyl), -SO₂(Cu alkyl), -C(=O)O(C_{1 4} alkyl), -C(=O)(C_M alkyl) a -C(=O)H;

s podmienkou, že aspoň jedna z R⁷ alebo R⁸ musí byť buď

1) arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³;

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³; alebo

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

[3] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I), kde:

R¹ je vybraná z H,

Ci_5 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂-5 alkenylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂-3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²,

R² je C3.6 cykloalkyl;

R^4a je H;

R⁴⁰ je H;

R⁷ je vybraná z

H, F, Cl, -CH, -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN, -NO₂, -NR¹²R¹³, R¹¹;

metylu substituovaného R¹¹; a fenylu substituovaného 0 až 2 R³³;

R⁸ je vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN, -NO2, -NR¹²R¹³, R¹¹;

metylu substituovaného R¹¹; a fenylu substituovaného 0 až 2 R³³;

R⁹ je vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN a -N0₂;

R¹¹ je vybraná zo skupiny fenylová skupina substituovaná 0 až 5 fluórmi; naftylová skupina substituovaná 0 až 3 R³³;

2-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-((MeOC=0)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R ; 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná R³³, 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R ; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³:

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R¹²

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CCH2CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

je vybraná zo skupiny fenylová skupina substituovaná 0 až 5 fluórmi; naftylová skupina substituovaná 0 až 3 R³³; 2-(H3CCH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³:

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R ; 4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R ; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH2CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)₂CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R ;

je H, metyl alebo etyl;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 až 6 členný kruh vybraný z pyrolylu, pyrolidinylu, imidazolylu, piperidinylu, piperizinylu, metylpiperizinylu a morfolinylu;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzimidazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁵;

R¹⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO2, metyl, etyl, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny; a

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN a -NO₂;

s podmienkou, že aspoň jedna z R⁷, R⁸ a R⁹ musí byť buď

1) arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³;

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³; alebo

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

[4] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I), kde:

R¹ je vybraná z vodíka, metylu, etylu, n-propylu, n-butylu, s-butylu, t-butylu, n-pentylu, nhexylu, 2-propylu, 2-butylu, 2-pentylu, 2-hexylu, 2-metylpropylu, 2-metylbutylu, 2-metylpentylu, 2-etylbutylu, 3-metylpentylu, 3-metylbutylu, 4-metylpentylu, 2fluóretylu, 2,2-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, 2-propenylu, 2-metyl-2-propenylu, trans-2-butenylu, 3-metylbutenylu, 3-butenylu, trans-2-pentenylu, cis-2pentenylu, 4-pentenylu, 4-metyl-3-pentenylu, 3,3-dichlór-2-propenylu, trans-3 fenyl-2-propenylu, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cyklopropylmetylu, cyklobutylmetylu, cyklopentylmetylu, cyklohexylmetylu, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH_2i -CH=CH-CH₃, -C=CH, -C=C-CH₃ a -CH₂-C=CH;

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R⁷ je vybraná z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny a trifluórmetoxyskupiny;

R⁸ je vybraná z

2-chlórfenylu, 2-fluórfenylu, 2-brómfenylu,

2-kyanofenylu, 2-metylfenylu, 2-trifluórmetylfenylu,

2- metoxyfenylu, 2-trifluórmetoxyfenylu,

3- chlórfenylu, 3-fluórfenylu, 3-brómfenylu,

3-kyanofenylu, 3-metylfenylu, 3-etylfenylu,

3-propylfenylu, 3-izopropylfenylu, 3-butylfenylu,

3-trifluórmetylfenylu, 3-metoxyfenylu,

3-izopropoxyfenylu, 3-trifluórmetoxyfenylu,

3- tiometoxyfenylu,

4- chlórfenylu, 4-fluórfenylu, 4-brómfenylu,

4-kyanofenylu, 4-metylfenylu, 4-etylfenylu,

4-propylfenylu, 4-izopropylfenylu, 4-butylfenylu,

4-trifluórmetylfenylu, 4-metoxyfenylu,

4-izopropoxyfenylu, 4-trifluórmetoxyfenylu,

4-tiometoxyfenylu,

2.3- dichlórfenylu, 2,3-difluórfenylu,

2.3- dimetylfenylu, 2,3-ditrifluórmetylfenylu,

2.3- dimetoxyfenylu, 2,3-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4- dichlórfenylĽi, 2,4-difluórfenylu,

2.4- dimetylfenylu, 2,4-ditrifliiórmetylfenylu,

2.4- dimetoxyfenylu, 2,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.5- dichlórfenylu, 2,5-difluórfenylu,

2.5- dimetylfenylu, 2,5-ditrifluórmetylfenylu,

2.5- dimetoxyfenylu, 2,5-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.6- dichlórfenylu, 2,6-difluórfenylu,

2.6- dimetylfenylu, 2,6-ditrifluórmetylfenylu,

2.6- dimetoxyfenylu, 2,6-ditrifluórmetoxyfenylu,

3.4- dichlórfenylu, 3,4-difluórfenylu,

3.4- dimetylfenylu, 3,4-ditrifluórmetylfenylu,

3.4- dimetoxyfenylu, 3,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4.6- trichlórfenylu, 2,4,6-trifluórfenylu,

2.4.6- trimetylfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetylfenylu,

2.4.6- trimetoxyfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenylu,

2-chlór-4-CF₃-fenylu, 2-fluór-3-chlór-fenylu, 2-chlór-4-CF₃-fenylu, 2-chlór-4metoxy-fenylu, 2-metoxy-4-izopropyl-fenylu, 2-CF₃-4-metoxy-fenylu, 2-metyl-4metoxy-5-fluór-fenylu, 2-metyl-4-metoxy-fenylu, 2-chlór-4-CF₃O-fenylu,

2,4,5-trimetyl-fenylu, 2-metyl-4-chlór-fenylu,

4-acetylfenylu, 3-acetamidofenylu, 2-naftylu:

2-Me-5-F-fenylu, 2-F-5-Me-fenylu, 2-MeO-5-F-fenylu,

2-Me-3-CI-fenylu, 3-NO₂-fenylu, 2-NO₂-fenylu,

2-CI-3-Me-fenylu, 2-Me~4-EtO-fenylu, 2-Me-4-F-fenylu,

2-CI-6-F-fenylu, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenylu,

2,4-diMeO-6-F-fenylu, 2-CF₃-6-F-fenylu, 2-MeS-fenylu,

2.6- diCI-4-MeO-fenylu, 2,3.4-triF-fenylu,

2.6- diF-4-CI-fenylu, 2,3,4,6-tetraF-fenylu,

2.3.4.5.6- pentaF-fenylu, 2-CF₃-4-EtO-fenylu,

2-CF₃-4-iPrO-fenylu, 2-CF₃-4-Ci-fenylu,

2-CF₃-4-F-fenylu, 2-CI-4-EtO-fenylu, 2-CI-4-iPro-fenylu,

2-Et-4-MeO-fenylu, 2-CHO-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenylu,

2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenylu,

2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenylu, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenylu,

2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenylu₁ 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenylu,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenylu, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenylu,

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenylu,

2- F-4-MeO-fenylu, 2-CI-4-F-fenylu, cyklohexylu, cyklopentylu, cyklohexylmetylu, benzylu, 2-F-benzylu, 3-F-benzylu, 4-F-benzylu,

3- MeO-benzylu, 3-OH-benzylu, 2-MeO-benzylu, 2-OH-benzylu,

2-MeOC(=O)-3-MeO-fenylu, 2-Me-4-CN-fenylu,

2-Me-3-CN-fenylu, 2-Me-4-MeS-fenylu,

2-CF₃-4-CN-fenylu, 2-CHO-fenylu, 3-CHO-fenylu,

2- HOCH₂-fenylu, 3-HOCH₂-fenylu, 3-MeOCH₂-fenylu,

3- Me₂NCH₂-fenylu, 3-CN-4-F-fenylu, 2-Me-4-H₂NCO-fenylu,

2-Me-4-MeOC(=O)-fenylu. 3-H₂NCO-4-F-fenylu,

2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenylu, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenylu, fenyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-[1 ,T-bifenyľ|)-NH-, (3-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-0Me-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-_t(3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-_t(3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH(2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH(3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH(2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyi)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CFfenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH- a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-; a

R⁹ je vybraná z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny a trifluórmetoxyskupiny.

[5] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-a):

kde:

X je väzba, -CH₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR¹⁰CH2- alebo -CH₂NR¹⁰-;

n je 1 alebo 2;

je vybraná z

Η,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Cvg alkylu,

C₂-8 alkenylu,

C₂-8 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu,

C1.6 alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

C2-6 alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂-6 alkinylu substituovaného 0 až 2 R², arylu substituovaného 0 až 2 R², a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R²,

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

F, Cl, CH₂F, chf₂, cf₃,

Cm alkylu,

C₂.₄ alkenylu,

C₂_4 alkinylu,

C3-6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴ , a

až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴';

R^4a je H alebo Cm alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci_8 alkylu, C₂-s alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C_M halogénalkylu, Ci.₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C3.10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C_H halogénalkylu, Ci_₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny,

C₃.₁₀ cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂m alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂m alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R'²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R^1C je vybraná z H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂.₄ alkinylu a Cm alkoxyskupiny;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Cm alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, Ci.₈ alkoxyskupiny,

C3.10 cykloalkylu,

C₃-w karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R , arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹². OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R ,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂n alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₃_6 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S. substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cw alkylu, C₂-4 alkenylu a C₂-4 alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 až 6 členný kruh prípadne substituovaný -0alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cu alkylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C_M alkylu, C₂u alkenylu a C₂_₄ alkinylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,

Čiu alkylu, C₂u alkenylu, C₂u alkinylu, C_w halogénalkylu, Ci_₃ halogénalkyloxyskupiny a C_v3 alkyloxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ a C_M alkylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C_v6 alkylu, C₂_6 alkenylu, C₂_6 alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, C^₄ halogénalkylu, C_M halogénalkyl-oxyskupiny, C_w alkyloxyskupiny, C_u alkyltioskupiny, C_t4 alkyl32

C(=0)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Cb₆ alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -S0₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR‘^,DR⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; a

C₂_6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR^4dR⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂_8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴², a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NO2, CN, CH(=NH)NH₂,

NHC(=NH)NH₂₁

C₂._s alkenylu, C₂.₆ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴° je C₃_6 cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁵R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm alkylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a C1-4 alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H a Čim alkylu.

[6] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-b):

(l-b) kde

X je -CH₂-, -0-, -S-, -CH₂CH₂-, -OCH₂-, -SCH₂-, -CH₂O- alebo -CH₂S-;

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

C1-5 alkylu,

C2-a alkenylu,

C₂-6 alkinylu,

C₃._s cykloalkylu,

Cu alkylu substituovaného O až 2 R²,

C₂-4 alkenylu substituovaného O až 2 R²,

C₂u alkinylu substituovaného O až 2 R²,

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Ciu alkylu,

C₂.₄ alkenylu,

C2-4 alkinylu,

C3.6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

R^4s je H alebo C1.4 alkyl;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁵R⁴⁷,

Ci_6 alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, (C 1.4 halogénalkyljoxyskupiny,

C₃_io cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C1.4 alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R , arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²,

OC(O)R¹². OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR^,4S(O)2R¹²;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-₆ alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.₆ alkinylu, Ci.₆ halogénalkylu, Ci_₆ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny

C3.10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C2-4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C2-4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹².

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF3, -CN, -NO₂,

Ci-₆ alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.₆ alkinylu, Cm halogénalkylu, C-ι ₅ alkoxyskupiny,

C3.1Q cykloalkylu,

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂.4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C2_4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^l2a,

C₃.₆ cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³:

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R , a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R^12a pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 5 R³³,

C₃.ic karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Ci_4 alkylu, C₂.₄ alkenylu a C₂^t alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 alebo 6 členný kruh pripadne substituovaný -Oalebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R ;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C-i-4 alkylu, C₂.₄ alkenylu a C_{2 4} alkinylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, metylu, etylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ a Cm alkylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C^ alkylu, C₂.₆ alkenylu, C₂.₆ alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, Cm halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, Cm alkyltioskupiny, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci_6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; a

C₂_6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂_8 alkenylu, C₂-8 alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂,

NHC(=NH)NH₂,

C₂-6 alkenylu, C₂.s alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃_6 cykloalkylu,

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, alkylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je C_M alkyl;

R⁴⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H a Cm alkylu.

[7] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-b):

R' (l-b) kde:

je -CH₂-, -0-, -S-, -CH₂CH₂-, -OCH₂- alebo -SCH₂-;

je vybraná z

H,

C_M alkylu,

C2-4 alkenylu,

C2-4 alkinylu,

C3-4 cykloalkylu,

C1.3 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C2-3 alkenylu substituovaného 0 až 1 R²,

C2-3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²;

R² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

C-i-4 alkylu,

C2-4 alkenylu, alkinylu,

C₃_5 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C₃-₆ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1,2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R^4a je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Cm alkylu, C2-4 alkenylu, C2-4 alkinylu, C₁₄ halogénalkylu, C_M alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C3-10 cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

C1.4 alkylu, C₂_4 alkenylu, C₂_4 alkinylu, Ci^ halogénalkylu, C;.₄ alkoxyskupiny, (C1.4 halogénalkyljoxyskupiny,

C3-10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C-i^ alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂-4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂^ alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

C1-4 alkylu . C₂-4 alkenylu, C₂-4 alkinylu, halogénalkylu, C1.4 alkoxyskupiny, (C^ halogénalkyljoxyskupiny,

C3-10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1,2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R^1z pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C-_4 alkylu substituovaného 0 až 1 R ^2a,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂-4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C3-6 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R^1ľa pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 5 R³³,

C₃.₁₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C_2j) alkenylu a C₂.₄ alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 alebo 6 členný kruh prípadne substituovaný -0alebo-N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z jedného N, dvoch N, troch N, jedného N jedného O a jedného N jedného S; kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO₂, metylu, etylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, metylu, etylu a propylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO_ZR⁴⁵, NR^4eR⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, Ci.₆alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, Ο₃.₆ cykloalkylu, C_M halogénalkylu, C_Mhalogénalkyl-oxyskupiny, C^ alkyloxyskupiny, C^ alkyltioskupiny, C^ alkylC(=O)-, Cu alkyl-C(=O)NH-, C_M alkyl-OC(=O)-, C_M alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci_6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴', NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (C^ alkyl)CO₂~; a

C₂_6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cu alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂_4 alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Ci_₃ alkoxyskupiny, Ci_₃ halogénalkylu a C^ alkylu;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

NHC(=NH)NH₂,

C₂-4 alkenylu, Ο₂.₄ alkinylu, Ci_₃ alkoxyskupiny, C_v3 halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu a Ομ₃ alkylu;

R⁴³ je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl alebo pyridyl, každý substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, propoxyskupiny a butoxyskupiny;

R⁴⁵ je metyl, etyl, propyl a butyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, metylu, etylu, propylu a butylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu.

[8] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-b):

kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-;

R¹ je vybraná z

H,

Cm alkylu,

Cm alkenylu,

Cm alkinylu,

Cm cykloalkylu,

C1.3 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂.₃ alkenylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂.3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu,

Cm alkenylu,

C₂-4 alkinylu,

C₃_6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C₃.₅ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF_3i -OCF_3i -OH, -CN, -N0₂,

R⁸ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂,

Cm alkylu, C₂u alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Cm halogénalkylu, Cm alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny, C₃.i₀ cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C₂.₄ alkenylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C₂-4 alkinylu substituovaného O až 1 R¹¹,

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³, až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1,2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného O až 3 R³¹;

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -N0₂,

Cm alkylu, C₂₄ alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Cm halogénalkylu, Cm alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny.

C₃-w cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³ a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C/4 alkylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C2-4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C2-4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₃-6 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C1.4 alkylu , C2-4 alkenylu a C2.4 alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 alebo 6 členný kruh pripadne substituovaný -0alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzindazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO₂₁ metylu, etylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, metylu, etylu a propylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, Ο,.₆alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.₆ alkinylu, C₃.₅ cykloalkylu, C_M halogénalkylu, Ci^ halogénalkyl-oxyskupiny, C_M alkyloxyskupiny, Ci^ alkyltioskupiny, Ci_₄ alkylC(=O)-, Ci_₄ alkyl-C(=O)NH-, Ci_₄ alkyl-OC(=O)-, Ci_₄ alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci-₆ alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Ci_4 alkyl)CO₂-; a

C₂.§ alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (C1.4 alkyl)CO₂-;

R⁴' je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C2.-₄ alkenylu, C₂-₄ alkinylu, Ci_₃ alkoxyskupiny, C₁₃ halogénalkylu a Ci_₃ alkylu:

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

NHC(=NH)NH₂,

Cm alkenylu, C₂₄ alkinylu, Ci.₃ alkoxyskupiny, C1.3 halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu a Ci-₃ alkylu;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR^4SR⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵ -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, propoxyskupiny a butoxyskupiny;

R⁴⁵ je metyl, etyl, propyl a butyl;

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu.

[9] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-b):

kde:

X je-CH2-,-O-alebo-S-;

R¹ je vybraná z H,

C1.5 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C2-5 alkenylu substituovaného 0 až 1 R² a

C₂.₃ alkinylu substituovaného 0 až 1 R²;

R² je C₃.₆ cykloalkyl;

R^4a je H;

R^4b je H;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN a -NO₂,

R⁸ je vybraná z R¹¹: metylu substituovaného 0 až 2 R¹¹, fenylu substituovaného 0 až 2 R³³,

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

2-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H₃COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R ; 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³:

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R ; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R ; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R¹² je vybraná zo skupiny fenylová skupina substituovaná 0 až 5 fluórmi; naftylová skupina substituovaná 0 až 3 R³³;

2-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=0))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³: 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³: 2-(H3COCH₂CH_ľ)Tenylová skupina substituovaná R³³: 2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R°³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³:

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂C(-O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-((H₃C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R¹³ je H, metyl alebo etyl;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzimidazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁶;

R¹⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO₂, metylu, etylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny; a

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN a -NO₂.

