KR20030069192A - 세로토닌 수용체 효능제 및 길항제로서 치환된피라지노퀴녹살린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I 및 I-a로 표시되는 특정한 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
<화학식 I><화학식 I-a>
상기 식에서, R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 X에 대해서는 본원에 기재되었다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 상기 신규 화합물 및 그의 제제의 특정 장애 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 효능제 및 길항제이며, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애를 제어하거나 또는 예방하는 데 유용하다.
Description
5-HT2 수용체 조절과 다양한 질병 및 치료 사이에는 실질적인 상관관계가 존재한다. 현재까지 5-HT2 수용체 군에서 3종의 아형 (subtype)이 확인되었으며, 이것은 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C이다. 1990년대 초반 이전까지는 5-HT2C 및 5-HT2A 수용체가 각각 5-HT1C 및 5-HT2로 명명되었다.
5-HT2 수용체의 효능작용 또는 길항작용이 다양한 중추신경계 (CNS) 장애의 치료와 선택적으로 또는 비선택적으로 연관되어 있었다. 5-HT2 수용체에 친화도를 지닌 리간드는 다수의 생리학적 및 행태적 효과를 갖고 있음이 밝혀졌다 (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). 최근에 항울제 (antidepressant)의 작용 방식에 대한 세로토닌성 활성의 효과가 잘 증명되었다. CNS내 세로토닌의 전반적 기본 수준을 증가시키는 화합물이 항울제로서 성공적으로 개발되었다. 세로토닌 선택적 재흡수 저해제 (SSRI)는 신경 시넵스내에 존재하는 세로토닌의 양을 증가시키는 기능을 한다. 그러나 이러한 새로운 치료 방법은 부작용이 있고 작용의 개시가 늦은 단점이 있다 (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (suppl), 3, 1993). SSRI의 작용 기작으로 인해, SSRI는 다수의 세로토닌 수용체 아형의 활성에 영향을 준다. 이러한 세로토닌 수용체 군의 비선택적 조절이 부작용 측면에서가장 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 또한, 상기 화합물은 때때로 다수의 세로토닌 수용체 뿐만 아니라 다수의 다른 모노아민 신경전달물질 및 방해 (nuisance) 수용체에 대해 높은 친화력을 나타낸다. 수용체 교차 반응성을 일부 제거함으로써, 부작용 측면에서 향상된 강력한 치료용 리간드의 조사 및 개발이 가능할 것이다.
다수의 질병 치료에서 선택적인 5-HT2 수용체 리간드의 역할을 증명할 수 있는 충분한 증거가 있다. 5-HT2 수용체의 조절은 정신분열증 및 정신병 치료와 관련되어 있다 (Ugedo, L., et. al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989). 기분, 행동 및 환각증은 대뇌 변연계 (limbic system) 및 대뇌 피질에서의 5-HT2 수용체에 의해 영향을 받을 수 있다. 시상하부에서의 5-HT2 수용체 조절은 식욕, 체온조절, 수면, 성적행동, 운동성 및 신경내분비 기능에 영향을 줄 수 있다 (Hartig, P., et. al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). 또한 5-HT2 수용체가 저활동성을 매개하여 래트의 먹이섭취에 영향을 주며, 음경 발기를 매개한다는 증거도 있다 (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
5-HT2B 수용체에 대해 선택성을 나타내는 화합물은 속성위증(tachygastria), 과민성 대장 장애와 관련한 과다운동 (hypermotility), 변비, 소화불량, 및 다른 말초적으로 매개된 증상과 같은 제반 증상들을 치료하는 데 유용하다.
5-HT2A 길항제는 정신분열증, 불안, 우울증 및 편두통의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다 (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). 유익한 정신병 치료 효과 이외에, 전통적인 신경이완제는 급성 추체외로 부작용(extraphramidal side effect) 및 신경내분비 장애를 자주 유발한다. 일반적으로 이러한 화합물은, 추체외로 증상 및 지발성 운동이상증 (tardive dyskinesia)과 자주 관련되어 있는 도파민 D2 수용체에 대한 상당한 친화력 (뿐만 아니라 다른 방해 수용체에 대한 친화력)을 갖고 있기 때문에, 정신분열증 및 관련 장애의 치료에서 제1 치료제로서의 효능이 감소된다. 더 양호한 선택성을 지닌 화합물은 CNS 장애의 치료능을 개선시킬 수 있을 것이다.
미국특허 제3,914,421호; 제4,013,652호; 제4,115,577호; 제4,183,936호; 및 제4,238,607호에는 화학식 ()의 피리도피롤로벤즈헤테로고리가 개시되어 있으며, 여기에서 X는 O, S, S(=O) 또는 SO2이고; n은 0 또는 1이고; R1은 다양한 탄소 치환체이며; Z는 H, 메틸 또는 클로로의 단일치환체이다.
미국특허 제4,219,550호에는 화학식 ()의 피리도피롤로벤즈헤테로고리가 개시되어 있으며, 여기에서 X는 O 또는 S이고; R1은 C1-4알킬 또는 시클로프로필이고; R2는 H, CH3, OCH3, Cl, Br, F 또는 CF3이며; (A)는 -CH2-, -CH(CH3)- 또는 -CH2CH2-이다.
유럽 특허 출원 EP 제473,550 A1호에는 화학식()의 인돌나프티리딘이 개시되어 있으며; X 및 Y는 H 또는 단일 고리이고, R1은 H, 알킬, 알킬카르보닐알킬, 아릴카르보닐알킬, 아르알킬, 또는 일 또는 이치환된 카르바모일알킬이고; R3, R4및 R5는 H, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오 또는 트리플루오로메틸이다.
PCT 국제 특허 출원 WO 제00/35922호에는 5HT2C 효능제로서 화학식 ()의 테트라히드로-1H-피라지노(1,2-A-퀴녹살린-5(6H)온 유도체가 개시되어 있으며; X는 CR5R6또는 카르보닐이고; R은 H 또는 알킬이고; R'는 H, 알킬, 아실 또는 아로일이고; R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, 할로겐, 트리플루오로알킬, 시아노, 알킬술폰아미드, 아릴 아미드, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 트리플루오로알콕시, 아실 또는 아로일이다.
본 발명의 화합물은 상기의 모든 참고문헌에 제안되거나 또는 개시되지 않았다.
중추신경계 장애의 제어 또는 예방에 유용한 세로토닌 효능제 및 길항제로서의 유용한 신규 화합물을 발견할 필요가 있다. 따라서 본 발명에서는, 저분자량이고 시험관내에서 양호한 효능을 나타내는, 세로토닌 효능제 및 길항제로서 유용한 신규 화합물을 개시하였다.
발명의 개요
본 발명의 한 목적은 5-HT2 수용체, 더 구체적으로는 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 효능제 또는 길항제로서 유용한 신규 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 제약상 허용 가능한 담체와, 본 발명의 1종 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물 형태를 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게, 본 발명의 1종 이상의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물 형태를 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 장애의 치료 방법을 제공하는 데 있다. 더 구체적으로, 본 발명은 비만, 불안, 우울증 또는 정신분열증을 치료하는 방법을 제공한다.
하기의 상세한 설명을 통해 명확해질 상기 목적 및 기타 목적은, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물 형태가 5-HT2 수용체의 효과적인 효능제 또는 길항제라는 본 발명자들의 발견에 의해 달성되었다.
<화학식 I>
(상기 식에서, R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8및 R9는 하기 정의와 같음).
본 발명은 화학식 I 및 I-a로 표시되는 특정한 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태에 관한 것이다.
상기 식에서, R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 X에 대해서는 본원에 기재되었다. 또한, 본 발명은 활성 성분으로서 상기 신규 화합물을 포함하는 제약 제제, 및 상기 신규 화합물 및 그의 제제의 특정 장애 치료에 있어서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 (serotonin) 효능제 및 길항제이며, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애를 제어하거나 또는 예방하는 데 유용하다.
따라서, 제1 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Rl은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; Y로 치환된 C1-3알킬, Y로 치환된 C2-3알케닐, Y로 치환된 C2-3알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
Y는 Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; -(C1-3알킬)-Z로 치환된 C3-6시클로알킬, -(C1-3알킬)-Z로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 -(C1-3알킬)-Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
Z는 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에서 독립적으로 할로, C1-3할로알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되거나;
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;
R4는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
R6은 H 또는 C1-4알킬이거나;
또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR1OCH2-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; n은 1 또는 2임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12,S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2Rl5, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R10은 H, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R10A로 치환된 C2-4알키닐, 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R10A는 C1-4알콕시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R44로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C (O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12,S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;
R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 C1-3알콕시-로부터 선택되고;
R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O; C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;
R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R45는 C1-4알킬이고;
R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
다만, R5가 H 또는 C1-4알킬이고 R6이 H 또는 C1-4알킬인 경우, R7, R8및 R9중 적어도 1개는 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴메틸기, 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 한다.
[2] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하며,
식 중,
R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴; 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우에서 독립적으로 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R4a가 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b가 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R5가 H 또는 C1-4알킬이고;
R6이 H 또는 C1-4알킬이고;
R7이 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR12R13, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R8이 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR12R13, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
R9가 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, 및 (C1-4할로알킬)옥시로부터 선택되고;
R11이 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴이고;
R12가 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴이고;
R13이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14가 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 C1-3알콕시-로부터 선택되고;
R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47,NO2, CN, =O, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;
R44가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R45가 C1-4알킬이고;
R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
다만, R7또는 R8중 적어도 1개가 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5의 R33으로 치환된 아릴메틸기; 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 한다.
[3] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물을 제공하며,
식 중,
R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;
R2가 C3-6시클로알킬이고;
R4a가 H이고;
R4b가 H이고;
R7이 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11; R11로 치환된 메틸, 및 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R8이 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11; R11로 치환된 메틸; 및 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
R9가 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;
R12가 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;
R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3,-CN 및 -NO2로부터 선택되고;
다만, R7또는 R8중 적어도 1개가 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴메틸기; 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 한다.
[4] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하고,
식 중,
R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸,2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH로부터 선택되고;
R4a가 H이고;
R4b가 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;
R7이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R8이 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐,
3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-티오메톡시페닐,
4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메톡시페닐,
2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,3-디트리플루오로메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,3-디트리플루오로메톡시페닐,
2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디트리플루오로메톡시페닐,
2,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디트리플루오로메톡시페닐,
2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐,
3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디트리플루오로메톡시페닐,
2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메톡시페닐,
2-클로로-4-CF3-페닐, 2-플루오로-3-클로로-페닐, 2-클로로-4-CF3-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-메톡시-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-5-플루오로-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-클로로-4-CF3O-페닐, 2,4,5-트리메틸-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐,
4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 2-나프틸,
2-Me-5-F-페닐, 2-F-5-Me-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-Me-3-Cl-페닐, 3-NO2-페닐, 2-NO2-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-MeS-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐,
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸,
벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CHO-페닐, 3-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, 2-Me2NCH2-4-MeO-페닐-, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐,
페닐-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-,
(2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)-NH-, (2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)-NH-, 및 (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-로부터 선택되고;
R9가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
[5] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-a의 신규한 화합물을 제공한다:
<화학식 I-a>
상기 식에서,
X는 결합 -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR1OCH2- 또는 -CH2NR10-이고;
n은 1 또는 2이고;
R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에서 독립적으로 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15으로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R10은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;
R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45,NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 Cl-3알콕시-로부터 선택되고;
R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47,NO2, CN; C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-5알키닐, Cl-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;
R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R45는 C1-4알킬이고;
R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
[6] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-b의 신규 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고;
R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알키닐로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12,OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기; 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 선택되고;
R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;
R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 Cl-4알킬로부터 선택되고;
R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;
R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3,-OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R45는 C1-4알킬이고;
R46는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
[7] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I-b의 신규 화합물을 제공한다:
<화학식 I-b>
상기 식에서,
X는 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고;
R1은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1,2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R4a는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭고리계로부터 선택되고;
R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 1개의 N, 2개의 N, 3개의 N, 1개의 N과 1개의 O, 및 1개의 N과 1개의 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 2개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R16는 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;
R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45,NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R43은 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고;
R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로부터 선택되고;
R45는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
[8] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 신규한 화합물을 제공하며,
식 중,
X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R4a가 H이고;
R4b가 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;
R7및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R8이 H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R12a가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐,인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R14가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R15가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R31이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;
R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47,NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;
R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;
R43이 0 내지 3개의 R44로 각각 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고;
R44가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로부터 선택되고;
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
[9] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 신규한 화합물을 제공하며,
식 중,
X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;
R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;
R2가 C3-6시클로알킬이고;
R4a가 H이고;
R4b가 H이고;
R7및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;
R8이 R11; R11로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐, OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)R15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;
R12가 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐,R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;
R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;
또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며 0내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;
R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;
R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택된다.
