CN1505631A - 作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的吡嗪并喹喔啉衍生物 - Google Patents

作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的吡嗪并喹喔啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及由结构式(I)和(Ia)代表的新型化合物或其药学上可接受的盐，其中定义了R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n和X。本发明还涉及含这些新型化合物作为活性成分的药物制剂及所述新型化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明化合物为5－羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防中枢神经系统疾病，这些疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍。

Description

作为5-羟色胺受体激动剂和拮抗剂的取代的吡嗪并喹喔啉衍生物
                        发明领域
本发明涉及由结构式(I)和(Ia)代表的新型化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0182270400671
其中R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n和X如本文所描述。本发明还涉及含这些新型化合物作为活性成分的药物制剂及所述新型化合物和它们的制剂在治疗某些疾病中的用途。本发明化合物为5-羟色胺激动剂和拮抗剂，可用于控制或预防中枢神经系统疾病，这些疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍。
                      发明背景技术
5-HT2受体调节作用和各种疾病及疗法之间存在重要的关系。迄今为止，已鉴定出5-HT2受体种类的三种亚类，即5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C。在20世纪90年代初期之前，5-HT2C和5-HT2A受体分别被称为5-HT1C和5-HT2。
5-HT2受体的选择性或非选择性激动机理或拮抗机理已被用于治疗各种中枢神经系统(CNS)疾病。具有对5-HT2受体亲和力的配体已显示具有多种生理和行为作用(Trends in Pharmacological Sciences，11，181，1990)。最近，5-羟色胺的活性对抗抑郁药作用模式的有益作用已被证实。增加5-羟色胺在CNS中的总体基础水平的化合物已被成功地开发为抗抑郁药。5-羟色胺选择性再吸收抑制剂(SSRI)通过增加存在于神经突触中的5-羟色胺的量而发挥作用。然而，这些新发现的治疗方法同样具有副作用，并且深受延迟发生作用之害(Leonard，J.Clin.Psychiatry，54(增刊)，3，1993)。由于各种SSRI的作用机制，它们影响许多5-羟色胺受体亚型的活性。5-羟色胺受体家族的这种非特异性调节作用很可能对副作用的分布模式起重要作用。此外，这些化合物往往对许多5-羟色胺受体以及大量的其它单胺神经递质和有害受体具有高亲和力。除去一些受体的交叉反应性将可用于具有改进的副作用分布模式的有效的治疗配体的检测以及可能的开发。
有大量的证据支持选择性5-HT2受体配体在许多疾病治疗中的作用。5-HT2受体的调节与精神分裂症和精神病的治疗有关(Ugedo，L.等人，Psychopharmacology，98，45，1989)。情绪、行为和幻觉发生可受边缘系统和大脑皮层中的5-HT2受体的影响。下丘脑中的5-HT2受体调节可影响食欲、温度调节、睡眠、性行为、运动活力和神经内分泌的功能(Hartig，P.等人，Annals New York Academy of Science，149，159)。还有证据显示5-HT2受体调节大鼠的活动减退，影响其进食并调节阴茎的勃起(Pyschopharmacology，101，57，1990)。
显示对5-HT2B受体选择性的化合物用于治疗诸如胃窦电活动亢进、与过敏性肠道疾病有关的活动过强、便秘、消化不良和其它末梢介导的疾病。
已显示5-HT2A拮抗剂在治疗精神分裂症、焦虑、抑郁和偏头痛的有效性(Koek，W.，Neuroscience and Behavioral reviews，16，95，1996)。除了有益的抗精神病作用外，典型的精神安定剂常常是引起急性锥体束外的副作用和神经内分泌紊乱的原因。这些化合物通常具有明显的多巴胺D2受体亲和力(以及其他的有害受体亲和力)，这种亲和力往往与锥体外的症状和迟发性运动障碍有关，因而降低了它们作为精神分裂症及相关疾病的一线治疗药物的效果。具有良好选择性模式的化合物显示将可能改进对CNS疾病的治疗。
美国专利3,914,421、4,013,652、4,115,577、4,183,936和4,238,607公开了下式的吡啶并吡咯并苯并杂环：
Figure A0182270400691
其中X为O、S、S(＝O)或SO2；n为0或1；R1为各种碳取代基；Z为H、甲基或氯基单取代基。
美国专利4,219,550公开了下式的吡啶并吡咯并苯并杂环：
其中X为O或S；R1为C1-4烷基或环丙基；R2为H、CH3、OCH3、Cl、Br、F或CF3；并且(A)为-CH2-、-CH(CH3)-或-CH2CH2-。
欧洲专利申请EP 473,550 A1公开了下式的吲哚并萘啶：
Figure A0182270400693
其中X和Y为H或简单的环，R1为H、烷基、烷基羰基烷基、芳基羰基烷基、芳烷基，或单或二取代的氨基甲酰基烷基；R3、R4和R5为H、卤素、烷基、烷氧基、烷硫基或三氟甲基。
PCT国际专利申请WO 00/35922公开了下式的四氢-1H-吡嗪并(1，2-A-喹喔啉-5(6H)酮：
Figure A0182270400701
作为5HT2C激动剂；其中X为CR5R6或羰基；R为H或烷基；R′为H、烷基、酰基或芳酰基；并且R1、R2、R3和R4独立为H、烷基、烷氧基、卤素、三氟烷基、氰基、烷基磺酰氨基、烷基酰氨基、氨基、烷氨基、二烷氨基、三氟烷氧基、酰基或芳酰基。
上述文献中没有一件提出或公开了本发明的各种化合物。
仍需要发现新的可用作5-羟色胺的激动剂和拮抗剂的化合物，这类化合物可用于控制或预防各种中枢神经系统疾病。为此，本发明公开了新型的具有低分子量的化合物，这类化合物可用作5-羟色胺的激动剂和拮抗剂，并提供了良好的体外功效。
                      发明概述
本发明的一个目的是提供新型的可用作5-HT2受体，更具体为5-HT2A和5-HT2C受体的化合物，或其药学上可接受的盐或前药。
本发明的另一个目的是提供包含药学上可接受载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受盐或前药的药物组合物。
本发明再一个目的是提供治疗中枢神经系统疾病，包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的至少一种本发明化合物或其药学上可接受盐或前药。更具体地讲，本发明提供了一种治疗肥胖症、焦虑症、抑郁症或精神分裂症的方法。
这些和其它目的通过以下的详细描述将变得显而易见，它们基于本发明人发现式(I)的化合物或其药学上可接受盐或前药可作为5-HT2受体有效的激动剂或拮抗剂而得以实现：
Figure A0182270400711
其中R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8，和R9如下定义。
                实施方案的详细描述
因此，本发明的第一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，或其立体异构体或药学上可接受盐：
Figure A0182270400712
其中：
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被Z取代的C1-6烷基，
被Z取代的C2-6链烯基，
被Z取代的C2-6炔基，
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被Y取代的C1-3烷基，
被Y取代的C2-3链烯基，
被Y取代的C2-3炔基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
Y选自
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，
被-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被-(C1-3烷基)-Z取代；
Z选自
H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
卤基，
C1-3卤代烷基，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的芳基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R3每次出现时独立选自
H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基和C1-4烷氧基；或者，R2和R3结合在一起形成任选被-O-或-N(R4)-取代的5或6元环；
R4每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成具有下式的稠合杂环：
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR10-、-NR10CH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；和n为1或2；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12(SO)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H，
被0-2R10A取代的C1-4烷基，
被0-2R10A取代的C2-4链烯基，
被0-1R10A取代的C2-4炔基，和
C1-4烷氧基；
R10A选自
C1-4烷氧基，
被0-3R33取代的C3-6碳环残基，
被0-3R33取代的苯基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R44取代；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R15每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；条件是当R5为H或C1-4烷基；R6为H或C1-4烷基时；R7、R8和R9中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
[2]本发明的另一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，其中：
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
R2每次出现时独立选自
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
R7选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、NR12R13，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被R11取代的甲基；
被0-3R33取代的C3-6碳环残基；和被0-5R33取代的芳基；
R8选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、NR12R13，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被R11取代的甲基；
被0-3R33取代的C3-6碳环残基；和被0-5R33取代的芳基；
R9选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基和(C1-4卤代烷基)氧基，
R11为被0-5R33取代的芳基，
R12为被0-5R33取代的芳基，
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R16每次出现时独立选自H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、
NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；条件是R7或R8中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
[3]本发明的再一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，其中：
R1选自H，
被0-1R2取代的C1-5烷基，
被0-1R2取代的C2-5链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2为C3-6环烷基；
R4a为H；
R4b为H；
R7选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、NR12R13、R11；
被R11取代的甲基；和
被0-2R33取代的苯基；
R8选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、NR12R13、R11；
被R11取代的甲基；和
被0-2R33取代的苯基；
R9选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
R11选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R12选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R13为H、甲基或乙基；
或者，R12和R13结合在一起形成选自吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基和吗啉基的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R15为H，甲基、乙基、丙基或丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和
R33每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
条件是R7或R8中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
[4]本发明的另一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，其中：
R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-丁烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；
R8选自
2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、
2-氰基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、
2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、
3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、
3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、
3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、
3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、
3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、
3-硫代甲氧基苯基、
4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、
4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、
4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、
4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、
4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、
4-硫代甲氧基苯基、
2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、
2，3-二甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、
2，3-二甲氧基苯基、2，3-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、
2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、
2，4-二甲氧基苯基、2，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、
2，5-二甲基苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、
2，5-二甲氧基苯基、2，5-二(三氟甲氧基)苯基、
2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、
2，6-二甲基苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、
2，6-二甲氧基苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、
3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、
3，4-二甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、
3，4-二甲氧基苯基、3，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、
2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、
2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三(三氟甲氧基)苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、
2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O-苯基、
2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、
4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-萘基；
2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、
2-Me-3-Cl-苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、
2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO-苯基、2-Me-4-F-苯基、
2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、
2，4-二甲氧基-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、
2-MeS-苯基、2，6-二氯-4-MeO-苯基、
2，3，4-三氟-苯基、2，6-二氟-4-Cl-苯基、
2，3，4，6-四氟-苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、
2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、
2-CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、
2-Cl-4-iPrO-苯基、2-Et-4-MeO-苯基、
2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH3CH(OH)-4-MeO-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-F-苯基、2-CH3CH(OH)-4-Cl-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-Me-苯基、2-CH3CH(OMe)-4-MeO-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-MeO-苯基、2-CH3C(＝O)-4-F-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-Cl-苯基、2-CH3C(＝O)-4-Me-苯基、
2-H2C(OH)-4-MeO-苯基、2-H2C(OMe)-4-MeO-苯基、
2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-苯基、2-H3CCH2C(＝O)-4-MeO-苯基、
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-苯基、
(Z)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(Z)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
2-CH3OCH2CH2-4-MeO-苯基、
2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、
环己基、环戊基、环己基甲基、
苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、
3-MeO-苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、
2-OH-苄基、2-MeOC(＝O)-3-MeO-苯基、
2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、
2-Me-4-MeS-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
2-CHO-苯基、3-CHO-苯基、2-HOCH2-苯基、
3-HOCH2-苯基、3-MeOCH2-苯基、
3-Me2NCH2-苯基、3-CN-4-F-苯基、
2-Me-4-H2NCO-苯基、2-Me-4-MeOC(＝O)-苯基、
3-H2NCO-4-F-苯基、2-Me2NCH2-4-MeO-苯基-、
2-Me-4-CH3C(＝O)-苯基、
苯基-NH-、(1-萘基)-NH-、
(2-萘基)-NH-、(2-[1，1′-联苯基])-NH-、
(3-[1，1′-联苯基])-NH-、(4-[1，1′-联苯基])-NH-、
(2-F-苯基)-NH-、(2-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-苯基)-NH-、(2-CN-苯基)-NH-、
(2-OCF3-苯基)-NH-、(2-SMe-苯基)-NH-、
(3-F-苯基)-NH-、(3-Cl-苯基)-NH-、
(3-CF3-苯基)-NH-、(3-CH3-苯基)-NH-、
(3-OMe-苯基)-NH-、(3-CN-苯基)-NH-、
(3-OCF3-苯基)-NH-、(3-SMe-苯基)-NH-、
(4-F-苯基)-NH-、(4-Cl-苯基)-NH-、
(4-CF3-苯基)-NH-、(4-CH3-苯基)-NH-、
(4-OMe-苯基)-NH-、(4-CN-苯基)-NH-、
(4-OCF3-苯基)-NH-、(4-SMe-苯基)-NH-、
(2，3-二氯-苯基)-NH-、(2，4-二氯-苯基)-NH-、
(2，5-二氯-苯基)-NH-、(2，6-二氯-苯基)-NH-、
(3，4-二氯-苯基)-NH-、(3，5-二氯-苯基)-NH-、
(2，3-二氟-苯基)-NH-、(2，4-二氟-苯基)-NH-、
(2，5-二氟-苯基)-NH-、(2，6-二氟-苯基)-NH-、
(3，4-二氟-苯基)-NH-、(3，5-二氟-苯基)-NH-、
(2，3-二甲基-苯基)-NH-、(2，4-二甲基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲基-苯基)-NH-、(2，6-二甲基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲基-苯基)-NH-、(3，5-二甲基-苯基)-NH-、