[10] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (l-b):

kde

R¹ je vybraná z vodíka, metylu, etylu, n-propylu, n-butylu, s-butylu, t-butylu, n-pentylu, nhexylu, 2-propylu, 2-butylu, 2-pentylu, 2-hexylu, 2-metylpropylu, 2-metylbutylu, 2-metylpentylu, 2-etylbutylu, 3-metylpentylu, 3-metylbutylu, 4-metylpentylu, 2fluóretylu, 2,2-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, 2-propenylu, 2-metyl-2-propenylu, trans-2-butenylu, 3-metyl-butenylu, 3-butenylu, trans-2-pentenylu, cis-2pentenylu, 4-pentenylu, 4-metyl-3-pentenylu, 3,3-dichlór-2-propenylu, trans-3fenyl-2-propenylu, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexyiu, cyklopropylmetylu, cyklobutylmetylu, cyklopentylmetylu, cyklohexylmetylu, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -CsCH, -OC-CH3 a -CH₂-C=CH;

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, fluóru, metylu, trifluórmetylu a metoxyskupiny;

R⁸ je vybraná z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fenylu, metylC(=0)-, etylC(=O)-, propylC(=O)-, izopropylC(=O)-, butylC(=O)-, fenylC(=O)-, metylCO₂-, etylCO₂-, propylCO₂-, izopropylCO₂-, butylCO₂-, fenylCO₂-, dimetylamino-S(=O)-, dietylamino-S(=O)-, dipropylamino-S(=O)-, di-izopropylamino-S(=O)-, dibutylamino-S(=0)-, difenylamino-S(=O)-, dimetylamino-SO₂-, dietylamino-SO₂-, dipropylamino-SO₂-, di-izopropylamino-S0₂-, dibutylamino-SO₂-, difenylamino-SO₂-, dimetylamino-C(=O)-, dietylamino-C(=O)-, dipropylamino-C(=O)-, di-izopropylamino-C(=O)-, dibutylamino-C(=0)-, difenylamino-C(=O)-,

2-chlórfenylu, 2-fluórfenylu, 2-brómfenylu,

2-kyanofenylu, 2-metylfenylu, 2-trifluórmetylfenylu,

2- metoxyfenylu, 2-trif!uórmetoxyfenylu,

3- chlórfenylu, 3-fluórfenylu, 3-brómfenylu,

3-kyanofenylu, 3-metylfenylu, 3-etylfenylu,

3-propylfenylu, 3-izopropylfenylu, 3-butylfenylu,

3-trifluórmetylfenylu, 3-metoxyfenylu,

3-izopropoxyfenylu, 3-trifluórmetoxyfenylu,

3- tiometoxyfenylu,

4- chlórfenylu, 4-fluórfenylu, 4-brómfenylu,

4-kyanofenylu, 4-metylfenylu, 4-etylfenylu,

4-propylfenylu, 4-izopropylfenylu, 4-butylfenylu,

4-trifluórmetylfenylu, 4-metoxyfenylu,

4-izopropoxyfenylu, 4-trifluórmetoxyfenylu,

4-tiometoxyfenylu,

2.3- dichlórfenylu, 2,3-difluórfenylu,

2.3- dimetylfenylu, 2,3-ditrifluórmetylfenylu,

2.3- dimetoxyfenylu, 2,3-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4- dichlórfenylu, 2,4-difluórfenylu,

2.4- dimetylfenylu, 2,4-ditrifluórmetylfenylu,

2.4- dimetoxyfenylu, 2,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.5- dichlórfenylu, 2,5-difluórfenylu,

2.5- dimetylfenylu, 2,5-ditrifluórmetylfenylu,

2.5- dimetoxyfenylu, 2,5-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.6- dichlórfenylu, 2,6-difluórfenylu,

2.6- dimetylfenylu, 2,6-ditrifluórmetylfenylu,

2.6- dimetoxyfenylu, 2.6-ditrifluórmetoxyfenylu,

3.4- dichlórfenylu, 3,4-difluórfenylu,

3.4- dimetylfenylu, 3,4-ditrifluórmetylfenylu,

3.4- dimetoxyfenylu, 3,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4.6- trichlórfenylu, 2,4,6-trifluórfenylu,

2.4.6- trimetylfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetylfenylu,

2.4.6- trimetoxyfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenylu,

2-chlór-4-CF₃-fenylu, 2-fluór-3-chlór-fenylu, 2chlór-4-CF₃-fenylu, 2-chlór-4metoxy-fenylu, 2-metoxy-4-izopropyl-fenylu, 2-CF₃-4-metoxy-fenylu, 2-metyl-4metoxy-5-fluór-fenylu, 2-metyl-4-metoxy-fenylu, 2-chlór-4-CF₃O-fenylu, 2,4,5trimetyl-fenylu, 2-metyl-4-chlór-fenylu, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, butylC(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-,

4-acetylfenylu, 3-acetamidofenylu, 4-pyridylu, 2-furanylu, 2-tiofenylu, 2-naftylu;

2-Me-5-F-fenylu, 2-F-5-Me-fenylu, 2-MeO-5-F-fenylu, 2-Me-3-CI-fenylu, 3-NO₂-fenylu, 2-NO₂-fenylu, 2-CI-3-Me-fenylu, 2-Me-4-EtO-fenylu, 2-Me-4-F-fenylu, 2-CI-6-F-fenylu, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenylu,

2,4-diMeO-6-F-fenylu, 2-CF₃-6-F-fenylu, 2-MeS-fenylu,

2.6- diCI-4-MeO-fenylu, 2,3,4-triF-fenylu,

2.6- diF-4-CI-fenylu, 2,3,4,6-tetraF-fenylu,

2.3.4.5.6- pentaF-fenylu, 2-CF₃-4-EtO-fenylu, 2-CF₃-4-iPrO-fenylu, 2-CF₃-4-CI-fenylu,

2-CF₃-4-F-fenylu, 2-CI-4-EtO-fenylu, 2-CI-4-iPro-fenylu, 2-Et-4-MeO-fenylu, 2-CHO-4-MeO-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenylu, 2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-F-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-Me-fenylu, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenylu, 2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenylu, 2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenylu, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (Z)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenylu, 2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenylu,

2- F-4-MeO-fenylu, 2-CI-4-F'fenylu, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH(2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂₎fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexylu, cyklopentylu, cyklohexylmetylu, EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, benzylu, 2-F-benzylu, 3-F-benzylu, 4-F-benzylu,

3- MeO-benzylu, 3-OH-benzylu, 2-MeO-benzylu, 2-OH-benzylu,

2-MeOC(=O)-3-MeO-fenylu, 2-Me-4-CN-fenylu,

2-Me-3-CN-fenylu, 2-Me-4-MeS-fenylu,

2-CF₃-4-CN-fenylu, 2-CHO-fenylu, 3-CHO-fenylu,

2- HOCH₂-fenylu, 3-HOCH₂-fenylu, 3-MeOCH₂-fenylu,

3- Me₂NCH₂-fenylu, 3-CN-4-F-fenylu, 2-Me-4-H₂NCO-fenylu, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenylu, 3-H₂NCO-4-F-fenylu, 2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenylu, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenylu, fenyl-S-, Me₂N-, 1 -pyrolidinylu, fenyl-NH-, (1 -naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-(1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[ 1,1 '-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-OMe-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3~CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH(2-F-3-CH₃-fenyl)-NH- (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CM-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH- (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH~, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH- a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-.

[11] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I):

alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde:

R¹ je vybraná z

C₂_6 alkylu substituovaného Z,

C₂-6 alkenylu substituovaného Z,

C₂-6 alkinylu substituovaného Z,

C1-6 alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂_6 alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂_6 alkinylu substituovaného 0 až 2 R², arylu substituovaného 0 až 2 R², a až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R²;

Z je vybraná z H,

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu,

C₂_4 alkenylu,

C₂-4 alkinylu,

C₃.₆ cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C₃.₁₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴';

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂.₄alkinylu a Cm alkoxyskupiny;

alternatívne sú R² a R³ spojené za tvorby 5- alebo 6-členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-;

R⁴ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R^4a je H alebo Cm alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4d tvoria =0 alebo -S;

R⁵ je H alebo Cm alkyl;

R⁶ je H alebo Cm alkyl;

alternatívne R⁵ a R⁵ spolu tvoria kondenzovaný heterocyklický kruh vzorca;

kde:

X je väzba, -CH₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -CH2CH2-, -0CH2-, -SCH2-, -CH20-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=0)- alebo -C(=O)NH-; a n je 1 alebo 2;

R⁷, R⁸ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, Cm alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂_8 alkinylu, C_M halogénalkylu, Ci_₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C₃_w cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C₃.w karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³, až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R^1C je vybraná z

H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂.₄ alkinylu a Cm alkoxyskupiny;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Cva alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, Cm alkoxyskupiny,

C₃.io cykloalkylu,

C₃.₁₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R , až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR^,2R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² a NR¹⁴S(O)₂R¹²;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z alkylu,

C₂-4 alkenylu,

C₂u alkinylu,

C₃.g cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C3.W karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R ;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C-i-4 alkylu, C₂^ alkenylu a C₂-4 alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 až 6 členný kruh pripadne substituovaný -Oalebo -N(R¹⁴)-;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a C1.4 alkylu;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, metylu, etylu a propylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷,

Ci-₃ alkylu, C₂.₃ alkenylu, C₂.₃ alkinylu, C3-5 cykloalkylu, C1.3 halogénalkylu, C1.3 halogénalkyl-oxyskupiny, Ci_₃ alkyloxyskupiny, C1.3 alkyltioskupiny, C1.3 alkylC(=O)- a Cm alkyl-C(=O)NH-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂-a alkenylu, C₂._a alkinylu, C1.4 alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu

Cm alkylu substituovaného O až 1 R⁴³, arylu substituovaného O až 3 R⁴² a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ alkenylu, C₂_6 alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴ a až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁵R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF31 -OCF₃, -CN, -NO₂, C_Malkylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C1.4 alkylu, -C(=O)NH(C₁^_t alkyl), -SO₂(Ci-₄ alkyl), -SO₂(fenyl), -C(=O)O(C^ alkyl), -C(=O)(C^ alkyl) a -C(=O)H; a

R⁴⁸ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, C_b4 alkylu, -C(=O)NH(Cw alkyl), -C(=O)O(C^ alkyl), -C(=O)(C^ alkyl) a -C(=O)H; a s podmienkou, že keď R⁵ je H alebo C-m alkyl; a R⁶ je H alebo C-.4 alkyl; potom R¹nie je Ci_6 alkyl.

[12] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I), kde:

R¹ je vybraná z etylu substituovaného Z, propylu substituovaného Z, butylu substituovaného Z, propenylu substituovaného Z, butenylu substituovaného Z, etylu substituovaného R², propylu substituovaného R², butylu substituovaného R², propenylu substituovaného R², butenylu substituovaného R²;

Z je vybraná z H,

-CH(OH)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-S(O)R², -S(O)2R²-S(O)2NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 3 R⁴²; naftylu substituovaného 0 až 3 R⁴²; cyklopropylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklobutylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklopentylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklohexylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; pyridylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indolinylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzimidazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzotriazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzotienylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzofuranylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; ftalimid-1 -ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indén-2-ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; 2,3-dihydro-1H-indén-2-ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; tetrahydrochinolinylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; tetrahydro-izochinolinylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

H, metylu a etylu;

R^4a je H alebo Cm alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0;

R⁵ je H alebo CY alkyl;

R⁶ je H alebo CY alkyl;

alternatívne R⁵ a R⁶ spolu tvoria kondenzovaný heterocyklický kruh vzorca:

r χγ ' ' n kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-; a n je 1;

R⁷, R⁸ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z H, F, Cl, Br, metylu, etylu, metoxyskupiny, -CF₃ a -OCF₃;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, Br, OH, CF₃, ΝΟ₂, CN, =0, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny a etoxyskupiny;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, Br, OH, CF₃, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, N0₂, CN, =0, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny a etoxyskupiny;

R⁴⁵ je metyl, etyl alebo propyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, n-propylu, i-propylu, n-butylu, i-butylu, skupiny

-C(=O)NH(metyl), -C(=O)NH(etyl), -SO₂(metyl). -SO₂(etyl), -SO₂(fenyl),

-C(=O)O(metyl), C(=O)O(etyl), -C(=O)(metyl), -C(=O)(etyl) a -C(=O)H;

R⁴⁸ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, n-propylu, i-propylu, skupiny -C(=O)NH(metyl), -C(=O)NH(etyl), -C(=O)O(metyl), C(=O)O(etyl), -C(=O)(metyl), -C(=O)(etyl) a -C(=O)H;

[13] V inom uskutočnení tento vynález poskytuje novú zlúčeninu vzorca (I):

R¹ je vybraná z

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-bróm-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-rnetyl-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-metoxy-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlór-fenyl)fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimetoxy-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-chlór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-metoxy-5-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-1-naftyl),

-(CH₂)₃C(=O)(benzyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimetoxy-fenyl),

-(CH₂)₃S(3-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃S(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃S(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃SO₂(3-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃SO₂(4-fluór-fenyl).

-(CH₂)₃O(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃O(fenyl),

-(CH₂)₃O(3-pyridyl),

-(CH₂)₃O(4-pyridyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-CI-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-fenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-fenyl),

-(CH₂)₃NH(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃N(metyl)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃CO₂(etyl),

-(CH₂)₃C(=O)N(metyl)(metoxy),

-(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NHC(=O)(fenyl),

-(CH₂)₂NMeC(=O)(fenyl), -(CH₂)2NHC(=O)(2-fluór-fenyl).

-(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)2NMeC(=O)(4-fluór-fenyl), -(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluór-fenyl), -(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluór-fenyl),

-(CH₂)₃(3-indolyl),

-(CH₂)₃(1-metyl-3-indolyl),

-(CH₂)₃(1-indolyl),

-(CH₂)₃(1-indolinyl),

-(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),

-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),

-(CH₂)₃(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),

-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),

-(CH₂)₂(1 H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),

-(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl), -(CH₂)₂C(=O)(4-fluór-fenyl), -(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluór-fenyl), -CH₂CH₂(3-indolyl),

-CH₂CH₂(1-ftalimidyl), -(CH₂)4C(=O)N(metyl)(metoxy), -(CH₂)₄-CO₂(etyl),

-(CH₂)₄C(=O)(fenyl), -(CH₂)₄C(cyklohexyl), -(CH₂)₃CH(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=C(fenyl)₂, -CH₂CH₂CH=CMe(4-F-fenyl), -(CH₂)₃CH(4-fluór-fenyl)₂₁-CH₂CH₂CH=C(4-fluór-fenyl)₂, -(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-CI-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-fenyl), -(CH₂)₃(1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(7-F-1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-CI-1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃(6-Br-1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-fenyl), -(CH₂)₃(1 -benzotién-3-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl),

-(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-3-yl), -(CH₂)₃(5-F-1 H-ind ol-3-yl), -(CH₂)₃(9H-purín-9-yl), -(CH₂)₃(7H-purín-7-yl),

-(CH₂)₃(6-F-1 H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)CO₂Me, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)fenyl,

CN

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0;

R⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R⁶ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

t

X ' ¹ n kde:

X je -CH2-, -O- alebo -S-; a n je 1;

R⁷, R⁸ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, chlóru, brómu kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fenylu, benzylu

HC(=O)-, metylC(=O)-, etylC(=O)-, propylC(=O)-, izopropylC(=O)-, n-butylC(=O)-, izobutylC(=O)-, sek-butylC(=O)-, terc-butylC(=O)-, fenylC(=O)-, metylC(=O)NH-, etylC(=O)NH-, propylC(=0)NH-, izopropylC(=O)NH-, n-butylC(=O)NH-, izobutylC(=O)NH-, sek-butylC(=O)NH-, terc-butylC(=O)NH-, fenylC(=O)NH-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, η-butylamino-, izobutylamino72 sek-butylamino-, terc-butylamino-, fenylaminoskupiny, za podmienky, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tbutylu. nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny a trifluórmetoxyskupiny.

V ešte ďalšom uskutočnení tohto vynálezu sú zlúčeniny vzorca (I) vybrané zo zlúčenín opísaných v príkladoch 1 až 8.

V druhom uskutočnení tento vynález poskytuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič.

V treťom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob ošetrenia porúch centrálnej nervovej sústavy, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, tomu, kto potrebuje toto ošetrenie, kde touto zlúčeninou je antagonista 5HT2a alebo agonista 5HT2c.

Vo výhodnom uskutočnení je touto zlúčeninou antagonista 5HT2a.

V inom výhodnom uskutočnení je touto zlúčeninou agonista 5HT2c.

V obzvlášť výhodnom uskutočnení tento vynález poskytuje spôsob ošetrenia chorôb centrálnej nervovej sústavy zahrňujúcich obezitu, úzkosť, depresiu, psychózu, schizofréniu, poruchy spánku a sexuálne poruchy, migrénu a iné stavy spojené s bolesťou hlavy, sociálne fóbie a gastrointestinálne poruchy, ako je dysfunkcia pohybov gastrointestinálneho traktu, ktorý zahrňuje podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) pacientovi, ktorý to potrebuje.

V ďalšom	výhodnom	uskutočnení	porucha	centrálnej	nervovej	sústavy
zahrňuje obezitu.
V ďalšom výhodnom zahrňuje schizofréniu.	uskutočnení	porucha	centrálnej	nervovej	sústavy
V ďalšom	výhodnom	uskutočnení	porucha	centrálnej	nervovej	sústavy
zahrňuje depresiu.
V ďalšom	výhodnom	uskutočnení	porucha	centrálnej	nervovej	sústavy

zahrňuje úzkosť.

V štvrtom uskutočnení tento vynález poskytuje nové zlúčeniny vzorca (I) alebo formy jej farmaceutický prijateľnej soli na použitie pri terapii.

V piatom uskutočnení tento vynález poskytuje použitie nových zlúčenín vzorca (I) alebo foriem ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy zahrňujúcich obezitu, úzkosť, depresiu, psychózu, schizofréniu, poruchy spánku a sexuálne poruchy, migrénu, stavy spojené s bolesťou hlavy, sociálne fóbie a gastrointestinálne poruchy.

Definície

Tu opísané zlúčeniny môžu mať asymetrické centrá. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu obsahujúce asymetricky substituovaný atóm môžu byť izolované v opticky aktívnej alebo racemickej forme. V odbore je dobre známe, ako pripraviť aktívne formy, ako rozdelením racemických foriem alebo syntézou z opticky aktívnych východiskových látok. V tu opísaných zlúčeninách môže byť tiež prítomné množstvo geometrických izomérov olefinov, dvojitých väzieb C=N a podobne a všetky tieto stabilné izoméry sú zahrnuté do tohto vynálezu. Cis a trans geometrické izoméry zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť izolované ako zmes izomérov alebo ako oddelené izomérne formy. Všetky chirálne, diastereomérne, racemické formy a všetky geometrické izomérne formy sú zahrnuté, pokiaľ nie je uvedená špecificky stereochemická alebo izomérna forma.

Pojem substituovaný“ ako je tu použitý znamená, že akýkoľvek jeden alebo viac vodíkov na uvedenom atóme je nahradených výberom z uvedenej skupiny s podmienkou, že sa nepresiahne obvyklá väzbovosť atómu a že substitúcia vedie k stabilnej zlúčenine. Pokiaľ je substituent keto (t.j. =0), potom sú nahradené dva vodíky.

Pokiaľ sa ktorákoľvek premenná (napr. R², R²², R³³, R⁴¹, R⁴² atď.) vyskytuje viac ako jedenkrát v akejkoľvek súčasti alebo vzorci zlúčeniny, jej definícia pri každom výskyte je nezávislá od definície pri inom výskyte. Tak napríklad pokiaľ je uvedené, že skupina je substituovaná O až 2 R², potom uvedená skupina môže byť prípadne substituovaná až dvoma skupinami R² a R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z definície R². Tiež kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné len pokiaľ tieto kombinácie majú za výsledok stabilné zlúčeniny.

Keď väzba substituentov je uvedená tak, že kríži väzbu medzi dvoma atómami v kruhu, potom tento substituent môže byť viazaný na akýkoľvek atóm kruhu. Keď je substituent uvedený bez údaja o atóme, cez ktorý je tento substituent naviazaný na zvyšok zlúčeniny daného vzorca, potom môže byť tento substituent naviazaný na akýkoľvek atóm v tomto substituente. Kombinácie substituentov a/alebo premenných sú prípustné iba pokiaľ tieto kombinácie majú za výsledok stabilné zlúčeniny.

Pojem alkyl“ alebo alkylén“, ako je tu použitý, zahrňuje alifatické uhľovodíkové skupiny s tak priamym, ako aj rozvetveným reťazcom majúce určitý počet uhlíkových atómov; napríklad ’Ci-C₆ alkyl“ alebo ’’Ci.₆ alkyl“ označuje alkyl majúci 1 až 6 atómov uhlíka. Príklady alkylu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, ι-butyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl, 2metylbutyl, 2-metylpentyl, 2-etylbutyl, 3-metylpentyl a 4-metylpentyl.

Pojem alkenyl“ alebo alkenylén“ je uvažovaný tak, aby zahrňoval uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce určitý počet atómov uhlíka, napríklad ”C2-6 alkenyl“ a jednu alebo viac nenasýtených väzieb uhlikuhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoľvek určitom bode v reťazci. Príklady alkenylu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2butenyl, 3-butenyl, 2-pententyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4hexenyl, 5-hexenyl, 2-metyl-2-propenyl, 4-metyl-3-pentenyl a podobne.

Pojem alkinyl“ alebo alkinylén“ je uvažovaný tak, aby zahrňoval uhľovodíkové reťazce s priamym alebo rozvetveným reťazcom majúce určitý počet atómov uhlíka, napríklad C2-6 alkinyl“ a jednu alebo viac trojitých väzieb uhlík-uhlík, ktoré sa môžu vyskytovať v akomkoľvek určitom bode v reťazci, ako sú etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, hexinyl a podobne.

Pojem cykloalkyl“ je uvažovaný tak, aby zahrňoval kruhové skupiny majúce určitý počet atómov uhlíka. Napríklad ”C₃.₆ cykloalkyl“ označuje také skupiny, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Pojem alkoxy“ alebo alkyloxy“ predstavuje alkylovú skupinu, ako je definovaná vyššie, s uvedeným počtom atómov uhlíka pripojených cez kyslíkový mostík. Príklady alkoxyskupín zahrňujú, ale nie sú obmedzené na metoxyskupinu, etoxyskupinu, n-propoxyskupinu, i-propoxyskupinu. n-butoxyskupinu, sbutoxyskupinu, t-butoxyskupinu n-pentoxyskupinu a s-pentoxyskupinu. Obdobne alkyltio“ predstavuje alkylovú skupinu ako je definovaná vyššie s uvedeným počtom atómov pripojených cez sírny mostík.

