CN1756746A - 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了作为阿片样物质受体拮抗剂的式I化合物或者其可药用盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体或它们的混合物或者其溶剂化物、制剂和使用方法，其中各变量如本文所述。

Description

作为阿片样物质受体拮抗剂的6-取代的烟酰胺衍生物
本发明属于医药化学领域。本发明具体涉及可用作阿片样物质拮抗剂的化合物、治疗方法、其使用方法和药物组合物。
发明背景
据报道，一般有三种类型的阿片样物质受体：μ、κ和δ阿片样物质受体。最近有证据指出：在μ、κ和/或δ受体的受体二聚体组合(称为杂二聚体)之间的相互作用也对阿片样物质活性有贡献。阿片样物质受体和它们的正常调节作用或者其缺乏已经牵连在动物的疾病状态中，包括肠易激综合征、恶心、呕吐、瘙痒性皮肤病、抑郁、烟酒成瘾、性功能障碍、中风和创伤。因此，拮抗性结合阿片样物质受体的能力在患有一种或多种这些疾病状态的动物、包括人类中产生改善、预防和/或治疗效果也就不足为奇。
最近，已经发现阿片样物质受体拮抗剂增加代谢能量消耗，减少肥胖大鼠的体重并同时维持肌肉质量。这些发现表明：有效的阿片样物质拮抗剂可以用于预防、治疗和/或改善肥胖的影响。鉴于肥胖人口在西方社会中的百分比和与治疗肥胖和相关疾病的影响极症状有关的成本，不能高估这些发现的影响。
尽管已经公开了多种阿片样物质拮抗剂，但是人们仍然在继续寻找对患者具有全面的益处且主要副作用很少或没有的可供替代的和/或改进或更有效的拮抗剂。美国专利No.4,891,379公开了苯基哌啶阿片样物质拮抗剂，可用于治疗糖尿病和肥胖。美国专利No.4,191,771所要求的化合物的临床开发因口服生物利用度特性差而中断。Wentland等人的Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中已经制备了苯基哌啶的二环类似物，并且报道它们是阿片样物质拮抗剂；另见Wentland等人，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，于2000年5月18日提交的欧洲专利申请EP1072592A2公开了式I的苯基哌啶化合物：
Figure A20048000566700141
其中A、D、R1、R2、R3、X和n具有说明书所给出的含义，它们可用于预防和治疗由阿片样物质受体介导的疾病，例如瘙痒。
尽管有这些和其它有关用作阿片样物质受体拮抗剂的化合物的公开，但是医药上对与阿片样物质受体有关的疾病、特别是肥胖和相关疾病的安全、有效和/或替代治疗或预防的需求尚未得到满足。
发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋物、非对映异构体或它们的混合物，
Figure A20048000566700142
其中：
X是C或N；
p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷基芳基、C4-C10烷基环烷烃、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基、链烯基和芳基是未取代的或者被1至5个独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8烷基芳基和C4-C10烷基环烷烃的基团取代；并且其中R1和R2可以任选彼此联合构成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、卤代、C1-C8卤代烷基的取代基；
R3和R3’各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、芳基和C1-C8烷基芳基；
R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每个R4、R5和R6仅在碳原子上与其各自的环连接，其中y是0、1、2或3，且其中z是0、1、2或3；
R7和R7’各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基杂环基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7环烷烃、C1-C10烷基环烷烃、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中烷基、链烯基和芳基各自是未取代的或者被1至5个独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基团取代；且其中R7和R7’可以独立地彼此联合，与它们所连接的氮原子联合构成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有取代基，所述取代基选自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤代和卤代烷基；
R8是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且
m是1或2。
本发明还提供了使用式I化合物来防止、治疗和/或改善肥胖和相关疾病的症状的方法，该方法包含对需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了包含式I化合物以及载体、稀释剂和/或赋形剂的药物制剂。
本发明涉及式I化合物在治疗和/或预防肥胖和相关疾病中的用途，所述相关疾病包括进食障碍(神经性食欲过盛或食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性功能/生殖障碍、抑郁、焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、中风、高脂血、高甘油三酯血症、高血糖与高脂蛋白血症、物质滥用、药物过量、强迫行为障碍(例如狗的舐爪)、成瘾行为(例如赌博)。
本发明提供了可用于制造药品的式I化合物，该药品用于治疗、预防和/或改善与肥胖和相关疾病有关的症状。
在另一实施方案中，本发明提供了可用作食欲抑制剂的式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋物、非对映异构体或混合物。
发明详述
本文所用的术语“患者”包括人类和非人类动物，例如成对动物(狗和猫等)和家畜。
治疗、改善和/或预防肥胖和相关疾病所优选的患者或受试者是人。
本文所用的术语“治疗”包括它们的公认含义，即防止、阻止、遏制、减轻、改善、延缓、终止或逆转本文所述的病理状况或其后遗症的进展或严重性。
术语“改善”、“防止”和“预防”在本文中可互换使用，表示减少患有肥胖和相关疾病的患者中与所述疾病有关的症状的严重性，或者减少式I化合物接受者将遭受或出现本文所述的任何病理状况或其后遗症的可能性。
本文所用的术语“有效量”与“有效剂量”同义，表示在一次或多次施用中足以防止、改善或治疗本文所述的病症或其有害影响的式I化合物的量，或者足以拮抗阿片样物质受体以达到发明目的的式I化合物的量。
术语“可药用”在本文中用作形容词，表示对接受的患者基本上无害。
本文所用的术语“活性成分”表示式I化合物或者式I化合物的组合或者式I化合物与阿片样物质受体共拮抗剂的组合。
术语“制剂”(如药物制剂中)或“药物组合物”意欲涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接由任意两种或多种成分组合、配合或聚集，由一种或多种成分离解，或者由一种或多种成分其它类型三反应或相互作用所得的产品。因此，本发明的药物制剂涵盖任意通过混合本发明的化合物与药物载体所制备的有效组合物。本发明的药物制剂还涵盖式I化合物和可药用的用于治疗和/或防止肥胖和/或相关疾病的阿片样物质受体共拮抗剂。
本文所用的术语“相关疾病”表示由肥胖状况所导致、恶化、诱发或附加的症状、疾病或病症。这类疾病、病症和/或症状包括但不限于进食障碍(神经性食欲过盛或食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性功能/生殖障碍、抑郁(特别是由意识到肥胖或与之有关的自尊丧失所诱发的抑郁)、焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、中风、高脂血、高甘油三酯血症、高血糖和高脂蛋白血症。
术语“适宜的溶剂”表示任何对进行的反应而言是惰性的溶剂或溶剂混合物，它充分溶解反应物，以提供在其中合理进行所需反应的介质。
术语“互溶剂”表示用于在反应或混合之前分别充分溶解反应混合物的两种或多种组分的溶剂，并且它是混合物的一种以上的试剂或组分共同的溶剂。
术语“含氮杂环”表示4、5、6或7-元单环，它除了完成环大小的碳原子以外还含有1、2或3个氮原子，或者除了适宜数目的完成环大小的碳原子以外还含有1个氮原子与1或2个选自氧和硫的原子的组合。用在这里的含氮杂环可以具有0、1或3条双键。
术语C1-C8烷基表示并包括具有1至8个碳原子的烷基的所有基团、结构异构体和/或同系物。当术语C1-C8烷基作为另一基团的后缀或前缀时，术语C1-C8烷基仅限定烷基部分中的碳原子数。例如，C1-C8烷基芳基表示具有C1-C8烷基取代基的芳基，该C1-C8烷基芳基中的碳原子数实际上是芳基中的碳原子数加C1-C8烷基中的碳原子数。类似地，术语C1-C8烷基环烷烃表示具有C1-C8烷基取代基的环烷烃基，其中C1-C8烷基环烷烃整体本身可以是在烷基或环烷基处与底物连接的取代基。
术语“环烷烃”表示具有3至8个碳原子的环状烷基，即从环丙烷至环辛烷，另有指定除外。
本文所用的术语“卤代”表示卤素，包括氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语“链烯基”表示具有1或2条碳-碳双键的直链或支链碳原子。
本文所用的术语“炔基”表示具有1或2条碳-碳叁键的直链或支链碳原子。
本文所用的术语“烷氧基”表示基团“O-烷基”，其中烷基是根据具体情形所指定的或者如前文所定义的。
本文所用的术语“芳基”表示具有Huckel 4n+2π电子排列的化合物或基团，包括苯基、苄基、萘基，但是排除咔唑。
本文所用的术语“保护基团”表示可用于掩蔽分子中的反应活性位置的基团，以增强另一个基团的反应活性或者允许在其它预期位置进行反应，之后可以除去保护基团。保护基团常用于保护或掩蔽基团，所述基团包括但不限于-OH、-NH和-COOH。适宜的保护基团是本领域技术人员已知的，它在Protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.；John Wiley and Sons，纽约，1999中有描述。
本文所用的术语“溶剂化物”是这样一种本发明的化合物的形式，其中从化学计算量或非化学计算量的式I化合物和溶剂中生成本发明的化合物的晶体。典型的溶剂化溶剂例如包括水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
当本发明的化合物具备酸性或碱性官能团时，可以生成各种盐，它们比母体化合物具有更高的水溶性和/或在生理学上式是更适宜的。代表性的可药用盐包括但不限于碱金属与碱土金属盐，例如锂、钠、钾、钙、镁、铝等。盐方便地由游离酸通过将酸在溶液中用碱处理或者使酸暴露于离子交换树脂来制备。
在可药用盐的定义内包括本发明的化合物的相对无毒的无机与有机碱加成盐，例如氨、季铵和胺阳离子，由碱性足以与本发明的化合物生成盐的含氮碱衍生而来(例如参见S.M.Berge等人，″PharmaceuticalSalts，″ J.Phar.Sci.，66：1-19(1977))。而且，本发明的化合物的碱性基团可以与适宜的有机或无机酸反应生成盐，例如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、氯化物、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基对氨苯基胂酸盐、己基间苯二酚盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、malseate、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲磺酸盐和戊酸盐。
以式I解释的本发明的化合物可以以任意一种位置异构体、立体化学异构体或区域异构体出现，它们均是本发明的客体。某些本发明的化合物可以具备一个或多个手性中心，因而可以以旋光活性形式存在。同样，当化合物含有链烯基或亚烯基时，有可能存在化合物的顺式-与反式-异构形式。R-与S-异构体及其混合物、包括外消旋混合物以及对映异构体或顺式-与反式-异构体的混合物都是本发明所关注的。在取代基如烷基中可能存在额外的不对称碳原子。所有这类异构体及其混合物都意欲包括在本发明中。如果需要特定的立体异构体，可按照本领域熟知的方法，采用与含有不对称中心且已被拆分的原料的立体特异性反应来制备，或者作为替代选择，通过得到立体异构体混合物的方法制备，随后借助已知方法拆分。例如，外消旋混合物可以与某些其它化合物的单一对映异构体(即手性拆分剂)反应。这使外消旋形式改变为立体异构体与非立体异构体的混合物，由于它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度，因此可以借助常规手段如结晶或色谱法来分离。
本发明的化合物已经显示对促进食欲作用的抑制，因而可以在单一疗法或与锻炼和/或其它有效的抑制食欲或减轻体重的药物的组合使用中用作食欲抑制剂。
本发明的化合物的功效已经通过它们在若干生物活性模型(包括SPA GTP-γ-S结合测定法和其它测定法)中的活性加以证明。
本发明的优选实施方案
式I化合物优选作为可药用盐存在。更优选是式I化合物的盐酸盐或硫酸氢盐或草酸盐。
尽管基团R4、R5和R6可以作为多个取代基存在于它们各自的环底物上，但是本发明的优选实施方案包括其中每个R4、R5和R6是不存在的或者在它们各自的环底物上单或二取代的化合物。式I化合物的优选实施方案包括如下所示的子结构Ia、Ib和Ic：
Figure A20048000566700211
关于基团R 1 和R 2
优选的R1和R2基团独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、戊基和异丙基。还优选独立地选自下列基团的R1和R2基团：
Figure A20048000566700212
，和
Figure A20048000566700214
它们各自是未取代或被取代的，取代基选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环；或者与选自C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环的基团联合构成取代或未取代的二环。
还优选这样的R1和R2基团，它们彼此联合并与它们所连接的氮原子一起构成选自下述的基团：
和
Figure A20048000566700223
它们各自是未取代或被取代的，取代基选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环。
优选R 3 和R 3 ’基团
优选的R3是氢。优选的R3’基团选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基和苄基。
优选的R 4 基团
优选的R4基团选自卤代、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基环烷基和C1-C5硫代烷基。更优选选自甲基、乙基、异丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和苄基的R4基团。最优选的R4基团选自甲基、乙基、异丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和苄基。
优选的R 5 基团
优选的R5基团选自卤代、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基环烷基和C1-C5硫代烷基。更优选选自甲基、乙基、异丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和苄基的R5基团。最优选的R5基团选自甲基、乙基、异丙基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基。
优选的R 6 基团
优选的R6基团选自卤代、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基氨基、苯基、C1-C5烷基苯基、C1-C5烷基环烷基和C1-C5硫代烷基。更优选选自甲基、乙基、异丙基、溴、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和苄基的R6基团。最优选的R6基团选自甲基、乙基、异丙基、氟、溴、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和苄基。
尽管基团R4、R5和R6可以作为多个取代基存在于它们各自的环底物上，但是本发明的优选实施方案包括其中每个R4、R5和R6是不存在的或者在它们各自的环底物上单或二取代的化合物。在任何情形下，各环上存在必需数量的氢原子，以满足化合价的要求。
优选的R 7 和R 7 ’基团
优选的R7和R7’基团独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、戊基、异丙基、苯基、苄基和下述基团：
，和
Figure A20048000566700233
最优选的R7和R7’是氢原子。
优选的n、m、p和z值
优选的n值是0、1或2。
优选的m值是1或2。
优选的p值是0、1、2或3。
优选的y或z值是0，或者1或2。
优选的A环和C环
优选的A环是环戊烷或环己烷。优选的C环是苯基或吡啶。
优选的本发明的化合物包括但不限于选自下组的化合物及其可药用的盐、溶剂化物或对映异构体：
6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-4-基氧基}-烟酰胺，
6-[8-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)烟酰胺，
6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-甲硫基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-乙酰氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基]-丙酸异丙酯，
3-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-1-基氨基]-丙酸异丙酯，
6-(2-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苄氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-(2-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-4-基氧基}-烟酰胺，
6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-间-甲苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(3-羟基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-羟基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2，2-二苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苄基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苄基-甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3，4-二-氢-1H-异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(5-硫代吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-硫代吗啉-4-基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，
2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，
6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮杂_-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮杂_-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(甲基-苯乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-癸氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-(1-环庚氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-(1-环丙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环辛氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(2，3-二甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环丁氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-环戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(环己基甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(3-环己氨基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环己氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-环己-1-烯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-羟基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1-环己基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，3，5-三甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-氨甲酰基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(环丙基甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(3-氮杂_-1-基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(2-羟基-环辛基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(二环已基-2-基氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-羟基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[2-(2-甲基-环己基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-甲基-环己基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(2-环戊基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苄氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[3-(苄氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(2-环戊基-乙氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺。
最优选的本发明的化合物包括选自下组的化合物及其可药用的盐、溶剂化物或对映异构体：
6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺。
制备本发明的化合物
式I化合物可以按照下列流程图和实施例所述来制备。在本发明的化合物的合成中用作起始原料的化合物是熟知的，即便不是商业上可获得的，也是容易利用所提供的具体参考文献或通过本领域普通技术人员常用的标准工艺加以合成，和/或在一般参考著作中找到。
更确切而言，本发明的化合物按照下文详细描述的流程图1至10或其类似方法来制备。这些反应通常按照已知工艺、方法或其类似方法进行。这类已知工艺和方法的实例包括在一般参考著作中所述的那些，例如Comprehensive Organic Transformations，VCH出版公司，1989；Compendium of Organic Synthetic Methods，第1-10卷，1974-2002，Wiley Interscience；Advanced Organic Chemistry，ReactionsMechanisms，and Structure，第5版，Michael B.Smith和Jerry March，Wiley Interscience，2001；Advanced Organic Chemistry，第4版，B部分，Reactions and Synthesis，Francis A.Carey和Richard J.Sundberg，Kluwer Academic/Plenum出版社，2000等以及其中引用的参考文献。
本发明的化合物一般从偶联反应开始制备，在芳基Ar2与Ar3之间生成醚键。二环Ar2上的烷基氨基附件或取代基如下形成：使已经存在于环上的酮基官能团还原胺化，继之以修饰取代基，生成所需基团。然后修饰环Ar3上的氰基或酰氨基，得到最终化合物。作为替代选择，置换Ar2环上的烷基卤取代基，生成Ar2上的侧链。烷基卤取代基本身经由羟基或还原的酮基引入。下列流程图提供具体工艺的细节。
                       流程图1
Figure A20048000566700321
如流程图1所示，某些本发明的化合物从未取代或取代的羟基四氢萘酮化合物1开始制备。四氢萘酮化合物提供了6，6-二环结构框架，代表式I的Ar2。通常使羟基四氢萘酮1与卤代烟腈化合物或卤代烟酰胺2反应，得到醚连接的化合物3。可以采用羟基四氢萘酮、卤代烟腈或卤代烟酰胺的各种位置异构体来进行化合物3的位置异构体或类似物的制备。置换反应所优选的卤素取代基是氟、氯或溴。置换反应优选在碱性条件如碳酸钠或碳酸钾下、在适宜的极性溶剂如二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等中进行。反应温度通常为室温至回流温度，这依赖于特定的底物。然后将醚3用适宜的胺还原胺化，生成化合物4或5。使用伯胺生成胺4，利用本领域技术人员已知的和/或实验部分所公开的方法可以将4进一步转化为叔胺5。作为替代选择，若叔胺是所需要的，并且反应不可能受立体因素的有害影响，则可以在还原胺化步骤中使用仲胺，得到化合物5或其类似物。
使用适宜取代的苯甲酰胺或苄腈可以完成式4或5化合物的苯甲酰胺类似物的制备，如下述流程图2所示。
                      流程图2
Figure A20048000566700331
就流程图1和2而言，其中式I的C环经由腈引入，将所得腈在过氧化氢的存在下借助碱水解转化为酰胺。这种和其它将腈水解为酰胺的方法的细节是本领域技术人员已知的和/或在实验部分中有公开。若在最初的反应中使用腈，则就某些底物而言可优选在还原胺化步骤之前进行向酰胺的转化。见流程图1。
式I化合物的二氢茚类似物(其中A环是5-元环)可以使用所需2-羟基二氢茚酮作为原料按上述流程图2类似地加以制备。关于流程图1，接着将偶联产物7用氨或所需取代的胺还原胺化，直接得到化合物8或9。
其中适宜取代的羟基四氢萘酮或羟基二氢茚酮或羟基四氢异喹啉酮不是商业上可获得的式I化合物可以从相应的甲氧基化合物10开始制备，如流程图3所示。
                     流程图3
Figure A20048000566700341
正如在化合物10中，羟基被保护为甲氧基还允许经由卤化物中间体的置换反应在二环上安装氨基侧链。正如流程图3所示，将四氢萘酮或二氢茚酮化合物10用已知还原剂还原为醇11，例如硼氢化物试剂(如硼氢化钠)或者氢化铝还原剂(如NaAlH4)。进行这类还原的工艺和条件是本领域技术人员已知的，可以在本文所公开的一般有机参考著作中找到，或者在实验部分中公开。然后将醇11用亲核试剂源置换，得到离去基团，例如氯化物或溴化物或者其它磺酸酯。氯化物离去基团的生成例如使中间体11与例如亚硫酰氯于环境温度至回流温度在适宜的溶剂如甲苯或二氯甲烷反应来完成。在适宜的极性质子惰性溶剂中将所得氯化物12用胺置换，得到伯胺、仲胺或叔胺，这依赖于进行反应的胺源是氨、伯胺还是仲胺。伯胺或仲胺13(其中R1和R2中之一或之二是氢)的反应活性氢可以在去甲基化之后被保护为Boc基团，生成化合物15。酌情使化合物15与烟酰胺或烟腈或苯甲酰胺或苄腈源反应。未取代或取代的3-卤代烟酰胺的使用如流程图3所示。本领域技术人员知道可以引入式I的Ar3基团的其它来源，正如本文所讨论的或者如实验部分中所公开的。
流程图3的方案的变通如下述流程图4所示，其中在氨基侧链生成之前进行偶联生成式I化合物的醚主链。
                       流程图4
Figure A20048000566700351
按照流程图4，将原料10去甲基化，得到羟基化合物18。可以使用48％HBr或三溴化硼完成去甲基化。进行上述去甲基化的工艺细节以前已有讨论，它们是本领域技术人员已知的，和/或在本文的实验部分中有公开。然后使羟基化合物18与苯甲酰胺或烟腈或者式I化合物的C环的其它来源偶联。如上述流程图所示，使用卤代烟腈得到醚化合物19。进行偶联反应的条件在早先和实验部分中已有描述。将醚19的羰基还原胺化，得到胺化合物17。按照本领域技术人员已知的工艺，可以将胺17转化为化合物20，其中R1和R2均不是氢原子。
其中氨基侧链的烷基链长、即p是1的式I化合物可以按照下列流程图5的方案或其已知的变通方法加以制备。
                     流程图5