(2，3-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，6-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(3，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，3-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，4-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，6-二甲氧基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲氧基-苯基)-NH-、(3，5-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2-F-3-Cl-苯基)-NH-、(2-F-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-5-Cl-苯基)-NH-、(2-F-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-3-CH3-苯基)-NH-、(2-F-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CH3-苯基)-NH-、(2-F-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-3-CF3-苯基)-NH-、(2-F-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CF3-苯基)-NH-、(2-F-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-3-OMe-苯基)-NH-、(2-F-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-F-5-OMe-苯基)-NH-、(2-F-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-F-苯基)-NH-、(2-Cl-4-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-F-苯基)-NH-、(2-Cl-6-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-F-苯基)-NH-、(2-CH3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-F-苯基)-NH-、(2-CH3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-F-苯基)-NH-、(2-CF3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-F-苯基)-NH-、(2-CF3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-CH3-苯基)-NH-、(2-CF3-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CF3-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-F-苯基)-NH-、(2-OMe-4-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-F-苯基)-NH-、(2-OMe-6-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-Cl-苯基)-NH-(2-OMe-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-Cl-苯基)-NH-(2-OMe-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CF3-苯基)-NH、
(3-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、(3-CF3-4-C(O)CH3-苯基)-NH-、
(2，3，5-三氯-苯基)-NH-、(3-CH3-4-CO2Me-苯基)-NH-，和
(3-CHO-4-OMe-苯基)-NH-；和
R9选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
[5]本发明的另一实施方案提供了式(I-a)的新型的化合物，
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-NR10CH2-或-CH2NR10-；
n为1或2；
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
R2每次出现时独立选自
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12(SO)2R15和NR12C(O)NHR15；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R15每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H和C1-4烷基。
[6]本发明的另一个实施方案提供了式(I-b)的新型化合物：
Figure A0182270400981
其中：
X为-CH2-、-O-、-S-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-或-CH2S-；
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-6烷基，
C2-6链烯基，
C2-6炔基，
C3-6环烷基，
被0-2R2取代的C1-4烷基，
被0-2R2取代的C2-4链烯基，和
被0-2R2取代的C2-4炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基，
C1-6烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基，
C1-6烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2、C1-6烷基，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H和C1-4烷基。
[7]本发明的另一个实施方案提供了式(I-b)的新型化合物：
其中：
X为-CH2-、-O-、-S-、-CH2CH2-、-OCH2-或-SCH2-；
R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
被0-1R2取代的C1-3烷基，
被0-1R2取代的C2-3链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-6碳环残基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R41取代；
R4a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自一个N、两个N、三个N、一个N一个O和一个N一个S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-2R16取代；
R14每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C1-3烷基；
R43为被0-3R44取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或吡啶基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和
R47每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[8]本发明的另一个实施方案提供了式(I-b)的新型化合物：X为-CH2-、-O-或-S-；
R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
被0-1R2取代的C1-3烷基，
被0-1R2取代的C2-3链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-6碳环残基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R41取代；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7和R9每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2，
R8选自
H、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R14每次出现时独立选自H，甲基、乙基，丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-N46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C1-3烷基；
R43为被0-3R44取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或吡啶基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和
R47每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
[9]本发明的另一个实施方案提供了式(I-b)的新型化合物：X为-CH2-、-O-或-S-；
R1选自H，
被0-1R2取代的C1-5烷基，
被0-1R2取代的C2-5链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2为C3-6环烷基；
R4a为H；
R4b为H；
R7和R9每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
R8选自R11；
被R11取代的甲基；
被0-2R33取代的苯基；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R12选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R13为H、甲基或乙基；
或者，R12和R13结合在一起形成选自吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基和吗啉基的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R15为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和
R33每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2。
[10]本发明的另一个实施方案提供了式(I-b)的新型化合物：
其中：
R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-丁烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7和R9每次出现时独立选自氢、氟基、甲基、三氟甲基和甲氧基；
R8选自
氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、
甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、丁基C(＝O)-、苯基C(＝O)-、
甲基CO2-、乙基CO2-、丙基CO2-、异丙基CO2-、丁基CO2-、苯基CO2-、
二甲氢基-S(＝O)-、二乙氨基-S(＝O)-、
二丙氨基-S(＝O)-、二异丙氨基-S(＝O)-、
二丁氨基-S(＝O)-、二苯基氨基-S(＝O)-、
二甲氨基-SO2-、二乙氨基-SO2-、
二丙氨基-SO2-、二异丙氨基-SO2-、
二丁氨基-SO2-、二苯基氨基-SO2-、
二甲氨基-C(＝O)-、二乙氨基-C(＝O)-、
二丙氨基-C(＝O)-、二异丙氨基-C(＝O)-、
二丁氨基-C(＝O)-、二苯基氨基-C(＝O)-、
2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、
2-氰基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、
2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、
3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、
3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、
3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、
3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、
3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、
3-硫代甲氧基苯基、
4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、
4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、
4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、
4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、
4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、
4-硫代甲氧基苯基、
2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、
2，3-二甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、
2，3-二甲氧基苯基、2，3-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、
2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、
2，4-二甲氧基苯基、2，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、
2，5-二甲基苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、
2，5-二甲氧基苯基、2，5-二(三氟甲氧基)苯基、
2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、
2，6-二甲基苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、
2，6-二甲氧基苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、
3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、
3，4-二甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、
3，4-二甲氧基苯基、3，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、
2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、
2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三(三氟甲氧基)苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、
2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O-苯基、
2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、甲基-C(＝O)NH-、乙基-C(＝O)NH-、丙基-C(＝O)NH-、异丙基-C(＝O)NH-、丁基-C(＝O)NH-、苯基-C(＝O)NH-；
4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-萘基；
2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、
2-Me-3-Cl-苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、
2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO-苯基、2-Me-4-F-苯基、
2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、
2，4-二甲氧基-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、
2-MeS-苯基、2，6-二氯-4-MeO-苯基、
2，3，4-三氟-苯基、2，6-二氟-4-Cl-苯基、
2，3，4，6-四氟-苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、
2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、
2-CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、
2-Cl-4-iPrO-苯基、2-Et-4-MeO-苯基、
2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH3CH(OH)-4-MeO-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-F-苯基、2-CH3CH(OH)-4-Cl-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-Me-苯基、2-CH3CH(OMe)-4-MeO-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-MeO-苯基、2-CH3C(＝O)-4-F-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-Cl-苯基、2-CH3C(＝O)-4-Me-苯基、
2-H2C(OH)-4-MeO-苯基、2-H2C(OMe)-4-MeO-苯基、
2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-苯基、2-H3CCH2C(＝O)-4-MeO-苯基、
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-苯基、
(Z)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(Z)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
2-CH3OCH2CH2-4-MeO-苯基、
2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、
(2-Cl-苯基)-CH＝CH-、(3-Cl-苯基)-CH＝CH-、
(2，6-二氟-苯基)-CH＝CH-、-CH2CH＝CH2、
苯基-CH＝CH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-CH＝CH-、环己基、环戊基、环己基甲基、
EtCO2CH2CH2-、EtCO2CH2CH2CH2-、EtCO2CH2CH2CH2CH2-、苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、
3-MeO-苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、
2-OH-苄基、2-MeOC(＝O)-3-MeO-苯基、
2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、
2-Me-4-MeS-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
2-CHO-苯基、3-CHO-苯基、2-HOCH2-苯基、
3-HOCH2-苯基、3-MeOCH2-苯基、
3-Me2NCH2-苯基、3-CN-4-F-苯基、
2-Me-4-H2NCO-苯基、2-Me-4-MeOC(＝O)-苯基、
3-H2NCO-4-F-苯基、2-Me2NCH2-4-MeO-苯基-、
2-Me-4-CH3C(＝O)-苯基、苯基-S-、Me2N-、1-吡咯烷基、
苯基-NH-、苄基-NH-、(1-萘基)-NH-、
(2-萘基)-NH-、(2-[1，1′-联苯基])-NH-、
(3-[1，1′-联苯基])-NH-、(4-[1，1′-联苯基])-NH-、
(2-F-苯基)-NH-、(2-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-苯基)-NH-、(2-CN-苯基)-NH-、
(2-OCF3-苯基)-NH-、(2-SMe-苯基)-NH-、
(3-F-苯基)-NH-、(3-Cl-苯基)-NH-、
(3-CF3-苯基)-NH-、(3-CH3-苯基)-NH-、
(3-OMe-苯基)-NH-、(3-CN-苯基)-NH-、
(3-OCF3-苯基)-NH-、(3-SMe-苯基)-NH-、
(4-F-苯基)-NH-、(4-Cl-苯基)-NH-、
(4-CF3-苯基)-NH-、(4-CH3-苯基)-NH-、
(4-OMe-苯基)-NH-、(4-CN-苯基)-NH-、
(4-OCF3-苯基)-NH-、(4-SMe-苯基)-NH-、
(2，3-二氯-苯基)-NH-、(2，4-二氯-苯基)-NH-、
(2，5-二氯-苯基)-NH-、(2，6-二氯-苯基)-NH-、
(3，4-二氯-苯基)-NH-、(3，5-二氯-苯基)-NH-、
(2，3-二氟-苯基)-NH-、(2，4-二氟-苯基)-NH-、
(2，5-二氟-苯基)-NH-、(2，6-二氟-苯基)-NH-、
(3，4-二氟-苯基)-NH-、(3，5-二氟-苯基)-NH-、
(2，3-二甲基-苯基)-NH-、(2，4-二甲基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲基-苯基)-NH-、(2，6-二甲基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲基-苯基)-NH-、(3，5-二甲基-苯基)-NH-、
(2，3-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，6-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(3，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，3-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，4-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，6-二甲氧基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲氧基-苯基)-NH-、(3，5-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2-F-3-Cl-苯基)-NH-、(2-F-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-5-Cl-苯基)-NH-、(2-F-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-3-CH3-苯基)-NH-、(2-F-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CH3-苯基)-NH-、(2-F-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-3-CF3-苯基)-NH-、(2-F-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CF3-苯基)-NH-、(2-F-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-3-OMe-苯基)-NH-、(2-F-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-F-5-OMe-苯基)-NH-、(2-F-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-F-苯基)-NH-、(2-Cl-4-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-F-苯基)-NH-、(2-Cl-6-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-F-苯基)-NH-、(2-CH3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-F-苯基)-NH-、(2-CH3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-F-苯基)-NH-、(2-CF3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-F-苯基)-NH-、(2-CF3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-CH3-苯基)-NH-、(2-CF3-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CF3-6-CH3-苯基)-NH-
(2-CF3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-F-苯基)-NH-、(2-OMe-4-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-F-苯基)-NH-、(2-OMe-6-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CF3-苯基)-NH、
(3-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、(3-CF3-4-C(O)CH3-苯基)-NH-、
(2，3，5-三氯-苯基)-NH-、(3-CH3-4-CO2Me-苯基)-NH-，和
(3-CHO-4-OMe-苯基)-NH-。
[11]本发明的另一个实施方案提供了式(I)的新型化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：
其中：
R1选自
被Z取代的C1-6烷基，
被Z取代的C2-6链烯基，
被Z取代的C2-6炔基，
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
Z选自H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的芳基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R3每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
或者，R2和R3结合在一起形成任选被-O-或-N(R4)-取代的5或6元环；
R4每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
Figure A0182270401241
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR10-、-NR10CH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；和
n为1或2；
R7，R8和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R12每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47，
C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C3-5环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-、C1-3烷硫基-、C1-3烷基-C(＝O)-和C1-3烷基-C(＝O)NH-；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O，