Pojem halo“ alebo halogén“, ako je tu použitý, označuje fluór, chlór, bróm, a jód; a protiión“ je použitý na označenie malej negatívne nabitej častice, ako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát. síran a podobne.

Pojem halogénalkyľ je uvedený, aby zahrňoval skupinu alifatického nasýteného uhľovodíka s rozvetveným i priamym reťazcom majúci určitý počet atómov uhlíka, substituovanú 1 alebo viacerými halogénmi (napr. -C_VF_W, kde v = 1 až 3 a w = 1 až (2v+1). Príklady halogénalkylu zahrňujú, ale nie sú obmedzené na trifluórmetyl, trichlórmetyl, pentafluóretyl, pentachlóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, heptafluórpropyl a heptachlórpropyl.

Pojem karbocyklus“ je uvažovaný tak, aby zahrnoval akúkoľvek stabilnú 3- až 7-člennú monocyklickú alebo 7 až 13 člennú bicyklickú alebo tricyklickú skupinu, pričom každá môže byť nasýtená, čiastočne nenasýtená alebo aromatická. Príklady týchto karbocyklov zahrňujú, ale nie sú obmedzené na cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl, [3.3.0]bicyklooktán, [4.3.0]bicyklononán, [4.4.0]bicyklodekán (dekalín), [2.2.2]bicyklooktán, fluórenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl alebo tetrahydronaftyl (tetralín).

Pojem heterocyklus“ alebo heterocyklický kruh“ alebo heterocyklický kruhový systém“ je uvažovaný tak, aby označoval stabilný 5 až 7 členný monocyklický alebo bicyklický alebo 7 až 14 členný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo nenasýtený (aromatický) a ktorý pozostáva z atómov uhlíka a 1, 2, 3 alebo 4 heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S a zahrňujúci akúkoľvek bicyklickú skupinu, v ktorej je akýkoľvek z vyššie uvedených heterocyklických kruhov kondenzovaný na benzénový kruh. Heteroatómy dusíka a síry môžu byť prípadne oxidované. Heterocyklický kruh môže byť napojený na svoju navesenú skupinu na akomkoľvek atóme uhlíka alebo heteroatóme, keď to má za výsledok stabilnú štruktúru. Tu opísané heterocyklické kruhy môžu byť substituované na atóme uhlíka alebo dusíka, pokiaľ je výsledná zlúčenina stabilná. Pokiaľ je to špecificky uvedené, môže byť dusík v heterocykle pripadne kvarternizovaný. Je výhodné, aby v prípade, že celkový počet atómov S a O v heterocykle presahuje 1, neboli tieto heteroatómy vzájomne susediace. Je výhodné, keď celkový počet atómov S a O v heterocykle nie je vyšší ako 1.

Príklady heterocyklov zahrňujú, ale nie sú obmedzené na 1H-indazol, 2pyrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-ditiazinyl, 2H-pyrolyl, 3H-indolyl, 4-piperidonyl, 4aH-karbazol, 4H-chinolizinyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyľ akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuryl, benzotiofuryl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzizoxazolyl, benzizotiazolyl, benzimidazalonyl, karbazolyl, 4aHkarbazolyl, b-karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinolinyl, dekahydrochinolyl, 2H,6H

1,5,2-ditiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofurán, furyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, imidazolopyridyl, 1 H-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, izatinoyl, izobenzofuryl, izochromanyl, izoindazolyl, izoindolinyl, izoindolyl, izochinolyl, izotiazolyl, izotiazolopyridyl, izoxazolyl, izoxazolopyridyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroizochinolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolopyridyl, oxazolidinylperimidinyl, oxindolyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenarsazinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidyl, pteridinyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolopyridyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridotíazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrolidinyl, pyrolinyl, pyrolyl, chinazolinyl, chinolyl, 4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, karbolinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydroizochinolyl, tetrahydrochinolyl, 6H-1,2,5-tiadiazinyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4tiadiazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tiazolopyridyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimidazolyl, tienyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, 1,2,5-triazolyl, 1,3,4-triazolyl a xantenyl. Výhodné heterocykly zahrňujú, ale nie sú obmedzené na pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, 1 H-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzizoxazolyl, benzoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl, benztiazolyl, benzizotiazolyl, izatinoyl, izoxazolopyridyl, izotiazolopyridyl, tiazolopyridyl, oxazolopyridyl, imidazolopyridyl a pyrazolopyridyl. Výhodné 5 až 6 členné heterocykly zahrňujú, ale nie sú obmedzené na pyridyl, furyl, tienyl, pyrolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, piperazinyl, imidazolyl a oxazolidinyl. Tiež sú zahrnuté zlúčeniny s kondenzovanými kruhmi a spirozlúčeniny obsahujúce napríklad vyššie uvedené heterocykly.

Pojem ’bicyklický heterocyklický kruhový systém“, ako je tu použitý, zahrňuje stabilný 9- až 10- členný bicyklický heterocyklický kruh vytvorený zo substituentu NR¹²R¹³, ktorý je čiastočne nenasýtený alebo nasýtený (aromatický), a ktorý pozostáva z atómov uhlíka, atómu dusíka a 1 alebo 2 ďalších heteroatómov nezávisle vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S. Ďalšie heteroatómy dusíka alebo síry môžu byť prípadne oxidované. Heterocyklický kruh je napojený na svoju navesenú skupinu atómom dusíka skupiny NR¹²R¹³ a tvorí stabilnú štruktúru. Tu opísané heterocyklické kruhy môžu byť substituované na uhlíku alebo na atóme dusíka, pokiaľ je výsledkom stabilná zlúčenina.

Pokiaľ je to špecificky uvedené, môže byť dusík v heterocykle pripadne kvarternizovaný. Je výhodné, aby v prípade, že celkový počet atómov S a O v heterocykle presahuje 1, neboli tieto heteroatómy vzájomne susediace. Je výhodné, kecf celkový počet atómov S a O v heterocykle nie je vyšší ako 1. Pojem bicyklický heterocyklický kruhový systém“ je uvažovaný ako podmnožina pojmu heterocyklický kruhový systém“ výhodné príklady 9- až 10- členných bicyklických heterocyklických kruhových systémov sú benzimidazolyl, benzimidazolinyl, benzoxazolinyl, dihydrobenztiazolyl, dihydrodioxobenztiazolyl, benzizoxazolinyl, 1 H-indazolyl, indolyl, indolinyl, izoindolinyl, tetrahydro-izochinolyl, tetrahydrochinolyl, a benzotriazolyl.

Okrem toho, podtriedou výhodných heterocyklov sú heterocykly, ktoré predstavujú priestorovo rovnako usporiadané cyklické ale neheterocyklické substituenty, ako je -CH₂-C(=O)-fenyl. Príklady týchto výhodných heterocyklov zahrňujú, ale nie sú obmedzené na benzimidazolyl, benzofuryl, benzotienyl, benzoxazolyl, benztiazolyl, benzizoxazolyl, furyl, imidazolinyl, 1 H-indazolyl, indolinyl, izoindolinyl, izochinolyl, oxazolyl, piperidyl, pyrazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, chinolyl, tiazolyl, tienyl a 1,2,3-triazolyl.

Pojem ”aryľ alebo aromatický zvyšok“, ako je tu použitý, je zvolený tak, aby zahrňoval aromatickú jednotku obsahujúcu šesť až desať atómov uhlíka, ako je fenyl, pyridyl a naftyl. Pojem farmaceutický prijateľný“ je tu použitý, aby označil tie zlúčeniny, látky, kompozície a/alebo dávkové formy, ktoré sú v rozsahu medicínskeho posúdenia vhodné na použitie v kontakte s tkanivami ľudských bytostí a zvierat bez prílišnej toxicity, podráždenia, alergickej odpovede alebo iného problému alebo komplikácie pri porovnaní s v súlade s rozumným pomerom prospech/riziko.

Pojem farmaceutický prijateľné soli“, ako je tu použitý, označuje deriváty opísaných zlúčenín, kde materská zlúčenina je modifikovaná tvorbou svojich solí s kyselinami alebo zásadami. Príklady prijateľných soli zahrňujú, ale nie sú obmedzené na soli zásaditých zvyškov s minerálnymi alebo organickými kyselinami, ako sú karboxylové kyseliny a podobne. Farmaceutický prijateľné soli zahrňujú bežné netoxické soli kvartérnych amóniových solí materských zlúčenín, vytvorené napríklad z netoxickej anorganickej alebo organickej kyseliny. Tieto bežné netoxické soli napríklad zahrňujú tie, ktoré sú odvodené od anorganických kyselín, ako sú chlorovodíková, bromovodiková, sírová, sirovodíková, fosforečná, dusičná a podobne; a soli pripravené z organických kyselín, ako sú octová, propiónová, jantárová, glykolová, steárová, mliečna, jablčná, vínna, citrónová, askorbová, pamoová, maleínová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutámová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumárová, toluénsulfónová, metánsulfónová, etándisulfónová, oxalová, izetiónová a podobne.

Farmaceutický prijateľné soli podľa tohto vynálezu môžu byť syntetizované z materskej zlúčeniny, ktorá obsahuje zásaditú alebo kyslú časť bežnými chemickými metódami. Všeobecne môžu byť tieto soli pripravené reakciou voľných kyslých alebo zásaditých foriem týchto zlúčenín so stechiometrickým množstvom vhodnej bázy alebo kyseliny vo vode alebo organickom rozpúšťadle alebo v ich zmesi; všeobecne sú výhodné nevodné médiá, ako éter, etylacetát, etanol, izopropanol alebo acetonitril. Zoznam vhodných solí možno nájsť v Remington's Farmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing company, Easton, PA, 1985, p. 1418, na ktorý sa týmto odkazuje.

Pojem proliečivá“ je uvažovaný tak, že zahrňuje akékoľvek kovalentne viazané nosiče, ktoré uvoľňujú aktívne liečivo vzorca (I) in vivo, pokiaľ je toto proliečivo podávané cicavcovi. Proliečivá zlúčenín vzorca (I) sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine tak, že tieto modifikácie sú štiepené buď pri rutinnej manipulácii alebo in vivo na základnú zlúčeninu. Proliečivá zahrňujú zlúčeniny vzorca (I), kde hydroxy, amino alebo sulfhydrylová zlúčenina je naviazaná na akúkoľvek skupinu, keď je proliečivo alebo zlúčenina vzorca (I) podávaná cicavcovi a štiepi sa za vzniku voľného hydroxylu, voľnej aminoskupiny alebo voľnej sulfyhydrylovej skupiny. Príklady proliečiv zahrňujú, ale nie sú obmedzené na acetátové, mravčanové a benzoátové deriváty alkoholových a aminových funkčných skupín v zlúčeninách vzorca (I) a podobne. Pojmom stabilná zlúčenina“ alebo stabilná štruktúra“ je mienené označenie zlúčeniny, ktorá je dostatočne trvalána to, aby prečkala izoláciu na užitočný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a na použitie na vytvorenie účinného terapeutického činidla.

Syntéza

V detailnom opise vynálezu sú použité nasledujúce skratky s nasledujúcimi

významami:
Činidlá:
MCPBA	kyselina m-chlórperoxybenzoová
DIBAL	diizobutylaluminiumhydrid
Et₃N	trietylamín

TFA	kyselina trifluóroctová
LAH	tetrahydridohlinitan lítny
NBS	N-brómsukcínimid
Red-AI	bis(2-metoxyetyoxy)aluminiumhydrid sodný
Pd₂dba₃	tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O)
ACE-CI	2-chlóretylchlórmravčan

Rozpúšťadlá:

THF	tetrahydrofurán
MeOH	metanol
EtOH	etanol
EtOAc	etylacetát
HoAc	kyselina octová
DMF	dimetylformamid
DMSO	dimetylsulfoxid
DME	dimetoxyetán
Et₂O	dietyléter
iPrOH	izopropanol

Ďalšie:

Ar	aryl
Ph	fenyl
Me	metyl
Et	etyl
NMR	nukleárna magnetická rezonancia
MHz	megahertz
BOC	terc-butoxykarbonyl
CBZ	benzyloxykarbonyl
Bn	benzyl
Bu	butyl
Pr	propyl
kat.	katalytický
ml	mililiter
nM	nanometer

PPm	part per milión
mmol	milimol
mg	miligram
g	gram
kg	kilogram
TLC	tenkovrstvová chromatografia
HPLC	vysokotlaková kvapalinová chromatografia
rt	izbová teplota
aq.	vodný
sat.	nasýtený

Príprava zlúčenín vzorca (I) a (l-a) podľa tohto vynálezu môže byť uskutočnená konvergentným alebo postupným spôsobom syntézy. Detailné spôsoby prípravy zlúčenín vzorca (I) a (l-a) sú uvedené v nasledujúcich reakčných schémach. Spôsob prípravy a prečistenie zlúčenín vzorca (I) a (l-a) a medziproduktov vedúcich k týmto zlúčeninám sú známe pre odborníka v odbore. Spôsoby prečistenia zahrňujú, ale nie sú obmedzené na normálnu chromatografiu a chromatografiu s reverznou fázou, kryštalizáciu a destiláciu.

Výhodné spôsoby prípravy zlúčenín zahrňujú, ale nie sú obmedzené na spôsoby uvedené ďalej v schémach a príkladoch. Substitúcie sú opísané a definované v nárokoch. Na všetky odkazy tu uvedené sa týmto odkazuje.

Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť pripravené s použitím reakcii a spôsobov opísaných v tejto časti. Reakcie sa uskutočňujú v roztokoch vhodných pre použité reagenty a látky a sú vhodné pre použitú transformáciu. Tiež pri opise metód syntéz, ktoré sú opísané nižšie, sa rozumie, že všetky navrhnuté reakčné podmienky, zahrňujúce voľbu rozpúšťadla, reakčnú atmosféru, reakčnú teplotu, trvanie experimentu a spôsob spracovania sú vybrané tak, aby boli podmienky reakcie štandardné, ako môže usúdiť odborník v odbore. Pre odborníka v odbore organických syntéz je zrejmé, že funkčné skupiny prítomné v rôznych častiach molekuly musia byť kompatibilné s reagentami a navrhnutými reakciami. Tieto reštrikcie substituentov, ktoré sú kompatibilné s reakčnými podmienkami, sú zrejmé pre odborníka v odbore a môžu byť použité pozmenené metódy.

Zlúčeniny vzorca (I) podľa tohto vynálezu môže byť pripravené spôsobom opísaným v schéme 1. Príprava nitroarylových derivátov (V) sa uskutočňuje reakciou chránenej (R¹ = CBz) piperidinkarboxylovej kyseliny (IV) a nitrofenylových zlúčenín (III) , kde Z = Cl, Br alebo F, s vhodnou bázou, ako je trietylamín, v inertnom rozpúšťadle, ako je DMSO, pri zvýšenej teplote (60 - 150 °C). Redukcia nitroskupiny sa uskutočňuje rôznymi metódami, napríklad železom v kyseline octovej (pozri Hudlicky, M., Reductions in Organic Chemistry“, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). Následné zahriatie na zvýšenú teplotu ovplyvňuje cyklizáciu na deriváty typu (IV) . Tento laktám môže byť alkylovaný reakciou s vhodnou bázou, ako je hydrid sodný, následnou adíciou alkylhalogenidu, ako je metyljodid, na získanie derivátov typu (VII). Ďalšie spracovanie aromatického kruhu môže byť dosiahnuté nasledujúcimi procedúrami. Pokiaľ R⁷ = H, tieto deriváty (VI) alebo (VII) môžu byť selektívne brómované NBS v DMF pri 0 °C za získania brómarylových derivátov typu (VIII). Odborníkovi v odbore je zrejmá užitočnosť arylbromidov typu (VIII) v nasledujúcej reakcii s arylboritou kyselinou na získanie biarylových derivátov na dosiahnutie biarylových derivátov typu (IX). Táto transformácia, bežne známa ako Suzukino reakcia, je používaná na získanie mnohých typov funkčných derivátov. Na zopakovanie a získanie odkazov na paládiom katalyzované križovo spojovacie reakcie pozri Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Jedna takáto procedúra zakončuje reakciu arylbromidu (VIII) s funkcionalizovanou arylboritou kyselinou v prítomnosti katalytických látok s Pd(0), ako je Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2CI2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 a vhodným ligandom, ako je PPh3 , ASPh3, atd’., alebo iných katalyzátorov s Pd(0) a bázami, ako je Na2CO3 alebo Et3N vo vhodnom rozpúšťadle, ako je DMF, toluén, THF, DME alebo podobne, na získanie derivátu (IX). Alternatívne redukcia laktámkarbonylu (VIII) s redukčným činidlom, ako je Dibal alebo BH3, nasledovaná Suzukiho reakciou poskytuje deriváty typu (X). Okrem toho tvorba arylboritej kyseliny z brómderivátov (VIII) (t.j. (I, R⁷ = B(OH)2)) by viedla k väčšej diverzite v následných reakciách tejto arylboritej kyseliny s komerčne dostupnými halogénaromatickými derivátmi v obdobných stratégiách Suzukiho reakcií, ako je opísané vyššie na získanie derivátov typu (IX) a (X).

Schéma 1

(V) (IV)

(VIII) αχ)

Tvorba dusíkom spojených biarylových derivátov je opísaná v schéme 2. Reakcia arylbromidových derivátov typu (VII) s difenylmetylamínom s Pd₂(dba)3 za podmienok katalýzy BINAP nasledovaná bázickou hydrolýzou (N₂HO₂H-HCI, NaOAc, MeOH) imidu poskytuje primárne anilínové deriváty (XI). Reakcia týchto anilínov s rôznymi arylbromidmi za podmienok katalýzy Pd(0) poskytuje amínom spojené biarylové deriváty typu (XII) (pozri A. S. Guram, R. A. Rennels a S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engľ, 1995, 34,1348). Tiéto laktámové deriváty môžu byť tiež alkylované a následne redukované na amín, ako je opísané skôr, a potom spojené za vzniku derivátov typu (XIII).

Schéma 2

q = 0-5 q = 0-5 (XII) (ΧΠΙ)

Selektívna bromácia na alternatívnych miestach (R⁶, R⁸ a R⁹) derivátov typu (VII) (Schémal) nie je možná podľa bežného spôsobu. Iniciácia syntézy v schéme 1 u derivátov typu (VIII) s halogénovou alebo nitroskupinou v R⁶. R⁸ alebo R⁹ umožňuje prípravu R⁵, R³ a R⁹ biarylových alebo N-arylových derivátov. Použitie arylnitroskupiny na uskutočnenie tejto reakcie buď priamo cez diazóniovú soľ derivátu alebo nepriamo cez transformácie diazóniovej soli na arylbromid prostredníctvom podmienok Sandozovej reakcie (pozri Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989) je alternatívnou cestou k týmto R°, R⁸ a R⁹ substituovaným derivátom. Schéma 3 ilustruje príklad tohto prístupu (R⁸ Br) k arylovým a N-arylovým derivátom typu (XIV) podľa protokolu predpísaného vyššie pre schémy 1 a 2.

Schéma 3

(XIV)

X - Ar alebo NHAr

Vyššie uvedené substituované nitrobenzénové východiskové látky môžu byť získané tradičnou syntézou (t.j. aromatickou substitúciou) a sú známe odborníkom v odbore (pozri Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, NewYork, 1989).

Zodpovedajúce enantioméry môžu byť izolované separáciou racemickej zmesi (I) na kolóne s chirálnou stacionárnou fázou s použitím HPLC s normálnou alebo reverznou fázou. Alternatívne môže byť diastereomérna zmes (I) pripravená reakciou (I, R¹ = H) s vhodnou chirálnou kyselinou (alebo vhodne aktivovaným derivátom), napríklad dibenzoyltartrátom alebo podobne (pozri napríklad Kinbara, K., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; a Tomori H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). Diastereoméry by mohli byť potom odseparované tradičnými technikami (t.j. chromatografiou na silikagéli, kryštalizáciou, HPLC atď.) a potom odvedením chirálnych produktov za získania enantiomérne čistej zlúčeniny (I).

V prípadoch, kde dusík piperidínu bol chránený v priebehu syntézy (t.j. R¹ = Boe, Bn, CBZ, CO₂R), môžu byť odstránené za rôznych podmienok, ako je uvedené v Greene, T.W., Wuts, P.G.W., Protective Groups in Organic Synthesis“, 2. vydanie, John Wiley and Sons., Inc., New York, strany 309 - 405, 1991. Voľný sekundárny amín je zacielený priamo alebo môže byť ďalej alkylovaný, napríklad reakciou s vhodne substituovaným alkylhalogenidom (R¹CI alebo R¹l) a bázou, ako je NaH alebo KH, za získania adičných zlúčenín typu (I), ako je opísané napríklad v Glennon, R.A. et.al., Med. Chem. Res., 1996, 197.

