BG107864A

BG107864A - Производни на заместени пиразинохиноксалини като агонисти и антагонисти на серотонинов рецептор

Info

Publication number: BG107864A
Application number: BG107864A
Authority: BG
Inventors: Albert Robichaud; Ian S. Mitchell; Taekyu Lee; Wenting Chen
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Pharma Company
Priority date: 2000-12-20
Filing date: 2003-05-30
Publication date: 2004-03-31
Also published as: MXPA03005437A; IL156201A0; JP5117440B2; ATE318819T1; CA2431970A1; EP1345942A2; IS6850A; ZA200304303B; EP1345942B9; AU2002248216B2; HUP0303513A3; DE60117617D1; BR0116347A; ES2260335T3; CN1505631A; NO20032795D0; KR20030069192A; WO2002059127A3; EE200300301A; NO20032795L

Description

Настоящото изобретение е насочено към нови съединения, представени със структурни формули (I) и (1-а):

или техни фармацевтично приемливи соли, където R¹, R^4a, R^4b, R³, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n и X са описани тук. Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави, съдържащи тези нови съединения като активни съставки и до използването на новите съединения и техните фармацевтични форми при лечението на някои разстройства. Съединенията от изобретението са серотонинови агонисти и антагонисти и се използват за контрол или превенция на разстройства на централната нервна система, в това число затлъстяване, безпокойство, депресия, психоза, шизофрения, разстройства на съня и сексуални разстройства, мигрена и други състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашночревни разстройства като дисфункция на моториката на стомашночревния тракт.

-2Предшестващо състояние на техниката

Съществува значителна корелация между модулацията на 5НТ2 рецептора и множество болести и терапии. До момента са идентифицирани три подтипа на класа на 5-НТ2 рецептора - 5НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С. Преди началото на 1990 рецепторите 5НТ2С и 5-НТ2А са наричани съответно 5-НТ1С и 5-НТ2.

Агонизмът или антагонизмът на 5-НТ2 рецепторите - както селективен, така и неселективен, се свързва с лечението на редица разстройства на централната нервна система (CNS). Лиганди, притежаващи афинитет към 5-НТ2 рецепторите са показали, че притежават многобройни физиологични и поведенчески ефекти (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). В близкото минало е документирано участието на серотонергичната активност в механизма на действие на антидепресантните лекарства. Съединения, които повишават общото основно ниво на серотонина в централната нервна система, са разработени успешно като антидепресанти. Селективните инхибитори на обратното улавяне на серотонин (SSRI) действат чрез повишаване на количеството на серотонин, присъстващ в невронния синапс. Тези лечения с научно значение обаче не са без странични ефекти и страдат от недостатъка на забавено начално действие (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54, 3, 1993). Селективните инхибитори на обратно улавяне на серотонин влияят върху активността на редица подтипове на серотониновия рецептор, което се дължи на механизма на действието им. Тази неспецифична модулация на фамилията серотонинови рецептори по всяка вероятност играе важна роля в профила на страничното действие. Освен това тези съединения често имат силен афинитет към голям брой от серотониновите рецептори, както и към множество други моноаминни невротрансмитери и “nuisance” рецептори. Отстраняването на част от рецепторната крос

-3реактивност би позволило изследване и възможно разработване на мощни терапевтични лиганди с подобрен профил на страничните ефекти.

Съществува достаъчно доказателство, подкрепящо ролята на селективните лиганди на 5-НТ2 рецептора в много болестни терапии. Модулацията на 5-НТ2 рецептори се свързваше с лечението на шизофрения и психози (Ugedo, L., et.al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989). Настроението, поведението и халюциногенезата могат да бъдат повлияни от 5-НТ2 рецептори в лимбичната система и мозъчната кора. Модулацията на 5-НТ2 рецептори в хипоталамуса може да окаже влияние върху апетита, терморегулацията, съня, сексуалното поведение, двигателната активност и невроендокринната функция (Hartig, Р., et.al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). Съществува също доказателство, че 5-НТ2 рецепторите медиират понижена активност, въздействат върху храненето при плъхове и медиират пенилната ерекция (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).

Съединения, проявяващи селективност по отношение на 5НТ2В рецептор са полезни при лечение на състояния като тахигастрия, повишена моторика, разстройство, свързана с възбудими черва, констипация, диспепсия и други периферно медиирани състояния.

5-НТ2А антагонисти са показани като ефективни при лечението на шизофрения, безпокойство, депресия и мигрени (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Освен благотворните антипсихотични ефекти класическите невролептици често са отговорни за предизвикването на остри екстрапирамидални странични ефекти и невроендокринни смущения. Тези съединения обикно притежават значителен афинитет към допамин D2 рецептора (както и към други nuisance рецептори), който често се

свързва с екстрапирамидални симптоми и късна дискинезия, което намалява тяхната ефикасност като най-често използвано средство за лечение на шизофриния и свързаните с нея разстройства. Съединения, притежаващи профил на по-благоприятна селективност биха представлявали възможно подобрение в лечението на разстройства на централната нервна система.

U.S. Pat. Nos. 3,914,421; 4,013,652; 4,115,577; 4,183,936; и 4,238,607 разкриват пиридопиролобензхетероцикли с формула:

R¹

където X е О, S, S(=O), или SO₂; η е 0 или 1; R¹ е различни въглеродни заместители и Ζ е монозаместител на Н, метил, или хлоро.

U.S. Pat. No. 4,219,550 разкрива пиридопиролобензхетероцикли с формула:

2 където X е О или S; R е См алкил или циклопропил; R е Н, СН₃,

ОСНз, Cl, Br, F, или CF₃; и (А) е -СН₂-, -СН(СН₃)- или -СН₂СН₂-.

Европейска патентна заявка ЕР 473,550 А1 разкрива индолонафтхиридини с формула:

където X и Y са Н или обикновен пръстен, R¹ е Н, алкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, аралкил или моно или дизаместен карбамоилалкил; и R³, R⁴ и R⁵ са Н, халоген, алкил, алкокси, алкилтио или трифлуорометил.

РСТ Международна патентна заявка WO 00/35922 разкрива тетрахидро-1 Н-пиразино( 1,2-А-хиноксалин-5 (бН)онови производни с формула:

като 5НТ2С агонисти; където X е CR5R6 или карбонил; R е Н или © алкил; R' е Н, алкил, ацил или ароил; и Rl, R2, R3 и R4 са независимо Н, алкил, алкокси, халоген, трифлуороалкил, циано, алкилсулфонамид, алкиламид, амино, алкиламино, диалкиламино, трифлуороалкокси, ацил или ароил.

Никой от горните източници обаче не споменава или разкрива съединенията от настоящето изобретение.

Остава необходимостта от откриване на нови съединения, които да са полезни като серотонинови агонисти и антагонисти и да се използват за контрол или превенция на разстройства на централната нервна система разстройства. Така настоящото

-6изобретение разкрива нови съединения, които са с ниска молекулна маса и се използват като агонисти и антагонисти на серотонин, осигурявайки добра потентност in vitro.

Техническа същност на изобретението

Обект на настоящото изобретение е да осигури нови съединения, които се използват като агонисти или антагонисти на 5-НТ2 рецептори, по-специално на рецепторите 5-НТ2А и 5-НТ2С, или техни фармацевтично приемливи соли или пролекарства.

Друг обект на настоящото изобретение е да осигури фармацевтични състави, съдържащи фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от най-малко едно от съединенията от настоящото изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарствена форма.

Друг обект на настоящото изобретение да осигури метод за лечение на разстройства на централната нервна система, включващи затлъстяване, безпокойство, депресия, психоза, шизофрения, разстройство на съня и сексуално разстройство, мигрена и други състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашно-чревни разстройства като дисфункция моториката на стомашно-чревни тракт, който се състои в прилагане на гостоприемник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от най-малко едно от съединенията от настоящото изобретение или негова фармацевтично приемлива сол или пролекарствена форма. По-специално настоящото изобретение предоставя метод за лечение на затлъстяване, безпокойство, депресия или шизофрения.

Тези и други обекти, които ще станат ясни от следващото подробно описание, са постигнати чрез откритието на изобретателя, че съединения с формула (I):

или техни фармацевтично приемливи соли или пролекарства, където R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ са дефинирани по-долу, са ефективни агонисти или антагонисти на 5-НТ2 рецептори.

Подробно описание на изобретението

Така в първото изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I):

или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол, където:

R¹ е избран от

V Н, с (=O)R²,

С (=0) OR²,

С]-8 алкил,

С₂-8 алкенил,

С2.8 алкинил,

С3.7 циклоалкил,

С i-б алкил, заместен със Z,

С2-6 алкенил, заместен със Z,

-8Сг-6 алкинил, заместен със Z,

Сз-б циклоалкил, заместен със Z, арил, заместен със Z,

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща N, 0 и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена със Z;

С 1_з алкил, заместен с Y,

С₂-з алкенил, заместен с Y,

С₂-з алкинил, заместен с Y,

С].б алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂_б алкенил, заместен с 0-2 R²,

С₂.6 алкинил, заместен с 0-2 R², арил, заместен с 0-2 R² и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща N, 0 и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена с 0-2 R²;

Y е избран от

Сз-6 циклоалкил, заместен със Z, арил, заместен със Z,

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща Ν, О и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена със Z;

С₃.6 циклоалкил, заместен с -(С].₃ алкил)-г, арил, заместен с -(Сьз алкил)^ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща Ν, О и

-9S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена с -(С]_з алкил)-/;

Z е избран от Н,

-CH(OH)R²,

-С(етилендиокси)К²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

С -C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O) OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R², -S(O)2NR²R³ и -NR³S(O)2R²;

C R² във всеки един случай е независимо избран от хало,

Сьз халоалкил,

С]-4 алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂-₄ алкинил,

С3.6 циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R⁴²;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

-105-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил, С₂-4 алкинил и См алкокси;

алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R⁴)-;

R⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил;

R^4a е Н или Ci-4 алкил;

R^4b е Н;

алтернативно, R^4a и R^4b са взети заедно, образувайки =0 или =S;

R⁵ е Н или Ci-4 алкил;

R⁶ е Н или Ci_4 алкил;

алтернативно, R⁵ и R⁶ са взети заедно, образувайки кондензиран хетероциклен пръстен с формула:

където:

X е връзка, -СН₂-, -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR¹⁰-, -СН2СН2-, -ОСН2-, -SCH2-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=O)- или -C(=O)NH-; и n е 1 или 2;

R⁷ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от Н, хало, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO2, -NR⁴⁶R⁴⁷, Ci-8 алкил, С2-8 алкенил, С₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Сι-s алкокси, (См халоалкил)окси,

С3.10 циклоалкил, заместен с 0-2 R ,

-11 См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR‘⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)ORⁱ⁵, NR¹²S(O)2R¹⁵ и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ е избран от

H, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

C]-8 алкил, C₂_8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси, (C]_4 халоалкил)окси,

C₃-io циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С]_4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

С₃.ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,

- 12S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR¹²C (O)NHR¹⁵;

R¹⁰ е избран от Η,

См алкил, заместен с 0-2 R^10A,

С₂.4 алкенил, заместен с 0-2 R^10A,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R^10A и

С]-4 алкокси;

R^10a е избран от

С].4 алкокси,

Сз-6 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, фенил, заместен с 0-3 R³³ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2, или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S; заместена с 0-2 R⁴⁴;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF3, -CN, -NO₂,

С1.8 алкил, С₂-8 алкенил, C₂.g алкинил, См халоалкил,

Сь8 алкокси, Сз-ю циклоалкил,

Q

С3-10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³,S(O)2NRⁱ²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NRⁱ²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NRⁱ²C(O)NHR¹⁵;

R¹² във всеки един случай е независимо избран от

Сь4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-1 R^)2a,

С2-4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

С₃.₆ циклоалкил, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

R^12a във всеки един случай е независимо избран от фенил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С2-4 алкенил и С2-4 алкинил;

алтернативно, R¹² и R¹³ са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R¹⁴)-;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

- 14R¹⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил;

R¹⁵ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂-4 алкенил и С₂.₄ алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C1.4 алкил, C2.₄ алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил, Ci-з халоалкил-окси- и См алкилокси-;

R³¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ и См алкил;

Ф R³³ във всеки един случай е независимо избран от

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, С1-6 алкил, С₂.6 алкенил, С₂.6 алкинил,

С₃.б циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

С1_4 алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

С]_4 алкил-С(=О)>Ш-, Ср₄ алкил-ОС(=О)-,

См алкил-С(=О)О-, С₃.₆ циклоалкил-окси-,

С₃_б циклоалкилметил-окси-;

Ci_6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)-, или (С_м алкил)СО₂-; и С₂.₆алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)-, или (См алкил)СО₂-;

R⁴¹ във всеки един случай е независимо избран от

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0;

C₂.₈ алкенил, C₂.₈ алкинил, См алкокси, См халоалкил См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

- 155-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R⁴⁴;

R⁴² във всеки един случай е независимо избран от

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH) nh₂,

C₂.6 алкенил, С₂.б алкинил, См алкокси, См халоалкил,

С₃.₆ циклоалкил,

См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴⁴ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R⁴⁴;

R⁴³ е С₃.б циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, С_м алкил и См алкокси;

R⁴⁵ е Ci.4 алкил;

R⁴⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил; и

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Ci.4 алкил), -SO₂(Cm алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( С1_4 алкил) и -С(=О)Н;

при условие, че когато R⁵ е Н или См алкил; и R⁶ е Н или См алкил; тогава поне единият от R⁷, R⁸ и R⁹ трябва да бъде или 1) арилова група, заместена с 1-5 R ; 2) арилметилова група, заместена с 1-5 R³³; или 3) -NR¹²R¹³, където R¹² е арилова група, заместена с 1-5 R³³.

- 16[2] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I) където:

R¹ е избран от

Н,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-8 алкил,

Сг-8 алкенил,

С₂-8 алкинил,

С3.7 циклоалкил,

Ci-е алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂-б алкенил, заместен с 0-2 R²,

С₂.6 алкинил, заместен с 0-2 R , арил, заместен с 0-2 R² и

R² във всеки един случай е независимо избран от

F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,

Ci-4 алкил,

C₂_4 алкенил,

C₂-4 алкинил,

Сз-б циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

-175-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н или См алкил;

R^4b е Н;

R⁵ е Н или См алкил;

R⁶ е Н или Ci-4 алкил;

у

R е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³,

Ci-8 алкил, C₂-8 алкенил, C₂_s алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси, (Ci-4 халоалкил)окси, метил, заместен с R¹¹;

С₃.₆ карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³; и арил, заместен с 0-5 R³³;

о

R е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³,

Ci-8 алкил, C₂.8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

С₃_б карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³; и арил, заместен с 0-5 R³³;

R⁹ е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

С1_8 алкил, С₂.8 алкенил, С₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси и (См халоалкил)окси;

R¹¹ е арил, заместен с 0-5 R³³,

R¹² е арил, заместен с 0-5 R³³,

-18R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, С].₄ алкил, С₂-4 алкенил и С₂.₄ алкинил;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

R¹⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm алкил, C2.₄ алкенил, C₂-₄ алкинил, См халоалкил, См халоалкил-окси- и Cj.₃алкилокси-;

R³³ във всеки един случай е независимо избран от

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, Смалкил, С₂.балкенил, С₂-балкинил, С₃.6 циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-, См алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-, См алкил-С(=О)МН-, См алкил-ОС(=О)-, С]-4 алкил-С(=О)О-, С₃.₆циклоалкил-окси-, С₃.6 циклоалкилметил-окси-;

С 1.₆ алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.6 алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-;

C₂.₈ алкенил, C₂.₈ алкинил, См алкокси, См халоалкил

С].4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.6 алкенил, C₂.6 алкинил, Cj.₄ алкокси, См халоалкил, С₃.бЦиклоалкил,

Ci-д алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴⁴ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R⁴⁴;

R⁴³ е С₃.6 циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm алкил и См алкокси;

R⁴⁵ е С]-4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Cm алкил), -SO₂(Cm алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( См алкил) и -С(=О)Н;

-20«7 ο при условие, че най-малко единият от R или R трябва да бъде или 1) арилова група, заместена с 1-5 R³³; 2) арилметилова група, заместена с 1-5 R³³; или 3) -NR^I2R¹³, където R¹² е арилова група, заместена с 1-5 R .

[3] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I), където:

R¹ е избран от Н,

Сь5 алкил, заместен с 0-1 R²,

С2-5 алкенил, заместен с 0-1 R² и

С2-3 алкинил, заместен с 0-1 R²;

R² е С3-6 циклоалкил;

R^4a е Н;

R^4b е Н;

R⁷ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСН3, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³, R¹¹;

метил, заместен c R¹¹; и фенил, заместен с 0-2 R³³;

R⁸ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³, R¹¹;

R⁹ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСН3, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂;

R^] ’ е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

2-(НзССН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НС(=0))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОСН2СН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-(метил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(етил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р₃С)-фенил-, заместен с R³³;

2-(ИС)-фенил-, заместен с R ;

qq

2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R ;

qq

2-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

оо

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R ;

qq

3- (КС)-фенил-, заместен с R ;

qq

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R ;

qq

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (ЬГС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R ;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³;

4-(НзСО)-фенил-, заместен с R³³;

4-(етокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R³³; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R³³;

R¹² е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³; 2-(Н3ССН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НзССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

-23 2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НзСОС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-(метил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(етил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р3С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(14С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³; 2-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (НС)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (МС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³; 4-(етокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

-244-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R³³; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R ;

R¹³ е Н, метил или етил;

0 1 1 алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, избран от пиролил, пиролидинил, имидазолил, пиперидинил, пиперизинил, метилпиперизинил и морфолинил;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

R¹⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, OH, F, Cl, CN, NO₂, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорометил и трифлуорометокси; и

Н, F, С1, -СН₃, -ОСН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂,

-25при условие, че най-малко единият от R⁷ или R⁸ трябва да бъде или 1) арилова група, заместена с 1-5 R³³; 2) арилметилова група, заместена с 1-5 R³³; или 3) -NR¹²R¹³, където R¹² е арилова група, заместена с 1-5 R³³.

[4] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I) където:

R¹ е избран от водород, метил, етил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, н-хексил, 2-пропил, 2-бутил, 2-пентил, 2хексил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2етилбутил, 3-метилпентил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, 2флуороетил, 2,2-дифлуороетил, 2,2,2-трифлуороетил, 2пропенил, 2-метил-2-пропенил, транс-2-бутенил, 3-метилбутенил, 3-бутенил, транс-2-пентенил, цис-2-пентенил, 4пентенил, 4-метил-З-пентенил, 3,3-дихлоро-2-пропенил, транс-З-фенил-2-пропенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, -СН=СН₂, -СН₂-СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -ОСН, -С=С-СН₃ и -СН₂-ОСН;

R^4a е Н;

R^4b е Н;

алтернативно, R^4a и R^4b са взети заедно, образувайки =0;

R⁷ е избран от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси и трифлуорометокси;

R⁸ е избран от

2-хлорофенил, 2-флуорофенил, 2-бромофенил,

-29(3-[ 1,1 '-бифенил])-ЬШ-, (4-[ 1,1 '-бифенилЦ-ΝΗ-, (2-Р-фенил)->1Н-, (2-С1-фенил)-ЯН-, (2-СР₃-фенил)-КН-, (2-СН₃-фенил)-КН-, (2-0Ме-фенил)-НН-> (2<Ν-φβΗΐιπ)-ΝΗ-, (2-ОСР₃-фенил)-МН-, (2-8Ме-фенил)-ЬГН-, (3-Р-фенил)-14Н-, (3-С1-фенил)-К[Н-, (3-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (3-СН₃-фенил)-МН-, (3-ОМе-фенил)-ЬТН-, (3-СМ-фенил)-ЬШ-, (3-ОСР₃-фенил)-Ь1Н-, (3-8Ме-фенил)-Ь1Н-, (4-Р-фенил)-МН-, (4-С1-фенил)-Ь1Н-, (4-СР₃-фенил)-ЬШ-, (4-СН₃-фенил)-МН-, (4-0Ме-фенил)-Ь1Н-, (4-СН-фенил)-МН-, (4-ОСГ₃-фенил)-Ь1Н-, (4-8Ме-фенил)-Ь1Н-, (2,3-диС1-фенил)-МН-, (2,4-диС1-фенил)->1Н-, (2,5-диС1-фенил)->1Н-, (2,6-диС1-фенил)-14Н-, (3,4-диС1-фенил)-1ЧН-, (3,5-диС1-фенил)-ЬШ-, (2,3-диР-фенил)-МН-, (2,4-диР-фенил)-ЬШ-, (2,5-диР-фенил)-Ъ1Н-, (2,6-диР-фенил)-Р1Н-, ** (3,4-диР-фенил)-№Н-, (3,5-диР-фенил)-]МН-, (2,3-диСН₃-фенил)-Ь[Н-, (2,4-диСН₃-фенил)-ЬШ-, (2,5-диСН₃-фенил)-Ь[Н-, (2,6-диСН₃-фенил)-НН-, (3,4-диСН₃-фенил)-МН-, (3,5-диСН₃-фенил)-МН-, (2,3-диСР₃-фенил)-Ь1Н-, (2,4-диСР₃-фенил)-К^тН-, (2,5-диСР₃-фенил)-КН-, (2,6-диСР₃-фенил)->1Н-, (3,4-диСГ₃-фенил)-МН-, (3,5-диСГ₃-фенил)-ЬШ-, (2,3-диОМе-фенил)-№Н-, (2,4-диОМе-фенил)-1\[Н-, (2,5-диоМе-фенил)-МН-, (2,6-диоМе-фенил)->Ш-, ‘30-

(3,4-диОМе-фенил)-№Н-, (3,5-диОМе-фенил)-К1Н-, (2-Р-3-С1-фенил)-№Н-, (2-Р-4-С1-фенил)-РШ-, (2-F-5-Cl-фенил )-ΝΗ-, (2-Р-6-С1-фенил)-1МН-, (2-Р-3-СН₃-фенил)-ЬШ-, (2-Р-4-СН₃-фенил)-1\^тН-, (2-Р-5-СН₃-фенил)-МН-, (2-Р-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-Р-3-СР₃-фенил)-НН-, (2-Р-4-СР₃-фенил)-*[Н-, (2-Р-5-СР₃-фенил)-КН-, (2-Р-6-СР₃-фенил)-ИН-, (2-Р-3-ОМе-фенил)-№Н-, (2-Р-4-ОМе-фенил)-МН-, (2-Р-5-ОМе-фенил)-ЬГН-, (2-Р-6-ОМе-фенил)-КН-, (2-С1-3-Р-фенил)-Ш-, (2-С1-4-Р-фенил)-КН-, (2-С1-5-Р-фенил)-НН-, (2-С1-6-Р-фенил)-КН-, (2-С1-3-СН₃-фенил)-ЬШ-, (2-С1-4-СН₃-фенил)-МН-> (2-С1-5-СНз-фенил)-КН-, (2-С1-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-С1-3-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (2-С1-4-СР₃-фенил)-МН-> (2-С1-5-СРз-фенил)-КГН-, (2-С1-6-СР₃-фенил)-МН-, (2-С1-3-ОМе-фенил)-Ь1Н-, (2-С1-4-ОМе-фенил)-МН-> (2-С1-5-ОМе-фенил)-МН-, (2-С1-6-ОМе-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-Р-фенил)-КН-, (2-СН₃-4-Р-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-Р-фенил)-МН-, (2-СН₃-6-Г-фенил)-?Ш-, (2-СН₃-3-С1-фенил)-РШ-, (2-СН₃-4-С1-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-С1-фенил)-ЯН-, (2-СН₃-6-С1-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-СРз-фенил)-Ь1Н-, (2-СН₃-4-СРз-фенил)-ЬШ-, (2-СНз-5-СР₃-фенил)-КН-, (2-СН₃-6-СР₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-ОМе-фенил)-КН-, (2-СН₃-4-ОМе-фенил)-МН-, (2-СНз-5-ОМе-фенил)-№Н-, (2-СН₃-6-ОМе-фенил)-МН-, (2-СР₃-3-Р-фенил)-КН-, (2-CF₃-4-F^eHiui)-NH-,

-31 (2-CF₃-5-F-4)eHHn)-NH-, (2-CF₃-6-F-<Hhidi)-NH-, (2-CF₃-3-Cl-4>eHmi)-NH-, (2-СР₃-4-С1-фенил)-№-, (2-СР₃-5-С1-фенил)-РШ-, (2-СР₃-6-С1-фенил)-КН-, (2-СР₃-3-СН₃-фенил)-МН-, (2-СР₃-4-СН₃-фенил)-ИН-, (2-СРз-5-СРз-фенил)-ХН-, (2-СР₃-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-СР₃-3-ОМе-фенил)-НН-, (2-СР₃-4-ОМе-фенил)-КН-, (2-СР₃-5-ОМе-фенил)-МН-, (2-СР₃-6-ОМе-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-4-Р-фенил)-ХН-, (2-ОМе-5-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-6-Р-фенил)-№1-, (2-ОМе-3-С1-фенил)-Р1Н-, (2-ОМе-4-С1-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-С1-фенил)-РШ-, (2-ОМе-6-С1-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-СН₃-фенил)-Ь1Н-, (2-ОМе-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-СН₃-фенил)-№Н-, (2-ОМе-6-СН₃-фенил)-КН-, (2-ОМе-3-СР₃-фенил)-ИН-, (2-ОМе-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-СР₃-фенил)-РШ-, (2-ОМе-6-СР₃-фенил)-КН(3-СР₃-4-С1-фенил)-№Н-, (3-СР₃-4-С(О)СН₃-фенил)-КН-, (2,3,5-триС1-фенил)-РШ-, (3-СН₃-4-СО2Ме-фенил)-№Н- и (3-СНО-4-ОМе-фенил)-КН-; и

R⁹ е избран от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси и трифлуорометокси.

[5] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-а):

където:

X е връзка -СН₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -СН2СН2-, -ОСН2-, -SCH2-, -СН2О-, -CH2S-, -NR¹⁰CH2- или -CH₂NR¹⁰-;

η е 1 или 2;

R¹ е избран от

Н,

C(=O)R²,

С (=0) OR²,

Сь8 алкил,

С₂_8 алкенил,

С₂-8 алкинил,

С₃-7 циклоалкил,

Сι-б алкил, заместен с 0-2 R ,

А

С₂.6 алкенил, заместен с 0-2 R ,

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща N, О и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена с 0-2 R²;

R във всеки един случай е независимо избран от

F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,

-33Cj.4 алкил,

C₂-4 алкенил,

C₂.4 алкинил,

Сз-б циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н или Ci-4 алкил;

R^4b е Н;

R⁷ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci_8 алкил, С₂.8 алкенил, C₂.g алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси, (С1_4 халоалкил)окси,

С3.10 циклоалкил, заместен с 0-2 R ,

С1_4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С3-10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

OR¹², SR¹², NR^I2R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR^]2R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR^,2R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

-34NR^I2C(O)NHR¹⁵;

R⁸ е избран от

H, хало, -CF3, -OCF3, -OH, -CN, -NO₂,

См алкил, C₂_8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Cj.₈ алкокси, (См халоалкил)окси,

Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Cj.4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹, (Р С₂.₄ алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

С₃-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NRⁱ⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², © NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹⁰ е избран от H, См алкил, С₂.4 алкенил, С₂_4 алкинил и См алкокси;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ci.₈ алкил, С₂.₈ алкенил, С₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Cj.8 алкокси, Сз-ю циклоалкил,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R^j1;

OR¹², SR¹², NR^I2R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NRⁱ²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR^I2C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)2R¹⁵ и NR^,2C (O)NHR¹⁵;

С1_4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂.₄ алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

Сз-6 циклоалкил, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R³¹.

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил и С₂.4 алкинил;

-36ΙΑ 1 A алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -0- или -N(R¹⁴)-;

алтернативно, R и R , когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

R¹⁵ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил и С₂.₄ алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm алкил, C2.₄ алкенил, С₂.₄ алкинил, См халоалкил, Cj.₃ халоалкил-окси- и Cj.₃алкилокси-;

A A

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, С1-6 алкил, С₂.б алкенил, С₂.б алкинил,

С₃.6 циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

См алкилокси-, См алкилтио-, С].₄ алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)ИН-, См алкил-ОС(=О)-,

См алкил-С(=О)О-, С₃.₆ циклоалкил-окси-,

С₃_6 циклоалкилметил-окси-;

Ci-6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.б алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (Cm алкил)СО₂-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂_8 алкенил, C₂.8 алкинил, См алкокси, См халоалкил

См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R⁴⁴;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ алкенил, C₂.₆ алкинил, См алкокси, См халоалкил,

С₃.₆ циклоалкил,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R⁴⁴ ;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cj.4 алкил и С]-4 алкокси;

R⁴⁵ е Ci_4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н и С_м алкил.

-38[6] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-Ь):

където:

X е -СН₂-, -0-, -S-, -СН₂СН₂-, -ОСН₂-, -SCH₂-, -СН₂О- или -CH₂S-; R¹ е избран от

Н,

С(=О) R²,

C(=O)OR²,

Ci-б алкил,

С₂.6 алкенил,

С₂.б алкинил,

Сз-6 циклоалкил,

С1.4 алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R² и

С₂.₄ алкинил, заместен с 0-2 R²;

См алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂_4 алкинил,

Сз-6 циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н или Сь4 алкил;

R^4b е Н;

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

0¼ алкил, С₂.б алкенил, C₂-6 алкинил, Срб халоалкил,

Ci-6 алкокси, (Cj-4 халоалкил)окси,

С₃-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Cj_4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² и NR¹⁴S(O)₂R¹²;

R⁸ е избран от

H, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci_6 алкил, C₂_6алкенил, С₂.балкинил, Смхалоалкил,

С1.₆алкокси, (Cj-4 халоалкил)окси,

С₃-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С]-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

-40С₂-4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

Сз.]о карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R^jl;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴) NRⁱ²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,

S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR^,2S(O)₂R¹⁵ и

NRⁱ²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

H, хало, -CF3, -CN, -NO₂, Смалкил,

С₂.6 алкенил, См алкинил, См халоалкил, См алкокси, Сз.щ циклоалкил,

С3.10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² и NR^,4S(O)2R¹²;

С1_4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

Сз_б циклоалкил, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³;

ο -Ί

Сз-ιο карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

η η

Сз-ιο карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, С].₄ алкил, С₂.₄алкенил и С₂.₄ алкинил;

1 о алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R¹⁴)-;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

R¹⁴ във всеки един случай е независимо избран от

Н, метил, етил, пропил и бутил;

R¹⁵ във всеки един случай е независимо избран от

Н, С1_4 алкил, С₂-₄ алкенил и С₂.₄ алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорометил и трифлуорометокси;

R³¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ и См алкил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, Смалкил, С₂-балкенил, Смалкинил,

С₃-б циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

С1_4 алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

Ci-4 алкил-С(=О)Т<Н-, См алкил-ОС(=О)-,

С]-4 алкил-С(=О)О-, С₃.бЦиклоалкил-окси-,

С₃.б циклоалкилметил-окси-;

Смалкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.б алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_малкил)СО₂-;

R⁴¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, CF3, хало, OH, СО2Н, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, C₂.8 алкенил, C₂.g алкинил, См алкокси, См халоалкил См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

-43H, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.6 алкенил, C₂.6 алкинил, См алкокси, См халоалкил,

С₃.б циклоалкил,

R⁴⁵ е С]_4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н и Cj.₄ алкил.

[7] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-Ь):

където:

X е -СН₂-, -0-, -S-, -СН₂СН₂-, -ОСН₂- или -SCH₂-;

R¹ е избран от

Ή,

С1_4 алкил,

С₂_4 алкенил,

-44С₂-4 алкинил,

С3.4 циклоалкил,

С]_з алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂.з алкенил, заместен с 0-1 R² и С₂.₃ алкинил, заместен с 0-1 R²;

С]_4 алкил,

С₂-4 алкенил, о С₂.4 алкинил,

Сз-б циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

С₃.₆ карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R^4b е Н; алтернативно, R^4a и R^4b са взети заедно, образувайки =0 или =S;

С R⁷ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, С1.4 алкил, С₂_4 алкенил, С₂.₄ алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (С1_4 халоалкил)окси,

С3.10 циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С3.10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R³¹;

R⁸ е избран от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

См алкил, С₂_4 алкенил, С₂.4 алкинил, См халоалкил,

С1_4 алкокси, (Ci-4 халоалкил)окси,

Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.₄ алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

H, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

См алкил, C₂.4 алкенил, C₂.4 алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (См халоалкил)окси,

С3.10 циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³ и

С].4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С2-4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С2-4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

С3.6 циклоалкил, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S,

О 1 заместена с 0-3 R ;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R ; ^{1 * * * * * * * * * * * * *}

2

R във всеки един случай е независимо избран от Н, Ci_₄ алкил, С₂-4 алкенил и С₂.₄ алкинил;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща един N, два N, три N, един N един О и един N един S; където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-2 R¹⁶;

R¹⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил;

R¹⁵ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, OH, F, Cl, CN, NO₂, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорометил и трифлуорометокси;

R³¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CF₃, метил, етил и пропил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, Смалкил, С₂.₆алкенил, Смалкинил,

Сз-б циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

С]_4 алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)]МН-, См алкил-ОС(=О)-,

См алкил-С(=О)О-, С3.6 циклоалкил-окси-,

Сз-₆ циклоалкилметил-окси-;

Ci_6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (См алкил)СО₂-; и

R⁴¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, CF3, хало, ОН, СО2Н, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, См алкенил, C₂.₄ алкинил, Сьз алкокси, Ci-з халоалкил и См алкил;

См алкенил, См алкинил, Сьз алкокси, См халоалкил,

С₃-б циклоалкил и Сьз алкил;

-48R⁴³ е циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, фенил или пиридил, всеки от които е заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -ΝΟ₂, метил, етил, пропил, бутил, метокси, етокси, пропокси и бутокси;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

R⁴⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил; и

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил.

[8] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-Ь):

X е -СН₂-, -О- или -S-;

R¹ е избран от

Н,

С].4 алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂-4 алкинил,

С3.4 циклоалкил,

С1-з алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂.₃ алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂.з алкинил, заместен с 0-1 R²;

Ci-4 алкил,

С₂-4 алкенил,

С₂_4 алкинил,

С₃-б циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

-49С₃-б карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

R^4a е Н;

R^4b е Н;

Н, F, С1, -СНз, -ОСНз, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂,

R⁸ е избран от

Н, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

C]-4 алкил, C₂-4 алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (См халоалкил)окси,

C₃.io циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С 1_4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂-4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR^,2C(O)OR¹⁵, NR^,2S(O)₂R¹⁵и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

H, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Cj-4 алкил, C₂-4 алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (С]_₄ халоалкил)окси,

(J

Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Сзио карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R³¹;

Сь4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С2.4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

С3.6 циклоалкил, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

С3.10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.4 алкенил и С₂-4 алкинил;

ι π ι о алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R¹⁴)-;

алтернативно, R и R , когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани

-51 от групата, включваща Ν, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, Смалкил, С₂.₆алкенил, С₂.6алкинил,

С₃.6 циклоалкил, С1.4 халоалкил, См халоалкил-окси-,

С].₄ алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)К1Н-, См алкил-ОС(=О)-, I

См алкил-С(=О)О-, С₃.₆циклоалкил-окси-,

С₃.6 циклоалкилметил-окси-;

С 1.6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (Ci_₄ алкил)СО₂-; и

С₂.6 алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_Ь4алкил)СО₂-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, ΐ I ί

-52С₂-4 алкенил, С₂_4 алкинил, См алкокси, См халоалкил и См алкил;

C₂-4 алкенил, C₂.₄ алкинил, См алкокси, См халоалкил, С₃.₆циклоалкил и См алкил;

R⁴³ е циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, фенил или пиридил, всеки от които е заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, метил, етил, пропил, бутил, метокси, етокси, пропокси и бутокси;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

[9] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-Ь):

X е -СН₂-, -О- или -S-;

R¹ е избран от Н,

С]_5 алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂„5 алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂.₃ алкинил, заместен с 0-1 R²;

R² е С₃.6 циклоалкил;

R^4a е Н;

R^4b е Н;

R⁷ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от Н, F, С1, СН₃, -ОСН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂;

-53 R⁸ е избран от R¹¹;

метил, заместен с R¹¹;

фенил, заместен с 0-2 R³³;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵и NR^I2C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

ф 2-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³;

О 2-(Н₃СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-(метил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(етил)-фенил-, заместен с R ,

2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R ;

2-(Р₃С)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Ь1С)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

2-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (НС)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (Ь[С)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

4-(етокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R ;

4-(Н₃ССН₂СН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-((Н₃С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

О 4-(Н₃ССН₂СН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R ;

4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен cR³³; и

4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R ;

R¹² е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

2-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-(метил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(етил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р₃С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(МС)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R ; 2-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (КГС)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (14С)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

4-(етокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃ССН₂СН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-((Н₃С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃ССН₂СН(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R³³; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R ;

R e Н, метил или етил;

алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, избран от пиролил, пиролидинил, имидазолил, пиперидинил, пиперизинил, метилпиперизинил и морфолинил; алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и

-57бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

R¹⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R³³ във всеки един случай е независимо избран от Н, F, С1, -СН₃, -ОСНз, -CF₃, -OCF3, -CN и -NO₂.

[10] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (1-Ь):

(1-Ь) където:

R¹ е избран от водород, метил, етил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-хексил, 2-пропил, 2-бутил, 2-пентил,

2- хексил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2етилбутил, 3-метилпентил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, 2флуороетил, 2,2-дифлуороетил, 2,2,2-трифлуороетил, 2пропенил, 2-метил-2-пропенил, транс-2-бутенил, 3-метилбутенил, 3-бутенил, транс-2-пентенил, цис-2-пентенил, 4пентенил, 4-метил-З-пентенил, 3,3-дихлоро-2-пропенил, транс-

3- фенил-2-пропенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, -СН=СН₂, -СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СНз, -С=СН, -СнС-СНз и -СН₂-С=СН;

R⁷ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от водород, флуоро, метил, трифлуорометил и метокси;

R⁸ е избран от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенил, метилС(=О)-, етилС(=О)-, пропилС(=О)-, изопропилС(=О)-, бутилС(=О)-, фенилС(=О)-, метилСО₂-, етилСО₂-, пропилСО₂-, изопропилСО₂-, бутилСО₂-, фенилСО₂-, диметиламино-8(=О)-, диетиламино-8(=О)-, дипропиламино-S (=0)-, ди-изопропиламино- S (=0)-, дибутиламино-8(=О)-, дифениламино-8(=О)-, диметиламино-SOr, диетиламино-SOr, дипропиламино-SOr, ди-изопропиламино-SOr, дибутиламино-SOr, дифениламино-SOr, диметиламино-С(=О)-, диетиламино-С(=О)-, дипропиламино-С(=О)-, ди-изопропиламино-С(=О)-, дибутиламино-С(=О)-, дифениламино-С(=О)-, 2-хлорофенил, 2-флуорофенил, 2-бромофенил, 2-цианофенил, 2-метилфенил, 2-трифлуорометилфенил,

2- метоксифенил, 2-трифлуорометоксифенил,

3- хлорофенил, 3-флуорофенил, 3-бромофенил,

3-цианофенил, 3-метилфенил, 3-етилфенил,

3-пропилфенил, 3-изопропилфенил, 3-бутилфенил,

3- трифлуорометилфенил, 3-метоксифенил,

-изопропоксифенил, 3 -трифлуорометоксифенил,

-тиометоксифенил,

4- хлорофенил, 4-флуорофенил, 4-бромофенил,

4-цианофенил, 4-метилфенил, 4-етилфенил,

4-пропилфенил, 4-изопропилфенил, 4-бутилфенил,

4-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил,

4-изопропоксифенил, 4-трифлуорометоксифенил, 4-тиометоксифенил,

2.3- дихлорофенил, 2,3-дифлуорофенил,

2.3- диметилфенил, 2,3-дитрифлуорометилфенил,

2.3- диметоксифенил, 2,3-дитрифлуорометоксифенил,

2.4- дихлорофенил, 2,4-дифлуорофенил,

2.4- диметилфенил, 2,4-дитрифлуорометилфенил,

2.4- диметоксифенил, 2,4-дитрифлуорометоксифенил,

2.5- дихлорофенил, 2,5-дифлуорофенил,

2.5- диметилфенил, 2,5-дитрифлуорометилфенил,

2.5- диметоксифенил, 2,5-дитрифлуорометоксифенил,

2.6- дихлорофенил, 2,6-дифлуорофенил,

2.6- диметилфенил, 2,6-дитрифлуорометилфенил,

2.6- диметоксифенил, 2,6-дитрифлуорометоксифенил,

3.4- дихлорофенил, 3,4-дифлуорофенил,

3.4- диметилфенил, 3,4-дитрифлуорометилфенил,

3.4- диметоксифенил, 3,4-дитрифлуорометоксифенил,

2.4.6- трихлорофенил, 2,4,6-трифлуорофенил,

2.4.6- триметилфенил, 2,4,6-тритрифлуорометилфенил,

2.4.6- триметоксифенил, 2,4,6-тритрифлуорометоксифенил,

2-хлоро-4-СР₃-фенил, 2-флуоро-З-хлоро-фенил,

2-хлоро-4-СР₃-фенил, 2-хлоро-4-метокси-фенил, 2-метокси-4-изопропил-фенил, 2-СР₃-4-метокси-фенил, 2-метил-4-метокси-5-флуоро-фенил,

2-метил-4-метокси-фенил, 2-хлоро-4-СР₃О-фенил, 2,4,5-триметил-фенил, 2-метил-4-хлоро-фенил, метил-С(=О)РШ-, етил-С(=О)МН-, пропил-С(=О)МН-,

H3onponiM-C(=O)NH-, бутил-С(=О)]ЧН-, фенил-С(=О)1ЧН-,

4-ацетилфенил, 3-ацетамидофенил, 4-пиридил, 2-фуранил, 2-тиофенил, 2-нафтил;

2-Ме-5-Г-фенил, 2-Р-5-Ме-фенил, 2-МеО-5-Р-фенил,

2-Ме-З-Cl-фенил, 3-РГО₂-фенил, 2-МО₂-фенил, 2-С1-3-Ме-фенил, 2-Ме-4-ЕЮ-фенил, 2-Ме-4-Г-фенил, 2-С1-6-Б-фенил, 2-С1-4-(СНГ₂)О-фенил,

2.4- диМеО-6-Р-фенил, 2-СР₃-6-Е-фенил,

2-Ме8-фенил, 2,6-диС1-4-МеО-фенил,

2.3.4- триР-фенил, 2,6-диГ-4-С1-фенил,

2.3.4.6- тетраР-фенил, 2,3,4,5,6-пентаГ-фенил, 2-СР₃-4-ЕЮ-фенил, 2-СР₃-4-1РгО-фенил,

2-СР₃-4-С1-фенил, 2-СР₃-4-Р-фенил, 2-С1-4-ЕЮ-фенил,

2-С1-4-1РгО-фейил, 2-Е1-4-МеО-фенил,

2-СНО-4-МеО-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-МеО-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-Р-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-С1-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-Ме-фенил, 2-СН₃СН(ОМе)-4-МеО-фенил,

-61 2-СН₃С(=О)-4-МеО-фенил, 2-CH₃C(=O)-4-F-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-С1-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-Ме-фенил, 2-Н₂С(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₂С(ОМе)-4-МеО-фенил, 2-Н₃ССН₂СН(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₃ССН₂С(=О)-4-МеОфенил,

2-СН₃СО₂СН₂СН₂-4-МеО-фенил, (2)-2-НОСН₂СН=СН-4-МеО-фенил, (Е)-2-НОСН₂СН=СН-4-МеО-фенил,

Q (г)-2-СН₃СО₂СН=СН-4-МеО-фенил, (Е)-2-СН₃СО₂СН=СН-4-МеО-фенил, 2-СН₃ОСН₂СН₂-4-МеО-фенил,

2- Р-4-МеО-фенил, 2-С1-4-Р-фенил, (2-С1-фенил)-СН=СН-, (3-С1-фенил)-СН=СН-, (2,6-диР-фенил)-СН=СН-,-СН₂СН=СН₂, фенил-СН=СН-, (2-Ме-4-МеО-фенил)-СН=СН-, циклохексил, циклопентил, циклохексилметил, EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, ф бензил, 2-Р-бензил, З-Б-бензил, 4-Р-бензил,

3- МеО-бензил, 3-ОН-бензил, 2-МеО-бензил, 2-ОН-бензил, 2-МеОС(=О)-3-МеО-фенил, 2-Ме-4-СКГ-фенил, 2-Ме-З-CN-фенил, 2-Ме-4-Ме8-фенил, 2-СР₃-4-С№фенил,

2- СНО-фенил, 3-СНО-фенил, 2-НОСН₂-фенил,

3- НОСН₂ -фенил, 3-МеОСН₂ -фенил,

3-Ме^СН₂-фенил, 3-С№4-Р-фенил,

2- Ме-4-Н^СО-фенил, 2-Ме-4-МеОС(=О)-фенил,

3- ЕУЧСО-4-Р-фенил, 2-Ме₂ЖН₂-4-МеО-фенил-,

2-Ме-4-СН₃С(=О)-фенил, фенил-S-, Me₂N-, 1-пиролидинил, фенил-ΝΗ-, бензил-ΝΗ-, (1-нафтил)-РШ-, (2-нафтил)-КН-, (2-[1,1'-бифенил])-МН-, (3-[ 1,Г-бифенил])-ЯН-, (4-[ 1,1 '-бифенил])-Р1Н-, (2-Р-фенил)-КН-, (2-С1-фенил)-№Н-, (2-СР₃-фенил)-НН-, (2-СН₃-фенил)-КН-, (2-0Ме-фенил)-Ъ1Н-, (2-СЬ[-фенил)-МН-,

О (2-ОСР₃-фенил)-КН-, (2-8Ме-фенил)-Р1Н-, (З-Р-фенил)-МН-, (3-Cl-фенил)-ΝΗ-, (3- СР₃-фенил)-№Н-, (3-СН₃-фенил)-1ЧН-, (3 -ОМе-фенил)-МН-, (3 -СМ-фенил)-КН-, (3-ОСР₃-фенил)-МН-, (3-8Ме-фенил)-МН-, (4-Р-фенил)-РШ~, (4-С1-фенил)-МН-, (4-СР₃-фенил)-МН-,(4-СН₃-фенил)-НН-, (4-0Ме-фенил)-К[Н-, (4-СМ-фенил)-КН-, (4-ОСР₃-фенил)-МН-, (4-8Ме-фенил)-МН-, (2,3 -диС1-фенил)-МН-, (2,4-диС1-фенил)-РШ-, (2,5-диС1-фенил)-РШ-, (2,6-диС1-фенил)-КГН-, (3,4-диС1-фенил)-МН-, (3,5-диС1-фенил)-Ь1Н-, (2,3-диР-фенил)-МН-, (2,4-диР-фенил)-МН-, (2,5-диР-фенил)-МН-, (2,6-диР-фенил)-МН-, (3,4-диГ-фенил)-ΝΗ-, (3,5-диБ-фенил)-МН-, (2,3-диСН₃-фенил)-К[Н-, (2,4-диСН₃-фенил)-МН-, (2,5 -диСН₃ -фенил)-МН-, (2,6-диСН₃-фенил)-МН-, (3,4-диСН₃-фенил)-ЬШ-, (3,5-диСН₃-фенил)-РШ-, (2,3-диСР₃-фенил)-МН-, (2,4-диСР₃-фенил)-МН-,

(2,5-диСР₃-фенил)-КН-, (2,6-диСР₃-фенил)-Р1Н-, (3,4-диСР₃-фенил)-МН-, (3,5-диСБ₃-фенил)-КН-, (2,3-диОМе-фенил)-14Н-, (2,4-диоМе-фенил)-14Н-, (2,5-диОМе-фенил)-1\1Н-, (2,6-диОМе-фенил)-ИН-, (3,4-диОМе-фенил)-РШ-, (3,5-диОМе-фенил)-14Н-, (2-Р-3-С1-фенил)-КН-, (2-Р-4-С1-фенил)-Т4Н-, (2-Р-5-С1-фенил)-14Н-, (2-Р-6-С1-фенил)-КН-, (2-Р-3-СН₃-фенил)-МН-, (2-F-4-CH₃ -фенил)-МН-, (2-Р-5-СН₃-фенил)-ЬШ-, (2-Р-6-СН₃-фенил)-КН-> (2-Р-3-СР₃-фенил)-КН-, (2-Р-4-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (2-F-5-CF₃^eHHn)-NH-, (2-Р-6-СР₃-фенил)-КН-, (2-Р-3-ОМе-фенил)-МН-, (2-Р-4-ОМе-фенил)-ЪШ-, (2-Р-5-ОМе-фенил)-1\[Н-, (2-Р-6-ОМе-фенил)-МН-, (2-С1-3-F-фенил)-МН-, (2-C1-4-F-фенил)-МН-, (2-С1-5-Р-фенил)-НН-, (2-С1-6-Р-фенил)-Т4Н-, (2-С1-3-СН₃-фенил)-№Н-, (2-С1-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-С1-5-СН₃-фенил)-КН-, (2-С1-6-СН₃-фенил)-РШ-> (2-С1-3-СР₃-фенил)-ЬГН-, (2-С1-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-С1-5-СР₃-фенил)-КН-, (2-С1-6-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (2-С1-3-ОМе-фенил)-КН-, (2-С1-4-ОМе-фенил)-ХН-, (2-С1-5-ОМе-фенил)-КН-, (2-С1-6-ОМе-фенил)-РШ-, (2-СН₃-3-Р-фенил)-14Н-, (2-СН₃-4-Р-фенил)-РШ-, (2-СН₃-5-Р-фенил)-Ь1Н-, (2-СН₃-6-Р-фенил)-Т4Н-, (2-СН₃-3-С1-фенил)-КН-, (2-СН₃-4-С1-фенил)-Т4Н-> (2-СН₃-5-С1-фенил)4Ь1Н-, (2-СН₃-6-С1-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-СР₃-фенил)-14Н-, (2-СН₃-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (2-СН₃-6-СР₃-фенил)-КН-,

-64(2-СН₃-3-ОМе-фенил)-ЬГН-, (2-СН₃-4-ОМе-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-ОМе-фенил)-МН-, (2-СН₃-6-ОМе-фенил)-КН-, (2-CF₃-3-F^eHim)-NH-, (2-CF₃-4-F^einin)-NH-, (2-СР₃-5-Р-фенил)-ХН-, (2-СР₃-6-Р-фенил)-КН-, (2-СР₃-3-С1-фенил)-№Н-, (2-СР₃-4-С1-фенил)-МН-, (2-СР₃-5-С1-фенил)^Н-,(2-СР₃-6-С1-фенил)^Н-, (2-СР₃-3-СН₃-фенил)-ЯН-, (2-СР₃-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-СР₃-фенил)-№Н-, (2-СР₃-6-СН₃-фенил)-Ь1Н-, © (2-СР₃-3-ОМе-фенил)-МН-, (2-СР₃-4-ОМе-фенил)-К-, (2-СР₃-5-ОМе-фенил)-КН-> (2-СР₃-6-ОМе-фенил)-КН-, (2-ОМе-3-Р-фенил)-№Н-, (2-ОМе-4-Е-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-6-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-С1-фенил)-МН-, (2-ОМе-4-С1-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-С1-фенил)-Ь1Н-, (2-ОМе-6-С1-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-4-СН₃-фенил)-РШ-, (2-ОМе-5-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-6-СН₃-фенил)-Р1Н-, (2-ОМе-3-СР₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-4-СР₃-фенил)-МН-, q (2-ОМе-5-СР₃-фенил)-МН-> (2-ОМе-6-СР₃-фенил)-МН(3-СР₃-4-С1-фенил)-КН-, (3-СР₃-4-С(О)СН₃-фенил)-НН-, (2,3,5-триС1-фенил)-КН-, (3-СН₃-4-СО2Ме-фенил)-Р1Н- и (3-СНО-4-ОМе-фенил)-КН-.

[11] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I):

или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол, където: R¹ е избран от

См алкил, заместен със Z,

С₂-б алкенил, заместен със Z,

С₂.₆ алкинил, заместен със Z,

Ci-6 алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂.6 алкенил, заместен с 0-2 R²,

С₂.б алкинил, заместен с 0-2 R , арил, заместен с 0-2 R² и

Z е избран от Н,

-CH(OH)R²,

-С(етилендиокси^ ,

-OR²,

-66-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ и -NR³S(O)₂R²;

С]_4 алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂_4 алкинил,

С3.6 циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R⁴²;

R³ във всеки един случай е независимо избран от Н, С_м алкил, С₂.₄алкенил, С₂-4 алкинил и См алкокси;

алтернативно, R² и R³ са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R⁴)-;

R⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил;

R^4a е Н или С1-4 алкил;

R^4b е Н;

R⁵ е Н или Сь4 алкил;

R⁶ е Н или Ci-4 алкил;

I

V ' 'η където:

X е връзка, -СН₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -СН2СН2-, -ОСН2-, -SCH2-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=O)- или -C(=O)NH-; и n е 1 или 2;

R⁷, R⁸ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci-8 алкил, C₂_8 алкенил, C₂.8 алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси, (Cj-4 халоалкил)окси,

Ci-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

5-Ю-членна хетероциклена пръстенна система, състояща се от 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

-68S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹⁰ е избран от H, См алкил, С₂.₄ алкенил, С₂.₄ алкинил и См алкокси;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

С].₈ алкил, С₂-8 алкенил, С₂.8 алкинил, См халоалкил,

Ci_8 алкокси, С₃-ю циклоалкил,

С₃_ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² и NR¹⁴S(O)2R¹²;

См алкил,

С₂-₄ алкенил,

С₂.₄ алкинил,

С₃.б циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R³³;

С₃_ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил и С₂.₄ алкинил;

алтернативно,^¹² и R¹³ са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R¹⁴)-;

R³¹ във всеки един случай е независимо избран от

Н, ОН, хало, CF3, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, метил, етил и пропил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,

См алкил, С₂.з алкенил, С₂.₃ алкинил, С₃.₅ циклоалкил, С1.3 халоалкил, См халоалкил-окси-, См алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)- и См алкил-С(=О)К[Н-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =0,

C₂_8 алкенил, C₂.g алкинил, См алкокси, См халоалкил

С]_4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.6 алкенил, C₂.6 алкинил, См алкокси, См халоалкил, Сз.бЦиклоалкил,

С ι_4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴⁴ и

-705-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R⁴⁴.

R⁴³ е С₃.₆циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁵ е См алкил;

R⁴⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(C].₄ алкил), -SO₂(Cm алкил), -8О₂(фенил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)(См алкил) и -С(=О)Н; и

R⁴⁸ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Cm алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( См алкил) и -С(=О)Н;

при условие, че когато R⁵ е Н или См алкил; и R⁶ е Н или См алкил; тогава R¹ не е С1.₆алкил.

[12] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя ново съединение с формула (I):

R¹ е избран от етил, заместен със Z, пропил, заместен със Z, бутил, заместен със Z, пропенил, заместен със Z, бутенил, заместен със Z, етил, заместен с R², пропил, заместен с R²,

-Ί\ -

бутил, заместен с R², пропенил, заместен с R² и бутенил, заместен с R²;

Ζ е избран от Н,

-CH(OH)R²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R², -C(O)OR²,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ и -NR³S(O)₂R²;

R² във всеки един случай е независимо избран от фенил, заместен с 0-3 R⁴²;

нафтил, заместен с 0-3 R⁴²; циклопропил, заместен с 0-3 R⁴¹; циклобутил, заместен с 0-3 R⁴¹; циклопентил, заместен с 0-3 R⁴¹; циклохексил, заместен с 0-3 R⁴¹;

пиридил, заместен с 0-3 R⁴¹;

индолил, заместен с 0-3 R⁴¹; индолинил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензимидазолил, заместен с 0-3 R⁴¹;

- 72бензотриазолил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензотиенил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензофуранил, заместен с 0-3 R⁴¹; фталимид-1-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; инден-2-ил, заместен с 0-3 R⁴¹;

бензотриазолил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензотиенил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензофуранил, заместен с 0-3 R⁴¹; фталимид-1-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; инден-2-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; 2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил, заместен с 0-3 R⁴¹;

индазолил, заместен с 0-3 R⁴¹; тетрахидрохинолинил, заместен с 0-3 R⁴¹; и тетрахидро-изохинолинил, заместен с 0-3 R⁴¹;

R³ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил и етил; R^4a е Н или Ci-4 алкил;

R⁵ е Н или С1_4 алкил;

R⁶ е Н или Ci-4 алкил;

където:

X е -СН₂-, -О- или -S-; и η е 1;

R⁷, R⁸ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от Н, F, CI, метил, етил, метокси, -CF₃ и -OCF₃;

-73R⁴' във всеки един случай е независимо избран от Н, F, Cl, Вг, ОН, CF₃, NO₂, CN, =0, метил, етил, пропил, бутил, метокси и етокси;

R⁴² във всеки един случай е независимо избран от Н, F, С1, Вг, ОН, CF3, SO2R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, N02, CN, =0, метил, етил, пропил, бутил, метокси и етокси;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

R⁴⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, пропил и бутил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, -С(=О)К^тН(метил), -С(=О)К^тН(етил), -8О₂(метил), -БОДетил), -БОДфенил), -С(=О)О(метил), -С(=О)О(етил), -С(=О)(метил), -С(=О)(етил) и -С(=О)Н;

R⁴⁸ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, нпропил, изо-пропил, -C(=O)NH(MeTHn), -C(=O)NH(enni), -С(=О)О(метил), -С(=О)О(етил), -С(=О)(метил), -С(=О)(етил) и -С(=О)Н.

[13] В друго изпълнение настоящото изобретение предоставя Q ново съединение с формула (I):

R¹ е избран от

-(СН₂)₃С(=О)(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-бромо-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(4-метил-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(4-метокси-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-(3,4-дихлоро-фенил)фенил), -(СН₂)₃С(=О)(3-метил-4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2,3-диметокси-фенил),

-74-(СН₂)₃С(=О)(фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-хлоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(3-метил-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-трет-бутил-фенил),

-(СН₂)зС(=О)(3,4-дифлуоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(2-метокси-5-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-флу оро-1 -нафтил),

-(СН₂)₃С(=О)(бензил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-пиридил),

-(СН₂)₃ С (=0)(3 -пиридил),

-(СН₂)₃СН(ОН)(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃СН(ОН)(4-пиридил),

-(СН₂)₃СН(ОН)(2,З-дим етокси-фенил),

-(СН₂)₃8(3-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃8(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)з8(=О)(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃8О₂(3-флуоро-фенил),

-(СН₂)з8О₂(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃О(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃О(фенил),

-(СН₂)₃О(3-пиридил),

-(СН₂)₃О(4-пиридил),

-(СН₂)₃О(2-РШ₂-фенил),

-(СН₂)зО(2-14Н₂-5-Р-фенил),

-(СН₂)₃О(2-МН₂-4-Р-фенил)

-(ΟΗ₂)₃Ο(2-ΝΗ₂-3-Ρ-φβΗΐϋΐ)

-75-(СН₂)зО(2-МН₂-4-С1-фенил),

-(СН₂)₃О(2-?<Н₂-4-ОН-фенил), -(СН₂)зО(2-НН₂-4-Вг-фенил), -(СН₂)₃О(2-МНС(=О)Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₃О(2-КНС(=О)Ме-фенил), -(СН₂)₃?Ш(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃Я(метил)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃СО₂(етил),

-(СН₂)зС(=О)Ь1(метил)(метокси), -(СН₂)₃С(=О)МН(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂МНС(=О)(фенил),

-(СН₂)₂ММеС(=О)(фенил), -(СН₂)₂К¹НС(=О)(2-флуоро-фенил), -(СН₂)₂ММеС(=О)(2-флуоро-фенил), -(СН₂)₂ННС(=О)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂КМеС(=О)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂МНС(=О)(2,4-дифлуоро-фенил), -(СН₂)^МеС(=О)(2,4-дифлуоро-фенил), -(СН₂)з(3-индолил),

-(СН₂)₃( 1 -метил-3-индолил),

-(СН₂)з( 1 -индолил),

-(СН₂)з( 1 -индолинил),

-(СН₂)з( 1-бензимидазолил),

-(СН₂)з( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-1 -ил),

-(СН₂)₃( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-2-ил),

-(СН₂)₂( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-1 -ил),

-76-(СН₂)₂( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-2-ил), -(СН₂)з(3,4 дихидро-1 (2Н)-хинолинил), -(СН₂)₂С(=О)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂С(=О)МН(4-ф луоро-фенил), -СН₂СН₂(3-индолил),

-СН₂СН₂( 1 -фталимидил), -(СН₂)₄С(=О)К(метил)(метокси), -(СН₂)₄СО₂(етил), -(СН₂)₄С(=О)(фенил), -(СН₂)₄(циклохексил), -(СН₂)₃СН(фенил)₂, -СН₂СН₂СН=С(фенил)₂, -СН₂СН₂СН=СМе(4-Р-фенил), -(СН₂)₃СН(4-флуоро-фенил)₂, -СН₂СН₂СН=С(4-флуоро-фенил)₂, -(СН₂)₂(2,3 -дихидро-1 Н-инден-2-ил), -(СН₂)₃С(=О)(2-КН₂-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-РТН₂-5-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-МН₂-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-МН₂-3-Р-фенил), -(СН₂)₃С(К))(2-ЬШ₂-4-С1-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-НН₂-4-ОН-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-КН₂-4-Вг-фенил), -(СН₂)₃( 1 Н-индазол-3-ил), -(СН₂)₃(5-Р-1Н-индазол-3-ил), -(СН₂)₃(7-Р-1Н-индазол-3-ил),

-ΤΙ -(СН₂)з(6-С1-1 Н-индазол-3-ил), -(СН₂)з(6-Вг-1 Н-индазол-3 -ил) -(СН₂)₃С(=О)(2^НМе-фенил), -(СН₂)з( 1 -бензотиен-3-ил),

-(CH₂)₃(6-F -1 Н-индол-1 -ил),

-(СН₂)з(5 -F-1 Н-индол-1 -ил),

-(CH₂)₃(6-F-2,3 -дихидро-1 Н-индол-1 -ил), -(СН₂)з(5 -F-2,3 -дихидро-1 Н-индол-1 -ил), -(CH₂)₃(6-F-1 Н-индо л-3-ил), -(СН₂)з(5 -F -1 Н-индол-3 -ил), -(СН₂)₃(5-Р-1Н-индол-3-ил), -(СН₂)₃(9Н-пурин-9-ил), -(СН₂)₃(7Н-пурин-7-ил),

-(CH₂)₃(6-F -1 Н-индазол-3 -ил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Ь1Н8О₂Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-ННС(=О)Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-ННС(=О)Ме-фенил), -(CH₂)₃C(<0(2-NHCO₂Et-4-F^eHim), -(СН₂)₃С(=О)(2-ННС(=О)ННЕ1-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-МНСНО-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-ОН-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Ме8-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Ж8О₂Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)СО₂Ме, -(СН₂)₂С(Ме)СН(ОН)(4-Р-фенил)₂, -(СН₂)₂С(Ме)СН(ОН)(4-С1-фенил)₂,

-78-(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(4-Р-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(2-МеО-4-Г-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(3-Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(2-Ме-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)фенил,

R^4a е Н;

R^4b е Н;

R⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R⁶ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

-79I <ww

където:

X е -CH₂-, -О- или -S-; и η е 1;

R , R и R във всеки един случай са независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенил, бензил,

НС(=О)-, метилС(=О)-, етилС(=О)-, пропилС(=О)-, изопропилС(=О)-, н-бутилС(=О)-, изобутилС(=О)-, втор-бутилС(=О)-, трет-бутилС(=О)-, фенилС(=О)-, метилС(=О)КН-, етилС(=О)ХН-, пропилС(=О)МН-, изопропилС(=О)ХН-, н-бутилС(=О)ХН-, изобутилС(=О)ХН-, втор-бутилС(=О)НН-, трет-бутилС(=О)ХН-, фенилС(=О)МН-, метиламино-, етиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, фениламино-, при условие, че два от заместителите R⁷, R⁸ и R⁹, са независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси и трифлуорометокси.

-80В едно допълнително предпочитано изпълнение на настоящото изобретение, са съединения с формула (I), избрани от разкритите в Примери 1-8.

Във второто изпълнение настоящото изобретение предоставя а фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) и фармацевтично приемлив носител.

В третото изпълнение настоящото изобретение предоставя метод за лечение на разстройство на централната нервна система, който се състои в прилагане на гостоприемник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I) или негови фармацевтично приемливи соли, където съединението е антагонист на 5НТ2а или агонист на 5НТ2с.

В едно предпочитано изпълнение съединението е антагонист на 5НТ2а.

В друго предпочитано изпълнение съединението е агонист на 5НТ2с.

В едно повече предпочитано изпълнение настоящото изобретение предоставя метод за лечение на разстройства на централната нервна система, включващи затлъстяване, безпокойство, депресия, психоза, шизофрения, разстройства на съня, сексуални разстройства, мигрена, състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашно-чревни разстройства като дисфункция на моториката на стомашно-чревни тракт, който се състои в прилагане на гостоприемник, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I).

В едно допълнително предпочитано изпълнение разстройството на централната нервна система се състои в затлъстяване.

В друго	допълнително	предпочитано	изпълнение
разстройството	на	централната	нервна	система	се	състои	в
шизофрения.
В друго		допълнително	предпочитано		изпълнение
разстройството	на	централната	нервна	система	се	състои	в
депресия.
В друго		допълнително	предпочитано		изпълнение
разстройството	на	централната	нервна	система	се	състои	в

безпокойство.

В четвърто изпълнение настоящото изобретение предоставя нови съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли за използване в терапията.

В петото изпълнение настоящото изобретение предоставя използването на нови съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли за производството на лекарствено средство за лечение на разстройства на централната нервна система включващи затлъстяване, безпокойство, депресия, психоза, шизофрения, разстройства на съня, сексуални разстройства, мигрена, състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашно-чревни разстройства.

Дефиниции

Описаните тук съединения могат да притежават асиметрични центрове. Съединения от настоящото изобретение, съдържащи асиметрично заместен атом, могат да бъдат изолирани в оптично активна или рацемична форма. В практиката е известно как се получават оптично активни форми, например чрез разделяне на рацемични форми или чрез синтез от оптично активни изходни съединения. В описаните тук съединения могат да присъстват и много геометрични изомери на олефини, C=N двойни връзки и др. и в настоящото изобретение се имат предвид всички такива стабилни

-82изомери. Описани са цис и транс геометрични изомери на съединенията от настоящото изобретение и те могат да бъдат изолирани като смеси от изомери или като отделни изомерни форми. Ако специално не е посочена специфична стереохимия или изомерна форма, се имат предвид всички хирални, диастереомерни и рацемични форми и всичките геометрични изомерни форми на структурата.

Терминът заместен, както е използван тук означава, че всеки един или повече водородни атоми при посочения атом са заместени със заместители от означената група, при условие, че не се надвишава валентността на посочения атом и че заместването води до стабилно съединение. Когато заместителят е кето (т.е. =0), тогава са заместени 2 водорода при атома.

Когато някоя променлива (например R², R¹¹, R³³, R⁴¹, R⁴² и др.) се появява повече от един път в коя да е съставна част или формула на съединение, нейната дефиниция във всеки един случай е независима от дефиницията й в във всеки друг случай. Така например, ако една група е показана като заместена с 0-2 R², тогава споменатата група може евентуално да бъде заместена с до две R²групи и R² във всеки един случай е избрана независимо от дефиницията за R². Също така допустими са комбинации от заместители и/или променливи само ако водят до стабилни съединения.

Когато връзка със заместител е показана като пресичаща връзка, свързваща два атома от пръстен, тогава такъв заместител може да бъде свързан с всеки атом от пръстена. Когато един заместител е изброен, без да е посочен атома, чрез който той се свързва с останалата част от съединението с дадена формула, тогава такъв заместител може да бъде свързан чрез всеки атом от този

заместител. Допустими са комбинации от заместители и/или променливи само ако водят до стабилни съединения.

Както е използван тук, алкил или алкилен е предвиден да включва въглеводородни групи както с разклонена, така и с права верига, притежаваща определения брой въглеродни атоми; например СрСб алкил или Смалкил означава алкил, притежаващ 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за алкил включват, но без да се ограничават до тях, метил, етил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-хексил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2-етилбутил, 3метилпентил и 4-метилпентил.

Алкенил или алкенилен е предвиден да включва въглеводородни вериги с права или разклонена конфигурация, притежаващи определения брой въглеродни атоми, например С₂-бЯлкенил и една или повече ненаситена въглерод-въглеродни връзки, които могат да се явяват във всяка устойчива точка по дължината на веригата. Примерите за алкенил включват, но без да се ограничават до тях, етинил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3, пентенил, 4-пентенил, 2-хексенил, 3хексенил, 4-хексенил, 5-хексенил, 2-метил-2-пропенил, 4-метил-Зпентенил и др.

Алкинил или алкинилен е предвиден да включва въглеводородни вериги с права или разклонена конфигурация, притежаващи определения брой въглеродни атоми, например С₂.балкинил и една или повече въглерод-въглеродни тройни връзки, които могат да се явяват във всяка устойчива точка по дължината на веригата, като етинил, пропинил, бутинил, пентинил, хексинил и др.

Циклоалкил е предвиден да включва наситени пръстенни групи, притежаващи определения брой въглеродни атоми.

-84Например С₃-С₆ циклоалкил означава циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклохексил.

Алкокси или алкилокси представлява алкилова група, както е дефинирана по-горе с означения брой въглеродни атоми, свързана посредством кислороден мост. Примерите за алкокси включват, но без да се ограничават до тях, метокси, етокси, нпропокси, изо-пропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, нпентокси и втор-пентокси. Също така алкилтио представлява алкилова група, както е дефинирана по-горе, с посочения брой въглеродни атоми, свързана посредством серен мост.

Хало или халоген, както е използван тук, се отнася до флуоро, хлоро, бромо и йодо; противоположно натоварен йон е използван за представяне на малки отрицателно заредени видове като хлорид, бромид, хидроксид, ацетат, сулфат и др.

Халоалкил е предвиден да включва въглеводородни групи както с разклонена, така и с права верига, притежаващи определения брой въглеродни атоми, заместени с 1 или повече халогена (например -C_VF_W, където v=l до 3 и w=l до (2v+l)). Примерите за халоалкил включват, но без да се ограничават до тях, трифлуорометил, трихлорометил, пентафлуороетил, пентахлороетил, 2,2,2-трифлуороетил, хептафлуоропропил и хептахлоропропил.

Както е използван тук, карбоцикъл означава всеки 3- до 7членен моноцикъл или бицикъл или 7- до 13-членен бицикъл или трицикъл, всеки от които може да бъде наситен, частично ненаситен или ароматен. Примерите за такива карбоцикли включват, но без да се ограничават до тях, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, адамантил, циклооктил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил,

фенил, нафтил, инданил, адамантил или тетрахидронафтил (тетралин).

Както е използван тук, терминът хетероцикъл или хетероциклен пръстен или хетероциклена пръстенна система означава 5- до 7-членен моноциклен или бициклен или 7- до 14членен бициклен хетероциклен пръстен, който е наситен, частично ненаситен или ненаситен (ароматен) и който се състои от въглеродни атоми и 1, 2, 3 или 4 хетероатома, независимо избрани от групата, включваща N, 0 и S и включващи всяка една бициклена група, в която всеки от дефинираните по-горе хетероциклени пръстени е кондензиран към бензенов пръстен. Азотният и серният хетероатом могат евентуално да бъдат окислени. Хетероцикленият пръстен може да бъде прикачен към съответстващата му група при всеки хетероатом или въглероден атом, който води до стабилна структура. Описаните тук хетероциклени пръстени могат да бъдат заместени при въглероден или при азотен атом, ако получаващото се съединение е стабилно. Ако е специално отбелязано, азотът в хетероцикъла може евентуално да бъде кватернизиран. Предпочита се, когато общият брой на S- и 0- атоми в хетероцикъла превишава 1, тези хетероатоми да не са съседни . Предпочита се, когато общият брой на S- и О- атоми в хетероцикъла не превишава 1.

Примерите за хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, 1Н-индазол, 2-пиролидонил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, 2Нпиролил, ЗН-индолил, 4-пиперидонил, 4аН-карбазол, 4Нхинолизинил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолонил, карбазолил, 4аН-карбазолил, Ь-карболинил, хроманил, хроменил, цинолинил, декахидрохинолинил, 2Н,6Нλ

-861,5,2-дитиазинил, дихидрофуро[2,3-Ь]тетрахидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, имидазолопиридинил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, йзохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, морфолинил, нафтхиридинил, октахидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил,

оксазолопиридинил, фенантридинил, фенотиазинил, пиперазинил, оксазолидинилпиримидинил, фенантролинил, фенарзацинил, феноксатиинил, феноксазинил, пиперидинил, оксиндолил, феназинил, фталазинил, птеридинил, пиперидонил, 4пиперидонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридоксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пиролидинил, пиролинил, пиролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, карболинил, тетрахидрофуранил, тетрахидроизохинолинил, тетрахидрохинолинил, 6Н-1,2,5тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиазолопиридинил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил. Предпочитаните хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, пиридинил, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, имидазолил, индолил, бензимидазолил, 1Ниндазолил, оксазолидинил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изоксазолопиридинил,

-87изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил. Предпочитаните 5 до 6-членни хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, пиридинил, фуранил, тиенил, пиролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, имидазолил и оксазолидинил. Включени са също съединения, съдържащи кондензиран пръстен и спиросъединения, съдържащи например горните хетероцикли.

Както е използван тук, терминът бициклена хетероциклена система означава стабилен 9- до 10-членен бициклен хетероциклен пръстен, получен от заместителя NR¹²R¹³, който е частично ненаситен или ненаситен (ароматен) и който се състои от въглеродни атоми, азотен атом и 1 или 2 допълнителни хетероатома, независимо избрани от групата, включваща N, 0 и S. Допълнителният азотен или серен хетероатом може евентуално да бъде окислен. Хетероцикленият пръстен е прикачен към съответстващата му група посредством азотния атом от групата NR¹²R¹³, което води до стабилна структура. Описаните тук хетероциклеци пръстени могат да бъдат заместени при въглероден или при азотен атом, ако получаващото се съединение е стабилно. Ако е специално отбелязано, азотът в хетероцикъла може евентуално да бъде кватернизиран. Предпочита се, когато общият брой на S- и 0- атоми в хетероцикъла превишава 1, тези хетероатоми да не са съседни. Предпочита се, когато общият брой на S- и 0- атоми в хетероцикъла не превишава 1. Терминът бициклена хетероциклена система е подчинен на термина хетероциклена пръстенна система. Предпочитани примери за 9до 10-членна бициклена хетероциклена система са бензимидазолил, бензимидазолинил, бензоксазолинил, дихидро-бензтиазолил, дихидродиоксобензтиазолил, бензизоксазолинил, 1Н-индазолил, индолил, индолинил, изоиндолинил, тетрахидро-изохинолинил, тетрахидро-хинолинил и бензотриазолил.

-88Освен това един подклас предпочитани хетероцикли са хетероциклите, които действат като изостери на цикличен, но нехетероциклен заместител като -СН2-С(=О)-фенил. Предпочитани примери за такива хетероцикли включват, но без да се ограничават до тях, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, фуранил, имидазолинил, 1Н-индазолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолинил, оксазолил, пиперидинил, пиразинил, пиридинил, пиритидинил, хинолинил, тиазолил, тиофенил и 1,2,3-триазолил.

Както е използван тук, терминът арил или ароматен остатък означава ароматна група, съдържаща от шест до десет въглеродни атома, като фенил, пиридинил и нафтил.

Фразата фармацевтично приемливи е използвана тук за означаване на тези съединения, материали, състави, и/или дозирани форми, които са в обсега на нормалната медицинска практика и са подходящи за използване в контакт с човешките и животинските тъкани, без да предизвикват крайна токсичност, дразнене, алергичен отговор или друг проблем или усложнения, съизмерими с разумното съотношение полза/риск.

Както са използвани тук, фармацевтично приемливи соли се отнасят до производни на разкритите съединения, при които началното съединение е модифицирано чрез получаване на негови кисели или алкални соли. Примерите за фармацевтично приемливи соли включват, но без да се ограничават до тях, минерални или органични киселинни соли на базични остатъци като амини; основи или органични соли на киселинни остатъци като карбоксилни киселини и др. Фармацевтично приемливите соли включват конвенционалните нетоксични соли или кватернерните амониеви соли на полученото начално съединение, например с нетоксични неорганични или органични киселини. Такива конвенционални

-89нетоксични соли включват например тези, които са получени от неорганични киселини като солна, бромоводородна, сярна, сулфамова, фосфорна, азотна и др.; солите, получени от органични киселини като оцетна, пропионова, сукцинова, гликолова, стеаринова, млечна, ябълчена, винена, лимонена, аскорбинова, памоена, малеинова, хидроксималеинова, фенилоцетна, глутамова, бензоена, салицилова, сулфанилова, 2-ацетоксибензоена, фумарова, толуенсулфонова, метансулфонова, етандисулфонова, оксалова, изетионова и др.

Фармацевтично приемливите соли от настоящето изобретение могат да бъдат синтезирани от началното съединение, което съдържа базични или киселинни групи, по обичайните химични методи. Най-общо такива соли могат да бъдат получени чрез взаимодействие на свободните киселинни и базични форми на тези съединения със стехиометрично количество от подходящата база или киселина във вода или в органичен разтворител, или в смес от двата; обикновено се предпочита неводна среда като етер, етилацетат, етанол, изопропанол или ацетонитрил. Списък на подходящите соли може да се намери в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418, чието разкритие е включено тук за позоваване.

Терминът пролекарства е предвиден да обхваща всякакви ковалентно свързани носители, които освобождават активното изходно съединение съгласно формула (I) in vivo, когато такова пролекарство бива прилагано на бозайников индивид. Пролекарствата на съединения съгласно формула (I) се получават чрез модифициране на функционални групи, участващи в съединението, по такъв начин, че модифицираните групи да се отцепват при рутинна манипулация или in vivo, давайки изходното съединение. Пролекарствата включват съединения съгласно

-90Реагенти:

МСРВА © DIBAL

Et₃N

TFA

LAH

NBS

Red-Al

Pd₂dba₃

ACE-CI формула (I), при които хидрокси, амино или сулфхидрилна група е свързана към каквато и да е група така, че когато пролекарството на съединение съгласно формула (I) се приложи на бозайников индивид, тя се отцепва, образувайки съответно свободна хидроксилна, свободна амино или свободна сулфхидрилна група. Примерите за пролекарства включват, но без да се ограничават до тях, ацетатни, форматни и бензоатни производни на алкохолни и аминни функционални групи в съединенията съгласно формула (I) и др. Стабилно съединение и стабилна структура са предназначени за означаване на съединение, което е достатъчно устойчиво, за да претърпи изолиране от реакционната смес до полезна степен на чистота и формулиране в ефикасно терапевтично средство. Настоящето изобретение разглежда само стабилни съединения.

Синтез:

Следващите съкращеня, използвани в отделните части на изобретението, имат следните значения:

m-хлоропероксибензоена киселина диизобутилалуминиев хидрид триетиламин трифлуорооцетна киселина литиево-алуминиев хидрид N-бромосукцинимид натриев бис(2-метоксиетокси)алуминиев хидрид трис(дибензилиденацетон)дипаладий(0) 2-хлороетилхлороформат

Разтворители:
THF	тетрахидрофуран
MeOH	метанол
EtOH	етанол
EtOAc	етилацетат
HOAc	оцетна киселина
DMF	диметилформамид
DMSO	диметилсулфоксид
DME	диметоксиетан
Et₂O	диетилетер
iPrOH	изопропанол
Други:
Ar	арил
Ph	фенил
Me	метил
Et	етил
NMR	ядрено-магнитев резонанс
MHz	мегахерци
BOC	трет-бутоксикарбонил
CBZ	бензилоксикарбонил
Bn	бензил
Bu	бутил
Pr	пропил
cat.	катализатор
mL	милилитър
nM	нанометър

-92PPm милионна част mmol милимол mg милиграм грам kg килограм

TLC тънкослойна хроматография

HPLC течна хроматография под високо налягане rt стайна температура

aq.

воден sat.

наситен

Получаването на съединения с формула (I) и (Ι-а) от настоящото изобретение може да бъде извършено по конвергентен или последователен път на синтез. Отделните методи на синтез на съединенията с формула (I) и (Ι-а) са показани на следните реакционни схеми. Необходимите умения за получаване и пречистване на съединенията с формула (I) и (Ι-а) и на междинните съединения, водещи до тези съединения, са известни на специалиста в тази област. Методите за пречистване включват, но без да се ограничават до тях, нормално- или обратнофазова хроматография, прекристализация и дестилация.

Предпочитаните методи за получаване на съединенията от настоящото изобретение включват, но без да се ограничават до тях, тези, показани в долните схеми и примери. Заместителите са както са описани и дефинирани в претенциите. Всичките цитирани тук източници са включени в тяхната цялост за позоваване.

Новите съединения от изобретението могат да бъдат получени при използване на реакциите и техниките, описани в тази част.

-93Реакциите се извършват в разтворител, подходящ за използваните реагенти и материали и удобен за извършване на превръщанията. Също така трябва да се разбира, че в описанието на дадените подолу методи на синтез предложените реакционни условия, включващи избор на разтворител, реакционна атмосфера, реакционна температура, продължителност на експеримента и методите на обработка са избрани така, че това да бъдат стандартните за тази реакция условия, познати на специалиста в тази област. За специалиста в областта на органичния синтез е разбираемо, че функционалната група, участваща в молекулата, трябва да съответства на предлаганите реагенти и реакции. Такива ограничения за съвместимост на заместителите с реакционните условия са ясни за специалиста и тогава трябва да се използват алтернативни методи.

Съединения с формула (I) от изобретението могат да бъдат получени, както е показано на Схема 1. Така получаването на нитроарилово производно (V) се постига чрез третиране на защитената (R¹⁼CBz) пиперидинкарбоксилна киселина (IV) и нитрофенилното съединение (III), където Z=C1, Вг или F, с подходяща база, като триетиламин в инертен разтворител, като DMSO, при повишена температура (60-150°С). Редукцията на нитрогрупата се постига по различни методи, например с желязо в оцетна киселина (виж Hudlicky, М., Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984). Допълнителното загряване при повишена температура предизвиква циклизация на производните от типа (VI). Този лактам може да бъде алкилиран чрез третиране с подходяща база, като натриев хидрид, последвано от прибавяне на алкилхалогенид, като метилйодид, при което се получават производни от типа (VII). Понататъшно обработване на ароматния пръстен може да бъде

-94извършено чрез следните процедури. Когато R⁷=H, производните (VI) или (VII) могат да бъдат селективно бромирани с NBS в DMF при 0°С до получаване на бромоарилови производни от типа (VIII). Специалистът в тази област би преценил ползата от арилбромидите от типа (VIII) за осигуряване на възможност за свързване на тази структура с арилборна киселина до получаване на биарилови производни от типа (IX). Тази трансформация, известна като свързване на Suzuki, се използва за получаване на много видове функционализирани производни. За преглед на основните източници за катализирани от паладий реакции на крос-свързане виж Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Един такъв метод е свързан с третиране на арилбромида (VIII) с функционализирана арилборна киселина в присъствието на Pd(0) катализатори като Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ и подходящи лиганди като PPh₃, AsPh₃ и др. или други като Pd(0) катализатор и база като Na₂CO₃ или Et₃N в подходящ разтворител като DMF, толуен, THF, DME или др., до получаване на свързаното производно (IX). Алтернативно, редукция на лактамкарбонила (VIII) с редуциращо средство като дибал или ВН₃, последвана от присъединяване на Suzuki, дава производни от типа (X). В допълнение, получаването на арилборна киселина от бромното производно (VIII) (т.е. (J, R =В(ОН)₂)) би дало възможност за поголямо разнообразие при следващото свързване на тази арилборна киселина с достъпни по търговски път халоароматни производни в подобна стратегия за свързване по Suzuki, както е описано, по-горе, до получаване на производни от типа (IX) и (X).

-95Схема 1

Получаването на азот-свързани биарилови производни е описано в Схем^ 2. Третирането на арилбромидни производни от

типа (VIII) с дифенилметилимин в условия на катализа Pd₂(dba)₃, BINAP, последвано от базична хидролиза (NH₂OH-HC1, NaOAc, МеОН) на имина, дава първичното аминно производно (XI). Свързването на тези анилини с различни арилбромиди в условията на Pd(0) катализа дава аминно свързани биарилови производни от типа (XII) (виж A. S. Guram, R. A. Rennels and S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1995, 34, 1348). Тези лактамни производни могат също така да бъдат алкилирани и допълнително редуцирани до амин, както беше описано преди това, и след това свързани, давайки производни от типа (XIII).

СХЕМА 2

(ХП) (ΧΠΙ)

В условията на настоящия протокол не е възможно селективно бромиране на различни места (R , R и R ) в производните от типа (VII) (Схема 1). Започването на синтеза от Схема 1 на производни от типа (VIII) с халогенна или нитро група при R⁶, R⁸ или R⁹ дава възможност за получаването на R⁶, R⁸ и R⁹ биарилови или N

-97арилови производни. Използването на арилова нитрогрупа за осъществяване на това свързване или директно през диазониевата сол, или индиректно чрез превръщане на диазониевата сол в арилбромид в реакционните условия на Sandoz (виж Larock, R. С., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989) е алтернативен път за синтеза на R⁶, R⁸ и R⁹ заместени производни. Схема 3 показва пример за този начин за получаване (R =Вг) на арилови и N-арилови производни от типа (XIV) посредством описания по-горе при Схеми 1 и 2 протокол.

X = Ат или NHAr (XIV)

-98По-високо заместени нитробензенови изходни съединения могат да бъдат получени чрез традиционните обработки (т.е. ароматно заместване), известни на специалиста (виж Larock, R. С., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989).

Съответните енантиомери могат да бъдат изолирани чрез разделяне на рацемичната смес на (I) в колона с хирална неподвижна фаза, като се използват методите на нормално- или обратнофазова HPLC. Алтернативно, диастереомерна смес от (I) може да бъде получена чрез третиране на (J, R¹⁼H) с подходяща хирална киселина (или подходящо активирано производно), например дибензоил-тартарат или др. (виж например Kinbara, К., et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 261; и Tomori, H., et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). Диастереомерите могат след това да бъдат разделени по традиционните методи (например хроматография върху силикагел, прекристализация, HPLC и др.), последвани от отстраняване на хиралната добавка до получаване на енантиомерно чисто съединение (I).

В случаите, в които пиперадиновият азот по време на синтеза е защитен (например R¹⁼Boc, Bn, CBZ, CO₂R), защитата може да бъде отстранена в различни условия, както е описано в Greene, Т. W., Wuts, Р. G. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley and Sons, Inc., New York, p. 309-405, 1991. Свободният амин е атакуван направо или може да бъде допълнително алкилиран, например чрез третиране с подходящо заместен алкилхалогенид (R*C1 или R¹ J) и база като NaH или КН до получаване на допълнителни съединения от типа (I), както е

-99описано например от Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197.

Допълнително получаване на биарил- и/или NH-арил-свързани съединения от типа (IX), (X) и др. може да бъде постигнато чрез получаване на място на изходното хлоронитрофенилно съединение с необходимото арилово заместване. Например започването на синтеза с производно от типа (III), където R⁶, R⁷, R⁸ или R⁹ е арилов или NH-арилов заместител. Някои от методите за получаване на тези изходни вещества са описани тук и са известни на специалиста в тази област.

Получаването на по-високо заместените съединения от типа (Iа) е показано на Схема 4. По-подробно описание на множеството използвани пръстенни системи и на методите за тяхното получаване са описани подробно в DM 7014. Тези методи са удобни за получаването на описаните тук производни от типа (1-а). Подходящото за това алкилиране на дихлоронитрофенилно производно от типа (XV) с нуклеофилен алкилхалогенид (Х=ОН, SH, NHR) (както е описано от Kharasch, N., Langford, R. В., J. Org. Chem., 1963, 1903) и подходяща база дава нитроариловото производно (XVI). Разработването на тези функционализирани производни е направено както преди това (виж Схема 1). Прибавянето на пиперидинкарбоксилна киселина дава производни от типа (XVII), като при следващата редукция на нитрогрупата се получават циклизираните производни (XVIII). Циклизацията на крайния пръстен може да бъде извършена върху всеки лактам (XVIII) до получаване на тетрацикъл от типа (XIX) или преди редукция на амидната група на (XVIII), последвана от катализирана от база циклизация до получаване на тетрациклените аминни

- 100производни (XX). По подобен начин редукцията на лактамната структура на (XIX) с подходящо редуциращо средство като DIBAL или ВН₃ дава аминните производни (XX). Допълнителното включване на ариловите и NH-ариловите групи в ароматния пръстен се извършва, както е описано преди това. Освен това тези по-силно функционализирани нови тетрациклени пръстенни системи могат да бъдат дериватизирани при ариловия пръстен по редица сходни методи. Съществува голям брой методи и протоколи за функционализиране на халоароматни, арилдиазониеви и арилтрифлуорометансулфонатни съединения, Тези методи са известни в практиката и са описани например от Stanforth, S. Р., Tetrahedron, 1998, 263; Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 7500. Между тези методи са биариловите свързвания, алкилиранията, ацилиранията, аминиранията и амидиранията. Последното десетилетие е изследвана в дълбочина възможността за катализирана от паладий функционализация на ароматни ядра. Отличен преглед на тази област може да бъде намерен в J. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, 1995.

-101 СХЕМА 4

Алтернативен път към заместените кондензирани анилини (Iа) е показан на Схема 5. Като се използват производни от типа (VI) с R⁶=H, лактамът може да бъде редуциран до съответния амин с DIBAL или др. Допълнителното третиране с база, например с NaH, и алкилирането на амина например с халоалкилкарбоксилна киселина (или еквивалентна активирана халоалкилкарбоксилна

- 102 киселина, (например киселинен халогенид, смесен анхидрид, акрилова киселина, акрилоилов хлорид и др.)) дава производното (XXI), което когато се третира в условията на ацилиране по FriedelCrafts (за различни условия и протоколи виж Ed. G. A. Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, J. Wiley and Sons, New York, 1964, Vol 3, част 1 и 2 или Chem. Rev., 1955, 229 или Olah, G. A., Friedel-Crafts Chemistry, Wiley Interscience, New York, 1973), например силни люисови киселини (AICI3, FeCh и др.), дава цикличните алкилфенони (XXII). Разработването на това производно чрез редукция на кетона с подходящо редуциращо средство или реакция на Wittig за получаване на олефин от кетон при стандартни условия би дала голямо разнообразие при получаването на съединения от типа (XXIII). Тези и други условия на превръщане са известни на специалиста в тази област и примери за тях могат да бъдат намерени в Larock, R. С., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989.

Включването на азотна група в производни от типа (XXII) може да бъде извършено по няколко начина. Например прегрупиране на Schmidt (както е описано от Smith, Р. A. S., J. Ат. Chem. Soc., 1948, 320) се извършва чрез третиране на карбонилното производно (XXII) с NaN₃ и метансулфонова киселина до получаване на бицикления лактам (XXIV). По друг начин това превръщане може да бъде извършено по протокола за прегрупиране на Hoffmann (виж например Dike, S. Y., et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) чрез първоначално получаване на оксимното производно на (XXII) чрез третиране с хидроксиламин хидрохлорид. Допълнителното прегрупиране до лактам се извършва ефективно чрез загряване в полифосфорна киселина, при което се получава лактама (XXIV). Редукцията на лактама (XXIV) може да бъде осъществена с редица редуциращи средства, например DIBAL, Red-Al и др., като се получава анилина (XXV). Алтернативно t

-103третирането на лактама с диметилтитаноцен (Petasis, N., et.al.), последвано от катализирано от Pd/C хидрогениране дава аминното производно (XXV), в което R¹¹⁼Me. Могат да бъдат използвани стандартните условия за алкилиране на амина или лактама (R¹⁰), при което се получават по-високо заместени производни от типа (XXIV) и (XXV).

СХЕМА 5

- 104 Както беше описано преди това, вкарването на арилова или NH-арилова рупа в ароматния пръстен на производни от типа (XXII)-(XXV) може да бъде извършено по редица начини в зависимост от заместването на ароматния пръстен.

Освен това и като разширение на този подход за бързо получаване на голям брой биарил-, NH-арил- и арилзаместени производни, тези различни бромидни производни (напримерVII и VIII и съответните тетрациклени бромирани производни) могат да бъдат свързани с твърда подложка. След това може да бъде извършено свързване на Suzuki върху твърдата подложка, както е показано на Схема 6. Като пример за този подход е третирането на арилбромид на производни от типа (XXVI, R¹⁼CBz) с Н2 и Pd/C за отстраняване на защитната CBz група, последвано от екстракция с воден разтвор на база, при което се получава свободния амин (XXVI, R¹⁼H). Свободният амин може да бъде зареден върху подходяща твърда подложка като (XXVII) при използване на условия, известни на специалиста в тази област. Така рнитрофенилхлороформатна Wang-смола (XXVII), която може да бъде получена по търговски път от източници като Novabiochem, Inc., се оставя да набъбне в подходящ разтворител като N-метилпиролидинон и се третира с 1.5 екв. амин до получаване на функционализираната смола (XXVIII). След това се извършва свързване по Suzuki в съответния ред чрез третиране на смолите (XXVIII) с подходящ източник на паладий като Pd(PPh3)4 или Pd(dppf)Cl₂ и подходяща база като 2М воден разтвор на К₂СО₃ или Na₂CO₃ или триетиламин с излишък от (обикновено 5 екв.) арилборна киселина (методите на свързване на Suzuki в твърда фаза и други паладиеви свързвания са известни на специалиста в тази област, виж например L. A. Thompson and J. A. Ellman, Chem. Rev.

- 1051996, 96, (1), 555-600). Свързването може да бъде повторено, за да се осигури пълното превръщане в желания свързан продукт. Отделянето от твърдата подложка чрез третиране с TFA дава съответните функционализирани производни (XXIX) под формата на техните трифлуороацетатни соли.

СХЕМА 6 = Зърна от полистирен(1-2 % дивинилбензен) съполимер

R⁷, R⁸ или R⁹ = Br, J, N₂, OTf

(XXVni)

1. ArB(OH)₂, Pd(O)кат. Na₂CO3, р-л, 60° C, Повторно свързване ¹ »

2. TFA 5% Et₃SiH, стайна т-ра, 16 часа

R⁷, R⁸ или R⁹ = Br, J, Ni, OTf

R⁷, R⁸ или R⁹ = Ar, R, COR и др.

Един метод за получаване на съединения с формула (I) и (1-а)

- 106със заместени R¹ странични вериги по по-директен начин е показан на Схема 7. Алкилирането на пиперидиновия азот (I или II, R^,=H) с халоалкилов естер като С1СН₂(СН₂)_рСО₂Ме в присъствието на NaJ или KJ и база като К₂СО₃, Na₂CO₃ или др. в диоксан, или THF, или друг такъв разтворител при загряване (виж Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197) дава В^алкилирани естери.

Допълнителното получаване на активирани амиди (XXX) се извършва чрез третиране на естера с Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид и люисова киселина като триметилалуминий или триетилалуминий в толуен (виж например Golec, J. М. С., et. al., Tetrahedron, 5 1994, 809) при 0°С. Третирането на амида (XXX) с редица органометални средства като гринярови реактиви R MgBr, алкил и ариллитиеви реактиви и др. (виж Sibi, Μ. Р., et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; и по-общо House, Η. Ο., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, Calif., 1972), в подходящ разтворител като THF, етер и др. при ниска температура дава заместените кетони (XXXI).

- 107-

1) R²MgBr, THF

0°C (XXX)

2) водна HCI

R² (XXXI)

Подразбира се, че при заместители R⁷, R⁸, R⁹ и R¹съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат получени по редица начини, известни на специалиста в областта на органичния синтез. Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани при използване на описаните тук методи, наред с синтезните методи, известни в областта на органичния синтез или техни варианти по преценка на специалиста в тази

-108-

област. Допълнителните методи включват, но без да се ограничават до тях, описаните в патент на U.S. Ser. No. 09/594,954 (подаден на 15 юни 2000); U.S. Ser. No. 09/595,250 (подаден на 15 юни 2000); и U.S. Ser. No. 09/594,008 (подаден на 15 юни 2000); като и трите източника са включени тук в цялост за позоваване.

Разбираемо е също така, че при заместители R¹, R^4a, R^4b, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n и X, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат синтезирани при използване на допълнителните методи, описани в DuPont Pharmaceuticals Американска предварителна патентна заявка, Ser. No. 60/256,745 (подадена на 20 декември 2000) и U.S. Ser. No. 60/256,740 (подадена на 20 декември 2000), включени тук в цялост за позоваване, наред със синтезните методи, известни в областта на органичния синтез или техни варианти по преценка на специалиста в тази област.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1

Получаване на 8-(4-метокси-2-метилфенил)-2,3,4,4а-тетрахидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он

NH ‘0

Етап А. Към разтвор на пиперазин-2-карбоксилна киселина дихидрохлорид (10 g, 49 mmol) в 40 ml вода се прибавя воден разтвор на натриев хидрохлорид (39 ml, 2.5 М). Прибавя се разтвор на мед(П) сулфат пентахидрат (6.5 g, 26 mmol) в 80 ml вода и тъмносиният разтвор се охлажда до 5°С. На една порция се прибавя

- 109натриев бикарбонат (5 g, 59 mmol), последван от прибавен на капки за 10 минути бензилхлороформат (7.7 ml, 54 mmol) в 40 ml диоксан. Прибавя се натриев бикарбонат, за да се поддържа разтворът базичен. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Утайката се отделя чрез филтруване и се изсушава, като се получава 4карбобензилоксипиперазин-2-карбоксилна киселина, меден хелат, използван направо в следващия етап.

Етап В. Към разтвор на 4-карбобензилоксипиперазин-2карбоксилна киселина, меден хелат в 750 ml вода се прибавя етилендиаминтетраоцетна киселина, динатриева сол, дихидрат (7.9 g, 21 mmol). Сместа се загрява до 80°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес след това се охлажда до стайна температура и се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в 100 ml DMSO. Прибавят се 2-флуоронитробензен (4.9 g, 35 mmol) и триетиламин (20 ml, 143 mmol) и разтворът се загрява до 60°С в продължение на 16 часа. Тъмната реакционна смес се охлажда до стайна температура. Прбавя се концентрирана НС1 до pH 3. Разтворът след това се разрежда с 500 ml вода и водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с вода, изсушават се над MgSO₄ и се концентрират, като се получава 4карбобензилокси-1-(2-нитрофенил)пиперазин-2-карбоксилна киселина, която се използва направо в следващия етап.

Етап С. Към разтвор на горната 4-карбобензилокси-1-(2нитрофенил)пиперазин-2-карбоксилна киселина в 200 ml ледена оцетна киселина, затоплена до 60°С, на порции се прибавя железен прах (16 g). Реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа при 60°С. Охлажда се до стайна температура и се прибавя IN НС1. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се изсушава. Суровото вещество се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през

- ПОСЛОЙ от силикагел, елуиран с 40% етилацетат/хексани. Филтратът се концентрира, като се получава 3-карбобензилокси-2,3,4,4атетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он под формата на бяло твърдо вещество (7.98 g, 68% за трите етапа). ’Н NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ 7.32-7.38 (m, 5Н), 7.00-7.06 (m, 1Н), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 5.18-5.19 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.593.63 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.722.81 (m, 1H), 1.65 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z=338 [M+H]⁺.

Етап D. Към разтвор на 3-карбобензилокси-2,3,4,4а-тетрахидро-1Н© пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (4.0 g, 11.9 mmol) в 30 ml

DMF, охладен до 0°С за 20 минути се прибавя разтвор на Nбромосукцинимид в 30 ml DMF. Оранжевата реакционна смес се разбърква при 0°С в продължение на още 1.5 часа. Прибавя се вода и водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с вода, изсушават се над MgSO₄ и се концентрират до жълто твърдо вещество. Суровото вещество се прекристализира в горещ етилацетат, давайки 8-бромо-Зкарбобензилокси-2,3,4,4а-тетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он под формата на бяло твърдо вещество (3.84 g, 78% добив от прекристализацията). ’Н NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ © . 7.32-7.38 (m, 5Н), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.1, 1H),

6.62-6.65 (m, 1H), 5.18 (m, 2H), 4.74 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.47-3.57 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.73-2.96 (m, 1H), 1.61 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z=416 [M+H]⁺.

Етап Е: Процедура на свързване: Към разтвор на 8-бромо-Зкарбобензилокси-2,3,4,4а-тетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (415 mg, 1 mmol) в бензен (10 ml) се прибавя

2-метил-4-метоксибензенборна киселина (332 mg, 2 mmol), 2М Na₂CO₃ (2 ml) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(И) (35 mg, 0.05 mmol). Реакционната смес се дегазира и се загрява при кипене

-Illв продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира до черен остатък. Остатъкът се смесва с етилацетат и се филтрува, като се получава 3карбобензилокси-8-(4-метокси-2-метилфенил )-2,3,4,4а-тетрахидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (297 mg, 65%).

Етап F: Процедура на освобождаване от защита: Към разтвор на 3карбобензилокси-8-(4-метокси-2-метилфенил )-2,3,4,4а-тетрахидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (0.38 mmol) в 6 ml абсолютен етанол се прибавя 10% Pd/C (150 mg) и излишък от циклохексан (3 ml). Черната реакционна смес се загрява до кипене. След 5 часа сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през слой от целит, добре промит с метанол. Филтратът се концентрира до безцветен остатък. Суровото вещество се пречиства посредством радиална PLC (1 mm диск, зареждане и елуиране с метанол) до получаване на съединението от заглавието под формата на безцветно масло (30 mg, 24%). Ή NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.76-6.82 (m, 3H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.53-3.67 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 3H), 2.26 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z =324.2 [M+Hf.

Пример 2

Получаване на 8-(4-метокси-2-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин

Етап А: Към разтвор на 8-бромо-3-карбобензилокси-2,3,4,4атетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (2.15 g, 5.2 mmol) в 30 ml THF, охладен до 0°С, се прибавя разтвор на BH₃-THF

-112комплекс (16.25 ml, 16.25 mmol, IM в THF). Реакционната смес се оставя да се затопли бавно до стайна температура за 25 минути и се загрява до кипене. След 1.5 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура. Прибавя се метанол и сместа се концентрира до жълт остатък. Операцията се повтаря. Суровото вещество се пречиства посредством колонна хроматография с използване на Biotage© Flash 40i (4.0 х 15.0 cm колона, зареждане и елуиране с метиленхлорид), давайки 8-бромо-3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин под формата на бяло твърдо вещество (1.26 g, 60%). ’Н NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.347.38 (m, 5H), 6.72-6.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.53-6.59 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.77 (bs, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 1.58 (s, 1H) ppm. MS (ESI) m/z=402 [M+H]⁺.

Етап В: Обща процедура на свързване: Към разтвор на 8-бромо-Зкарбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин (0.5 mmol) в 5 ml бензен се прибавя борна киселина (1.0 mmol), 2М воден разтвор на Na₂CO₃ (1 ml) и дихлоробис(трифенилфосфин)паладий(П) (0.025 mmol). Реакционната смес се дегазира напълно и се загрява до кипене в продължение на 16 часа. Черната реакционна смес след това се охлажда до стайна температура и се концентрира до черен остатък. Последният се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през слой от силикагел, елуиран с 40% етилацетат/хексани. Филтратът се концентрира до сух остатък. Суровото вещество се пречиства посредством радиална PLC (1 mm диск, зареждане и елуиране с 20% етилацетат/хексани), давайки свързания продукт под формата на бяла пяна.

Етап С: Обща процедура на освобождаване от защита: Към разтвор на защитения с CBz свързан продукт (0.21 mmol) в 4 ml абсолютен етанол се прибавя 10% Pd/C и излишък от циклохексен (2 ml).

- 113-

Черната реакционна смес се загрява до кипене. След 4 часа сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през слой от целит, добре промит с метанол. Филтратът се концентрира до безцветен остатък. Суровото вещество се пречиства посредством радиална PLC (1 mm диск, зареждане и елуиране с метанол), давайки вторичния амин под формата на бяла пяна.

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо-

3-карбобензилокси-2,3,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от етапи В и С, дадени по-горе, с общ добив 35%. ^JH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.12-7.15 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 3H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.522.59 (m, 1H), 2.27 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z=310 [M+H]⁺.

Пример 3

Получаване на 8-[4-метокси-2-(трифлуорометил)фенил]2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от Пример 2, Етапи В и С с общ добив 27%. 'Н NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.20-7.25 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.861 (s,

-114ЗН), 3.67-3.71 (m, 2Н), 3.29-3.31 (m, 2Н), 2.97-3.20 (m, 4Н), 2.70-2.77 (m, 1Н), 2.55 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z=364 [M+H]⁺.

Пример 4

Получаване на 8-(2-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Нпиразино[1,2-а]хиноксалин

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от Пример 2, Етапи В и С с общ добив 24%. ^JH NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.19-7.26 (m, 4H), 6.55 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.69-3.73 (m, 1H), 2.94-3.32 (m, 6H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.29 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z=280 [M+H]⁺.

Пример 5

Получаване на 8-(3-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Нпиразино[1,2-а]хиноксалин

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от

- 115Пример 2, Етапи В и С с общ добив 12%. ^]Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.28-7.33 (m, ЗН), 7.06-7.08 (m, 1Н), 6.91 (dd, J = 8.4, 1.8, 1 H), 6.73-6.78 (m, 2H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.93-3.07 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z=280 [M+H]⁺.

Пример 6

Получаване на 8-(4-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Нпиразино[1,2-а]хиноксалин

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от Пример 2, Етапи В и С с общ добив 10%. ^!Н NMR (CDCI3, 300 MHz) δ 7.41 (d, J = 8.4, 1H), 7.18 (d, J = 8.1, 1H), 6.91 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67C 3.71 (m, 1H), 3.29-3.32 (m, 2H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 3H,

2.67-2.76 (m, 1H), 2.52-2.62 (m, 1H), 2.36 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z=280 [M+H]⁺.

Пример 7

Получаване на 8-[4-флуоро-2-(трифлуорометил)фенил]2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин

- 116-

Съединението, посочено в заглавието, се получава от 8-бромо3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин и съответната борна киселина по общата процедура от Пример 2, Етапи В и С с общ добив 5%. ^]Н NMR (CDC1₃, 300 MHz) δ 7.69-7.72 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.68-3.71 (m, 1H), 2.98-3.36 (m, 6H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z=352 [M+H]⁺.

Пример 8

Получаване на 9-(4-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Нпиразино[1,2-а]хиноксалин

Етап А. Към разтвор на пиперазин-2-карбоксилна киселина дихидрохлорид (10 g, 49 mmol) в 40 ml вода се прибавя воден разтвор на натриев хидрохлорид (39 ml, 2.5 N). Прибавя се разтвор на мед(П) сулфат (6.5 g, 26 mmol) в 80 ml вода и тъмносиният разтвор се охлажда до 5°С. На една порция се прибавя натриев бикарбонат (5 g, 59 mmol), след което на капки за 10 минути се прибавя бензилхлороформат (7.7 ml, 54 mmol) в 40 ml диоксан. Прибавя се натриев бикарбонат за поддържане на разтвора базичен.

- 117-

Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 16 часа. Утайката се отфилтрува и се изсушава, като се получава остатък от 4-карбобензилоксипиперазин-2-карбоксилна киселина, меден хелат, който се използва направо в следващия етап.

Етап В. Към разтвор на 4-карбобензилоксипиперазин-2карбоксилна киселина, меден хелат в 750 ml вода се прибавя етилендиаминтетраоцетна киселина, динатриева сол дихидрат (7.9 g, 21 mmol) и получената синя смес се загрява в продължение на 3 часа до 80°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира до сухо. Синият остатък се разтваря в 100 ml DMSO. Прибавят се 2,4-дихлоронитробензен (6.66 g, 35 mmol) и триетил амин (20 ml, 143 mmol) и разтворът се загрява до 60°С в продължение на 16 часа. Тъмната реакционна смес се охлажда до стайна температура. Прибавя се концентрирана НС1 до pH =3. След това разтворът се разрежда с 500 ml вода и водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с вода, изсушават се над MgSO₄ и се концентрират, като се получава

4-карбобензилокси-1 -(4-хлоро-2-нитрофенил)пиперазин-2карбоксилна киселина под формата на жълт остатък, използван направо в следващия етап.

Етап С. Към разтвор на горния остатък от 4-карбобензилокси-1-(4хлоро-2-нитрофенил)пиперазин-2-карбоксилна киселина в 200 ml ледена оцетна киселина, затоплен до 60°С, на порции се прибавя железен прах (14 g). Реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа при 60°С. Охлажда се до стайна температура и се прибавя IN НС1. Получената утайка се отделя чрез филтруване и се изсушава. Суровото вещество се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през слой от целит. Филтратът се концентрира до тъмночервен остатък. Последният се пречиства на колона Biotage

- 11840i (4.0 χ 15.0 cm, зареждане c метиленхлорид, елуиране c 30-50% етилацетат/хексани), давайки 9-хлоро-3-карбобензилокси-2,3,4,4атетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он под формата на белезникаво твърдо вещество (4.8 g, 37% добив за трите етапа). ’Н NMR (CDC1₃, 300 ΜΗζ) δ 7.32-7.37 (m, 5Н), 6.82-6.85 (m, IH), 6.686.75 (m, 2H), 5.18 (m, 2H), 4.73 (m, IH), 4.31 (m, IH), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.74-2.81 (m, IH) ppm. MS (ESI) m/z=372 [M+H]⁺.

Етап D. Към разтвор на 9-хлоро-3-карбобензилокси-2,3,4,4атетрахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин-5(6Н)-он (1.45 g, 3.9 mmol) в 50 ml THF се прибавя разтвор на боран-THF комплекс (1М в THF, 12.2 ml, 12.2 mmol). След 15 минути реакционната смес се загрява до кипене. След като MS покаже липса на изходното съединение, реакционната смес се охлажда до стайна температура. Прибавя се метанол и разтворът се концентрира до жълт остатък. Процедурата се повтаря и суровото вещество се пречиства посредством колонна хроматография с използване на колона Biotage© Flash 40i (4.0 χ 15.0 cm, зареждане с метиленхлорид, елуиране с 25-30% етилацетат/хексани), давайки 9-хлоро-Зкарбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин под формата на белезникаво твърдо вещество (898.3 mg, 65%). Ή NMR (CDC1₃, 300 MHz) . 7.32-7.38 (m, 5H), 6.56-6.66 (m, 2H), 6.37-6.40 (m, IH), 5.16 (s, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, IH), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.72-2.79 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z=358 [M+H]⁺.

Етап Е. В двугърла облодънна колба, заредена с аргон се прибавят паладий(П) ацетат (4 mg, 0.0195 mmol), 2-дициклохексилфосфино2'-(К^диметиламино)бифенил (10 mg, 0.02925 mmol), ртолилборна киселина (80 mg, 0.59 mmol), калиев флуорид (68 mg, 1.17 mmol) и 9-хлоро-3-карбобензилокси-2,3,4,4а,5,6-хексахидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин (140 mg, 0.39 mmol). Прибавя се 1 ml

- 119дегазиран 1,4-диоксан и реакционната смес се дегазира и се загрява до 100°С в продължение на 20 часа. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се разрежда с етер. Прибавя се IN NaOH и водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични фази се промиват с луга, изсушават се над MgSC>4 и се концентрират до жълт остатък. Суровото вещество се пречиства посредством радиална PLC (1 mm диск, зареждане с метиленхлорид, елуиране с 20- 40% етилацетат/хексани), давайки 9(4-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро-1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин под формата на жълта пяна (0.23 mmol, 60%).

Етап F. Към разтвор на 9-(4-метилфенил)-2,3,4,4а,5,6-хексахидро1Н-пиразино[1,2-а]хиноксалин (96 mg, 0.23 mmol) в 4 ml абсолютен етанол се прибавя 10% Pd/C (95 mg) и излишък от циклохексен (2 ml). Черната реакционна смес се загрява до кипене. След 6 часа сместа се охлажда до стайна температура и се филтрува през слой от целит, добре промит с метанол. Филтратът се концентрира до жълто масло. Последното се пречиства посредством обратнофазова HPLC, давайки съединението, посочено в заглавието под формата на ди-TFA сол (30 mg, 26%). ’Н NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 6.87-7.44 (m, 7H), 3.24-3.43 (br m, 6 H), 2.95 (br m, 1H), 2.34-2.44 (br m, 2 H), 1.99 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z=280.3 [M+H]⁺.

Полезност

Съединенията от настоящото изобретение са от терапевтична полза при болести или разстройства, включващи невротрансмитера серотонин (5-хидрокситриптамин или 5-НТ) и агонизъм или антагонизъм към 5-НТ2 рецептори, както е показано при описаните по-долу анализи. Терапевтичната полза при тези болести или разстройства може да е свързана с редица биологични процеси, които се влияят от серотонин, в това число, но без да се ограничават до тях, апетит, настроение, сън, сексуална активност и артериална

- 120констрикция. Тези биологични процеси могат също така да бъдат важни за редица разстройства на централната нервна система (CNS), включително тези, свързани с афективни разстройства на безпокойство, психоза и шизофрения, както и, разстройства в приемането на храна като анорексия, булемия и затлъстяване. Съединенията от настоящото изобретение са от потенциална терапевтична полза за други състояния, в които е замесен серотонина, като мигрена, нарушение с дефицит на внимание или хиперактивно разстройство с дефицит на внимание, на пристрастряване и обсесивно-компулсивно разстройство, както и състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашночревни разстройства като дисфункция на моториката на стомашночревния тракт. Накрая, съединенията от настоящото изобретение са с потенциална терапевтична полза при невродегенеративни болести и травматични състояния, например болест на Alzheimer и мозъчна/гръбначно-мозъчна травма.

Фармакологичният анализ на всяко съединение по отношение на агонизъм или антагонизъм към 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторите се състои от изследвания in vitro и in vivo. В in vitro анализите се включва определяне на К_; при 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторите и оценка на функционалната (например агонизъм или антагонизъм) активност към всеки рецепторен клас посредством анализи с IP3 хидролиза. Проведени са допълнителни рецепторни анализи за определяне на рецепторната специфичност за 5-НТ2А и 5-НТ2С рецептори спрямо моноамин и “nuisance” рецептори (например хистаминов, допаминов и мускаринов). Съединението се счита за активен 5-НТ2А антагонист или 5-НТ2С агонист, ако показва стойност за IC50 или за К_;, по-малка от около 50 микромола; за предпочитане по-малка от около 0.1 микромола; повече предпочитано по-малка от около 0.01 микромола. При използване на описаните тук анализи, съединенията от настоящото изобретение

- 121 показват IC50 стойност по-малка от около 50 микромола за 5-НТ2А антагонизъм или 5-НТ2С агонизъм.

Анализите in vivo дават оценка за активността на съединенията при редица поведенчески парадигми (модели), в това число потрепване на главата, модели на остро и хронично нарушение на храненето, модели на безпокойство и депресия (заучена безпомощност, повдигнат плюс-лабиринт, Geller-Siefter, обусловено вкусово отвръщение, вкусова реактивност, остатъчно чувство за ситост. Съвкупно тези модели отразяват активността като 5-НТ2А антагонисти (модели на хипазиново потрепване на главата и на депресия) или 5-НТ2С агонисти (модели на хранене, на безпокойство, на депресия) и предоставят информация за бионаличността, метаболизма и фармакокинетиката.

Експериментите на свързване с радиолиганди се извършват върху рекомбинантни човешки 5-НТ2А и 5-НТ2С рецептори, експресирани в НЕК293Е клетки. Афинитетът на съединенията от настоящото изобретение да се свързват с тези рецептори се определя чрез тяхната способност да се конкурират с [ J]-l-(2,5диметокси-4-йодофенил)-2-амино-пропан (DOJ), прш свзрзвани с 5НТ2А или 5-НТ2С. Основните източници за анализите на свързване включват 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13):1081-95. J Med Chem 1988 Jan;31(l):5-7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) (125J)-l-(2,5-dimetoxy-4-iodophenyl)-2amino-propane: an iodinated radiolig and that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1):5-7 и 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman B J, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin

- 122with 5-hydroxytryptaminelC and 5-hydroxytryptaMHH2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2):328-35.

Функционалните свойства на съединения (ефикасност и сила) се определят в цели клетки, експресиращи 5-НТ2А или 5-НТ2С рецептори чрез оценка на тяхната способност да стимулират или инхибират опосредствана от рецептор фосфоинозитолова хидролиза. Използваните процедури са описани по-долу.

In vitro анализи на свързване

Устойчива експресия на 5-НТ2А и 5-НТ2С рецептори в НЕК293Е клетки

Получени са устойчиви клетъчни линии чрез трансфектиране на 293EBNA клетки с плазмиди, съдържащи човешка 5-НТ2А, 5НТ2В или 5-НТ2С (VNV конструирана изоформа) cDNA с използване на калциев фосфат. Тези плазмиди съдържат също така ранен промотор за незабавна експресия на рецептора на цитомегаловируса (CMV) и EBV oriP за тяхното поддържане като екстрахромозомен елемент и hph ген от Е. Coli, който осигурява устойчивостта към хигромицин В (Horlick et al., 1997). Трансфектираните клетки се държат в модифицирана по Dulbecco среда на Eagle (DMEM), съдържаща диализиран 10% зародишен волски серум при 37°С във влажна среда (5% СО₂) в продължение на 10 дни. 5-НТ2А клетките се адаптират за преработка в голям обем към култура, култивирана в спинер матрак, където и без това се поддържат като адхерентни култури другите линии. В деня на събиране на културата, клетките се промиват с фосфатно буфериран физиологичен разтвор (PBS), преброяват се и се съхраняват при -80°С.

- 123Подготовка на мембраните

В деня на анализа пелетите от цели клетки (съдържащи около 1х10⁸ клетки), експресиращи 5-НТ2А или 5-НТ2С рецептор се размразяват върху лед и се хомогенизирани в 50 mM Tris НС1 (pH 7.7), съдържаща 1.0 тМ EDTA с използване на Brinkman Polytron (PT-10, положение 6 в продължение на 10 секунди). Хомогенатът се центрофугира при 48,000 х g в продължение на 10 минути и получената пелета се промива двукратно при повтарящи се етапи на хомогенизиране и центрофугиране. Крайната пелета се ресуспендирана в буфер за тъкани и белтъкът се определя чрез анализа на бихихонинова киселина (ВСА) (Pierce Co., IL) с използване на волски серумен албумин като стандарт.

Анализи на радиолигандно свързване за 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторите

Афинитетът на свързване (KI стойностите) на съединенията по отношение на човешки рекомбинантни 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С рецептори се определя чрез изследване на радиолигандно свързване (Fitzgerald et al., 1999). Анализите се извършват в налични полипропиленови 96-гнездови дискове (Costar Corp., Кеймбридж, Масачузец) и се инициират чрез прибавяне на мембранен хомогенат от 5-НТ2А, 5-НТ2В или 5-НТ2С в тъканен буфер (10-30 (g на гнездо) за оценка на буфера (50 mM Tris НС1, 0.5 тМ EDTA, 10 тМ паргилин, 10 тМ MgSO₄, 0.05% аскорбинова киселина, pH 7.5), съдържащ [^,25J]DOJ - за 5-НТ2А и 5-НТ2С рецепторите (0.3-0.5 пМ, крайна концентрация) или [³H]LSD (2-2.5 пМ, крайна концентрация) - за 5-НТ2В рецептора, с или без участие на конкурентно лекарство (т.е. новосинтезираните химични единици). Като типичен конкурентен експеримент фиксираната концентрация на радиолиганд се сравнява с дублираните концентрации на лиганди (12 концентрации в интерваба от 10 пикомола до 10

- 124микромола). Реакционните смеси се инкубират за достигане на равновесие в продължение на 45 минути при 37°С и инкубацията се прекъсната чрез бързо филтруване (събиране на клетките; Inotech Biosystems Inc., Лансинг, Мичиган) върху GFF стъклено-влакнести филтри, предварително накиснати в 0.3% полиетилепеимин. Филтрите се промиват в леденостуден 50 mM Tris НС1 буфер (pH 7.5) и след това се преброяват в гама-брояч - за анализ на 5-НТ2А и 5-НТ2С или чрез течна сцинтилационна спектроскопия - за анализ на 5-НТ2В.

Изследвания на фосфоинозитидната хидролиза

Способността на новосинтезираните съединения да стимулират фосфоинозитидната (PI) хидролиза се наблюдава в цели клетки с използване на вариант (Egan et al., 1998) на описания преди това протокол (Berridge et al., 1982). НЕК293Е клетки, експресиращи човешки 5-НТ2А, 5-НТ2В или 5-НТ2С рецептор, се събират с 0.5 mM EDTA и се поставят при плътност 100,000/гнездо върху 24-гнездови дискове, покрити с поли-О-лизин (Biocoat; Becton Dickinson, Бедфорд, Масачузец) в модифициран по Dulbecco серум на Eagle (DMEM; Gibco BRL), съдържащ глюкоза с голяма концентрация, 2 тМ глутамин, 10% диализиран зародишен телешки серум, 250 (g/ml хигромицин В и 250 g/ml G418. След 24-48 часов период растежната среда се отстранява и заменя с DMEM без зародишен телешки серум и инозитол (Gibco BRL). След това клетките се инкубират в продължение на 16-18 часа с DMEM (без серум и инозитол), съдържаща myo-[ Н] инозитол с крайна концентрация 0.5 рС1/гнездо. След тази инкубация клетките се промиват с DMEM (без серум или инозитол), съдържаща 10 тМ LiCl и 10М паргилин, след което се инкубират в продължение на 30 минути със същата среда, но сега вече съдържаща едно от няколкото тествани съединения. Реакциите се прекъсват чрез

- 125аспириране на средата и лизиране на клетките посредством замразяване - размразяване. [³Н]фосфоинозитидите се екстрахират с хлороформ/метанол (1:2 v/v), разделят се чрез анионообменна хроматография (смола Bio-Rad AGI-X8) и се преброяват посредством течна сцинтилационна спектроскопия, както беше описано преди това (Egan et al., 1998).

Анализ на данните

Привидните равновесни дисоционни константи (Ki's) от ф конкурентните експерименти са изчислени с използване на програма за построяване на крива на базата на итеративна нелинейна регресия (GraphPad Prism; Сан Диего, Калифорния). За експериментите на PI хидролиза, ЕС₅₀ са изчислени с използване на едностранен “псевдо” модел на Hill·, у = ((Rmax - Rmin)/(1 + R/ EC50)nH))+Rmax, където R = отговор (DeltaGraph, Монтерей, Калифорния). Emax (максимален отговор) за всяко съединение се получава от максимума на получената крива (чиста IP стимулация). Същинската активност (IA) се определя чрез изразяване на Emax на съединението като процент от Emax на 5-НТ (1А=1.0).

In Vivo експерименти за серотонергични лиганди ©

Предклинична ефективност, сила на действие и склонност към странични ефекти.

а) Антисеротонинова ефективност

Антагонизмът на хипазин-индуцирано потрепване на главата у плъх.

Хипазинът, агонист при 5-НТ рецептори, предизвиква характеристичен отговор на потрепване на главата у плъхове. 5-НТ рецепторните антагонисти ефективно антагонизират този поведенчески ефект, индуциран от 5-НТ агонист (Lucki et al., 1984).

- 126Съответно, моделът на хипазин-индуцирано потрепване на главата у плъх може да действа като поведенческо съответствие in vivo на 5НТ рецепторното свързване. Съединенията се въвеждат 30 минути преди тестване на поведението ( и 25 минути преди хипазина) и се определя съответстващия на дозата антагонизъм на хипазиновия готговор.

b) Антипсихотична ефикасност

Инхибиране на обусловен отговор на избягване (CAR) у плъх. Плъховете се тренират последователно да избягват (чрез катерене по стълб, провесен от тавана на опитната камера) електричен удар по ходилото (0.75 mA), подаван откъм решетъчния под на опитната камера. Всичките антипсихотични лекарства инхибират ефективно този обусловен отговор на избягване (Arnt, 1982). Способността на съединението да инхибира отговора се използва за определяне на антипсихотичната ефективност на потенциалните кандидати за лекарствени средства.

c) Склонност към екстрапирамидални странични ефекти

Индуциране на каталепсия у плъх.

Типичните антипсихотични лекарстват в клинично ефективни дози предизвикват екстрапирамидални странични ефекти (EPS). Най-широко приемания предклиничен индикатор на опасността от екстрапирамидални странични ефекти у хора е синдрома на индуцирана от лекарства каталепсия у плъхове (Costall and Naylor, 1975), състояние, при което животното остава неподвижно в наложена отвън поза (аналогично на кататоничен ступор при хора). Плъховете са тествани с тест доза-отговор за предизвикване на каталепсия след орално въвеждане на съединенията.

-127 -

d) Проникване в централната нервна система; in vivo окупиране на мозъчен рецептор

Свързване in vivo.

За определяне in vivo на степента на окупиране на рецептора се използва протокол на рецепторно свързване in vivo. Този метод използва подходящ радиолиганд и белязане на представляващия интерес рецептор. Например за определяне както на DopaMHH D2, така и на 5-НТ2А рецептора in vivo може да се използва ³H-N•5 метил- спиперон ( Н -NMSP) (Frost, et. al. 1987). Методът използва плъхове (или мишки), гладували една нощ. За определяне ефекта на съединенията върху представляващите интерес рецептори съединенията се дозират обикновено перорално, например в количество 2 pL/g телесно тегло под формата на суспензия в 0.25% метоцел. Изотопно белязаното съединение (в този пример ³НNMSP) се прилага чрез интравенозно инжектиране в опашната вена (10 рСи изотоп/200 грама плъх). Използват се серия експерименти в зависимост от времето за определяне за определяне на оптималното време на свързване както за изотопно белязаното, така и за небелязаното съединение. Получените оптимални времена се използват за всички следващи експерименти доза/отговор. След излагане за подходящото време на действието на съединение/ радиолиганд животните се умъртвяват и, изрязват се представляващите интерес части от мозъка (предния кортекс - за 5НТ2А и стриатиума - за D2 рецептори) и се изследват за съдържание на радиоактивност. Степента на неспецифично свързване се определя чрез изследване на част от мозъка, за която се знае, че не съдържа представляващите интерес рецептори (в случая - малкия мозък) или чрез прилагане на излишък от съединение, за което се знае, че взаимодейства фармакологично с рецептора.

- 128ЛИТЕРАТУРА

Arnt, J. Acta Pharmacol, et Toxicol. 1982: 51, 321-329.

Berridge M. J., Downes P. C. , Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivary glands. Biochem. J., 206, 587-595.

Costall, B and Naylor, R J. Psychopharmacology. 1975: 43, 69-74.

Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A. and Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A и 5HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409-414.

Fitzgerald L W, Conklin D S, Krause C M, Marshall A P, Patterson J P, Tran D P, Iyer G, Kostich W A, Largent B L, Hartig P R (1999) Highaffinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A и 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72,2127-2134.

Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, Η. N., 1987, in vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine and Serotonin Receptors. Life Sciences, 40:987-995.

Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9, 301-308.

Lucki, I, Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1):133-139.

- 129 Дозировка и лекарствени форми

Съединенията от изобретението, агонисти и антагонисти на серотонина, могат да бъдат прилагани за лечение или превенция на разстройства на централната нервна система, включващи затлъстяване, безпокойство, депресия, психоза, шизофрения, разстройство на съня и сексуално разстройство, мигрена и други състояния, свързани с болка в главата, социофобии и стомашночревни разстройства като дисфункция на моториката на стомашночревни тракт, по всякакви начини, осъществяващи контакт на активното средство с мястото на неговото действие, например 5НТ2 рецептори, в тялото на бозайника. Те могат да бъдат прилагани по вякакви достъпни конвенционални начини в съчетание с фармацевтични средства - или като самостоятелни терапевтични средства, или в комбинация с други терапевтични средства. Те могат да бъдат прилагани самостоятелно, но за предпочитане е да се прилагат с фармацевтичен носител, избран в зависимост от отделения път на въвеждане и стандартната фармацевтична практика.

Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани в такива орални дозирани форми като таблетки, капсули (всяка от които включва форми с поддържащо или с контролирано освобождаване), хапчета, прахове, гранули, еликсири, тинктури, суспензии, сиропи и емулсии. Те могат да бъдат прилагани също и във венозна (еднократна или инфузионна), интраперитонеална, подкожна или интрамускулна форма, като използването на всичките тези дозирани форми са известни на специалиста във фармацевтичната област.

Прилаганата доза естествено зависи от познати фактори като фармакодинамичните характеристики на отделното средство и начина и пътя на неговото въвеждане; от възрастта, здравословното състояние и теглото на реципиента, от естеството и силата на

- 130-

симптомите, от вида на конкурентното лечение; от честотата на прилагане на лечението и от желания ефект. Като обща насока дневната доза на активния компонент се очаква да бъде от около 0.001 до около 1000 mg/kg телесно тегло, като предпочитаната доза е от около 0.1 до около 30 mg/kg. Съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани като еднократна дневна доза или общата дневна доза може да бъде разделена на дози и прилагана два, три или четири пъти дневно.

Подходящите за прилагане дозирани форми на състави съдържат от около 1 mg до около 100 mg от активния компонент на единичната форма. В тези фармацевтични състави активният компонент участва в количество от около 0.5-95% тегловни от общото тегло на състава. Активният компонент може да бъде прилаган перорално във вид на твърди дозирани форми като капсули, таблетки и прахове или в течни дозирани форми като еликсири, сиропи и суспензии. Той може да бъде прилаган също и парентерално в стерилни течни дозирани форми.

Желатиновите капсули съдържат активния компонент и прахообразни носители като лактоза, нишесте, целулозни производни, магнезиев стеарат, стеаринова киселина и др. Подобни разредители могат да бъдат използване за направата на пресовани таблетки. И таблетките, и капсулите могат да бъдат произведени като препарати за поддържащо освобождаване, които осигуряват непрекъснато освобождаване на лекарството за време от часове. Пресованите таблетки могат да бъдат със захарно покритие, или с филмово покритие, за да се маскира евентуалния неприятен вкус и да се защитят таблетките ог атмосферните влияния, или с ентеросолвентно покритие за селективното им разграждане в стомашно-чревния тракт. Течните дозирани форми за орално приложение могат да включват оцветители и ароматизатори за по-доброто им приемане от пациента.

- 131 -

Обикновено подходящите носители за парентерални разтвори са вода, подходящо масло, физиологичен разтвор, воден разтвор на декстроза (глюкоза) и съответните захарни разтвори и гликоли, като удачни носители за парентералните разтвори са пропиленгликол или полиетиленгликол. Разтворите за парентерално прилагане за предпочитане съдържат водоразтворима сол на активния компонент, подходащи стабилизиращи средства и, ако е необходимо, буфери. Подходящи стабилизиращи средства са антиоксидантите като натриев бисулфит, натриев сулфит или аскорбинова киселина - използвани поединично или комбинирано. Използват се също така лимонената киселина и нейните соли и натриев етилендиаминтетраацетат (EDTA). В допълнение парентералните разтвори могат да съдържат консерванти като бензалкониев хлорид, метил- или пропилпарабен и хлоробутанол. Подходящи фармацевтични носители са описани в Remington's Pharmaceutical Sciences, пак там, стандартен текст за позоваване в тази област.

Полезните фармацевтични дозирани форми за прилагане на съединенията от това изобретение могат да бъдат илюстрирани, както следва:

Капсули

Капсулирана форма от настоящето изобретение може да бъде получена при напълване на стандартни твърди желатинови капсули, състоящи се от две части - всяка със 100 mg прахообразен активен компонент, 150 mg лактоза, 50 mg целулоза и 6 mg магнезиев стеарат. Меки желатинови капсули

Мека желатинова капсулирана форма от настоящето изобретение може да бъде получена, както следва. Приготвя се смес от активния компонент в ядивно масло като соево масло, памучено масло или зехтин и сместа се инжектирана посредством нагнетателна

- 132-

помпа в желатин, при което се получават меки желатинови капсули, съдържащи 100 mg от активният компонент. След това капсулите трябва да бъдат измити и изсушени.

Таблетки

Таблетирана форма от настоящето изобретение може да бъде получена по конвенционалните методи така, че дозираната единица да съдържа 100 mg от активния компонент, 0.2 mg колоидален силициев диоксид, 5 mg магнезиев стеарат, 275 mg микрокристалринна целулоза, 11 mg нишесте и 98.8 mg лактоза. Могат да бъдат нанесени подходящи покрития за подобряване на вкуса или за забавяне на абсорбцията.

Суспензия

Водна суспензионна форма за орално прилагане може да бъде получена така, че 5 mL да съдържат 25 mg фино разпределен активен компонент, 200 mg натриев карбоксиметил целулоза, 5 mg натриев бензоат, 1.0 g разтвор на сорбитол, U.S.P. и 0.025 mg ванилин.

Инжекционни форми

Парантерална форма, подходяща за прилагане чрез инжекция, може да бъде получена чрез разбъркване на 1.5% тегловни от активния компонент в 10% обемни пропиленгликол и вода. Разтворът се стерилизира по обичайно използваните методи.

Claims

1. Съединение с формула (I):

Н,

С (=O)R²,

С (=0) OR²,

С]-8 алкил,

С₂-8 алкенил,

С₂_8 алкинил,

Сз-7 циклоалкил,

Сьб алкил, заместен със Z,

С₂.6 алкенил, заместен със Z,

С₂.6 алкинил, заместен със Z,

С].₃ алкил, заместен с Y,

С₂.₃ алкенил, заместен с Y,

- 134С₂.₃ алкинил, заместен с Y,

С ι-б алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂.6 алкенил, заместен с 0-2 R ,

Y е избран от

Сз.бЦиклоалкил, заместен със Z, арил, заместен със Z,

С₃.б циклоалкил, заместен с -(Ci.₃ алкил)-г, арил, заместен с -(Ci.₃ алкил)^ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща Ν, О и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена с -(С].₃ алкил)-г;

Z е избран от Н,

-CH(OH)R²,

-С(етилендиокси^²,

-OR²,

-SR²,

-NR²R³,

- 135-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(0) OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R², © -S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ и -NR³S(O)₂R²;

R² във всеки един случай е независимо избран от хало,

С 1_з халоалкил,

См алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂_4 алкинил,

С3.6 циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R⁴²;

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил, С₂.₄ алкинил и См алкокси;

алтернативно, R² и R³ са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -0- или -N(R⁴)-;

R^4a е Н или С1_4 алкил;

- 136R^4b е Η;

R⁵ е Н или С1.4 алкил;

R⁶ е Н или С1.4 алкил;

I където:

X е връзка, -СН₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -СН2СН2-, -ОСН2-, -SCH2-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=O)- или -C(=O)NH-; и n е 1 или 2;

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci_8 алкил, C₂.g алкенил, C₂.g алкинил, См халоалкил,

Ci-е алкокси, (С]-4 халоалкил)окси,

Сз-ιο циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С]-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С3-10 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³,

-JO арил, заместен с 0-5 R ,

OR¹², SR¹², NRⁱ²R'³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²Rⁱ³, NRⁱ⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

- 137CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NRⁱ²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR’²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)2R¹⁵ и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ е избран от

H, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci.8 алкил, C₂.₈ алкенил, C₂.g алкинил, C1.4 халоалкил,

Cps алкокси, (Cj-4 халоалкил)окси, ф С₃.ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂-₄ алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, φ NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,

S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR¹²C (O)NHR¹⁵;

R¹⁰ е избран от Η,

См алкил, заместен с 0-2 R^10A,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-2 R^10A,

С₂-4 алкинил, заместен с 0-1 R^10A и

Ср4 алкокси;

- 138R^10a е избран от

Ci-4 алкокси,

ОП

Сз-6 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , фенил, заместен с 0-3 R³³ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2, или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S; заместена с 0-2 R⁴⁴;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ci-8 алкил, C₂-8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

См алкокси, С₃.ю циклоалкил, • <5 н

С₃.ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R ;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)2R¹², S(O)NR¹²R¹³,S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR¹²C(O)NHR¹⁵;

С1_4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂.4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a, ни

С₃.б циклоалкил, заместен с 0-3 R ,

Λ и арил, заместен с 0-5 R ;

- 139Сз-jo карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, и

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, и

R във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.₄алкенил и С₂.₄ алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN, NO2, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm алкил, C2.₄ алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил, См халоалкил-окси- и См алкилокси-;

- 140-

Λ Λ във всеки един случай е независимо избран от

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, С1.₆алкил, С₂.₆алкенил, С₂.балкинил,

С₃.бЦиклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

С]_4 алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)МН-, См алкил-ОС(=О)-,

См алкил-С(=О)О-, С₃.₆циклоалкил-окси-,

С₃_б циклоалкилметил-окси-;

Ci-6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)-, или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.6 алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)-, или (См алкил)СО₂-;

C₂-8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См алкокси, См халоалкил См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

C₂.6 алкенил, С₂.в алкинил, См алкокси, См халоалкил,

- 141 Сз-6 циклоалкил,

Ci-4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴⁴ и

R⁴³ е Сз-6 циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_m алкил и ® Ci_4 алкокси;

R⁴⁵ е См алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Ci-4 алкил), -SO₂(Cm алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( См алкил) и -С(=О)Н;

при условие, че когато R⁵ е Н или См алкил; и R⁶ е Н или См 7 q Q алкил; тогава поне единият от R , R и R трябва да бъде или 1)

2 2 арилова група, заместена с 1-5 R ; 2) арилметилова група,

22 17 12 17 заместена с 1-5 R ; или 3) -NR R , където R е арилова група, с заместена с 1-5 R³³.

2. Съединение съгласно претенция 1 с формула (I), където: R¹ е избран от

Н,

C(=O)R²,

C(=O)OR²,

Ci-8 алкил,

С₂_8 алкенил,

С₂.8 алкинил,

- 142 Сз-7 циклоалкил,

Сьб алкил, заместен с 0-2 R , •у

С₂-б алкенил, заместен с 0-2 R ,

С₂_б алкинил, заместен с 0-2 R², арил, заместен с 0-2 R², и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща N, 0 и S, като споменатата хетероциклена пръстенна *у система е заместена с 0-2 R ;

F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,

Ci_4 алкил,

C₂.4 алкенил,

C₂_4 алкинил,

С₃_б циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

С₃_ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

R^4a е Н или С]_4 алкил;

R^4b е Н;

R⁵ е Н или Ci-4 алкил;

R⁶ е Н или С1_4 алкил;

R⁷ е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³,

См алкил, C₂_8 алкенил, C₂.8 алкинил, См халоалкил,

- 143-

Ci-8 алкокси, (Cj.4 халоалкил)окси, метил, заместен с R¹¹;

Сз-6 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R ; и арил, заместен с 0-5 R³³;

R^s е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³,

Ci-8 алкил, C₂-8 алкенил, C₂-8 алкинил, См халоалкил,

Ci_8 алкокси, (См халоалкил)окси, метил, заместен с R¹¹;

С₃.6 карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³; и арил, заместен с 0-5 R³³;

R⁹ е избран от

Н, F, Cl, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-8 алкил, C₂.8 алкенил, C₂.s алкинил, См халоалкил,

См алкокси и (См халоалкил)окси;

R¹’ е арил, заместен с 0-5 R³³,

R¹² е арил, заместен с 0-5 R³³,

R¹³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂-4 алкенил и С₂_4 алкинил;

-144-

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN,

NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, Cm алкил, C₂.₄ алкенил, C₂.4 алкинил, См халоалкил, Cj.₃ халоалкил-окси- и Ci.₃алкилокси-;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, См алкил, С₂.₆ алкенил, С₂.6 алкинил,

См алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)МН-, См алкил-ОС(=О)-,

Ci-4 алкил-С(=О)О-, С₃.в циклоалкил-окси-,

С₃.6 циклоалкилметил-окси-;

Срб алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.₆ алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (См алкил)СО₂-;

C₂.8 алкенил, C₂.g алкинил, См алкокси, См халоалкил

- 145H, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO2R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂.₆ алкенил, C₂.₆ алкинил, См алкокси, См халоалкил, С₃.₆циклоалкил,

С1_4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴⁴ и

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН,

NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm алкил и См алкокси;

R⁴⁵ eCi-4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Cm алкил), -SO₂(Cm алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( Cj.4 алкил) и -С(=О)Н;

при условие, че най-малко единият от R или R трябва да бъде или 1) арилова група, заместена с 1-5 R³³; 2) арилметилова група, заместена с 1-5 R³³; или 3) -NR¹²R¹³, където R¹² е арилова група, заместена с 1-5 R³³.

3. Съединение съгласно претенция 2 с формула (I), където: R¹ е избран от Н,

Ci-5 алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂-5 алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂.₃ алкинил, заместен с 0-1 R ;

R² е С₃_б циклоалкил;

- 146-

R^4a е Η;

R^4b е Η;

R⁷ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСНз, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³, R¹¹; метил, заместен c R¹¹; и фенил, заместен с 0-2 R³³;

R⁸ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСНз, -CF₃, -OCF3, -CN, -NO₂, NR¹²R¹³, R¹¹; метил, заместен c R¹¹; и фенил, заместен с 0-2 R³³;

R⁹ е избран от

Н, F, С1, -СНз, -ОСНз, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂;

R¹¹ е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

2-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

- 147-

2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-(метил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(етил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р3С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(ИС)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СО)-фенил-, заместен с R³³;

ο ο

2-(флуоро)-фенил-₃ заместен с R ;

2 2

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (NC)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (НС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

2 2

4-(етокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

- 148 4-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R ; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R³³; R¹² е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро; нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОСН2)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 2-(НОСН2СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-(метил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(етил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р3С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Х^тС)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

- 1492-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (МС)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (ЬГС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(НзС8)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

4-(етокси)-фенил-, заместен с R³³;

4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(НзССН2СН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(НзССН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R³³; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R³³;

R¹³ е Н, метил или етил;

- 150-

17 И алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, избран от пиролил, пиролидинил, имидазолил, пиперидинил, пиперизинил, метилпиперизинил и морфолинил;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

R¹⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

Н, F, С1, -СНз, -ОСНз, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂, при условие, че най-малко единият от R⁷ или R⁸ трябва да бъде или 1) арилова група, заместена с 1-5 R³³; 2) арилметилова група, заместена с 1-5 R³³; или 3) -NR¹²R¹³, където R¹² е арилова група, заместена с 1-5 R³³.

4. Съединение съгласно претенция 2 с формула (I) където: R¹ е избран от водород, метил, етил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, н-хексил, 2-пропил, 2-бутил, 2-пентил, 2хексил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2етилбутил, 3-метилпентил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, 2флуороетил, 2,2-дифлуороетил, 2,2,2-трифлуороетил, 2пропенил, 2-метил-2-пропенил, транс-2-бутенил, 3-метилбутенил, 3-бутенил, транс-2-пентенил, цис-2-пентенил, 4- 151 пентенил, 4-метил-З-пентенил, 3,3-дихлоро-2-пропенил, транс-З-фенил-2-пропенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил.

циклохексил циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклохексилметил, -СН=СН₂, -СН₂-СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -С=СН, -ОС-СН₃ и - СН₂-ОСН;

R⁸ е избран от

2-хлорофенил, 2-флуорофенил, 2-бромофенил, 2-цианофенил, 2-метилфенил, 2-трифлуорометилфенил,

2- метоксифенил, 2-трифлуорометоксифенил,

3- хлорофенил, 3-флуорофенил, 3-бромофенил,

3-цианофенил, 3-метилфенил, 3-етилфенил,

3- трифлуорометилфенил, 3-метоксифенил,

3 -изопропоксифенил, 3 -трифлуорометоксифенил,

3 -тиометоксифенил,

4- хлорофенил, 4-флуорофенил, 4-бромофенил,

4-цианофенил, 4-метилфенил, 4-етилфенил,

4-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил, 4-изопропоксифенил, 4-трифлуорометоксифенил,

- 152 4-тиометоксифенил,

2.3- дихлорофенил, 2,3-дифлуорофенил,

2.3- диметилфенил, 2,3-дитрифлуорометилфенил,

2.3- диметоксифенил,2,3-дитрифлуорометоксифенил,

2.4- дихлорофенил, 2,4-дифлуорофенил,

2.4- диметилфенил, 2,4-дитрифлуорометилфенил,

2.5- дихлорофенил, 2,5-дифлуорофенил,

2.5- диметилфенил, 2,5-дитрифлуорометилфенил,

2.6- дихлорофенил, 2,6-дифлуорофенил,

2.6- диметилфенил, 2,6-дитрифлуорометилфенил,

2.6- диметоксифенил, 2,6-ди1рифлуорометоксифенил,

3.4- дихлорофенил, 3,4-дифлуорофенил,

3.4- диметилфенил, 3,4-дитрифлуорометилфенил,

2.4.6- трихлорофенил, 2,4,6-трифлуорофенил,

2-хлоро-4-СР₃-фенил, 2-флуоро-З-хлоро-фенил,

2-хлоро-4-СРз-фенил, 2-хлоро-4-метокси-фенил,

2-метокси-4-изопропил-фенил, 2-СР₃-4-метокси-фенил,

2-метил-4-метокси-5-флуоро-фенил,

2-метил-4-метокси-фенил, 2-хлоро-4-СРзО-фенил,

2,4,5-триметил-фенил, 2-метил-4-хлоро-фенил,

- 1534-ацетилфенил, 3-ацетамидофенил, 2-нафтил;

2-Ме-5-Р-фенил, 2-Р-5-Ме-фенил, 2-МеО-5-Р-фенил,

2-Ме-3-С1-фенил, З-ИОг-фенил, 2-КЮ₂-фенил,

2-С1-3-Ме-фенил, 2-Ме-4-ЕЮ-фенил, 2-Ме-4-Р-фенил,

2-С1-6-Р-фенил, 2-С1-4-(СНР₂)О-фенил,

2.4- диМеО-6-Р-фенил, 2-СР₃-6-Р-фенил,

2-Ме8-фенил, 2,6-диС1-4-МеО-фенил,

2.3.4- триР-фенил, 2,6-диР-4-С1-фенил,

2,3,4,6-тетраР-фенил, 2,3,4,5,6-пентаР-фенил,

2-СР₃-4-ЕЮ-фенил, 2-СР₃-4-1РгО-фенил,

2-СР₃-4-С1-фенил, 2-СР₃-4-Р-фенил, 2-С1-4-ЕЮ-фенил,

2-С1-4-1РгО-фенил, 2-ЕП4-МеО-фенил,

2-СНО-4-МеО-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-МеО-фенил,

2-СН₃СН(ОН)-4-Р-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-С1-фенил,

2-СН₃СН(ОН)-4-Ме-фенил, 2-СН₃СН(ОМе)-4-МеО-фенил,

2-СН₃С(=О)-4-МеО-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-Р-фенил,

2-СН₃С(=О)-4-С1-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-Ме-фенил,

2-Н₂С(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₂С(ОМе)-4-МеО-фенил, 2-Н₃ССН₂СН(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₃ССН₂С(=О)-4-Ме-Офенил,

2-СН₃СО₂СН₂СН₂-4-МеО-фенил, (г)-2-НОСН₂СН=СН-4-МеО-фенил, (Е)-2-НОСН₂СН=СН-4-МеО-фенил, (г)-2-СН₃СО₂СН=СН-4-МеО-фенил, (Е)-2-СН₃СО₂СН=СН-4-МеО-фенил,

2-СН₃ОСН₂СН₂-4-МеО-фенил,

2-Р-4-МеО-фенил, 2-С1-4-Р-фенил,

- 154циклохексил, циклопентил, циклохексилметил, бензил, 2-Б-бензил, З-Б-бензил, 4-Р-бензил, 3-МеО-бензил, 3-ОН-бензил, 2-МеО-бензил, 2-ОН-бензил, 2-МеОС(=О)-3 -МеО-фенил, 2-Ме-4-Офенил, 2-Ме-З-CN-фенил, 2-Ме-4-Ме8-фенил, 2-СР₃-4-Офенил,

2- СНО-фенил, 3-СНО-фенил, 2-НОСН₂-фенил,

3- НОСН₂-фенил, 3-МеОСН₂-фенил, 3-Ме^СН₂-фенил, 3-С№4-Р-фенил,

2- Ме-4-Н^СО-фенил, 2-Ме-4-МеОС(=О)-фенил,

3- Н₂НСО-4-Р-фенил, 2-Ме₂НСН₂-4-МеО-фенил-, 2-Ме-4-СН₃С(=О)-фенил, фенил-ΝΗ-, (1-нафтил)^Н-, (2-нафтил)-НН-, (2-[ 1,1 '-бифенил])-МН-, (3-[ 1,1 '-бифенил])^Н-, (4-[ 1,1 '-бифенил])-№-, (2-Р-фенил)-КН-, (2-С1-фенил)-ХН-, (2-СР₃-фенил)-№Н-, (2-СН₃-фенил)-№-, (2-ОМе-фенил)-Ж-, (2-ΟΝ-φεΗ№ΐ)-ΝΗ-, (2-ОСР₃-фенил)-КН-, (2-8Ме-фенил)^Н-, (3-F-фенил)-НН-, (3-С1-фенил)-№Н-, (З-СРз-фенил)^Н-, (З-СНз-фенил)-НН-, (3-ОМе-фенил)-Ш-,(3-СК-фенил)-№-, (З-ОСРз-фенил)-КН-, (3-8Ме-фенил)-ИН-, (4-Ρ-φεΗ№ΐ)-ΝΗ-, (4-С1-фенил)-Т4Н-, (4-СР₃-фенил)-МН-, (4-СН₃-фенил)-НН-, (4-ОМе-фенил)-ХН-, (4-Офенил)-НН-, (4-ОСР₃-фенил)-К^тН-, (4-8Ме-фенил)-ХН-,

- 155(2,3-диС1-фенил)-КН-, (2,4-диС1-фенил)-ИН-, (2,5-диС1-фенил)-1\1Н-, (2,6-диС1-фенил)-К[Н-, (3,4-ДиС1-фенил)-ХН-, (3,5-диС1-фенил)-НН-, (2,3-диР-фенил)-№Н-, (2,4-диР-фенил)-МН-, (2,5-диР-фенил )-ΝΗ-, (2,6-диР-фенил)-РШ-, (3,4-диГ-фенил)-Ь1Н-, (3,5-диР-фенил)-К[Н-, (2,3-диСН₃-фенил)-№Н-, (2,4-диСН₃-фенил)-РШ-, (2,5-диСН₃-фенил)-КН-, (2,6-диСН₃-фенил)-РШ-, (3,4-диСН₃-фенил)-Р1Н-, (3,5-диСН₃-фенил)-№Н-, (2,3-диСР₃-фенил)-РШ-, (2,4-диСЕ₃-фенил)-МН-, (2,5-диСР₃-фенил)-МН-, (2,6-диСР₃-фенил)-Ь1Н-, (3,4-диСЕ₃-фенил)-КН-, (3,5-диСБ₃-фенил)-МН-, (2,3 -диОМе-фенил)-ЬГН-, (2,4-диОМе-фенил)-ХН-, (2,5-диоМе-фенил)-РШ-, (2,6-диоМе-фенил)-1МН-, (3,4-диОМе-фенил)-МН-, (3,5-диОМе-фенил)-№Н-, (2-Р-3-С1-фенил)-ЬГН-, (2-Р-4-С1-фенил)-Ь[Н-, (2-Р-5-С1-фенил)-ЕШ-, (2-Р-6-С1-фенил)-РШ-, (2-Р-3-СН₃-фенил)-КГН-, (2-Р-4-СН₃-фенил)-КН-, (2-Р-5-СН₃-фенил)-КН-, (2-Р-6-СН₃-фенил)-Ь1Н-, (2-Р-3-СР₃-фенил)-МН-, (2-F-4-CF₃^eHWi)-NH-, (2-Р-5-СР₃-фенил)-Ь1Н-, (2-F-6-CF₃^eHWi)-NH-, (2-Р-3-ОМе-фенил)-МН-, (2-Р-4-ОМе-фенил)-ЕШ-, (2-Р-5-ОМе-фенил)-№Н-, (2-Р-6-ОМе-фенил)-МН-, (2-С1-3-Р-фенил)-МН-, (2-С1-4-Р-фенил)-КН-, (2-С1-5-Р-фенил)-РШ-, (2-С1-6-Р-фенил)-НН-, (2-С1-3-СН₃-фенил)-№Н-, (2-С1-4-СН₃-фенил)-КН-, (2-С1-5-СН₃-фенил)^Н-, (2-С1-6-СН₃-фенил)-МН-,

- 156(2-С1-3-СР₃-фенил)-МН-, (2-С1-4-СР₃-фенил)-КН-, (2-С1-5-СР₃-фенил)-КГН-, (2-С1-6-СР₃-фенил)-КН-, (2-С1-3-ОМе-фенил)-НН-, (2-С1-4-ОМе-фенил)-ЯН-, (2-С1-5-ОМе-фенил)-ЯН-, (2-С1-6-ОМе-фенил)-ЯН-, (2-СН₃-3-Р-фенил)-1ЧН-, (2-СН₃-4-Р-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-Р-фенил)-МН-, (2-СН₃-6-Р-фенил)-Р1Н-, (2-СН₃-3-С1-фенил)-ХН-, (2-СН₃-4-С1-фенил)-КН-, (2-СН₃-5-С1-фенил)-НН-, (2-СН₃-6-С1-фенил)-КН-,

9 (2-СН₃-3-СГ₃-фенил)-МН-,(2-СН₃-4-СГ₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-СР₃-фенил)-№Н-, (2-СН₃-6-СР₃-фенил)-КН-, (2-СН₃-3-ОМе-фенил)-Ь1Н-, (2-СН₃-4-ОМе-фенил)-КН-, (2-СН₃-5-ОМе-фенил)-КН-, (2-СН₃-6-ОМе-фенил)-КН->

(2-СР₃-3-Р-фенил)-№Н-, (2-СГ₃-4-Р-фенил)-РШ-, (2-СР₃-5-Г-фенил)-МН-, (2-СР₃-6-Р-фенил)-МН-, (2-СР₃-3-С1-фенил)-НН-, (2-СР₃-4-С1-фенил)-ЯН-, (2-СР₃-5-С1-фенил)-РШ-> (2-СР₃-6-С1-фенил)-НН-, (2-СР₃-3-СН₃-фенил)-МН-, (2-СР₃-4-СН₃-фенил)-КН-, ф (2-СР₃-5-СН₃-фенил)-МН-,(2-СР₃-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-СР₃-3-ОМе-фенил)-№Н-, (2-СР₃-4-ОМе-фенил)-ХН-, (2-СР₃-5-ОМе-фенил)-ХН-, (2-СР₃-6-ОМе-фенил)-№Н-, (2-ОМе-3-Р-фенил)-№Н-, (2-ОМе-4-Р-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-Р-фенил)-Р1Н-, (2-ОМе-6-Р-фенил)-ЬШ-, (2-ОМе-З-Cl-фенил)-ΝΗ-, (2-ОМе-4-С1-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-С1-фенил)-РШ-> (2-ОМе-6-С1-фенил)-ХН-, (2-ОМе-3-СН₃-фенил)-РШ-, (2-ОМе-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-СН₃-фенил)-1ЧН-, (2-ОМе-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-З-СР₃-фенил)-КН-, (2-ОМе-4-СГ₃-фенил)-КН-,

- 157(2-ОМе-5-СР₃-фенил)-ЬШ-, (2-ОМе-6-СР₃-фенил)-Ь1Н (3-СР₃-4-С1-фенил)-Р1Н-, (3-СР₃-4-С(О)СН₃-фенил)-МН-, (2,3,5-триС1-фенил)-Р1Н-, (3-СН₃-4-СО₂Ме-фенил)-К^тН- и (3-СНО-4-ОМе-фенил)-1ЧН-; и

5. Съединение съгласно претенция 1 с формула (1-а):

където:

η е 1 или 2;

R¹ е избран от

Н,

C(=O)R²,

С (=0) OR²,

С]_8 алкил,

С₂-8 алкенил,

С₂-8 алкинил,

С₃-7 циклоалкил,

С1.6 алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂.₆ алкенил, заместен с 0-2 R²,

- 158 С₂-б алкинил, заместен с 0-2 R², арил, заместен с 0-2 R² и

F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,

См алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂_4 алкинил,

С₃.6 циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R ;

С₃.ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

R^4a е Н или С1_4 алкил;

R^4b е Н;

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

C].g алкил, C₂-8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Cj.8 алкокси, (См халоалкил)окси,

C₃.]o циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Ci-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

- 159-

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²Rⁱ³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR’⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R⁸ е избран от

H, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-8 алкил, C₂_8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Ci.8 алкокси, (См халоалкил)окси,

С₃.ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³,

ОО арил, заместен с 0-5 R ,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR’²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR^,2C(O)NHR¹⁵;

- 160R¹⁰ е избран от Н, См алкил, С₂.₄ алкенил, С₂.₄ алкинил и См алкокси;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Сь8 алкил, С₂-8 алкенил, С₂.« алкинил, См халоалкил,

Ci-β алкокси, Сз-ю циклоалкил,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ и

NR¹²C (O)NHR¹⁵;

См алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

С₃-б циклоалкил, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³;

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

- 161 -

Сз.ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R^?1.

алтернативно, R и R , когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, където споменатата бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

R¹⁵ във всеки един случай е независимо избран от Н, С_м алкил, С₂.₄алкенил и С₂.₄ алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CN, N01, CF3, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -С(=О)Н, Сь4 алкил, С₂.₄ алкенил, С₂.₄ алкинил, См халоалкил, См халоалкил-окси- и См алкилокси-;

R³¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ и Сь4 алкил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, С ι_6 алкил, С₂.₆ алкенил, С₂.б алкинил,

-162Сз-6 циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

См алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)МН-, С_Ь4 алкил-ОС(=О)-,

Ci-4 алкил-С(=О)О-, С₃.₆ циклоалкил-окси-,

С₃.₆ циклоалкилметил-окси-;

С 1.6 алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂-б алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (Cm алкил)СО₂-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;

C₂.₈ алкенил, C₂.s алкинил, См алкокси, Ci_₄ халоалкил

С₂.6 алкенил, С₂.б алкинил, См алкокси, См халоалкил,

С₃-б циклоалкил,

- 163 R⁴³ е Сз-б циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm алкил и

См алкокси;

R⁴⁵ е С]-4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н и См алкил.

6. Съединение съгласно претенция 5 с формула (1-Ь):

(i-b) където:

X е -СН₂-, -0-, -S-, -СН₂СН₂-, -ОСН₂-, -SCH₂-, -СН₂О- или -CH₂S-;

R¹ е избран от

Н,

С(=О) R²,

C(=O)OR²

Ci_6 алкил,

С₂_б алкенил,

С₂.б алкинил,

С₃.б циклоалкил,

С].4 алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-2 R² и

С₂_4 алкинил, заместен с 0-2 R²;

R² във всеки един случай е независимо избран от С 1-4 алкил,

- 164С₂.₄ алкенил,

С₂.4 алкинил,

Сз-бциклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

R^4a е Н или См алкил;

R^4b е Н;

R и R във всеки един случай са независимо избрани от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Сμ алкил, С₂.6 алкенил, С₂.6 алкинил, С].₆ халоалкил,

Ci-е алкокси, (С 1_₄ халоалкил)окси,

С3.10 циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Ci-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR'²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR’²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR^,4S(O)R¹² и NR¹⁴S(O)2R¹²;

R⁸ е избран от

- 165Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

C i.6 алкил, C₂.₆ алкенил, С₂.б алкинил, C ] .6 халоалкил,

Cj-6 алкокси, (См халоалкил)окси,

Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

См алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.₄ алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴) NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,

S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR^]4S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR^,2S(O)₂R¹⁵ и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

H, хало, -CF₃, -CN, -NO₂, См алкил,

С₂-б алкенил, С₂.₆ алкинил, См халоалкил, Ci-β алкокси, Сз-ю циклоалкил,

- 166-

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR^I4C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R^]2, OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² и NRⁱ⁴S(O)2R¹²;

С]_4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂_4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂.₄ алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

R^12a във всеки един случай е независимо избран от

Ί Q фенил, заместен с 0-5 R ;

С₃.ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -О- или -N(R¹⁴)-;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, където споменатата

- 167бициклена хетероциклена система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-3 R¹⁶;

Н, метил, етил, пропил и бутил;

Н, Сь4 алкил, С₂-4 алкенил и С₂_4 алкинил;

R¹⁶ във всеки един случай е независимо избран от

Н, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, метил, етил, метокси, етокси, трифлуорометил и трифлуорометокси;

Н, ОН, хало, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ и С_м алкил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, С1-6 алкил, С₂.₆ алкенил, С₂.6 алкинил,

С₃.₆ циклоалкил, С].₄ халоалкил, См халоалкил-окси-,

С1_4 алкилокси-, См алкилтио-, С₃_4 алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)МН-, См алкил-ОС(=О)-,

С1_4 алкил-С(=О)О-, С₃.₆ циклоалкил-окси-,

С₃.б циклоалкилметил-окси-;

С]_б алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

С₂.6 алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_малкил)СО₂-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R^4!, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN,

C₂-8 алкенил, C₂.₈ алкинил, См алкокси, См халоалкил

- 168См алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

С₃_б циклоалкил,

R⁴⁵ е С 1.4 алкил;

7. Съединение съгласно претенция 5 с формула (1-Ь):

(1-Ь)

- 169където:

X е -СН₂-, -0-, -S-, -СН₂СН₂-, -ОСН₂- или -SCH₂-;

R¹ е избран от

Н,

Сь4 алкил,

С₂_4 алкенил,

С₂.4 алкинил,

С3.4 циклоалкил,

С]_з алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂.₃ алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂.₃ алкинил, заместен с 0-1 R²;

Ср4 алкил,

С₂.4 алкенил,

С₂-4 алкинил,

Сз-бЦиклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

Сз-бкарбоциклен остатък, заместен с 0-3 R⁴¹ и

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R^4b е Н;

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

Ci-4 алкил, С₂-4 алкенил, С₂_4 алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (С]-4 халоалкил)окси,

- 170Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С]-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³ и

R⁸ е избран от

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

См алкил, C₂-4 алкенил, C₂.4 алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (См халоалкил)окси,

С₃.ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

С]-4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

С₃_1о карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R³³,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)ORⁱ⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵и NR¹²C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

H, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

См алкил, C₂.₄ алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (См халоалкил)окси,

С₃-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

C₃-io карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³,

- 171 арил, заместен с 0-5 R³³ и

Сь4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂-₄ алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща един N, два N, три N, един N един О и един N един S; където споменатата бициклена хетероциклена

- 172- система е ненаситена или отчасти наситена, като споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-2 R¹⁶;

R във всеки един случай е независимо избран от Н, ОН, хало, CF₃, метил, етил и пропил;

Н, ОН, хало, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, фенил, Сьбалкил, С₂.балкенил, С₂.балкинил,

С₃.₆ циклоалкил, См халоалкил, См халоалкил-окси-,

С1_4 алкилокси-, См алкилтио-, См алкил-С(=О)-,

См алкил-С(=О)ЬГН-, См алкил-ОС(=О)-,

Ci-4 алкил-С(=О)О-, С₃.₆циклоалкил-окси-,

С₃.б циклоалкилметил-окси-;

С].б алкил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR⁴⁶R⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (С_м алкил)СО₂-; и

R⁴¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, CF3, хало, ОН, СО2Н, SO2R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO2, CN, C₂.₄ алкенил, С₂.₄ алкинил, Cj. 3 алкокси, Ci-з халоалкил и Ср₃ алкил;

- 173H, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,

C₂-4 алкенил, C₂-4 алкинил, C1.3 алкокси, Cjj халоалкил,

C3.6 циклоалкил и С1.3 алкил;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF3, -CN, -NO₂, метил, етил, пропил, бутил, метокси, етокси, пропокси и бутокси;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

8. Съединение съгласно претенция 7, където:

X е -СН₂-, -0- или -S-;

R¹ е избран от

Н,

См алкил,

С₂-4 алкенил,

С₂-4 алкинил,

С3.4 циклоалкил,

С]_з алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂.з алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂.з алкинил, заместен с 0-1 R²;

См алкил,

С₂_4 алкенил,

- 174 С₂-4 алкинил,

С3.6 циклоалкил, фенил, заместен с 0-5 R⁴²;

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, 0 и S, заместена с 0-3 R⁴¹;

R^4a е Н;

R^4b е Н;

Н, F, С1, -СН₃, -ОСН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂,

R⁸ е избран от

Н, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,

Ci-4 алкил, C₂-4 алкенил, C₂-4 алкинил, См халоалкил,

См алкокси, (См халоалкил)окси,

С₃-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Сь4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂.4 алкенил, заместен с 0-2 R¹¹,

С₂_4 алкинил, заместен с 0-1 R¹¹,

R¹¹ е избран от

-175Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Ci-4 алкил, C₂_4 алкенил, C₂.₄ алкинил, См халоалкил,

Сj_4 алкокси, (См халоалкил)окси,

Сз-ю циклоалкил, заместен с 0-2 R³³,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³, арил, заместен с 0-5 R^j3 и

Сь4 алкил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂.4 алкенил, заместен с 0-1 R^12a,

С₂.₄ алкинил, заместен с 0-1 R^12a,

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

Сз-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R³³ и

- 176алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща N, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

Ci-4 алкилокси-, С_м алкилтио-, См алкил-С(-О)-,

С]-4 алкил-С(=О)>Ш-, См алкил-ОС(=О)-,

Ci_4 алкил-С(=О)О-, С₃.6 циклоалкил-окси-,

С₃.6 циклоалкилметил-окси-;

- 177С₂-б алкенил, заместен с ОН, метокси, етокси, пропокси, бутокси, -SO₂R⁴⁵, -NR^1SR⁴⁷, NR⁴⁶R⁴⁷C(=O)- или (Cm алкил)СО₂-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN,

C₂_4 алкенил, C₂.4 алкинил, Ci-з алкокси, C1.3 халоалкил и С]_з алкил;

C₂_4 алкенил, C₂_4 алкинил, Ci_₃ алкокси, Ci.₃ халоалкил, C₃_6 циклоалкил и C].₃ алкил;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

9. Съединение съгласно претенция 8, където:

X е -СН₂-, -О- или -S-;

R¹ е избран от Н,

См алкил, заместен с 0-1 R²,

С₂.5 алкенил, заместен с 0-1 R² и

С₂_з алкинил, заместен с 0-1 R²;

- 178R² е C₃.₆ циклоалкил;

R^4a е Η;

R^4b е Η;

*7 Q

R и R във всеки един случай са независимо избрани от Н, F, С1, -СНз, -ОСН₃, -CF₃, -OCF3, -CN и -NO₂;

R⁸ е избран от R¹¹;

метил, заместен с R¹¹;

фенил, заместен с 0-2 R³³;

R¹¹ е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

нафтил-, заместен с 0-3 R³³;

2-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НзСС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НзСОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н₃СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН=СН)-фенил-, заместен с R³³; 2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-(метил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(етил)-фенил-, заместен с R³³;

- 1792-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Р3С)-фенил-, заместен с R³³; 2-(1МС)-фенил-, заместен с R³³; 2-(Н3СО)-фенил-, заместен с R ; 2-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (МС)-фенил-, заместен с R³³;

3-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (МС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3СО)-фенил-, заместен с R³³; 4-(етокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R ; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН₂СН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н₃С)₂СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³;

- 180-

4-(циклобутилокси)-фенил-, заместен с R ; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R³³;

R¹² е избран от фенил-, заместен с 0-5 флуоро;

33 нафтил-, заместен с 0-3 R ;

2-(Н₃ССН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН₂СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОСН₂СН₂)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃ССН(ОМе))-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СОС(=О))-фенил-, заместен с R³³;

2-(НОСН₂СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-((МеОС=О)СН=СН)-фенил-, заместен с R³³;

2-(метил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(етил)-фенил-, заместен с R³³;

2-(изо-пропил)-фенил-, заместен с R ;

2-(Р₃С)-фенил-, заместен с R ;

2-(МС)-фенил-, заместен с R³³;

2-(Н₃СО)-фенил-, заместен с R³³;

2-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

2- (хлоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (КС)-фенил-, заместен с R³³;

- 181 -

3-(НзСО)-фенил-, заместен с R³³;

3-(флуоро)-фенил-, заместен с R ;

3- (хлоро)-фенил-, заместен с R³³;

4- (ЯС)-фенил-, заместен с R³³;

4-(флуоро)-фенил-, заместен с R³³;

Ί О

4-(хлоро)-фенил-, заместен с R ;

4-(Н₃С8)-фенил-, заместен с R³³; 4-(НзСО)-фенил-, заместен с R³³; 4-(етокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(изо-пропокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(изо-бутокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(НзССН₂СН₂С(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)2СНС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН₂СН(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н₃СС(=О))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-((Н3С)₂СНСН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН2СН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(Н3ССН(ОН))-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклопропилокси)-фенил-, заместен с R³³; 4-(циклобутилокси)-фенил~, заместен с R³³; и 4-(циклопентилокси)-фенил-, заместен с R³³;

R¹³ е Н, метил или етил;

алтернативно, R и R са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, избран от пиролил, пиролидинил, имидазолил, пиперидинил, пиперизинил, метилпиперизинил и морфолинил;

алтернативно, R¹² и R¹³, когато са прикачени към N, могат да бъдат комбинирани, образувайки 9- или 10-членна бициклена

- 182 хетероциклена система, съдържаща 1-3 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S; където споменатата бициклена хетероциклена система е избрана от индолил, индолинил, индазолил, бензимидазолил, бензимидазолинил и бензтриазолил; където споменатата бициклена хетероциклена система е заместена с 0-1 R¹⁶;

R¹⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R³³ във всеки един случай е независимо избран от Н, F, С1, -СН₃, -ОСН₃, -CF₃, -OCF₃, -CN и -NO₂.

10. Съединение съгласно претенция 5 с формула (1-Ь):

(i-b) където:

R¹ е избран от водород, метил, етил, н-пропил, н-бутил, втор-бутил, третбутил, н-пентил, н-хексил, 2-пропил, 2-бутил, 2-пентил, 2хексил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 2-метилпентил, 2етилбутил, 3-метилпентил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, 2флуороетил, 2,2-дифлуороетил, 2,2,2-трифлуороетил, 2пропенил, 2-метил-2-пропенил, транс-2-бутенил, 3-метилбутенил, 3-бутенил, транс-2-пентенил, цис-2-пентенил, 4пентенил, 4-метил-З-пентенил, 3,3-дихлоро-2-пропенил, трансЗ-фенил-2-пропенил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклопропилметил, циклобутилметил,

- 183- циклопентилметил, циклохексилметил, -СН=СН₂, -СН₂СН=СН₂, -СН=СН-СН₃, -ОСН, -С^С-СНз и -СН₂-С=СН;

R^4a е Н;

R^4b е Н;

о

R е избран от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенил, метилС(=0)-, етилС(=О)-, пропилС(=О)-, изопропилС(=О)-, бутилС(=О)-, фенилС(=О)-, метилСО₂-, етилСО₂-, пропилСО₂-, изопропилСО₂-, бутилСО₂-, фенилСО₂-, диметиламино-8(=О)-, диетиламино-8(=О)-, дипропиламино-8(=О)-, ди-изопропиламино-8(=О)-, дибутил амино- S (=0)-, дифениламино- S (=0)-, диметиламино-SOr, диетиламино-SCh-, дипропил амино- S 0₂-, ди-изопропиламино- S 0₂-, дибутиламино-S0₂-, дифениламино-S0₂-, диметиламино-С(=О)-, диетиламино-С(=О)-, дипропиламино-С(=О)-, ди-изопропиламино-С(=О)-, дибутиламино-С(=О)-, дифениламино-С(=О)-, 2-хлорофенил, 2-флуорофенил, 2-бромофенил,

- 184-

2-цианофенил, 2-метилфенил, 2-трифлуорометилфенил,

2- метоксифенил, 2-трифлуорометоксифенил,

3- хлорофенил, 3-флуорофенил, 3-бромофенил,

3-цианофенил, 3-метилфенил, 3-етилфенил,

3- трифлуорометилфенил, 3-метоксифенил,

3 -тиометоксифенил,

4- хлорофенил, 4-флуорофенил, 4-бромофенил,

4-цианофенил, 4-метилфенил, 4-етилфенил,

4-трифлуорометилфенил, 4-метоксифенил,

2.3- дихлорофенил, 2,3-дифлуорофенил,

2.3- диметилфенил, 2,3-дитрифлуорометилфенил,

2.4- дихлорофенил, 2,4-дифлуорофенил,

2.4- диметилфенил, 2,4-дитрифлуорометилфенил,

2.5- дихлорофенил, 2,5-дифлуорофенил,

2.5- диметилфенил, 2,5-дитрифлуорометилфенил,

2.6- дихлорофенил, 2,6-дифлуорофенил,

2.6- диметилфенил, 2,6-дитрифлуорометилфенил,

-185-

3.4- дихлорофенил, 3,4-дифлуорофенил,

3.4- диметилфенил, 3,4-Дитрифлуорометилфенил,

3.4- диметоксифенил, 3,4-дигрифлуорометоксифенил,

2.4.6- трихлорофенил, 2,4,6-трифлуорофенил,

2-хлоро-4-СР₃-фенил, 2-флуоро-З-хлоро-фенил,

2-метил-4-метокси-фенил, 2-хлоро-4-СР₃О-фенил,

2,4,5-триметил-фенил, 2-метил-4-хлоро-фенил, метил-С(=0)Р1Н-, етил-С(=О)МН-, пропил-С(=О)1\ГН-, изопропил-С(=С))РШ-, бутил-С(=О)КН-, фенил-С(=0)1<Н-, 4-ацетилфенил, 3-ацетамидофенил, 4-пиридил, 2-фуранил, 2-тиофенил, 2-нафтил;

2-Ме-5-Р-фенил, 2-F-5-Ме-фенил, 2-МеО-5-Р-фенил,

2-Ме-3-С1-фенил, 3-КЮ₂-фенил, 2-МО₂-фенил,

2-С1-3-Ме-фенил, 2-Ме-4-ЕЮ-фенил, 2-Ме-4-Р-фенил,

2-С1-6-Р-фенил, 2-С1-4-(СНР₂)О-фенил,

2.4- диМеО-6-Р-фенил, 2-СР₃-6-Р-фенил,

2-Ме8-фенил, 2,6-диС1-4-МеО-фенил,

2.3.4- триР-фенил, 2,6-диР-4-С1-фенил,

2.3.4.6- тетраР-фенил, 2,3,4,5,6-пентаР-фенил,

2-СР₃-4-ЕЮ-фенил, 2-СР₃-4-1РгО-фенил, 2-СР₃-4-С1-фенил, 2-СР₃-4-Р-фенил, 2-С1-4-ЕЮ-фенил,

- 186-

2-С1-4-1РгО-фенил, 2-ЕМ-МеО-фенил,

2-СНО-4-МеО-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-МеО-фенил,

2-СН₃СН(ОН)-4-Р-фенил, 2-СН₃СН(ОН)-4-С1-фенил,

2-СН₃С(=О)-4-МеО-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-Р-фенил,

2-СН₃С(=О)-4-С1-фенил, 2-СН₃С(=О)-4-Ме-фенил,

2-Н₂С(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₂С(ОМе)-4-МеО-фенил,

2-Н₃ССН₂СН(ОН)-4-МеО-фенил, 2-Н₃ССН₂С(=О)-4-МеОфенил,

2-СН₃ОСН₂СН₂-4-МеО-фенил,

2- Г-4-МеО-фенил, 2-С1-4-Р-фенил, (2-С1-фенил)-СН=СН-, (3-С1-фенил)-СН=СН-, (2,6-диГ-фенил)-СН=СН-, -СН₂СН=СН₂, фенил-СН=СН-, (2-Ме-4-МеО-фенил)-СН=СН-, циклохексил, циклопентил, циклохексилметил, EtCO₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂-, EtCO₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, бензил, 2-Р-бензил, З-F-бензил, 4-Р-бензил,

3- МеО-бензил, 3-ОН-бензил, 2-МеО-бензил,

2-ОН-бензил, 2-МеОС(=О)-3 -МеО-фенил,

2-Ме-4-Офенил, 2-Ме-З-CN-фенил,

2-Ме-4-Ме8-фенил, 2-СР₃-4-СН-фенил,

2-СНО-фенил, 3-СНО-фенил, 2-НОСН₂-фенил,

- 187 3-НОСН₂ -фенил, 3-МеОСН₂ -фенил,

3-Ме₂Р1СН₂-фенил, 3-СЬ1-4-Р-фенил,

2- Ме-4-Н₂14СО-фенил, 2-Ме-4-МеОС(=О)-фенил,

3- Н₂К1СО-4-Р-фенил, 2-Ме₂ХСН₂-4-МеО-фенил-, 2-Ме-4-СН₃С(=О)-фенил, фенил-S-, Me₂N-,

1-пиролидинил, фенил-ΝΗ-, бензил-ΝΗ-, (1 -нафтил)-ΝΗ-, (2-нафтил)-ЯН-, (2-[1,1'-бифенил])-КН-, (3-[1,1'-бифенил])-МН-, (4-[1,1'-бифенил])-КН-, (2-Р-фенил)-Ь1Н-, (2-С1-фенил)-ИН-, (2-СР₃-фенил)-КН-, (2-СН₃-фенил)-РШ-, (2-ОМе-фенил)-Р1Н-, (2-СИ-фенил)-ЬШ-, (2-ОСР₃-фенил)-РШ-, (2-8Ме-фенил)-ИН-, (З-Р-фенил)-МН-, (3-С1-фенил)-Р1Н-, (3- СР₃-фенил)-Ь[Н-, (З-СНз-фенил)-МН-, (З-ОМе-фенил)-ЬШ-, (З-СК-фенил)-ЬШ-, (З-ОСРз-фенил)-ЬШ-, (3-8Ме-фенил)-МН-, (4-Р-фенил)-КН-, (4-С1-фенил)-Р1Н-, © (4-СР₃-фенил)-МН-, (4-СН₃-фенил)-1ЧН-, (4-ОМе-фенил)-Р1Н-, (4-ΟΝ-φβΗΗπ)-ΝΗ-, (4-ОСР₃-фенил)-Р1Н-, (4-8Ме-фенил)-КН-, (2,3-диС1-фенил)-МН-, (2,4-диС1-фенил)-МН-, (2,5-диС1-фенил)-НН-, (2,6-диС1-фенил)-МН-, (3,4-диС1-фенил)-Ь1Н-, (3,5-диС1-фенил)-КН-, (2,3-диР-фенил)-Ь[Н-, (2,4-диР-фенил)-КН-, (2,5-диР-фенил)-КН-, (2,6-диР-фенил)-ЬШ-, (3,4-диР-фенил)-КР1-, (3,5-диР-фенил)-ΝΗ-,

4»

- 188(2,3-диСН₃-фенил)-№Н-, (2,4-диСН₃-фенил)-КН-, (2,5-диСН₃-фенил)-1ЧН-, (2,6-диСН₃-фенил)-К^тН-, (3,4-диСН₃-фенил)-МН-, (3,5-диСН₃-фенил)-КН-, (2,3-диСР₃-фенил)-№Н-, (2,4-диСР₃-фенил)-КН-, (2,5-диСГ₃-фенил)-№Н-, (2,6-диСР₃-фенил)-МН-, (3,4-диСР₃-фенил)-НН-, (3,5-диСР₃-фенил)-ЬШ-, (2,3-ДиОМе-фенил)-ЯН-, (2,4-диоМе-фенил)-Ь1Н-, (2,5-диОМе-фенил)-КН-, (2,6-диОМе-фенил)-МН-, (3,4-диОМе-фенил)-ХН-, (3,5-диОМе-фенил)-КН-, (2-Г-3-С1-фенил)-1*1Н-, (2-Р-4-С1-фенил)-ЬШ-, (2-Р-5-С1-фенил)-№-, (2-Р-6-С1-фенил)-КН-, (2-Р-3-СН₃-фенил)-Ь1Н-, (2-F-4-CH₃ -фенил)-КН-, (2-Р-5-СН₃-фенил)-НН-, (2-Р-6-СН₃-фенил)-КН-, (2-F-3-CF₃^eHwi)-NH-, (2-Р-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-F-5-CF₃^eHWi)-NH-, (2-Р-6-СР₃-фенил)-НН-, (2-Р-3-ОМе-фенил)-КН-, (2-Р-4-ОМе-фенил)-ХН-, (2-Р-5-ОМе-фенил)-МН-, (2-Р-6-ОМе-фенил)^Н-, (2-С1-3-Р-фенил)-КН-, (2-α-4-Ρ-φβΗΗπ)-ΝΗ-, (2-С1-5-Р-фенил)-НН-, (2-С1-6-Р-фенил)-КН-, (2-С1-3-СН₃-фенил)-МН-, (2-С1-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-С1-5-СН₃-фенил)-НН-, (2-С1-6-СН₃-фенил)-КН-, (2-С1-3-СР₃-фенил)-КН-, (2-С1-4-СР₃-фенил)-*[Н-, (2-С1-5-СР₃-фенил)-НН-, (2-С1-6-СР₃-фенил)-МН-, (2-С1-3-ОМе-фенил)-МН-, (2-С1-4-ОМе-фенил)-МН-, (2-С1-5-ОМе-фенил)-КН-, (2-С1-6-ОМе-фенил)-Р1Н-, (2-СН₃-3-Р-фенил)-КН-, (2-СН₃-4-Р-фенил)-КН-, (2-СН₃-5-Р-фенил)-КН-, (2-СН₃-6-Р-фенил)-КН-,

- 189- (2-СН₃-3-С1-фенил)-КН-, (2-СН₃-4-С1-фенил)-КН-, (2-СН₃-5-С1-фенил)-1ЧН-, (2-СН₃-6-С1-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-СР₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-СР₃-фенил)-НН-, (2-СН₃-6-СР₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-3-ОМе-фенил)-14Н-, (2-СН₃-4-ОМе-фенил)-ХН-, (2-СН₃-5-ОМе-фенил)-1ЧН-, (2-СН₃-6-ОМе-фенил)-РШ-, (2-CF₃-3-F^eHiui)-NH-, (2-СР₃-4-Р-фенил)-ЬШ-, (2-СР₃-5-Р-фенил)-ЬШ-, (2-CF₃-6-F^einui)-NH-, (2-СР₃-3-С1-фенил)-1<Н-, (2-СР₃-4-С1-фенил)-МН-, (2-СР₃-5-С1-фенил)-РШ-, (2-СР₃-6-С1-фенил)-КН-, (2-СР₃-3-СН₃-фенил)-ЬШ-, (2-СР₃-4-СН₃-фенил)-МН-, (2-СН₃-5-СР₃-фенил)-№Н-, (2-СР₃-6-СН₃-фенил)-ХН-, (2-СР₃-3-ОМе-фенил)-МН-, (2-СР₃-4-ОМе-фенил)-К-, (2-СР₃-5-ОМе-фенил)-Р1Н-, (2-СР₃-6-ОМе-фенил)-№-, (2-ОМе-3-Р-фенил)->1Н-, (2-ОМе-4-Р-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-6-Р-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-С1-фенил)-КН-, (2-ОМе-4-С1-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-С1-фенил)-ЬШ-, (2-ОМе-6-С1-фенил)-ИН-, (2-ОМе-3-СН₃-фенил)-14Н-, (2-ОМе-4-СН₃-фенил)-КН-, (2-ОМе-5-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-6-СН₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-3-СР₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-4-СР₃-фенил)-МН-, (2-ОМе-5-СР₃-фенил)-№Н-, (2-ОМе-6-СР₃-фенил)-МН(3-СР₃-4-С1-фенил)-№Н-, (3-СР₃-4-С(О)СН₃-фенил)-КН-, (2,3,5-триС1-фенил)-Ъ1Н-, (3-СН₃-4-СО₂Ме-фенил)-ЬШ- и (3-СНО-4-ОМе-фенил)-РШ-.

11. Съединение с формула (I):

-i- или негов стереоизомер или фармацевтично приемлива сол, където: R¹ е избран от

С1-6 алкил, заместен със Z,

С₂.6 алкинил, заместен със Z,

5-6-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, включваща N, О и S, като споменатата хетероциклена пръстенна система е заместена със Z;

С]-б алкил, заместен с 0-2 R²,

С₂.б алкенил, заместен с 0-2 R²,

С₂.6 алкинил, заместен с 0-2 R², ^w арил, заместен с 0-2 R² и

Z е избран от Н,

-CH(OH)R²,

-С(етилендиокси^²,

-OR²,

- 191 -SR²,

-nr²r³,

-C(O)R²,

-C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R²,

-C(O)OR²,

-OC(O)R²,

-CH(=NR⁴)NR²R³,

-NHC(=NR⁴)NR²R³,

-S(O)R²,

-S(O)₂R²,

-S(O)₂NR²R³ и -NR³S(O)₂R²;

См алкил,

С₂.4 алкенил,

С₂-4 алкинил,

Сз-6 циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R⁴²;

R³ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, С₂.4 алкенил, С₂.4 алкинил и См алкокси;

-192R^4a е H или Ci-4 алкил;

R^4b е Η;

R⁵ е Н или С1_4 алкил;

R⁶ е Н или С].₄ алкил;

I •ww където:

X е връзка, -СН₂-, -0-, -S-, -S(=0)-, S(=0)₂-, -NR¹⁰-, -СН2СН2-, -ОСН2-, -SCH2-, -СН2О-, -CH2S-, -CH2NR¹⁰-, -NR^1oCH2-, -NHC(=O)- или -C(=0)NH-; и n е 1 или 2;

Н, хало, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -N0₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,

С]-8 алкил, С₂.₈ алкенил, С₂.₈ алкинил, См халоалкил,

Ci-8 алкокси, (См халоалкил)окси,

Ci_4 алкил, заместен с 0-2 R¹¹,

Сз-ιο карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R , арил, заместен с 0-5 R³³,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, състояща се от 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R³¹;

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

- 193S(O)NR¹²R¹³, S(O)2NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)2R¹²,

NR¹²C(O)R¹⁵, NR^I2C(O)OR¹⁵, NR^,2S(O)₂R¹⁵ и

NR^,2C(O)NHR¹⁵;

R¹¹ е избран от

Н, хало, -CF₃, -CN, -NO₂,

Cj-8 алкил, C₂-8 алкенил, C₂.₈ алкинил, Cj.₄ халоалкил,

Cj-8 алкокси, С₃.ю циклоалкил,

5-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, 11 заместена с 0-3 R ,

OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, С(О)Н, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,

NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,

CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹²,

См алкил,

С₂.₄ алкенил,

С₂.₄ алкинил,

С₃.₆ циклоалкил, арил, заместен с 0-5 R³³;

С₃-ю карбоциклен остатък, заместен с 0-3 R и

- 194-

1 2

алтернативно, R¹² и R¹³ са свързани, образувайки 5- или 6-членен пръстен, евентуално заместен с -0- или -N(R¹⁴)-;

R¹⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н и С1-4 алкил;

Н, ОН, хало, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, метил, етил и пропил;

Н, ОН,хало, ON, N0₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,

С]-з алкил, С₂.₃ алкенил, С₂.₃ алкинил, С₃.₅ циклоалкил, Сь₃халоалкил, С].₃ халоалкил-окси-, Ομ₃ алкилокси-, Сь₃алкилтио-, Ci.₃ алкил-С(=О)- и Ci.₃ алкил-С(=О)№-;

Н, CF₃, хало, OH, СО₂Н, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, N0₂, CN, =0,

C₂.₈ алкенил, C₂.g алкинил, См алкокси, С1-4 халоалкил

С1_4 алкил, заместен с 0-1 R⁴³, арил, заместен с 0-3 R⁴² и

С₃.₆ циклоалкил,

- 1955-10-членна хетероциклена пръстенна система, съдържаща 1-4 хетероатома, избрани от групата, включваща Ν, О и S, заместена с 0-3 R⁴⁴.

R⁴³ е С₃.₆ циклоалкил или арил, заместен с 0-3 R⁴⁴;

R⁴⁴ във всеки един случай е независимо избран от Н, хало, -ОН, NR⁴⁶R⁴⁷, СО2Н, SO2R⁴⁵, -CF3, -OCF₃, -CN, -NO₂, Cm алкил и Сь4 алкокси;

R⁴⁵ е Ci_4 алкил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(Cm алкил), -SO₂(Cm алкил), -8О₂(фенил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)(См алкил) и -С(=О)Н; и

R⁴⁸ във всеки един случай е независимо избран от Н, См алкил, -C(=O)NH(C].₄ алкил), -С(=О)О(См алкил), -С(=О)( См алкил) и -С(=О)Н;

при условие, че когато R⁵ е Н или См алкил; и R⁶ е Н или См алкил; тогава R¹ не е Cj.6 алкил.

12. Съединение съгласно претенция 11, където:

R¹ е избран от етил, заместен със Z, пропил, заместен със Z, бутил, заместен със Z, пропенил, заместен със Z, бутенил, заместен със Z, етил, заместен с R², пропил, заместен с R², бутил, заместен с R²,

- 196пропенил, заместен с R² и бутенил, заместен с R²;

Z е избран от Н, -CH(OH)R², -OR², -SR², -nr²r³, -C(O)R², ® -C(O)NR²R³,

-NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)2R², -S(O)2NR²R³ и -NR³S(O)₂R²;

R във всеки един случай е независимо избран от фенил, заместен с 0-3 R⁴²; нафтил, заместен с 0-3 R⁴²;

® циклопропил, заместен с 0-3 R⁴¹;

циклобутил, заместен с 0-3 R⁴¹; циклопентил, заместен с 0-3 R⁴¹; циклохексил, заместен с 0-3 R⁴¹; пиридил, заместен с 0-3 R⁴¹; индолил, заместен с 0-3 R⁴¹; индолинил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензимидазолил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензотриазолил, заместен с 0-3 R⁴¹;

- 197- бензотиенил, заместен с 0-3 R⁴¹; бензофуранил, заместен с 0-3 R⁴¹; фталимид-1-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; инден-2-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; 2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил, заместен с 0-3 R⁴¹; индазолил, заместен с 0-3 R⁴¹;

тетрахидрохинолинил, заместен с 0-3 R⁴¹; и тетрахидро-изохинолинил, заместен с 0-3 R⁴¹;

R⁵ е Н или Ci-4 алкил;

R⁶ е Н или Сь4 алкил;

където:

X е -СН₂-, -О- или -S-; и η е 1;

R⁷, R⁸ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от Н, F, С1, метил, етил, метокси, -CF₃ и -OCF₃;

- 198R⁴¹ във всеки един случай е независимо избран от Н, F, Cl, Вг, ОН, CF₃, NO₂, CN, =0, метил, етил, пропил, бутил, метокси и етокси;

R⁴⁵ е метил, етил, пропил или бутил;

R⁴⁷ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, нпропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, -C(=O)NH(MeTiui), -C(=O)NH(eran), -8О₂(метил), -8О₂(етил), -8О₂(фенил), -С(=О)О(метил), -С(=О)О(етил), -С(=О)(метил), -С(=О)(етил) и -С(=О)Н;

R⁴⁸ във всеки един случай е независимо избран от Н, метил, етил, нпропил, изо-пропил, -C(=O)NH(MeTHn), -C(=O)NH(eTHn), -С(=О)О(метил), -С(=О)О(етил), -С(=О)(метил), -С(=О)(етил) и -С(=О)Н.

13. Съединение съгласно претенция 11, където:

R¹ е избран от

-(СН₂)₃С(=О)(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-бромо-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(4-метил-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-метокси-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(4-(3,4-дихлоро-фенил)фенил), -(СН₂)₃С(=О)(3-метил-4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2,3-диметокси-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(фенил),

- 199 -(СН₂)зС(=О)(4-хлоро-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(3-метил-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-трет-бутил-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(3,4-дифлуоро-фенил), -(СН₂)зС(=О)(2-метокси-5-флуоро-фенил), -(СН₂)зС(=О)(4-флу оро-1 -нафтил), -(СН₂)₃С(=О)(бензил),

-(СН₂)₃С(=О)(4-пиридил), • -(СН₂)₃С(=О)(3-пиридил),

-(СН₂)₃СН(ОН)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃СН(ОН)(4-пиридил), -(СН₂)зСН(ОН)(2, З-дим етокси-фенил), -(СН₂)з S (3 -флуоро-фенил), -(СН₂)₃8(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)з8(=О)(4-флуоро-фенил),

-(CH₂)₃SO₂(3-флуоро-фенил), -(СН₂)₃8О₂(4-флуоро-фенил),

С -(СН₂)₃О(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₃О(фенил),

-(СН₂)₃О(3-пиридил), -(СН₂)₃О(4-пиридил), -(СН₂)зО(2-Ь1Н₂-фенил), -(СН₂)₃О(2-КН₂-5-Р-фенил), -(СН₂)₃О(2-ЬШ₂-4-Р-фенил) -(СН₂)зО(2-МН₂-3-Р-фенил) -(СН₂)зО(2-КН₂-4-С1-фенил),

-200-(СН₂)₃О(2-МН₂-4-ОН-фенил),

-(СН₂)₃О(2-МН₂-4-Вг-фенил), -(СН₂)₃О(2^НС(=О)Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₃О(2-КНС(=О)Ме-фенил),

-(СН₂)₃>1Н(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃М(метил)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₃СО₂(етил), -(СН₂)₃С(=О)Я(метил)(метокси), ® -(СН₂)₃С(=О)МН(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₂МНС(=О)(фенил), -(СН₂)₂КМеС(=О)(фенил), -(СН₂)₂ХНС(=О)(2-флуоро-фенил), -(СН₂)₂КМеС(=О)(2-флуоро-фенил), -(СН₂)^НС(=О)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂НМеС(=О)(4-флуоро-фенил), -(СН₂)₂ННС(=О)(2,4-дифлуоро-фенил), -(СН₂)₂ХМеС(=О)(2,4-дифлуоро-фенил), © -(СН₂)₃(3-индолил),

-(СН₂)₃( 1 -метил-3 -индолил),

-(СН₂)₃(1-индолил),

-(СН₂)₃( 1 -индолинил),

-(СН₂)з( 1 -бензимидазолил),

-(СН₂)з( 1 Η-1,2,3 -бензотриазол-1 -ил),

-(СН₂)₃( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-2-ил),

-(СН₂)₂( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-1 -ил),

-(СН₂)₂( 1 Η-1,2,3-бензотриазол-2-ил),

-201 -(СН₂)₃(3,4 дихидро-1 (2Н)-хинолинил),

-(СН₂)₂С(=О)(4-флуоро-фенил),

-(СН₂)₂С(=О)КН(4-флуоро-фенил),

-СН₂СН₂(3 -индолил),

-СН₂СН₂( 1 -фталимидил), -(СН₂)₄С(=О)Н(метил)(метокси), -(СН₂)₄СО₂(етил),

-(СН₂)₄С(=О)(фенил),

Ф -(СН₂)₄(циклохексил),

-(СН₂)₃СН(фенил)₂,

-СН₂СН₂СН=С(фенил)₂,

-СН₂СН₂СН=СМе(4-Р-фенил),

-(СН₂)₃СН(4-флуоро-фенил)₂, -СН₂СН₂СН=С(4-флуоро-фенил)₂, -(СН₂)₂(2,3-дихидро-1Н-инден-2-ил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Р1Н₂-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Ь[Н₂-5-Р-фенил),

С -(СН₂)₃С(=О)(2-№₂-4-Р-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(2-МН₂-3-Р-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(2-КН₂-4-С1-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(2-РШ₂-4-ОН-фенил),

-(СН₂)₃С(=О)(2-НН₂-4-Вг-фенил), -(СН₂)₃( 1 Н-индазол-З-ил), -(СН₂)₃(5-Г-1Н-индазол-3-ил), -(CH₂)₃(7-F-1 Н-индазол-З-ил), -(СН₂)₃(6-С1-1 Н-индазол-З-ил),

-202-(СНг)з(б -Вг-1Н-индазол-3-ил),

-(СН₂)₃С(=О)(2^НМе-фенил),

-(СН₂)₃( 1 -бензотиен-3 -ил),

-(CH₂)₃(6-F-1 Н-индол-1-ил),

-(CH₂)₃(5-F-1 Н-индол-1 -ил),

-(CH₂)₃(6-F-2,3 -дихидро-1 Н-индол-1 -ил),

-(CH₂)₃(5-F-2,3 -дихидро-1 Н-индол-1 -ил),

-(СН₂)з(5 -F-1 Н-индол-3 -ил), -(СН₂)₃(9Н-пурин-9-ил), -(СН₂)₃(7Н-пурин-7-ил),

-(CH₂)₃(6-F -1 Н-индазол-3 -ил),

-(CH₂)₃C(4))(2-NHSO₂Me-4-F^emui), -(СН₂)₃С(=О)(2-МНС(=О)Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-МНС(=О)Ме-фенил), -(СН₂)₃С(Ч))(2-ННСО₂ЕМ-Р-фенил), © -(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F^eHiM),

-(СН₂)₃С(=О)(2-МНСНО-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-ОН-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-Ме8-4-Р-фенил), -(СН₂)₃С(=О)(2-НН8О₂Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)СО₂Ме,

-(СН₂)₂С(Ме)СН(ОН)(4-Р-фенил)₂,

-(СН₂)₂С(Ме)СН(ОН)(4-С1-фенил)₂,

-(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(4-Р-фенил),

-203 -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(2-МеО-4-Р-фенил),

-(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(3-Ме-4-Р-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)(2-Ме-фенил), -(СН₂)₂С(Ме)С(=О)фенил, ; и

R^4a е Н;

R^4b е Н;

R⁵ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

R⁶ е Н, метил, етил, пропил или бутил;

-204където:

X е -СН₂-, -О- или -S-; и η е 1;

R⁷, R⁸ и R⁹ във всеки един случай са независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси, трифлуорометокси, фенил, бензил,

НС(=О)-, метилС(=О)-, етилС(=О)-, пропилС(=О)-, изопропилС(=О)-, н-бутилС(=О)-, изобутилС(=О)-, втор-бутилС(=О)-, трет-бутилС(=О)-, фенилС(=О)-, метилС(=О)1\[Н-, етилС(=О)МН-, пропилС(=О)Ь1Н-, изопропилС(=О)МН-, н-бутилС(=О)МН-, изобутилС(=О)]\[Н-, втор-бутилС(=С))МН-, трет-бутилС(=О)1ЯН-, фенилС(=О)МН-, метиламино-, етиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, н-бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, фениламино-, при условие, че два от заместителите R⁷, R⁸ и R⁹, са независимо избрани от водород, флуоро, хлоро, бромо, циано, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, нитро, трифлуорометил, метокси, етокси, изопропокси и трифлуорометокси.

14. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или негова фармацевтично приемлива сол.

15. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител и терапевтично

- 205 - ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 11,12 или 13 или негова фармацевтично приемлива сол.

16. Използване на съединенията съгласно претенции 1-10 или техни фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение на човек, страдащ от разстройство, свързано с модулация на 5НТ2С рецептора, което се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или негова фармацевтично приемлива сол.

17. Използване съгласно претенция 16 за лечение на човек, страдащ от разстройство, свързано с модулация на 5НТ2С рецептора, където съединението е агонист на 5НТ2С.

18. Използване на съединенията съгласно претенции 11, 12 или 13 или техни фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение на човек, страдащ от разстройство, свързано с модулация на 5НТ2А рецептора, което се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 11, 12 или 13 или негова фармацевтично приемлива сол.

19. Използване съгласно претенция 18 за лечение на човек, страдащ от разстройство, свързано с модулация на 5НТ2А рецептора, където съединението е антагонист на 5НТ2А.

20. Използване на съединенията съгласно претенции 1-10 или техни фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение на затлъстяване, което се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 или негова фармацевтично приемлива сол.

-206-

21. Използване на съединенията съгласно претенции 11, 12 или 13 или техни фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение на шизофрения, което се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 11, 12 или 13 или негова фармацевтично приемлива сол.

22. Използване на съединенията съгласно претенции 11, 12 или 13 или техни фармацевтично приемливи соли за производство на медикамент за лечение на депресия, което се състои в прилагане на пациент, нуждаещ се от такова лечение, на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно една от претенции 11,12 или 13 или негова фармацевтично приемлива сол.