NO321334B1 - 5-Fenyl-pyrimidin-derivater, fremstilling av disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. - Google Patents

5-Fenyl-pyrimidin-derivater, fremstilling av disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. Download PDF

Info

Publication number
NO321334B1
NO321334B1 NO20015701A NO20015701A NO321334B1 NO 321334 B1 NO321334 B1 NO 321334B1 NO 20015701 A NO20015701 A NO 20015701A NO 20015701 A NO20015701 A NO 20015701A NO 321334 B1 NO321334 B1 NO 321334B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
phenyl
trifluoromethyl
bis
benzyl
Prior art date
Application number
NO20015701A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015701L (no
NO20015701D0 (no
Inventor
Heinz Stadler
Walter Hunkeler
Thierry Godel
Torsten Hoffmann
Patrick Schnider
Michael Boes
Guido Galley
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20015701L publication Critical patent/NO20015701L/no
Publication of NO20015701D0 publication Critical patent/NO20015701D0/no
Publication of NO321334B1 publication Critical patent/NO321334B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår forbindelser med den generelle formel (I) hvori Rer hydrogen eller halogen; Rer hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, Rer halogen, trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkyl, R/R'uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl, Rer lavere alkyl, lavere alkoksy, amino, hydroksy, hydroksy-lavere alkyl, -(CH-)n,piperazinyl,. eventuelt substituert med lavere alkyl, -(CH)-morfolinyl, -. (CH)„-imidazolyl, -0-(CH)n+l-morfolinyl, -0-(CH). -piperidinyl, lavere alkyl-sulfanyl, lavere alkyl-sulfonyl, benzylamino, -NH-(CH)+1N(R")2, -(CH)+1 NH(CH)+1 N(R 4\-(CH2)n+1 N(R 4")eller -0-(CH)n+lN(R 4"), hvori R4 er hydrogen eller lavere alkyl, Rer hydrogen; Rog Rellerog Rkan være sammen med de to karbonringatomer -CH=CH-CH=CH-, med det forbehold at n for Rer 1; n er uavhengig 0 - 2; og X er -C(0)N(R4" )-eller -N(R4 )C(0)-; og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. Forbindelser med formel (I) har en høy affinitet til NK-1 reseptoren. De er derfor anvendelige for behandling av sykdommer som er relatert til denne reseptor.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel
hvori
R<1> er hydrogen eller halogen;
R<2> er hydrogen, halogen, C|.6 alkyl eller C|_6 alkoksy;
R<3> er halogen, trifluormetyl, Q.6 alkoksy eller Ci^ alkyl;
R<4>/R<4> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci^ alkyl;
Rs er Q-e alkyl, C].6 alkoksy, amino, hydroksy, hydroksy- C\* alkyl,
-(CFfeVpiperazinyl, eventuelt substituert med Ci-6 alkyl,
-(CH2)n-morfolinyl, -(CH2)n+1-imidazolyl, -0-(CH2)„+i-morfolinyl, -0-(CH2)n+i -piperidinyl, alkyl-sulfanyl, Ci^ alkyl-sulfonyl, benzylamino, -NH-(CH2)n+1N(R<4>")2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+,N(R<*>")2, -(CH2)n+,N(R<4>'")2 eller -O-CC^^+iNCR4"^, hvor R<4>" er hydrogen eller alkyl; R<6> er hydrogen; R2 og R<6> eller R<1> og R6 kan være sammen med de to karbonringatomer -CH=CH-CH=CH-, med det forbehold at n for R<1> er 1;
n er uavhengig 0 - 2; og
X er -C(0)N(R<4>")- eller -N(R<4>")C(0)-;
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene med formel I og deres salter er karakterisert ved verdifulle terapeutiske egenskaper. Det har blitt overraskende funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister av Neurokinin 1 (NK-1, substans P) reseptoren.
Substans P er et naturlig forekommende undekapeptid som tilhører tachykinin-familien av peptider, idet den sistnevnte er betegnet slik på grunn av deres prompte kontraktile virkning på ekstravaskulært glattmuskelvev.
Reseptoren for substans P er et medlem av superfamilien av G-protein-koblete reseptorer.
Neuropeptid-reseptorene for substans P (NK-1) er bredt fordelt gjennom hele pattedyrnervesystemet (spesielt hjerne og spinalganglia), kretsløpsystemet og perifert vev (spesielt duodenum og jejunum) og er involvert i regulering av flere forskjellige biologiske prosesser.
De sentrale og perifere virkninger av pattedyr-tachykininsubstans P er blitt forbundet med en rekke inflamrnatoriske tilstander omfattende migrene, revmatoid artritt, astma og inflammatorisk tarmsykdom så vel som mediering av brekningsrefleksen og moduleringen av sentralnervesystem(CNS)lidelser så som Parkinsons sykdom (Neurosci. Res., 1996,7, 187-214), angst (Can. J. Phys., 1997,75,612-621) og depresjon (Science, 1998,281,1640 -1645).
Bevis for anvendeligheten av tachykinin reseptorantagonister ved smerte, hodepine, spesielt migrene, Alzheimers sykdom, multippel sklerose, demping av morfm-avvenning, kardiovaskulære endringer, ødem, så som ødem forårsaket av brannskade, kroniske inflamrnatoriske sykdommer så som revmatoid artritt, astma/bronkial hypérreaktivitet og andre respiratoriske sykdommer omfattende allergisk rhinitt, inflamrnatoriske sykdommer i tarmen omfattende ulcerativ kolitt og Crohns sykdom, okulær skade og okulære inflamrnatoriske sykdommer er sammenfattet i "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptqr Antagonists", J. Auton. Pharmacol., 13,23-93,1993.
Videre er Neurokinin 1-reseptorantagonister blitt utviklet for behandling av flere fysiologiske lidelser forbundet med et overskudd av eller ubalanse av tachykinin, spesielt substans P. Eksempler på tilstander hvor substans P inngår omfatter lidelser i sentralnervesystemet så som angst, depresjon og psykose (WO 95/16679, WO 95/18124 og WO 95/23798).
Neurokinin-1 -reseptorantagonistene er videre anvendelige for behandling av bevegelses-sykdom og for behandling av fremkalt oppkast.
I tillegg er det i The New England Journal of Medicine, Vol. 340, No. 3 190-195, 1999 beskrevet reduksjon av cisplatin-fremkalt brekning med en selektiv neurokinin-1-reseptorantagonist.
Gjenstander for foreliggende oppfinnelse er forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, fremstilling av ovennevnte forbindelser, medikamenter inneholdende dem og fremstilling av dem så vel som anvendelse av ovennevnte forbindelser for fremstilling av medikamenter for kontroll eller forebygging av sykdommer, spesielt av sykdommer og lidelser av typen referert til tidligere.
De mest foretrukne indikasjoner i henhold til foreliggende oppfinnelse er de som omfatter lidelser i sentralnervesystemet, for eksempel behandling eller forebygging av visse depressive lidelser eller brekning ved administrering av NK-1 reseptorantagonister. En depressiv hovedepisode er definert som en periode på minst to uker i løpet av hvilken, for mesteparten av dagen og nesten hver dag, det er enten nedsatt humør eller tap av interesse eller glede ved alle eller nesten alle aktiviteter.
De følgende definisjoner av de generelle betegnelser anvendt i foreliggende beskrivelse gjelder uavhengig av hvorvidt de aktuelle betegnelsene forekommer alene eller i kombinasjon. Som anvendt her betyr betegnelsen "lavere alkyl" en lineær eller forgrenet alkyl gruppe inneholdende fra 1-7 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl og lignende.
Foretrukne lavere alkylgrupper er grupper med 1-4 karbonatomer.
Betegnelsen "lavere alkoksy" betyr en gruppe hvor alkylrestene er som definert ovenfor og som er tilknyttet via et oksygenatom.
Betegnelsen "halogen" betyr klor, jod, fluor og brom.
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter" omfatter salter med uorganiske og organiske syrer, så som saltsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende.
Eksempler på foretrukne er forbindelser hvori X er -C(0)N(R4 ")-, hvori R<4>" er metyl og R<5> er-(CH2)n-piperazinyl, eventuelt substituert med metyl, og n er 0 eller 1, for eksempel de følgende forbindelser: 5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin- l-yl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
5-(4-fluor-2-metyI-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrirrudin^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller
5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazm^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
Videre foretrukne er forbindelser hvori X er -C(0)N(R4')-, hvori R<4>" er metyl og R<5 >er -0(CH2)2-morfolinyl.
Et eksempel på en slik forbindelse er
5<2-klor-fenyl)-2-(2-moifoIin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
Foretrukne er ytterligere forbindelser hvori X er -C(0)N(R<4>')-, R<4>" er metyl og R<5 >er -NH(CH2)n+lN(CH3)2, -(CH2)„-NH(CH2)„+IN(CH3)2 eller -0(CH2)„+1N(CH3)2, hvori n er 1 eller 2, for eksempel de følgende forbindelser: 5-(2-klor-fenyl)-2<2-dimetylarnino-ety^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o4olyl-pyrir^ benzyl)-metyl-amid,
2-(2-(hmetylarmno-etylamino)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrirnidin-4-karboksylsyre-^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidt
2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-amid,
2-(2-dimetylanuno-etylamino)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyi)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3t5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidt 5-(2-klor-fenyl)-2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dimetylamino-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
2-(2-dimetylainino-etoksy)-5-o-to]yl-pyrinudin^ benzyl>metyl-amid,
2-(3-dimetylamino-propoksy)-5-o4olyl-pyrinMdin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-métyl-amid,
2-(2-dimetylamino-propoksy)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrim^^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
2-(3-dimetylanuno-propoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyriird bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid,
2<2-dimetylaimno-etoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrirrddm trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller
5-(2-klor-fenyl)-2-[(2-dimetylamino-etylamino)-metyl]-pyrin^^ bis-trifluonnetyl-benzyl)-metyl-amid.
Videre foretrukne er forbindelser hvori X er -CON(R4 \ og R* er metyl og R<5> er SCH3, for eksempel de følgende forbindelser: 2-metylsulfanyl-5-o4olyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-amid. Andre foretrukne forbindelser er de hvori X er -CON(R<4>")2 og R4 er metyl og R<2 >og R<6> eller R<1> og R<6> er sammen med de to karbonringatomer -CH=CH-CH=CH-, for eksempel de følgende forbindelser: 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-5-naftalen- l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dmetylamino-etylamino)-5-naftalen-l-yl-pyrimioMn-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyI-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller 2-(3-dimetylarnino-propoksy)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid. Videre foretrukne er forbindelser hvori X er -N(R<4>")C(0)-, R<4> er lavere alkyl og R<5 >er -(CH2)n-piperazinyI, eventuelt substituert med lavere alkyl, -(CH2)n-morfolinyl, -NH-(CH2)„+iN(CH3)2 eller -0-(CH2)n4.iN(CH3)2, for eksempel de følgende forbindelser: 2<3,5-bis-trifluometyl-fenyl)-N^ pyrimidin-4-yl]-isobutyrarnid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-pipera2in-l-yl-5-o-tolyl-pyrim isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N<^^ isobutyramid,
2<3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrimidm^ yl]-N-metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-di^^ metyl-isobutyramid,
2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-^ 4-yl]-N-metyl-isobutyramid eller
2K3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dimetylamino-etylam^ pyrimidin-4-yl] -N-metyl-isobutyramid.
Foreliggende forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles ved metoder som er kjent på området, for eksempel ved fremgangsmåter beskrevet nedenfor, hvilken fremgangsmåte omfatter
a) omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvori R<1-> R<5> og n har betydningene gitt ovenfor, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen
hvori R l-R5 og n har betydningene gitt ovenfor, eller
c) modifikasjon av én eller flere substituenter R<1->R<5> innen definisjonene gitt ovenfor og
om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
I henhold til fremgangsmåtevariant a) blir en forbindelse med formel n, for eksempel [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrinudin-4-yl]-metylamin avbeskyttet med KHMDS (kaliumheksametyldisilazid) i THF ved 0° i 1 time og en forbindelse med formel HI, for eksempel 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid blir tilsatt og blandingen blir rørt ved romtemperatur. Et typisk løsningsmiddel ér N,N-dimetylformamid. Den ønskede forbindelse med formel I-l blir oppnådd i gode utbytter.
Fremgangsmåtevariant b) beskriver reaksjonen av en forbindelse med formel IV med en forbindelse med formel V til en forbindelse med formel 1-2. Reaksjonen blir utført på konvensjonell måte, for eksempel i et løsningsmiddel, så som diklormetan i nærvær av NEt3, EDCI (N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etyl-karbodiimid-hydroklorid) og HOBT (1-hydroksy-benzotriazol). Blandingen blir rørt i ca. 12 h ved romtemperatur. Det ønskede produkt blir oppnådd i gode utbytter etter rensning.
Saltdannelsen blir utført ved romtemperatur i henhold til metoder som er kjent per se og som er familiære for hvilken som helst fagmann på området. Deke bare salter med uorganiske syrer, men også salter med organiske syrer kommer i betraktning. Hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater, citrater, acetater, maleater, succinater, metan-sulfonater, p-toluensulfonater og lignende er eksempler på slike salter.
De følgende skjemaer 1-6 beskriver fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelser med formel I mer detaljert. Utgangsmaterialene med formlene EQ, VEI, DC, XJJ, XIII, XVI, XVII og XII er kjente forbindelser og kan fremstilles i henhold til metoder kjent på området.
I skjemaene har de følgende forkortelser blitt anvendt:
THF tetrahydrofuran
DIPEA N-etyldiisopropyl-amin
HOBT 1-hydroksy-benzotriazol
EDCI N-(3-dimetylaminopropyl)-N' -etyl-karbodiimid-hydroklorid
m-CPBA m-klorperbenzosyre
DPPA difenylfosforylazid
DMF dimetylformamid
NEt3 trietylamin KHMDS kaliumheksametyldisilazid
Substltuentene R<1>- R<6> er angitt ovenfor.
A er et amin gruppe, så som amino, piperazinyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, morfolinyl, imidazolyl, piperidinyl, benzylamino eller -NH-(CH2)n+iN(R4 )2, og B er lavere alkoksy, -0-(CH2)n+i-morfolinyl, -0-(CH2)„+i-piperidinyl eller -0-(CH2)n+iN(R<4>")2;
Substituentene er angitt ovenfor.
Substituentene R<1>- R<6> er gitt ovenfor.
A er en amingruppe, så som amino, piperazinyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, morfolinyl, imidazolyl, piperidinyl, benzylamino eller -NH-(CH2)n+iN{R4")2.
Substituentene R<1> - R<6> er angitt ovenfor.
A er en amingruppe, så som amino, piperazinyl, eventuelt substituert med lavere alkyl, morfolinyl, imidazolyl, piperidinyl, benzylamino eller -NH-(CH2)n+iN(R4 )2, og B er lavere alkoksy, -0-(CH2)n+i -morfolinyl, -0-(CH2)n+i -piperidinyl eller -0-(CH2)n+iN(R<4>")2;
Som nevnt tidligere har forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige addisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper. Det er funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er antagonister for Neurokinin 1 (NK-1, substans P)reseptoren.
Forbindelsene ble undersøkt i henhold til testene gitt nedenfor.
Affiniteten til testforbindelser for NKt-reseptoren ble evaluert på humane NKj-reseptorer i CHO-celler infisert med human NKi-reseptoren (ved anvendelse av Semliki-virus- ekspresjonssystemet) og radioaktivt merket med [<3>H]substans P (sluttkonsentrasjon 0,6 nM). Bindingsforsøk ble utført i HEPES-buffer (50 mM, pH 7,4) inneholdende BSA (0,04 %) leupeptin (8 jxg / ml), MnCl2 (3mM) og fosforamldon (2 juM). Bindingsforsøk besto av 250 \ i\ membransuspensjon (l,25xl0<5> celler / forsøksrør), 0,125 ^1 buffer for fortrengningsmiddel og 125 |il [<3>H]substans P. Fortrengningskurver ble bestemt med minst syv konsentrasjoner av forbindelsen. Forsøksrøret ble inkubert i 60 min. ved romtemperatur hvoretter rørinnholdet ble raskt filtrert under vakuum gjennom GF/C-filtere forvætet i 60 min med PEI (0,3%) med 2 x 2 ml vasket HEPES-buffer (50 mM, pH 7,4). Radioaktiviteten tilbake på filtrene ble målt ved scintillasjonstelling. Alle målinger ble utført in triplo i minst 2 separate forsøk.
Affiniteten til NK-1 reseptoren, angitt som pKi, ligger i området 8,00-9,30 for de foretrukne forbindelser. Eksempler på slike forbindelser er
Forbindelsene med formel I så vel som deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administreringen kan imidlertid også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.
Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk anvendelige syreaddisjonssalter kan formuleres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske eksipienter for produksjon av tabletter, belagte tabletter, drageer og harde gelatinkapsler. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter etc. kan anvendes som sådanne eksipienter, f.eks. for tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler.
Egnede eksipienter for myke gelatinkapsler er f.eks. vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler etc.
Egnede eksipienter for fremstilling av løsninger og siruper er f.eks. vann, polyoler, sakkarose, invert sukker, glukose etc.
Egnede eksipienter for injeksjonsløsninger er f.eks. vann, alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer etc.
Egnede eksipienter for suppositorier er f.eks. naturlig eller herdede oljer, vokser, fett, halvt flytende eller flytende polyoler etc.
Videre kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan også inneholde dertil andre terapeutisk verdifulle substanser.
Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig være tilpasset de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt skulle i tilfellet oral administrering en daglig dose på ca. 10 til 1000 mg pr. person av en forbindelse med den generelle formel I være passende, selv om den øvre grense ovenfor også kan overskrides om nødvendig.
De følgende Eksempler illustrerer foreliggende oppfinnelse. Alle temperaturer er angitt i grader Celsius.
Eksempel 1
2-Metylsulfanyl-5-feny)-pyrimidin4*karboksylsyre-(3^-bis4rilfuortnetyl-benzyl)-metyl-amid
a) 5- Brom- 2- metvlsulfanvl- pvrirmdin- 4- karboksvlsvre3. 5- bis- trilfuormetyl- benzvlamid
Til en løsning av 3,54 g (14,21 mmol) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrirmdm-4-karboksylsyre
3,92 ml (28,24 mmol) trietylamin, 2,17 g (14,21 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 2,72 g (14,21 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid i 200 ml CH2C12 sattes 3,80 g (15,63 mmol) 3,5-bis-trifluormetyl-benzylamin.
Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 100 ml 0,5N HC1 og 100 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 100 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12), hvilket ga 4,70 g (69%) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre 3,5-bis-trifluormetyl-benzylamid som et fargeløst, fast stoff.
b ) 5- Brom- 2- metvlsulfanvl- pvrimidin- 4-^ metvl- amid
Til en løsning av 4,40 g (9,28 mmol) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-bis-trifluormetyl-benzylamid i 50 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,48 g (12,06 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,92 ml (14,85 mmol) metyljodid ved 0° ble reaksjons-blandingen rørt i 3 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml H20,100 ml saltvann og 100 ml CH2C12. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 100 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSCu), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 40:1), hvilket ga 3,50 g (77 %) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje.
c) 2- Metylsulfanvl- 5- fenvl- pvrimidin- 4- karboksvlsw metyl- amid
Til en suspensjon av 3,50 g (7,17 mmol) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 0,213 g (0,2 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladium og 0,96 g (7,89 mmol) fenylboronsyre i 40 ml 1,2-dimetoksyetan sattes en løsning av 0,83 g (7,89 mmol) Na2C03 i 15 ml H20. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Etter inndampning av 1,2-dimetoksyetanet ble den vandige fasen ekstrahert to ganger med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 40:1) og krystallisert, hvilket ga 2,4 g (69 %) 2-metylsulfanyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som gråhvite krystaller, sm.p. 109,7-110,7°.
Eksempel 2
2-Metansulfony)-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 2,30 g (4,74 mmol) 2-metylsulfanyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 90 ml CH2C12 sattes 2,92 g (11,4 mmol) 3-klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 100 ml mettet NaHCOyløsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHCOrløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/metanol 40:1), hvilket ga 2,30 g (94 %) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst, fast stoff, MS (EI): 517 (M<+>).
Eksempel 3
2-Morfolin-4-yl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3r5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,12 ml (1,45 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 9:1), hvilket ga 0,16 g
(53%)2-morfolin-4-yl-5-fenyl-pyrimidin^-karboksylsyre-(3,5-bi metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 154,0-155,0°.
Eksempel 4
2-Benzylamino-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,16 nil (1,45 mmol) benzylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, Cr^C^/metanol 50:1), hvilket ga 0,14 g (44%) 2-benzylamino-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 128,5-129,5°.
Eksempels
2-(4-Mmetyl-piperazin-l-yI)-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-amid
Til en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,16 ml (1,45 mmol) 1-metyl-piperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC>2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,15 g (48%) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 162,0-162,8°.
Eksempel 6
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,16 ml (1,45 mmol) 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 130:10:1), hvilket ga 0,05 g (16 %) 2-(2-dimetylamino-etylainino)-5-fenyl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 108,5-109,5°.
Eksempel 7
2-Hydroksy-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3^-bis-tirfluormetyl-benzyl)
-metyl-amid
Til en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan/H20 sattes 5 ml 2N NaOH-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. pH i reaksjonsløsningen ble så regulert til 4 med 25% HC1. Det vandige sjiktet ble ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2C12> de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCb, CH2Cl2/metanol 9:1), hvilket ga 0,20 g (75%) 2-hydroksy-5-fenyl-pyrimichn-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 218,5-219,5°.
Eksempel 8
2-Amino-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3t5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
I en løsning av 0,3 g (0,58 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyI-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 20 ml N,N-dimetylformamid ble en strøm av NH3-gass innført i løpet av 10 min. Reaksjonsblandingen ble hellet i 100 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,17 g (65%) 2-amino-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 181,5-182,5°.
Eksempel 9
2-Metoksy-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,45 g (0,87 mmol) 2-metansulfonyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 15 ml metanol sattes 0,123 g (2,17 mmol) natriummetanolat (95%) ved RT og reaksjonsløsningen ble rørt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 100 ml H20 og 100 ml CH2CI2. Det vandige sjiktet ble ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSCM, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCh, CH2Cl2/metanol 40:1), hvilket ga 0,30 g (73 %) 2-metoksy-5-fenyl-pyrimidin-4-. karboksylsyre-(3f5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt fast stoff, sm.p. 97,5-98,5°.
Eksempel 10
2-Metyl-5-fenyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid al 5- Brom- 2- metvl- pvrimidin- 4- karboksvlsvre 3. 5- bis- trifluormetvl- benzylamid Til en løsning av 2,17 g (10 mmol) 5-brom-2-metyl-pyrimidin-4-karboksylsyre 3,18 ml (24 mmol) trietylamin, 1,62 g (12 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 1,91 g (12 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid i 100 ml CH2C12 sattes 2,91 g (12 mmol) 3,5-bis-trifluormetyl-benzylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer.
Reaksjonsblandingen ble vasket med 100 ml 0.5N HC1 og 100 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 100 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12), hvilket ga 2,95 g (67 %) 5-brom-2-metyl-pyrimidin-4-karboksylsyre 3,5-bis-trifluormetyl-benzylamid
som et blekgult, fast stoff.
b) 5- Brom- 2- metvl- pvrirmdin- 4- karboksvlsyre- f3. 5- bis- trifluormetyl- benzylVmetvl- amid Til en løsning av 2,28 g (5 mmol) 5-brom-2-metyl-pyirmidin-4-karboksylsyre 3,5-bis-trifluormetyl-benzylamid i 20 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,26 g (5,5 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,4 ml (6,5 mmol) metyljodid ved 0° ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 80 ml H20,80 ml saltvann og 80 ml CH2C12. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 80 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiOj, CH2Cl2/MeOH 19:1), hvilket ga 1,98 g (87 %) 5-brom-2-metyl-pyrinudn-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-aim som et voksaktig fast stoff.
cl 2- Metvl- 5- fenvl- pvirmiftn- 4- karboksvlsv^^ Til en suspensjon av 0,456 g (1 mmol) 5-brom-2-metyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 0,034 g (0,2 mmol) tetrakis-(trifenylfosfin)palladium og 0,121 g (1 mmol) fenylboronsyre i 20 ml 1,2-dimetoksyetan sattes en løsning av 0,105 g (1 mmol) Na2CC>3 i 8 ml H20. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet ved ulbakeløp i 16 timer. Etter inndampning av 1,2-dimetoksyetaner ble den vandige fasen ekstrahert to ganger med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1) og krystallisert (etanol), hvilket ga 0,258 g (57 %) 2-metyl-5-tenyl-pyirnu&n-4-karboksylsy som gråhvite krystaller, sm.p. 149-152°.
Eksempel 11
5-(2-Klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksyIsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl>metyl*amid
al 5- f2- K] or- fenvn- 2- metvlsulfanyl- pvrimidin- 4- karboksylsyre- etvlester Til en løsning av 3,20 g (11,55 mmol) 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester i 40 ml N,N-dimetylformamid sattes 2,70 g (17,32 mmol) 2-klor-fenyl-boronsyre, 4,82 ml (34,64 mmol) trietylamin, 0,077 g (0,35 mmol) palladium(H)acetat og 0,167 g (0,72 mmol) trifenylfosfin, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet i 4 timer ved 105°. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet oppløst i 100 ml CH2C12. Den organiske fasen ble vasket med 80 ml 0,5 N NaOH-løsning, 80 ml H20 og 80 ml saltvann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12), hvilket ga 3,00 g (84 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester som en blek brun olje.
bl 5- f2- Klor- fenvlV2- metvlsulfanvl- pvrimidin- 4- karboksvlsvre
Til en løsning av 3,00 g (9,72 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester i 15 ml etanol sattes en løsning av 0,58 g (14,5 mmol) NaOH i 15 ml ved RT, og reaksjonsløsningen ble rørt i 1 time. pH i løsningen ble så regulert til 1 ved tilsetning av 25% HC1. Den resulterende løsning ble ekstrahert to ganger med 100 ml CH2CI2 /metanol (2:1). De samlede organiske faser ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble oppslemmet i 20 ml diisopropyleter, filtrert og tørket, hvilket ga 2,40 g (88 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre en som et gråhvitt, fast stoff.
c ) 5- f2- Klor- fenylV2- metylsulfanyl- pyrirrudin- 4- karboksylsvre- G. 5- bis- trifluo benzvlVmetvl- amid
Til en suspensjon av 2,40 g (8,55 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre 2,38 ml (17,1 mmol) trietylamin, 1,30 g (8,55 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 1,63 g (8,55 mmol) N-tS-dimetylaminopropylJ-N^etylkarbodiimid-hydroklorid i 80 ml CH2CI2 sattes 2,41 g (8,55 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 50 ml 0,5N HC1 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12), hvilket ga 3,80 g (85 %) 5-(2-kIor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre<3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-an^ som et hvitt skum, MS (ISP): 520,1 (M+H)<+>.
Eksempel 12
5-(2-Klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 3,70 g (7,12 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 100 ml CH2CI2 sattes 4,38 g (17,8 mmol) 3-klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer, ved RT. Løsningen ble vasket med 80 ml mettet NaHCO^-løsning, 80 ml fortynnet NaHS03-løsning og 80 ml H2O. Den organiske fasen ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC>2, CffeCb/MeOH 100:1), hvilket ga 3,10 g (97 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 551,9 (M+H)<+>.
Eksempel 13
5-(2-Klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,40 g (0,72 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuonnetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,20 ml (1,81 mmol) 1-metyl-piperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi ( S1O2, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,37 g (89 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4- karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 572,1 (M+H<+>).
Eksempel 14
5- (2-Klor-fenyl)-2-(2-dimetyIaimno-etylamino)-pyriniidin-4-karboksylsyre-(34-bis-trifluormetyI-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,56 g (0,10 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-kaiboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,27 ml (2,54 mmol) 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,49 g (86 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dimetylaniino-etylamino)-pyrirmdin-4-k^ amid som et hvitt skum, MS (ISP): 560,2 (M+H)<+>.
Eksempel 15
5-(2-Klor-fenyl)-2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyI-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,5 g (0,91 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifIuormetyl-benzyl)-metyl-amid i 20 ml acetonitril sattes 0,14 ml (1,18 mmol) 2-dimetylamino-propanol og 1,47 g (4,53 mmol) CS2CO3. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,40 g (77 %) 5-(2-Mor-fenyl)-2-(3-dimetylanuno-pro trifluormetyl-benzyl)-metyl-airud som en fargeløs olje, MS (ISP): 575,1 (M+H)<+.>
Eksempel 16
5-(2-Klor-fenyl)-2-(2-dimetylamino-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,50 g (0,91 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 20 ml acetonitril sattes 0,118 ml (1,18 mmol) 2-dimetylamino-etanol og 1,47 g (4,53 mmol) Cs2C03. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,40 g (77 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-(3-dimetylanuno-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-^ amid som et gråhvitt fast stoff, MS (ISP): 561,3 (M+H)<+>.
Eksempel 17
5-(2-Klor-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3>5-bis-trifluormetyl-benzyl)-mety]-amid
Til en løsning av 0,50 g (0,91 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 20 ml acetonitril sattes 0,143 ml (1,18 mmol) N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 1,47 g (4,53 mmol) Cs2C03. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiO* CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,40 g (73 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et gråhvitt skum, MS (ISP): 603,0 (M+H)<+>.
Eksempel 18
2-MetylsulfanyI-5-o-tolyI-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyI-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 11 a) ble det fra 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester og o-tolylboronsyre oppnådd 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-etylester^ som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (S^-bis-trifluormet<y>l-benz<y>lJ-met<y>l-amiii, hvilket som beskrevet i Eksempel 11 c) ga 2-inetylsulfanyI-5-o-tolyl-pyriinidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 500.2 (M+H)<+>.
Eksempel 19
2-Metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidiii-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrirmdin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidog 3-klorperbenzosyre oppnådd 2-metylsulfonyl-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 531 (M<+>).
Eksempel 20
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyI)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 2-metylsulfonyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluometyl-benzyl)-metyl-amidog2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 540.3 (M+H)\
Eksempel 21
2-(2-Dimetylamino-etoksy)-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-arnid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 2-metylsulfonyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluoimetyl-benzyl)-metyl-ai^ dimetylamino-etanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 541,2 (M+H)<+>, som ble behandlet med HC1 i etanol på vanlig måte, hvilket ga 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidhydroklorid, sm.p. 147-149°.
Eksempel 22
2-(3-Dimetylamino-propoksy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 15 ble det fra 2-metylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylamino-propanol oppnådd 2-(2-dimetylami no-propoksy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 555,2 (M+H)\
Eksempel 23
2-Metylsulfanyl-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3)5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 11 a) ble det fra 2-brom-5-metylsulfanyl-benzosyre-etylester og 1-naftylboronsyre oppnådd 2-metylsulfanyl-5-naftalen-l-yl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket som beskrevet i Eksempel 11 c) ga 2-metylsulfanyl-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 535 (M<+>).
Eksempel 24
2-Metansu]fonyl-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3r5-bis-trilfuormetyl-benzyl)*metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 2-metansulfanyI-5-naftalen-1 -yl-pyriniidin-4-karboksylsyrc-(3,5-bis4rifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 3-klorperbenzosyre oppnådd 2-metansulfonyl-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (Ef): 567 (M<*>).
Eksempel 25
2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3t5-bls-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 ble det fra 2-metansulfonyI-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluometyl-benzyl)-metyl-am^ 1-metyl-piperazin oppnådd 2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-arnid som et hvitt skum, MS (ISP): 588,2(M+H)<+>-
Eksempel 26
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-naftaIen-l-yl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 2-metansulfonyl-S-naftalen-1 -yl-pyrimioUn-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-naftalen-l -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 576,2 (M+H)<+>.
Eksempel 27
2-(2-Dimetylarmno-etoksy)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trif1uormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen- l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyrc-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylamino-etanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (TSP): 576 (M<+>).
Eksempel 28
2-(2-Morfolin-4-yl-etoksy)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 17 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid og N-(2-hydroksyetyl)morfolin oppnådd 2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-5-naftalen- 1-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 619,2 (M+H)<+>.
Eksempel 29
2-(3-Dimetylamino-propoksy)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trif]uormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 15 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 2-dimetylamino-propanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-propoksy)-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4- karboksylsyer-(3,5-bis-trilfuonnetyl-benzyl)-metyl-anud som et hvitt skum, MS (ISP): 591,1 (M+H)<+>.
Eksempel 30
5- (2-Metoksy-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksyIsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl>metyl*amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel Ila) ble det fra 5-brom-2-metylsuIfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester og 2-metoksy-fenyl-boronsyre oppnådd 5-(2-metoksy-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket som beskrevet i Eksempel 11 c) ga 5-(2-metoksy-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-k^boksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, MS (EI): 515 (M<+>).
Eksempel 31
2- Metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 2-metansulfanyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidog 3- klorperbenzosyre oppnådd 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (TSP): 547 (M<+>).
Eksempel 32
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyirmidin-4-karboks^ 2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrirrddin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 556,1 (M+H)<+.>
Eksempel 33
5-(2-Metoksy-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trinuormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 ble det fra 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyirmidin-4-lcarboks^ 1- metyl-piperazin oppnådd 5-(2-metoksy-fenyl)-2-(4-metyI-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 557,2 (M+H)<+.>
Eksempel 34
2- (2-Dimetylamino-etoksy)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)*metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidog 2-dimetylaminoetanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrirmdin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluonnetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 557,2 (M+H)<+.>
Eksempel 35
2-(2-Dimetylamino-propoksy)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 15 ble det fra 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyriirudin-4-karboksyte 2-dimetylaminopropanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-propoksy)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyI-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 571,1 (M+H)<+.>
Eksempel 36
5-(2-Metoksy-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(34-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 17 ble det fra 2-metansulfonyl-5-(2-metoksy-fenyl)-pyriinidin-4-karboksylsyre-(3,5-tø^ N-(2-hydroksyetyl)morfolin oppnådd 5-(2-metoksy-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyriirudin-4-karboksyIsyre<3,5-bis-trifluorme som et hvitt skum, MS (ISP): 599,1 (M+H)<+>.
Eksempel 37
2-Metylsulfanyl-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel lia) ble det fra 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester og 2-naftylboronsyre oppnådd 2-metylsulfanyl-5-naftalen-2-yl-pyirrnidin-4-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket ga som beskrevet i Eksempel lic) 2-metylsuIfanyl-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 536.2 (M+H)<+>.
Eksempel 38
2-Metansulfonyl-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trilfuormetyl-benzyl)-mety]-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 2-metansulfanyl-5-naftalen-2-yl-pyrirrudin-4-karboksylsyre<3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-a^ klorperbenzosyre oppnådd 2-metansulfonyl-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (TSP): 567(M*).
Eksempel 39
2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(34*bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsy^ og 1 - metylpiperazin oppnådd 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 588.3 (M+H)<+>.
Eksempel 40
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-naflalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trif1uormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen-2-yl-pyriiiuoMn-4-karboksyk og 2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(2-dimetylarnino-etylamino)-5-naftalen-2-yl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 576,1 (M+H)<+>.
Eksempel 41
2-(2-Dimetylamino-etoksy)-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 2-metansulfonyl-5-naftalen-2-yl-pyrirmdin-4-karboksylsyer-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-me^ og 2-dimetylaminoetanol oppnådd 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-naftalen-2-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 577,1 (M+H)<+>.
Eksempel 42
5- (4-Fluor-fenyl)-2-metyIsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 11 a) ble det fra 5-brom-2-metylsulfanyI-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester og 4-fluorboronsyre oppnådd 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket som beskrevet i Eksempel 11 c) ga 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl>metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 503
(M<+>).
Eksempel 43
5-(4-Fluor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrirrudin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuonnetyl-benzyl)-m og 3-klorperbenzosyre oppnådd 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 535 (M<+>).
Eksempel 44
2-(3-Dimetylamino-propoksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 15 ble det fra 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-Mfluormetyl-benzyl)-metyl-amidog2-dimetylaminopropanol oppnådd 2-(3-dimetylamino-propoksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrirrudin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 559,3 (M+H)<+>.
Eksempel 45
2-(2-Dimetylarruno-etoksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyUamid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrirmdin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluoimetyl-benzyl)-metyl-an^ dimetylaminoetanol oppnådd 2-(3-dimetylamino-etoksy)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 545,2 (M+H)<+>.
Eksempel 46
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-(4-fluor-feny])-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis4rilfuormetyl-benzyl)-metyl-amidog2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(3-dimetylamino-etylamino)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 544,2 (M+H)<+>.
Eksempel 47
5-(4-F1uor-fenyi)-2-(2-moifoIin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 17 ble det fra 5-(4-fluor-fenyl)-2-metylsu]fonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amidogN-
(2-hydroksyetyl)morfoliii oppnådd 5-(4-fluor-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrirnidin-4- karboksylsycr-(3,5-bis-trilfuonnetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 587,2 (M+H)<+.>
Eksempel 48
5- (4-Fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsu)fanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 11 a) ble det fra 5-brom-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester og 4-fluor-2-metyl-fenyl boronsyre oppnådd 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester, som ble forsåpet som beskrevet i Eksempel 11 b) og omsatt med (3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-amin, hvilket som beskrevet i Eksempel 11 c) ga 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrinudin-4-karb^^ et hvitt skum, MS (El): 517 (M<+>).
Eksempel 49
5-(4-Fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 12 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluometyl-te amid og 3-klorperbenzosyre oppnådd 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 549 (M<+>).
Eksempel 50
5-(4-Fluor-2-metyl-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyI-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 17 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl^ amid og N-(2-hydroksyetyl)morfolin oppnådd 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 601,1 (M+H)<+>.
Eksempel 51
2-(3-Dimetylamino-propoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 15 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karb^ amid og 2-dimetylaminopropanol oppnådd 2-(3-dimetylamino-propoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin-4-karbote^ hvitt skum, MS (ISP): 573,1 (M+H)<+>.
Eksempel 52
2-(2-Dimetylamino-etoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 16 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrirmfln-4-kaA amid og 2-dimetylaminoetanol oppnådd 2-(3-dimetylamino-etoksy)-5-(4-fluor-2-metyI-fenyl)-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trilfuonnetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 559,2 (M+H)<+>.
Eksempel 53
5-(4-Fluor-2-metyl-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3>5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 13 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 1-metyl-piperazin oppnådd 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-karboksylsyi«-(3,5-bis-trifluoniietyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 570,2 (M+H)<+>.
Eksempel 54
2-(2-Dimetylamino-etylamino)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
På analog måte med det som er beskrevet i Eksempel 14 ble det fra 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfonyl-pyrimidin-4-karto amid og 2-dimetylaminoetylamin oppnådd 2-(2-dimetylamino-etyIamino)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyI)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (ISP): 558,3 (M+H)<+>.
Eksempel 55
5-(2-Klor'fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3»5-bis-trilfuormetyl-benzyl)-metyl-amid
al 5- Brom- 2- hvdroksvmetyl- pvriniidin- 4- karboksvlsyre- etvlester En løsning av 4,2 g (18,02 mmol) 5-brorn-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre i 50 ml 5N HCl/EtOH ble rørt i 5 timer ved RT. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 30 ml H20. Den organiske fasen ble vasket med mettet NaHC03 og saltvann. De samlede organiske faser ble tørket (Na2S04>, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi, hvilket ga 3,80 g (80 %) 5-brom-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester som et blekgult, fast stoff.
bl 5- f2- Klor- fenvlV2- hydroksvmetvl- pvrimidin- 4- karboksylsvre- etvlester Til en løsning av 3,70 g (14,17 mmol) 5-brom-2-hydroksymetyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-etylester i 50 ml N,N-dimetylformamid sattes3,32 g (21,6 mmol) 2-klor-fenyl-boronsyre, 5,92 ml (42,52 mmol) trietylamin, 0,095 g (0,43 mmol) palladium(H)acetat og 0,223 g (0,85 mmol) trifenylfosfin, og den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet i 4 timer ved 105°. Reaksjonsblandingen ble inndampet og residuet oppløst i 100 ml CH2C12. Den organiske fasen ble vasket med 80 ml 0,5 N NaOH-løsning, 80 ml H20 og 80 ml saltvann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat), hvilket ga 3,40 g (82 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester som en blek brun olje.
cl 5- f2- Klor- fenvll- 2- hvdroksvmetvl- pvrirnidin- 4- karboksvlsyre
Til en løsning av 3,40 g (11,6 mmol) (2-klor-fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-etylester i 15 ml etanol sattes0,69 g (17,42 mmol) NaOH i 15 ml H20, og blandingen ble rørt i 1 time. pH i løsningen ble regulert til 1, og det faste stoffet ble filtrert fra, hvilket etter tørking ga 2,80 g (91 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre som et lysebrunt, fast stoff.
dl 5- f2- Klor- fenvlV2- hvdroksvmetvl- pvrimidin- 4- karboksvlswe- G. 5- bis benzyll- metvl- amid
Til en suspensjon av 2,80 g (10,58 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre i 70 ml CH2CI2 2,94 ml (21,2 mmol) trietylamin, 1,62 g (10,58 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 2,02 g (10,58 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 2,99 g (11,64 mmol) (3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 50 ml 0,5N HC1 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 19:1), hvilket ga 3,80 g (71 %) 5-(2-Mor-fenyI)-2-hydroksymetyl-pyriniidin^ metyl-amid som en lys brun olje, MS (ISP): 504,2 (M+H<*>).
Eksempel 56
5-(2-Klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-pyirmidiii-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
al Metansulfons vre- 4- rf 3. 5- bis- tirf] uormetvl- benzvlVmetvl- karbamovn- 5-( 2- klor- fen vll-pvrimidin- 2- vlmetylesterog2- klormetvl- 5- f2- klor- fenvlVpvrimidin- 4- karboksylsvre- f3. 5-bis- trifluormetyl- benzvll- metvl- amid
Til en løsning av 3,80 g (7,54 mmol) 5-(2-klor-fenyl)-2-hydroksymetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid og 1,57 ml (11,31 mmol) trietylamin i 80 ml CH2C12 sattes 0,645 ml (8,30 mmol) metansulfonylklorid ved 0°. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble hellet i mettet NaHC03-løsning og ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 8:1), hvilket ga 2,70 g (61 %) metansulfonsyre 4-[(3,5-bis-tirfluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-5-(2-klor-fenyl)-pyrimidin-2-ylmetylester som en lys brun olje, MS (ISP): 582,0 (M+H<+>) og 0,90 g (22%) 2-klonnetyl-5-(2-klor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som en lys brun olje, MS (ISP): 522,1 (M+H<*>).
bl 5- f2- Klor- fenylV2- f4- metvl- piperazin- 1 - ylmetvlVpvrimidin- 4- karboksylsvre- f 3. 5- bis-trifluormetvl- benzvD- metyl- amid
Til en løsning av 0,39 g (0,75 mmol) 2-klormetyl-5-(2-kJor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml CH2C12 sattes 0,20 ml
(1,87 mmol) N-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved RT og så hellet i H2O og ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO,*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,27 g (61 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-1-ylmetyl)-pyrirmdin-4-karb^ som en fargeløs olje, MS (ISP): 586,1 (M+H<*>).
Eksempel 57
5-(2*Klor-fenyl)-2-morfolin-4-ylmetyl-pyrimidin-4-karboksyIsyre-(3^-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,58 g (1,11 mmol) 2-klormetyl-5-(2-klor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml CH2CI2 sattes 0,24 ml (2,78 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved RT og så hellet i H20 og ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (St02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1), hvilket ga 0,40 g (62 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-morfolin-4-ylmetyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifiuormetyl-benzyl)-metyl-anu som et fargeløst skum, MS (ISP): 573,1 (M+H<+>).
Eksempel 58
5-(2-KIor-fenyl)-2-t(2-dimetylamino-etylamino)-metyl]-pyrirnidin-4-karboksyIsyre-(3^-bis-tirfluonnetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,62 g (1,07 mmol) metansulfonsyre 4-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-5-(2-klor-fenyl)-pyrimidin-2-ylmetylester i 10 ml CH2CI2 sattes 0,29 ml (2,66 mmol) 2-dimetylyminoetyIamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved RT og så hellet i H2O og ekstrahert tre ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCh, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,22 g (36 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-[(2-dimetylamino-etylamino)-metyI]-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 574,1 (M+H<*>).
Eksempel 59
5-(2-Klor-fenyl)-2-dimetyIaminometyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-bis-trifluormetyI-benzy])-metyl-amid
Til en løsning av 0,62 g (1,07 mmol) metansulfonsyre 4-[(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-karbamoyl]-5<2-klor-fenyl)-pyrimidin-2-ylmetylester i 10 ml CH2CI2 sattes 1,53 ml (8,52 mmol) av en 5,6 M løsning av dimetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved RT og så hellet i H2O og ekstrahert tre ganger med 50 ml CFfcCb. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCfe, C^Ch/MeOH/NI^OH 200:10:1), hvilket ga 0,40 g (70 %) 5-(2-klor-fenyl)-2-dimetylanunometyl-pyri^ metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 531,1 (M+H<+>).
Eksempel 60
2-Metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3t5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en suspensjon av 0,30 g (1,15 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre i 20 ml CH2C12,0,32 ml (2,3 mmol) trietylamin, 0,17 g (1,15 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 0,22 g (1,15 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 0,20 g (1,38 mmol) (3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 50 ml 0,5N HC1 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2C12), hvilket ga 0,36 g (79 %) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 391 (M<+>).
Eksempel 61
2- MetansulfonyI-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyI-amid
Til en løsning av 0,36 g (0,92 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid i 20 ml CH2CI2 sattes 0,56 g (0,23 mmol) 3- klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 50 ml mettet NaHCOrløsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHCCMøsning, tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Ci2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,29 g (74 %) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrim som et fargeløst skum, MS (EI): 423 (M<+>).
Eksempel 62
2-(4-MetyI-piperazin-l-yl)-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksyIsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,28 g (0,66 mmol) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,18 ml (1,65 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, C^Ch/MeOH/NHtOH 110:10:1), hvilket ga 0,18 g (61 %) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 444,5
(M+H+).
Eksempel 63
2-Morfolin-4-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3^-dimetyl-benzyl)-metyl-amid Til en løsning av 0,21 g (0,49 mmol) 2-metansulfonyI-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyi-amid i 10 ml dioksan sattes 0,13 ml (1,48 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CHbCk/MeOH 100:1), hvilket ga 0,17 g (78 %) 2-morfolin-4-yl-5-o-tolyl-pyirrnidin-4-karboksylsyre-(3,5-dimetyl-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 431,5 (M+H<*>).
Eksempel 64
2-Metylsulfanyl-5-o-toIyl-pyirmidin-4-karboksylsyre (3,5-dimetoksy-benzyl>metyl-amid
Til en suspensjon av 0,30 g (1,15 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-karboksylsyre i 20 ml CH2CI2,0,32 ml (2,3 mmol) trietylamin, 0,17 g (1,15 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 0,22 g (1,15 mmol) N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 0,25 g (1,38 mmol) (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 50 ml 0,5N HC1 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiO* CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,45 g (92 %) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyI-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimethyoksy-benzyl)-metyl-amid som et hvitt skum, MS (EI): 423 (M<+>).
Eksempel 65
2-Metansulfonyl-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,45 g (1,06 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimethyoksy-benzyl)-metyl-amid i 20 ml CH2C12 sattes 0,65 g (0,26 mmol) 3-klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 50 ml mettet NaHC03-løsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHCCVløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 40:1), hvilket ga 0,20 g (41 %) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl -pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimethyoksy-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (EI): 455 (M<*>).
Eksempel 66
2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,18 g (0,4 mmol) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid i 10 ml dioksan sattes 0,11 ml (0,99 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,16 g (85 %) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-dimetoksy-benzyl)-metyl-amid som et fargeløst skum, MS (ISP): 476,3
(M+H<+>).
Eksempel 67
2-Metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzyIamid
Til en løsning av 1,2 g (4,6 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre i 30 ml CH2C12 1,28 ml (9,2 mmol) trietylamin, 0,62 g (4,6 mmol) 1-hydroksy-benzotriazol og 0,88 g (4,6 mmol) ^(S-dimetylaimnopropylJ-N^etylkarbodiimid-hydroklorid sattes 1,05 g (6 mmol) 3,5-diklorbenzylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml CH2CI2, vasket med 50 ml 0.5N.HC1 og 50 ml H2O. Det vandige sjiktet ble tilbake-ekstrahert med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCh, CH2C12/ MeOH 100:1), hvilket ga 1,64 g (85 %) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyriiruoMn-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid som et fargeløst skum, MS (ISP): 418.1.420.1 (M+H<+>).
Eksempel 68
2-Metansulfonyl-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid Til en løsning av 0,3 g (0,71 mmol) metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid i 25 ml CH2CI2 0,44 g (1,79 mmol) sattes 3-klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 20 ml mettet NaHCOrløsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 125:1), hvilket ga 0,305 g (94%) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid som et fargeløst skum, MS (ISP): 450.2.452.2 (M+H<+>).
Eksempel 69
2*(4-Metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid
Til en løsning av 0,19 g (0,435 mmol) 2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyirrmdin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid i 5 ml dioksan sattes 0,12 ml (1,08 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 5 ml CH2C12 og 25 ml H2O. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 20 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (S1O2, CH2Cl2/MeOH 9:1), hvilket ga 0,18 g (88 %) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid som en fargeløs olje, MS (ISP): 470,2,472,2 (M+H<+>).
Eksempel 70
2-Metylsulfanyl-5-o-tolyI-pyrimidin-4-karboksylsyre(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid Til en løsning av 0,6 g (1,43 mmol) metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-3,5-diklor-benzylamid i 10 ml N,N-dimetylformamid 0,073 g (1,85 mmol) sattes natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,14 ml metyljodid ved 0° ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 50 ml H20,50 ml saltvann og 50 ml CH2CI2. Fasene ble separert og det vandige sjiktet vasket to ganger med 50 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 40:1), hvilket ga 0,57 g (92 %) 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 432,2,434,2 (M+H<*>).
Eksempel 71
2-Metylsulfonyl-5-o-toIyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-diklor-benzyI)-metyl-amid Til en løsning av 0,57 g (1,31 mmol) metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid i 50 ml CH2CI2 sattes 0,81 g (3,29 mmol) 3-klqrperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 40 ml mettet NaHCCMøsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHC03-løsning, tørket (Na2SC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 100:1), hvilket ga 0,58 g (94 %) 2-metylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre (3,5-diklor-benzyl)-metyI-amid som et fargeløst skum, MS (EI): 463,465 (M<*>).
Eksempel 72
2-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid
Til en løsning av 0,25 g (0,538 mmol) 2-metylsulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-diklor-benzyl)-metyl-amid i 5 ml dioksan sattes 0,15 ml (1,34 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 25 ml CH2Cl2 og 25 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 20 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgSCU), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH40H) 9:1), hvilket ga 0,116 g (44 %) 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o4olyl-pyriraidin-4-karboksylsyre-(3,5-dildor-benzyl)-metyl-amid som en fargeløs olje, MS (ISP): 484,3, 486,3 (M+H<+>).
Eksempel 73
2-(3^-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
al f2- Metvlsulfanvl- 5- o- tolvl- pvrimidin- 4- vl')- karbaminsvre- tert.- butvlester Til en løsning av 2,29 g (8,8 mmol) 2-metylsulfanyl-5-o4olyl-pyrimidin-4-karboksylsyre, 1,26 ml trietylamin (8,8 mmol) og 1,66 ml (17,6 mmol) butylalkohol i 30 ml THF sattes 1,90 ml (8,8 mmol) difenylfosforylazid, og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom CH2CI2 og H20. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, C^Cfe/etylacetat 19:1), hvilket ga 2,45 g (84%) (2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrirmmn-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff, MS (TSP): 331 (M<+>).
blMetvl-( 2- metvlsulfanvl- 5- o- to1vl- pyrir^
Til en løsning av 2,45 g (7,40 mmol) (2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 30 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,44 g (11,09 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,74 ml (11,83 mmol) metyljodid ved 0° ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 75 ml H20,75 ml saltvann og 75 ml CH2CI2. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 75 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 2,50 g (98 %) metyl-(2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyriirudin-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butyl^ som en fargeløs olje, MS (TSP): 345 (M<+>).
c) Metyl- f2- metvlsulfanvl- 5- o- tolvl- pvrimidin- 4- yl)- amin
En løsning av 2,66 g (7,7 mmol) metyl-(2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester i 30 ml MeOH/HCl (2N) ble rørt ved 50° i 3 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 40 ml IN NaOH og 40 ml CH2CI2. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Ch), hvilket ga 1,48 g (78 %) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyl-pyrimidin-5-yl)-arnin som et hvitt, fast stoff, MS (EI): 245 (M<+>).
dl 2-( 3. 5- Bis4rifluormetvl- fenvlVN- metvl- N- f2-^ isobutyramid
Til en løsning av 1,48 g (6,0 mmol) metyl-(2-metylsulfanyl-4-o-tolyl-pyrinudin-5-yl)-amin i 10 ml N,N-dimetylformamid sattes 6,4 ml av en IM løsning kaliumheksametyldisilazid (6,4 mmol) i THF ved 0°. Etter 1 time ble 2,3 g (7,22 mmol) (2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-2-metyl-propionylklorid i 5 ml THF tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 24 timer, ved RT. Reaksjonsblandingen ble hellet i 50 ml 0,5 N NaOH-løsning. Etter tilsetning av etylacetat ble fasene separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 50 ml etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 10:1), hvilket ga 1,20 g (37 %) 2-(3,5-bis-trifluoimetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-me som et hvitt skum, MS (ISP): 528,2 (M+H<*>).
Eksempel 74
2-(3^-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 1,20 g (2,27 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl>isobutyramid i 50 ml CH2CI2 sattes 1,46 g (5,91 mmol) 3-klorperbenzosyre (70%), ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 100 ml mettet NaHC03-løsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHCOyløsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCb, CH2CI2), hvilket ga 1,10 g (86 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfon^ som et fargeløst skum, MS (EI): 559 (M+H<+>).
Eksempel 75
2-(3,5*Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-pipera2in-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid
Til en løsning av 0,2 g (0,36 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-5-0- tolyl-pyirmidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,09 ml (0,89 mmol) 1- metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSC>4), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH^k/MeOH/NrLtOH 140:10:1), hvilket ga 0,08 g (36 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 580,1(M+H<+>).
Eksempel 76
2- (3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-pipera2in-l-yI-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
Til en løsning av 0,2 g (0,36 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansuIfonyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,1 g (0,89 mmol) piperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1), hvilket ga 0,18 g (89 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-piperazin-l-yl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP):556,2 (M+H<*>).
Eksempel 77
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-5H)-tolyl-pyrimidin-4-yl)-isobutyramid
Til en løsning av 0,2 g (0,36 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-5-o-toly]-pyrimidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,08 g (0,89 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/MeOH 90:1), hvilket ga 0,18 g (89 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-^ isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 567,2 (M+H<*>).
Eksempel 78
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o-toIyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning 0,2 g (0,36 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,09 ml (0,89 mmol) 2-dimetylaminoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2C12 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCb, CH2Cl2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,15 g (77 %) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 568,3 (M+H<+>).
Eksempel 79
2-(3^-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,3 g (0,54 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-(2-metansulfonyl-5-o-tolyl-pyirmidin-4-yl)-N-metyl-isobutyramid i 10 ml acetonitril sattes 0,08 ml (0,8 mmol) 2-dimetylamino-etanol og 0,97 g (2,68 mmol) Cs2C03. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 40 ml CH2C12 og 40 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 40 ml CH2C12, de samlede organiske sjikt tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC^, CH2C]2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,27 g (88 %) 2-(3,5-bis-trifluomietyl-fenyl)-N-[2<2-dimetylam^ isobutyramid som et fargeløst, fast stoff, MS (ISP): 569,2 (M+H+).
Eksempel 80
2-(3^-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
a) [ 5-( 2- Klor- fenylV2- metylsulfanyl- pvrim^
Til en løsning av 2,50 g (8,9 mmol) 5-(2-klor-fenyl>2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-karboksylsyre, 1,24 ml trietylamin (8,9 mmol) og 1,67 ml (17,8 mmol) butylalkohol i 30 ml THF sattes 1,91 ml (8,9 mmol) difenylfosforylazid, og den resulterende løsning ble oppvarmet ved tilbakeløp i 12 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom CH2C12 og H20. Den vandige fasen ble ekstrahert to ganger med CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCh, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 2,20 g (70%) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester som et fargeløst, fast stoff, MS (EI): 351 (M<+>).
b ) r5-( 2- Klor- fenvlV2- metvlsulfanvl- pyrin Til en løsning av 2,0 g (5,68 mmol) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester i 30 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,34 g (8,53 mmol) natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje), og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Etter tilsetning av 0,56 ml (9,09 mmol) metyljodid ved 0° ble reaksjonsblandingen rørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom 75 ml H20,75 ml saltvann og 75 ml CH2CI2. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 75 ml CH2CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 2,0 g (96 %) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyirmidin-4-yl]-metyl-karbaminsyre-tert.-butylester som en blekgul olje, MS (EI): 365 (M<*>).
c ) r5- <' 2- Klor- fenvlV2- metvlsulfanvl- pvrimidin- 4- yl1- metvl- amin En løsning av 2,40 g (6,5 mmol) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-metyl-karbaminsyre-tert.-butylester i 30 ml MeOH/HCl (2N) ble rørt ved 55° i 3 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 40 ml IN NaOH og 40 ml CH2C12. Fasene ble separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 50 ml CH2C12. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (Si02, CH2Cl2/etylacetat 19:1), hvilket ga 1,70 g (97 %) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfany]-pyrimidin-4-y]]-metyl-amin som et hvitt, fast stoff, MS (EI): 265 (M<*>)l
dl2- f3. 5- Bis- trinuormetvl- fenv] VN- f5- f2- klor- fenvlV2- metv] sulfanvl- pvrimidin- 4- vl1- N-metvl- isobutvramid
Til en løsning av 0,70 g (2,6 mmol) [5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-metyl-amin i 4 ml N,N-dimetylformamid sattes 2,6 ml av en IM løsning kaliumheksametyldisilazid (2,6 mmol) i THF ved 0°. Etter 1 time ble 0,92 g (2,6 mmol)
(2<3,5-bis-tirfluonnetyl-feny])-2-metyl-propionylklorid i 2 ml THF tilsatt og reaksjonsblandingen rørt i 24 timer ved RT. Reaksjonsblandingen ble beilet i 50 ml 0,5 N NaOH-løsning. Etter tilsetning av etylacetat ble fasene separert, det vandige sjiktet vasket to ganger med 50 ml etylacetat. De samlede organiske sjikt ble tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiOi, CH2Ci2/etylacetat 19:1), hvilket ga 0,85 g (58 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrirnidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid som et hvitt skum, MS (EI): 547 (M*).
Eksempel 81
2-(3^-Bis4irfluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,8 g (1,64 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid i 50 ml CH2CI2 sattes 0,89 g (3,65 mmol) 3-klorperbenzosyre (70%) ved 5° og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer ved RT. Etter tilsetning av 100 ml mettet NaHCOj-løsning ble sjiktene separert, den organiske fasen vasket med mettet NaHCCMøsning, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiCh, CH2Cl2/etylacetat), hvilket ga 0,73 g (86 %) 2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[5-(2-klo^ isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP):580,0 (M+H<*>).
Eksempel 82
2-(3,5-Bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,3 g (0,52 mmol) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,14 ml (1,29 mmol) 1-metylpiperazin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgS04), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi ( S1O2, CH2C]2/MeOH/NH40H 140:10:1), hvilket ga 0,25 g (80 %) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrinudin-4-yl]-N-metyl-isobutyrarnid som et fargeløst skum, MS (ISP): 600,1 (M+H<+>).
Eksempel 83
2-(3,5-Bis4rmuormety]-fenyl)-N-[5-(2-klor-feny))-2-(2-dirnety]amino-e*ylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
Til en løsning av 0,4 g (0,69 mmol) 2-(3,5-bis-tirfluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-metansulfonyl-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid i 10 ml dioksan sattes 0,19 ml (1,72 mmol) 2-dimetylarninoetylamin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer. Etter avdamping av løsningsmidlet ble residuet fordelt mellom 50 ml CH2CI2 og 50 ml H20. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med 50 ml CH2CI2, de samlede organiske sjikt tørket (MgSO*), filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved kromatografi (SiC^, CH2Cl2/MeOH/NH40H 110:10:1), hvilket ga 0,30 g (74 %) 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dmetylamino-etylamino)-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid som et fargeløst skum, MS (ISP): 588,2 (M+H<+>).
Eksempel A
Den aktive substans, laktose og maisstivelse blir først blandet i en mikser og deretter i en knusemaskin. Blandingen tilbakeføres til mikseren, talkumet blir satt til dette og blandet grundig. Blandingen fylles med maskin i harde gelatinkapsler.
Eksempel C
Suppositorier med den følgende sammensetning blir fremstilt:
Suppositoriumsmassen blir smeltet i et glass- eller stålkar, blandet grundig og avkjølt til 45°C. Deretter blir den fmpulveriserte aktivsubstans satt til dette og rørt inntil den er dispergert fullstendig. Blandingen blir hellet i suppositoriumsformer av egnet størrelse, får avkjøles, suppositoriene blir deretter fjernet fra formene og pakkes individuelt i voks-papir eller metallfolie.

Claims (17)

1. Forbindelser med den generelle formel hvori R<1> er hydrogen eller halogen; R<2> er hydrogen, halogen, Cj-g alkyl eller C|-6 alkoksy; R<3> er halogen, trifluormetyl, Cj.6 alkoksy eller Cus alkyl; R4/R4 er uavhengig av hverandre hydrogen eller C|^ alkyl; R<5> er Ci^ alkyl, C].6 alkoksy, amino, hydroksy, hydroksy-Ci^ alkyl, -(CH2)„-piperazinyl, eventuelt substituert med C|-6 alkyl, -(CHjJn-morfolinyl, -(CH2)ti+i-imidazolyl, -0-(CH2)n+i -morfolinyl, -0-(CH2)n+i -piperidinyl, Ci^ alkyl-sulfanyl, C|^ alkyl-sulfonyl, benzylamino, -NH-(CH2)„+iN(R<4>")2, -(CH2)„-NH-(CH2)„+iN(R<4>")2, -<CH2)n+iN(R<4>"')2 eller -0-(CH2)„+iN(R<4>")2, hvor R<4>" er hydrogen eller Ci^ alkyl; R<6> er hydrogen; R2 og R<6> eller R<1> og R6 kan være sammen med de to karbonringatomer -CH=CH-CH=CH-, med det forbehold at n for R<1> er 1; n er uavhengig 0 - 2; og X er-C(0)N(R<4>")-eller-N(R<4>")C(0)-; eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er-C(0)N(R<4>")-, R<4>" er metyl og R<5> er -(CH2)irpiperazinyl, eventuelt substituert med metyl og n er 0 eller 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, hvilken er 5-(2-klor-fenyl)-2<4-metyl-piperazin-l-yl)-pyrinudin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-(4-metyl-piperaz^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller 5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-l-ylmetyl)-pyirmidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -C(0)N(R<4>")-, R<4>" er metyl og R<3> er -0(CH2)2-morfolinyl.
5. Forbindelse ifølge krav 4, hvilken er 5-(2-klor-fenyl)-2-(2-morfolin-4-yl-etoksy trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
6. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -C(0)N(R<4>")-, R<4>" er metyl og R<5> er -NH(CH2W,N(CH3)2, -(CH^-NHCCH^^CCHah eller -0(CH2)B+,N(CH3)2, hvori n er 1 eller 2.
7. Forbindelse ifølge krav 6, hvilken er 5-(2-klor-fenyl)-2-(2-oUmetylamino-etylamino)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrinudin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-tri benzyl)-metyl-amid, 2-(2-(umetylamino-etylamino)-5-(2-metoksy-fenyl)-pyrirmdin-4-karboksylsyr^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylanuno-etylamino)-5-(4-fluor-fenyl)-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormety]-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylanuno-etylamino)-5-{4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrinudin-4-karboksylsyre-(3,5^ bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 5-(2-klor-fenyl)-2-(3-dimetylamino-propoksy)-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dimetylanuno-etoksy)-pyrimidin^ trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-o-tolyl-pyrimidin^ benzyi)-metyl-amid, 2-(3-dimetylaniino-propoksy)-5-o-tolyl-pyri benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylanu^o-propoksy)-5-(2-aretoksy-fenyl)-pyirmidin-4-karbok^^ trifluoarietyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(3-dimetylainino-propoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin^ bis-trifluonnetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimctylarmno-etoksy)-5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-pyrimidin trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid eller 5-(2-klor-fenyl)-2-[(2-dimetylairdno-etylairuno)-metyl]-pyri bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
8. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -CON(R<4>")2, R<4>" er metyl og R<5> er SCH3.
9. Forbindelse i henhold til krav 8, hvilken er 2-metylsulfanyl-5-o-tolyl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis4rifluormetyl-benzy amid eller 5-(4-fluor-2-metyl-fenyl)-2-metylsulfanyl-pyrinudm-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid.
10. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er -CON(R<4>")2, R<4>" er metyl og R2 og R<6> eller R<1> og R<6> er sammen med de to karbon ringatomer -CH=CH-CH=CH-.
11. Forbindelse i henhold til krav 10, hvilken er 2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-naftalen-l-yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylamino-etylaniino)-5-naftalen-l-yl-pyirrmdn-4-karboksylsyre-(3,5-bi trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-dimetylamino-etoksy)-5-naftalen-1 -yl-pyrimidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-amid, 2-(2-morfo]in-4-yl-etoksy)-5-naftaleri-1 -yl-pyrirnidin-4-karboksylsyre-(3,5-bis-trifluormetyl-benzyl)-metyl-arnid eller 2-(3-dimetylamino-propoksy)-5-naftalen-l-yl-pyriim^ trifluonnetyl-benzyl)-metyl-arnid.
12. Forbindelse ifølge krav 1, hvori X er X er -N(R<4>")C(0)-, R<4>" er C^ alkyl og R<5 >er -(CH2)n-piperazinyl, eventuelt substituert med Ci.6 alkyl, -(CH2)„-morfolinyl, -NH-(CH2)n+iN(CH3)2 eller -0-(CH2)n+1N(CH3)2„
13. Forbindelse i henhold til krav 12, hvilken er 2<3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-[2-(4-metyl-piperazin-l-yl)-5-o-tolyl-pyrimidin-4-yl]-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-metyl-^ isobutyramid, 2-(3,5-bis4rifluormetyl-fenyl)-N-metyl-N-(2-moifolin-4-yl-5-o-tolyl-pyrirmdin^ isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[2K2-dimetylamino-etylamino)-5-o-tolyl-pyrirm yl]-N-metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-ttifluormetyl-fenyl)-N-[2-(2-dm metyl-isobutyramid, 2-(3,5-bis-trifluormetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(4-metyl-piperazin-1 -yl)-pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid eller 2-(3,5-bis-trifluonnetyl-fenyl)-N-[5-(2-klor-fenyl)-2-(2-dimetylainino-etylam^ pyrimidin-4-yl]-N-metyl-isobutyramid
14. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser som krevet i hvilket som helst av kravene 1-13 og farmasøytisk akseptable eksipienter.
15. Medikament ifølge krav 14 for behandling av sykdommer relatert til NK-I reseptorantagonistene.
16. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter a) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen til en forbindelse med formelen hvori R<1-> R<5> og n har betydningene gitt i krav 1, eller b) omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen hvilket gir en forbindelse med formelen hvor R<l->R<5> og n har betydningene angitt i krav 1, eller c) modifikasjon av én eller flere substituenter R'-R<5> innenfor definisjonene gitt ovenfor og om ønsket, omdannelse av den oppnådde forbindelsen til et farmasøytisk akseptabelt syre-addisjonssalt.
17. Anvendelse av en forbindelse i hvilket som helst av kravene 1-13 for fremstilling av et medikament inneholdende én eller flere forbindelser ifølge krav 1 - 13 for behandling av sykdommer relatert til NK-1 reseptoren.
NO20015701A 1999-05-31 2001-11-22 5-Fenyl-pyrimidin-derivater, fremstilling av disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom. NO321334B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110482 1999-05-31
PCT/EP2000/004702 WO2000073278A2 (en) 1999-05-31 2000-05-24 5-phenyl-pyrimidine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015701L NO20015701L (no) 2001-11-22
NO20015701D0 NO20015701D0 (no) 2001-11-22
NO321334B1 true NO321334B1 (no) 2006-04-24

Family

ID=8238270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015701A NO321334B1 (no) 1999-05-31 2001-11-22 5-Fenyl-pyrimidin-derivater, fremstilling av disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6756380B1 (no)
EP (1) EP1187814B1 (no)
JP (1) JP3590591B2 (no)
KR (1) KR100478369B1 (no)
CN (1) CN1187338C (no)
AR (1) AR024145A1 (no)
AT (1) ATE273962T1 (no)
AU (1) AU769265B2 (no)
BR (1) BR0011097A (no)
CA (1) CA2375670C (no)
CO (1) CO5170529A1 (no)
CZ (1) CZ20014273A3 (no)
DE (1) DE60013127T2 (no)
DK (1) DK1187814T3 (no)
ES (1) ES2225144T3 (no)
GC (1) GC0000338A (no)
HK (1) HK1046411B (no)
HR (1) HRP20010867A2 (no)
HU (1) HU225016B1 (no)
IL (2) IL146519A0 (no)
JO (1) JO2308B1 (no)
MA (1) MA26794A1 (no)
MX (1) MXPA01011704A (no)
MY (1) MY136258A (no)
NO (1) NO321334B1 (no)
NZ (1) NZ515408A (no)
PE (1) PE20010203A1 (no)
PL (1) PL353492A1 (no)
PT (1) PT1187814E (no)
RU (1) RU2244710C2 (no)
SI (1) SI1187814T1 (no)
TR (1) TR200103460T2 (no)
TW (1) TWI263638B (no)
WO (1) WO2000073278A2 (no)
YU (1) YU85001A (no)
ZA (1) ZA200109496B (no)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
ATE303367T1 (de) 2000-06-13 2005-09-15 5 phenyl substituierte 2-(cyanoamino)-pyrimidine als fungizide
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003246587A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix
WO2005046604A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
JP2007217282A (ja) * 2004-03-04 2007-08-30 Astellas Pharma Inc 置換ピリミジン誘導体
CA2586870A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
NZ560232A (en) 2005-02-25 2010-11-26 Hoffmann La Roche Tablets with improved drug substance dispersibility
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
CA2906931C (en) 2013-03-15 2023-03-14 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
JP6609253B2 (ja) * 2014-08-06 2019-11-20 キッセイ薬品工業株式会社 シアノチオフェン誘導体
KR20170107536A (ko) * 2015-01-30 2017-09-25 바스프 에스이 제초 페닐피리미딘
WO2018015180A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Basf Se Herbicidal compositions comprising phenylpyrimidines
BR112018076518A2 (pt) * 2016-07-25 2019-04-02 Basf Se compostos de pirimidina, utilização de compostos de pirimidina, composições herbicidas, composição, método para o controle da vegetação indesejada e utilização das composições
EA201990335A1 (ru) 2016-07-25 2019-07-31 Басф Се Гербицидные пиримидиновые соединения
US11178871B2 (en) 2016-07-26 2021-11-23 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
BR112018077223A2 (pt) 2016-07-27 2019-04-09 Basf Se compostos de pirimidina, uso de compostos de pirimidina, composições herbicidas, método para controlar vegetação indesejada e uso das composições herbicidas
US20210345613A1 (en) 2016-07-28 2021-11-11 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
EP3638033A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121408A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121373A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121374A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121352A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2020058062A1 (de) 2018-09-19 2020-03-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame substituierte phenylpyrimidinhydrazide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
CA2230894A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
US6756380B1 (en) 2004-06-29
JP2003500477A (ja) 2003-01-07
KR100478369B1 (ko) 2005-03-24
NO20015701L (no) 2001-11-22
YU85001A (sh) 2004-09-03
SI1187814T1 (en) 2004-12-31
PT1187814E (pt) 2004-10-29
AU769265B2 (en) 2004-01-22
EP1187814B1 (en) 2004-08-18
DE60013127D1 (de) 2004-09-23
CA2375670C (en) 2009-09-29
CZ20014273A3 (cs) 2002-05-15
CO5170529A1 (es) 2002-06-27
DK1187814T3 (da) 2004-12-20
ATE273962T1 (de) 2004-09-15
BR0011097A (pt) 2002-03-19
PL353492A1 (en) 2003-11-17
NO20015701D0 (no) 2001-11-22
WO2000073278A2 (en) 2000-12-07
AU5070800A (en) 2000-12-18
AR024145A1 (es) 2002-09-04
JP3590591B2 (ja) 2004-11-17
RU2244710C2 (ru) 2005-01-20
JO2308B1 (en) 2005-09-12
ZA200109496B (en) 2003-02-17
HK1046411B (zh) 2005-05-27
HRP20010867A2 (en) 2003-04-30
ES2225144T3 (es) 2005-03-16
PE20010203A1 (es) 2001-02-15
NZ515408A (en) 2004-02-27
CN1187338C (zh) 2005-02-02
WO2000073278A3 (en) 2001-07-05
CN1353696A (zh) 2002-06-12
HK1046411A1 (en) 2003-01-10
MXPA01011704A (es) 2002-05-14
MA26794A1 (fr) 2004-12-20
TWI263638B (en) 2006-10-11
IL146519A (en) 2006-12-10
EP1187814A2 (en) 2002-03-20
DE60013127T2 (de) 2005-09-08
TR200103460T2 (tr) 2002-05-21
HU225016B1 (en) 2006-05-29
KR20020003399A (ko) 2002-01-12
GC0000338A (en) 2007-03-31
HUP0201527A3 (en) 2005-01-28
MY136258A (en) 2008-09-30
CA2375670A1 (en) 2000-12-07
HUP0201527A2 (en) 2002-08-28
IL146519A0 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321334B1 (no) 5-Fenyl-pyrimidin-derivater, fremstilling av disse samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom.
NO315554B1 (no) 4-Fenyl-pyridin-derivater, fremgangsmåte ved fremstilling og anvendelse derav, og medikament inneholdende slike derivater
US6274588B1 (en) 4-phenyl-pyrimidine derivatives
US6787539B2 (en) 2,4,5,-trisubstituted pyrimidine derivatives
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application