如流程图5所示，在强碱如氢化钠的存在下，可以使5-甲氧基二氢茚酮(21)与碳酸二甲酯反应，得到5-甲氧基-二氢茚-1-氧代-2-甲酸甲酯(22)。在质子供体如高氯酸和适宜溶剂如乙酸的存在下，可以将二氢茚酮酯22用披钯炭还原为二氢茚甲酯23。将所得二氢茚甲酯23用氢化铝锂或其它适宜的还原剂进一步还原为甲氧基二氢茚醇24。可以将化合物24的游离羟基在24的去甲基化反应之前用适宜的OH-保护基团进行保护，得到产物25。可以使用浓HBr如48％HBr除去被保护的甲氧基二氢茚醇24的甲氧基。作为替代选择，可以使用三溴化硼。然后使所得羟基化合物25与烟腈、烟酰胺、苄腈或苯甲酰胺源偶联。在每种情况下适宜的试剂源是适宜取代的卤化物。例如，流程图5显示使用卤代烟酰胺。优选的卤素是氯。生成醚键的偶联反应以前已有描述，在适当时去保护后得到醚26。使醚26的醇官能团氧化，得到醛27。使醇氧化的具体工艺包括Swern氧化。Swern氧化可如下完成：向草酰氯在适合溶剂如二氯甲烷中的溶液中加入二甲基亚砜，再向所形成的冷的溶液/混合物中加入醇26。进行Swern氧化和其它氧化醇的方法的详细工艺在一般参考著作中有提供，它们是本领域技术人员已知的，和/或在本文的实验部分中有公开。然后将醛27用所需胺还原胺化，得到化合物28。
其中p是2的式I化合物可以借助下列流程图7或8的工艺或者本领域技术人员调整所得的类似工艺加以制备。
                      流程图6
Figure A20048000566700371
可以将流程图6的化合物29经由一系列由形成丙烯腈开始的反应转化为化合物30，所述丙烯腈中间体使用二乙基膦酰乙腈、膦酸二乙基氰甲基酯经由Wittig反应的Horner-Emmons-Wadsworth变通方法形成(参见J.Org.Chem.30，505(1965)和J.Am.Chem.Soc.，831733(1961))。丙烯腈中间体或其取代的衍生物可以例如使用氯化钯(II)催化剂和硼氢化钠在质子溶剂如甲醇中经由氢化作用还原为饱和的腈30。关于参考文献，参见Jelliman，C等人，J.Med.Chem.，43(22)4051-4062(2000)。在THF中使用阮内镍和氢氧化铵进行氢化，可以将腈30还原为乙胺衍生物31，如Jelliman等人所公开的，出处同上。可以将乙胺化合物31去甲基化，生成羟基化合物32。可以使羟基化合物32直接与烟酰胺源或苯甲酰胺源或者合成子反应，得到本发明的化合物。作为替代选择，在与烟酰胺或苯甲酰胺源或合成子偶联之前将羟基化合物32的胺进行保护。使被保护的化合物33与C环源偶联，得到偶联和被保护的化合物34。然后将化合物34去保护，得到所需的本发明的化合物35，按照本领域技术人员已知的或本文公开的工艺，可以将35本身转化为其它取代的胺衍生物，例如化合物36。本领域技术人员知道其中R3和/或R3’不是氢的式I化合物可通过使来自化合物29丙烯腈中间体或腈30的游离次甲基碳原子烷基化得到取代的式I化合物衍生物来制备。这类烷基化可以按照如Synthesis，516(1975)所公开的那些相似的工艺来完成。
在替代方法中，其中p是2的式I化合物可以按照流程图7制备。
                     流程图7
Figure A20048000566700381
如流程图7所示，按照Mukhopadhyay等人的J.Chem.Res.，提要1993，12，476-477中所述工艺，将甲氧基四氢萘酮37用氰基乙酸乙酯进行Knoevenagel型亲核取代，消除水后得到丙烯腈乙酸酯化合物38。Knoevenagel反应的其它实例可以在Name Reactions and Reagents inOrganic Synthesis(Bradford P.Mundy和Michael G，Ellerd，WileyInterSciencc出版社，1988，纽约，纽约)和其中引用的参考文献中找到。然后按照与New等人的Synthesis 1983，388中所述相似的工艺，使化合物38进行脱羧和还原反应，得到氨乙基化合物40。然后使用例如三溴化硼或48％HBr作为去甲基化剂，将所得4-甲氧基氨乙基化合物40去甲基化，得到羟基化合物41.然后使羟基化合物41与适宜取代的卤代烟酰胺或卤代苯甲酰胺源(例如所示的4-氯苯甲酰胺)或其合成子反应，得到醚化合物42。借助本领域技术人员已知的工艺加工醚化合物42，可以得到取代的胺。
在另一种替代工艺中，其中p是2的式I化合物可按照流程图8来制备。
                      流程图8
按照流程图8，可以将化合物28(流程图5)水解为酸29。例如使用亚硫酰氯在质子惰性溶剂中使酸29进一步转化为酰卤中间体，例如酰氯。然后借助与重氮甲烷反应将酰卤中间体转化为重氮酮中间体。将重氮酮中间体转化为甲酯中间体，经Arndt-Eistert反应后得到酸43。将酸29转化为酸43的工艺与Walsh，E.J等人的Tetrahedron Letters，1986，(27)1127-1130和其中的参考文献中所采用和公开的那些相似。然后使用例如氢化铝锂将酸43还原为醇。借助与亚硫酰氯或其它氯化剂的反应将醇中间体转化为氯化物中间体。将氯化物中间体用氨或胺置换，分别得到伯胺或取代的胺44。然后将甲氧基胺化合物44的甲氧基去甲基化，生成醇45。然后使醇45与适宜取代的卤代烟酰胺、卤代苯甲酰胺或其它所需杂环酰胺源或者合成子偶联，得到化合物46，即本发明的化合物。
其中胺侧链的p是3的式I化合物可以如流程图9所示制备。
                     流程图9
Figure A20048000566700401
如流程图9所示，借助碱水解继之以酸处理，将以前已经讨论过其形成的化合物22转化为酸23。将酸23还原为醛47。酸向醛还原的工艺是本领域技术人员已知的。然后在碱存在下使醛47与丙二酸反应，得到丙烯酸48。将丙烯酸48一步或两步还原为丙醇衍生物49。然后将丙醇衍生物49转化为伯胺或取代的胺，这依赖于使用氨还是取代的胺与由丙醇衍生物49的卤化反应所生成的丙基氯衍生物50反应。丙醇衍生物49的卤化采用亚硫酰氯或其它氯化剂进行。然后将氯化物50用胺源置换，得到所需的胺组分51。利用本文所述工艺可以将胺51的甲氧基还原为羟基，得到苯氧基化合物52。可以使苯氧基化合物52与烟酰胺源、苯甲酰胺源、其合成子或式I化合物的C环的其它来源偶联，得到化合物53，即本发明的化合物。
                 使用本发明的方法
如上所述，本发明的化合物可用于阻滞激动剂对μ、κ和/或δ阿片样物质受体的作用。因此，本发明还提供了阻滞哺乳动物的μ、κ、δ受体或其受体组合(杂二聚体)的方法，该方法包含对需要阻滞μ、κ、δ或者μκ和/或δ受体组合的哺乳动物施用受体阻滞剂量的式I化合物。
本文所用的术语“受体阻滞剂量”表示在对需要阻滞μ、κ或δ受体或其受体组合(杂二聚体)的哺乳动物给药后阻滞μ、κ或δ受体或其受体组合(杂二聚体)所必需的式I化合物的量。
式I化合物或其组合在宽泛的剂量范围内都是有效的。例如，每日剂量通常是约0.05至约250mg/kg体重。在成年人的治疗中，单次或分开剂量的约0.05至约10mg/kg的剂量是优选的。但是，应当理解，化合物实际给予的量将由医师根据有关环境来决定，包括所治疗的病症、所施用化合物的选择、个体患者的年龄、体重与响应、患者症状的严重性和所选择的给药途径，因此，上述剂量范围不意欲以任何方式限制本发明的范围。化合物可以借助多种途径给药，例如口服、透皮、皮下、鼻内、肌内和静脉内途径。
已经证明多种生理功能受到脑的μ、κ或δ受体或者受体组合(杂二聚体)的支配或影响。因此，相信本发明的化合物具有治疗哺乳动物的多种与这些受体或其组合有关的障碍的能力，例如进食障碍、阿片样物质用药过量、抑郁、吸烟、酒精中毒、性功能障碍、休克、中风、脊髓损伤和头创伤。因此，本发明还提供了通过阻滞激动剂对μ、κ、δ受体或其受体组合(杂二聚体)的作用来治疗上述障碍的方法。已经发现本发明的化合物在阿片样物质受体结合测定法中显示优异的活性，该测定法测量化合物阻滞μ、κ、δ或其受体组合(杂二聚体)的能力。
GTP-γ-S结合测定法
根据以往的阿片样物质(Emmerson等人，J.Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等人，Society for Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒蕈碱(DeLapp等人，JPET 289，946，1999)测定模式为基础，开发了基于亲近闪烁测定法(SPA)的GTP-γ-S35测定模式。将膜重悬浮在20mMHEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT和1mM EDTA中。向透明底的96孔测定板中加入50ml GTP-γ-[35S]、化合物、膜悬浮液(20微克/孔)和涂有麦胚凝集素的SPA珠粒(1mg/孔)。向膜溶液中加入GDP(200mM)，之后加入测定板中。将板密封，在室温下培育4小时，然后置于冰箱中过夜，使珠粒沉降。测定4℃下的信号稳定性，为＞60小时。使板温热至室温，在Wallac Microbeta闪烁计数器中计数。就拮抗剂测定而言，加入下列浓度的特异性激动剂：(MOR)DAMGO 1微摩尔，(DOR)DPDPE 30nM，(KOR)U69593 300nM。借助Cheng-Prusoff方程测定Kb(参见Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099，1973)。本发明的化合物样品在GTP-γ-S结合测定法中所得的结果如下表1所示。
                        表1
实施例                                         μKb  κKb  δKb
                      IUPAC名称
化合物                                         (nM)  (nM)  (nM)
        6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-
90                                             0.4   9.2   14.6
        基氧基}-烟酰胺
        6-{5-[(2-环己基-乙氨基)-甲
195                                            0.5   76.0   7.9
        基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
        6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-
192                                            1.1   11.8   9.4
        四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
        6-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲
202                                            0.65  5.79   4.09
        基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
        6-{1-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-二氢
20                                             0.73   2.5   13.48
        茚-5-基氧基}-烟酰胺
制剂
虽然有可能无需任何制剂而直接施用本发明的化合物，但是仍然优选采用化合物的药物制剂形式，该药物制剂包含可药用的栽体、稀释剂或赋形剂以及本发明的化合物。这类组合物含有约0.1重量百分比至约90.0重量百分比的本发明的化合物。因此，本发明还提供了包含本发明的化合物和可药用的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
在制备本发明的组合物时，通常将活性成分与载体混合，或者用载体稀释，或者包封在载体内，载体可以是胶囊、药囊、纸剂或其它容器的形式。当载体充当稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体材料，充当活性成分的溶媒、赋形剂或介质。因而，组合物可以是片剂、丸剂、粉末、锭剂、药囊剂、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液、糖浆剂、悬浮液、气雾剂(呈固体或者在液体介质中)和软与硬明胶胶囊剂。
适宜的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯与丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、水和矿物油。制剂还可以包括润湿剂、乳化剂与悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。采用本领域熟知的工艺配制本发明的制剂，以在施用于患者后提供活性成分的速释、缓释或延迟释放。
就口服给药而言，可以理想地将本发明的化合物与载体和稀释剂混合，并模制成片或者包封在明胶胶囊中。
优选将组合物配制在单位剂型中，每一剂量含有约1至约500mg、更通常为约5至约300mg的活性成分。术语“单位剂型”表示物理上分离的单位，适合用作人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量，每一单位含有根据产生所需治疗作用所计算的预定量的活性成分以及适宜的药物载体。
为了更充分地阐述本发明的操作，提供下列制剂实施例。这些实施例仅供阐述而不意欲限制本发明的范围。制剂可以采用任意本发明的化合物作为活性化合物。
制剂1
使用下列成分制备硬明胶胶囊剂：
  化合物   每粒胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   250   55
  干燥淀粉   200   43
  硬脂酸镁   10   2
将上述成分混合，按460mg用量填充入硬明胶胶囊中。
制剂2
如下制备胶囊剂，每粒含有20mg药物：
  化合物   每粒胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   20   10
  淀粉   89   44.5
  微晶纤维素   89   44.5
  硬脂酸镁   2   1
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过No.45目U.S.筛，填充入硬明胶胶囊中。
制剂3
如下制备胶囊剂，每粒含有100mg活性成分：
  化合物   每粒胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   100   30
  聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯   50mcg   0.02
  淀粉粉末   250   69.98
将上述成分充分混合，置于空的明胶胶囊中。
制剂4
如下制备片剂，每片含有10mg活性成分：
  化合物   每片含量(mg)   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   10   10
  淀粉   45   45
  微晶纤维素   35   35
  聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液)   4   4
  羧甲基淀粉钠   4.5   4.5
  硬脂酸镁   0.5   0.5
  滑石粉   1   1
将活性成分、淀粉和纤维素过No.45目U.S.筛，充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合，然后过No.14目U.S.筛。将所形成的颗粒在50-60℃下干燥，过No.18目U.S.筛。然后向颗粒中加入预先过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后，在压片机上压制成片，片重100mg。
制剂5
使用下列成分制备片剂：
  化合物   每片含量(mg)   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   250   38
  微晶纤维素   400   60
  发烟二氧化硅   10   1.5
  硬脂酸   5   0.5
将各组分混合，压制成片，片重665mg。
制剂6
如下制备悬浮液，每5ml剂量含有5mg药物：
  化合物  每5ml悬浮液的含量(ml)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺  5
  羧甲基纤维素钠  50
  糖浆  1.25
  苯甲酸溶液  0.10
  矫味剂  适量
  着色剂  适量
  水  适量至5ml
将药物过No.45目U.S.筛，与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成均匀的糊。将苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂用少量水稀释，加入糊中，同时搅拌。然后加入足量水至所需体积。
制剂7
制备气雾剂溶液，含有下列组分：
  化合物   重量浓度(％)
  环己基-3-羟基-丙基)-3，4-二甲基-哌啶-4-基]-苯甲酰胺   0.25
  乙醇   29.75
  抛射剂22(氯二氟甲烷)   70.0
将活性化合物与乙醇混合，将混合物加入一部分抛射剂22中，冷却至-30℃，转移至填充装置中。然后将所需量送入不锈钢容器中，进一步用剩余量的抛射剂稀释。然后在容器上安装阀门单元。
                    实验部分
                    中间体1
5-(8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700461
将7-羟基-1-四氢萘酮(J.Med.Chem.(1998)，41(7)，1068-1083)(3.37g，20.7mmol)、6-氯烟酰胺(可以从Aldrichj化学公司获得，密尔沃基，USA)(2.95g，18.8mmol)、K2CO3(3.91g，28.3mmol)、DMA(二甲基乙酰胺)(45ml)和甲苯(25ml)在装有Dean-Stark trap、冷凝器和氮入口的圆底烧瓶中合并。将悬浮液回流2-3小时，然后冷却至环境温度。过滤除去固体，将固体用EtOAc洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩滤液/洗涤液。将剩余的油溶于EtOAc中，用水(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。将所得褐色固体用沸腾的EtOAc研磨，冷却，过滤收集固体，得到4.76g标题化合物，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.56(s，1H)，8.25(d，1H)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48(s，1H)，7.42(d，1H)，7.35(d，1H)，7.12(d，1H)，2.95(t，2H)，2.60(t，2H)，2.05(m，2H)。
                        中间体2
6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
利用与中间体1相似的方法，使用6-羟基-1-四氢萘酮(5.00g，30.8mmol)、6-氯烟酰胺(4.38g，28.0mmol)和K2CO3(5.81g，42.0mmol)得到标题化合物(5.7g)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.63(s，1H)，8.29(d，1H)，8.06(s，1H)，7.90(d，1H)，7.51(s，1H)，7.16(d，1H)，7.12(s，1H)，7.09(d，1H)，2.92(t，2H)，2.58(t，2H)，2.03(m，2H)。
                           中间体3
6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
利用与中间体1相似的方法，使用5-羟基-1-四氢萘酮(2.68g，16.5mmol)、6-氯烟酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到标题化合物(2.34g)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.02(s，1H)，7.80(m，1H)，7.48(s，1H)，7.43-7.37(m，1H)，7.14(d，1H)，2.66(t，2H)，2.58(t，2H)，1.96(m，2H)。
                          中间体4
6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700481
利用与中间体1相似的方法，使用5-羟基-1-二氢茚酮(2.44g，16.5mmol)、6-氯烟酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到标题化合物(1.90g)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.63(s，1H)，8.30(d，1H)，8.06(s，1H)，7.68(d，1H)，7.52(s，1H)，7.33(s，1H)，7.19(d，1H)，7.17(d，1H)，3.07(t，2H)，2.64(t，2H)。
                        中间体5
6-(1-氧代-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700482
利用与中间体1相似的方法，使用4-羟基-1-二氢茚酮(2.44g，16.5mmol)、6-氯烟酰胺(2.34g，15.0mmol)和K2CO3(3.11g，22.5mmol)得到标题化合物(1.22g)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.57(s，1H)，8.29(d，1H)，8.03(s，1H)，7.55-7.46(M，4H)，7.19(d，1H)，2.81(t，2H)，2.61(t，2H)。
                         中间体6
6-(3-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700491
利用与中间体1相似的方法，使用6-羟基-1-二氢茚酮(J.Med.Chem.(1998)，41(7)，1068-1083)(2.07g，13.9mmol)、6-氯烟酰胺(2.08g，13.3mmol)和K2CO3(2.75g，19.9mmol)得到标题化合物(1.36g)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝269(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.57(s，1H)，8.26(d，1H)，8.02(s，1H)，7.63(d，1H)，7.46(m，2H)，7.33(s，1H)，7.14(d，1H)，3.10(t，2H)，2.68(t，2H)。
                        中间体7
6-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700492
将7-甲氧基-2-四氢萘酮(5.00g，28.3mmol)、苯硫酚(3.39g，30.8mmol)、K2CO3(213mg，1.54mmol)和NMP(15ml)在装有氮入口的圆底烧瓶中合并。在180℃下加热6小时，然后在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用1N NaOH水溶液(20ml)和水(20ml)处理，然后用Et2O萃取。将碱性混合物用1N HCl水溶液调至pH 4，用Et2O萃取(3×)。干燥(MgSO4)醚层，浓缩至黄色固体。用5％EtOAc/DCM洗脱在硅胶上纯化粗产物，得到7-羟基-2-四氢萘酮(1.88g)，为浅红色固体。1H NMR(CDCl3)：7.09(d，1H)，6.69(d，1H)，6.62(s，1H)，4.86(s，1H)，3.53(s，2H)，2.99(t，2H)，2.54(t，2H)。
利用与实施例A相似的方法，使用7-羟基-2-四氢萘酮(1.88g，11.6mmol)、6-氯烟酰胺(1.81g，11.6mmol)和K2CO3(2.40g，17.4mmol)得到标题化合物(742mg)，在硅胶上纯化(30％THF/DCM)，为琥珀色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.57(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，2H)，7.05(d，1H)，6.96(m，2H)，3.59(s，2H)，3.02(t，2H)，2.45(t，2H)。
                          中间体8
6-(6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700501
利用与中间体1相似的方法，使用6-羟基-2-四氢萘酮(Journal ofOrganic Chemistry(1999)，64(26)，9719-9721.)(1.55g，9.55mmol)、6-氯烟酰胺(1.49g，9.55mmol)和K2CO3(1.98g，14.3mmol)得到标题化合物(1.32g)，在硅胶上纯化(50％THF/DCM)后，为琥珀色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.59(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.47(s，1H)，7.19(d，2H)，7.07(m，2H)，6.97(d，1H)，3.59(s，2H)，3.01(t，2H)，2.43(t，2H)。
                           中间体9
6-(6-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700502
利用与中间体1相似的方法，使用5-羟基-2-四氢萘酮(J.Med.Chem.(1978)，21(9)，913-22)(1.98g，12.1mmol)、6-氯烟酰胺(1.90g，12.1mmol)和K2CO3(2.52g，18.2mmol)得到标题化合物(1.80g)，在硅胶上纯化(50％THF/DCM)后，为琥珀色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：8.55(s，1H)，8.24(d，1H)，8.00(s，1H)，7.46(s，1H)，7.25(d，2H)，7.08(m，2H)，7.00(d，1H)，3.64(s，2H)，2.77(t，2H)，2.34(t，2H)。
                           中间体10
6-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700511
利用与中间体1相似的方法，使用8-羟基-2-四氢萘酮(J.Med.Chem.(1978)，21(9)，913-22)(1.55g，9.55mmol)、6-氯烟酰胺(1.49g，9.55mmol)和K2CO3(1.98g，14.3mmol)得到标题化合物(652mg)，在硅胶上纯化(50％THF/DCM)后，为黄色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.52(s，1H)，8.18(d，1H)，7.30(t，1H)，7.17(d，1H)，7.02(m，2H)，5.92(宽峰，2H)，3.42(s，2H)，3.15(t，2H)，2.61(t，2H)。
                          中间体11
6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
将BBr3(8.14g，32.5mmol)的DCM(10ml)溶液滴加至5-甲氧基-3，3-二甲基-1-二氢茚酮(US 6313107)(2.47g，13.0mmol)的DCM(20ml)溶液中，在氮下冷却至-78℃。在-78℃下搅拌1小时后，除去冷却浴，在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩至暗琥珀色固体。将固体用沸腾的Et2O研磨，冷却，收集到5-羟基-3，3-二甲基-1-二氢茚酮(1.54g)，为黄褐色固体。
将NaH(60％/油，196mg，4.91mmol)加入5-羟基-3，3-二-甲基-1-二氢茚酮(787mg，4.46mmol)与DMSO(10ml)的混合物中，在环境温度和氮气下搅拌。10分钟后，加入6-氯烟腈(619mg，4.46mmol)的DMSO(10ml)溶液，将所得混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩至褐色油性固体。在硅胶上纯化(10％EtOAc/DCM)，得到877mg 6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟腈，为黄色固体。
将30％H2O2水溶液(3.15ml)加入6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟腈(877mg，3.15mmol)、K2CO3(218mg，1.57mmol)与DMSO(10ml)的悬浮液中，在环境温度和氮气下搅拌。4小时后，将反应混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩，得到876mg标题化合物，为灰白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝297(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.62(s，1H)，8.24(d，1H)，7.75(d，1H)，7.24(s，1H)，7.14(d，1H)，7.07(d，1H)，5.91(宽峰，2H)，2.63(s，2H)，1.43(s，6H)。
                            中间体12
6-(4-甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700521
将BBr3(14.8g，59.1mmol)的DCM(50ml)溶液滴加至5-甲氧基-4-甲基-1-二氢茚酮(Tetrahedron(1970)，26(11)，2599-608)(4.17g，23.6mmol)的DCM(50ml)溶液中，在氮下冷却至-78℃。在-78℃下搅拌1小时后，除去冷却浴，在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物冷却至-78℃，用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩，得到5-羟基-4-甲基-1-二氢茚酮(2.60g)，为琥珀色固体。
