DE60013127T2 - 5-phenyl-pyrimidine derivate - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt;
    R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt;
    R3 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl darstellt;
    R4/R4' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen;
    R5 Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-Niederalkyl, -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, –(CH2)n+1-Imidazolyl, -O-(CH2)n+1-Morpholinyl, -O-(CH2)n+1-Piperidinyl, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfonyl, Benzylamino, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4")2 oder -O-(CH2)n+1N(R4")2 darstellt, worin R4" Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt;
    R6 Wasserstoff darstellt;
    R2 und R6 oder R1 und R6 zusammen mit den zwei Ringkohlenstoffatomen -CH=CH-CH=CH- sein können, mit der Maßgabe, dass n für R1 1 ist;
    n unabhängig 0–2 ist und
    X -C(O)N(R4")– oder -N(R4")C(O)- darstellt und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten von Neurokinin-1 (NK-1, Substanz P)-Rezeptor sind. Substanz P ist ein natürlich vorkommendes Undekapeptid, das zu der Tachykinin-Familie von Peptiden gehört, wobei das Letztere aufgrund seiner sofortigen kontraktilen Wirkung auf das extravaskuläre Glattmuskelgewebe so genannt wird.
  • Der Rezeptor für Substanz P ist ein Mitglied der Superfamilie von G-Protein gekuppelten Rezeptoren.
  • Die Neuropeptidrezeptoren für Substanz P (NK-1) sind innerhalb des gesamten Säugernervensystems (insbesondere Hirn- und Spinalganglien), des Kreislaufsystems und peripheren Gewebes (insbesondere das Duodenum und Jejunum) weit verbreitet und sind in die Regulation einer Vielzahl von verschiedenen biologischen Vorgängen einbezogen.
  • Die zentralen und peripheren Wirkungen der Säugertachykininsubstanz P wurden mit zahlreichen entzündlichen Zuständen, einschließlich Migräne, rheumatische Arthritis, Asthma und entzündliche Darmkrankheit, sowie der Vermittlung des emetischen Reflexes und der Modulation von Störungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wie Parkinsonkrankheit (Neurosci. Res., 1996, 7, 187–214), Angstzustand (Can. J. Phys., 1997, 75, 612–621) und Depression (Science, 1998, 281, 1640–1645) in Verbindung gebracht.
  • Ein Nachweis für die Verwendbarkeit von Tachykininrezeptorantagonisten bei Schmerz, Kopfschmerz, insbesondere Migräne, Alzheimer-Krankheit, multipler Sklerose, Abschwächung von Morphinentzug, cardiovaskulären Änderungen, Ödem, wie Ödem, verursacht durch thermische Schädigung, chronischen entzündlichen Erkrankungen, wie rheumatische Arthritis, Asth ma/Bronchialhyperreaktivität und anderen Atmungserkrankungen, einschließlich allergischen Schnupfens, entzündlichen Erkrankungen der Eingeweide, einschließlich ulzerativer Colitis und Chronscher Krankheit, Linsenschädigung und Linsenentzündungserkrankungen wird übersichtsmäßig in "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13, 23–93, 1993 angegeben.
  • Weiterhin werden Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten für die Behandlung einer Vielzahl von physiologischen Störungen, die mit einem Überschuss oder Ungleichgewicht von Tachykinin verbunden sind, insbesondere Substanz P, entwickelt. Beispiele für Zustände, worin Substanz P einbezogen ist, schließen Störungen des zentralen Nervensystems, wie Angstzustand, Depression und Psychose, ein (WO 95/16679, WO 95/18124 und WO 95/23798).
  • Die Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten sind weiterhin für die Behandlung von Bewegungsschwäche und für die Behandlung von induziertem Erbrechen verwendbar.
  • Zusätzlich wurde in The New England Journal of Medicine, Band 340, Nr. 3 190–195, 1999 die Verminderung von Cisplatin induzierter Emesis durch einen selektiven Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten beschrieben.
  • WO 97 09315 offenbart Pyrimidinderivate mit einem anderen Substitutionsmuster, die bei der Behandlung oder Verhinderung von entzündlichen Zuständen verwendbar sind.
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindungen sind Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, die Herstellung der vorstehend erwähnten Verbindungen, Arzneimittel, die dieselben enthalten, und deren Herstellung sowie die Verwendung der vorstehend erwähnten Verbindungen bei der Bekämpfung oder Verhinderung von Krankheiten, insbesondere von Krankheiten und Störungen der Art, die bereits angeführt wurden, oder bei der Herstellung von entsprechenden Arzneimitteln.
  • Die besonders bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind jene, die Störungen des zentralen Nervensystems einbeziehen, beispielsweise die Behandlung oder Verhinderung von bestimmten depressiven Störungen oder Emesis durch die Verabreichung von NK-1-Rezeptorantagonisten. Eine depressive Hauptepisode wurde als eine Periode von mindestens zwei Wochen definiert, während der es für meist den Tag oder nahezu jeden Tag entweder depressive Stimmung oder den Verlust von Interesse oder Freude an allem oder nahezu aller Aktivitäten gibt.
  • Die nachstehenden Definitionen der allgemeinen in der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriffe gelten ungeachtet dessen, ob die in Frage kommenden Begriffe einzeln oder in Kombination auftreten. Wenn hierin verwendet, bedeutet der Begriff „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigt-kettige Alkylgruppe, die 1–7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
  • Bevorzugte Alkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Begriff „Niederalkoxy" bedeutet eine Gruppe, worin die Alkylreste, wie vorstehend definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
  • Der Begriff „Halogen" bedeutet Chlor, Jod, Fluor und Brom.
  • Der Begriff „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze" umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Beispielhaft bevorzugt sind Verbindungen, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, worin R4" Methyl darstellt und R5 -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, darstellt und n 0 oder 1 ist, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid,
    5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, worin R4" Methyl darstellt und R5 -O(CH2)2-Morpholinyl darstellt.
