JP2004524298A - セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 - Google Patents
セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004524298A JP2004524298A JP2002559429A JP2002559429A JP2004524298A JP 2004524298 A JP2004524298 A JP 2004524298A JP 2002559429 A JP2002559429 A JP 2002559429A JP 2002559429 A JP2002559429 A JP 2002559429A JP 2004524298 A JP2004524298 A JP 2004524298A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenyl
- substituted
- alkyl
- independently
- alkenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title abstract description 8
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 title abstract description 7
- CVSGFMWKZVZOJD-UHFFFAOYSA-N pyrazino[2,3-f]quinoxaline Chemical class C1=CN=C2C3=NC=CN=C3C=CC2=N1 CVSGFMWKZVZOJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 160
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 689
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 242
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 130
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 127
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 127
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 123
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 98
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 94
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 74
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 73
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 68
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 68
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 67
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 48
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 42
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 41
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 35
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 21
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 18
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 17
- 102000006902 5-HT2C Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 claims description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 13
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 13
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000131 cyclopropyloxy group Chemical group C1(CC1)O* 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 5
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 5
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 claims description 5
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 claims description 5
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002485 serotonin 2C agonist Substances 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 claims description 4
- 125000005808 2,4,6-trimethoxyphenyl group Chemical group [H][#6]-1=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6](-*)=[#6](-[#8]C([H])([H])[H])-[#6]([H])=[#6]-1-[#8]C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxyphenol Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1O KLIDCXVFHGNTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1O RMAINTGPKFNBDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 108010072553 5-HT2C Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000004173 1-benzimidazolyl group Chemical group [H]C1=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2N1* 0.000 claims description 2
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N Trichlormethine Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)CCCl VEAUDLLZYJVHRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 74
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 6
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 claims 4
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 claims 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 claims 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 125000004125 inden-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 14
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 43
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 15
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 10
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- UQTUBWOVNGUEAI-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-bromo-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1C2CNC3=CC(Br)=CC=C3N2CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UQTUBWOVNGUEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N quipazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XRXDAJYKGWNHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950002315 quipazine Drugs 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- 229940116892 5 Hydroxytryptamine 2B receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 6
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- 0 CC*(C)c1ccc(*)c2c1N(C*C)C(CCN(*)C1)C21[Hs] Chemical compound CC*(C)c1ccc(*)c2c1N(C*C)C(CCN(*)C1)C21[Hs] 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxycarbonylpiperazin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CNC(C(=O)O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ARLOIFJEXPDJGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000006969 5-HT2B Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 4
- 102100024956 5-hydroxytryptamine receptor 2B Human genes 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 4
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 4
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 4
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010072584 5-HT2B Serotonin Receptor Proteins 0.000 description 3
- 101710138092 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 3
- 101000761348 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004935 benzoxazolinyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- WCGBEFSZJSHDDX-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-oxo-2,4,4a,6-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C2=CC=CC=C2NC2=O)C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WCGBEFSZJSHDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- BQLURULOTFVALG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)-4-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BQLURULOTFVALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWGKOOBBASIGLE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-nitrophenyl)-4-phenylmethoxycarbonylpiperazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CN(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JWGKOOBBASIGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005986 4-piperidonyl group Chemical group 0.000 description 2
- VIWBNNOYFHZYSH-UHFFFAOYSA-N 9-(4-methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(NCC2N3CCNC2)C3=C1 VIWBNNOYFHZYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N Hygromycin-B Natural products OC1C(NC)CC(N)C(O)C1OC1C2OC3(C(C(O)C(O)C(C(N)CO)O3)O)OC2C(O)C(CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 2
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLOMOZILDCUPHD-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-(4-methoxy-2-methylphenyl)-5-oxo-2,4,4a,6-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N2C(CN(CC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)N2)C2=C1 DLOMOZILDCUPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVLUYXSVDQHSBP-UHFFFAOYSA-N benzyl 8-bromo-5-oxo-2,4,4a,6-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1C2C(=O)NC3=CC(Br)=CC=C3N2CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LVLUYXSVDQHSBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORRQPQMGWWYLPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 9-chloro-1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1CN2C3=CC(Cl)=CC=C3NCC2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ORRQPQMGWWYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- WNSDZBQLMGKPQS-UHFFFAOYSA-N hydron;piperazine-2-carboxylic acid;dichloride Chemical compound Cl.Cl.OC(=O)C1CNCCN1 WNSDZBQLMGKPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N hygromycin B Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC)C[C@@H](N)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H]2O[C@@]3([C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(N)CO)O3)O)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 GRRNUXAQVGOGFE-NZSRVPFOSA-N 0.000 description 2
- 229940097277 hygromycin b Drugs 0.000 description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000004936 isatinoyl group Chemical group N1(C(=O)C(=O)C2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 2
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O XDIYNQZUNSSENW-UUBOPVPUSA-N 0.000 description 1
- AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C(C)=C1 AMSQNQJCBXQYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 BIWQNIMLAISTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-1-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QUIMTLZDMCNYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-dicyclohexylphosphanylphenyl)-n,n-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 ZEMZPXWZVTUONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 4aH-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3C=CC=CC3=NC2=C1 CYBHWCLUGRHMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 5h-indolo[3,2-b][1,8]naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CC3=NC4=CC=CC=C4C3=NC2=N1 ZBZOBDKYIFMLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFXHKXNYQAIDOB-UHFFFAOYSA-N 8-(2-methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(N2C(CNCC2)CN2)C2=C1 QFXHKXNYQAIDOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJJDWKPXDPZMF-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=C3NCC4CNCCN4C3=CC=2)=C1 SOJJDWKPXDPZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQNHORBMMVDXCC-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1,2,3,4,4a,6-hexahydropyrazino[1,2-a]quinoxalin-5-one Chemical compound CC1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N2C(CNCC2)C(=O)N2)C2=C1 MQNHORBMMVDXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXYIFITMWTVPM-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methylphenyl)-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(N2C(CNCC2)CN2)C2=C1 KYXYIFITMWTVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMKVLNFGAMCNNH-UHFFFAOYSA-N 8-[4-fluoro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-2,3,4,4a,5,6-hexahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C(N2C(CNCC2)CN2)C2=C1 IMKVLNFGAMCNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060965 Arterial stenosis Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063659 Aversion Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- PXKUSOQNZCFGAN-UHFFFAOYSA-N C1CN2C(CN1C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C=NC4=C2C=CC(=C4)Br Chemical compound C1CN2C(CN1C(=O)OCC3=CC=CC=C3)C=NC4=C2C=CC(=C4)Br PXKUSOQNZCFGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000761319 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2B Proteins 0.000 description 1
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000016983 Releasing hormones receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000025 Releasing hormones receptors Proteins 0.000 description 1
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 1
- 238000006923 Schmidt rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010513 Stupor Diseases 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007295 Wittig olefination reaction Methods 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n,n-dimethylformamide Chemical compound CC(O)=O.CN(C)C=O XVUDRSZQKGTCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N acetic acid;sulfuric acid Chemical compound CC(O)=O.OS(O)(=O)=O PZAGQUOSOTUKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004115 adherent culture Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000794 anti-serotonin Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007080 aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FEHRYTOOALMUPX-UHFFFAOYSA-N benzyl 9-chloro-5-oxo-2,4,4a,6-tetrahydro-1h-pyrazino[1,2-a]quinoxaline-3-carboxylate Chemical compound C1CN2C3=CC(Cl)=CC=C3NC(=O)C2CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FEHRYTOOALMUPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N carbanide;cyclopenta-1,3-diene;titanium(4+) Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Ti+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 YNBJMIXWGPOBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Cu+2].[O-]S([O-])(=O)=O JZCCFEFSEZPSOG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000001352 cyclobutyloxy group Chemical group C1(CCC1)O* 0.000 description 1
- XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N cyclodecylcyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1C1CCCCCCCCC1 XSYZCZPCBXYQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 210000005153 frontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000006343 heptafluoro propyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 101150075901 htr2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000006204 intramuscular dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000006206 intraperitoneal dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 208000015706 neuroendocrine disease Diseases 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000004305 normal phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010651 palladium-catalyzed cross coupling reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000005954 phenoxathiinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004928 piperidonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N triethylaluminium Chemical compound CC[Al](CC)CC VOITXYVAKOUIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
【化1】
(式中、R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n、およびXは記述される)で表わされる、新規な化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明はまた、活性成分としてのこれら新規な化合物からなる医薬製剤、並びにある障害の治療における新規な化合物およびその製剤の用途に関する。本発明の化合物はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストであり、「肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、胃腸管運動の障害など)」を含む中枢神経系障害の制御および予防に有用である。
Description
(技術分野)
本発明は、構造式(I)および(I−a):
【化1】
(式中、R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n、およびXは本明細書で記述される)で表わされる、新規な化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。本発明はまた、活性成分としてのこれら新規な化合物からなる医薬製剤、並びにある障害の治療における新規な化合物およびその製剤の用途に関する。本発明の化合物はセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストであり、「肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、胃腸管運動の障害など)」を含む中枢神経系障害の制御および予防に有用である。
【0002】
(背景技術)
5−HT2受容体調節と、様々な疾患および治療の間の関係には実質的な相関関係が存在する。今日までに、5−HT2受容体分類の3つのサブタイプが明らかにされている(5−HT2A、5−HT2B、および5−HT2C)。1990年代初めまで、5−HT2Cおよび5−HT2A受容体は、それぞれ5−HT1Cおよび5−HT2と呼ばれていた。
【0003】
5−HT2受容体のアゴニストまたはアンタゴニストは、選択的または非選択的のいずれかで、様々な中枢神経系(CNS)障害の治療に関係している。5−HT2受容体への親和性を有するリガンドは、非常に多くの生理的および行動的効果を有することが示されている[文献参照(Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990)]。つい最近では、抗うつ薬の作用方法へのセロトニン活性の寄与が詳細に報告されている。CNSでセロトニンの全基底状態を増加する化合物は、抗うつ薬としてうまく開発されてきている。セロトニン選択的再取り込み阻害剤(SSRI)は、神経シナップスに存在するセロトニン量を増加して機能する。しかしながら、これらの進歩的な治療は、副作用を伴い、また作用の開始が遅れるという欠点を有する[文献参照(Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl), 3, 1993)]。SSRIの作用メカニズムにより、それらは多くのセロトニン受容体サブタイプの活性をもたらす。受容体のセロトニン分類のこの非特異的調節は、副作用プロフィールに重要な役割を最も果たしているように思える。また、これらの化合物は、多くの他のモノアミン神経伝達物質および有害な受容体と同様に、しばしば多くのセロトニン受容体への高い親和性を有する。いくらかの受容体の交差活性を除くことで、改善された副作用プロフィールを有する有効な治療用リガンドの試験および開発が可能となる。
【0004】
多くの疾患の治療において、選択的な5−HT2受容体リガンドの役割を支持する多くの証拠が存在する。5−HT2受容体の調節は、精神分裂病および精神病の治療に関係する[ウゲドら文献(Ugedo, L., et. al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989)]。気分、行動および幻覚作用は、辺縁系および大脳皮質における5−HT2受容体によって影響を受け得る。視床下部の5−HT2受容体調節は、食欲、温度調節、眠り、性的行動、運動活性、および神経内分泌機能に影響を与え得る[ハーティッヒらの文献(Hartig, P., et. al., Annals New York Academy of Science, 149, 159)]。5−HT2受容体は機能低下を介在し、ラットの摂食をもたらし、およびペニスの勃起に介在することを示す証拠もある[文献参照(Pyschopharmacology, 101, 57, 1990)]。
【0005】
5−HT2B受容体への選択性を示す化合物は、急性胃炎、過敏性大腸障害に関係する運動過剰、便秘、消化不良、および他の末梢で介在する症状のような各種の症状を治療するのに有用である。
【0006】
5−HT2Aアンタゴニストは、精神分裂病、不安症、うつ病、および片頭痛の治療に効果があることが示されている[コエックらの文献(Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996)]。有益な抗精神病の効果は別として、古典的な神経遮断薬は、しばしば急性錐体外路の副作用および神経内分泌障害を誘発する原因となる。これらの化合物は一般的に(他の有害な受容体親和性と同様)重要なドーパミンD2受容体親和性を有し、これらは錐体外路症状および遅発性ジスキネジアにしばしば関与し、従って精神分裂病および関連する障害のフロントライン治療としての効果を落とす。より有利な選択性プロフィールを有する化合物は、CNS障害の治療を改善し得るであろう。
【0007】
米国特許第3,914,421号、第4,013,652号、第4,115,577号、第4,183,936号、および第4,238,607号は、式:
【化2】
[式中、XはO、S、S(=O)、またはSO2;nは0または1;R1は様々な炭素置換基;およびZはH、メチル、またはクロロの単置換基である]のピリドピロロベンゾへテロ環化合物を開示する。
【0008】
米国特許第4,219,550号は、式:
【化3】
[式中、XはOまたはS;R1はC1-4アルキルまたはシクロプロピル;R2はH、CH3、OCH3、Cl、Br、F、またはCF3;および(A)は−CH2−、−CH(CH3)−、または−CH2CH2−である]のピリドピロロベンゾへテロ環化合物を開示する。
【0009】
欧州特許出願 EP 473,550 A1は、式:
【化4】
[式中、XおよびYはHまたは単純な環;R1はH、アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アラルキル、またはモノまたはジ置換カルバモイルアルキル;R3、R4、およびR5はH、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオまたはトリフルオロメチルである]のインドロナフチリジンを開示する。
【0010】
PCT国際特許出願 WO 00/35922は、5−HT2Cアゴニストとして式:
【化5】
[式中、XはCR5R6またはカルボニル;RはHまたはアルキル;R’はH、アルキル、アシル、またはアロイル;およびR1、R2、R3、およびR4は独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、アルキルスルホンアミド、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリフルオロアルコキシ、アシル、またはアロイルである]のテトラヒドロ−1H−ピラジノ(1,2−A−キノキサリン−5(6H)−オン誘導体を開示する。
【0011】
上述の引例には、本発明の化合物について開示も示唆もない。
【0012】
中枢神経系障害の制御または予防に有効なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用な新たな化合物の発見は、依然必要とされている。そのため、本発明では小さな分子量で、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとして有用で、且つ優れたインビトロ特性がある新規な化合物を開示する。
【0013】
(発明の要約)
本発明の1つの目的は、5−HT2受容体、より明確には5−HT2Aおよび5−HT2C受容体のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用な新規な化合物、またはその医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグを提供することである。
【0014】
本発明の別の目的は、医薬的に許容し得る担体、および本発明の化合物の少なくとも1つまたはその医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグ体の治療に有効な量からなる医薬組成物を提供することである。
【0015】
本発明の別の目的は、本発明の化合物の少なくとも1つまたはその医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグ体の治療に有効な量を、かかる治療が必要な宿主に投与することからなる、「肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、胃腸管運動の障害など)」を含む中枢神経系障害の治療方法を提供することである。より明確には、本発明は肥満症、不安症、うつ病、または精神分裂病の治療方法を提供する。
【0016】
以下の詳細な説明で明らかとなるこれらおよび他の目的は、式(I):
【化6】
(式中、R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、およびR9は以下に定義する)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩またはそのプロドラッグ体が5−HT2受容体の効果的なアゴニストまたはアンタゴニストであるという、本発明者らの発見によって成し遂げられた。
【0017】
(発明を実施するための形態)
従って、第1の態様において、本発明は式(I):
【化7】
[式中、
R1は
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル、
C3 〜 7シクロアルキル、
Zで置換されたC1 〜 6アルキル、
Zで置換されたC2 〜 6アルケニル、
Zで置換されたC2 〜 6アルキニル、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
Yで置換されたC1 〜 3アルキル、
Yで置換されたC2 〜 3アルケニル、
Yで置換されたC2 〜 3アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Yは、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
ハロ、
C1 〜 3ハロアルキル、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員環を形成する。
各R4は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
【化8】
[式中、
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10の炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、
H、
0〜2個のR10Aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR10Aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR10Aで置換されたC2 〜 4アルキニル、および
C1 〜 4アルコキシ
から選ばれる。
R10Aは、
C1 〜 4アルコキシ、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、
0〜3個のR33で置換されたフェニル、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1、2または3個含有し、且つ0〜2個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)Rl5、NR12C(O)ORl5、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリールおよび
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1 〜 4アルキルであって、R6がHまたはC1 〜 4アルキルである場合には、R7、R8およびR9の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
【0018】
[2]別の態様において、本発明は式(I)において、
[R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル
C3 〜 7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1 〜 4アルキル、、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルである。
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルである。
R7は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R9は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシおよび(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ
から選ばれる。
R11は、0〜5個のR33で置換されたアリールである。
R12は、0〜5個のR33で置換されたアリールであって、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルコキシ−
から選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R7またはR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物を提供する。
【0019】
[3]別の態様において、本発明は式(I)において、
[R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3 〜 6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12R13、R11、R11で置換されたメチルおよび0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R8は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12Rl3、R11、R11で置換されたメチル、および0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R9は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−、および
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれて、
R13は、H、メチルまたはエチルであるか;
R12およびR13は一緒になって、5または6員の環(これは、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、メチルピペリジニル(メチルpiperizinyl)およびモルホリニルから選ばれる)を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、および−NO2から選ばれる。
但し、R7およびR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物を提供する。
【0020】
[4]別の態様において、本発明は式(I)において、
[R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−エチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CHから選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
R8は、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フロオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、
2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−OMe−5−F−フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル−、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、
フェニル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、 (2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF-フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−C1−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH−、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−、および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる。そして、
R9は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0021】
[5]別の態様において、本発明は式(I−a):
【化9】
[式中、
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRl0−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−NR10CH2−または−CH2NR10−である。
nは、1または2である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル、
C3 〜 7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルであるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0022】
[6]別の態様において、本発明は式(I−b):
【化10】
[式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−または−CH2S−である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 6アルキル、
C2 〜 6アルケニル、
C2 〜 6アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 4アルケニル、および
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 4アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12Rl3、 NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12Rl3、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N,OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、およ
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0023】
[7]別の態様において、本発明は式(I−b):
【化11】
[式中、
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−または−SCH2−である。
R1は、
H、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環系、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10の炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、1個のN、2個のN、3個のN、1個のNと1個のOおよび1個のNと1個のSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜2個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(ここで、置換基はOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキルおよびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキルおよびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0024】
[8]別の態様において、本発明は式(I−b)において、
[Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、Br、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHRl5
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式へテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、およびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、およびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ
から選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0025】
[9]別の態様において、本発明は式(I−b)において、
[Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3 〜 6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
R11、
R11で置換されたメチル、
0〜2個のR33で置換されたフェニル、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれ、そして
