JP5117440B2 - セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換されたピラジノキノキサリン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1〜8アルキル、
C2〜8アルケニル、
C2〜8アルキニル、
C3〜7シクロアルキル、
Zで置換されたC1〜6アルキル、
Zで置換されたC2〜6アルケニル、
Zで置換されたC2〜6アルキニル、
Zで置換されたC3〜6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
Yで置換されたC1〜3アルキル、
Yで置換されたC2〜3アルケニル、
Yで置換されたC2〜3アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたC1〜6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Yは、
Zで置換されたC3〜6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
−(C1〜3アルキル)−Zで置換されたC3〜6シクロアルキル、
−(C1〜3アルキル)−Zで置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ−(C1〜3アルキル)−Zで置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
ハロ、
C1〜3ハロアルキル、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルおよびC1〜4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員環を形成する。
各R4は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1〜4アルキルであって、
R6は、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10の炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、
H、
0〜2個のR10Aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR10Aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR10Aで置換されたC2〜4アルキニル、および
C1〜4アルコキシ
から選ばれる。
R10Aは、
C1〜4アルコキシ、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6炭素環基、
0〜3個のR33で置換されたフェニル、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1、2または3個含有し、且つ0〜2個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)Rl5、NR12C(O)ORl5、NR12S(O)2Rl5およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして、
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜3ハロアルキル−オキシ−およびC1〜3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)および
置換されたC2〜6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリールおよび
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3〜6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1〜4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1〜4アルキル、−C(=O)NH(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)O(C1〜4アルキル)、−C(=O)(C1〜4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1〜4アルキルであって、R6がHまたはC1〜4アルキルである場合には、R7、R8およびR9の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
[R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1〜8アルキル、
C2〜8アルケニル、
C2〜8アルキニル
C3〜7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1〜6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1〜4アルキル、、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のへテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)、
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1〜4アルキルである。
R6は、HまたはC1〜4アルキルである。
R7は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、NR12Rl3、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
R11で置換されたメチル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6炭素環基、および
0〜5個のR33で置換されたアリール
から選ばれる。
R9は、
H、F、Cl、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシおよび(C1〜4ハロアルキル)オキシ
から選ばれる。
R11は、0〜5個のR33で置換されたアリールである。
R12は、0〜5個のR33で置換されたアリールであって、
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜3ハロアルキル−オキシ−およびC1〜3アルコキシ−
から選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2〜6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3〜6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1〜4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、C1〜4アルキル、−C(=O)NH(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)O(C1〜4アルキル)、−C(=O)(C1〜4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R7またはR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物を提供する。
[R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1〜5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2〜5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3〜6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12R13、R11、R11で置換されたメチルおよび0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R8は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、NR12Rl3、R11、R11で置換されたメチル、および0〜2個のR33で置換されたフェニルから選ばれる。
R9は、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−、および
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれて、
R13は、H、メチルまたはエチルであるか;
R12およびR13は一緒になって、5または6員の環(これは、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、メチルピペリジニル(メチルpiperizinyl)およびモルホリニルから選ばれる)を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CN、および−NO2から選ばれる。
但し、R7およびR8の少なくとも1個は、1)1〜5個のR33で置換されたアリール基;2)1〜5個のR33で置換されたアリールメチル基;または3)−NR12R13(ここで、R12は1〜5個のR33で置換されたアリール基である)のいずれかでなければいけない]
の新規な化合物を提供する。
[R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルペンチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−エチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CHから選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
R8は、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フロオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、
2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−OMe−5−F−フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル−、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、
フェニル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、 (2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF-フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−C1−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH−、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−、および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる。そして、
R9は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NRl0−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−NR10CH2−または−CH2NR10−である。
nは、1または2である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1〜8アルキル、
C2〜8アルケニル、
C2〜8アルキニル、
C3〜7シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1〜6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
各R2は独立して、
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2Rl5、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルであるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜3ハロアルキル−オキシ−およびC1〜3アルキルオキシ−
から選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2〜6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3〜6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1〜4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−または−CH2S−である。
R1は、
H、
C(=O)R2、
C(=O)OR2、
C1〜6アルキル、
C2〜6アルケニル、
C2〜6アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜2個のR2で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜4アルケニル、および
0〜2個のR2で置換されたC2〜4アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12Rl3、 NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12Rl3、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N,OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜3個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47およびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2〜6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、およ
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3〜6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1〜4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