将K2CO3(1.24g，9.00mmol)加入5-羟基-4-甲基-1-二氢茚酮(973mg，6.00mmol)、6-氯烟腈(831mg，6.00mmol)与DMSO(15ml)的混合物中，在环境温度和氮气下搅拌。将混合物在55℃下加热3天。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩至褐色泡沫。在硅胶上纯化(10％EtOAc/DCM)，得到1.22g 6-(4-甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟腈，为黄色固体。
将30％H2O2水溶液(3.6ml)加入6-(4-甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟腈(1.22mg，4.61mmol)、K2CO3(319mg，2.31mmol)与DMSO(20ml)的悬浮液中，在环境温度和氮气下搅拌。2.5小时后，将反应混合物用水(100ml)稀释，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，在旋转蒸发仪上浓缩，得到1.07g标题化合物，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝283(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.55(s，1H)，8.27(d，1H)，8.01(s，1H)，7.51(d，1H)，7.47(s，1H)，7.17(d，1H)，7.12(d，1H)，3.03(t，2H)，2.66(t，2H)，2.07(s，3H)。
                         中间体13
6-(5-氯-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700531
将NaBH4(79.4mg，2.10mmol)加入6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体2，395mg，1.40mmol)的MeOH(10ml)悬浮液中，在环境温度下搅拌。24小时后，将反应混合物浓缩，重新溶于EtOAc中。用5％KOH水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩至固体。在硅胶上纯化产物(50％THF/DCM)，得到6-(5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(288mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝285(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.16(d，1H)，7.50(d，1H)，6.97(m，2H)，6.88(s，1H)，5.95(宽峰，2H)，4.80(t，1H)，2.82-2.74(m，2H)，2.03-1.77(m，4H)，1.68(s，1H)。
向烧瓶中加入6-(5-羟基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(288mg，1.01mmol)和SOCl2(5ml)，在50℃和氮气氛下加热，同时搅拌。3.5小时后，在旋转蒸发仪上浓缩，得到标题化合物，为黄色的油。由于其不稳定性，不经纯化即使用该产物。
                        中间体14
6-(1-氯-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700541
利用与中间体13相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，500mg，1.86mmol)和NaBH4(105mg，2.79mmol)得到6-(1-羟基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(346mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝271(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(s，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，1H)；7.03(d，1H)，6.97(s，1H)，6.93(d，1H)，5.03(t，1H)，2.93-2.86(m，1H)，2.73-2.66(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，1.84-1.72(m，1H)，1.33(s，1H)。利用与中间体13相似的方法将6-(1-羟基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺转化为标题化合物。由于其不稳定性，不经纯化即使用该产物。
                           中间体15
6-(2-氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
将按照Hajduk，Philip J等人的J.Med.Chem.1999，42，3852-3859制备的5-甲氧基-2-氨基二氢茚(2.76g，16.9mmol)与48％HBr水溶液的混合物回流3小时，然后冷却，在旋转蒸发仪上浓缩。将5-羟基-2-氨基二氢茚粗品用THF(50ml)、1M K2CO3水溶液(42ml)和Boc2O(4.05g，18.6mmol)处理，在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至褐色泡沫。在硅胶上纯化(10％EtOAc/DCM)，得到N-Boc-5-羟基-2-氨基二氢茚(2.50g)，为黄褐色固体。
将N-Boc-5-羟基-2-氨基二氢茚(2.50g，10.0mmol)、6-氯烟酰胺(1.49g，9.55mmol)、K2CO3(1.90g，14.3mmol)、DMA(25ml)和甲苯(20ml)在装有Dean-Stark trap、冷凝器和氮入口的圆底烧瓶中合并。将悬浮液回流2小时，然后冷却至环境温度。过滤除去固体，将固体用EtOAc洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩滤液/洗涤液。将剩余的油溶于EtOAc中，用水(2×)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化产物(20％THF/DCM)，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg)，为浅黄色固体。
将TFA(5.37g，47.1mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(870mg，2.35mmol)的DCM(30ml)悬浮液中，在环境温度下搅拌过夜。在旋转蒸发仪上浓缩混合物，在阳离子交换柱上纯化(5g，Varian)，得到标题化合物(479mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝270(M+1)；1H NMR(MeOH-d4)：8.61(s，1H)，8.22(d，1H)，7.24(d，1H)，6.98(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，3.80(m，1H)，3.18(m，2H)，2.72(m，2H)。
                         中间体16
6-(2-氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700551
利用与中间体15相似的方法，使用4-甲氧基-2-氨基二氢茚(J.Med.Chem.(1985)，28(4)，515-18，6.64g，40.6mmol)得到标题化合物(2.26g)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝270(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.54(s，1H)8.14(d，1H)，7.23(t，1H)，7.12(d，1H)，6.93(m，2H)，6.19(br s，2H)，3.81(m，1H)，3.22(dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.71(dd，1H)，2.44(dd，1H)。
                         中间体17
6-(1-氨甲基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
将金属钠(1.51g，66.0mmol)溶于无水EtOH(50ml)和DME(100ml)中，在氮气下将所得溶液滴加至冷却至-5℃的5-甲氧基-1-二氢茚酮(3.57g，22.0mmol)、甲苯磺酰甲基异腈(6.45g，33.0mmol)与DME(150ml)的混合物中。加入完全后(约1小时)，使混合物缓慢达到环境温度，搅拌过夜。冷却至0℃后，小心用水淬灭，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(甲苯)，得到5-甲氧基-二氢茚-1-甲腈(2.55g)，为黄色的油。1H NMR(CDCl3)：7.31(d，1H)，6.80(m，2H)，4.05(t，1H)，3.80(s，3H)，3.07(m，1H)，2.93(m，1H)，2.56(m，1H)，2.39(m，1H)。
使5-甲氧基-二氢茚-1-甲腈(1.49g，8.60mmol)、阮内镍(500mg)、无水氨(10ml)与无水EtOH(50ml)的混合物受900lbs氢气的作用，在80℃下加热5小时。冷却和用氮净化后，过滤除去催化剂，在旋转蒸发仪上浓缩滤液。将该产物悬浮在DCM(30ml)中，冷却至-78℃，然后滴加BBr3/DCM溶液(8ml)。加入完全后，使混合物温热至环境温度，搅拌2.5小时。再次冷却至-78℃，小心用MeOH淬灭，然后浓缩。将该产物用THF(35ml)、1M K2CO3水溶液(21.5ml)和Boc2O(2.25g，10.3mmol)处理，在环境温度下剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并萃取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至黄色泡沫。在硅胶上纯化(10％EtOAc/DCM)，得到N-Boc-1-氨甲基-二氢茚-5-醇(945mg)，为黄色泡沫。1H NMR(CDCl3)：6.98(d，1H)，6.85(s，1H)，6.73(s，1H)，6.65(d，1H)，4.69(br s，1H)，3.45(m，1H)，3.22(m，2H)，2.88-2.72(m 2H)，2.20(m，1H)，1.78(m，1H)，1.45(s，9H)。
将N-Boc-1-氨甲基-二氢茚-5-醇(1.13g，4.29mmol)、6-氯烟酰胺(671mg，4.29mmol)、K2CO3(889mg，6.43mmol)与DMSO(10ml)的混合物在100℃下加热19小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至褐色泡沫。在硅胶上纯化(30％EtOAc/DCM)，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(847mg)，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)：8.61(s，1H)，8.17(d，1H)，7.24(d，1H)，7.00(s，1H)，6.95(m，3H)，6.03(br s，2H)，4.65(br s，1H)，3.48(m，1H)，3.31(m，2H)，2.98-2.83(m，2H)，2.30(m，1H)，1.90(m，1H)，1.45(s，9H)。
将TFA(6.54g，57.4mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.87mmol)的DCM(20ml)悬浮液中，在环境温度下搅拌4小时。在旋转蒸发仪上浓缩混合物，在阳离子交换柱上纯化(10g，Varian)，得到标题化合物(519mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝284(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.58(s，1H)，8.21(d，1H)，8.00(br s，1H)，7.44(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.01(d，1H)，6.96(s，1H)，6.87(d，1H)，3.05(m，1H)，2.84(m，2H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.18(m，1H)，1.82(m，1H)，1.71(br s，2H)。
                          中间体18
6-(3-氨甲基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700571
利用与中间体17相似的方法，使用6-甲氧基-1-二氢茚酮得到标题化合物，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝284(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.25(d，1H)，7.00(s，1H)，6.94(d，2H)，6.12(br s，2H)，3.23(m，1H)，2.99-2.84(m，4H)，2.33(m，1H)，1.89(m，1H)，1.40(br s，2H)。
                           中间体19
6-(8-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700572
利用与中间体17相似的方法，使用6-甲氧基-1-四氢萘酮得到标题化合物，为浅琥珀色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.13(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，6.90(d，1H)，6.01(br s，2H)，2.93(d，2H)，2.81(m，1H)，2.77(m，2H)，1.91-1.70(m，8H)。
                          中间体20
6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700581
利用与中间体17相似的方法，使用5-甲氧基-1-四氢萘酮得到标题化合物，为浅黄褐色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.23-7.12(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.83(br s，2H)，3.03-2.82(m，3H)，2.62-2.47(m，2H)，1.88-1.66(m，4H)，1.34(br s，2H)。
                          中间体21
6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
利用与中间体17相似的方法，使用6-甲氧基-1-四氢萘酮得到标题化合物，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝298(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.25(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.86(s，1H)，5.92(br s，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.85-2.79(m，1H)，2.78-2.73(m，2H)，1.89-1.69(m，4H)，1.34(br s，2H)。
                           中间体22
[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048000566700583
将N-Boc-1-氨甲基-二氢茚-5-醇(在中间体17的制备中描述过)(5.80g，20.9mmol)、6-氯烟腈(2.89g，20.9mmol)、K2CO3(4.33g，31.3mmol)和DMA(50ml)合并，在100℃下加热4.5小时。冷却后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至褐色泡沫。在硅胶上纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(7.88g)，为浅黄色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.45(s，1H)，7.90(d，1H)，7.25-7.18(m，2H)，6.99(d，1H)，6.91(d，1H)，4.69(m，1H)，3.51-3.25(m，2H)，3.03(m，1H)，2.62-2.39(m，1H)，1.83-1.68(m，4H)，1.46(s，9H)。
                          中间体23
4-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-苄腈
Figure A20048000566700591
将5-羟基二氢茚酮(2.0g，13.50mmol)、4-氟苄腈(1.55g，12.80mmol)、K2CO3(2.65g，19.20mmol)和甲苯/DMA(20ml/40ml)合并，利用Dean-Stark trap在氮气下回流。4.0小时后，将反应物冷却至室温，加入乙酸乙酯。用10％LiCl和盐水溶液洗涤若干次，然后将有机层经Na2SO4干燥，继之以浓缩。使用4/1、然后1/1的己烷/乙酸乙酯洗脱剂经快速色谱法处理，得到1.64g，6.57mmol(49％收率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；2.7-2.8(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，7.0-7.1(2H，m)，7.1-7.2(2H，m)，7.6-7.7(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)；MS m/z 250(M+1)。
                        中间体24
4-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20048000566700592
将4-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-苄腈(1.64g，6.58mmol)、叔丁醇(50ml)和研碎的KOH(1.85g，32.89mmol)在室温和氮气氛下合并。将反应物搅拌24小时，然后减压浓缩。向反应混合物加入乙酸乙酯，用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥。有黄-橙色固体沉淀出来，得到101.0mg，0.38mmol(5.7％收率)的标题化合物：未经鉴别，由后续反应来鉴别。
                            中间体25
4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苄腈
Figure A20048000566700601
将6-羟基四氢萘酮(4.42g，27.24mmol)、4-氟苄腈(3.0g，24.76mmol)、K2CO3(5.1g，37.14mmol)和甲苯/DMA(30ml/90ml)合并，然后利用Dean-Stark trap在氮气下回流。4小时后，将反应物冷却至室温，加入分液漏斗中。加入乙酸乙酯，将有机层用水洗涤若干次，然后用盐水溶液洗涤，有机层经Na2SO4干燥。使用4/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂经快速色谱法处理，得到5.34g，20.3mmol(82％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.1-2.2(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，6.85(1H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.05-7.15(2H9m)，7.6-7.7(2H，m)8.05-8.10(1H，m)；MS m/z 264(M+1)。
                          中间体26
4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20048000566700602
将4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苄腈(5.34g，20.3mmol)、叔丁醇(100ml)和KOH(5.7g，101.5mmol)合并。将反应物于室温搅拌72小时后，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯。将有机相用水、盐水溶液洗涤，有机层然后经Na2SO4干燥。使用2/1 CH2Cl2/乙酸乙酯洗脱剂经快速色谱法处理，得到5.20g，18.5mmol(91％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.1-2.2(2H，m)，2.6-2.7(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，5.6-6.29(2H，br m)，6.85(1H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.05-7.15(2H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.05-8.10(1H，m)；MS m/z 284(M+3)。
                          中间体27
6-甲氧基-1-氧代-二氢茚-2-甲酸甲酯
将NaH(5.4g，122.1mmol)、无水THF(150mL)和碳酸二甲酯(6.6mL，81.3mmol)合并。在将反应物在氮气氛下回流的同时，历经1小时滴加5-甲氧基二氢茚酮(3.46g，21.33mmol)。将反应混合物回流12小时后，用乙酸淬灭，然后在分液漏斗中向反应混合物中加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤若干次，将有机层经Na2SO4干燥，继之以减压浓缩。使用1∶1己烷∶乙酸乙酯经过色谱处理，得到3.14g，14.3mmol(67％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.3-3.4(1H，dd)，3.5-3.6(1H，dd)，3.7-3.8(1H，m)，3.8(3H，s)，3.9(3H，s)，6.8-7.0(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)；TLC 2∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.4。
                      中间体28
5-甲氧基-二氢茚-2-甲酸甲酯
Figure A20048000566700612
在Parr振摇器中合并6-甲氧基-1-氧代-二氢茚-2-甲酸甲酯(3.14g，14.25mmol)、所加入的乙酸(150ml)、高氯酸(0.8mL)和5％Pd-C(0.14mmol)。反应物在Parr振摇器上于40atm H2压力和室温下振摇12小时后，使用乙酸乙酯作为洗脱剂，使反应混合物通过Celite垫过滤。然后将滤液加入分液漏斗中，用水洗涤，然后用盐水洗涤，有机层经Na2SO4干燥。减压浓缩后，使用8∶1己烷∶乙酸乙酯经快速色谱法处理，得到1.9g，9.21mmol(65％收率)的标题化合物，为澄清的油：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.2-3.4(5H，m)，3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.6。
                       中间体29
(5-甲氧基-二氢茚-2-基)-甲醇
Figure A20048000566700621
将5-甲氧基-二氢茚-2-甲酸甲酯(中间体28，1.90g，9.21mmol)、LiAlH4(0.70g，18.43mmol)和无水THF(60ml)合并。将反应物在室温和氮气氛下搅拌2小时后，用5ml去离子水淬灭反应混合物。使用EtOAc洗脱剂将混合物通过Celite垫过滤，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩后，混合物经快速色谱法处理，得到1.43g，8.0mmol(87％收率)的标题化合物，为澄清的油：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4-1.6(1H，br s)，2.6-2.8(3H，m)，2.9-3.2(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.8(3H，s)，6.7-6.8(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.4。
                       中间体30
2-羟基甲基-二氢茚-5-醇
Figure A20048000566700622
将(5-甲氧基-二氢茚-2-基)-甲醇(117.0mg，0.65mmol)和48％HBr(aq)合并。将反应物回流30分钟后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取产物。用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩有机层后，使用2/1己烷/乙酸乙酯洗脱剂经快速色谱法处理，得到67.3mg，0.41mmol(63％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(3H，m)，2.9-3.1(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)；TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.3。
                        中间体31
6-(2-羟基甲基-二氢茚-5-基氧基)烟酰胺
Figure A20048000566700631
将2-羟基甲基-二氢茚-5-醇(630.2mg，3.84mmol)、K2CO3(690.0mg，5.0mmol)、6-氯烟酰胺(600.0mg，3.84mmol)和DMA∶甲苯溶液(15∶5ml)在装有搅拌器、充满甲苯的Dean-Stark trap和回流冷凝器的圆底烧瓶中合并。将反应物在氮气氛下回流5小时后，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯。将有机层用水洗涤若干次，然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩反应混合物后，使用20％THF、7％1N NH3-MeOH、73％DCM洗脱剂经快速色谱法处理，得到481.1mg，1.69mmol(44％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.8-2.2(4H，m)，2.6-2.8(3H，m)，3.6-3.8(2H，br d)，3.9-4.0(1H，m)，6.1-6.6(2H，br d)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 285(M+1)。
                          中间体32
6-(2-甲酰基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700632
将DCM(3mL)和草酰氯(41μL)在-78℃和氮气氛下合并，然后加入DMSO(49μL)的DCM(2ml)溶液。将溶液搅拌15分钟后，加入6-(2-羟基甲基-二氢茚-5-基氧基)烟酰胺(33.1mg，0.116mmol)的DCM(2ml)溶液。15分钟后，加入Et3N(97μL，0.70mmol)。反应物历经5小时逐渐温热至室温后，用水淬灭。将混合物加入分液漏斗中，用DCM萃取产物。将有机相用盐水洗涤，然后经Na2SO4干燥。减压浓缩后，使用10％THF/CH2Cl2洗脱剂经快速色谱法处理，得到27.4mg，0.10mmol(84％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.1-3.2(2H，m)，3.2-3.4(3H，m)，6.8-7.0(4H，m)，7.1-7.3(1H，m)，8.8-8.9(1H，m)，8.4(1H，s)，9.7(1H，s)；TLC 1∶6 THF∶CH2Cl2 Rf＝0.7。
                         中间体33
2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯乙胺
Figure A20048000566700641
向TBDMSCl(2.1当量)与DBU(2.1当量)的CH2Cl2溶液(0.5M)中加入醇(1当量)。将所得反应混合物在室温和N2下搅拌3小时。将反应混合物用水、0.5％HCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，分离有机层，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到残余物，使用EtOAc/CH2Cl2/2M NH3的甲醇溶液(0.6/0.35/0.05)经快速色谱法纯化，，得到标题化合物，收率92％。1H NMR(CHCl3-d3)δ：7.29(s，5H)，4.65(t，1H，J＝5.4Hz)，2.83(d，2H，J＝5.4Hz)，1.40(bs，2H)，0.91(s，9H)，0.05(s，3H)，-0.10(s，3H)。
                         中间体34
6-{5-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-苯基-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700642
按照通用工艺IV制备该化合物，不经进一步纯化即用在实施例219的合成。
                            中间体35
苄基-(2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-胺
将2-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-6-酮(按照JCS Perkin Trans.1，1992，1475-1481制备，83mg，0.44mmol)溶于1mL 19∶1甲醇/乙酸溶剂中，将该溶液用苄胺(60μL，65mg，0.60mmol)和NaCNBH3(80mg，1.27mmol)处理。将反应混合物搅拌过夜，然后用25ml二氯甲烷稀释。将有机层用25ml 10％碳酸钾水溶液、25ml盐水洗涤，经MgSO4干燥，蒸发，得到103mg产物，不经进一步纯化即用在随后的化学中；80％粗收率。1H NMR(CDCl3)：7.2-7.4：m，5H；7.15：m，1H；6.6-6.7：m，2H；3.8-3.9：m，2H；3.78：s，3H；2.9：m，2H；2.65-2.8：m，3H；1.5-2.05：m，5H。
                          中间体36
(2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-苯乙基-胺
Figure A20048000566700651
使用苯乙胺，类似于中间体35制备该化合物，不经进一步纯化即用在随后的化学中；76％粗收率。1H NMR(CDCl3)：7.15-7.35：m，5H；7.03：m，1H；6.03：m，2H；3.79：s，3H；2.6-3.0：m，8H；1.4-2.0：m，5H。
                           中间体37
苄基-(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048000566700652
将中间体35(100mg，0.35mmol)溶于10ml 48％HBr水溶液中，在回流下加热2小时。然后将反应物冷却至室温，搅拌过夜，然后减压除去溶剂。将残余物溶于4ml二噁烷/1ml 1N NaOH水溶液中，加入BOC酸酐(100mg，0.46mmol)，将两相反应混合物于室温搅拌9天。加入另一部分BOC酸酐(100mg，0.46mmol)，将反应物于室温搅拌2天。然后将反应物倒入25ml饱和NH4Cl水溶液中，水相用25ml CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥，蒸发，残余物经快速色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到30mg所需产物；23％收率，从中间体35计。
                        中间体38
(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯
从中间体36开始，类似于中间体37制备该化合物；23％收率，从中间体36计。
                        通用工艺I
将装有分子筛(约200mg)、胺溶液(0.10M/MeOH，100μmol，1000μL)和醛溶液(1.0M/MeOH，200μmol，200μL)的4ml螺帽小瓶在环境温度下搅拌(定轨振摇器)过夜。将混合物用NaBH3CN溶液(0.50M/MeOH，250μmol，500μL)处理，另外搅拌3小时。过滤除去分子筛，在氮气流下浓缩滤液。将滤液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在阳离子交换树脂上纯化(500mg，Varian)。进一步在反相HPLC上纯化产物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA缓冲液)至95％ACN/水，历经15分钟)，在阳离子交换柱上得到游离碱。
                       通用工艺II
Figure A20048000566700663
将装有胺(120μmol)、酮溶液或悬浮液(0.10M/THF，100μmol，1000μL)和Ti(iPrO)4溶液(0.40M/THF，200μmol，500μL)的4ml螺帽小瓶在环境温度下搅拌(定轨振摇器)过夜。将反应物用1.0M TiCl4/DCM溶液(200μmol，200μL)处理，另外搅拌8小时，然后加入NaBH3CN(0.50M/MeOH，200μmol，400μL)，搅拌过夜。用2N NaOH水溶液(1ml)淬灭反应，搅拌1小时，在离心机上旋转。倾出上清液，在氮气流下浓缩上清液。将滤液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在阳离子交换树脂上纯化(500mg，Varian)。进一步在反相HPLC上纯化产物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA缓冲液)至95％ACN/水，历经15分钟)，在阳离子交换柱上得到游离碱。
                       通用工艺III
Figure A20048000566700671
将装有胺(120μmol)、K2CO3(34mg，250μmol)、NaI(3mg，20μmol)和烷基氯粗品悬浮液(0.05M/CAN，100μmol，2000μL)的4ml螺帽小瓶在环境温度下搅拌(定轨振摇器)过夜。过滤除去固体，在氮气流下浓缩滤液。将滤液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在阳离子交换树脂上纯化(500mg，Varian)。进一步在反相HPLC上纯化产物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA缓冲液)至95％ACN/水，历经15分钟)，在阳离子交换柱上得到游离碱。
                        通用工艺IV
Figure A20048000566700672
在0℃下，将Ti(OiPr)4(2当量)加入胺(1.5当量)与酮(1当量)在THF中的混合物(0.04M)中，将所得反应混合物在室温和氮气氛下搅拌过夜。第二天，加入1.0M TiCl4的CH2Cl2溶液(2当量)，2.5小时后加入NaCNBH4(2当量)，将反应混合物搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释。滤出固体，分离有机层，经无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到残余物，使用EtOAc/CH2Cl2/2M NH3的甲醇溶液(0.6/0.35/0.05)经快速色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体。
                        实施例1
6-[1-(3-甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700681
将Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)加入6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)、异戊胺(314mg，3.60mmol)与THF(10ml)的悬浮液中，在环境温度氮气氛下搅拌过夜。将反应混合物用TiCl4溶液(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)处理，在环境温度下搅拌3小时，然后加入NaBH3CN(377mg，6.00mmol)的MeOH(5ml)溶液。另外3小时后，用2N NaOH水溶液淬灭反应并使悬浮液为碱性。将悬浮液搅拌1小时，通过助滤器过滤除去固体，用EtOAc洗涤。分离滤液/洗涤液中的各层，将有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到491mg标题化合物，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝340(m/z；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.39(d，1H)，7.00(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.87(br.S，2H)，4.25(t，1H)，3.02(m，1H)，2.83(m，1H)，2.75(t，2H)，2.46(m，1H)，1.89(m，1H)，1.67(m，1H)，1.44(m，2H)，0.92(d，6H)。
                         实施例2
6-[1-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700682
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，268mg，1.00mmol)、2-噻吩乙胺(152mg，1.20mmol)、Ti(iPrO)4(568mg，2.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，2.00ml，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到标题化合物(196mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.16(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96-6.93(m，3H)，6.86(d，1H)，5.81(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.11-2.96(m，5H)，2.83(m，1H)，2.46(m，1H)，1.87(m，1H)。
                           实施例3
6-{1-[2-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700691
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，97mg，0.362mmol)、2-(4-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙胺盐酸盐(J.Heterocycl.Chem.(1973)，10(3)，297-305，93mg，0.435mmol)、Et3N(44mg，0.435mmol)、Ti(iPrO)4(206mg，0.725mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.725ml，0.725mmol)和NaBH3CN(45mg，0.725mmol)得到标题化合物(83mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝460(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(d，1H)，7.25(t，1H)，7.02(s，1H)，6.98(s，1H)，6.94-6.91(m，2H)，6.75(d，1H)，5.82(br.s，2H)，4.30(t，1H)，3.91(s，3H)，3.29(t，2H)，3.09(m，2H)，3.01(m，1H)，2.83(m，1H)，2.45(m，1H)，1.90(m，1H)。
                           实施例4
6-[5-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺
利用与实施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体2，546mg，2.00mmol)，2-噻吩乙胺(305mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到标题化合物(491mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝394(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.36(d，1H)，7.15(d，1H)，6.95-6.89(m，3H)，6.85(m，2H)，5.87(br.s，2H)，3.81(t，1H)，3.12-3.02(m，3H)，2.98(m，1H)，2.83-2.68(m，2H)，1.98-1.82(m，3H)，1.73(m，1H)。
                         实施例5
6-{1-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700701
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(560mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(738mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝408(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.31.(d，1H)，7.25-7.18(m，3H)，7.11(d，1H)，6.98-6.93(m，3H)，5.89(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.03-2.96(m，3H)，2.87-2.78(m，3H)，2.44(m，1H)，1.85(m，1H)。
                          实施例6
6-{5-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700702
利用与实施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体2，846mg，3.00mmol)、2-(3-氯苯基)乙胺(560mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(1.16g)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝422(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.33(d，1H)，7.24-7.17(m，3H)，7.11(d，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.85(s，1H)，5.87(br.s，2H)，3.79(t，1H)，3.06-2.91(m，2H)，2.83-2.67(m，4H)，1.97-1.79(m，3H)，1.73(m，1H)。
                         实施例7
6-{1-[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700711
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(501mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(398mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝392(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.15(d，1H)，7.32(d，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.98(s，1H)，6.94(d，2H)，5.93(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.04-2.95(m，3H)，2.92-2.87(m，2H)，2.83(m，1H)，2.45(m，1H)，1.85(m，1H)。
                           实施例8
6-{5-[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺
利用与实施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体2，846mg，3.00mmol)、2-(2-氟苯基)乙胺(501mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaB3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(1.01g)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝406(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.09-6.99(m，2H)，6.93(d，1H)，6.89(d，1H)，6.84(s，1H)，5.89(br.s，2H)，3.81(t，1H)，3.07-2.85(m，4H)，2.83-2.67(m，2H)，1.98-1.80(m，3H)，1.73(m，1H)。
                         实施例9
6-[1-(2，2-二苯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700721
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，536mg，2.00mmol)、2，2-二苯基乙胺(473mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到标题化合物(608mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝450(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.14(d，1H)，7.33-7.18(m，11H)，6.98-6.90(m，3H)，5.85(br.s，2H)，4.33-4.23(m，2H)，3.41-3.31(m，2H)，2.95(m，1H)，2.81(m，1H)，2.46(m，1H)，1.85(m，1H)。
                        实施例10
6-[5-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700722
利用与实施例1相似的方法，使用6-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体2，564mg，2.00mmol)、3-苯丙胺(324mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到标题化合物(558mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝402(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.14(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.21-7.16(m，3H)，6.93(d，1H)，6.91(d，1H)，6.85(s，1H)，5.99(br.s，2H)，3.74(t，1H)，2.84-2.64(m，6H)，2.00-1.79(m，5H)，1.72(m，1H)。
                        实施例11
6-[1-(3-苯基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700731
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)、3-苯丙胺(486mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(681mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.35(d，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，5.85(br.s，2H)，4.23(t，1H)，3.00(m，1H)，2.83(m，1H)，2.78(t，2H)，2.70(m，2H)，2.43(m，1H)，1.87(m，3H)。
                         实施例12
6-(1-己氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
利用与实施例1相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，1.11g，4.14mmol)、正己胺(502mg，4.96mmol)、Ti(iPrO)4(2.35g，8.27mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，8.27ml，8.27mmol)和NaBH3CN(520mg，8.27mmol)得到标题化合物(495mg)，为黄褐色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝354(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，1H)，6.94(d，1H)，5.92(br.s，2H)，4.24(t，1H)，3.01(m，1H)，2.83(m，1H)，2.73(t，2H)，2.45(m，1H)，1.88(m，1H)，1.53(m，3H)，1.32(m，5H)，0.89(t，3H)。
                       实施例13
6-{1-[(2，2-二苯基-乙基)-甲基-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700741
将低聚甲醛(57mg)和NaBH3CN(46mg，0.734mmol)加入6-[1-(2，2-二苯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺(实施例9，110mg，0.245mmol)的5％AcOH/MeOH(3ml)溶液中，在环境温度下搅拌2天。浓缩反应混合物，使剩余残余物在EtOAc与1M K2CO3水溶液之间分配。分离各层，将有机层用1M K2CO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到74mg标题化合物，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝464(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.54(s，1H)，8.15(d，1H)，7.30-7.15(m，10H)，6.95-6.81(m，4H)，5.81(br.s，2H)，4.39(t，1H)，4.20(t，1H)，3.02(d，2H)，2.94-2.75(m，2H)，2.27(s，3H)，2.06(m，2H)。
                         实施例14
6-[1-(2-间-甲苯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
将Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)加入6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)、2-(3-甲基苯基)乙胺(446mg，3.30mmol)与THF(20ml)的悬浮液中，在环境温度和氮气氛下搅拌6小时。在冰/水浴中冷却后，将反应混合物用TiCl4溶液(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)处理，在0-5℃下搅拌2小时，然后加入NaBH3CN(377mg，6.00mmol)的MeOH(5ml)溶液。随着冷却浴变暖，使反应混合物温热至室温，搅拌过夜。用2N NaOH水溶液淬灭反应并使悬浮液为碱性。将悬浮液搅拌1小时，通过助滤器过滤除去固体，用EtOAc洗涤。滤液/洗涤液分层，将有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(5％(1N NH3/MeOH)/45％EtOAc/DCM)，得到849mg标题化合物，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(t，1H)，7.05-7.01(m，3H)，6.98(s，1H)，6.93(d，2H)，5.96(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.02-2.94(m，3H)，2.86-2.76(m，3H)，2.44(m，1H)，2.33(s，3H)，1.84(m，1H)。
                      实施例15
6-[1-(己基-甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺。2103035.AG2-A02084-114。
Figure A20048000566700751
利用与实施例13相似的方法，使用6-(1-己氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(实施例12，490mg，1.38mmol)、低聚甲醛(443mg)和NaBH3CN(261mg，4.16mmol)得到标题化合物(373mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝368(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38(d，1H)，6.98-6.93(m，3H)，5.89(br.s，2H)，4.42(t，1H)，2.97-2.78(m，2H)，2.40(m，2H)，2.22(s，3H)，2.08(m，2H)，1.51(m，2H)，1.36-1.22(m，6H)，0.88(t，3H)。
                      实施例16
6-[1-(2-环己基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
利用与实施例14相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，536mg，2.00mmol)、2-环己基乙胺盐酸((Synthesis(1983)，(5)，388-9)，393mg，2.40mmol)、Et3N(243mg，2.40mmol)、Ti(iPrO)4(1.14g，4.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，4.00ml，4.00mmol)和NaBH3CN(251mg，4.00mmol)得到标题化合物(628mg)，为黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.38(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(d，1H)，6.94(d，1H)，5.89(br.s，2H)，4.24(t，1H)，3.01(m，1H)，2.82(m，1H)，2.75(t，2H)，2.45(m，1H)，1.88(m，1H)，1.74-1.62(m，5H)，1.43(m，2H)，1.38-1.13(m，4H)，0.93(m，2H)。
                        实施例17
6-(3，3-二甲基-1-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700761
利用与实施例14相似的方法，使用6-(3，3-二甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体11，100mg，0.337mmol)、苯乙胺(49mg，0.405mmol)、Ti(iPrO)4(192mg，0.675mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.675ml，0.675mmol)和NaBH3CN(42mg，0.675mmol)得到标题化合物(90mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝402(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.60(s，1H)，8.14(d，1H)，7.32-7.19(m，6H)，6.95-6.88(m，3H)，6.25(br.s，2H)，4.31(t，1H)，3.02(m，2H)，2.86(m，2H)，2.33(m，1H)，1.68(m，1H)，1.31(s，3H)，1.17(s，3H)。
                       实施例18
6-(1-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
利用与实施例14相似的方法，使用6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，805mg，3.00mmol)苯乙胺(436mg，3.60mmol)、Ti(iPrO)4(1.70g，6.00mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，6.00ml，6.00mmol)和NaBH3CN(377mg，6.00mmol)得到标题化合物(984mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝374(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.33-7.19(m，6H)，6.98(s，1H)，6.95-6.91(m，2H)，5.99(br.s，2H)，4.26(t，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.88-2.74(m，3H)，2.44(m，1H)，1.84(m，1H)。
                        实施例19
6-(4-甲基-1-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700771
利用与实施例14相似的方法，使用6-(4-甲基-1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体12，100mg，0.354mmol)、苯乙胺(52mg，0.425mmol)、Ti(iPrO)4(201mg，0.708mmol)、TiCl4(1.0M/DCM，0.708ml，0.708mmol)和NaBH3CN(44mg，0.708mmol)得到标题化合物(112mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.14(d，1H)，7.32-7.19(m，5H)，7.14(d，1H)，6.91-6.87(m，2H)，6.03(br.s，2H)，4.28(t，1H)，3.01(t，2H)，2.94(m，1H)，2.85(m，2H)，2.74(m，1H)，2.44(m，1H)，2.02(s，3H)，1.86(m，1H)。
                         实施例20
6-{1-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
将6-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体4，268mg，1.00mmol)、甲基异戊胺(121mg，1.20mmol)、Ti(iPrO)4(426mg，1.50mmol)与THF(0.5ml)的悬浮液在50℃下加热过夜。将混合物用MeOH(5ml)稀释，加入NaBH3CN(94mg，1.50mmol)，在环境温度下搅拌16小时。用2N NaOH水溶液(10ml)淬灭反应，搅拌约1小时。过滤除去固体，用EtOAc洗涤滤饼。滤液/洗涤液分层，将有机层用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。将滤液重新溶于5％AcOH/MeOH中，在阳离子交换树脂上纯化(2g，Varian)。进一步在反相HPLC上纯化产物(C18柱，10％ACN/水(.01％TFA缓冲液)至95％ACN/水，历经15分钟)，用1MK2CO3水溶液/EtOAc得到游离碱，得到标题化合物(151mg)，为白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝354(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.60(s，1H)，8.15(d，1H)，7.37(d，1H)，6.98-6.92(m，3H)，6.09(br.s，2H)，4.42(t，1H)，2.87(m，2H)，2.43(m，2H)，2.20(s，3H)，2.08(m，2H)，1.61(m，1H)，1.41(m 2H)，0.88(d，6H)。
                         实施例21
6-[1-(甲基-苯乙基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
利用与实施例13相似的方法，使用6-(1-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(实施例18，980mg，2.62mmol)、低聚甲醛(1.03g)和NaBH3CN(494mg，7.87mmol)得到标题化合物(930mg)，为浅黄色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝388(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.16(d，1H)，7.30-7.17(m，6H)，6.97-6.91(m，3H)，5.79(br.s，2H)，4.45(t，1H)，2.96-2.74(m，4H)，2.68(m，2H)，2.33(s，3H)，2.09(m，2H)。
                       实施例22-200
实施例      IUPAC命名                通用    中间体  试剂      质量
                                     工艺    编号            (阳离子)
22    6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘  II      1      正戊胺     354
      -2-基氧基)-烟酰胺
23    6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘  II      2      正戊胺     354
      -2-基氧基)-烟酰胺
24    6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘  II      3      正戊胺     354
      -1-基氧基)-烟酰胺
25    6-(1-戊氨基-二氢茚-5-基氧       II      4      正戊胺     340
      基)-烟酰胺
实施例         IUPAC命名              通用   中间体  试剂      质量
                                      工艺   编号            (阳离子)
26    6-(1-戊氨基-二氢茚-4-基氧        II     5      正戊胺     340
      基)-烟酰胺
27    6-(8-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II     1      苄胺       374
      -2-基氧基)-烟酰胺
28    6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II     2      苄胺       374
      -2-基氧基)-烟酰胺
29    6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II     3      苄胺       374
      -1-基氧基)-烟酰胺
30    6-(1-苄氨基-二氢茚-4-基氧        II     5      苄胺       360
      基)-烟酰胺
31    6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     1      苯乙胺     388
      萘-2-基氧基)-烟酰胺
32    6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     2      苯乙胺     388
      萘-2-基氧基)-烟酰胺
33    6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     3      苯乙胺     388
      萘-1-基氧基)-烟酰胺
34    6-(1-苯乙氨基-二氢茚-4-基        II     5      苯乙胺     374
      氧基)-烟酰胺
35    6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     1      3-氟苯乙胺 406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
36    6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     2      3-氟苯乙胺 406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
实施例      IUPAC命名              通用    中间体  试剂        质量
                                   工艺    编号              (阳离子)
37    6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨      II      3       3-氟苯乙胺  406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基}-烟酰胺
38    6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨      II      6       3-氟苯乙胺  392
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰
      胺
39    6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨      II      4       3-氟苯乙胺  392
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰
      胺
40    6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨      II      5       3-氟苯乙胺  392
      基]-二氢茚-4-基氧基}-烟酰
      胺
41    6-[8-(3-甲基-丁氨             II      1       异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
42    6-[5-(3-甲基-丁氨             II      2       异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
43    6-[5-(3-甲基-丁氨             II      3       异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
44    6-[8-(4-甲基-环己氨           II      1       4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                 胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                    式混合物
实施例         IUPAC命名              通用  中间体      试剂     质量
                                      工艺  编号               (阳离子)
45    6-[5-(4-甲基-环己氨              II   2        4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                  胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                     式混合物
46    6-[5-(4-甲基-环己氨              II   3        4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧                  胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                     式混合物
47    6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二        II   4        4-甲基环己  366
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          胺，顺式/反
                                                     式混合物
48    6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二        II   5        4-甲基环己  366
      氢茚-4-基氧基]-烟酰胺                          胺，顺式/反
                                                     式混合物
49    6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   7        正戊胺      354
      -2-基氧基)-烟酰胺
50    6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   8        正戊胺      354
      -2-基氧基)-烟酰胺
51    6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   9        正戊胺      354
      -1-基氧基)-烟酰胺
52    6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   10       正戊胺      354
      -1-基氧基)-烟酰胺
53    6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   7        苄胺        374
      -2-基氧基)-烟酰胺
54    6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   8        苄胺        374
      -2-基氧基)-烟酰胺
55    6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II   9        苄胺        374
      -1-基氧基)-烟酰胺
实施例         IUPAC命名               通用   中间体 试剂      质量
                                       工艺   编号           (阳离子)
56    6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘   II     10    苄胺        374
      -1-基氧基)-烟酰胺
57    6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     7     苯乙胺      387
      萘-2-基氧基)-烟酰胺
58    6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     8     苯乙胺      387
      萘-2-基氧基)-烟酰胺
59    6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     9     苯乙胺      387
      萘-1-基氧基)-烟酰胺
60    6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-   II     10    苯乙胺      387
      萘-1-基氧基)-烟酰胺
61    6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     7     3-氟苯乙胺  406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
62    6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     8     3-氟苯乙胺  406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
63    6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     9     3-氟苯乙胺  406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基}-烟酰胺
64    6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨         II     10    3-氟苯乙胺  406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基}-烟酰胺
65    6-[7-(3-甲基-丁氨                II     7     异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
实施例      IUPAC命名              通用  中间体  试剂       质量
                                   工艺  编号             (阳离子)
66    6-[6-(3-甲基-丁氨             II    8      异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
67    6-[6-(3-甲基-丁氨             II    9      异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
68    6-[7-(3-甲基-丁氨             II    10     异戊胺      354
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
69    6-[7-(4-甲基-环己氨           II    7      4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧              胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                 式混合物
70    6-[6-(4-甲基-环己氨           II    9      4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧              胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                 式混合物
71    6-[7-(4-甲基-环己氨           II    10     4-甲基环己  380
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧              胺，顺式/反
      基]-烟酰胺                                 式混合物
72    6-[7-(3-苯基-丙氨             II    7      3-苯丙胺    402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
73    6-[6-(3-苯基-丙氨             II    8      3-苯丙胺    402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
实施例        IUPAC命名               通用 中间体 试剂          质量
                                      工艺 编号               (阳离子)
74    6-[6-(3-苯基-丙氨               II    9     3-苯丙胺       402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
75    6-[7-(3-苯基-丙氨               II    10    3-苯丙胺       402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
76    6-[5-(2-甲硫基-乙氨             II    2     2-(甲硫基)乙   358
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧               胺
      基]-烟酰胺
77    6-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二       II    4     2-(甲硫基)乙   344
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                       胺
78    6-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙      II    2     3-甲氧基苯     418
      氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基               乙胺
      氧基}-烟酰胺
79    6-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙      II    4     3-甲氧基苯     404
      氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟                   乙胺
      酰胺
80    6-[5-(2-二甲氨基-乙氨           II    2     N，N-二甲氨    356
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧               基乙胺
      基]-烟酰胺
81    6-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)-       II    4     N，N-二甲氨    341
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                     基乙胺
82    6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨        II    2     2-吡咯烷子     381
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧               基乙胺
      基]-烟酰胺
实施例        IUPAC命名           通用  中间体  试剂         质量
                                  工艺  编号               (阳离子)
83    6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨     II    4     2-吡咯烷子    367
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                基乙胺
      胺
84    6-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨       II    2     2-(2-氨基乙   389
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧            基)吡啶
      基]-烟酰胺
85    6-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-   II    4     2-(2-氨基乙   375
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                  基)吡啶
86    6-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨       II    2     4-(2-氨基乙   397
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧            基)吗啉
      基]-烟酰胺
87    6-[1-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-   II    4     4-(2-氨基乙   383
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                  基)吗啉
88    6-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二 II    4     1，2-二苯基   450
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                    乙胺
89    6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨     II    2     4-氟苯乙胺    406
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
90    6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨     II    4     4-氟苯乙胺    390
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰
      胺
91    6-[5-(2-乙酰氨基-乙氨        II    2     N-乙酰基-乙   369
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧            二胺
      基]-烟酰胺
92    6-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-    II    4     N-乙酰基-乙   355
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                  二胺
实施例          IUPAC命名        通用    中间体   试剂        质量
                                 工艺    编号                (阳离子)
93    6-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-    II      2      5-氟色胺      445
      基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘
      -2-基氧基}-烟酰胺
94    6-{1-[2-(5-氟-IH-吲哚-3-    II      4      5-氟色胺      431
      基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧
      基}-烟酰胺
95    3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基  II      2      4-氨基-丁酸   398
      氧基)-1，2，3，4-四氢萘-1-基氨             异丙酯
      基]-丙酸异丙酯
96    3-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基  II      4      4-氨基-丁酸   384
      氧基)-二氢茚-1-基氨基]-丙                  异丙酯
      酸异丙酯
97    6-(2-戊氨基-二氢茚-5-基氧   I       15     正戊胺        340
      基)-烟酰胺
98    6-(2-戊氨基-二氢茚-4-基氧   I       16     正戊胺        340
      基)-烟酰胺
99    6-(2-苄氨基-二氢茚-5-基氧   I       15     苄胺          360
      基)-烟酰胺
100   6-(2-苄氨基-二氢茚-4-基氧   I       16     苄胺          360
      基)-烟酰胺
101   6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢   I       15     3-苯丙胺      388
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
102   6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢   I       16     3-苯丙胺      388
      茚-4-基氧基]-烟酰胺
103   6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢   I       15     异戊胺        340
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
实施例       IUPAC命名          通用    中间体    试剂          质量
                                工艺    编号                   (阳离子)
104   6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢   I      16      异戊胺          340
      茚-4-基氧基]-烟酰胺
105   6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢   I      15      2-苯丙胺        388
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
106   6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢   I      16      2-苯丙胺        388
      茚-4-基氧基]-烟酰胺
107   6-(2-苯乙氨基-二氢茚-5-基   I      15      苯乙胺          374
      氧基)-烟酰胺
108   6-(2-苯乙氨基-二氢茚-4-基   I      16      苯乙胺          374
      氧基)-烟酰胺
109   6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲  I      15      5-氟色胺        417
      基)-氨基]-二氢茚-5-基氧
      基}-烟酰胺
110   6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲  I      16      5-氟色胺        417
      基)-氨基]-二氢茚-4-基氧
      基}-烟酰胺
111   6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲  I      15      N，N，2，2-四甲 382
      基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧                   基-1，3-丙烷-
      基]-烟酰胺                                 二胺
112   6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲  I      16      N，N，2，2-四甲 382
      基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧                   基-1，3-丙烷-
      基]-烟酰胺                                 二胺
113   6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲   II     2       1-苯并噻吩      430
      基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-            -3-基甲胺
      基氧基}-烟酰胺
实施例          IUPAC命名           通用    中间体    试剂         质量
                                    工艺     编号                (阳离子)
114   6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲      II       4      1-苯并噻吩     416
      基)-氨基]-二氢茚-5-基氧                        -3-基甲胺
      基}-烟酰胺
115   6-[5-(2-甲氧基-乙氨            II       2      2-甲氧基乙     342
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                  胺
      基]-烟酰胺
116   6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二      II       4      2-甲氧基乙     328
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          胺
117   6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-     II       2      3-(三氟甲      456
      乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-                  基)-苯乙胺
      基氧基}-烟酰胺
118   6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-     II       4      3-(三氟甲      442
      乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-                      基)-苯乙胺
      烟酰胺
119   6-[5-(2-间-甲苯基-乙氨         II       2      3-甲基-苯乙    402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                  胺
      基]-烟酰胺
120   6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲  II       2      1，1-二甲基    299
      基-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘                  -2-(4-氟苯
      -2-基氧基}-烟酰胺                              基)-乙胺
121   6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲  II       4      1，1-二甲基    285
      基-乙氨基]-二氢茚-5-基氧                       -2-(4-氟苯
      基}-烟酰胺                                     基)-乙胺
122   6-[5-(3-羟基-丙氨              II       2      3-羟基丙胺     343
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
实施例          IUPAC命名          通用   中间体      试剂        质量
                                   工艺    编号                  (阳离子)
123   6-[1-(3-羟基-丙氨基)-二氢     II      4      3-羟基丙胺       329
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
124   6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨       II      2      2，2，2-三氟乙   299
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                胺
      基]-烟酰胺
125   6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二 II      4      2，2，2-三氟乙   285
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                        胺
126   6-[5-(2，2-二苯基-乙氨        II      2      2，2-二苯基      464
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                乙胺
      基]-烟酰胺
127   6-[5-(4-苯基-哌啶-1-          III     13     4-苯基哌啶       428
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
128   6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二    III     14     4-苯基哌啶       414
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
129   6-[5-(苄基-甲基-氨            III     13     N-甲基苄胺       388
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
130   6-[1-(苄基-甲基-氨基)-二氢    III     14     N-甲基苄胺       374
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
131   6-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-  III     13     1，2，3，4-四氢- 400
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧                异喹啉
      基]-烟酰胺
132   6-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-  III     14     1，2，3，4-四氢- 386
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                    异喹啉
      胺
实施例         IUPAC命名            通用  中间体   试剂          质量
                                    工艺   编号                 (阳离子)
133   6-(5-硫代吗啉-4-基-5，6，7，8- III   13    硫代吗啉         370
      四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺
134   6-(1-硫代吗啉-4-基-二氢茚      III   14    硫代吗啉         356
      -5-基氧基)-烟酰胺
135   2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基     III   13    1，2，3，4-四氢- 499
      氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-                异喹啉-3-甲
      基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-              酸叔丁酰胺
      甲酸叔丁酰胺
136   2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基     III   13    1，2，3，4-四氢- 499
      氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-                异喹啉-3-甲
      基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-              酸叔丁酰胺
      甲酸叔丁酰胺
137   6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮杂      III   13    2，3，6，7-四氢  381
      _-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-             -(1H)-1，4-二氮
      基氧基]-烟酰胺                             杂_-5(4H)-酮
138   6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮杂      III   14    2，3，6，7-四氢  367
      _-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-                 -(1H)-1，4-二氮
      烟酰胺                                     杂_-5(4H)-酮
139   6-[5-(甲基-苯乙氨              III   13    N-甲基苯乙       402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧              胺
      基]-烟酰胺
140   6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-     III   14    3-乙酰氨基-      381
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                  吡咯烷
      胺
141   6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二     III   14    3-苯基哌啶       414
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
实施例        IUPAC命名            通用  中间体    试剂            质量
                                   工艺   编号                   (阳离子)
142   6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-    III    14    3-苯基吡咯        400
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                    烷
143   6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二     II     4     N-丙基-1，3-      369
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                      丙烷二胺
144   6-[1-(3，3-二-甲基-丁氨基)-二 II     4     3，3-二甲基-      354
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                      丁胺
145   6-(1-癸氨基-二氢茚-5-基氧     II     4     正癸胺            410
      基)-烟酰胺
146   6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氢     II     4     2-乙基-己胺       382
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
147   6-{1-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-   II     4     四氢-糠胺         354
      氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟
      酰胺
148   6-(1-环庚氨基-二氢茚-5-基     II     4     环庚胺            366
      氧基)-烟酰胺
149   6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-     II     4     2-(2-氨基乙       381
      基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧                  基)-1-甲基吡
      基}-烟酰胺                                 咯烷
150   6-(1-环丙氨基-二氢茚-5-基     II     4     环丙胺            310
      氧基)-烟酰胺
151   6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二  II     4     1，3-二甲基-      354
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                      丁胺
152   6-(1-环辛氨基-二氢茚-5-基     II     4     环辛胺            380
      氧基)-烟酰胺
实施例        IUPAC命名           通用  中间体    试剂             质量
                                  工艺   编号                    (阳离子)
153   6-[1-(2，3-二甲基-环己氨基)- II      4    2，3-二甲基环       380
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                   己胺，顺式/反
                                                式混合物
154   6-(1-环丁氨基-二氢茚-5-基    II      4    环丁胺              324
      氧基)-烟酰胺
155   6-(1-环戊氨基-二氢茚-5-基    II      4    环戊胺              338
      氧基)-烟酰胺
156   6-[1-(环己基甲基-氨基)-二    II      4    氨甲基-环己         366
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                     烷
157   6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲  II      4    2-氨甲基-1-         381
      基)-氨基]-二氢茚-5-基氧                   乙基吡咯烷
      基}-烟酰胺
158   6-[1-(3-环己氨基-丙氨基)-    II      4    3-环己氨基-         409
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                   丙胺
159   6-[1-(3-甲基-环己氨基)-二    II      4    3-甲基-环己         366
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                     胺
160   6-(1-环己氨基-二氢茚-5-基    II      4    环己胺              350
      氧基)-烟酰胺
161   6-[1-(1-异丙基-2-甲基-丙氨   II      4    3-氨基-2，4-        366
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                 二甲基-戊烷
      胺
162   6-[1-(2-环己-1-烯基-乙氨     II      4    2-(1-环己烯         378
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                 基)-乙胺
      胺
163   6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氢    II      4    2-甲基丁胺          340
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
实施例        IUPAC命名                  通用  中间体   试剂               质量
                                         工艺  编号                      (阳离子)
164   6-[1-(4-羟基-环己氨基)-二           II    4    反式-4-羟基-          368
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          环己胺
165   6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二        II    4    2，4-二甲基           368
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          戊胺
166   6-[1-(1-环己基-乙氨基)-二           II    4    1-环己基-乙           380
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          胺
167   6-[1-(3，3，5-三甲基-环己氨         II    4    3，3，5-三甲基        394
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                      -环己胺
      胺
168   6-[1-(2-氨甲酰基-环己氨             II    4    2-氨基-环己           395
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                      烷-甲酰胺
      胺
169   6-[1-(环丙基甲基-氨基)-二           II    4    环丙基-甲胺           324
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
170   6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二           II    4    3-丁氧基丙            384
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                          胺
171   6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨 II    4    2，2，3，3，4，4，4-  450
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                      七氟-丁胺
      胺
172   6-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-            II    4   1-(2-氨基-乙           395
      基)-丙氨基]-二氢茚-5-基氧                     基)-吡咯烷
      基}-烟酰胺                                    -2-酮
173   6-[1-(3-氮杂_-1-基-丙氨            II    4   3-六亚甲亚             409
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                     氨基-1-丙胺
      胺
实施例       IUPAC命名             通用  中间体   试剂           质量
                                   工艺   编号                  (阳离子)
174   6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨 II     4   2，2，3，3，3-五    402
      基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰                氟-丙胺
      胺
175   6-{1-[(2-羟基-环辛基甲基)-    II     4   顺式-2-氨甲         410
      氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟                基-环辛醇
      酰胺
176   6-[1-(二环己基-2-基氨基)-     II     4   2-氨基二环          434
      二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                  己基
177   6-[1-(2-羟基-环己氨基)-二     II     4   2-羟基-环己         368
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                    胺
178   6-{1-[2-(2-甲基-环己基)-乙    II     4   2-(2-甲基-环        394
      氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟                己基)-乙胺
      酰胺
179   6-{1-[2-(4-甲基-环己基)-乙    II     4   2-(4-甲基环         394
      氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟                己基)-乙胺
      酰胺
180   6-[1-(2-环戊基-乙氨基)-二     II     4   2-环戊基-乙         366
      氢茚-5-基氧基]-烟酰胺                    胺
181   6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氢     I      17  苯乙胺              388
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
182   6-[8-(苯乙氨基-甲             I      19  苯乙胺              402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基]-烟酰胺
183   6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氢     I      18  苯乙胺              388
      茚-5-基氧基]-烟酰胺
实施例        IUPAC命名               通用 中间体   试剂          质量
                                      工艺  编号                (阳离子)
184   6-[5-(苯乙氨基-甲                 I    20     苯乙胺        402
      基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基]-烟酰胺
185   6-[1-(苄氨基-甲基)-二氢茚         I    17     苄胺          374
      -5-基氧基]-烟酰胺
186   6-[8-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-    I    19     苄胺          388
      四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺
187   6-[3-(苄氨基-甲基)-二氢茚         I    18     苄胺          374
      -5-基氧基]-烟酰胺
188   6-[5-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-    I    20     苄胺          388
      四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺
189   6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲          I    17     异戊胺        354
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰
      胺
190   6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲          I    19     异戊胺        368
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧
      基}-烟酰胺
191   6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲          I    18     异戊胺        354
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰
      胺
192   6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲          I    20     异戊胺        368
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧
      基}-烟酰胺
193   6-{1-[(2-环己基-乙氨基)-甲        I    17     2-环己基-乙   394
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰                     胺
      胺
实施例        IUPAC命名             通用 中间体    试剂          质量
                                    工艺  编号                 (阳离子)
194   6-{8-[(2-环己基-乙氨基)-甲      I    19     2-环己基-乙     408
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧               胺
      基}-烟酰胺
195   6-{5-[(2-环己基-乙氨基)-甲      I    20     2-环己基-乙     408
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧               胺
      基}-烟酰胺
196   6-{1-[(环己基甲基-氨基)-甲      I    17     氨甲基-环己     380
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰                   烷
      胺
197   6-{8-[(环己基甲基-氨基)-甲      I    19     氨甲基-环己     394
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧               烷
      基}-烟酰胺
198   6-{3-[(环己基甲基-氨基)-甲      I    18     氨甲基-环己     380
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰                   烷
      胺
199   6-{5-[(环己基甲基- 氨基)-甲     I    20     氨甲基-环己     394
      基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧               烷
      基}-烟酰胺
200   6-{1-[(2-环戊基-乙氨基)-甲      I    17     2-环戊基-乙     380
      基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰                   胺
      胺
                            实施例201
6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺2116496：
Figure A20048000566700961
将异戊醛(64.5mg，0.750mmol)加入6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺(中间体21，148mg，0.500mmol)的MeOH(5ml)溶液中，在环境温度下搅拌1.5小时，然后加入NaBH4(38mg，1.00mmol)。另外搅拌2小时后，浓缩反应混合物，重新溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用5％KOH水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(5％(1N NH3/MeOH)/DCM)，得到123mg标题化合物，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝368(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(s，1H)，8.15(d，1H)，7.25(d，1H)，6.94(d，1H)，6.89(d，1H)，6.85(s，1H)，5.82(br.s，2H)，2.97(m，1H)，2.84(m，2H)，2.76(m，2H)，2.66(m，2H)，1.85(m，3H)，1.74(m 1H)，1.62(m，1H)，1.41(m，2H)，0.90(d，6H)。
                            实施例202
6-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566700971
利用与实施例201相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，148mg，0.500mmol)、3，3-二甲基丁醛(75mg，0.750mmol)和NaBH4(38mg，1.00mmol)得到标题化合物(130mg)，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.55(s，1H)，8.14(d，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，5.76(br.s，2H)，3.03(m，1H)，2.92-2.80(m，2H)，2.71-2.55(m，3H)，2.49-2.41(m，1H)，1.85-1.65(m，4H)，1.42(t，2H)，0.90(s，9H)。
                            实施例203
6-(5-己氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700972
利用与实施例201相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，148mg，0.500mmol)、己醛(75mg，0.750mmol)和NaBH4(38mg，1.00mmol)得到标题化合物(110mg)，为无色玻璃状物。质谱(离子喷雾)：m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.15(d，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，6.05(br.s，2H)，3.01(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.69-2.55(m，3H)，2.50-2.42(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.49(m，2H)，1.29(m，6H)，0.89(t，3H)。
                             实施例204
6-(5-环己氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
将NaBH3CN(63mg，1.00mmol)加入6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，148mg，0.500mmol)与环己酮(98mg，1.00mmol)的5％AcOH/MeOH溶液(5ml)中，在环境温度下搅拌16小时。浓缩反应混合物，重新溶于EtOAc中。将EtOAc溶液用5％KOH水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(5％(1NNH3/MeOH)/DCM)，得到145mg标题化合物，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝380(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.90(m，2H)，5.79(br.s，2H)，2.99(m，1H)，2.96-2.79(m，2H)，2.63-2.41(m，3H)，1.91(m，2H)，1.85-1.67(m，6H)，1.31-1.04(m，6H)。
                            实施例205
6-(5-环戊氨基甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566700982
利用与实施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，297mg，1.00mmol)、环戊酮(168mg，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到标题化合物(137mg)，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝366(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.22-7.15(m 2H)，6.93-6.89(m，2H)，5.82(br.s，2H)，3.11(m，1H)，3.02(m，1H)，2.92-2.78(m，2H)，2.63-2.42(m，2H)，1.91-1.50(m，10H)，1.35(m，2H)。
                           实施例206
6-[5-(异丙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566700991
利用与实施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，297mg，1.00mmol)、丙酮(116mg，2.00mmol)和NaBH3CN(125mg，2.00mmol)得到标题化合物(139mg)，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝340(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.13(d，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.27(br.s，2H)，2.97(m，1H)，2.91-2.75(m，3H)，2.62-2.41(m，2H)，1.83-1.63(m，4H)，1.07(d，6H)。
                           实施例207
6-{5-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
利用与实施例204相似的方法，使用6-(5-氨甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺(中间体20，238mg，0.800mmol)、四氢-4H-吡喃-4-酮(160mg，1.60mmol)和NaBH3CN(100mg，1.60mmol)得到标题化合物(138mg)，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(s，1H)，8.16(d，1H)，7.23-7.16(m，2H)，6.94-6.90(m，2H)，5.86(br.s，2H)，4.00(d，2H)，3.40(t，2H)，3.15-2.78(m，3H)，2.65-2.41(m，2H)，1.97-1.46(m，9H)。
                           实施例208
6-{5-[(4-甲基-戊氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
将NaH(60％油悬浮液，30mg，0.750mmol)加入[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体22，189mg，0.500mmol)的DMF(5ml)溶液中，在环境温度和氮气下搅拌。20分钟后，加入1-溴-4-甲基戊烷(247mg，1.50mmol)，将混合物在60℃下加热过夜。冷却后，将混合物倒入水中，用EtOAc萃取(2×)。将萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩。在硅胶上纯化(20％EtOAc/己烷)，得到111mg[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色玻璃状物。
将30％aq.H2O2(239uL)加入[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.239mmol)与K2CO3(16mg，0.120mmol)的DMSO(3ml)悬浮液中，在冰/水浴中搅拌。1.5小时后，将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，浓缩，得到[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(114mg)，为白色泡沫。不经进一步纯化即使用该产物。
将TFA(540mg，4.73mmol)加入[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-(4-甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(114mg，0.236mmol)的DCM(3ml)溶液中，在环境温度和氮气下搅拌。18小时后，浓缩混合物，重新溶于EtOAc中，用1M K2CO3水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)，浓缩，在硅胶上纯化(5％(1NNH3/MeOH)/DCM)，得到标题化合物(80mg)，为灰白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝382(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.90(m，2H)，6.04(br.s，2H)，3.01(m，1H)，2.90-2.79(m，2H)，2.68-2.55(m，3H)，2.49-2.41(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.57-1.46(m，3H)，1.19(m，2H)，0.87(d，6H)。
                           实施例209
6-{5-[(2-环丙基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺
Figure A20048000566701011
利用与实施例208相似的方法，使用[5-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(中间体22，379mg，1.00mmol)、甲苯-4-磺酸2-环丙基-乙酯(Tetrahedron(1986)，42(4)，1093-108，721mg，3.00mmol)和NaH(60％油悬浮液，80mg，2.00mmol)得到标题化合物(135mg)，为白色泡沫。质谱(离子喷雾)：m/z＝366(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.56(s，1H)，8.15(d，1H)，7.23-7.15(m，2H)，6.92(m，2H)，5.77(br.s，2H)，3.05(m，1H)，2.94-2.74(m，4H)，2.64-2.43(m，2H)，1.87-1.58(m，4H)，1.44(m，2H)，0.68(m，1H)，0.44(m，2H)，0.07(m，2H)。
                         实施例210
4-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A20048000566701012
在0℃和氮气氛下，将4-(1-氧代-二氢茚-5-基氧基)-苯甲酰胺(中间体24，45.0mg，0.17mmol)、间-氟苯乙胺(33μl，0.25mmol)、THF(5ml)和Ti(iPrO)4(0.1ml，0.27mmol)在圆底烧瓶中合并。将反应物搅拌3小时，然后在0℃下加入TiCl4(0.3ml，0.27mmol)。在随后的2小时内使反应物温热至室温，然后加入BH3SMe2(0.09mL，0.17mmol)。将反应物于室温搅拌12小时，然后加入1N NaOH(aq)，搅拌2小时。离心，滗析反应物到分液漏斗中，将有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩反应物，利用反相色谱法纯化(5％至95％的含0.001％TFA缓冲剂的乙腈/水)，得到3.8mg，0.01mmol(6％收率)的标题化合物。
                        实施例211
4-(1-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20048000566701021
利用与实施例210相似的方法，使用苯乙胺(32μl，0.25mmol)得到4.0mg(6％收率)的标题化合物。
                         实施例212
4-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺
在0℃下合并4-(5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺(中间体26，120.0mg，0.43mmol)、苄胺(70μl，0.64mmol)、THF(3ml)和Ti(OiPr)4(0.2ml，0.68mmol)。将反应物搅拌12小时使其恢复至室温，然后在0℃下加入TiCl4(0.7ml，0.68mmol)。将反应物搅拌3小时后，在室温下加入BH3SMe2。将反应物搅拌72小时后，在室温下加入1N NaOH水溶液(6ml)。加入后，有沉淀生成。将反应物另外搅拌12小时，离心，滗析出水层和有机层。分离有机层，浓缩。将有机混合物加入2g SCX柱中，用MeOH洗涤，用1N NH3MeOH洗脱。利用反相色谱法纯化(5％至95％的含0.001％TFA缓冲剂的乙腈/水)，得到19.4mg，0.05mmol(12％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.7-1.8(2H，m)，1.9-2.1(3H，m)，2.6-2.9(2H，m)，3.8-4.0(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.2-7.5(6H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
                          实施例213
4-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}苯甲酰胺
Figure A20048000566701031
利用与实施例212相似的方法，使用间-氟苯乙胺(84μl，0.64mmol)得到26.5mg(15％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.5-3.0(6H，m)，3.7-3.8(1H，m)，5.6-6.1(2H，br d)，6.6-7.0(7H，m)，7.1-7.3(2H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 250(SM+3的M)。
                           实施例214
4-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-苯甲酰胺
Figure A20048000566701032
利用与实施例212相似的方法，使用异戊胺(74μl，0.64mmol)得到45.0mg(30％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-1.0(6H，m)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(2H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.8(4H，m)，3.7-3.8(1H，m)，5.8-6.2(2H，br s)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.7-7.8(2H，m)；MS m/z 353(M+1)和284(SM+3的M)。
                           实施例215
4-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20048000566701041
利用与实施例212相似的方法，使用苯乙胺(80μl，0.64mmol)得到21.7mg(13％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5-2.2(5H，m)，2.5-3.1(6H，m)，3.2-3.4(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.1-7.4(6H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
                        实施例216
4-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20048000566701042
利用与实施例212相似的方法，使用戊胺(75μl，0.64mmol)得到73.6mg(49％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-1.0(3H，m)，1.2-1.4(4H，m)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.0(3H，m)，2.6-2.9(4H，m)，3.7-3.8(1H，m)，6.1-6.4(2H，br s)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1(2H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
                         实施例217
4-[5-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-苯甲酰胺
Figure A20048000566701043
利用与实施例212相似的方法，使用4-甲基环己胺(85μl，0.64mmol)得到95.0mg(58％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.2(6H，m)，1.3-1.6(4H，m)，1.6-2.0(7H，m)，2.6-3.0(3H，m)，3.8-3.9(1H，m)，6.2-6.4(2H，br s)，6.7-7.0(4H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 284(SM+3的M)。
                         实施例218
6-[5-(2-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566701051
按照通用工艺IV制备，使用中间体2和2-甲基-苯乙胺得到50％收率。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.40-7.10(m，5H)，7.02-6.75(m，4H)，3.80-3.90(m，1H)，3.00-2.90(m，3H)，2.70-2.60(m，2H)，1.95-1.60(m，4H)，1.30(m，4H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ：167.2，164.8，164.7，151.2，151.1，146.4，143.9，143.8，138.5，138.4，138.3，134.3，134.2，128.7，128.4，127.4，126.0，125.9，125.3，123.6，120.1，119.9，117.4，117.3，109.3，54.1，53.0，52.8，51.5，38.9，38.5，28.0，27.9，26.6，26.2，18.4，18.3，17.6，17.3。
MS(电雾化)：402.2(M++1)。
                        实施例219
6-[5-(2-羟基-2-苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566701052
向甲硅烷基衍生物(中间体34)的THF溶液加入1M四丁基氟化铵溶液。将所得溶液搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯。水层用另外的乙酸乙酯萃取。合并有机相，干燥，蒸发，得到粗产物，经过柱色谱法纯化。98％收率。
1H NMR(MeOD-d4)δ：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.55-7.25(m，6H)，7.02-6.80(m，3H)，4.00-3.80(m，1H)，3.00-2.60(m，4H)，2.00-1.60(m，6H)。
13C NMR(MeOD-d4)δ：168.1，165.7，152.2，147.3，143.2，139.5，139.3，135.1，129.7，127.9，127.1，125.6，124.5，121.0，120.9，118.4，110.3，72.6，71.8，54.9，54.4，53.9，53.5，28.9，27.7，27.5，18.4，18.2。
MS(电雾化)：404.2(M++1)。
                          实施例220
6-(6-苄氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566701061
将中间体37(30mg，0.08mmol)的DMSO(0.5ml)溶液用K2CO3(15mg，0.11mmol)和6-氯烟酰胺(13mg，0.08mmol)处理。将反应混合物加热至100℃达6小时，然后冷却至室温，倒入25ml CH2Cl2中。将有机层用25ml水、25ml盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，蒸发，得到30mg粗产物。该产物经快速色谱法部分纯化，使用2∶1乙酸乙酯/己烷作为溶剂，得到8mg被6-氯烟酰胺污染的产物。将产物溶于1ml CH2Cl2中，用20μl三氟乙酸处理。2小时后，另外加入20μl三氟乙酸，将反应物搅拌过夜。然后将反应混合物用甲醇稀释，倒在500mg强阳离子交换柱上。将柱子用甲醇洗涤，产物用2N氨/甲醇洗脱。蒸发洗脱液，得到4.5mg终产物，14％收率，从中间体37计。
                        实施例221
6-(6-苯乙氨基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基氧基)-烟酰胺
Figure A20048000566701071
类似于实施例220从中间体38开始制备该化合物，得到6.7mg产物，21％收率。
                         实施例222
6-[2-(2-环己基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
按照通用工艺V使用中间体15和环己烷-乙醛制备上述化合物。
MS ES+(M+H)+380。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.55(d，J＝2.44Hz，1H)，8.15(dd，1H，J＝7.8，2.44Hz)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.87-6.94(m，3H)，3.67(p，J＝6.84Hz，1H)，3.17(m，2H)，2.66-2.83(m，4H)，0.89-1.69(m，13H)。
                           实施例223
6-[2-(2-环戊基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
按照通用工艺V使用中间体15和环戊烷-乙醛制备上述化合物。
MS ES+(M+H)+。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.57(d，J＝2.44Hz，1H)，8.15(dd，1H，J＝2.44，8.30Hz)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88-6.95(m，3H)，3.68(m，1H)，3.18(m，2H)，2.66-2.84(m，4H)，1.10-1.79(m，11H)。
                             实施例224-246
实      系列号          IUPAC命名           通用 中    试剂         质量
施                                          工艺 间                 (阳离子)
例                                               体
224     2073577     6-[2-(环丙基甲氨基)-二氢  V  15   环丙烷甲醛     342
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
225     2073578     6-(2-异丁氨基-二氢茚-5-   V  15   异丁醛         326
                    基氧基)-烟酰胺
226     2073579     6-(2-丁氨基-二氢茚-5-基   V  15   丁醛           326
                    氧基)-烟酰胺
227     2073580     6-[2-(2-甲基-丁氨基)-二氢 V  15    2-甲基丁醛    340
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
228     2073581     6-[2-(3-羟基-丁氨基)-二氢 V  15    3-羟基丁醛    342
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
229     2073582     6-[2-(环戊基甲氨基)-二氢  V  15    环戊烷甲醛    352
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
230     2073583     6-[2-(2-乙基-丁氨基)-二氢 V  15    2-乙基丁醛    354
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
231     2073584     6-[2-(2-甲基-戊氨基)-二氢 V  15    2-甲基戊醛    354
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
232     2073585     6-(2-己氨基-二氢茚-5-基   V  15    己醛          354
                    氧基)-烟酰胺
233     2073586     6-[2-(5-羟基-戊氨基)-二氢 V  15    5-羟基戊醛    356
                    茚-5-基氧基]-烟酰胺
234     2073588     6-{2-[(环己-3-烯基甲基)-  V  15    3-环己烯-1-甲 364
                    氨基]-二氢茚-5-基氧基}-            醛
                    烟酰胺
235     2073590   6-[2-(环己基甲氨基)-二氢    V  15  环己烷甲醛        366
                  茚-5-基氧基]-烟酰胺
236     2073592   6-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯   V  15  降冰片烯-5-醛     376
                  -2-基甲基)-氨基]-二氢茚
                  -5-基氧基}-烟酰胺
237     2073593   6-[2-(4，4，4-三氟-丁氨基)- V  15  4，4，4-三氟丁醛  380
                  二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
238     2073594   6-[2-(3，5，5-三甲基-己氨   V  15  3，5，5-三甲基己  396
                  基)-二氢茚-5-基氧基]-烟            醛
                  酰胺
239     2073595   6-[2-(3-苯基-丁氨基)-二氢   V  15  3-甲基-3-苯基     402
                  茚-5-基氧基]-烟酰胺                丙醛
240     2073596   6-[2-(2-苄氧基-乙氨基)-二   V  15  苄氧基乙醛        404
                  氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
241     2073598   6-{2-[3-(5-甲基-呋喃-2-     V  15  3-(5-甲基-2-呋    406
                  基)-丁氨基]-二氢茚-5-基            喃基)丁醛
                  氧基}-烟酰胺
242     2073600   6-(2-癸氨基-二氢茚-5-基     V  15  癸醛              410
                  氧基)-烟酰胺
243     2073601   6-{2-[3-(4-异丙基-苯        V  15  3-(4-异丙基苯     444
                  基)-2-甲基-丙氨基]-二氢            基)异丁醛
                  茚-5-基氧基}-烟酰胺
244     2073603   6-[2-(3-苯并[1，3]间二氧杂  V  15  2-甲基-3-(3，4-   446
                  环戊烯-5-基-2-甲基-丙氨            亚甲二氧基苯
                  基)-二氢茚-5-基氧基]-烟            基)丙醛
                  酰胺
245     2073605   6-[2-(2，2-二苯基-乙氨基)-  V  15  二苯基-乙醛       450
                  二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
246      2076993  6-[2-(2-环己基-乙氨基)-二  V  15   环己基-乙醛     380
                  氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
                      实施例247
6-{2-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺
合并6-(2-甲酰基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺(中间体32，25.3mg，0.09mmol)、MeOH(2.4ml)、原甲酸三甲酯(1.6ml)和异戊胺(9μl，0.08mmol)。将反应物在室温和氮气氛下搅拌4.5小时后，加入NaBH4(4.1mg，0.11mmol)，然后在室温下另外搅拌12小时。此后，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯。将有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。减压浓缩后，将混合物加入2g SCX柱中，用MeOH洗涤，用1N NH3-MeOH洗脱。浓缩后，使用2％1N NH3-MeOH、20％THF、38％DCM经快速色谱法处理，得到7.0mg，0.02mmol(25％收率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，d-甲醇)；0.9(6H，d)，1.4-1.5(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，2.6-2.8(6H，m)，3.1-3.2(2H，m)，3.3-3.4(1H，m)，6.8(1H，d)，6.9(1H，s)，7.1(1H，d)，7.2(1H，d)，8.1(1H，d)8.5(1H，s)；TLC 2％ 1NNH3-MeOH：20％THF：78％CH2Cl2：Rf＝0.27。
                     实施例248
6-[2-(3-苯乙氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566701102
利用与实施例247相似的方法，使用苯乙胺(20μl，0.16mmol)得到17.0mg(27％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-3.2(12H，d)，6.8-7.0(3H，m)，7.1-7.4(7H，m)，7.9(1H，d)，8.5(1H，s)；TLC2％1N NH3-MeOH：20％THF：78％CH2Cl2：Rf＝0.31。
                     实施例249
6-[2-(苄氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺
Figure A20048000566701111
利用与实施例247相似的方法，使用苄胺(22μl，0.20mmol)得到41.7mg(56％收率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(5H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.8(2H，s)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.4(6H，m)，7.9(1H，d)，8.5(1H，s)；TLC 2％1N NH3-MeOH：20％THF：78％CH2Cl2：Rf＝0.43。

Claims (19)

1、式I化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体、外消旋物、非对映异构体或它们的混合物，
Figure A2004800056670002C1
其中：
X是C或N；
p是0、1、2或3；
n是0、1或2；
R1和R2独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C10烷基芳基、C4-C10烷基环烷烃、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基、链烯基和芳基是未取代的或者被1至5个独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8烷基芳基和C4-C10烷基环烷烃的基团取代；并且其中R1和R2可以任选彼此联合构成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、卤代、C1-C8卤代烷基的取代基；
R3和R3’各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、芳基和C1-C8烷基芳基；
R4、R5和R6各自独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、卤代、C1-C8卤代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；其中每个R4、R5和R6仅在碳原子上与其各自的环连接，其中y是0、1、2或3，且其中z是0、1、2或3；
R7和R7’各自独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基杂环基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C7环烷烃、C1-C10烷基环烷烃、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中烷基、链烯基和芳基各自是未取代的或者被1至5个独立地选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基团取代；且其中R7和R7’可以独立地彼此联合，与它们所连接的氮原子联合构成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有取代基，所述取代基选自氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤代和卤代烷基；
R8是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C5-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；且
m是1或2。
2、根据权利要求1的化合物，其中A环的n是0或1。
3、根据权利要求1的化合物，其中C环选自苯基和吡啶。
4、根据权利要求1的化合物，其中y是1或2，R4独立地选自氟、氯、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、苯基和苄基。
5、根据权利要求1的化合物，其中z是0、1或2，R4、R5和R6独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯基和苄基。
6、根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基或下述基团：
Figure A2004800056670004C1
Figure A2004800056670004C2
和
Figure A2004800056670004C3
其中n是0、1或2。
7、根据权利要求1的化合物，其中R7和R7’各自独立地选自氢、甲基、乙基、丙基、戊基、异丙基、苯基、苄基或下述基团：
Figure A2004800056670004C5
和
8、根据权利要求1的化合物，其中R7和R7’各自是氢。
9、根据权利要求1的化合物，其中n是1。
10、根据权利要求1的化合物，其中n是2。
11、根据权利要求1的化合物，其中m是1，n是0或1，y是0或1，z是0或1。
12、药物组合物，包含治疗有效量的式I化合物以及载体、稀释剂和/或赋形剂。
13、选自下组的化合物或其可药用的盐、溶剂化物、对映异构体或非对映异构混合物：
6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺。
14、药物组合物，包含选自下组的化合物及其可药用的盐、溶剂化物或对映异构体：
6-(8-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(8-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(5-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{8-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-4-基氧基}-烟酰胺，
6-[8-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-甲基-环己氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-戊氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苄氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)烟酰胺，
6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(6-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-(7-苯乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-烟酰胺，
6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{6-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{7-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-甲基-丁氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(4-甲基-环己氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[6-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[7-(3-苯基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-甲硫基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲硫基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-二甲氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-二甲氨基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吡啶-2-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-吗啉-4-基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1，2-二苯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-乙酰氨基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-乙酰氨基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基氨基]-丙酸异丙酯，
3-[5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-二氢茚-1-基氨基]-丙酸异丙酯，
6-(2-戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-戊氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苄氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苄氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-苯基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-甲基-丁氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(2-苯基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-(2-苯乙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(2-苯乙氨基-二氢茚-4-基氧基)-烟酰胺，
6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{2-[(5-氟-1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-4-基氧基}-烟酰胺，
6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[2-(3-二甲氨基-2，2-二甲基-丙氨基)-二氢茚-4-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-甲氧基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲氧基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(2-间-甲苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-{5-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[5-(3-羟基-丙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-羟基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2，2，2-三氟-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，2-三氟-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(2，2-二苯基-乙氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(4-苯基-哌啶-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-苯基-哌啶-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苄基-甲基-氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苄基-甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(5-硫代吗啉-4-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-硫代吗啉-4-基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，
2-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-1-基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸叔丁酰胺，
6-[5-(5-氧代-[1，4]二氮杂_-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(5-氧代-[1，4]二氮杂_-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(甲基-苯乙基-氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-乙酰氨基-吡咯烷-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-苯基-哌啶-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-苯基-吡咯烷-1-基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-丙氨基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，3-二甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-癸氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(2-乙基-己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-(1-环庚氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-{1-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-(1-环丙氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(1，3-二甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环辛氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(2，3-二甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环丁氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-(1-环戊氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(环己基甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(3-环己氨基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-(1-环己氨基-二氢茚-5-基氧基)-烟酰胺，
6-[1-(1-异丙基-2-甲基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-环己-1-烯基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-甲基-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(4-羟基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1，4-二甲基-戊氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(1-环己基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3，3，5-三甲基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-氨甲酰基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(环丙基甲基-氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(3-丁氧基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-丁氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-1-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-丙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(3-氮杂_-1-基-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2，2，3，3，3-五氟-丙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(2-羟基-环辛基甲基)-氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(二环己基-2-基氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(2-羟基-环己氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[2-(2-甲基-环己基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[2-(4-甲基-环己基)-乙氨基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-[1-(2-环戊基-乙氨基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苯乙氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[3-(苯乙氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苯乙氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-[1-(苄氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[8-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-烟酰胺，
6-[3-(苄氨基-甲基)-二氢茚-5-基氧基]-烟酰胺，
6-[5-(苄氨基-甲基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-烟酰胺，
6-{1-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{8-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基}-烟酰胺，
6-{3-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺，
6-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-烟酰胺，
6-{1-[(2-环戊基-乙氨基)-甲基]-二氢茚-5-基氧基}-烟酰胺。
15、阻滞哺乳动物的μ、κ、δ受体或其受体组合(杂二聚体)的方法，该方法包括对需要阻滞μ、κ、δ受体或其受体组合(杂二聚体)的哺乳动物施用受体阻滞剂量的式I化合物或其可药用的盐、对映异构体、外消旋物、非对映异构体的混合物或溶剂化物。
16、治疗或预防肥胖和相关疾病的方法，该方法包括对需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
17、根据权利要求15的方法，其中相关疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、高脂血、高甘油三酯血症、高血糖与高脂蛋白血症、肠易激综合征、恶心、呕吐、抑郁、吸烟与饮酒成瘾、性功能障碍、物质滥用、药物过量、成瘾行为障碍、强迫行为和中风，该方法包含施用治疗有效量的式I化合物。
18、式I化合物在药品制造中的用途，该药品用于治疗和/或改善与肥胖和相关疾病有关的症状，包含对需要其的患者施用治疗有效量的式I化合物。
19、在需要其的患者中抑制食欲的方法，该方法包括对所述患者施用治疗有效量的式I化合物。
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