Príprava biarylových a/alebo NH-arylom spojených zlúčenín typu (IX), (X) atď.

môže byť dosiahnutá prípravou východiskovej chlórnitrofenylovej zlúčeniny s požadovanou arylovou substitúciou na danom mieste. Napríklad iniciáciou syntézy derivátom typu (III), kde R⁵, R⁷, R⁸ alebo R⁹ je aryl alebo NH-aryl substituent.

Niektoré spôsoby prípravy týchto východiskových látok tu boli opísané a sú známe odborníkom v odbore.

Príprava vyššie substituovaných zlúčenín typu (l-a) je známa v schéme 4. Detailnejší opis používaných rôznych kruhových systémov a spôsoby ich prípravy sú detailne opísané v DM 7014. Tieto metódy sú vhodné na prípravu tu opísaných derivátov typu (l-a). Alkylácia dichlórnitrofenylových derivátov typu (XV) nukleofilným alkylhalogenidom (X = OH, SH, NHR) (ako je opísané v Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem., 1963, 1903) a vhodnou bázou poskytuje nitroarylové deriváty (XVI). Príprava týchto funkčných derivátov je uskutočňovaná vyššie opísaným spôsobom (pozri schéma 1). Adícia piperidínkarboxylovej kyseliny na získanie derivátov typu (XVII) pokračuje redukciou nitroskupiny za vzniku cyklických derivátov (XVIII). Cyklizácia na konečný kruh môže byť uskutočnená buď na laktám (XVIII) na dosiahnutie tetracyklu typu (XIX) alebo pred redukciou amidovej skupiny (XVIII) nasledovanou bázou katalyzovanou cyklizáciou za získania tetracyklických amínových derivátov (XX). Podobne redukcia laktámovej časti (XIX) s vhodným redukčným činidlom, ako je DIBAL alebo BH₃, poskytuje amínové deriváty (XX). Následné zavedenie arylu a NH-arylovej skupiny na aromatickom kruhu sa uskutočňuje vyššie opísaným spôsobom. Okrem toho tieto viac substituované nové tetracyklínové kruhové systémy môžu byť derivatizované na arylovom kruhu množstvom obdobných metód. Existuje veľké množstvo procedúr a protokolov na zavedenie funkčných skupín halogénaromatických, aryldiazóniových a aryltrifluórmetánsulfónových skupín. Tieto procedúry sú dobre známe odborníkovi v odbore a sú opísané napríklad v Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1974, 7500. Medzi týmito procedúrami sú biarylové spájanie, alkylácie, acylácie, aminácie amidácie. Množstvo paládiom katalyzovaných funkcionalizácií aromatických jadier bolo detailne vysvetlených v minulej dekáde. Výborné zhrnutie tejto oblasti možno nájsť v J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis“, J. Wiley and Sons, New York, 1995.

Schéma 4

(XX) (XIX)

Alternatívny prístup k substituovaným kondenzovaným anilínom (l-a) je uvedený v schéme 5. S použitím derivátov typu (VI) s R⁵ = H môže byť laktám redukovaný na zodpovedajúci amín pomocou DIBAL alebo podobne. Následná bázická reakcia, napríklad s NaH, a alkylácia amínu napríklad halogénalkylkarboxylovou kyselinou (alebo ekvivalentne aktivovanou halogénalkylkarboxylovou kyselinou (t.j. halogenidom kyselín, zmesovým anhydridom, kyselinou akrylovou, akryloylchloridom atď.)) poskytuje deriváty (XXI), ktoré môžu byť podrobené acylácii za podmienok Friedel-Craftsovej reakcie (pozri E. G A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions“, J. Wiley and Sons, New York, 1964, vol 3, Pts 1 a 2 alebo Chem. Rev., 1955, 229, alebo Olah, G. A., Friedel-Crafts Chemistry“, Wiley Interscience, New York, 1973. pre rôzne podmienky a protokoly), t.j. silnou Lewisovou kyselinou (AICI₃, FeCI₃ atď.) poskytuje cyklické alkylfenóny (XXII). Príprava tohto derivátu redukciou ketónu vhodným redukčným činidlom alebo Wittingovou olefináciou ketónu za štandarndných podmienok by mala poskytnúť širšiu diverzitu pri príprave zlúčenín typu (XXIII). Tieto a iné podmienky pre tieto transformácie sú známe odborníkom v odbore a ich príklady môžu byť nájdené v Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.

Zavedenie dusíkatých funkčných skupín do derivátov typu (XXII) môže byť dosiahnuté rôznymi spôsobmi Napríklad Schmidtov prešmyk (ako je opísaný v Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) je dosiahnutý reakciou karbonylového derivátu (XXII) s NaN₃ a metánsulfónovou kyselinou za získania bicyklického laktámu (XXIV). Alternatívne môže byť transformácia uskutočnená za podmienok Hoffmanovho prešmyku (pozri napríklad Dike, S.Y., a kol., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) tvorbou oxímového derivátu (XXII) reakciou s hydrochloridom hydroxylamínu. Následný prešmyk na laktám sa účinne dosiahne zahrievaním v polyfosforečnej kyseline za získania laktámu (XXIV). Redukcia laktámu (XXIV) môže byť dosiahnutá rôznym množstvom redukčných činidiel, napríklad DIBAL, Red-AI a podobne za tvorby anilínu (XXV). Alternatívne vedie reakcia laktámu s dimetyltitanocénom (Petasis, N., et. al) nasledovaná Pd/C katalyzovanou hydrogenáciou k aminovému derivátu (XXV), kde R¹¹ - Me. Štandardné podmienky môžu byť použité na alkyláciu amínu alebo laktámu (R ) za získania vyššie substituovaných derivátov typu (XXIV) a (XXV).

Schéma 5

(VI)

(XXI)

(XXII)

(XXIV) (XXV)

Ako bolo opísané vyššie, zavedenie arylovej alebo NH-arylovej časti na aromatický kruh derivátov typu (XXII) až (XXV) môže byť uskutočnené množstvom rôznych spôsobov v závislosti od substitúcie aromatického kruhu.

Okrem toho ako ďalšie rozšírenie tohto prístupu k rýchlej príprave širokej škály biarylových, NH-arylových a arylových substituovaných derivátov tieto rôzne bromidové deriváty (t j. VII a VIII a príbuzné tetracyklické brómované deriváty) môžu byť naviazané na pevný nosič. Suzukiho spájanie môže byť potom uskutočnené na pevnom nosiči, ako je ilustrované v schéme 6. Ako príklad tohto prístupu je reakcia arylbromidového derivátu typu (XXVI, R¹ = CBz) s H2 a Pd/C na odstránenie chrániacej skupiny CBz nasledovaná extrakciou z vodnej bázy poskytujúcej voľný amín (XXVI, R¹ = H). Tento voľný amín môže byť nanesený na vhodný pevný nosič, ako je XXVII) s použitím podmienok dobre známych odborníkovi v odbore, pNitrofenylchlórmravčanová Wangova živica (XXVII), ktorá môže byť získaná z komerčne dostupných zdrojov, ako je Novabiochem, Inc., sa zvlhčí vhodným rozpúšťadlom, ako je N-metylpyrolidinón a podrobí sa spracovaniu s 1,5 ekv. aminu za získania funkcionalizovanej živice (XXVIIII). Suzukiho spájanie sa potom uskutočňuje reakciou živíc (XXVIII) s vhodným paládiovým zdrojom, ako je Pd(PPh3)₄alebo Pd(dppf)CI₂ a vhodnou bázou, ako je 2M vodný K₂CO₃ alebo Na₂CO₃ alebo trietylamín s prebytkom (typicky 5 ekvivalentov) arylboritej kyseliny (spôsoby Suzukiho reakcie v pevnej fáze a iných reakcií za prítomnosti paládia sú dobre známe odborníkovi v odbore, pozri napríklad L. A. Thompson a J. A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555 - 600). Zlučovanie môže byť zopakované na zaistenie úplnej konverzie na požadovaný produkt. Odštiepenie z pevného nosiča reakciou s TFA vedie k zodpovedajúcim funkčným derivátom (XXIX) ako ich TFA soliam.

Schéma 6 = Polystyrénové (1-2 % divinylbenzén) kopolymérové lôžko

R⁷, R⁸ alebo R⁹=Br, I, N₂, OTf

R⁷, R⁸ alebo R⁹=Br, I, N₂, OTf R⁷, R⁸ alebo R⁹=Ar,R,COR atď.

Jedna takáto metóda na prípravu zlúčenín vzorca (I) a (l-a) so substituovaným bočným reťazcom R¹ priamejším spôsobom je uvedená v schéme 7. Alkylácia dusíka piperidínu (I alebo II, R¹ = H) s halogénalkylesterom, ako je CICH₂(CH₂)_pCO₂Me v prítomnosti Nal alebo Kl a bázy, ako je uhličitan draselný, uhličitan sodný alebo podobne, v dioxáne alebo THF alebo inom takomto rozpúšťadle za zahrievania (pozri Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197) poskytuje R¹ alkylované estery. Následná tvorba aktivovaných amidov (XXX) je uskutočnená reakciou esteru s hydrochloridom Ν,Ο-dimetylhydroxylamínu a Lewisovou kyselinou, ako je trimetylalumínium alebo trietylaluminium v toluéne (pozri napr. Golec. J. M. C., et. al.,

Tetrahedron, 1994, 809) pri 0 °C. Reakcia amidu (XXX) s rôznymi organokovovými činidlami, ako sú Grignardovo činidlo R²MgBr, alkyl a aryllitiové činidlá atď. (pozri Sibi, M. P., et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; a všeobecnejšie House, H. O., Modem Synthetic Reactions, W. A. Benzjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972) vo vhodnom rozpúšťadle, ako je THF, éter atď. Pri nízkych teplotách poskytuje substituované ketóny (XXXI).

Schéma 7

1) R²MgBr,THF

0°C (XXX) -------------2) aq.HCl

(XXXI)

Rozumie sa, že pre substituenty R⁷, R⁸, R⁹ a R¹ môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu pripravené množstvom spôsobov dobre známych odborníkom v odbore organických syntéz. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť syntetizované s použitím tu opísaných metód spolu s metódami syntézy známymi odborníkom v odbore syntetickej organickej chémie alebo ich variáciami zrejmými odborníkovi v odbore. Adičné metódy zahrňujú, ale nie sú obmedzené na tie, ktoré sú opísané v USSN 09/594,954 (podaná 15. júna 2000); USSN 09/595250 (podaná 15. júna 2000); a USSN 09/594,008 (podaná 15. júna 2000); kde na všetky tieto dokumenty sa týmto odkazuje v ich úplnosti.

Rozumie sa tiež, že pre všetky substituenty R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁵, R⁷, R⁸, R⁹, n a X, môžu byť zlúčeniny podľa tohto vynálezu syntetizované s použitím metód opísaných v paralelne podaných (20. septembra 2000) US predbežných patentových prihláškach DuPont Pharmaceuticals značiek PH-7263-P1 a PH-7257-P1, na ktoré sa týmto odkazuje v ich úplnosti, spolu s metódami syntézy známymi z odboru syntetickej organickej chémie alebo ich variáciami zrejmými odborníkom v odbore.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava 8-(4-metoxy-2-metylfenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-ajchinoxalín5(6H)-ónu

Krok A.

K roztoku hydrochloridu piperazín-2-karboxylovej kyseliny (10 g, 49 mmol) v 40 ml vody bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (39 ml, 2,5 M). Potom bol pridaný roztok pentahydrátu síranu meďnatého (6,5 g, 26 mmol) v 80 ml vody a tmavomodrý roztok bol ochladený na 5 °C. V jednej dávke bol pridaný hydrogénuhličitan sodný (5 g, 59 mmol) a potom bol pridaný po kvapkách benzylchlórmravčan (7,7 ml, 54 mmol) v 40 ml dioxánu v priebehu 10 minút. Na udržanie zásaditosti roztoku bol podľa potreby pridaný hydrogenuhličitan sodný. Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a bola miešaná počas 16 hodín. Zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená, čím bol získaný meďnatý chelát 4karbobenzyloxypiperazin-2-karboxylovej kyseliny, ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.

Krok B.

K roztoku meďnatého chelátu 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej kyseliny v 750 ml vody bol pridaný dihydrát disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (7,9 g, 21 mmol). Zmes bola zahriata na 80 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu a odparená do sucha. Zvyšok bol rozpustený v 100 ml DMSO. Potom boli pridané 2-fluórnitrobenzén (4,9 g, 35 mmol) a trietylamín (20 ml, 143 mmol) a roztok bol zahriaty na 60 °C počas 16 h. Tmavá reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu. Bola pridaná koncentrovaná HCI na úpravu pH na 3. Roztok bol potom zriedený 500 ml vody a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým a odparené, čím bola získaná 4-karbobenzyloxy-1-(2nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová kyselina, ktorá bola použitá priamo v ďalšom kroku.

Krok C.

K roztoku vyššie uvedenej 4-karbobenzyloxy-1-(2-nitrofenyl)piperazin-2karboxylovej kyseliny v 200 ml ľadovej kyseliny octovej ohriatemu na 60 °C bolo po dávkach pridané práškové železo (16 g). Reakčná zmes bola zahriata na 60 °C na 3 h. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a bola pridaná 1N HCI. Výsledná zrazenina bola prefiltrovaná a vysušená. Surová látka bola rozpustená v metylénchloride a prevedená cez lôžko silikagélu za elúcie systémom 40 % etylacetát/hexány. Filtrát bol odparený, čim bol získaný 3-karboxybenzyloxy-2,3,4,4atetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón ako biela pevná látka (7,98 g, 68 % v 3 krokoch).

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,32 - 7,38 (m, 5H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 6,86 - 6,91 (m, 1H), 6,78 - 6,80 (m, 2H), 5,18 - 5,19 (m, 2H), 4,75 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,59 - 3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,1, 3,6 Hz, 1H), 3,06 - 3,14 (m, 2H), 2,72-2,81 (m, 1H), 1,65 (s, 1H) ppm, MS (ESI) m/z = 338 [M+H]⁺.

Krok D.

K roztoku 3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín5(6H)-ónu (4,0 g, 11,9 mol) v 30 ml DMF ochladenom na 0 °C bol pridaný roztok Nbrómsukcínimidu v 30 ml DMF v priebehu 20 minút. Oranžová reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C ďalšiu 1,5 hodinu. Bola pridaná voda a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým a odparené na žltú pevnú látku. Surová látka bola rekryštalizovaná z horúceho etylacetátu, čim bol získaný 8-bróm-3-karbobenzyloxy2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalin-5(6H)-ón ako žltá pevná látka (3,84 g, 78 % výťažnosť rekryštalizácie).

¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,32 - 7,38 (m, 5H), 7,12 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,62 - 6,65 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,47 - 3,57 (m, 2H), 3,06 - 3,13 (m, 2H), 2,73 - 2,96 (m, 1H), 1,61 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 416 [M+H]⁺.

Krok E. Procedúra zlučovania:

K roztoku 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[ 1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu (415 mg, 1 mmol) v benzéne (10 ml) bola pridaná kyselina 2metyl-4-metoxybenzénboritá (332 mg, 2 mmol), 2M Na₂CO₃ (2 ml) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(lI) (35 mg, 0,05 mmol). Reakčná zmes bola odplynená a zahriata k varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a odparená na čierny zvyšok. Zvyšok bol prevedený do etylacetátu a prefiltrovaný, čím bol získaný 3-karbobenzyloxy-8-(4-metoxy-2metylfenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón (297 mg, 65 %).

Krok F: Krok zbavenia chrániacich skupín:

K roztoku 3-karbobenzyloxy-8-(4-metoxy-2-metylfenyl)-2,3,4,4a-tetrahydro-1 Hpyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón (0,38 mmol) v 6 ml absolútneho etanolu bolo pridané 10 % Pd/C (150 mg) a nadbytok cyklohexénu (3 ml). Čierna reakčná zmes bola zahriata k varu pod spätným chladičom. Po 5 hodinách bola zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná cez lôžko celitu a dôkladne premytá metanolom. Filtrát bol odparený na bezfarebný zvyšok. Surová látka bola prečistená PLC (1 mm doska, nanášanie a elúcia metanolom) za vzniku titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (30 mg, 24 %).

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H),

6,76 - 6,82 (m, 3H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,53- 3,67 (m, 3H), 3,18 (m, 1H), 2,79 - 3,01 (m, 3H), 2,26 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 324,2 [M+H]⁺.

Príklad 2

Príprava 8-(4-metoxy-2-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2 ajchinoxalinu

Krok A:

K roztoku 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu (2,15 g, 5,2 mmol) v 30 ml THF ochladenom na 0 °C bol pridaný roztok komplexu BH3-THF (16,25 ml, 16,25 mmol, 1 M v THF). Reakčná zmes sa nechala pomaly ohriať na izbovú teplotu v priebehu 25 min a bola zahriata do varu pod spätným chladičom. Po 1,5 h bola reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu. Bol pridaný metanol a zmes bola odparená na žltý zvyšok. Tento postup bol zopakovaný. Surová látka bola prečistená kolónovou chromatografiou s použitím kolóny Biotage@ Flash 40i (4,0 x 15,0 cm, nanášanie a elúcia metylénchloridom), čím bol získaný 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a.5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalín ako biela pevná látka. (1,26 g, 60 %).

¹H NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7,34 - 7,38 (m, 5H), 6,72 - 6,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,53 - 6,59 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,77 (bs, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,35 (m,

Η), 3,19 - 3,25 (m, 1 Η), 3,00 - 3,08 (m, 1 Η), 2,68 - 2,75 (m, 2Η), 1,58 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 402 [M+H]⁺.

Krok B: Všeobecná procedúra syntézy:

K roztoku 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalinu (0,5 mmol) v 5 ml benzénu bola pridaná kyselina boritá (1,0 mmol), 2M vodný roztok uhličitanu sodného (1 ml) a dichlórbis(trifenylfosfín)paládium(ll) (0,025 mmol). Reakčná zmes bola dôkladne odplynená a zahriata k varu pod spätným chladičom počas 16 h. Čierna reakčná zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu a odparená na čierny zvyšok. Zvyšok bol prevedený do metylénchloridu a prevedený cez lôžko silikagélu za elúcie systémom 40 % etylacetát/hexány. Filtrát bol odparený na zvyšok. Surová látka bola prečistená PLC (1 mm doska, nanášanie a elúcia zmesou 2 % etylacetát/hexány), čím bol získaný kopulovaný produkt ako biela pevná látka.

Krok C: Všeobecná procedúra zbavenia chrániacich skupín:

K roztoku kopulovaného produktu chráneného Cbz (0,21 mmol) v 4 ml absolútneho etanolu bolo pridané 10 % Pd/C a nadbytok cyklohexénu (2 ml). Čierna reakčná zmes bola zahriata k varu pod spätným chladičom. Po 4 hodinách bola zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná cez lôžko celitu a dôkladne premytá metanolom. Filtrát bol odparený na bezfarebný zvyšok. Surová látka bola prečistená PLC (1 mm doska, nanášanie a elúcia metanolom) za vzniku sekundárneho amínu ako bielej peny.

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalinu a požadovanej kyseliny boru všeobecnou vyššie uvedenou procedúrou z kroku B a C v celkovom výťažku 35 %.

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,12 - 7,15 (m, 1H), 6,72 - 6,78 (m, 3H), 6,60 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 - 3,74 (m, 2H), 3,29 3,31 (m, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,93-3,11 (m, 3H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), ppm. MS (ESI) m/z 310 [M+Hf.

Príklad 3

Príprava 8-[4-metoxy-2-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalínu

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-brom-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a_I5.6hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalínu a zodpovedajúcej kyseliny boru všeobecnou procedúrou z príkladu 2, krok B a C s celkovou výťažnosťou 27 %.

¹H NMR (CDCh, 300 MHz) δ 7,20- 7,25 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,861 (s, 3H), 3,67 - 3,71 (m, 2H), 3,29 - 3,31 (m, 2H), 2,97 - 3,20 (m, 4H), 2,70 - 2,77 (m, 1 H), 2,55 (m, 1H), ppm. MS (ESI) m/z = 364 [M+H]⁺.

