DE602004009905T2 - 6-substituierte nikotinamidderivate als opioidrezeptorantagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung liegt im Gebiet der medizinischen Chemie. Die Erfindung betrifft spezifisch Verbindungen, die als Opioidantagonisten brauchbar sind, Behandlungsverfahren, Verwendungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon.
  • Hintergrund
  • Es wurden allgemein 3 Typen an Opioidrezeptoren berichtet, nämlich Mu, Kappa und Delta Opioidrezeptoren. Eine neuere Evidenz deutet auf Wechselwirkungen zwischen Rezeptordimerkombinationen aus Mu, Kappa und/oder δ Rezeptoren (Heterodimere genannt) hin, die auch zur Opioidaktivität beitragen. Opioidtrezeptoren und ihre normale Regulation oder das Fehlen hiervon wurde mit Erkrankungszuständen in Verbindung gebracht, die irritables Darmsyndrom, Übelkeit, Erbrechen, juckende Dermatosen, Depression, Rauchen- und Alkoholentzug, Sexualstörung, Schlaganfall und Trauma bei Tieren umfassen. Daher ist es nicht überraschend, dass die Fähigkeit zur antagonistischen Bindung von Opioidrezeptoren lindernde, präventive und/oder behandelnde Effekte bei Tieren, einschließlich dem Menschen hervorruft, die von einem oder mehreren dieser Erkrankungszustände betroffen sind.
  • Kürzlich wurde festgestellt, dass Antagonisten der Opioidrezeptoren den metabolischen Energieverbrauch erhöhen und das Gewicht in fettleibigen Ratten verringern, wobei sie die Muskelmassen erhalten. Diese Feststellungen zeigen, dass ein wirksamer Opioidantagonist bei der Prävention, Behandlung oder Linderung des Obesitäteffekts brauchbar sein kann. In Anbetracht des Prozentsatzes der Population, der in westlichen Gesellschaften fettleibig ist, und der indirekten Kosten, die mit der Behandlung der Effekte und Symptome von Obesität und verwandten Erkrankungen assoziiert sind, können die Auswirkungen dieser Feststellungen nicht überschätzt werden.
  • Obwohl viele Opioidantagonisten veröffentlicht wurden (siehe WO 95 35 316 A , WO 96 36 620 A , WO 99 33 806 A oder WO 01 46 198 A ), geht die Suche nach alternativen und/oder verbesserten oder wirksameren Antagonisten mit einem Gesamtnutzen für den Patienten und geringen oder keinen Hauptnebenwirkungen weiter. Die US 4 891 379 A beschreibt Phenylpiperidinopioidantagonisten, die zur Behandlung von Diabetes und Obesität brauchbar sind. Die klinische Entwicklung einer in US 4 191 771 A beschriebenen Verbindung wurde aufgrund schlechter Bioverfügbarkeitseigenschaften gestoppt. Bicyclische Analoga von Phenylpiperidin wurden hergestellt und als Opioidantagonisten von Wentland et al., Bioorganic und Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 623–626, siehe auch Wentland et al., Bioorganic und Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 1717–1721 beschrieben. Schließlich beschreibt die EP 1 072 592 A2 vom 18. Mai 2000 Phenylpiperidinverbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin A, D, R1, R2, R3, X und n die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, die zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen brauchbar sind, die von Opioidrezeptoren vermittelt werden, wie Juckreiz.
  • Trotz dieser und anderer Beschreibungen von Verbindungen, die als Opioidrezeptorantagonisten brauchbar sind, verbleibt ein dringender medizinischer Bedarf für eine sichere, effektive und/oder alternative Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die mit Opioidrezeptoren assoziiert sind, insbesondere Obesität und verwandten Erkrankungen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Enantiomer, Racemat, Diastereomer oder Gemisch hiervon, worin
    X für C oder N steht,
    p für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    n für 0, 1 oder 2 steht,
    R1 und R2 unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Isopropyl oder eine der folgenden Gruppen stehen
    Figure 00020002
    die optional substituiert sind durch Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Alkylheterocyclyl, oder die zusammen mit einer Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Heterocyclyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Bicyclyl bilden, oder R1 und R2 miteinander und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formeln bilden
    Figure 00030001
    die optional substituiert sind durch Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Alkylheterocyclyl,
    R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Phenyl, Aryl und C1-C8-Alkylaryl,
    R4, R5 und R6 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Alkoxy, Halogen, C1-C8-Halogenalkyl, Phenyl, Aryl, C1-C8-Alkylaryl, (CH2)mNSO2-C1-C8-Alkyl, (CH2)mNSO2-Phenyl, (CH2)mNSO2-Aryl, -C(O)C1-C8-Alkyl oder -C(O)OC1-C8-Alkyl, worin jeder der Reste R4, R5 und R6 am jeweils zugehörigen Ring nur an Kohlenstoffatome gebunden ist, und worin y für 0, 1, 2 oder 3 steht und worin z für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    R7 und R7' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C(O)C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, SO2C1-C8-Alkyl, SO2C1-C8-Alkylaryl, SO2C1-C8-Alkylheterocyclyl, Aryl, C1-C8-Alkylaryl, C3-C7-Cycloalkan, C1-C10-Alkylcycloalkan, (CH2)nC(O)OR8, (CH2)nC(O)R8, (CH2)mC(O)NR8R8 und (CH2)mNSO2R8, worin die Gruppen Alkyl, Alkenyl und Aryl jeweils optional substituiert sind mit ein bis fünf Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, Phenyl und C1-C8-Alkylaryl, und worin R7 und R7' unabhängig voneinander und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen und Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, der weitere Substituenten enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, Amino, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Phenyl, C1-C8-Alkylaryl, C(O)C1-C8-Alkyl, CO(O)C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Halogen und Halogenalkyl,
    R8 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C5-C8-Alkylaryl, (CH2)mNSO2C1-C8-Alkyl, (CH2)mNSO2-Phenyl, (CH2)mNSO2-Aryl, -C(O)C1-C8-Alkyl oder -C(O)OC1-C8-Alkyl steht und
    m für 1 oder 2 steht,
    oder eine Verbindung der Formel I, die ausgewählt ist aus
    6-{1-[2-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-{5-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{2-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    3-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]-propionsäureisopropylester,
    3-[5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-indan-1-ylamino]-propionsäureisopropylester,
    6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-4-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(3-Hydroxypropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Hydroxypropylamino)-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid,
    6-[1-(3-Acetylaminopyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-(1-Cyclopropylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Cyclooctylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Cyclobutylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-{1-[(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(3-Cyclohexylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Cyclohex-1-enylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(4-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Carbamoylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Butoxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-propylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(3-Azepan-1-ylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[2-Hydroxycyclooctylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(Bicyclohexyl-2-ylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[(2-Cyclopropylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(3-Hydroxybutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(5-Hydroxypentylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{2-[(Cyclohex-3-enylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{2-[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[2-(2-Benzyloxyethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{2-[3-(5-Methylfuran-2-yl)-butylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{2-[3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid oder
    6-[2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Prävention, Behandlung und/oder Linderung der Symptome der Obesität und verwandter Erkrankungen, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Patienten hiervon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel I zusammen mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoff umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Obesität und verwandten Erkrankungen, einschließlich Essstörungen (Bulimie, Anorexia nervosa, usw.), Diabetes, diabetische Komplikationen, diabetische Retinopathie, Sexual-/Reproduktionsstörungen, Depression, Angst, epileptischer Anfall, Hypertension, cerebrale Hämorrhagie, kongestives Herzversagen, Schlafstörungen, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie, Substanzmissbrauch, Arzneimittelüberdosis, kompulsive Verhaltensstörungen (wie das Lecken der Pfote beim Hund) und Suchtverhalten, wie Glücksspiel.
  • Die vorliegende Erfindung liefert eine Verbindung der Formel (I), die zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung, Prävention und/oder Linderung der Symptome assoziiert ist, die mit Obesität und verwandten Erkrankungen assoziiert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat, Enantiomer, Razemat, Diatsereomer oder ein Gemisch hiervon, die als Appetitzügler brauchbar ist.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Wie hierin verwendet, umfasst der Ausdruck "Patient" humane und nicht humane Lebewesen, wie Haustiere (Hunde und Katzen und dergleichen) und Nutztiere.
  • Der bevorzugte Patient oder das Individuum zur Behandlung, Linderung und/oder Prävention der Obesität und der verwandten Erkrankungen ist ein Mensch.
  • Die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln", wie sie hierin verwendet werden, haben ihre allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt die Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, das Anhalten oder die Umkehr der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hiervon, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Ausdrücke "Linderung", "Verhinderung", "Prävention von", "Prophylaxe", "prophylaktisch" und "verhindern" werden hierin austauschbar verwendet und beziehen sich auf die Verringerung der Schwere der Symptome, die mit Obesität und verwandten Erkrankungen bei einem Patienten assoziiert sind, der davon betroffen ist oder die Verringerung der Wahrscheinlichkeit, dass der Empfänger einer Verbindung der Formel I sich einen der hierin beschriebenen pathologischen Zustände oder die Leiden hiervon zuzieht oder entwickelt.
  • Wie hierin verwendet ist der Ausdruck "wirksame Menge" synonym mit "wirksame Dosis" und meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die bei einer oder mehreren Verabreichungen zur Prävention, Linderung oder Behandlung eines Zustands oder schädlicher Effekte hiervon, welche hierin be schrieben sind, ausreichend ist oder eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Antagonisierung der Opioidrezeptoren ausreichend ist, um die Ziele der Erfindung zu erreichen.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbar" wird hierin als Adjektiv verwendet und meint im wesentlichen unschädlich für den empfangenden Patienten.
  • Der Ausdruck "Wirkstoff" meint, wie er hierin verwendet wird, eine Verbindung der Formel I oder eine Kombination aus Verbindungen der Formel I oder eine Kombination einer Verbindung der Formel I und eines Co-Antagonisten des Opoidrezeptors.
  • Der Ausdruck "Formulierung" wie in pharmazeutische Formulierung oder "pharmazeutische Zusammensetzung" soll ein Produkt umfassen, das den Wirkstoff und die inerten Inhaltsstoffe, die den Träger bilden, wie auch andere Produkte, die direkt oder indirekt aus der Kombination, Komplexierung oder Aggregation von zwei oder mehr der Inhaltsstoffe oder von der Dissoziation eines oder mehrerer der Inhaltsstoffe oder von anderen Reaktionstypen oder Wechselwirkungen von einem oder mehreren der Inhaltsstoffe resultieren. Demnach umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und eines pharmazeutischen Trägers hergestellt wird. Die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch eine Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch annehmbaren Co-Antagonisten der Opioidrezeptoren, die zur Behandlung und/oder Prävention von Obesität und/oder verwandten Erkrankungen brauchbar sind.
  • Der Ausdruck "verwandte Erkrankungen" bezieht sich, wie sie hierin verwendet werden, auf solche Symptome, Erkrankungen oder Zustände, die durch den Zustand, fettleibig zu sein, verursacht, verschlimmert, induziert werden oder diesen begleiten. Solche Erkrankungen, Zustände und/oder Symptome umfassen unter anderem Essstörungen (Bulimie, Anorexia nervosa usw.), Diabetes, diabetische Komplikationen, diabetische Retinopathie, Sexual-/Reproduktionsstörungen, Depression (insbesondere jene, die durch das Bewußtsein und den Verlust der Selbstachtung induziert wird), Angst, epileptischen Anfall, Hypertension, cerebrale Hämorhagie, kongestives Herzversagen, Schlafstörungen, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis, Schlaganfall, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie.
  • Der Ausdruck "geeignetes Lösemittel" bezieht sich auf jedes Lösemittel oder Lösemittelgemisch, das gegenüber der ablaufenden Reaktion inert ist und die Reaktanden unter Bildung eines Medium ausreichend solubilisiert, das die gewünschte Reaktion bewirkt.
  • Der Ausdruck "gemeinsames Lösemittel" steht für ein Lösemittel, das zum ausreichenden Lösen von zwei oder mehreren Komponenten einer Reaktion oder eines Gemisches getrennt vor der Reaktion oder des Mischens verwendet wird und ein Lösemittel ist, das mehr als ein Reagenz oder eine Komponente eines Gemisches gemeinsam haben.
  • Der Ausdruck "Stickstoff-enthaltender Heterocyclus" bezieht sich auf einen Monocyclus, der ein vier-, fünf-, sechs- oder siebengliedriger Ring ist, der 1, 2 oder 3 Stickstoffatome zusätzlich zu den Kohlenstoffatomen enthält, die die Ringgröße vervollständigen oder eine Kombination aus 1 Stickstoffatom und 1 oder 2 Atomen, die ausgewählt sind aus Sauerstoff und Schwefel zusätzlich zur geeigneten Anzahl an Kohlenstoffatomen, die die Ringgröße vervollständigen. Ein Stickstoff-enthaltender Heterocyclus, wie er hierin verwendet wird, kann 0, 1 oder 3 Doppelbindungen aufweisen.
  • Der Ausdruck C1-C8 Alkyl bezieht sich auf und umfasst alle Gruppen, Strukturisomere und/oder Homologe von Alkylgruppen, die 1 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen. Wenn der Ausdruck C1-C8 Alkyl einer anderen Gruppe vorausgeht oder als Präfix verwendet wird, begrenzt der Ausdruck C1-C8 Alkyl nur die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Alkylkomponente. Beispielsweise steht C1-C8 Alkylaryl für eine Arylgruppe, die einen C1-C8 Alkylgruppensubstituenten so aufweist, dass die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Gruppe C1-C8 Alkylaryl effektiv die Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Arylgruppe plus der Anzahl an Kohlenstoffatomen in der C1-C8 Alkylgruppe ist. Ähnlich bezieht sich der Ausdruck C1-C8 Alkylcycloalkan auf eine Cycloalkangruppe mit einem C1-C8 Alkylsubstituenten und worin die gesamte C1-C8 Alkylcycloalkangruppe selbst ein Substituent sein kann, der entweder an der Alkylgruppe oder an der Cycloalkylgruppe an ein Substrat gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkan" steht für eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, das heißt Cyclopropan bis Cyclooctan, falls nichts anderes angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf ein Halogen, einschließlich Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Alkenyl" auf gerade oder verzweigte Kohlenstoffatome mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Alkinyl" auf gerade oder verzweigte Kohlenstoffatome mit 1 oder 2 Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Alkoxy" auf die Gruppe "O-Alkyl", worin Alkyl für den spezifischen Fall angegeben ist oder wie vorher definiert ist.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich, wie er hierin verwendet wird, auf Verbindungen oder Gruppen mit der Huckel 4n + 2 pi Elektronenanordnung und umfasst Phenyl, Benzyl, Naphthyl, aber schließt Carbazole aus.
  • Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Schutzgruppe" auf eine Gruppe, die zur Maskierung der reaktiven Stellen in einem Molekül brauchbar sind, um die Reaktivität einer anderen Gruppe zu erhöhen oder die Reaktion einer anderen erwünschten Stelle oder mehreren Stellen zu erlauben, wonach die Schutzgruppe entfernt werden kann. Schutzgruppen werden gewöhnlich verwendet, um Gruppen zu schützen oder zu maskieren, einschließlich unter anderem -OH, -NH und -COOH. Geeignete Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und beschrieben in Protecting Groups in Organic Synthesis, 3. Ausgabe, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Herausgeber, John Wiley und Sons, New York, 1999.
  • Wie hierin verwendet ist der Ausdruck "Solvat" eine Form der erfindungsgemäßen Verbindung, worin ein Kristall oder Kristalle einer erfindungsgemäßen Verbindung aus einer stöchiometischen oder nicht stöchiometrischen Menge der Verbindung der Formel I und eines Lösemittels gebildet wurden. Typische solvatisierende Lösemittel umfassen beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol, Aceton und Dimethylformamid.
  • In jenen Fällen, in denen eine Verbindung der Erfindung saure oder basische funktionelle Gruppen aufweist, können verschiedene Salze gebildet werden, die wasserlöslicher und/oder physiologisch geeigneter sind als die Ausgangsverbindung. Repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze umfassen unter anderem die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, wie Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Salze werden bequem aus der freien Säure durch die Behandlung der Säure in Lösung mit einer Base oder durch Exposition der Säure gegenüber einem Ionenaustauscherharz hergestellt.
  • Eingeschlossen in der Definition von pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind die relativ untoxischen, anorganischen und organischen Basenadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Ammonium, quarternäres Ammonium und Aminkationen, die von stickstoffhaltigen Basen ausreichender Basizität unter Bildung von Salzen mit erfindungsgemäßen Verbindungen abgeleitet werden (siehe beispielsweise S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Phar. Sci. 66: 1–19 (1977)). Darüberhinaus können die basischen Gruppen der erfindungsgemäßen Verbindung mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren unter Bildung von Salzen umgesetzt werden, wie Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Hydrobromid, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Chlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fluorid, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Hydroiodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malst, Malseat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannst, Tartrat, Tosylat, Trifluoracetat, Trifluormethansulfonat und Valerat.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung, wie sie in Formel I dargestellt ist, kann als eines der Positionsisomere, stereochemischen Isomere oder Regioisomere vorkommen, die alle Teil der Erfindung sind. Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen und daher in optisch aktiven Formen vorkommen. Ähnlich existiert die Möglichkeit für cis- und trans-Isomerformen der Verbindungen, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder Alkenylengruppe enthalten. Die R- und S-Isomere und Gemische hiervon einschließlich razemischer Gemische, wie auch Gemische aus cis- und trans-Isomeren, sind von der Erfindung abgedeckt. Zusätzliche asymmetrische Kohlenstoffatome können in einer Substituentengruppe vorkommen, wie einer Alkylgruppe. Alle solchen Isomere wie auch die Gemische hiervon sollen in der Erfindung eingeschlossen sein. Falls ein bestimmtes Stereoisomer erwünscht ist, kann es durch in der Technik gut bekannte Verfahren durch die Verwendung von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien hergestellt werden, die die asymmetrischen Zentren enthalten und bereits getrennt sind, oder alternativ dazu durch Verfahren, die zu Gemischen der Stereoisomeren führen und die anschließende Trennung durch bekannte Verfahren. Beispielsweise kann ein razemisches Gemisch mit einem einzelnen Enantiomer einer anderen Verbindung umgesetzt werden, das heißt einem chiralen Trennmittel. Dies verändert die razemische Form in ein Gemisch aus Stereoisomeren und Diastereomeren und da sie unterschiedliche Schmelzpunkte, Siedepunkte und unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen, können sie durch herkömmliche Mittel, wie beispielsweise Kristallisation oder Chromatographie getrennt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine Hemmung der orexigenen Effekte gezeigt und sind daher als Appetitszügler entweder in einer Einzeltherapie oder zusammen mit Sport und/oder anderen effektiven Appetitszüglern oder Gewichtsreduktionsmitteln brauchbar.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch ihre Aktivität in mehreren biologischen Aktivitätsmodellen gezeigt, einschließlich eines SPA GTP-gamma-S Bindungstests und anderer Tests.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung
  • Eine Verbindung der Formel I existiert vorzugsweise als pharmazeutisch annehmbares Salz. Bevorzugter ist sie das Hydrochlorid- oder das Bisulfatsalz oder das Oxalsäuresalz der Verbindung der Formel I.
