MXPA01011704A - Derivados de 5-fenil-pirimidina. - Google Patents

Derivados de 5-fenil-pirimidina.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de formula general (I): (ver formula) en donde R1 es hidrogeno o halogeno; R2 es hidrogeno, halogeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R3 es halogeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; R4/R5 son independientemente entre si, hidrogeno o alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, -(CH2)n- piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, -(CH2)n-morfolinilo -(CH2)n+1-imidazolilo, -O-(CH2)n+1-morfolinilo, - O-(CH2) n+l-piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH2)n+1N(R4")2,-(CH2)n-NH --(CH2) n+l-N(R4")2, o -O-(CH2)n+N (R4")2, en donde R4" es hidrogeno o alquilo inferior; R6 es hidrogeno; R2 y R6 o R1 y R6 pueden estar conjuntamente con los dos atomos de carbono del anillo, -CH=CH-CH=CH-, con la condicion de que n para Rl sea 1; n es independientemente 0-2; y X es -C(0)N(R4") - o N((R4")C(0)-; y a las sales de adicion acida farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de formula (I) tienen una elevada afinidad para el receptor de la NK-1. Son por lo tanto, de utilidad para el tratamiento de enfermedades que estan relacionadas con este receptor.

Description

DERIVADOS DE 5-FENIL-PIRIMIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R1 es hidrógeno o halógeno R< es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; RJ es halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; R 4V /Rn - ' son independientemente entre si, hidrógeno o alquilo inferior; Rb es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, -(CH2)n- piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, - (CH ) n-morfolinilo -(CH2)n+?- imidazolilo, -O- (CH2) n+1-morfolinilo, -O- (CH2) n+1- piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH ~ (CH2) n+1-N (R4" ) 2, ó -0- REF: 134202 (CH2)n+?N(R")2, en donde R es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno; R2 y R6 ó R1 y R6 pueden estar conjuntamente con los dos átomos de carbono del anillo, -CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para R1 sea 1; n es independientemente 0-2; y X es -C(0)N(R4")- ó N(R4")C(0)-; y a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I y sus sales se caracterizan por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de la neuroquinina 1 (NK-l, substancia P) . La substancia P es un undecapéptido que se encuentra en la naturaleza, que pertenece a la familia taquiquinina de los péptidos, recibiendo esta última dicho nombre debido a su rápida acción contráctil sobre el tejido extravascular del músculo liso. El receptor de la substancia P es un miembro de la superfamilia de receptores copulados con la proteina G. Los receptores neuropéptidos de la substancia P (NK- 1) están ampliamente distribuidos a través del sistema nervioso de los mamíferos (especialmente en el cerebro y en los ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos periféricos (especialmente en el duodeno y el yeyuno) , y están implicados en la regulación de un número de diversos procesos biológicos. Las acciones centrales y periféricas de la sustancia P taquiquinina de mamíferos, ha sido relacionada con numerosas condiciones inflamatorias, incluyendo la migraña, artritis reumatoide, asma, y la enfermedad inflamatoria del intestino asi como también la mediación de reflejos eméticos y la modulación del sistema nervioso central (CNS), trastornos tales como la enfermedad de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214), ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645) . La evidencia de la' utilidad de los antagonistas del receptor de la taquiquinina, en el dolor, dolor de cabeza, especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, atenuación de la retirada de la morfina, cambios cardiovasculares, edemas tales como el edema causado por lesiones térmicas, enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades respiratorias incluyendo las rinitis alérgica, enfermedades inflamatorias del intestino incluyendo la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades oculares inflamatorias, están estudiadas en el trabajo "Receptor de la taquiquinina y antagonistas del receptor de la taquiquinina", J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993. Además, se están desarrollando antagonistas del receptor de la neuroquinina 1, para el tratamiento de diferentes trastornos fisiológicos relacionados con un exceso o desequilibrio de la taquiquinina, en particular la sustancia P. Ejemplos de las condiciones en las cuales se ha implicado la substancia P, incluyen trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad, depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798). Los antagonistas del receptor de la neuroquinina-1 son adicionalmente útiles para el tratamiento del mareo por movimiento y para el tratamiento del vómito inducido. Además, en The New England Journal of Medecine ("La Nueva revista inglesa de Medicina") vol. 340, No. 3, 190-195, 1999, se ha descrito la reducción de la emesis inducida por cisplatina mediante un antagonista selectivo del receptor de la neuroquinina-1. Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, la preparación de los compuestos mencionados anteriormente, los medicamentos que los contienen y su elaboración asi como también el empleo de los compuestos mencionados anteriormente para el control o prevención de i ? 1 a. tí A _. a-al» « - _. $. i enfermedades, especialmente las enfermedades y trastornos de la clase mencionada anteriormente, o en la elaboración de los correspondientes medicamentos. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de ciertos trastornos depresivos o emesis, mediante la administración de los antagonistas del receptor de la NK-l. Un episodio depresivo importante ha sido definido como un periodo de por lo menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte del dia y casi cada dia hay un ánimo abatido o pérdida de interés o placer en todas o casi todas las actividades. Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la présente descripción se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se utiliza aqui, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i- butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son los grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alcoxi inferior" significa un grupo en donde los radicales alquilo son como se ha definido - - - . anteriormente, y los cuales están unidos por medio de un átomo de oxigeno. El término "halógeno" significa cloro, yodo, flúor y bromo . El término "sales de adición farmacéuticamente aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succinico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Compuestos ejemplarmente preferidos son aquellos en los que X es -C (0)N (R4" ) -, en donde R4" es metilo y R5 es - (CH2)n-piperazinilo, opcionalmente substituido con metilo, y n es 0 ó 1, por ejemplo, los siguientes compuestos: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirimidin- -carboxilico. i fá -&-: ..^--L = ^,- ^^^ , ^ H - - - - ^-j^^^ Son también preferidos aquellos compuestos en los cuales X es -C (0) N (R4" ) -, en donde R4" es metilo y R5 es -0 (CH2) 2-morfolinilo. Un ejemplo de dichos compuestos es la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico. Son también preferidos aquellos compuestos en los cuales X es -C (0) N (R4" ) -, en donde R4" es metilo y R5 es -NH(CH2)n+1N(CH3)2, - (CH2) n-NH (CH2 ) n+1N (CH3) z , Ó -0(CH2)n+?N(CH3)2, en donde n es 1 ó 2, por ejemplo los siguientes compuestos: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, it at ,» ^ i t -i . i -í.j¿j*i..ií;.... .^-^ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-d?metilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-?ropoxi) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-propoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxílico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- [ (2-dimetilamino-etilamino) -metil] -pirimidin-4-carboxílico. Son también preferidos aquellos compuestos en los cuales X es -CON(R")2 y R4" es metilo y R5 es SCH3, por ejemplo, los siguientes compuestos: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales X es -CON(R4")2 y R4" es metilo y R2 y R6 ó R1 y R6 son conjuntamente con los dos átomos del anillo de carbono, -CH=CH-CH=CH-,' por ejemplo, los siguientes compuestos: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxílico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-et ox r - " ^n-l-il-pirimidin-4-carboxílico, A., _-, i __&* _&&.•. (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxílico, ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxílico. Otros compuestos preferidos son aquellos en los cuales X es -N(R4" ) C (0) -, R4" es alquilo inferior y R5 es - (CH2)n- piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, - (CH2) n-p?orfolinilo, -NH (CH2) n+?N (CH3) 2 ó -0- (CH2)n+?N(CH3) 2, por ejemplo los siguientes compuestos: 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluo ometil-fenil) -N-metil-N- (2-piperazin-l-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -N- [2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil ) -N- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, -fe ,•-- 2- (3, 5-bis-trifluorometi1-fenil) -N- [5- (2-cloro- fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -N-metil- isobutiramida, ó 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro- fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidin-4-il] -N- metil-isobutiramida. Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya conocidos en el arte, por ejemplo, mediante los 10 procedimientos descritos más adelante, este procedimiento comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula 20 25 para dar un compuesto de fórmula en donde R _ l-R t_ S y n tienen los significados indicados 10 anteriormente, o b) reacción de un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula 25 para dar un compuesto de fórmula en donde Rx-R5 y n tienen los significados indicados anteriormente, o c) modificación de uno o más substituyentes R1-R5 dentro de las definiciones indicadas anteriormente, y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. De conformidad con la variante a) del procedimiento, un compuesto de fórmula II, por ejemplo la [5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-il] - etil-amina, se desprotege con KHMDS (hexametildisilazida de potasio en THF a 0°C durante 1 hora y se añade un compuesto de fórmula III, por ejemplo cloruro de 2- (3, 5-bis-trifluormetil-fenil) -2-metil-propionilo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Un disolvente típico es la N, N-dimetilformamida. El compuesto deseado de fórmula 1-1 se obtiene con buenos rendimientos. i . -g t. j-^a^.^ La variante b) del procedimiento describe la reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para dar un compuesto de fórmula 1-2. La reacción se efectúa de una manera convencional, por ejemplo en un disolvente tal como el diclorometano en presencia de NEt3, EDCI (clorhidrato de (N- (3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida) y HOBT (1-hidroxi-benzotriazol) . La mezcla se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se obtiene después de la purificación, con buenos rendimientos. La formación de la sal se efectúa a temperatura ambiente de acuerdo con métodos ya conocidos de por sí, y que son familiares a cualquier persona experta en el arte. Entran en consideración no solamente las sales con ácidos inorgánicos si no también las sales con ácidos orgánicos.
Clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansulfonatos, p-toluensulfonatos y similares son ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas de reacción 1-6 describen el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula I con más detalle. Los materiales de partida de fórmulas III, VIII, IX, XII, XIII, XVI, XVII y XII son compuestos ya conocidos y pueden ser preparados de acuerdo con métodos ya conocidos en el arte.
En los esquemas de reacción se utilizan las siguientes abreviaturas: THF tetrahidrofurano DIPEA N-etildiisopropil-amina HOBT 1-hidroxi-benzotriazol EDC1 clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' etil-carbodiimida m-CPBA ácido m-cloroperbenzoico DPPA difenilfosforilazida DMF dimetilformamida NEt3 trietilamina KHMDS hexametildisilazida de potasio Esquema de Reacción 1 substituyentes R1-R6 están indicados más arriba. -. A A es un grupo amina tal como amino, piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, morfolinilo, imidazolilo, piperidinilo, bencilamino ó -NH- (CH2)n+1N(R4")2 y B es alcoxi inferior, -O- (CH2) n+1- morfolinilo, -O- (CH2) n+1-piperidinilo, ó -O- (CH2) n+?N (R4" ) 2; Esquema de reacción 2 Los substituyentes vienen indicados más arriba.
Esquema de Reacción 3 Los substituyentes R . 1-Rr>6 están indicados anteriormente . A es un grupo amina tal como amino, piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, morfolinilo, imidazolilo, piperidinilo, bencilamino ó -NH- :CH 2 / n+1 : R4 ) 2 .
Esquema de Reacción 4 s substituyentes R -R vienen indicados más arriba, -Í -_,? s -s ^--aé fe.- * * * -Dm -i " +- ^> p ~«t~. -> -? ^ t~? -n i mo t~. +- o Kc -! -t-ii -í H / _.___. -^ --* _--.---... — iM H ""* / \ / t->4 ' \ CL -L ^ ?. J- I IJ-C IO / \ \~>LI¿ i n+i iitui ul±un? — 0— ( Cn2 n+l_rJ J-JC-L - <aJ-il - / ? — _ ^ n2 / n+li *\ ) 2 * * o o i o m r", -i OTA ?> Ho i .-i- r'? v-fnnri +? 1 ?C -AT?GU T O +- o o Ho f ? C — 1 1 _____ .HÍ vm — * r~^ _____ » — o T"* "*- -» nf r^ -i o +- -A. o Hol vA Ti n rl / KT - 1 T o ??m n?c O "Fp rOn /-\ +- i H "? "i o c; Qi --)',T''^ '"*"> ~> _____ c«0 Ho -" 4 V^ t~ *"» ? +- ? p *^ *í T -3 Ho 1 omoi i o c?+- o o . cau? t-> v '? o M DT "---^QA!- O *0 o Ho 1 -1 ?t?tr»tti "- ") V hnt ? -? rre»— tt« p c +- ~> H? QV*\ d -í Hol t-í i i o p l-'í \ r u- Lan?ia / n?r.t' o?<?-? r?? H 11 TI ¿Ó TI °p "*" ??^Ar L-prpT-TO / c O r?M v,U 7 ? \ -. o +- Q i o *~t H ÜQO O O /10- \ T Q'ip r?t- . P2 ' Q ll^f mi \ M^r-l Orn T . ^ -~>--. .- vo -; W T O / 11 M im i A? r> no í of i Qrp o 0 11 I H -5U? cu--._ uu uc iutüiL -Lciiia i ± .¿j ? lu uciul o u i-it; OTA -?-7-n í on n T7 &> _&._& ? á *- ?-^ * ~ -^aaBs-fea^» --. 125 jitl dw [ H] -Dub-D uciii - ci ?. Ld-D tuivaü dt: dww -LctZ-w-iU- en L . (3, 5-bis-trifiuoromet:ii-bencii) -metil) -amida del b . z ? ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) - pirimidin-4-carboxilico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil ) -amida del 8.66 ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4- carboxilico 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil) -amida del ácido 8.43 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-naftalen-l-il-pirimidin- 4-carboxilico (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil) -amida del R fí ? ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-2- -ueLil-Ienii ) -Dirimidla- -caxboxilic? 2- ( 3, 5-bis-trifiuorometil-fenil) -N- [2- (2- u i dimetilaminc-etcxi)-5-c-tclil-pirimidin-4-il]- -' metil-isübutiramida Los compuestos de fórmula I asi com sus sales de ion acida farmacéuticamente aceptables, pueden itilizarsc como medicamentos, p.cj. cn forma d< farmacéuticas pueden ser administradas por via oral, p.ej. cn forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas r ulas de gelatina dura y blanda, sr. .. -r._i-nOnilpe?s.,. -.*->.-. --.- J--- .---. -»? 'soptnbt? o soptnb ?-so?ot?od uµ ¡. - as t-"- | -_P tuTT L1 l1 ! fc-.>T U r>n TLU.i p • o*d uos so? oq.teodns ejed sopenoope so.uotdtox3 ?^ yse?e^eß?? so^tooe 'eut oot?-5 'so?ot?od 'so?ou o?e 'ende -Co*d uos uotooe?ut e ed seuoxon?os e ed sopenoepe se-iuetdtoxg ?_IT 'escon?-3 'eptq.J3-?ut eonze b i tf ü ; i i j GPÍ x e ed sopenoepe se^ e to s •o_¡.e 'soptnbt? A sopt?cstu?es so?ot?od 'so?e .ob ? soq.tooe 'Co-d uos epuexq -,.-. L> se?nsdeo eaed t.U L f ¡_. se?nsd o ?eb FSPejTFI 'sopt-ut: oioo es ee?d--?e O'-! rm 'rn.TCTi" sH cnriP?T TJTaTn o 7TPÜT ars "GÍ?TIITTP 01 'eso^oex CT; .np eut^e?eß ep se?nsdeo ? seebe ß C?G.T.ITT T ?v. 1 c_c.r.t...t tr!ü .r. pot">P7nrq!Pexe ex ejed 'Gcoiucßio uoo esjeseoo d uepend 'se?qeq.deo uotoo??ux ejed seuoton?os d| _.u--^^-(. ^? 'xe e+ueje CT? r __, • -J ¡_ <_ - s-t ¡.^oul-. -t .-1. l_ H? -.0-j.¡ .pend 'y ¡-w^-t -f . ¡. ^ V Además las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, perfumes, sales para cambiar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valios-as. La dosificación puede variar dentro de amplios limites y -se adaptará por supuesto a las necesidade-s individuales de cada caso -en particular. En general, cn cl oral, m_ ¡aj o - .üi r. -. lr-i. rio aproximadamente 10 a 1000 mg por persona, de un compuesto de fórmula general I, debería ser apropiada, aunque el límite superior puede también excederse si es necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente -L iLljL , i wüuü 'rioí ¡"O 1 =; i M .
Ejemplo 1 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico a) 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin- -carboxílico A una solución de 3.54 g (14.21 mmoles) de ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, se í_ I .a .._.-£__- -&___-__.--.-* _-____-__--. ^ i i i añadieron 3.92 ml (28.24 mmoles) de trietilamina, 2.17 g (14.21 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y 2.72 g (14.21 mmoles) de hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, en 200 ml de CH2C12, 3.80 g (15.63 mmoles) de 3, 5-bis-trifluormetil-bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 100 ml de HCl 0.5N y 100 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (Si02, CH2C12) obteniéndose 4.70 g (69%) de la 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-carboxílico, en forma de un sólido incoloro. b) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-meti1sulfani1-pirimidin-4-carboxílico A una solución de 4.40 g (9.28 mmoles) de 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico en 50 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0.48 g (12.06 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de la adición de 0.92 ml (14.85 mmoles) de yoduro de metilo a 0°C, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA.
M¡g £¡ La mezcla de reacción se distribuyó entre 100 ml de H20, 100 ml de sal muera y 100 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 40:1) obteniéndose 3.50 g de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un aceite incoloro. c) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico A una suspensión de 3.50 g (7.17 mmoles) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-'4-carboxílico, 0.213 g (0.2 mmoles) de tetrakis- (trifenilfosfin)paladio y 0.96 g (7.89 mmoles) de ácido fenilborónico en 40 ml de 1,2-dimetoxietano, se añadió una solución de 0.83 g (7.89 mmoles) de Na2C03 en 15 ml de H20. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de evaporar el 1, 2-dimetoxietano, la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se puriTl : leaiante -romatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 40:1) y se cristalizó obteniéndose --.a-i-fe»--%--2.4 g (69%) de ( 3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de cristales blancuzcos, p.f. 109.7-110.7°.
Ejemplo 2 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 2.30 g (4.74 mmoles) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 90 ml de CH2C12, se añadieron 2.92 g (11.4 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (70%), a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 100 ml de solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 2.30 g (94%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido incoloro, MS (El): 517 (M+) .
Ejemplo 3 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 mmoles) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.12 g (1.45 mmoles) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 9:1), obteniéndose 0.16 g (53%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 154.0-155.0°.
Ejemplo 4 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-bencilamino-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 mmoles) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.16 ml (1.45 mmoles) de bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20.
La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 50:1), obteniéndose 0.14 g (44%) de 5 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- bencilamino-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 128.5 - 129.5°.
Ejemplo 5 10 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 inmoles) de (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 10 ml de 15 dioxano, se añadieron 0.16 ml (1,45 mmoles) de 1-metil- piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50ml de CH2C12, las capas 20 orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), obteniéndose 0.15 g (48%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-fenil-pirimidin-4- g¡| ¡^g^^^ -~c fe . carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 162.0-162.8°.
Ejemplo 6 5 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-fenil-pirimidin-4- carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 mmoles) de (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- 10 metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.16 ml (1.45 mmoles) de 2- dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 15 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 130:10:1), obteniéndose 0.05 g (16%) de (3, 5-bis-trifluorometil- 20 bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino- etilamino) -5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 108.5 - 109.5°. 25 Ejemplo 7 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-hidroxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 mmoles) de (3,5-b?s-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 10 ml de dioxano/H0, se añadieron 5 ml de solución de NaOH 2N. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. A continuación, se ajustó el pH de la solución de reacción a 4 con HCl al 25%. La capa acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 9:1), obteniéndose 0.20 g (75%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del 'ácido 2-hidroxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 218.5-219.5°.
Ejemplo 8 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-amino-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.58 mmoles) de (3,5-bís-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 20 ml de N, N-dimetilformamida, se introdujo una corriente de gas -iiii l - ->¡ai«_ ?-NH3 durante 10 minutos. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de H20. La capa acuosa se extrajo tres veces con 50ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1), obteniéndose 0.17 g (65%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-amino-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 181.5-182.5°.
Ejemplo 9 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metoxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.45 g (0.87 mmoles) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en 15 ml de metanol, se añadieron 0.123 g (2.17 mmoles) de metanolato de sodio (95%) a TA y la solución de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 100 ml de H20 y 100 ml de CH2C12. La capa acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), obteniéndose 0.30 g (73%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- metoxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color blancuzco, p.f. 97.5-98.5°.
Ejemplo 10 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-5-fenil-pirimidin-4-carboxilico a) (3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico A una solución de 2.17 g (10 mmoles) de ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico, 3,18 ml (24 mmoles) de trietilamina, 1.62 g (12 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y 1.91 g (12 mmoles) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil -N' -etilcarbodiimida, en 100 ml de CH2C12, se añadieron 2.9g (12 mmoles) de 3,5-bis-trifluorometil-bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 100 ml de HCl 0.5N y 100 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 100 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12), obteniéndose 2.95 g (67%) de 3, 5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color amarillo pálido. 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico A una solución de 2.28 g (5 mmoles) de 3,5-bis-trifluorometil-bencilamida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico en 20 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 0.26 g (5.5 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de añadir 0.4 ml (6.5 mmoles) de yoduro de metilo a 0°, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a T.A. La mezcla de reacción se distribuyó entre 80 ml de H20, 80 ml de sal muera y 80 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 80 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1), obteniéndose 1.98 g (87%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un sólido ceroso. c) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico A una suspensión de 0.456 g (1 mmol) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico, 0.034 g (0.2 mmoles) de tetrakis (trifenilfosfin) paladio y 0.121 g (1 mmol) de ácido fenilborónico en 20 ml de 1, 2-dimetoxietano, se añadió una solución de 0.105 g (1 mmol) de Na2C03 en 8 ml de H20. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de la evaporación del 1, 2-dimetoxietano, la fase acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1) y se cristalizó (etanol) obteniéndose 0.258 g (57%) de 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de cristales blancuzcos, p.f. 149-152°.
Ejemplo 11 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico a) éster etílico del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico A una solución de 3.20 g (11.55 mmoles) del éster etílico del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico en 40 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 2.70 g (17.32 mmoles) de ácido 2-cloro-fenilborónico, 4.82ml (34.64 mmoles) de trietilamina, 0.077 g (0.35 mmoles) de acetato de paladio (II) y 0.167 g (0.72 mmoles) de trifenilfosfina, y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 4 horas a 105°. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 100 ml de CH2C12. La fase orgánica se lavó con 80 ml de solución de NaOH 0.5N, 80 ml de H20 en 80 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12) obteniéndose 3.00 g (84%) del éster etílico del ácido 5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de un aceite de color pardo pálido. b) ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico A una solución de 3.00 g (9.72 mmoles) de éster etílico del ácido '5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, en 15 ml de etanol, se añadió una solución de 0.58 g (14.5 mmoles) de NaOH en 15 ml a TA y la solución de reacción se agitó durante 1 hora. A continuación, se ajustó el pH de la solución a 1, añadiendo HCl al 25%. La solución resultante se extrajo dos veces con 100 ml de CH2Cl2/metanol (2:1) . Las fases orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se suspendió en 20 ml de diisopropiléter, se filtró y se secó obteniéndose 2.40 g (88%) de ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil- Ü uá >a i -.fe- ^----pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blancuzco . 3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico A una suspensión de 2.40 g (8.55 mmoles) del ácido 5- (cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, se añadieron 2.38 ml (17.1 mmoles) de trietilamina, 1.30 g (8.55 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y 1.63 g (8.55mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) - N' -etilcarbodiimida en 80 ml de CH2C12, 2.41 g (8.55 mmoles) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 'ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12) obteniéndose 3.80 g (85%) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 520.1 (M+H)+.
Ejemplo 12 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 3.70 g (7.12 mmoles) de (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico en 100 ml de CH2C12, se añadieron 4.38 g (17.8 mmoles), ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. La solución se lavó con 80 ml de solución saturada de NaHC03, 80 ml de solución diluida de NaHS03 y 80 ml de H20. La fase orgánica se secó (Na2S04) se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H 100:1), obteniéndose 3.10 g (97%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 551.9 (M+H)+.
Ejemplo 13 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.40 (0.72 mmoles) de (3,5-bis-tr-i luorometil-bencil) -metii „mida del ácido 5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carbox.L J . ;o en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.20 ml (1.81 mmoles) de 1-metil- piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. 5 La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H/NH40H 110/10: 1) , obteniéndose 0.37 g (89%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del 10 ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) - pirimidin-4-carboxílico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 572.1 (M+H)+.
Ejemplo 14 15 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidin- 4-carboxilico A una solución de 0.56 g (0.10 mmoles) de (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5-(2-cloro- 20 fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.27 ml (2.54 mmoles) de 2- dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 25 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de _§_ ^ - ^*"*^- '—i*.- -.. - Í M.*,. , ¿* M** , . - . . __^ > -^-- --------- - <.- . . .. . .. ^tlffTMíl Ott— . r- / , u r-i / p /i Q / Q¿.^ \ / "3 c; _*_-.-. c_ +- ^-í -Fl J¡ "íßrj j ^? 1 R i 1 n . i n .1 \ -,-j-^"-^v ß j-/ , fQr» í 1 P —- _i,a •—nl ? 1 fi " ^— ,,; ß— *"rif luo ^ms il— ncil^ — sstil— asiila de ácido 5— '2— cloro— f snil^ —2— ' — imetilsmino— oxi^ — r^ir m din— 4— / O _/ m 1S c;n H-^ r'u-.r'i c p u-.n C ^ ?TTtmAv i tTl ? li i - 2 n +- ?tu( u i i o • i p . i _ ?? . f?cemr.1 ~t 1 "7 I "_ t;_v»-; —,_+-— -? ^i un— n— «a+-¿1 — »«t^~ '¿T^\ — — istil- 3ü lidsl d_sl ác o 3— '2— cloro— snil^ —2— '2— morfolin— 4— il— s os ^ — *" *irimidin— 4 — n cn / > c;_ - 1 -, QTT n? . tp? í MU nu i i p • 1 o • i \ ? o T TA AOA O A C p / p ? \ ^j0 / -3 -"...VA-. _ '3 » 2— mst-Llsulf 3n_. ~'S'"~G~ vC_L_ l~ ,^¿2¿.3-?__cL¿--_i— ^""'^^.r^^^^..^ 1^ *+r% --^-----^-M«MN?__M,M.. . .. tAj|t M<<)_. mor- -i 1 o?-? l f r. ? 1 -í Y? mi H-i n-, A o F V Q í 1 r>-i __ c__-t- *. l n l 'A» -í — ^ — — .
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Ejemplo 21 15 (3,5-bis-trifluorométil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin- 20 4-carboxilico, y el 2-dimetilamini-etanol, la (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (2- (2- dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco MS (ISP): 541.2 (M+H)+ , la cual se trató con HCl en etanol en la forma habitual, 25 obteniéndose el clorhidrato ie (3, 5-bis-trifluorometil- bencil) -metil-amida del ácido (2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, p.f. 147-149°.
Ejemplo 22 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5-o-tolil-?irimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, y el 2-dimetilamino-propanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (2- (2-dimetilamino-propoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 555.2 (M+H) + .
Ejemplo 23 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 a), se obtuvo a partir del éster etilico del ácido 2-bromo-5-metilsulfanil-benzoico y el ácido 1-naftilborónico, el éster etilico del ácido 2-metilsulfanil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, el cual se saponificó como se ha descrito en el Ejemplo 11 b) y se hizo reaccionar con la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina para dar como se ha descrito en el Ejemplo 11 c) (3, 5-bis- trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- metilsulfanil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, en 5 forma de una espuma de color blanco, MS (El) : 535 (M+) .
Ejemplo 24 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico 10 De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 2-metansulfanil-5-naftalen-l-il- pirimidin-4-carboxilico, y el ácido 3-cloroperbenzoico, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (2- 15 metansulfonilo-5-naftaleh-l-il-pirimidin-4-carboxilico. en forma de una espuma de color blanco, MS (El) : 567 (M+) .
Ejemplo 25 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 20 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4- carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 13, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il- 25 ?irimidin-4-carboxilico, y la 1-metil-piperazina, la (3,5- bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido (2- (4-metilpiperazin-1-il) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4- carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 588.2 (M+H+) .
Ejemplo 26 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-naftalen-1-il) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, y la 2-dimetilaminoetilamina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 576.2 (M+H)+.
Ejemplo 27 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilarnino-etoxi) -5-naftalen-1-il) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il- t ? _I? . -«..i r pirimidin-4-carboxilico, y el 2-dimetilamino-etanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- ( 2-dimetilamino-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirim?din- -carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP) : 576 (M+) .
Ejemplo 28 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 17, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, y la N- (2-hidroxietil)morfolina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 619.2 (M+H)+.
Ejemplo 29 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, y el 2-dimetilamino-propanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-propoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 591.1 (M+H)+.
Ejemplo 30 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 a) se obtuvo a partir del éster etilico del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico, y el ácido 2-metoxi-fenil borónico, el éster etilico del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico, el cual se saponificó como se ha descrito en el Ejemplo 11 b) y se hizo reaccionar con la (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amina para dar como se ha descrito en el Ejemplo 11 c) la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico, MS (El): 515 (M+) .
Ejemplo 31 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfanil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico y el ácido 3-cloroperbenzoico, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP) : 547 (M4) .
Ejemplo 32 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico y la 2-dimetilaminoetilamina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- dimetilamino-etilamino) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 556.1 (M+H)+.
Ejemplo 33 (3, 5-bis-trifluorornetil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 13, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico y la 1-metil-piperazina, la (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 557.2 (M+H)+.
Ejemplo 34 (3,5-bis-trifluorornétil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico y el 2-dimetilaminoetanol, la (3, 5bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-di etilamino-etoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma dr ;puma l '-'olor blanco, MS ( ISP ) : 557 . 2 (M+H ) + .
Ejemplo 35 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-propoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pir?midin-4-carboxilico y el 2-dimetilaminopropanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-propoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 571.1 (M+H)+.
Ejemplo 36 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 17, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-carboxilico y la N- (2-hidroxietil)morfolina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2metoxi-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi ) -pirimidin-4- carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 599.1 (M+H)+.
Ejemplo 37 (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-ami da del ácido 2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 a) , se obtuvo a partir del éster etilico del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico y el ácido 2-naftil-borónico, el éster etilico del ácido 2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico, el cual se saponificó como se ha descrito en el Ejemplo 11 b) y se hizo reaccionar con la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina para dar como se ha descrito en el Ejemplo 11 c) la (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 536.2 (M+H+) .
Ejemplo 38 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfanil-5-naftalen-2-il- pirimidin-4-carboxilico y el ácido 3-cloroperbenzoico, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP) : 567 (M+) .
Ejemplo 39 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 13, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico y la 1-metilpiperazina, la (3,5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-?aftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 588.3 (M+H)+.
Ejemplo 40 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-2-il- -¿4»* -? «i_ft *- pirimidm-4-carboxilico y la 2-dimetilaminoetilamina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-naftalen-2-il-pirimidin-4- carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 576.1 (M+H)+.
Ejemplo 41 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico y el 2-dimetilaminoetanol, la (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 577.1 (M+H)+.
Ejemplo 42 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 a), se obtuvo a partir del éster etilico del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico y el ácido 4- l -*&ft&L¿se fluorborónico, el éster etilico del ácido 5-(4-fluoro- fenil) -2metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico, el cual se saponificó como se ha descrito en el Ejemplo 11 b) y se hizo reaccionar con la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amina para dar como se ha descrito en el Ejemplo 11 c) la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4- carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (El) : 503 (M+) .
Ejemplo 43 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12, se obtuvo a partir de la' (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfanil- pirimidin-4-carboxilico y el ácido 3-cloroperbenzoico, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (El) : 535 (M+) .
Ejemplo 44 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-ami a del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico Í___W_f ' -.«.!- - .... .:. . . . _a___t__m De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil ) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y el 2-dimetilaminopropanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 559.3 (M+H)+.
Ejemplo 45 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de lá (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y el 2-dimetilaminoetanol, la (3, 5bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 545.2 (M+H)+.
-,»--*.. I * Ejemplo 46 (3 ,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y la 2-dimetilaminoetilamina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 544.2 (M+H)+.
Ejemplo 47 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 17, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y la N- (2-hidroxietil)morfolina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4fluoro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP) : 587.2 (M+H)+. i-4 ¿ í Ji Ejemplo 48 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4- carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 11 a) , se obtuvo a partir del éster etilico del ácido 5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico y el ácido 4-fluoro- 2-metil-fenil borónico, el éster etilico del ácido 5- (4- fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico, el cual se saponificó como se ha descrito en el Ejemplo 11 b) y se hizo reaccionar con la (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amina para dar como se ha descrito en el Ejemplo 11 c), la (3, 5-bis-trifluoromet?l-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (El): 517 (M+) .
Ejemplo 49 (3, 5-bis-trifluorornetil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida, del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- _,_LA A _k ,i _?____,_ . _---. ., . - <i_____-_- metilsulfanil-pirimidin-4-carboxilico y el ácido 3- cloroperbenzoico, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una 5 espuma de color blanco, MS (El) : 549 (M+) .
Ejemplo 50 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) - 10 pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 17, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y la N-(2- 15 hidroxietil)morfolina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (2- morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 601.1 (M+H)+. 20 Ejemplo 51 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-pro?oxi) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) - pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 15, se 25 obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - -. ^.-Ik-ltM^,, metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y el 2- dimetilaminopropanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5- (4- 5 fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 573.1 (M+H)+.
Ejemplo 52 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 10 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) - pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 16, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) - metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- 15 metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y el 2- dimetilaminoetanol, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) - metil-amida del ácido 2- (3dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro- 2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 559.2 (M+H)+. 20 Ejemplo 53 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) - pirimidin-4-carboxilico iiin-M ^^--^^^^'-'6^^^ íaj ii? .«ttrf u - »ta-... ...-^- -- , , , ,, .^--^^u.-.
De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 13, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxilico y la 1-met?l-piperazina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-p?perazin-1-il) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 570.2 (M+H)+.
Ejemplo 54 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico De manera análoga a la descrita en el Ejemplo 14, se obtuvo a partir de la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2-metil-sulfonil-pirimidin-4-carboxilico y la 2-dimetilaminoetilamina, la (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 558.3 (M+H)+.
Ejemplo 55 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico - • " .. .i h, j. Á_? _* . > ... ,-- - - • --~ ----- - -- - --. . , fc». - í t-.¡ a) éster etilico del ácido 5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico Una solución de 4.2 g (18.02 mmoles) de ácido 5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico en 50 ml de HCl 5N/EtOH, se agitó durante 5 horas a TA. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 30 ml de H20. La fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03 y salmuera. Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía obteniéndose 3.80g (80%) del éster etilico del ácido 5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico en forma de un sólido de color amarillo pálido. b) éster etílico' del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-hidroximeti1-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 3.70 g (14.17 mmoles) del éster etilico del ácido 5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico en 50 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 3.32 g (21.6 mmoles) de ácido 2-cloro-fenil-borónico, 5.92ml (42.52 mmoles) de trietilamina, 0.095 g (0.43 mmoles) de acetato de paladio (II) y 0.223 g (0.85 mmoles) de trifenilfosfina, y la mezcla de reacción resultante se calentó urante 1 horas a 105°. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 100 ml de CH2C12. La fase orgánica se lavó con 80 ml de solución 0.5N de NaOH, 80 ml de H20 Y 80 ml de salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo), 5 obteniéndose 3.40 g (82%) de éster etilico del ácido 5- (2- cloro-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite de color pardo pálido. c) Acido 5- (2-cloro-fenil) -2-hidroximet?l- 10 pirimidin-4-carboxilico A una solución de 3.40 g (11.6 mmoles) del éster etilico del ácido (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil- pirimidin-4-carboxilico en 15 ml de etanol, se añadieron 0.69 g (17.42 mmoles) de NaOH en 15 ml de H20. y la mezcla 15 se agitó durante 1 hora. El pH de la solución se ajustó a 1 y el sólido se eliminó por filtración obteniéndose después del secado 2.80 g (91%) de ácido 5-(2-cloro- fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un sólido de color pardo pálido. 20 d) (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4- carboxilico A una suspensión de 2.80 g (10.58 mmoles) de ácido 5- 25 (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico en 70ml de CH2C12, 2.94 ml (21.2 mmoles) de trietilamina, 1.62 g (10.58 mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y 2.02 g (10.58 mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilammopropil) -N' -etilcarbodiimida, se añadieron 2.99 g (11.64 mmoles) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12/ MeOH 19:1), obteniéndose 3.80 g (71%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite de color pardo pálido, MS (ISP): 504.2 (M+H) +.
Ejemplo 56 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirimidin-4-carboxilico a) éster 4- [ (3, 5-bis-trifluormetil-bencil) -metil-carbamoil] -5- (2-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilmetilico del ácido metansulfónico y (3, 5-bis-trifluorometil-bencil ) -metil-amida del ácido 2-clorometiI-5- (2-cloro-feniI) -pirimidin- -carboxilico A una solución de 3.80 g (7.54 mmoles) de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -mitil-amida del ácido 5- (2-clorc-fenil) -2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxilico, y 1.57 ml (11.31 mmoles) de trietilamina en 80 ml de CH2C12, se añadieron 0.645 ml (8.30 mmoles) de cloruro de metansulfonilo a 0°. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió sobre solución saturada de NaHC03 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 8:1) obteniéndose 2.70 g (61%) del éster 4- [(3, 5-bistrifluormetil-bencil) -metil-carbamoil] -5- (2-cloro-fenil) -pirimidin-2-ilmetilico del ácido metansulfónico, en forma de un aceite de color pardo pálido, MS (ISP) : 582.0 (M+H)+ y 0.90 g (22%) de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-clorometil-5- (2-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite de color pardo pálido, MS (ISP): 522.1 (M+H)+. b) (3, 5-bis-trifiuorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirimidin-4-carboxilico ... .1 i-l A una solución de 0.39 g (0.75 mmoles) de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-clorometil-5- (2-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en 10 ml de CH2C12, se añadieron 0.20 ml (1.87 mmoles) de N-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación se vertió en H20 y se extrajo tres veces con 50ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/ NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.27 g (61%) de (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 586.1 (M+H)+.
Ejemplo 57 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-sloro-fenil) -2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.58 g (1.11 mmoles) de (3, 5-bistrifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2-clorometil-5- (2-cloro-fenil) -pirimidin-4-carboxilico, en 10 ml de CH2C12, se añadieron 0.24 ml (2.78 mmoles) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación se vertió en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02,CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1) obteniéndose 0.40 g (62%) de (3, 5-b?s-trifluorometil- 5 bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 573.1 (M+H)+.
Ejemplo 58 10 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- [ (2-dimetilamino-etilami.no) -metil] - pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.62 g (1.07 mmoles) del éster 4- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -5- (2- 15 cloro-fenil) -pirimidin-2-ilmetilico del ácido metansulfónico, en 10 ml de CH2C12, se añadieron 0.29 ml (2.66 mmoles) de 2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación se vertió en H20 y se extrajo tres veces con 50 ml de 20 CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.22 g (36%) de (3, 5-bis-trifluorometilbencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- [ (2- *_»t_d_W_b__^> __*_*& ^ _, ? ? i tj.^,.. A__~_- dimetilamino-etilamino) -metil] -pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 574.1 (M+H+) .
Ejemplo 59 5 (3,5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-dimetilaminometil-pirimidin-4- carboxilico A una solución de 0.62 g (1.07 mmoles) del éster 4- [ (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-carbamoil] -5- (2-0 cloro-fenil) -pirimidin-2-ilmetilico del ácido metansulfónico, en 10 ml de CH2C12, se añadieron 1.53 ml (8.52 mmoles) de una solución 5.6M de dimetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación se vertió en H20 y se extrajo tres veces con 5 50ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H/NH40H 200:10:1) obteniéndose 0.40 g (70%) de (3, 5-bis-trifluorometil- bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2-0 dimetilaminometil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 531,1 (M+H)+.
Ejemplo 60 (3,5-dimetil -bencil) -metil-amida del ácido 2-5 metilsulfanil-5-o-tolil-pij.-?m?din-4-carboxixico .
H3* -a--^_ _í_t ¿?__ js _ á_.á_.¡_ _ _ . *_t__l _ ..... . . ¿~.
A una suspensión de 0.30 g (1.15 mmoles) de ácido 2- metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 20 ml de CH2C12, se añadieron 0.32 ml (2.3 mmoles) de trietilamina, 0.17 g (1.15 mmoles) de 1-hidroxi- 5 benzotriazol y 0.22 g (1.15 mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 0.20 g (1.38 mmoles) de (3, 5-dimetilbencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas 10 acuosas se extrajeron con 50ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ), se filtraron y evaporaron. Él residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12), obteniéndose 0.36 g (79%) de (3, 5-dimetil- bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil- 15 pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma de color blanco, MS (El) : 391 (M+) .
Ejemplo 61 (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2- 20 metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.36 g (0.92 mmoles) de (3,5- dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o- tolil-pirimidin-4-carboxilico en 20 ml de CH2C12, se añadieron 0.56g (0.23 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico 25 (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 -fiíflSyWBÉIM'tiiTjrf'fi''- ¡ í -. <? .*,»-«.,-..* - . «¡«-fa--.. ---«_«..-.. -> . - -..«—-.....J_ W_-.~- .,..»«-» - - horas a TA. Después de la adición de 50 ml de solución saturada de NaHC03, se separaron las capas, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), obteniéndose 0.29 g (74%) de la (3, 5-dimetil-benc?l) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (El) : 423 (M+) .
Ejemplo 62 (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.28 g (0.66 mmoles) de (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.18 ml (1.65 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1), obteniéndose 0.18 g (61%) de la (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) - 5-o-tolil-p?rimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 444.5 (M+H+) .
Ejemplo 63 (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.21 g (0.49 mmoles) de (3,5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.13 ml (1.48 mmoles) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 100:1), obteniéndose 0.17 g (78%) de la (3, 5-dimetil-bencil) -metil-amida del ácido 2morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 431.5 (M+H)+.
Ejemplo 64 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una suspensión de 0.30 g (1.15 mmoles) de ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 20 ml de CH2C12, se añadieron 0.32 ml (2.3 mmoles) de trietilamina, 0.17 g (1.15 mmoles) de 1-h?droxi-benzotriazol y 0.22 g (1.15 mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 0.25 g (1.38 mmoles) de (3, 5-dimetoxibencil) -metil-amina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 50ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), obteniéndose 0.45 g (92%) de la (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma blanca, MS (El) : 423 (M+) .
Ejemplo 65 (3,5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.45 g (1.06 mmoles) de (3,5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 20 ml de CH2C12 (0.65 g (0.26 mmoles) se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA.
Después de la adición de 50 ml de solución saturada de NaHC03, las capas fuero!** separadas, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04) se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1) obteniéndose, 0.20 g (41%) de la (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (El) : 455 (M+) .
Ejem lo 66 (3, 5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.18 g (0.4 mmoles) de (3,5-dimetoxi-bencil) -metil-amida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolilpirimidin-4-carbóxilico, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.11 ml (0.99 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.16 g (85%) de (3, 5-dimetoxi-bencil) -metilamida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5- t i . o-tolil-pirimidm-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 476.3 (M+H)+.
Ejemplo 67 3,5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 1.2 g (4.6 mmoles) del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico en 30 ml de CH2C12, 1.28 ml (9.2 mmoles) de trietilamina, 0.62 g (4.6mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y 0.88 g (4.6mmoles) de clorhidrato de N- (3-dimetilamino?ropil) -N' -etilcarbodiimida, se añadieron 1.05 g (6 mmoles) de 3,5-diclorobencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH2C12, se lavó con 50 ml de HCl 0.5N y 50 ml de H20. Las capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 100:1) obteniéndose 1.64 g (85%) de 3,5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de espuma incolora, MS (ISP): 418.1, 420.1 (M+H+) .
Ejemplo 68 3 , 5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.3 g (0.71 mmoles) de 3,5-dicloro-bencilamida del ácido metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en 25 ml de CH2C12, se añadieron 0.44 g (1.79mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5° y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 20 ml de solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 125:1) obteniéndose 0.305 g (94%) de 3, 5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 450.2, 452.2 (M+H+) .
Ejemplo 69 3,5-dicloro-bencilamida del ácido 2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.19 g (0.435 mmoles) de 3,5-dicloro-bencilamida del ácido 2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en 5 ml de dioxano, se añadieron 0.12 ml (l.Odmmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 5 ml de CH2C12 Y 25 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H 9:1), obteniéndose 0.18 g (0.88%) de 3, 5-dicloro-bencilam?da del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 470.2, 472,2 (M+H+) .
Ejemplo 70 (3,5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.6 g (1.43 mmoles) de 3,5-dicloro-bencilamida del ácido metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en 10 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 0.073 g (1.85 mmoles) de dispersión de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral), y la reacción se agitó durante 1 hora. Después de la adición de 0.14 ml de yoduro de metilo a 0°, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. La mezcla de reacción se distribuyó entre 50 ml de H20, 50 ml de salmuera y 50 ml de CH2C12. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El fe*» # . fc residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 40:1), obteniéndose 0.57 g (92%) de (3, 5-dicloro-bencil) -metilamida del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-?irimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 432.2, 434.2 (M+H+) .
Ejemplo 71 (3,5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-5-o-tolil-?irimidin-4-carboxilico A una solución de 0.57 g (1.31 mmoles) de (3,5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido metilsulfanil-5-o-tolilpirimidin-4-carboxilico, en 50 ml de CH2C12, se añadieron 0.81 g (3.29 mmoles) de ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5°, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de' la adición de 40 ml de solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 100:1), obteniéndose 0.58 g (94%) de (3, 5-dicloro-bencil) -metilamida del ácido 2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de una espuma incolora, MS (El) : 463, 465 (M+) .
Ejemplo 72 (3,5-dicloro-bencil)-metil-amida del ácido 2- (4-metil-?iperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico A una solución de 0.25 g (0.538 mmoles) de (3,5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en 5 ml de dioxano, se añadieron 0.15 ml (1.34 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 25 ml de CH2C12 y 25 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/Me0H/NH40H 9:1) obteniéndose 0.116 g (44%) de (3, 5-dicloro-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4-metil-piperazin-l-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 484.3, 486.3 (M+H+) .
Ejemplo 73 2- (3 ,5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida a) Ester ter.-butilico del ácido (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il ) -carbámico A una solución de 2.29 g (8.8 mmoles) del ácido 2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, 1.26 ml de trietilamina (8.8 mmoles) y 1.66 ml (17.6 mmoles) de alcohol butilico en 30 ml de THF, se añadieron 1.90 ml (8.8 mmoles) de difenilfosforilazida, y la solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de la evaporación del disolvente el residuo se distribuyó entre CH2C12 y H20. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1) obteniéndose 2.45 g (84%) del éster ter. -butilico del ácido (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) - carbámico, en forma de un sólido incoloro, MS (TSP) : 331 (M+) . b) Ester ter. -butilico del ácido metil- (2- metilsulfanil-5-o-tolil-'pirimidin-4-il ) -carbámico A una solución de 2.45 g (7.40 mmoles) del éster ter.butilico del ácido (2-metilsulfanil-5-o-tolil- pirimidin-4-il) -carbámico, en 30 ml de N,N- dimetilformamida, se añadieron 0.44 g (11.09 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de la adición de 0.74 ml (11.83 mmoles) de yoduro de metilo a 0°, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 75 ml de H20, 75 ml de salmuera y 75 ml de CH2C12. Las fases se separaron y la ^ '¡ j j j «. i Í_ ?Í.¿. ,- i_ ____ ?.?i. tr._ capa acuosa se lavó dos veces con 75 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1) obteniéndose 2.50 g (98%) del éster ter. -butilico del ácido metil- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -carbámico, en forma de un aceite incoloro, MS (TSP) : 345 (M+). c) metil- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -amina Una solución de 2.66 g (7.7 mmoles) del éster ter.-butilico del ácido metil- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -carbámico, en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 50° durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de NaOH ÍN y 40 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12) obteniéndose 1.48 g (78%) de metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -amina, en forma de un sólido de color blanco, MS (El): 245 (M+) . i í^-'?¡t»^____ d) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida A una solución de 1.48 g (6.0 mmoles) de metil- (2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il) -amina en 10 ml de N, -dimetilformamida, se añadieron 6.4 ml de una solución 1M de hexametildisilazida de potasio (6.4 mmoles) en THF, a 0°. Después de 1 hora, se añadieron 2.3 g (7.22 mmoles) de cloruro de (2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -2-metil-propionilo en 5 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de solución 0.5N de NaOH. Después de la adición de acetato de etilo, las fases se separaron, la fase acuosa se lavó dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 10:1) obteniéndose 1.20 g (37%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, en forma de una espuma de color blanco, S (ISP) : 528.2 (M+H)+.
Ejemplo 74 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil- -o-tolil-pirimidin-4-il) -N-metil-isobutiramida .U.-- A una solución de 1.20 g (2.27 mmoles) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-metilsulfanil-5-o- tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, en 50 ml de CH2C12, se añadieron 1.46 g (5.91 mmoles) de ácido 3- cloroperbenzoico (70%) a 5o y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 100 ml de solución saturada de NaHC03, las capas se separaron, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2C12) obteniéndose 1.10 g (86%) de la 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -N-meti1-isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (El): 559 (M+H+) .
Ejemplo 75 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -isobutiramida A una solución de 0.2 g (0.36 mmoles) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.09 ml (0.89 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) obteniéndose 0.08 g (36% de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil-piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 580.1 (M+H)+.
Ejemplo 76 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-piperazin-l-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida A una solución de 0.2 g (0.36 mmoles) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.1 g (0.89 mmoles) de piperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1) obteniéndose 0.18 g (89%) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-piperazin-l-il-5-o- -i' - - ^ _-.j_ m__*,k —.-,-!. .».k. ¡ ¡_ , , .?..,.»í__A_., «, ,- - á_L tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 556.2 (M+H)+.
Ejemplo 77 2- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida A una solución de 0.2 g (0.36 mmoles) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.08 g (0.89 mmoles) de morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH 90:1) obteniéndose 0.18 g (89%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP) : 567.2 (M+H) + .
Ejemplo 78 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.2 g (0.36 mmoles) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.09 g (0.89 mmoles) de 2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) obteniéndose 0.15 g (77%) de 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 568,3 (M+H').
Ejemplo 79 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-il) -N-metil-isobutiram da A una solución de 0.3 g (0.54 mmoles) de 2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- (2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 0.08 ml (0.8 mmoles) de 2-dimetilamino-etanol y 0.97 g (2.68 mmoles) de Cs2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de CH2C12 y 40 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 40 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS0 ), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1) obteniéndose 0.27 g (88%) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o- tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en forma de un sólido incoloro, MS (ISP): 569.2 (M+H)+.
Ejemplo 80 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro- fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -N-metil- isobutiramida a) Ester ter. -butilico del ácido [5-(2-cloro- fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -carbámico A una solución de 2.50 g (8.9 mmoles) de ácido [5- (2- cloro-fenil) -2-metilsulfani1-pirimidin-4-carboxilico, 1.24ml de trietilamina (8.9 mmoles) y 1.67 ml (17.8 mmoles) de alcohol butilico en 30 ml de THF, se añadieron 1.91 ml (8.9mmoles) de difenilfosforilazida, y la solución resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de la evaporación del d-s-.t~°rte, el residuo se distribuyó entre CH2C12 y H20. La fase acuosa se e d_,,-. dos veces con CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na?S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1) obteniéndose 2.20 g (70%) del éster ter . -butilico del ácido [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -carbámico, en forma de un sólido incoloro, MS (El): 351 (M+) . b) Ester ter. -butilico del ácido (5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -metil-carbámico A una solución de 2.0 g (5.68 mmoles) del éster ter.-butilico del ácido [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -carbámico en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0.34 g (8.53 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de la adición de 0.56 ml (9.09 mmoles) de yoduro de metilo a 0°, la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 75 ml de H20, 75 ml de salmuera y 75 ml de CH2C12. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces con 75 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1), obteniéndose 2.0 g (96%) de éster ter. -butilico del ácido t ._ i t_&..¿ <-l í ^a [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanii-pirimidin-4-il] -metilcarbámico, en forma de un aceite de color amarillo pálido, MS (El) : 365 (M+) . c) [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -metil-amina Una solución de 2.40 g (6.5 mmoles) del éster ter.-butilico del ácido [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -metil carbámico en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 55° durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 40 ml de NaOH ÍN y 40 ml de CH2C12. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH2C12. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1), obteniéndose 1.70 g (97%) de la [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin- 4-il] -metil-amina, en forma de un sólido de color blanco, MS (El) : 265 (M+) . d) 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.70 g (2.6 mmoles) de la [5-(2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -metil-amina .í í ^ l? ? i. Í.A » ¡i,, t »M l . - *. • - < »>»,,. _in.---f^- en 4 ml de N, N-dimetilformamida, se añadieron 2.6 ml de una solución 1M de h í-ametildisilazida de potasio (2.6 mmoles) en THF, a 0°. Después de 1 hora, se añadieron 0.92 g (2.6mmoles) de cloruro de (2- (3, 5-bis-trifluorometil- fenil) -2-metil-propionilo, en 2 ml de THF, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de una solución de NaOH 0.5N. Después de la adición de acetato de etilo, las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na2S0 ), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo 19:1), obteniéndose 0.85 g (58%) de la 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-'4-il] -N-metil-isobutiramida, en forma de una espuma de color blanco, MS (El): 547 (M+) .
Ejemplo 81 2- (3 ,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metansulfonil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.8 g (1.64 mmoles) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en 50 ml de CH2C12, se añadieron 0.89 g (3.65 mmoles) de ácido i—f t Ja, __. ___A_______t? _> _. _t_A.í _ . 3-cloroperbenzoico (70%) a 5°, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 100 ml de solución saturada de NaHC03, se separaron las capas, la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHC03, se secó (NaHC03), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/acetato de etilo) obteniéndose 0.73 g (86%) de 2- (3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metansulfonil-pirimidin-4-il] -N-Metil-isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 580.0 (M+H+) . Ejemplo 82 2- (3,5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-?iperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida A una solución de 0.3 g (0.52 mmoles) de 2-(3, 5-bistrifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2-metansulfonil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.14 g (1.29 mmoles) de 1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02/ CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:100:1), obteniéndose 0.25 g (80%) de 2- (3# 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-il] -N-metil- isobutiramida, en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 5 600.1 (M+H+) .
Ejemplo 83 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro- fenil) -2- (2-dimetilami no-etilamino) -pirimidin-4-il] -N- 10 metil-isobutiramida A una solución de 0.4 g (0.69 mmoles) de 2-(3,5-bis- trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- metansulfonil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en 10 ml de dioxano, se añadieron 0.19 ml (1.72 mmoles) de 2- 15 dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH2C12 y 50 ml de H20. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH2C12, las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se 20 filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:100:1), obteniéndose 0.30 g (74%) de 2- (3, 5- bis-trifluorometilfenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) - pirirnidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, en forma de una 25 espuma incolora, MS (ISP): 588.2 (M+H+) .
Ejemplo A Se elaboraron comprimidos de la siguiente composición, de la forma habitual: mg/comprimido Substancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maiz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso de los comprimidos 100 5 Ejemplo B Se elaboraron cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Substancia activa ' 10 Lactosa 155 Almidón de maiz 30 Talco 34 Peso del contenido de la cápsula 200 La substancia activa, la lactosa y el almidón de maiz se mezclan en primer lugar en un mezclador y a 10 continuación en una máquina trituradora. La mezcla se reenvía al mezclador, se añade el talco al mismo, y se mezcla homogéneamente. La mezcla se introduce por medio de una máquina dentro de las cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo C Se elaboraron supositorios de la siguiente composición: mg/- supositorio Sustancia activa 15 Masa del supositorio 1285 Total 1300 La masa para supositorios se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla completamente y se enfria a 10 45°C. A continuación, se añade a la misma, la substancia activa finamente pulverizada, y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes para supositorios del tamaño adecuado, se deja enfriar, se sacan los supositorios de los moldes y se envuelven 15 individualmente en papel de cera o láminas metálicas. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención.
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Claims (2)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Los compuestos de fórmula general: caracterizados porque R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; R3 es halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; R4/R5 son independientemente entre si, hidrógeno o alquilo inferior; R5 es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, -(CH2)n- piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo -(CH2)n+?- imidazolilo, -0- (CH2) n+?-morfolinilo, -0- (CH2)n+?- piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2) n+1N (R4 )2, -(CH2)n-NH — (CH2)n+?-N(R4")2, ó -0- (CH2 ) n+1N ( R4" ) 2, en donde R4" es hidrógeno o alquilo inferior; R6 es hidrógeno; R2 y R6 ó R1 y R° pueden estar conjuntamente con los dos átomos de carbono del anillo, -CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para R1 sea 1; n es independientemente 0-2; y X es -C(0)N(R4")- ó N(R")C(0)-; y a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (0)N (R4") -, R4" es metilo y R5 es - (CH2) -piperazinilo, opcionalmente substituido con metilo, y n es 0 ó 1. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il ) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4-fluoro-2-metil-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-il) -pirimidin-4-carboxilico, o l í n_ __ ?. t iíA_.í ^... .^4 i l Si * (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -pirimidin-4-carboxilico. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (0) N(R4" ) -, R4" es metilo y R5 es -0- (CH2)2-morfolinilo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-morfolin-4-il-etoxi) -pirimidin-4-carboxilico. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -C (0) N (R4") -, R4" es metilo y R5 es -NH(CH2)n+1N(CH3)2, - (CH2) n-NH- (CH2) n+?N (CH3) 2, ó 0(CH2)p+?N(CH3)2 en donde ri es 1 ó 2. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etilamino) -pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5-o-toli1-pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etilamino) -5- (2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-carboxilico, ___^ _ . . . .. »*, . £.* (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-fenil) -pirimidin-4- carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- 5 dimetilamino-etilamino) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil ) - pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (3-dimetilamino-propoxi) -pirimidin-4- carboxilico, 10 (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2-cloro-fenil) -2- (2-dimetilamino-etoxi) -pirimidin-4- carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-carboxilico, 15 (3, 5-bis-trifluorométil-bencil) -metil-amida del ácido 2- ( 3-dimetilamino-pro?oxi ) -5-o-tolil-pirimidin-4- carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-propoxi) -5- (2-metoxi-fenil) -pirimidin-4- 20 carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3-dimetilamino-propoxi) -5- ( 4-fluoro-2-metil-fenil) - pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2-dimetilamino-etoxi) -5- (4-fluoro-2-metil-fenil) - pirimidin-4-carboxilico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (2- 5 cloro-fenil) -2- [ (2-dimetilamino-etilamino) -metil] -pirimidin- 4-carboxilico. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación
1, caracterizado porque X es -CON(R")2 y R4" es metilo y R5 es SCH3. ?o 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- metilsulfanil-5-o-tolil-?irimidin-4-carboxilico ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 5- (4- 15 fluoro-2-metil-fenil) -2-metilsulfanil-pirimidin-4- carboxilico. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde X es -CON(R4")2 y R4" es metilo y R2 y R6 ó R1 y R6 son conjuntamente con los dos átomos del anillo de carbono, 20 -CH=CH-CH=CH-. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es: (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (4- metil-piperazin-1-il) -5-naftalen-l-il-pirimidin- - 25 carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- dimetilamino-etilamino) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4- carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- 5 dimetilamino-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4-carboxilico, (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (2- morfolin-4-il-etoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4- carboxilico, ó (3, 5-bis-trifluorometil-bencil) -metil-amida del ácido 2- (3- 10 dimetilamino-propoxi) -5-naftalen-l-il-pirimidin-4- carboxilico. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es -N(R4" ) C (0) -, R4" es alquilo inferior y R5 es -(CH2)n- piperazinilo, opcionalmente 15 substituido con alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo, -NH(CH2)n+?N(CH3)2 ó -0-(CH2)n+1N(CH3)2, 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque es: 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- [2- (4-metil- 20 piperazin-1-il) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-piperazin-l- il-5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N-metil-N- (2-morfolin-4-il- 5-o-tolil-pirimidin-4-il) -isobutiramida,
2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino- etilamino) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [2- (2-dimetilamino- etoxi) -5-o-tolil-pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, 5 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- (4- metil-piperazin-1-il) -pirimidin-4-il] -N-metil-isobutiramida, ó 2- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -N- [5- (2-cloro-fenil) -2- (2- dimetilamino-etilamino) -pirimidin-4-il] -N-metil- 10 isobutiramida. 14. Un medicamento que contiene uno o más compuestos como se han reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, y excipientes farmacéuticamente aceptables . 15 15. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 14, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los antagonistas del receptor de la NK-l. 16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, como se ha definido en la 20 reivindicación 1, caracterizado porque el procedimiento comprende : 'l?i?th-W »M-«-t-«?*?? --rf A_rt-j.-.-Mi-fc--.-»»--afl-L»& a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde R1-R5 y n tienen los significados indicados en 20 la reivindicación 1, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula _______**Í__Í_? .. í 4 íl :¿_ i ,.i?¿_.*_..,i.,._ _>( __A_____tA»..*. ._J^^^A¿k h_ con un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde Rx-R5 y n tienen los significados indicados en la reivindicación 1, ó c) modificación de uno o más substituyentes R1-R5 dentro de las definiciones indicadas anteriormente, y si se desea, la conversión ael compuesto obtenido en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. 17. Un compuesto de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, siempre que esté preparado mediante un procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 14 o mediante un método equivalente al mismo. 18. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento de enfermedades. 19. El uso de un compuesto en cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para la elaboración de un medicamento que contiene uno o más compuestos de las reivindicaciones 1- 13, para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor de la NK-l. -*.'"-1 --* --**• ^ __. .1—1. •'J-—' *-—*•- *"* *-" *"' •**»* RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos de fórmula general donde R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; RJ es halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior o alquilo inferior; R 4V/DR5: son independientemente entre si, hidrógeno o alquilo inferior; R° es alquilo inferior, alcoxi inferior, amino, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, ~(CH2)n- piperazinilo, opcionalmente substituido con alquilo inferior, - (CH2) n-morfolinilo -(CH2)n+?- imidazolilo, -O- (CH2)n+?-morfolinilo, -0- (CH2)n+?- piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH- (CH2)n+?N(R")2, -(CH2)n-NH — (CH2)n+1-N(R4")2, ó -O- (CH2) n+?N (R4" ) 2, en donde R4" es hidrógeno o alquilo inferior; _-&,£ &_<&, £. t ..r_ . mk?. ... R6 es hidrógeno; R2 y R6 ó R1 y R6 pueden estar conjuntamente con los dos átomos de carbono del anillo, -CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para R1 sea 1; n es independientemente 0-2; y X es -C(0)N(R4")- ó N(R4")C(0)-; y a las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) tienen una elevada afinidad para el receptor de la NK-l. Son por lo tanto, de utilidad para el tratamiento de enfermedades que están relacionadas con este receptor. _. ___l_ ?. __. _ ._.._..
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