Príklad 4

Príprava 8-(2-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalínu a zodpovedajúcej kyseliny boru všeobecnou procedúrou z príkladu 2, krok B a C s celkovou výťažnosťou 24 %. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,19 - 7,26 (m, 4H), 6,55 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d. J = 1,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,73 (m, 1H), 2,94 - 3,32 (m, 6H), 2,76 - 2,80 (m, 1H), 2,58 (m. 1H), 2,29 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M+H]⁺.

Príklad 5

Príprava 8-(3-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]-chinoxalínu a zodpovedajúcej kyseliny boru všeobecnou procedúrou z príkladu 2, krok B a C s celkovou výťažnosťou 12 %. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,28 - 7,33 (m, 3H), 7,06 -7,08 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,73 - 6,78 (m, 2H), 3,68 - 3,72 (m, 1H), 3,27 - 3,48 (m, 2H), 3,15 3,19 (m, 1H), 2,93 - 3,07 (m, 3H), 2,70 - 2,77 (m, 1H), 2,53 - 2,61 (m, 1H), 2,38 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M+H]\

Príklad 6

Príprava 8-(4-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalinu a zodpovedajúcej kyseliny boru všeobecnou procedúrou z príkladu 2, krok B a C s celkovou výťažnosťou 10 %. ¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,41 (d, J = 8,4, 1H), 7,18 (d, J = 8,1, 1H), 6,91 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,1, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 3,71 (m, 1H), 3,29 - 3,32 (m, 2H), 3,15 - 3,19 (m, 1H), 2,92 - 3,10 (m, 3H), 2,67 - 2,76 (m, 1H), 2,52 - 2,62 (m, 1H), 2,36 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280 [M+Hf.

Príklad 7

Príprava 8-[4-fluór-2-(trifluórmetyl)fenyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalínu

100

Titulná zlúčenina bola pripravená z 8-bróm-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu a zodpovedajúcej kyseliny boru všeobecnou procedúrou z príkladu 2, krok B a C s celkovou výťažnosťou 5 %.

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,69 - 7,72 (m, 1 H), 7,64 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 2,2, 1H), 6,77 (d, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,68 - 3,71 (m, 1H), 2,98 - 3,36 (m, 6H), 2,70 - 2,79 (m, 1H), 2,57 - 2,61 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 352 [M+H]⁺.

Príklad 8

Príprava 9-(4-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalínu

Krok A.

K roztoku dihydrochloridu piperazin-2-karboxylovej kyseliny (10 g, 49 mmol) v 40 ml vody bol pridaný vodný roztok hydroxidu sodného (39 ml, 2,5 N). Bol pridaný roztok síranu meďnatého (6,5 g, 26 mmol) v 80 ml vody a tmavomodrý roztok bol ochladený na 5 °C. V jednej dávke bol pridaný hydrogenuhličitan sodný (5 g, 59 mmol) a potom bol pridaný po kvapkách benzylchlórmravčan (7,7 ml, 54 mmol) v 40 ml dioxánu v priebehu 10 minút. Na udržanie zásaditosti roztoku bol podľa potreby pridaný hydrogenuhličitan sodný. Reakčná zmes sa nechala ohriať na izbovú teplotu a bola miešaná počas 16 hodín. Zrazenina bola odfiltrovaná a vysušená, čim bol získaný meďnatý chelát 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej kyseliny, ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.

101

Krok B.

K roztoku meďnatého chelátu 4-karbobenzyloxypiperazín-2-karboxylovej kyseliny v 750 ml vody bol pridaný dihydrát disodnej soli kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (7,9 g, 21 mmol) a modrá zmes bola zahrievaná na 80 °C počas 3 hodín. Reakčná zmes bola potom ochladená na izbovú teplotu a odparená do sucha. Modrý zvyšok bol rozpustený v 100 ml DMSO. Potom bol pridaný 2,4dichlórnitrobenzén (6,66 g, 35 mmol) a trietylamín (20 ml, 143 mmol) a roztok bol zahriaty na 60 °C počas 16 h. Tmavá reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu. Bola pridaná koncentrovaná HCI na úpravu pH na 3. Roztok bol potom zriedený 500 ml vody a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté vodou, vysušené síranom horečnatým a odparené, čím bola získaná 4-karbobenzyloxy-1-(4-chlór-2-nitrofenyl)piperazín-2-karboxylová kyselina ako žltý zvyšok, ktorý bol použitý priamo v ďalšom kroku.

Krok C.

K roztoku vyššie uvedeného zvyšku 4-karbobenzyloxy-1-(4-chlór-2nitrofenyl)piperazín-2-karboxylovej kyseliny v 200 ml ľadovej kyseliny octovej ohriatemu na 60 °C bolo po dávkach pridané práškové železo (14 g). Reakčná zmes bola zahriata na 60 °C na 3 h. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a bola pridaná 1N HCI. Výsledná zrazenina bola prefiltrovaná a vysušená. Surová látka bola rozpustená v metylénchloride a prevedená cez lôžko celitu. Filtrát bol odparený na tmavočervený zvyšok. Ten bol prečistený na kolóne Biotage 40i (kolóna 4,0 x 15,0 cm, nanášanie metylénchloridom, elúcia 30 - 5 % etylacetát/hexány), čím bol získaný 9-chlór-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ón ako šedobiela pevná látka (4,8 g, 37 % výťažnosť v 3 krokoch).

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,32 - 7,37 (m, 5H), 6,82 - 6,85 (m, 1H), 6,68 - 6,75 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,73 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 3,49 - 3,54 (m, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,74 - 2,81 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z = 372 [M+H]⁺.

Krok D.

K roztoku 9-chlór-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a-tetrahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín-5(6H)-ónu (1,45 g, 3,9 mmol) v 50 ml THF bol pridaný roztok komplexu borán-THF (1M v THF, 12,2 ml, 12,2 mmol). Po 15 minútach bola reakčná zmes

102 zahriata k varu pod spätným chladičom. Potom, čo MS ukázala neprítomnosť východiskovej látky, bola reakčná zmes ochladená na izbovú teplotu. Bol pridaný metanol a roztok bol odparený na žltý zvyšok. To bolo zopakované a surová látka bola prečistená kolónovou chromatografiou s použitím kolóny Biotage@ Flash 40i (kolóna 4,0 x 15,0 cm, nanesenie metylénchloridom, elúcia 25 - 30 % etylénacetát/hexány), čím bol získaný 9-chlór-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín ako šedobiela látka (898,3 mg, 65 %).

¹H NMR (CDCI₃, 300 MHz) δ 7,32 - 7,38 (m, 5H), 6,56- 6,66 (m, 2H), 6,37 - 6,40 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,61 - 3,71 (m, 2H), 3,33 - 3,36 (m, 1H), 3,05 - 3,23 (m, 2H), 2,72 - 2,79 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z = 358 [M+H]⁺.

Krok E.

Do dvojhrdlovej banky s guľatým dnom naplnenej argónom bol pridaný octan paládnatý (4 mg, 0,0195 mmol), 2-dicyklohexylfosfino-2'-(N,N-dimetylamino)bifenyl (10 mg, 0,02925 mmol), kyselina p-tolylboritá (80 mg, 0,59 mmol), fluorid draselný (68 mg, 1,17 mmol) a 9-chlór-3-karbobenzyloxy-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1Hpyrazino[1,2-a]chinoxalín (140 mg, 0,39 mmol), bol pridaný 1 ml odplyneného 1,4dioxánu a reakčná zmes bola odplynená a zahrievaná na 100 °C počas 20 h. Reakčná zmes bola ochladená na izbovú teplotu a zriedená éterom, bol pridaný 1N NaOH a vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické extrakty boli premyté soľankou, vysušené síranom horečnatým a odparené na žltý zvyšok. Surová látka bola prečistená PLC (1 mm doska, nanášanie metylénchloridom, elúcia systémom 20 - 40 %, etylacetát/hexány), čím bol získaný 9-(4-metylfenyl)2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2-a]chinoxalín ako žltá pena (0,23 mmol, 60 %).

Krok F.

K roztoku 9-(4-metylfenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1 H-pyrazino[1,2ajchinoxalínu (96 mg, 0,23 mmol) v 4 ml absolútneho etanolu bolo pridané 10 %

Pd/C (95 mg) a nadbytok cyklohexénu (2 ml). Čierna reakčná zmes bola zahriata k varu pod spätným chladičom. Po 6 hodinách bola zmes ochladená na izbovú teplotu a prefiltrovaná cez lôžko celitu a dôkladne prepláchnutá metanolom. Filtrát bol

103 odparený na žltý olej. Ten bol prečistený HPLC na reverznej fáze, čim bola získaná titulná zlúčenina ako di-TFA soľ (30 mg, 26 %).

¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 6,87 - 7,44 (m, 7H), 3,24 - 3,43 (br m, 6 H), 2,95 (br m, 1 H), 2,34 - 2,44 (br m, 2 H), 1,99 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z = 280,3 [M+H]⁺.

Využitie

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú terapeutické využitie u ochorení alebo porúch zahrňujúcich neuroprenášač serotonínu (5-hydroxytryptamín alebo 5-HT) a buď agonistu alebo antagonistu 5-HT2 receptorov, ako je demonštrované v nasledujúcich skúškach. Terapeutické využitie pre tieto choroby a poruchy môže zahrňovať množstvo biologických procesov ovplyvnených serotonínom zahrňujúce, ale bez obmedzenia na chuť do jedla, náladu, spánok, sexuálnu aktivitu a arteriálnu konštrikciu. Tieto biologické procesy môžu byť tiež dôležité pre množstvo porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS) zahrňujúce tie, ktoré sú príbuzné afektívnym poruchám, depresii, úzkosti, psychóze a schizofrénii rovnako ako poruchy príjmu potravy, ako je anorexia, bulímia a obezita. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú potenciálne terapeutické využitie pri iných stavoch, v ktorých je zahrnutý serotonín, ako je migréna, poruchy súvisiace s deficitom pozornosti alebo hyperaktivitou, závislosti a obsesívne-kompulzívne poruchy rovnako ako stavy spojené s bolesťou hlavy, sociálnymi fóbiami a gastrointestinálnymi poruchami, ako je dysfunkcia a pohyblivosť gastrointestinálneho traktu. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu mať konečné i terapeutické použitie u neurodegenerativnych chorôb a traumatických stavov predstavovaných napríklad Alzheimerovou chorobou a mozgovými/ miechovými traumami.

Farmakologické analýzy každej zlúčeniny buď na antagonizmus alebo agonizmus s receptormi 5-HT2A a 5-HT2C pozostávali zo skúšok in vitro a in vivo. In vitro analýzy zahrňovali stanovenie Kí u receptorov 5-HT2A a 5-HT2C a skúšku funkčnej (t.j. agonistickej alebo antagonistickej) aktivity ku každej triede receptora skúškami hydrolýzy IP3. Ďalšie receptorové skúšky boli uskutočňované na vyhodnotenie receptorovej špecifity receptorov 5-HT2A a 5-HT2C na monoamínové receptory (napríklad histamín, dopamín a muskarínové). Zlúčenina je považovaná za aktívnu ako antagonista 5-HT2A alebo agonista 5-HT2C pokiaľ má hodnotu IC₅₀alebo K, menšiu ako asi 50 mikromol, výhodne menšiu ako asi 0,1 mikromol,

104 najvýhodnejšie menšiu ako asi 0,01 mikromol. S použitím tu opísaných skúšok vykazovali zlúčeniny podľa tohto vynálezu hodnotu IC₅₀ menšiu ako asi 50 mikromol pre antagonizmus 5-HT2A alebo agonizmus 5-HT2C.

In vivo skúšky zistili aktivitu zlúčeniny pri mnohých vzorcoch správania zahrňujúcich chipazínové šklbanie hlavou, akútne a chronické modely stravovania, modely úzkosti a depresie (poruchy učenia, labyrintový model, Geller-Siefter, podmienená averzia k jedlu, reakcia na chuť a presýtenie). V súhrne tieto modely reflektujú aktivitu ako antagonistov 5-HT2A (chipazínové šklbanie hlavou, modely depresie), tak agonistov 5-HT2C (stravovacie modely, modely úzkosti a modely depresie) a poskytujú určitú indikáciu z hľadiska biodostupnosti, metabolizmu a farmakokinetiky.

Rádioligandové väzbové experimenty boli uskutočňované na rekombinantných ľudských receptoroch 5-HT2A a 5-HT2C, ktoré boli podrobené expresii v bunkách HEK293E. Afinity zlúčenín podľa tohto vynálezu k väzbe k týmto receptorom boli stanovené ich schopnosťou kompetície pre [¹²⁵l]-1-(2,5-dimetoxy-4-jódfenyl)-2amino-propán (DOI) väzbu k 5-HT2A alebo 5-HT2C. Všeobecné odkazy na väzbové skúšky zahrňujú 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13) : 1081 - 95. J Med. Chem 1988 Jan; 31(1) : 5-7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [¹²⁵|]-1-(2,5-dimetoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Che. 31(1) : 5-7 a 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5hydroxytryptaminelC and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol. Pharmacol., 42(2) : 328 - 35.

Funkčné vlastnosti zlúčenín (účinnosť a sila) boli stanovené v celých bunkách produkujúcich expresiou receptory 5-HT2A alebo 5-HT2C zisťovaním ich schopnosti stimulovať alebo inhibovať receptorom sprostredkovanú hydrolýzu fosfoinozitolu. Boli použité nižšie opísané procedúry:

In vitro väzbové skúšky

Stabilná expresia receptorov 5-HT2A a 5-HT2C v bunkách HEK293E

105

Stabilné bunkové línie boli vytvorené transfekciou buniek 293EBNA plazmidmi obsahujúcimi cDNA ľudského 5-HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C (VNV izoforma) s použitím fosforečnanu vápenatého. Tieto plazmidy tiež obsahovali cytomegalovirusový (CMV) promótor na riadenie receptorovej expresie a EBV oriP na udržanie ako extrachromozomálny prvok a hph gén z E. coli na dosiahnutie rezistencie voči hygromycínu B (Horlick et al., 1997). Transfektované bunky boli udržiavané v DMEM (Dulbecco's Modified Eagle médium) obsahujúcom dialyzované 10 % fetálne hovädzie sérum pri 37 °C vo vlhkom prostredí (5 % CO₂) počas 10 dní.

5-HT2A bunky boli adaptované na kultiváciu tam, kde to bolo nevyhnutné na udržanie línií ako adherentných kultúr. V deň spracovania boli bunky premyté vo fosfátom pufrovanom fyziologickom roztoku (PBS), nasčitané a uložené pri -80 °C.

Príprava membrán

V deň skúšky boli pelety celých buniek (obsahujúce približne 1 x 10⁸ buniek) produkujúce expresiou receptor 5-HT2A alebo 5-HT2C rozmazané na ľade a homogenizované v 50 mM tris HCI (pH 7,7) obsahujúcom 1,0 mM EDTA s použitím Brinkman Polytron (PT-10, nastavenie 6 po 10 s). Homogenát bol odstredený pri 48 000 x g počas 10 min a výsledné pelety boli premyté dvakrát opakovanou homogenizáciou a odstredenim. Konečné pelety boli resuspendované v tkanivovom pufri a bolo uskutočnené stanovenie proteínov skúškou s bichichoninovou kyselinou (BCA) (Pierce Co., IL.) s použitím hovädzieho sérového albumínu ako štandardu.

Rádioligandové väzbové skúšky pre receptory 5-HT2A a 5-HT2C

Rádioligandové väzbové skúšky boli uskutočnené na stanovenie väzbových afinít (hodnôt K,) zlúčenín ľudských rekombinantných receptorov 5-HT2A, 5-HT2B a

5-HT2C (Fitzgerald et al., 1999). Skúšky boli uskutočňované v polypropylénových 96jamkových doštičkách (Costar Corp., Cambridge, MA) a boli iniciované prídavkom membránového homogenátu 5-HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C v tkanivovom pufri (1030 g/jamku) ku skúške pufra (50 mM Tris HCI, 0,5 mM EDTA, 10 mM pargylín, 10 mM MgSCU, 0,05 % kyselina askorbová, pH 7,5) obsahujúceho [¹²⁵I]DOI pre receptory 5-HT2A a 5-HT2C (0,3 - 0,5 nM, konečná koncentrácia) alebo [³H]LSD (2 -

2,5 nM, konečná koncentrácia) pre receptory 5-HT2B s alebo bez kompetičnej látky (t.j. novo syntetizované chemické entity). Pre typický kompetičný experiment boli fixné koncentrácie rádioligandu podrobené kompeticii s duplikátnymi koncentráciami

106 ligandu (12 koncentrácii v rozmedzí od 10 pikomol do 10 mikromol). Reakčné zmesi boli inkubované do rovnováhy počas 45 min pri 37 °C a inkubácia bola ukončená rýchlou filtráciou (celí harvestor, Inotech Biosystems Inc., Lansing, Ml) cez GFF filtre so sklenenými vláknami, ktoré boli vopred napustené 0,3 % polyetylénimínom. Filtre boli premyté ľadovo chladným 50 mM Tris HCI pufrom (pH 7,5) a potom boli spočítané v gamma čitači pre skúšky 5-HT2A a 5-HT2C alebo kvapalnou scintilačnou spektroskopiou pre skúšky 5-HT2B.

Skúšky fosfoinozitidovej hydrolýzy

Schopnosť novo syntetizovaných zlúčenín stimulovať hydrolýzu fosfoinozitidu (PI) bola testovaná na celých bunkách s použitím variantu (Eggan et al., 1998) skôr opísaného protokolu (Berridge et al., 1982). HEK293E bunky produkujúce expresiou ľudské receptory 5-HT2A, 5-HT2B alebo 5-HT2C boli spracované 0,5 mM EDTA a nanesené na dosky v hustote 100 000/jamku na poly-D-lyzínom potiahnuté 24 jamkové dosky (Biocat, Becton Dickinson, Bedford, MA) v DMDM (Dubecco's modified Eagle's sérum, Gibco BRL) obsahujúce glukózu, 2 mM glutamin, 10 % dialyzované fetálne teľacie sérum, 250 g/ml hygromycínu B a 250 g/ml G418. Po 24 až 48 h období bolo rastové médium odstránené a nahradené DMEM bez fetálneho teľacieho séra a inozitolom (Gibco BRL). Bunky boli potom inkubované s DMEM (bez séra a inozitolu) obsahujúcom konečnú koncentráciu 0,5 uCi/jamku myo-[³H]inozitolu počas 16 až 18 h. Po tejto inkubácii boli bunky premyté DMEM (bez séra alebo inozitolu) obsahujúcom 10 mM LÍCI a 10 M pargylínu a potom inkubované 30 min v rovnakom médiu, ale teraz obsahujúcom jednu alebo niekoľko testovaných zlúčenín. Reakcie boli ukončené odsatím média a lýzou mrazovým šokom buniek. f³H]fosfoinozitidy boli extrahované zmesou chloroform/metanol (1 : 2 obj./obj.) odseparované aniónovou výmennou chromatografiou (Bio-Rad AGI-X8 živica) a sčítané kvapalnou scintilačnou spektrometriou, ako bolo opísané skôr (Egan et al., 1998).

Analýzy dát

Rovnovážne disociačné konštanty (Ki) z kompetičných experimentov boli vypočítané s použitím iteratívneho nelineárneho regresného programu (GraphPad Prism. San Diego, Ca). U PI hydrolýz boli vypočítané EC50 s použitím jednomiestneho ’pseudo“ Hillovho modelu:

107 y = ((Rmax-Rmin) / (1 + R/EC50)nH)) + Rmax, kde R = odozva (DeltaGraph, Montery, CA). Emax (maximálna odozva) bola odvodená z krivkového maxima (IP stimulácia) pre každú zlúčeninu. Skutočná aktivita (IA) bola stanovená vyjadrením Emax zlúčeniny ako percento Emax 5-HT (IA = 1,0).

In vivo experimenty pre serotonergné ligandy

Predklinická účinnosť, sila a vedľajšie účinky

a) Antiserotonínová účinnosť

Antagonizmus chipazínom indukovaného šklbania hlavy u krýs. Chipazín, agonista receptorov 5-HT2, vyvoláva odozvu charakteristických zášklbov hlavy u krýs. Antagonisty receptora 5-HT účinne antagonizujú tieto 5-HT agonistom vyvolané účinky na správanie (Lucki et al., 1984). V súlade s tým model chipazínom vyvolaného šklbania hlavy u krýs môže slúžiť ako in vivo korelácia správania k väzbe

5-HT receptorov. Zlúčeniny sú podávané 30 minút pred testom správania (a 25 minút pred chipazínom) a stanovuje sa od dávky závislý antagonizmus odozvy na chipazín.

b) Antipsychotická účinnosť

Inhibícia podmienenej odozvy CAR (Conditioned Avoidance Response) u krýs.

