HU225016B1 - 5-phenyl-pyrimidine derivatives - Google Patents
5-phenyl-pyrimidine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU225016B1 HU225016B1 HU0201527A HUP0201527A HU225016B1 HU 225016 B1 HU225016 B1 HU 225016B1 HU 0201527 A HU0201527 A HU 0201527A HU P0201527 A HUP0201527 A HU P0201527A HU 225016 B1 HU225016 B1 HU 225016B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trifluoromethyl
- bis
- methyl
- carboxylic acid
- benzyl
- Prior art date
Links
- LVXOXXGCJHYEOS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyrimidine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CN=C1 LVXOXXGCJHYEOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 amino, hydroxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 125
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ADTNSTHKMIPKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 claims description 6
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- RQTVZYAKYQLXNN-UHFFFAOYSA-N COC(C(F)(F)F)NCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COC(C(F)(F)F)NCC1=CC=CC=C1 RQTVZYAKYQLXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- LKFTVVIBFRWGQF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(4-fluorophenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCNC1=NC=C(C(C=C2)=CC=C2F)C(C(O)=O)=N1 LKFTVVIBFRWGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OEFXGGQZCVXETL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1C OEFXGGQZCVXETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MHCBCPKFIVQLDP-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MHCBCPKFIVQLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XVRXDNPXQFMNGO-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound N=1C(N2CCOCC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XVRXDNPXQFMNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDZDHHFJJTZBEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound N=1C(N2CCNCC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CDZDHHFJJTZBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- WIBABNPYMQBHSW-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCCOC1=NC=C(C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C(C(O)=O)=N1 Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCCOC1=NC=C(C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C(C(O)=O)=N1 WIBABNPYMQBHSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UZZFJHLXHBBFOT-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCOC1=NC=C(C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C(C(O)=O)=N1 Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCOC1=NC=C(C2=CC=CC3=CC=CC=C23)C(C(O)=O)=N1 UZZFJHLXHBBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGPBNVUUIWSTSU-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1=NC(OCCN2CCOCC2)=NC=C1C(C=CC=C1)=C1Cl)=O Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1=NC(OCCN2CCOCC2)=NC=C1C(C=CC=C1)=C1Cl)=O NGPBNVUUIWSTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VESAIDYCLWTAAV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound FC(F)(F)CNCC1=CC=CC=C1 VESAIDYCLWTAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UDRDUHGRABJRSF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 5-(2-chlorophenyl)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]methyl]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCNCC1=NC=C(C(C=CC=C2)=C2Cl)C(C(O)=O)=N1 UDRDUHGRABJRSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NYIWFJGLVKUCED-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C(C(O)=O)=N1 NYIWFJGLVKUCED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYSJWMQJMZXAPV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CN=C(NCCN(C)C)N=C1C(O)=O FYSJWMQJMZXAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFYPMPCDMDDUCS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[5-(2-chlorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FFYPMPCDMDDUCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZLYUSKDQJHNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[5-(2-chlorophenyl)-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyrimidin-4-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound N=1C(NCCN(C)C)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SZLYUSKDQJHNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBIOUFJQZHLIMY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C(C(O)=O)=N1 ZBIOUFJQZHLIMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- GDKOIHXLULPCFD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(OCCN2CCOCC2)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GDKOIHXLULPCFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 2
- GXQDPFDGIYOLPY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(OCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1C GXQDPFDGIYOLPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ITYMRWDEAVUYBT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1C ITYMRWDEAVUYBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XRTHJIKIKYHKAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XRTHJIKIKYHKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SFNJXUCAIDNRBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)propoxy]-5-(2-methoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CN=C(OCC(C)N(C)C)N=C1C(O)=O SFNJXUCAIDNRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZYMYOHMUZSFHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(dimethylamino)propoxy]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(OCCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1C AZYMYOHMUZSFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFDLHWJQASTAMU-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1C VFDLHWJQASTAMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPANOJYUVQWJJF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RPANOJYUVQWJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDRXMUSKHDXOJG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CN2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 UDRXMUSKHDXOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 480
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 90
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 59
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 59
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 45
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 45
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 20
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethylpropanamide Chemical compound CNC(=O)C(C)C IXHFNEAFAWRVCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 6
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VNZXYVWHHXFQGY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VNZXYVWHHXFQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- SLPVBCIPQJHQBL-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SLPVBCIPQJHQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940047889 isobutyramide Drugs 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- LFNOTFJEXYCICH-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl LFNOTFJEXYCICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NJSCUZLQCLYCIE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1C NJSCUZLQCLYCIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- KJBLBAHOUZAKSZ-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 KJBLBAHOUZAKSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACKIEMJGROSELX-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 ACKIEMJGROSELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBKGYWLWIJLDGZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound OCC(C)N(C)C PBKGYWLWIJLDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFEVQUPISPQHOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEPKYNUCGDECMD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(O)=O)=N1 XEPKYNUCGDECMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHQFVEIHZJZSGX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(CO)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl BHQFVEIHZJZSGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XWCNOWSQWNELTM-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-ethyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1=C(C(=NC(=N1)SC)C(=O)O)Br XWCNOWSQWNELTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKVUFOVKOGJDRN-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)F)=C1C(C(C(O)=O)=N1)=CN=C1OCCCN(C)C.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CC(C=C(C=C1)F)=C1C(C(C(O)=O)=N1)=CN=C1OCCCN(C)C.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZKVUFOVKOGJDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- SKBSDCVKQXZGQG-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=CN=C(S(C)(=O)=O)N=C1C(=O)NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 SKBSDCVKQXZGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIJLDABVAHHOQU-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 NIJLDABVAHHOQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGOXIYDRUZZYLR-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MGOXIYDRUZZYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCRAFCRENUTFQD-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN(C)C(=O)C=2C(=CN=C(N=2)S(C)(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 BCRAFCRENUTFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJQYVIRCISZHLM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 GJQYVIRCISZHLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOKPAPPAALFLAB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)-n-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CO)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MOKPAPPAALFLAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOYXGDDJZNZVDA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl AOYXGDDJZNZVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVWMTWCUHWRQLM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfonyl-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 TVWMTWCUHWRQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 3
- WGGPSLSQSNYJEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl WGGPSLSQSNYJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BYLIJEYRQCCRNV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1C BYLIJEYRQCCRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QADQQCQGFKLURJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-methyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1C QADQQCQGFKLURJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N (2-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1Cl RRCMGJCFMJBHQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZLYFFWKOFXIRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(OC)=CC(OC)=C1 AZLYFFWKOFXIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEVPSDQVGIWSKN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C=C(C=C1)F)=C1C1=CN=C(NCCN(C)C)N=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DEVPSDQVGIWSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOOOXHSHPIJENB-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 2-methylsulfanyl-5-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CSC1=NC=C(C2=CC=CC=C2)C(C(O)=O)=N1 HOOOXHSHPIJENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJLECUAJPMFFN-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 5-(2-chlorophenyl)-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN(C)CCNC1=NC=C(C(C=CC=C2)=C2Cl)C(C(O)=O)=N1 DBJLECUAJPMFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCCILMINXNZLBV-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine 5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C=CC=C1)=C1C(C(C(O)=O)=N1)=CN=C1SC.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GCCILMINXNZLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLGXJATAJZBQK-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-5-phenylpyrimidine-4-carboxylic acid 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-N-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.OC(C1=NC(NCC2=CC=CC=C2)=NC=C1C1=CC=CC=C1)=O WNLGXJATAJZBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPNGOOMIORXPSG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n,2-dimethyl-n-[5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]propanamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YPNGOOMIORXPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFZQAYUWUVVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-(2-methylphenyl)pyrimidin-4-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound N=1C(OCCN(C)C)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SFZQAYUWUVVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZIAIFBUIPOULN-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VZIAIFBUIPOULN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- KNMZCGZZTUWRBF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(N=C1C(O)=O)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl KNMZCGZZTUWRBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORDRQPENSUAKD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-6-ethyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound C(C)C1=C(C(=NC(=N1)SC)C(=O)O)C1=C(C=CC=C1)Cl UORDRQPENSUAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OESUBEIVNUORHL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl OESUBEIVNUORHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- ZWELNFBZLMWBOA-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)F)=C1C(C(C(O)=O)=N1)=CN=C1OCCN(C)C.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CC(C=C(C=C1)F)=C1C(C(C(O)=O)=N1)=CN=C1OCCN(C)C.