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R47每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；和
R48每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；
条件是当R5为H或C1-4烷基；且R6为H或C1-4烷基时；则R1不为C1-6烷基。
[12]本发明的另一个实施方案提供了式(I)的新型化合物：
R1选自
被Z取代的乙基，
被Z取代的丙基，
被Z取代的丁基，
被Z取代的丙烯基，
被Z取代的丁烯基，
被R2取代的乙基，
被R2取代的丙基，
被R2取代的丁基，
被R2取代的丙烯基，和
被R2取代的丁烯基；
Z选自H，
-CH(OH)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
被0-3R42取代的苯基；
被0-3R42取代的萘基；
被0-3R41取代的环丙基；
被0-3R41取代的环丁基；
被0-3R41取代的环戊基；
被0-3R41取代的环己基；
被0-3R41取代的吡啶基；
被0-3R41取代的吲哚基；
被0-3R41取代的二氢吲哚基；
被0-3R41取代的苯并咪唑基；
被0-3R41取代的苯并三唑基；
被0-3R41取代的苯并噻吩基；
被0-3R41取代的苯并呋喃基；
被0-3R41取代的邻苯二甲酰亚氨-1-基；
被0-3R41取代的茚-2-基；
被0-3R41取代的2，3-二氢-1H-茚-2-基；
被0-3R41取代的吲唑基；
被0-3R41取代的四氢喹啉基；和
被0-3R41取代的四氢-异喹啉基；
R3每次出现时独立选自
H、甲基和乙基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
Figure A0182270401291
其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；和
n为1；
R7、R8和R9每次出现时独立选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、-CF3和-OCF3；
R41每次出现时独立选自
H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、＝O、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧基；
R42每次出现时独立选自
H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、＝O、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R47每次出现时独立选自
H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-SO2(甲基)、-SO2(乙基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H；
R48每次出现时独立选自
H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H。
[13]本发明的另一个实施方案提供了式(I)的新型化合物：
R1选自
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-溴-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-(3，4-二氯-苯基)苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氯-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-叔丁基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3，4-二氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-甲氧基-5-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-1-萘基)，
-(CH2)3C(＝O)(苄基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3S(3-氟-苯基)，
-(CH2)3S(4-氟-苯基)，
-(CH2)3S(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3SO2(3-氟-苯基)，
-(CH2)3SO2(4-氟-苯基)，
-(CH2)3O(4-氟-苯基)，
-(CH2)3O(苯基)，
-(CH2)3O(3-吡啶基)，
-(CH2)3O(4-吡啶基)，
-(CH2)3O(2-NH2-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-5-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-3-F-苯基)，
-(Ch2)3O(2-NH2-4-Cl-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-OH-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-Br-苯基)，
-(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-苯基)，
-(CH2)3NH(4-氟-苯基)，
-(CH2)3N(甲基)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3CO2(乙基)，
-(CH2)3C(＝O)N(甲基)(甲氧基)，
-(CH2)3C(＝O)NH(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(2-氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(2-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(2，4-二氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(2，4-二氟-苯基)，
-(CH2)3(3-吲哚基)，
-(CH2)3(1-甲基-3-吲哚基)，
-(CH2)3(1-吲哚基)，
-(CH2)3(1-二氢吲哚基)，
-(CH2)3(1-苯并咪唑基)，
-(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)，
-(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)，
-(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)，
-(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)，
-(CH2)3(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)，
-(CH2)2C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2C(＝O)NH(4-氟-苯基)，
-CH2CH2(3-吲哚基)，
-CH2CH2(1-邻苯二甲酰亚氨基)，
-(CH2)4C(＝O)N(甲基)(甲氧基)，
-(CH2)4CO2(乙基)，
-(CH2)4C(＝O)(苯基)，
-(CH2)4(环己基)，
-(CH2)3CH(苯基)2，
-CH2CH2CH＝C(苯基)2，
-CH2CH2CH＝CMe(4-F-苯基)，
-(CH2)3CH(4-氟-苯基)2，
-CH2CH2CH＝C(4-氟-苯基)2，
-(CH2)2(2，3-二氢-1H-茚-2-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-5-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-3-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Cl-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-OH-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Br-苯基)，
-(CH2)3(1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(7-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(6-Cl-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(6-Br-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHMe-苯基)，
-(CH2)3(1-苯并噻吩-3-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(6-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(5-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(9H-嘌呤-9-基)，
-(CH2)3(7H-嘌呤-7-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHCO2Et-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)NHEt-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHCHO-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-OH-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-MeS-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)CO2Me，
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-苯基)2，
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-苯基)2，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-MeO-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(3-Me-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-Me-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)苯基，
Figure A0182270401342
和
Figure A0182270401343
和
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R6为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
Figure A0182270401344
其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；和
n为1；
R7、R8和R9每次出现时独立选自
氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、苄基，
HC(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、正丁基C(＝O)-、异丁基C(＝O)-、仲丁基C(＝O)-、叔丁基C(＝O)-、苯基C(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)NH-、正丁基C(＝O)NH-、异丁基C(＝O)NH-、仲丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-，
甲基氨基-、乙基氨基-、丙基氨基-、异丙基氨基-、正丁基氨基-、异丁基氨基-、仲丁基氨基-、叔丁基氨基-、苯基氨基-，
条件是取代基R7、R8和R9中的两个独立选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
本发明的其它更优选的实施方案为选自实施例1-8中所公开的式(I)化合物。
本发明的第二类实施方案提供了含式(I)化合物和药学上可接受载体的药物组合物。
本发明的第三类实施方案提供了治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为5HT2a拮抗剂或5HT2c激动剂。
在一个优选的实施方案中，所述化合物为5HT2a拮抗剂。
在另一个优选的实施方案中，所述化合物为5HT2c激动剂。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种治疗中枢神经系统疾病，包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病如肠胃运动机能障碍的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的宿主治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括肥胖症。
在另一个优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括精神分裂症。
在另一个优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括抑郁症。
在另一个优选的实施方案中，所述中枢神经系统疾病包括焦虑症。
本发明的第四类实施方案提供了式(I)的新型化合物或其药学上可接受盐在治疗中的用途。
本发明的第五类实施方案提供了式(I)的新型化合物或其药学上可接受盐在制备用于治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途，其中所述中枢神经系统疾病包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、其它与头痛相关的症状、社交恐惧症和肠胃疾病。
                         定义
本文描述的化合物可以具有不对称中心。本发明的具有不对称取代原子的化合物可以被分离为光学活性或外消旋形式。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性原料合成来制备。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可以存在于本发明所描述的化合物中，所有此类稳定的异构体均在本发明所考虑的范围内。本发明化合物的顺式和反式几何异构体已被描述，并且可以作为异构体的混合物或作为单一的异构体形式被分离。除非特别指明了具体的立体化学或异构形式，否则本发明将包括某种结构的所有手性的、非对映体的、外消旋的形式以及所有的几何异构体形式。
在此使用的术语＂取代的＂意指在指定的原子上的任何一个或多个氢被选自指定的基团所取代，前提是不得超过指定的原子的正常价数，并且所述取代产生了稳定的化合物。当一个取代基为酮基(即，＝O)时，则该原子上的两个氢被取代。
当化合物中的任何组成或结构式上的变量(如，R2、R11、R33、R41、R42等)出现不止一次时，它在每次出现时的定义独立于它在其它场合每次出现时的定义。因此，例如如果一个基团显示被0-2个R2取代，则所述基团可任选最多可被两个R2基团取代，而R2在每次出现时独立选自R2的定义。另外，取代基和/或变量的组合也是允许的，只要这种组合产生稳定的化合物即可。
当与取代基相连的键显示为与连接环上两个原子的键交叉时，则这个取代基可以连接在该环的任何原子上。当列出一个取代基而未指定该取代基通过何种原子连接于给定结构式的化合物的其它部分上时，则该取代基可以通过其中的任何原子连接。允许取代基和/或变量的各种组合，只要这些组合产生稳定的化合物即可。
如在此使用的＂烷基＂或＂亚烷基＂将包括具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基；例如“C1-C6烷基”或＂C1-6烷基＂表示具有1-6个碳原子的烷基。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。
＂链烯基＂或＂亚链烯基＂将包括具有规定碳原子数的直链或支链构型的烃链，例如＂C2-6链烯基＂，并且在沿着该链的任何稳定的任何稳定点上可以存在一个或多个不饱和碳-碳键。链烯基的实例包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
＂炔基＂或＂亚炔基＂将包括具有规定碳原子数的直链或支链构型的烃链，例如＂C2-6炔基＂，并且在沿着该链的任何稳定点上可以存在一个或多个碳-碳三键，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
＂环烷基＂将包括具有规定碳原子数的饱和环基团。例如，＂C3-C6环烷基＂表示例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
＂烷氧基＂或＂烷基氧基＂表示通过氧桥连接的具有规定碳原子数的如上定义的烷基。烷氧基的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。类似地＂烷硫基＂表示通过硫桥连接的具有规定碳原子数的如上定义的烷基。
在此使用的＂卤基＂或＂卤素＂指氟基、氯基、溴基和碘基；＂相反离子＂用于表示一类小的、带有负电荷的物质，如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根、硫酸根等。
＂卤代烷基＂将包括具有规定碳原子数、且被1或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂族烃基(例如-CVFw，其中v＝1至3和w＝1至(2v+1))。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。
在此使用的“碳环”是指任何稳定的3至7元单环或双环，或7至13元双环或三环，所有这些碳环可为饱和、部分饱和或芳族环。这类碳环的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基(adamantyl)、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(十氢化萘)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。
在本文中，术语“杂环”或“杂环系统”指稳定的5至7元单环或双环，或7至14元双环杂环，所述双环杂环可以是饱和、部分饱和或者不饱和的(芳族环)，并且由碳原子和1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子组成，其中包括与苯环稠合的上述定义的任何杂环的双环基团。所述的氮杂原子和硫杂原子可任选被氧化。所述杂环可以通过任何杂原子或碳原子与其侧链相连，得到稳定的结构。在此描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要该取代能够得到稳定的化合物即可。如果有特别指明，那么杂环中的氮可任选被季铵化。当杂环中的S和O的原子总数超过1时，优选这些杂原子不相邻。优选杂环中S和O的原子总数不超过1。
杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl、benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉酮基(benzimidazalonyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、isatinoyl、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基_啶基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并哌啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl，pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4噻二唑基、二硫杂蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并异噁唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、isatinoyl、异噁唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基和吡唑并吡啶基。优选的5至6元杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、咪唑基和噁唑烷基。还包括含有如上述杂环的稠合环状和螺状化合物。
在此所用的术语“双环杂环体系”是指由取代基NR12R13形成的稳定的9至10元双环杂环，所述双环杂环为部分不饱和或者不饱和的(芳族环)，并且由碳原子、氮原子和1或2个独立选自N、O和S的其它杂原子组成。所述其它氮杂原子或硫杂原子可任选被氧化。所述杂环通过NR12R13基团的氮原子与其侧链相连，得到稳定的结构。在此描述的杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要该取代能够得到稳定的化合物即可。如果有特别指明，那么杂环中的氮可任选被季铵化。当杂环中的S和O的原子总数超过1时，优选这些杂原子不相邻。优选杂环中S和O的原子总数不超过1。术语“双环杂环体系”为术语“杂环体系”的子集。9至10元双环杂环体系的优选实例有苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、二氢苯并噻唑基、二氢二氧代苯并噻唑基、苯并异噁唑烷基、1H-吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和苯并噻唑基。
另外，优选的杂环的亚类为起环等排物作用而又为非杂环取代基的杂环，如-CH2-C(＝O)-苯基。这类杂环的优选的实例包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑烷基、呋喃基、咪唑啉基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、噁唑基、哌啶基、吡嗪基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和1，2，3-三唑基。
此处所用的术语＂芳基＂或芳族残基是指含6至10个碳原子的芳族部分，如苯基、吡啶基和萘基。
在此短语“药学上可接受的”用来指在正确的医学诊断范围内，适用于与人和动物的组织接触而无过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，并具有合理的利益/风险比的那些化合物、物料、组合物和/或剂型。
如在此所用，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中通过将母体化合物制备成其酸或碱的盐进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱残基如胺的无机酸或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐等。药学上可接受的盐包括由如非毒性无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规非毒性盐或季铵盐。例如，此类常规非毒性盐包括由无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的盐；以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
通过常规的化学方法，由含有碱性或酸性部分的母体化合物可以合成本发明化合物的药学上可接受的盐。一般而言，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或者两者的混合物中反应，可以制备此类盐；一般而言，优选非含水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适当的盐可见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985，第1418页，通过引用结合到本文中来。
“前药”意指包括任何共价连接的载体，当将此类前药给予哺乳动物患者时，可以在体内释放出式(I)的活性母体药物。式(I)化合物的前药通过对所述化合物上的官能团进行修饰来制备，这种修饰在常规操作下或在体内可以裂解得到所述母体化合物。前药包括式(I)中羟基、氨基或巯基与任何基团连接的化合物，当将式(I)化合物的前药给予哺乳动物患者时，所述基团裂解分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括(但不限于)式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。“稳定的化合物”和“稳定的结构”指具有足够的稳定性可以耐受从反应混合物中分离为有用纯度并配制成有效的治疗药物的化合物。
                       合成
在本发明的整篇详细说明中，以下所用的缩写具有如下含义：
试剂：
    MCPBA            间氯过苯甲酸
    DIBAL            氢化二异丁基铝
    Et3N            三乙胺
    TFA              三氟乙酸
    LAH              氢化锂铝
    NBS              N-溴丁二酰亚胺
    Red-Al           氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠
    Pd2dba3        三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)
    ACE-Cl           氯甲酸2-氯乙酯
溶剂：
    THF              四氢呋喃
    MeOH             甲醇
    EtOH             醇
    EtOAc            乙酸乙酯
    HOAc             乙酸
    DMF              二甲基甲酰胺
    DMSO             二甲亚砜
    DME                      二甲氧基乙烷
    Et2O                    乙醚
    iPrOH                    异丙醇