Krysy boli cvičené, aby sa vyhýbali elektrickému (0,75 mA) šoku nôh z mriežky na zemi testovacej komory (vyliezaním na tyč spustenej zo stropu testovacej komory). Všetky antipsychotické liečivá účinne inhibujú túto podmienenú odozvu (Arnt, 1982). Schopnosť zlúčeniny inhibovať túto odozvu je používaná na stanovenie antipsychotickej účinnosti potenciálnych kandidátov na liečivá.

c) Extrapyramidálna náchylnosť k vedľajším účinkom

Vyvolanie katalepsie u krýs. Typické antipsychotické liečivá vyvolávajú extrapyramidálne vedľajšie účinky (EPS) v klinicky účinných dávkach. Najviac akceptovaný predklinický indikátor náchylnosti k EPS u ľudí je liečivom indukovaný kataleptický syndróm u krýs (Costall a Naylor, 1975), stav, pri ktorom zvieratá zostávajú imobilné v danej polohe (analogicky s katatonickým strnutím u ľudí). Krysy boli testované na indukciu katalepsie v od dávky závislom teste po orálnom podávaní zlúčenín.

108

d) Penetrácia CNS: In vivo zaberanie mozgových receptorov

Väzba in vivo: Na stanovenie úrovne zaberania receptorov bol použitý protokol pre in vivo väzbu na receptor. Táto procedúra používa zodpovedajúci rádioligand na označenie požadovaného receptora. Napríklad na meranie in vivo dopamin D2 a 5HT2A receptorov je možné použiť ³H-N-metylspiperón (³H-NMSP), (Frost, et al, 1987). Procedúra používa krysy (alebo myši) uväznené cez noc. Na meranie účinkov zlúčenín na receptory sú zlúčeniny dávkované obvykle p.o. napríklad ako 2 mikrolitre/gram telesnej hmotnosti v 0,25 % suspenzii metocelu. Rádioaktívne značená zlúčenina (v tomto prípade ³H-NMSP) je podávaná i.v. injekciou do chvostovej žily (10 mikocurie/200 g krysy). Od času závislý priebeh experimentov je použitý na stanovenie optimálneho času väzby tak pre neznačenú, ako aj rádioaktívne značenú zlúčeninu. Tieto optimálne časové rámce sú použité pre následné experimenty s dávkovou odozvou. Po časovo vhodnej expozícii zlúčeniny/ rádioligandu sú zvieratá usmrtené a vyňaté zodpovedajúce oblasti mozgu (predný kortex pre 5-HT2A a corpus striatum pre receptory D2) a je v nich stanovený obsah rádioaktivity. Hladina nešpecifickej väzby je zistená stanovením v oblasti mozgu, o ktorých je známe, že neobsahujú žiadané receptory (v tomto prípade mozoček) alebo podávaním prebytku zlúčeniny, o ktorej je známe, že farmakologicky interaguje s receptorom.

Odkazy

Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.

Berridge M.J., Downes P.C., Hanley M.R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinozitol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.

Costall, B a Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.

Egan C.T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R.A., a Teitler M (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors.

Psychopharmacology, 136,409-414.

109

Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, lyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action, J. Neurochem., 72, 2127-2134.

J. J. Frost, A. C. Smith, M. J. Kuhar, R. F. Dannals, H. N. Wagner, 1987, In vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors, Life Sciences, 40: 987-995.

R. A. Horlick, K. Sperle, L. A. Breth, C. C. Reid, E. S. Shen, A. K. Robbinds, G. M. Cooke, B. L. Largent (1997) Rapid Generation of stable celí lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery, Protein Expr. Purif., 9, 301-308.

I. Lucki, M. S. Nobler, A. Frazer, 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat , J. Pharmacol. Exp. Ther., 228(1): 133-139.

Dávkovanie a prostriedky

Zlúčeniny serotonínových agonistov a serotonínových antagonistov podľa tohto vynálezu môžu byť podávané ako ošetrenie na kontrolu alebo prevenciu porúch centrálnej nervovej sústavy vrátane obezity, úzkosti, depresie, psychózy, schizofrénie, porúch spánku a sexuálnych porúch, migrény a iných stavov spojených s bolesťou hlavy, sociálnych fóbii a gastrointestinálnych chorôb, ako je dysfunkcia pohybov gastrointestinálneho traktu akýmkoľvek spôsobom, ktorý vytvára kontakt aktívneho činidla s miestom pôsobenia, t.j. receptory 5-HT2 v tele cicavcov. Môže byť podávané akýmkoľvek obvyklým spôsobom použiteľným pre užitie vo vzťahu k farmaceutickým prostriedkom, nech už ako individuálne terapeutické činidlo alebo v kombinácii s terapeutickými činidlami. Môže byť podávaný samostatne, ale výhodne je podávaný s farmaceutickým nosičom vybraným na základe zvoleného spôsobu podávania a štandardnej farmaceutickej praxe.

Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v takých orálnych dávkových formách, ako sú tablety, kapsuly (pričom každá z nich zahrňuje

110 prostriedky s oneskoreným alebo od času závislým uvoľňovaním), pilulky, tabletky, granuly, elixíry, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Podobne môžu byť podávané intravenózne (bolus alebo infúzia), intraperitoneálne, subkutánne alebo intramuskulárnou formou, vždy s použitím dávkových foriem dobre známych odborníkom v odbore farmácie.

Podávaná látka sa bude samozrejme líšiť v závislosti od známych faktorov, ako sú farmakodynamické charakteristiky konkrétneho činidla a jeho spôsob a cesta podávania, vek, zdravie a hmotnosť príjemcu, povaha a rozsah symptómov, druhu konkrétneho liečenia, frekvencia liečenia a požadovaný efekt. Ako všeobecný návod môže byť denná dávka aktívnej zlúčeniny asi 0,001 až asi 1000 miligramov na kilogram telesnej hmotnosti, s výhodnou dennou dávkou asi 0,01 do asi približne 100 mg/kg, s obzvlášť výhodnou dávkou od asi 0,1 do asi 30 mg/kg. Výhodne môžu byt zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávané v jednotkovej dennej dávke alebo celková denná dávka môže byť podávaná v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne.

Dávkové formy kompozícií vhodných na podávanie obsahujú od asi 1 mg do asi 100 mg aktívnej zložky na jednotku. V týchto farmaceutických kompozíciách bude aktívna zložka obvykle prítomná v množstve približne 0,5 až 95 hmotnostných % vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície. Táto aktívna zložka môže byť podávaná orálne v pevných dávkových formách, ako sú kapsuly, tablety a prášky, alebo v kvapalných dávkových formách, ako sú elixíry, sirupy a suspenzie. Môže sa tiež podávať parenterálne v sterilných kvapalných dávkových formách.

Želatínové kapsuly obsahujú aktívnu zložku a práškové nosiče, ako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát horečnatý, kyselina steárová a podobne. Podobné riedidlá možno použiť na výrobu lisovaných tabliet. Tak tablety, ako aj kapsuly môžu byť vyrábané ako produkty s oneskoreným uvoľňovaním na poskytnutie kontinuálneho uvoľňovania liečiva v priebehu niekoľkých hodín. Lisované tablety možno poťahovať cukrom či filmom na maskovanie akejkoľvek nepriaznivej chute a na ochranu tabliet pred atmosférou alebo môžu byť entericky poťahované na selektívnu dezintegráciu v zažívacom trakte. Kvapalné dávkové formy na orálne podávanie môžu obsahovať farbivá a ochucovadlá na zvýšenie prijateľnosti pre pacienta.

Všeobecne platí, že voda, vhodný olej, fyziologický roztok, vodná dextróza (glukóza) a príbuzné cukrové roztoky a glykoly, ako je propylénglykol alebo

111 polyetylénglykoly, sú vhodnými nosičmi pre parenterálne roztoky. Roztoky na parenterálne podávanie výhodne obsahujú vo vode rozpustnú soľ aktívnej zložky, vhodné stabilizačné činidlá a v prípade potreby pufrovacie činidlá. Vhodnými stabilizačnými činidlami sú antioxidačné činidlá, ako je hydrogénsiričitan sodný, siričitan sodný alebo kyselina askorbová, buď samotné alebo v kombinácii. Rovnako sa používa kyselina citrónová a jej soli a sodná soľ EDTA. Okrem toho môžu parenterálne roztoky obsahovať konzervačné prípravky, ako je benzalkóniumchlorid, metyl- alebo propyl-parabén a chlórbutanol. Vhodné farmaceutické nosiče sa opisujú v Remington's Pharmaceutical Sciences, vyššie, čo je štandardný referenčný zdroj v tejto oblasti.

Vhodné farmaceutické dávkovacie formy na podávanie zlúčenín podľa tohto vynálezu môžu byť pre ilustráciu nasledujúce:

Kapsuly

Veľký počet jednotkových kapsúl možno pripraviť plnením štandardných dvojčlenných tvrdých želatínových kapsúl, každá so 100 mg práškovej aktívnej zložky, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu horečnatého.

Mäkké želatínové kapsuly

Zmes aktívnej zložky v jedlom oleji, ako je sójový olej, bavlníkový olej alebo olivový olej, možno pripraviť a vstrekovať prostredníctvom tlakového čerpadla do želatíny za tvorby mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich 100 mg aktívnej zložky. Tieto kapsuly by sa potom mali umyť a vysušiť.

Tablety

Veľké množstvo tabliet možno pripraviť bežnými spôsobmi tak, že dávková jednotka je 100 mg aktívnej zložky, 0,2 mg koloidného oxidu kremičitého, 5 mg stearátu horečnatého, 275 mg mikrokryštalickej celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Na zvýšenie stráviteľnosti alebo na zabránenie absorpcie je možné aplikovať príslušné povlaky.

Suspenzie

Vodnú suspenziu možno pripraviť na orálne podávanie tak, že každých 5 ml obsahuje 25 mg jemne rozomletej aktívnej zložky, 200 mg sodnej soli

112 karboxymetylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g roztoku sorbitolu, U.S.P., a 0,25 mg vanilínu.

Injekcie

Parenterálne kompozície vhodné na injekčné podávanie možno pripraviť miešaním 1,5 hmotnostných % aktívnej zložky v 10 % obj. propylénglykolu vo vode. Roztok sa sterilizuje bežne používanými spôsobmi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³;

1. Zlúčenina vzorca (I):

(I) alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Chs alkylu,

C₂-s alkenylu,

C2-8 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu,

Cm alkylu substituovaného Z,

C₂-6 alkenylu substituovaného Z,

C2-6 alkinylu substituovaného Z,

C₃^ cykloalkylu substituovaného Z, arylu substituovaného Z,

2,3-dihydro-1H-indén-2-ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

tetrahydrochinolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; tetrahydroizochinolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

H, metylu a etylu;

R^4a je H alebo Cm alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0;

R⁵ je H alebo Cm alkyl;

R⁶ je H alebo Cm alkyl;

alternatívne R⁵ a R⁶ vzaté spolu tvoria kondenzovaný heterocyklický kruh vzorca:

kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-; a n je 1;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, Br, OH, CF₃, N0₂, CN, =0, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny a etoxyskupiny;

174

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, F, Cl, Br, OH, CF3, SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO2, CN, =0, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny a etoxyskupiny;

R⁴⁵ je metyl, etyl alebo propyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, n-propylu, i-propylu, n-butylu, i-butylu, skupiny -C(=O)NH(metyl), -C(=O)NH(etyl), -SO₂(metyl), -SO₂(etyl), -SO₂(fenyl), -C(=O)O(metyl), -C(=O)O(etyl), -C(=O)(metyl), -C(=O)(etyl) a -C(=O)H;

R⁴⁸ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, n-propylu, i-propylu, skupiny -C(=O)NH(metyl), -C(=O)NH(etyl), -C(=O)O(metyl), -C(=O)O(etyl), -C(=O)(metyl), -C(=O)(etyl) a -C(=O)H.

2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenylu, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenylu, fenyl-S-, Me₂N-, 1 -pyrolidinylu, fenyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-(1,1 '-bifenyl])-NH-, (3-[1,1 '-bifenyl])-NH-, (4-[1 ,T-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-,

164 (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-0Me-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-, (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2,4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2.6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-fenyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH165 (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-Cl-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-,

166 (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCI-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH- a (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH-.

2-Me-4-MeOC(=O)-fenylu, 3-H₂NCO-4-F-fenylu,

2- HOCH₂-fenylu, 3-HOCH₂-fenylu, 3-MeOCH₂-fenylu,

2-CF₃-4-CN-fenylu, 2-CHO-fenylu, 3-CHO-fenylu,

2- F-4-MeO-fenylu, 2-CI-4-F-fenylu, (2-CI-fenyl)-CH=CH-, (3-CI-fenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-fenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, fenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-fenyl)-CH=CH-, cyklohexylu, cyklopentylu, cyklohexylmetylu,

EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, benzylu, 2-F-benzylu, 3-F-benzylu, 4-F-benzylu,

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenylu,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenylu, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenylu,

163

2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenylu,

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenylu,

2-Et-4-MeO-fenylu, 2-CHO-4-MeO-fenylu,

2-CF₃-4-F-fenylu, 2-CI-4-EtO-fenylu, 2-CI-4-iPro-fenylu,

2-CF₃-4-iPrO-fenylu, 2-CF₃-4-CI-fenylu,

2.3.4.5.6- pentaF-fenylu, 2-CF₃-4-EtO-fenylu,

2.6- diF-4-CI-fenylu, 2,3,4,6-tetraF-fenylu,

2.6- diCI-4-MeO-fenylu, 2,3,4-triF-fenylu,

2.4- diMeO-6-F-fenylu, 2-CF₃-6-F-fenylu, 2-MeS-fenylu,

2-CI-6-F-fenylu, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenylu,

2-CI-3-Me-fenylu, 2-Me-4-EtO-fenylu, 2-Me-4-F-fenylu,

2-Me-3-CI-fenylu, 3-NO2~fenylu, 2-NO₂-fenylu,

2-Me-5-F-fenylu, 2-F-5-Me-fenylu, 2-MeO-5-F-fenylu,

2-furanylu, 2-tiofenylu, 2-naftylu;

2-chlór-4-CF₃-fenylu, 2-fluór-3-chlór-fenylu, 2-chlór-4-CF3-fenylu, 2-chlór-4metoxy-fenylu, 2-metoxy-4-izopropyl-fenylu, 2-CF₃-4-metoxy-fenylu, 2-metyl-4metoxy-5-fluór-fenylu, 2-metyl-4-metoxy-fenylu, 2-chlór-4-CF₃O-fenylu, 2,4,5trimetyl-fenylu, 2-metyl-4-chlór-fenylu, metyl-C(=O)NH-, etyl-C(=O)NH-, propyl-C(=O)NH-, izopropyl-C(=O)NH-, butylC(=O)NH-, fenyl-C(=O)NH-,

2.4.6- trimetoxyfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenylu,

2.4.6- trimetyifenylu, 2,4,6-tritrifluórmetylfenylu,

2.4.6- trichlórfenylu, 2,4,6-trifluórfenylu,

2.6- dimetoxyfenylu, 2,6-ditrifluórmetoxyfenylu,

162

2.6- dimetylfenylu, 2,6-ditrifluórmetylfenylu,

2.6- dichlórfenylu, 2,6-difluórfenylu,

2.5- dimetoxyfenylu, 2,5-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.5- dimetylfenylu, 2,5-ditrifluórmetylfenylu,

2.5- dichlórfenylii, 2,5-difluórfenylu,

2.4- dimetoxyfenylu, 2,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4- dimetylfenylu, 2,4-ditrifluórmetylfenylu,

2.4- dichlórfenylu, 2,4-difluórfenylu,

2.3- dimetoxyfenylu, 2,3-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.3- dimetylfenylu, 2,3-ditrifluórmetylfenylu,

2.3- dichlórfenylu, 2,3-difluórfenylu,

2- metoxyfenylu, 2-trifluórmetoxyfenylu,

2-kyanofenylu, 2-metylfenylu, 2-trifluórmetylfenylu,

2-chlórfenylu, 2-fluórfenylu, 2-brómfenylu,

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

158

2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R ;

2-(F₃C)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH=^:CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂C(=^:O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H₃COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOOH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-feny!ová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- HOCH₂-fenylu, 3-HOCH₂-fenylu, 3-MeOCH₂-fenylu,

2-CF₃-4-CN-fenylu, 2-CHO-fenylu, 3-CHO-fenylu,

2-CH₃OCH₂CH₂-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CO₂CH₂CH₂-4-MeO-fenylu, (Z)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-HOCH₂CH=CH-4-MeO-fenylu, (Z)-2-CH₃CO₂CH-CH-4-MeO-fenylu, (E)-2-CH₃CO₂CH=CH-4-MeO-fenylu,

2-H₃CCH₂C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-H₂C(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-H₃CCH₂CH(OH)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-Me-fenylu, 2-H₂C(OH)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃C(=O)-4-F-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-CI-fenylu,

2-CH₃CH(OMe)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃C(=O)-4-MeO-fenylu,

2-CH₃CH(OH)-4-CI-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-Me-fenylu,

132

2-CH₃CH(OH)-4-MeO-fenylu, 2-CH₃CH(OH)-4-F-fenylu,

2-Et-4-MeO-fenylu, 2-CHO-4-MeO-fenylu,

2-CF₃-4-F-fenylu, 2-CI-4-EtO-fenylu, 2-CI-4-iPro-fenylu,

2-CF₃-4-iPrO-fenylu, 2-CF₃-4-CI-fenylu,

2.3.4.5.6- pentaF-fenylu, 2-CF₃-4-EtO-fenylu,

2.6- diF-4-CI-fenylu, 2,3,4,6-tetraF-fenylu,

2.6- diCI-4-MeO-fenylu, 2,3,4-triF-fenylu,

2.4- diMeO-6-F-fenylu, 2-CF₃-6-F-fenylu, 2-MeS-fenylu,

2-CI-6-F-fenylu, 2-CI-4-(CHF₂)O-fenylu,

2-CI-3-Me-fenylu, 2-Me-4-EtO-fenylu, 2-Me-4-F-fenylu,

2-Me-3-CI-fenylu, 3-NO₂-fenylu, 2-NO₂-fenylu,

2-Me-5-F-fenylu, 2-F-5-Me-fenylu, 2-MeO-5-F-fenylu,

2,4,5-trimetyl-fenylu, 2-metyl-4-chlór-fenylu,

2-chlór-4-CF₃-fenylu, 2-fluór-3-chlór-fenylu, 2-chlór-4-CF3-fenylu, 2-chlór-4metoxy-fenylu, 2-metoxy-4-izopropyl-fenylu, 2-CF₃-4-metoxy-fenylu, 2-metyl-4metoxy-5-fluór-fenylu, 2-metyl-4-metoxy-fenylu, 2-chlór-4-CF₃O-fenylu,

2.4.6- trimetoxyfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetoxyfenylu,

2.4.6- trimetylfenylu, 2,4,6-tritrifluórmetylfenylu,

2.4.6- trichlórfenylu, 2,4,6-trifluórfenylu,

2.6- dimetoxyfenylu, 2,6-ditnfluórmetoxyfenylu,

2.6- dimetylfenylu, 2,6-ditrifliiórmetylfenylu,

2.6- dichlórfenylu, 2,6-difluórfenylu,

2.5- dimetoxyfenylu, 2,5-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.5- dimetylfenylu, 2,5-ditrifluórmetylfenylu,

131

2.5- dichlórfenylu, 2,5-difluórfenylu,

2.4- dimetoxyfenylu, 2,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.4- dimetylfenylu, 2,4-ditrifluórmetylfenylu,

2.4- dichlórfenylu, 2,4-difluórfenylu,

2.3- dimetoxyfenylu, 2,3-ditrifluórmetoxyfenylu,

2.3- dimetylfenylu, 2,3-ditrifluórmetylfenylu,

2.3- dichlórfenylu, 2,3-difluórfenylu,

2- metoxyfenylu, 2-trifluórmetoxyfenylu,

2-kyanofenylu, 2-metylfenylu, 2-trifluórmetylfenylu,

2-chlórfenylu, 2-fluórfenylu, 2-brómfenylu,

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³; alebo

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³°;

2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³,

2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃COCH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

126

2-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2-(H₃CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R ; alebo

2. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 1 kde:

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci_8 alkylu,

C₂-8 alkenylu,

C₂_3 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu,

Ci_6 alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂-6 alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂_6 alkinylu substituovaného 0 až 2 R², arylu substituovaného 0 až 2 R², a

2) arylmetylová skupina substituovaná 1 až 5 R alebo

3- Me₂NCH₂-fenylu, 3-CN-4-F-fenylu, 2-Me-4-H₂NCO-fenylu,

3- MeO-benzylu, 3-OH-benzylu, 2-MeO-benzylu, 2-OH-benzylu, 2-MeOC(=O)-3-MeO-fenylu, 2-Me-4-CN-fenylu, 2-Me-3-CN-fenylu, 2-Me-4-MeS-fenylu,

3.4- dimetoxyfenylu, 3,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

3.4- dimetylfenylu, 3,4-ditrifluórmetylfenylu,

3.4- dichlórfenylu, 3,4-difluórfenylu.