[10] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-b의 신규한 화합물을 제공한다:
<화학식 I-b>
상기 식에서,
R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, 및 -CH2-C≡CH로부터 선택되고;
R4a는 H이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;
R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택되고;
R8은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,
메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O) , 부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-,
메틸CO2-, 에틸CO2-, 프로필CO2-, 이소프로필CO2-, 부틸CO2-, 페닐CO2-,
디메틸아미노-S(=O)-, 디에틸아미노-S(=O)-, 디프로필아미노-S(=O)-, 디-이소프로필아미노-S(=O)-, 디부틸아미노-S(=O)-, 디페닐아미노-S(=O)-,
디메틸아미노-SO2-, 디에틸아미노-SO2-, 디프로필아미노-SO2-, 디-이소프로필아미노-SO2-, 디부틸아미노-SO2-, 디페닐아미노-SO2-, 디메틸아미노-C(=O)-, 디에틸아미노-C(=O)-, 디프로필아미노-C(=O)-, 디-이소프로필아미노-C(=O)-, 디부틸아미노-C(=O)-, 디페닐아미노-C(=O)-,
2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐,
3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-티오메톡시페닐,
4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메톡시페닐,
2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,3-디트리플루오로메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,3-디트리플루오로메톡시페닐,
2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디트리플루오로메톡시페닐,
2,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디트리플루오로메톡시페닐,
2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐,
3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디트리플루오로메톡시페닐,
2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메톡시페닐,
2-클로로-4-CF3-페닐, 2-플루오로-3-클로로-페닐, 2-클로로-4-CF3-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-메톡시-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-5-플루오로-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-클로로-4-CF3O-페닐, 2,4,5-트리메틸-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐,
메틸-C(=O)NH-, 에틸-C(=O)NH-, 프로필-C(=O)NH-, 이소프로필-C(=O)NH-, 부틸-C(=O)NH-, 페닐-C(=O)NH-,
4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸,
2-Me-5-F-페닐, 2-F-5-Me-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-Me-3-Cl-페닐, 3-NO2-페닐, 2-NO2-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-MeS-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐,
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, -CH2CH=CH2, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, EtCO2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2CH2-,
벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CHO-페닐, 3-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, 2-Me2NCH2-4-MeO-페닐-, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 페닐-S-, Me2N-, 1-피롤리디닐,
페닐-NH-, 벤질-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-,
(2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-,
(2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-,
(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)-NH-, (2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)-NH- 및 (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-로부터 선택된다.
[11] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 또는 그의입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
Z는 H, -CH(OH)R2, - C(에틸렌디옥시)R2, - OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, - C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R3은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되거나;
또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하고;
R4는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b는 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;
R5는 H 또는 C1-4알킬이고;
R6은 H 또는 C1-4알킬이거나;
또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR1OCH2-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; n은 1 또는 2임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;
R10은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;
OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;
R12는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;
또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하고;
R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬이고;
R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;
R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-5시클로알킬, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시-, C1-3알킬티오-, C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬-C(=O)NH-로부터 선택되고;
R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;
R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;
R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;
R45는 C1-4알킬이고;
R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
R48은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
다만, R5가 H 또는 C1-4알킬이고 R6이 H 또는 C1-4알킬인 경우, R1은 C1-6알킬이 아니다.
[12] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하며,
식 중,
R1이 Z로 치환된 에틸, Z로 치환된 프로필, Z로 치환된 부틸, Z로 치환된 프로페닐, Z로 치환된 부테닐, R2로 치환된 에틸, R2로 치환된 프로필, R2로 치환된 부틸, R2로 치환된 프로페닐, 및 R2로 치환된 부테닐로부터 선택되고;
Z가 H, -CH(OH)R2, - OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, - C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;
R2가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 3개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R42로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로프로필, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로부틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R41로 치환된 피리딜, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌리닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤즈이미다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조트리아졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조티에닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 프탈이미드-1-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된테트라히드로퀴놀리닐, 및 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로-이소퀴놀리닐로부터 선택되고;
R3이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
R4a가 H 또는 C1-4알킬이고;
R4b가 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;
R5가 H 또는 C1-4알킬이고;
R6이 H 또는 C1-4알킬이거나;
또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고; n은 1임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, -CF3, 및 -OCF3로부터 선택되고;
R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;
R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;
R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -SO2(메틸), -SO2(에틸), -SO2(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;
R48이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 C(=O)H로부터 선택된다.
[13] 또다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물을 제공하며,
식 중,
R1이 -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-브로모-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-디클로로-페닐)페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(페닐), -(CH2)3C(=O)(4-클로로-페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-t-부틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(3,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-메톡시-5-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-1-나프틸), -(CH2)3C(=O)(벤질), -(CH2)3C(=O)(4-피리딜), -(CH2)3C(=O)(3-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CH(OH)(4-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3S(3-플루오로-페닐), -(CH2)3S(4-플루오로-페닐), -(CH2)3S(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(3-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(페닐), -(CH2)3O(3-피리딜), -(CH2)3O(4-피리딜), -(CH2)3O(2-NH2-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3O (2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3O (2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O) Me-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)3N(메틸)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CO2(에틸), -(CH2)3C(=O)N(메틸)(메톡시),-(CH2)3C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3(3-인돌릴), -(CH2)3(1-메틸-3-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌리닐), -(CH2)3(1-벤즈이미다졸릴), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)3(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐), -(CH2)2C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2C(-O)NH(4-플루오로-페닐), -CH2CH2(3-인돌릴), -CH2CH2(1-프탈이미딜), -(CH2)4C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)4CO2(에틸), -(CH2)4C(=O)(페닐), -(CH2)4(시클로헥실), -(CH2)3CH(페닐)2, -CH2CH2CH=C(페닐)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-페닐), -(CH2)3CH(4-플루오로-페닐)2, -CH2CH2CH=C(4-플루오로-페닐)2, -(CH2)2(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3(1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(7-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Cl-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Br-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-페닐), -(CH2)3(1-벤조티엔-3-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(9H-푸린-9-일), -(CH2)3(7H-푸린-7-일), -(CH2)3(6-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-페닐)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-페닐)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O) 페닐,
로부터 선택되고;
R4a가 H이고;
R4b가 H이거나;
또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;
R5가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;
R6이 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나;
또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고; n은 1임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 벤질,
HC(=O)-, 메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O)-, n-부틸C(=O)-, 이소부틸C(=O)-, sec부틸C(=O)-, tert부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-, 메틸C(=O)NH-, 에틸C(=O)NH-, 프로필C(=O)NH-, 이소프로필C(=O)NH-, n-부틸C(=O)NH-, 이소부틸C(=O)NH-, sec부틸C(=O)NH-, tert부틸C(=O)NH-, 페닐C(=O)NH-,
메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 이소프로필아미노-, n-부틸아미노-, 이소부틸아미노-, sec부틸아미노-, tert부틸아미노-, 페닐아미노-로부터 선택되고,
다만, 치환체 R7, R8및 R9중 2개가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택된다.
본 발명의 더욱더 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 개시된 실시예 1 내지 8로부터 선택된다.
제2 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 실시양태에서, 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료를 필요로 하는 숙주에게 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 중추 신경계 장애의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 화합물은 5HT2a 길항제 또는 5HT2c 효능제이다.
바람직한 실시양태에서, 화합물은 5HT2a 길항제이다.
또다른 바람직한 실시양태에서 화합물은 5HT2c 효능제이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료가 필요한 숙주에게 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 중추 신경계 장애는 비만을 포함한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 중추 신경계 장애는 정신 분열증을 포함한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 중추 신경계 장애는 우울증을 포함한다.
또다른 바람직한 실시양태에서, 중추 신경계 장애는 불안을 포함한다.
제4 실시양태에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다.
제5 실시양태에서, 본 발명은 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 신규 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 형태를 제공한다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미 형태로 단리할 수 있다. 라세미 형태의 분리 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법이 당업계에 잘 알려져 있다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 본원에 기재된 화합물에 존재할 수 있고, 모든 상기 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되어 있고 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리할 수 있다. 구체적인 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성질, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질 형태가 포함된다.
본원에 사용되는 용어 "치환된"은 지정된 원자에 있는 임의의 1개 이상의 수소원자가 지시된 기로부터 선택된 것으로 치환되나, 단 지정된 원자의 정상적인 원자가를 넘지 않아야 하고 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되는 것을 의미한다. 치환기가 케토 (즉, =O)인 경우, 원자에서 2개의 수소가 교체된다.
화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 임의의 변형 (예를 들어, R2, R11, R33, R41, R42등)이 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 경우에 대한 정의는 각각의 다른 경우에 대한 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어, 기가 0 내지 2개의 R2로 치환됨을 나타내는 경우, 상기 기는 2개 이하의 R2기로 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에 R2는 R2의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및(또는) 변형의 조합은 상기 조합으로 인해 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용가능하다.
치환기의 결합이 고리 내의 2개 원자를 연결하는 결합을 가교하는 것인 경우, 상기 치환기는 고리 상의 임의 원자와 결합할 수 있다. 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지와 결합하는지를 나타내지 않고 치환기를 열거하는 경우, 상기 치환기는 상기 치환기의 임의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및(또는) 변형의 조합은 상기 조합으로 안정한 화합물이 얻어지는 경우에만 허용가능하다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것을 의미한다, 예를 들어, "C1-C6알킬" 또는 "C1-6알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸 및 4-메틸펜틸이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 쇄, 예를 들어 "C2-6알케닐" 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 것을 의미한다. 알케닐의 예에는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-메틸-3-펜테닐 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
"알키닐" 또는 "알키닐렌"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 쇄, 예를 들어 "C2-6알키닐" 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이 있다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 포화된 고리 기를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C3-C6시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
"알콕시" 또는 "알킬옥시"는 산소 브리지를 통해 결합된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 마찬가지로, "알킬티오"는 황 브리지를 통해 결합된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고, "반대이온"은 작은 음이온 종, 예를 들어 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등을 나타낸다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된 지정된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 및 직쇄 포화된 지방족 탄화수소 기 둘 다를 포함하는 것을 의미한다 (예를 들어, -CvFw, 이 때 v는 1 내지 3이고 w는 1 내지 (2v+1)임). 할로알킬의 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "카르보사이클"은 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있는 임의의 안정한 3원 또는 7원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7원 또는 13원 비시클릭 또는 트리시클릭을 의미한다. 상기 카르보사이클의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭 고리" 또는 "헤테로시클릭 고리계"는 안정한 5원 내지 7원 모노시클릭 또는 비시클릭, 또는 포화, 부분 불포화 또는 불포화 (방향족)인 7원 내지 14원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하고, N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 구성되고, 상기 정의된 임의의 헤테로시클릭 고리가 벤젠 고리와 융합된 임의의 비시클릭 기가 포함된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합된 기와 결합하여 안정한 구조를 형성할 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 보다 구체적으로 말하면, 헤테로사이클의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 넘는 경우, 상기 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클에서 S 및 O 원자의 총 개수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예에는 1H-인다졸, 2-피롤리도닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 2H-피롤릴, 3H-인돌릴, 4-피페리도닐, 4aH-카르바졸, 4H-퀴놀리지닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘로닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, b-카르볼리닐, 츠로마닐, 츠로메닐, 시놀리닐, 데카히드로뷔놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 카르볼리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티아졸로피리디닐, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 옥스인돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이사티노일, 이속사졸로피리디닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐 및 피라졸로피리디닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 5 내지 6원 헤테로사이클에는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페리지닐, 이미다졸릴 및 옥사졸리디닐이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로시클릭 고리계"는 치환기 NR22R13으로부터 형성된, 부분적으로 불포화되거나 불포화 (방향족)되며 탄소 원자, 질소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자로 이루어진 안정한 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 추가의 질소 또는 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭 고리는 NR12R13기의 질소 원자에 결합된 기에 결합되어서 구조를 안정하게 한다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자에서 치환될 수 있다. 구체적으로 말하면, 헤테로사이클의 질소는 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로사이클의 총 S 및 O 원자수가 1을 넘는 경우, 상기 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클의 총 S 및 O 원자수는 1 이하가 바람직하다. 용어 "비시클릭 헤테로시클릭 고리계"는 용어 "헤테로시클릭 고리계"의 하위 군이다. 9원 내지 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계의 바람직한 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤즈옥사졸리닐, 디히드로벤즈티아졸릴, 디히드로디옥소벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸리닐, 1H-인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로-이소퀴놀리닐, 테트라히드로-퀴놀리닐 및 벤조트리아졸릴이 있다.
또한, 바람직한 헤테로사이클의 서브클래스는 -CH2-C(=O)-페닐과 같은 비-헤테로시클릭 치환기를 제외한 시클릭의 등가근으로서 관능하는 헤테로사이클이다. 상기 헤테로사이클의 바람직한 예에는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐,벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸라닐, 이미다졸리닐, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 피페리디닐, 피라지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티오페닐 및 1,2,3-트리아졸릴이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 방향족 잔기는 6개 내지 10개 탄소 원자를 함유하는 방향족 잔기, 예를 들어 페닐, 피리디닐 및 나프틸을 의미한다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용가능한"은 적당한 이익/위험 비율을 가지며, 과도한 독성, 염증, 알레르기성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 안전한 의학적 판단 범위 내에서 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합한 상기 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투약 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 "제약상 허용가능한 염"은 모 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 형성하여 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 나타낸다. 제약상 허용가능한 염의 예에는 아민 잔기와 같은 염기성 잔기의 무기산 염 또는 유기산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 제약상 허용가능한 염에는 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 상기 통상적인 비독성 염에는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등으로부터 유도된 염, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염이 포함된다.
본 발명의 제약상 허용가능한 염을 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유한 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기 염은 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중 화학양론적인 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 비수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 개시 내용이 본원에 참고로 인용된 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418]에 알려져 있다.
"전구약물"은 전구약물을 포유동물 대상체에게 투여하는 경우 생체내에서 화학식 I의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함한다. 화학식 I 화합물의 전구약물은 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형을 모 화합물에서 절단시키는 방법으로 화합물에 존재하는 관능기를 변형하여 제조한다. 전구약물에는, 화학식 I의 전구약물 또는 화학식 I의 화합물을 포유동물 대상체에게 투여하는 경우 절단하여 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기를 각각 형성하는 임의의 기와 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 결합된 화학식 I의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 화학식 I 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. "적합한 화합물" 및 "적합한 구조"는 반응 혼합물 및 제형으로부터 유용한순도로 효능있는 치료제로 단리할 때 견딜 수 있을만큼 충분히 강한 화합물을 의미한다.