  • Obwohl die Gruppen R4, R5 und R6 als multiple Substituenten auf ihren jeweiligen Ringsubstraten vorkommen können, umfasst eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin R4, R5 und R6 jeweils fehlen oder einzeln oder doppelt auf ihren jeweiligen Ringsubstraten substituiert sind. Bevorzugte Ausführungsformen der Verbindungen der Formel I umfassen die Substrukturen Ia, Ib und Ic, wie dies im folgenden gezeigt ist:
    Figure 00090001
  • Für die Gruppen R1 und R2
  • Bevorzugte R1 und R2 Gruppen sind aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl und Isopropyl. Ebenfalls bevorzugt sind Rund R2 Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus
    Figure 00100001
    worin jedes hiervon optional mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Halogenalkyl, C1-C8 Thioalkyl, C1-C8 Alkylamino, Phenyl, aus C1-C8 Alkyl-substituiertem Phenyl, einem C4-C8 Heterocyclus oder einem C1-C4 Alkylheterocyclus, oder mit einer Gruppe kombinieren, die ausgewählt ist aus C1-C8 Alkyl, Halogen, C1-C8 Halogenalkyl, C1-C8 Thioalkyl, C1-C8 Alkylamino, Phenyl, C1-C8 Alkyl-substituiertem Phenyl, einem C4-C8 Heterocyclus oder einem C1-C4 Alkylheterocyclus unter Bildung eines substituierten oder unsubstituierten Bicyclus.
  • Ebenfalls bevorzugt sind R1 und R2 Gruppen, die miteiannder und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, unter Bildung einer Gruppe kombinieren, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus
    Figure 00100002
    worin jedes optional mit einer Gruppe substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Halogenalkyl, C1-C8 Thioalkyl, C1-C8 Alkylamino, Phenyl, C1-C8 Alkylsubstituiertem Phenyl, einem C4-C8 Heterocyclus oder einem C1-C4 Alkylheterocyclus.
  • Bevorzugte R3 und R3' Gruppen
  • Ein bevorzugtes R3 ist Wasserstoff. Eine bevorzugte R3' Gruppe ist ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl und Benzyl.
  • Bevorzugte R4 Gruppen
  • Eine bevorzugte R4 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Halogenalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Alkylamino, Phenyl, C1-C5 Alkylphenyl, C1-C5 Alkylcycloalkyl und C1-C5 Thioalkyl. Bevorzugter ist eine R4 Gruppe aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Thiomethyl, Phenyl und Benzyl. Eine am meisten bevorzugte R4 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Benzyl.
  • Bevorzugte R5 Gruppen
  • Eine bevorzugte R5 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Halogenalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Alkylamino, Phenyl, C1-C5 Alkylphenyl, C1-C5 Alkylcycloalkyl und C1-C5 Thioalkyl. Bevorzugter wird eine R5 Gruppe aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Thiomethyl, Phenyl und Benzyl. Eine am meisten bevorzugte R5 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Brom, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy und Ethoxy.
  • Bevorzugte R6 Gruppen
  • Eine bevorzugte R6 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Halogen, C1-C5 Alkyl, C1-C5 Halogenalkyl, C1-C5 Alkoxy, C1-C5 Alkylamino, Phenyl, C1-C5 Alkylphenyl, C1-C5 Alkylcycloalkyl und C1-C5 Thioalkyl. Bevorzugter ist eine R6 Gruppe aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Brom, Chlor, Fluor, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Thiomethyl, Phenyl und Benzyl. Eine am meisten bevorzugte R6 Gruppe ist aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Fluor, Brom, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethoxy und Benzyl.
  • Obwohl die Gruppen R4, R5 und R6 als mehrfache Substituenten auf ihren jeweiligen Ringsubstraten vorkommen können, umfasst eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung Verbindungen, worin R4, R5 und R6 jeweils fehlen oder einfach oder doppelt am jeweiligen Ringsubstrat substituiert sind. Auf jeden Fall ist die erforderliche Anzahl an Wasserstoffatomen auf dem jeweiligen Ring impliziert, um die Valenzerfordernisse zu befriedigen.
  • Bevorzugte R7 und R7' Gruppen
  • Bevorzugt sind R7 und R7' Gruppen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Isopropyl, Phenyl und Benzyl oder
    Figure 00110001
    Figure 00120001
  • Am bevorzugtesten stehen R7 und R7' für Wasserstoffatome.
  • Bevorzugte Bedeutungen für n und m, p und z
    • Eine bevorzugte Bedeutung für n ist 0, 1 oder 2.
    • Eine bevorzugte Bedeutung für m ist 1 oder 2.
    • Eine bevorzugte Bedeutung für p ist 0, 1, 2 oder 3.
    • Eine bevorzugte Bedeutung für y oder z ist 0 oder 1 oder 2.
  • Bevorzugte A und C Ringe
  • Ein bevorzugter A Ring ist Cyclopentan oder Cyclohexan. Ein bevorzugter C Ring ist Phenyl oder Pyridin.
  • Bevorzugte Verbindungen der Erfindung umfassen unter anderem Verbindungen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus
    6-(8-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-(8-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-(8-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-{8-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-{3-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-4-yloxy}-nicotiflamid,
    6-[8-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[8-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid,
    6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[6-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[6-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[7-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[6-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[7-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(2-Methylsulfanylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Methylsulfanylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(2-Dimethylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Dimelhylaminoethylamino)-indan-5-yloxy]-nicolinamid,
    6-[5-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(2-Morpholin-4-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Morpholin-4-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(1,2-Diphenylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(2-Acetylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Acetylaminoethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    3-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]-propionsäureisopropylester,
    3-[5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-indan-1-ylamino]-propionsäureisopropylester,
    6-(2-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(2-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-(2-Benzylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(2-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-[2-(3-Phenylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(3-Phenylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(3-Methylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(3-Methylbutylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(2-Phenylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(2-Phenylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid,
    6-(2-Phenethylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(2-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-4-yloxy}-nicotinamid,
    6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmelhyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(2-Methoxyethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Methoxyethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(2-m-Tolylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[5-(3-Hydroxypropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Hydroxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(2,2,2-Trifluorethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2,2,2-Trifluorethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(2,2-Diphenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(Benzylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(Benzylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-(5-Thiomorpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Thiomorpholin-4-ylindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid,
    6-[5-(5-Oxo-[1.4]diazepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(5-Oxo-[1.4]diazepan-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(Methylphenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Acetylaminopyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Phenylpiperidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Propylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3,3-Dimethylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-(1-Decylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(2-Ethylhexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-(1-Cycloheptylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-{1-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-(1-Cyclopropylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(1,3-Dimethylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-(1-Cyclooctylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(2,3-Dimethylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-(1-Cyclobutylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Cyclopentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(Cyclohexylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(3-Cyclohexylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Methylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-(1-Cyclohexylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-[1-(1-Isopropyl-2-methylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Cyclohex-1-enylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Methylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(4-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(1,4-Dimethylpentylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(1-Cyclohexylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3,3,5-Trimethylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Carbamoylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(3-Butoxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-propylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(3-Azepan-1-ylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[(2-Hydroxycyclooctylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(Bicyclohexyl-2-ylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(2-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[2-(2-Methylcyclohexyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[2-(4-Methylcyclohexyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-[1-(2-Cyclopentylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(Phenethylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[8-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[3-(Phenethylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-[1-(Benzylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[8-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid,
    6-[3-(Benzylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid,
    6-[5-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid,
    6-{1-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{8-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{3-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{8-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{8-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid,
    6-{3-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid,
    6-{5-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid,
    6-{1-[(2-Cyclopentylethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Enantiomer hiervon.
  • Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus:
    6-(8-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Penthylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-(8-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-(8-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid,
    6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid,
    6-(1-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid,
    6-{8-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid
    und einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Enantiomer hiervon.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung
  • Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, wie dies in den folgenden Schemata und Beispielen beschrieben ist. Die als Ausgangsmaterialien zur Synthese verwendeten Verbindungen sind gut bekannt und in dem Maß, in dem sie nicht im Handel erhältlich sind, werden sie leicht mittels bereitgestellter spezifischer Literaturangaben oder durch Standardverfahren hergestellt, die vom Fachmann verwendet werden und/oder in allgemeinen Lehrbüchern gefunden werden.
  • Genauer gesagt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Schemata 1 bis 10, die im Detail später beschrieben sind oder analogen Verfahren hierzu hergestellt. Die Reaktionen werden oft gemäß bekannter Verfahren, Methoden oder analogen Methoden hierzu hergestellt. Beispiele für solche bekannten Verfahren und Methoden umfassen jene, die in allgemeinen Lehrbüchern beschrieben sind, wie Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989, Compendium of Organic Synthetic Methods, Bände 1–10, 1974–2002, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, Reaction Mechanisms und Structure, 5. Ausgabe, Michael B. Smith und Jerry March, Wiley Interscience, 2001, Advanced Organic Chemistry, 4. Ausgabe, Teil B, Reactions und Synthesis, Francis A. Carey und Richard J. Sundberg, Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2000 etc. und der hierin angegebenen Literaturangaben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen ausgehend von einer Kupplungsreaktion unter Bildung der Etherbindung zwischen den Arylgruppen Ar2 und Ar3 hergestellt. Der Alkylaminoanhang oder Substituent auf dem bicyclischen Ring Ar2 wird durch die reduktive Aminierung auf einer Ketofunktionalität gebildet, die bereits auf dem Ring vorhanden ist, wonach eine Ausarbeitung des Substituenten unter Bildung der gewünschten Gruppe erfolgt. Die schließliche Verbindung wird dann durch die Ausarbeitung einer Cyano- oder Amidogruppe auf dem Ring Ar3 erhalten. Alternativ wird die Seitenkette auf Ar2 durch die Verdrängung eines Alkylhalogenidsubstituenten auf dem Ar2 Ring gebildet. Der Alkylha logenidsubstituent wird selbst über eine Hydroxygruppe oder eine reduzierte Ketogruppe eingeführt. Details der spezifischen Verfahren werden in den folgenden Schemata bereitgestellt.
  • Schema 1
    Figure 00180001
  • Wie in Schema 1 gezeigt werden bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung ausgehend von einer optional substituierten Hydroxytetralonverbindung 1 hergestellt. Die Tetralonverbindung liefert den Rahmen für die 6,6-Bicyclusstruktur, die Ar2 der Formel 1 darstellt. Das Hydroxytetralon 1 wird typischerweise mit einer Halogennicotinonitrilverbindung oder einem Halogennicotinamid 2 unter Bildung der Ether-gebundenen Verbindung 3 umgesetzt. Verschiedene Positionsisomere von Hydroxytetralon, Halogennicotinonitril oder Halogennicotinamid können zur Ausführung der Herstellung der Positionsisomere oder Analoga der Verbindung 3 verwendet werden. Bevorzugte Halogensubstituenten für die Verdrängungsreaktion sind Fluor, Chlor oder Brom. Die Verdrängungsreaktion wird vorzugsweise unter basischen Bedingungen ausgeführt, wie mit Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem geeigneten polaren Lösemittel, wie beispielsweise Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO) und dergleichen. Die Umsetzung wird typischerweise bei Temperaturen ausgeführt, die von Raumtemperatur bis zu den Rückflusstemperaturen in Abhängigkeit der bestimmten Substrate reichen. Der Ether 3 wird dann reduktiv mit einem geeigneten Amin unter Bildung der Verbindung 4 oder 5 aminiert. Die Verwendung eines primären Amins führt zum Amin 4, das ferner mittels Verfahren zum tertiären Amin 5 umgewandelt wird, die dem Fachmann bekannt sind und/oder im Experimentalteil beschrieben sind. Alternativ dazu kann, wenn ein tertiäres Amin erwünscht ist und die Umsetzung nicht nachteilig durch sterische Betrachtungen beeinflusst wird, ein sekundäres Amin im reduktiven Aminierungsschritt unter Bildung der Verbindung 5 oder eines Analogons hiervon verwendet werden.
  • Die Herstellung des Benzamidanalogons der Verbindungen der Formeln 4 oder 5 kann durch die Verwendung des geeignet substituierten Benzamids oder Benzonitrils erreicht werden, wie dies im folgenden in Schema 2 gezeigt ist.
  • Schema 2
    Figure 00190001
  • Für die Schemata 1 und 2, worin der C-Ring der Formel I über das Nitril eingeführt wird, kann das entstehende Nitril in das Amid durch basische Hydrolyse in Gegenwart von Wasserstoffperoxid umgewandelt werden. Details dieser und anderer Verfahren zur Hydrolyse des Nitrils zum Amid sind dem Fachmann bekannt und/oder im Experimentalteil beschrieben. Wenn das Nitril in der anfänglichen Reaktion verwendet wird, kann es für einige Substrate bevorzugt sein, dass die Umwandlung zum Amid vor dem reduktiven Aminierungsschritt erfolgt, wie in Schema 1.
  • Das Indananalogon (worin der A-Ring ein fünfgliedriger Ring ist) der Verbindungen der Formel I kann ähnlich mittels des gewünschten 2-Hydroxyindanons als Ausgangsmaterial in einem Schema hergestellt werden, wie im obigen Schema 2. Wie in Schema 1 wird dann das gekuppelte Produkt 7 reduktiv mit Ammoniak oder einem gewünschten substituierten Amin unter Bildung der Verbindung 8 oder 9 direkt aminiert.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin das geeignet substituierte Hydroxytetralon oder Hydroxyindanon oder Hydroxytetrahydroisochinolon nicht im Handel erhältlich ist, sind ausgehend von der entsprechenden Methoxyverbindung 10 zugänglich, wie dies in Schema 3 gezeigt ist.
  • Schema 3
    Figure 00200001
  • Der Schutz der Hydroxygruppe als Methoxygruppe wie in Verbindung 10 erlaubt auch die Anbringung der Aminosäureseitenkette auf dem bicyclischen Ring über eine Verdrängungsreaktion eines Zwischenprodukthalogenids. Wie in Schema 3 gezeigt wird die Tetralon- oder Indanonverbindung 10 zum Alkohol 11 mittels bekannter Reduktionsmittel reduziert, wie den Borhydridreagenzien, beispielsweise Natriumborhydrid oder den Aluminiumhydridreduktionsmitteln, beispielsweise NaAlH4. Die Verfahren und Bedingungen zur Bewirkung solcher Reduktionen sind dem Fachmann bekannt und können in allgemeinen organischen Lehrbüchern gefunden werden, wie sie hierin oder im Experimentalteil beschrieben sind. Der Alkohol 11 wird dann mit einer nukleophilen Quelle unter Bildung einer Abgangsgruppe verdrängt, wie beispielsweise Chlorid oder Bromid oder einem Sulfonatester. Die Bildung einer Chloridabgangsgruppe wird beispielsweise durch Umsetzung des Zwischenprodukts 11 mit beispielsweise Thionylchlorid in einem geeigneten Lösemittel, wie Toluol oder Dichlormethan bei Temperaturen erreicht, die von Umgebungstemperaturen bis zur Rückflusstemperatur reichen. Das entstehende Chlorid 12 wird mit einem Amin in einem polaren aprotischen Lösemittel unter Bildung entweder des primären, sekundären oder tertiären Amins in Abhängigkeit davon verdrängt, ob die Quelle des reagierenden Amins Ammoniak, ein primäres oder sekundäres Amin ist. Der reaktive Wasserstoff eines primären oder sekundären Amins 13 (worin eines oder beide von Rund R2 für Wasserstoff stehen) kann nach der Demethylierung unter Bildung einer Verbindung 15 als Boc-Gruppe geschützt werden. Die Verbindung 15 kann mit einer Quelle von Nicotinamid oder Nicotinonitril oder Benzamid oder Benzonitril umgesetzt werden, wie dies erwünscht ist. Die Verwendung von optional substituiertem 3-Halogennicotinamid ist in Schema 3 gezeigt. Dem Fachmann ist bekannt, dass andere Quellen der Ar3 Gruppe gemäß Formel I eingeführt werden können, wie dies hierin im Experimentalteil diskutiert oder beschrieben ist.
  • Eine Modifikation des Protokolls von Schema 3, worin die Kupplung unter Biludng des Etherrückgrads einer Verbindung der Formel I vor der Bildung der Aminoseitenkette bewirkt wird, ist unten im Schema 4 gezeigt.
  • Schema 4
    Figure 00210001
  • Gemäß Schema 4 wird das Ausgangsmaterial 10 unter Bildung der Hydroxyverbindung 18 demethyliert. Die Demethylierung kann durch die Verwendung von 48% HBr oder Brotribromid erreicht werden. Die Details der Verfahren zur Ausführung der obigen Demethylierung wurden vorher definiert, sind dem Fachmann bekannt und/oder sind im Experimentalteil hierin beschrieben. Die Hydroxyverbindung 18 wird dann mit einem Benzamid oder Nicotinonitril oder einer anderen Quelle des C-Rings einer Verbindung der Formel I gekuppelt. Die Verwendung von Halogennicotinonitril wird im obigen Schema unter Bildung der Etherverbindung 19 gezeigt. Die Bedingungen zur Bewirkung der Kupplungsreaktion wurden vorher und im Experimentalteil beschrieben. Der Ether 19 wird reduktiv an der Carbonylgruppe unter Bildung der Aminverbindung 17 aminiert. Das Amin 17 kann zur Verbindung 20 umgewandelt werden, worin sowohl R1 als auch R2 nicht für Wasserstoffatome stehen, wobei dem Fachmann bekannte Verfahren befolgt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin die Alkylkettenlänge der Aminoseitenkette, das heißt p für 1 steht, können gemäß dem Protokoll des folgenden Schemas 5 oder bekannter Variationen hiervon hergestellt werden.
  • Schema 5
    Figure 00220001
  • Wie in Schema 5 gezeigt, kann 5-Methoxyindanon (21) mit Dimethylcarbonat in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid, unter Bildung des 5-Methoxyindan-1-oxo-2-carbonsäuremethylesters (22) umgesetzt werden. Der Indanonester 22 kann zum Indanmethylester 23 mittels Palladium auf Kohle in Gegenwart eines Protonendonors, wie Perchlorsäure und einem geeigneten Lösemittel, wie Essigsäure, reduziert werden. Der entstetende Indanmethylester 23 wird weiter zum Methoxyindanalkohol 24 mittels Lithiumaluminiumhydrid oder anderen geeigneten Reduktionsmitteln reduziert. Die freie Hydroxygruppe der Verbindung 24 kann mittels geeigneter OH-Schutzgruppen vor der Demethylierungsreaktion der Verbindung 24 unter Bildung des Produkts 25 geschützt werden. Die Entfernung der Methoxygruppe des geschützten Methoxyindanalkohols 24 kann mittels konzentrierter HBr erreicht werden, beispielsweise 48% HBr. Alternativ dazu kann Bortribromid verwendet werden. Die entstehende Hydroxyverbindung 25 wird dann mit einer Quelle für Nicotinonitril, Nicotinamid, Benzonitril oder Benzamid gekuppelt. Eine geeignete Quelle ist in jedem Fall ein geeignet substituiertes Halogenid. Das Schema 5 zeigt beispielsweise die Verwendung von Halogennicotinamid. Ein bevorzugtes Halogen ist das Chlorid. Die Kupplungsreaktion unter Bildung der Etherbindung wurde vorher beschrieben und ergibt den Ether 26 nach einer Schutzgruppenabspaltung, wie dies geeignet ist. Die Oxidation der Alkoholfunktionalität des Ethers 26 ergibt den Aldehyd 27. Spezifische Verfahren zur Oxidation des Alkohols umfassen die Swern Oxidation. Die Swern Oxidation kann durch Zugabe des Alkohols 26 in eine kalte Lösung/kaltes Gemisch erreicht werden, das durch die Zugabe von Dimethylsulfoxid zu einer Lösung aus Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösemittel gebildet wurde, wie Dichlormethan. Detailierte Verfahren zur Bewirkung der Swern Oxidation und anderer Verfahren zur Oxidation von Alkoholen werden in allgemeinen Lehrbüchern bereitgestellt, sind dem Fachmann bekannt und/oder sind im Experimentalteil hierin beschrieben. Der Aldehyd 27 wird dann reduktiv mit dem gewünschten Amin unter Bildung der Verbindung 28 aminiert.
  • Verbindungen der Formel I, worin p für 2 steht, können durch das in den folgenden Schemata 7 oder 8 bereitgestellte Verfahren oder analogen Verfahren hergestellt werden, die durch dem Fachmann bekannte Modifikationen erhalten werden.
  • Schema 6
    Figure 00230001
  • Die Verbindung 29 von Schema 6 kann zur Verbindung 30 über eine Reihe an Reaktionen umgewandelt werden, die mit der Bildung eines Acrylonitrils über die Horner-Emmons-Wadsworth Modifikation der Wittig Reaktion mittels Diethylphosphonoacetonitrildiethylcyanomethylphosphonat unter Bildung eines Acrylonitrilzwischenprodukts beginnen (siehe J. Org. Chem. 30, 505 (1965) und auch J. Am. Chem. Soc., 83, 1733 (1961). Das Acrylonitrilzwischenprodukt oder das substituierte Derivat hiervon kann zum gesättigten Nitril 30 unter Verwendung von beispielsweise Wasserstoff mittels eines Palladium-(II)chloridkatalysators und Natriumborhydrid in einem erotischen Lösemittel, wie Methanol, reduziert werden. Für eine Referenz siehe C. Jelliman et al., J. Med. Chem. 43 (22) 4051–4062 (2000). Das Nitril 30 kann zum Ethylaminderivat 31 durch Hydrierung mittels Raney Nickel und Ammoniumhydroxid in THF reduziert werden, wie dies in Jelliman et al., siehe obige Literaturstelle beschrieben ist. Die Ethylaminverbindung 31 kann unter Bildung der Hydroxyverbindung 32 demethyliert werden. Die Hydroxyverbindung 32 kann direkt mit einer Nicotinamidquelle oder einer Benzamidquelle oder einem Synthon unter Bildung einer erfindungsgemäßen Verbindung umgesetzt werden. Alternativ dazu wird die Hydroxyverbindung 32 am Amin vor der Kupplung mit einer Nicotinamid- oder Benzamidquelle oder einem Synthon geschützt. Die geschützte Verbindung 33 wird mit einer Quelle des "C" Rings unter Bildung der gekuppelten und geschützten Verbindung 34 gekuppelt. Die Verbindung 34 wird dann unter Bildung der gewünschten erfindungsgemäßen Verbindung 35 von den Schutzgruppen befreit, die selbst in andere substituierte Aminderivate, wie die Verbindung 36, gemäß dem Fachmann bekannter oder hierin beschriebener Verfahren umgewandelt werden kann. Dem Fachmann ist bekannt, dass Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R3' nicht für Wasserstoff stehen, durch Alkylierung am freien Methinkohlenstoffatom des Acrylonitrilzwischenprodukts von Verbdinung 29 oder des Nitrils 30 unter Bildung substituierter Derivate einer Verbindung der Formel I hergestellt werden können. Solche Alkylierungen können gemäß Verfahren erreicht werden, die zu denen ähnlich sind, welche in Synthesis, 516 (1975) beschrieben sind.
  • In einem alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel I, worin p für 2 steht, gemäß einem Schema, wie Schema 7 hergestellt werden.
  • Schema 7
    Figure 00240001
  • Wie in Schema 7 gezeigt wird das Methoxytetralon 37 einer nukleophilen Substitution vom Knoevenageltyp mit Ethylcyanoacetat unter Bildung nach der Eliminierung von Wasser der Acrylonitrilacetatverbindung 38 gemäß den Verfahren, die in Mukhopadhyay et al. J. Chem. Res. Synop. 1993, 12, 476–477 beschrieben sind, unterzogen. Andere Beispiele der Knoevenagelreaktion können in Name Reactions und Reagents in Organic Synthesis von Bradford P. Mundy und Michael G. Ellerd, Wiley InterScience Publishers, 1988, New York, New York und der hierin zitierten Referenzen gefunden werden. Die Verbindung 38 wird dann einer Decarboxylierungs- und Reduktionssequenz unter Bildung der Aminoethylverbindung 40 gemäß einem Verfahren unterzogen, das zu dem in New et al., Synthesis, 1983, 388 beschriebenen ähnlich ist. Die entstehende 4-Methoxyaminoethylverbindung 40 wird dann unter Bildung der Hydroxyverbindung 41 mittels beispielsweise Bortribromid oder 48% HBr als Demethylierungsmittel demethyliert. Die Hydroxyverbindung 41 wird dann mit einer geeignet substituierten Halogennicotinamid- oder Halogenbenzamidquelle (beispielsweise 4-Chlorbenzolcarboxamid gezeigt) oder einem Synthon hiervon unter Bildung der Etherverbindung 42 umgesetzt. Die Etherverbindung 42 kann zu substituierten Aminen durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgearbeitet werden.
  • In einem weiteren alternativen Verfahren können Verbindungen der Formel I, worin p für 2 steht, gemäß einem Schema hergestellt werden, wie dem Schema 8.
  • Schema 8
    Figure 00250001
  • Gemäß Schema 8 kann die Verbindung 28 (Schema 5) zur Säure 29 hydrolysiert werden. Die Säure 29 wird weiter in ein Säurehalogenidzwischenprodukt, beispielsweise Acylchlorid, mittels beispielsweise Thionylchlorid in einem aprotischen Lösemittel umgewandelt. Das Acylhalogenidzwischenprodukt wird dann zu einem Diazoketonzwischenprodukt durch Umsetzung mit Diazomethan umgewandelt. Das Diazoketonzwischenprodukt wird zu einem Methylesterzwischenprodukt umgewandelt, das nach einer Arndt-Eistert Reaktion die Säure 43 ergibt. Verfahren zur Umwandlung der Säure 29 zur Säure 43 sind zu jenen ähnlich, die in E. J. Walsh et al., Tetrahedron Letters 1986, (27) 1127–1130 und den hierin angegebenen Literaturstellen ähnlich sind. Die Säure 43 wird dann zum Alkohol unter Verwendung von beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid umgewandelt. Der Zwischenproduktalkohol wird zu einem Chloridzwischenprodukt durch Umsetzung mit Thionylchlorid oder einem anderen Chlorierungsmittel umgewandelt. Das Chloridzwischenprodukt wird mit Ammoniak oder Amin unter Bildung jeweils des primären oder substituierten Amins 44 verdrängt. Die Methoxyaminverbindung 44 wird dann an der Methoxygruppe unter Bildung des Alkohols 45 demethyliert. Der Alkohol 45 wird dann mit einem geeignet substituierten Halogennicotinamid, Halogenbenzamid oder einer anderen gewünschten heterocyclischen Amidquelle oder einem Synthon unter Bildung der Verbindung 46 gekuppelt, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Die Verbindung der Formel I, worin p für die Aminseitenkette für 3 steht, kann hergestellt werden, wie dies in Schema 9 gezeigt ist.
  • Schema 9
    Figure 00260001
  • Wie in Schema 9 gezeigt, kann die Verbindung 22, deren Bildung vorher beschrieben wurde, zur Säure 23 durch basische Hydrolyse gefolgt von einer sauren Aufarbeitung umgewandelt werden. Die Säure 23 kann zum Aldehyd 47 reduziert werden. Verfahren zur Reduktion von Säuren zu Aldehyden sind dem Fachmann bekannt. Der Aldehyd 47 wird dann mit Malonsäure in Gegenwart einer Base unter Bildung der Acrylsäure 48 umgesetzt. Die Acrylsäure 48 wird in ein oder zwei Schritten zum Propanolderivat 49 umgewandelt. Das Propanolderivat 49 wird dann zum primären Amin oder dem substituierten Amin in Abhängigkeit davon umgewandelt, ob Ammoniak oder ein substituiertes Amin zur Reaktion mit dem Propylchloridderivat 50 verwendet wird, das aus einer Halogenierungsreaktion des Propanolderivats 49 gebildet wird. Die Halogenierung des Propanolderivats 49 wird mit Thionylchlorid oder einem anderen Chlorierungsmittels bewirkt. Das Chlorid 50 wird dann mit einer Aminquelle unter Bildung der gewünschten Aminkomponente 51 verdrängt. Die Methoxygruppe des Amins 51 kann zur Hydroxygruppe mittels Verfahren reduziert werden, die hierin unter Bildung der Phenoxyverbindung 52 beschrieben sind. Die Phenoxyverbindung 52 kann mit einer Quelle an Nicotinamid, Benzamid, einem Synthon hiervon oder einer anderen Quelle des C-Rings einer Verbindung der Formel I unter Bildung der Verbindung 53 gekuppelt werden, einer erfindungsgemäßen Verbindung.
  • Verfahren zur Verwendung der Erfindung
  • Wie oben erwähnt, ist die Verbindung der vorliegenden Erfindung zur Blockierung der Effekte von Agonisten an den Mu, Kappa und oder Delta Opoidrezeptoren brauchbar. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Blockierung eines Mu, Kappa und/oder Delta Rezeptors oder einer solchen Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon bei Säugern, das die Verabreichung einer Rezeptorblockierenden Dosis einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst, der die Blockierung von Mu, Kappa, Delta oder Kombinationen aus Mu, Kappa und/oder Delta Rezeptoren benötigt.
  • Der Ausdruck "Rezeptor blockierende Dosis", wie er hierin verwendet wird, meint eine Menge einer Verbindung der Formel I, die zur Blockierung eines Mu, Kappa oder Delta Rezeptors oder einer solchen Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon bei einer Verabreichung an einen Säuger erforderlich ist, der die Blockierung eines Mu, Kappa oder Delta Rezeptors oder einer Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon benötigt.
  • Die Verbindungen der Formel I oder Kombinationen hiervon sind über einen breiten Dosisbereich wirksam. Beispielsweise fallen Tagesdosierungen normalerweise in einen Bereich von etwa 0,05 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht. Bei der Behandlung von erwachsenen Menschen ist ein Bereich von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg in einer einzelnen oder in aufgeteilten Dosen bevorzugt. Es ist jedoch verständlich, dass die Menge an tatsächlich verabreichter Verbindung von einem Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung, dem Alter, Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten, der Schwere der Symptome des Patienten und des gewählten Verabreichungswegs und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl von Arten verabreicht werden, einschließlich dem oralen, transdermalen, subkutanen, intranasalen, intramuskulären und intravenösen Weg.
  • Es wurde von einer Vielzahl an physiologischen Funktionen gezeigt, dass sie vom Mu, Kappa oder Delta Rezeptor oder Kombinationen (Heterodimeren) hiervon im Gehirn beeinflusst werden. Daher dürften die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Fähigkeit zur Behandlung einer Vielzahl von Störungen in Säugern aufweisen, die mit diesen Rezeptoren oder Kombinationen hiervon assoziiert sind, wie Essstörungen, Opioidüberdosis, Depression, Rauchen, Alkoholismus, Sexualstörung, Schock, Schlaganfall, Wirbelsäulenschaden und Kopftrauma. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch Verfahren zur Behandlung der obigen Störungen durch die Blockierung des Effekts eines Agonisten an einem Mu, Kappa, Delta Rezeptor oder eine Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung zeigt eine ausgezeichnete Aktivität beim Opioidrezeptorbindungstest, der die Fähigkeit der Verbindungen misst, den Mu, Kappa oder Delta Rezeptor oder eine Rezeptorkombination (Heterodimer) hiervon zu blockieren.
  • GTPγS Bindungstest
  • Es wird ein Scintillationsproximitätstest (SPA) basierter GTPγS35 Testansatz auf der Grundlage von vorhergehenden Opioiden (Emmerson et al., J. Pharm. Exp. Ther. 278, 1121, 1996, Horng et al., Society for Neuroscience Abstracts, 434.6, 2000) und muskarinischen (DeLapp et al., JPET 289, 946, 1999) Testansätzen entwickelt. Die Membranen werden in 20 mM HEPES, 100 mM NaCl, 5 mM MgCl2, 1 mM DTT und 1 mM EDTA resuspendiert. Es werden 50 ml an GTPγ[35S], Verbindung, Membransuspension (20 μg/Vertiefung) und mit Weizenkeimagglutinin beschichteten SPA Kügelchen (1 mg/Vertiefung) zu Platten mit 96 Vertiefungen und durchsichtigen Böden gegeben. Es wird GDP (200 mM) zur Membranlösung vor der Zugabe zu den Testplatten gegeben. Die Platten werden verschlossen und für 4 Stunden bei Raumtemperatur inkubiert und dann über Nacht in einen Kühlschrank gestellt, dass sich die Kügelchen absetzen können. Die Signalstabilität wird bei 4°C mit > 60 Stunden bestimmt. Die Platten werden auf Raumtemperatur erwärmt und in einem Wallac Microbeta Scintillationszähler gezählt. Für Antagonisttests werden spezifische Agonisten in den folgenden Konzentrationen zugegeben: (MOR) DAMGO 1 μM, (DOR) DPDPE 30 nM, (KOR) U69593 300 nM. Die Kb Werte werden durch die Cheng-Prusoff Gleichung bestimmt (Cheng und Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22, 3099, 1973). Die für eine Probe der erfindungsgemäßen Verbindungen im GTP-γ-S Bindungstest erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    Verbindung von Beispiel IUPAC Name Mu kB (nM) Kappa kB (nM) Delta kB (nM)
    90 6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid 0,4 9,2 14,6
    195 6-{5-[(2-Cyclohexylethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid 0,5 76,0 7,9
    192 6-{5-[(3-Methylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid 1,1 11,8 9,4
    202 6-{5-[(3,3-Dimethylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid 0,65 5,79 4,09
    20 6-{1-[Methyl-(3-methylbutyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid 0,73 2,5 13,48
  • Formulierung
  • Während es möglich ist, eine erfindungsgemäße Verbindung direkt ohne Formulierung zu verwenden, werden die Verbindungen vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Formulierung verwendet, die einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff und eine erfindungsgemäße Verbindung enthält. Solche Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 Gewichtsprozent bis etwa 90,0 Gewichtsprozent einer vorliegenden Verbindung. Daher liefert die vorliegende Erfindung auch pharmazeutische Formulierungen, die eine erfindungsgemäße Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff hierfür enthalten.
  • Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem solchen Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher kann die Zusammensetzung in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Emulsionen, Lösun gen, Sirupen, Suspensionen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium) und Weich- und Hartgelatinekapseln vorliegen.
  • Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Tragacanth, Gelatine, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat, Wasser und Mineralöl. Die Formulierungen können auch Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsmittel, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch Verwendung von in der Technik bekannten Verfahren bereitstellen.
  • Zur oralen Verabreichung kann eine erfindungsgemäße Verbindung idealerweise mit Trägern und Verdünnungsmitteln gemischt und zu Tabletten geformt oder in Gelatinekapseln eingeschlossen werden.
  • Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosis etwa 0,1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Um die Ausführung der Erfindung breiter zu erläutern, werden die folgenden Formulierungsbeispiele bereitgestellt. Die Formulierungen können als Wirkstoffe jede der erfindungsgemäßen Verbindungen verwenden.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Bestandteile hergestellt:
    Verbindung Menge pro Kapsel (mg) Konzentration in Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 250 55
    Stärke getrocknet 200 43
    Magnesiumstearat 10 2
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Portionen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Kapseln, die jeweils 20 mg Arzneimittel enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Verbindung Menge pro Kapsel (mg) Konzentration in Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 20 10
    Stärke 89 44,5
    Mikrokristalline Cellulose 89 44,5
    Magnesiumstearat 2 1
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
  • Formulierung 3
  • Kapseln, die jeweils 100 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Verbindung Menge pro Kapsel (mg) Konzentration in Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 100 30
    Polyoxyethylensorbitanmonooleat 50 μg 0,02
    Stärkepulver 250 69,98
  • Die obigen Bestandteile werden sorgfältig gemischt und in eine leere Gelatinekapsel gegeben.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 10 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Verbindung Menge pro Kapsel (mg) Konzentration in Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 10 10
    Stärke 45 45
    Mikrokristalline Cellulose 35 35
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 4
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 4,5
    Magnesiumstearat 0,5 0,5
    Talkum 1 1
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U. S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt und dann durch ein Nr. 14 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C–60°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U. S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U. S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die 100 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Eine Tablettenformulierung kann mittels folgender Inhaltsstoffe hergestellt werden:
    Verbindung Menge pro Kapsel (mg) Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 250 38
    Mikrokristalline Cellulose 400 60
    Pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10 1,5
    Stearinsäure 5 0,5
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 6
  • Suspensionen, die jeweils 5 mg Arzneimittel pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Verbindung Menge pro 5 ml Suspension (ml)
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamid 5
    Natriumcarboxymethylcellulose 50
    Sirup 1,25
    Benzoesäurelösung 0,10
    Geschmacksstoff q. v.
    Farbstoff q. v.
