DE60017110T2 - Biphenylderivate als neurokinin-1 antagonisten - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Amino, -N(R6)2 oder Trifluormethyl darstellt;
    R1 Wasserstoff, Niederalkoxy oder Halogen darstellt;
    R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können;
    R2 Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl darstellt;
    R3 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
    R4 Wasserstoff oder ein cyclisches tertiäres Amin, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, darstellt;
    R5 Wasserstoff, Nitro, Amino oder -N(R6)2 darstellt;
    R6 Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
    X -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- oder -N(R6)(CH2)n- darstellt; und
    n 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, mit Ausnahme der Verbindungen
    [1,1'-Biphenyl]-2-methanamin-N-[(4-methylphenyl)-methyl]- und
    [1,1'-Biphenyl]-2-methanamin-N-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]-methyl]-N-methyl-hydrochlorid.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wur de überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin-1 (NK-1)-Substanz P-Rezeptors darstellen. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undecapeptid, das zu der Tachykininfamilie von Peptiden gehört, wobei Letztere aufgrund ihrer prompten kontraktilen Wirkung auf extravaskuläres Glattmuskelgewebe so genannt werden.
  • Der Rezeptor für Substanz P ist ein Mitglied der Superfamilie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
  • Die Neuropeptid-Rezeptoren für Substanz P (NK-1) sind weitgehend über das Säugernervensystem (insbesondere Hirn- und Spinalganglien), das Kreislaufsystem und periphere Gewebe (insbesondere das Duodenum und Jejunum) verteilt und sind in die Regulierung einer Vielzahl von verschiedenen biologischen Prozessen einbezogen.
  • Die zentralen und peripheren Wirkungen der Tachykinin-Substanz P bei einem Säuger sind mit zahlreichen entzündlichen Zuständen verbunden, einschließlich Migräne, rheumatischer Arthritis, Asthma und entzündlicher Darmkrankheit, sowie bei der Vermittlung des emetischen Reflexes und der Modulierung der Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS), wie Parkinson-Krankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Angstzustand (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645).
  • Ein Nachweis der Verwendbarkeit von Tachykinin-Rezeptor-Antagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, Multipler Sklerose, Abschwächung von Morphinentzug, cardiovaskulären Schädigungen, Ödemen, wie Ödeme, verursacht durch Wärmeschädigung, chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatischer Arthritis, Asthma/Bronchial-hyperaktivität und anderen Atemwegserkrankungen, einschließlich allergischem Schnupfen, entzündlichen Erkrankungen des Darms, einschließlich ulcerativer Colitis und Crohn'scher Krankheit, Augenverletzung und Augenentzündungserkrankungen, wurden übersichtsmäßig in "Tachykinin Rezeptor and Tachykinin Rezeptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993, angegeben.
  • Weiterhin wurden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung einer Vielzahl von physiologischen Störungen entwickelt, die mit einem Überschuss oder Ungleichgewicht von Tachykinin, insbesondere Substanz P, verbunden sind. Beispiele für Zustände, worin Substanz P einbezogen wurde, schließen Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand, Depression und Psychose (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798), ein.
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin für die Behandlung von Bewegungserkrankung und zur Behandlung von induziertem Erbrechen verwendbar.
  • Zusätzlich wurde in The New England Journal of Medicine, Band 340, Nr. 3, 190–195, 1999, die Verminderung von Cis-platin-induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • Weiterhin beschreibt US-Patent 5 972 938 ein Verfahren zum Behandeln einer psychoimmunologischen oder einer psychosomatischen Störung durch Verabreichung eines Tachykinin-Rezeptors, wie NK-1-Rezeptorantagonist.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten, und deren Herstellung, sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen der vorstehend angeführten Art, und bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die besonders bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, die Störungen des zentralen Nervensystems, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Störungen oder Emesis durch Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten einschließen. Eine depressive Hauptepisode wurde als eine Periode von mindestens zwei Wochen definiert, während dessen für den größten Teil des Tages und nahezu jeden Tag es entweder gedrückte Stimmung oder den Verlust von Interesse oder Freude an allem, oder nahezu allen Aktivitäten gibt.
  • Die nachstehenden Definitionen der allgemeinen Begriffe, die in der vorliegenden Beschreibung angewendet werden, gelten ungeachtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination erscheinen.
  • Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1–7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff "Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste wie vorstehend definiert sind und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff "Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3–6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Begriff "cyclisches tertiäres Amin" bedeutet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 1-Oxo-thiomorpholin-4-yl oder 1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl. Bevorzugt ist die Piperazingruppe.
  • Der Begriff "pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin X -C(O)N(R6)- darstellt, worin R6 Methyl darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethylbenzyl)methylamid,
    2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methylamid
    und
    2'-Chlor-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methylamid.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin X -N(R6)-CO- darstellt, worin R6 Methyl darstellt.
  • Beispiele für solche Verbindungen sind:
    2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid,
    N-(4-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylamino-biphenyl-2-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-biphenyl-2-yl)-isobutyramid,
    und
    N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren umfasst
    • a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00050001
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00050002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060001
      wobei R1–R6, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00060002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00060003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00060004
      wobei R1–R6, R und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    • c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00060005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070001
      wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070002
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070003
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00070004
      wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00070005
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00070006
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080001
      wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • f) Reduzieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00080002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00080003
      wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00080004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00080005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090001
      wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • h) Methylieren einer Verbindung der Formel
      Figure 00090002
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00090003
      wobei die Substituenten vorstehend angegeben werden, oder
    • i) Umsetzen einer Verbindung der Formel
      Figure 00090004
      mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00090005
      zu einer Verbindung der Formel
      Figure 00100001
      wobei die Definition der Substituenten vorstehend angegeben wird, oder
    • j) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R6 oder R innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und
    falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß Verfahrensvariante a) wird zu einer gekühlten Lösung einer Verbindung der Formel II, beispielsweise 2'-Methyl-4-nitro-biphenyl-2-amin und DIPEA (N-Ethyldiisopropylamin) eine Lösung einer Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid, in Dichlormethan gegeben und das Gemisch wird bei Temperaturen zwischen 35–40°C gerührt. Die gewünschte Verbindung der Formel I-1 wird nach Reinigung in guten Ausbeuten erhalten.
  • Verfahrensvariante b) beschreibt die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I-2. Die Reaktion wird in üblicher Weise, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Toluol, und in Gegenwart von Triethylamin ausgeführt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt.
  • Gemäß Verfahrensvariante c) wird eine Verbindung der Formel I-2 zu einer Verbindung der Formel I-4 reduziert. Diese Reaktion wird mit einem Reduktionsmittel, wie LiAlH4 oder BH3·THF, in üblicher Weise ausgeführt.
  • Verfahrensvariante d) beschreibt die Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII zu einer Verbindung der Formel I-2. Diese Reaktion wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VI mit KHMDS (Kaliumhexamethyldisilazid) und durch anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel VII ausgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur ausgeführt.
  • Gemäß Verfahrensvariante e) wird eine Verbindung der Formel I-5 hergestellt. Diese Reaktion wird durch Deprotonierung einer Verbindung der Formel VIII mit NaH und durch anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel VII ausgeführt. Diese Reaktion wird in üblicher Weise ausgeführt.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I wird in Verfahrensvariante f) beschrieben. Eine Verbindung der Formel I-1 wird zu einer Verbindung der Formel I-3 in üblicher Weise, beispielsweise mit LiAlH4 oder BH3·THF, reduziert.
  • Gemäß Variante g) wird eine Verbindung der Formel XII mit einer Verbindung der Formel XIII umgesetzt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I-5. Diese Reaktion wird in üblicher Weise mit NaH in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie DMF, ausgeführt.
  • Reaktionsvariante h) beschreibt die Methylierung einer Verbindung der Formel I-41 mit Formalin und NaBH4 zu einer Verbindung der Formel I-42.
  • Verfahrensvariante i) beschreibt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-1, wobei eine Verbindung der Formel XIII mit CDI aktiviert wird und anschließende Zugabe einer Verbindung der Formel I-1 eine Verbindung der Formel I-1 ergibt.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren bewirkt, die an sich bekannt sind und die jedem Fachmann geläufig sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die nachstehenden Schemata 1–5 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV und XV sind bekannte Verbindungen und können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden. In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet:
    • EDCl
    N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol
    DMF
    Dimethylformamid
    CDI
    1,1'-Carbonyldiimidazoltetrahydrofuran
    TMEDA
    N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin
    KHMDS
    Kaliumhexamethyldisilazid
    NaBH4
    Natriumborhydrid
    NaCNBH4
    Natriumcyanoborhydrid
    TFA
    Trifluoressigsäure
    DIEA
    N,N-Diisopropylethylamin
  • Schema 1
    Figure 00120001
  • Die Substituenten werden vorstehend angegeben.
  • Schema 2
    Figure 00130001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 3
    Figure 00130002
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 4
    Figure 00140001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 5
    Figure 00140002
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 6
    Figure 00150001
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Schema 7
    Figure 00150002
  • Die Definition der Substituenten wird vorstehend angegeben.
  • Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin-1-(NK-1, Substanz-P)-Rezeptors darstellen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß nachstehend angegebenen Tests untersucht.
  • Die Affinität von Testverbindungen für den NK-1-Rezeptor wurde an humanen NK-1-Rezeptoren in CHO-Zellen, die mit dem humanen NK-1-Rezeptor infiziert wurden (unter Verwendung des Semliki-Virus-Expressionssystems), und, radiomarkiert mit [13H]-Substanz P (Endkonzentration 0,6 nM), bewertet. Die Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4), enthaltend BSA (0,04%), Leupeptin (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2 μM), ausgeführt. Die Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (1,25-mal 105 Zellen/Assayröhrchen), 0,125 μl Puffer von Austauschmittel und 125 μl [3H] Substanz P. Die Austauschkurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden für 60 min bei Raumtemperatur inkubiert, wonach die Röhrcheninhalte schnell unter Vakuum durch GF/C-Filter filtriert wurden, die man für 60 min mit PEI (0,3%) mit 2-mal 2 ml gewaschenem HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) voll saugen ließ. Die auf den Filtern zurückbleibende Radioaktivität wurde durch Szintillationszählen gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausführung in mindestens 2 getrennten Versuchen durchgeführt.
  • Die Affinität des NK-1-Rezeptors, angegeben als pKi, liegt für die bevorzugten Verbindungen im Bereich von 8,00–9,00. Beispiele für solche Verbindungen sind
  • Figure 00170001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze, usw. können als solche Exzipienten, beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, angewendet werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, usw.
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, usw.
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind beispielsweise Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle, usw.
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige, flüssige Polyole, usw.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich in jedem einzelnen Fall an die jeweiligen Erfordernisse angepasst werden. Im Allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die vorstehend genannte obere Grenze auch, falls erforderlich, überschritten werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • Biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) Biphenyl-2-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 0,79 g (4 mMol) Biphenyl-2-carbonsäure in 30 ml CH2Cl2, 1,12 ml (8 mMol) Triethylamin, 0,60 g (4 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,76 g (4 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid wurden 1,167 g (4 mMol) 3,5-Bis-trifluormethylbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) gereinigt, unter Gewinnung von 0,93 g (73%) Biphenyl-2-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid als einen farblosen Feststoff, Fp. 86–87°C.
  • b) Biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,63 g (1,50 mMol) Biphenyl-2-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethylbenzylamid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,08 g (1,98 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Nach der Zugabe von 0,15 ml (2,4 mMol) Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 50 ml H2O, 50 ml Salzlösung und 50 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Essigsäureethylester/CH2Cl2 15:1) gereinigt, unter Gewinnung von 0,50 g (76%) Biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, als einen farblosen Feststoff, Fp. 97–88°.
  • BEISPIEL 2
  • Biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus Biphenyl-2-carbonsäure und 3,5-Dichlorbenzylamin Biphenyl-2-carbonsäure-3,5-dichlorbenzylamid als ein farbloser Feststoff, Fp. 152–153°, erhalten, welcher, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, methyliert wurde, unter Gewinnung von Biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Feststoff, Fp. 126–128°.
  • BEISPIEL 3
  • Biphenyl-2-carbonsäure-methyl-(3-methyl-5-trifluormethyl-benzyl)-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus Biphenyl-2-carbonsäure und 3-Methyl-5-trifluormethyl-benzylamim Biphenyl-2-carbonsäure-3-methyl-5-trifluormethyl-benzylamid als ein farbloser Feststoff, Fp. 126,7–127,1°, erhalten, welcher, wie in Beispiel 1 b) beschrieben, methyliert wurde, unter Gewinnung von Biphenyl-2-carbonsäure-methyl-(3-methyl-5-trifluormethyl-benzyl)-amid, als ein farbloses Öl, MS (EI): 383 (M+).
  • BEISPIEL 4
  • 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethylbenzylamid
  • In analoger Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure und 3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamin 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid als ein farbloser Feststoff, MS (EI): 502 (M+), erhalten.
  • BEISPIEL 5
  • 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid
  • In analoger Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure und 3,5-Dichlorbenzylamin 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure-3,5-dichlor-benzyl-amid als ein farbloser Feststoff, Fp. 122,5–123,2°, erhalten.
  • BEISPIEL 6
  • 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2'-Brom-biphenyl-2-carbonsäure und (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin 2'-Brom-biphenyl-2-car bonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloser Feststoff, MS (EI) 514 (M – H+), erhalten.
  • BEISPIEL 7
  • N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-2-naphthalin-1-yl-benzamid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2-Naphthalin-1-yl-benzoesäure und (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin N-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-N-methyl-2-naphthalin-1-yl-benzamid als ein farbloser Feststoff, MS (EI): 514 (M – H+), erhalten.
  • BEISPIEL 8
  • 2'-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluor-methyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2'-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure und (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin 2'-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 468,2 (M + H)+, erhalten.
  • BEISPIEL 9
  • 2'-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluor-methyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 3'-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure und (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin 3-Methoxy-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 468,1 (M + H)+, erhalten.
  • BEISPIEL 10
  • 2'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluor-methyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1 a), wurde aus 2'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure und (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin 2'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (EI): 450 (M – H)+, erhalten.
  • BEISPIEL 11
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-biphenyl
  • Zu einer Lösung von 1,53 g (6,26 mMol) (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-methanol in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,30 g (7,52 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 1,27 g (6,26 mMol) 2-Chlormethylbiphenyl in 5 ml N,N-Dimethylformamid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 50 ml H2O, 50 ml Salzlösung und 50 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 40:1) gereinigt, unter Gewinnung von 1,25 g (47%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-benzyloxymethyl)-biphenyl als ein farbloses Öl, MS (EI): 410 (M+).
  • BEISPIEL 12
  • (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2'-methoxy-biphenyl-2-ylmethyl)-amin
  • Zu einer Lösung von 0,55 g (2,3 mMol) 3,5-Bis-trifluormethylbenzaldehyd in 15 ml Methanol wurden 0,50 g (2,34 mMol) (2'-Methoxy-biphenyl-2-yl)-methylamin gegeben und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Nach Zugabe von 0,13 g (3,45 mMol) NaBH4 wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt und dann in Eis/Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 60 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt, unter Gewinnung von 0,82 g (81%) (3,5-Bis- trifluormethyl-benzyl)-(2'-methoxy-biphenyl-2-ylmethyl)-amin als ein farbloses Öl, MS (ISP): 440,3 (M + H)+.
  • BEISPIEL 13
  • (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2'-methoxy-biphenyl-2-ylmethyl)-methyl-amin
  • Zu einer Lösung von 0,40 g (0,91 mMol) (3,5-Bis-(trifluormethyl-benzyl)-(2'-methoxy-biphenyl-2-ylmethyl)-amin in 5 ml Acetonitril und 0,35 ml (4,55 mMol) Formalin (36% in Wasser) wurden 0,091 g (1,46 mMol) Natriumcyanoborhydrid in kleinen Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten gerührt und dann in Wasser gegossen. Die wässrige Phase wurde dreimal mit 60 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt, unter Gewinnung von 0,33 g (80%) (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-(2'-methoxy-biphenyl-2-ylmethyl)-methyl-amin als ein farbloses Öl, MS (ISP): 454,4 (M + H)+.
  • BEISPIEL 14
  • N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-acetamid
  • Zu einer Lösung von 272 mg (1,0 mMol) 3,5-Bis-(trifluormethyl)phenylessigsäure in 1 ml Tetrahydrofuran wurden 162 mg (1,0 mMol) 1,1'-Carbonyldiimidazol in einer Portion bei 0° gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 147 mg (0,8 mMol) Biphenyl-2-yl-methyl-amin wurden zugegeben. Das Rühren wurde für 3 Tage bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 3:1) gereinigt, unter Gewinnung von 160 mg (46%) N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-acetamid als weiße Kristalle, MS (ISP): 438,2 (M + H)+.
  • BEISPIEL 15
  • (R,S)-N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-propionamid
  • a) N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-acetamid
  • In analoger Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 2-Aminobiphenyl und 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-acetamid als weiße Kristalle, MS (ISP): 424,2 (M + H)+, erhalten.
  • b) (R,S)-N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-propionamid
  • Zu einer Lösung von 288 mg (0,68 mMol) N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-acetamid in 0,5 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon wurden 204 mg (1,02 mMol) Kaliumhexamethyldisilazid bei 0° gegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0° gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 160 mg (1,07 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester zugegeben und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, unter Gewinnung von 200 mg (65%) N-Biphenyl-2-yl-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-propionamid als weiße Kristalle, MS (ISP): 452,2 (M + H)+.
  • BEISPIEL 16
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • a) 2'-Methyl-4-nitro-biphenyl-2-ylamin
  • Ein Gemisch von 1,0 g (4,6 mMol) 2-Brom-5-nitroanilin, 20 ml Benzol, 10 ml 2 N Natriumcarbonatlösung, 159 mg (0,14 mMol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) und 725 mg (5,07 mMol) o-Tolylboronsäure wurde 20 Stunden auf 60° unter Argon erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die wässrige Phase abgetrennt und zweimal mit Toluol gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Hexan 2:1) gereinigt, unter Gewinnung von 950 mg (91%) 2'-Methyl-4-nitro-biphenyl-2-ylamin als ein schwach gelbes Öl, MS (EI): 228 (M+).
  • b) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • Eine Lösung von 925 mg (4,05 mMol) 2'-Methyl-4-nitro-biphenyl-2-ylamin und 1,03 ml (6,08 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 9 ml CH2Cl2 wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 1,42 g (4,46 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 1 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von CH2Cl2 wurde die organische Schicht mit 1 N NaOH-Lösung und 1 N HCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft, unter Gewinnung von 1,84 g (89%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid als gelbe Kristalle, MS (ISP): 511,3 (M + H)+.
  • BEISPIEL 17
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,75 g (3,43 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid in 11 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon wurden 4,1 ml (4,1 mMol) 1 M Kaliumhexamethyldisilazidlösung in Tetrahydrofuran tropfenweise bei 0° gegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0° gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0,32 ml (5,14 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester zuge setzt und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Essigsäureethylester/Hexan 1:1) gereinigt, unter Gewinnung von 1,0 g (56%) 2-(3,5-Bis-tri-fluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid als gelbe Kristalle, MS (EI): 524 (M+).
  • BEISPIEL 18
  • N-(4-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 950 mg (1,81 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)isobutyramid in 12 ml Tetrahydrofuran und 3 ml Wasser wurden 608 mg (10,87 mMol) Eisenpulver und 3 Tropfen Trifluoressigsäure gegeben. Nach Erhitzen für 3 Stunden auf 85° wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 1:4) gereinigt, unter Gewinnung von 890 mg (99%) N-(4-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als schwach gelbe Kristalle, MS (ISP): 495,2 (M + H)+.
  • BEISPIEL 19
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-dimethylamino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 300 mg (0,61 mMol) N-(4-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid in 3 ml Aceton wurden 420 mg (3,03 mMol) K2CO3 und 0,057 ml (0,91 mMol) Methyljodid gegeben. Das Rühren wurde über Nacht bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 1:4) gereinigt, unter Gewinnung von 96 mg (30%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-dimethylamino-2'-methyl- biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid als ein schwach gelbes Öl, MS (ISP): 532, 2 (M + H)+.
  • BEISPIEL 20
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylamino-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als ein gelbes Öl, MS (ISP): 509,1 (M + H)+, (44 mg, 14%), während der Reinigung von 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(4-dimethylamino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid isoliert.
  • BEISPIEL 21
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methoxy-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Eine Lösung von 53 mg (0,25 mMol) (2'-Methoxy-biphenyl-2-yl)-methyl-amin und 0,064 ml (0,375 mMol) N-Ethyldiisopropylamin in 4 ml CH2Cl2 wurde in einem Eisbad gekühlt und eine Lösung von 88 mg (0,275 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid in 1 ml CH2Cl2 wurde tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Essigsäureethylester wurde zugegeben und die organische Schicht wurde mit gesättigter Na2CO3-Lösung, 1 N HCl-Lösung, gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Hexan/Essigsäureethylester 4:1) gereinigt, unter Gewinnung von 107 mg (87%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-methoxy-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid als orange Kristalle, MS (ISP): 496,1 (M + H)+.
  • BEISPIEL 22
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 21, wurde aus (2'-Methyl-biphenyl-2-yl)-methyl-amin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid 2- (3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-biphenyl-2-yl)-isobutyramid als weiße Kristalle, MS (ISP): 480,2 (M + H)+ erhalten.
  • BEISPIEL 23
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-chlor-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 21, wurde aus (2'-Chlor-biphenyl-2-yl)-methyl-amin und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-chlor-biphenyl-2-yl)-N-methyl-isobutyramid als weiße Kristalle, MS (ISP): 502,2 (M + H)+, erhalten.
  • BEISPIEL 24
  • N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 2,2'-Diaminobiphenyl und 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionylchlorid N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid als weiße Kristalle, MS (ISP): 467,2 (M + H)+, erhalten.
  • BEISPIEL 25
  • N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 151 mg (0,32 mMol) N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-isobutyramid in 1 ml N,N-Dimethylformamid unter Argon wurden 130 mg (0,65 mMol) Kaliumhexamethyldisilazid bei 0° gegeben. Das Rühren wurde für 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt und das Reaktionsgemisch wurde erneut auf 0° gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 115 mg (0,81 mMol) Methyljodid zugegeben. Nach Rühren für 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde Essigsäureethylester zugegeben und die organische Schicht wurde mit Salzlösung ge waschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Essigsäureethylester/CH2Cl2 1:1) gereinigt, unter Gewinnung von 56 mg (36%) N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid als farbloses Öl, MS (ISP): 481,1 (M + H)+.
  • BEISPIEL 26
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2'-dimethylamino-biphenyl-2-yl)-isobutyramid
  • Die Titelverbindung wurde als weiße Kristalle, MS (ISP): 495,2 (M + H)+, (14 mg, 9%), während der Reinigung von N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid isoliert.
  • BEISPIEL 27
  • 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) 2-Chlor-4-fluor-N-methyl-benzamid
  • Zu 1,00 g (5,73 mMol) 2-Chlor-4-fluorbenzoesäure wurden 4,16 ml (57,3 mMol) Thionylchlorid und 3 Tropfen DMF bei 0° gegeben. Nach Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss über Nacht wurde überschüssiges Thionylchlorid durch Destillation entfernt. Der ölige, braune Rückstand wurde in 5 ml CH2Cl2 gelöst. Die Lösung wurde mit Methylamingas bei 0°C behandelt, bis keine exotherme Reaktion mehr beobachtet wurde. Die erhaltene Suspension wurde mit 20 ml CH2Cl2/H2O verdünnt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit 3 10-ml-Portionen CH2Cl2 extrahiert. Trocknen der organischen Schicht (Na2SO4) und Eindampfung ergab 1,07 g (99,6%) 2-Chlor-4-fluor-N-methyl-benzamid als einen hellgelben Feststoff. MS (EI): 187 (M+).
  • b) 2-Chlor-N-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid
  • Ein Gemisch von 316 mg (1,68 mMol) 2-Chlor-4-fluor-N-methyl-benzamid und 0,94 ml (8,4 mMol) 1-Methylpiperazin wurde für 7 h in einem verschlossenen Glasrohr auf 140° erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde überschüssiges 1-Methylpiperazin durch Destillation bei 50°/0,5 mbar entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 25 ml CH2Cl2/2 N NaOH-Lösung verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 3 15-ml-Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 19:1) ergab 236 mg (52%) 2-Chlor-N-methyl-4-(9-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid als einen hellgelben Feststoff, MS (EI): 2,67 (M+).
  • c) 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäuremethylamid
  • Zu einer Lösung von 125 mg (0,467 mMol) 2-Chlor-N-methyl-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzamid und 0,22 ml (1,5 mMol) N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin in 2 ml THF wurde eine Lösung von o-Tolyllithium, hergestellt durch Zugabe von 2,5 ml (3,8 mMol) einer 1,5 M-Lösung von tert-Butyllithium in Pentan, zu einer Lösung von 0,23 ml (1,9 mMol) 2-Bromtoluol, in 2 ml Diethylether bei –78°, tropfenweise bei –78° gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde innerhalb eines Zeitraums von 2 h auf –25°C erwärmen lassen. Nach Stoppen mit 1 ml Wasser bei –25° wurde das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, gefolgt von Verdünnung mit 10 ml Essigsäureethylester und Waschen mit 10 ml 1 N NaOH-Lösung. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit 2 10 ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 19:1) lieferte 55 mg (36%) 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäuremethylamid als ein farbloses Öl, MS (EI): 324 (M+).
  • d) 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 50 mg (0,15 mMol) 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäuremethylamid in 2 ml THF wurden 0,2 ml einer 1 M-Lösung (0,2 mMol) von Kaliumhexamethyldisilazid in THF bei 0° gegeben. Nach 20 min wurden tropfenweise 0,028 ml (0,15 mMol) 3,5-Bis(trifluormethyl)benzylbromid zu der erhaltenen Suspension gegeben. Die Reaktion wurde nach 1,5 h mit Wasser gestoppt. Das Gemisch wurde mit 5 ml 2 N NaOH-Lösung verdünnt und mit 3 5-ml-Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft. Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 19:1) ergab 25 mg (29%) 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, MS (ISP): 550,5 (M + H)+.
  • BEISPIEL 28
  • 2'-Chlor-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • 2'-Chlor-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid (MS (570 M + H+) wurde analog zu der Herstellung von 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid (Beispiel 27), unter Verwendung von 2-Bromchlorbenzol, anstelle von o-Bromtoluol in Schritt c), hergestellt.
  • BEISPIEL 29
  • 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 1a), wurde aus 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure und (3,5-Bis-trifluormethyl)-methyl-benzylamin 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-ben zyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (EI): 468 (M – H)+, erhalten.
  • Die als Ausgangssubstanz verwendete 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure wurde wie nachstehend erhalten:
  • a) (4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-ylmethylen)-isopropyl-amin
  • Eine Lösung von 14,57 g (81 mMol) N-(2-Methoxybenzyliden)isopropylamin in 50 ml THF wurde tropfenweise zu einem Grignard-Reagenz, hergestellt aus 18,01 g (90 mMol) 2-Brom-5-fluortoluol und 2,19 g (90 mMol) Magnesiumspänen in 50 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde unter heftigem Rühren in eine wässrige Lösung von NH4Cl (25%) gegossen und 1 h gerührt. Extraktion mit CH2Cl2, Trocknen (Na2SO4) und Eindampfung ergab 20,83 g (98%) (4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-ylmethylen)-isopropyl-amin als ein schwach gelbes Öl.
  • b) 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbaldehyd
  • Eine Lösung von 20,36 g (79,8 mMol) (4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-ylmethylen)-isopropyl-amin in 110 ml 4 N H2SO4 wurde 6 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen auf RT wurde die Lösung zweimal mit 150 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Hexan 1:1) gereinigt, unter Gewinnung von 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbaldehyd als ein schwach gelbes Öl.
  • c) 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 2,70 g (12,6 mMol) 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbaldehyd in 75 ml Aceton und 25 ml H2O wurden 3,38 g (21,4 mMol) KMnO4 gegeben und das Gemisch wurde 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand mit 100 ml H2O und 100 ml CH2Cl2 behandelt und der pH-Wert der wässrigen Phase wurde mit konzentrierter H2SO4 auf 1 eingestellt. Nach Filtration durch Hyflo wurden die Phasen getrennt und die wässrige Phase zweimal mit 100 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) gereinigt, unter Gewinnung von 4'-Fluor-2'-methyl-biphenyl-2-carbonsäure als einen farblosen Feststoff, MS (EI): 230, (M+).
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in der üblichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 5
    Lactose 45
    Maisstärke 15
    Mikrokristalline Cellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht 100
  • Beispiel B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 10
    Lactose 155
    Maisstärke 30
    Talkum 5
    Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Lactose und Maisstärke wurden zuerst in einem Mischer vermischt und dann in einer Mischmaschine. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird mittels Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Suppositorium
    Wirkstoff 15
    Suppositorienmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C gekühlt. Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugegeben und gerührt, bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (9)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00350001
    worin R Wasserstoff, (C1-C7)-Alkyl, (C1-C7)-Alkoxy, Halogen, Amino, -N(R6)2 oder Trifluormethyl darstellt; R1 Wasserstoff, (C1-C7)-Alkoxy oder Halogen darstellt; R und R1 zusammen -CH=CH-CH=CH- sein können; R2 Halogen, (C1-C7)-Alkyl oder Trifluormethyl darstellt; R3 Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl darstellt; R4 Wasserstoff oder ein cyclisches tertiäres Amin, gegebenenfalls substituiert mit (C1-C7)-Alkyl, darstellt; R5 Wasserstoff, Nitro, Amino oder -N(R6)2 darstellt; R6 Wasserstoff oder (C1-C7)-Alkyl darstellt; X -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- oder -N(R6)(CH2)n- darstellt; und n 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, mit Ausnahme der Verbindungen [1,1'-Biphenyl]-2-methanamin-N-[(4-methylphenyl)-methyl] und [1,1'-Biphenyl]-2-methanamin-N-[[4-(1,1-dimethylethyl)phenyl]methyl]-N-methyl-hydrochlorid.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -C(O)N(R6)- darstellt und R6 Methyl darstellt.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 2'-Methyl-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)methylamid, 2'-Methyl-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2'-Chlor-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-biphenyl-2-carbonsäure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methylamid.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -N(R6)-CO- darstellt und R6 Methyl darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-nitro-biphenyl-2-yl)-isobutyramid, N-(4-Amino-2'-methyl-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methylisobutyramid, 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-4-methylamino-biphenyl-2-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2'-methyl-biphenyl-2-yl)-isobutyramid, und N-(2'-Amino-biphenyl-2-yl)-2-(3,5-bistrifluormethyl-phenyl)-N-methyl-isobutyramid.
  6. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–5 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  7. Arzneimittel nach Anspruch 6 zur Behandlung von Erkrankungen, die mit dem NK-1-Rezeptorantagonisten in Beziehung stehen.
  8. Verfahren zum Herstellen einer wie in Anspruch 1 definierten Verbindung der Formel I, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00370001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00370002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00370003
    wobei R1–R6, R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00370004
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00380002
    wobei R1–R6, R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder c) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00380003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00380004
    wobei die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben werden, oder d) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00380005
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00390001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00390002
    wobei die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben werden, oder e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00390003
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00390004
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00390005
    wobei die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben werden, oder f) Reduzieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00390006
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00400001
    wobei die Definitionen der Substituenten in Anspruch 1 angegeben werden, oder g) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00400002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00400003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00400004
    wobei die Definitionen der Substituenten vorstehend angegeben werden, oder h) Methylieren einer Verbindung der Formel
    Figure 00400005
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00410001
    wobei die Substituenten vorstehend angegeben werden, oder i) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00410002
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00410003
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00410004
    wobei die Definition der Substituenten vorstehend angegeben wird, oder j) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R6 oder R innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–5 zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I enthalten, für die Behandlung von Erkrankungen, die mit dem NK-1-Rezeptor in Beziehung stehen.
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