其它：
    Ar                       芳基
    Ph                       苯基
    Me                       甲基
    Et                       乙基
    NMR                      核磁共振
    MHz                      兆赫
    BOC                      叔丁氧基羰基
    CBZ                      苄氧基羰基
    Bn                       苄基
    Bu                       丁基
    Pr                       丙基
    cat.                     催化
    mL                       毫升
    nM                       纳米
    ppm                      百万分之一
    mmol                     毫摩尔
    mg                       毫克
    g                        克
    kg                       千克
    TLC                      薄层层析
    HPLC                     高压液相色谱
    rt                       室温
    aq.                      水溶液
sat.                   饱和
本发明式(I)和(I-a)的化合物可按汇集合成方式或顺序合成方式制备。式(I)和(I-a)化合物的详细的合成制备方法如下反应流程所示。式(I)和(I-a)化合物的制备和纯化所需的技术以及得到这些化合物的中间体是本领域技术人员所熟知的。纯化方法包括(但不限于)正相色谱法或反相色谱法、结晶和蒸馏。
制备本发明化合物的优选方法包括(但不限于)以下所示的流程和实施例。代替物在权利要求书中描述和定义。所有参考文献通过全文引用结合到本文中来。
本发明的新型化合物可采用本部分描述的反应和技术来制备。反应在适合于所用的试剂和材料的溶剂中进行，并且所述溶剂也要适合于所要进行的转化。另外，在以下所描述的合成方法的说明部分中，应理解所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理方法都是经过选择以能够支持该反应的条件，这些对于本领域的技术人员来说是容易认识到的。有机合成领域的技术人员可以理解分子中各部分存在的官能团应与提出的试剂和反应相配伍。这种要求取代基与反应条件相配伍的限制对于本领域技术人员来说是显而易见的，否则必须使用其它的方法。
本发明的式(I)化合物可按照流程1所示的方法制备。为此，在高温(60-150℃)及惰性溶剂(如DMSO)中，采用合适的碱(如三乙胺)处理受保护(R1＝CBz)哌啶甲酸(IV)和硝基苯基化合物(III，其中Z＝Cl、Br或F)制备硝基芳基衍生物(V)。采用各种方法还原硝基，如采用铁的乙酸溶液来还原(参见Hudlicky，M.，＂Reductions in OrganicChemistry＂，Ellis Horwood，Ltd.，Chichester，UK，1984)。随后在高温下加热以进行环化得到式(VI)的衍生物。所得内酰胺可通过采用合适的碱(如氢化钠)处理烷基化，随后加入烷基卤(如甲基碘)得到式(VII)的衍生物。所述芳环的进一步加工可通过以下方法来完成。当R7＝H时，可在0℃下及在DMF中采用NBS将(VI)或(VII)这些衍生物选择溴化得到式(VIII)的溴代芳基衍生物。本领域的技术人员会认识到使用式(VIII)的芳基溴可使该部分与芳基硼酸偶联得到式(IX)的联芳基衍生物。使用这种通常称为Suzuki偶联的转化方法得到了许多类型的官能化衍生物。关于钯催化的交联偶联反应的主要参考文献参见Miyaura，N.，Suzuki，A.，Chem.Rev.，1995，2457。其中的一种方法需要在Pd(0)系列催化剂如Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3和适合的配体如PPh3、AsPh3或其它这类Pd(0)催化剂及碱如Na2CO3或Et3N存在下，在合适的溶剂如DMF、甲苯、THF、DME等中，用官能化的芳基硼酸处理所述芳基溴(VIII)来得到偶联的衍生物(IX)。或者用还原剂如Dibal或BH3还原式(VIII)的内酰胺的羰基，接着进行Suzuki偶联反应得到式(X)的衍生物。另外，由溴衍生物(VIII)形成芳基硼酸(即(I，R7＝B(OH)2))会使得其随后与商品卤代芳族衍生物按照上述类似的Suzuki偶联方案偶联得到式(IX)和(X)衍生物的反应具有极大的多样性。
                       流程1
Figure A0182270401461
氮连接的联芳基衍生物的生成在流程2中描述。在Pd2(dba)3、BINAP催化条件下用二苯基甲基亚胺处理式(VIII)的芳基溴衍生物，随后将所得亚胺经碱性水解(NH2OH-HCl、NaOAc、MeOH)得到伯苯胺衍生物(XI)。在Pd(O)催化条件下，将所得苯胺与各种芳基溴偶联得到式(XII)的胺连接的联芳基衍生物(参见A.S.Guram，R.A.Rennels和S.L.Buchwald，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995， 34，1348)。如上所述，还可将这些内酰胺衍生物烷基化，并随后还原成胺，接着进行偶联得到式(XIII)的衍生物。
                       流程2
按照目前的方法，式(VII)的衍生物(流程1)的可选部位(R6、R8和R9)的选择溴化是不可能的。用在R6、R8或R9具有卤素或硝基的化合物作为原料来实施制备式(VIII)衍生物的流程1的合成方法，可得到R6、R8和R9的联芳基或N-芳基衍生物。使用芳基硝基来实施该偶联反应(在Sandoz反应条件下，直接经重氮鎓盐衍生物或间接地经重氮鎓盐转化为芳基溴，参见Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformations，VCH Publishers，New York，1989)是得到这些R6、R8和R9取代衍生物的可替代的途径。流程3举例说明了采用这种方法(R8＝Br)，按照上述流程1和2中的方法得到式(XIV)的芳基和N-芳基衍生物的例子。
                       流程3
更高取代的硝基苯原料可经常规的合成方法(即芳族取代)得到，这些方法是本领域技术人员所熟知的(参见Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，New York，1989)。
可通过在手性静态色谱柱，使用正相或反相HPLC技术分离(I)的外消旋混合物来拆分相应的对映异构体。或者，可通过用适当的手性酸(或适当的活性衍生物)如二苯甲酰酒石酸酯(dibenzoyl tartrate)等处理(I，R1＝H)的化合物来制备(I)的非对映异构体混合物(参见如Kinbara，K.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1996，2615；和Tomori，H.等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1996，3581)。随后可通过常规技术(即硅胶层析、结晶、HPLC等)将所述非对映异构体分离，接着除去手性助剂得到对映异构体纯的化合物(I)。
在合成过程中哌啶氮被保护的情况下(即R1＝Boc、Bn、CBZ、CO2R)，这些保护基可在各种条件下除去，如Greene，T.W.，Wuts，P.G.W.，＂Protective Groups in Organic Synthesis，第2版＂，John Wiley andSons，Inc.，New York，309-405页，1991。游离的仲氨基为直接的目标产物，或可进行烷基化，例如通过用适当的取代烷基卤(R1Cl，或R1I)和碱(NaH或KH)处理得到其它式(I)的化合物，如Glennon，R.A等人在Med.Chem.Res.，1996，197中的描述。
式(IX)和(X)等的联芳基和/或NH-芳基连接的化合物的其它制备方法可通过制备在特定位置上具有所需的芳基取代基的原料氯代硝基苯化合物来完成。例如，采用其中R6、R7、R8或R9为芳基或NH-芳基取代基的式(III)的衍生物为原料进行所述合成。制备这些原料的一些方法已在本说明书中有描述，并为本领域技术人员所熟知。
更高取代的式(I-a)化合物的制备方法示于流程4。关于所用的各种环体系及其制备方法的更详细的描述参见DM 7014。这些方法可用于本文所述式(I-a)衍生物的制备中。随后，采用亲核的烷基卤(X＝OH、SH、NHR)(如Kharasch，N.，Langford，R.B.在J.Org.Chem.，1963，1903中所述)和合适的碱对式(XV)的二氯代硝基苯衍生物进行烷基化得到硝基芳基衍生物(XVI)。如前所述进行这些官能化衍生物的加工(参见流程1)。加入哌啶甲酸得到式(XVII)的衍生物，接着将硝基官能团还原得到环化衍生物(XVIII)。最终环的环化可通过在内酰胺(XVIII)上完成得到式(XIX)的四环，或先将(XVIII)的酰胺部分还原，接着进行碱催化环化得到四环胺衍生物(XX)。同样，用合适的还原剂如DIBAL或BH3还原所述(XIX)的内酰胺部分得到胺衍生物(XX)。接着如前所述，在芳环上引入芳基和NH-芳基官能团。另外，这些更高官能化的、新型的四环体系可通过多种类似方法在芳环上衍生化。存在许多官能化卤代芳族化合物、芳基重氮鎓化合物和芳基三氟甲磺酸盐化合物的方案和方法。这些方法为本领域技术人员所熟知，见述于例如Stanforth，S.P.，Tetrahedron，1998，263；Buchwald，S.L.等人，J.Am.Chem.Soc.，1998，9722；Stille，J.K.等人，J.Am.Chem.Soc.，1984，7500。这些方法有联芳基偶合方法、烷基化方法、酰基化方法、氨基化方法和酰胺化方法。芳核的钯催化官能化效力在最近十年来已有深入的研究。关于该领域的很好的综述参见J.Tsuji，＂PalladiumReagents and Catalysts，Innovations in Organic Synthesis＂，J.Wiley andSons，New York，1995。
                       流程4
Figure A0182270401511
制备取代的稠合苯胺(I-a)的另一种作为选择的方法如流程5所示。使用R6＝H的式(VI)的衍生物，可采用DIBAL等将所述内酰胺还原为相应的胺。随后用例如NaH进行碱处理，并用如卤代烷基羧酸(或等价的活性卤代烷基羧酸(即酰卤、混合酸酐、丙烯酸、丙烯酰氯等))烷基化得到(XXI)的衍生物，该产物在Friedel-Crafts酰化条件下进行处理(参见Ed.G.A.Olah，＂Friedel-Crafts and Related Reactions＂，J.Wiley and Sons，New York，1964，3卷，第1和2部分或Chem.Rev.，1955，229，或者，其它条件和方法参见Olah，G.A.，＂Friedel-CraftsChemistry＂，Wiley Interscience，New York，1973)，即强路易斯酸(AlCl3、FeCl3等)得到环烷基苯酮(XXII)。通过采用合适的还原剂将该衍生物还原或通过标准条件将所述酮进行维悌希(wittig)烯化反应的加工将使得式(XXIII)的化合物的制备具有广泛的多样性。本领域技术人员熟知这些和其它各种用于这些转化的条件，它们的实例可参见Larock，R.C.的Comprehensive Organic Transformations，VCHPublishers，New York，1989。
将氮官能团引入到式(XXII)的衍生物中可通过几种方式来完成。例如采用Schmidt重排法(如Smith，P.A.S.在J.Am.Chem.Soc.，1948，320中的描述)，该方法通过采用NaN3和甲磺酸处理羰基衍生物(XXII)得到双环内酰胺(XXIV)来实现。或者可通过Hoffmann重排法(参见如Dike，S.Y.等人的Bioorg.Med.Chem.Lett.，1991，383)，通过首先采用盐酸羟胺处理形成(XXII)的肟衍生物来完成该转化。随后通过在多磷酸中加热有效地实施转化为内酰胺(XXIV)的重排。所得内酰胺(XXIV)的还原可采用各种还原剂，如DIBAL、Red-Al等来完成以得到苯胺(XXV)。或者，采用二甲基环戊二烯钛处理内酰胺(Petasis，N.等人)，接着经Pd/C催化氢化可得到胺衍生物(XXV)，其中R11＝Me。可使用标准条件进行胺或内酰胺(R10)的烷基化以得到更高取代的式(XXIV)和(XXV)的衍生物。
                       流程5
Figure A0182270401531
如前所述，在式(XXII)-(XXV)的衍生物的芳环上引入芳基或NH-芳基根据芳环上的取代情况可采用各种方法来完成。
另外作为该方法的扩充以快速制备大量的联芳基、NH-芳基和芳基取代的衍生物组，可将所述各种溴化物衍生物(即VII、VIII及相应的四环溴化衍生物)结合到固体载体上。随后可在固体载体上实施Suzuki偶联反应，如流程6的举例说明。作为该方法的一个例子，用H2和Pd/C处理式(XXVI，R1＝CBz)的衍生物的芳基溴以除去CBz保护基团，随后经碱性水溶液萃取得到游离胺(XXVI，R1＝H)。可使用本领域技术人员熟知的条件将所得游离胺负载于合适的固体载体如(XXVII)上。为此，将氯甲酸对-硝基苯基酯Wang树脂(XXVII)在合适的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中溶胀，用1.5当量的胺处理得到官能化的树脂(XXVIII)。随后依次用合适的钯源(如Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2)、合适的碱(如2M的K2CO3或Na2CO3或三乙胺水溶液)及过量(一般为5当量)的芳基硼酸(固相Suzuki反应和其它钯偶联反应的方法为本领域技术人员所熟知，参见如L.A.Thompson和J.A.Ellman，Chem.Rev.1996，96，(1)，555-600)处理树脂(XXVIII)来实施Suzuki偶联。可重复所述偶联以确保完成转化为所需的偶联产物。采用TFA处理将相应的官能化衍生物(XXIX)从所述固体载体上断裂，得到所述官能化衍生物的TFA盐。
                       流程6
Figure A0182270401551
＝聚苯乙烯(1-2％二乙烯基苯)共聚物珠
Figure A0182270401552
制备具有取代R1侧链的式(I)和(I-a)化合物的其中一种更直接的方法在流程7中举例说明。在NaI或KI及碱(如K2CO3、Na2CO3等)存在下，在二噁烷或THF或其它溶剂中，在加热下采用卤代烷基酯(如ClCH2(CH2)pCO2Me)将所述哌啶氮(I或II，R1＝H)烷基化，得到R1烷基化酯(参见Glennon，R.A.等人，Med.Chem.Res，1996，197)。随后在0℃下采用N，O-二甲基盐酸羟胺和路易斯酸(如三甲基铝或三乙基铝的甲苯溶液)处理形成经活化的酰胺(XXX)(参见例如Golec，J.M.C.等人，Tetrahedron，1994，809)。在合适的溶剂如THF、乙醚等中，在低温下，用各种有机金属试剂，如格氏试剂R2MgBr、烷基和芳基锂试剂等处理酰胺(XXX)得到取代的酮(XXXI)(参见Sibi，M.P.等人，Tetrahedron Lett，1992，1941；更普遍的参见House，H.O.，ModernSynthetic Reactions，W.A.Benjamin，Inc.，Menlo Park，CA.，1972)。
                       流程7
应理解对于取代基R7、R8、R9和R1而言，本发明化合物可按照有机合成领域技术人员熟知的各种方法来制备。本发明的化合物可采用本文中描述的方法，并结合合成有机化学领域已知的合成方法及本领域技术人员理解的变体来合成。其它方法包括(但不限于)在USSN09/594,954(2000年6月15日提交)、USSN09/595,250(2000年6月15日提交)和USSN09/594,008(2000年6月15日提交)中描述的那些方法；这三篇文献通过全文引用结合到本文中来。
还应理解对于取代基R1、R4a、R4b、R5、R6、R7、R8、R9、n和X而言，本发明的化合物可使用同时提交(2000年12月20日)的美国临时专利申请DuPont Pharmaceuticals案号PH-7263-P1和PH-7257-P1中描述的方法(在此通过对其全文引用结合到本文中来)，并结合合成有机化学领域已知的合成方法及本领域技术人员理解的变体来合成。
                           实施例
实施例1
            8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，3，4，4a-
      四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的制备
步骤A.往哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(10g，49mmol)在40ml水的溶液中加入氢氧化钠水溶液(39ml，2.5M)。加入五水合硫酸铜(II)(6.5g，26mmol)在80ml水中的溶液，将所得的深蓝色溶液冷却至5℃。一次性加入碳酸氢钠(5g，59mmol)，接着用10分钟滴加氯甲酸苄基酯(7.7ml，54mmol)在40ml二噁烷中溶液。需要时加入碳酸氢钠以维持溶液为碱性。使所述反应液温热至室温，并搅拌16小时。过滤出沉淀物，并干燥得到4-苄酯基哌嗪-2-甲酸的铜鳌合物，产物直接用于下一步反应中。
步骤B.往4-苄酯基哌嗪-2-甲酸的铜鳌合物在750ml水的溶液中加入乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(7.9g，21mmol)。将所得混合液加热至80℃下3小时。随后将所述反应混合液冷却至室温并浓缩至干燥。将所述残余物溶解在100ml DMSO中。加入2-氟硝基苯(4.9g，35mmol)和三乙胺(20ml，143mmol)，将所得溶液加热至60℃下16小时。将所述深色反应混合液冷却至室温。加入浓盐酸以调节pH值至3。随后用500ml水稀释所述溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机液，用MgSO4干燥并浓缩得到4-苄酯基-1-(2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸，产物直接用于下一步反应。
步骤C.往上述4-苄酯基-1-(2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸在200ml冰醋酸的溶液(温热至60℃)中分次加入铁粉(16g)。在60℃下加热所述反应液3小时。将所述反应液冷却至室温，加入1N HCl。过滤出得到的沉淀物并干燥。将粗产物溶于二氯甲烷中，并通过硅胶柱，用40％的乙酸乙酯/己烷洗脱。将滤液浓缩以提供3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的白色固体(7.98g，3步后的收率68％)。
    1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.38(m，5H)，7.00-7.06(m，1H)，6.86-6.91(m，1H)，6.78-6.80(m，2H)，5.18-5.19(m，2H)，4.75(m，1H)，4.31(m，1H)，3.59-3.63(m，1H)，3.50(dd，J＝11.1，3.6Hz，1H)，3.06-3.14(m，2H)，2.72-2.81(m，1H)，1.65(s，1H)ppm.MS(ESI)m/z＝338[M+H]+.
步骤D.在20分钟内，往3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮(4.0g，11.9mmol)在30ml DMF的溶液(冷却至0℃)中加入N-溴丁二酰亚胺在30ml DMF中的溶液。0℃下再搅拌所述橙色反应液1.5小时。加入水并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机液用水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩得到黄色固体。粗产物从热乙酸乙酯中重结晶得到8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮的白色固体(3.84g，重结晶产率78％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.7.38(m，5H)，7.12(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.92(d，J＝2.1，1H)，6.62-6.65(m，1H)，5.18(m，2H)，4.74(m，1H)，4.31(m，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.06-3.13(m，2H)，2.73-2.96(m，1H)，1.61(s，1H)ppm.MS(ESI)m/z＝416[M+H]+.
步骤E：偶联方法：往8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮(415mg，1mmol)的苯(10ml)溶液中加入2-甲基-4-甲氧基苯硼酸(332mg，2mmol)、2M Na2CO3(2ml)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(35mg，0.05mmol)。将所得反应混合液脱气并加热至回流16小时。将所述反应混合液冷却至室温，浓缩得到黑色残余物。将所述残余物溶于乙酸乙酯中，过滤得到3-苄酯基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔-5(6H)-酮(297mg，65％)。
步骤F：脱保护方法：往3-苄酯基-8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮(0.38mmol)在6ml无水乙醇的溶液中加入10％Pd/C(150mg)和过量的环己烷(3ml)。将所得黑色反应混合液加热至回流。5小时后，将所述混合液冷却至室温，经Celite过滤片过滤，用甲醇充分洗涤。浓缩滤液得到无色残余物。粗产物经旋转管PLC(1mm板，装载甲醇并以其为洗脱液)纯化得到题述化合物的无色油状物(30mg，24％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.76-6.82(m，3H)，6.67(d，J＝1.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.53-3.67(m，3H)，3.18(m，1H)，2.79-3.01(m，3H)，2.26(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝324.2[M+H]+.
实施例2
                     8-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-
    2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401591
步骤A：往8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮(2.15g，5.2mmol)在30ml THF的溶液(冷却至0℃)中加入BH3-THF络合物(16.25ml，16.25mmol，1M的THF溶液)。在25分钟内将所得反应液缓慢温热至室温并加热至回流。1.5小时后将反应液冷却至室温。加入甲醇并将混合液浓缩得到黄色残余物。重复该步骤。粗产物经柱层析纯化，使用Biotage_ Flash 40i(4.0×15.0cm柱，装载二氯甲烷并以其为洗脱液)得到8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的白色固体(1.26g，60％)。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.34-7.38(m，5H)，6.72-6.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H))，6.53-6.59(m，2H)，5.16(s，2H)，4.19(m，2H)，3.77(bs，1H)，3.63(m，1H)，3.35(m，1H)，3.19-3.25(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，2.68-2.75(m，2H)，1.58(s，1H)ppm.MS(ESI)m/z＝402[M+H]+.步骤B：通用偶联方法：往8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉(0.5mmol)在5ml苯的溶液中加入硼酸(1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1ml)和二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.025mmol)。将所得反应混合液充分脱气，加热至回流16小时。随后将所得的黑色反应混合液冷却至室温，并浓缩得到黑色残余物。将该残余物溶解在二氯甲烷中，并经硅胶柱，使用40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液纯化。将所得滤液浓缩得到残余物。粗产物经旋转管PLC(1mm板，装载20％乙酸乙酯/己烷并以其为洗脱液)纯化得到偶联产物的白色泡沫。
步骤C：通用脱保护方法：往CBz保护的偶联产物(0.21mmol)在4ml无水乙醇的溶液中加入10％Pd/C和过量的环己烷(2ml)。将所得黑色反应混合液加热至回流。4小时后，将所述混合液冷却至室温并经Celite过滤片过滤，用甲醇充分洗涤。将滤液浓缩得到无色残余物。粗产物经旋转管PLC(1mm板，装载甲醇并以其为洗脱液)纯化得到仲胺的白色泡沫。
通过上述步骤B和C的通用方法由8-溴-3苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率35％。
  1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12-7.15(m，1H)，6.72-6.78(m，3H)，6.60(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66-3.74(m，2H)，3.29-3.31(m，2H)，3.15-3.19(m，1H)，2.93-3.11(m，3H)，2.69-2.76(m，1H)，2.52-2.59(m，1H)，2.27(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝310[M+H]+.
实施例3
                    8-[4-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基]-
       2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401611
通过实施例2，步骤B和C的通用方法由8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率27％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.20-7.25(m，2H)，7.02(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.44(d，J＝1.5Hz，1H)，3.861(s，3H)，3.67-3.71(m，2H)，3.29-3.31(m，2H)，2.97-3.20(m，4H)，2.70-2.77(m，1H)，2.55(m，1H)ppm.MS(ESI)m/z＝364[M+H]+.
实施例4
              8-(2-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-
              六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401612
通过实施例2，步骤B和C的通用方法由8-溴-3苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率24％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.19-7.26(m，4H)，6.55(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，3.69-3.73(m，1H)，2.94-3.32(m，6H)，2.76-2.80(m，1H)，2.58(m，1H)，2.29(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝280[M+H]+.
实施例5
                 8-(3-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-
                六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401621
通过实施例2，步骤B和C的通用方法由8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率12％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28-7.33(m，3H)，7.06-7.08(m，1H)，6.91(dd，J＝8.4，1.8，1H)，6.73-6.78(m，2H)，3.68-3.72(m，1H)，3.27-3.48(m，2H)，3.15-3.19(m，1H)，2.93-3.07(m，3H)，2.70-2.77(m，1H)，2.53-2.61(m，1H)，2.38(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝280[M+H]+.
实施例6
             8-(4-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-
             六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401622
通过实施例2，步骤B和C的通用方法由8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率10％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.41(d，J＝8.4，1H)，7.18(d，J＝8.1，1H)，6.91(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.1，1H)，3.78(m，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.29-3.32(m，2H)，3.15-3.19(m，1H)，2.92-3.10(m，3H，2.67-2.76(m，1H)，2.52-2.62(m，1H)，2.36(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝280[M+H]+.
实施例7
                        8-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-
        2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401631
通过实施例2，步骤B和C的通用方法由8-溴-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉和所要求的硼酸制得题述化合物，总产率5％。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69-7.72(m，1H)，7.64(m，1H)，7.18(m，1H)，6.85(dd，J＝8.5，2.2，1H)，6.77(d，J＝8.4，2.1Hz，1H)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H)，3.83(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，2.98-3.36(m，6H)，2.70-2.79(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)ppm.MS(ESI)m/z＝352[M+H]+.
实施例8
            9-(4-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-
            六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的制备
Figure A0182270401632
步骤A.往哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(10g，49mmol)在40ml水的溶液中加入氢氧化钠水溶液(39ml，2.5N)。加入硫酸铜(II)(6.5g，26mmol)在80ml水中的溶液，将所得的深蓝色溶液冷却至5℃。一次性加入碳酸氢钠(5g，59mmol)，接着用10分钟滴加氯甲酸苄基酯(7.7ml，54mmol)在40ml二噁烷中溶液。需要时加入碳酸氢钠以维持溶液为碱性。使所述反应液温热至室温，并搅拌16小时。过滤出沉淀物，并干燥得到4-苄酯基哌嗪-2-甲酸的铜鳌合物，残余物直接用于下一步反应中。
步骤B.往4-苄酯基哌嗪-2-甲酸的铜鳌合物在750ml水的溶液中加入乙二胺四乙酸二钠盐二水合物(7.9g，21mmol)。将所得蓝色混合液加热至80℃下3小时。随后将所述反应混合液冷却至室温并浓缩至干燥。将所述蓝色残余物溶解在100ml DMSO中。加入2，4-二氯硝基苯(6.66g，35mmol)和三乙胺(20ml，143mmol)，将所得溶液加热至60℃下16小时。将所述深色反应混合液冷却至室温。加入浓盐酸以调节pH值至3。随后用500ml水稀释所述溶液，用乙酸乙酯萃取水层。用水洗涤合并的有机液，用MgSO4干燥并浓缩得到4-苄酯基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸的黄色残余物，产物直接用于下一步反应。
步骤C.往上述4-苄酯基-1-(4-氯-2-硝基苯基)哌嗪-2-甲酸残余物在200ml冰醋酸的溶液(温热至60℃)中分次加入铁粉(14g)。在60℃下加热所述反应液3小时。将所述反应液冷却至室温，加入1N HCl。过滤出得到的沉淀物并干燥。将粗产物溶于二氯甲烷中，并通过Celite柱过滤。滤液浓缩得到暗红色残余物。使用Biotage 40i纯化(4.0×15.0cm柱，装载二氯甲烷，以30-50％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)得到9-氯-3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉-5(6H)-酮的浅白色固体(4.8g，3步后的收率37％)。
                             1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.37(m，5H)，6.82-6.85(m，1H)，6.68-6.75(m，2H)，5.18(m，2H)，4.73(m，1H)，4.31(m，1H)，3.49-3.54(m，2H)，3.07(m，2H)，2.74-2.81(m，1H)ppm. MS(ESI)m/z＝372[M+H]+.
步骤D.往9-氯-3-苄酯基-2，3，4，4a-四氢-1H-吡嗪并[1，2-a]-喹喔啉-5(6H)-酮(1.45g，3.9mmol)在50ml THF的溶液中加入硼烷-THF络合物(1M的THF溶液，12.2ml，12.2mmol)。15分钟后，将所述反应液加热至回流。在MS显示不存在原料后，将所述反应混合液冷却至室温。加入甲醇，并将所得溶液浓缩得到黄色残余物。重复该步骤，将所得粗产物经柱层析纯化，使用Biotage_ Flash 40i(4.0×15.0cm柱，装载二氯甲烷，以25-30％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)得到9-氯-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的浅白色固体(8983mg，65％)。
                             1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.32-7.38(m，5H)，6.56-6.66(m，2H)，6.37-6.40(m，1H)，5.16(s，2H)，4.19(m，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.33-3.36(m，1H)，3.05-3.23(m，2H)，2.72-2.79(m，2H)ppm.MS(ESI)m/z＝358[M+H]+.
步骤E.往装有氩气的二颈圆底烧瓶中加入乙酸钯(II)(4mg，0.0195mmol)、2-环己基膦-2′-(N，N-二甲氨基)联苯(10mg，0.02925mmol)、对-甲苯基硼酸(80mg，0.59mmol)、氟化钾(68mg，1.17mmol)和9-氯-3-苄酯基-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉(140mg，0.39mmol)。加入1ml经过脱气的1，4-二噁烷，并将所得溶液脱气，加热至100℃下20小时。将所述反应混合液冷却至室温，用乙醚稀释。加入1N NaOH，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机液用盐水洗涤、用MgSO4干燥并浓缩得到黄色残余物。粗产物经旋转管PLC(1mm板，装载二氯甲烷并以20-40％乙酸乙酯/己烷为洗脱液)纯化得到9-(4-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉的黄色泡沫(0.23mmol，60％)。
步骤F：往9-(4-甲基苯基)-2，3，4，4a，5，6-六氢-1H-吡嗪并[1，2-a]喹喔啉(96mg，0.23mmol)在4ml无水乙醇的溶液中加入10％Pd/C(95mg)和过量的环己烷(2ml)。将所得黑色反应混合液加热至回流。6小时后，将所述混合液冷却至室温，经Celite过滤片过滤，用甲醇充分洗涤。浓缩滤液得到黄色油状物。将该油状物经反相HPLC纯化得到题述化合物的二TFA盐(30mg，26％)。1HNMR(CD3OD，300MHz)δ6.87-7.44(m，7H)，3.24-3.43(brm，6H)，2.95(brm，1H)，2.34-2.44(brm，2H)，1.99(s，3H)ppm.MS(ESI)m/z＝280.3[M+H]+.
                          实用性
本发明化合物对涉及神经递质血清素(5-羟色胺或5-HT)的疾病具有治疗用途，而且根据下述测定其5-HT2受体激动或拮抗机理。对这些疾病的治疗性应用可能涉及受血清素影响的许多生物过程，包括但不限于食欲、情绪、睡眼、性功能和动脉收缩。这些生物过程对众多中枢神经系统(CNS)疾病也是非常重要的，包括抑郁、焦虑、精神病和精神分裂症的情感性障碍相关性疾病以及饮食方面的疾病，例如厌食、贪食和肥胖。本发明化合物对涉及血清素的其它疾病具有潜在治疗用途，例如偏头痛、注意力缺陷性疾病或注意力缺陷性多动症、成瘾行为和强迫症以及脑性疼痛相关性病症、社会恐惧症和胃肠道疾病如胃肠道运动功能紊乱。最后，本发明化合物对以阿耳茨海默氏病和脑/脊髓损伤为代表的神经变性性疾病和创伤性疾病具有潜在治疗用途。
对每种化合物是拮抗还是激动5-HT2A和5-HT2C受体的药理分析包括体外和体内分析。体外分析包括测定5-HT2A和5-HT2C受体的Ki以及通过IP3水解测定评价对每种受体的作用活性(即是激动还是拮抗作用)。进行进一步的受体分析以评价5-HT2A和5-HT2C相对于单胺和损害性受体(例如组胺、多巴胺和毒蝇碱受体)的受体特异性。如果化合物的IC50值或KI值低于约50微摩尔、优选低于约0.1微摩尔、更优选低于约0.01微摩尔时，则认为是5-HT2A拮抗剂或5-HT2C激动剂活性化合物。使用本发明公开的测定证实，本发明化合物的IC50低于约50微摩尔，对5-HT2A具有拮抗作用或对5-HT2C具有激动作用。
体内分析评价化合物对各种行为模式的作用，包括喹哌嗪头颤搐、短期或长期喂饲模型、焦虑及抑郁模型(学习无助(learned-helplessness)、高架十字迷宫(elevated plus maze)、Geller-Siefter、条件性气味性转移、气味反应、饱满感顺序(satiety sequence))。总而言之，上述模型反映5-HT2A拮抗剂活性(喹哌嗪头颤搐、抑郁模型)或5-HT2C激动剂活性(喂饲模型、焦虑模型、抑郁模型)，提供关于生物利用度、代谢和药代动力学的某些指示。
对HEK293E细胞表达的重组人5-HT2A和5-HT2C受体进行放射性配体结合实验。通过本发明化合物与[125I]-1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基-丙烷(DOI)竞争性结合5-HT2A或5-HT2C的能力，确定其结合这些受体的亲和力。关于结合实验的普通参考文献包括1)Lucaites VL，Nelson DL，Wainscott DB，Baez M(1996)，受体亚型和密度决定5-HT2受体亚家族的全部偶联组分，Life Sci.，59(13)：1081-95；J Med Chem 1988 Jan；31(1)：5-7；2)Glennon RA，Seggel MR，Soine WH，Herrick-Davis K，Lyon RA，Titeler M(1988)，[125I]-1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-氨基丙烷：特异性标示5-HT2血清素受体激动剂高亲和力状态的碘化放射性配体，J Med.Chem.31(1)：5-7；3)Leonhardt S，Gorospe E，Hoffman BJ，Teitler M(1992)，血清素与5-羟色胺1C和5-羟色胺2受体相互作用的分子药理学差异，MolPharmacol.，42(2)：328-35。
用表达5-HT2A或5-HT2C受体的完整细胞通过评价其刺激或抑制受体介导的磷酸肌醇水解的能力，测定化合物的功能特性(功效及效力)。使用的方法如下所述。
体外结合测定
HEK293细胞中5-HT2A和5-HT2C受体的稳定表达
用含人5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C(VNV edited isoform)cNDA使用磷酸钙转染293EBNA细胞制备稳定细胞系。所述质粒还含有驱动受体表达的巨细胞病毒(CMV)介导早期启动子和作为染色体外元件用于维持质粒的EBV oriP以及产生潮霉素B抗体的大肠杆菌hph基因(Horlick等，1997)。转染细胞于37℃的潮湿环境下(5％二氧化碳)维持在含经透析的10％胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中10天。使5-HT2A细胞旋转培养以使进行大量处理，而必需维持其它细胞系贴壁培养。收获时，细胞用磷酸缓冲盐溶液(PBS)洗涤，计数后保藏于-80℃下。
膜的制备
检测时，将表达5-HT2A或5-HT2C受体的完整细胞沉淀(包含约1×108细胞)在冰上解冻，用含1.0mM EDTA的50mM Tris HCl(pH7.7)使用Brinkman Polytron(PT-10，设定为6次，10秒)匀浆。细胞匀浆以48,000xg离心10分钟，匀浆沉淀通过重复匀浆和离心步骤洗涤2次。最后的沉淀用组织缓冲液重悬浮，使用牛血清白蛋白作为标准品通过bichichoninic acid(BCA)测定(Pierce Co.，IL)检测蛋白含量。
针对5-HT2A和5-HT2C受体的放射性配体结合测定
进行放射性配体结合研究以测定化合物对人重组5-HT2A、5HT2B和5-HT2C受体的结合亲和力(KI值)(Fitzgerald等，1999)。检测在一次性聚丙烯96孔板(Coster Corp.，Cambridge，MA)中进行，在检测缓冲液中加入5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C膜匀浆组织缓冲液(10-30g/孔)开始检测，检测缓冲液(50mM Tris HCl，0.5mM EDTA，10mM帕吉林，10mM硫酸镁，0.05％抗坏血酸，pH7.5)含有针对5-HT2A和5-HT2C受体的[125I]DOI(终浓度为0.3-0.5nM)或者针对5-HT2B受体的[3H]LSD(终浓度为2-2.5nM)，其中含有或没有竞争性药物(即新合成的化学实体)。对于典型的竞争性实验来说，固定浓度的放射性配体与不同浓度(12种浓度，10皮摩尔至10微摩尔)的一式二孔的配体竟争性结合。反应混合物在37℃温育平衡45分钟，用0.3％聚乙烯亚胺预浸泡的GFF玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应。滤膜用冰冷的50mM Tris HCl缓冲液(pH7.5)洗涤，然后用γ计数器对5-HT2A和5-HT2C测定进行计数或者通过液体闪烁光谱法对5-HT2B测定进行计数。
磷酸肌醇水解作用研究
新合成的化合物刺激磷酸肌醇(PI)水解的能力以完整细胞使用以前介绍的方法(Berridge等，1982)的改良型(Egan等，1998)监测。用0.5mM EDTA使表达人5-HT2A、5-HT2B或5-HT2C受体的HEK293E细胞脱落，以100,000/孔密度接种在聚-D-赖氨酸-包被的24孔板上(Biocoat；Becton Dickinson，Bedford，MA)，培养基为包含高浓度葡萄糖、2mM谷氨酰胺、10％透析胎牛血清、250g/ml潮霉素B和250g/mlG418的Dulbecco改良Eagle血清(DMEM；Gibco BRL)。24-48小时后，去除生长培养基，代之以不含胎牛血清和肌醇的DMEM(GibcoBRL)。然后细胞与含有终浓度为0.5μCi/孔[3H]肌醇的DMEM(不含血清和肌醇)温育16-18小时。温育后，细胞用含有10mM LiCl和10M帕吉林的DMEM(不含血清或肌醇)洗涤，然后用相同培养基但是不含受试化合物30分钟。吸出培养基并通过冻融裂解细胞终止反应。用氯仿/甲醇(1∶2v/v)提取[3H]磷酸肌醇，用阴离子交换层析(Bio-RadAGI-X8树脂)分离，用以前介绍的液体闪烁光谱法(Egan等，1998)计数。
数据分析
使用迭代非线性回归曲线拟合程序(GraphPad Prism，San Diego，CA)计算竟争实验的平衡表观解离常数(Ki)。PI水解实验采用单点‘pseudo’Hill模型计算EC50：y＝((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH))+Rmax，其中R＝反应(DeltaGraph，Monterey，CA)。Emax(最大反应)由每种化合物的拟合曲线最大值(净IP刺激作用)获得。通过使化合物的Emax表示为5-HT的Emax(IA＝1.0)的百分率而确定化合物本身的活性(IA)。
血清素能性配体的体内实验
临床前功效、效力和副作用可能性。
a)抗血清素效能
对喹哌嗪诱导性大鼠头颤搐的拮抗作用。喹哌嗪为一种5-HT受体激动剂，对大鼠引起特征性头颤搐反应。5-HT受体拮抗剂有效拮抗这种5-HT激动剂诱导性行为作用(Lucki等，1984)。因此，喹哌嗪诱导性大鼠头颤搐模型可用来反映体内行为与5-HT受体结合的关系。先给予受试化合物，30分钟后进行行为测试(以及给予喹哌嗪前25分钟给予)，测定喹哌嗪反应的剂量相关性拮抗作用。
b)抗精神病效能
对大鼠条件性回避反应(CAR)的抑制作用。训练大鼠始终回避(爬上悬在测试室顶板上的棒)传递到测试室格形底对脚的电休克(0.75mA)。全部抗精神病药物有效抑制这种条件性回避反应(Arnt，1982)。化合物抑制这种反应的能力用来确定潜在候选药物的抗精神病效能。
c)锥体外副作用
对大鼠木僵的诱发作用。典型抗精神病药物在临床有效剂量时产生锥体外副作用(EPS)。最广泛接受的人类EPS可能性的临床前指标是药物诱导性大鼠木僵综合症(Costall和Naylor，1975)，木僵综合症的动物外表固定保持强迫姿势(类似于人类的紧张型木僵)。口服化合物后，以剂量反应试验测试对大鼠木僵的诱导作用。
d)CNS渗透作用；体内脑受体的占据
体内结合。为了测定体内受体占据水平，使用体内受体结合方法。这种方法使用合适的放射性配体标记目的受体。例如，为了体内检测多巴胺D2受体和5-HT2A受体，人们可以使用3H-N-甲基螺哌隆(3H-NMSP)(Frost等，1987)。该方法使用禁食过夜的大鼠(或小鼠)。为了检测化合物对目的受体的作用，给予化合物，例如通常为经口给予2μl/g体重的0.25％甲基纤维素悬浮液。尾静脉注射(10μCi标记物/200g大鼠)给予放射性标记化合物(本实施例为3H-NMSP)。利用时程实验确定对放射性标记化合物和非标记化合物的最佳结合时间。这些最佳时间范围用于随后的所述剂量反应实验。化合物/放射性配体接触适当时间后，处死动物，解剖有关脑区(5-HT2A为前皮质区，D2受体为纹状体)，检测其放射性含量。通过检测已知不含目的受体的脑区(本实验为小脑)或通过给予过量已知与所述受体药理学上相互作用的化合物，确定非特异性结合水平。
参考文献
Arnt，J.Acta Pharmacol.et Toxicol.1982：51，321-329。
Berridge M.J.，Downes P.C.，Hanley M.R.(1982)Lithium amplifiesagonist-dependent phosphotidyinositol response in brain and salivaryglands.Biochem.J.，206，587-595。
Costall，B and Naylor，RJ.Psychopharmacology.1975：43，69-74。Egan C.T.，Herrick-Davis K.，Miller K.，Glennon R.A.，and Teitler M.(1998)Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A and 5-HT2C receptors.Psychopharmacology，136，409-414。
Fitzgerald LW，Conklin DS，Krause CM，Marshall AP，Patterson JP，TranDP，Iyer G，Kostich WA，Largent BL，Hartig PR(1999)High-affinityagonist binding correlates with efficacy(intrinsic activity)at the humanserotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors：evidence favoring the ternarycomplex and two-state models of agonist action.J.Neurochem.，72，2127-2134。
Frost，J.J.，Smith，A.C.，Kuhar，M.J.，Dannals，R.F.，Wagner，H.N.，1987，In Vivo Binding of 3H-N-Methylspiperone to Dopamine andSerotonin Receptors.Life Sciences，40：987995。
Horlick，R.A.，Sperle，K.，Breth，L.A.，Reid，C.C.，Shen，E.S.，Robbinds，A.K.，Cooke，G.M.，Largent，B.L.(1997)Rapid Generation of stable celllines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drugdiscovery.Protein Expr.Purif.9，301-308。
Lucki，I，Nobler，M.S.，Frazer，A.，1984，Differential actions of serotoninantagonists on two behavioral models of serotonin receptor activation inthe rat.J.Pharmacol.Exp.Ther.228(1)：133-139。
剂量与制剂
本发明的5-羟色胺激动剂和5-羟色胺抑制剂化合物可用于治疗控制或预防中枢神经系统疾病，包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠和性功能障碍、偏头痛和伴有头痛的其它病症、社交恐惧症以及胃肠道疾病，例如胃肠道运动功能紊乱，有效给药方法使得所述有效药物与哺乳动物体内的药物作用部位(即5-HT2受体)接触。可以使用任何常规给药方法，单独给予一种药物或多种药物联合给予。药物可以单独给予，但是优选用根据选定的给药途径和标准药学实践选择的药用载体给药。
本发明化合物可以以口服剂型给药，例如片剂、胶囊剂(包含缓释制剂或定时释放制剂)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂和乳剂。同样，也可以如下用药：静脉注射(快速大剂量注射或输注)、腹膜内注射、皮下注射或肌肉注射，均使用药学领域普通技术人员熟知的剂型。
当然，所给予的剂量根据已知的各种因素而不同，例如具体药物的药效学特征及其给药模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率和所需要的治疗作用。一般指导性意见是，活性成分的日剂量约0.001-1000mg/kg体重，优选剂量约0.1-30mg/kg。需要的话，本发明化合物可一次性给予日剂量，或者总日剂量可以分成数个分剂量每日给药2、3或4次。
适合给药的组合物剂型每单位包含约1-100mg活性成分。这些药用组合物中，活性成分含量一般约0.5-95％重量(按组合物总重量计)。所述活性成分可以固体剂型口服给予，例如胶囊剂、片剂或散剂，或者以液体剂型口服给予，例如酏剂、糖浆剂或混悬剂。也可以无菌液体剂型胃肠外给药。
明胶胶囊包含活性成分和载体粉，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制成压缩片。片剂和胶囊剂均可以制成缓释产品，以便在若干小时内持续释放药物。压缩片剂也可以为糖包衣或膜包衣片剂，目的是遮蔽任何令人不愉快的气味，而且避免片剂与空气接触，或者进行肠溶包衣以便在胃肠道选择性崩解。口服给药的液体剂型可含有着色剂和矫味剂，增加患者的顺从性。
一般来说，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液和有关糖溶液以及各种二元醇(例如丙二醇或聚乙二醇)为胃肠外溶液的合适载体。胃肠外给药的溶液剂优选包含所述活性成分的水溶性盐、合适的增溶剂，需要的话，包含缓冲物质。抗氧化剂(例如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸)为合适增溶剂，可以使用一种抗氧化剂或多种抗氧化剂混合使用。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠。此外，胃肠外溶液剂可包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。合适的药用载体见Remington’PharmaceuticalSciences，同上，该书为药学领域标准参考书。
可用于给予本发明化合物的有效药用剂型举例说明如下：
胶囊剂
可如下制备无数单位胶囊：充填标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊充填有100mg活性成分粉，150mg乳糖，50mg纤维素和6mg硬脂酸镁。
软明胶胶囊
可以制备活性成分在可消化油(例如大豆油、棉子油或橄榄油)中的混合物，利用正压置换泵注射入明胶形成包含100mg活性成分的软明胶胶囊。然后应当洗涤并干燥胶囊。
片剂
可用常规方法制备众多片剂，其剂量单位为100mg活性成分，0.2mg胶体二氧化硅，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。可以适当包衣增强口感或延迟吸收。
混悬剂
可制备水性混悬剂，每5mL混悬剂包含25mg活性成分细粉，200mg羧甲基纤维素钠，5mg苯甲酸钠，1.0g山梨醇溶液(U.S.P.)和0.025mg香兰素。
注射剂
可如下制备适合注射给药的胃肠外组合物：在10％体积丙二醇和水中搅拌1.5％重量活性成分。溶液用常规应用的技术消毒。

Claims (22)

1.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受盐：
Figure A0182270400021
其中：
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被Z取代的C1-6烷基，
被Z取代的C2-6链烯基，
被Z取代的C2-6炔基，
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被Y取代的C1-3烷基，
被Y取代的C2-3链烯基，
被Y取代的C2-3炔基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
Y选自
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被-(C1-3烷基)-Z取代的C3-6环烷基，
被-(C1-3烷基)-Z取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被-(C1-3烷基)-Z取代；
Z选自
H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
卤基，
C1-3卤代烷基，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的芳基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R3每次出现时独立选自
H，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基和C1-4烷氧基；
或者，R2和R3结合在一起形成任选被-O-或-N(R4)-取代的5或6元环；
R4每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成具有下式的稠合杂环：
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR10-、-NR10CH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；和n为1或2；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H，
被0-2R10A取代的C1-4烷基，
被0-2R10A取代的C2-4链烯基，
被0-1R10A取代的C2-4炔基，和
C1-4烷氧基；
R10A选自
C1-4烷氧基，
被0-3R33取代的C3-6碳环残基，
被0-3R33取代的苯基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R44取代；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R15每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；
条件是当R5为H或C1-4烷基；R6为H或C1-4烷基时；R7、R8和R9中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
2.权利要求1的式(I)的化合物，其中：
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
R2每次出现时独立选自
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
R7选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、NR12R13，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被R11取代的甲基；
被0-3R33取代的C3-6碳环残基；和被0-5R33取代的芳基；
R8选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、NR12R13，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被R11取代的甲基；
被0-3R33取代的C3-6碳环残基；和被0-5R33取代的芳基；
R9选自
H、F、Cl、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基和(C1-4卤代烷基)氧基，
R11为被0-5R33取代的芳基，
R12为被0-5R33取代的芳基，
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R16每次出现时独立选自H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SOR45、SR45、NR46SO2R45、NR46COR45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3 R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；
条件是R7或R8中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
3.权利要求2的式(I)的化合物，其中：
R1选自H，
被0-1R2取代的C1-5烷基，
被0-1R2取代的C2-5链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2为C3-6环烷基；
R4a为H；
R4b为H；
R7选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、NR12R13、R11；
被R11取代的甲基；和
被0-2R33取代的苯基；
R8选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、NR12R13、R11；
被R11取代的甲基；和
被0-2R33取代的苯基；
R9选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
R11选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R12选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R13为H、甲基或乙基；
或者，R12和R13结合在一起形成选自吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基和吗啉基的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R15为H，甲基、乙基、丙基或丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和
R33每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
条件是R7或R8中至少一个必需为1)被1-5R33取代的芳基；2)被1-5R33取代的芳甲基；或3)-NR12R13，其中R12为被1-5R33取代的芳基。
4.权利要求2的式(I)的化合物，其中：
R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-丁烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基；
R8选自
2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、
2-氰基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、
2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、
3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、
3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、
3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、
3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、
3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、
3-硫代甲氧基苯基、
4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、
4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、
4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、
4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、
4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、
4-硫代甲氧基苯基、
2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、
2，3-二甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、
2，3-二甲氧基苯基、2，3-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、
2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、
2，4-二甲氧基苯基、2，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、
2，5-二甲基苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、
2，5-二甲氧基苯基、2，5-二(三氟甲氧基)苯基、
2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、
2，6-二甲基苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、
2，6-二甲氧基苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、
3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、
3，4-二甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、
3，4-二甲氧基苯基、3，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、
2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、
2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三(三氟甲氧基)苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、
2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O-苯基、
2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、
4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-萘基；
2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、
2-Me-3-Cl-苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、
2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO-苯基、2-Me-4-F-苯基、
2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、
2，4-二甲氧基-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、
2-MeS-苯基、2，6-二氯-4-MeO-苯基、
2，3，4-三氟-苯基、2，6-二氟-4-Cl-苯基、
2，3，4，6-四氟-苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、
2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、
2-CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、
2-Cl-4-iPrO-苯基、2-Et-4-MeO-苯基、
2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH3CH(OH)-4-MeO-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-F-苯基、2-CH3CH(OH)-4-Cl-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-Me-苯基、2-CH3CH(OMe)-4-MeO-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-MeO-苯基、2-CH3C(＝O)-4-F-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-Cl-苯基、2-CH3C(＝O)-4-Me-苯基、
2-H2C(OH)-4-MeO-苯基、2-H2C(OMe)-4-MeO-苯基、
2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-苯基、2-H3CCH2C(＝O)-4-MeO-苯基、
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-苯基、
(Z)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(Z)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
2-CH3OCH2CH2-4-MeO-苯基、
2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、
环己基、环戊基、环己基甲基、
苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、
3-MeO-苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、
2-OH-苄基、2-MeOC(＝O)-3-MeO-苯基、
2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、
2-Me-4-MeS-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
2-CHO-苯基、3-CHO-苯基、2-HOCH2-苯基、
3-HOCH2-苯基、3-MeOCH2-苯基、
3-Me2NCH2-苯基、3-CN-4-F-苯基、
2-Me-4-H2NCO-苯基、2-Me-4-MeOC(＝O)-苯基、
3-H2NCO-4-F-苯基、2-Me2NCH2-4-MeO-苯基-、
2-Me-4-CH3C(＝O)-苯基、
苯基-NH-、(1-萘基)-NH-、
(2-萘基)-NH-、(2-[1，1′-联苯基])-NH-、
(3-[1，1′-联苯基])-NH-、(4-[1，1′-联苯基])-NH-、
(2-F-苯基)-NH-、(2-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-苯基)-NH-、(2-CN-苯基)-NH-、
(2-OCF3-苯基)-NH-、(2-SMe-苯基)-NH-、
(3-F-苯基)-NH-、(3-Cl-苯基)-NH-、
(3-CF3-苯基)-NH-、(3-CH3-苯基)-NH-、
(3-OMe-苯基)-NH-、(3-CN-苯基)-NH-、
(3-OCF3-苯基)-NH-、(3-SMe-苯基)-NH-、
(4-F-苯基)-NH-、(4-Cl-苯基)-NH-、
(4-CF3-苯基)-NH-、(4-CH3-苯基)-NH-、
(4-OMe-苯基)-NH-、(4-CN-苯基)-NH-、
(4-OCF3-苯基)-NH-、(4-SMe-苯基)-NH-、
(2，3-二氯-苯基)-NH-、(2，4-二氯-苯基)-NH-、
(2，5-二氯-苯基)-NH-、(2，6-二氯-苯基)-NH-、
(3，4-二氯-苯基)-NH-、(3，5-二氯-苯基)-NH-、
(2，3-二氟-苯基)-NH-、(2，4-二氟-苯基)-NH-、
(2，5-二氟-苯基)-NH-、(2，6-二氟-苯基)-NH-、
(3，4-二氟-苯基)-NH-、(3，5-二氟-苯基)-NH-、
(2，3-二甲基-苯基)-NH-、(2，4-二甲基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲基-苯基)-NH-、(2，6-二甲基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲基-苯基)-NH-、(3，5-二甲基-苯基)-NH-、
(2，3-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，6-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(3，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，3-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，4-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，6-二甲氧基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲氧基-苯基)-NH-、(3，5-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2-F-3-Cl-苯基)-NH-、(2-F-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-5-Cl-苯基)-NH-、(2-F-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-3-CH3-苯基)-NH-、(2-F-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CH3-苯基)-NH-、(2-F-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-3-CF3-苯基)-NH-、(2-F-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CF3-苯基)-NH-、(2-F-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-3-OMe-苯基)-NH-、(2-F-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-F-5-OMe-苯基)-NH-、(2-F-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-F-苯基)-NH-、(2-Cl-4-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-F-苯基)-NH-、(2-Cl-6-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-F-苯基)-NH-、(2-CH3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-F-苯基)-NH-、(2-CH3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-F-苯基)-NH-、(2-CF3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-F-苯基)-NH-、(2-CF3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-CH3-苯基)-NH-、(2-CF3-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CF3-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-F-苯基)-NH-、(2-OMe-4-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-F-苯基)-NH-、(2-OMe-6-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CF3-苯基)-NH、
(3-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、(3-CF3-4-C(O)CH3-苯基)-NH-、
(2，3，5-三氯-苯基)-NH-、(3-CH3-4-CO2Me-苯基)-NH-，和
(3-CHO-4-OMe-苯基)-NH-；和
R9选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
5.权利要求1的式(I-a)的化合物：
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-NR10CH2-或-CH2NR10-；
n为1或2；
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-8烷基，
C2-8链烯基，
C2-8炔基，
C3-7环烷基，
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
R2每次出现时独立选自
F、Cl、CH2F、CHF2、CF3，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R12、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R15每次出现时独立选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-3卤代烷氧基和C1-3烷氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲氧基；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN；
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基；
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自
H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H和C1-4烷基。
6.权利要求5的式(I-b)的化合物：
其中：
X为-CH2-、-O-、-S-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-或-CH2S-；
R1选自
H，
C(＝O)R2，
C(＝O)OR2，
C1-6烷基，
C2-6链烯基，
C2-6炔基，
C3-6环烷基，
被0-2R2取代的C1-4烷基，
被0-2R2取代的C2-4链烯基，和
被0-2R2取代的C2-4炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基，
C1-6烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基，
C1-6烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2、C1-6烷基，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-3R16取代；
R14每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47和C1-4烷基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；和
R47每次出现时独立选自H和C1-4烷基。
7.权利要求5的式(I-b)的化合物：
其中：
X为-CH2-、-O-、-S-、-CH2CH2-、-OCH2-或-SCH2-；
R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
被0-1R2取代的C1-3烷基，
被0-1R2取代的C2-3链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-6碳环残基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R41取代；
R4a为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R7和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R8选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自一个N、两个N、三个N、一个N一个O和一个N一个S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系为不饱和或部分饱和的，并且被0-2R16取代；
R14每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C1-3烷基；
R43为被0-3R44取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或吡啶基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和
R47每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
8.权利要求7的化合物，其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；
R1选自
H，
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-4环烷基，
被0-1R2取代的C1-3烷基，
被0-1R2取代的C2-3链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的苯基；
被0-3R41取代的C3-6碳环残基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R41取代；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7和R9每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2，
R8选自
H、F、Cl、Br、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-2R11取代的C2-4链烯基，
被0-1R11取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R33取代的C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，和
含1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-3R31取代；
R12每次出现时独立选自
被0-1R12a取代的C1-4烷基，
被0-1R12a取代的C2-4链烯基，
被0-1R12a取代的C2-4炔基，
被0-3R33取代的C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R12a每次出现时独立选自
被0-5R33取代的苯基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R14每次出现时独立选自H，甲基、乙基，丙基和丁基；
R15每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47、-C(＝O)H、苯基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)NH-、C1-4烷基-OC(＝O)-、C1-4烷基-C(＝O)O-、C3-6环烷氧基、C3-6环烷基甲基-氧基-；
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C1-6烷基；和
被OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、-SO2R45、-NR46R47、NR46R47C(＝O)-或(C1-4烷基)CO2-取代的C2-6链烯基；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基和C1-3烷基；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基和C1-3烷基；
R43为被0-3R44取代的环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基或吡啶基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；和
R47每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基。
9.权利要求8的化合物，其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；
R1选自H，
被0-1R2取代的C1-5烷基，
被0-1R2取代的C2-5链烯基，和
被0-1R2取代的C2-3炔基；
R2为C3-6环烷基；
R4a为H；
R4b为H；
R7和R9每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2；
R8选自R11；
被R11取代的甲基；
被0-2R33取代的苯基；
OR12、SR12、NR12R13、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R11选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R12选自
被0-5个氟基取代的苯基-；
被0-3R33取代的萘基-；
被R33取代的2-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3COCH2CH2)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CCH(OMe))-苯基-；
被R33取代的2-(H3COC(＝O))-苯基-；
被R33取代的2-(HOCH2CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-((MeOC＝O)CH＝CH)-苯基-；
被R33取代的2-(甲基)-苯基-；
被R33取代的2-(乙基)-苯基-；
被R33取代的2-(异丙基)-苯基-；
被R33取代的2-(F3C)-苯基-；
被R33取代的2-(NC)-苯基-；
被R33取代的2-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的2-(氟)-苯基-；
被R33取代的2-(氯)-苯基-；
被R33取代的3-(NC)-苯基-；
被R33取代的3-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的3-(氟)-苯基-；
被R33取代的3-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(NC)-苯基-；
被R33取代的4-(氟)-苯基-；
被R33取代的4-(氯)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CS)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CO)-苯基-；
被R33取代的4-(乙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丙氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(异丁氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3C)2CHC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2C(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CC(＝O))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-((H3C)2CHCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH2CH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(H3CCH(OH))-苯基-；
被R33取代的4-(环丙基氧基)-苯基-；
被R33取代的4-(环丁基氧基)-苯基-；和
被R33取代的4-(环戊基氧基)-苯基-；
R13为H、甲基或乙基；
或者，R12和R13结合在一起形成选自吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、甲基哌嗪基和吗啉基的5或6元环；
或者，当R12和R13与N原子相连时，它们可结合在一起形成含1-3个选自N、O和S的杂原子的9或10元双环杂环体系，其中所述双环杂环体系选自吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基和苯并三唑基，并且被0-1R16取代；
R15为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R16每次出现时独立选自
H、OH、F、Cl、CN、NO2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基和三氟甲氧基；和
R33每次出现时独立选自
H、F、Cl、-CH3、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CN和-NO2。
10.权利要求5的式(I-b)的化合物：
Figure A0182270400451
其中：
R1选自
氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-丙基、2-丁基、2-戊基、2-己基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、3-甲基丁基、4-甲基戊基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、反式-2-丁烯基、3-甲基-丁烯基、3-丁烯基、反式-2-戊烯基、顺式-2-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、3，3-二氯-2-丙烯基、反式-3-苯基-2-丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH；
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R7和R9每次出现时独立选自氢、氟基、甲基、三氟甲基和甲氧基；
R8选自
氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、
甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、丁基C(＝O)-、苯基C(＝O)-、
甲基CO2-、乙基CO2-、丙基CO2-、异丙基CO2-、丁基CO2-、苯基CO2-、
二甲氨基-S(＝O)-、二乙氨基-S(＝O)-、
二丙氨基-S(＝O)-、二异丙氨基-S(＝O)-、
二丁氨基-S(＝O)-、二苯基氨基-S(＝O)-、
二甲氨基-SO2-、二乙氨基-SO2-、
二丙氨基-SO2-、二异丙氨基-SO2-、
二丁氨基-SO2-、二苯基氨基-SO2-、
二甲氨基-C(＝O)-、二乙氨基-C(＝O)-、
二丙氨基-C(＝O)-、二异丙氨基-C(＝O)-、
二丁氨基-C(＝O)-、二苯基氨基-C(＝O)-、
2-氯苯基、2-氟苯基、2-溴苯基、
2-氰基苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、
2-甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、
3-氯苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、
3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-乙基苯基、
3-丙基苯基、3-异丙基苯基、3-丁基苯基、
3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、
3-异丙氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、
3-硫代甲氧基苯基、
4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、
4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、
4-丙基苯基、4-异丙基苯基、4-丁基苯基、
4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、
4-异丙氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、
4-硫代甲氧基苯基、
2，3-二氯苯基、2，3-二氟苯基、
2，3-二甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、
2，3-二甲氧基苯基、2，3-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基、
2，4-二甲基苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、
2，4-二甲氧基苯基、2，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，5-二氯苯基、2，5-二氟苯基、
2，5-二甲基苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、
2，5-二甲氧基苯基、2，5-二(三氟甲氧基)苯基、
2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、
2，6-二甲基苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、
2，6-二甲氧基苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、
3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、
3，4-二甲基苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、
3，4-二甲氧基苯基、3，4-二(三氟甲氧基)苯基、
2，4，6-三氯苯基、2，4，6-三氟苯基、
2，4，6-三甲基苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、
2，4，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三(三氟甲氧基)苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氟-3-氯-苯基、
2-氯-4-CF3-苯基、2-氯-4-甲氧基-苯基、
2-甲氧基-4-异丙基-苯基、2-CF3-4-甲氧基-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-5-氟-苯基、
2-甲基-4-甲氧基-苯基、2-氯-4-CF3O-苯基、
2，4，5-三甲基-苯基、2-甲基-4-氯-苯基、
甲基-C(＝O)NH-、乙基-C(＝O)NH-、
丙基-C(＝O)NH-、异丙基-C(＝O)NH-、
丁基-C(＝O)NH-、苯基-C(＝O)NH-、
4-乙酰基苯基、3-乙酰氨基苯基、4-吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-萘基；
2-Me-5-F-苯基、2-F-5-Me-苯基、2-MeO-5-F-苯基、
2-Me-3-Cl-苯基、3-NO2-苯基、2-NO2-苯基、
2-Cl-3-Me-苯基、2-Me-4-EtO-苯基、2-Me-4-F-苯基、
2-Cl-6-F-苯基、2-Cl-4-(CHF2)O-苯基、
2，4-二甲氧基-6-F-苯基、2-CF3-6-F-苯基、
2-MeS-苯基、2，6-二氯-4-MeO-苯基、
2，3，4-三氟-苯基、2，6-二氟-4-Cl-苯基、
2，3，4，6-四氟-苯基、2，3，4，5，6-五氟-苯基、
2-CF3-4-EtO-苯基、2-CF3-4-iPrO-苯基、
2-CF3-4-Cl-苯基、2-CF3-4-F-苯基、2-Cl-4-EtO-苯基、
2-Cl-4-iPrO-苯基、2-Et-4-MeO-苯基、
2-CHO-4-MeO-苯基、2-CH3CH(OH)-4-MeO-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-F-苯基、2-CH3CH(OH)-4-Cl-苯基、
2-CH3CH(OH)-4-Me-苯基、2-CH3CH(OMe)-4-MeO-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-MeO-苯基、2-CH3C(＝O)-4-F-苯基、
2-CH3C(＝O)-4-Cl-苯基、2-CH3C(＝O)-4-Me-苯基、
2-H2C(OH)-4-MeO-苯基、2-H2C(OMe)-4-MeO-苯基、
2-H3CCH2CH(OH)-4-MeO-苯基、2-H3CCH2C(＝O)-4-MeO-苯基、
2-CH3CO2CH2CH2-4-MeO-苯基、
(Z)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-HOCH2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(Z)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
(E)-2-CH3CO2CH＝CH-4-MeO-苯基、
2-CH3OCH2CH2-4-MeO-苯基、
2-F-4-MeO-苯基、2-Cl-4-F-苯基、
(2-Cl-苯基)-CH＝CH-、(3-Cl-苯基)-CH＝CH-、
(2，6-二氟-苯基)-CH＝CH-、-CH2CH＝CH2、
苯基-CH＝CH-、(2-Me-4-MeO-苯基)-CH＝CH-、环己基、环戊基、环己基甲基、
EtCO2CH2CH2-、EtCO2CH2CH2CH2-、EtCO2CH2CH2CH2CH2-、苄基、2-F-苄基、3-F-苄基、4-F-苄基、
3-MeO-苄基、3-OH-苄基、2-MeO-苄基、
2-OH-苄基、2-MeOC(＝O)-3-MeO-苯基、
2-Me-4-CN-苯基、2-Me-3-CN-苯基、
2-Me-4-MeS-苯基、2-CF3-4-CN-苯基、
2-CHO-苯基、3-CHO-苯基、2-HOCH2-苯基、
3-HOCH2-苯基、3-MeOCH2-苯基、
3-Me2NCH2-苯基、3-CN-4-F-苯基、
2-Me-4-H2NCO-苯基、2-Me-4-MeOC(＝O)-苯基、
3-H2NCO-4-F-苯基、2-Me2NCH2-4-MeO-苯基-、
2-Me-4-CH3C(＝O)-苯基、苯基-S-、Me2N-、
1-吡咯烷基、
苯基-NH-、苄基-NH-、(1-萘基)-NH-、
(2-萘基)-NH-、(2-[1，1′-联苯基])-NH-、
(3-[1，1′-联苯基])-NH-、(4-[1，1′-联苯基])-NH-、
(2-F-苯基)-NH-、(2-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-苯基)-NH-、(2-CN-苯基)-NH-、
(2-OCF3-苯基)-NH-、(2-SMe-苯基)-NH-、
(3-F-苯基)-NH-、(3-Cl-苯基)-NH-、
(3-CF3-苯基)-NH-、(3-CH3-苯基)-NH-、
(3-OMe-苯基)-NH-、(3-CN-苯基)-NH-、
(3-OCF3-苯基)-NH-、(3-SMe-苯基)-NH-、
(4-F-苯基)-NH-、(4-Cl-苯基)-NH-、
(4-CF3-苯基)-NH-、(4-CH3-苯基)-NH-、
(4-OMe-苯基)-NH-、(4-CN-苯基)-NH-、
(4-OCF3-苯基)-NH-、(4-SMe-苯基)-NH-、
(2，3-二氯-苯基)-NH-、(2，4-二氯-苯基)-NH-、
(2，5-二氯-苯基)-NH-、(2，6-二氯-苯基)-NH-、
(3，4-二氯-苯基)-NH-、(3，5-二氯-苯基)-NH-、
(2，3-二氟-苯基)-NH-、(2，4-二氟-苯基)-NH-、
(2，5-二氟-苯基)-NH-、(2，6-二氟-苯基)-NH-、
(3，4-二氟-苯基)-NH-、(3，5-二氟-苯基)-NH-、
(2，3-二甲基-苯基)-NH-、(2，4-二甲基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲基-苯基)-NH-、(2，6-二甲基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲基-苯基)-NH-、(3，5-二甲基-苯基)-NH-、
(2，3-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(2，6-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(3，4-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、(3，5-二(三氟甲基)-苯基)-NH-、
(2，3-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，4-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2，5-二甲氧基-苯基)-NH-、(2，6-二甲氧基-苯基)-NH-、
(3，4-二甲氧基-苯基)-NH-、(3，5-二甲氧基-苯基)-NH-、
(2-F-3-Cl-苯基)-NH-、(2-F-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-5-Cl-苯基)-NH-、(2-F-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-F-3-CH3-苯基)-NH-、(2-F-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CH3-苯基)-NH-、(2-F-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-F-3-CF3-苯基)-NH-、(2-F-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-5-CF3-苯基)-NH-、(2-F-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-F-3-OMe-苯基)-NH-、(2-F-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-F-5-OMe-苯基)-NH-、(2-F-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-F-苯基)-NH-、(2-Cl-4-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-F-苯基)-NH-、(2-Cl-6-F-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CH3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-CF3-苯基)-NH-、(2-Cl-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-Cl-3-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-Cl-5-OMe-苯基)-NH-、(2-Cl-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-F-苯基)-NH-、(2-CH3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-F-苯基)-NH-、(2-CH3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CH3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CH3-6-CF3-苯基)-NH-、
(2-CH3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CH3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-F-苯基)-NH-、(2-CF3-4-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-F-苯基)-NH-、(2-CF3-6-F-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-Cl-苯基)-NH-、(2-CF3-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-CH3-苯基)-NH-、(2-CF3-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-CH3-5-CF3-苯基)-NH-、(2-CF3-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-CF3-3-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-4-OMe-苯基)-NH-、
(2-CF3-5-OMe-苯基)-NH-、(2-CF3-6-OMe-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-F-苯基)-NH-、(2-OMe-4-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-F-苯基)-NH-、(2-OMe-6-F-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-4-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-Cl-苯基)-NH-、(2-OMe-6-Cl-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CH3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CH3-苯基)-NH-、
(2-OMe-3-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-4-CF3-苯基)-NH-、
(2-OMe-5-CF3-苯基)-NH-、(2-OMe-6-CF3-苯基)-NH、
(3-CF3-4-Cl-苯基)-NH-、(3-CF3-4-C(O)CH3-苯基)-NH-、
(2，3，5-三氯-苯基)-NH-、(3-CH3-4-CO2Me-苯基)-NH-，和
(3-CHO-4-OMe-苯基)-NH-。
11.一种式(I)的化合物，或其立体异构体或药学上可接受的盐：
Figure A0182270400521
其中：
R1选自
被Z取代的C1-6烷基，
被Z取代的C2-6链烯基，
被Z取代的C2-6炔基，
被Z取代的C3-6环烷基，
被Z取代的芳基，
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被Z取代；
被0-2R2取代的C1-6烷基，
被0-2R2取代的C2-6链烯基，
被0-2R2取代的C2-6炔基，
被0-2R2取代的芳基，和
含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环体系，所述杂环体系被0-2R2取代；
Z选自H，
-CH(OH)R2，
-C(亚乙二氧基)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-OC(O)R2，
-CH(＝NR4)NR2R3，
-NHC(＝NR4)NR2R3，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R42取代的芳基；
被0-3R41取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R41取代；
R3每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
或者，R2和R3结合在一起形成任选被-O-或-N(R4)-取代的5或6元环；
R4每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O或＝S；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
Figure A0182270400541
其中：
X为键、-CH2-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NR10-、-CH2CH2-、-OCH2-、-SCH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NR10-、-NR10CH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-；和
n为1或2；
R7，R8和R9每次出现时独立选自
H、卤基、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-NO2、-NR46R47，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基，
C1-8烷氧基、(C1-4卤代烷基)氧基，
被0-2R11取代的C1-4烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12、NR14S(O)2R12、NR12C(O)R15、NR12C(O)OR15、NR12S(O)2R15和NR12C(O)NHR15；
R10选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基；
R11选自
H、卤基、-CF3、-CN、-NO2，
C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4卤代烷基、C1-8烷氧基、C3-10环烷基，
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，
被0-5R33取代的芳基，
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
OR12、SR12、NR12R13、C(O)H、C(O)R12、C(O)NR12R13、NR14C(O)R12、C(O)OR12、OC(O)R12、OC(O)OR12、CH(＝NR14)NR12R13、NHC(＝NR14)NR12R13、S(O)R12、S(O)2R12、S(O)NR12R13、S(O)2NR12R13、NR14S(O)R12和NR14S(O)2R12；
R12每次出现时独立选自
C1-4烷基，
C2-4链烯基，
C2-4炔基，
C3-6环烷基，
被0-5R33取代的芳基；
被0-3R33取代的C3-10碳环残基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R31取代；
R13每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基；
或者，R12和R13结合在一起形成任选被-O-或-N(R14)-取代的5或6元环；
R14每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R31每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CF3、SO2R45、NR46R47、甲基、乙基和丙基；
R33每次出现时独立选自
H、OH、卤基、CN、NO2、CF3、SO2R45、NR46R47，
C1-3烷基、C2-3链烯基、C2-3炔基、C3-5环烷基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷氧基-、C1-3烷硫基-、C1-3烷基-C(＝O)-和C1-3烷基-C(＝O)NH-；
R41每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、NR46R47、NO2、CN、＝O，
C2-8链烯基、C2-8炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R42取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R42每次出现时独立选自
H、CF3、卤基、OH、CO2H、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、CH(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2，
C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基，
被0-1R43取代的C1-4烷基，
被0-3R44取代的芳基，和
含1-4个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂环体系，所述环体系被0-3R44取代；
R43为被0-3R44取代的C3-6环烷基或芳基；
R44每次出现时独立选自H、卤基、-OH、NR46R47、CO2H、SO2R45、-CF3、-OCF3、-CN、-NO2、C1-4烷基和C1-4烷氧基；
R45为C1-4烷基；
R46每次出现时独立选自H和C1-4烷基；
R47每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-SO2(C1-4烷基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；和
R48每次出现时独立选自
H、C1-4烷基、-C(＝O)NH(C1-4烷基)、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)(C1-4烷基)和-C(＝O)H；
条件是当R5为H或C1-4烷基；且R6为H或C1-4烷基时；则R1不为C1-6烷基。
12.权利要求11的化合物，其中：
R1选自
被Z取代的乙基，
被Z取代的丙基，
被Z取代的丁基，
被Z取代的丙烯基，
被Z取代的丁烯基，
被R2取代的乙基，
被R2取代的丙基，
被R2取代的丁基，
被R2取代的丙烯基，和
被R2取代的丁烯基；
Z选自H，
-CH(OH)R2，
-OR2，
-SR2，
-NR2R3，
-C(O)R2，
-C(O)NR2R3，
-NR3C(O)R2，
-C(O)OR2，
-S(O)R2，
-S(O)2R2，
-S(O)2NR2R3，和-NR3S(O)2R2；
R2每次出现时独立选自
被0-3R42取代的苯基；
被0-3R42取代的萘基；
被0-3R41取代的环丙基；
被0-3R41取代的环丁基；
被0-3R41取代的环戊基；
被0-3R41取代的环己基；
被0-3R41取代的吡啶基；
被0-3R41取代的吲哚基；
被0-3R41取代的二氢吲哚基；
被0-3R41取代的苯并咪唑基；
被0-3R41取代的苯并三唑基；
被0-3R41取代的苯并噻吩基；
被0-3R41取代的苯并呋喃基；
被0-3R41取代的邻苯二甲酰亚氨-1-基；
被0-3R41取代的茚-2-基；
被0-3R41取代的2，3-二氢-1H-茚-2-基；
被0-3R41取代的吲唑基；
被0-3R41取代的四氢喹啉基；和
被0-3R41取代的四氢-异喹啉基；
R3每次出现时独立选自
H、甲基和乙基；
R4a为H或C1-4烷基；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R5为H或C1-4烷基；
R6为H或C1-4烷基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；和
n为1；
R7、R8和R9每次出现时独立选自H、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、-CF3和-OCF3；
R41每次出现时独立选自
H、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、＝O、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧基；
R42每次出现时独立选自
H、F、Cl、Br、OH、CF3、SO2R45、SR45、NR46R47、OR48、NO2、CN、＝O、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基和乙氧基；
R45为甲基、乙基、丙基或丁基；
R46每次出现时独立选自H、甲基、乙基、丙基和丁基；
R47每次出现时独立选自
H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-SO2(甲基)、-SO2(乙基)、-SO2(苯基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H；
R48每次出现时独立选自
H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)NH(甲基)、-C(＝O)NH(乙基)、-C(＝O)O(甲基)、-C(＝O)O(乙基)、-C(＝O)(甲基)、-C(＝O)(乙基)和-C(＝O)H。
13.权利要求11的化合物，其中：
R1选自
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-溴-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-(3，4-二氯-苯基)苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-4-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氯-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-甲基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-叔丁基-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(3，4-二氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-甲氧基-5-氟-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-氟-1-萘基)，
-(CH2)3C(＝O)(苄基)，
-(CH2)3C(＝O)(4-吡啶基)，
-(CH2)3C(＝O)(3-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3CH(OH)(4-吡啶基)，
-(CH2)3CH(OH)(2，3-二甲氧基-苯基)，
-(CH2)3S(3-氟-苯基)，
-(CH2)3S(4-氟-苯基)，
-(CH2)3S(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3SO2(3-氟-苯基)，
-(CH2)3SO2(4-氟-苯基)，
-(CH2)3O(4-氟-苯基)，
-(CH2)3O(苯基)，
-(CH2)3O(3-吡啶基)，
-(CH2)3O(4-吡啶基)，
-(CH2)3O(2-NH2-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-5-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-3-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-Cl-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-OH-苯基)，
-(CH2)3O(2-NH2-4-Br-苯基)，
-(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3O(2-NHC(＝O)Me-苯基)，
-(CH2)3NH(4-氟-苯基)，
-(CH2)3N(甲基)(4-氟-苯基)，
-(CH2)3CO2(乙基)，
-(CH2)3C(＝O)N(甲基)(甲氧基)，
-(CH2)3C(＝O)NH(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(2-氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(2-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2NHC(＝O)(2，4-二氟-苯基)，
-(CH2)2NMeC(＝O)(2，4-二氟-苯基)，
-(CH2)3(3-吲哚基)，
-(CH2)3(1-甲基-3-吲哚基)，
-(CH2)3(1-吲哚基)，
-(CH2)3(1-二氢吲哚基)，
-(CH2)3(1-苯并咪唑基)，
-(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)，
-(CH2)3(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)，
-(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)，
-(CH2)2(1H-1，2，3-苯并三唑-2-基)，
-(CH2)3(3，4-二氢-1(2H)-喹啉基)，
-(CH2)2C(＝O)(4-氟-苯基)，
-(CH2)2C(＝O)NH(4-氟-苯基)，
-CH2CH2(3-吲哚基)，
-CH2CH2(1-邻苯二甲酰亚氨基)，
-(CH2)4C(＝O)N(甲基)(甲氧基)，
-(CH2)4CO2(乙基)，
-(CH2)4C(＝O)(苯基)，
-(CH2)4(环己基)，
-(CH2)3CH(苯基)2，
-CH2CH2CH＝C(苯基)2，
-CH2CH2CH＝CMe(4-F-苯基)，
-(CH2)3CH(4-氟-苯基)2，
-CH2CH2CH＝C(4-氟-苯基)2，
-(CH2)2(2，3-二氢-1H-茚-2-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-5-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-3-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Cl-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-OH-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NH2-4-Br-苯基)，
-(CH2)3(1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(7-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(6-Cl-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3(6-Br-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHMe-苯基)，
-(CH2)3(1-苯并噻吩-3-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(6-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(5-F-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(5-F-1H-吲哚-3-基)，
-(CH2)3(9H-嘌呤-9-基)，
-(CH2)3(7H-嘌呤-7-基)，
-(CH2)3(6-F-1H-吲唑-3-基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)Me-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHCO2Et-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHC(＝O)NHEt-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHCHO-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-OH-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-MeS-4-F-苯基)，
-(CH2)3C(＝O)(2-NHSO2Me-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)CO2Me，
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-F-苯基)2，
-(CH2)2C(Me)CH(OH)(4-Cl-苯基)2，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-MeO-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(3-Me-4-F-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)(2-Me-苯基)，
-(CH2)2C(Me)C(＝O)苯基，
和
Figure A0182270400643
和
R4a为H；
R4b为H；
或者，R4a和R4b结合在一起形成＝O；
R5为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
R6为H、甲基、乙基、丙基或丁基；
或者，R5和R6结合在一起形成下式的稠合杂环：
Figure A0182270400651
其中：
X为-CH2-、-O-或-S-；和
n为1；
R7、R8和R9每次出现时独立选自
氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、苯基、苄基，
HC(＝O)-、甲基C(＝O)-、乙基C(＝O)-、丙基C(＝O)-、异丙基C(＝O)-、正丁基C(＝O)-、异丁基C(＝O)-、仲丁基C(＝O)-、叔丁基C(＝O)-、苯基C(＝O)-、甲基C(＝O)NH-、乙基C(＝O)NH-、丙基C(＝O)NH-、异丙基C(＝O)NH-、正丁基C(＝O)NH-、异丁基C(＝O)NH-、仲丁基C(＝O)NH-、叔丁基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-，
甲基氨基-、乙基氨基-、丙基氨基-、异丙基氨基-、正丁基氨基-、异丁基氨基-、仲丁基氨基-、叔丁基氨基-、苯基氨基-，
条件是取代基R7、R8和R9中的两个独立选自氢、氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、硝基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和三氟甲氧基。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受载体和治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包括药学上可接受载体和治疗有效量的权利要求11、12或13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
16.一种治疗患有与5HT2C受体调节作用相关疾病的患者的方法，所述方法包括给予该需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
17.权利要求16的治疗患有与5HT2C受体调节作用相关疾病的患者的方法，其中所述化合物为5HT2C激动剂。
18.一种治疗患有与5HT2A受体调节作用相关疾病的患者的方法，所述方法包括给予该需要治疗的患者治疗有效量的权利要求11、12或13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
19.权利要求18的治疗患有与5HT2A受体调节作用相关疾病的患者的方法，其中所述化合物为5HT2A拮抗剂。
20.一种治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗精神分裂症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求11、12或13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
22.一种治疗抑郁症的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者治疗有效量的权利要求11、12或13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐。
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