Xは、−CH2−、−O−、−S−、−CH2CH2−、−OCH2−または−SCH2−である。
R1は、
H、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1〜3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3〜6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R7およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
R8は、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環系、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10の炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、そして
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、1個のN、2個のN、3個のN、1個のNと1個のOおよび1個のNと1個のSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有し、不飽和または一部飽和であり、そして0〜2個のR16で置換されている)
を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2〜6アルケニル(ここで、置換基はOH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキルおよびC1〜3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC1〜3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルである。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
[Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜4シクロアルキル、
0〜1個のR2で置換されたC1〜3アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルキニル
から選ばれる。
各R2は独立して、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR41で置換されたC3〜6炭素環基、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
H、F、Cl、Br、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜2個のR11で置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR11で置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHRl5
から選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR33で置換されたC3〜10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1、2または3個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれる。
各R12は独立して、
0〜1個のR12aで置換されたC1〜4アルキル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルケニル、
0〜1個のR12aで置換されたC2〜4アルキニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R12aは独立して、
0〜5個のR33で置換されたフェニル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれ、そして
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニルおよびC2〜4アルキニルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式へテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルから選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)を形成し得る。
各R14は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R15は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、−C(=O)H、
フェニル、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜6シクロアルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルキル−オキシ−、C1〜4アルキルオキシ−、C1〜4アルキルチオ−、C1〜4アルキル−C(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)NH−、C1〜4アルキル−OC(=O)−、C1〜4アルキル−C(=O)O−、C3〜6シクロアルキル−オキシ−、C3〜6シクロアルキルメチル−オキシ−、
置換されたC1〜6アルキル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1〜4アルキル)CO2−である)、および
置換されたC2〜6アルケニル(該置換基は、OH、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−SO2R45、−NR46R47、NR46R47C(=O)−、または(C1〜4アルキル)CO2−である)
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、
C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、およびC1〜3アルキル
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、C1〜3アルコキシ、C1〜3ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、およびC1〜3アルキル
から選ばれる。
R43は、各々0〜3個のR44で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルまたはピリジルである。
各R44は独立して、
H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、
メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシ
から選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。そして、
各R47は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
[Xは、−CH2−、−O−または−S−である。
R1は、
H、
0〜1個のR2で置換されたC1〜5アルキル、
0〜1個のR2で置換されたC2〜5アルケニル、および
0〜1個のR2で置換されたC2〜3アルキニル
から選ばれる。
R2は、C3〜6シクロアルキルである。
R4aは、Hである。
R4bは、Hである。
R7およびR9は各々独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる。
R8は、
R11、
R11で置換されたメチル、
0〜2個のR33で置換されたフェニル、
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R11は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれる。
R12は、
0〜5個のフルオロで置換されたフェニル−、
0〜3個のR33で置換されたナフチル−、
R33で置換された2−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COCH2CH2)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CCH(OMe))−フェニル−、
R33で置換された2−(H3COC(=O))−フェニル−、
R33で置換された2−(HOCH2CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−((MeOC=O)CH=CH)−フェニル−、
R33で置換された2−(メチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(エチル)−フェニル−、
R33で置換された2−(i−プロピル)−フェニル−、
R33で置換された2−(F3C)−フェニル−、
R33で置換された2−(NC)−フェニル−、
R33で置換された2−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された2−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された2−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(NC)−フェニル−、
R33で置換された3−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された3−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された3−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(NC)−フェニル−、
R33で置換された4−(フルオロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(クロロ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CS)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CO)−フェニル−、
R33で置換された4−(エトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−プロポキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(i−ブトキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2C(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CC(=O))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−((H3C)2CHCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH2CH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(H3CCH(OH))−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロプロピルオキシ)−フェニル−、
R33で置換された4−(シクロブチルオキシ)−フェニル−、および
R33で置換された4−(シクロペンチルオキシ)−フェニル−
から選ばれ、そして
R13は、H、メチルまたはエチルから選ばれるか;
R12およびR13は一緒になって、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、メチルピペリジニル(piperizinyl)およびモルホリルから選ばれる5または6員の環を形成するか;あるいは、
Nと結合したR12およびR13は一緒になって、9または10員の二環式ヘテロ環系(これは、N、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有し、インドリル、インドリニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾリニルおよびベンゾトリアゾリルからなる群から選ばれ、そして0〜1個のR16で置換されている)
を形成し得る。
R15は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R16は独立して、H、OH、F、Cl、CN、NO2、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから選ばれる。そして、
各R33は独立して、H、F、Cl、−CH3、−OCH3、−CF3、−OCF3、−CNおよび−NO2から選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
R1は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、2−プロピル、2−ブチル、2−ペンチル、2−ヘキシル、2−メチルプロピル、2−メチルブチル、2−メチルペンチル、2−エチルブチル、3−メチルペンチル、3−メチルブチル、4−メチルペンチル、2−フルオロエチル、2,2−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、トランス−2−ブテニル、3−メチル−ブテニル、3−ブテニル、トランス−2−ペンテニル、シス−2−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、3,3−ジクロロ−2−プロペニル、トランス−3−フェニル−2−プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、−CH=CH2、−CH2−CH=CH2、−CH=CH−CH3、−C≡CH、−C≡C−CH3および−CH2−C≡CH
から選ばれる。
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R7およびR9は各々独立して、水素、フルオロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメトキシから選ばれる。
R8は、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、
メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、ブチルC(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルCO2−、エチルCO2−、プロピルCO2−、イソプロピルCO2−、ブチルCO2−、フェニルCO2−、