  • Ein Beispiel für eine solche Verbindung ist 5-(2-Chlorphenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  • Bevorzugt sind weitere Verbindungen, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, R4" Methyl darstellt und R5 -NH(CH2)n+1N(CH3)2, –(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2 oder -O(CH2)n+1N(CH3)2 darstellt, worin n 1 oder 2 ist, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid,
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid,
    2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder
    5-(2-Chlor-phenyl)-2-[(2-dimethylamino-ethylamino)-methyl]-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  • Weiterhin sind Verbindungen, bevorzugt, worin X -CON(R4")2 darstellt, und R4" Methyl darstellt und R5 SCH3 darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder
    5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  • Andere bevorzugte Verbindungen sind jene, worin X -CON (R4")2 darstellt, R4" Methyl darstellt und R2 und R6 oder R1 und R6 zusammen mit den zwei Ringkohlenstoffatomen -CH=CH- CH=CH- darstellen, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid,
    2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid,
    2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
    oder
    2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  • Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen, worin X -N(R4")C(O)- darstellt, R4" Niederalkyl darstellt und R5 -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -NH-(CH2)n+1N(CH3)2 oder -O-(CH2)n+1N(CH3)2, darstellt, beispielsweise die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-1-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylaminoethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid,
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid oder
    2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-methylisobutyramid.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, hergestellt werden
    a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00080003
    worin R1–R5 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
    oder
    b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080004
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00090002
    worin R1–R5 und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder
    c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R5 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen
    und,
    falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  • Gemäß Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der Formel II, beispielsweise [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-amin mit KHMDS (Kaliumhexamethyldisilazid), in THF bei 0°C für 1h von den Schutzgruppen befreit und eine Verbindung der Formel III, beispielsweise 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl-Chlorid, wird zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Ein typisches Lösungsmittel ist N,N-Dimethylformamid. Die gewünschte Verbindung der Formel I-1 wird in guten Ausbeuten erhalten.
  • Verfahrensvariante b) beschreibt die Reaktion einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I-2. Die Reaktion wird in herkömmlicher Weise, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie Di- chlormethan, in Gegenwart von NEt3, EDCI(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid-hydrochlorid) und HOBT(1-Hydroxybenzotriazol) ausgeführt. Das Gemisch wird etwa 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das gewünschte Produkt wird nach Reinigung in guten Ausbeuten erhalten.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren bewirkt, die an sich bekannt sind, und die dem Fachmann geläufig sind. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Zitrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele für solche Salze.
  • Die nachstehenden Schemata 1–6 beschreiben die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I genauer. Die Ausgangsmaterialien der Formeln III, VIII, IX, XII, XIII, XVI, XVII und XII sind bekannte Verbindungen und können gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden.
  • In den Schemata wurden die nachstehenden Abkürzungen verwendet.
    • THF
    Tetrahydrofuran
    DIPEA
    N-Ethyldiisopropylamin
    HOBT
    1-Hydroxy-benzotriazol
    EDCI
    N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimidhydrochlorid
    m-CPBA
    m-Chlorperbenzoesäure
    DPPA
    Diphenylphosphorylazid
    DMF
    Dimethylformamid
    NEt3
    Trimethylamin
    KHMDS
    Kaliumhexamethyldisilazid
  • Schema 1
    Figure 00110001
    • Die Substituenten R1–R6 werden vorstehend angegeben.
    • A ist eine Amingruppe, wie Amino, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Benzylamino oder -NH-(CH2)n+1N(R4")2 und B ist Niederalkoxy, -O-(CH2)n+1-Morpholinyl, -O-(CH2)n+1-Piperidinyl oder -O-(CH2)n+1N(R4")2 Schema 2
      Figure 00120001
    • Die Substituenten werden vorstehend angegeben. Schema 3
      Figure 00120002
    • Die Substituenten R1-R6 werden vorstehend angegeben.
    • A ist eine Amingruppe, wie Amino, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Benzylamino oder -NH-(CH2)n+1N(R4")2. Schema 4
      Figure 00130001
    • Die Substituenten R1-R6 werden vorstehend angegeben.
    • A ist eine Amingruppe, wie Amino, Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Benzylamino oder -NH-(CH2)n+1N(R4")2 und B ist Niederalkoxy, -O-(CH2)n+1-Morpholinyl, -O-(CH2)n+1-Piperidinyl oder -O-(CH2)n+1N(R4")2.
  • Wie vorstehend erwähnt, besitzen die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditions salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen Antagonisten des Neurokinin-1 (NK-1, Substanz P)-Rezeptors darstellen.
  • Die Erfindungen wurden gemäß nachstehend angegebenem Test untersucht.
  • Die Affinität der Testverbindungen für den NK-1-Rezeptor wurden an humanen NK-1-Rezeptoren in CHO-Zellen, infiziert mit Human-NK-1-Rezeptor (unter Verwendung des Semliki-Virusexpressionssystems) und radio-markiert mit [3H]Substanz P (Endkonzentration 0,6 nM) bewertet. Bindungsassays wurden in HEPES-Puffer (50nM, pH 7,4) enthaltend BSA (0,04%), Leupeptin (8 μg/ml), MnCl2 (3 mM) und Phosphoramidon (2μM), ausgeführt. Bindungsassays bestanden aus 250 μl Membransuspension (1,25 × 105 Zellen/Assayröhrchen), 0,125 μl Puffer von Verdrängungsmittel und 125 μl [3H]Substanz P. Die Verdrängungskurven wurden mit mindestens sieben Konzentrationen der Verbindung bestimmt. Die Assayröhrchen wurden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert, wonach der Röhrcheninhalt schnell unter Vakuum durch die GF/C-Filter, vollgesogen für 60 min mit PEI (0,3%) , mit 2 × 2ml HEPES-Puffer (50 mM, pH 7,4) gewaschen, filtriert. Die auf den Filtern zurückgebliebene Radioaktivität wurde durch Szintillationszählen gemessen. Alle Assays wurden in dreifacher Ausführung in mindestens 2 gesonderten Versuchen durchgeführt.
  • Die Affinität für den NK-1-Rezeptor, gegeben als pKi, liegt für die bevorzugten Verbindungen im Bereich von 8,00-9,30. Beispiele für solche Verbindungen sind:
  • Figure 00150001
  • Die Verbindungen der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können als Arzneimittel, beispielsweise in Form der pharmazeutischen Zubereitungen, verwendet werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch auch rektal, beispielsweise in Form von Suppositorien, oder parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Exzipienten für die Herstellung von Tabletten, beschichteten Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talkum, Stearinsäure oder deren Salze und so weiter können als solche Exzipienten, beispielsweise für Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln, verwendet werden.
  • Geeignete Exzipienten für Weichgelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole, und so weiter.
  • Geeignete Exzipienten für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind beispielsweise Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und so weiter.
  • Geeignete Exzipienten für Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, Pflanzenöle und so weiter.
  • Geeignete Exzipienten für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und so weiter.
  • Darüber hinaus können die pharmazeutischen Zubereitungen Konservierungsmittel, Solubilisatoren, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Geschmacksmittel, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel und Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen variieren und wird natürlich den einzelnen Erfordernissen in jedem besonderen Fall angepasst werden. Im Allgemeinen sollte im Fall der oralen Verabreichung eine tägliche Dosierung von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die vorstehend genannte obere Grenze auch, falls notwendig, überschritten werden kann.
  • Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
  • Beispiel 1
  • 2-Methylsulfanyl-5-phenyl-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl-amid
  • Zu einer Lösung von 3,54 g (14,21 mMol) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure, 3,92 ml (28,24 mMol) Triethylamin, 2,17g (14,21 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 2,72 g (14,21 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidsalzsäure in 200 ml CH2Cl2 wurden 3,80g (15,63 mMol) 3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 0,5 N HCl und 100 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 100 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 4,70g (69%) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzyl-amid als einen farblosen Feststoff.
  • b) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 4,40g (9,28 mMol) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,48 g (12,06 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion im Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Nach der Zugabe von 0,92 ml (14,85 mMol) Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml H2O, 100 ml Salzlösung und 100 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 100 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 3,50 g (77%) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl.
  • c) 2-Methylsulfanyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 3,50 g (7,17 mMol) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 0,213 g (0,2 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium und 0,96 g (7,89 mMol) Phenylbo ronsäure in 40 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde eine Lösung von 0,83 g (7,89 mMol) Na2CO3 in 15 ml in H2O gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung von dem 1,2-Dimethoxyethan wurde die wässrige Phase zweimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 40:1) gereinigt und kristallisierte unter Gewinnung von 2,4 g (69%) 2-Methylsulfanyl-5-phenylpyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als weißliche Kristalle, Fp. 109,7–110,7°.
  • Beispiel 2
  • 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 2,30 g (4,74 mMol) 2-Methansulfanyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethylbenzyl)-methyl-amid in 90 ml CH2Cl2 wurden 2,92 g (11,4 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 40:1) gereinigt, unter Gewinnung von 2,30 g (94%) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Feststoff, MS (EI):517 (M+).
  • Beispiel 3
  • 2-Morpholin-4-yl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,12 ml (1,45 mMol) Morpholin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH3Cl3 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 9:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,16 g (53%) 2-Morpholin-4-yl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 154,0–155,0°.
  • Beispiel 4
  • 2-Benzylamino-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,16 ml (1,45 mMol) Benzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 50:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,14 g (44%) 2-Benzylamino-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 128,5–129,5°.
  • Beispiel 5
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,16 ml (1,45 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stun den gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,15 g (48%) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp.162,0–162,8°.
  • Beispiel 6
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,16 ml (1,45 mMol) 2-Dimethylaminoethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 130:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,05 g (16%) 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 108,5–109,5°.
  • Beispiel 7
  • 2-Hydroxy-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan/H2O wurden 5 ml 2N NaOH-Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde drei Stunden gerührt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wurde dann mit 25%-ger HCl auf 4 eingestellt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 9:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,20 g (75%) 2-Hydroxy-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 218,5–219,5°.
  • Beispiel 8
  • 2-Amino-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,58 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 20ml N,N-Dimethylformamid wurde ein Strom von NH3-Gas während 10 Minuten eingeführt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 100 ml Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,17 g (65%) 2-Amino-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 181,5–182,5°.
  • Beispiel 9
  • 2-Methoxy-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,45 g (0,87 mMol) 2-Methansulfonyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 15m1 Methanol wurden 0,123 g (2,17 mMol) Natriummethanolat (95%) bei RT gegeben und die Reaktionslösung 12 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 100 ml H2O und 100 CH2Cl2 verteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und einge dampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Methanol 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,30 g (73%) 2-Methoxy-5-phenyl-pyrimidin-4-carbon-säure-(3,5-bistrifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, Fp. 97,5–98,5°.
  • Beispiel 10
  • 2-Methyl-5-phenyl-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 2,17 g (10 mMol) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure, 3,18 g (24 mMol) Triethylamin, 1,62 g (12 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 1,91 g (12 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in 100 ml CH2Cl2 wurden 2,91 g (12 mMol) 3,5-Bis-trifluormethyl-benzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml 0,5H HCl und 100 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 100 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 2,95 g (67%) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid als einen schwach gelben Feststoff.
  • b) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluor-methyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 2,28 g (5 mMol) 5-Brom-2-methyl-pyri-midin-4-carbonsäure-3,5-bis-trifluormethyl-benzylamid in 20 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,26 g (5,5 mMol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 0,4 ml (6,5 mMol) Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch drei Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 80 ml H2O, 80 ml Salzlösung und 80 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde zweimal mit 80 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 1,98 g (87%) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen wachsartigen Feststoff.
  • c) 2-Methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 0,456 g (1 mMol) 5-Brom-2-methyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 0,034 g (0,2 mMol) Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium und 0,121 g (1 mMol) Phenylboronsäure in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde eine Lösung von 0,105 g (1 mMol) Na2CO3 in 8ml H2O gegeben. Das erhaltende Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung des 1,2-Dimethoxyethans wurde die wässrige Phase zweimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) gereinigt und kristallisiert (Ethanol) unter Gewinnung von 0,258g (57%) 2-Methyl-5-phenyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als weißliche Kristalle, Fp. 149-152°.
  • Beispiel 11
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester
  • Zu einer Lösung von 3,20 g (11,55 mMol) 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester in 40ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,70 g (17,32 mMol) 2-Chlorphenylboronsäure, 4,82 ml (34,64 mMol) Triethylamin, 0,777 g (0,35 mMol) Palladium(II)acetat und 0,167 g (0,72 mMol) Triphe nylphosphin gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 105° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand mit 100 ml CH2Cl2 gelöst. Die organische Phase wurde mit 80 ml 0,5 N NaOH-Lösung, 80 ml H2O und 80 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 3,00 g (84%) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester als ein schwach braunes Öl.
  • b) 5-(2-Chlor-henyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 3,00 g (9,72 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester in 15 ml Ethanol wurde eine Lösung von 0,58 g (14,5 mMol) NaOH in 15 ml bei RT gegeben und die Reaktionslösung wurde eine Stunde gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde dann durch Zugabe von 25%-ger HCl auf 1 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde zweimal mit 100 ml CH2Cl2/Methanol (2:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Diisopropylether suspendiert, filtriert und getrocknet unter Gewinnung von 2,40 g (88%) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure als einen weißlichen Feststoff.
  • c) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benz 1)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 2,40 g (8,55 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure, 2,38 ml (17,1 mMol) Triethylamin, 1,30 g (8,55 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 1,63 g (8,55 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid in 80 ml CH2Cl2 wurden 2,41 g (8,55 mMol) (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 3,80 g (85%) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (ISP):520,1 (M+H)+.
  • Beispiel 12
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 3,70 g (7,12 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 100 ml CH2Cl2 wurden 4,38 g (17,8 mmol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei RT gerührt. Die Lösung wurde mit 80 ml gesättigter NaHCO3-Lösung, 80 ml verdünnter NaHSO3-Lösung und 80 ml H2O gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert and eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1) gereinigt unter Gewinnung von 3,10 g (97%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (ISP): 551,9 (M+H)+.
  • Beispiel 13
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,40 g (0,72 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,20 ml (1,81 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt . Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Ge winnung von 0,37 g (89%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (ISP): 572,1 (M+H+).
  • Beispiel 14
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-(2-diraethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,56 g (0,10 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,27 ml (2,54 mMol) 2-Dimethylaminoethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,49 g (86%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (ISP): 560,2 (M+H)+.
  • Beispiel 15
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (0,91 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 20 ml Acetonitril wurden 0,14 ml (1,18 mMol) 2-Dimethylamino-propanol und 1,47 g (4,53 mMol) Cs2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert and eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,40 g (77%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 575,1 (M+H)+.
  • Beispiel 16
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,50 g (0,91 mMol) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 20 ml Acetonitril wurden 0,118 ml (1,18 mMol) 2-Dimethylamino-ethanol und 1,47 g (4,53 mMol) Cs2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,40 g (77%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(3-dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Feststoff, MS (ISP): 561,3 (M+H)+.
  • Beispiel 17
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,50 g (0,91 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 20 ml Acetonitril wurden 0,143 ml (1,18 mMol) N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin und 1,47 g (4,53 mMol) Cs2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,40 g (73%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißlichen Schaum, MS (ISP): 603,0 (M+H)+.
  • Beispiel 18
  • 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäureethyl-ester und o-Tolylboronsäure 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie in Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (ISP): 500,2 (M+H)+.
  • Beispiel 19
  • 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 3-Chlorperbenzoesäure 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (EI): 531 (M+).
  • Beispiel 20
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyriridin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylamino-ethylamin 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4- carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 540,3 (M+H)+.
  • Beispiel 21
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminoethanol 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum, MS (ISP): 541,2 (M+H), welcher mit HCl in Ethanol in der gewöhnlichen Weise behandelt wurde, um 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid-hydrochlorid, Fp. 147–149°, zu ergeben.
  • Beispiel 22
  • 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 15, wurde aus 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylamino-propanol 2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 555,2 (M+H)+.
  • Beispiel 23
  • 2-Methylsulfanyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 2-Brom-5-methylsulfanyl-benzoesäure-ethyl-ester und 1-Naphthylboronsäure 2-Methylsulfanyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie in Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 2-Methylsulfanyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (EI): 535 (M+).
  • Beispiel 24
  • 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 2-Methansulfanyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 3-Chlorperbenzoesäure 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (EI): 567 (M+).
  • Beispiel 25
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 13, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 1-Methyl-piperazin 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 588,2 (M+H)+.
  • Beispiel 26
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminoethylamin 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 576,2 (M+H)+.
  • Beispiel 27
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylamino-ethanol 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (TSP): 576 (M+).
  • Beispiel 28
  • 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 17, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 619,2 (M+H)+.
  • Beispiel 29
  • 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 15, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylamino-propanol 2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP) : 591,1 (M+H)+.
  • Beispiel 30
  • 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester und 2-Methoxy-phenyl-boronsäure 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie in Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, MS (EI): 515 (M+).
  • Beispiel 31
  • 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 2-Methansulfanyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 3-Chlorperbenzoesäure 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (TSP): 547 (M+).
  • Beispiel 32
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminoethylamin 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 556,1 (M+H)+.
  • Beispiel 33
  • 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 13, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 1-Methyl-piperazin 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
  • Beispiel 34
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminoethanol 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
  • Beispiel 35
  • 2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 15, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminopropanol 2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 571,1 (M+H)+.