합성법
본 발명의 상세한 설명에서, 하기 약어는 하기 의미로 사용된다:
시약:
MCPBA m-클로로퍼옥시벤조산
DIBAL 수소화 디이소부틸 알루미늄
Et3N 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
LAH 수소화 알루미늄 리튬
NBS N-브로모 숙신이미드
Red-Al 수소화 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 나트륨
Pd2dba3트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)
ACE-Cl 2-클로로에틸클로로포르메이트
용매:
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
HOAc 아세트산
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DME 디메톡시에탄
Et20 디에틸에테르
iPrOH 이소프로판올
기타:
Ar 아릴
Ph 페닐
Me 메틸
Et 에틸
NMR 핵 자기 공명
MHz 메가헤르츠
BOC tert-부톡시카르보닐
CBZ 벤질옥시카르보닐
Bn 벤질
Bu 부틸
Pr 프로필
cat. 촉매
mL 밀리미터
nM 나노미터
ppm 백만분의 1
mmol 밀리몰
mg 밀리그램
g 그램
kg 킬로그램
TLC 박층 크로마토그래피
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
rt 실온
aq. 수성
sat. 포화
본 발명의 화학식 I 및 I-a 화합물을 수렴 또는 순차적인 합성 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 I 및 I-a 화합물의 자세한 합성 제조를 하기 반응식으로 나타낸다. 화학식 I 및 I-a 화합물 및 이 화합물로 이르는 중간체의 제조 및 정제에 요구되는 기술은 당업계에 알려져 있다. 정제 방법에는 정상상 또는 역상 크로마토그래피, 결정법 및 증류법이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 바람직한 제조 방법은 이에 제한되지는 않지만 하기 반응식 및 실시예에 나타낸 방법을 포함한다. 치환체는 청구항에 기재되고 한정된 바와 같다. 본 명세서에 인용된 모든 문헌들은 거명을 통해 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
본 발명의 신규 화합물은 이 분야에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적합하고 수행되는 변형에 적합한 용매 중에서 수행한다. 또한, 하기 기재된 합성법의 설명에서, 용매의 선택, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 후처리 방법을 비롯한 모든 제안된 반응 조건을 당업자가 쉽게 인지할 수 있는 반응에 대한 표준 조건으로 선택한다는 것을 이해할 것이다. 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기가 제안된 시약 및 반응과 양립해야 한다는 것을 유기 합성계의 기술자는 이해할 것이다. 반응 조건과 양립할 수 있는 치환기에 대한 상기 제한은 당업자에게는 이의없이 분명할 것이고 따라서 대체 방법을 사용해야만 한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 도시된 반응식 1과 같이 제조할 수 있다. 따라서, DMSO와 같은 불활성 용매 중 승온 (60 - 150 ℃)에서 보호된 (R1= CBz) 피페리딘 카르복실산 (IV) 및 니트로페닐 화합물 (III) (식 중, Z = Cl, Br, 또는 F)을 트리에틸아민과 같은 적합한 염기로 처리함으로써 니트로아릴 유도체 (V)를 제조한다. 다양한 방법, 예를 들어 아세트산 중 철 (문헌 [Hudlicky, M.,"Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984])에 의해 니트로기를 환원시킨다. 이어서, 승온에서 가열하여 (VI) 유형의 유도체로의 고리화를 수행한다. 상기 락탐을 수소화나트륨과 같은 적합한 염기로 처리하여 알킬화시킨 후, 요오드화 알킬과 같은 알킬 할라이드를 첨가하여 (VII) 유형의 유도체를 얻을 수 있다. 방향족 고리를 하기 공정에 의해 또다른 방법으로합성할 수 있다. R7= H인 경우, 상기 유도체 (VI) 또는 (VII)을 0 ℃에서 DMF 중 NBS를 사용하여 선택적으로 브롬화시켜 (VIII) 유형의 브로모아릴 유도체를 제공할 수 있다. 당업자는, 상기 잔기를 아릴보론산과 커플링시켜 (IX) 유형의 비아릴 유도체를 제공할 수 있다는 점에서 (VII) 유형의 아릴 브로마이드가 유용하다는 점을 알 것이다. 통상적으로 스즈끼 (Suzuki) 커플링으로 공지된 이러한 변환을 사용하여 다양한 유형의 관능화된 유도체를 얻는다. 팔라듐 촉매작용된 가교 커플링 반응에 대한 개관 및 주요 참고문헌에 대해서는 문헌 [Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995,2457]를 참조한다. 상기 공정 중 하나는 DMF, 톨루엔, THF, DME 등의 적합한 용매 중 Pd (PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3과 같은 촉매성 Pd(0) 종, 및 PPh3, AsPh3, 등의 적합한 리간드, 또는 다른 Pd(0) 촉매, 및 Na2CO3또는 Et3N과 같은 염기의 존재하에서 아릴 브로마이드 (VIII)를 관능화된 아릴 보론산으로 처리하여 커플링된 유도체 (IX)를 얻는 것을 포함한다. 다르게는, (VIII)의 락탐 카르보닐을 Dibal 또는 BH3과 같은 환원제로 환원시킨 후, 스즈끼 커플링시켜 (X) 유형의 유도체를 얻는다. 또한, 브롬 유도체 (VIII) (즉, I, R7= B(OH)2)로부터 아릴 보론산을 제조하여, 이후에 상기 아릴 보론산을 상업상 입수가능한 할로방향족 유도체와 상기 기재된 유사한 스즈끼 커플링 방법으로 더욱 다양하게 커플링시킬 수 있으며, (IX) 및 (X) 유형의 유도체를 얻을 수 있다.
질소 연결된 비아릴 유도체의 형성을 하기 반응식 2에 기재하였다. Pd2(dba)3, BINAP 촉매반응된 조건하에서 유형 (VIII)의 아릴브로마이드 유도체를 디페닐메틸이민으로 처리한 후, 이민을 염기성 가수분해 (NH2OH-HCl, NaOAc, MeOH)하여 1급 아닐린 유도체 (XI)를 얻는다. Pd(0) 촉매반응된 조건하에서 상기 아닐린을 다양한 아릴브로마이드와 커플링하여 (XII) 유형의 아민 연결된 비아릴 유도체를 얻는다 (문헌 [A. S. Guram, R. A. Rennels and S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995,34,1348] 참조). 상기 락탐 유도체를 또한 상기 기재된 바와 같이 알킬시키고 아민으로 환원시킨 후, 커플링시켜 (XIII) 유형의 유도체를 얻을 수 있다.
(VII) 유형의 유도체 (반응식 1)의 교대 자리 (R6, R8및 R9)의 선택적 브롬화는 현재 프로토콜 하에서 불가능하다. 반응식 1에서 (VIII) 유형의 유도체 중 R6, R8및 R9에서 할로겐 또는 니트로기로 합성을 개시하여 R6, R8및 R9비아릴 또는 N-아릴 유도체를 제조할 수 있다. R6, R8및 R9치환된 유도체를 제조하는 다른 경로는, 아닐니트로기를 사용함으로써 직접적으로 디아조늄염 유도체를 통해, 또는 간접적으로 산도즈 (Sandoz) 반응 조건 (문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 참조)에 의한 디아조늄 염의 아릴 브로마이드로의 변형을 통해 상기 커플링을 수행하는 것이다. 반응식 3은 반응식 1 및 2에 대해 상기 설명한 프로토콜을 통한 (XIV) 유형의 아릴 및 N-아릴 유도체로의 접근법 (R8= Br)의 예를 예시하고 있다.
더욱 많이 치환된 니트로벤젠 출발 물질은 전통적인 합성 조작 (즉, 방향족 치환)에 의해 얻을 수 있으며, 당업자에게 공지되어 있다 (문헌 [Larock, R. C.,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989] 참조).
상응하는 에난티오머는 키랄 고정상 컬럼에서 정상 또는 역상 HPLC 기술을 사용한 (I)의 라세미체 혼합물의 분리에 의해 단리할 수 있다. 다르게는, (I)의 부분입체이성질체 혼합물은 (I) (식 중, R1= H)을 적절한 키랄산 (또는 적합한 활성화 유도체), 예를 들어 디벤조일 타르트레이트 등 (예, 문헌 [Kinbara, K., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1996,2615; and Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996,3581] 참조)으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체를 전통적인 기술 (즉, 실리카 크로마토그래피, 결정화, HPLC 등)에 의해 분리한 후, 키랄 보조제를 제거하여 에난티오머상으로 순수한 (I)을 얻을 수 있다.
합성 도중 피페리딘 질소가 보호된 경우 (즉, R1= Boc, Bn, CBZ, CO2R)에는, 이를 문헌 [Greene, T. W., Wuts, P. G. W., "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition", John Wiley and Sons, Inc., New York, pages 309-405,1991]에 기재된 다양한 조건하에서 제거할 수 있다. 유리 2급 아민을 직접적으로 목표로 하거나, 또는 이를 예를 들어 적합하게 치환된 알킬 할라이드 (R1Cl 또는 R1I), 및 NaH 또는 KH와 같은 염기로 처리함으로서 더 알킬화시켜, 예를 들어 문헌 [Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996,197]에 기재된 바와 같이 (I) 유형의 또다른 화합물을 제공한다.
필요한 아릴을 제자리에 치환하여 출발 클로로니트로페닐 화합물을 제조함으로써 (IX), (X) 등 유형의 비아릴 및(또는) NH-아릴 연결된 화합물을 또다른 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, (III) 유형의 유도체 (식 중, R6, R7, R8또는 R9는 아릴 또는 NH-아릴 치환체임)로 합성을 개시한다. 출발 물질의 제조 방법 중 일부는 본원에 기재되어 있으며 당업자에게 공지되어 있다.
더욱 많이 치환된 (I-a) 유형의 화합물의 제조가 하기 반응식 4에 도시되어 있다. 사용한 다양한 고리계 및 그의 제조 방법에 대한 더욱 상세한 설명은DM 7014에 상술되어 있다. 이들 방법은 본 명세서에 기재된 (I-a) 유형의 유도체의 제조에 사용가능하다. 이러한 목적을 위해, 유형 (XV)의 디클로로니트로페닐 유도체를 친핵성 알킬 할라이드 (X = OH, SH, NHR) (문헌 [Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem., 1963,1903]에 기재된 바와 같음) 및 적합한 염기로 알킬화시켜 니트로아릴 유도체 (XVI)를 얻는다 이러한 관능화된 유도체의 합성은 상기와 같이 수행한다 (반응식 1 참조). 피페리딘 카르복실산을 첨가하여 (XVII) 유형의 유도체를 얻은 후, 니트로 관능기를 환원시켜 고리화 유도체 (XVIII)를 얻는다. 락탐 (XVIII)에서 최종 고리로 고리화시켜 유형 (XIX)의 테트라싸이클을 얻거나, 또는 상기 (XVIII)의 아미드 잔기의 환원 후 염기 촉매반응 고리화시켜 테트라시클릭 아민 유도체 (XX)를 얻을 수 있다. 마찬가지로, DIBAL 또는 BH3과 같은 적합한 환원제를 사용하여 (XIX)의 락탐 잔기를 환원시켜 아민 유도체 (XX)를 수득한다. 그 후, 상기 기재된 바와 같이 방향족 고리에 아릴 및 NH-아릴 관능기를 혼입한다.또한, 상기 더 관능화된 신규한 테트라시클릭 고리계는 여러 유사한 방법에 의해 알릴 고리 상에서 유래될 수 있다. 할로방향족, 아릴디아조늄 및 아릴트리플레이트 화합물을 관능화시키는 공정 및 프로토콜이 광범위하게 존재한다. 이들 공정은 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Stanforth, S. P., Tetrahedron, 1998,263; Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998,9722; Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1984,7500]에 기재되어 있다. 상기 공정은 비아릴 커플링, 알킬화, 아실화, 아미노화 및 아미드화이다. 방향족 코어의 팔라듐 촉매반응된 관능화의 능력은 최근 십년간 심도있게 탐구되어 왔다. 상기 분야의 뛰어난 개관을 문헌 [J. Tsuji,"Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995]에서 찾아볼 수 있다.
치환된 융합 아닐린 (I-a)에 대한 다른 접근법을 반응식 5에 도시하였다. R6= H인 (VI) 유형의 유도체를 사용하여, DIBAL 등으로 락탐을 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 이어서, NaH와 같은 염기로 처리하고 할로알킬 카르복실산 (또는 동등한 활성화된 할로알킬카르복실산, (즉, 산 할라이드, 혼합된 무수물, 아크릴산, 아크릴로일 클로라이드 등))으로 아민을 알킬화시켜 유도체 (XXI)를 얻고, 이를 프리델-크라프쯔 (Friedel-Crafts) 아실화 조건 (문헌 [Ed. G. A.Olah,"Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Wiley and Sons, New York, 1964, Vol 3, Pts 1 and 2 or Chem. Rev., 1955,229, or Olah, G. A.,"Friedel-Crafts Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973, for varying conditions and protocols] 참조), 즉 강한 루이스산 (AlCl3, FeCl3등) 하에서 처리시에 시클릭 알킬페논 (XXII)을 얻는다.
케톤을 적합한 환원제로 환원시키거나, 또는 케톤을 표준 조건에 의해 위티그 (Wittig) 올레핀화시킴으로써 상기 유도체를 합성하여, (XXIII) 유형의 화합물을 매우 다양하게 제조할 수 있다. 상기 변형을 위한 상기 및 다른 조건은 당업자에게 공지되어 있으며, 이들의 예를 문헌 [Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989]에서 찾아볼 수 있다.
몇가지 방법으로 (XXII) 유형의 유도체로 질소 관능기를 혼입할 수 있다. 예를 들어 문헌 [Smith, P. A. S., J. Am. Chem. Soc., 1948,320]에 개시된 바와 같은 슈미트 (Schmidt) 재배열은 카르보닐 유도체 (XXII)를 NaN3및 메탄술폰산으로 처리하여 비시클릭 락탐 (XXIV)을 제공한다. 별법으로는, 먼저 호프만 (Hoffmann) 재배열 프로토콜 (예를 들어 문헌 [Dike, S. Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991,383]) 하에서 히드록실아민 히드로클로라이드로 처리하여 옥심 유도체 (XXII)를 형성함으로써 상기 변환을 수행할 수 있다. 이어서 폴리인산 중 가열에 의해 락탐으로 효과적으로 재배열하여 락탐 (XXIV)을 얻는다. 락탐 (XXIV)를 DIBAL, Red-Al 등의 다양한 환원제로 환원시켜 아닐린 (XXV)을 제공할 수 있다.별법으로는, 락탐을 디메틸티타노센으로 처리한 후 (문헌 [Petasis, N., et. al.]), Pd/C 촉매반응 수소첨가반응시켜 아민 유도체 (XXV) (식 중, R11= Me)를 제공할 수 있다. 표준 조건을 아민 또는 락탐 (R10)의 알킬화에 사용하여 (XXIV) 및 (XXV) 유형의 더욱 많이 치환된 유도체를 얻을 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 방향족 고리의 치환에 따라 다양한 방법으로 (XXII)내지 (XXV) 유형의 유도체의 방향족 고리상에 아릴 또는 NH-아릴 잔기를 도입할 수 있다.
또한, 이러한 대형 배열의 비아릴, NH-아릴 및 아릴 치환된 유도체를 신속하게 제조하는 접근법의 범위에서 다양한 브로마이드 유도체 (즉, 화합물 (VII) 및 (VIII) 및 관련 테트라시클릭 브롬화 유도체)를 고체 지지체에 결합시킬 수 있다. 이어서, 반응식 6에 예시된 바와 같이 스즈끼 커플링을 고체 지지체 상에서 수행할 수 있다. 상기 접근법의 예로써, (XXVI) 유형 (R1= CBz)의 유도체의 아릴 브로마이드를 H2및 Pd/C로 처리하여 CBz 보호기를 제거한 후, 수성 염기로부터 추출하여 유리 아민 (XXVI) (R1= H)을 얻는다. 당업자에게 잘 공지된 조건을 사용하여 (XXVII)와 같은 적합한 고체 지지체에 유리 아민을 적재할 수 있다. 따라서, 노바바이오켐, 인크. (Novabiochem, Inc.)와 같은 상업원으로부터 입수가능한 p-니트로페닐클로로포르메이트 왕 (Wang) 수지 (XXVII)를 N-메틸 피롤리돈과 같은 적합한 용매 중 팽윤시키고 1.5 당량의 아민으로 처리하여 관능화된 수지 (XXVIII)를 얻는다. 이어서, 수지 (XXVIII)를 Pd(PPh3)4또는 Pd(dppf)Cl2등의 적합한 팔라듐원 및 2M 수성 K2CO3또는 Na2CO3, 또는 과량 (통상적으로 5 당량)의 아릴 보론산이 있는 트리에틸아민 등의 적합한 염기로 처리하여 스즈끼 커플링을 배열 형식으로 수행한다 (고체상 스즈끼 및 다른 팔라듐 커플링에 대한 공정은 당업자에게 잘 공지되어 있음, 예를 들어 문헌 [L. A. Thompson and J. A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96,(1), 555-600]를 참조). 커플링을 반복하여 목적하는 커플링된 생성물로 완전히 변환시킨다. TFA로 처리함으로써 고체 지지체로부터 절단하여 상응하는 관능화된 유도체 (XXIX)를 그의 TFA 염으로 얻는다.
치환된 R1측쇄가 있는 화학식 (I) 및 (I-a)의 화합물을 더욱 직접적으로 제조하는 한 가지 방법을 하기 반응식 7에 예시하였다. 디옥산 또는 THF 또는 다른 용매 중에서 가열하면서 NaI 또는 KI, 및 K2CO3, Na2CO3등의 염기의 존재하에서 피페리딘 질소 (화합물 (I) 또는 (II); 식 중, R1= H)를 ClCH2(CH2)pCO2Me와 같은 할로알킬 에스테르로 알킬화시켜 (문헌 [Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996,197] 참조) R1알킬화 에스테르를 얻는다. 이어서, 에스테르를 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 및 루이스산, 예를 들어 톨루엔 중 트리메틸알루미늄 또는 트리에틸알루미늄 (예를 들어 문헌 [Golec, J. M. C., et. al., Tetrahedron, 1994,809] 참조)으로 0 ℃에서 처리하여 활성화된 아미드 (XXX)를 형성한다. 저온에서 THF, 에테르 등의 적합한 용매 중 아미드 (XXX)를 다양한 유기금속 약품, 예를 들어 그리냐르 시약, R2MgBr, 알킬 및 아릴 리튬 시약 등 (문헌 [Sibi, M. P., et. al., Tetrahedron Lett., 1992,1941; and more generally House, H. O., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972] 참조)으로 처리하여 치환된 케톤 (XXXI)을 얻는다.
치환체 R7, R8, R9및 R1에 대해, 본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 기술자에게 잘 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다는 것이 이해된다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법 또는 당업자가 이해하는 그의 변형법과 함께 본 명세서에 기재된 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 또다른 방법은 이에 제한되지는 않지만 USSN 제09/594,954호 (2000년 6월 15일 제출); USSN 제09/595,250호 (2000년 6월 15일 제출); 및 USSN 제09/594,008호 (2000년 6월 15일 제출)에 개시된 방법을 포함하며, 여기서 모든 세개의 문헌들은 이 거명을 통해 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
또한, 치환체 R1, R4a, R4b, R5, R6, R7, R8, R9, n 및 X에 대해, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자가 이해하는 변형법과 함께, 동시에 제출된 (2000년 12월 20일) 미국 가특허출원 듀폰 파마슈티칼스 (DuPont Pharmaceuticals) 사건 번호 PH-7263-P1 및 PH-7257-P1 (상기 문헌들은 이 거명을 통해 그 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 방법으로 사용하여 합성할 수 있다.
<실시예 1>
8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5 (6H)-온의 제조
단계 A:물 40 ml 중 피페라진-2-카르복실산 디히드로클로라이드 (10 g, 49 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (39 ml, 2.5 M)을 첨가하였다. 물 80 ml 중 황산구리 (II) 오수화물 (6.5 g, 26 mmol)의 용액을 첨가하고 짙은 청색 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (5 g, 59 mmol)을 한번에 첨가한 후, 디옥산 40 ml 중의 벤질클로로포르메이트 (7.7 ml, 54 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 경우에 따라 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성 용액을 유지하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과건조시켜 4-카르보벤질옥시피페라진-2-카르복실산, 구리 킬레이트를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 B:물 750 ml 중 4-카르보벤질옥시피페라진-2-카르복실산, 구리 킬레이트의 용액에 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 염, 이수화물 (7.9 g, 21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 잔류물을 DMSO 100 ml에 용해하였다. 2-플루오로니트로벤젠 (4.9 g, 35 mmol) 및 트리에틸 아민 (20 ml, 143 mmol)을 첨가하고, 용액을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 어두운색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 pH 3으로 만들었다. 그 후, 용액을 물 500 ml로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 4-카르보벤질옥시-1-(2-니트로페닐)피페라진-2-카르복실산을 얻었으며, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 C:60 ℃로 가온시킨 빙초산 200 ml 중 상기 4-카르보벤질옥시-1-(2-니트로페닐)피페라진-2-카르복실산의 용액에 철 분말 (16 g)을 한번에 첨가하였다. 반응을 60 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 1 N HCl을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과건조시켰다. 조물질을 염화메틸렌에 용해하고 40 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키면서 실리카 겔의 플러그를 통해 통과시켰다. 여액을 농축시켜 3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온을백색 고체 (3 단계에 걸쳐 7.98 g, 68 ％)로 얻었다.
단계 D:0 ℃로 냉각된 DMF 30 ml 중 3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온 (4.0 g, 11.9 mmol)의 용액에 DMF 30 ml 중 N-브로모숙신이미드의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 오렌지색 반응물을 0 ℃에서 추가로 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켜 황색 고체로 농축시켰다. 고온 에틸 아세테이트로부터 조 물질을 재결정시켜 8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온을 백색 고체 (3.84 g, 78 ％ 재결정 수율)로 얻었다.
단계 E: 커플링 공정:벤젠 (10 ml) 중 8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온 (415 mg, 1 mmol)의 용액에 2-메틸-4-메톡시벤젠 보론산 (332 mg, 2 mmol), 2M Na2CO3(2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (35 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 기체제거하고 환류로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흑색 잔류물로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 여과하여 3-카르보벤질옥시-8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온 (297 mg, 65 ％)을 얻었다.
단계 F: 탈보호 공정:순수한 에탄올 6 ml 중 3-카르보벤질옥시-8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린-5(6H)-온 (0.38 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (150 mg) 및 과량의 시클로헥산 (3 ml)을 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 5 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하였다. 여액을 무색 잔류물로 농축시켰다. 조 물질을 방사상 PLC (radial PLC, 1 mm 플레이트, 메탄올로 적재 및 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다 (30 mg, 24 ％).
<실시예 2>
8-(4-메톡시-2-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의제조
단계 A:0 ℃로 냉각시킨 THF 30 ml 중 8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온 (2.15 g, 5.2 mmol)의 용액에 BH3-THF 착화합물 (16.25 ml, 16.25 mmol, THF 중 1M)의 용액을 첨가하였다. 반응을 25 분에 걸쳐 천천히 실온으로 가열하고 환류로 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 첨가하고 혼합물을 황색 잔류물로 농축시켰다. 상기를 반복하였다. 조물질을 바이오타게 (Biotage(C)) 플래시 40i (4.0 x 15.0 cm 컬럼, 염화메틸렌으로 적재 및 용리)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린을 백색 고체 (1.26 g, 60 ％)로 얻었다.
단계 B: 일반적인 커플링 공정:벤젠 5 ml 중 8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (0.5 mmol)의 용액에 보론산 (1.0 mmol), Na2CO3의 2 M 수용액 (1 ml), 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.025 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 완전히 기체제거하고 환류로 16 시간 동안 가열하였다. 이어서, 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 흑색 잔류물로 농축시켰다. 상기를 염화메틸렌에 용해하고 40 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하면서 실리카 겔의 플러그를 통과시켰다. 여액을 잔류물로 농축시켰다. 조물질을 방사상 PLC (1 mm 플레이트, 20 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 적재 및 용리)에 의해 정제하여 커플링된 생성물을 백색 발포체로 얻었다.
단계 C: 일반적인 탈보호 공정:순수한 에탄올 4 ml 중 CBz 보호된 커플링 생성물 (0.21 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C 및 과량의 시클로헥산 (2 ml)을 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 환류로 가열하였다. 4 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패트를 통해 여과하고 메탄올로 완전히 세척하였다. 여액을 무색 잔류물로 농축시켰다. 조 물질을 방사상 PLC (1 mm 플레이트, 메탄올로 적재 및 용리)에 의해 정제하여 2급 아민을 백색 발포체로 얻었다.
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 상기 제공된 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해 표제 화합물을 35 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 3>
8-[4-메톡시-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 실시예 2의 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해 표제 화합물을 27 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 4>
8-(2-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 실시예 2의 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해표제 화합물을 24 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 5>
8-(3-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 실시예 2의 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해 표제 화합물을 12 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 6>
8-(4-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 실시예 2의 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해표제 화합물을 10 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 7>
8-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
8-브로모-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 및 필요한 보론산으로부터 실시예 2의 단계 B 및 C의 일반적인 공정에 의해 표제 화합물을 5 ％ 전체 수율로 제조하였다.
<실시예 8>
9-(4-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린의 제조
단계 A:물 40 ml 중 피페라진-2-카르복실산 디히드로클로라이드 (10 g, 49 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 수용액 (39 ml, 2.5 N)을 첨가하였다. 물 80 ml 중 황산구리 (II) (6.5 g, 26 mmol)의 용액을 첨가하고 짙은 청색 용액을 5 ℃로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (5 g, 59 mmol)을 한번에 첨가한 후, 디옥산 40 ml 중 벤질클로로포르메이트 (7.7 ml, 54 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하였다. 경우에 따라 중탄산나트륨을 첨가하여 염기성 용액을 유지하였다. 반응을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과건조시켜 4-카르보벤질옥시피페라진-2-카르복실산, 구리 킬레이트 잔류물을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 B:물 750 ml 중 4-카르보벤질옥시피페라진-2-카르복실산, 구리 킬레이트의 용액에 에틸렌디아민테트라아세트산, 이나트륨 염, 이수화물 (7.9 g, 21 mmol)을 첨가하고, 청색 혼합물을 80 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 농축건조시켰다. 청색 잔류물을 DMSO 100 ml에 용해하였다. 2,4-디클로로니트로벤젠 (6.66 g, 35 mmol) 및 트리에틸 아민 (20 ml, 143 mmol)을 첨가하고 용액을 60 ℃로 16 시간 동안 가열하였다. 어두운색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 진한 HCl을 첨가하여 pH 3으로 만들었다. 이어서, 용액을 물 500 ml로 희석하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 4-카르보벤질옥시-1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-2-카르복실산을 황색 잔류물로 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
단계 C:60 ℃로 가온시킨 빙초산 200 ml 중 상기 잔류물 4-카르보벤질옥시-1-(4-클로로-2-니트로페닐)피페라진-2-카르복실산의 용액에 철 분말 (14 g)을 한번에 첨가하였다. 반응을 60 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고 1 N HCl을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 건조시켰다. 조 물질을 염화메틸렌에 용해하고, 셀라이트의 플러그를 통해 통과시켰다. 여액을 암적색 잔류물로 농축시켰다. 상기를 바이오타게 40i (4.0 x 15.0 cm 컬럼, 염화메틸렌 적재, 30 - 50 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 9-클로로-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온을 회백색 고체로 얻었다 (4.8 g, 3 단계에 걸쳐 37 ％).
단계 D:THF 50 ml 중 9-클로로-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]-퀴녹살린-5(6H)-온 (1.45 g, 3.9 mmol)의 용액에 보란-THF 착물 (THF 중 1M, 12.2 ml, 12.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 15 분 후, 반응을 환류로 가열하였다. MS에 의해 출발 물질의 부재를 확인한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 첨가하고 용액을 황색 잔류물로 농축시켰다. 상기를 반복하고, 조 물질을 바이오타게 플래시 40i (4.0 x 15.0 cm 컬럼, 염화메틸렌 적재, 25 - 30 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에의해 정제하여 9-클로로-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노 [1,2-a]퀴녹살린을 회백색 고체 (898.3 mg, 65 ％)로 얻었다.
단계 E:아르곤으로 충전된 2-목 둥근 바닥 플라스크에 팔라듐(II) 아세테이트 (4 mg, 0.0195 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐 (10 mg, 0.02925 mmol), p-톨릴보론산 (80 mg, 0.59 mmol), 칼륨 플루오라이드 (68 mg, 1.17 mmol) 및 9-클로로-3-카르보벤질옥시-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2a]퀴녹살린 (140 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 기체제거한 1,4-디옥산 1 ml를 첨가하고, 반응을 기체제거하고 100 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에테르로 희석하였다. 1N NaOH를 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 황색 잔류물로 농축시켰다. 조 물질을 방사상 PLC (1 mm 플레이트, 염화메틸렌으로 적재, 20 - 40 ％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)에 의해 정제하여 9-(4-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린을 황색 발포체 (0.23 mmol, 60 ％)로 얻었다.
단계 F:순수한 에탄올 4 ml 중 9-(4-메틸페닐)-2,3,4,4a,5,6-헥사히드로-1H-피라지노[1,2-a]퀴녹살린 (96 mg, 0.23 mmol)의 용액에 10 ％ Pd/C (95 mg) 및 과량의 시클로헥산 (2 ml)을 첨가하였다. 흑색 반응 혼합물을 환류로 가열하였다.6 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 완전히 세척하였다. 여액을 황색 오일로 농축시켰다. 상기를 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 디-TFA 염 (30 mg, 26 ％)으로 얻었다.
유용성
본 발명의 화합물은 하기 기재된 분석에 의해 입증된 바와 같이 신경전달 물질 세로토닌 (5-히드록시 트립타민 또는 5-HT), 및 5-HR2 수용체의 효능작용 또는 길항작용을 포함하는 질병 또는 장애에 대해 치료상 유용성을 갖는다. 이러한 질병 또는 장애에 대한 치료상 유용성은 식욕, 기분, 수면, 성활동 및 동맥 협색 등의 세로토닌에 의해 영향받는 다양한 생물학적 과정을 포함할 수 있다. 이러한 생물학적 과정은 우울증, 불안, 정신병 및 정신분열증 등의 정동 장애 뿐만 아니라 식욕부진, 대식증 및 비만 등의 음식물 섭취 장애와 관련된 것을 포함하는 다양한 중추 신경계 (CNS) 장애에서도 또한 중요할 수 있다. 본 발명의 화합물은 잠재적으로 세로토닌이 관련된 다른 상태, 예를 들어 편두통, 주의력 결핍 장애 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애, 중독 행동 및 강박 장애 뿐만 아니라 두통과 관련된 상태, 대인 공포증, 및 위장관 운동성의 기능장애와 같은 위장 장애에서 치료상 유용성을 갖는다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 알쯔하이머 질환 및 뇌/척수 외상으로 대표되는 신경변성 질환 및 외상 상태에서 치료상 유용성을 잠재적으로 갖는다.
5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서 길항작용 또는 효능작용에 대한 각 화합물의 약리학적 분석은 시험관내 및 생체내 연구로 구성되었다. 생체내 분석은 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서의 Ki측정 및 IP3 가수분해 분석에 의한 각 수용체 군에서의 관능적 (즉, 효능작용 또는 길항작용) 활성의 평가를 포함하였다. 추가의 수용체 분석을 수행하여 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 모노아민 및 방해 수용체 (예, 히스타민, 도파민 및 무스카린성)에 대한 수용체 특이성을 평가하였다. 화합물이 약 50 마이크로몰 미만, 바람직하게는 약 0.1 마이크로몰 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.01 마이크로몰 미만의 IC50값 또는 Ki값을 가지는 경우 5-HT2A 길항제 또는 5-HT2C 효능제로서 활성이라고 여겨진다. 본 명세서에 개시된 분석을 사용하여, 본 발명의 화합물이 5-HT2A 길항작용 또는 5-HT2C 효능작용에 대해 약 50 마이크로몰 미만의 IC50값을 갖는 것을 밝혔다.
생체내 분석은 퀴파진 두부 연축 (quipazine head twitch), 급성 및 만성 급식 모델, 불안 및 우울증 모델 (학습된 무력감, 엘리베이티드 플러스 메이즈 (elevated plus maze), 겔러-시프터 (Geller-Siefter), 조건적 미각 혐오, 미각 반응, 포만 속발 (satiety sequence))을 포함하는 다양한 행동 패러다임에서의 화합물 활성을 분석하였다. 전체적으로, 이러한 모델들은 5-HT2A 길항제 (퀴파진 두부 연축, 우울증 모델) 또는 5-HT2C 효능제 (급식 모델, 불안 모델, 우울증 모델)로서의 활성을 나타내고, 생체이용률, 대사작용 및 약동학에 대한 몇몇 적응증을 제공한다.
방사리간드 결합 실험을 HEK293E 세포에서 발현된 재조합 사람 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에서 수행하였다. 상기 수용체에서 결합하는 본 발명 화합물의 친화력은 5-HT2A 또는 5-HT2C에서 결합하는 [125I]-1-(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노-프로판 (DOI)에 대해 경합하는 능력에 의해 결정된다. 결합 분석에 대한 일반적인 참고 문헌은 하기를 포함한다: 1) 문헌 [Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13): 1081-95. J Med Chem 1988 Jan; 31 (1) : 5-7]; 2) 문헌 [Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [125I]-1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane: an iodinated radioligand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1) : 5-7] 및 3) 문헌 [Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine1C and 5-hydroxytryptamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2): 328-35].
화합물의 수용체-매개된 포스포이노시톨 가수분해를 자극 또는 저해하는 능력을 평가함으로써, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전세포에서 화합물의 기능적 특성 (효율 및 잠재력)을 측정하였다. 사용한 공정을 하기에 설명한다.
시험관내 결합 분석
HEK293E 세포에서 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 안정한 발현
293EBNA 세포를, 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C (VNV 교정된 이소형) cDNA를 함유하는 플라스미드로 인산칼슘법에 의해 형질감염시킴으로써 안정한 세포주를 생성하였다. 이들 플라스미드는 또한, 수용체 발현을 유도하기 위한 사이토메갈로바이러스 (CMV) 초기 프로모터, 염색체 이외의 요소로서의 플라스미드 유지를 위한 EBV oriP, 및 하이그로마이신 B 내성을 얻기 위한 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 hph 유전자를 함유하였다 (Horlick et al., 1997). 형질감염된 세포를, 투석된 10％ 송아지 태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium; DMEM)에서 37℃의 습윤 환경 (5％ CO2) 하에 10일 동안 유지하였다. 5-HT2A 세포를 대용량 가공용으로 스피너 (spinner) 배양하는 반면, 다른 세포주들은 부착 배양으로 유지해야 했다. 수확일에 세포를 인산염-완충 염수 (PBS)로 세척하고, 계수한 후, -80℃에 보관하였다.
막 제조
분석일에, 5-HT2A 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 전세포의 펠렛 (약 1×108개 세포 함유)을 얼음 위에서 해동시키고, 브링크만 폴리트론 (Brinkman Polytron; PT-10, 10초 동안 세팅 6번)을 이용하여 1.0 mM EDTA를 함유하는 50 mM Tris HCl (pH 7.7) 중에서 균질화시켰다. 균질물을 48,000 x g로 10분 동안 원심분리하고, 결과의 펠렛을 균질화시키고 원심분리하는 단계를 반복하여 상기 펠렛을 2회 세척하였다. 최종 펠렛을 조직 완충액 중에 재현탁하고, 소 혈청 알부민을 표준으로 사용하는 비신코닌산 (bicinchoninic acid; BCA) 분석법 (Pierce Co., IL)에 의해 단백질 농도를 측정하였다.
5-HT2A 및 5-HT2C 수용체에 대한 방사성 리간드 결합 분석
방사성 리간드 결합 연구를 수행하여 인간 재조합 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C 수용체에 대한 화합물들의 결합 친화도 (KI 값)를 측정하였다 (Fitzgerald et al., 1999). 분석법은 1회용 폴리프로필렌 96-웰 플레이트 (Costar Corp., Cambridge, MA)에서 수행하였으며, 조직 완충액 중의 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 막 균질물 (10 내지 30 g/웰)을, [125I]DOI (5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 경우; 최종 농도 0.3 내지 0.5 nM) 또는 [3H]LSD (5-HT2B 수용체의 경우; 최종 농도 2 내지 2.5 nM)를 함유하는 분석 완충액 (50 mM Tris HCl, 0.5 mM EDTA, 10 mM 파르글린, 10 mM MgSO4, 0.05％ 아스코르브산, pH 7.5)에 경쟁 약물 (즉, 새로이 합성된 화학물질)의 존재 및 부재하에 첨가함으로써 분석을 개시하였다. 통상적인 경쟁 실험에서, 고정된 농도의 방사성 리간드를 2배 농도의 리간드와 경쟁시켰다 (10 pM 내지 10 μM 범위의 12가지 농도). 반응 혼합물을 37℃에서 45분 동안 인큐베이션시켜 평형을 이루게 하고, 미리 0.3％ 폴리에틸렌이민 중에 침지된 GFF 유리-섬유 필터를 통해 빠르게 여과 (세포 수확기; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI)함으로써 반응을 종결시켰다. 필터를 빙냉 50 mM Tris HCl 완충액 (pH 7.5)으로 세척한 후, 5-HT2A 및 5-HT2C 분석의 경우에는 감마 계수기에서 계수하고, 5-HT2B 분석의 경우에는 액체 섬광 계수기에서 계수하였다.
포스포이노시티드 가수분해 연구
새로이 합성된 화합물이 포스포이노지티드 (PI)의 가수분해를 자극하는 능력을, 기존에 알려진 프로토콜 (Berridge et al., 1982)의 변형법 (Egan et al., 1998)을 이용하여 전세포에서 모니터링하였다. 인간 5-HT2A, 5-HT2B 또는 5-HT2C 수용체를 발현하는 HEK293E 세포를 0.5 mM EDTA로 부유시키고, 고농도 글루코스, 2 mM 글루타민, 10％ 투석된 송아지 태아 혈청, 250 g/ml 하이그로마이신 B 및 250 mg/ml G418을 함유하는 둘벨코 변형 이글 배지 (DMEM; Gibco BRL)가 들어있는 폴리-D-리신-코팅된 24-웰 플레이트 (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) 상에 100,000개/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 24 내지 48시간 후, 성장 배지를 제거하고, 송아지 태아 혈청 및 이노시톨이 없는 DMEM (Gibco BRL)으로 대체하였다. 그 후, 세포를 최종 농도 0.5 μCi/웰의 myo-[3H]이노시톨을 함유하는 DMEM (혈청 및 이노시톨 비함유)에서 16 내지 18시간 동안 배양하였다. 배양 후, 10 mM LiCl 및 10 mM 파르글린을 함유하는 DMEM (혈청 및 이노시톨 비함유)으로 세포를 세척한 다음, 상기와 동일하지만 여러 시험 화합물들 중 어느 하나를 함유하는 배지에서 30분 동안 배양하였다. 배지를 흡인 (aspirating)시키고 냉동-해동에 의해 세포를 용해시킴으로써 반응을 종결시켰다. [3H]포스포이노시티드를 클로로포름/메탄올 (1:2, 부피/부피)로 추출하고, 음이온 교환 크로마토그래피 (Bio-Rad AGI-X8 수지)에 의해 분리한 후, 상기 설명한 바와 같이 액체 섬광 계수법에 의해 계수하였다(Egan et al., 1998).
데이타 분석
경쟁 실험에서 얻은 겉보기 평형 해리 상수 (Ki)는 반복 비선형 회귀 곡선-핏팅 프로그램 (iterative nonliner regression curve-fitting program; GraphPad Prism, San Diego, CA)을 이용하여 계산하였다. PI 가수분해 실험의 경우, 원-사이트 '슈도' 힐 모델 (one-site 'pseudo' Hill model: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/Ec50)nH) + Rmax, 여기서 R은 반응임; DeltaGraph, Monterey, CA)을 이용하여 EC50값을 계산하였다. Emax (최대 반응)은 각 화합물에 대해 피팅된 곡선 최대값 (순수 IP 자극)으로부터 얻었다. 고유 활성 (IA)은, 특정 화합물의 Emax를 5-HT의 Emax (IA = 1.0)에 대한 비율로 나타냄으로써 결정하였다.
세로토닌성 리간드에 대한 생체내 실험
<전임상 효능, 잠재력 및 부작용 가능성>
a) 항-세로토닌 효능
래트에서 퀴파진-유도 두부 연축 (Head Twitch)의 길항작용
5-HT 수용체에 대한 효능제인 퀴파진 (Quipazine)은 래트에서 특징적인 두부 연축 반응을 일으킨다. 5-HT 수용체 길항제는 상기 5-HT 효능제-유도된 행태적 효과에 대해 효과적인 길항작용을 나타낸다 (Lucki et al., 1984). 따라서, 래트에서의 퀴파진-유도 두부 연축 모델은 5-HT 수용체 결합에 대한 생체내 행태적 상관관계로서 기능할 수 있다. 행태 시험 30분 전에 (그리고, 퀴파진 투여 25분 전에)화합물을 투여하고, 퀴파진 반응의 투여량-관련 길항작용을 측정하였다.
b) 항-정신병 효능
래트에서 조건 회피 반응 (CAR)의 억제
시험 챔버의 그리드 바닥에 전기 (0.75 mA)를 가하여 발에 쇼크를 주고, (시험 챔버의 천장에 매달린 막대로 올라가게 함으로써) 전기 쇼크를 지속적으로 회피하도록 래트를 훈련시켰다. 모든 항-정신병 약물은 이와 같은 조건 회피 반응을 효과적으로 억제하였다 (Arnt, 1982). 이러한 반응을 억제하는 화합물의 능력을 이용하여 잠재적 후보 약물의 항-정신병 효능을 측정하였다.
c) 추체외로 부작용(錐體外路 副作用) 가능성
래트에서 강경증의 유도
통상적인 항-강경증 약물은 임상적인 유효량에서 추체외로 부작용 (extrapyramidal side effects; EPS)를 나타낸다. 인간에서 가장 널리 허용되는 EPS 가능성의 전임상 지시제로는, 동물이 외부에서 강요된 자세로 움직이지 않고 고정되는 증상 (인간에서의 긴장성 혼미와 유사함)인 래트에서의 약물-유도 강경증 증후군 (Costall and Naylor, 1975)이 있다. 래트에게 화합물을 경구 투여한 후, 투여량-반응 시험으로 강경증의 유도에 대해 시험하였다.
d) CNS 투과: 생체내 뇌 수용체 점유율
생체내 결합
생체내 수용체 점유율을 측정하기 위해, 생체내 수용체 결합 프로토콜을 이용하였다. 이 방법은 적당한 방사성 리간드를 사용하여 목적 수용체를 표지한다.예를 들어, 생체내 도파민 D2 및 5-HT2A 수용체를 측정하기 위해서는3H-N-메틸 스피페론 (3H-NMSP)을 사용할 수 있다 (Frost et. al., 1987)). 이 방법은 밤새 금식시킨 래트 (또는 마우스)를 사용한다. 목적 수용체에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위해, 0.25％ 메토셀 (Methocel) 현탁액 중에서, 예를 들어 체중 1 g 당 2 ㎕의 양으로 화합물을 p.o. 투여한다. 방사성 표지된 화합물 (본 실시예에서는3H-NMSP)을 i.v. 꼬리 정맥 주사 (래트 200 g 당 10 μCi의 표지)에 의해 투여한다. 시간 경과에 따른 실험을 이용하여, 방사성 표지된 화합물과 방사성 표지되지 않은 화합물 둘 다에 대한 최적의 결합 시간을 측정한다. 이들 최적 시간 프레임은 이후 모든 투여량-반응 실험에 이용된다. 적당한 시간 프레임으로 화합물/방사성 리간드의 노출 후, 동물을 희생시키고, 관련된 뇌 부분 (5-HT2A의 경우 전뇌 피질, D2 수용체의 경우 선조체(線條體))을 절개하여 이들의 방사활성 정도를 조사하였다. 비특이적 결합의 정도는, 목적 수용체를 함유하지 않는 것으로 알려진 뇌 부분 (이 경우에는 소뇌)을 조사함으로써, 또는 약물동력학상 목적 수용체와 상호작용하는 것으로 알려진 화합물을 과량 투여함으로써 측정하였다.
<참고 문헌>
문헌 [Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51,321-329].
문헌 [Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206,587-595].
문헌 [Costall, B and Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74].
문헌 [Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A., and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136,409-414].
문헌 [Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G, Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72,2127-2134].
문헌 [Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of 3H-N-methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987995].
문헌 [Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9,301-308].
문헌 [Lucki, I, Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228 (1) : 133-139].
투여량 및 제형
본 발명의 세로토닌 효능제 및 세로토닌 길항제 화합물은 중추 신경계 장애, 예를 들어 비만, 불안, 우울증, 정신병, 정신분열증, 수면 및 성적 장애, 편두통, 두통과 관련된 증상, 대인 공포증, 및 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 제어 또는 예방을 위한 치료법으로써 약물의 작용 자리, 즉, 5-HT2 수용체를 갖는 활성제와 접촉시킬 수 있는 임의의 수단에 의해 포유동물의 신체에 투여될 수 있다. 상기는 약제와 함께 사용하는데 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해, 또는 개별적인 치료제로서, 또는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 상기는 단독으로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 프렉티스를 기준으로 선택된 제약상 담체와 함께 투여된다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐 (각각 서방형 제형 또는 지효성 제형), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액, 시럽 및 에멀젼과 같은 경구 투여형으로 투여될 것이다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내 (거환제 또는 침제), 복강내, 설하, 또는 근육내 투여형으로 투여될 수도 있으며, 모든 사용한 투여형은 제약 업계의 일반적인 기술자들에게 잘 공지되어 있다.
투여한 투여량은 물론 알려진 인자, 예를 들어 특정 약품의 약동학적 특성 및 그의 투여 방식 및 경로; 투여대상의 연령, 건강 및 체중; 증상의 특성 및 범위; 수반하는 치료의 종류; 치료의 빈도수; 및 목적하는 효과에 따라 변화될 것이다. 일반적인 지침으로써, 활성 화합물의 1일 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 1000 mg, 바람직한 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더욱 바람직한 투여량은 약 0.1 내지 약 30 mg/kg로 예상할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 화합물은 1회분의 1일 투여량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 투여량은 하루 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다.
투여에 적합한 조성물의 투여형은 단위당 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 보통 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 - 95 중량％의 양으로 존재할 것이다. 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 투여형, 또는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 또한 멸균 액체 투여형으로 비경구 투여될 수도 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말형 담체, 예를 들어 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 함유한다. 유사한 희석제를 사용하여 압착 정제를 제조할 수 있다. 정제 및 캡슐 둘다를 서방형 제품으로 제조하여 수 시간에 걸친 약제의 연속 방출을 제공할 수 있다. 압착 정제는 임의의 불쾌한 맛을 매스킹하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 막 코팅될 수 있거나, 또는 위장관내에서 선택적 붕해를 위해 장용 피복될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여량형은 착색재 및 향료를 함유하여 환자의 순응도를 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스 (글루코스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구용 용액을 위한 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제 및 경우에 따라 완충 물질을 함유한다. 단독 또는 조합된 아황산수소 나트륨, 아황산나트륨, 또는 아스코르빈산 등의 항산화제가 적합한 안정화제이다. 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA도 또한 사용된다. 또한, 비경구용 용액은 예를 들어 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 적합한 제약상 담체는 본 분야에서 표준 참고 문헌인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, supra]에 기재되어 있다.
본 발명 화합물의 투여를 위해 유용한 제약 투여형을 하기와 같이 설명할 수 있다:
캡슐
표준 2조각의 경질 캡슐을 100 mg의 분말형 활성 성분, 150 mg의 락토오스, 50 mg의 셀룰로오스 및 6 mg의 스테아르산 마그네슘으로 각각 충전함으로써 여러개의 단위 캡슐을 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
대두유, 목화씨유 또는 올리브유와 같은 소화가능한 오일 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 이를 정변위 펌프에 의해 젤라틴으로 주입하여 100 mg의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 이어서, 캡슐을 세척 및 건조시켜야 한다.
정제
여러개의 정제를 통상적인 공정에 의해 투여 단위가 100 mg의 활성 성분, 0.2 mg의 콜로이드성 이산화규소, 5 mg의 스테아르산 마그네슘, 275 mg의 미소결정질 셀룰로오스, 11 mg의 전분 및 98.9 mg의 락토오스가 되도록 제조할 수 있다.적절한 코팅을 사용하여 맛 (palatability)을 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
현탁액
경구 투여용 수성 현탁액을 각 5 ml 당 25 mg의 미분된 활성 성분, 200 mg의 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 5 mg의 나트륨 벤조에이트, 1.0 g의 소르비톨 용액, U. S. P., 및 0.025 mg의 바닐린을 함유하도록 제조할 수 있다.
주사액
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 조성물은 10 부피％의 프로필렌 글리콜 및 물 중 1.5 중량％의 활성 성분을 교반함으로써 제조할 수 있다. 용액을 통상적으로 사용되는 기술에 의해 멸균시킨다.
Claims (22)
- 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태.<화학식 I>상기 식에서,Rl은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; Y로 치환된 C1-3알킬, Y로 치환된 C2-3알케닐, Y로 치환된 C2-3알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;Y는 Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; -(C1-3알킬)-Z로 치환된 C3-6시클로알킬, -(C1-3알킬)-Z로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고 -(C1-3알킬)-Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;Z는 H, -CH(OH)R2, -C(에틸렌디옥시)R2, -OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, -C(O)OR2, OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에서 독립적으로 할로, C1-3할로알킬, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R3은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및C1-4알콕시로부터 선택되거나;또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하고;R4는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R5는 H 또는 C1-4알킬이고;R6은 H 또는 C1-4알킬이거나;또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR1OCH2-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; n은 1 또는 2임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2Rl5, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R10은 H, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R10A로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R10A로 치환된 C2-4알키닐, 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R10A는 C1-4알콕시, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 0내지 3개의 R33으로 치환된 페닐, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R44로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C (O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 C1-3알콕시-로부터 선택되고;R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O; C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R45는 C1-4알킬이고;R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;다만, R5가 H 또는 C1-4알킬이고 R6이 H 또는 C1-4알킬인 경우, R7, R8및 R9중 적어도 1개는 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴메틸기, 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 한다.
- 제1항에 있어서,R1이 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴; 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R2가 각각의 경우에서 독립적으로 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R4a가 H 또는 C1-4알킬이고;R4b가 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R5가 H 또는 C1-4알킬이고;R6이 H 또는 C1-4알킬이고;R7이 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR12R13, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴로부터 선택되고;R8이 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR12R13, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, R11로 치환된 메틸, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴로부터 선택되고;R9가 H, F, Cl, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, 및 (C1-4할로알킬)옥시로부터 선택되고;R11이 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴이고;R12가 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴이고;R13이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14가 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 C1-3알콕시-로부터 선택되고;R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SOR45, SR45, NR46SO2R45, NR46COR45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R43이 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;R44가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R45가 C1-4알킬이고;R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;다만, R7또는 R8중 적어도 1개가 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5의 R33으로 치환된 아릴메틸기; 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 하는,화학식 I의 화합물.
- 제2항에 있어서,R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;R2가 C3-6시클로알킬이고;R4a가 H이고;R4b가 H이고;R7이 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11; R11로 치환된 메틸, 및 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐로부터 선택되고;R8이 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, NR12R13, R11; R11로 치환된 메틸; 및 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐로부터 선택되고;R9가 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;R12가 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐,R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나;또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택된 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며,0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3,-CN 및 -NO2로부터 선택되고;다만, R7또는 R8중 적어도 1개가 1) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기; 2) 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴메틸기; 또는 3) -NR12R13(식 중, R12는 1 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴기임)이어야 하는,화학식 I의 화합물.
- 제2항에 있어서,R1이 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3및 -CH2-C≡CH로부터 선택되고;R4a가 H이고;R4b가 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;R7이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R8이 2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐,3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-티오메톡시페닐,4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메톡시페닐,2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,3-디트리플루오로메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,3-디트리플루오로메톡시페닐,2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디트리플루오로메톡시페닐,2,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디트리플루오로메톡시페닐,2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐,3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디트리플루오로메톡시페닐,2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메톡시페닐,2-클로로-4-CF3-페닐, 2-플루오로-3-클로로-페닐, 2-클로로-4-CF3-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-메톡시-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-5-플루오로-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-클로로-4-CF3O-페닐, 2,4,5-트리메틸-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐,4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 2-나프틸,2-Me-5-F-페닐, 2-F-5-Me-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-Me-3-Cl-페닐, 3-NO2-페닐, 2-NO2-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-MeS-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐,2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸,벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CHO-페닐, 3-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, 2-Me2NCH2-4-MeO-페닐-, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐,페닐-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-, (3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-,(2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-,(2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-,(2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-,(2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)-NH-, (2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)-NH-, 및 (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-로부터 선택되고;R9가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는,화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I-a의 화합물.<화학식 I-a>상기 식에서,X는 결합 -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -NR1OCH2- 또는 -CH2NR10-이고;n은 1 또는 2이고;R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-7시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐,0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에서 독립적으로 F, Cl, CH2F, CHF2, CF3, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15으로부터 선택되고;R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R10은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 또는 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, 및 Cl-3알콕시-로부터 선택되고;R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)-, 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN; C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-5알키닐, Cl-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R45는 C1-4알킬이고;R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
- 제5항에 있어서, 화학식 I-b의 화합물.<화학식 I-b>상기 식에서,X는 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O- 또는 -CH2S-이고;R1은 H, C(=O)R2, C(=O)OR2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알케닐, 및 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-4알키닐로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터선택되고;R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12,S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6할로알킬, C1-6알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4할로알킬, C1-6알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기; 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 3개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸로부터 선택되고;R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되고;R16은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 및 Cl-4알킬로부터 선택되고;R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R45는 C1-4알킬이고;R46는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택된다.
- 제5항에 있어서, 화학식 I-b의 화합물.<화학식 I-b>상기 식에서,X는 -CH2-, -O-, -S-, -CH2CH2-, -OCH2- 또는 -SCH2-이고;R1은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1,2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R4a는 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R8은 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12a는 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 1개의 N, 2개의 N, 3개의 N, 1개의 N과 1개의 O, 및 1개의 N과 1개의 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 불포화되거나 또는 부분적으로 포화되어 있으며, 또한 0 내지 2개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R15는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R16는 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45,NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;R43은 각각 0 내지 3개의 R44로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜로부터 선택되고;R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로부터 선택되고;R45는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된다.
- 제7항에 있어서,X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;R1이 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-4시클로알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-3알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;R2가 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R4a가 H이고;R4b가 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;R7및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;R8이 H, F, Cl, Br, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R11로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R11이 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4할로알킬, C1-4알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알케닐, 0 내지 1개의 R12a로 치환된 C2-4알키닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R12a가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 5개의 R33으로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13이 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐,인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며, 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R14가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R15가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R31이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, -C(=O)H, 페닐, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-4할로알킬, C1-4할로알킬-옥시-, C1-4알킬옥시-, C1-4알킬티오-, C1-4알킬-C(=O)-, C1-4알킬-C(=O)NH-, C1-4알킬-OC(=O)-, C1-4알킬-C(=O)O-, C3-6시클로알킬-옥시-, C3-6시클로알킬메틸-옥시-; OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47,NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C1-6알킬; 및 OH, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, -SO2R45, -NR46R47, NR46R47C(=O)- 또는 (C1-4알킬)CO2-로 치환된 C2-6알케닐로부터 선택되고;R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-3알콕시, C1-3할로알킬, C3-6시클로알킬 및 C1-3알킬로부터 선택되고;R43이 0 내지 3개의 R44로 각각 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 피리딜이고;R44가 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시로부터 선택되고;R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되는 화합물.
- 제8항에 있어서,X가 -CH2-, -O- 또는 -S-이고;R1이 H, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C1-5알킬, 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-5알케닐, 및 0 내지 1개의 R2로 치환된 C2-3알키닐로부터 선택되고;R2가 C3-6시클로알킬이고;R4a가 H이고;R4b가 H이고;R7및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되고;R8이 R11; R11로 치환된 메틸, 0 내지 2개의 R33으로 치환된 페닐, OR12, SR12,NR12R13, NR12C(O)R15, NR12C(O)R15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R11이 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;R12가 0 내지 5개의 플루오로로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 나프틸, R33으로 치환된 2-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COCH2CH2)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CCH(OMe))-페닐, R33으로 치환된 2-(H3COC(=O))-페닐, R33으로 치환된 2-(HOCH2CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-((MeOC=O)CH=CH)-페닐, R33으로 치환된 2-(메틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(에틸)-페닐, R33으로 치환된 2-(i-프로필)-페닐, R33으로 치환된 2-(F3C)-페닐, R33으로 치환된 2-(NC)-페닐, R33으로 치환된 2-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 2-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 2-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 3-(NC)-페닐, R33으로 치환된 3-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 3-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 3-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(NC)-페닐, R33으로 치환된 4-(플루오로)-페닐, R33으로 치환된 4-(클로로)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CS)-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CO)-페닐, R33으로 치환된 4-(에톡시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-프로폭시)-페닐, R33으로 치환된 4-(i-부톡시)-페닐,R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2C(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CC(=O))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-((H3C)2CHCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH2CH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(H3CCH(OH))-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로프로필옥시)-페닐, R33으로 치환된 4-(시클로부틸옥시)-페닐, 및 R33으로 치환된 4-(시클로펜틸옥시)-페닐로부터 선택되고;R13이 H, 메틸 또는 에틸이거나;또는, R12와 R13이 결합하여 피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 피페리지닐, 메틸피페리지닐 및 모르폴리닐로부터 선택된 5원 내지 6원 고리를 형성하거나;또는, R12와 R13이 N에 부착되어 있는 경우 함께 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 비시클릭 헤테로시클릭 고리계 (여기에서 상기 비시클릭 헤테로시클릭 고리계는 인돌릴, 인돌리닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐 및 벤즈트리아졸릴로부터 선택되며 0 내지 1개의 R16으로 치환됨)를 형성할 수 있고;R15가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R16이 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, F, Cl, CN, NO2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되고;R33이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, -CH3, -OCH3, -CF3, -OCF3, -CN 및 -NO2로부터 선택되는 화합물.
- 제5항에 있어서, 화학식 I-b의 화합물.<화학식 I-b>상기 식에서,R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, 2-프로필, 2-부틸, 2-펜틸, 2-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 3-메틸펜틸, 3-메틸부틸, 4-메틸펜틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 트랜스-2-부테닐, 3-메틸-부테닐, 3-부테닐, 트랜스-2-펜테닐, 시스-2-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 트랜스-3-페닐-2-프로페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, -CH=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C≡CH, -C≡C-CH3, 및 -CH2-C≡CH로부터 선택되고;R4a는 H이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;R7및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 플루오로, 메틸, 트리플루오로메틸, 및 메톡시로부터 선택되고;R8은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐,메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O) , 부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-,메틸CO2-, 에틸CO2-, 프로필CO2-, 이소프로필CO2-, 부틸CO2-, 페닐CO2-,디메틸아미노-S(=O)-, 디에틸아미노-S(=O)-, 디프로필아미노-S(=O)-, 디-이소프로필아미노-S(=O)-, 디부틸아미노-S(=O)-, 디페닐아미노-S(=O)-,디메틸아미노-SO2-, 디에틸아미노-SO2-, 디프로필아미노-SO2-, 디-이소프로필아미노-SO2-, 디부틸아미노-SO2-, 디페닐아미노-SO2-, 디메틸아미노-C(=O)-, 디에틸아미노-C(=O)-, 디프로필아미노-C(=O)-, 디-이소프로필아미노-C(=O)-, 디부틸아미노-C(=O)-, 디페닐아미노-C(=O)-,2-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 2-브로모페닐, 2-시아노페닐, 2-메틸페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-트리플루오로메톡시페닐,3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 3-브로모페닐, 3-시아노페닐, 3-메틸페닐, 3-에틸페닐, 3-프로필페닐, 3-이소프로필페닐, 3-부틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-메톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 3-트리플루오로메톡시페닐, 3-티오메톡시페닐,4-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-브로모페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 4-부틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-티오메톡시페닐,2,3-디클로로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,3-디트리플루오로메틸페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,3-디트리플루오로메톡시페닐,2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,4-디트리플루오로메틸페닐, 2,4-디메톡시페닐, 2,4-디트리플루오로메톡시페닐,2,5-디클로로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,5-디트리플루오로메틸페닐, 2,5-디메톡시페닐, 2,5-디트리플루오로메톡시페닐,2,6-디클로로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2,6-디트리플루오로메틸페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,6-디트리플루오로메톡시페닐,3,4-디클로로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4-디트리플루오로메틸페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디트리플루오로메톡시페닐,2,4,6-트리클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2,4,6-트리트리플루오로메톡시페닐,2-클로로-4-CF3-페닐, 2-플루오로-3-클로로-페닐, 2-클로로-4-CF3-페닐, 2-클로로-4-메톡시-페닐, 2-메톡시-4-이소프로필-페닐, 2-CF3-4-메톡시-페닐, 2-메틸-4-메톡시-5-플루오로-페닐, 2-메틸-4-메톡시-페닐, 2-클로로-4-CF3O-페닐, 2,4,5-트리메틸-페닐, 2-메틸-4-클로로-페닐,메틸-C(=O)NH-, 에틸-C(=O)NH-, 프로필-C(=O)NH-, 이소프로필-C(=O)NH-, 부틸-C(=O)NH-, 페닐-C(=O)NH-,4-아세틸페닐, 3-아세트아미도페닐, 4-피리딜, 2-푸라닐, 2-티오페닐, 2-나프틸,2-Me-5-F-페닐, 2-F-5-Me-페닐, 2-MeO-5-F-페닐, 2-Me-3-Cl-페닐, 3-NO2-페닐, 2-NO2-페닐, 2-Cl-3-Me-페닐, 2-Me-4-EtO-페닐, 2-Me-4-F-페닐, 2-Cl-6-F-페닐, 2-Cl-4-(CHF2)O-페닐, 2,4-디MeO-6-F-페닐, 2-CF3-6-F-페닐, 2-MeS-페닐, 2,6-디Cl-4-MeO-페닐, 2,3,4-트리F-페닐, 2,6-디F-4-Cl-페닐, 2,3,4,6-테트라F-페닐, 2,3,4,5,6-펜타F-페닐, 2-CF3-4-EtO-페닐, 2-CF3-4-iPrO-페닐, 2-CF3-4-Cl-페닐, 2-CF3-4-F-페닐, 2-Cl-4-EtO-페닐, 2-Cl-4-iPrO-페닐, 2-Et-4-MeO-페닐, 2-CHO-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-F-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Cl-페닐, 2-CH3CH(OH)-4-Me-페닐, 2-CH3CH(OMe)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-MeO-페닐, 2-CH3C(=O)-4-F-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Cl-페닐, 2-CH3C(=O)-4-Me-페닐, 2-H2C(OH)-4-MeO-페닐, 2-H2C(OMe)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-페닐, 2-H3CCH2C(=O)-4-MeO-페닐,2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-페닐, (Z)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-HOCH2CH=CH-4-MeO-페닐, (Z)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, (E)-2-CH3CO2CH=CH-4-MeO-페닐, 2-CH3OCH2CH2-4-MeO-페닐, 2-F-4-MeO-페닐, 2-Cl-4-F-페닐, (2-Cl-페닐)-CH=CH-, (3-Cl-페닐)-CH=CH-, (2,6-디F-페닐)-CH=CH-, -CH2CH=CH2, 페닐-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-페닐)-CH=CH-, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헥실메틸, EtCO2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2-, EtCO2CH2CH2CH2CH2-,벤질, 2-F-벤질, 3-F-벤질, 4-F-벤질, 3-MeO-벤질, 3-OH-벤질, 2-MeO-벤질, 2-OH-벤질, 2-MeOC(=O)-3-MeO-페닐, 2-Me-4-CN-페닐, 2-Me-3-CN-페닐, 2-Me-4-MeS-페닐, 2-CF3-4-CN-페닐, 2-CHO-페닐, 3-CHO-페닐, 2-HOCH2-페닐, 3-HOCH2-페닐, 3-MeOCH2-페닐, 3-Me2NCH2-페닐, 3-CN-4-F-페닐, 2-Me-4-H2NCO-페닐, 2-Me-4-MeOC(=O)-페닐, 3-H2NCO-4-F-페닐, 2-Me2NCH2-4-MeO-페닐-, 2-Me-4-CH3C(=O)-페닐, 페닐-S-, Me2N-, 1-피롤리디닐,페닐-NH-, 벤질-NH-, (1-나프틸)-NH-, (2-나프틸)-NH-, (2-[1,1'-비페닐])-NH-, (3-[1,1'-비페닐])-NH-, (4-[1,1'-비페닐])-NH-, (2-F-페닐)-NH-, (2-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-페닐)-NH-, (2-CN-페닐)-NH-, (2-OCF3-페닐)-NH-, (2-SMe-페닐)-NH-, (3-F-페닐)-NH-, (3-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-페닐)-NH-, (3-CH3-페닐)-NH-, (3-OMe-페닐)-NH-, (3-CN-페닐)-NH-, (3-OCF3-페닐)-NH-, (3-SMe-페닐)-NH-, (4-F-페닐)-NH-, (4-Cl-페닐)-NH-, (4-CF3-페닐)-NH-, (4-CH3-페닐)-NH-, (4-OMe-페닐)-NH-, (4-CN-페닐)-NH-, (4-OCF3-페닐)-NH-, (4-SMe-페닐)-NH-, (2,3-디Cl-페닐)-NH-, (2,4-디Cl-페닐)-NH-, (2,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,6-디Cl-페닐)-NH-, (3,4-디Cl-페닐)-NH-, (3,5-디Cl-페닐)-NH-, (2,3-디F-페닐)-NH-, (2,4-디F-페닐)-NH-, (2,5-디F-페닐)-NH-, (2,6-디F-페닐)-NH-, (3,4-디F-페닐)-NH-, (3,5-디F-페닐)-NH-, (2,3-디CH3-페닐)-NH-, (2,4-디CH3-페닐)-NH-, (2,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,6-디CH3-페닐)-NH-, (3,4-디CH3-페닐)-NH-,(3,5-디CH3-페닐)-NH-, (2,3-디CF3-페닐)-NH-, (2,4-디CF3-페닐)-NH-, (2,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,6-디CF3-페닐)-NH-, (3,4-디CF3-페닐)-NH-, (3,5-디CF3-페닐)-NH-, (2,3-디OMe-페닐)-NH-, (2,4-디OMe-페닐)-NH-, (2,5-디OMe-페닐)-NH-, (2,6-디OMe-페닐)-NH-, (3,4-디OMe-페닐)-NH-, (3,5-디OMe-페닐)-NH-,(2-F-3-Cl-페닐)-NH-, (2-F-4-Cl-페닐)-NH-, (2-F-5-Cl-페닐)-NH-, (2-F-6-Cl-페닐)-NH-, (2-F-3-CH3-페닐)-NH-, (2-F-4-CH3-페닐)-NH-, (2-F-5-CH3-페닐)-NH-, (2-F-6-CH3-페닐)-NH-, (2-F-3-CF3-페닐)-NH-, (2-F-4-CF3-페닐)-NH-, (2-F-5-CF3-페닐)-NH-, (2-F-6-CF3-페닐)-NH-, (2-F-3-OMe-페닐)-NH-, (2-F-4-OMe-페닐)-NH-, (2-F-5-OMe-페닐)-NH-, (2-F-6-OMe-페닐)-NH-,(2-Cl-3-F-페닐)-NH-, (2-Cl-4-F-페닐)-NH-, (2-Cl-5-F-페닐)-NH-, (2-Cl-6-F-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CH3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-4-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-5-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-6-CF3-페닐)-NH-, (2-Cl-3-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-4-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-5-OMe-페닐)-NH-, (2-Cl-6-OMe-페닐)-NH-,(2-CH3-3-F-페닐)-NH-, (2-CH3-4-F-페닐)-NH-, (2-CH3-5-F-페닐)-NH-, (2-CH3-6-F-페닐)-NH-, (2-CH3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CH3-3-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-4-CF3-페닐)-NH-,(2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-6-CF3-페닐)-NH-, (2-CH3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CH3-6-OMe-페닐)-NH-,(2-CF3-3-F-페닐)-NH-, (2-CF3-4-F-페닐)-NH-, (2-CF3-5-F-페닐)-NH-, (2-CF3-6-F-페닐)-NH-, (2-CF3-3-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-5-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-6-Cl-페닐)-NH-, (2-CF3-3-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-4-CH3-페닐)-NH-, (2-CH3-5-CF3-페닐)-NH-, (2-CF3-6-CH3-페닐)-NH-, (2-CF3-3-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-4-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-5-OMe-페닐)-NH-, (2-CF3-6-OMe-페닐)-NH-,(2-OMe-3-F-페닐)-NH-, (2-OMe-4-F-페닐)-NH-, (2-OMe-5-F-페닐)-NH-, (2-OMe-6-F-페닐)-NH-, (2-OMe-3-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-4-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-5-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-6-Cl-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CH3-페닐)-NH-, (2-OMe-3-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-4-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-5-CF3-페닐)-NH-, (2-OMe-6-CF3-페닐)-NH-,(3-CF3-4-Cl-페닐)-NH-, (3-CF3-4-C(O)CH3-페닐)-NH-, (2,3,5-트리Cl-페닐)-NH-, (3-CH3-4-CO2Me-페닐)-NH- 및 (3-CHO-4-OMe-페닐)-NH-로부터 선택된다.
- 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용가능한 염 형태.<화학식 I>상기 식에서,R1은 Z로 치환된 C1-6알킬, Z로 치환된 C2-6알케닐, Z로 치환된 C2-6알키닐, Z로 치환된 C3-6시클로알킬, Z로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 Z로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계; 0 내지 2개의 R2로 치환된 C1-6알킬, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알케닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 C2-6알키닐, 0 내지 2개의 R2로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 2개의 R2로 치환된 5원 내지 6원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;Z는 H, -CH(OH)R2, - C(에틸렌디옥시)R2, - OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, - C(O)OR2, -OC(O)R2, -CH(=NR4)NR2R3, -NHC(=NR4)NR2R3, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;R2는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R42로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R41로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R3은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되거나;또는, R2와 R3이 결합하여 -O- 또는 -N(R4)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하고;R4는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R4a는 H 또는 C1-4알킬이고;R4b는 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O 또는 =S를 형성하고;R5는 H 또는 C1-4알킬이고;R6은 H 또는 C1-4알킬이거나;또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 결합, -CH2-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR10-, -CH2CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, -CH2S-, -CH2NR10-, -NR1OCH2-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)NH-이고; n은 1 또는 2임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R7, R8및 R9는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR46R47, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, (C1-4할로알킬)옥시, 0 내지 2개의 R11로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, NR14S(O)2R12, NR12C(O)R15, NR12C(O)OR15, NR12S(O)2R15, 및 NR12C(O)NHR15로부터 선택되고;R10은 H, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R11은 H, 할로, -CF3, -CN, -NO2, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4할로알킬, C1-8알콕시, C3-10시클로알킬, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴; N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계;OR12, SR12, NR12R13, C(O)H, C(O)R12, C(O)NR12R13, NR14C(O)R12, C(O)OR12, OC(O)R12, OC(O)OR12, CH(=NR14)NR12R13, NHC(=NR14)NR12R13, S(O)R12, S(O)2R12, S(O)NR12R13, S(O)2NR12R13, NR14S(O)R12, 및 NR14S(O)2R12로부터 선택되고;R12는 각각의 경우에서 독립적으로 C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C3-6시클로알킬, 0 내지 5개의 R33으로 치환된 아릴, 0 내지 3개의 R33으로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R31로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R13은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, C2-4알케닐 및 C2-4알키닐로부터 선택되거나;또는, R12와 R13이 결합하여 -O- 또는 -N(R14)-로 임의로 치환될 수 있는 5원 내지 6원 고리를 형성하고;R14는 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬이고;R31은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CF3, SO2R45, NR46R47, 메틸, 에틸 및 프로필로부터 선택되고;R33은 각각의 경우에서 독립적으로 H, OH, 할로, CN, NO2, CF3, SO2R45, NR46R47, C1-3알킬, C2-3알케닐, C2-3알키닐, C3-5시클로알킬, C1-3할로알킬, C1-3할로알킬-옥시-, C1-3알킬옥시-, C1-3알킬티오-, C1-3알킬-C(=O)- 및 C1-3알킬-C(=O)NH-로부터 선택되고;R41은 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, NR46R47, NO2, CN, =O, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R42로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R42는 각각의 경우에서 독립적으로 H, CF3, 할로, OH, CO2H, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, C2-6알케닐, C2-5알키닐, C1-4알콕시, C1-4할로알킬, C3-6시클로알킬, 0 내지 1개의 R43으로 치환된 C1-4알킬, 0 내지 3개의 R44로 치환된 아릴, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하며 0 내지 3개의 R44로 치환된 5원 내지 10원 헤테로시클릭 고리계로부터 선택되고;R43은 0 내지 3개의 R44로 치환된 C3-6시클로알킬 또는 아릴이고;R44는 각각의 경우에서 독립적으로 H, 할로, -OH, NR46R47, CO2H, SO2R45, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택되고;R45는 C1-4알킬이고;R46은 각각의 경우에서 독립적으로 H 및 C1-4알킬로부터 선택되고;R47은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -SO2(C1-4알킬), -SO2(페닐), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;R48은 각각의 경우에서 독립적으로 H, C1-4알킬, -C(=O)NH(C1-4알킬), -C(=O)O(C1-4알킬), -C(=O)(C1-4알킬) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;다만, R5가 H 또는 C1-4알킬이고 R6이 H 또는 C1-4알킬인 경우, R1은 C1-6알킬이 아니다.
- 제11항에 있어서,R1이 Z로 치환된 에틸, Z로 치환된 프로필, Z로 치환된 부틸, Z로 치환된 프로페닐, Z로 치환된 부테닐, R2로 치환된 에틸, R2로 치환된 프로필, R2로 치환된 부틸, R2로 치환된 프로페닐, 및 R2로 치환된 부테닐로부터 선택되고;Z가 H, -CH(OH)R2, - OR2, -SR2, -NR2R3, -C(O)R2, -C(O)NR2R3, -NR3C(O)R2, - C(O)OR2, -S(O)R2, -S(O)2R2, -S(O)2NR2R3, 및 -NR3S(O)2R2로부터 선택되고;R2가 각각의 경우에서 독립적으로 0 내지 3개의 R42로 치환된 페닐, 0 내지 3개의 R42로 치환된 나프틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로프로필, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로부틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로펜틸, 0 내지 3개의 R41로 치환된 시클로헥실, 0 내지 3개의 R41로 치환된 피리딜, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인돌리닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤즈이미다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조트리아졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조티에닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 벤조푸라닐, 0 내지 3개의 R41로 치환된 프탈이미드-1-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 2,3-디히드로-1H-인덴-2-일, 0 내지 3개의 R41로 치환된 인다졸릴, 0 내지 3개의 R41로 치환된테트라히드로퀴놀리닐, 및 0 내지 3개의 R41로 치환된 테트라히드로-이소퀴놀리닐로부터 선택되고;R3이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸 및 에틸로부터 선택되고;R4a가 H 또는 C1-4알킬이고;R4b가 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;R5가 H 또는 C1-4알킬이고;R6이 H 또는 C1-4알킬이거나;또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고; n은 1임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, 메톡시, -CF3, 및 -OCF3로부터 선택되고;R41이 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;R42가 각각의 경우에서 독립적으로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, SO2R45, SR45, NR46R47, OR48, NO2, CN, =O, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되고;R45가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R46이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되고;R47이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, -C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -SO2(메틸), -SO2(에틸), -SO2(페닐), -C(=O)O(메틸), -C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 -C(=O)H로부터 선택되고;R48이 각각의 경우에서 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, C(=O)NH(메틸), -C(=O)NH(에틸), -C(=O)O(메틸), C(=O)O(에틸), -C(=O)(메틸), -C(=O)(에틸) 및 C(=O)H로부터 선택되는 화합물.
- 제11항에 있어서,R1이 -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-브로모-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-(3,4-디클로로-페닐)페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-4-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3C(=O)(페닐), -(CH2)3C(=O)(4-클로로-페닐), -(CH2)3C(=O)(3-메틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-t-부틸-페닐), -(CH2)3C(=O)(3,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-메톡시-5-플루오로-페닐), -(CH2)3C(=O)(4-플루오로-1-나프틸), -(CH2)3C(=O)(벤질), -(CH2)3C(=O)(4-피리딜), -(CH2)3C(=O)(3-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CH(OH)(4-피리딜), -(CH2)3CH(OH)(2,3-디메톡시-페닐), -(CH2)3S(3-플루오로-페닐), -(CH2)3S(4-플루오로-페닐), -(CH2)3S(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(3-플루오로-페닐), -(CH2)3SO2(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(4-플루오로-페닐), -(CH2)3O(페닐), -(CH2)3O(3-피리딜), -(CH2)3O(4-피리딜), -(CH2)3O(2-NH2-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3O (2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3O(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3O (2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O) Me-4-F-페닐), -(CH2)3O(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)3N(메틸)(4-플루오로-페닐), -(CH2)3CO2(에틸), -(CH2)3C(=O)N(메틸)(메톡시),-(CH2)3C(=O)NH(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2NHC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)2NMeC(=O)(2,4-디플루오로-페닐), -(CH2)3(3-인돌릴), -(CH2)3(1-메틸-3-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌릴), -(CH2)3(1-인돌리닐), -(CH2)3(1-벤즈이미다졸릴), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)3(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일), -(CH2)2(1H-1,2,3-벤조트리아졸-2-일), -(CH2)3(3,4-디히드로-1(2H)-퀴놀리닐), -(CH2)2C(=O)(4-플루오로-페닐), -(CH2)2C(-O)NH(4-플루오로-페닐), -CH2CH2(3-인돌릴), -CH2CH2(1-프탈이미딜), -(CH2)4C(=O)N(메틸)(메톡시), -(CH2)4CO2(에틸), -(CH2)4C(=O)(페닐), -(CH2)4(시클로헥실), -(CH2)3CH(페닐)2, -CH2CH2CH=C(페닐)2, -CH2CH2CH=CMe(4-F-페닐), -(CH2)3CH(4-플루오로-페닐)2, -CH2CH2CH=C(4-플루오로-페닐)2, -(CH2)2(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-5-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-3-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Cl-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-OH-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NH2-4-Br-페닐), -(CH2)3(1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(7-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Cl-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3(6-Br-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHMe-페닐), -(CH2)3(1-벤조티엔-3-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(5-F-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), -(CH2)3(6-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(5-F-1H-인돌-3-일), -(CH2)3(9H-푸린-9-일), -(CH2)3(7H-푸린-7-일), -(CH2)3(6-F-1H-인다졸-3-일), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)Me-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCO2Et-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHCHO-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-OH-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-MeS-4-F-페닐), -(CH2)3C(=O)(2-NHSO2Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)CO2Me, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-페닐)2, -(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-페닐)2, -(CH2)2C(Me)C(=O)(4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O)(2-Me-페닐), -(CH2)2C(Me)C(=O) 페닐,로부터 선택되고;R4a가 H이고;R4b가 H이거나;또는, R4a와 R4b가 함께 =O를 형성하고;R5가 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R6이 H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이거나;또는, R5와 R6이 함께 화학식(식 중, X는 -CH2-, -O- 또는 -S-이고; n은 1임)의 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;R7, R8및 R9가 각각의 경우에서 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리플루오로메톡시, 페닐, 벤질,HC(=O)-, 메틸C(=O)-, 에틸C(=O)-, 프로필C(=O)-, 이소프로필C(=O)-, n-부틸C(=O)-, 이소부틸C(=O)-, sec부틸C(=O)-, tert부틸C(=O)-, 페닐C(=O)-, 메틸C(=O)NH-, 에틸C(=O)NH-, 프로필C(=O)NH-, 이소프로필C(=O)NH-, n-부틸C(=O)NH-, 이소부틸C(=O)NH-, sec부틸C(=O)NH-, tert부틸C(=O)NH-, 페닐C(=O)NH-,메틸아미노-, 에틸아미노-, 프로필아미노-, 이소프로필아미노-, n-부틸아미노-, 이소부틸아미노-, sec부틸아미노-, tert부틸아미노-, 페닐아미노-로부터 선택되고,다만, 치환체 R7, R8및 R9중 2개가 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 시아노, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 니트로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 및 트리플루오로메톡시로부터 선택되는 화합물.
- 제약상 허용가능한 담체, 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 허용가능한 담체, 및 제11항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 포함하는 제약 조성물.
- 5HT2C 수용체 조절과 관련된 장애의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 5HT2C 수용체 조절과 관련된 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 화합물이 5HT2C 효능제인, 5HT2A 수용체 조절과 관련된 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
- 5HT2A 수용체 조절과 관련된 장애의 치료가 필요한 환자에게 제11항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 5HT2A 수용체 조절과 관련된 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 화합물이 5HT2A 길항제인, 5HT2A 수용체 조절과 관련된 장애를 앓고 있는 인간을 치료하는 방법.
- 비만의 치료가 필요한 환자에게 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 비만의 치료 방법.
- 정신분열증의 치료가 필요한 환자에게 제11항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 치료 방법.
- 우울증의 치료가 필요한 환자에게 제11항, 제12항 또는 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 우울증의 치료 방법.
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