3- tiometoxyfenylu,

3-izopropoxyfenylu, 3-trifluórmetoxyfenylu,

3-trifluórrnetylfenylu, 3-metoxyfenylu,

3-propylfenylu, 3-izopropylfenylu, 3-butylfenylu,

3-kyanofenylu, 3-metylfenylu, 3-etylfenylu,

3- chlórfenylu, 3-fluórfenylu, 3-brómfenylu,

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R ;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R ;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³:

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C-.₄ alkylu substituovaného 0 až 1 R^l2a,

C₂.4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂.4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a, C₃_6 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

153

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

C^ alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂.₄ alkinylu, C1.4 halogénalkylu,

C-.4 alkoxyskupiny, (C^ halogénalkyljoxyskupiny, C3.10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³ a

3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF_3i -OH, -CN, -N0₂,

152

R⁸ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci^ alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂^ alkinylu, Ci^ halogénalkylu,

C1-4 alkoxyskupiny, (C^ halogénalkyljoxyskupiny, C₃.₁₀ cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C1.4 alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C2-4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

C₃-i₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂u alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂u alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a, C₃.₆ cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C₃.₁₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ciu alkylu, C₂.₄ alkenylu, C₂u alkinylu, C_M halogénalkylu,

Cu alkoxyskupiny, (Cu halogénalkyljoxyskupiny, C₃_io cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0až3R³¹;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Cm alkylu, Cm alkenylu, C₂m alkinylu, Cm halogénalkylu,

Cm alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C₃.₁₀ cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂m alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂.₄ alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

148

C3-10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³.

R^4a je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Cm alkylu, C₂m alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Cm halogénalkylu,

Cm alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny,

C3.10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

3- Me₂NCH₂-fenylu, 3-CN-4-F-fenylu, 2-Me-4-H₂NCO-fenylu, 2-Me-4-MeOC(=O)-fenylu, 3-H₂NCO-4-F-fenylu, 2-Me₂NCH₂-4-MeO-fenylu, 2-Me-4-CH₃C(=O)-fenylu, fenyl-ΝΗ-, (l-naftyl)-NH-, (2-naftyl)-NH-, (2-[ 1,1 -bifenyl])-NH-, (3-(1,1'-bifenyl])-NH-, (4-[1,ľ-bifenyl])-NH-, (2-F-fenyl)-NH-, (2-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-fenyl)-NH-, (2-CN-fenyl)-NH-, (2-OCF₃-fenyl)-NH-, (2-SMe-fenyl)-NH-, (3-F-fenyl)-NH-, (3-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CH₃-fenyl)-NH-, (3-OMe-fenyl)-NH-, (3-CN-fenyl)-NH-,

133 (3-OCF₃-fenyl)-NH-, (3-SMe-fenyl)-NH-, (4-F-fenyl)-NH-, (4-CI-fenyl)-NH-, (4-CF₃-fenyl)-NH-, (4-CH₃-fenyl)-NH-, (4-0Me-fenyl)-NH-, (4-CN-fenyl)-NH-, (4-OCF₃-fenyl)-NH-, (4-SMe-fenyl)-NH-, (2,3-diCI-fenyl)-NH-, (2,4-diCI-fenyl)-NH-, (2,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,6-diCI-fenyl)-NH-, (3,4-diCI-fenyl)-NH-, (3,5-diCI-fenyl)-NH-, (2,3-diF-fenyl)-NH-, (2.4-diF-fenyl)-NH-, (2,5-diF-fenyl)-NH-, (2,6-diF-fenyl)-NH-, (3,4-diF-fenyl)-NH-, (3,5-diF-fenyl)-NH-, (2,3-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCH₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCH₃-fenyl)-NH-, (2,3-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,6-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,4-diCF₃-fenyl)-NH-, (3,5-diCF₃-fenyl)-NH-, (2,3-diOMe-feriyl)-NH-, (2,4-diOMe-fenyl)-NH-, (2,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2,6-diOMe-fenyl)-NH-, (3,4-diOMe-fenyl)-NH-, (3,5-diOMe-fenyl)-NH-, (2-F-3-CI-fenyl)-NH-, (2-F-4-CI-fenyl)-NH-, (2-F-5-CI-fenyl)-NH-, (2-F-6-CI-fenyl)-NH-, (2-F-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-F-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-F-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-3-F-fenyl)-NH-, (2-CI-4-F-fenyl)-NH-, (2-CI-5-F-fenyl)-NH-, (2-CI-6-F-fenyl)-NH-, (2-CI-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CH₃-fenyl)-NH-,

134 (2-CI-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CI-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CI-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-_t (2-CH₃-6-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CH₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-F-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CI-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CH₃-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-CF₃-3-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-4-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-5-OMe-fenyl)-NH-, (2-CF₃-6-OMe-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-F-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-F-fenyl)-NH-, (2OMe-3-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CI-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CH₃-fenyl)-NH-_t(2-OMe-5-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CH₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-3-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-4-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-5-CF₃-fenyl)-NH-, (2-OMe-6-CF₃-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-CI-fenyl)-NH-, (3-CF₃-4-C(O)CH₃-fenyl)-NH-, (2,3,5-triCi-fenyl)-NH-, (3-CH₃-4-CO₂Me-fenyl)-NH- a

135 (3-CHO-4-OMe-fenyl)-NH~; a

3.4- dimetoxyfenylu, 3,4-ditrifluórmetoxyfenylu,

3.4- dimetylfenylu, 3,4-ditrifluórmetylfenylu,

3.4- dichlórfenylu, 3,4-difluórfenylu,

3- tiometoxyfenylu,

3-izopropoxyfenylu, 3-trifluórmetoxyfenylu,

3-trifluórmetylfenylu, 3-metoxyfenylu,

3-propylfenylu, 3-izopropylfenylu, 3-butylfenylu,

3-kyanofenylu, 3-metylfenylu, 3-etylfenylu,

3- chlórfenylu, 3-fluórfenylu, 3-brómfenylu,

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

3-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

128

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (chlór)-fenylová skupina substituovaná R^3j;

3-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

3. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 2, kde:

R¹ je vybraná z H,

Ci-5 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C2-5 alkenylu substituovaného 0 až 1 R²,

C2.3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²,

R² je C₃.₆ cykloalkyl;

R^4a je H;

R^4b je H;

R⁷ je vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN, -NO2, -NR¹²R¹³, R¹¹; metylu substituovaného R¹¹; a fenylu substituovaného 0 až 2 R³³;

R⁸ je vybraná z

R⁹ je vybraná z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN a -NO₂;

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

125

3) -NR¹²R¹³ kde R¹² je arylová skupina substituovaná 1 až 5 R³³.

121

3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 2 R⁴⁴;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ci-e alkylu, C₂-b alkenylu, C₂.s alkinylu, Cm halogénalkylu,

Cm alkoxyskupiny, C₃.₁₀ cykloalkylu,

4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_Malkylu a C₁₄ alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, -C(=O)NH(C_M alkyl), -S0₂(Cm alkyl), -SO₂(fenyl), -C(=0)0(Cm alkyl), -C(=0)(Cm alkyl) a -C(=O)H; a

R⁴⁸ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, -C(=0)NH(Cm alkyl), -C(=0)0(Cm alkyl), -C(=0)(Cm alkyl) a -C(=O)H; a s podmienkou, že keď R⁵ je H alebo Cm alkyl; a R⁶ je H alebo Cm alkyl; potom R¹nie je Ci_₆ alkyl.

4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR^u)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² a NR¹⁴S(O)₂R¹²;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu,

C₂m alkenylu,

C₂_4 alkinylu,

C3.6 cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C₃.₁₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹:

169

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(-NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹⁰ je vybraná z

H, C_M alkylu, C₂-4 alkenylu, C₂m alkinylu a Cm alkoxyskupiny;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

C1.8 alkylu, C₂._g alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C_M halogénalkylu, Ci_₈ alkoxyskupiny, C3.10 cykloalkylu,

4-acetylfenylu, 3-acetamidofenylu, 4-pyridylu,

4-tiometoxyfenylu,

4-izopropoxyfenylu, 4-trifluórmetoxyfenylu,

4-trifluórmetylfenylu, 4-metoxyfenylu,

4-propylfenylu, 4-izopropylfenylu, 4-butylfenylu,

4-kyanofenylu, 4-metylfenylu, 4-etylfenylu,

4- chlórfenylu, 4-fluórfenylu, 4-brómfenylu,

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH2C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH2CH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R ;

R¹³ je H, metyl alebo etyl;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je

159 vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzimidazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁶;

R¹⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, -CH_;„ -OCH3, -CF₃, -OCF3, -CN a -NO₂.

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³:

4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³: a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=0))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R ; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

157

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, Cm alkenylu a C₂_4 alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 alebo 6 členný kruh prípadne substituovaný -0alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z jedného N, dvoch N, troch N, jedného N jedného O a jedného N a jedného S; kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R^1Í> je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF3, metylu, etylu a propylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C,.₆ alkylu, C₂_5 alkenylu, C₂-6 alkinylu, C₃.₅ cykloalkylu, Cm halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, Cm alkyltioskupiny, Cm alkyl150

C(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃_5 cykloalkylmetyloxyskupiny;

Cm alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; a

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂_4 alkenylu, C₂-₄ alkinylu, C13 alkoxyskupiny, C_v3 halogénalkylu a C1.3 alkylu;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂m alkenylu, C₂-₄ alkinylu, Ci-₃ alkoxyskupiny, Ο_μ3 halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu a Ci_₃ alkylu;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

R⁴⁵ je metyl, etyl, propyl a butyl;

R⁴⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, metylu, etylu, propylu a butylu; a

R^4/ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu.

151

12a

R pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 5 R³³,

C₃.io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

149

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ alkenylu, C₂.g alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C3.6 cykloalkylu,

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴, a

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹²a NR¹⁴S(O)₂R¹²;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C1.4 alkylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂~4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂-4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

143

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

C^s alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.6 alkinylu, C_M halogénalkylu, Ci_₆ alkoxyskupiny,

C₃_iq cykloalkylu,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R'²;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

C-1-6 alkylu, C₂_6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, Cn₆ halogénalkylu,

Ci.₆ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny,

C3-10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂n alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂n alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R^4a je H alebo Cm alkyl;

142

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Cf.₆ alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, Ο_ν6 halogénalkylu, Cm alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C₃_io cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³,

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂_6 alkenylu, C₂.₆ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR’²R'³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR’²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR^,2S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂-4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂₄ alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C3.5 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³;

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

R^4a je H alebo alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci-a alkylu, C2.8 alkenylu, C₂-8 alkinylu, C_M halogénalkylu,

Ci.₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyljoxyskupiny,

C₃.io cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₃.i₀ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R , arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

4-acetylfenylu, 3-acetamidofenylu, 2-naftylu;

4-tiometoxyfenylu,

4-izopropoxyfenylu, 4-trifluórmetoxyfenylu,

4-trifluórmetylfenylu, 4-metoxyfenylu,

4-propylfenylu, 4-izopropylfenylu, 4-butylfenylu,

4-kyanofenylu, 4-metylfenylu, 4-etylfenylu,

4- chlórfenylu, 4-fluórfenylu, 4-brómfenylu,

4. Zlúčenina vzorca (I) podľa nároku 2, kde:

R¹ je vybraná z vodíka, metylu, etylu, n-propylu, n-butylu, s-butylu, t-butylu, n-pentylu, nhexylu, 2-propylu, 2-butylu, 2-pentylu, 2-hexylu, 2-metylpropylu, 2-metylbutylu, 2-metylpentylu, 2-etylbutylu, 3-metylpentylu, 3-metylbutylu, 4-metylpentylu, 2fluóretylu, 2,2-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, 2-propenylu, 2-metyl-2-propenylu, trans-2-butenylu, 3-metylbutenylu, 3-butenylu, trans-2-pentenylu, cis-2pentenylu, 4-pentenylu, 4-metyl-3-pentenylu, 3,3-dichlór-2-propenylu, trans-3fenyl-2-propenylu, cyklopropylu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cyklopropylmetylu, cyklobutylmetylu, cyklopentylmetylu, cyklohexylmetylu, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C=CH, -C=C-CH₃ a -CH₂-C=CH;

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R⁷ je vybraná z

130 vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny a trifluórmetoxyskupiny;

R⁸ je vybraná z

4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³°; 4-(H₃CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R ; 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cyklopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R¹³ je H, metyl alebo etyl;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzimidazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁶;

R¹⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

129

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, F, Cl, -CH_3! -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN a -NO₂;

s podmienkou, že aspoň jedna z R⁷alebo R⁸ musí byť buď

4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R^j3;

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H₃CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(cyklopropyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³: 4-(cyklobutyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; a 4-(cykiopentyloxy)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R¹² je vybraná zo skupiny fenylová skupina substituovaná 0 až 5 fluórmi; naftylová skupina substituovaná 0 až 3 R³³; 2-(H3CCH2C(=0))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2CH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH2)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COCH₂CH₂)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3CCH(OMe))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H3COC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(HOCH2CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-((MeOC=O)CH=CH)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(metyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(etyl)-fenylová skupina substituovaná R ; 2-(i-propyl)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(F3C)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(NC)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(H₃CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 2-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(H₃CS)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CO)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(etoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-propoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(i-butoxy)-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H3C)2CHC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂C(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CC(=O))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-(H3CCH₂CH2CH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³; 4-((H₃C)₂CHCH(OH))-fenylová skupina substituovaná R³³;

127

4-(chlór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4-(fluór)-fenylová skupina substituovaná R³³;

4- (NC)-fenylová skupina substituovaná R³³;

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, -C(=O)NH(Cm alkyl), -S0₂(Cm alkyl), -C(=O)O(C_M alkyl), -C(=0)(Cm alkyl) a -C(=O)H;

s podmienkou, že aspoň jedna z R⁷ alebo R⁸ musí byť buď

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂_6 alkenylu, C₂.g alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴ a

R⁴³ je C₃_6 cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵. -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_Malkylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, -C(=O)NH(Cm alkyl), -SO₂(C_H alkyl), -C(=O)O(C_M alkyl), -C(=0)(Cm alkyl) a -C(=O)H;

s podmienkou, že keď R⁵ je H alebo Cm alkyl: a R⁶ je H alebo Cm alkyl; potom aspoň jedna z R⁷, R⁸ a R⁹ musí byť buď

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH. CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴³SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ alkenylu, C₂.₆ alkinylu, C_u alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³,

4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S,

118 substituovaného 0 až 3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)2R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C_M alkylu substituovaného 0 až 1 R^,2a,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C₂_4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^12a,

C3.5 cykloalkylu substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, a

R¹⁰ je vybraná z H,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R^10A,

C2-4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R^10A,

C₂_4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R^10A a

Cm alkoxyskupiny;

R^10A je vybraná z

Cm alkoxyskupiny,

C₃.₆ karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, fenylu substituovaného 0 až 3 R³³, a

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H, alkylu, C₂u alkenylu, C₂u alkinylu a Cu alkoxyskupiny;

alternatívne sú R² a R³ spojené za tvorby 5- alebo 6- členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R⁴)-;

R⁴ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H a Cu alkylu;

R^4a je H alebo Cu alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁵ je H alebo Cu alkyl;

116 kde:

X je väzba, -CH₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -CH₂CH₂-, -0CH₂-,

-SCH₂-, -CH₂0-, -CH₂S-, -CH₂NR¹⁰-, -NR^1oCH₂-, -NHC(=0)- alebo

-C(=O)NH-; a n je 1 alebo 2:

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci.g alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cim halogénalkylu,

Cvb alkoxyskupiny, (C^ halogénalkyljoxyskupiny,

C₃.io cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Ci_4 alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C₃.io karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³,

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

C₂-6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, C₁₄ alkoxyskupiny, C^ halogénalkylu, C₃.₆cykloalkylu,

Ci_4 alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴⁴ a

171

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³¹;

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

170

H, C^ alkyl u, C₂_4 alkenylu a C₂_4 alkinylu;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a alkylu;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, metyiu, etylu a propylu;

R je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci_₃ alkylu, C₂.₃ alkenylu, C₂.₃ alkinylu, C₃_5 cykloalkylu, Ci_₃ halogénalkylu, Ci_₃halogénalkyl-oxyskupiny, Cí.₃ alkyloxyskupiny, Ci.₃ alkyltioskupiny, C,_₃ alkylC(=O)- a C_V3 alkyl-C(=O)NH-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂-8 alkenylu, C₂.₃ alkinylu, alkoxyskupiny, Ci^ halogénalkylu alkylu substituovaného O až 1 R⁴³, arylu substituovaného O až 3 R⁴² a

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

5 6 alternatívne R a R vzaté spolu tvoria kondenzovaný heterocyklický kruh vzorca:

kde:

R⁷, R⁸ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁸R⁴⁷, 0,.₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C-^ halogénalkylu, C^g alkoxyskupiny, (C_Mhalogénalkyljoxyskupiny,

C₃.i₀ cykloalkylu substituovaného O až 2 R³³,

Cu alkylu substituovaného O až 2 R¹¹,

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, arylu substituovaného O až 5 R³³,

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

R³ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z H, Cm alkylu, C₂₄ alkenylu, C₂.₄alkinylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴ pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

168

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R^4a je H alebo CY alkyl;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =O alebo =S;

R⁵ je H alebo CY alkyl;

R⁶ je H alebo CY alkyl;

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R ;

Z je vybraná z H.

167

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu,

C₂m alkenylu,

C₂_₄ alkinylu,

C₃_6 cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C₃.io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný Z;

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂_₆ alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu a C₂_₄ alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 alebo 6 členný kruh prípadne substituovaný -Oalebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z jedného N, O a S; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je vybraný z indolylu, indolinylu, indazolylu, benzimidazolylu, benzimidazolinylu a benztriazolylu; kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 1 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

154

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, metylu, etylu a propylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵. NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, Ο_ν5alkylu, C₂_6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, Cim halogénalkylu, C1.4 halogénalkyl-oxyskupiny, Cim alkyloxyskupiny, Cim alkyltioskupiny, Cim alkylC(=0)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, C,m alkyl-OC(=O)-, C^ alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₆ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

0^6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR^4SR⁴⁷C(=O)- alebo (C^ alkyl)CO₂-: a

C₂_6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR^4SR⁴⁷, NR⁴⁵R⁴⁷C(=O)- alebo (C1.4 alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR^4SR⁴⁷, N0₂, CN;

C₂m alkenylu, C₂.₄ alkinylu, Cí.₃ alkoxyskupiny, Ci_₃ halogénalkylu a C_v3 alkylu;

R⁴² je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, N0₂, CN, CH(=NH)NH₂,

NHC(=NH)NH₂,

C₂m alkenylu, C₂m alkinylu, Ci.₃ alkoxyskupiny, Ci.₃ halogénalkylu, C₃_6 cykloalkylu a C_b3 alkylu;

R⁴³ je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl alebo pyridyl, každý substituovaný O až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, C02H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -N0₂, metylu, etylu, propylu, butylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, propoxyskupiny a butoxyskupiny;

155

R⁴⁵ je metyl, etyl, propyl a butyl;

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu.

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1,2 alebo

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho 1, 2 alebo

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R⁴³ je C₃.₆ cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁵R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_Malkylu a Cm alkoxyskupiny;

146

R⁴⁵ je Cim alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cim alkylu; a

R^4/ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H a Cim alkylu.

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, alkylu, C2-4 alkenylu a C2-4 alkinylu;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, metylu, etylu, propylu a butylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C₂m alkenylu a C₂.₄ alkinylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, F, Cl, CN, NO₂₁ CF_3i SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, metylu, etylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, trifluórmetylu a trifluórmetoxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ a C_u alkylu,

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR^4SR⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C,.₆ alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.₅ alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, Cm halogénalkylu, C_b4 halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, Cm alkyItioskupiny, Cm alkyl145

C(=0)-, Ch alkyl-C(=O)NH-, C_M alkyl-OC(=O)-, C_w alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C3.6 cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

Ci-₆ alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR⁴⁵R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO;>-; a

C2-6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁶, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂-8 alkenylu, C₂.₃ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴², a

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do 4 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, substituovaného 0 až 3 R³’;

C3.W karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³,

144

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R⁴³ je C₃_6 cykloalkyl alebo aryl substituovaný 0 až 3 R⁴⁴;

R⁴⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, halogénu, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO2H, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm alkylu a Cm alkoxyskupiny;

R⁴⁵ je Cm alkyl;

R⁴⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu; a

R⁴⁷ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H a Cm alkylu.

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu a C₂.4 alkinylu;

alternatívne spolu R¹² a R¹³ tvoria 5 až 6 členný kruh pripadne substituovaný -0alebo -N(R¹⁴)-;

139 alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9 alebo 10 členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R^w;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a C_M alkylu; R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, Cm alkylu, C₂m alkenylu a C₂m alkinylu; R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm alkylu, Cm alkenylu, C₂_4 alkinylu, Ci.₄ halogénalkylu, Ci_₃ halogénalkyloxyskupiny a Ci_₃ alkyloxyskupiny; R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ a Cm alkylu; R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C,.₆alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂-6 alkinylu, C3-6 cykloalkylu, Ci_₄ halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, C_M alkyltioskupiny, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH- C_M alkyl-OC(=O)-, C_u alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃._e cykloalkylmetyl-oxyskupiny; Ci_6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; a C₂-6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁵R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR^4SR⁴⁷, NO₂, CN;

140

C₂-8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C_H alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴², a

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR’²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹⁰ je vybraná z H, Cm alkylu, C₂.4 alkenylu, C₂_4 alkinylu a C_M alkoxyskupiny;

R¹¹ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ch₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂-8 alkinylu, Cm halogénalkylu,

Ci-₈ alkoxyskupiny, C₃.₁₀ cykloalkylu,

C₃_io karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R³³, arylu substituovaného 0 až 5 R³³,

138

137

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³ NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ a NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm halogénalkylu, Ci.₈ alkoxyskupiny, (Cm halogénalkyl)oxyskupiny,

C₃-w cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂.₄ alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂_4 alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 2 R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

F, Cl, CH₂F, chf₂. CF₃,

Cm alkylu,

C₂/ alkenylu,

C₂.z alkinylu,

C₃-e cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a

5. Zlúčenina vzorca (l-a) podľa nároku 1 kde:

X je väzba, -CH₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-CH2O-, -CH2S-, -NR^1oCH2- alebo -CH₂NR¹⁰-;

n je 1 alebo 2;

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-₈ alkylu,

C₂-8 alkenylu,

C₂-8 alkinylu,

C3.7 cykloalkylu, n

C-_6 alkylu substituovaného O až 2 R ,

C₂.6 alkenylu substituovaného O až 2 R²,

C₂.₆ alkinylu substituovaného O až 2 R²,

136 arylu substituovaného 0 až 2 R², a

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R^4a je H alebo Ci^ alkyl;

R^4b je H;

122 alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0 alebo =S;

R⁵ je H alebo alkyl;

R⁶ je H alebo C_u alkyl;

R⁷ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR¹²R¹³,

Ci-₈ alkylu, C₂.₃ alkenylu, C₂.8 alkinylu, C<₄ halogénalkylu,

Cm alkoxyskupiny, (CM-halogénalkyl)oxyskupiny, metylu substituovaného R¹¹,

O O

C₃.g karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R , a arylu substituovaného O až 5 R³³;

R⁸ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR¹²R¹³,

Ci_a alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C-.₄ halogénalkylu,

Ci_8 alkoxyskupiny, (C_M halogénalkyljoxyskupiny, metylu substituovaného R¹¹,

C₃.₆ karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R³³, a arylu substituovaného O až 5 R³³;

R⁹ je vybraná z

H, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂,

Ci-₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.s alkinylu, Cm halogénalkylu, Cm alkoxyskupiny a (Cm halogénalkyljoxyskupiny;

R¹¹ je aryl substituovaný O až 5 R³³;

R¹² je aryl substituovaný O až 5 R³³;

R je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C₂.₄ alkenylu a C₂.₄ alkinylu;

123 alternatívne sú spolu spojené R¹² a R¹³ za tvorby 5- alebo 6-členného kruhu prípadne substituovaného -O- alebo -N(R¹⁴)-;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9 alebo 10 členný bicyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu;

R¹⁶ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,

C_u alkylu, C₂.₄ alkenylu , C₂u alkinylu, Cm halogénalkylu,

C1.3 halogénalkyloxyskupiny a C1.3 alkyloxyskupiny;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁵R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, Cv₆alkylu, C₂-6 alkenylu, C₂.₅ alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, Cm halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, C_M alkyloxyskupiny, Cu alkyltioskupiny, C_M alkylC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-, C₃.₆cykloalkyl-oxyskupiny, C₃_6 cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

C₂-6 alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂_8 alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu;

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R⁴³, arylu substituovaného 0 až 3 R⁴² a

124

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,

C^ alkylu,

C₂_4 alkenylu,

C₂_4 alkinylu,

C3.5 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

120

R¹³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, Cm alkylu, C₂m alkenylu a C₂m alkinylu;

alternatívne keď sú R¹² a R¹³ napojené na N, môžu tvoriť 9- alebo 10-členný bicyklický heterocyklický kruhový systém obsahujúci od 1 do 3 heteroatómov vybraných zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, kde je uvedený bicyklický

119 heterocyklický kruhový systém nenasýtený alebo čiastočne nasýtený, kde uvedený bicyklický heterocyklický kruhový systém je substituovaný 0 až 3 R¹⁶;

R¹⁴ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H a Cm alkylu;

R¹⁵ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, C1.4 alkylu, C₂.₄ alkenylu a C₂n alkinylu;

R^1b je pri každom výskyte nezávisle vybraná z H, OH, halogénu, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm alkylu, C₂m alkenylu, C₂m alkinylu, Cm halogénalkylu, Ci_₃ halogénalkyl-oxyskupiny a Ci.₃ alkyloxyskupiny;

R³¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ a Cm alkylu;

R³³ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, OH, halogénu, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, fenylu, C_V6alkylu, C₂_6 alkenylu, C₂.6 alkinylu, C₃.₆ cykloalkylu, Cm halogénalkylu, Cm halogénalkyl-oxyskupiny, Cm alkyloxyskupiny, Cm alkyltioskupiny, Cm alkylC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)NH-, Cm alkyl-OC(=O)-, Cm alkyl-C(=O)O-,

C₃.₆ cykloalkyl-oxyskupiny, C₃.₅ cykloalkylmetyl-oxyskupiny;

C-i.6 alkylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-; a

C₂__s alkenylu substituovaného OH, metoxyskupinou, etoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁵R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- alebo (Cm alkyl)CO₂-;

R⁴¹ je pri každom výskyte nezávisle vybraná z

H, CF₃, halogénu, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O;

C₂.g alkenylu, C₂.₈ alkinylu, Cm alkoxyskupiny, Cm halogénalkylu

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

R⁸ je vybraná z

H, halogénu, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-₈ alkylu, C₂.₈ alkenylu, C₂.₈ alkinylu, C^ halogénalkylu,

Ci_₈ alkoxyskupiny, (Cim halogénalkyljoxyskupiny,

C3.10 cykloalkylu substituovaného 0 až 2 R³³,

Cm alkylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

C₂_4 alkenylu substituovaného 0 až 2 R¹¹,

117

C₂m alkinylu substituovaného 0 až 1 R¹¹,

5 až 10 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho od 1 do

5 až 6 členného heterocyklického kruhového systému obsahujúceho aspoň jeden heteroatóm vybraný zo skupiny pozostávajúcej z N, O a S, pričom uvedený heterocyklický kruhový systém je substituovaný -(C^₃ alkyl)-Z;

Z je vybraná z H,

-CH(OH)R²,

-C(etyléndioxy)R²,

-OR²,

-SR².

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³, -NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

115

-S(O)₂NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z halogénu,

C1.3 halogénalkylu,

Cu alkylu,

C₂_4 alkenylu,

C₂4 alkinylu,

C₃.₆ cykloalkylu, arylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C₃_i₀ karbocyklíckého zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹; a

C₃-6 cykloalkylu substituovaného -(Ci_₃ alkyl)-Z, arylu substituovaného -(Ci_₃ alkyl)-Z, a

Y je vybraná z

C₃_6 cykloalkylu substituovaného Z, arylu substituovaného Z,

C1.3 alkylu substituovaného Y,

C2-₃ alkenylu substituovaného Y,

C2-₃ alkinylu substituovaného Y,

Ci_6 alkylu substituovaného 0 až 2 R²,

114

C2-6 alkenylu substituovaného 0 až 2 R²,

C₂-s alkinylu substituovaného 0 až 2 R², arylu substituovaného 0 až 2 R² a

6. Zlúčenina vzorca (l-b) podľa nároku 5

141 kde

X je -CH₂-, -0-, -S-, -CH₂CH₂-, -0CH₂-, -SCH₂-, -CH₂0- alebo -CH₂S-;

R¹ je vybraná z

H,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci_6 alkylu,

C₂.₆ alkenylu,

C₂.g alkinylu,

C₃.₆ cykloalkylu,

C_w alkylu substituovaného O až 2 R²,

C₂_4 alkenylu substituovaného O až 2 R²,

C₂m alkinylu substituovaného O až 2 R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cm alkylu,

C₂m alkenylu,

C₂_4 alkinylu,

C₃.₆ cykloalkylu, j Λ fenylu substituovaného O až 5 R ,

C3.10 karbocyklického zvyšku substituovaného O až 3 R⁴¹, a

7. Zlúčenina vzorca (l-b) podľa nároku 5:

(l-b) kde:

X je -CH₂-, -0-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2- alebo -SCH₂-;

R¹ je vybraná z

H,

Cim alkylu,

C₂m alkenylu,

C₂m alkinylu,

C₃m cykloalkylu,

C1.3 alkylu substituovaného O až 1 R²,

C₂_₃ alkenylu substituovaného O až 1 R²,

C₂_3 alkinylu substituovaného O až 1 R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

Cim alkylu,

C₂_4 alkenylu,

147

C₂-4 alkinylu,

C3-6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3-6 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a

8. Zlúčenina podľa nároku 7, kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-;

R¹ je vybraná z

H,

Cí-4 alkylu,

C₂_4 alkenylu,

C₂^ alkinylu,

C3.4 cykloalkylu,

C1.3 alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂-3 alkenylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂_3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z

C1.4 alkylu,

C₂_4 alkenylu,

C₂_4 alkinylu,

C₃.6 cykloalkylu, fenylu substituovaného 0 až 5 R⁴²,

C3.6 karbocyklického zvyšku substituovaného 0 až 3 R⁴¹, a

9. Zlúčenina podľa nároku 8, kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-;

R¹ je vybraná z H,

Cm alkylu substituovaného 0 až 1 R²,

C₂.5 alkenylu substituovaného 0 až 1 R² a

C₂.3 alkinylu substituovaného 0 až 1 R²;

R² je C₃_6 cykloalkyl;

R⁴³ je H;

R^4b je H;

R⁷ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z

H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN a -NO₂,

R⁸ je vybraná z R¹¹;

metylu substituovaného 0 až 2 R¹¹, fenylu substituovaného 0 až 2 R³³,

NR¹²C(O)NHR⁵;

R¹¹ je vybraná zo skupiny fenylová skupina substituovaná 0 až 5 fluórmi;

156

33 naftylová skupina substituovaná 0 až 3 R ;

10. Zlúčenina vzorca (l-b) podľa nároku 5 (l-b) kde:

R¹ je vybraná z vodíka, metylu, etylu, n-propylu, n-butylu, s-butylu, t-butylu, n-pentylu, nhexylu, 2-propylu, 2-butylu, 2-pentylu, 2-hexylu, 2-metylpropylu, 2-metylbutylu, 2-metylpentylu, 2-etylbutylu, 3-metylpentylu, 3-metylbutylu, 4-metylpentylu, 2fluóretylu, 2,2-difluóretylu, 2,2,2-trifluóretylu, 2-propenylu, 2-metyl-2-propenylu, trans-2-butenylu, 3-metyl-butenylu, 3-butenylu, trans-2-pentenylu, cis-2pentenylu, 4-pentenylu, 4-metyl-3-pentenylu, 3,3-dichlór-2-propenylu, trans-3fenyl-2-propenylu, cyklopropyiu, cyklobutylu, cyklopentylu, cyklohexylu, cyklopropylmetylu, cyklobutylmetylu, cyklopentylmetylu, cyklohexylmetylu,

160

-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH_3i -C=CH, -C^C-CH₃ a -CH₂-C=CH;

R⁴³ je H;

R^4b je H;

alternatívne R^4a a R^4b spolu tvoria =0;

R' a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, metylu, trifluórmetylu a metoxyskupiny;

R^s je vybraná z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fenylu, metylC(=O)-, etylC(=O)-, propylC(=O)-, izopropylC(=O)-, butylC(=O)-, fenylC(=O)-, metylCO₂-, etylCO₂-, propylC0₂-, izopropylCO₂-, butylCO₂-, fenylCO₂-, dimetylamino-S(=O)-, dietylamino-S(=O)-, dipropylamino-S(=0)-, di-izopropylamino-S(=O)-, dibutylamino-S(=O)-, difenylamino-S(=O)-, dimetylamino-SO₂-, dietylamino-SO₂-, dipropylamino-SO₂-, di-izopropylamino-SO₂-, dibutylamino-SO₂-, difenylamino-SO₂-, dimetylamino-C(=O)-, dietylamino-C(=O)-, dipropylamino-C(=O)-, di-izopropylamino-C(=O)-, dibutylamino-C(=O)-, difenylamino-C(=O)-,

161

11. Zlúčenina vzorca (I):

R⁸R⁷' alebo jej stereoizomér alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, kde:

R¹ je vybraná z

Ci-₆ alkylu substituovaného Z,

C₂-g alkenylu substituovaného Z,

C₂-_S alkinylu substituovaného Z,

C₃.§ cykloalkylu substituovaného Z, arylu substituovaného Z,

12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde:

R¹ je vybraná z etylu substituovaného Z, propylu substituovaného Z, butylu substituovaného Z, propenylu substituovaného Z, butenylu substituovaného Z,

172 etylu substituovaného R², propylu substituovaného R², butylu substituovaného R², propenylu substituovaného R², butenylu substituovaného R²;

Z je vybraná z H, -CH(OH)R², -OR², -SR², -NR²R³-C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)2R², -S(O)2NR²R³ a -NR³S(O)₂R²;

R² pri každom výskyte je nezávisle vybraná z fenylu substituovaného 0 až 3 R⁴²; naftylu substituovaného 0 až 3 R⁴²; cyklopropylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklobutylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklopentylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; cyklohexylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; pyridylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; indolinylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzimidazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹: benzotriazolylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzotienylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; benzofurylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹; ftalimid-1 -ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

173 indén-2-ylu substituovaného 0 až 3 R⁴¹;

13. Zlúčenina podľa nároku 11, kde:

R¹ je vybraná z

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-bróm-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-metyl-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-metoxy-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlór-fenyl)fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimetoxy-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-chlór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-metyl-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-fenyl),

175

-(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-metoxy-5-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(4-fluór-1-naftyl), -(CH₂)₃C(=O)(benzyl), -(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),

-(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),

-(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimetoxy-fenyl),

-(CH₂)₃S(3-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃S(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃S(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃SO₂(3-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃SO₂(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃O(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃O(fenyl),

-(CH₂)₃O(3-pyridyl),

-(CH₂)₃O(4-pyridyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-CI-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-fenyl),

-(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-fenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-fenyl)_t

-(CH₂)₃NH(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃N(metyl)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₃CO₂(etyl),

-(CH₂)₃C(=O)N(metyl)(metoxy),

-(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NHC(=O)(fenyl),

-(CH₂)₂NMeC(=O)(fenyl),

176

-(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluór-fenyl),

-(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluór-fenyl),

-(CH₂)₃(3-indolyl),

-(CH₂)₃(1-metyl-3-indolyl),

-(CH₂)₃(1-indolyl),

-(CH₂)₃(1-indolinyl),

-(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),

-(CH₂)₃(1 H-1,2,3-benzotriazol-1 -yl),

-(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),

-(CH₂)₂(1 H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),

-(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), -(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl),

-(CH₂)₂C(=O)(4-fluór-fenyl),

-(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluór-fenyl),

-CH₂CH₂(3-indolyl),

-CH₂CH₂(1-ftalimidyl),

-(CH₂)₄C(=^:O)N(metyl)(metoxy),

-(CH₂)₄CO₂(etyl),

-(CH₂)₄C(=O)(fenyl),

-(CH₂)₄(cyklohexyl),

-(CH₂)₃CH(fenyl)₂,

-CH₂CH₂CH=C(fenyl)₂,

-CH₂CH₂CH=CMe(4-F-fenyl),

-(CH₂)₃CH(4-fluór-fenyl)₂,

-CH₂CH₂CH=C(4-fluór-fenyl)₂,

-(CH₂)₂(2,3-dihydro-1 H-indén-2-yl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-fenyl),

177

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-CI-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-fenyl),

-(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl),

-(CH₂)₃(5-F-1 H-indazol-3-yl),

-(CH₂)₃(7-F-1 H-indazol-3-yl),

-(CH₂)₃(6-CI-1 H-indazol-3-yl),

-(CH₂)₃(6-Br-1 H-indazol-3-yl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-fenyl),

-(CH₂)₃(1-benzotién-3-yl),

-(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl),

-(CH₂)₃(5-F-1 H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1 H-indol-1-yl), -(CH₂)₃(6-F-1 H-indol-3-yl),

-(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),

-(CH₂)₃(9H-purín-9-yl),

-(CH₂)₃(7H-purín-7-yl),

-(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-fenyi), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-fenyl),

-(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-fenyl), -(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)CO₂Me,

-(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-CI-fenyl)₂, -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-fenyl),

178

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-fenyl),

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-fenyl), -(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-fenyl).

-(CH₂)₂C(Me)C(=O)fenyl,

R^4a je H;

R^4b je H;

alternatívne spolu R^4a a R^4b tvoria =0;

R⁵ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

R⁶ je H, metyl, etyl, propyl alebo butyl;

179 kde:

X je -CH₂-, -O- alebo -S-; a n je 1;

R⁷, R⁸ a R⁹ pri každom výskyte sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, trifluórmetoxyskupiny, fenylu, benzylu,

HC(=O)-, metylC(=O)-, etylC(=O)-, propylC(=O)-, izopropylC(=O)-, n-butylC(=O)-, izobutylC(=O)-, sek-butylC(=O)-, terc-butylC(=O)-, fenylC(=O)-, metylC(=O)NH-, etylC(=O)NH-, propylC(=O)NH-, izopropylC(=O)NH-, n-butylC(=O)NH-, izobutylC(=O)NH-, sek-butylC(=O)NH-, terc-butylC(=O)NH-, fenylC(=O)NH-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, izopropylamino-, η-butylamino-, izobutylamino-, sek-butylamino-, terc-butylamino-, fenylaminoskupiny, za podmienky, že dva zo substituentov R⁷, R⁸ a R⁹ sú nezávisle vybrané z vodíka, fluóru, chlóru, brómu, kyanoskupiny, metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, tbutylu, nitroskupiny, trifluórmetylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny a trifluórmetoxyskupiny.

14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa jedného z nárokov 11, 12, alebo 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.

180

16. Spôsob liečenia človeka trpiaceho poruchou spojenou s moduláciou receptora 5HT2C zahrňujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.

17. Spôsob podľa nároku 16 na liečenie človeka trpiaceho poruchou spojenou s moduláciou receptora 5HT2A, kde zlúčeninou je agonista 5HT2C.

18. Spôsob liečenia človeka trpiaceho poruchou spojenou s moduláciou receptora 5HT2C zahrňujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 11, 12 alebo 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.

19. Spôsob podľa nároku 18 na liečenie človeka trpiaceho poruchou spojenou s moduláciou receptora 5HT2A, kde zlúčeninou je antagonista 5HT2C.

20. Spôsob liečenia obezity zahrňujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.

21. Spôsob liečenia schizofrénie zahrňujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 11, 12 alebo 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.

22. Spôsob liečenia depresie zahrňujúci podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 11, 12 alebo 13 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli pacientovi, ktorý to potrebuje.