ジメチルアミノ−S(=O)−、ジエチルアミノ−S(=O)−、ジプロピルアミノ−S(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−S(=O)−、ジブチルアミノ−S(=O)−、ジフェニルアミノ−S(=O)−、
ジメチルアミノ−SO2−、ジエチルアミノ−SO2−、ジプロピルアミノ−SO2−、ジイソプロピルアミノ−SO2−、ジブチルアミノ−SO2−、ジフェニルアミノ−SO2−、
ジメチルアミノ−C(=O)−、ジエチルアミノ−C(=O)−、ジプロピルアミノ−C(=O)−、ジ−イソプロピルアミノ−C(=O)−、ジブチルアミノ−C(=O)−、ジフェニルアミノ−C(=O)−、
2−クロロフェニル、2−フルオロフェニル、2−ブロモフェニル、2−シアノフェニル、2−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシフェニル、2−トリフルオロメトキシフェニル、
3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、3−ブロモフェニル、3−シアノフェニル、3−メチルフェニル、3−エチルフェニル、3−プロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、3−ブチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、3−イソプロポキシフェニル、3−トリフルオロメトキシフェニル、3−チオメトキシフェニル、
4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−シアノフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−プロピルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−ブチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−メトキシフェニル、4−イソプロポキシフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−チオメトキシフェニル、
2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,3−ジトリフルオロメチルフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,3−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,4−ジトリフルオロメチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,5−ジクロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,5−ジトリフルオロメチルフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,5−ジトリフルオロメトキシフェニル、
2,6−ジクロロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,6−ジメチルフェニル、2,6−ジトリフルオロメチルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2,6−ジトリフルオロメトキシフェニル、
3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジメチルフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジトリフルオロメチルフェニル、
2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,4,6−トリフルオロメチルフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、2,4,6−トリトリフルオロメトキシフェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−フルオロ−3−クロロ−フェニル、2−クロロ−4−CF3−フェニル、2−クロロ−4−メトキシ−フェニル、2−メトキシ−4−イソプロピル−フェニル、2−CF3−4−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−5−フルオロ−フェニル、2−メチル−4−メトキシ−フェニル、2−クロロ−4−CF3O−フェニル、2,4,5−トリメチル−フェニル、2−メチル−4−クロロ−フェニル、
メチル−C(=O)NH−、エチル−C(=O)NH−、プロピル−C(=O)NH−、イソプロピル−C(=O)NH−、ブチル−C(=O)NH−、フェニル−C(=O)NH−、
4−アセチルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−ピリジル、2−フラニル、2−チオフェニル、2−ナフチル、
2−Me−5−F−フェニル、2−F−5−Me−フェニル、2−MeO−5−F-フェニル、2−Me−3−Cl−フェニル、3−NO2−フェニル、2−NO2−フェニル、2−Cl−3−Me−フェニル、2−Me−4−EtO−フェニル、2−Me−4−F−フェニル、2−Cl−6−F−フェニル、2−Cl−4−(CHF2)O−フェニル、2,4−ジMeO−6−F−フェニル、2−CF3−6−F−フェニル、2−MeS−フェニル、2,6−ジCl−4−MeO−フェニル、2,3,4−トリF−フェニル、2,6−ジF−4−Cl−フェニル、2,3,4,6−テトラF−フェニル、2,3,4,5,6−ペンタF−フェニル、2−CF3−4−EtO−フェニル、2−CF3−4−iPrO−フェニル、2−CF3−4−Cl−フェニル、2−CF3−4−F−フェニル、2−Cl−4−EtO−フェニル、2−Cl−4−iPrO−フェニル、2−Et−4−MeO−フェニル、2−CHO−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−F−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Cl−フェニル、2−CH3CH(OH)−4−Me−フェニル、2−CH3CH(OMe)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−MeO−フェニル、2−CH3C(=O)−4−F−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Cl−フェニル、2−CH3C(=O)−4−Me−フェニル、2−H2C(OH)−4−MeO−フェニル、2−H2C(OMe)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2CH(OH)−4−MeO−フェニル、2−H3CCH2C(=O)−4−MeO−フェニル、
2−CH3CO2CH2CH2−4−MeO−フェニル、(Z)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−HOCH2CH=CH−4−MeO−フェニル、(Z)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、(E)−2−CH3CO2CH=CH−4−MeO−フェニル、2−CH3OCH2CH2−4−MeO−フェニル、2−F−4−MeO−フェニル、2−Cl−4−F−フェニル、(2−Cl−フェニル)−CH=CH−、(3−Cl−フェニル)−CH=CH−、(2,6−ジF−フェニル)−CH=CH−、−CH2CH=CH2、フェニル−CH=CH−、(2−Me−4−MeO−フェニル)−CH=CH−、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、EtCO2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2−、EtCO2CH2CH2CH2CH2−、
ベンジル、2−F−ベンジル、3−F−ベンジル、4−F−ベンジル、3−MeO−ベンジル、3−OH−ベンジル、2−MeO−ベンジル、2−OH−ベンジル、2−MeOC(=O)−3−MeO−フェニル、2−Me−4−CN−フェニル、2−Me−3−CN−フェニル、2−Me−4−MeS−フェニル、2−CF3−4−CN−フェニル、2−CHO−フェニル、3−CHO−フェニル、2−HOCH2−フェニル、3−HOCH2−フェニル、3−MeOCH2−フェニル、3−Me2NCH2−フェニル、3−CN−4−F−フェニル、2−Me−4−H2NCO−フェニル、2−Me−4−MeOC(=O)−フェニル、3−H2NCO−4−F−フェニル、2−Me2NCH2−4−MeO−フェニル、2−Me−4−CH3C(=O)−フェニル、フェニル−S−、Me2N−、1−ピロリジニル、
フェニル−NH−、ベンジル−NH−、(1−ナフチル)−NH−、(2−ナフチル)−NH−、(2−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(3−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(4−[1,1'−ビフェニル])−NH−、(2−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−フェニル)−NH−、(2−CN−フェニル)−NH−、(2−OCF3−フェニル)−NH−、(2−SMe−フェニル)−NH−、(3−F−フェニル)−NH−、(3−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−フェニル)−NH−、(3−CH3−フェニル)−NH−、(3−OMe−フェニル)−NH−、(3−CN−フェニル)−NH−、(3−OCF3−フェニル)−NH−、(3−SMe−フェニル)−NH−、(4−F−フェニル)−NH−、(4−Cl−フェニル)−NH−、(4−CF3−フェニル)−NH−、(4−CH3−フェニル)−NH−、(4−OMe−フェニル)−NH−、(4−CN−フェニル)−NH−、(4−OCF3−フェニル)−NH−、(4−SMe−フェニル)−NH−、(2,3−ジCl−フェニル)−NH−、(2,4−ジCl−フェニル)−NH−、(2,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,6−ジCl−フェニル)−NH−、(3,4−ジCl−フェニル)−NH−、(3,5−ジCl−フェニル)−NH−、(2,3−ジF−フェニル)−NH−、(2,4−ジF−フェニル)−NH−、(2,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,6−ジF−フェニル)−NH−、(3,4−ジF−フェニル)−NH−、(3,5−ジF−フェニル)−NH−、(2,3−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCH3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCH3−フェニル)−NH−、(2,3−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,6−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,4−ジCF3−フェニル)−NH−、(3,5−ジCF3−フェニル)−NH−、(2,3−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,5−ジOMe−フェニル)−NH−、(2,6−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,4−ジOMe−フェニル)−NH−、(3,5−ジOMe−フェニル)−NH−、
(2−F−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−F−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−F−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−F−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−F−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−Cl−3−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−F−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−F−フェニル)−NH−、(2−C1−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−C1−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−Cl−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−Cl−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CH3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−CF3−フェニル)−NH−、(2−CH3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CH3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−CF3−3−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−F−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−CH3−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−CF3−3−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−4−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−5−OMe−フェニル)−NH−、(2−CF3−6−OMe−フェニル)−NH−、
(2−OMe−3−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−F−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−C1−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−Cl−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CH3−フェニル)−NH−、(2−OMe−3−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−4−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−5−CF3−フェニル)−NH−、(2−OMe−6−CF3−フェニル)−NH、
(3−CF3−4−Cl−フェニル)−NH−、(3−CF3−4−C(O)CH3−フェニル)−NH−、(2,3,5−トリCl−フェニル)−NH−、(3−CH3−4−CO2Me−フェニル)−NH−および(3−CHO−4−OMe−フェニル)−NH−
から選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
R1は、
Zで置換されたC1〜6アルキル、
Zで置換されたC2〜6アルケニル、
Zで置換されたC2〜6アルキニル、
Zで置換されたC3〜6シクロアルキル、
Zで置換されたアリール、
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つZで置換されている)、
0〜2個のR2で置換されたC1〜6アルキル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルケニル、
0〜2個のR2で置換されたC2〜6アルキニル、
0〜2個のR2で置換されたアリール、および
5〜6員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を少なくとも1個含有し、且つ0〜2個のR2で置換されている)
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−C(エチレンジオキシ)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−OC(O)R2、
−CH(=NR4)NR2R3、
−NHC(=NR4)NR2R3、−S(O)R2、−S(O)2R2、−S(O)2NR2R3および−NR3S(O)2R2から選ばれる。
各R2は独立して、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR42で置換されたアリール、
0〜3個のR41で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR41で置換されている)
から選ばれて、
各R3は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニルおよびC1〜4アルコキシから選ばれるか;あるいは、
R2およびR3は一緒になって、適宜−O−または−N(R4)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R4は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oまたは=Sを形成する。
R5は、HまたはC1〜4アルキルであって、
R6は、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
Xは、結合、−CH2−、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR10−、−CH2CH2−、−OCH2−、−SCH2−、−CH2O−、−CH2S−、−CH2NR10−、−NR10CH2−、−NHC(=O)−、または−C(=O)NH−である。そして、
nは、1または2である]
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
H、ハロ、−CF3、−OCF3、−OH、−CN、−NO2、−NR46R47、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、(C1〜4ハロアルキル)オキシ、
0〜2個のR11で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15、およびNR12C(O)NHR15
から選ばれる。
R10は、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、C2〜4アルキニル、およびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R11は、
H、ハロ、−CF3、−CN、−NO2、
C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4ハロアルキル、C1〜8アルコキシ、C3〜10シクロアルキル、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)、
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(=NR14)NR12R13、NHC(=NR14)NR12R13、S(O)Rl2、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、およびNR14S(O)2R12
から選ばれる。
各R12は独立して、
C1〜4アルキル、
C2〜4アルケニル、
C2〜4アルキニル、
C3〜6シクロアルキル、
0〜5個のR33で置換されたアリール、
0〜3個のR33で置換されたC3〜10炭素環基、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR31で置換されている)
から選ばれて、
各R13は独立して、H、C1〜4アルキル、C2〜4アルケニル、およびC2〜4アルキニルから選ばれるか;あるいは、
R12およびR13は一緒になって、適宜−O−または−N(R14)−で置換された5または6員の環を形成する。
各R14は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R31は独立して、H、OH、ハロ、CF3、SO2R45、NR46R47、メチル、エチルおよびプロピルから選ばれる。
各R33は独立して、
H、OH、ハロ、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、
C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、C2〜3アルキニル、C3〜5シクロアルキル、C1〜3ハロアルキル、C1〜3ハロアルキル−オキシ−、C1〜3アルキルオキシ−、C1〜3アルキルチオ−、C1〜3アルキル−C(=O)−、およびC1〜3アルキル−C(=O)NH−
から選ばれる。
各R41は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、=O、
C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルケニル、
0〜3個のR42で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)
から選ばれる。
各R42は独立して、
H、CF3、ハロ、OH、CO2H、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(=NH)NH2、NHC(=NH)NH2、
C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C3〜6シクロアルキル、
0〜1個のR43で置換されたC1〜4アルキル、
0〜3個のR44で置換されたアリール、および
5〜10員のヘテロ環系(これは、N、OおよびSからなる群から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有し、且つ0〜3個のR44で置換されている)から選ばれる。
R43は、0〜3個のR44で置換されたC3〜6シクロアルキルまたはアリールである。
各R44は独立して、H、ハロ、−OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、−CF3、−OCF3、−CN、−NO2、C1〜4アルキルおよびC1〜4アルコキシから選ばれる。
R45は、C1〜4アルキルである。
各R46は独立して、HおよびC1〜4アルキルから選ばれる。
各R47は独立して、H、C1〜4アルキル、−C(=O)NH(C1〜4アルキル)、−SO2(C1〜4アルキル)、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(C1〜4アルキル)、−C(=O)(C1〜4アルキル)およびC(=O)Hから選ばれる。そして、
各R48は独立して、H、C1〜4アルキル、−C(=O)NH(C1〜4アルキル)、−C(=O)O(C1〜4アルキル)、−C(=O)(C1〜4アルキル)および−C(=O)Hから選ばれる。
但し、R5がHまたはC1〜4アルキルであって、R6がHまたはC1〜4アルキルである場合には、R1はC1〜6アルキルではない]
の新規な化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容し得る塩を提供する。
[R1は、
Zで置換されたエチル、
Zで置換されたプロピル、
Zで置換されたブチル、
Zで置換されたプロペニル、
Zで置換されたブテニル、
R2で置換されたエチル、、
R2で置換されたプロピル、
R2で置換されたブチル、
R2で置換されたプロペニル、および
R2で置換されたブテニル
から選ばれる。
Zは、
H、
−CH(OH)R2、
−OR2、
−SR2、
−NR2R3、
−C(O)R2、
−C(O)NR2R3、
−NR3C(O)R2、
−C(O)OR2、
−S(O)R2、
−S(O)2R2、
−S(O)2NR2R3、および
−NR3S(O)2R2
から選ばれる。
各R2は独立して、
0〜3個のR42で置換されたフェニル、
0〜3個のR42で置換されたナフチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロプロピル、
0〜3個のR41で置換されたシクロブチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロペンチル、
0〜3個のR41で置換されたシクロヘキシル、
0〜3個のR41で置換されたピリジル、
0〜3個のR41で置換されたインドリル、
0〜3個のR41で置換されたインドリニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾイミダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾトリアゾリル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾチエニル、
0〜3個のR41で置換されたベンゾフラニル、
0〜3個のR41で置換されたフタルイミド−1−イル、
0〜3個のR41で置換されたインデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換された2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル、
0〜3個のR41で置換されたインダゾリル、
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロキノリニル、および
0〜3個のR41で置換されたテトラヒドロ−イソキノリニル
から選ばれる。
各R3は独立して、H、メチルおよびエチルから選ばれる。
R4aは、HまたはC1〜4アルキルであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、HまたはC1〜4アルキルであって、
R6は、HまたはC1〜4アルキルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、H、F、Cl、メチル、エチル、メトキシ、−CF3および−OCF3から選ばれる。
各R41は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
各R42は独立して、H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、=O、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる。
R45は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。
各R46は独立して、H、メチル、エチル、プロピルおよびブチルから選ばれる。
各R47は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、−C(=O)NH(メチル)、−C(=O)NH(エチル)、−SO2(メチル) 、−SO2(エチル) 、−SO2(フェニル)、−C(=O)O(メチル)、−C(=O)O(エチル)、−C(=O)(メチル)、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる。
各R48は独立して、H、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、−C(=O)NH(メチル) 、−C(=O)NH(エチル) 、−C(=O)O(メチル) 、−C(=O)O(エチル) 、−C(=O)(メチル) 、−C(=O)(エチル)および−C(=O)Hから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
[R1は、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ブロモ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−メトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−(3,4−ジクロロ−フェニル)フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−クロロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3−メチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−t−ブチル−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(3,4−ジフルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−メトキシ−5−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(4−フルオロ−1−ナフチル)、
−(CH2)3C(=O)(ベンジル)、
−(CH2)3C(=O)(4−ピリジル)、
−(CH2)3C(=O)(3−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CH(OH)(4−ピリジル)、
−(CH2)3CH(OH)(2,3−ジメトキシ−フェニル)、
−(CH2)3S(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3S(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(3−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3SO2(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3O(フェニル)、
−(CH2)3O(3−ピリジル)、
−(CH2)3O(4−ピリジル)、
−(CH2)3O(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3O(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3N(メチル)(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)3CO2(エチル)、
−(CH2)3C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)3C(=O)NH(4−フルオロ−フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(フェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(4−フルオロフェニル)、
−(CH2)2NHC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)2NMeC(=O)(2,4−ジフルオロフェニル)、
−(CH2)3(3−インドリル)、
−(CH2)3(1−メチル−3−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリル)、
−(CH2)3(1−インドリニル)、
−(CH2)3(1−ベンズイミダゾリル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)3(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−1−イル)、
−(CH2)2(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾリール−2−イル)、
−(CH2)3(3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル)、
−(CH2)2C(=O)(4−フルオロ−フェニル)、
−CH2CH2(3−インドリル)、
−CH2CH2(1−フタルイミジル)、
−(CH2)4C(=O)N(メチル)(メトキシ)、
−(CH2)4CO2(エチル)、
−(CH2)4C(=O)(フェニル)、
−(CH2)4(シクロヘキシル)、
−(CH2)3CH(フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(フェニル)2、
−CH2CH2CH=CMe(4−F−フェニル)、
−(CH2)3CH(4−フルオロ−フェニル)2、
−CH2CH2CH=C(4−フルオロ−フェニル)2、
−(CH2)3CH(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−5−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−3−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Cl−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−OH−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NH2−4−Br−フェニル)、
−(CH2)3(1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(7−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Cl−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3(6−Br−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHMe−フェニル)、
−(CH2)3(1−ベンゾチエン−3−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(5−F−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(5−F−1H−インドール−3−イル)、
−(CH2)3(9H−プリン−9−イル)、
−(CH2)3(7H−プリン−7−イル)、
−(CH2)3(6−F−1H−インダゾール−3−イル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)Me−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCO2Et−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHC(=O)NHEt−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHCHO−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−OH−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−MeS−4−F−フェニル)、
−(CH2)3C(=O)(2−NHSO2Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CO2Me、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−F−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(OH)(4−Cl−フェニル)2、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(4−Cl−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−MeO−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(3−Me−4−F−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(2−Me−フェニル)、
−(CH2)2C(Me)CH(=O)(フェニル)、
R4aは、Hであって、
R4bは、Hであるか;あるいは、
R4aおよびR4bは一緒になって、=Oを形成する。
R5は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであって、
R6は、H、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであるか;あるいは、
R5およびR6は一緒になって、式:
の縮合したヘテロ環を形成する。
R7、R8およびR9は各々独立して、
水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、ベンジル、
HC(=O)−、メチルC(=O)−、エチルC(=O)−、プロピルC(=O)−、イソプロピルC(=O)−、n−ブチルC(=O)−、イソブチルC(=O)−、sec−ブチルC(=O)−、tert−C(=O)−、フェニルC(=O)−、
メチルC(=O)NH−、エチルC(=O)NH−、プロピルC(=O)NH−、イソプロピルC(=O)NH−、n−ブチルC(=O)NH−、イソブチルC(=O)NH−、sec−ブチルC(=O)NH−、tert−ブチルC(=O)NH−、フェニルC(=O)NH−、
メチルアミノ−、エチルアミノ−、プロピルアミノ−、イソプロピルアミノ−、n−ブチルアミノ−、イソブチルアミノ−、sec−ブチルアミノ−、tert−ブチルアミノ−、フェニルアミノ−、
から選ばれる。
ただし、置換基:R7、R8およびR9の内の2つは独立して、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル、ニトロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選ばれる]
の新規な化合物を提供する。
本明細書で記述される化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換した原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離され得る。例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によって、光学活性体を調製する方法は、技術的によく知られている。オレフィン、C=N二重結合、およびその類似体の多くの幾何異性体もまた、本明細書で記述される化合物において存在し、かかる安定な異性体すべて本発明に意図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は記述され、異性体の混合物としてまたは分割した異性体として単離され得る。特定の立体化学または異性体が特に示されない場合は、すべてのキラル体、ジアステレオマー体、ラセミ体および構造のすべての幾何異性体を意味する。
本発明の詳細な説明を通じて、以下の略号は以下の意味で用いられる。
試薬:
MCPBA:m−クロロ過安息香酸
DIBAL:ジイソブチル水素化アルミニウム
Et3N:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
LAH:水素化アルミニウムリチウム
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
Red−Al:ビス(2−メトキシエトキシ)水素化アルミニウムナトリウム
Pd2dba3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
ACE−Cl:クロロギ酸2−クロロエチル
溶媒:
THF:テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
EtOH:エタノール
EtOAc:酢酸エチル
HOAc:酢酸
DMF:ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
DME:ジメトキシエタン
Et2O:ジエチルエーテル
iPrOH:イソプロパノール
その他:
Ar:アリール
Ph:フェニル
Me:メチル
Et:エチル
NMR:核磁気共鳴
MHz:メガヘルツ
BOC:tert−ブトキシカルボニル
CBZ:ベンジルオキシカルボニル
Bn:ベンジル
Bu:ブチル
Pr:プロピル
cat.:触媒量
mL:ミリリットル
nM:ナノメーター
ppm:100万分の1
mmol:ミリモル
mg:ミリグラム
g:グラム
kg:キログラム
TLC:薄層クロマトグラフィ
HPLC:高速液体クロマトグラフィ
rt:室温
aq.:水性の
sat.:飽和
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(10g,49 mmol)の水溶液(40 ml)に、水酸化ナトリウム水溶液(39 ml,2.5 M)を加えた。硫酸銅(II)五水和物(6.5g,26 mmol)の水溶液(80 ml)を加え、該濃青色の溶液を5℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(5 g,59 mmol)を1回で加え、続いてクロロギ酸ベンジル(7.7 ml, 54 mmol)のジオキサン溶液(40 ml)を10分かけて滴下して加えた。重炭酸ナトリウムを加えて塩基性溶液にした。反応液を室温まで加温し、16時間攪拌した。沈殿物を濾過して、乾燥し、4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートを得て、直接次工程に用いた。
4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートの水溶液(750 ml)に、エチレンジアミン四酢酸,二ナトリウム塩,二水和物(7.9 g,21 mmol)を加えた。該混合物を3時間80℃に加熱した。該反応混合物を次いで室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。該残渣をDMSO(100 ml)に溶かした。2−フルオロニトロベンゼン(4.9 g,35 mmol)およびトリエチルアミン(20 ml,143 mmol)を加え、該溶液を60℃で16時間加熱した。該黒ずんだ反応混合物を室温まで冷却した。濃HClを加えて、pHを3にした。該溶液を次いで水(500 ml)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、4−カルボベンジルオキシ−1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸を得て、直接次工程に用いた。
60℃に加温した上記4−カルボベンジルオキシ−1−(2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸の氷酢酸溶液(200 ml)に、鉄粉(16 g)を何回かに分けて加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、1N HClを加えた。生じた沈殿物を濾過し、乾燥した。該クルードな物質を塩化メチレンに溶かし、シリカゲルプラグを通して、40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。該濾液を濃縮して、白色の固形物として3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オンを得た(7.98 g, 3工程で68%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.38 (m, 5H), 7.00-7.06 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.18-5.19 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 1H), 1.65 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 338 [M+H]+.
0℃に冷却した3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(4.0 g, 11.9 mmol)のDMF溶液(30 ml)に、N−ブロモコハク酸イミドのDMF溶液(30 ml)を20分かけて加えた。該有機反応液を0℃でさらに1.5時間攪拌した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色固形物を得た。該クルードな物質を温酢酸エチルから再結晶し、白色の固形物として8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オンを得た(3.84 g, 再結晶後の収率78 %)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.7.38 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.73-2.96 (m, 1H), 1.61 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 416 [M+H]+.
8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]− キノキサリン−5(6H)−オン(415 mg, 1 mmol)のベンゼン溶液(10 ml)に、2−メチル−4−メトキシベンゼンボロン酸(332 mg, 2 mmol)、2M Na2CO3(2 ml)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(35 mg,0.05 mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、16時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮して、黒色の残渣を得た。該残渣を酢酸エチルに取り、濾過して、3−カルボベンジルオキシ−8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(297 mg,65%)を得た。
3−カルボベンジルオキシ−8−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン−5(6H)−オン(0.38 mmol)の無水エタノール溶液(6 ml)に、10% Pd/C(150 mg)および過剰のシクロヘキセン(3 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。5時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、無色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート, メタノールで充填および溶離)で精製し、無色の油状物として標題化合物を得た(30 mg,24%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.67 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 324.2 [M+H]+.
0℃に冷却した8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(2.15 g, 5.2 mmol)のTHF溶液(30 ml)に、1M BH3−THF複合体THF溶液(16.25 ml,16.25 mmol)を加えた。反応液を25分かけてゆっくり室温まで加温し、加熱還流した。1.5時間後、反応液を室温まで冷却した。メタノールを加え、該混合物を濃縮して、黄色の残渣を得た。これを繰り返した。該クルードな物質を、バイオテージ(Biotage)社製フラッシュ 40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填および溶離)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、白色の固形物として8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(1.26 g, 60%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.34-7.38 (m, 5H), 6.72-6.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.53-6.59 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (bs, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 1.58 (s, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 402 [M+H]+.
8−ブロモ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(0.5 mmol)のベンゼン溶液(5 ml)に、ボロン酸(1.0 mmol)、2M Na2CO3水溶液(1 ml)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.025 mmol)を加えた。該反応混合物を十分に脱気し、16時間加熱還流した。該黒色の反応混合物を次いで室温まで冷却し、濃縮して、黒色の残渣を得た。これを塩化メチレンに溶かして、シリカゲルプラグを通して、40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離した。該濾液を濃縮して、残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート,20% 酢酸エチル/ヘキサンで充填および溶離)で精製し、白色の泡状物としてカップリングした生成物を得た。
CBzで保護したカップリングした生成物(0.21 mmol)の無水エタノール溶液(4 ml)に、10% Pd/Cおよび過剰のシクロヘキセン(2 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。4時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、無色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート, メタノールで充填および溶離)で精製し、白色の泡状物として二級アミン化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.12-7.15 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 310 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.20-7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.861 (s, 3H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 4H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.55 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 364 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.19-7.26 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 6H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 280 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.28-7.33 (m, 3H), 7.06-7.08 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.8, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 280 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 3H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 280 [M+H]+.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.69-7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 6.77 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 2.98-3.36 (m, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 352 [M+H]+.
ピペラジン−2−カルボン酸二塩酸塩(10g,49 mmol)の水溶液(40 ml)に、水酸化ナトリウム水溶液(39 ml, 2.5 N)を加えた。硫酸銅(II)(6.5 g,26 mmol)の水溶液(80 ml)を加え、該濃青色の溶液を5℃に冷却した。重炭酸ナトリウム(5 g,59 mmol)を1回で加え、続いてクロロギ酸ベンジル(7.7 ml, 54 mmol)のジオキサン溶液(40 ml)を10 分かけて滴下して加えた。重炭酸ナトリウムを加えて塩基性溶液にした。反応液を室温まで加温し、16時間攪拌した。沈殿物を濾過して、乾燥し、4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレート残渣を得て、直接次工程に用いた。
4−カルボベンジルオキシピペラジン−2−カルボン酸,銅キレートの水溶液(750 ml)に、エチレンジアミン四酢酸,二ナトリウム塩,二水和物(7.9 g, 21 mmol)を加え、該青色の混合物を3時間80℃に加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、乾固するまで濃縮した。該青色の残渣をDMSO(100 ml)に溶かした。2,4−ジクロロニトロベンゼン(6.66 g,35 mmol)およびトリエチルアミン(20 ml,143 mmol)を加え、該溶液を60℃で16時間加熱した。該黒ずんだ反応混合物を室温まで冷却した。濃HClを加えて、pHを3にした。該溶液を次いで水(500 ml)で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の残渣として4−カルボベンジルオキシ−1−(4−クロロ−2− ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸を得て、直接次工程に用いた。
60℃に加温した上記の残渣4−カルボベンジルオキシ−1−(4−クロロ−2−ニトロフェニル)ピペラジン−2−カルボン酸の氷酢酸溶液(200 ml)に、鉄粉(14 g)を何回かに分けて加えた。反応液を60℃で3時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、1N HClを加えた。生じた沈殿物を濾過し、乾燥した。該クルードな物質を塩化メチレンに溶かし、セライトプラグを通した。該濾液を濃縮して、黒ずんだ赤色の残渣を得た。これをバイオテージ(Biotage)社製40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填,30〜50% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製し、灰白色の固形物として9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オンを得た(4.8 g, 3工程で収率37%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.37 (m, 5H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.73 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z = 372 [M+H]+.
9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a−テトラヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]−キノキサリン−5(6H)−オン(1.45 g,3.9 mmol)のTHF溶液(50 ml)に、1M ホウ素−THF複合体THF溶液(12.2 ml, 12.2 mmol)を加えた。15分後、反応液を加熱還流した。MSで出発物質がなくなったことを確認後、反応混合物を室温まで冷却した。メタノールを加えて、該溶液を濃縮して、黄色の残渣を得た。これを繰り返し、該クルードな物質を、バイオテージ(Biotage)社製フラッシュ 40i(4.0×15.0 cm カラム, 塩化メチレンで充填,25〜30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色の固形物として9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(898.3 mg, 65%)。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.32-7.38 (m, 5H), 6.56-6.66 (m, 2H), 6.37-6.40 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z = 358 [M+H]+.
アルゴンを封入した二頚丸底フラスコに、酢酸パラジウム(II)(4 mg,0.0195 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2'−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(10 mg,0.02925 mmol)、 p−トリルボロン酸(80 mg,0.59 mmol)、フッ化カリウム(68 mg,1.17 mmol)、および9−クロロ−3−カルボベンジルオキシ−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(140 mg, 0.39 mmol)を加えた。脱気した1,4−ジオキサン(1 ml)を加え、該反応液を脱気し、100℃に20時間加熱した。該反応混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈した。1N NaOHを加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、黄色の残渣を得た。該クルードな物質をラジアルPLC(1 mmプレート,塩化メチレンで充填,20〜40% 酢酸エチル/ヘキサンで溶離)で精製し、黄色の泡状物として9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリンを得た(0.23 mmol, 60%)。
9−(4−メチルフェニル)−2,3,4,4a,5,6−ヘキサヒドロ−1H−ピラジノ[1,2−a]キノキサリン(96 mg, 0.23 mmol)の無水エタノール溶液(4 ml)に、10% Pd/C(95 mg)および過剰のシクロヘキセン(2 ml)を加えた。該黒色の反応混合物を加熱還流した。6時間後、該混合物を室温まで冷却し、セライトパッドで濾過し、大量のメタノールで洗浄した。該濾液を濃縮して、黄色の油状物を得た。これを逆相HPLCで精製し、二TFA塩として標題化合物を得た(30 mg, 26%)。
1H NMR (CD30D, 300 MHz) δ 6.87-7.44 (m, 7H), 3.24-3.43 (br m, 6H), 2.95 (br m, 1H), 2.34-2.44 (br m, 2H), 1.99 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z = 280.3 [M+H]+.
本発明の化合物は、以下に記述するアッセイで示されているように、神経伝達物質セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミンまたは5−HT)および5−HT2受容体のアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用のいずれかに関係する疾病または障害に対する治療に有用である。これらの疾病または障害に対する治療への利用には、これらに限らないが、食欲、気分、眠り、性的行動、および動脈狭窄を含む、セロトニンで影響を受ける多くの生物学的なプロセスを含み得る。これらの生物学的プロセスは、うつ病、不安症、精神病、および精神分裂病の情動障害に関するものを含む多くの中枢神経系(CNS)障害、並びに摂食障害、過食症、および肥満症のような食物摂取の障害にも重要である。本発明の化合物は潜在的に、セロトニンが関係している他の症状、例えば、片頭痛、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害、習慣性挙動、および強迫性障害、並びに頭痛、社会恐怖症、および胃腸管運動機能障害のような胃腸障害に関する症状の治療に有用である。最後に、本発明の化合物は潜在的に、例えばアルツハイマー疾患および脳/脊髄の外傷に代表される神経変性疾患および外傷性症状の治療に有用である。
HEK293E細胞における5−HT2Aおよび5−HT2C受容体の安定な発現
安定な細胞系は、リン酸カルシウムを用いてヒト5−HT2A、5−HT2B、または5−HT2C[VNV編集イソ型(VNV edited isoform)]cDNAを含むプラスミドで、293EBNA細胞をトランスフェクトして産生した。これらのプラスミドにはまた、受容体発現を進めるためのサイトメガロウイルス(CMV)即時型プロモーター、染色体外因子としてのそれらの維持のためのEBVオリP、およびハイグロマイシンB耐性を得るための大腸菌由来のhph遺伝子をも含めた(Horlick et al.,1997)。トランスフェクトされた細胞は、加湿環境下(5% CO2)、37℃で透析した10%ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で10日間保った。5−HT2A細胞をバルク処理のために攪拌培養に適用し、一方、付着培養として他の系統を維持するのに必要であった。採取の日に、細胞はリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中洗浄し、カウントし、−80℃で保存した。
アッセイの日に、5−HT2Aまたは5−HT2C受容体を発現する全細胞のペレット(約1×108細胞を含む)を氷上で解凍し、ブリンクマンポリトロン(Brinkman Polytron) (PT−10,10秒間で6セット)を用いて、1.0 mM EDTAを含んだ50 mMトリス塩酸(pH 7.7)中ホモジネートした。ホモジネートを10分間、48,000×gで遠心分離し、得られたペレットをホモジネート化および遠心分離工程を繰り返して2度洗浄した。最終的なペレットを組織緩衝液中に再懸濁させ、標準物質としてウシ血清アルブミンを用いたビチコニン酸(bichichoninic acid,BCA)アッセイ(Pierce Co.,IL)で、タンパク定量を行った。
放射性リガンド結合試験を行って、ヒト組換え5−HT2A、5−HT2B、および5−HT2C受容体についての化合物の結合親和性(KI値)を測定した(Fitzgerald et al.,1999)。アッセイは使い捨てポリプロピレン96ウェルプレート(Costar Corp.,Cambridge,MA)中実施し、組織緩衝液中の5−HT2A 、5−HT2B、または5−HT2C膜ホモジネート(10〜30 g/ウェル)を、競合する薬物(すなわち、新たに合成した化学物質)を含んだりまたは含まないで、5−HT2Aおよび5−HT2C受容体については[125I]DOI(最終的に0.3〜0.5 nM)、または5−HT2B受容体については[3H]LSD(最終的に2〜2.5 nM)を含むアッセイ緩衝液(50 mM トリス塩酸、0.5 mM EDTA、10 mM パージリン、10 mM MgSO4、0.05% アスコルビン酸、pH 7.5)に添加して開始した。典型的な競合実験では、ある固定濃度の放射性リガンドを、二重濃度のリガンドと競合させた(10ピコモル濃度から10マイクロモル濃度の範囲で12濃度)。該反応混合物を平衡になるまで37℃で45分間インキュベートし、0.3% ポリエチレンイミンにあらかじめ浸したGFFグラスファイバーフィルターで、素早く濾過(セルハーベスター;イノテック バイオシステム社,ミシガン州ランシング)することによって反応を終結させた。フィルターを氷冷した50 mMトリス塩酸緩衝液(pH 7.5)で洗浄し、次いで5−HT2Aおよび5−HT2Cアッセイの場合にはガンマカウンターで、または5−HT2Bアッセイの場合には液体シンチレーション分光器でをカウントした。
新たに合成した化合物のホスホイノシチド(PI)加水分解刺激能力は、上述のプロトコール(Berridge et al.,1982)の改変法(Egan et al., 1998)を用いて全細胞で追跡した。ヒト5−HT2A、5−HT2B、または5−HT2C受容体を発現するHEK293E細胞を、0.5 mM EDTAでリフト(lift)し、高濃度のグルコース、2 mMグルタミン、10%透析したウシ胎児血清、250 g/mlハイグロマイシンB、および250 g/ml G418を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM;Gibco BRL)中のポリ−D−リジン被覆24ウェルプレート(バイオコート; ベクトン ディッキンソン,マサチューセッチュ ベッドフォード)上に100,000/ウェルの密度でプレートした。24〜48時間後、増殖培地を取り出し、ウシ胎児血清およびイノシトール(Gibco BRL)を含まないDMEMで置換した。次いで、該細胞を、最終濃度が0.5 uCi/ウェルのmyo−[3H]イノシトールを含むDMEM(血清またはイノシトールを含まない)で16〜18時間インキュベートした。このインキュベーション後、該細胞を10 mM LiClおよび10 M パージリンを含むDMEM(血清またはイノシトールを含まない)で洗浄し、次いで同じ培地であるが、いくつかの被験化合物のうち1つを含む培地を用いて30分間インキュベートした。培地を吸引し、該細胞を凍結融解によって溶解することによって、反応を停止させた。[3H]ホスホイノシチドをクロロホルム/メタノール(容積比1:2)で抽出し、アニオン交換クロマトグラフィ(Bio−Rad AGI−X8 レジン)で分離し、上述(Egan et al.,1998)のように液体シンチレーション分光器でカウントした。
競合実験からの平衡見かけ解離定数(Ki)は、反復性非線形回帰曲線−フィッティングプログラム(iterative nonlinear regression curve−fitting program)(グラフパッド プリズム;カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて計算した。PI加水分解実験では、EC50は、ワンサイトの「偽」ヒルモデル(one-site 'pseudo' Hill model)[デルタグラフ;カリフォルニア州モンテレー:y=((Rmax−Rmin)/(1+R/EC50)nH)+Rmax,Rはレスポンス]を用いて計算した。Emax(最大のレスポンス)は各化合物でフィットさせた曲線最大値(正味のIP刺激(net IP stimulation))から得た。固有活性(IA)は、化合物のEmaxを5−HT(IA=1.0)のEmaxの百分率として表わすことで決定した。
前臨床の効力、力価、および副作用の傾向
ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮のアンタゴニスト作用。
5−HT受容体でのアゴニストであるキパジンは、ラットにおいて特徴的な頭部攣縮応答を生じさせる。5−HT受容体アンタゴニストは、この5−HTアゴニストで誘発される行動上の効果を有効に拮抗する(Lucki et al.,1984)。従って、ラットにおけるキパジン誘発性頭部攣縮モデルは、5−HT受容体結合に相関したインビボ行動として機能できる。化合物は行動試験の30分前(およびキパジンの25分前)に投与し、用量に関係するキパジン応答のアンタゴニスト作用を測定する。
ラットにおける条件回避レスポンス(CAR)の抑制。
試験チャンバーの格子床におくられる電気フットショック(0.75 mA)を一貫して(試験チャンバーの天井から吊るしたポールの上を登って)避けるように、ラットを訓練する。すべての抗精神病薬はこの条件回避応答を有効に抑制する(Arnt,1982)。この応答を抑制する化合物の能力は、潜在的な薬物候補の抗精神病薬的効力を測定する。
ラットにおけるカタレプシーの誘発。
典型的な抗精神病薬は、臨床的に有効な用量で錐体外路の副作用(EPS)を生ずる。最も広く用いられるヒトにおけるEPS傾向の前臨床指標は、ラットにおける薬物誘発性カタレプシー症候群(Costall and Naylor,1975)、すなわち動物が外面的に強要された姿勢で固定されたままであることによる症状(ヒトにおける緊張性昏迷に類似する)である。ラットは化合物の経口投与後、薬物応答試験におけるカタレプシー誘発について試験される。
インビボ結合。
インビボでの受容体占有のレベルを測定するために、インビボ受容体結合プロトコールが用いられる。この方法では目的の受容体を標識するために、適当な放射性リガンドを用いる。例えば、ドーパミンD2および5−HT2A受容体の両方のインビボで測定するために、3H−N−メチルスピペロン(3H−NMSP)を用いることができる(Frost,et. al. 1987)。該方法は一夜絶食させたラット(またはマウス)が用いられる。化合物が目的の受容体に及ぼす効果を測定するために、通常経口で、例えば0.25%メトセル(Methocel)懸濁液中2マイクロリットル/体重グラムで、化合物を投与する。放射性標識した化合物(この例では3H−NMSP)は、静脈内尾静脈注射(10マイクロキュリーラベル/ラット200グラム)で投与する。時間経過実験を用いて、放射性標識化合物および非標識化合物の両方について、結合の最適時間を測定する。これら最適の時間枠は、続く用量−応答実験のすべてに用いる。化合物/放射性リガンド曝露の適当な時間枠後、該動物を屠殺し、関連する脳の領域を解剖し(5−HT2Aの場合は前頭皮質、およびD2受容体の場合は線条体)、それらの放射能含有量を調べる。非特異的な結合のレベルは、目的の受容体を含むと知られていない脳領域(この場合、小脳)を調べるか、または該受容体と薬理学的に相互作用することが知られている化合物の過剰量を投与して測定する。
Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51, 321-329.
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本発明のセロトニンアゴニストおよびセロトニンアンタゴニスト化合物は、中枢神経系障害[肥満症、不安症、うつ病、精神病、 精神分裂病、睡眠および性障害、片頭痛および頭痛に関連した他の症状、社会恐怖症、および胃腸障害(例えば、活性な剤の該剤の活性部位との、すなわち哺乳類の体内における5−HT2受容体との接触で生ずるいずれかによる胃腸管運動の障害)]の制御治療または予防として投与され得る。それらは医薬品に通常用いられる方法で、治療剤単独で、または複数の治療剤の組合わせで投与できる。それらは単独で投与できるが、好ましくは選択される投与経路および標準的な医薬品製造に用いられる医薬用担体と共に投与される。
標準的な2ピースの硬ゼラチンカプセルのそれぞれに、粉末化した活性成分(100 mg)、乳糖(150 mg)、セルロース(50 mg)、およびステアリン酸マグネシウム(6 mg)を充填することで、多量の単位カプセルを調製することができる。
大豆油、綿実油またはオリーブ油のような消化性の油中の活性成分の混合物を用意し、容積移送式ポンプを用いてゼラチンに注入して、活性成分100 mgを含む軟ゼラチンカプセルが形成される。該カプセルを次いで洗浄し、乾燥する。
単位用量が活性成分(100 mg)、コロイド状の二酸化ケイ素(0.2 mg)、ステアリン酸マグネシウム(5 mg)、微晶質のセルロース(275 mg)、デンプン(11 mg)および乳糖(98.8 mg)となるように調整し、常法に従って多量の錠剤を調製する。味をよくするためまたは吸収を遅らせるなどの目的で適当なコーティングを施してもよい。
水溶性の懸濁剤は、5 mLあたり微細化した活性成分(25 mg)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(200 mg)、安息香酸ナトリウム(5 mg)、米国薬局方ソルビトール溶液(1.0g)、およびバニリン(0.025mL)を含むよう経口投与用に調製することができる。
注射による投与に適した非経口用組成物は、活性成分(重量比1.5%)をプロピレングリコールおよび水の混液(容積比10%)中攪拌して、調製できる。該溶液は一般に用いられる技術で滅菌される。
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