    Wasser q. s. auf 5 ml
  • Das Arzneimittel wird durch ein Nr.45 Mesh U. S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit etwas Wasser verdünnt und unter Rühren zur Paste gegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 7
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Verbindung Konzentration in Gewichtsprozent
    Cyclohexyl-3-hydroxypropyl-3,4-dimethylpiperidin-4-ylbenzamidhydrochlorid 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,0
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit der restlichen Menge des Propellants weiter verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Experimentalteil
  • Zwischenprodukt 1
  • 5-(8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00320001
  • 7-Hydroxy-1-tetralon (J. Med. Chem. (1998), 41 (7), 1068–1083), (3,37 g, 20,7 mmol), 6-Chlornicotinamid (erhältlich von Aldrich Chemical Company, Milwaukee, USA) (2,95 g, 18,8 mmol), K2CO3 (3,91 g, 28,3 mmol), DMA (Dimethylacetamid) (45 ml) und Toluol (25 ml) werden in einem Rundbodenkolben vereinigt, der mit einer Dean-Stark Falle, einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist. Die Suspension wird für 2–3 Stunden vor dem Kühlen auf Raumtemperatur am Rückfluss erhitzt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt, die Feststoffe werden mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert/gewaschen. Das verbleibende Öl wird in EtOAc gelöst, mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der entstehende braune Feststoff wird mit siedendem EtOAc behandelt, abgekühlt und durch Filtration unter Bildung von 4,76 g der Titelverbindung als gelber Feststoff gewonnen. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,56 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,05 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 2
  • 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00320002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens das zum Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Hydroxy-1-tetralon (5,00 g, 30,8 mmol), 6-Chlornicotinamid (4,38 g, 28,0 mmol) und K2CO3 (5,81 g, 42,0 mmol) erhält man die Titelverbindung (5,7 g) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,63 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 2,92 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,03 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 3
  • 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00320003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 5-Hydroxy-1-tetralon (2,68 g, 16,5 mmol), 6-Chlornicotinamid (2,34 g, 15,0 mmol) und K2CO3 (3,11 g, 22,5 mmol) erhält man die Titelverbindung (2,34 g) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,66 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 1,96 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 4
  • 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00330001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 5-Hydroxy-1-indanon (2,44 g, 16,5 mmol), 6-Chlornicotinamid (2,34 g, 15,0 mmol) und K2CO3 (3,11 g, 22,5 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,90 g) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 269 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,63 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,07 (t, 2H), 2,64 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 5
  • 6-(1-Oxoindan-4-yloxy)nicotinamid,
    Figure 00330002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 4-Hydroxy-1-indanon (2,44 g, 16,5 mmol), 6-Chlornicotinamid (2,34 g, 15,0 mmol) und K2CO3 (3,11 g, 22,5 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,22 g) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 269 (M + 1),1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,55-7,46 (m, 4H), 7,19 (d, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 6
  • 6-(3-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid,
    Figure 00330003
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Hydroxy-1-indanon (J. Med. Chem. (1998), 41(7), 1068–1083) (2,07 g, 13,9 mmol), 6-Chlornicotinamid (2,08 g, 13,3 mmol) und K2CO3 (2,75 g, 19,9 mmol) erhält die Titelverbindung (1,36 g) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 269 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 3,10 (t, 2H), 2,68 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 7
  • 6-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00340001
  • 7-Methoxy-2-tetralon (5,00 g, 28,3 mmol), Thiophenol (3,39 g, 30,8 mmol), K2CO3 (213 mg, 1,54 mmol) und NMP (15 ml) werden in einem Rundbodenkolben vereinigt, der mit einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist. Man erhitzt auf 180°C für 6 Stunden und rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit wässriger 1N NaOH (20 ml) und Wasser (20 ml) behandelt, bevor es mit EtOAc extrahiert wird. Das alkalische Gemisch wird mit wässriger 1N HCl auf pH 4 eingestellt und mit Et2O (3x) extrahiert. Die Etherphase wird getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Feststoff konzentriert. Das Rohmaterial wird auf Silicagel gereinigt, wobei mit 5% EtOAc/DCM unter Bildung von 7-Hydroxy-2-tetralon (1,88 g) als hellroter Feststoff eluiert wird. 1H NMR (CDCl3): 7,09 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,99 (t, 2H), 2,54 (t, 2H).
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Beispiel A ähnlich ist und unter Verwendung von 7-Hydroxy-2-tetralon (1,88 g, 11,6 mmol), 6-Chlornicotinamid (1,81 g, 11,6 mmol) und K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmol) erhält man die Titelverbindung (742 mg) nach einer Reinigung auf Silicagel (30% THF/DCM) als bernsteinfarbenen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,57 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,45 (t, 2H),
  • Zwischenprodukt 8
  • 6-(6-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid,
    Figure 00340002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Hydroxy-2-tetralon (Journal of Organic Chemistry (1999), 64(26), 9719–9721) (1,55 g, 9,55 mmol), 6-Chlornicotinamid (1,49 g, 9,55 mmol) und K2CO3 (1,98 g, 14,3 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,32 g) nach einer Reinigung auf Silicagel (50% THF/DCM) als bernsteinfarbenen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,59 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,01 (t, 2H), 2,43 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 9
  • 6-(6-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00340003
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 5-Hydroxy-2-tetralon (J, Med, Chem, (1978), 21(9), 913–922) (1,98 g, 12,1 mmol), 6-Chlornicotinamid (1,90 g, 12,1 mmol) und K2CO3 (2,52 g, 18,2 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,80 g) nach einer Reinigung auf Silicagel (50% THF/DCM) als bernsteinfarbenen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,08 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,64 (s, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,34 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 10
  • 6-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00350001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 8-Hydroxy-2-tetralon (J. Med. Chem. (1978), 21 (9), 913–922) (1,55 g, 9,55 mmol), 6-Chlornicotinamid (1,49 g, 9,55 mmol) und K2CO3 (1,98 g, 14,3 mmol) erhält man die Titelverbindung (652 mg) nach einer Reinigung auf Silicagel (50% THF/DCM) als gelben Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,52 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,02 (m, 2H), 5,92 (breit, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,15 (t, 2H), 2,61 (t, 2H).
  • Zwischenprodukt 11
  • 6-(3,3-Dimethyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00350002
  • Es wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (8,14g, 32,5 mmol) gelöst in DCM (10 ml) zu einer Lösung aus 5-Methoxy-3,3-dimethyl-1-indanon ( US 6 313 107 A ) (2,47g, 13,0 mmol) gelöst in DCM (20 ml) gegeben und auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. Nach dem Rühren bei –78°C für 1 Stunde wird das Kältebad entfernt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird auf –78°C gekühlt und mit gesättigtem, wässrigen NaHCO3 gestoppt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer zu einem dunklen, bernsteinfarbenen Feststoff konzentriert. Der Feststoff wird mit siedendem Et2O behandelt, gekühlt und 5-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-indanon (1,54 g) wird als hellbrauner Feststoff gewonnen.
  • Es wird NaH (60%/Öl, 196 mg, 4,91 mmol) zu einem Gemisch aus 5-Hydroxy-3,3-dimethyl-1-indanon (787 mg, 4,46 mmol) und DMSO (10 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach 10 Minuten wird 6-Chlornicotinonitril (619 mg, 4,46 mmol) gelöst in DMSO (10 ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit gesättigtem, wässrigem NH4Cl gestoppt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer zu einem braunen, öli gen Feststoff konzentriert. Es wird auf Silicagel (10% EtOAc/DCM) unter Bildung von 877 mg 6-(3,3-Dimethyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinonitril als gelber Feststoff gereinigt.
  • Es wird wässriges 30% H2O2 (3,15 ml) zu einer Suspension aus 6-(3,3-Dimethyl-1-oxoindan-5-yloxy)-nicotinonitril (877 mg, 3,15 mmol), K2CO3 (218 mg, 1,57 mmol) und DMSO (10 ml) gegeben, die unter Stickstoff bei Raumtemperatur rührt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 876 mg der Titelverbindung als nicht ganz weißer Feststoff konzentriert. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 297 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,91 (breit, 2H), 2,63 (s, 2H), 1,43 (s, 6H).
  • Zwischenprodukt 12
  • 6-(4-Methyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00360001
  • Es wird tropfenweise eine Lösung aus BBr3 (14,8 g, 59,1 mmol) gelöst in DCM (50 ml) zu einer Lösung aus 5-Methoxy-4-methyl-1-indanon (Tetrahedron (1970), 26(11), 2599–2608) (4,17 g, 23,6 mmol) gelöst in DCM (50 ml) gegeben und auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. Nach dem Rühren bei –78°C für 1 Stunde wird das Kältebad entfernt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktiongemisch wird auf –78°C gekühlt und mit gesättigtem, wässrigem NaHCO3 gestoppt. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 5-Hydroxy-4-methyl-1-indanon (2,60 g) als bernsteinfarbener Feststoff konzentriert.
  • Es wird K2CO3 (1,24 g, 9,00 mmol) zu einem Gemisch aus 5-Hydroxy-4-methyl-1-indanon (973 mg, 6,00 mmol), 6-Chlornicotinonitril (831 mg, 6,00 mmol) und DMSO (15 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird für 3 Tage auf 55°C erhitzt. Die Reaction wird mit gesättigtem, wässrigem NH4Cl gestoppt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung extrahiert, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverampfer zu einem braunen Schaum konzentriert. Es wird auf Silicagel (10% EtOAc/DCM) unter Bildung von 1,22 g an 6-(4-Methyl-1-oxoindan-5-yloxy)-nicotinonitril als gelber Feststoff gereinigt.
  • Es wird wässriges 30% H2O2 (3,6 ml) zu einer Suspension aus 6-(4-Methyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinonitril (1,22 mg, 4,61 mmol), K2CO3 (319 mg, 2,31 mmol) und DMSO (20 ml) gegeben und unter Stickstoff bei Umgenungstemperatur gerührt. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 1,07 g der Titelverbindung als gelber Feststoff konzentriert. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 283 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,55 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 3,03 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,07 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 13
  • 6-(5-Chlor-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00370001
  • Man gibt NaBH4 (79,4 mg, 2,10 mmol) zu einer Suspension aus 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 2, 395 mg, 1,40 mmol) in MeOH (10 ml), die bei Umgebungstemperatur rührt. Nach 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch konzentriert und in EtOAc rückgelöst. Es wird mit wässrigem 5% KOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor getrocknet (MgSO4) und zu einem Feststoff konzentriert wird. Das Material wird auf Silicagel (50% THF/DCM) unter Bildung von 6-(5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (288 mg) als weißer Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 285 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 5,95 (breit, 2H), 4,80 (t, 1H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,03-1,77 (m, 4H), 1,68 (s, 1H).
  • Ein Kolben wird mit 6-(5-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (288 mg, 1,01 mmol) und SOCl2 (5 ml) befüllt und bei 50°C unter Stickstoffatmosphäre mit Rühren erhitzt. Nach 3,5 Stunden wird auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung der Titelverbindung als gelbes Öl konzentriert. Aufgrund einer Instabilität wird das Material ohne Reinigung verwendet.
  • Zwischenprodukt 14
  • 6-(1-Chlorindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00370002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 13 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 500 mg, 1,86 mmol) und NaBH4 (105 mg, 2,79 mmol) erhält man 6-(1-Hydroxyindan-5-yloxy)nicotinamid (346 mg) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 271 (M + 1), 1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,03 (t, 1H), 2,93-2,86 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 1H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,33 (s, 1H). 6-(1-Hydroxy-indan-5-yloxy)nicotinamid wird in die Titelverbindung mittels eines Verfahrens umgewandelt, das zu Zwischenprodukt 13 ähnlich ist. Aufgrund der Instabilität wird das Material ohne Reinigung verwendet.
  • Zwischenprodukt 15
  • 6-(2-Aminoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00370003
  • Ein Gemisch aus 5-Methoxy-2-aminoindan, das gemäß Philip J. Hajduk et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 3852–3859 hergestellt wird, (2,76 g, 16,9 mmol) und wässrigem 48% HBr wird für 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, bevor es abgekühlt und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert wird. Das rohe 5-Hydroxy-2-aminoindan wird mit THF (50 ml), wässrigem 1M K2CO3 (42 ml) und Boc2O (4,05 g, 18,6 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wird in gesättigtes, wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert. Es wird auf Silicagel (10% EtOAc/DCM) unter Bildung von N-Boc-5-hydroxy-2-aminoindan (2,50 g) als hellbrauner Feststoff gereinigt.
  • Es wird N-Boc-5-hydroxy-2-aminoindan (2,50 g, 10,0 mmol), 6-Chlornicotinamid (1,49 g, 9,55 mmol), K2CO3 (1,90 g, 14,3 mmol), DMA (25 ml) und Toluol (20 ml) in einem Rundbodenkolben vereinigt, der mit einer Dean-Stark Falle, einem Kühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist. Die Suspension wird für 2 Stunden am Rückfluss erhitzt, bevor sie auf Umgebungstemperatur abgekühlt wird. Die Feststoffe werden über Filtration entfernt, mit EtOAc gewaschen und das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und gewaschen. Das verbleibende Öl wird in EtOAc gelöst, mit Wasser (2x) und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Material wird auf Silicagel (20% THF/DCM) unter Bildung von [5-(5-Carbamoyl-pyridin-2-yloxy)indan-2-yl]carbamidsäure-tert-butylester (870 mg) als hellgelber Feststoff gereinigt.
  • Man gibt TFA (5,37 g, 47,1 mmol) zu einer Suspension aus [5-(5-Carbamoyl-pyridin-2-yloxy)indan-2-yl]carbaminsäure-tert-butylester (870 mg, 2,35 mmol) in DCM (30 ml) und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und auf einer Kationenaustauschsäule (5 g, Varian) unter Bildung der Titelverbindung (479 mg) als weißer Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 270 (M + 1). 1H NMR (MeOH-d4): 8,61 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,72 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 16
  • 6-(2-Aminoindan-4-yloxy)nicotinamid
    Figure 00380001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 15 ähnlich ist und unter Verwendung von 4-Methoxy-2-aminoindan (J. Med. Chem. (1985), 28 (4), 515–518 (6,64 g, 40,6 mmol) erhält man die Titelverbindung (2,26 g) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 270 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,54 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,19 (br s, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,44 (dd, 1H).
  • Zwischenprodukt 17
  • 6-(1-Aminomethylindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00390001
  • Natriummetall (1,51 g, 66,0 mmol) wird in abs. EtOH (50 ml) und DME (100 ml) gelöst und die entstehende Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 5-Methoxy-1-indanon (3,57 g, 22,0 mmol), Tosylmethylisocyanid (6,45 g, 33,0 mmol) und DME (150 ml) gegeben, das unter Stickstoff auf –5°C gekühlt ist. Nachdem die Zugabe vollständig ist (etwa 1 Stunde), kann sich das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird vorsichtig mit Wasser gestoppt und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung auf Silicagel (Toluol) unter Bildung von 5-Methoxyindan-1-carbonitril (2,55 g) als gelbes Öl. 1H NMR (CDCl3): 7,31 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,05 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,39 (m, 1H).
  • Ein Gemisch aus 5-Methoxyindan-1-carbonitril (1,49 g, 8,60 mmol), Raney Nickel (500 mg), wasserfreiem Ammoniak (10 ml), und abs. EtOH (50 ml) wird 900 Ibs Wasserstoffgas unterzogen und für 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen und dem Spülen mit Stickstoff wird der Katalysator durch Filtration entfernt und das Filtrat wird am Rotationsverdampfer konzentriert. Das Material wird in DCM (30 ml) suspendiert und auf –78°C abgekühlt, bevor eine Lösung aus BBr3/DCM (8 ml) tropfenweise zugegeben wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, kann sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 2,5 Stunden gerührt. Es wird erneut auf –78°C abgekühlt und vorsichtig mit MeOH gestoppt, bevor konzentriert wird. Dieses Material wird mit THF (35 ml), wässrigem 1M K2CO3 (21,5 ml) und Boc2O (2,25 g, 10,3 mmol) behandelt und es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur stark gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigtes, wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem gelben Schaum konzentriert. Es wird auf Silicagel (10% EtOAc/DCM) unter Bildung von N-Boc-1-aminomethylindan-5-ol (945 mg) als gelber Schaum gereinigt. 1H NMR (CDCl3): 6,98 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,69 (br s, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,88-2,72 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
  • Es wird ein Gemisch aus N-Boc-1-aminomethylindan-5-ol (1,13 g, 4,29 mmol), 6-Chlornicotinamid (671 mg, 4,29 mmol), K2CO3 (889 mg, 6,43 mmol) und DMSO (10 ml) bei 100°C für 19 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in gesättigtes, wässriges NH4Cl gegossenund mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert. Es erfolgt eine Reinigung auf Silicagel (30% EtOAc/DCM) unter Bildung von [5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-indan-1-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester (847 mg) als hellgelber Feststoff. 1H NMR (CDCl3): 8,61 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 6,03 (br s, 2H), 4,65 (br s, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,31 (m, 2H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).
  • Es wird TFA (6,54 g, 57,4 mmol) zu einer Suspension aus [5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)indan-1-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester (1,05 g, 2,87 mmol) in DCM (20 ml) gegeben und bei Raumtemperatur für 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und auf einer Kationenaustauschersäule (10 g, Varian) unter Bildung der Titelverbindung (519 mg) als weißer Feststoff behandelt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 284 (M + 1). 1H NMR (DMSO-d6): 8,58 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,00 (br s, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,71 (br s, 2H).
  • Zwischenprodukt 18
  • 6-(3-Aminomethylindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00400001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 17 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Methoxy-1-indanon erhält man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 284 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 6,12 (br s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,99-2,84 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (br s, 2H).
  • Zwischenprodukt 19
  • 6-(8-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00400002
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 17 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Methoxy-1-tetralon erhält man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 298 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,01 (br s, 2H), 2,93 (d, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,91-1,70 (m, 8H).
  • Zwischenprodukt 20
  • 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00400003
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 17 ähnlich ist und unter Verwendung von 5-Methoxy-1-tetralon erhält man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 298 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 5,83 (br s, 2H), 3,03-2,82 (m, 3H), 2,62-2,47 (m, 2H), 1,88-1,66 (m, 4H), 1,34 (br s, 2H).
  • Zwischenprodukt 21
  • 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid,
    Figure 00410001
  • Mittels eines Verfahrens, das zu Zwischenprodukt 17 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-Methoxy-1-tetralon erhält man die Titelverbindung als weißen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 298 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H), 1,89-1,69 (m, 4H), 1,34 (br s, 2H).
  • Zwischenprodukt 22
  • [5-(5-Cyano-pyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00410002
  • N-Boc-1-aminomethylindan-5-ol (beschrieben in der Präparation für das Zwischenprodukt 17) (5,80 g, 20,9 mmol), 6-Chlornicotinonitril (2,89 g, 20,9 mmol), K2CO3 (4,33 g, 31,3 mmol) und DMA (50 ml) werden vereinigt und bei 100°C für 4,5 Stunden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in gesättigtes, wässriges NH4Cl gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zu einem braunen Schaum konzentriert. Dieser wird auf Silicagel (30% EtOAc/Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (7,88 g) als hellgelber Schaum gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 380 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,45 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,51-3,25 (m, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,62-2,39 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
  • Zwischenprodukt 23
  • 4-(1-Oxoindan-5-yloxy)-benzonitril
    Figure 00410003
  • 5-Hydroxyindanon (2,0 g, 13,50 mmol), 4-Fluorbenzonitril (1,55 g, 12,80 mmol), K2CO3 (2,65 g, 19,20 mmol) und Toluol/DMA (20 ml/40 ml) werden vereinigt und am Rückfluss unter Stickstoff mittels einer Dean-Stark Falle erhitzt. Nach 4,0 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und Ethylacetat wird zugegeben. Es wird mehrmals mit 10% LiCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann wird die organische Phase über Na2SO4 getrocknet, wonach eine Konzentration erfolgt. Eine Blitzchromatographie mittels 4/1 dann 1/1 Hexan/Ethylacetat als Eluent ergibt 1,64 g, (6,57 mmol, 49% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,7-2,8 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), MS m/z 250 (M + 1).
  • Zwischenprodukt 24
  • 4-(1-Oxoindan-5-yloxy)-benzamid
    Figure 00420001
  • 4-(1-Oxoindan-5-yloxy)-benzonitril (1,64 g, 6,58 mmol), tert-Butylalkohol (50 ml), und gemahlenes KOH (1,85 g, 32,89 mmol) werden bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre vereinigt. Die Reaktion wird für 24 Stunden gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Es wird Ethylacetat zum Reaktionsgemisch gegeben und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Ein gelb-oranger Feststoff fällt aus der Lösung unter Bildung von 101,0 mg, (0,38 mmol, 5,7% Ausbeute) der Titelverbindung aus: Keine Charakterisierung – charakterisiert durch anschließende Reaktion.