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZWELNFBZLMWBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- NZJNCSDKDROBAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chlorophenyl)-2-(hydroxymethyl)pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(CO)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl NZJNCSDKDROBAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJUCBEQYEWHXOU-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-(hydroxymethyl)pyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(CO)=NC=C1Br WJUCBEQYEWHXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- YBFXNPWAGNJICN-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-5-(2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(N=C1C(=O)NCC=2C=C(Cl)C=C(Cl)C=2)=NC=C1C1=CC=CC=C1C YBFXNPWAGNJICN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOWRKZPUKIJAM-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dichlorophenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MHOWRKZPUKIJAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDSOREORMFHQGW-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN(C)C(=O)C=2C(=CN=C(N=2)N2CCN(C)CC2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 LDSOREORMFHQGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNDRKJANUSAAFF-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 RNDRKJANUSAAFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROMJHCFBYGSFRP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ROMJHCFBYGSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPLDKQWTHOZALP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1 UPLDKQWTHOZALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDHQRVSSVZYXDH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-bromo-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CC1=NC=C(Br)C(C(=O)NCC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 JDHQRVSSVZYXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGCVAINKNZRXFI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-bromo-n,2-dimethylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C)=NC=C(Br)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DGCVAINKNZRXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLYQUHVPAHKULJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-bromo-n-methyl-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 WLYQUHVPAHKULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMVKRURQBKPNRR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PMVKRURQBKPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQNWSBJDTRDCMJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfanyl-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GQNWSBJDTRDCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDQVNHPTRRLRHC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfanyl-5-naphthalen-2-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FDQVNHPTRRLRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZTOJFLSJQVZRP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfonyl-5-naphthalen-2-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PZTOJFLSJQVZRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POVJXZDVWZIMHW-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POVJXZDVWZIMHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DBVKXKVWUFDBCI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl DBVKXKVWUFDBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1B(O)O ROEQGIFOWRQYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1B(O)O NSJVYHOPHZMZPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 ICIJWOWQUHHETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1B(O)O IQMLIVUHMSIOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHXARJLFDKHCCL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dimethylphenyl)-n-methylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC(C)=CC(C)=C1 HHXARJLFDKHCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVUNJRONZOPCII-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-[2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-5-(2-methylphenyl)pyrimidin-4-yl]-n,2-dimethylpropanamide Chemical compound N=1C(NCCN(C)C)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1N(C)C(=O)C(C)(C)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RVUNJRONZOPCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PECNBXZZHVWXGL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)O)=NC=1OCCN1CCOCC1 PECNBXZZHVWXGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIFCVUSPDPPER-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-(morpholin-4-ylmethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(C(=O)O)=NC=1CN1CCOCC1 KCIFCVUSPDPPER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLUAWZZMYVCNGJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(NCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl MLUAWZZMYVCNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLUBFQIXARNBIT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]methyl]pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(CNCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl DLUBFQIXARNBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URHLGTWGBAZZBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(S(=O)(=O)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl URHLGTWGBAZZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCHQFOCHKXQF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC(S(C)(=O)=O)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl GKKCHQFOCHKXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKMZFQLAFAYIBF-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C(=N1)C(O)=O)=CN=C1OCCN1CCOCC1 IKMZFQLAFAYIBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGIRHXHYVYIDFK-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1C PGIRHXHYVYIDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPNXWRZMIZJIAD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C(=N1)C(O)=O)=CN=C1OCCN1CCOCC1 KPNXWRZMIZJIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLTLPFRGEGWMDB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC(=NC=1)SC)C HLTLPFRGEGWMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOBLSQLIYDHWDR-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C(C(=O)O)=NC=1OCCN1CCOCC1 BOBLSQLIYDHWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKAFWWJQMXRBA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(hydroxymethyl)pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OCC1=NC=C(Br)C(C(O)=O)=N1 UEKAFWWJQMXRBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEWVVYJOJJLBP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C(C(O)=O)=N1 YJEWVVYJOJJLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQWQKXMGBXXROV-UHFFFAOYSA-N CC(C=C(C=C1)F)=C1C1=CN=C(N2CCN(C)CC2)N=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CC(C=C(C=C1)F)=C1C1=CN=C(N2CCN(C)CC2)N=C1C(O)=O.CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NQWQKXMGBXXROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMCOFIRRJZHEEZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1.N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 Chemical compound CN1CCNCC1.N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QMCOFIRRJZHEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YETAGAZBYZCBEA-UHFFFAOYSA-N CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN1CCN(CC2=NC=C(C(C=CC=C3)=C3Cl)C(C(O)=O)=N2)CC1 Chemical compound CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1.CN1CCN(CC2=NC=C(C(C=CC=C3)=C3Cl)C(C(O)=O)=N2)CC1 YETAGAZBYZCBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZRXSWENWMCCMEN-UHFFFAOYSA-N N-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-N-methyl-5-(2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxamide 2-(dimethylamino)ethanol Chemical compound CN(C)CCO.C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(OCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1C ZRXSWENWMCCMEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 1
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCJVGRYOGBVSO-UHFFFAOYSA-N [5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl ODCJVGRYOGBVSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QSZUYRZLSVGORK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-5-naphthalen-1-ylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 QSZUYRZLSVGORK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXPUMLCQXQFSTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-5-naphthalen-2-ylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 SXPUMLCQXQFSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOJUQNDTUGUKLL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(SC)=N1 DOJUQNDTUGUKLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXATWXQPWLCGPA-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methylsulfanylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(SC)=C1 DXATWXQPWLCGPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREZJLZUCSCREJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chlorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl SREZJLZUCSCREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCOUBCZGCSHCRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1C NCOUBCZGCSHCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMUMYHGKIAPAJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-fluorophenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QMMUMYHGKIAPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAZCVNCWMFKYJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC(SC)=NC=C1Br HAZCVNCWMFKYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- NGSIBTQRGUORQR-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethoxyphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CN(C)C(=O)C=2C(=CN=C(SC)N=2)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 NGSIBTQRGUORQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMPKQIXYHNDYLN-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-morpholin-4-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCOCC2)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AMPKQIXYHNDYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N n-[3-(dimethylamino)propyl]tetradecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCN(C)C IFYDWYVPVAMGRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELISLLNMYKOBU-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-(chloromethyl)-5-(2-chlorophenyl)-n-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(CCl)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QELISLLNMYKOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GESTUAGPUAPGAJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-5-(4-fluorophenyl)-n-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(OCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1 GESTUAGPUAPGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLLXUQBKTGSJAQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethoxy]-n-methyl-5-naphthalen-2-ylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(OCCN(C)C)=NC=C(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WLLXUQBKTGSJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZGMFOUEWKJZAF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethylamino]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(NCCN(C)C)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AZGMFOUEWKJZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFXSMLUPVREIBI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-2-[[2-(dimethylamino)ethylamino]methyl]-n-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(CNCCN(C)C)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl KFXSMLUPVREIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPBZNUXVGEIRD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(2-chlorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AVPBZNUXVGEIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKXQYFXEDXNFU-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(OCCN2CCOCC2)=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NDKXQYFXEDXNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADIQMNKFQHMAC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(N2CCN(C)CC2)=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QADIQMNKFQHMAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZXJDURUOXZNRN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluorophenyl)-n-methyl-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(OCCN2CCOCC2)=NC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HZXJDURUOXZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AADYJQZZXFNQRP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-(4-fluorophenyl)-n-methyl-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AADYJQZZXFNQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIJACTAJHFXGRR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-bromo-2-methylsulfanylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound CSC1=NC=C(Br)C(C(=O)NCC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 LIJACTAJHFXGRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFIQOTJVWQLVCG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-5-phenylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(C)=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FFIQOTJVWQLVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPVXGJNSACSSPP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfanyl-5-phenylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1 IPVXGJNSACSSPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOZSRSXFOGWEDB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfonyl-5-phenylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OOZSRSXFOGWEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVFOPAPVZKCQBU-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfonylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound N=1C(S(C)(=O)=O)=NC=C(C=2C(=CC=CC=2)C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DVFOPAPVZKCQBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAYVVGHTCQLDR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-5-amine Chemical compound CNC1=CN=C(SC)N=C1C1=CC=CC=C1C SOAYVVGHTCQLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRLSXQGIAJFWKJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-(2-methylphenyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC(SC)=NC=C1C1=CC=CC=C1C KRLSXQGIAJFWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- CAZVNFHXWQYGPD-UHFFFAOYSA-N oxolane;potassium Chemical compound [K].C1CCOC1 CAZVNFHXWQYGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002466 tachykinin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
Description
A találmány szerinti vegyületek NK-1 receptorral kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk (I) általános képletű vegyületekre [mely képletben
R1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport;
R3 jelentése halogénatom, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R4 és R4' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R5 jelentése kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, amino-, hidroxi-, hidroxi-(kis szénatomszámú alkil)-, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-morfolinil-, -(CH2)n+1-imidazolil-, -O-(CH2)n+1-morfolinil-, -O-(CH2)n+1-piperidinil-, kis szénatomszámú alkil-szulfanil-, kis szénatomszámú alkil-szulfonil-, benzil-amino-, -NH-(CH2)n+1N(R4 )2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+iN(R4)2, -(CH2)nr1N(R4)2 vagy -O-(CH2)n+1N(R4 ')2 csoport, ahol R4” jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom;
R2 és R6 vagy R1 és R6 a két gyűrűszénatommal együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képezhet, azzal a feltétellel, hogy R1 esetében n értéke 1;
n értéke egymástól függetlenül 0-2; és
X jelentése -C(O)N(R4') vagy -N(R4)C(O)-] és gyógyászatilag alkalmas sóikra vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin—1 (NK-1, P-anyag) receptor antagonistái. A P-anyag a peptidek tachikinincsaládjába tartozó, a természetben előforduló undekapeptid; utóbbiak elnevezése az extravaszkuláris simaizomszövetre kifejtett gyors összehúzó hatásuknak tulajdonítható.
A P-anyag receptora a G-fehérjéhez kapcsolódó receptorok szupercsaládjának tagja.
A P-anyag (NK-1) neuropeptidreceptora az emlősök idegrendszerében (különösen az agyban és a gerincganglionokban), keringési rendszerében és perifériális szöveteiben (különösen a duodenumban és jejunumban) széleskörűen elterjedt, és számos különböző biológiai folyamatban részt vesz.
Az emlős tachikinin P-anyag központi és perifériás hatásai számos gyulladásos állapottal társulnak. Idetartozik a migrén, reumatoid arthritis, asztma és a gyulladásos bélbetegség, valamint a hányási reflex közvetítése és a központi idegrendszeri (CNS) rendellenességek [például Parkinson-betegség, Neurosci. Rés., 1,
187-214 (1996)], szorongás [Can. J. Phys., 75, 612-621 (1997)] és depresszió [Science, 281, 1640-1645 (1998)] modulálása.
A tachikinin receptor antagonistáknak a fájdalom, fejfájás, különösen migrén, Alzheimer-betegség, sclerosis multiplex, morfinelvonás enyhítése, kardiovaszkuláris elváltozások, ödémák, például termikus sérülések okozta ödéma, krónikus gyulladásos betegségek, például reumatoid arthritis, asztma/hörgúti hiperreaktivitás és más légúti betegségek, például allergiás rhinitis, a belek gyulladásos betegségei, például fekélyes colitis és Crohn-betegség, szemsérülések és gyulladásos szembetegségek kezelésénél kifejtett hatékonyságát az alábbi irodalmi hely tárgyalja összefoglaló jelleggel: „Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists”, J. Autón. Pharmacol., 13, 23-93 (1993).
Neurokinin-1 receptor antagonistákat továbbá tachikinin - különösen P-anyag - fölösleggel vagy egyensúlyfelbomlással társult számos fiziológiai rendellenesség kezelésére fejlesztettek ki. így a P-anyag például a központi idegrendszer rendellenességeiben (például szorongás, depresszió és pszichózis) játszik szerepet (WO 95/16679, WO 95/18124 és WO 95/23798).
A neurokinin-1 receptor antagonisták mozgásbetegség és a kiváltott hányás kezelésére alkalmazhatók.
Ismeretes továbbá, hogy szelektív neurokinin-1 receptor antagonisták a cisz-platin által kiváltott hányás csökkentésére alkalmazhatók [The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3, 190-195 (1999)].
Találmányunk tárgya
-(I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik;
- eljárás a fenti vegyületek előállítására;
- a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- a fenti vegyületek felhasználása betegségek különösen a fent említett betegségek - kezelésére vagy megelőzésére, vagy a megfelelő gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerinti vegyületek legelőnyösebb indi50 kációi a központi idegrendszer rendellenességei, például bizonyos depressziós rendellenességek vagy hányás NK-1 receptor antagonistákkal történő kezelése vagy megelőzése. „Fő depresszív epizód’’-οη a legalább két hétig tartó olyan időszakot értjük, amely alatt az összes vagy csaknem valamennyi napon a beteg deprimált hangulatban van, vagy érdeklődését vagy örömérzetét valamennyi vagy csaknem az összes aktivitás terén elveszti.
A jelen szabadalmi leírásban használt kifejezések értelmezése a következő.
HU 225 016 Β1
A „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen önmagában vagy kombinációkban - egyenes vagy elágazó láncú, 1-7 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier butilcsoport és más hasonló csoportok). A kis szénatomszámú alkilcsoportok előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaznak.
A kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó, a fentiek szerint meghatározott kis szénatomszámú alkilcsoportokra vonatkozik.
A „halogénatom” kifejezés a klór-, jód-, fluor- és brómatomot öleli fel.
A „gyógyászatilag alkalmas sók” szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. A sóképzéshez például sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, citromsav, hangyasav, fumársav, maleinsav, ecetsav, borostyánkősav, borkősav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb. alkalmazható.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek például azok a származékok, amelyekben X jelentése -C(O)N(R4”) csoport, ahol R4' jelentése metilcsoport és R5 jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített -(CH2)n-piperazinil-csoport, ahol n értéke 0 vagy 1. E vegyületek közül például az alábbiakat említjük meg:
5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid; vagy
5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid.
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -C(O)N(R4”)- csoport, ahol R4” jelentése metilcsoport és R5 jelentése -O(CH2)2-morfolinil-csoport.
A fenti vegyületcsoport tagjai közül például az alábbi vegyületet említjük meg:
5-(2-klór-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid.
Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben X jelentése -C(O)N(R4 ”)- csoport, ahol R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése -NH(CH2)n+1N(CH3)2, -(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2 vagy -O(CH2)n+1N(CH3)2, ahol n értéke 1 vagy 2. E vegyületcsoport tagjai közül például az alábbiakat említjük meg:
5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(2-metoxi-fenil)pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilj-metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-2-metilfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid;
5-(2-klór-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;
2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;
2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid; vagy
5-(2-klór-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil-amino)-metil]-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid.
Előnyösek továbbá az X helyén -CON(R4)- csoportot, R4” helyén metilcsoportot és R5 helyén metil-tiocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
E vegyületcsoport tagjai közül például az alábbiakat említjük meg:
2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;
5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid.
A találmány szerinti vegyületek további előnyös csoportját képezik azok a származékok, amelyekben X jelentése -CON(R4)-; R4” jelentése metilcsoport és R2 és R6 vagy R1 és R6 a két gyűrűszénatommal együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képez.
E vegyületcsoport tagjai közül például az alábbiakat említjük meg:
2-(4-metil-piperazin-1 -il )-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;
2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalin-1 -il-pirim idin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid; vagy
2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid.
HU 225 016 Β1
Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése -N(R4”)C(O)- csoport; R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R5 jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-morfolinil-, -NH-(CH2)n+1N(CH3)2 vagy -O-(CH2)n+1N(CH3)2 csoport.
A fenti vegyületcsoport tagjai például az alábbiak: 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-izobutiramid;
2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-piperazin-1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid;
2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-morfolin-4il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid;
2-[3,5-bísz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-aminoetil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4-ilj-N-metil-izobutiramid;
2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-aminoetoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid;
2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid; vagy
2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-il]-N-metilizobutiramid.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) (1-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R1-R5 és n jelentése a fent megadott); vagy
b) (I-2) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R1-R5 és n jelentése a fent megadott); vagy
c) az R1-R5 csoportok közül egyet vagy többet a fenti definíciókon belül módosítunk; és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
Az a) eljárás szerint valamely (II) általános képletű vegyületből (például [5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-il]-metil-amin) a védőcsoportot kálium-hexametil-diszilaziddal (KHMDS) tetrahidrofuránban 0 °C-on egy órán át végzett kezeléssel eltávolítjuk, majd valamely (III) általános képletű vegyületet (például 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-2-metil-propionil-klorid) hozzáadunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük. Oldószerként előnyösen N,N-dimetil-formamidot alkalmazhatunk. A kívánt (1-1) általános képletű vegyületet jó kitermeléssel kapjuk.
A b) eljárás szerint az (I-2) általános képletű vegyületeket a (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakciójával állítjuk belő. A reakciót szokásos módon, például oldószeres közegben (például diklór-metánban) trietil-amin, EDCI [N-(3-dimetil-amino-propil)-N'etil-karbodiimid-hidroklorid] és HOBT (1-hidroxibenzotriazol) jelenlétében végezzük el. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kb. 12 órán át keverjük. A kívánt terméket tisztítás után jó kitermeléssel kapjuk.
A sóképzést szobahőmérsékleten önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre. A sóképzéshez szervetlen és szerves savakat alkalmazhatunk. A sók közül például a hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, nitrátokat, cifrátokat, acetátokat, maleátokat, szukcinátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat és más hasonló sókat említjük meg.
Az 1-4. reakciósémákon az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásokat részletesen tüntetjük fel. A (III), (Vili), (IX), (XII), (XIII), (XIV), (XVII) és (XII) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő.
A reakciósémákon használt rövidítések jelentése a következő:
THA = tetrahidrofurán
DIPEA = N-etil-diizopropil-amin
HOBT = 1-hidroxi-benzotriazol
EDCI = N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid m-CPBA= m-klór-perbenzoesav
DPPA = difenil-foszforil-azid
DMF = dimetil-formamid
NEt3 = trietil-amin
KHMDS = kálium-hexametil-diszilazid
Az 1. reakciósémán R1-R6 jelentése a fent megadott.
„A” jelentése valamely aminocsoport, például amino-, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-, morfolinil-, imidazolil-, piperidinil-, benzil-amino- vagy -NH-(CH2)n+1N(R4”)2 és „B” jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, -O-(CH2)n+i-morfolinil-, -O-(CH2)n+1-piperidinil- vagy -O-(CH2)n+1-N(R4”)2 csoport.
A 2. reakciósémán a szubsztituensek jelentése a fent megadott.
A 3. reakciósémán R1-R6 jelentése a fent megadott.
„A” jelentése valamely aminocsoport, például amino-, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-, morfolinil-, imidazolil-, piperidinil-, benzil-amino- vagy -NH-(CH2)n+1N(R4’)2.
A 4. reakciósémán R1-R6 jelentése a fent megadott.
„A jelentése valamely aminocsoport, például amino-, adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített piperazinil-, morfolinil-, imidazolil-, piperidinil-, benzil-amino- vagy -NH-(CH2)n+1N(R4”)2; és „B” jelentése kis szénatomszámú alkoxi-, -O-(CH2)n+1-morfolinil-, -O-(CH2)n+1-piperidinil- vagy -O-(CH2)n+1-N(R4 )2 csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik - mint már említettük - értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek a neurokinin-1 (NK-1, P-anyag) receptor antagonistái.
HU 225 016 Β1
A találmány szerinti vegyületek hatékonyságát az alábbi teszt segítségével igazoljuk.
A tesztvegyületek NK1 receptorral szembeni affinitását humán NK-] receptorral fertőzött (a Semliki vírus kifejező rendszer alkalmazásával) és [3H] P-anyaggal 5 radiojelzett (végső koncentráció 0,6 nM) CHO-sejtekben értékeljük. A kötődési tesztet 0,04% BSA-t, pg/ml leupeptint, 3 mM mangán(ll)-kloridot és 2 μΜ foszforamidont tartalmazó HEPES-pufferben (50 mM, pH 7,4) végezzük el. A kötődés vizsgálatához felhasz- 10 nált tesztrendszer 250 μΙ membránszuszpenziót (1,25*105 sejt/kémcső), 0,125 μΙ leszorítópuffert és 125 μΙ [3H] P-anyagot tartalmaz. A leszorítás! görbéket a tesztvegyületek legalább két koncentrációjánál határozzuk meg. A kémcsöveket szobahőmérsékleten 60 percen át inkubáljuk, majd a kémcsövek tartalmát PEl-vel (0,3%) 60 percen át előáztatott GF/C szűrőn, vákuumban szűrjük és 2x2 ml HEPES-pufferrel (50 mM, pH 7,4) mossuk. A szűrőkön maradt radioaktivitást szcintillációs számlálóval mérjük. Az összes tesztet háromszor, két külön kísérletben határozzuk meg.
Az előnyös (I) általános képletű vegyületek NK-1 receptor iránti affinitása - pKi-ben megadva 8,00-9,30. Néhány vegyület hatástani adatait az alábbi táblázatban tüntetjük fel.
| Tesztvegyület | pKi |
| 5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-me- til)-benzil]-metii-amid | 8,21 |
| 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)- benzil]-metil-amid | 8,66 |
| 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-me- til)-benzil]-metil-amid | 8,43 |
| 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid | 8,84 |
| 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5- o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid | 9,18 |
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban alkal- 30 mázhatok.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és gyógyászati excipienseket tartalmaz. 35
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény- és lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) adagolhatok. 40
A találmány szerinti gyógyászati készítmények oly módon állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért szervetlen vagy szerves excipiensekkel összekeverjük. A tabletták, bevonatos tabletták, dra- 45 zsék és keményzselatin-kapszulák excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak.
A lágyzselatin-kapszulák készítésénél excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
Az oldatok és szirupok excipiensként például vizet, poliolokat, szacharózt, invert cukrot, glükózt stb. tartalmazhatnak.
Az injekciós oldatok készítésénél excipiensként például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
A kúpok excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, maszkírozószereket vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületek dózisa tág határokon belül változhat, és természetesen az adott eset körülményeitől függ. Az (I) általános képletű vegyületek napi dózisa kb. 10 mg és kb. 1000 mg közötti érték, azonban a megadott felső határ szükség esetén túlléphető.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy az oltalmi kört a példákra korlátoznánk.
1. példa
2-Metil-szulfanil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
a) 5-Bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amid
3,54 g (14,21 millimól) 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav, 3,92 ml (28,24 millimól) trietil-amin, 2,17 g (14,21 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol és 2,72 g (14,21 millimól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid 200 ml diklór-metánnal képezett oldatához 3,80 g (15,63 millimól) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 100 ml 0,5 n sósavval és 100 ml vízzel mossuk, majd a vizes rétegeket 100 ml diklór-metánnal vissza5
HU 225 016 Β1 extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 4,70 g 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amidot kapunk. Kitermelés 69%.
b) 5-Bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
4,40 g (9,28 millimól) 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amid és 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,48 g (12,06 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, 0,92 ml (14,85 millimól) metil-jodidot adunk 0 °C-on hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml víz, 100 ml konyhasóoldat és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40.1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 3,50 g 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. Kitermelés 77%.
c) 2-Metil-szulfanil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
3,50 g (7,17 millimól) 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid, 0,213 g (0,2 millimól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 0,96 g (7,89 millimól) fenil-bórsav 40 ml 1,2-dimetoxi-etánnal képezett szuszpenziójához 0,83 g (7,89 millimól) nátrium-karbonát 15 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az 1,2-dimetoxi-etánt ledesztilláljuk, és a vizes fázist 2x15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér kristályok alakjában 2,4 g 2-metil-szulfanil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 69%. Olvadáspont: 109,7-110,7 °C.
2. példa
2-Metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amld 2,30 g (4,74 millimól) 2-metil-szulfanil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 90 ml diklór-metán oldatához 5 °C-on 2,92 g (11,4 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 2,30 g 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamidot kapunk. Kitermelés 94%. MS (El): 517 (M)+.
3. példa
2-Morfolin-4-il-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 10 ml dioxán oldatához 0,12 ml (1,45 millimól) morfolint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk, és a vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,16 g 2-morfolin-4-il-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 53%. Olvadáspont: 154,0-155,0 °C.
4. példa
2-Benzil-amino-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 10 ml dioxán oldatához 0,16 ml (0,45 millimól) benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 50:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,14 g 2-benzil-amino5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. Kitermelés 44%. Olvadáspont: 128,5-129,5 °C.
5. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-fenil-pirímidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenilpirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilj-metil-amid és 10 ml dioxán oldatához 0,16 ml (1,45 millimól) 1-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,15 g 2-(4-metil-pi6
HU 225 016 Β1 perazin-1-il)-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 48%. Olvadáspont: 162,0-162,8 °C.
6. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-fenil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 10 ml dioxán oldatához 0,16 ml (1,45 millimól) 2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 130:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,05 g 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 16%. Olvadáspont: 108,5-109,5 °C.
7. példa
2-Hidroxi-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(tnfluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid 10 ml dioxán/víz eleggyel képezett oldatához 5 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, a pH-t 25%-os sósavval 4-re állítjuk be, és a vizes fázist 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,20 g 2-hidroxi-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 75%. Olvadáspont: 218,5-219,5 °C.
8. példa
2-Amino-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,3 g (0,58 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metíl-amid és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatába 10 percen át ammóniagáz-áramot vezetünk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. A vizes réteget 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,17 g 2-amino-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 65%. Olvadáspont: 181,5-182,5 °C.
9. példa
2-Metoxi-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,45 g (0,87 millimól) 2-metánszulfonil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid és 15 ml metanol oldatához szobahőmérsékleten 0,123 g (2,17 millimól) 95%-os nátrium-metanolátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk, és a vizes fázist 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,30 g 2-metoxi-5-fenil-pirimidin4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 73%. Olvadáspont: 97,5-98,5 °C.
10. példa
2-Metil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
a) 5-Bróm-2-metil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amid
2,17 g (10 millimól) 2-bróm-5-metil-pirimidin-4karbonsav, 3,18 ml (24 millimól) trietil-amin, 1,62 g (12 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol és 1,91 g (12 millimól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimidhidroklorid 100 ml diklór-metánnal képezett oldatához 2,91 g (12 millimól) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 100 ml 0,5 n sósavval és 100 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 100 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 2,95 g
5- bróm-2-metil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amidot kapunk. Kitermelés 67%.
b) 5-Bróm-2-metil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
2,28 g (5 millimól) 5-bróm-2-metil-pirimidin-4karbonsav-3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil-amid és 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,26 g (5,5 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, 0 °C-on 0,4 ml (6,5 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 80 ml víz, 80 ml konyhasóoldat és 80 ml diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2*80 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Viasszerű szilárd anyag alakjában 1,98 g 5-bróm-2-metil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 87%.
c) 2-Metil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trífluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,456 g (1 millimól) 5-bróm-2-metil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid,
HU 225 016 Β1
0,034 g (0,2 millimól) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 0,121 g (1 millimól) fenil-bórsav 20 ml 1,2-dimetoxi-etánnal képezett szuszpenziójához 0,105 g (1 millimól) nátrium-karbonát és 8 ml víz oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az 1,2-dimetoxi-etánt ledesztilláljuk. A vizes fázist 2*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér kristályok alakjában 0,258 g 2-metil-5-fenil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 57%. Olvadáspont: 149-152 °C.
11. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidln-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
a) 5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-etil-észter
3,20 g (11,55 millimól) 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etii-észter és 40 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 2,70 g (17,32 millimól) 2-klórfenil-bórsavat, 4,82 ml (34,64 millimól) trietil-amint, 0,077 g (0,35 millimól) palládiumul)-acetátot és 0,167 g (0,72 millimól) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 105 °C-on melegítjük, bepároljuk, és a maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist 80 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, 80 ml vízzel és 80 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Halványbarna olaj alakjában 3,00 g 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés 84%.
b) 5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav
3,00 g (9,72 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metilszulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észter és 15 ml etanol oldatához szobahőmérsékleten 0,58 g (14,5 millimól) nátrium-hidroxid 15 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, az oldat pH-ját 25%-os sósavval 1-re állítjuk be. A kapott oldatot 2*100 ml 2:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 20 ml diizopropil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük és szárítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 2,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szuIfanil-pirimidin-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 88%.
c) 5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
2,40 g (8,55 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav, 2,38 ml (17,1 millimól) trietil-amin, 1,30 g (8,55 millimól) 1-hidroxi-benzotriazol és 1,63 g (8,55 millimól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidroklorid 80 ml diklór-metánnal képezett szuszpenziójához 2,41 g (8,55 millimól) [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 50 ml 0,5 n sósavval és 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 3,80 g 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 85%. MS (ISP): 520,1 (M+H)+.
12. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amld
3,70 g (7,12 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid és 100 ml diklór-metán oldatához 5 °C-on 4,38 g (17,8 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, 80 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 80 ml híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és 80 ml vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 3,10 g 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 97%. MS (ISP): 551,9 (M+H)+.
13. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metH)-benzil]-metil-amid
0,40 g (0,72 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid 10 ml dioxánnal képezett oldatához 0,20 ml (1,81 millimól) 1-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,37 g 5-(2-klór-fenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 89%. MS (ISP): 572,1 (M+H)+.
14. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
0,56 g (0,10 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-ben8
HU 225 016 Β1 zil]-metil-amid 10 ml dioxánnal képezett oldatához 0,27 ml (2,54 millimól) 2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,49 g 5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 86%. MS (ISP): 560,2 (M+H)+.
15. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,5 g (0,91 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid és 20 ml acetonitril oldatához 0,14 ml (1,18 millimól) 2-dimetil-amino-propanolt és 1,47 g (4,53 millimól) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 77%. MS (ISP): 575,1 (M+H)+.
16. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,50 g (0,91 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid és 20 ml acetonitril oldatához 0,118 ml (1,18 millimól) 2-dimetil-amino-etanolt és 1,47 g (4,53 millimól) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér szilárd anyag alakjában 0,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-(3-dimetil-amino-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 77%. MS (ISP): 561,3 (M+H)+.
17. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trífluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,50 g (0,91 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metilszulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid 20 ml acetonitrillel képezett oldatához 0,143 ml (1,18 millimól) N-(2-hidroxi-etil)-morfolint és 1,47 g (4,53 millimól) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 73%. MS (ISP): 603,0 (M+H)+.
18. példa
2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 11 a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert o-tolil-bórsavval reagáltatunk, a kapott 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert a 11 b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk, majd a kapott terméket a 11c) példában ismertetett eljárással analóg módon [3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 500,2 (M+H)+.
19. példa
2-MetánszulfonH-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-matil)-benzil]metil-amid
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon
2- metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és
3- klór-perbenzoesav reagáltatásával fehér hab alakjában 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (El): 531 (M)+.
20. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metil-szulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetilamino-etil-amin reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 540,3 (M+H)+.
HU 225 016 Β1
21. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metil-szulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő [MS (ISP): 541,2 (M+H)+], amelyet szokásos módon etanolban hidrogén-kloriddal 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid-hidrokloriddá alakítunk. Olvadáspont: 147-149 °C.
22. példa
2-(3-Dimetil-amino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metil-szulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5bisz(trifluor-metíl)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-propanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 555,2 (M+H)+.
23. példa
2-Metil-szulfanil-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon 2-bróm-5-metil-szulfanil-benzoesav-etil-észter és
1- naftil-bórsav reakciójával 2-metil-szulfanil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert állítunk elő, amelyet a 11b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk, majd a terméket [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 2-metil-szulfanil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (El): 535 (M)+.
24. példa
2-Metánszulfonil-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trífluor-metil)-benzil]-metil-amid A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon
2- metánszulfanil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és
3- klór-perbenzoesav reakciójával fehér hab alakjában 2-metánszulfonil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (El): 567 (M)+.
25. példa
2-(4-Metil-piperazin-1 -il)-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 1metil-piperazin reakciójával fehér hab alakjában 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 588,2 (M+H)+.
26. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etil-amin reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 576,2 (M+H)+.
27. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (TSP): 576. (M)+.
28. példa
2-(2-Morfolin-4-H-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzil]-metil-amid
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és N(2-hídroxi-etil)-morfolin reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 619,2 (M+H)+.
29. példa
2-(3-Dimetil-amino-propoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trífluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonii-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-propanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-propoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 591,1 (M+H)+.
30. példa
5-(2-Metoxi-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbon10
HU 225 016 Β1 sav-etil-észtert 2-metoxi-fenil-bórsavval reagáltatunk, a kapott 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-etil-észtert a 11b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk, majd a kapott terméket a 11c) példában ismertetett eljárással analóg módon [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. A kapott termék az 5-(2-metoxi-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid. MS (El): 515 (M)+.
31. példa
2-Metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon
2- metánszulfanil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és
3- klór-perbenzoesav reakciójával fehér hab alakjában 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (TSP): 547 (M)+.
32. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etil-amin reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 556,1 (M+H)+.
33. példa
5-(2-Metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzil]-metil-amid
A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 1-metil-piperazin reakciójával fehér hab alakjában 5-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
34. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirímidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 557,2 (M+H)+.
35. példa
2-(2-Dimetil-amino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-propanol reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 571,1 (M+H)+.
36. példa
5-(2-Metoxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és N(2-hidroxi-etil)-morfolin reakciójával fehér hab alakjában 5-(2-metoxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 599,1 (M+H)+.
37. példa
2-Metil-szulfanil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert 2-naftil-bórsavval reagáltatunk. A kapott 2-metil-szulfanil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert a 11b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk, majd a kapott terméket a 11 c) példában ismertetett eljárással analóg módon [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 2-metil-szulfanil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 536,2 (M+H)+.
38. példa
2-Metánszulfonil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfanil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 3-klórperbenzoesavval reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-metánszulfonil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (TSP): 567 (M)+.
39. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-naftalin-2-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 1metil-piperazin reakciójával fehér hab alakjában 2-(4metil-piperazin-1-il)-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbon11
HU 225 016 Β1 sav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 588,3 (M+H)+.
40. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-2il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etil-amin reakciójával fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 576,1 (M+H)+.
41. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-2-il-pírimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-metánszulfonil-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid és 2-dimetil-amino-etanol reakciójával fehér hab alakjában
2- (2-dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-2-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot állítunk elő. MS (ISP): 577,1 (M+H)+.
42. példa
5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
A 11a) példában ismertetett eljárással analóg módon 5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert 4-fluor-bórsavval reagáltatunk. A kapott 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-etil-észtert a 11 b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk, majd a kapott terméket a 11c) példában ismertetett eljárással analóg módon [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-fenil)-2metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluormetil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (El): 503 (M)+.
43. példa
5-(4-Fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot
3- klór-perbenzoesavval reagáltatunk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (El): 535 (M)+.
44. példa
2-(3-Dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-propanollal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 559,3 (M+H)+.
45. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-etanollal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 545,2 (M+H)+.
46. példa
2-(Dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-etil-aminnal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 544,2 (M+H)+.
47. példa
5-(4-Fluor-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-(4-fluor-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot N-(2-hidroxi-etil)-morfolinnal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 587,2 (M+H)+.
48. példa
5-(4-Fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid A 11 a) példában ismertetett eljárással analóg módon
5-bróm-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert 4-fluor-2-metil-fenil-bórsavval reagáltatunk. A kapott 5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-etil-észtert a 11 b) példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítjuk. A kapott terméket [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-aminnal reagáltatjuk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (El): 517 (M)+.
49. példa
5-(4-Fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonilpirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metH-amid
A 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin12
HU 225 016 Β1
4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 3-klór-perbenzoesavval reagáltatunk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (El): 549 (M)+.
50. példa
5-(4-Fluor-2-metil-fenll)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 17. példában ismertetett eljárással analóg módon
5- (4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot N-(2-hidroxi-etil)-morfolinnal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-2-metíl-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 601,1 (M+H)+.
51. példa
2-(3-Dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-2-metilfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 15. példában ismertetett eljárással analóg módon
5- (4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-propanollal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-2-metilfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 573,1 (M+H)+.
52. példa
2-(2-Dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon
5- (4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin4- karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-etanollal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 559,2 (M+H)+.
53. példa
5-(4-Fluor-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 13. példában ismertetett eljárással analóg módon
5- (4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-arnidot 1-metil-piperazinnal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 570,2 (M+H)+.
54. példa
2-(2-Dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-2-metilfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
A 14. példában ismertetett eljárással analóg módon
5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szuifonil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot 2-dimetil-amino-etil-aminnal reagáltatunk. Fehér hab alakjában 2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. MS (ISP): 558,3 (M+H)+.
55. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(hldroxi-metil)-pirímidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
a) 5-Bróm-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsavetil-észter
4,2 g (18,02 millimól) 5-bróm-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsav 50 ml 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldattal képezett elegyét szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 30 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és konyhasóoldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kromatografálással tisztítjuk. Halványsárga szilárd anyag alakjában 3,80 g 5-bróm-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés: 80%.
b) 5-(2-Klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4karbonsav-etil-észter
3,70 g (14,17 millimól) 5-bróm-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsav-etil-észter és 50 ml N,N-dimetil-formamid oldatához 3,32 g (21,6 millimól) 2-klórfenil-bórsavat, 5,92 ml (42,52 millimól) trietil-amint, 0,095 g (0,43 millimól) palládium(ll)-acetátot és 0,223 g (0,85 millimól) trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 4 órán át 105 °C-on hevítjük, majd bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk. A szerves fázist 80 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal, 80 ml vízzel és 80 ml konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Barna olaj alakjában 3,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsav-etil-észtert kapunk. Kitermelés 82%.
c) 5-(2-Klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4karbonsav
3,40 g (11,6 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroximetil)-pirimidin-4-karbonsav-etil-észter és 15 ml etanol oldatához 0,69 g (17,42 millimól) nátrium-hidroxid 15 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd az oldat pH-ját 1-re állítjuk be. A szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Halványbarna szilárd anyag alakjában 2,80 g 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsavat kapunk. Kitermelés 91%.
d) 5-(2-Klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzíl]-metil-amid
2,80 g (10,58 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroximetil)-pirimidin-4-karbonsav és 70 ml diklór-metán szuszpenziójához 2,92 ml (21,2 millimól) trietil-amint,
HU 225 016 Β1
1,62 g (10,58 millimól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 2,02 g (10,58 millimól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 2,99 g (11,64 millimól) [3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 50 ml 0,5 n sósavval és 50 ml vízzel mossuk, és a vizes rétegeket 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványbarna olaj alakjában 3,80 g 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroxi-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 71%. MS(ISP): 504,2 (M+H)+.
56. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid
a) Metánszulfonsav-4-[[3,5-bísz(trifluor-metil)benzil]-metil-karbamoil]-5-(2-klór-fenil)-pirimidin-2il-metil-észter és 2-(klór-metil)-5-(2-klór-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid
3,80 g (7,54 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-(hidroximetil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid és 1,57 ml (11,31 millimól) trietil-amin 80 ml diklór-metánnal képezett oldatához 0,645 ml (8,30 millimól) metánszulfonil-kloridot adunk 0 °C-on. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 8:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványbama olaj alakjában 2,70 g (61%) metánszulfonsav-4-[[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-karbamoil]-5-(2-klór-fenil)-pirimidin-2-il-metil-észtert [MS (ISP): 582,0 (M+H)+j és halványbarna olaj alakjában 0,90 g (22%) 2-(klór-metil)-5-(2-klór-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot [MS (ISP): 522,1 (M+H)+j kapunk.
b) 5-(2-Klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,39 g (0,75 millimól) 2-(klór-metil)-5-(2-klórfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid és 10 ml diklór-metán oldatához 0,20 ml (1,87 millimól) N-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízbe öntjük és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,27 g 5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 61%. MS (ISP): 586,1 (M+H)+.
57. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-morfolin-4-il-metilpirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid
0,58 g (1,11 millimól) 2-(klór-metil)-5-(2-klórfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzil]-metil-amid és 10 ml diklór-metán oldatához 0,24 ml (2,78 millimól) morfolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízbe öntjük és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 200:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-morfolín-4-il-metil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 62%. MS (ISP): 573,1 (M+H)+.
58. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil-amino)metil]-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,62 g (1,07 millimól) metánszulfonsav-4-[[3,5bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-karbamoil]-5-(2-klór-fenil)-pirimidin-2-il-metil-észter és 10 ml diklór-metán oldatához 0,29 ml (2,66 millimól) 2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízbe öntjük és 3*50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,22 g 5-(2-klór-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil-arnino)-metil]-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 36%. MS (ISP): 574,1 (M+H)+.
59. példa
5-(2-Klór-fenil)-2-(dimetil-amino-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid
0,62 g (1,07 millimól) metánszulfonsav-4[[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-karbamoil]-5(2-klór-fenil)-pirimidin-2-il-metil-észter és 10 ml diklór-metán oldatához 1,53 ml (8,52 millimól) 5,6 mólos dimetil-amin-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, vízbe öntjük és 3x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 200:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,40 g 5-(2-klór-fenil)-2-(dimetil-amino-metil)-pirimidin-4-kar14
HU 225 016 Β1 bonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amidot kapunk. Kitermelés 70%. MS (ISP): 531,1 (M+H)+.
60. példa
2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid
0,30 g (1,15 millimói) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav és 20 ml diklór-metán oldatához 0,32 ml (2,3 millimói) trietil-amint, 0,17 g (1,15 millimói) 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,22 g (1,15 millimói) N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,20 g (1,38 millimói) (3,5-dimetil-benzil)-metil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 50 ml 0,5 n sósavval és 50 ml vízzel mossuk, és a vizes rétegeket 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,36 g 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetilbenzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 79%. MS (El): 391 (M)+.
61. példa
2-Metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid
0,36 g (0,92 millimói) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid és 20 ml diklór-metán oldatához 5 °C-on 0,56 g (0,23 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,29 g 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 74%. MS (El): 423 (M)+.
62. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid
0,28 g (0,66 millimói) 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amíd és 10 ml dioxán oldatához 0,18 ml (1,65 millimói) 1metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,18 g 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 61%. MS (ISP): 444,5 (M+H)+.
63. példa
2-Morfolin-4-il-5-o-tolil-pirímidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid
0,21 g (0,49 millimói) 2-metánszulfonil-5-o-tolilpirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amid és 10 ml dioxán oldatához 0,13 ml (1,48 millimói) morfolint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 500 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,17 g 2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetil-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 78%. MS (ISP): 431,5 (M+H)+.
64. példa
2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amid
0,30 g (1,15 millimói) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav és 20 ml diklór-metán oldatához 0,32 ml (2,3 millimói) trietil-amint, 0,17 g (1,15 millimói) 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,22 g (1,15 millimói) N-(3-dimetil-amino-propilj-N'-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 0,25 g (1,38 millimói) (3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd 50 ml 0,5 n sósavval és 50 ml vízzel mossuk. A vizes rétegeket 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,45 g 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 92%. MS (El): 423 (M)+.
65. példa
2-Metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amid
0,45 g (1,06 millimói) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amid 20 ml diklór-metánnal képezett oldatához 5 °C-on 0,65 g (0,26 millimói) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,20 g 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 41%. MS (El): 455 (M)+.
66. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirímidin-4karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amid
0,18 g (0,4 millimói) 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amid és
HU 225 016 Β1 ml dioxán oldatához 0,11 ml (0,99 millimót) 1metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,16 g 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-dimetoxi-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 85%. MS (ISP): 476,3 (M+H)+.
67. példa
2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid
1,2 g (4,6 millimól) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav és 30 ml diklór-metán oldatához 1,28 ml (9,2 millimól) trietil-amint, 0,62 g (4,6 millimól) 1-hidroxi-benzotriazolt, 0,88 g (4,6 millimól) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 1,05 g (6 millimól) 3,5-diklór-benzil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, majd 50 ml 0,5 n sósavval és 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 1,64 g 2-metil-szulfanii-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amidot kapunk. Kitermelés 85%. MS (ISP): 418,1, 420,1 (M+H)+.
68. példa
2-Metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid
0,3 g (0,70 millimól) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid és 25 ml diklór-metán oldatához 5 °C-on 0,44 g (1,79 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 125:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,305 g 2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklórbenzil-amidot kapunk. Kitermelés 94%. MS (ISP): 450,2, 452,2 (M+H)+.
69. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid
0,19 g (0,435 millimól) 2-metánszulfonil-5o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid és 5 ml dioxán oldatához 0,12 ml (1,08 millimól) 1 -metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot 5 ml diklór-metán és 25 ml víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,18 g 2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklórbenzil-amidot kapunk. Kitermelés 88%. MS (ISP): 470,2, 472,2 (M+H)+.
70. példa
2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirímidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amid
0,6 g (1,43 millimól) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-3,5-diklór-benzil-amid és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,073 g (1,85 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, majd 0 °C-on 0,14 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 50 ml víz, 50 ml konyhasóoldat és 50 ml diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2x50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 40:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,57 g 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 92%. MS (ISP): 432,2, 434,2 (M+H)+.
71. példa
2-Metil-szulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amid
0,57 g (1,31 millimól) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amid és 50 ml diklór-metán oldatához 5 °C-on 0,81 g (3,29 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 100:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,58 g 2-metil-szulfoníl-5-o-tolil-pírimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 94%. MS (El): 463, 465 (M)+.
72. példa
2-(4-Metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amid
0,25 g (0,538 millimól) 2-metil-szulfonil-5-o-tolilpirimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amid és 5 ml dioxán oldatához 0,15 ml (1,34 millimól) 1metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot
HU 225 016 Β1 ml diklór-metán és 25 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,116 g 2-(4metil-piperazin-1 -il)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-(3,5-diklór-benzil)-metil-amidot kapunk. Kitermelés 44%. MS (ISP): 484,3, 486,3 (M+H)+.
73. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid
a) (2-Metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter
2,29 g (8,8 millimól) 2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav, 1,26 ml (8,8 millimól) trietil-amin és 1,66 ml (17,6 millimól) butil-alkohol 30 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 1,90 ml (8,8 millimól) difenil-foszforil-azidot adunk. A kapott oldatot 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, majd a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 2,45 g (2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 84%. MS (TSP): 331 (M)+.
b) Metil-(2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter
2,45 g (7,40 millimól) (2-metil-szulfanil-5-o-tolilpirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,44 g (11,09 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, 0 °C-on 0,74 ml (11,83 millimól) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 75 ml víz, 75 ml konyhasóoldat és 75 ml diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2*75 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 2,50 g metil-(2-metil-szulfanil-5-o-to!il-pirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 98%. MS (TSP): 345 (M)+.
c) Metil-(2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)amin
2,66 g (7,7 millimól) metil-(2-metil-szulfanil-5o-tolil-pirimidin-4-il)-karbaminsav-tercier butil-észter és 30 ml 2 n metanolos hidrogén-klorid oldatát 50 °C-on 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2*50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,48 g metil-(2-metil-szulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-amint kapunk. Kitermelés 78%. MS (El): 245 (M)+.
d) 2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid
1,48 g (6,0 millimól) metil-(2-metil-szulfanil-4o-tolil-pirimidin-5-il)-amin és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 6,4 ml 1 mólos tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazid-oldatot adunk 0 °C-on. Egy óra múlva 2,3 g (7,22 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-2-metil-propionil-klorid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, etil-acetátot adunk hozzá, majd a rétegeket szétválasztjuk. A vizes fázist 2*50 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 10:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 1,20 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-metil-szulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 37%. MS (ISP): 528,2 (M+H)+.
74. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid 1,20 g (2,27 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-N-(2-metánszulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatához 1,46 g (5,91 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk 5 °C-on. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metános eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 1,10 g 2-[3,5bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 86%. MS (El): 559 (M+H)+.
75. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-izobutiramid 0,2 g (0,36 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-N-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,09 ml (0,89 millimól) N-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammó17
HU 225 016 Β1 nium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,08 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-o-tolil-pirimidin-4-ilj-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 36%. MS (ISP): 580,1 (M+H)+.
76. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-piperazin-1 -il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid
0,2 g (0,36 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-feniljN-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,1 g (0,89 millimól) piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,18 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-piperazin-1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 89%. MS (ISP): 556,2 (M+H)+.
77. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid 0,2 g (0,36 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-feniljN-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,08 g (0,89 millimól) morfolint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 90:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,18 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-5-o-tof il-pirimidin-4-il)-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 89%. MS (ISP): 567,2 (M+H)+.
78. példa
2-[3,5-bisz(Trífluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-Nmetil-izobutiramid
0,2 g (0,36 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-feniljN-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,19 ml (0,89 millimól) 2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,15 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 77%. MS (ISP): 568,3 (M+H)+.
79. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid 0,3 g (0,54 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-N-(2-metánszulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-izobutiramid 10 ml acetonitrillel képezett oldatához 0,08 ml (0,8 millimól) 2-dimetil-amino-etanolt és 0,97 g (2,68 millimól) cézium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 40 ml diklór-metán és 40 ml víz között megosztjuk. A vizes fázist 40 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 0,27 g 2-[3,5-bisz(trifluormetil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 88%. MS (ISP): 569,2 (M+H)+.
80. példa
2-[3,5-bÍsz(Trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klórfenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-Nmetil-izobutiramid
a) [5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4il]-karbaminsav-tercier butil-észter
2,50 g (8,9 millimól) 5-(2-klór-fenil)-2-metíl-szulfanil-pirimidin-4-karbonsav, 1,24 ml (8,9 millimól) trietil-amin, 1,67 ml (17,8 millimól) butil-alkohol és 30 ml tetrahidrofurán oldatához 1,91 ml (8,9 millimól) difenil-foszforil-azidot adunk. A reakcióoldatot 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen szilárd anyag alakjában 2,20 g [5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 70%. MS (El): 351 (M)+.
b) [5-(2-Klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]metil-karbaminsav-tercier butil-észter
2,0 g (5,68 millimól) [5-(2-klór-fenil)-2-metilszulfanil-pirimidin-4-il]-karbaminsav-tercier butil-észter és 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamid oldatához 0,34 g (8,53 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet egy órán át keverjük, 0 °C-on 0,56 ml (9,09 millimól) metil-jodidot adunk hozzá, és 3 órán át keverjük. Az elegyet 75 ml víz, 75 ml konyhasóoldat és 75 ml diklór-metán között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2*75 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített
HU 225 016 Β1 szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 2,0 g [5-(2-klór-fenil)-2metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-metil-karbaminsav-tercier butil-észtert kapunk. Kitermelés 96%. MS (El): 365 (M)+.
c) [5-(2-Klór-fenil)-2-metH-szulfanil-pirimidin-4-H]metil-amin
2,40 g (6,5 millimól) [5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-ilj-metil-karbaminsav-tercier butil-észter 30 ml 2 n metanolos hidrogén-kloriddal képezett oldatát 3 órán át 55 °C-on keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 40 ml kloroform között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget 2*50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér szilárd anyag alakjában 1,70 g [5-(2klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-metil-amint kapunk. Kitermelés 97%. MS (El): 265 (M)+.
d) 2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klör-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid
0,70 g (2,6 millimól) [5-(2-klór-fenil)-2-metilszulfanil-pirimidin-4-ilj-metil-amin 4 ml N,N-dimetil-formamiddal képezett oldatához 0 °C-on 2,6 ml (2,6 millimól) 1 mólos tetrahidrofurános kálium-hexametil-diszilazid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez egy óra múlva 0,92 g (2,6 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-2-metil-propíonil-klorid 2 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk, szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 50 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük. Etil-acetát hozzáadása után a fázisokat szétválasztjuk, a vizes réteget 2x50 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 19:1 arányú diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,85 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 58%. MS (El): 547 (M)+.
81. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klórfenil)-2-metánszulfonil-pirímidln-4-il)-N-metil-izobutiramid
0,8 g (1,64 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid 50 ml diklór-metánnal képezett oldatához 5 °C-on 0,89 g (3,65 millimól) 70%-os 3-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és diklór-metán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,73 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-metánszulfonil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 86%. MS (ISP): 580,0 (M+H)+.
82. példa
2-[3,5-bisz(Trífíuor-metil)-fer>il]-N-[5-(2-klórfenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid
0,3 g (0,52 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-metánszulfonil-pirimidin-4il]-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,14 ml (1,29 millimól) 1-metil-piperazint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 140:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,25 g 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 80%. MS (ISP): 600,1 (M+H)+.
83. példa
2-[3,5-bisz(Trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klórfenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid
0,4 g (0,69 millimól) 2-[3,5-bisz(trifluor-metil)fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-metánszulfonil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid és 10 ml dioxán oldatához 0,19 ml (1,72 millimól) 2-dimetil-amino-etil-amint adunk. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklór-metán és 50 ml víz között megosztjuk. A vizes réteget 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 110:10:1 arányú diklór-metán/metanol/ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,30 g 2-[3,5bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramidot kapunk. Kitermelés 74%. MS (ISP): 588,2 (M+H)+.
84. példa
A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk:
| Kompones | Mennyiség, mg/tabletta |
| Hatóanyag | 5 |
| Laktóz | 45 |
| Kukoricakeményítő | 15 |
| Mikrokristályos cellulóz | 34 |
| Magnézium-sztearát | 1 |
| Tabletta össztömege | 100 |
HU 225 016 Β1
85. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 10
Laktóz 155
Kukoricakeményítő 30
Talkum 5
Kapszula töltőtömege 200
A hatóanyagot, laktózt és kukoricakeményítőt keverőberendezésben összekeverjük, majd őrlőberendezésben megőröljük. A keveréket a keverőberendezésbe visszavisszük, a talkumot hozzáadjuk és alaposan átkeverjük. A keveréket gépi úton keményzselatin-kapszulákba töltjük.
86. példa
Alábbi összetételű kúpokat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kúp
Hatóanyag 15
Kúpmassza 1285
Össztömeg 1300
A kúpmasszát üveg- vagy acéltartányban megömlesztjük, alaposan átkeverjük, majd 45 °C-ra hűtjük. A Finoman porított hatóanyagot hozzáadjuk és teljes diszpergálódásig keverjük. A keveréket megfelelő nagyságú kúpformákba öntjük, lehűlni hagyjuk, a kúpokat a formákból kivesszük, és egyenként viaszos papírba vagy fémfóliába csomagoljuk.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek [mely képletbenR1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom;R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;R3 jelentése halogénatom, trifluor-metil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;R4 és R4’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;R5 jelentése 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi-, amino-, hidroxi-, hidroxi-(1-7 szénatomos alkil)-, adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített -(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-morfolinil-, -(CH2)n+1-imidazolil-, -O-(CH2)n+1-morfolinil-, -O-(CH2)n+1-piperidinil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, benzil-amino-, -NH-(CH2)n+1N(R4)2,-(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4)2, -(CH2)n+iN(R4)2 vagy-O-(CH2)n+1N(R4”)2 csoport, ahol ^ jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;R6 jelentése hidrogénatom;R2 és R6 vagy R1 és R6 a két gyűrűszénatommal együtt -CH=CH-CH=CH- csoportot képezhet, azzal a feltétellel, hogy R1 esetében n értéke 1;n értéke egymástól függetlenül 0-2; ésX jelentése -C(O)N(R4') vagy -N(R4)C(O)-j és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenX jelentése -C(O)N(R4')-; R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése adott esetben metilcsoporttal helyettesített —(CH2)n-piperazinil-csoport, ahol n értéke 0 vagy 1.
- 3. A 2. igénypont szerinti alábbi vegyületek:5-(2-klór-fení!)-2-(4-metil-piperazín-1 -il)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilj-metil-amid; vagy5-(2-klór-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1 -il-metil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenX jelentése -C(O)N(R4)-; R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése -O-(CH2)2-morfolinil-csoport.
- 5. A 4. igénypont szerinti alábbi vegyület:5-(2-klór-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid.
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -C(O)N(R4)-; R4 jelentése metilcsoport és R5 jelentése -NH(CH2)n+1N(CH3)2,-(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2 vagy -O(CH2)n+1N(CH3)2, ahol n értéke 1 vagy 2.
- 7. A 6. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benziljmetil-amid;2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid;2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-(4-fluor-2-metilfenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid;5-(2-klór-fenil)-2-(3-dimetil-amino-propoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;5-(2-klór-fenil)-2-(2-dimetil-amino-etoxi)-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid;2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;2-(2-dimetil-amino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benziljmetil-amid;2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benziljmetil-amid;2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-(4-fluor-2-metil-fenil)pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)benzilj-metil-amid; vagyHU 225 016 Β15-(2-klór-fenil)-2-[(2-dimetil-amino-etil-amino)-metil]-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid.
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenX jelentése -C(O)N(R4'); R4” jelentése metilcsoport és R5 jelentése metil-tio-csoport.
- 9. A 8. igénypont szerinti alábbi vegyületek:2-m etil-szül tani l-5-o-tolil-pirim idin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid;5-(4-fluor-2-metil-fenil)-2-metil-szulfanil-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzilj-metil-amid.
- 10. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben X jelentése -C(O)N(R4”); R4” jelentése metilcsoport és R2 és R6 vagy R1 és R6 a két gyűrűszénatommal együtt -CH=CH-CH-CH- csoportot képez.
- 11. A 10. igénypont szerinti alábbi vegyületek: 2-(4-metil-piperazin-1 -il)-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;2-(2-dimetil-amino-etil-amino)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4-karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benziljmetil-amid;2-(2-dimetil-amino-etoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]metil-amid;2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalin-1 -il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metilamid; vagy2-(3-dimetil-amino-propoxi)-5-naftalin-1-il-pirimidin-4karbonsav-[3,5-bisz(trifluor-metil)-benzil]-metil-amid.
- 12. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekbenX jelentése -N(R4')C(O)-; R4 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és R5 jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített —(CH2)n-piperazinil-, -(CH2)n-morfolinil-, -NH(CH2)n+1N(CH3)2 vagy -O(CH2)n+1N(CH3)2 csoport.
- 13. A 12. igénypont szerinti alábbi vegyületek:2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-izobutiramid;2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-piperazin1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutíramid;2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-metil-N-(2-morfolin-4iI-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-izobutiramid;2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-aminoetil-amino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid;2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[2-(2-dimetil-aminoetoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid;2-[3,5-bísz(trifiuor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2(4-metil-piperazin-1 -il)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid; vagy2-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-N-[5-(2-klór-fenil)-2(2-dimetil-amino-etil-amino)-pirimidin-4-il]-N-metil-izobutiramid.
- 14. Gyógyászati készítmény, amely az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza hatásos mennyiségben, gyógyászatilag alkalmas excipiensekkel együtt.
- 15. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, NK-1 receptor antagonistákkal kapcsolatos betegségek kezelésére.
- 16. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) (1-1) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R1-R5 és n jelentése a fent megadott); vagyb) (I-2) általános képletű vegyületek előállítása esetén valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletekben R1-R5 és n jelentése a fent megadott); vagyc) az R1-R5 csoportok közül egyet vagy többet a fenti definíciókon belül módosítunk; és kívánt esetben egy kapott vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
- 17. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket a 14. igénypont szerinti vagy azzal egyenértékű eljárással állítottunk elő.
- 18. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása egy vagy több, az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó és NK-1 receptorral kapcsolatos betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99110482 | 1999-05-31 | ||
| PCT/EP2000/004702 WO2000073278A2 (en) | 1999-05-31 | 2000-05-24 | 5-phenyl-pyrimidine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0201527A2 HUP0201527A2 (en) | 2002-08-28 |
| HUP0201527A3 HUP0201527A3 (en) | 2005-01-28 |
| HU225016B1 true HU225016B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=8238270
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0201527A HU225016B1 (en) | 1999-05-31 | 2000-05-24 | 5-phenyl-pyrimidine derivatives |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6756380B1 (hu) |
| EP (1) | EP1187814B1 (hu) |
| JP (1) | JP3590591B2 (hu) |
| KR (1) | KR100478369B1 (hu) |
| CN (1) | CN1187338C (hu) |
| AR (1) | AR024145A1 (hu) |
| AT (1) | ATE273962T1 (hu) |
| AU (1) | AU769265B2 (hu) |
| BR (1) | BR0011097A (hu) |
| CA (1) | CA2375670C (hu) |
| CO (1) | CO5170529A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ20014273A3 (hu) |
| DE (1) | DE60013127T2 (hu) |
| DK (1) | DK1187814T3 (hu) |
| ES (1) | ES2225144T3 (hu) |
| GC (1) | GC0000338A (hu) |
| HK (1) | HK1046411B (hu) |
| HR (1) | HRP20010867A2 (hu) |
| HU (1) | HU225016B1 (hu) |
| IL (2) | IL146519A0 (hu) |
| JO (1) | JO2308B1 (hu) |
| MA (1) | MA26794A1 (hu) |
| MX (1) | MXPA01011704A (hu) |
| MY (1) | MY136258A (hu) |
| NO (1) | NO321334B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ515408A (hu) |
| PE (1) | PE20010203A1 (hu) |
| PL (1) | PL353492A1 (hu) |
| PT (1) | PT1187814E (hu) |
| RU (1) | RU2244710C2 (hu) |
| SI (1) | SI1187814T1 (hu) |
| TR (1) | TR200103460T2 (hu) |
| TW (1) | TWI263638B (hu) |
| WO (1) | WO2000073278A2 (hu) |
| YU (1) | YU85001A (hu) |
| ZA (1) | ZA200109496B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ514600A0 (en) | 2000-01-18 | 2000-02-10 | James Cook University | Brain injury treatment |
| CZ20024041A3 (cs) | 2000-06-13 | 2003-04-16 | Basf Aktiengesellschaft | Fungicidní 5-fenyl substituované 2-(kyanamino) pyrimidiny |
| DE60122939T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
| PL375263A1 (en) | 2002-07-02 | 2005-11-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | 2,5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists |
| WO2005046604A2 (en) * | 2003-11-10 | 2005-05-26 | Synta Pharmaceuticals, Corp. | Heteroaryl-hydrazone compounds |
| JP2007217282A (ja) * | 2004-03-04 | 2007-08-30 | Astellas Pharma Inc | 置換ピリミジン誘導体 |
| US7696202B2 (en) * | 2004-11-10 | 2010-04-13 | Synta Pharmaceuticals Corp. | IL-12 modulatory compounds |
| UA90708C2 (ru) | 2005-02-25 | 2010-05-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Таблетки с улучшенной дисперсностью лекарственного вещества |
| US9013997B2 (en) * | 2012-06-01 | 2015-04-21 | Broadcom Corporation | System for performing distributed data cut-through |
| US10000459B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-19 | Epigen Biosciences, Inc. | Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease |
| GB201316600D0 (en) * | 2013-09-18 | 2013-10-30 | Redx Pharma Ltd | Agricultural chemicals |
| WO2016021562A1 (ja) * | 2014-08-06 | 2016-02-11 | キッセイ薬品工業株式会社 | シアノチオフェン誘導体 |
| KR20170107536A (ko) | 2015-01-30 | 2017-09-25 | 바스프 에스이 | 제초 페닐피리미딘 |
| WO2018015180A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Basf Se | Herbicidal compositions comprising phenylpyrimidines |
| EP3487301A1 (en) | 2016-07-25 | 2019-05-29 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2018019552A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2018019555A1 (en) | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2018019765A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2018019574A1 (en) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| CA3064513A1 (en) | 2017-06-14 | 2018-12-20 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2019121374A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2019121373A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2019121408A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| WO2019121352A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Basf Se | Herbicidal pyrimidine compounds |
| DK3853219T3 (da) | 2018-09-19 | 2023-10-09 | Bayer Ag | Herbicidt virksomme substituerede phenylpyrimidinhydrazider |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR208171A1 (es) | 1972-09-29 | 1976-12-09 | Ciba Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico |
| SK283070B6 (sk) | 1993-12-29 | 2003-02-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | Substituované morfolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| JPH11512399A (ja) | 1995-09-01 | 1999-10-26 | シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法 |
-
2000
- 2000-01-02 JO JO200082A patent/JO2308B1/en active
- 2000-05-19 TW TW089109624A patent/TWI263638B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-22 US US09/575,789 patent/US6756380B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 PT PT00935104T patent/PT1187814E/pt unknown
- 2000-05-24 JP JP2000621344A patent/JP3590591B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 NZ NZ515408A patent/NZ515408A/xx unknown
- 2000-05-24 RU RU2001133456/04A patent/RU2244710C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 SI SI200030472T patent/SI1187814T1/xx unknown
- 2000-05-24 AU AU50708/00A patent/AU769265B2/en not_active Ceased
- 2000-05-24 YU YU85001A patent/YU85001A/sh unknown
- 2000-05-24 EP EP00935104A patent/EP1187814B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 DE DE60013127T patent/DE60013127T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 BR BR0011097-3A patent/BR0011097A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 DK DK00935104T patent/DK1187814T3/da active
- 2000-05-24 ES ES00935104T patent/ES2225144T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 TR TR2001/03460T patent/TR200103460T2/xx unknown
- 2000-05-24 KR KR10-2001-7015319A patent/KR100478369B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 MX MXPA01011704A patent/MXPA01011704A/es active IP Right Grant
- 2000-05-24 HU HU0201527A patent/HU225016B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CN CNB008082847A patent/CN1187338C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 IL IL14651900A patent/IL146519A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 PL PL00353492A patent/PL353492A1/xx unknown
- 2000-05-24 AT AT00935104T patent/ATE273962T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CZ CZ20014273A patent/CZ20014273A3/cs unknown
- 2000-05-24 WO PCT/EP2000/004702 patent/WO2000073278A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-24 CA CA002375670A patent/CA2375670C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-26 PE PE2000000509A patent/PE20010203A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 CO CO00039601A patent/CO5170529A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-29 MY MYPI20002385A patent/MY136258A/en unknown
- 2000-05-29 AR ARP000102642A patent/AR024145A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-30 GC GCP2000685 patent/GC0000338A/en active
-
2001
- 2001-11-15 IL IL146519A patent/IL146519A/en unknown
- 2001-11-16 ZA ZA200109496A patent/ZA200109496B/en unknown
- 2001-11-22 HR HR20010867A patent/HRP20010867A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-11-22 NO NO20015701A patent/NO321334B1/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-26 MA MA26425A patent/MA26794A1/fr unknown
-
2002
- 2002-11-05 HK HK02108020.5A patent/HK1046411B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225016B1 (en) | 5-phenyl-pyrimidine derivatives | |
| US6274588B1 (en) | 4-phenyl-pyrimidine derivatives | |
| US6787539B2 (en) | 2,4,5,-trisubstituted pyrimidine derivatives | |
| AU2002227921A1 (en) | Pyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |