CN1894240A - 阿片受体拮抗剂 - Google Patents

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N·迪亚斯比佐
P·K·贾达夫
C·H·米奇
C·佩德雷加尔－特尔切罗
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Abstract

公开了式(I)化合物；其中描述了变量X1－X10、R1－R7包括R3’、E、W、v、y、A和B，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映异构体或其混合物，适用于治疗、预防或改善肥胖症和相关疾病。

Description

阿片受体拮抗剂
本发明为药物化学领域。本发明具体涉及用作阿片拮抗剂的化合物、其治疗方法、应用方法以及药物组合物。
                    发明背景
广泛报道了三种类型阿片受体，μ、κ和δ阿片受体。近来的证据指出组合了μ、κ和/或δ受体的受体二聚物(称为杂二聚物)之间的相互作用也促进了阿片样活性。阿片受体和它们的正常调控或其缺乏涉及了动物体内的一些疾病状态，包括过敏性肠综合征、恶心、呕吐、瘙痒性皮肤病、抑郁症、吸烟和酒癖、性功能障碍、中风和创伤。因此显然地，拮抗结合阿片受体的能力已表明在经受一种或多种这些疾病痛苦的动物包括人体内产生了改善、预防和/或治疗作用。
新近，已发现某些阿片受体拮抗剂提高代谢能量消耗量，并在维持肌块的同时减轻了肥胖大鼠的体重。这些发现表明有效的阿片拮抗剂可用于预防、治疗和/或改善肥胖症的影响。考虑到肥胖症患者在西方社会的人群比例以及治疗肥胖症和相关疾病影响和症状的相关间接费用，这些发现的重要性是怎样强调也不过分的。
尽管已经公开了许多阿片拮抗剂，仍在继续研究可供选择的和/或改善的或更有效的拮抗剂，以期对于患者总体有利且几乎没有主要的副作用。美国专利号4,891,379公开了适用于治疗糖尿病和肥胖症的苯基哌啶类阿片拮抗剂。具体地，美国专利4,891,379公开了如下结构表示的化合物LY 255582：
Figure A20048003782400081
美国专利号4,191,771还公开了适用作阿片拮抗剂的化合物。此外，Wentland，et al.，Biorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中已制备并报道了作为阿片拮抗剂的苯基哌啶双环类似物，还可参见Wentland，et al.，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，申请日为2000年5月18日的欧洲专利申请号EP 1 072592 A2公开了式I的苯基哌嗪化合物：
Figure A20048003782400091
其中A、D、R1、R2、R3、X和n具有说明书中给出的定义，其适用于预防和治疗由阿片受体介导的疾病比如搔痒症。
美国专利号6,140,352和相关专利公开了式I化合物：
Figure A20048003782400092
其中的变量X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5和R6如其文中定义，作为β肾上腺素能受体激动剂适用于治疗糖尿病和肥胖症。
不管这些或其它文献公开的是适用作阿片受体拮抗剂的化合物或是通过其它机理适用于治疗肥胖症和/或糖尿病的化合物，仍未达到安全、有效和/或可供选择地治疗或预防阿片受体相关疾病特别是肥胖症和相关疾病的需要。
                    发明简介
本发明提供了式(I)化合物
其中各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10是C、CH或N；条件是各A或B环含有至多2个氮原子；
E是O或N；条件是当E是O时，E-R6中的R6不存在；以及进一步的条件是当E是O且R6不存在时，W不是NR7；
W是O或NR7；
v是1、2或3；
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基、C1-C8烷基杂环基、SO2C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8以及(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、链烯基、环烷基、杂环基和芳基任选具有1-5个独立选自氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、(CH2)nC(O)OR8和(CH2)nC(O)R8的取代基；以及其中R1和R2可任选一起组合形成4、5、6或7元含氮杂环，该含氮杂环任选被1、2或3个独立选自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C1-C8烷氧基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、卤素和C1-C8卤代烷基的基团取代；
R3和R3’各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；
R4和R5各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基以及-C(O)OC1-C8烷基；其中各R4和R5与其各自环仅在碳原子处相连，以及其中y是0、1、2或3；以及其中z是0、1、2或3；
R6和R7各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、-NHC1-C8烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、链烯基、环烷基、杂环基和芳基任选被1-3个独立选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基团取代；以及其中R6和R7任选与E和W一起组合形成5、6或7元含氮杂环；其中含氮杂环任选被1-2个独立选自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素和卤代烷基的基团取代；
R8是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C1-C8烷基芳基、(CH2)NSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；n是0、1、2或3；以及m是1、2或3；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映异构体或其混合物。
本发明还提供了药物制剂，含有式I化合物并联合有载体、稀释剂和/或赋形剂。
该本发明还涉及该治疗和/或预防肥胖症和相关疾病包括进食障碍(贪食症、神经性厌食症，等等)、糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、性/繁殖障碍、与肥胖症相关的抑郁症、与肥胖症相关的焦虑、癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、动脉粥样硬化、中风、高脂血症、高甘油三酯症(hypertriglycemia)、高血糖、高脂蛋白血症、药物滥用、用药过量、强迫性行为失常(比如狗的舔爪)、新陈代谢病、以及上瘾行为比如赌博以及酒精中毒的方法，包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对应异构体或非对应异构体混合物。
本发明提供了适用于制造治疗、预防和/或改善与肥胖症或相关疾病相关的症状的药物的式(I)化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对应异构体或混合物，适用作食欲抑制剂。
在另一实施方案中，本发明提供了在维持瘦肌块或使其损失最小的同时实现减轻体重的方法，包括给予患者式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对应异构体或混合物。
                    发明详述
如本文所用的术语“肥胖症”具有其通常理解的含义比如“过度肥胖”并包括医学文献和手册或公共卫生组织定义的肥胖临床指征。例如，Dorland′s Illustrated Medical Dictionary(29th edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia USA.)将肥胖症定义为体重的增加超过骨骼和身体需要的限制，是体内脂肪过度积累的结果。由于使用本发明化合物治疗患者是否适当的决定由合格医师或护理人员作出，患者固有地被认为适于给予护理物或是肥胖的。
如本文所用，术语“患者”包括人类或非人类动物比如陪伴动物(companion animal)(狗和猫)或家畜。
治疗、改善和/或预防肥胖症和相关疾病的优选患者是人类。
如本文所用的术语“治疗”包括其通常被接受的含义，即预防、阻止、抑制、减轻、改善、延缓、停止或反转本文所述的病理病情或其后遗症的进程或严重程度。
本文所用的术语“改善”、“预防”及其衍生词可相互转化并且指降低经受肥胖症和相关疾病痛苦的患者体内相关症状的严重程度或降低式I化合物接受者遭受或发生任何病理病情或其后遗症的机率。
如本文所用，术语“有效量”与“有效剂量”同义，意指式I化合物的量在一次或多次给药中足有预防、改善或治疗病情或如本文所述的有害作用，或式I化合物的量足以拮抗阿片受体以实现本发明的目的。
本文的术语“药学上可接受的”用作形容词且意指基本上对于接受患者无害。
如本文所用术语“活性成分”意指式I化合物或式I化合物的组合或式I化合物与阿片受体共-拮抗剂的组合或式I化合物与其它有效的抗肥胖、减轻体重或抗糖尿病药的组合。
如药物制剂中的术语“制剂”或“药物组合物”意在包括含有活性成分(如上定义)以及组成载体的惰性成分，或所给予的其它药物成分以及任何直接或间接地由任何两种或多种成分联合、络合或聚集或由一种或多种成分分解或由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用而产生的任何产品。因此，本发明的药物制剂包括通过混合本发明化合物与药物载体制备的任何有效组合物。本发明的药物组合物还包括式I化合物和药学有效量的适用于治疗和/或预防肥胖症或相关疾病的阿片受体共-拮抗剂。
本文所用术语“相关疾病”是指由肥胖引起、加重、诱发或与其相关或附属其的症状、疾病或病情。这些疾病、病情和/或症状包括但是不局限于进食障碍(贪食症、神经性厌食症，等等)、糖尿病、糖尿病患者并发症、糖尿病性视网膜病、性/繁殖障碍、与肥胖症相关的抑郁症、与肥胖症相关的焦虑、癫痫的癫痫发作、高血压、脑出血、充血性心力衰竭、睡眠障碍、新陈代谢病和症状其、动脉粥样硬化、中风、高脂血症、高甘油三酯症、高血糖和高脂蛋白血症。如本文所用术语与肥胖症相关的抑郁和与肥胖症相关的焦虑分别是抑郁和焦虑病情，其是某些肥胖患者的症状，并可能是通过自我意识到肥胖病情而引起的和/或可能与现实或所觉察到为某些个体、许多个体或一般公众接受或不接受的反应相联合。与肥胖症相关的抑郁或焦虑通常可经抗抑郁药如百忧解、舍曲林等减轻或治疗，同时潜在的肥胖或过重的病情通过给予式I化合物而治疗和/或预防。
术语“适当溶剂”是指对于所进行的反应惰性的、充分地溶解反应物以提供在其内影响所需反应的介质的任何溶剂或溶剂混合物。
术语“互溶溶剂”意指在反应或混合之前用于充分地单独溶解反应或混合物的两种或多种组分的溶剂，该溶剂对于混合物中超过一种的试剂或组分通用。
术语“含氮杂环”是指芳香或非芳香的、单环或双环环系，其是4、5、6或7-元环系，包含1、2或3个氮原子以及碳原子以构成完整环系，或1个氮原子和1或2个选自氧或硫的原子的组合以及适当数目的碳原子以构成完整环系。此处所用包含氮原子的杂环可含有0、1、2或3个双键。
术语“C1-C8烷基”或“C1-8烷基”是指并包括具有1-8个碳原子的烷基的所有基团、结构异构体和/或同系物。当术语C1-C8烷基在另一基团之前或是其前缀时，术语C1-C8烷基仅限制烷基组分中的碳原子数目。例如C1-C8烷基芳基，意指具有C1-C8烷基取代基的芳基，从而C1-C8烷基芳基中的碳原子数目有效地是芳基中碳原子数目加上C1-C8烷基中碳原子数目。相似地，术语“C1-C8烷基环烷基”是指具有C1-C8烷基取代基的环烷基，其中整个C1-C8烷基环烷基自身可以是在烷基或环烷基处连接于底物的取代基。该定义和用法同样适用于C1-C8烷基的其它类似物比如C1-C7、C1-C6等。通常，需要时，为了清楚将短线(-)置于某些需要的基团以说明连接点。但是，缺乏短线(-)并没有否定本领域技术人员所知的明显的连接点。
术语“环烷烃”或“环烷基”意指具有3-8个碳原子的环烷烃即从环丙烷至环辛烷。
如本文所用，术语“卤”或“卤素”是指包括氟、氯、溴或碘的卤原子。
术语“卤代烷烃”或“卤代烷基”意指具有1-8个碳原子的卤代烷烃，基于化合价考虑允许1-3个卤原子。例子包括氯乙基、三氟甲基、2-氯丙基等。
如本文所用，术语“链烯基”是指具有1或2个碳-碳双键的直链或支链碳原子。
如本文所用，术语“链炔基”是指具有1或2个碳-碳三键的直链或支链碳原子。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团“O-烷基”，其中烷基如前定义。
如本文所用，术语“芳基”是指具有休克尔4n+2pi电子排列的化合物化合物或基团，例如包括苯基、萘基、四氢萘基、苯并噻吩基等，但排除咔唑和其它稠合三环结构。
如本文所用，术语“芳氧基”或“芳基氧基”是指“O-芳基”，其中芳基如前定义。
如本文所用，术语“稠合双环”意指稠合的环烷烃环系，其中各环具有4-8个碳原子(即，C8-C16稠合双环)且稠合环系具有0-3个桥头碳原子。稠合环之一或二者可包含0或1个双键。稠合双环例如包括但不限于双环[2，2，1]庚烷基、双环[2，2，l]庚烯基。
如本文所用，术语“杂环的”或“杂环基”或“杂环”可相互替换使用并具有其通常的含义，除非另有说明包括单、双或三环或螺环杂环基。除非另有说明，如本文所用的杂环可包含1、2或3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。可用于本发明的杂环基例如包括但不限于吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基、azapanyl、azaflorenyl、异喹啉基、二氢吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基。各杂环基可以被如烷基、环烷基、芳基、如所定义的取代基单或二取代。此外，取代基可以在1-位或在哌嗪、吡咯烷的杂原子上或在碳原子上或二者皆可。
如本文所用，术语“保护基”是指适用于掩蔽分子中活性位点以增强另一基团反应性或允许另一或一些所需位点反应的基团，随后可脱除保护基。保护基通常用于保护或掩蔽的基团包括但不限于-OH、-NH和-COOH。适当的保护基为本领域技术人员已知且描述于OrganicSynthesis，3′d edition，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，New York，1999的Protective groups中。
如本文所用，术语“溶剂化物”是其中由化学计量或非化学计量的式I化合物与溶剂形成本发明化合物的某一或某些结晶的本发明化合物的一种形式。典型的溶剂化物例如包括水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
当本发明化合物具有酸性或碱性功能基团时，可形成较母体化合物具有更好水溶性和/或生理适宜性的多种盐。例示性的药学上可接受的盐包括但不限于碱金属和碱土金属盐如锂、钠、钾、钙、镁、铝等。通过在溶液中使用碱处理酸性化合物和通过使酸性化合物接触离子交换树脂可方便地由游离酸化合物制备盐。
药学上可接受的盐定义内包括本发明化合物的相对无毒、无机和有机碱加成盐，例如来源于碱性足以与本发明化合物形成盐的含氮碱的铵、四级铵以及胺阳离子(例如参见S.M.Berge，et al.，″Pharmaceutical Salts，″J.Phar. Sci.，66：1-19(1977))。此外，本发明化合物的碱性基团可与适当有机和无机酸反应以形成盐如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐；酒石酸氢盐、硼酸盐、氢溴酸盐、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、clavulanate、柠檬酸盐、氯化物、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、氟化物、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、羟乙酰基阿散酸盐、乙基间二苯酚盐(hexylresorcinate)、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、氢碘酸盐、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸根、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、洒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、三氟甲烷磺酸盐和戊酸盐。为了本发明的目的优选的盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸氢盐、乙酸盐和柠檬酸盐。
如式I所示的本发明化合物可以以其任一种位置异构体、立体异构体和区域异构体存在，其均是本发明的客体。本发明的某些化合物可能具有一个和多个手性中心，由此可以以光学活性形式存在。类似地，当化合物包含链烯基或亚链烯基(alkenylene)时，化合物存在可能顺式和反式异构体形式。本发明虑及R-和S-异构体及其混合物包括外消旋混合物以及对映体和顺式和反式异构体混合物。在取代基如烷基中可存在其它不对称碳原子。所有这些异构体及其混合物均意在包括在本发明内。如果需要具体的立体异构体，可通过本领域公知的方法使用立体特异性反应经包含不对称中心且已拆分的起始原料制备，或可供选择地，通过产生立体对映体混合物并随后通过已知的拆分方法制备。例如，外消旋混合物可以与一些其它化合物的单一对映体即手性拆分试剂反应。这将外消旋体转变为立体异构体和非对映体混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点和不同的溶解度因此可通过常规方法如结晶而分离。
2002年10月10日公布的PCT国际申请公开了下式化合物
Figure A20048003782400161
其中R1、R2、R3、R4和X如其文中所述，作为5-HT6受体拮抗剂用于治疗包括认知紊乱、年龄相关疾病、情绪障碍、精神病等紊乱。但是，本发明的化合物却适用于治疗和/或预防肥胖症和相关疾病。本发明的化合物还显示了抑制促进食欲的作用，并由此适用作胃口抑制剂，可作为单独疗法或与锻炼以及其它有效抑制胃口或减轻体重药物一起的联合疗法。
                本发明的优选实施方案
式I化合物优选作为游离碱或药学上可接受的盐存在。更优选是式I化合物的氢氯酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐或草酸盐。
式I化合物的优选实施方案包括如下的亚式Ia、Ib和Ic：
Figure A20048003782400171
对于R1和R2基团
优选的R1和R2基团独立选自氢、甲基、乙基、丙基、戊基、苯基、萘基、苯并噻吩和异丙基。
更优选的R1和R2基团独立选自甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基。
其各自任选被选自卤素、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或-C1-C4烷基杂环的基团取代；或与选自C1-C8烷基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环组合形成取代或未取代的双环或三环，以及其中n优选是1、2或3。被打断的(虚线)键指示与底物的连结点。
还优选R1和R2基团相互组合或与1或2个与氮原子相邻的原子组合形成选自下列的基团：
Figure A20048003782400182
其各自任选被选自卤素、氨基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8硫代烷基、-C1-C8烷基氨基、苯基、C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8杂环或-C1-C4烷基杂环的基团取代。
优选的R3和R3’基团
优选的R3基团是氢。优选的R3’基团选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苯基和苄基。
优选的R4基团
优选的R4基团选自氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5烷基氨基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基环烷基和C1-C5硫代烷基。更优选的R4基团选自氢、甲基、乙基、异丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基(thiomethyl)、苯基和苄基。最优选的R4基团选自氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和苄基。
尽管R4和R5基团可作为它们各自环底物上的多个取代基存在，本发明优选的实施方案包括其中各R4和R5在它们各自环底物上独立单和双取代的化合物。
优选的R5基团
优选的R5基团选自氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5烷基氨基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基环烷基和C1-C5硫代烷基。更优选的R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫代甲基、苯基和苄基。最优选的R5基团选自氢、甲基、乙基、异丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基和苄基。
优选的R6和R7
优选的R6和R7独立选自氢、甲基、乙基、丙基、戊基、异丙基、苯基和苄基。
还优选其中R6和R7可独立地相互组合形成5、6或7元含氮杂环的式I化合物，其含氮杂环可任选具有选自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、苯基、-C1-C8烷基芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素和卤代烷基的取代基。
优选的A环
优选的A环是苯环和吡啶环。
优选的B环
优选的B环是苯环、吡嗪环、嘧啶环和吡啶环。最优选的B环是苯环、吡嗪环和吡啶环。
优选的y、z、v、m和n值
优选的y值是0、1或2。更优选其中y是0或1的化合物。
优选的z值是0、1或2。更优选其中z是0或1的化合物。
优选的v值是1或2。
优选的m值是1或2。
优选的n值是1、2或3。
本发明的优选化合物是选自下面的化合物：
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟亚胺酸(nicotinamidicacid)乙酯
Figure A20048003782400201
N-羟基-6-{4-[l-苯氧基}-烟脒(nicotinamidine)
Figure A20048003782400202
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A20048003782400203
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(2-噻吩-2基-乙基)胺
Figure A20048003782400212
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氢-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺
N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A20048003782400214
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺
Figure A20048003782400221
{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A20048003782400223
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映体和非对映体混合物。
本发明化合物的制备
式I化合物可如下面的流程图和实施例描述而制备。用于合成本发明化合物起始原料的化合物是公知的，即使无法商业购得，也可使用所提供的具体参考或通过本领域技术人员通常应用的和/或记载于在一般性参考文献中的标准方法方便地合成。
更具体地，本发明化合物根据下面详细描述的流程图1-9或本领域技术人员已知的类似方法制备。这些反应通常通常根据已知的工艺、方法或其类似方法进行。这些已知工艺和方法例如包括一般性参考文献所述的那些，比如Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers Inc，1989；Compendium of Organic SyntheticMethods，Volumes 1-10，1974-2002，Wiley Interscience；AdvancedOrganic Chemistry，Reactions Mechanisms，and Structure，5thEdition，Michael B.Smith and Jerry March，Wiley Interscience，2001；Advanced Organic Chemistry，4th Edition，Part B，Reactions andSynthesis，Francis A.Carey and Richard J.Sundberg，KluwerAcademic/Plenum Publishers，2000，etc.，以及其中引用的参考。
在典型的方案中，具有离去基团如卤素优选为氟、溴、氯或烷磺酰基或其它适当离去基团的苯基氰或吡啶羧酰胺或其类似物与亲核基团例如羟基苯甲醛或其类似物或衍生物反应，形成腈类中间体，其然后经已知反应提供所需的式I化合物。例如根据流程图1，
                        流程图1
在碱性条件下，任选取代的4-氟苯基氰与任选取代的4-羟基苯甲醛反应以提供醚化合物3。碱性条件包括应用选自无机和有机的碱。适当的无机碱例如包括但不限于碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙和碳酸铯。有机碱例如包括但不限于六甲基二硅烷基胺钾、正丁基锂、六甲替亚磷酰三胺(HMPT)等。碱性条件由存在的溶剂优选有机溶剂补充。优选的有机溶剂包括质子性溶剂和极性非质子溶剂。最优选的溶剂包括二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜。最优选的碱性反应条件包括于60-100℃温度在二甲基甲酰胺中应用碳酸钾。
还原胺化化合物3生成式4化合物。具有一个或多个R4和R5取代基的化合物3和4的类似物可通过使用适当取代的起始原料或通过取代官能团的内部转化而制备。例如，可适当地保护和脱保护起始的R4和R5取代基以得到所需的最终R4和/或R5取代基。可供选择地，起始的R4和R5取代基可经已知反应转化为其它所需的R4和/或R5取代基。化合物4可与羟胺(优选为HCl盐)在碱如三乙胺存在下在适当溶剂如乙醇中反应以得到N-羟基脒化合物5。该反应优选在回流条件下进行。通过使用叠氮钠和氯化铵在回流下处理化合物4的DMF溶液48小时或令人满意地完成反应也可将化合物4转化为四唑化合物(6)。将反应混合物倾入水中并调节pH至约3。将产物萃取入乙酸乙酯并使用本领域已知的和试验部分公开的或其类似的方法进一步纯化。
流程图2举例说明了可供选择的方案，表明利用6-氯-烟酸腈(nicotinonitrilie)作为起始原料制备具有吡啶B环的某些式I化合物。
                    流程图2
根据流程图2，利用具有适当离去基团的烟酸-腈化合物与任选取代的羟基-苯甲醛反应时得到了烟酸-腈醚化合物4a。该反应在回流的碱性条件下进行，使用DMF作为溶剂并使用碳酸钾作为碱。该醚化反应的细节已有讨论并无需经试验为本领域技术人员已知或可知。然后，醚化合物4a经适当胺还原胺化得到氨基-烟酸腈化合物9。化合物9经HCl的EtOH溶液处理得到imidate 10。然后使化合物10与氨甲醇溶液反应(优选约7M浓度)以得到脒化合物11。
可供选择地，imidate 10可经本领域技术人员已知的或本文公开的方法转化为本发明的其它化合物。例如，10与氨基乙缩醛二甲缩醛反应形成N-二甲基乙基脒化合物。该N-二甲基乙基脒化合物又可通过与乙二胺在室温反应约24小时而转化为咪唑化合物。可供选择地，该imidate 10可与1，3-二氨基丙烷或1，4-二氨基丁烷反应分别形成相应的四氢嘧啶或二氮杂。
在氨基侧链上具有多种烷基链长度的式I化合物在一个例子中可通过羰基增长反应制备。一个例子是如流程图3所示的修改的Wttig型反应。
                    流程图3
Figure A20048003782400251
流程图4的方案及其已知的各种变性允许对于氨基侧链的链长度和/或取代基进行操作。在该方案下，任选取代的4-羟基苯甲醛如化合物12与具有适当离去基团如卤素、烷磺酰基等的任选取代苯基氰反应。然后，对于偶合产物13或其类似物进行羰基增长反应例如Wittig或其变化(参见Organophosporus agents in Organic Synthesis，J.1.G.Cadogan，Ed.，Academic Press London(1979)；还参见，J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition，Wiley Interscience，NewYork New York，(1995)。在所示实施例中，偶合产物13与甲氧基甲基三苯基膦(可得自Aldrich chemical Company，Milwaukee，USA)在醛式官能团处反应，使用了强碱例如正丁基锂、异丁基锂等以生成初始碳负离子。使用强酸例如对甲氧基苯磺酸、HCl或硫酸水解所得乙烯甲基醚14以生成新型醛中间体。然后使该新型醛中间体与适当胺反应，随后还原以得到还原胺化产物15。本文公开的流程图中各步骤的细节可参见有机合成参考文献或为本领域技术人员所知。一些反应比如形成用于Wittig的叶立德和相关反应最好在约-10℃-约-70℃的低温范围内进行。其它反应最好在约30℃-约150℃的高温范围内进行，还有一些反应最好在约15℃-约30℃的环境温度范围内进行。所得烟酸腈化合物15经本领域技术人员已知的或如本文所述的方法可转化为本发明化合物。例如，15与HCl乙醇溶液反应得到imidate 16，其为本发明化合物。16的乙氧基可通过与氨基乙醛二甲基缩醛反应而被替换，形成N-二甲基乙基脒化合物17。该二甲基乙基脒化合物17又可通过与乙二胺在室温反应约24小时而转化为咪唑化合物18。可供选择地，imidate 16可与1，3-二氨基丙烷或1，4-二氨基丁烷反应分别形成相应的四氢嘧啶或二氮杂19和20。
其中B环是吡嗪基的式I化合物例如可根据下面的流程图4制备：
                    流程图4
根据流程图4，具有适当离去基团的任选取代氰基吡嗪基通过任选取代的5-氯吡嗪基-2-羧基甲酯21与二甲基胺铝复合物反应制备。该复合物可购买或通过一当量氯化铵与三甲基铝经本领域技术人员已知反应制备。然后使腈22与任选取代的羟基苯甲醛反应生成偶合产物23。该偶合产物23经本文公开的或本领域技术人员已知的方法可转化为多种本发明化合物。例如，流程图4表示了偶合产物23与羟氨反应得到羟基脒化合物24。流程图4还表明了偶合产物23与叠氮钠反应形成四唑化合物25，其均是式I化合物的例子。
其中R1和/或R2独立是环基即饱和或不饱和的单环碳环或杂环的化合物可如下流程图5所示制备。
                    流程图5
Figure A20048003782400281
根据流程图5，预装备了氨基侧链的A环组分化合物26与B环组分源如卤代烟酸腈(如6-氯代烟酸腈)反应形成化合物27。氨基26经还原胺化4-羟基苯乙醛和各自胺而制备。苯乙醛自身可购得或由相应的苯甲醛经羰基增长反应即经如前所述的Wittig或变化的Wittig反应制备。
流程图5具体地表明中间体化合物27向四唑化合物28的转化。四唑化合物的形成如前以及如下实施例所述。本领域技术人员理解到中间体27可如本文所示或经本领域技术人员已知的方法转化为本发明许多化合物之一。
制备某些本发明化合物的可供选择的方案示于流程图6中。
                    流程图6
Figure A20048003782400291
如流程图6所示，具有A环的胺底物如4-羟基苯乙胺在氨基处被保护，例如使用Boc-保护基或其它常规的氨基保护基。Boc-保护的胺29与B环组分例如烟酸腈或其衍生物如前所述地偶合以得到偶合化合物30。然后将偶合产物30脱保护并使用每一结构或式I范围内具有所需R1和/或R2的醛或酮还原胺化。仅是为了举例说明，表明了环酮的使用。如所示，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保护的3-羟基环己酮31与已在适当位置具有A和B环胺30反应以脱甲硅烷形成中间体腈化合物32。
此处公开的反应或流程的各步骤优选的反应条件为本领域技术人员已知或本领域技术人员根据本文所公开和/或参考的教导通过小量试验即可获得。流程图中所用的取代基如“R、R’、R4和R5”是仅为了举例说明而不是意在限制取代基的数目和/或类型范围。本领域技术人员理解适用于和/或可用于为了例示性目的的化合物具体位置的取代基类型和其多样性。由此，除非另有说明，在本发明范围内，为了举例说明的目的使用的具体底物或化合物并非意在限制具体流程对于其它化合物的可使用性。
本发明的某些化合物还可通过例如流程图7的方案获得
                    流程图7
Figure A20048003782400301
例如具有不是氢的″y″基团或n(式I)大于1的式I化合物通过硝基甲烷在具有所需A环取代基的醛例如醛8上的Michael加成而很方便地制备。还原所得产品(硝基烯烃)并任选例如使用Boc-基团保护。经保护的氨基化合物(例如38)然后与适当取代的盐酸腈反应以得到适用于制备多种所示式I化合物的中间体39。
例如，脒44由imidate 42使用氨甲醇溶液制备。咪唑烷和其它杂环胺分别通过使用相应的烷基二胺由42获得。
相似地，氰代脒44由imidate 42与氨基氰反应制备。
流程图8表明了本发明区域异构中间体化合物的形成及其分离以得到本发明的不同化合物。
                    流程图8
Figure A20048003782400311
流程图9表明了合成通式结构55的3-氨基苯并异唑的一般方法。所需的任选取代4-羟基苯甲醛与具有替换基团的腈源化合物例如2，4-二氟苯基氰偶合以得到两种区域异构体46和47的混合物。该混合物经所需胺处理得到区域异构体48和49的混合物，进一步经保护形成N-叔丁基羰基氧基衍生物50和51。
剩余的氟原子与丙酮肟反应而被替换。52和53的混合物易于被分离得到各区域异构体，或进行下一步骤，或以后进行分离。区域异构体52然后经甲酸处理得到所需3-氨基苯并唑55。
本发明所用方法
如上指出，本发明化合物适用于阻滞激动剂在μ、κ和/或δ阿片受体处的作用。由此，本发明还提供阻滞哺乳动物体内μ、κ和/或δ阿片受体或其受体组合(杂二聚物)的方法，包括给予所述哺乳动物受体阻滞剂量的式I化合物。
本文所用的“受体阻滞剂量”意指对于需要阻滞μ、κ和/或δ阿片受体或其受体组合(杂二聚物)的哺乳动物给药后阻滞μ、κ和/或δ阿片受体或其受体组合(杂二聚物)所需的式I化合物的量
式I化合物或其组合在广泛剂量范围内有效。例如每日剂量通常将在约0.05-约250mg/kg体重。在成人治疗中，优选约0.5-约100mg/kg，单一剂量或分散剂量。但应理解为，实际给药的化合物量将由医师根据相关环境确定，包括所治疗的病情、所给予化合物的选择、患者个体的年龄、体重和应答、患者症状的严重程度以及所选的给药路线。因此，上述剂量范围并不意在以任何方式限制本发明的范围。这些化合物可经多种路线如口服、透皮、皮下、鼻内、肌内和静脉内路线给药。
已证明许多生理功能受脑内μ、κ和/或δ阿片受体或其受体组合(杂二聚物)主宰或影响。由此，相信本发明化合物具有治疗与这些受体或其组合相关疾病的能力，比如进食障碍、阿片样物质用药过量、抑郁、吸烟、酒精中毒、性功能障碍、休克、中风、脊骨损害和头部外伤。由此，本发明还提供了通过阻滞激动剂在μ、κ和/或δ阿片受体处的作用而治疗上述紊乱的方法。
GTP-γ-S结合测定
基于先前的阿片样物质(Emmerson et al.，J.Pharm Exp Ther278，1121，1996；Horng et al.，Society for Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和毒草碱(DeLapp et al.，JPET 289，946，1999)测定模式开发了基于SPA的GTP-Y-S测定模式，将化合物、膜悬浮液(20微克/孔)和铺涂了小麦胚芽凝集素的SPA小珠(1mg/well)加入澄清底部的96孔测试板中。将GDP(200mM)加至膜溶液后再加入测试板中。密闭该板并于室温孵育4小时然后置于冰箱中过夜以允许小珠沉降。测定4℃的信号稳定性＞60小时。将板升至室温并在Wallac Microbeta闪烁计数器中计数。本发明化合物的例示性样品获得结果示于下表1中。
                    表1
                    体外Ki
实施例#   μ(nM)   κ(nM)   δ(nM)
 2   43.43   117.09   269.06
 3   46.14   134.05   484.63
 4   9.50   34.10   119.62
 5   16.38   32.76   369.72
 8   7.83   43.16   177.85
 10   5.77   40.08   214.01
 11   5.81   47.49   81.14
对于拮抗测定，以下列浓度加入具体激动剂：(MOR)DAMGO 1微摩、(DOR)DPDPE 30nM、(KOR)U69593300nM。Kb′s通过Cheng-Prusoff等式测定(参见Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099，1973)。
                    制剂
本发明化合物优选以药物制剂形成存在，其含有药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂以及本发明化合物。这些组合物将包含约0.1-约90.0重量份的本发明化合物(活性成分)。由此，本发明还提供了含有本发明化合物和其药学上可接受载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
在制备本发明组合物中，活性成分通常将与载体混合、或经载体稀释、或以胶囊、小袋、纸或其它容器的形式包封在载体中。但载体用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体材料，用作活性成分的媒介物、赋形剂或介质。由此，该组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、悬浮液、气溶胶(为固体或者在液体介质中)以及软和硬胶囊。
适当载体、赋形剂和稀释剂的例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻朊酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、黄蓍胶、凝胶、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、水和矿油。制剂还可包括润湿剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、甜味剂或芳香剂。通过应用本领域公知的方法，本发明的制剂可经配制以使得给予患者后活性成分速释、持续释放或延迟释放。
对于口服给药，活性成分，本发明化合物可与载体或稀释剂混合并模制成片剂或包封在明胶胶囊中。
组合物优选以单位剂型配制，各剂型包含约1-约500mg更通常约5-约300mg的活性成分。术语“单位剂型”是指适用作人受试者或其它哺乳动物单一剂量的物理离散单位，各单位包含经计算可产生所需疗效的预定量活性物质并联合有适当药物载体。
为了更完整地说明本发明的工艺，提供了如下的制剂实施例。这些实施例仅是例示性的，并不意在限制本发明的范围。这些制剂可采用作为活性成分的任何本发明化合物。
制剂1
使用如下成分制备硬明胶胶囊：
  化合物   每一胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  活性成分   250   55
  干燥淀粉   200   43
  硬脂酸镁   10   2
混合上述成分并以460mg量填入硬明胶胶囊。
制剂2
如下制备各自包含20mg药物的胶囊
  化合物   每一胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  活性成分   20   10
  淀粉   89   44.5
  微晶纤维素   89   44.5
  硬脂酸镁   2   1
混合活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁，通过No.45目U.S.筛并填入硬明胶胶囊。
制剂3
如下制备各自包含100mg药物的胶囊
  化合物   每一胶囊含量(mg)   重量浓度(％)
  活性成分   100   30
  聚氧乙烯单油酸山梨醇酐酯   50mcg   0.02
  硬脂酸镁   250   66.98
充分混合上述成分并置于空明胶胶囊中。
制剂4
如下制备各自包含10mg药物的片剂
  化合物   每片含量(mg)   重量浓度(％)
  活性成分   10   10
  淀粉   45   45
  微晶纤维素   35   35
  聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)   4   4
  羧甲基淀粉钠   4.5   4.5
  硬脂酸镁   0.5   0.5
  滑石粉   1   1
活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目U.S.筛并充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合然后通过No.14目U.S.筛。所生成的颗粒于50-60℃干燥并通过No.18目U.S.筛。然后将预先通过No.60目U.S.筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加入颗粒，混合后在压片机上压制得到重100mg的片剂。
制剂5
使用下列成分可制备片剂
  化合物   每片含量(mg)   重量浓度(％)
  活性成分   250   38
  微晶纤维素   400   60
  粉尘样二氧化硅   10   1.5
  硬脂酸   5   0.5
混合各组分并压制成各自重665mg的片剂。
制剂6
如下制备每5ml剂量包含5mg药物的悬浮液
  化合物   每5mL悬浮液含量(ml)
  活性成分   5
  羧甲基纤维素钠   50
  糖浆   1.25
  苯甲酸溶液   0.10
  芳香剂   q.v.
  色素   q.v.
  水   q.s.至5ml
药物通过No.45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形成揉好的面团。使用若干水稀释苯甲酸溶液、芳香剂和色素并搅拌加入该面团中。然后加入足量水以达到所需体积。
制剂7
制备包含如下成分的气雾剂溶液
  化合物   重量浓度(百分比)
  活性成分   0.25
  乙醇   29.75
  喷射剂22(氯二氟甲烷)   70.0
活性化合物与乙醇混合并将该混合物加至一部分喷射剂22，冷至-30℃并转移至填充装置。然后将所需量填入不锈钢容器并进一步使用剩余量喷射剂稀释。然后将阀单元装至容器。
                    实施例
                    中间体1
            6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸腈
在二甲基甲酰胺(0.1M)中合并4-羟基-苯甲醛(1当量)、6-氯-烟酸腈(1当量)和碳酸钾(1.5当量)并在搅拌下加热至130℃。3小时后，冷却至环境温度，使用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水相继洗涤合并的有机萃取液，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物经硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯6∶4)纯化得到标题化合物，为白色固体。
55％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：10.03(s，1H)；8.48(d，J＝1.9Hz，1H)；7.99(d，J＝8.6Hz，2H)；7.98(s，1H)；7.33(d，J＝8.6Hz，2H)；7.13(d，J＝8.6Hz，1H)。
                        中间体2
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸腈的合成
Figure A20048003782400381
氮氛中室温下搅拌中间体1(1当量)、异戊胺(1当量)、4埃分子筛(1000％重)在甲醇(0.1M)中的混合物过夜。第二天加入NaBH4(5当量)并搅拌反应混合物3小时。通过TLC分析检测该反应。
过滤该反应混合物并蒸发溶剂得到残留物，其经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物固体。
82％收率
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.46(d，J＝2.7，Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.1，Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，7.13-7.07(m，1H)，3.76(s，2H)，2.62-2.57(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，300MHz)δ：165.9，152.3，151.9，142.9，137.0，129.8，121.4，116.5，111.8，104.2，52.7，46.9，38.3，26.3，21.9。
MS(电喷雾)：(M++1)296.2
                        实施例1
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟亚胺酸(nicotinimidic acid)
                           乙酯
于0℃将干燥HCl气体吹入中间体2的无水EtOH溶液4小时。该反应可通过HPLC/电喷雾MS分析监测。真空除去溶剂。固体在Et2O中研磨并通过抽吸过滤收集白色固体。
80％收率
1H-NMR(CD30D，300.00MHz)：8.78(s，1H)；8.45(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.65(d，J＝8.5Hz，2H)；7.33-7.27(m，3H)；4.70-4.63(m，2H)；4.28(s，2H)；3.15-3.10(m，2H)；1.75-1.60(m，4H)；1.00(d，J＝6.3Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)342.3
                    实施例2
N-羟基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
向中间体2(1当量)的乙醇溶液中加入羟胺(1.8当量)和三乙胺(2.6当量)。反应混合物加热回流2小时。反应过程经TLC监测。真空除去溶剂并再次溶解于中CH2Cl2，相继经水和盐水洗涤。混合物经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。然后经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7得到标题化合物，为白色固体。
63％收率
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.37(d，J＝2.0，Hz，1H)，8.04(dd，J＝6.4，2.0，Hz，1H)，7.42(d，J＝7.2，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，6.96-6.93(m，1H)，3.84(s，2H)，2.71-2.68(m，2H)，1.64-1.59(m，1H)，1.47-1.43(m，2H)，0.92(dd，J＝6.8，1.6Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ：164.4，153.5，151.2，145.0，138.1，134.7，130.2，124.7，121.0，110.9，′52.5，46.9，37.8，26.5，22.0。
MS(电喷雾)：(M++1)329.1
                    实施例3
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒的合成
Figure A20048003782400401
向实施例1化合物(1当量)溶液中加入7M氨甲醇溶液。室温搅拌该反应混合物过夜。减压浓缩并经快速色谱法CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7纯化得到标题化合物。
63％收率
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.51(s，1H)，8.14(dd，J＝7.6，0.8，Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6，Hz，2H)，7.11(d，J＝7.6，Hz，2H)，7.04(d，J＝8.8，Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.62-2.59(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.46-1.41(m，2H)，0.91(d，J＝6.8，Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ：166.2，164.1，152.8，147.1，139.2，136.8，129.9，123.5，121.2，111.0，52.7，47.0，38.3，26.3，21.8。
MS(电喷雾)：(M++1)313.2HPLC＝88％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)长达10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de
                        实施例4
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺
                        的合成
Figure A20048003782400402
向实施例1化合物(1当量)溶液中加入乙二胺的EtOH溶液。室温搅拌该反应混合物过夜。减压浓缩并经快速色谱法CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7纯化得到标题化合物。
32％收率
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.50(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(d，J＝6.6，Hz，2H)，7.10(d，J＝6.6，Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.74(s，4H)，2.64-2.59(m，2H)，1.61-1.59(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，0.90(dd，J＝6.6，2.1Hz，6H)。
MS(电喷雾)：((M++1)339.2HPLC＝99％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)长达10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de
                            实施例5
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(2-噻吩-2基-乙基)
                            胺
Figure A20048003782400411
                            步骤1
6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸腈
氮氛中室温下搅拌中间体1(1当量)、2-噻吩乙基胺(1当量)、4埃分子筛(1000％重)在甲醇(0.1M)中的混合物过夜。第二天加入NaBH4(5当量)并搅拌反应混合物3小时。通过TLC分析检测该反应。过滤该反应混合物并蒸发溶剂得到残留物，其经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物固体。
68％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.91(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；7.15(dd，J＝5.3，1.2Hz，1H)；7.09(d，J＝8.5Hz，2H)；7.01(d，J＝8.9Hz，1H)；6.94(dd，J＝5.3，3.6Hz，1H)；6.85(d，J＝2.8Hz，1H)；3.85(s，2H)；3.10-3.05(m，2H)；2.99-2.94(m，2H)。
使用类似于实施例3的方法得到标题化合物。
收率9％
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：8.52(d，J＝2.4Hz，1H)；8.16(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；7.39(d，J＝8.5Hz，2H)；7.20(d，J＝4.8Hz，1H)；7.10(d，J＝8.5Hz，2H)；6.98(d，J＝8.5Hz，1H)；6.93(dd，J＝4.8，3.6Hz，1H)；6.86(d，J＝3.2Hz，1H)；3.80(s，2H)；3.06(t，J＝7.3Hz，2H)；2.89(t，J＝7.3Hz，2H)。
MS(电喷雾)：(M++1)379.1
                    实施例6
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(4，5，6，7-四氢-1H-[1，3]二氮杂-2-基)-吡啶-2-基氧
                        基]-苄基}-胺的合成
Figure A20048003782400422
使用类似于实施例4的方法经1，4-二氨基丁烷生成标题化合物。
33％
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：8.38(d，J＝1.8Hz，1H)；8.02(dt，J＝8.7，1.4Hz，1H)；7.42(d，J＝8.5Hz，2H)；7.11(d，J＝8.7Hz，2H)；6.95(d，J＝8.7Hz，1H)；3.78(s，2H)；3.55(s，4H)；2.65-2.60(m，2H)；1.93(s，4H)；1.68-1.57(m，1H)；1.49-1.42(m，2H)；0.93(d，J＝6.7Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)367.3
                    实施例7
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氢-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺的合
                            成
使用类似于实施例4的方法经1，3-丙烷二胺生成标题化合物。
收率49％
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：8.41(d，J＝2.0Hz，1H)；8.04(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)；7.42(d，J＝8.5Hz，2H)；7.11(d，J＝8.5Hz，2H)；6.98(d，J＝8.7Hz，1H)；3.78(s，2H)；3.48(t，J＝5.7Hz，4H)；2.73-2.67(m，1H)；2.63(t，J＝7.9Hz，2H)；1.95-1.90(m，2H)；1.69-1.60(m，2H)；1.49-1.42(m，2H)；0.93(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)353.2
                    实施例8
N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒的合成
Figure A20048003782400432
向实施例1化合物(1当量)的甲醇溶液中加入碳酸钾(1.15当量)和氨基氰(1.6当量)。室温搅拌该反应混合物48小时。
经TLC监测该反应。真空除去溶剂。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物，为白色固体。
35％收率
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.64(d，J＝2.7，Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.4，2.4，Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7，Hz，2H)，7.11(d，J＝8.4，Hz，2H)，7.01(d，J＝9.0，Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.63-2.58(m，2H)，1.63-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.91(d，J＝6.6，Hz，6H)。
3H NMR(CD3OD，400MHz)δ：167.9，166.5，152.6，147.6，139.4，136.8，129.9，123.1，121.2，116.2，110.8，52.9，47.2，38.5，26.5，22.1。
MS(电喷雾)：(M++1)338.2(M+-1)336.3HPLC＝95％@5.60m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)长达10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de
                        实施例9
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺的合成
Figure A20048003782400441
中间体2(1当量)的DMF溶液经叠氮钠(3当量)和氯化铵(3当量)处理并于120℃加热2天。将该混合物倾入水中并经稀HCl使得pH为3。该混合物经乙酸乙酯萃取，有机相经NaCl(饱和)和水洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH 0.7得到标题化合物，为白色固体。
55％收率
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.76(s，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5，Hz，2H)，7.25(d，J＝6.9，Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，4.2(s，2H)，3.12-3.07(m，2H)，1.70-1.59(m，3H)，0.98(dd，J＝6.6，1.2Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)339.2(M+-1)337.3
HPLC＝86％@5.93m(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)长达10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5微米，B＝254nM.de
                    实施例10
{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺的合成
Figure A20048003782400451
                    步骤1
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-基-基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
向实施例1化合物(1.0当量)的MeOH溶液中逐滴加入氨基乙醛二甲基缩醛(1.0当量)，混合物于70℃加热1小时30分钟。通过TLC监测该反应。真空除去溶剂。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物。
45％收率
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：8.42(d，J＝2.8Hz，1H)；8.06(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；7.41(d，J＝8.5Hz，2H)；7.10(d，J＝8.5Hz，2H)；6.96(d，J＝8.5Hz，1H)；3.77(s，2H)；3.42(s，6H)；3.37(s，2H)；2.64-2.59(m，2H)；1.67-1.58(m，1H)；1.48-1.40(m，2H)；0.92(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)401.2
                        步骤2
Figure A20048003782400461
将脒(步骤1)的甲酸溶液于75℃加热过夜。
经HPLC/电喷雾MS监测该反应。真空除去溶剂。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物。
13％收率
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：8.61(d，J＝2.4Hz，1H)；8.24(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)；7.42(d，J＝8.1Hz，2H)；7.16(s，2H)；7.12(d，J＝8.5Hz，2H)；7.02(d，J＝8.5Hz，1H)；3.78(s，2H)；2.65-2.60(m，2H)；1.65-1.58(m，1H)；1.48-1.41(m，2H)；0.92(d，J＝6.5Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)337.1
                    实施例11
6-{4-[3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并异唑-3-基胺的合成
Figure A20048003782400462
                    步骤1
2-氟-4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基氰，4-氟-2-(4-甲酰基-苯氧基)-苯基氰
在二甲基甲酰胺(0.1M)中合并4-羟基-苯甲醛(1当量)、2，4-二氟苯基氰(1当量)和碳酸钾(1.5当量)并加热至130℃。3小时后，冷至环境温度，用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取(3x)。相继用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法(己烷∶乙酸乙酯6∶4)纯化残留物得到两化合物的混合物，为白色固体。
56％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：10.01(s，2H)；7.97(d，J＝8.5Hz，4H)；7.72(dd，J＝8.9，6.1Hz，2H)；7.62(dd，J＝8.5，7.3Hz，2H)；7.22(dd，J＝8.9，4.8Hz，4H)；6.97(ddd，J＝8.5，7.7，2.4Hz，2H)；6.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，2H)；6.87-6.83(m，1H)；6.70(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H)。
                    步骤2
2-氟-4-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基氰
4-氟-2-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯基氰
Figure A20048003782400471
将异戊胺(1当量)加入步骤1化合物(1当量)的甲醇溶液中。加入4埃分子筛(1000％重量)。氮氛中室温下搅拌该混合物过夜。第二天加入NaBH4(5当量)并搅拌反应混合物3小时。通过TLC监测反应过程。过滤反应混合物并蒸发溶剂得到残留物，其经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物，为油状物。
79％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.64(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.9，7.3Hz，1H)；7.40(d，J＝7.7Hz，4H)；7.08-7.02(m，4H)；6.81(d，J＝2.4Hz，1H)；6.81(dd，J＝16.1，2.4Hz，1H)；6.71(dd，J＝10.5，2.4Hz，1H)；6.50(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)；3.81(s，4H)；2.66(t，J＝7.7Hz，4H)；1.69-1.58(m，2H)；1.46-1.39(m，4H)；0.90(d，J＝6.9Hz，12H)。
                    步骤3
[4-(2-氰基-5-氟-苯氧基)-苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
[4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
将焦碳酸二-叔丁酯(1当量)加入步骤2化合物(1当量)的二氯甲烷溶液中。氮氛中室温下搅拌该混合物过夜。通过TLC监测反应过程。在旋转蒸发仪上浓缩得到粗产物，为两化合物的混合物。
99％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.64(dd，J＝8.9，6.1Hz，1H)；7.53(dd，J＝8.5，7.7Hz，1H)；7.30(d，J＝7.7Hz，4H)；7.05(dd，J＝11.3，8.5Hz，4H)；6.85-6.79(m，2H)；6.71(dd，J＝10.9，2.4Hz，1H)；6.50(dd，J＝10.1，2.4Hz，1H)；4.43(s，4H)；3.18(s，4H)；1.48(s，24H)；0.89(d，J＝6.9Hz，12H)。
                        步骤4
[4-(4-氰基-3-异丙撑氨基氧基-苯氧基)-苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸
                        叔丁酯
向丙酮肟(1.1当量)的DMF溶液中加入叔丁醇钠(1.1当量)。室温搅拌该混合物45分钟随后加入步骤3化合物(1当量)的溶液。室温搅拌该反应3小时。将其倾入NH4Cl饱和溶液和醚中。经水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化，使用己烷∶乙酸乙酯(15％)得到标题化合物，为白色固体。
27％收率
1H-NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.44(d，J＝8.9Hz，1H)；7.25(d，J＝8.1Hz，2H)；7.15(d，J＝2.0Hz，1H)；7.01(d，J＝8.5Hz，2H)；6.53(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)；4.42(s，2H)；3.17(s，2H)；2.13(s，3H)；2.00(s，3H)；1.47(s，12H)；0.88(d，J＝6.5Hz，6H)。
                        步骤5
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并[d]异唑-3-基胺
Figure A20048003782400491
将HCl 5％(1mL)加入步骤4化合物(1当量，0.1mmol)的乙醇溶液中。该反应混合物于80℃搅拌2小时。通过TLC监测该反应。在旋转蒸发仪上浓缩并经碳酸钾溶液碱化。使用乙酸乙酯萃取并经盐水洗涤。硫酸镁干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:EtOH7％:NH4OH0.7得到标题化合物，为白色固体。
53％收率
MS(电喷雾)：(M++1)326.1
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.69(d，J＝8.9Hz，1H)；7.40(d，J＝8.5Hz，2H)；7.05(d，J＝8.5Hz，2H)；6.93(dd，J＝8.5，1.6Hz，1H)；6.82(d，J＝2.0Hz，1H)；3.76(s，2H)；2.64-2.59(m，2H)；1.66-1.55(m，1H)；1.48-1.40(m，2H)；0.91(d，J＝6.9Hz，6H)。
                    实施例12
6-{4-[(3，3-二甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯并[d]异唑-3-基胺
使用类似于实施例11的方法得到标题化合物。
40％收率
MS(电喷雾)：(M++1)340.2
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.77(d，J＝8.5Hz，1H)；7.48(d，J＝8.5Hz，2H)；7.13(d，J＝8.5Hz，2H)；7.00(d，J＝8.5Hz，1H)；6.90(s，1H)；3.85(s，2H)；2.74-2.68(m，2H)；1.58-1.52(m，2H)；1.00(s，9H)。
                        实施例13
6-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-苯并[d]异唑-3-基胺
Figure A20048003782400502
使用类似于实施例11的方法得到标题化合物。
42％收率
MS(电喷雾)：(M++1)378.1
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.70(d，J＝8.7Hz，1H)；7.38(d，J＝8.7Hz，2H)；7.25-7.20(m，2H)；7.07-6.99(m，4H)；6.94(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)；6.84(d，J＝1.6Hz，1H)；3.79(s，2H)；2.83(s，4H)。
                        实施例14
6-(4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基]-甲基}-苯氧基)-苯并[d]异唑-3-
                        基胺
使用类似于实施例11的方法得到标题化合物。
32％收率
MS(电喷雾)：(M++1)368.1
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.81(d，J＝8.5Hz，1H)；7.52(d，J＝8.9Hz，2H)；7.17(d，J＝8.9Hz，2H)；7.04(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)；6.93(d，J＝1.6Hz，1H)；4.02(dd，J＝11.3，4.4Hz，2H)；3.88(s，2H)；3.55-3.47(m，2H)；2.75(t，J＝7.7Hz，2H)；1.74-1.70(m，3H)；1.64-1.57(m，3H)；1.44-1.34(m，2H)。
                    实施例15
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-1H-吲唑-3-基胺
Figure A20048003782400512
                    步骤1
[4-(3-氨基-1H-吲唑-6-基氧基)-苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A20048003782400513
向步骤3化合物(实施例11)(1当量)的正丁醇溶液中加入肼(3当量)并加热回流4小时。通过TLC监测反应。该反应冷却至环境温度并在乙酸乙酯和水之间分配。有机层经水洗涤，硫酸镁干燥并过滤。真空除去溶剂。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:10％(EtOH/10％NH4OH)得到标题化合物。
26％收率
MS(电喷雾)：(M++1)425.2
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.42(d，J＝8.5Hz，1H)；7.24(d，J＝8.5Hz，2H)；7.03(d，J＝8.9Hz，2H)；6.50(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)；6.23(s，1H)；4.42(s，2H)；3.15(s，2H)；1.47(d，J＝8.9Hz，12H)；0.88(d，J＝6.5Hz，6H)。
                    步骤2
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-1H-吲唑-3-基胺
向步骤1化合物(实施例15)(1当量)的CH2Cl2溶液中加入三氟乙酸(20当量)并于室温搅拌3小时。通过TLC监测反应。经硅胶色谱法纯化，使用CHCl3:10％(EtOH/10％NH4OH)得到标题化合物。
74％收率
MS(电喷雾)：(M++1)325.1
1H-NMR(CD3OD，300.00MHz)：7.54(s，1H)；7.50(d，J＝8.5Hz，2H)；7.17(d，J＝8.5Hz，2H)；6.68(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)；6.47(d，J＝2.0Hz，1H)；3.95(s，2H)；2.84-2.78(m，2H)；1.79-1.68(m，1H)；1.62-1.54(m，2H)；1.04(d，J＝6.4Hz，6H)。
                    实施例16
6-14-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基-盐酸二氢氯酸盐
Figure A20048003782400531
合并6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺(0.46g，1.47mmol)与25mL的9N氯化氢水溶液。搅拌下加热回流2小时，然后冷至室温过夜。过滤沉淀，用异丙醇洗涤。真空干燥固体得到0.31g产物(54％收率)：ESMS(M+＝315.22，游离碱)，HNMR(DMSO-d6)：9.13(br s，2H)，8.75(s，1H)，8.30(dd，2H)，7.6(d，2H)，7.24(d，2H)，7.14(m，1H)，4.13(br t，2H)，2.91(br m，2H)，2.48(m，1H)，1.5-1.67(br m，3H)，0.86(d，6H).

Claims (25)

1.式(I)化合物：
Figure A2004800378240002C1
其中各X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9和X10是C、CH或N；条件是各A或B环含有至多2个氮原子；
E是O或N；条件是当E是O时，E-R6中的R6不存在；以及进一步的条件是当E是O且R6不存在时，W不是NR7；
W是O或NR7；
v是1、2或3；
R1和R2独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C3-C8环烷基、芳基、C1-C10烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C10烷基芳基、C1-C8烷基杂环基、SO2C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、C1-C8烷氧基烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8以及(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、链烯基、环烷基、杂环基和芳基任选具有1-5个独立选自氧基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷基芳基、SO2C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、(CH2)nC(O)OR8和(CH2)nC(O)R8的取代基；以及其中R1和R2可任选一起组合形成4、5、6或7元含氮杂环，该含氮杂环任选被1、2或3个独立选自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C1-C8烷氧基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、卤素和C1-C8卤代烷基的基团取代；
R3和R3’各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基；
R4和R5各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C1-C8烷氧基、卤素、C1-C8卤代烷基、苯基、芳基、C1-C8烷基芳基、(CH2)mNSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2苯基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基以及-C(O)OC1-C8烷基；其中各R4和R5与其各自环仅在碳原子处相连，以及其中y是0、1、2或3；以及其中z是0、1、2或3；
R6和R7各自独立选自氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、C(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、芳基、C1-C8烷基芳基、C3-C8环烷基、C1-C8烷基杂环基、C1-C10烷基环烷基、-NHC1-C8烷基、(CH2)nC(O)OR8、(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8和(CH2)mNSO2R8；其中各烷基、链烯基、环烷基、杂环基和芳基任选被1-3个独立选自C1-C8烷基、C2-C8链烯基、苯基和C1-C8烷基芳基的基团取代；以及其中R6和R7任选与E和W一起组合形成5、6或7元含氮杂环；其中含氮杂环任选被1-2个独立选自氧基、氨基、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8链炔基、苯基、C1-C8烷基芳基、C(O)C1-C8烷基、CO(O)C1-C8烷基、羟基、C1-C8烷氧基、卤素和卤代烷基的基团取代；
R8是氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C1-C8烷基芳基、(CH2)NSO2C1-C8烷基、(CH2)mNSO2芳基、-C(O)C1-C8烷基或-C(O)OC1-C8烷基；n是0、1、2或3；以及m是1、2或3；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映异构体或其混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A环选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪。
3.根据权利要求1的化合物，其中B环选自苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪和哒嗪。
4.根据权利要求1的化合物，其中A环是苯基以及B环是吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中A环是苯基以及B环是吡嗪基。
6.根据权利要求1的化合物，其中A环是吡啶基以及B环是苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和B环均是苯基。
8.根据权利要求1的化合物，其中E是氮原子。
9.根据权利要求1的化合物，其中y是0、1或2，以及R4独立选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和苄基。
10.根据权利要求1的化合物，其中z是0、1或2，以及R5独立选自氢、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基和苄基。
11.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、
Figure A2004800378240004C1
以及其中n是1、2或3。
12.根据权利要求1的化合物，其中R6和R7各自独立选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基和苯基。
13.根据权利要求1的化合物，其中v是1或2。
14.根据权利要求1的化合物，其中v是2，m是1，n是1，y是0或1以及z是0或1。
15.选自下列的化合物：
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟亚胺酸乙酯
Figure A2004800378240005C1
N-羟基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A2004800378240005C2
6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A2004800378240005C3
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺
{4-[5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(2-噻吩-2基-乙基)胺
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(1，4，5，6-四氢-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺
Figure A2004800378240006C1
N-氰基-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
Figure A2004800378240006C2
(3-甲基-丁基)-{4-[5-(2H-四唑-5-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-胺
Figure A2004800378240006C3
{4-[5-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-苄基}-(3-甲基-丁基)-胺
Figure A2004800378240006C4
N-(2，2-二甲氧基-乙基)-6-{4-[(3-甲基-丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟脒
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋体、非对映异构体和其混合物。
16.根据权利要求1的化合物，其中药学上可接受的盐是氢氯酸盐、甲磺酸盐、氢溴酸盐、硫酸氢盐或酒石酸盐。
17.一种药物组合物，含有药学有效量的权利要求1化合物并联合有载体、稀释剂和/或赋形剂。
18.一种药物组合物，含有药学有效量的权利要求15化合物并联合有载体、稀释剂和/或赋形剂。
19.一种在哺乳动物体内阻滞μ、κ、δ或其受体组合(杂二聚物)的方法，包括给予需要阻滞μ、κ、δ或其受体组合(杂二聚物)的哺乳动物阻滞受体剂量的权利要求1化合物或其药学上可接受的盐、对映体、外消旋体、非对映异构体混合物或溶剂化物。
20.一种治疗和/或预防肥胖症和相关疾病的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的式I化合物。
21.一种治疗和/或预防与肥胖症相关的疾病的方法，所述疾病包括过敏性肠综合征、恶心、呕吐、与肥胖症相关的抑郁症、与肥胖症相关的焦虑、吸烟和酒癖、性功能障碍、药物滥用、用药过量、上瘾行为紊乱、强迫性行为失常、新陈代谢病和中风，包括给予治疗有效量的式I化合物。
22.根据权利要求20的方法，其中相关疾病选自糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、动脉粥样硬化、高脂血症、高甘油三酯症、高血糖和高脂蛋白血症。
23.一种抑制患者胃口的方法，所述患者需要抑制胃口，包括给予治疗有效量的式I化合物。
24.权利要求1的化合物用于制备治疗肥胖症和相关疾病的药物的用途。
25.根据权利要求15的化合物用于治疗减轻体重的用途，包括给予需要该治疗的患者有效量的所述化合物。
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