  • Beispiel 36
  • 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 17, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und N-(2-Hydroxyethyl)morpholin 5-(2-Methoxy-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 599,1 (M+H)+.
  • Beispiel 37
  • 2-Methylsulfanyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester und 2-Naphthylboronsäure 2-Methyl-sulfanyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie in Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 2-Methylsulfanyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum, MS (ISP): 536,2 (M+H)+.
  • Beispiel 38
  • 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 2-Methansulfanyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 3-Chlorperbenzoesäure 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (TSP): 567(M+).
  • Beispiel 39
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 13, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 1-Methyl-piperazin 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 588,3 (M+H)+.
  • Beispiel 40
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-9-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminoethylamin 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP) : 576,1 (M+H)+.
  • Beispiel 41
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 2-Methansulfonyl-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminoethanol 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-2-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 577,1 (M+H)+.
  • Beispiel 42
  • 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester und 4-Fluorboronsäure 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum, MS (EI): 503 (M+).
  • Beispiel 43
  • 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 3-Chlorperbenzoesäure 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (EI): 535 (M+).
  • Beispiel 44
  • 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 15, wurde aus 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminopropanol 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP) : 559,3 (M+H)+.
  • Beispiel 45
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminoethanol 2-(3-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 545,2 (M+H)+.
  • Beispiel 46
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und 2-Dimethylaminoethylamin 2-(3-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 544,2 (M+H)+.
  • Beispiel 47
  • 5-(4-Fluor-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 17, wurde aus 5-(4-Fluor-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid und N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin 5-(4-Fluor-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 587,2 (M+H)+.
  • Beispiel 48
  • 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 11 a), wurde aus 5-Brom-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester und 4-Fluor-2-methyl-phenyl-boronsäure 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester erhalten, welcher, wie in Beispiel 11 b) beschrieben, verseift und mit (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin umgesetzt wurde, unter Gewinnung, wie in Beispiel 11 c) beschrieben, von 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum, MS (EI): 517 (M+).
  • Beispiel 49
  • 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 12, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 3-Chlorperbenzoesäure 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (EI) : 549 (M+).
  • Beispiel 50
  • 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 17, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und N-(2-Hydroxyethyl)-morpholin 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(2-morphoin-4-yl-etoxy)-pyrimidin-4-carbon-säure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 601,1 (M+H)+.
  • Beispiel 51
  • 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 15, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminopropanol 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 573,1 (M+H)+.
  • Beispiel 52
  • 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 16, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminoethanol 2-(3-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 559,2 (M+H)+.
  • Beispiel 53
  • 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 13, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 1-Methyl-piperazin 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 570,2 (M+H)+.
  • Beispiel 54
  • 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid
  • In einer analogen Weise zu jener, beschrieben in Beispiel 14, wurde aus 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfonyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 2-Dimethylaminoethylamin 2-(2-Dimethylaminoethylamino)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein weißer Schaum erhalten, MS (ISP): 558,3 (M+H)+.
  • Beispiel 55
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) 5-Brom-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester
  • Eine Lösung von 4,2 g (18,02 mMol) 5-Brom-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure in 50 ml 5 N HCl/EtOH wurde 5 Stunden bei RT gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 30 ml H2O verteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Salzlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie gereinigt unter Gewinnung von 3,80 g (80%) 5-Brom-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester als einen schwach gelben Feststoff.
  • b) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-hydroxymethyl-primidin-4-carbonsäure-ethyl-ester
  • Zu einer Lösung von 3,70 g (14,17 mMol) 5-Brom-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester in 50 ml N,N-Dimethylformamid wurden 3,32 g (21,6 mMol) 2-Chlor-phenylboronsäure, 5,92 ml (42,52 mMol) Triethylamin, 0,095 g (0,43 mMol) Palladium(II)acetat und 0,223 g (0,85 mmol) Triphe nylphosphin gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden auf 105° erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml CH2Cl2 gelöst. Die organische Phase wurde mit 80 ml 0,5 N NaOH-Lösung, 80 ml H2O und 80 ml Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 3,40 g (82%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester als ein schwach braunes Öl.
  • c) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 3,40 g (11,6 mMol) (2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-ethyl-ester in 15 ml Ethanol wurden 0,69 g (17,42 mMol) NaOH in 15 ml H2O gegeben und das Gemisch 1 Stunde gerührt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 1 eingestellt und der Feststoff wurde abfiltriert unter Gewinnung nach Trocknen von 2,80 g (91%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure als einen schwach braunen Feststoff.
  • d) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 2,80 g (10,58 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure in 70 ml CH2Cl2, 2,94 ml (21, 2 mMol) Triethylamin, 1,62 g (10, 58 mMol ) 1-Hydroxy-benzotriazol und 2,02 g (10,58 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid wurden 2,99 g (11,64 mMol) (3,5-Bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 3,80 g (71%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-ben zyl)-methyl-amid als ein schwach braunes Öl, MS (ISP): 504,2 (M+H+).
  • Beispiel 56
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • a) Methansulfonsäure-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylmethyl-ester und 2-Chlormethyl-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 3,80 g (7,54 mMol) 5-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxymethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid und 1,57 ml (11,31 mMol) Triethylamin in 80 ml CH2Cl2 wurden 0, 645 ml (8, 30 mMol) Methansulfonylchlorid bei 0° gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 8:1) gereinigt unter Gewinnung von 2,70 g (61%) Methansulfonsäure-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-5-(2-chlorphenyl)-pyrimidin-2-ylmethyl-ester als ein schwach braunes Öl, MS (ISP): 582,0 (M+H+) und 0,90 g (22%) 2-Chlormethyl-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein schwach braunes Öl, MS (ISP): 522,1 (M+H+).
  • b) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,39 g (0,75 mMol) 2-Chlormethyl-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-ethyl-amid in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,20 ml (1,87 mMol) N-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt und dann in H2O gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,27 g (61%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP) : 586,1 (M+H+).
  • Beispiel 57
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,58 g (1,11 mMol) 2-Chlormethyl-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,24 ml (2,78 mMol) Morpholin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt und dann in H2O gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,40 g (62%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-morpholin-4-ylmethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 573,1 (M+H+).
  • Beispiel 58
  • 5-(2-Chlorphenyl)-2-[(2-dimethylamino-ethylamino)-methyl]-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluorniethyl-benzyl)-methylamid
  • Zu einer Lösung von 0,62 g (1,07 mMol) Methansulfonsäure-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylmethyl-ester in 10 ml CH2Cl2 wurden 0,29 ml (2,66 mMol) 2-Dimethylyminoethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt und dann in H2O gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,22 g (36%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-[(2-dimethylamino-ethylamino)-methyl]-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 574,1 (M+H+).
  • Beispiel 59
  • 5-(2-Chlor-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-pyrimidin-4-carbon-säure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,62 g (1,07 mMol) Methansulfonsäure-4-[(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-carbamoyl]-5-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin-2-ylmethyl-ester in 10 ml CH2Cl2 wurden 1,53 ml (8,52 mMol) einer 5, 6 M Lösung von Dimethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden bei RT gerührt und dann in H2O gegossen und dreimal mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,40 g (70%) 5-(2-Chlorphenyl)-2-dimethyl-aminomethyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 531,1 (M+H+) .
  • Beispiel 60
  • 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 0,30 g (1,15 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure in 20 ml CH2Cl2, 0,32 ml (2,3 mMol) Triethylamin, 0,17 g (1,15 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,22 g (1,15 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid wurden 0,20 g (1,38 mMol) (3,5-Dimethyl-benzyl)-methyl-amin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 0,36 g (79%) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (EI): 391 (M+).
  • Beispiel 61
  • 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,36 g (0,92 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid in 20 ml CH2Cl2 wurden 0,56 g (0,23 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,29 g (74%) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-car-bonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Schaum, MS (EI): 423 (M+).
  • Beispiel 62
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,28 g (0,66 mMol) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,18 ml (1,65 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,18 g (61%) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 444,5 (M+H+).
  • Beispiel 63
  • 2-Morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,21 g (0,49 mMol) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,13 ml (1,48 mMol) Morpholin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,17 g (78%) 2-Morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyl-benzyl)-methylamid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 431,5 (M+H+).
  • Beispiel 64
  • 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Suspension von 0,30 g (1,15 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure in 20 ml CH2Cl2, 0,32 ml (2,3 mMol) Triethylamin, 0,17 g (1,15 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,22 g (1,15 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid wurden 0,25 g (1,38 mMol) (3,5-Dimethoxy-benzyl)-methyl-amin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,45 g (92%) 2- Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyloxy-benzyl)-methyl-amid als einen weißen Schaum, MS (EI): 423 (M+).
  • Beispiel 65
  • 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,45 g (1,06 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyoxy-benzyl)-methyl-amid in 20 ml CH2Cl2 wurden 0, 65 g (0, 26 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,20 g (41%) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethyoxy-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Schaum, MS (EI): 455 (M+).
  • Beispiel 66
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyriraidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,18 g (0,4 mMol) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid in 10 ml Dioxan wurden 0,11 ml (0,99 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,16 g (85%) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dimethoxy-benzyl)-methyl-amid als einen farb losen Schaum, MS (ISP): 476,3 (M+H+).
  • Beispiel 67
  • 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 1,2 g (4,6 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure in 30 ml CH2Cl2, 1,28 ml (9,2 mMol) Triethylamin, 0,62 g (4,6 mMol) 1-Hydroxy-benzotriazol und 0,88 g (4,6 mMol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid wurden 1,05 g (6 mMol) 3,5-Dichlorbenzylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml CH2Cl2 verdünnt, mit 50 ml 0,5 N HCl und 50 ml H2O gewaschen. Die wässrigen Schichten wurden mit 50 ml CH2Cl2 zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1) gereinigt unter Gewinnung von 1,64 g (85%) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 418,1, 420,1 (M+H+).
  • Beispiel 68
  • 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,71 mMol) Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid in 25 ml CH2Cl2 wurden 0,44 g (1,79 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 20 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 125:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,305 g (94%) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 450,2, 452,2 (M+H+).
  • Beispiel 69
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid
  • Zu einer Lösung von 0,19 g (0,435 mMol) 2-Methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid in 5 ml Dioxan wurden 0,12 ml (1,08 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 5 ml CH2Cl2 und 25 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,18 g (88%) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 470,2, 472,2 (M+H+).
  • Beispiel 70
  • 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,6 g (1,43 mMol) Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-3,5-dichlor-benzylamid in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,073 g (1,85 mMol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) gegeben und die Reaktion 1 h gerührt. Nach der Zugabe von 0,14 ml Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 50 ml H2O, 50 ml Salzlösung und 50 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 40:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,57 g (92%) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbon säure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP) : 432,2, 434,2 (M+H+).
  • Beispiel 71
  • 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,57 g (1,31 mMol) Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methylamid in 50 ml CH2Cl2 wurden 0,81 g (3,29 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 40 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,58 g (94%) 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid als einen farblosen Schaum, MS (EI): 463, 465 (M+).
  • Beispiel 72
  • 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid
  • Zu einer Lösung von 0,25 g (0,538 mMol) 2-Methylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl) -methyl-amid in 5 ml Dioxan wurden 0,15 ml (1, 34 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 25 ml CH2Cl2 und 25 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 20 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 9:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,116 g (44%) 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-dichlor-benzyl)-methyl-amid als ein farbloses Öl, MS (ISP): 484,3, 486,3 (M+H+).
  • Beispiel 73
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
  • a) (2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 2,29 g (8,8 mMol) 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure, 1,26 ml Triethylamin (8,8 mMol) und 1,66 ml (17,6 mMol) Butylalkohol in 30 ml THF wurden 1,90 ml (8,8 mMol) Diphenylphosphorylazid gegeben und die erhaltene Lösung 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 2,45 g (84%) (2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester als einen farblosen Feststoff, MS (TSP): 331 (M+).
  • b) Methyl-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 2,45 g (7,40 mMol) (2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,44 g (11,09 mMol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 0,74 ml (11,83 mMol) Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 75 ml H2O, 75 ml Salzlösung und 75 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 75 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 2,50 g (98%) Methyl-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert.-butylester als ein farbloses Öl, MS (TSP): 345 (M+).
  • c) Methyl-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-amin
  • Eine Lösung von 2,66 g (7,7 mMol) Methyl-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-carbamidsäure-tert-butylester in 30 ml MeOH/HCl (2N) wurde 3 Stunden bei 50° gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 40 ml 1 N NaOH und 40 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 1,48 g (78%) Methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyl-pyrimidin-5-yl)-amin als einen weißen Feststoff, MS (EI): 245 (M+).
  • d) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,48 g (6,0 mMol) Methyl-(2-methylsulfanyl-4-o-tolyl-pyrimidin-5-yl)-amin in 10 ml N,N-Dimethylformamid wurden 6,4 ml einer 1 M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid (6,4 mMol) in THF bei 0° gegeben. Nach 1 h wurden 2,3 g (7,22 mMol) (2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl-chlorid in 5 ml THF zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml 0,5 N NaOH-Lösung gegossen. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurden die Phasen getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 10:1) gereinigt unter Gewinnung von 1,20 g (37%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid als einen weißen Schaum, MS (ISP): 528,2 (M+H+).
  • Beispiel 74
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 1,20 g (2,27 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-methylsulfanyl-5-o-tolylpyrimidin-4-yl)-isobutyramid in 50 ml CH2Cl2 wurden 1,46 g (5,91 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2) gereinigt unter Gewinnung von 1,10 g (86%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (EI): 559 (M+H+).
  • Beispiel 75
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,2 g (0,36 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,09 ml (0,89 mMol) 1-Methylpiperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,08 g (36%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 580,1 (M+H+).
  • Beispiel 76
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-1-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,2 g (0,36 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,1 g (0,89 mMol) Piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,18 g (89%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-1-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 556,2 (M+H+).
  • Beispiel 77
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,2 g (0,36 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,08 g (0,89 mMol) Morpholin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,18 g (89%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 567,2 (M+H+).
  • Beispiel 78
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,2 g (0,36 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,09 ml (0,89 mMol) 2-Dimethylaminoethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,15 g (77%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 568,3 (M+H+).
  • Beispiel 79
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,54 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-(2-methansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Acetonitril wurden 0,08 ml (0,8 mMol) 2-Dimethylamino-ethanol und 0,97 g (2,68 mMol) Cs2CO3 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 40 ml CH2Cl2 und 40 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 40 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,27 g (88%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Feststoff, MS (ISP): 569,2 (M+H+).
  • Beispiel 80
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • a) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 2,50 g (8,9 mMol) 5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure, 1,24 ml Triethylamin (8,9 mMol) und 1,67 ml (17,8 mMol) Butylalkohol in 30 ml THF wurden 1,91 ml (8,9 mMol) Diphenylphosphorylazid gegeben und die erhaltene Lösung 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen CH2Cl2 und H2O verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 2,20 g (70%) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester als einen farblosen Feststoff, MS (EI): 351 (M+).
  • b) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-carbamidsäure-tert.-butylester
  • Zu einer Lösung von 2,0 g (5,68 mMol) [5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butyl-ester in 30 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,34 g (8,53 mMol) Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl) gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Nach der Zugabe von 0,56 ml (9,09 mMol) Methyljodid bei 0° wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 75 ml H2O, 75 ml Salzlösung und 75 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 75 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 2,0 g (96%) [5-(2-Chlor phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-carbamidsäuretert.-butylester als ein schwach gelbes Öl, MS (EI): 365 (M+).
  • c) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-amin
  • Eine Lösung von 2,40 g (6,5 mMol) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-carbamidsäure-tert-butylester in 30 ml McOH/HCl (2 N) wurde bei 55° 3 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 40 ml 1 N NaOH und 40 ml CH2Cl2 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Schicht wurde zweimal mit 50 ml CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 1,70 g (97%) [5-(2-Chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methylamin als einen weißen Feststoff, MS (EI): 265 (M+).
  • d) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl)-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,70 g (2,6 mMol) [5-(2-Chlorphenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-methyl-amin in 4 ml N,N-Dimethylformamid wurden 2,6 ml einer 1 M Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid (2,6 mMol) in THF bei 0° gegeben. Nach 1 h wurden 0,92 g (2,6 mMol) (2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-2-methyl-propionyl-chlorid in 2 ml THF gegeben und das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 50 ml 0,5 N NaOH-Lösung gegossen. Nach Zugabe von Essigsäureethylester wurden die Phasen getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit 50 ml Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester 19:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,85 g (58%) 2-(3,5-Bis-trifluormethylphenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen weißen Schaum, MS (EI): 547 (M+).
  • Beispiel 81
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,8 g (1,64 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid in 50 ml CH2Cl2 wurden 0,89 g (3,65 mMol) 3-Chlorperbenzoesäure (70%) bei 5° gegeben und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei RT gerührt. Nach Zugabe von 100 ml gesättigter NaHCO3-Lösung wurden die Schichten getrennt, die organische Phase wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/Essigsäureethylester) gereinigt unter Gewinnung von 0,73 g (86%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 580,0 (M+H+).
  • Beispiel 82
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,3 g (0,52 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,14 ml (1,29 mMol) 1-Methyl-piperazin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,25 g (80%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 600,1 (M+H+).
  • Beispiel 83
  • 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  • Zu einer Lösung von 0,4 g (0,69 mMol) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-methansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid in 10 ml Dioxan wurden 0,19 ml (1,72 mMol) 2-Dimethylaminoethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden gerührt. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen 50 ml CH2Cl2 und 50 ml H2O verteilt. Die wässrige Schicht wurde mit 50 ml CH2Cl2 extrahiert, die vereinigten organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) gereinigt unter Gewinnung von 0,30 g (74%) 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid als einen farblosen Schaum, MS (ISP): 588,2 (M+H+).
  • Beispiel A
  • Tabletten der nachstehenden Zusammensetzung werden in der gewöhnlichen Weise hergestellt:
    mg/Tablette
    Wirkstoff 5
    Laktose 45
    Maisstärke 15
    Mikrokristalline Zellulose 34
    Magnesiumstearat 1
    Tablettengewicht 100
  • Beispiel B
  • Kapseln der nachstehenden Zusammensetzung werden hergestellt:
    mg/Kapsel
    Wirkstoff 10
    Laktose 155
    Maisstärke 30
    Talkum 5
    Kapselfüllgewicht 200
  • Der Wirkstoff, Laktose und Maisstärke werden zuerst in einem Mischer vermischt und dann in einer Zerkleinerungsmaschine. Das Gemisch wird zu dem Mischer zurückgeführt, das Talkum wird dazugegeben und sorgfältig vermischt. Das Gemisch wird per Maschine in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Beispiel C
  • Suppositorien der nachstehenden Zusammensetzungen werden hergestellt:
    mg/Supp.
    Wirkstoff 15
    Suppositorienmasse 1285
    Gesamt 1300
  • Die Suppositorienmasse wird in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, sorgfältig vermischt und auf 45°C gekühlt.
  • Danach wird der fein gepulverte Wirkstoff dazugegeben und gerührt, bis er vollständig dispergiert ist. Das Gemisch wird in Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen, abkühlen lassen, die Suppositorien werden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims (18)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00610001
    worin R1 Wasserstoff oder Halogen darstellt; R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy darstellt; R3 Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy oder Niederalkyl darstellt; R4/R4' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl darstellen; R5 C1-C7-Alkyl, C1-C7-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Hydroxy-Niederalkyl, -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Niederalkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, –(CH2)n+1-Imidazolyl, -O-(CH2)n+1-Morpholinyl, -O-(CH2)n+1-Piperidinyl, Niederalkylsulfanyl, Niederalkylsulfonyl, Benzylamino, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4")2 oder -O-(CH2)n+1N(R4")2 darstellt, worin R4" Wasserstoff oder C1-C7-Alkyl darstellt; R6 Wasserstoff darstellt; R2 und R6 oder R1 und R6 zusammen mit den zwei Ringkohlenstoffatomen -CH=CH-CH=CH- sein können, mit der Maßgabe, dass n für R1 1 ist; n unabhängig 0–2 ist und X -C(O)N(R4")– oder -N(R4")C(O)- darstellt und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, R4" Methyl darstellt und R5 -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit Methyl, darstellt und n 0 oder 1 ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid, 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, R4" Methyl darstellt und R5 -O(CH2)2-Morpholinyl darstellt.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -C(O)N(R4")- darstellt, R4" Methyl darstellt und R5 -NH(CH2)n+1N(CH3)2, -(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2 oder -O(CH2)n+1N(CH3)2 darstellt, worin n 1 oder 2 ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, nämlich 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(3-dimethylamino-propoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid, 5-(2-Chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-propoxy)-5-(2-methoxy-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid, 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-(4-fluor-2-methyl-phenyl)-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder 5-(2-Chlor-phenyl)-2-[(2-dimethylamino-ethylamino)-methyl]-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CON(R4")2 darstellt, R4" Methyl darstellt und R5 SCH3 darstellt.
  9. Verbindungen nach Anspruch 8, nämlich 2-Methylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder 5-(4-Fluor-2-methyl-phenyl)-2-methylsulfanyl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -CON(R4")2 darstellt, R4" Methyl darstellt und R2 und R6 oder R1 und R6 zusammen mit den zwei Ringkohlenstoffatomen -CH=CH-CH=CH- darstellen.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich 2-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methylamid, 2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid, 2-(2-Morpholin-4-yl-ethoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid oder 2-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-naphthalin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäure-(3,5-bis-trifluormethyl-benzyl)-methyl-amid.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, worin X -N(R4")C(O)- darstellt, R4" C1-C7-Alkyl darstellt und R5 -(CH2)n-Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert mit C1-C7-Alkyl, -(CH2)n-Morpholinyl, -NH-(CH2)n+1N(CH3)2 oder -O-(CH2)n+1N(CH3)2, darstellt.
  13. Verbindung nach Anspruch 12, nämlich 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-piperazin-1-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-methyl-N-(2-morpholin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[2-(2-dimethylamino-ethoxy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid, 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid oder 2-(3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl)-N-[5-(2-chlor-phenyl)-2-(2-dimethylamino-ethylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-methyl-isobutyramid
  14. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach jedem der Ansprüche 1–13 und pharmazeutisch verträgliche Exzipienten.
  15. Arzneimittel nach Anspruch 14 zur Behandlung von Erkrankungen, die auf die NK-1-Rezeptorantagonisten bezogen sind.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren umfasst a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00660001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00660002
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00660003
    worin R1–R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder b) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00660004
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00660005
    zu einer Verbindung der Formel
    Figure 00670001
    worin R1–R6 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder c) Modifizieren von einem oder mehreren Substituenten R1–R6 innerhalb der vorstehend angegebenen Definitionen und, falls erwünscht, Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz.
  17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13, wann immer durch ein Verfahren nach Anspruch 14 oder durch ein äquivalentes Verfahren hergestellt.
  18. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–13 für die Herstellung eines Arzneimittels, das eine oder mehrere Verbindungen von Ansprüchen 1–13 zur Behandlung von Erkrankungen, die auf den NK-1-Rezeptor bezogen sind, enthält.
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