  • Zwischenprodukt 25
  • 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-benzonitril
    Figure 00420002
  • 6-Hydroxytetralon (4,42 g, 27,24 mmol), 4-Fluorbenzonitril (3,0 g, 24,76 mmol), K2CO3 (5,1 g, 37,14 mmol) und Toluol/DMA (30 ml/90 ml) werden vereinigt und dann am Rückfluss unter Stickstoff unter Verwendung einer Dean Stark Falle erhitzt. Nach 4 Stunden wird die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einem Trenntrichter gegeben. Es wird Ethylacetat zugegeben und die organische Phase wird mehrmals mit Wasser und dann mit einer Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Na2SO4 getraocknet. Eine Blitzchromatographie mittels 4/1 Hexan/Ethylacetat als Eluent ergibt 5,34 g (20,3 mmol, 82% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,1-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 6,85 (1H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,6-7,7 (2H, m), 8,05-8,10 (1H, m), MS m/z 264 (M + 1).
  • Zwischenprodukt 26
  • 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzamid
    Figure 00420003
  • 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzonitril (5,34 g, 20,3 mmol), t-Butylalkohol (100 ml) und KOH (5,7 g, 101,5 mmol) werden vereinigt. Nachdem die Reaktion für 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt hat, wird sie unter verringertem Druck konzentriert und dann wird Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser und einer Kochsalzlösung gewaschen und dann wird die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Eine Blitzchromatographie wird unter Verwendung von 2/1 CH2Cl2/ Ethylacetat als Eluent unter Bildung von 5,20 g (18,5 mmol, 91% Ausbeute) der Titelverbindung ausgeführt: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,1-2,2 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,9-3,0 (2H, m), 5,6-6,2 (2H, br m), 6,85 (1H, s), 6,9-7,0 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,8-7,9 (2H, m), 8,05-8,10 (1H, m), MS m/z 284 (M+3).
  • Zwischenprodukt 27
  • 6-Methoxy-1-oxoindan-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00430001
  • NaH (5,4 g, 122,1 mmol), wasserfreies THF (150 ml) und Dimethylcarbonat (6,6 ml, 81,3 mmol) werden vereinigt. Während die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre am Rückffluss erhitzt wird, wird tropfenweise 5-Methoxyindanon (3,46 g, 21,33 mmol) über 1 Stunde zugegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch für 12 Stunden am Rückfluss erhitzt wird, wird es unter Verwendung von Essigsäure gestoppt und dann wird Ethylacetat zum Reaktionsgemisch in einem Trenntrichter gegeben. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, wonach eine Konzentration unter verringertem Druck erfolgt. Eine Blitzchromatographie unter Verwendung von 1:1 Hexan:Ethylacetat ergibt 3,14 g (14,3 mmol, 67% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 3,3-3,4 (1H, dd), 3,5-3,6 (1H, dd), 3,7-3,8 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,9 (3H, s), 6,8-7,0 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m), TLC 2:1 Hexan:Ethylacetat Rf = 0,4.
  • Zwischenprodukt 28
  • 5-Methoxyindan-2-carbonsäuremethylester
    Figure 00430002
  • In einem Parr Schüttler werden 6-Methoxy-1-oxoindan-2-carbonsäuremethylester (3,14 g, 14,25 mmol), zugegebene Essigsäure (150 ml), Perchlorsäure (0,8 ml) und 5% Pd-C (0,14 mmol) vereinigt. Nachdem die Reaktion auf dem Parr Schüttler unter 40 atm an H2 Druck für 12 Stunden bei Raumtemperatur war, wird das Reaktionsgemisch durch ein Kissen aus Celite mittels Ethylacetat als Eluent filtriert. Dann wird das Filtrat in einen Trenntrichter gegeben und mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet. Nach der Konzentration unter verringertem Druck wird eine Blitzchromatohgraphie mittels 8:1 Hexan: Ethylacetat unter Bildung von 1,9 g (9,21 mmol, 65% Ausbeute) der Titelverbindung als klares Öl ausgeführt: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 3,2-3,4 (5H, m), 3,7 (3H, s), 3,8 (3H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m), TLC 1:1 Hexan:Ethylacetat Rf = 0,6.
  • Zwischenprodukt 29
  • (5-Methoxy-indan-2-yl)methanol
    Figure 00440001
  • 5-Methoxyindan-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 28, 1,90 g, 9,21 mmol), LiAlH4 (0,70 g, 18,43 mmol) und wasserfreies THF (60 ml) werden vereinigt. Nachdem die Reaktion unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt hat, wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml entionisiertem Wasser gestoppt. Das Gemisch wird durch ein Kissen aus Celite mit EtOAc als Eluent filtriert und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Konzentration unter verringertem Druck wird das Gemisch einer Blitzchromatographie unter Bildung von 1,43 g (8,0 mmol, 87% Ausbeute) der Titelverbindung als klares Öl unterzogen: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 1,4-1,6 (1H, br s), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 3,8 (3H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 7,1-7,2 (1H, m), TLC 1:1 Hexan:Ethylacetat Rf = 0,4.
  • Zwischenprodukt 30
  • 2-Hydroxymethylindan-5-ol
    Figure 00440002
  • (5-Methoxyindan-2-yl)methanol (117,0 mg, 0,65 mmol) und 48% HBr (wässrig) werden vereinigt. Nachdem die Reaktion für 30 Minuten am Rückflusss erhitzt wurde wird sie auf Raumtemperatur abgekühlt und das Produkt wird mit Ethylacetat extrahiert. Es wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Konzentration der organischen Phase unter verringertem Druck ergibt eine Blitzchromatographie mittels 2/1 Hexan/Ethylacetat als Eluent 67,3 mg (0,41 mmol, 63% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,6-2,8 (3H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 6,6-6,8 (2H, m), 7,0-7,1 (1H, m), TLC 1:1 Hexan:Ethylacetat Rf = 0,3.
  • Zwischenprodukt 31
  • 6-(2-Hydroxymethylindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00440003
  • In einem Rundbodenkolben, der mit einem Rührer, einer mit Toluol gefüllten Dean-Stark Falle und einem Rückflusskühler ausgestattet ist wird 2-Hydroxymethyl-indan-5-ol (630,2 mg, 3,84 mmol), K2CO3 (690,0 mg, 5,0 mmol), 6-Chlornicotinamid (600,0 mg, 3,84 mmol) und eine Lösung aus DMA:Toluol (15:5 ml) gegeben. Nachdem die Reaktion unter Stickstoffatmosphäre for 5 Stunden erhitzt wurde wird sie unter verringertem Druck konzentriert und dann wird Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser und dann Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach der Konzentrierung wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert und unter Verwendung von 20% THF, 7% 1N NH3-MeOH, 73% DCM als Eluent einer Blitzchromatographie unterzogen, um 481,1 mg (1,69 mmol, 44% Ausbeute) der Titelverbindung zu erhalten: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 1,8-2,2 (4H, m), 2,6-2,8 (3H, m), 3,6-3,8 (2H, br d), 3,9-4,0 (1H, m), 6,1-6,6 (2H, br d), 6,8-7,0 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m), 8,6 (1H, s), MS m/z 285 (M + 1).
  • Zwischenprodukt 32
  • 6-(2-Formylindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00450001
  • DCM (3 ml) und Oxalylchlorid (41 μl) werden unter Stickstoffatmosphäre at –78°C vereinigt und dann wird DMSO (49 μl) in DCM (2 ml) zugegeben. Nachdem die Lösung für 15 Minuten gerührt hat wird 6-(2-Hydroxymethylindan-5-yloxy)nicotinamid (33,1 mg, 0,116 mmol) in DCM (2 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wird Et3N (97 μl, 0,70 mmol) zugegeben. Nachdem sich die Reaktion stufenweise über die nächsten 5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt hat, wird sie mit Wasser gestoppt. Das Gemisch wird in einen Trenntrichter gegeben und das Produkt mit DCM extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrrocknet. Nach der Konzentration unter verringertem Druck ergibt eine Blitzchromatograpie unter Verwendung von 10% THF/CH2Cl2 als Eluent 27,4 mg (0,10 mmol, 84% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 3,1-3,2 (2H, m), 3,2-3,4 (3H, m), 6,8-7,0 (4H, m), 7,1-7,3 (1H, m), 8,8-8,9 (1H, m), 8,4 (1H, s), 9,7 (1H, s), TLC 1:6 THF:CH2Cl2, Rf = 0,7.
  • Zwischenprodukt 33
  • 2-tert-Butyldimethylsilylphenethylamin
    Figure 00450002
  • Zu einer Lösung aus TBDMSCI (2,1 Äqu.) und DBU (2,1 Äqu.) in CH2Cl2 (0,5 M), wird der Alkohol (1 Äqu.) gegeben. Das entstehende Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, 0,5% HCl und gesättigter, wässriger Lösung aus NaH-CO3 gewaschen, die organische Phase wird abgetrennt und über wasserfreiem NaSO4 getrocknet. Eine Verdampfung des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der durch Blitzchromatographie unter Verwendung von EtOAc/CH2Cl2/2M NH3 in Methanol, (0,6/0,35/0,05) unter Bildung der Titelverbindung gereinigt wird, 92% Ausbeute. 1H NMR (CHCl3-d3): δ 7,29 (s, 5H), 4,65 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 2,83 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 1,40 (bs, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), –0,10 (s, 3H),
  • Zwischenprodukt 34
  • 6-{5-[2-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)-2-phenyl-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid
    Figure 00460001
  • Die Verbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren IV hergestellt und ohne weitere Reinigung in der Synthese von Beispiel 219 verwendet.
  • Zwischenprodukt 35
  • Benzyl-(2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)-amin
    Figure 00460002
  • 2-Methoxy-5,7,8,9-tetrahydrobenzocyclohepten-6-on (hergestellt gemäß JCS Perkin Trans. 1, 1992, 1475–1481, 83 mg, 0,44 mmol) wird mit 1 ml an 19:1 Methanol/Essigsäure als Lösemittel vereinigt und die Lösung wird mit Benzylamin (60 μl, 65 mg, 0,60 mmol) und NaCNBH3 (80 mg, 1,27 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, dann mit 25 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit 25 ml einer 10% wässrigen Kaliumcarbonatlösung und dann 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 103 mg an Produkt eingedampft, wobei dies in der nachfolgenden Chemie ohne weitere Reinigung verwendet wird, 80% Rohausbeute. 1H NMR (CDCl3): δ 7,2-7,4 (m, 5H), 7,15 (m, 1H), 6,6-6,7 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,65-2,8 (m, 3H), 1,5-2,05 (m, 5H).
  • Zwischenprodukt 36
  • (2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)phenethylamin
    Figure 00460003
  • Die Verbindung wird analog zu Zwischenprodukt 35 mittels Phenethylamin hergestellt und wird in der nachfolgenden Chemie ohne weitere Reinigung verwendet, 76% Rohausbeute, 1H NMR (CDCl3): 7,15-7,35 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 6,03 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,6-3,0 (m, 8H), 1,4-2,0 (m, 5H).
  • Zwischenprodukt 37
  • Benzyl-(2-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)carbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00470001
  • Das Zwischenprodukt 35 (100 mg, 0,35 mmol) wird in 10 ml an wässriger 48% HBr gelöst und unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Reaktion wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt und dann wird das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 4 ml Dioxan/1 ml an wässriger 1N NaOH gelöst und BOC Anhydrid (100 mg, 0,46 mmol) wird zugegeben und das biphasische Reaktionsgemisch wird für 9 Tage bei Raumtemperatur gerührt und es wird eine zusätzliche Portion an BOC Anhydrid (100 mg, 0,46 mmol) zugegeben und die Reaktion wird für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird dann in 25 ml gesättigtes, wässriges NH4Cl gegossen und die wässrige Phase wird mit 25 ml CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 30 mg des gewünschten Materials gereinigt, 23% Ausbeute von Zwischenprodukt 35.
  • Zwischenprodukt 38
  • (2-Hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-6-yl)phenethylcarbamidsäure-tert-butylester
    Figure 00470002
  • Die Verbindung wird analog zu Zwischenprodukt 37 ausgehend von Zwischenprodukt 36 mit 23% Ausbeute von Zwischenprodukt 36 hergestellt.
  • Allgemeines Verfahren I
  • Figure 00470003
  • Ein 4 ml Schraubdeckelröhrchen, das mit Molekularsieben (etwa 200 mg), einer Lösung des Amins (0,10 M/MeOH, 100 μmol, 1000 μl) und eine Lösung des Aldehyds (1,0 M/MeOH, 200 μmol, 200 μl) gefüllt ist, wird bei Umgebungstemperatur über Nacht geschüttelt (Rundschüttler). Das Gemisch wird mit einer Lösung aus NaBH3CN (0,50 M/MeOH, 250 μmol, 500 μl) behandelt und weitere 3 Stunden geschüttelt. Die Molekularsiebe werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Das Filtrat wird in 5% AcOH/MeOH rückgelöst und auf einem Kationenaustau scherharz gereinigt (500 mg, Varian). Ferner werden die Produkte auf Umkehrphasen HPLC (C18 Säule, 10% ACN/Wasser (0,01% TFA Puffer) bis 95% ACN/Wasser über 15 Minuten) und und die freie Base auf einem Kationenaustauscher gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren II
  • Figure 00480001
  • Ein 4 ml Schraubdeckelröhrchen, das mit einem Amin (120 μmol), einer Lösung oder Suspension an Keton (0,10 M/THF, 100 μmol, 1000 μl) und einer Lösung aus Ti(i-PrO)4 (0,40 M/THF, 200 μmol, 500 μl) befüllt ist, wird bei Umgebungstemperatur über Nacht geschüttelt (Rundschüttler). Die Reaktion wird mit einer 1,0 M TiCl4/DCM Lösung (200 μmol, 200 μl) behandelt und für weitere 8 Stunden geschüttelt, bevor NaBH3CN (0,50 M/MeOH, 200 μmol, 400 μl) zugegeben wird und über Nacht geschüttelt wird. Die Reaktion wird mit wässigem 2N NaOH (1 ml) gestoppt, für 1 Stunde geschüttelt und auf einer Zentrifuge herunterzentrifugiert. Der Überstand wird dekantiert und der Überstand wird in einem Stickstoffstrom konzentriert. Das Filtrat wird in 5% AcOH/MeOH rückgelöst und auf einem Kationenaustauscherharz gereinigt (500 mg, Varian). Die Produkte werden weiter auf Umkehrphasen HPLC (C18 Säule, 10% ACN/Wasser (0,01% TFA Puffer) bis 95% ACN/Wasser über 15 Minuten) und die freie Base auf Kationenaustauscher gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren III
  • Figure 00480002
  • Ein 4 ml Schraubdeckelröhrchen wird mit Amin (120 μmol), K2CO3 (34 mg, 250 μmol), Nal (3 mg, 20 μmol) und einer Suspension aus rohem Alkylchlorid (0,05 M/CAN, 100 μmol, 2000 μl) befüllt und bei Umgebungstemperatur über Nacht geschüttelt (Rundschüttler). Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Das Filtrat wird in 5% AcOH/Me-OH rückgelöst und auf einem Kationanaustauscherharz (500 mg, Varian) gereinigt. Die Produkte werden weiter auf Umkehrphasen HPLC (C18 Säule, 10% ACN/Wasser (0,01% TFA Puffer) bis 95% ACN/ Wasser über 15 Minuten) und die freie Base auf einem Kationenaustauscher gereinigt.
  • Allgemeines Verfahren IV
  • Figure 00480003
  • Ti(O-i-Pr)4 (2 Äqu.) wird zu einem Gemisch aus Amin (1,5 Äqu.) gegeben. Keton (1 Äqu.) in THF (0,04 M) wird bei 0°C zugegeben und das entstehende Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Am folgenden Tag wird eine 1,0 M Lösung an TiCl4 in CH2Cl2 (2 Äqu.) zugegeben und nach 2,5 Stunden wird NaCNBH4 (2 Äqu.) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden gerührt und dann mit gesättigter, wässriger Lösung aus NaHCO3 gestoppt und mit Ethylacetat verdünnt. Der Feststoff wird abfiltriert und die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird zu einem Rückstand verdampft, der durch Blitzchromatographie mittels EtOAc/CH2Cl2/2M NH3 in Methanol, 0,6/0,35/0,05) unter Bildung der Titelverbindung als weißer Feststoff gereinigt wird.
  • Beispiel 1
  • 6-[1-(3-Methylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00490001
  • Es wird Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol) zu einer Suspension aus 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), Isoamylamin (314 mg, 3,60 mmol) und THF (10 ml) gegeben und über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung aus TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) behandelt und bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt, bevor NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) gelöst in MeOH (5 ml) zugegeben wird. Nach weiteren 3 Stunden wird die Reaktion mit wässrigem 2N NaOH gestoppt, was die Suspension basisch macht. Die Suspension wird für 1 Stunde gerührt und durch eine Filterhilfe filtriert, um die Feststoffe zu entfernen und sie mit EtOAc zu waschen. Die Phasen werden im Filtrat/den Waschlösungen getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Reinigung auf Silicagel (5% (1N NH3/MeOH)/45% EtO-Ac/DCM) wird unter Bildung von 491 mg der Titelverbindung als hellgelber Feststoff ausgeführt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 340 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 5,87 (br s, 2H), 4,25 (t, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 0,92 (d, 6H).
  • Beispiel 2
  • 6-[1-(2-Thiophen-2-yl-ethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00490002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 268 mg, 1,00 mmol), 2-Thiophenethylamin (152 mg, 1,20 mmol), Ti(i-PrO)4 (568 mg, 2,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 2,00 ml, 2,00 mmol) und NaBH3CN (125 mg, 2,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (196 mg) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 380 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,86 (d, 1H), 5,81 (br s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,11-2,96 (m, 5H), 2,83 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,87 (m, 1H).
  • Beispiel 3
  • 6-{1-[2-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)ethylamino]indan-5-yloxy}-nicotinamid
    Figure 00500001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und mittels 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 97 mg, 0,362 mmol), 2-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)ethylamin HCl Salz (J. Heterocycl. Chem. (1973), 10(3), 297–305, 93 mg, 0,435 mmol), Et3N (44 mg, 0,435 mmol), Ti(i-PrO)4 (206 mg, 0,725 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 0,725 ml, 0,725 mmol) und NaBH3CN (45 mg, 0,725 mmol) erhält man die Titelverbindung (83 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 460 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 5,82 (br s, 2H), 4,30 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (t, 2H), 3,09 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,90 (m, 1H).
  • Beispiel 4
  • 6-[5-(2-Thiophen-2-yl-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid
    Figure 00500002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 2, 546 mg, 2,00 mmol), 2-Thiophenethylamin (305 mg, 2,40 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol) und NaBH3CN (251 mg, 4,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (491 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 394 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,95-6,89 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 5,87 (br s, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,12-3,02 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,83-2,68 (m, 2H), 1,98-1,82 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
  • Beispiel 5
  • 6-{1-[2-(3-Chlorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid
    Figure 00500003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), 2-(3-Chlorphenyl)ethylamin (560 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (738 mg) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 408 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,25-7,18 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 5,89 (br s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,03-2,96 (m, 3H), 2,87-2,78 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
  • Beispiel 6
  • 6-{5-[2-(3-Chlorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid
    Figure 00510001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 2, 846 mg, 3,00 mmol), 2-(3-Chlorphenyl)ethylamin (560 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,16 g) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 422 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,11 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,87 (br s, 2H), 3,79 (t, 1 H), 3,06-2,91 (m, 2H), 2,83-2,67 (m, 4H), 1,97-1,79 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
  • Beispiel 7
  • 6-{1-[2-(2-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid
    Figure 00510002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), 2-(2-Fluorphenyl)ethylamin (501 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (398 mg) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 392 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 5,93 (br s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,04-2,95 (m, 3H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
  • Beispiel 8
  • 6-{5-[2-(2-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid
    Figure 00520001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 2, 846 mg, 3,00 mmol), 2-(2-Fluorphenyl)ethylamin (501 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (1,01 g) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 406 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), 7,09-6,99 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,89 (br s, 2H), 3,81 (t, 1H), 3,07-2,85 (m, 4H), 2,83-2,67 (m, 2H), 1,98-1,80 (m, 3H), 1,73 (m, 1H).
  • Beispiel 9 6-[1-(2,2-Diphenylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00520002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 536 mg, 2,00 mmol), 2,2-Diphenylethylamin (473 mg, 2,40 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol) und NaBH3CN (251 mg, 4,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (608 mg) als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 450 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,33-7,18 (m, 11H), 6,98-6,90 (m, 3H), 5,85 (br s, 2H), 4,33-4,23 (m, 2H), 3,41-3,31 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 1,85 (m, 1H).
  • Beispiel 10
  • 6-[5-(3-Phenyl-propylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid
    Figure 00520003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 2, 564 mg, 2,00 mmol), 3-Phenylpropylamin (324 mg, 2,40 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol) und NaBH3CN (251 mg, 4,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (558 mg) als hellgelben Fest stoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 402 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 3H), 6,93 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,99 (br s, 2H), 3,74 (t, 1H), 2,84-2,64 (m, 6H), 2,00-1,79 (m, 5H), 1,72 (m, 1H).
  • Beispiel 11
  • 6-[1-(3-Phenylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00530001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), 3-Phenylpropylamin (486 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (681 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 388 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,22-7,16 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,85 (br s, 2H), 4,23 (t, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 1,87 (m, 3H).
  • Beispiel 12
  • 6-(1-Hexylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00530002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 1 ähnlich ist, und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 1,11 g, 4,14 mmol), n-Hexylamin (502 mg, 4,96 mmol), Ti(i-PrO)4 (2,35 g, 8,27 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 8,27 ml, 8,27 mmol) und NaBH3CN (520 mg, 8,27 mmol) erhält man die Titelverbindung (495 mg) als hellbraunen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 354 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,92 (br s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,53 (m, 3H), 1,32 (m, 5H), 0,89 (t, 3H),
  • Beispiel 13
  • 6-{1-[(2,2-Diphenylethyl)methylamino]indan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00530003
  • Man gibt Paraformaldehyd (57 mg) und NaBH3CN (46 mg, 0,734 mmol) zu einer Lösung aus 6-[1-(2,2-Diphenylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid (Beispiel 9, 110 mg, 0,245 mmol) in 5% AcOH/MeOH (3 ml) und rührt bei Umgebungstemperatur für 2 Tage. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der verbleibende Rückstand wird zwischen EtOAc und wässrigem 1M K2CO3 aufgeteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird mit wässrigem 1M K2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Reinigung auf Silicagel (5% (1N NH3/MeOH)/45% EtOAc/DCM) ergibt 74 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 464 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,54 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,30-7,15 (m, 10H), 6,95-6,81 (m, 4H), 5,81 (br s, 2H), 4,39 (t, 1H), 4,20 (t, 1H), 3,02 (d, 2H), 2,94-2,75 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,06 (m, 2H).
  • Beispiel 14
  • 6-[1-(2-m-Tolylethylamino)indan-5-yloxy]-nicotinamid
    Figure 00540001
  • Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol) wird zu einer Suspension aus 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), 2-(3-Methylphenyl)ethylamin (446 mg, 3,30 mmol) und THF (20 ml) gegeben und für 6 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen in einem Eis/Wasserbad wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung aus TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) behandelt und bei 0–5°C für 2 Stunden gerührt, bevor NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) gelöst in MeOH (5 ml) zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgenbungstemperatur erwärmen, da sich das Kältebad erwärmt und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit wässrigem 2N NaOH gestoppt, was die Suspension basisch macht. Die Suspension wird für 1 Stunde gerührt und durch eine Filterhilfe filtriert, um die Feststoffe zu entfernen und sie mit EtOAc zu waschen. Die Phasen im Filtrat/der Waschlösung werden getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Rinigung auf Silicagel (5% (1N NH3/MeOH)/45% EtOAc/DCM) ergibt 849 mg der Titelverbindung als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 388 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,05-7,01 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 5,96 (br s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,02-2,94 (m, 3H), 2,86-2,76 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,84 (m, 1H).
  • Beispiel 15
  • 6-[1-(Hexylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid, 2103035, AG2-A02084-114,
    Figure 00540002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 13 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Hexylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid (Beispiel 12, 490 mg, 1,38 mmol), Paraformaldehyd (443 mg) und NaBH3CN (261 mg, 4,16 mmol) erhält man die Titelverbindung (373 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 368 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,98-6,93 (m, 3H), 5,89 (br s, 2H), 4,42 (t, 1H), 2,97-2,78 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,36-1,22 (m, 6H), 0,88 (t, 3H).
  • Beispiel 16
  • 6-[1-(2-Cyclohexylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00550001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu dem von Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 536 mg, 2,00 mmol), 2-Cyclohexylethylamin HCl ((Synthesis (1983), (5), 388–389), 393 mg, 2,40 mmol), Et3N (243 mg, 2,40 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,14 g, 4,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 4,00 ml, 4,00 mmol) und NaBH3CN (251 mg, 4,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (628 mg) als gelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 380 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,89 (br s, 2H), 4,24 (t, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,75 (t, 2H), 2,45 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,74-1,62 (m, 5H), 1,43 (m, 2H), 1,38-1,13 (m, 4H), 0,93 (m, 2H).
  • Beispiel 17
  • 6-(3,3-Dimethyl-1-phenethylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00550002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(3,3-Dimethyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 11, 100 mg, 0,337 mmol), Phenethylamin (49 mg, 0,405 mmol), Ti(i-PrO)4 (192 mg, 0,675 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 0,675 ml, 0,675 mmol) und NaBH3CN (42 mg, 0,675 mmol) erhält man die Titelverbindung (90 mg) als weissen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 402 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,60 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 6H), 6,95-6,88 (m, 3H), 6,25 (br s, 2H), 4,31 (t, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • Beispiel 18
  • 6-(1-Phenethylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00550003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 805 mg, 3,00 mmol), Phenethylamin (436 mg, 3,60 mmol), Ti(i-PrO)4 (1,70 g, 6,00 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 6,00 ml, 6,00 mmol) und NaBH3CN (377 mg, 6,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (984 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 374 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,33-7,19 (m, 6H), 6,98 (s, 1H), 6,95-6,91 (m, 2H), 5,99 (br s, 2H), 4,26 (t, 1H), 3,04-2,94 (m, 3H), 2,88-2,74 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,84 (m, 1H).
  • Beispiel 19
  • 6-(4-Methyl-1-phenethylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid
    Figure 00560001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 14 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(4-Methyl-1-oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 12, 100 mg, 0,354 mmol), Phenethylamin (52 mg, 0,425 mmol), Ti(i-PrO)4 (201 mg, 0,708 mmol), TiCl4 (1,0 M/DCM, 0,708 ml, 0,708 mmol) und NaBH3CN (44 mg, 0,708 mmol) erhält man die Titelverbindung (112 mg) als weissen Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 388 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 7,14 (d, 1H), 6,91-6,87 (m, 2H), 6,03 (br s, 2H), 4,28 (t, 1H), 3,01 (t, 2H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,86 (m, 1H).
  • Beispiel 20
  • 6-{1-[Methyl-(3-methylbutyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid
    Figure 00560002
  • Eine Suspension aus 6-(1-Oxoindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 4, 268 mg, 1,00 mmol), Methylisoamylamin (121 mg, 1,20 mmol), Ti(i-PrO)4 (426 mg, 1,50 mmol) und THF (0,5 ml) wird bei 50°C über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit MeOH (5 ml) verdünnt, NaBH3CN (94 mg, 1,50 mmol) wird zugegeben und bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird mit wässrigem 2N NaOH (10 ml) gestoppt und für etwa 1 Stunde gerührt. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und der Filterkuchen wird mit EtOAc gewaschen. Die Phasen werden im Filtrat/der Waschlösung getrennt und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Das Filtrat wird in 5% AcOH/MeOH rückgelöst und auf einem Kationenaustauschharz gereinigt (2 g, Varian). Ferner wird das Produkt auf Umkehrphasen HPLC (C18 Säule, 10% ACN/Wasser (0,01% TFA Puffer) bis 95% ACN/Wasser über 15 Minuten) und die freie Base mit wässrigem 1M K2CO3/EtOAc unter Bildung der Titelverbindung (151 mg) als weisser Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 354 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,60 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,98-6,92 (m, 3H), 6,09 (br s, 2H), 4,42 (t, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,41 (m 2H), 0,88 (d, 6H)
  • Beispiel 21
  • 6-[1-(Methyphenethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00570001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 13 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(1-Phenethylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid (Beispiel 18, 980 mg, 2,62 mmol), Paraformaldehyd (1,03 g) und NaBH3CN (494 mg, 7,87 mmol) erhält man die Titelverbindung (930 mg) als hellgelben Feststoff. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 388 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,30-7,17 (m, 6H), 6,97-6,91 (m, 3H), 5,79 (br s, 2H), 4,45 (t, 1H), 2,96-2,74 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (m, 2H). Beispiele 22–200
    Bsp. IUPAC Name Allgemeines Verfahren Zwischenprod. Nr. Reagenz Masse (pos. Ion)
    22 6-(8-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 1 n-Pentylamin 354
    23 6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 2 n-Pentylamin 354
    24 6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 3 n-Pentylamin 354
    25 6-(1-Pentylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 n-Pentylamin 340
    26 6-(1-Pentylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid II 5 n-Pentylamin 340
    27 6-(8-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 1 Benzylamin 374
    28 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 2 Benzylamin 374
    29 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 3 Benzylamin 374
    30 6-(1-Benzylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid II 5 Benzylamin 360
    31 6-(8-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 1 Phenethylamin 388
    32 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 2 Phenethylamin 388
    33 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 3 Phenethylamin 388
    34 6-(1-Phenethylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid II 5 Phenethylamin 374
    35 6-{8-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 1 3-Fluorphenethylamin 406
    36 6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 3-Fluorphenethylamin 406
    37 6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid II 3 3-Fluorphenethylamin 406
    38 6-{3-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 6 3-Fluorphenethylamin 392
    39 6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 3-Fluorphenethylamin 392
    40 6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]indan-4-yloxy}nicotinamid II 5 3-Fluorphenethylamin 392
    41 6-[8-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 1 Isoamylamin 354
    42 6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 Isoamylamin 354
    43 6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 3 Isoamylamin 354
    44 6-[8-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 1 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    45 6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    46 6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 3 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    47 6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 366
    48 6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)indan-4-yloxy]nicotinamid II 5 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 366
    49 6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 7 n-Pentylamin 354
    50 6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 8 n-Pentylamin 354
    51 6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 9 n-Pentylamin 354
    52 6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 10 n-Pentylamin 354
    53 6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 7 Benzylamin 374
    54 6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 8 Benzylamin 374
    55 6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 9 Benzylamin 374
    56 6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 10 Benzylamin 374
    57 6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 7 Phenethylamin 387
    58 6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid II 8 Phenethylamin 387
    59 6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 9 Phenethylamin 387
    60 6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid II 10 Phenethylamin 387
    61 6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 7 3-Fluorphenethylamin 406
    62 6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 8 3-Fluorphenethylamin 406
    63 6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid II 9 3-Fluorphenethylamin 406
    64 6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid II 10 3-Fluorphenethylamin 406
    65 6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 7 Isoamylamin 354
    66 6-[6-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 8 Isoamylamin 354
    67 6-[6-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 9 Isoamylamin 354
    68 6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 10 Isoamylamin 354
    69 6-[7-(4-Methyl-cyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 7 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    70 6-[6-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 9 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    71 6-[7-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 10 4-Methylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    72 6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 7 3-Phenylpropylamin 402
    73 6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 8 3-Phenylpropylamin 402
    74 6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 9 3-Phenylpropylamin 402
    75 6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid II 10 3-Phenylpropylamin 402
    76 6-[5-(2-Methylsulfanyl-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 2-(Methylthio)ethylamin 358
    77 6-[1-(2-Methylsulfanylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-(Methylthio)ethylamin 344
    78 6-{5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethylamino]5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 3-Methoxyphenethylamin 418
    79 6-{1-[2-(3-Methoxyphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 3-Methoxyphenethylamin 404
    80 6-[5-(2-Dimethylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 N,N-Dimethylaminoethylamin 356
    81 6-[1-(2-Dimethylaminoethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 N,N-Dimethylaminoethylamin 341
    82 6-[5-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 2-Pyrrolidinoethylamin 381
    83 6-[1-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Pyrrolidinoethylamin 367
    84 6-[5-(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 2-(2-Aminoethyl)pyridin 389
    85 6-[1-(2-Pyridin-2-yl-ethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-(2-Aminoethyl)pyridin 375
    86 6-[5-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 4-(2-Aminoethyl)morpholin 397
    87 6-[1-(2-Morpholin-4-yl-ethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 4-(2-Aminoethyl)morpholin 383
    88 6-[1-(1,2-Diphenylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 1,2-Diphenylethylamin 450
    89 6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 4-Fluor-phenethylamin 406
    90 6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 4-Fluorphenethylamin 390
    91 6-[5-(2-Acetylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 N-Acetylethylendiamin 369
    92 6-[1-(2-Acetylaminoethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 N-Acetylethylendiamin 355
    93 6-{5-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 5-Fluortryptamin 445
    94 6-{1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 5-Fluortryptamin 431
    95 3-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]propionsäureisopropylester II 2 4-Aminobuttersäureisopropylester 398
    96 3-[5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)indan-1-ylamino]propionsäureisopropylest er II 4 4-Aminobuttersäureisopropylester 384
    97 6-(2-Pentylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid I 15 n-Pentylamin 340
    98 6-(2-Pentylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid I 16 n-Pentylamin 340
    99 6-(2-Benzylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid I 15 Benzylamin 360
    100 6-(2-Benzylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid I 16 Benzylamin 360
    101 6-[2-(3-Phenylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid I 15 3-Phenylpropylamin 388
    102 6-[2-(3-Phenylpropylamino)indan-4-yloxy]nicotinamid I 16 3-Phenylpropylamin 388
    103 6-[2-(3-Methylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid I 15 Isoamylamin 340
    104 6-[2-(3-Methylbutylamino)indan-4-yloxy]nicotinamid I 16 Isoamylamin 340
    105 6-[2-(2-Phenylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid I 15 2-Phenylpropylamin 388
    106 6-[2-(2-Phenylpropylamino)indan-4-yloxy]nicotinamid I 16 2-Phenylpropylamin 388
    107 6-(2-Phenethylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid I 15 Phenethylamin 374
    108 6-(2-Phenethylaminoindan-4-yloxy)nicotinamid I 16 Phenethylamin 374
    109 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid I 15 5-Fluortryptamin 417
    110 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)amino]indan-4-yloxy}nicotinamid I 16 5-Fluortryptamin 417
    111 6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid I 15 N,N,2,2-Tetramethyl-1,3-propandiamin 382
    112 6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)indan-4-yloxy]nicotinamid I 16 N,N,2,2-Tetramethyl-1,3-propandiamin 382
    113 6-{5-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 1-Benzothiophen-3-ylmethylamin 430
    114 6-{1-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 1-Benzothiophen-3-ylmethylamin 416
    115 6-[5-(2-Methoxyethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid II 2 2-Methoxyethylamin 342
    116 6-[1-(2-Methoxyethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Methoxyethylamin 328
    117 6-(5-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 3-(Trifluormethyl)phenethylamin 456
    118 6-{1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 3-(Trifluormethyl)phenethylamin 442
    119 6-[5-(2-m-Tolylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 3-Methylphenethylamin 402
    120 6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid II 2 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)ethylamin 299
    121 6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 1,1-Dimethyl-2-(4-fluorphenyl)ethylamin 285
    122 6-[5-(3-Hydroxypropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 3-Hydroxypropylamin 343
    123 6-[1-(3-Hydroxypropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Hydroxypropylamin 329
    124 6-[5-(2,2,2-Trifluorethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 2,2,2-Trifluorethylamin 299
    125 6-[1-(2,2,2-Trifluorethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2,2,2-Trifluorethylamin 285
    126 6-[5-(2,2-Diphenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid II 2 2,2-Diphenylethylamin 464
    127 6-[5-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid III 13 4-Phenylpiperidin 428
    128 6-[1-(4-Phenylpiperidin-1-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 4-Phenylpiperidin 414
    129 6-[5-(Benzylmethylamino)naphthalin-2-yloxy]naphthalin-2-yloxy]nicotinamid III 13 N-Methylbenzylamin 388
    130 6-[1-(Benzylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 N-Methylbenzylamin 374
    131 6-[5-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid III 13 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin 400
    132 6-[1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin 386
    133 6-(5-Thiomorpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid III 13 Thiomorpholin 370
    134 6-(1-Thiomorpholin-4-yl-indan-5-yloxy)nicotinamid III 14 Thiomorpholin 356
    135 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid III 13 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid 499
    136 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid III 13 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid 499
    137 6-[5-(5-Oxo-[1,4]-diazepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid III 13 2,3,6,7-tetrahydro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-on 381
    138 6-[1-(5-Oxo-[1,4]diazepan-1-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 2,3,6,7-Tetrahydro-(1H)-1,4-diazepin-5(4H)-on 367
    139 6-[5-(Methylphenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid III 13 N-Methylphenethylamin 402
    140 6-[1-(3-Acetylaminopyrrolidin-1-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 3-Acetamidopyrrolidin 381
    141 6-[1-(3-Phenylpiperidin-1-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 3-Phenylpiperidin 414
    142 6-[1-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)indan-5-yloxy]nicotinamid III 14 3-Phenylpyrrolidin 400
    143 6-[1-(3-Propylaminopropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 N-Propyl-1,3-propandiamin 369
    144 6-[1-(3,3-Dimethylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3,3-Dimethylbutylamin 354
    145 6-(1-Decylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 n-Decylamin 410
    146 6-[1-(2-Ethylhexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Ethylhexylamin 382
    147 6-{1-[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 Tetrahydrofurfurylamin 354
    148 6-(1-Cycloheptylamino-indan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cycloheptylamin 366
    149 6-{1-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 2-(2-Aminoethyl)-1-methylpyrrolidin 381
    150 6-(1-Cyclopropylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cyclopropylamin 310
    151 6-[1-(1,3-Dimethylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 1,3-Dimethylbutylamin 354
    152 6-(1-Cyclooctylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cyclooctylamin 380
    153 6-[1-(2,3-Dimethylcyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2,3-Dimethylcyclohexylamin, cis/trans Gemisch 380
    154 6-(1-Cyclobutylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cyclobutylamin 324
    155 6-(1-Cyclopentylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cyclopentylamin 338
    156 6-[1-(Cyclohexylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 Aminomethylcyclohexan 366
    157 6-{1-[(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 2-Aminomethyl-1-ethylpyrrolidin 381
    158 6-[1-(3-Cyclohexylaminopropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Cyclohexylaminopropylamin 409
    159 6-[1-(3-Methylcyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Methylcyclohexylamin 366
    160 6-(1-Cyclohexylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid II 4 Cyclohexylamin 350
    161 6-[1-(1-Isopropyl-2-methylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Amino-2,4-dimethylpentan 366
    162 6-[1-(2-Cyclohex-1-enylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-(1-Cyclohexenyl)ethylamin 378
    163 6-[1-(2-Methylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Methylbutylamin 340
    164 6-[1-(4-Hydroxycyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 trans-4-Hydroxycyclohexylamin 368
    165 6-[1-(1,4-Dimethylpentylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2,4-Dimethylpentylamin 368
    166 6-[1-(1-Cyclohexylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 1-Cyclohexylethylamin 380
    167 6-[1-(3,3,5-Trimethylcyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3,3,5-Trimethylcyclohexylamin 394
    168 6-[1-(2-Carbamoylcyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Aminocyclohexancarboxamid 395
    169 6-[1-(Cyclopropylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 Cyclopropylmethylamin 324
    170 6-[1-(3-Butoxypropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Butoxypropylamin 384
    171 6-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamin 450
    172 6-{1-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 1-(2-Aminoethyl)pyrrolidin-2-on 395
    173 6-[1-(3-Azepan-1-yl-propylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 3-Hexamethylenimino-1-propylamin 409
    174 6-[1-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamin 402
    175 6-{1-[(2-Hydroxycyclooctylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 cis-2-Aminomethylcyclooctanol 410
    176 6-[1-(Bicyclohexyl-2-ylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Aminobicyclohexyl 434
    177 6-[1-(2-Hydroxycyclohexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Hydroxycyclohexylamin 368
    178 6-{1-[2-(2-Methylcyclohexyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 2-(2-Methylcyclohexyl)ethylamin 394
    179 6-{1-[2-(4-Methylcyclohexyl)ethylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid II 4 2-(4-Methylcyclohexyl)ethylamin 394
    180 6-[1-(2-Cyclopentylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid II 4 2-Cyclopentylethylamin 366
    181 6-[1-(Phenethylaminomethyl)indan-5-yloxy]nicotinamid I 17 Phenethylamin 388
    182 6-[8-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid I 19 Phenethylamin 402
    183 6-[3-(Phenethylaminomethyl)indan-5-yloxy]nicotinamid I 18 Phenethylamin 388
    184 6-[5-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid I 20 Phenethylamin 402
    185 6-[1-(Benzylaminomethyl)indan-5-yloxy]nicotinamid I 17 Benzylamin 374
    186 6-[8-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid I 19 Benzylamin 388
    187 6-[3-(Benzylaminomethyl)indan-5-yloxy]nicotinamid I 18 Benzylamin 374
    188 6-[5-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]nicotinamid I 20 Benzylamin 388
    189 6-{1-[(3-Methylbutylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 17 Isoamylamin 354
    190 6-{8-[(3-Methylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid I 19 Isoamylamin 368
    191 6-{3-[(3-Methylbutylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 18 Isoamylamin 354
    192 6-{5-[(3-Methylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid I 20 Isoamylamin 368
    193 6-{1-[(2-Cyclohexylethylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 17 2-Cyclohexylethylamin 394
    194 6-{8-[(2-Cyclohexylethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid I 19 2-Cyclohexylethylamin 408
    195 6-{5-[(2-Cyclohexylethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid I 20 2-Cyclohexylethylamin 408
    196 6-{1-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 17 Aminomethylcyclohexan 380
    197 6-{8-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid I 19 Aminomethylcyclohexan 394
    198 6-{3-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 18 Aminomethylcyclohexan 380
    199 6-{5-[(Cyclohexylmethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid I 20 Aminomethylcyclohexan 394
    200 6-{1-[(2-Cyclopentylethylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid I 17 2-Cyplopentylethylamin 380
  • Beispiel 201
  • 6-{5-[(3-Methylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}nicotinamid, 2116496
    Figure 00700001
  • Isovaleraldehyd (64,5 mg, 0,750 mmol) wird zu einer Lösung aus 6-(5-aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 21, 148 mg, 0,500 mmol) gelöst in MeOH (5 ml) gegeben und bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt, bevor NaBH4 (38 mg, 1,00 mmol) zugegeben wird. Nach dem Rühren für weitere zwei Stunden wird das Reaktionsgemisch konzentriert und in EtOAc rückgelöst. Die EtOAc Lösung wird mit wässrigem 5% KOH und Kochsalzlösung gewaschen, bevor getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Reinigung auf Silicagel (5% (1N NH3/ MeOH)/DCM) ergibt 123 mg der Titelverbindung als weißen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 368 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,59 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,82 (br s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,85 (m, 3H), 1,74 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (d, 6H).
  • Beispiel 202
  • 6-{5-[(3,3-Dimethylbutylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid
    Figure 00710001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 201 ähnlich ist und unter Vewendung von 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 148 mg, 0,500 mmol), 3,3-Dimethylbutyraldehyd (75 mg, 0,750 mmol) und NaBH4 (38 mg, 1,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (130 mg) als weißen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 382 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,55 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,76 (br s, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,92-2,80 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,42 (t, 2H), 0,90 (s, 9H).
  • Beispiel 203
  • 6-(5-Hexylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00710002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 201 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 148 mg, 0,500 mmol), Hexanal (75 mg, 0,750 mmol) und NaBH4 (38 mg, 1,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (110 mg) als farbloses Glas. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 382 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,05 (br s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 3H), 2,50-2,42 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,29 (m, 6H), 0,89 (t, 3H).
  • Beispiel 204
  • 6-(5-Cyclohexylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00720001
  • Man gibt NaBH3CN (63 mg, 1,00 mmol) zu einer Lösung aus 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 148 mg, 0,500 mmol) und Cyclohexanon (98 mg, 1,00 mmol), das in 5% AcOH/MeOH (5 ml) gelöst ist und rührt bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und in EtOAc rückgelöst. Das EtOAc wird mit wässrigem 5% KOH und Kochsalzlösung gewaschen, bevor es getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Reinigung auf Silicagel (5% (1N NH3/MeOH)/DCM) ergibt 145 mg der Titelverbindung als weissen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 380 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,22-7,14 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,79 (br s, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,96-2,79 (m, 2H), 2,63-2,41 (m, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,85-1,67 (m, 6H), 1,31-1,04 (m, 6H).
  • Beispiel 205
  • 6-(5-Cyclopentylaminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid
    Figure 00720002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 204 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 297 mg, 1,00 mmol), Cyclopentanon (168 mg, 2,00 mmol) und NaBH3CN (125 mg, 2,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (137 mg) als weissen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 366 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,22-7,15 (m, 2H), 6,93-6,89 (m, 2H), 5,82 (br s, 2H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,92-2,78 (m, 2H), 2,63-2,42 (m, 2H), 1,91-1,50 (m, 10H), 1,35 (m, 2H).
  • Beispiel 206
  • 6-[5-(Isopropylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid
    Figure 00720003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 204 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 297 mg, 1,00 mmol), Aceton (116 mg, 2,00 mmol) und NaBH3CN (125 mg, 2,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (139 mg) als weissen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 340 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,90-6,87 (m, 2H), 6,27 (br s, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 3H), 2,62-2,41 (m, 2H), 1,83-1,63 (m, 4H), 1,07 (d, 6H).
  • Beispiel 207
  • 6-{5-[(Tetrahydropyran-4-ylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid
    Figure 00730001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 204 ähnlich ist und unter Verwendung von 6-(5-Aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 20, 238 mg, 0,800 mmol), Tetrahydro-4H-pyran-4-on (160 mg, 1,60 mmol) und NaBH3CN (100 mg, 1,60 mmol) erhält man die Titelverbindung (138 mg) als weissen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 382 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,57 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 5,86 (br s, 2H), 4,00 (d, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,15-2,78 (m, 3H), 2,65-2,41 (m, 2H), 1,97-1,46 (m, 9H).
  • Beispiel 208
  • 6-{5-[(4-Methylpentylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}nicotinamid
    Figure 00730002
  • Man gibt NaH (60% Ölsuspension, 30 mg, 0,750 mmol) zu einer Lösung aus [5-(5-Cyanopyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]carbamidsäure-tert-butylester (Zwischenprodukt 22, 189 mg, 0,500 mmol) und DMF (5 ml) und rührt bei Umgebungstemperatur unter Stickstoff. Nach 20 Minuten wird 1-Brom-4-methylpentan (247 mg, 1,50 mmol) zugegeben und das Gemisch wird bei 60°C über Nacht erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit EtOAc (2x) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor er getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird. Eine Reinigung auf Silicagel (20% EtOAc/Hexan) ergibt 111 mg an [5-(5-Cyanopyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]-(4-methyl-pentyl)carbaminsäure-tert-butylester als farbloses Glas.
  • Es wird wässriges 30% H2O2 (239 μl) zu einer Suspension aus [5-(5-Cyano-pyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-l-ylmethyl]-(4-methylpentyl)carbamidsäure-tert-butylester (111 mg, 0,239 mmol), K2CO3 (16 mg, 0,120 mmol) und DMSO (3 ml) gegeben, die in einem Eiswasserbad rührt. Nach 1,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit EtOAc extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, bevor getrocknet (MgSO4) und konzentriert wird, um [5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]-(4-methylpentyl)carbamidsäure-tertbutylester (114 mg) als weissen Schaum zu erhalten. Dieses Material wird ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Man gibt TFA (540 mg, 4,73 mmol) zu einer Lösung aus [5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]-(4-methylpentyl)carbamidsäure-tert-butylester (114 mg, 0,236 mmol) und DCM (3 ml), die unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur rührt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch konzentriert, in EtOAc rückgelöst und mit wässrigem 1M K2CO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und auf Silicagel (5% (1N NH3/MeOH)/DCM) unter Bildung der Titelverbindung (80 mg) als nicht ganz weisser Feststoff gereinigt. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 382 (M + 1), 1H NMR (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 6,04 (br s, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,68-2,55 (m, 3H), 2,49-2,41 (m, 1H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 3H), 1,19 (m, 2H), 0,87 (d, 6H).
  • Beispiel 209
  • 6-{5-[(2-Cyclopropylethylamino)methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid
    Figure 00740001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 208 ähnlich ist und unter Verwendung von [5-(5-Cyanopyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylmethyl]-carbamidsäure-tert-butylester (Zwischenprodukt 22, 379 mg, 1,00 mmol), Toluol-4-sulfonsäure-2-cyclopropylethylester (Tetrahedron (1986), 42 (4), 1093–1108, 721 mg, 3,00 mmol) und NaH (60% Ölsuspension, 80 mg, 2,00 mmol) erhält man die Titelverbindung (135 mg) als weissen Schaum. Massenspektrum (Ionenspray): m/z = 366 (M + 1). 1H NMR (CDCl3): 8,56 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 5,77 (br s, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 4H), 2,64-2,43 (m, 2H), 1,87-1,58 (m, 4H), 1,44 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,44 (m, 2H), 0,07 (m, 2H).
  • Beispiel 210
  • 4-(1-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]indan-5-yloxy}benzamid
    Figure 00740002
  • In einem Rundbodenkolben werden 4-(1-Oxoindan-5-yloxy)benzamid (Zwischenprodukt 24, 45,0 mg, 0,17 mmol), m-Fluorphenethylamin (33 μl, 0,25 mmol), THF (5 ml), und Ti(OiPr)4 (0,1 ml, 0,27 mmol) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre vereinigt. Die Reaktion wird für 3 Stunden gerührt und dann wird TiCl4 (0,3 ml, 0,27 mmol) bei 0°C zugegeben. Für die nächsten 2 Stunden wird die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und dann wird BH3SMe2 (0,09 ml, 0,17 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur für 12 Stunden gerührt und dann wird 1N NaOH (wässrig) zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zentrifugiert und in einen Trenntrichter dekantiert und die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Reaktion wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Umkehrphasenchromatographie (5% bis 95% 0,001% TFA Puffer in Acetonitril/ Wasser) unter Bildung von 3,8 mg (0,01 mmol, 6% Ausbeute) der Titelverbindung gereinigt.
  • Beispiel 211
  • 4-(1-Phenethylamino-indan-5-yloxy)benzamid
    Figure 00750001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 210 ähnlich ist und unter Verwendung von Phenethylamin (32 μl, 0,25 mmol) erhält man 4,0 mg (6% Ausbeute) der Titelverbindung.
  • Beispiel 212
  • 4-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzamid
    Figure 00750002
  • 4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzamid (Zwischenprodukt 26, 120,0 mg, 0,43 mmol), Benzylamin (70 μl, 0,64 mmol), THF (3 ml) und Ti(OiPr)4 (0,2 ml, 0,68 mmol) werden bei 0°C vereinigt. Die Reaktion wird für 12 Stunden gerührt, wobei sie sich auf Raumtemperatur erwärmen kann und dann wird TiCl4 (0,7 ml, 0,68 mmol) bei 0°C zugegeben. Nachdem die Reaktion für 3 Stunden rührt, wird BH3SMe2 bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Reaktion für 72 Stunden rührt wird wässriges 1N NaOH (6 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach der Zugabe bildet sich ein Niederschlag. Die Reaktion kann für weitere 12 Stunden rühren, wird zentrifugiert und die wässrigen und organischen Phasen werden dekantiert. Die organische Phase wird abgetrennt und konzentriert. Das organische Gemisch wird zu einer 2 g SCX Säule gegeben, mit MeOH gewaschen und mit 1N NH3 in MeOH eluiert. Es wird unter Verwendung der Umkehrphasenchromatographie (5% bis 95% 0,001% TFA Puffer in Acetonitril/Wasser) unter Bildung von 19,4 mg (0,05 mmol, 12% Ausbeute) der Titelverbindung gereinigt: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 1,7-1,8 (2H, m), 1,9-2,1 (3H, m), 2,6-2,9 (2H, m), 3,8-4,0 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,5 (6H, m), 7,7-7,9 (2H, m). MS m/z 284 (M von SM + 3).
  • Beispiel 213
  • 4-{5-[2-(3-Fluorphenyl)ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}benzamid
    Figure 00760001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 212 ähnlich ist und unter Verwendung von m-Fluorphenethylamin (84 μl, 0,64 mmol) erhält man 26,5 mg (15% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,5-3,0 (6H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 5,6-6,1 (2H, br d), 6,6-7,0 (7H, m), 7,1-7,3 (2H, m), 7,7-7,9 (2H, m). MS m/z 250 (M von SM + 3).
  • Beispiel 214
  • 4-[5-(3-Methyl-butylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]benzamid
    Figure 00760002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 212 ähnlich ist und unter Verwendung von Isoamylamin (74 μl, 0,64 mmol) erhält man 45,0 mg (30% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 0,8-1,0 (6H, m), 1,3-1,5 (2H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,8 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 5,8-6,2 (2H, br s), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,0 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,8 (2H, m). MS m/z 353 (M + 1) und 284 (M von SM + 3),
  • Beispiel 215
  • 4-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzamid
    Figure 00760003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 212 ähnlich ist und unter Verwendung von Phenethylamin (80 μl, 0,64 mmol) erhält man 21,7 mg (13% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 1,5-2,2 (5H, m), 2,5-3,1 (6H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,1-7,4 (6H, m), 7,7-7,9 (2H, m), MS m/z 284 (M von SM + 3).
  • Beispiel 216
  • 4-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)benzamid
    Figure 00770001
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 212 ähnlich ist und unter Verwendung von Pentylamin (75 μl, 0,64 mmol) erhält man 73,6 mg (49% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 0,8-1,0 (3H, m), 1,2-1,4 (4H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 1,6-1,8 (1H, m), 1,8-2,0 (3H, m), 2,6-2,9 (4H, m), 3,7-3,8 (1H, m), 6,1-6,4 (2H, br s), 6,7-6,9 (2H, m), 6,9-7,1 (2H, m), 7,2-7,4 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m), MS m/z 284 (M von SM + 3).
  • Beispiel 217
  • 4-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-benzamid
    Figure 00770002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 212 ähnlich ist und unter Verwendung von 4-Methylcyclohexylamin (85 μl, 0,64 mmol) erhält man 95,0 mg (58% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 0,9-1,2 (6H, m), 1,3-1,6 (4H, m), 1,6-2,0 (7H, m), 2,6-3,0 (3H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 6,2-6,4 (2H, br s), 6,7-7,0 (4H, m), 7,3-7,4 (1H, m), 7,7-7,9 (2H, m). MS m/z 284 (M von SM + 3).
  • Beispiel 218
  • 6-[5-(2-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid
    Figure 00770003
  • Es wird gemäß dem allgemeinen Verfahren IV unter Verwendung von Zwischenprodukt 2 und 2-Methylphenethylamin unter Bildung einer 50% Ausbeute hergestellt. 1H NMR (MeOD-d4): δ 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,6, 2,4 Hz), 7,40-7,10 (m, 5H), 7,02-6,75 (m, 4H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,70-2,60 (m, 2H), 1,95-1,60 (m, 4H), 1,30 (m, 4H)
    13C NMR (MeOD-d4): δ 167,2, 164,8, 164,7, 151,2, 151,1, 146,4, 143,9, 143,8, 138,5, 138,4, 138,3, 134,3, 134,2, 128,7, 128,4, 127,4, 126,0, 125,9, 125,3, 123,6, 120,1, 119,9, 117,4, 117,3, 109,3, 54,1, 53,0, 52,8, 51,5, 38,9, 38,5, 28,0, 27,9, 26,6, 26,2, 18,4, 18,3, 17,6, 17,3
    MS (Elektrospray): 402,2 (M+ + 1).
  • Beispiel 219
  • 6-[5-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]nicotinamid
    Figure 00780001
  • Zu einer Lösung des Silylderivats (Zwischenprodukt 34) in THF wird eine Lösung aus 1 M Tetrabutylammoniumfluorid gegeben. Die entstehende Lösung wird über Nacht gerührt. Wasser und Ethylacetat werden zugegeben. Die wässrige Phase wird mit zusätzlichem Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird getrocknet und unter Bildung eines Rohmaterials eingedampft, das durch Säulenchromatographie gereinigt wird, 98% Ausbeute
    1H NMR (MeOD-d4): δ 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,17 (dd, 1H, J = 8,5, 2,4 Hz), 7,55-7,25 (m, 6H), 7,02-6,80 (m, 3H), 4,00-3,80 (m, 1H), 3,00-2,60 (m, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H).
    13C NMR (MeOD-d4): δ 168,1, 165,7, 152,2, 147,3, 143,2, 139,5, 139,3, 135,1, 129,7, 127,9, 127,1, 125,6, 124,5, 121,0, 120,9, 118,4, 110,3, 72,6, 71,8, 54,9, 54,4, 53,9, 53,5, 28,9, 27,7, 27,5, 18,4, 18,2.
    MS (Elektrospray): 404,2 (M+ + 1).
  • Beispiel 220
  • 6-(6-Benzylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yloxy]nicotinamid
    Figure 00780002
  • Eine Lösung von Zwischenprodukt 37 (30 mg, 0,08 mmol) in DMSO (0,5 ml) wird mit K2CO3 (15 mg, 0,11 mmol) und 6-Chlornicotinamid (13 mg, 0,08 mmol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wird für 6 Stunden auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und in 25 ml CH2Cl2 gegossen. Die organischen Anteile werden mit 25 ml Wasser und 25 ml Kochsalzlösung gewaschen, dann über MgSO4 getrocknet und unter Bildung von 30 mg Rohmaterial eingedampft. Dieses Material wird partiell durch Blitzchromatographie mittels 2:1 Ethylacetat/Hexan als Lösemittel unter Bildung von 8 mg an Produkt gereinigt, das mit 6-Chlornicotinamid kontaminiert ist. Das Produkt wird in 1 ml CH2Cl2 gelöst und mit 20 μl Trifluoressigsäure behandelt. Nach 2 Stunden werden zusätzliche 20 μl Trifluoressigsäure zugegeben und die Reaktion wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Methanol verdünnt und auf 500 mg einer starken Kationenaustauschersäule gegossen. Die Säule wird mit Methanol gewaschen und das Produkt wird mit 2 N Ammoniak/Methanol eluiert. Eine Verdampfung des Eluenten ergibt 4,5 mg Endprodukt oder 14% Ausbeute von Zwischenprodukt 37.
  • Beispiel 221
  • 6-(6-Phenethylamino-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-2-yloxy)nicotinamid
    Figure 00790001
  • Die Verbindung wird analog zu Beispiel 220 ausgehend von Zwischenprodukt 38 unter Bildung von 6,7 mg Produkt hergestellt, 21% Ausbeute.
  • Beispiel 222
  • 6-[2-(2-Cyclohexylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00790002
  • Die obige Verbindung wird gemäß dem allgemeinen Verfahren V unter Verwendung von Zwischenprodukt 15 und Cyclohexanacetaldehyd hergestellt.
    MS ES+ (M + H)+ 380
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,55 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 7,8, 2,44 Hz), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87-6,94 (m, 3H), 3,67 (p, J = 6,84 Hz, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,66-2,83 (m, 4H), 0,89-1,69 (m, 13H).
  • Beispiel 223
  • 6-[2-(2-Cyclopentylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00790003
  • Das obige Produkt wird gemäß dem allgemeinen Verfahren V unter Verwendung von Zwischenprodukt 15 und Cyclopentanacetaldehyd hergestellt.
    MS ES+ (M + H)+
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8,57 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 8,15 (dd, 1H, J = 2,44, 8,30 Hz), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,66-2,84 (m, 4H), 1,10-1,79 (m, 11H). Beispiele 224–246
    Beispiel Seriennummer IUPAC Name Allgemeines Verfahren Zwischenprodukt Nr. Reagenz Masse (pos. Ion)
    224 2073577 6-[2-(Cyclopropylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Cyclopropancarboxaldehyd 342
    225 2073578 6-(2-Isobutylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid V 15 Isobutyraldehyd 326
    226 2073579 6-(2-Butylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid V 15 Butyraldehyd 326
    227 2073580 6-[2-(2-Methylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 2-Methylbutyraldehyd 340
    228 2073581 6-[2-(3-Hydroxybutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 3-Hydroxybutyraldehyd 342
    229 2073582 6-[2-(Cyclopentylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Cyclopentancarboxaldehyd 352
    230 2073583 6-[2-(2-Ethylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 2-Ethylbutyraldehyd 354
    231 2073584 6-[2-(2-Methylpentylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 2-Methylpentanal 354
    232 2073585 6-(2-Hexylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid V 15 Hexanal 354
    233 2073586 6-[2-(5-Hydroxypentylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 5-Hydroxypentanal 356
    234 2073588 6-{2-[(Cyclohex-3-enylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid V 15 3-Cyclohexen-1-carboxaldehyd 364
    235 2073590 6-[2-(Cyclohexylmethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Cyclohexancarboxaldehyd 366
    236 2073592 6-{2-[(Bicyclo[2,2,1]hept-5-en-2-ylmethyl)amino]indan-5-yloxy}nicotinamid V 15 Norbornen-5-al 376
    237 2073593 6-[2-(4,4,4-Trifluorbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 4,4,4-Trifluorbutyraldehyd 380
    238 2073594 6-[2-(3,5,5-Trimethylhexylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 3,5,5-Trimethylhexanal 396
    239 2073595 6-[2-(3-Phenylbutylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 3-Methyl-3-phenyl-propionaldehyd 402
    240 2073596 6-[2-(2-Benzyloxyethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Benzyloxyacetaldehyd 404
    241 2073598 6-{2-[3-(5-Methylfuran-2-yl)butylamino]indan5-yloxy}nicotinamid V 15 3-(5-Methyl-2-furyl)butyraldehyd 406
    242 2073600 6-(2-Decylaminoindan-5-yloxy)nicotinamid V 15 Decanal 410
    243 2073601 6-{2-[3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropylamino]indan-5-yloxy}nicotinamid V 15 3-(4-Isopropylphenyl)isobutyraldehyd 444
    244 2073603 6-[2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methylpropylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 2-Methyl-3-(3,4-methylendioxyphenyl)propanal 446
    245 2073605 6-[2-(2,2-Diphenylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Diphenylacetaldehyd 450
    246 2076993 6-[2-(2-Cyclohexylethylamino)indan-5-yloxy]nicotinamid V 15 Cyclohexylacetaldehyd 380
  • Beispiel 247
  • 6-{2-[(3-Methylbutylamino)methyl]indan-5-yloxy}nicotinamid
    Figure 00820001
  • 6-(2-Formylindan-5-yloxy)nicotinamid (Zwischenprodukt 32, 25,3 mg, 0,09 mmol), MeOH (2,4 ml), Trimethylorthoformiat (1,6 ml) und Isopentylamin (9 μl, 0,08 mmol) werden vereinigt. Nachdem die Reaktion bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 4,5 Stunden gerührt hat, wird NaBH4 (4,1 mg, 0,11 mmol) zugegeben und dann wird bei Raumtemperatur für weitere 12 Stunden gerührt. Nach dieser Zeit wird unter verringertem Druck konzentriert und dann wird Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach einer Konzentrierung unter verringertem Druck wid das Gemisch zu einer 2 g SCX Säule gegeben, mit MeOH gewaschen und mit 1N NH3-MeOH eluiert. Nach einer Konzentrierung ergibt eine Blitzchromatographie mittels 2% 1N NH3-MeOH, 20% THF, 38% DCM 7,0 mg (0,02 mmol, 25% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, d-Methanol): 0,9 (6H, d), 1,4-1,5 (2H, m), 1,6-1,7 (1H, m), 2,6-2,8 (6H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,3-3,4 (1H, m), 6,8 (1H, d), 6,9 (1H, s), 7,1 (1H, d), 7,2 (1H, d), 8,1 (1H, d), 8,5 (1H, s), TLC 2% 1N NH3-MeOH: 20% THF:78% CH2Cl2 Rf = 0,27.
  • Beispiel 248
  • 6-[2-(3-Phenethylaminomethyl)indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00820002
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 247 ähnlich ist und unter Verwendung von Phenethylamin (20 μl, 0,16 mmol) erhält man 17,0 mg (27% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,6-3,2 (12H, d), 6,8-7,0 (3H, m), 7,1-7,4 (7H, m), 7,9 (1H, d), 8,5 (1H, s), TLC 2% 1N NH3-MeOH: 20% THF:78% CH2Cl2 Rf = 0,31.
  • Beispiel 249
  • 6-[2-(Benzylamino)methyl]indan-5-yloxy]nicotinamid
    Figure 00820003
  • Unter Verwendung eines Verfahrens, das zu Beispiel 247 ähnlich ist und unter Verwendung von Benzylamin (22 μl, 0,20 mmol) erhält man 41,7 mg (56% Ausbeute) der Titelverbindung: 1H NMR (500 MHz, CDCl3), 2,6-2,8 (5H, m), 3,0-3,2 (2H, m), 3,8 (2H, s), 6,8-7,0 (3H, m), 7,2-7,4 (6H, m), 7,9 (1H, d), 8,5 (1H, s), TLC 2% 1N NH3-MeOH: 20% THF: 78% CH2Cl2 Rf = 0,43

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00830001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Enantiomer, Racemat, Diastereomer oder Gemisch hiervon, worin X für C oder N steht, p für 0, 1, 2 oder 3 steht, n für 0, 1 oder 2 steht, R1 und R2 unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Isopropyl oder eine der folgenden Gruppen stehen
    Figure 00830002
    die optional substituiert sind durch Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Alkylheterocyclyl, oder die zusammen mit einer Gruppe, die ausgewählt ist aus C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Heterocyclyl, ein substituiertes oder unsubstituiertes Bicyclyl bilden, oder R1 und R2 miteinander und mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Gruppe der folgenden Formeln bilden
    Figure 00840001
    die optional substituiert sind durch Halogen, C1-C8-Alkyl, C1-C8-Halogenalkyl, C1-C8-Thioalkyl, C1-C8-Alkylamino, Phenyl, Phenyl, das durch C1-C8-Alkyl substituiert ist, C4-C8-Heterocyclyl oder C1-C4-Alkylheterocyclyl, R3 und R3' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Phenyl, Aryl und C1-C8-Alkylaryl, R4, R5 und R8 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C1-C8-Alkoxy, Halogen, C1-C8-Halogenalkyl, Phenyl, Aryl, C1-C8-Alkylaryl, (CH2)mNSO2-C1-C8-Alkyl, (CH2)mNSO2-Phenyl, (CH2)mNSO2-Aryl, -C(O)C1-C8-Alkyl oder -C(O)OC1-C8-Alkyl, worin jeder der Reste R4, R5 und R6 am jeweils zugehörigen Ring nur an Kohlenstoffatome gebunden ist, und worin y für 0, 1, 2 oder 3 steht und worin z für 0, 1, 2 oder 3 steht, R7 und R7 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, C(O)C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, SO2C1-C8-Alkyl, SO2C1-C8-Alkylaryl, SO2C1-C8-Alkylheterocyclyl, Aryl, C1-C8-Alkylaryl, C3-C7-Cycloalkan, C1-C10-Alkylcycloalkan, (CH2)nC(O)OR8, (CH2)nC(O)R8, (CH2)mC(O)NR8R8 und (CH2)mNSO2R8, worin die Gruppen Alkyl, Alkenyl und Aryl jeweils optional substituiert sind mit ein bis fünf Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, Phenyl und C1-C8-Alkylaryl, und worin R7 und R7 unabhängig voneinander und mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen und Stickstoff enthaltenden heterocyclischen Ring bilden können, der weitere Substituenten enthalten kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, Amino, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C2-C8-Alkinyl, Phenyl, C1-C8-Alkylaryl, C(O)C1-C8-Alkyl, CO(O)C1-C8-Alkyl, Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, Halogen und Halogenalkyl, R8 für Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, C2-C8-Alkenyl, C5-C8-Alkylaryl, (CH2)mNSO2C1-C8-Alkyl, (CH2)mNSO2-Phenyl, (CH2)mNSO2-Aryl, -C(O)C1-C8-Alkyl oder -C(O)OC1-C8-Alkyl steht und m für 1 oder 2 steht, oder eine Verbindung der Formel I, die ausgewählt ist aus 6-{1-[2-(4-Methoxybenzo[b]thiophen-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-{5-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{2-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 3-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]-propionsäureisopropylester, 3-[5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-indan-1-ylamino]-propionsäureisopropylester, 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-4-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalyin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(3-Hydroxypropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Hydroxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid, 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid, 6-[1-(3-Acetylaminopyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-(1-Cyclopropylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Cyclooctylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Cyclobutylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-{1-[(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(3-Cyclohexylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Cyclohex-1-enylethylamino)-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[1-(4-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Carbamoylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Butoxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-propylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[1-(3-Azepan-1-ylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[2-Hydroxycyclooctylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(Bicyclohexyl-2-ylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[(2-Cyclopropylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(2-Hydroxy-2-phenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(3-Hydroxybutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(5-Hydroxypentylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{2-[(Cyclohex-3-enylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{2-[(Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[2-(2-Benzyloxyethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{2-[3-(5-Methylfuran-2-yl)-butylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{2-[3-(4-Isopropylphenyl)-2-methylpropylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid oder 6-[2-(3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-methylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin y für 1 oder 2 steht und R4 unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Phenyl und Benzyl.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin z für 0, 1 oder 2 steht und R4, R5 und R6 unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Phenyl und Benzyl.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 und R2 jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Phenyl oder Resten der folgenden Formeln
    Figure 00860001
    worin n für 0, 1 oder 2 steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R7 und R7' jeweils unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Isopropyl, Phenyl, Benzyl oder Resten der folgenden Formeln
    Figure 00860002
    Figure 00870001
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R7 und R7' jeweils für Wasserstoff stehen.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, worin m für 1 steht, n für 0 oder 1 steht, y für 0 oder 1 steht und z für 0 oder 1 steht.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus 6-(8-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-(8-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-(8-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-{8-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-{3-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-4-yloxy}-nicotinamid, 6-[8-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[8-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-l-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(4-Methylcyclohexylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid, 6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-l-yloxy)-nicotinamid, 6-(7-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(7-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(6-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(7-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{6-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-{7-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[6-(3-Methy)butylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[6-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[7-(3-Methylbutylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[7-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[6-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[7-(4-Methylcyclohexylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[6-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[7-(3-Phenylpropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2-Methylsulfanylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Methylsulfanylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(3-Methoxyphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(2-Dimethylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Dimethylaminoethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Pyrrolidin-1-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Pyridin-2-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2-Morpholin-4-ylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Morpholin-4-ylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(1,2-Diphenylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(2-Acetylaminoethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Acetylaminoethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 3-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-ylamino]-propionsäureisopropylester, 3-[5-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-indan-1-ylamino]-propionsäureisopropylester, 6-(2-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(2-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-(2-Benzylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(2-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-[2-(3-Phenylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(3-Phenylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(3-Methylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(3-Methylbutylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(2-Phenylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(2-Phenylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid, 6-(2-Phenethylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(2-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{2-[(5-Fluor-1H-indol-3-ylmethyl)-amino]-indan-4-yloxy}-nicotinamid, 6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[2-(3-Dimethylamino-2,2-dimethylpropylamino)-indan-4-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(2-Methoxyethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Methoxyethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(3-Trifluormethylphenyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(2-m-Tolylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-{5-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[5-(3-Hydroxypropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(3-Hydroxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2,2,2-Trifluorethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2,2,2-Trifluorethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(2,2-Diphenylethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(4-Phenylpiperidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(Benzylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(Benzylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-(5-Thiomorpholin-4-yl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Thiomorpholin-4-ylindan-5-yloxy)-nicotinamid, 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid, 2-[6-(5-Carbamoylpyridin-2-yloxy)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-tert-butylamid, 6-[5-(5-Oxo-[1.4]diazepan-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(5-Oxo-[1.4]diazepan-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(Methylphenethylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Acetylaminopyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Phenylpiperidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Phenylpyrrolidin-1-yl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Propylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3,3-Dimethylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-(1-Decyaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(2-Ethylhexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-(1-Cycloheptylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-{1-[2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-(1-Cyclopropylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(1,3-Dimethylbutylamino)-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-(1-Cyclooctylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(2,3-Dimethylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-(1-Cyclobutylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Cyclopentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(Cyclohexylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[(1-Ethylpyrrolidin-2-ylmethyl)-amino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[1-(3-Cyclohexylaminopropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Methylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-(1-Cyclohexylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(1-Isopropyl-2-methylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Cyclohex-1-enylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Methylbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(4-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(1,4-Dimethylpentylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(1-Cyclohexylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3,3,5-Trimethylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Carbamoylcyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(Cyclopropylmethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(3-Butoxypropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[3-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)-propylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[1-(3-Azepan-1-ylpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2,2,3,3,3-Pentafluorpropylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[(2-Hydroxycyclooctylmethy)-amino]-indan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-[1-(Bicyclohexyl-2-ylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(2-Hydroxycyclohexylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[2-(2-Methylcyclohexyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[2-(4-Methylcyclohexyl)-ethylamino]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-[1-(2-Cyclopentylethylamino)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(Phenethylaminomethy)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[8-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[3-(Phenethylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(Phenethylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-[1-(Benzylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[8-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]-nicotinamid, 6-[3-(Benzylaminomethyl)-indan-5-yloxy]-nicotinamid, 6-[5-(Benzylaminomethyl)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy]-nicotinamid, 6-{1-[(3-Methylbulylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{8-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{3-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[(3-Methylbutylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{8-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[(2-Cyclohexylethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{8-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid, 6-{3-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid, 6-{5-[(Cyclohexylmethylamino)-methyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy}-nicotinamid, 6-{1-[(2-Cyclopentylethylamino)-methyl]-indan-5-yloxy}-nicotinamid oder aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat oder Enantiomer hiervon.
  9. Verbindung nach Anspruch 8, die ausgewählt ist aus 6-(8-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Pentylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Penthylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Pentylaminoindan-5-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Pentylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-(8-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Benzylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Benzylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-(8-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy)-nicotinamid, 6-(5-Phenethylamino-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-1-yloxy)-nicotinamid, 6-(1-Phenethylaminoindan-4-yloxy)-nicotinamid, 6-{8-[2-(3-Fluorphenyl)-ethylamino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy}-nicotinamid oder aus einem pharmazeutisch akzeptablen Salz, Solvat, Enantiomer oder einem diastereomeren Gemisch hiervon.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die umfasst eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, Enantiomer oder diastereomeres Gemisch hiervon, in Assoziation mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient.
  11. Verwendung einer Verbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Enantiomers oder diastereomeren Gemisches hiervon, in Assoziation mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention von Obesität und damit verwandten Krankheiten.
  12. Verwendung einer Verbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Enantiomers oder diastereomeren Gemisches hiervon, in Assoziation mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung und/oder Linderung der Symptome, die mit Obesität und damit verwandten Krankheiten assoziiert sind.
  13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, worin die verwandten Krankheiten aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Diabetes, diabetischen Komplikationen, diabetischer Retinopathie, Atherosklerose, Hypenlipidämie, Hypertriglykämie, Hyperglykämie und Hyperlipoproteinämie, irritablem Darmsyndrom, Nausea, Vomitus, Depression, Rauchentzug, Alkoholentzug, Sexualdysfunktion, Substanzmissbrauch, Drogenüberdosis, addiktiven Verhaltensstörungen, kompulsivem Verhalten und Schlag.
  14. Nichttherapeutisches Verfahren zur Appetitzügelung bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, worin eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Enantiomers oder diastereomeren Gemisches hiervon in Assoziation mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient dem zu behandelnden Patienten verabreicht wird.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäß Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvats, Enantiomers oder diastereomeren Gemischs hiervon in Assoziation mit einem Träger, Verdünnungsmittel und/oder Exzipient, zur Herstellung eines Arzneimittels für eine Appetitzügelung.
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