R13は、H、メチルまたはエチルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、メチルピペリジニル(piperizinyl)およびモルホリルから選ばれる5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0026】
[10]別の態様において、本発明は式(I−b):
【化12】
[式中、
R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−メチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CH
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選ばれる。
R8は、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、
メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、ブチルC(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルCO2−、エチルCO2−、プロピルCO2−、イソプロピルCO2−、ブチルCO2−、フェニルCO2−、
ジメチルアミノ−S(=O)−、ジエチルアミノ−S(=O)−、ジプロピルアミノ−S(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−S(=O)−、ジブチルアミノ−S(=O)−、ジフェニルアミノ−S(=O)−、
ジメチルアミノ−SO2−、ジエチルアミノ−SO2−、ジプロピルアミノ−SO2−、ジイソプロピルアミノ−SO2−、ジブチルアミノ−SO2−、ジフェニルアミノ−SO2−、
ジメチルアミノ−C(=O)−、ジエチルアミノ−C(=O)−、ジプロピルアミノ−C(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−C(=O)−、ジブチルアミノ−C(=O)−、ジフェニルアミノ−C(=O)−、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
メチル−C(=O)NH−、エチル−C(=O)NH−、プロピル−C(=O)NH−、イソプロピル−C(=O)NH−、ブチル−C(=O)NH−、フェニル−C(=O)NH−、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チオフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−MeO−5−F-フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、(2−Cl−フェニル)−CH=CH−、(3−Cl−フェニル)−CH=CH−、(2,6−ジF−フェニル)−CH=CH−、−CH2CH=CH2、フェニル−CH=CH−、(2−Me−4−MeO−フェニル)−CH=CH−、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、EtCO2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2CH2−、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、フェニル−S−、Me2N−、1−ピロリジニル、
フェニル−NH−、ベンジル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、(2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF−フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−C1−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−C1−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−C1−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0027】
[11]別の態様において、本発明は式(I):
【化13】
[式中、
R1は、
Zで置換されたC1 〜 6アルキル、
Zで置換されたC2 〜 6アルケニル、
Zで置換されたC2 〜 6アルキニル、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、−S(O)R2、−S(O)2R2、−S(O)2NR2R3および−NR3S(O)2R2から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R4は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
【化14】
[式中、
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、およびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)Rl2、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、およびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;あるいは、
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、
C1 〜 3アルキル、C2 〜 3アルケニル、C2 〜 3アルキニル、C3 〜 5シクロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 3アルキルオキシ−、C1 〜 3アルキルチオ−、C1 〜 3アルキル−C(=O)−、およびC1 〜 3アルキル−C(=O)NH−
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルケニル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)およびC(=O)Hから選ばれる。そして、
各R48は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1 〜 4アルキルであって、R6がHまたはC1 〜 4アルキルである場合には、R1はC1 〜 6アルキルではない]
の新規な化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
【0028】
[12]別の態様において、本発明は式(I)において、
[R1は、
Zで置換されたエチル、
Zで置換されたプロピル、
Zで置換されたブチル、
Zで置換されたプロペニル、
Zで置換されたブテニル、
R2で置換されたエチル、、
R2で置換されたプロピル、
R2で置換されたブチル、
R2で置換されたプロペニル、および
R2で置換されたブテニル
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
0〜3個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR42で置換されたナフチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロプロピル、
0〜3個のR41で置換されたシクロブチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロペンチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロヘキシル、
0〜3個のR41で置換されたピリジル、
0〜3個のR41で置換されたインドリル、
0〜3個のR41で置換されたインドリニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾイミダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾトリアゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾチエニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾフラニル、
0〜3個のR41で置換されたフタルイミド−1−イル、
0〜3個のR41で置換されたインデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換された2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換されたインダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロキノリニル、および
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロ−イソキノリニル
から選ばれる。
各R3は独立して、H、メチルおよびエチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
【化15】
(式中、Xは、−CH2−、−O−または−S−であり、nは、1である)
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、−CF3および−OCF3から選ばれる。
各R41は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
各R42は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R47は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、−C(=O)NH(メチル)、−C(=O)NH(エチル)、−SO2(メチル) 、−SO2(エチル) 、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(メチル)、−C(=O)O(エチル)、−C(=O)(メチル)、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる。
各R48は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−C(=O)NH(メチル) 、−C(=O)NH(エチル) 、−C(=O)O(メチル) 、−C(=O)O(エチル) 、−C(=O)(メチル) 、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0029】
[13]別の態様において、本発明は式(I)において、
[R1は、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ブロモ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−(3,4−ジクロロ−フェニル)フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−クロロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−t−ブチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3,4−ジフルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−メトキシ−5−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−1−ナフチル)、
−(CH2)3C(=O)(ベンジル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ピリジル)、
−(CH2)3C(=O)(3−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3S(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(フェニル)、
−(CH2)3O(3−ピリジル)、
−(CH2)3O(4−ピリジル)、
−(CH2)3O(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3N(メチル)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CO2(エチル)、
−(CH2)3C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)3C(=O)NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)3(3−インドリル)、
−(CH2)3(1−メチル−3−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリニル)、
−(CH2)3(1−ベンズイミダゾリル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)3(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)、
−(CH2)2C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−CH2CH2(3−インドリル)、
−CH2CH2(1−フタルイミジル)、
−(CH2)4C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)4CO2(エチル)、
−(CH2)4C(=O)(フェニル)、
−(CH2)4(シクロヘキシル)、
−(CH2)3CH(フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(フェニル)2、
−CH2CH2CH=CMe(4−F−フェニル)、
−(CH2)3CH(4−フルオロ−フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(4−フルオロ−フェニル)2、
−(CH2)3CH(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3(1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(7−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Cl−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Br−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHMe−フェニル)、
−(CH2)3(1−ベンゾチエン−3−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(9H−プリン−9−イル)、
−(CH2)3(7H−プリン−7−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCO2Et−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)NHEt−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCHO−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−OH−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−MeS−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CO2Me、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−F−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−Cl−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(4−Cl−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−MeO−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(3−Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−Me−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(フェニル)、
【化16】
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R6は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
【化17】
(式中、Xは、−CH2−、−O−または−S−であり、nは、1である)
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ベンジル、
HC(=O)−、メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、n−ブチルC(=O)−、イソブチルC(=O)−、sec−ブチルC(=O)−、tert−C(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルC(=O)NH−、エチルC(=O)NH−、プロピルC(=O)NH−、イソプロピルC(=O)NH−、n−ブチルC(=O)NH−、イソブチルC(=O)NH−、sec−ブチルC(=O)NH−、tert−ブチルC(=O)NH−、フェニルC(=O)NH−、
メチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、n−ブチルアミノ−、イソブチルアミノ−、sec−ブチルアミノ−、tert−ブチルアミノ−、フェニルアミノ−、
から選ばれる。
ただし、置換基:R7、R8およびR9の内の2つは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
【0030】
更により一層好ましい態様において、本発明は実施例1〜8に開示する化合物から選ばれる式(I)の化合物を提供する。
【0031】
第2の態様において、本発明は式(I)の化合物および医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供する。
【0032】
第3の態様において、本発明は、治療が必要な宿主に式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、中枢神経系障害の治療方法を提供するものであって、該化合物は5HT2aアンタゴニストまたは5HT2cアゴニストである。
【0033】
好ましい態様において、該化合物は5HT2aアンタゴニストである。
【0034】
好ましい態様において、該化合物は5HT2cアゴニストである。
【0035】
より好ましい態様において、本発明は、治療が必要な宿主に治療上の有効量の式(I)の化合物を投与することからなる、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠異常症、性的異常症、片頭痛、頭痛に関連する病気、社会恐怖症および胃腸障害(例えば、胃腸管の運動性の機能不全)を含む、中枢神経系障害の治療方法を提供するものである。
【0036】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患が肥満症である。
【0037】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患が精神分裂病である。
【0038】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患がうつ病である。
【0039】
更に好ましい態様において、中枢神経系疾患が不安症である。
【0040】
第4の態様において、本発明は治療に使用するための式(I)の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩を提供する。
【0041】
第5の態様において、本発明は中枢神経系障害(例えば、肥満症、不安症、うつ病、精神病、精神分裂病、睡眠異常症、性的異常症、片頭痛、頭痛に関連する病気、社会恐怖症および胃腸障害を含む)の処置のための薬物に製造における、式(I)の新規な化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
【0042】
(定義)
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換した原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によって、光学活性体を調製する方法は、技術的によく知られている。オレフィン、C=N二重結合、およびその類似体の多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物において存在し、かかる安定な異性体すべて本発明に意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述され、異性体の混合物としてまたは分割した異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体が特に示されない場合は、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意味する。
【0043】
本明細書で用いる用語「置換された」とは、明示された原子上のいずれか1つのまたはそれ以上の水素を、示された基から選択された基で置換すること、ただし明示された原子の通常の原子価を超えず、置換によって安定な化合物が得られることを意味する。置換基がケト(すなわち、=O)のときは、該原子上の2個の水素が置換される。
【0044】
いずれかの変異基(例えば、R2、Rll、R33、R41、R42など)が化合物の構成または式において複数回用いられた場合は、その定義は各々の場合で、互いにその定義が独立している。従って、例えば、基が0〜2個のR2で置換されていると示されていれば、その場合は該基が適宜2個以下のR2基で置換され、そしてR2は各々独立してR2の定義から選択されるということである。また、置換基および/または変異基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生ずる場合にだけ許容される。
【0045】
置換基への結合が環上の2つの原子をつなぐ交差した結合を示す場合は、かかる置換基は該環上のいずれかの原子と結合し得る。示された式の化合物の残基と結合を介する該原子が示されることなく置換基を記載している場合は、かかる置換基は、かかる置換基上のいずれかの原子を介して結合し得る。置換基および/または変異基の組合せは、かかる組合せが安定な化合物を生ずる場合にだけ許容される。
【0046】
本明細書で用いる用語「アルキル」または「アルキレン」とは、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意図する;例えば「C1−C6アルキル」または「C1-6アルキル」とは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を表わす。アルキルの例には、これらに限らないが、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、および4−メチルペンチルが含まれる。
【0047】
「アルケニル」または「アルケニレン」とは、特定の数の炭素原子(例えば、「C2-6アルケニル」)、および該鎖上のいずれかの安定な点にある1またはそれ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖いずれかの配置の炭化水素鎖を含むことを意図する。アルケニルの例には、これらに限らないが、エテニル、1−プロペニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、2−メチル−2−プロペニル、4−メチル−3−ペンテニルなどが含まれる。
【0048】
「アルキニル」または「アルキニレン」とは、特定の数の炭素原子(例えば、「C2-6アルキニル」)、および該鎖上のいずれかの安定な点にある1またはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖いずれかの配置の炭化水素鎖、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを含むことを意図する。
【0049】
「シクロアルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する飽和環状基を含むことを意図する。例えば、「C3−C6シクロアルキル」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを表わす。
【0050】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、酸素で架橋して結合する示された数の炭素原子を有した上述のアルキル基を表わす。アルコキシの例には、これらに限らないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、およびs−ペントキシが含まれる。同様に、「アルキルチオ」とは、硫黄で架橋して結合する示された数の炭素原子を有した上述のアルキル基を表わす。
【0051】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードのことをいい;「対イオン」とは、小さな負電荷の種を表わすのに用いられ、例えば、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートスルフェートなどをいう。
【0052】
「ハロアルキル」とは、1またはそれ以上のハロゲン[例えば、−CvFw(式中、v=1〜3およびw=1〜(2v+1)である]で置換された、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素を含むことを意図する。ハロアルキルの例には、これらに限らないが、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが含まれる。
【0053】
本明細書で用いる「炭素環」とは、安定な3〜7員の単環式若しくは二環式または7〜13員の二環式若しくは三環式のいずれかであって、飽和、一部不飽和、または芳香族であり得るいずれかであることを意味すると意図する。かかる炭素環の例には、これらに限らないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(デカリン)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラリン)が含まれる。
【0054】
本明細書で用いる用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環リング」または「ヘテロ環系」とは、安定な5〜7員の単環式若しくは二環式または7〜14員の二環式ヘテロ環リングであり、飽和、一部不飽和、または不飽和(芳香族)であり、炭素原子および1、2、3または4個のヘテロ原子(これらは独立して、N、OまたはSからなる群から選ばれる)からなり、上述のヘテロ環リングのいずれかがベンゼン環と縮合していずれかの二環式基を含むことを意味すると意図する。該窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化していてもよい。該ヘテロ環リングはいずれかのヘテロ原子または炭素原子にその付属基が結合し、結果として安定な構造を取っていてもよい。本明細書に記載するヘテロ環リングは、生じた化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環のSおよびO原子の全数が1を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。好ましくは、ヘテロ環のSおよびO原子の全数が1以下である。
【0055】
ヘテロ環の例には、これらに限らないが、1H−インダゾール、2−ピロリドニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、2H−ピロリル、3H−インドリル、4−ピペリドニル、4aH−カルバゾール、4H−キノリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル、カルバゾリル、 4aH−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル,フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イミダゾロピリジニル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペルイミジニル、オキシインドリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、およびキサンテニルが含まれる。好適なヘテロ環としては、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、1H−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキサゾロピリジニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが含まれる。5〜6員のヘテロ環には、これらに限らないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、およびオキサゾリジニルが含まれる。またこれらに含まれるものとして、例えば上記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もある。
【0056】
本明細書で用いる用語「二環式へテロ環系」とは、置換基NR12R13から形成される安定な9〜10員の二環式ヘテロ環リングであり、一部不飽和または不飽和(芳香族)であり、炭素原子、窒素原子、および1または2個の付加のヘテロ原子(これらは独立して、N、OまたはSからなる群から選ばれる)からなることを意味すると意図する。該付加の窒素または硫黄ヘテロ原子は適宜酸化していてもよい。本明細書に記載する該ヘテロ環リングは、そのNR12R13基の窒素原子で、付属基と結合し、結果として安定な構造を取る。本明細書に記載するヘテロ環リングは、生じた化合物が安定であるなら、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。特に記載があれば、ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環のSおよびO原子の全数が1を超える場合は、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。好ましくは、ヘテロ環のSおよびO原子の全数が1以下である。用語「二環式ヘテロ環系」とは、用語「ヘテロ環系」のサブセットであることを意図する。9〜10員の二環式ヘテロ環系の好ましい例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾオキサゾリニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロジオキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリニル、1H−インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロ−イソキノリニル、テトラヒドロ−キノリニル、およびベンゾトリアゾリルである。
【0057】
さらに、好ましいヘテロ環のサブの分類は、非ヘテロ環状の置換基(例えば−CH2−C(=O)−フェニル)を除く環状の等配電子として作用するヘテロ環である。かかるヘテロ環の好ましい例には、これらに限らないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、フラニル、イミダゾリニル、1H−インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、ピペリジニル、ピラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、チアゾリル、チオフェニル、および1,2,3−トリアゾリルが含まれる。
【0058】
本明細書で用いる用語「アリール」または「芳香族残基」とは、フェノール、ピリジニルおよびナフチルのような6〜10個の炭素原子を含む芳香族部位を意味すると意図する。
【0059】
語句「医薬的に許容し得る」とは、健全な医学的評価の範囲の下、ヒトおよび動物の組織に用いられた場合に、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症がなく、利益/リスクの妥当な比で釣り合いが取れたこれらの化合物、物質、組成物、および/または製剤を示すものとして本明細書では用いられている。
【0060】
本明細書で用いる「医薬的に許容し得る塩」とは、その親化合物がその酸性または塩基性塩を生成することで修飾されている、ここで開示されている化合物の誘導体をいう。医薬的に許容し得る塩の例としては、これらに限らないが、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸のような酸残基のアルカリまたは有機塩、およびその類似体が含まれる。医薬的に許容し得る塩は、既存の無毒性塩、または例えば無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、かかる既存の無毒性塩には、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から得られる塩が含まれ、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸(pamoic)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から得られる塩が含まれる。
【0061】
本発明の医薬的に許容し得る塩は、塩基性または酸性部位を含む親化合物から既存の化学的方法で合成することができる。一般的に、かかる塩は、水中または有機溶媒中、または2つの溶媒の混液中(一般的には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水系が好ましい)、これらの化合物のフリーな酸または塩基形態を適当な塩基または酸の化学量論の量で反応することで調製される。適当な塩のリストは、レミントンの薬学[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]に記載されており、これらの開示は、本明細書で引例される。
【0062】
「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類に投与されるとき、式(I)の活性な元の薬剤をインビボで放出するような共有結合している担体を含む意味である。式(I)の化合物のプロドラッグは、ルーチンの操作またはインビボのいずれかで、開裂して元の化合物になる修飾体のように、化合物にある官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、式(I)の化合物に含まれるヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基がいずれかの基と結合し、プロドラッグまたは式(I)の化合物が哺乳類に投与されるとき、開裂してフリーのヒドロキシ、フリーのアミノ、またはフリーのスルフヒドリル基をそれぞれ形成する式(I)の化合物が含まれる。プロドラッグの例としては、これらに限られないが、式(I)の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体などが含まれる。「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離精製および効き目のある治療剤への製剤化に耐えるような十分に丈夫である化合物を示すことを意味する。
【0063】
(合成)
本発明の詳細な説明を通じて、以下の略号は以下の意味で用いられる。
試薬:
MCPBA:m−クロロ過安息香酸
DIBAL:ジイソブチル水素化アルミニウム
Et3N:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
LAH:水素化アルミニウムリチウム
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
Red−Al:ビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ACE−Cl:クロロギ酸2−クロロエチル
溶媒:
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
HOAc:酢酸
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:ジメトキシエタン
Et2O:ジエチルエーテル
iPrOH:イソプロパノール
その他:
Ar:アリール
Ph:フェニル
Me:メチル
Et:エチル
NMR:核磁気共鳴
MHz:メガヘルツ
BOC:tert−ブトキシカルボニル
CBZ:ベンジルオキシカルボニル
Bn:ベンジル
Bu:ブチル
Pr:プロピル
cat.:触媒量
mL:ミリリットル
nM:ナノメーター
ppm:100万分の1
mmol:ミリモル
mg:ミリグラム
g:グラム
kg:キログラム
TLC:薄層クロマトグラフィ
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
aq.:水性の
sat.:飽和
【0064】
本発明の式(I)および(I−a)の化合物の調製は、収束したまたは一連の合成方法で実施し得る。式(I)および(I−a)の化合物の詳細な合成法を、以下の反応式に示す。式(I)および(I−a)の化合物およびこれらの化合物を導く中間体の調製および精製に要求される技術は、当業者に知られている。精製方法は、これらに限らないが、順相または逆相クロマトグラフィ、結晶化、および蒸留が含まれる。
【0065】
本発明の化合物の好ましい調製方法には、これらに限らないが、以下の反応式および実施例に示したものが含まれる。置換は請求項に記載および定義されている。本明細書に引用されるすべての引例は、本明細書にそっくり引用される。
【0066】
本発明の新規な化合物は、このセクションに記述された反応および技術を用いて、調製され得る。反応は用いる試薬および物質に適切な溶媒中行い、実施する変換に適しているものである。また、後述する合成方法の記述において、溶媒の選択、反応気圧、反応温度、実験およびワークアップ法の時間を含むすべての提示の反応条件について、当業者に容易に認識されている該反応の標準的な条件が選択されることは理解されているところである。該分子の様々な部分に存在する官能性は提示された試薬および反応液と反応してはならないことは有機合成の当業者に理解されているところである。反応条件に影響を受けない置換基のかかる制限は当業者にはごく明らかであり、その場合は別の方法を用いなければならない。
【0067】
本発明の式(I)の化合物は、反応式Iに示したように調製され得る。従って、ニトロアリール誘導体(V)の調製は、トリエチルアミンのような適当な塩基を用い、DMSOのような不活性な溶媒中、昇温して(60〜150℃)、保護した(R1=CBz)ピペリジンカルボン酸化合物(IV)とニトロフェニル化合物(III)(式中、Z=Cl、Br、またはF)の処理で実施される。該ニトロ基の還元は様々な方法、例えば、酢酸中の鉄[ハドリキーらの文献参照(Hudlicky, M.,"Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984)]で実施される。昇温した温度でのその後の加熱は、タイプ(VI)の誘導体への環化を行う。このラクタム化合物は水素化ナトリウムのような適当な塩基による処理、続くヨードメタンのようなアルキルハライドの添加でアルキル化し、タイプ(VII)の誘導体を得ることができる。さらに芳香環への合成は、以下の方法で実施できる。R7=Hの場合、これらの誘導体(VI)または(VII)は、DMF中0℃でNBSで選択的に臭素化し、タイプ(VIII)のブロモアリール誘導体を得ることができる。当業者にとっては、タイプ(VIII)のアリールブロミド化合物を利用して、アリールボロン酸でこの部位とカップリングさせて、タイプ(IX)のビアリール誘導体を得ることは認識されている。この変換は、スズキカップリングとして一般的に知られており、官能基化した誘導体の多くのタイプを得るのに利用される。パラジウム触媒によるクロスカップリング反応のレビューおよびリードの引例としては、ミヤウラらの文献[Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457]を参照のこと。かかる方法の一つでは、触媒量のPd(0)類[例えば、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3]および適当なリガンド(例えば、PPh3、AsPh3など)の存在下、または適当な溶媒(例えば、DMF、トルエン、THF、DMEなど)中他のかかるPd(0)触媒および塩基(例えば、Na2CO3またはEt3N)の存在下、官能基化したアリールボロン酸化合物でアリールブロミド(VIII)を処理することで、カップリングした誘導体(IX)が得られる。別法として、還元剤(例えば、DibalまたはBH3)による(VIII)の該ラクタムカルボニルの還元、続くスズキカップリングで、タイプ(X)の誘導体が得られる。さらに、臭素誘導体(VIII)からのアリールボロン酸化合物[すなわち、I,R7=B(OH)2]の形成は、上述の同様のスズキカップリングの戦略において、このアリールボロン酸化合物を続いて市販のハロ芳香族誘導体でカップリングしてタイプ(IX)および(X)の誘導体を得ることとの大きな相違が考慮される。
【化18】
【0068】
窒素で連結したビアリール誘導体の形成は、反応式2に記述する。Pd2(dba)3、BINAP触媒条件下、ジフェニルメチルイミンによるタイプ(VIII)のアリールブロミド誘導体の処理、続く該イミン化合物の塩基性加水分解(NH2OH−HCl,NaOAc,MeOH)で、1級アニリン誘導体(XI)が得られる。Pd(0)触媒条件下様々なアリールブロミド化合物でこれらのアニリン化合物をカップリングして、タイプ(XII)のアミンで連結したビアリール誘導体が得られる[グラムらの文献参照(A. S. Guram, R. A. Rennels and S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348)]。これらのラクタム誘導体はまた、アルキル化され、続く先述のようなアミン化合物へ還元され、次いでカップリングされて、タイプ(XIII)の誘導体を得ることもできる。
【化19】
【0069】
タイプ(VII)の誘導体(反応式1)の変動部位(R6、R8、およびR9)の選択的臭素化は、現行のプロトコールの下ではできない。R6、R8、またはR9にハロゲンまたはニトロ基を有するタイプ(VIII)の誘導体で反応式1における合成を開始すると、R6、R8、およびR9でのビアリールまたはN−アリール誘導体が調製される。直接的にジアゾニウム塩誘導体を経由して行うか、またはサンド(Sandoz)反応条件(ラロックらの文献[Larock, R. C.,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989])により間接的に該ジアゾニウム塩のアリールブロミド化合物への変換を通じて行うかのいずれかにより、このカップリングを行うアリールニトロ基の使用は、これらのR6、R8、およびR9で置換された誘導体への別ルートである。反応式3には、反応式1および2に代わり上述のプロトコールを経由するタイプ(XIV)のアリールおよびN−アリール誘導体へのアプローチ(R8=Br)の例を図示する。
【化20】
【0070】
より高度に置換されたニトロベンゼン出発物質は、従前の合成操作(すなわち、芳香族置換)で得ることができ、当業者に知られていることである(ラロックらの文献参照[Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989])。
【0071】
対応するエナンチオマーは、キラル固相カラムで順相または逆相HPLC技術を利用して、(I)のラセミ体混合物を分割して単離できる。別法として、(I)のジアステレオマー混合物は、適当なキラル酸(または適当に活性化した誘導体)(例えば、酒石酸ジベンゾイルなど)で(I,R1=H)を処理して調製することができる(例えば、キンバラらの文献参照[Kinbara, K., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; and Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581])。次いで該ジアステレオマーを従前の技術(すなわち、シリカゲルクロマトグラフィ、結晶化、HPLCなど)で分割し、続いてキラル補助基を除き、エナンチオ的にピュアな(I)を得る。
【0072】
該ピペリジンの窒素が合成の行程で保護されている場合(すなわち、R1=BOC、Bn、CBZ、CO2R)には、グリーンらの著書[Greene, T. W., Wuts, P. G. W., "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., New York, pages 309−405,1991]に記載のような様々な条件下除去し得る。該フリーの二級アミンは、直接ターゲットとされるか、または例えば適当に置換されたアルキルハライド(R1Cl、またはR1I)およびNaHまたはKHのような塩基で処理することでさらにアルキル化して、例えばグレンノンらの文献[Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197]に記載されているようにタイプ(I)の付加化合物を得ることができる。
【0073】
タイプ(IX)、(X)などのビアリールおよび/またはNH−アリール連結化合物の別の調製では、同じ位置で要求されるアリール置換をして、クロロニトロフェニル化合物を出発物質にして調製することで実施することができる。例えば、タイプ(III)の誘導体(R6、R7、R8、またはR9は、アリールまたはNH−アリール置換基である)で合成を始めることである。これらの出発物質の調製方法の中には、本明細書に記述され、当業者に知られているものもある。
【0074】
タイプ(I−a)のより高度に置換した化合物の調製は、反応式4に示す。用いられる様々な環系およびそれらを調製する方法のさらに詳細な説明は、DM7014に詳述されている。これらの方法は、本明細書で記述するタイプ(I−a)の誘導体の調製に従う。すなわち、求核性アルキルハライド(X=OH、SH、NHR)(カラシュらの文献の記述のように[Kharasch,N.,Langford,R. B.,J. Org. Chem.,1963, 1903])および適当な塩基での、タイプ(XV)のジクロロニトロフェニル誘導体のアルキル化で、ニトロアリール誘導体(XVI)が得られる。これらの官能基化した誘導体の合成は、先述のようにして行う(反応式1参照)。ピペリジンカルボン酸化合物の添加でタイプ(XVII)の誘導体が得られ、続くニトロ官能基を還元して環化誘導体(XVIII)が得られる。最終のリングの環化は、ラクタム化合物(XVIII)でタイプ(XIX)の4環化合物を得るか、または(XVIII)のアミド部位を先に還元し続いて塩基触媒による環化で4環アミン誘導体(XX)を得るのいずれかで行うことができる。同様に、適当な還元剤(例えばDIBALまたはBH3)を用いた(XIX)のラクタム部分の還元で、アミン誘導体(XX)が産生する。続く該芳香族環上へのアリールおよびNH−アリール官能基の導入は、先述のように行われる。さらに、これらのより高度に官能基化した新規な4環系は、多くの同様の方法により該アリール環上で誘導体化され得る。ハロ芳香族類、アリールジアゾニウム化合物およびアリールトリフレート化合物を官能基化するための方法およびプロトコールは広範囲に存在する。これらの方法は当業者によく知られており、例えば、スタンフォースらの文献[Stanforth,S. P.,Tetrahedron,1998, 263; Buchwald,S. L.,et. al.,J. Am. Chem. Soc.,1998, 9722; Stille,J. K.,et. al.,J. Am. Chem. Soc.,1984, 7500]に記述されている。これらの方法には、ビアリールカップリング、アルキル化、アシル化、アミノ化、アミド化がある。芳香族核のパラジウム触媒による官能基化力は、ここ10年で深く調査されている。この分野の優れたレビューはツジらの著書[J. Tsuji,"Palladium Reagents and Catalysts,Innovations in Organic Synthesis",J. Wiley and Sons,New York,1995]に見出すことができる。
【化21】
【0075】
置換した縮合アニリン化合物(I−a)への別のアプローチは反応式5に示す。R6=Hであるタイプ(VI)の誘導体を用いて、該ラクトン化合物はDIBALなどで対応するアミン化合物に還元することができる。続く例えばNaHとの塩基処理、および例えばハロアルキルカルボン酸[または等価の活性化したハロアルキルカルボン酸(すなわち、酸ハライド、混合酸無水物、アクリル酸、アクリロイルクロリドなど)]による該アミン化合物のアルキル化により、フリーデル−クラフツアシル化反応条件(オラーらの文献参照[Ed. G. A. Olah,"Friedel−Crafts and Related Reactions",J. Wiley and Sons,New York,1964,Vol 3,Pts 1 and 2 or Chem. Rev.,1955, 229, または変更した条件およびプロトコールとして、Olah,G. A.,"Friedel−Crafts Chemistry",Wiley Interscience,New York,1973])で処理して、誘導体(XXI)が得られる、すなわち、強いルイス酸(AlCl3、FeCl3など)で環化アルキルフェノン(XXII)が得られる。適当な還元剤で該ケトンを還元してこの誘導体を合成することおよび、標準的な条件で該ケトンをウィッティヒオレフィン化することは、タイプ(XXIII)の化合物を調製することとの大きな相違が考慮される。これらの反応およびこれらの変換の他の条件は、当業者に知られており、これらの例はラロックの著書[Larock,R. C.,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,New York,1989]に見出され得る。
【0076】
タイプ(XXII)の誘導体への窒素官能基の導入は、いくつかの方法で実施できる。例えば、シュミット転位(スミスらの文献[Smith,P. A. S.,J. Am. Chem. Soc.,1948, 320])は、NaN3およびメタンスルホン酸で、該カルボニル誘導体(XXII)を処理して行い、二環式ラクタム(XXIV)を得ることができる。別法として、この変換は、最初ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して(XXII)のオキシム誘導体を形成させて、ホフマン転位プロトコール(例えば、ダイクらの文献参照[Dike, S.Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383])にて実施される。続くラクタム化合物への転位をポリリン酸中加熱して効果的に行い、ラクタム化合物(XXIV)を得る。ラクタム化合物(XXIV)の還元は、様々な還元剤、例えば、DIBAL、Red−Alなどで行い、アニリン化合物(XXV)を得ることができる。別法として、ジメチルチタノセン(Petasis,N.,et. al.)による該ラクタムの処理、続くPd/C触媒による水素化反応で、アミン誘導体(XXV)(R11=Me)が得られる。標準的な条件で該アミン化合物またはラクタム化合物(R10)のアルキル化を行い、高度に置換したタイプ(XXIV)および(XXV)の誘導体が得られる。
【化22】
【0077】
先に記述したように、タイプ(XXII)〜(XXV)の誘導体の芳香族リング上のアリールまたはNH−アリール部位の導入は、該芳香族リングの置換に依存して、様々な方法で実施できる。
【0078】
ビアリール、NH−アリールおよびアリール置換誘導体の大きなものを素早く調製する方法として、さらに、これらの様々な臭化物誘導体(すなわち、VIIおよびVIIIおよび関連する4環臭化物誘導体)を固体支持体に結合する方法がある。スズキカップリングは次いで反応式6に図示するように、固体支持体上で実施し得る。このアプローチの例として、H2およびPd/Cによるタイプ(XXVI、R1=CBz)の誘導体のアリールブロミドの処理でCBz保護基を除き、続いて塩基性水から抽出して、フリーのアミン化合物(XXVI、R1=H)を得る。該フリーのアミン化合物を当業者によく知られた条件を用いて、(XXVII)のような適当な固体支持体上に載せることができる。従って、ノババイオケム社(Novabiochem,Inc.)のようなところからの市販品から得られるp−ニトロフェニルクロロホルメート−ワングレジン(Wang Resin)(XXVII)は、N−メチルピロリジノンのような適当な溶媒中膨張し、1.5当量のアミンで処理して、官能基化したレジン(XXVIII)を得る。スズキカップリングは次いで、適当なパラジウム源[例えば、Pd(PPh3)4またはPd(dppf)Cl2]および適当な塩基[例えば2MのK2CO3水またはNa2CO3水またはトリエチルアミンで過剰(典型的には5当量)のアリールボロン酸を含む]によって、レジン(XXVIII)を処理することで、配列の構成において実施される(固相のスズキカップリングおよび他のパラジウムカップリングは当業者によく知られており、例えばトンプソンらの文献を参照[L. A. Thompson and J. A. Ellman,Chem. Rev. 1996,96,(1),555−600])。該カップリングは目的のカップリング生成物への変換の完了を確実にするために繰り返され得る。TFAで処理して行う固体支持体からの脱離で、そのTFA塩として対応する官能基化した誘導体(XXIX)が得られる。
【化23】
【0079】
置換したR1側鎖を有する式(I)および(I−a)の化合物をより直接的な方法で調製するかかる方法の一つは、反応式7に図示される。NaIまたはKIおよびK2CO3、Na2CO3など塩基の存在下、ジオキサンまたはTHFまたは他のかかる溶媒中加熱しながら、ハロアルキルエステル(例えば、ClCH2(CH2)pCO2Me)で、該ピペリジン窒素(IまたはII、R1=H)をアルキル化して、R1アルキル化エステル体を得る(グレンノンらの文献参照[Glennon,R. A.,et. al.,Med. Chem. Res.,1996, 197])。続く活性化したアミド化合物(XXX)の形成は、トルエン中0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびルイス酸(例えば、トリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウム)により該エステルを処理することで行われる(例えばゴレックらの文献参照[Golec,J. M. C.,et. al.,Tetrahedron,1994, 809])。適当な溶媒中(例えばTHF、エーテルなど)、低い温度で、様々な有機金属試薬(例えば、グリニャール試薬R2MgBr、アルキルおよびアリールリチウム試薬など)(シビらの文献参照[Sibi, M. P.,et. al.,Tetrahedron Lett.,1992, 1941; およびより一般的には House,H. O.,Modern Synthetic Reactions,W. A. Benjamin,Inc.,Menlo Park,CA.,1972])で該アミド(XXX)を処理して、置換したケトン化合物(XXXI)が得られる。
【化24】
【0080】
置換基R7、R8、R9、およびR1については、本発明の化合物は有機合成分野の知識を有する者によく知られた多くの方法で合成できることは理解されている。本発明の化合物は、本明細書に記述された方法を用い、有機合成化学の分野で知られた合成方法と合わせて、またはさらに該当業者が認識している変法でもって合成することができる。さらに別の方法には、これらに限らないが、USSN 09/594,954(2000年6月15日出願); USSN 09/595,250(2000年6月15日出願);およびUSSN 09/594,008(2000年6月15日出願)に記述されており、これら3つの引例はすべて本明細書にそっくり引用される。
【0081】
置換基R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n、およびXについては、本発明の化合物は同時に出願された(2000年12月20日)米国仮特許出願,デュポンファーマの整理番号PH-7263-P1およびPH-7257-P1(これらは本明細書にそっくり引用される)に記述された方法を用い、有機合成化学の分野で知られた合成方法と合わせて、またはさらに当業者に認識されている変法でもって合成することができることも理解されている。
【0082】
[実施例]
実施例1
8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オンの調製
【化25】
工程A
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(10g,49 mmol)の水溶液(40 ml)に、水酸化ナトリウム水溶液(39 ml,2.5 M)を加えた。硫酸銅(II)五水和物(6.5g,26 mmol)の水溶液(80 ml)を加え、該濃青色の溶液を5℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(5 g,59 mmol)を1回で加え、続いてクロロギ酸ベンジル(7.7 ml, 54 mmol)のジオキサン溶液(40 ml)を10分かけて滴下して加えた。重炭酸ナトリウムを加えて塩基性溶液にした。反応液を室温まで加温し、16時間攪拌した。沈殿物を濾過して、乾燥し、4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートを得て、直接次工程に用いた。
【0083】
工程B
4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートの水溶液(750 ml)に、エチレンジアミン四酢酸,二ナトリウム塩,二水和物(7.9 g,21 mmol)を加えた。該混合物を3時間80℃に加熱した。該反応混合物を次いで室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。該残渣をDMSO(100 ml)に溶かした。2−フルオロニトロベンゼン(4.9 g,35 mmol)およびトリエチルアミン(20 ml,143 mmol)を加え、該溶液を60℃で16時間加熱した。該黒ずんだ反応混合物を室温まで冷却した。濃HClを加えて、pHを3にした。該溶液を次いで水(500 ml)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、4−カルボベンジルオキシ−1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸を得て、直接次工程に用いた。
【0084】
工程C
60℃に加温した上記4−カルボベンジルオキシ−1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸の氷酢酸溶液(200 ml)に、鉄粉(16 g)を何回かに分けて加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、1N HClを加えた。生じた沈殿物を濾過し、乾燥した。該クルードな物質を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルプラグを通して、40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。該濾液を濃縮して、白色の固形物として3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オンを得た(7.98 g, 3工程で68%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.38 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.18-5.19 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 1.65 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 338 [M+H]+.
【0085】
工程D
0℃に冷却した3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(4.0 g, 11.9 mmol)のDMF溶液(30 ml)に、N−ブロモコハク酸イミドのDMF溶液(30 ml)を20分かけて加えた。該有機反応液を0℃でさらに1.5時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色固形物を得た。該クルードな物質を温酢酸エチルから再結晶し、白色の固形物として8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オンを得た(3.84 g, 再結晶後の収率78 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.7.38 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.73-2.96 (m, 1H), 1.61 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 416 [M+H]+.
【0086】
工程E:カップリング方法:
8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]− キノキサリン−5(6H)−オン(415 mg, 1 mmol)のベンゼン溶液(10 ml)に、2−メチル−4−メトキシベンゼンボロン酸(332 mg, 2 mmol)、2M Na2CO3(2 ml)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35 mg,0.05 mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、黒色の残渣を得た。該残渣を酢酸エチルに取り、濾過して、3−カルボベンジルオキシ−8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(297 mg,65%)を得た。
【0087】
工程F:脱保護方法:
3−カルボベンジルオキシ−8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(0.38 mmol)の無水エタノール溶液(6 ml)に、10% Pd/C(150 mg)および過剰のシクロヘキセン(3 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。5時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、無色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート, メタノールで充填および溶離)で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た(30 mg,24%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.67 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 324.2 [M+H]+.
【0088】
実施例2
8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a] キノキサリンの調製
【化26】
工程A
0℃に冷却した8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(2.15 g, 5.2 mmol)のTHF溶液(30 ml)に、1M BH3−THF複合体THF溶液(16.25 ml,16.25 mmol)を加えた。反応液を25分かけてゆっくり室温まで加温し、加熱還流した。1.5時間後、反応液を室温まで冷却した。メタノールを加え、該混合物を濃縮して、黄色の残渣を得た。これを繰り返した。該クルードな物質を、バイオテージ(Biotage)社製フラッシュ 40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填および溶離)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(1.26 g, 60%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.38 (m, 5H), 6.72-6.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.53-6.59 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (bs, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 1.58 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 402 [M+H]+.
【0089】
工程B:一般的カップリング方法:
8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(0.5 mmol)のベンゼン溶液(5 ml)に、ボロン酸(1.0 mmol)、2M Na2CO3水溶液(1 ml)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.025 mmol)を加えた。該反応混合物を十分に脱気し、16時間加熱還流した。該黒色の反応混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮して、黒色の残渣を得た。これを塩化メチレンに溶かして、シリカゲルプラグを通して、40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。該濾液を濃縮して、残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート,20% 酢酸エチル/ヘキサンで充填および溶離)で精製し、白色の泡状物としてカップリングした生成物を得た。
【0090】
工程C:一般的脱保護方法:
CBzで保護したカップリングした生成物(0.21 mmol)の無水エタノール溶液(4 ml)に、10% Pd/Cおよび過剰のシクロヘキセン(2 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。4時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、無色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート, メタノールで充填および溶離)で精製し、白色の泡状物として二級アミン化合物を得た。
【0091】
標題化合物を、8−ブロモ−3カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、上記の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率35%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12-7.15 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 310 [M+H]+.
【0092】
実施例3
8−[4−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,4 a ,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化27】
標題化合物は、8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、実施例2の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率27%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20-7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.861 (s, 3H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 4H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 364 [M+H]+.
【0093】
実施例4
8−(2−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化28】
標題化合物は、8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、実施例2の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率24%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.26 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 6H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 280 [M+H]+.
【0094】
実施例5
8−(3−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化29】
標題化合物は、8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、実施例2の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率12%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28-7.33 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 280 [M+H]+.
【0095】
実施例6
8−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化30】
標題化合物は、8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、実施例2の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率10%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 3H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 280 [M+H]+.
【0096】
実施例7
8−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化31】
標題化合物は、8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンおよび所望のボロン酸化合物から、実施例2の工程BおよびCの一般的方法で調製した(全収率5%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69-7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.77 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 2.98-3.36 (m, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 352 [M+H]+.
【0097】
実施例8
9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンの調製
【化32】
工程A
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(10g,49 mmol)の水溶液(40 ml)に、水酸化ナトリウム水溶液(39 ml, 2.5 N)を加えた。硫酸銅(II)(6.5 g,26 mmol)の水溶液(80 ml)を加え、該濃青色の溶液を5℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(5 g,59 mmol)を1回で加え、続いてクロロギ酸ベンジル(7.7 ml, 54 mmol)のジオキサン溶液(40 ml)を10 分かけて滴下して加えた。重炭酸ナトリウムを加えて塩基性溶液にした。反応液を室温まで加温し、16時間攪拌した。沈殿物を濾過して、乾燥し、4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレート残渣を得て、直接次工程に用いた。
【0098】
工程B
4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートの水溶液(750 ml)に、エチレンジアミン四酢酸,二ナトリウム塩,二水和物(7.9 g, 21 mmol)を加え、該青色の混合物を3時間80℃に加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。該青色の残渣をDMSO(100 ml)に溶かした。2,4−ジクロロニトロベンゼン(6.66 g,35 mmol)およびトリエチルアミン(20 ml,143 mmol)を加え、該溶液を60℃で16時間加熱した。該黒ずんだ反応混合物を室温まで冷却した。濃HClを加えて、pHを3にした。該溶液を次いで水(500 ml)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の残渣として4−カルボベンジルオキシ−1−(4−クロロ−2− ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸を得て、直接次工程に用いた。
【0099】
工程C
60℃に加温した上記の残渣4−カルボベンジルオキシ−1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸の氷酢酸溶液(200 ml)に、鉄粉(14 g)を何回かに分けて加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、1N HClを加えた。生じた沈殿物を濾過し、乾燥した。該クルードな物質を塩化メチレンに溶かし、セライトプラグを通した。該濾液を濃縮して、黒ずんだ赤色の残渣を得た。これをバイオテージ(Biotage)社製40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填,30〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製し、灰白色の固形物として9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オンを得た(4.8 g, 3工程で収率37%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.37 (m, 5H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z= 372 [M+H]+.
【0100】
工程D
9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(1.45 g,3.9 mmol)のTHF溶液(50 ml)に、1M ホウ素−THF複合体THF溶液(12.2 ml, 12.2 mmol)を加えた。15分後、反応液を加熱還流した。MSで出発物質がなくなったことを確認後、反応混合物を室温まで冷却した。メタノールを加えて、該溶液を濃縮して、黄色の残渣を得た。これを繰り返し、該クルードな物質を、バイオテージ(Biotage)社製フラッシュ 40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填,25〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(898.3 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.38 (m, 5H), 6.56-6.66 (m, 2H), 6.37-6.40 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z= 358 [M+H]+.
【0101】
工程E
アルゴンを封入した二頚丸底フラスコに、酢酸パラジウム(II)(4 mg,0.0195 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(10 mg,0.02925 mmol)、 p−トリルボロン酸(80 mg,0.59 mmol)、フッ化カリウム(68 mg,1.17 mmol)、および9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(140 mg, 0.39 mmol)を加えた。脱気した1,4−ジオキサン(1 ml)を加え、該反応液を脱気し、100℃に20時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。1N NaOHを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート,塩化メチレンで充填,20〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製し、黄色の泡状物として9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(0.23 mmol, 60%)。
【0102】
工程F
9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(96 mg, 0.23 mmol)の無水エタノール溶液(4 ml)に、10% Pd/C(95 mg)および過剰のシクロヘキセン(2 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。6時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。これを逆相HPLCで精製し、二TFA塩として標題化合物を得た(30 mg, 26%)。
1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 6.87-7.44 (m, 7H), 3.24-3.43 (br m, 6H), 2.95 (br m, 1H), 2.34-2.44 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z= 280.3 [M+H]+.
【0103】
(有用性)
本発明の化合物は、以下に記述するアッセイで示されているように、神経伝達物質セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5−HT)および5−HT2受容体のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用のいずれかに関係する疾病または障害に対する治療に有用である。これらの疾病または障害に対する治療への利用には、これらに限らないが、食欲、気分、眠り、性的行動、および動脈狭窄を含む、セロトニンで影響を受ける多くの生物学的なプロセスを含み得る。これらの生物学的プロセスは、うつ病、不安症、精神病、および精神分裂病の情動障害に関するものを含む多くの中枢神経系(CNS)障害、並びに摂食障害、過食症、および肥満症のような食物摂取の障害にも重要である。本発明の化合物は潜在的に、セロトニンが関係している他の症状、例えば、片頭痛、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害、習慣性挙動、および強迫性障害、並びに頭痛、社会恐怖症、および胃腸管運動機能障害のような胃腸障害に関する症状の治療に有用である。最後に、本発明の化合物は潜在的に、例えばアルツハイマー疾患および脳/脊髄の外傷に代表される神経変性疾患および外傷性症状の治療に有用である。
【0104】
5−HT2Aおよび5−HT2C受容体のアンタゴニスト作用またはアゴニスト作用に関する各化合物の薬理学的な分析は、インビトロおよびインビボ試験で行われる。インビトロ分析には、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体でのKiの決定、およびIP3加水分解アッセイによる各受容体クラスでの機能(すなわち、アゴニスト作用またはアンタゴニスト作用)活性の評価を含めた。更なる受容体アッセイは、モノアミン受容体および有害な受容体(例えば、ヒスタミン、ドパミン、ムスカリン様)を超える5−HT2Aおよび5−HT2C受容体の受容体特異性を評価するのに用いた。IC50値またはKi値が約50マイクロモル濃度未満、好ましくは約0.1マイクロモル濃度未満、より好ましくは約0.01マイクロモル濃度未満である場合には、化合物は5−HT2Aアンタゴニストまたは5−HT2Cアゴニストとして活性であるとみなす。本明細書で開示されるアッセイを用いて、本発明の化合物は、5−HT2Aアンタゴニスト作用または5−HT2Cアゴニスト作用について約50マイクロモル濃度未満のIC50値を有することがわかった。
【0105】
インビボアッセイで、キパジン頭部攣縮、急性および慢性摂食モデル、不安症およびうつ病モデル(学習無力、高架式十字迷路、ゲラー・シーフター(Geller Siefter)、条件味覚嫌悪、味覚反応性、満腹連鎖(satiety sequence))を含む様々な行動パラダイムにおける化合物の活性を評価した。全体として、これらのモデルは、5−HT2Aアンタゴニスト(キパジン頭部攣縮、うつ病モデル)または5−HT2Cアゴニスト(摂食モデル、不安症モデルおよびうつ病モデル)として活性を反映し、バイオアベイラビリティ、代謝および薬物動態に関するある徴候を与える。
【0106】
放射性リガンド結合実験は、HEK293E細胞において発現される組換えヒト5−HT2Aおよび5−HT2C受容体について行った。本発明の化合物の、これらの受容体での結合親和性は、5−HT2Aまたは5−HT2Cで結合する[125I]−1−(2,5−ジメトキシ−4−ヨードフェニル)−2−アミノ−プロパン(DOI)と競合する能力で決定する。結合アッセイの一般的な引例には、1)ルカイテスらの文献[Lucaites VL,Nelson DL,Wainscott DB, BaezM (1996), Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci.,59 (13): 1081-95. J Med Chem 1988 Jan ; 31 (1): 5-7]、2)グレノンらの文献[Glennon RA,Seggel MR,Soine WH,Herrick−Davis K,Lyon RA,Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-amino-propane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31 (1): 5-7]および3)レオンハーズらの文献[Leonhardt S,Gorospe E,Hoffman BJ, Teitler M (1992), Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptaminelC and 5−hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol.,42 (2): 328-35]が含まれる。
【0107】
化合物の機能特性(効力および力価)は、受容体媒介のホスホイノシトール加水分解を刺激しまたは抑制するそれらの能力を評価することで、5−HT2Aまたは5−HT2C受容体を発現する全細胞において測定した。用いられる方法は以下に記載する。
【0108】
(インビトロ結合アッセイ)
HEK293E細胞における5−HT2Aおよび5−HT2C受容体の安定な発現
安定な細胞系は、リン酸カルシウムを用いてヒト5−HT2A、5−HT2B、または5−HT2C[VNV編集イソ型(VNV edited isoform)]cDNAを含むプラスミドで、293EBNA細胞をトランスフェクトして産生した。これらのプラスミドにはまた、受容体発現を進めるためのサイトメガロウイルス(CMV)即時型プロモーター、染色体外因子としてのそれらの維持のためのEBVオリP、およびハイグロマイシンB耐性を得るための大腸菌由来のhph遺伝子をも含めた(Horlick et al.,1997)。トランスフェクトされた細胞は、加湿環境下(5% CO2)、37℃で透析した10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で10日間保った。5−HT2A細胞をバルク処理のために攪拌培養に適用し、一方、付着培養として他の系統を維持するのに必要であった。採取の日に、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中洗浄し、カウントし、−80℃で保存した。
【0109】
膜調製物
アッセイの日に、5−HT2Aまたは5−HT2C受容体を発現する全細胞のペレット(約1×108細胞を含む)を氷上で解凍し、ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron) (PT−10,10秒間で6セット)を用いて、1.0 mM EDTAを含んだ50 mMトリス塩酸(pH 7.7)中ホモジネートした。ホモジネートを10分間、48,000×gで遠心分離し、得られたペレットをホモジネート化および遠心分離工程を繰り返して2度洗浄した。最終的なペレットを組織緩衝液中に再懸濁させ、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いたビチコニン酸(bichichoninic acid,BCA)アッセイ(Pierce Co.,IL)で、タンパク定量を行った。
【0110】
5−HT2A、および5−HT2C受容体に対する放射性リガンド結合アッセイ
放射性リガンド結合試験を行って、ヒト組換え5−HT2A、5−HT2B、および5−HT2C受容体についての化合物の結合親和性(KI値)を測定した(Fitzgerald et al.,1999)。アッセイは使い捨てポリプロピレン96ウェルプレート(Costar Corp.,Cambridge,MA)中実施し、組織緩衝液中の5−HT2A 、5−HT2B、または5−HT2C膜ホモジネート(10〜30 g/ウェル)を、競合する薬物(すなわち、新たに合成した化学物質)を含んだりまたは含まないで、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体については[125I]DOI(最終的に0.3〜0.5 nM)、または5−HT2B受容体については[3H]LSD(最終的に2〜2.5 nM)を含むアッセイ緩衝液(50 mM トリス塩酸、0.5 mM EDTA、10 mM パージリン、10 mM MgSO4、0.05% アスコルビン酸、pH 7.5)に添加して開始した。典型的な競合実験では、ある固定濃度の放射性リガンドを、二重濃度のリガンドと競合させた(10ピコモル濃度から10マイクロモル濃度の範囲で12濃度)。該反応混合物を平衡になるまで37℃で45分間インキュベートし、0.3% ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したGFFグラスファイバーフィルターで、素早く濾過(セルハーベスター;イノテック バイオシステム社,ミシガン州ランシング)することによって反応を終結させた。フィルターを氷冷した50 mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.5)で洗浄し、次いで5−HT2Aおよび5−HT2Cアッセイの場合にはガンマカウンターで、または5−HT2Bアッセイの場合には液体シンチレーション分光器でをカウントした。
【0111】
ホスホイノシチド加水分解試験
新たに合成した化合物のホスホイノシチド(PI)加水分解刺激能力は、上述のプロトコール(Berridge et al.,1982)の改変法(Egan et al., 1998)を用いて全細胞で追跡した。ヒト5−HT2A、5−HT2B、または5−HT2C受容体を発現するHEK293E細胞を、0.5 mM EDTAでリフト(lift)し、高濃度のグルコース、2 mMグルタミン、10%透析したウシ胎児血清、250 g/mlハイグロマイシンB、および250 g/ml G418を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco BRL)中のポリ−D−リジン被覆24ウェルプレート(バイオコート; ベクトン ディッキンソン,マサチューセッチュ ベッドフォード)上に100,000/ウェルの密度でプレートした。24〜48時間後、増殖培地を取り出し、ウシ胎児血清およびイノシトール(Gibco BRL)を含まないDMEMで置換した。次いで、該細胞を、最終濃度が0.5 uCi/ウェルのmyo−[3H]イノシトールを含むDMEM(血清またはイノシトールを含まない)で16〜18時間インキュベートした。このインキュベーション後、該細胞を10 mM LiClおよび10 M パージリンを含むDMEM(血清またはイノシトールを含まない)で洗浄し、次いで同じ培地であるが、いくつかの被験化合物のうち1つを含む培地を用いて30分間インキュベートした。培地を吸引し、該細胞を凍結融解によって溶解することによって、反応を停止させた。[3H]ホスホイノシチドをクロロホルム/メタノール(容積比1:2)で抽出し、アニオン交換クロマトグラフィ(Bio−Rad AGI−X8 レジン)で分離し、上述(Egan et al.,1998)のように液体シンチレーション分光器でカウントした。
【0112】
データ分析
競合実験からの平衡見かけ解離定数(Ki)は、反復性非線形回帰曲線−フィッティングプログラム(iterative nonlinear regression curve−fitting program)(グラフパッド プリズム;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて計算した。PI加水分解実験では、EC50は、ワンサイトの「偽」ヒルモデル(one-site 'pseudo' Hill model)[デルタグラフ;カリフォルニア州モンテレー:y=((Rmax−Rmin)/(1+R/EC50)nH)+Rmax,Rはレスポンス]を用いて計算した。Emax(最大のレスポンス)は各化合物でフィットさせた曲線最大値(正味のIP刺激(net IP stimulation))から得た。固有活性(IA)は、化合物のEmaxを5−HT(IA=1.0)のEmaxの百分率として表わすことで決定した。
【0113】
(セロトニン作動性リガンドについてのインビボ実験)
前臨床の効力、力価、および副作用の傾向
【0114】
a)抗セロトニン効力
ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮のアンタゴニスト作用。
5−HT受容体でのアゴニストであるキパジンは、ラットにおいて特徴的な頭部攣縮応答を生じさせる。5−HT受容体アンタゴニストは、この5−HTアゴニストで誘発される行動上の効果を有効に拮抗する(Lucki et al.,1984)。従って、ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮モデルは、5−HT受容体結合に相関したインビボ行動として機能できる。化合物は行動試験の30分前(およびキパジンの25分前)に投与し、用量に関係するキパジン応答のアンタゴニスト作用を測定する。
【0115】
b)抗精神病効力
ラットにおける条件回避レスポンス(CAR)の抑制。
試験チャンバーの格子床におくられる電気フットショック(0.75 mA)を一貫して(試験チャンバーの天井から吊るしたポールの上を登って)避けるように、ラットを訓練する。すべての抗精神病薬はこの条件回避応答を有効に抑制する(Arnt,1982)。この応答を抑制する化合物の能力は、潜在的な薬物候補の抗精神病薬的効力を測定する。
【0116】
c)錐体外路の副作用の傾向
ラットにおけるカタレプシーの誘発。
典型的な抗精神病薬は、臨床的に有効な用量で錐体外路の副作用(EPS)を生ずる。最も広く用いられるヒトにおけるEPS傾向の前臨床指標は、ラットにおける薬物誘発性カタレプシー症候群(Costall and Naylor,1975)、すなわち動物が外面的に強要された姿勢で固定されたままであることによる症状(ヒトにおける緊張性昏迷に類似する)である。ラットは化合物の経口投与後、薬物応答試験におけるカタレプシー誘発について試験される。
【0117】
d)CNS浸透 : インビボでの脳受容体占有
インビボ結合。
インビボでの受容体占有のレベルを測定するために、インビボ受容体結合プロトコールが用いられる。この方法では目的の受容体を標識するために、適当な放射性リガンドを用いる。例えば、ドーパミンD2および5−HT2A受容体の両方のインビボで測定するために、3H−N−メチルスピペロン(3H−NMSP)を用いることができる(Frost,et. al. 1987)。該方法は一夜絶食させたラット(またはマウス)が用いられる。化合物が目的の受容体に及ぼす効果を測定するために、通常経口で、例えば0.25%メトセル(Methocel)懸濁液中2マイクロリットル/体重グラムで、化合物を投与する。放射性標識した化合物(この例では3H−NMSP)は、静脈内尾静脈注射(10マイクロキュリーラベル/ラット200グラム)で投与する。時間経過実験を用いて、放射性標識化合物および非標識化合物の両方について、結合の最適時間を測定する。これら最適の時間枠は、続く用量−応答実験のすべてに用いる。化合物/放射性リガンド曝露の適当な時間枠後、該動物を屠殺し、関連する脳の領域を解剖し(5−HT2Aの場合は前頭皮質、およびD2受容体の場合は線条体)、それらの放射能含有量を調べる。非特異的な結合のレベルは、目的の受容体を含むと知られていない脳領域(この場合、小脳)を調べるか、または該受容体と薬理学的に相互作用することが知られている化合物の過剰量を投与して測定する。
【0118】
(引用文献)
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.
Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.
Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127-2134.
Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987-995.
Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.
Lucki, I, Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1): 133-139.
【0119】
(製剤および剤形)
本発明のセロトニンアゴニストおよびセロトニンアンタゴニスト化合物は、中枢神経系障害[肥満症、不安症、うつ病、精神病、 精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、活性な剤の該剤の活性部位との、すなわち哺乳類の体内における5−HT2受容体との接触で生ずるいずれかによる胃腸管運動の障害)]の制御治療または予防として投与され得る。それらは医薬品に通常用いられる方法で、治療剤単独で、または複数の治療剤の組合わせで投与できる。それらは単独で投与できるが、好ましくは選択される投与経路および標準的な医薬品製造に用いられる医薬用担体と共に投与される。
【0120】
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤(それぞれ徐放性または限時開放剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、 懸濁剤、シロップ剤、および乳剤のような経口投与剤で、投与され得る。同様に、該化合物はまた、静脈内(ボーラスまたは輸液)、腹腔内、皮下、または筋肉内投与形、並びに医薬の分野でよく知られているいずれの剤形によっても投与され得る。
【0121】
投与される製剤は、もちろん特定の薬剤の薬力学的特性、および投与の機序と経路のような公知のファクター(すなわち、受療者の年齢、健康状態および体重;症状の種類および範囲;併用している治療の種類;治療の頻度;および目的の効果)に基づいて変化する。一般的な手引きによれば、活性成分の1日あたりの投与量は、効果を示すには、体重キログラムあたり約0.001から約1000mg/kg、好ましくは約0.01から約100mg/kg、より好ましくは約0.1から約30mg/kgの範囲で期待され得る。都合よく、本発明の化合物は、1日一回で投与してもよく、または1日量を1日2、3、または4回に分けて投与してもよい。
【0122】
投与に適した組成物の製剤には、製剤単位あたり、約1 mgから約100 mgの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常組成物の全重量の約0.5〜95重量%の量が存在する。活性成分は、固形製剤(例えば、カプセル剤、錠剤および散剤)、または液体製剤(例えば、エリキシル剤、シロップ剤および懸濁剤)で、経口投与され得る。それはまた無菌液体製剤で、非経口投与され得る。
【0123】
ゼラチンカプセルには活性成分と粉末の担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含む。同様の希釈剤が錠剤を成形するのに使うことができる。錠剤およびカプセル剤のいずれも、一定時間にわたって薬剤を持続放出し得る徐放製剤として製造することができる。打錠した錠剤は、不快な味をマスクし、また大気から錠剤を保護するために糖衣またはフイルムコートすることができるし、さらに消化管で選択的に崩壊する腸溶コーティングをすることもできる。経口投与液剤は、患者に受け入れやすくするために、着色料および香料を含むことができる。
【0124】
一般に、水、適当な油、生理食塩水、デキストロース(ブドウ糖)その他の糖水溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコールは、非経口溶液の適当な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性の塩、適当な安定化剤を含み、必要なら緩衝剤を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような抗酸化剤は、単独または組合わせて、適当な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびEDTAナトリウムも用いることができる。さらに、非経口溶液には、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールのような保存剤を含むことができる。適当な医薬用担体は、本技術分野で標準的な参考書であるレミントンの薬学[Remincrton's Pharmaceutical Sciences]に記載されている。
【0125】
本発明の化合物の投与に対し有用な医薬剤形は、以下に記述できる。
【0126】
カプセル剤
標準的な2ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分(100 mg)、乳糖(150 mg)、セルロース(50 mg)、およびステアリン酸マグネシウム(6 mg)を充填することで、多量の単位カプセルを調製することができる。
【0127】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性の油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分100 mgを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセルを次いで洗浄し、乾燥する。
【0128】
錠剤
単位用量が活性成分(100 mg)、コロイド状の二酸化ケイ素(0.2 mg)、ステアリン酸マグネシウム(5 mg)、微晶質のセルロース(275 mg)、デンプン(11 mg)および乳糖(98.8 mg)となるように調整し、常法に従って多量の錠剤を調製する。味をよくするためまたは吸収を遅らせるなどの目的で適当なコーティングを施してもよい。
【0129】
懸濁剤
水溶性の懸濁剤は、5 mLあたり微細化した活性成分(25 mg)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(200 mg)、安息香酸ナトリウム(5 mg)、米国薬局方ソルビトール溶液(1.0g)、およびバニリン(0.025mL)を含むよう経口投与用に調製することができる。
【0130】
注射剤
注射による投与に適した非経口用組成物は、活性成分(重量比1.5%)をプロピレングリコールおよび水の混液(容積比10%)中攪拌して、調製できる。該溶液は一般に用いられる技術で滅菌される。
Claims (22)
- 式(I):
R1は
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル、
C3 〜 7シクロアルキル、
Zで置換されたC1 〜 6アルキル、
Zで置換されたC2 〜 6アルケニル、
Zで置換されたC2 〜 6アルキニル、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
Yで置換されたC1 〜 3アルキル、
Yで置換されたC2 〜 3アルケニル、
Yで置換されたC2 〜 3アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Yは、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ−(C1 〜 3アルキル)−Zで置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
ハロ、
C1 〜 3ハロアルキル、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員環を形成する。
各R4は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10の炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、
H、
0〜2個のR10Aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR10Aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR10Aで置換されたC2 〜 4アルキニル、および
C1 〜 4アルコキシ
から選ばれる。
R10Aは、
C1 〜 4アルコキシ、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、
0〜3個のR33で置換されたフェニル、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜2個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)Rl5、NR12C(O)ORl5、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリールおよび
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1 〜 4アルキルであって、R6がHまたはC1 〜 4アルキルである場合には、R7、R8およびR9の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩。 - 式(I)の請求項1に記載の化合物:
[該式(I)中、
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル
C3 〜 7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1 〜 4アルキル、、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルである。
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルである。
R7は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R9は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシおよび(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ
から選ばれる。
R11は、0〜5個のR33で置換されたアリールである。
R12は、0〜5個のR33で置換されたアリールであって、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルコキシ−
から選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R7またはR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]。 - 式(I)の請求項2に記載の化合物:
[該式(I)中、
R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3 〜 6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12R13、R11、R11で置換されたメチルおよび0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R8は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12Rl3、R11、R11で置換されたメチル、および0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R9は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−、および
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれて、
R13は、H、メチルまたはエチルであるか;
R12およびR13は一緒になって、5または6員の環(これは、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリニルから選ばれる)を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、および−NO2から選ばれる。
但し、R7およびR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]。 - 式(I)の請求項2に記載の化合物:
[該式(I)中、
R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−エチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CHから選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
R8は、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フロオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、
2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−OMe−5−F−フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル−、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、
フェニル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、 (2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF-フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−C1−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH−、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−、および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる。そして、
R9は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]。 - 式(I−a):
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRl0−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−NR10CH2−または−CH2NR10−である。
nは、1または2である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 8アルキル、
C2 〜 8アルケニル、
C2 〜 8アルキニル、
C3 〜 7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルであるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−およびC1 〜 3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる]
の請求項1に記載の化合物。 - 式(I−b):
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−または−CH2S−である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1 〜 6アルキル、
C2 〜 6アルケニル、
C2 〜 6アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 4アルケニル、および
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 4アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12Rl3、 NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 6ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 6アルコキシ、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12Rl3、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N,OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、およ
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる]
の請求項5に記載の化合物。 - 式(I−b):
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−または−SCH2−である。
R1は、
H、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環系、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10の炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、1個のN、2個のN、3個のN、1個のNと1個のOおよび1個のNと1個のSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜2個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(ここで、置換基はOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキルおよびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキルおよびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]
の請求項5に記載の化合物。 - 請求項7に記載の化合物:
[該化合物中、
Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、Br、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHRl5
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2 〜 4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニルおよびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式へテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1 〜 6アルキル、C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C3 〜 6シクロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 4ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 4アルキルオキシ−、C1 〜 4アルキルチオ−、C1 〜 4アルキル−C(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)NH−、C1 〜 4アルキル−OC(=O)−、C1 〜 4アルキル−C(=O)O−、C3 〜 6シクロアルキル−オキシ−、C3 〜 6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1 〜 6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2 〜 6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1 〜 4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、およびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、C1 〜 3アルコキシ、C1 〜 3ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、およびC1 〜 3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ
から選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]。 - 請求項8に記載の化合物:
[該化合物中、
Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1 〜 5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2 〜 3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3 〜 6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
R11、
R11で置換されたメチル、
0〜2個のR33で置換されたフェニル、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれ、そして
R13は、H、メチルまたはエチルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニルおよびモルホリルから選ばれる5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる]。 - 式(I−b):
R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−メチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CH
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選ばれる。
R8は、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、
メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、ブチルC(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルCO2−、エチルCO2−、プロピルCO2−、イソプロピルCO2−、ブチルCO2−、フェニルCO2−、
ジメチルアミノ−S(=O)−、ジエチルアミノ−S(=O)−、ジプロピルアミノ−S(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−S(=O)−、ジブチルアミノ−S(=O)−、ジフェニルアミノ−S(=O)−、
ジメチルアミノ−SO2−、ジエチルアミノ−SO2−、ジプロピルアミノ−SO2−、ジイソプロピルアミノ−SO2−、ジブチルアミノ−SO2−、ジフェニルアミノ−SO2−、
ジメチルアミノ−C(=O)−、ジエチルアミノ−C(=O)−、ジプロピルアミノ−C(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−C(=O)−、ジブチルアミノ−C(=O)−、ジフェニルアミノ−C(=O)−、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
メチル−C(=O)NH−、エチル−C(=O)NH−、プロピル−C(=O)NH−、イソプロピル−C(=O)NH−、ブチル−C(=O)NH−、フェニル−C(=O)NH−、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チオフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−MeO−5−F-フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、(2−Cl−フェニル)−CH=CH−、(3−Cl−フェニル)−CH=CH−、(2,6−ジF−フェニル)−CH=CH−、−CH2CH=CH2、フェニル−CH=CH−、(2−Me−4−MeO−フェニル)−CH=CH−、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、EtCO2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2CH2−、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、フェニル−S−、Me2N−、1−ピロリジニル、
フェニル−NH−、ベンジル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、(2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF−フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−C1−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−C1−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−C1−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる]
の請求項5に記載の化合物。 - 式(I):
R1は、
Zで置換されたC1 〜 6アルキル、
Zで置換されたC2 〜 6アルケニル、
Zで置換されたC2 〜 6アルキニル、
Zで置換されたC3 〜 6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
0〜2個のR2で置換されたC1 〜 6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2 〜 6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、−S(O)R2、−S(O)2R2、−S(O)2NR2R3および−NR3S(O)2R2から選ばれる。
各R2は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R4は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、(C1 〜 4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR11で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、C2 〜 4アルキニル、およびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1 〜 8アルキル、C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4ハロアルキル、C1 〜 8アルコキシ、C3 〜 10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)Rl2、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
C1 〜 4アルキル、
C2 〜 4アルケニル、
C2 〜 4アルキニル、
C3 〜 6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3 〜 10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1 〜 4アルキル、C2 〜 4アルケニル、およびC2 〜 4アルキニルから選ばれるか;あるいは、
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R14は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、
C1 〜 3アルキル、C2 〜 3アルケニル、C2 〜 3アルキニル、C3 〜 5シクロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル、C1 〜 3ハロアルキル−オキシ−、C1 〜 3アルキルオキシ−、C1 〜 3アルキルチオ−、C1 〜 3アルキル−C(=O)−、およびC1 〜 3アルキル−C(=O)NH−
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2 〜 8アルケニル、C2 〜 8アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルケニル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2 〜 6アルケニル、C2 〜 6アルキニル、C1 〜 4アルコキシ、C1 〜 4ハロアルキル、C3 〜 6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1 〜 4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3 〜 6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1 〜 4アルキルおよびC1 〜 4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1 〜 4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1 〜 4アルキルから選ばれる。
各R47は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−SO2(C1 〜 4アルキル)、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)およびC(=O)Hから選ばれる。そして、
各R48は独立して、H、C1 〜 4アルキル、−C(=O)NH(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)O(C1 〜 4アルキル)、−C(=O)(C1 〜 4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1 〜 4アルキルであって、R6がHまたはC1 〜 4アルキルである場合には、R1はC1 〜 6アルキルではない]
の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩。 - 請求項11に記載の化合物:
[該化合物中、
R1は、
Zで置換されたエチル、
Zで置換されたプロピル、
Zで置換されたブチル、
Zで置換されたプロペニル、
Zで置換されたブテニル、
R2で置換されたエチル、、
R2で置換されたプロピル、
R2で置換されたブチル、
R2で置換されたプロペニル、および
R2で置換されたブテニル
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
0〜3個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR42で置換されたナフチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロプロピル、
0〜3個のR41で置換されたシクロブチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロペンチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロヘキシル、
0〜3個のR41で置換されたピリジル、
0〜3個のR41で置換されたインドリル、
0〜3個のR41で置換されたインドリニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾイミダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾトリアゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾチエニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾフラニル、
0〜3個のR41で置換されたフタルイミド−1−イル、
0〜3個のR41で置換されたインデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換された2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換されたインダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロキノリニル、および
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロ−イソキノリニル
から選ばれる。
各R3は独立して、H、メチルおよびエチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、HまたはC1 〜 4アルキルであって、
R6は、HまたはC1 〜 4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、−CF3および−OCF3から選ばれる。
各R41は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
各R42は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R47は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、−C(=O)NH(メチル)、−C(=O)NH(エチル)、−SO2(メチル) 、−SO2(エチル) 、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(メチル)、−C(=O)O(エチル)、−C(=O)(メチル)、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる。
各R48は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−C(=O)NH(メチル) 、−C(=O)NH(エチル) 、−C(=O)O(メチル) 、−C(=O)O(エチル) 、−C(=O)(メチル) 、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる]。 - 請求項11に記載の化合物:
[該化合物中、
R1は、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ブロモ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−(3,4−ジクロロ−フェニル)フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−クロロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−t−ブチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3,4−ジフルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−メトキシ−5−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−1−ナフチル)、
−(CH2)3C(=O)(ベンジル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ピリジル)、
−(CH2)3C(=O)(3−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3S(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(フェニル)、
−(CH2)3O(3−ピリジル)、
−(CH2)3O(4−ピリジル)、
−(CH2)3O(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3N(メチル)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CO2(エチル)、
−(CH2)3C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)3C(=O)NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)3(3−インドリル)、
−(CH2)3(1−メチル−3−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリニル)、
−(CH2)3(1−ベンズイミダゾリル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)3(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)、
−(CH2)2C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−CH2CH2(3−インドリル)、
−CH2CH2(1−フタルイミジル)、
−(CH2)4C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)4CO2(エチル)、
−(CH2)4C(=O)(フェニル)、
−(CH2)4(シクロヘキシル)、
−(CH2)3CH(フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(フェニル)2、
−CH2CH2CH=CMe(4−F−フェニル)、
−(CH2)3CH(4−フルオロ−フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(4−フルオロ−フェニル)2、
−(CH2)3CH(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3(1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(7−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Cl−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Br−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHMe−フェニル)、
−(CH2)3(1−ベンゾチエン−3−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(9H−プリン−9−イル)、
−(CH2)3(7H−プリン−7−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCO2Et−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)NHEt−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCHO−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−OH−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−MeS−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CO2Me、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−F−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−Cl−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(4−Cl−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−MeO−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(3−Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−Me−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(フェニル)、
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R6は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ベンジル、
HC(=O)−、メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、n−ブチルC(=O)−、イソブチルC(=O)−、sec−ブチルC(=O)−、tert−C(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルC(=O)NH−、エチルC(=O)NH−、プロピルC(=O)NH−、イソプロピルC(=O)NH−、n−ブチルC(=O)NH−、イソブチルC(=O)NH−、sec−ブチルC(=O)NH−、tert−ブチルC(=O)NH−、フェニルC(=O)NH−、
メチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、n−ブチルアミノ−、イソブチルアミノ−、sec−ブチルアミノ−、tert−ブチルアミノ−、フェニルアミノ−、
から選ばれる。
ただし、置換基:R7、R8およびR9の内の2つは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]。 - 医薬的に許容し得る担体、および請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を含有する、医薬組成物。
- 医薬的に許容し得る担体、および請求項11、12もしくは13のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を含有する、医薬組成物。
- 治療が必要な患者に請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、5HT2C受容体の調節に関連する障害を患っているヒトの治療方法。
- 該化合物が5HT2Cアゴニストである、請求項16に記載の5HT2C受容体の調節に関連する障害を患っているヒトの治療方法。
- 治療が必要な患者に請求項11、12もしくは13のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、5HTA2受容体の調節に関連する障害を患っているヒトの治療方法。
- 該化合物が5HTA2アンタゴニストである、請求項18に記載の5HT2A受容体の調節に関連する障害を患っているヒトの治療方法。
- 治療が必要な患者に請求項1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、肥満症の治療方法。
- 治療が必要な患者に請求項11、12もしくは13のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、精神分裂病の治療方法。
- 治療が必要な患者に請求項11、12もしくは13のいずれか1つに記載の化合物またはそれらの医薬的に許容し得る塩の治療上の有効量を投与することからなる、うつ病の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25676500P | 2000-12-20 | 2000-12-20 | |
PCT/US2001/049374 WO2002059127A2 (en) | 2000-12-20 | 2001-12-19 | Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009114360A Division JP5117440B2 (ja) | 2000-12-20 | 2009-05-11 | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004524298A true JP2004524298A (ja) | 2004-08-12 |
JP2004524298A5 JP2004524298A5 (ja) | 2005-12-22 |
JP4346307B2 JP4346307B2 (ja) | 2009-10-21 |
Family
ID=22973498
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002559429A Expired - Fee Related JP4346307B2 (ja) | 2000-12-20 | 2001-12-19 | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 |
JP2009114360A Expired - Fee Related JP5117440B2 (ja) | 2000-12-20 | 2009-05-11 | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009114360A Expired - Fee Related JP5117440B2 (ja) | 2000-12-20 | 2009-05-11 | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6638934B2 (ja) |
EP (1) | EP1345942B9 (ja) |
JP (2) | JP4346307B2 (ja) |
KR (1) | KR20030069192A (ja) |
CN (1) | CN1505631A (ja) |
AT (1) | ATE318819T1 (ja) |
AU (1) | AU2002248216B2 (ja) |
BG (1) | BG107864A (ja) |
BR (1) | BR0116347A (ja) |
CA (1) | CA2431970A1 (ja) |
DE (1) | DE60117617T2 (ja) |
EE (1) | EE200300301A (ja) |
ES (1) | ES2260335T3 (ja) |
HU (1) | HUP0303513A3 (ja) |
IL (1) | IL156201A0 (ja) |
IS (1) | IS6850A (ja) |
MX (1) | MXPA03005437A (ja) |
NO (1) | NO20032795L (ja) |
PL (1) | PL366060A1 (ja) |
RU (1) | RU2003121406A (ja) |
SK (1) | SK7022003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002059127A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200304303B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6638934B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin receptor agonist and antagonists ligands |
US7244843B2 (en) | 2003-10-07 | 2007-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of serotonin receptors |
GB0417558D0 (en) * | 2004-08-06 | 2004-09-08 | Merck Sharp & Dohme | Novel combination therapy |
EP2248524A3 (en) | 2004-08-25 | 2011-03-09 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same |
EP2742936A1 (en) | 2006-05-16 | 2014-06-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compound and use thereof |
EP2789338A3 (en) | 2007-11-15 | 2015-01-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyridine derivate and use thereof |
JPWO2011071136A1 (ja) | 2009-12-11 | 2013-04-22 | アステラス製薬株式会社 | 線維筋痛症治療剤 |
US20130267500A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-10-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists in the treatment of disorders ameliorated by reduction of norepinephrine level |
WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
WO2015066344A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use |
EP3733204A4 (en) | 2017-12-27 | 2021-09-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | THERAPEUTIC FOR EXERCISE INCONTINENCE AND STAIR INCONTINENCE |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4115577A (en) | 1972-06-19 | 1978-09-19 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4183936A (en) | 1972-06-19 | 1980-01-15 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzheterocycles |
US4238607A (en) | 1972-06-19 | 1980-12-09 | Endo Laboratories Inc. | Pyridopyrrolo benzheterocycles |
US3914421A (en) | 1972-06-19 | 1975-10-21 | Endo Lab | Pyridopyrrolobenzheterocycles for combatting depression |
US4013652A (en) | 1972-06-19 | 1977-03-22 | Endo Laboratories, Inc. | Pyridopyrrolobenzoxazine |
US4219550A (en) | 1978-11-09 | 1980-08-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Cis- and trans- octahydropyridopyrrolobenzheterocycles |
HUT61548A (en) | 1990-08-27 | 1993-01-28 | Sandoz Ag | Process for producing indolonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds |
AR022687A1 (es) | 1998-12-17 | 2002-09-04 | Wyeth Corp | Derivados de 2,3,4,4a-tetrahidro-1h-pirazino[1,2-a] quinoxalin-5(6h)ona, una composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de losmedicamentos. |
US6638934B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-10-28 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Substituted pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin receptor agonist and antagonists ligands |
-
2001
- 2001-12-19 US US10/026,404 patent/US6638934B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 CN CNA01822704XA patent/CN1505631A/zh active Pending
- 2001-12-19 DE DE60117617T patent/DE60117617T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 SK SK702-2003A patent/SK7022003A3/sk unknown
- 2001-12-19 KR KR10-2003-7008273A patent/KR20030069192A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 CA CA002431970A patent/CA2431970A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-19 EP EP01997097A patent/EP1345942B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 JP JP2002559429A patent/JP4346307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-12-19 PL PL01366060A patent/PL366060A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 ES ES01997097T patent/ES2260335T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-19 IL IL15620101A patent/IL156201A0/xx unknown
- 2001-12-19 BR BR0116347-7A patent/BR0116347A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 WO PCT/US2001/049374 patent/WO2002059127A2/en active IP Right Grant
- 2001-12-19 RU RU2003121406/04A patent/RU2003121406A/ru not_active Application Discontinuation
- 2001-12-19 MX MXPA03005437A patent/MXPA03005437A/es unknown
- 2001-12-19 AU AU2002248216A patent/AU2002248216B2/en not_active Ceased
- 2001-12-19 EE EEP200300301A patent/EE200300301A/xx unknown
- 2001-12-19 AT AT01997097T patent/ATE318819T1/de active
- 2001-12-19 HU HU0303513A patent/HUP0303513A3/hu not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-05-30 BG BG107864A patent/BG107864A/bg unknown
- 2003-06-02 ZA ZA200304303A patent/ZA200304303B/en unknown
- 2003-06-18 IS IS6850A patent/IS6850A/is unknown
- 2003-06-19 NO NO20032795A patent/NO20032795L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-11 JP JP2009114360A patent/JP5117440B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MXPA03005437A (es) | 2003-09-10 |
IL156201A0 (en) | 2003-12-23 |
JP5117440B2 (ja) | 2013-01-16 |
ATE318819T1 (de) | 2006-03-15 |
CA2431970A1 (en) | 2002-08-01 |
EP1345942A2 (en) | 2003-09-24 |
IS6850A (is) | 2003-06-18 |
ZA200304303B (en) | 2004-09-02 |
EP1345942B9 (en) | 2006-11-15 |
AU2002248216B2 (en) | 2007-03-01 |
HUP0303513A3 (en) | 2005-12-28 |
DE60117617D1 (de) | 2006-04-27 |
BR0116347A (pt) | 2004-07-06 |
ES2260335T3 (es) | 2006-11-01 |
CN1505631A (zh) | 2004-06-16 |
NO20032795D0 (no) | 2003-06-19 |
KR20030069192A (ko) | 2003-08-25 |
WO2002059127A3 (en) | 2002-10-03 |
EE200300301A (et) | 2003-10-15 |
NO20032795L (no) | 2003-08-04 |
SK7022003A3 (en) | 2004-08-03 |
JP4346307B2 (ja) | 2009-10-21 |
JP2009215304A (ja) | 2009-09-24 |
RU2003121406A (ru) | 2004-12-27 |
WO2002059127A2 (en) | 2002-08-01 |
DE60117617T2 (de) | 2007-01-25 |
PL366060A1 (en) | 2005-01-24 |
HUP0303513A2 (hu) | 2004-01-28 |
EP1345942B1 (en) | 2006-03-01 |
BG107864A (bg) | 2004-03-31 |
US6638934B2 (en) | 2003-10-28 |
US20020177596A1 (en) | 2002-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5117440B2 (ja) | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 | |
JP4231290B2 (ja) | セロトニンの作動薬および拮抗薬としての置換されたピリドインドール | |
JP4863591B2 (ja) | 置換複素環縮合ガンマーカルボリン | |
JP4386639B2 (ja) | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピロロキノリン化合物およびピリドキノリン化合物 | |
AU2002248216A1 (en) | Pyrazinoquinoxaline derivatives as serotonin agonists and antagonists | |
US6780862B2 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands | |
AU2002246725A1 (en) | Aryl and aminoaryl substituted serotonin receptor agonist and antagonist ligands |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040929 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040929 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080527 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20080528 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080812 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090511 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20090602 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090630 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090714 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120724 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130724 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |