ES2225144T3 - Derivados de 5-fenil-pirimidina. - Google Patents
Derivados de 5-fenil-pirimidina.Info
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Abstract
Compuestos de fórmula general: en donde R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C7 o alcoxilo C1-C7; R3 es halógeno, trifluorometilo, alcoxilo C1-C7 o alquilo C1-C7; R4/R4'' son independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo C1-C7; R5 es alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, amino, hidroxilo, hidroxialquilo C1-C7, -(CH2)n-piperazinilo, - (CH2)n-morfolinilo opcionalmente substituido con alquilo C1- C7, -(CH2)n+1-imidazolilo, -O-(CH2)n+1-morfolinilo, -O- (CH2)n+1-piperidinilo, alquilo C1-C7-sulfanilo, alquilo C1- C7-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n- NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4")2, ó -O-(CH2)n+1N(R4")2 en donde R4" es hidrógeno o alquilo C1-C7; R6 es hidrógeno; R2 y R6 ó R1 y R6 pueden ser juntamente con los dos átomos de carbono del anillo, ¿CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para R1 sea 1; n es independientemente 0 ¿ 2; y X es ¿C(O)N(R4")- ó -N(R4")C(O)-; o las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Derivados de
5-fenil-pirimidina.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior
o alcoxilo inferior;
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alcoxilo
inferior o alquilo inferior;
R^{4}/R^{4'} son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo inferior;
R^{5} es alquilo inferior, alcoxilo inferior,
amino, hidroxilo, hidroxialquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo opcionalmente
substituido con alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n+1}-imidazolilo,
-O-(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo,
-O-
(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2},
-(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} en donde R^{4''} es hidrógeno o alquilo inferior;
(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, alquilo inferior-sulfanilo, alquilo inferior-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2},
-(CH_{2})_{n}-NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} en donde R^{4''} es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{6} es hidrógeno;
R^{2} y R^{6} ó R^{1} y R^{6} pueden ser
juntamente con los dos átomos de carbono del anillo,
-CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para
R^{1} sea 1;
n es independientemente 0 - 2; y
X es -C(O)N(R^{4''})- ó
N(R^{4''})C(O)-;
y a las sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula I y sus sales se
caracterizan por sus valiosas propiedades terapéuticas. Se ha
descubierto sorprendentemente que los compuestos de la presente
invención son antagonistas del receptor de la neuroquinina 1
(NK-1, substancia P). La substancia P es un
undecapéptido que se encuentra en la naturaleza, perteneciente a la
familia taquiquinina de los péptidos, recibiendo esta última dicho
nombre debido a su rápida acción contráctil sobre el tejido
extravascular del músculo liso.
El receptor de la substancia P es un miembro de
la superfamilia de receptores copulados con la proteína G.
Los receptores neuropéptidos de la substancia P
(NK-1) están ampliamente distribuidos a través del
sistema nervioso de los mamíferos (especialmente en el cerebro y en
los ganglios espinales), el sistema circulatorio y los tejidos
periféricos (especialmente en el duodeno y el yeyuno), y están
implicados en la regulación de un número de procesos biológicos
diversos.
Las acciones centrales y periféricas de la
substancia P taquiquinina de mamíferos, ha sido relacionada con
numerosas condiciones inflamatorias, incluyendo la migraña, artritis
reumatoide, asma, y la enfermedad inflamatoria del intestino así
como también la mediación de reflejos eméticos y la modulación del
sistema nervioso central (CNS), trastornos tales como la enfermedad
de Parkinson (Neurosci. Res., 1996, 7, 187-214),
ansiedad (Can. J. Phys., 1997, 75, 612-621) y
depresión (Science, 1998, 281, 1640-1645).
La evidencia de la utilidad de los antagonistas
del receptor de la taquiquinina, en el dolor, dolor de cabeza,
especialmente migraña, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple,
atenuación de la retirada de la morfina, cambios cardiovasculares,
edemas tales como el edema causado por lesiones térmicas,
enfermedades inflamatorias crónicas tales como la artritis
reumatoide, asma/hiperreactividad bronquial y otras enfermedades
respiratorias incluyendo las rinitis alérgicas, enfermedades
inflamatorias del intestino incluyendo la colitis ulcerosa y la
enfermedad de Crohn, lesiones oculares y enfermedades oculares
inflamatorias, está estudiada en el trabajo "Receptor de la
taquiquinina y antagonistas del receptor de la taquiquinina", J.
Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.
Además, se están desarrollando antagonistas del
receptor de la neuroquinina 1, para el tratamiento de un número de
trastornos fisiológicos relacionados con un desequilibrio excesivo
de la taquiquinina, en particular la substancia P. Ejemplos de las
condiciones en las cuales se ha implicado la substancia P, incluyen
trastornos del sistema nervioso central tales como la ansiedad,
depresión y psicosis (WO 95/16679, WO 95/18124 y WO 95/23798).
Los antagonistas del receptor de la
neuroquinina-1 son adicionalmente útiles para el
tratamiento de la enfermedad de la defecación y para el tratamiento
del vómito inducido.
Además, en The New England Journal of Medecine
("Nueva revista inglesa de medicina"), vol. 340, nº 3,
190-195, 1999, se ha descrito la reducción de la
emesis inducida por cisplatina mediante un antagonista selectivo del
receptor de la neuroquinina-1.
La WO 97 09315 describe derivados de pirimidina
con un patrón de sustitución diferente, útil en el tratamiento o
prevención de condiciones inflamatorias.
Son objeto de la presente invención los
compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos, la preparación de los compuestos mencionados más arriba,
los medicamentos que los contienen y su elaboración así como también
el empleo de los compuestos mencionados más arriba en el control o
prevención de enfermedades, especialmente las enfermedades y
trastornos de la clase mencionada anteriormente, o en la elaboración
de los correspondientes medicamentos.
Las indicaciones más preferidas de acuerdo con la
presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de
ciertos trastornos depresivos o emesis, mediante la administración
de los antagonistas del receptor de la NK-1. Un
episodio depresivo importante ha sido definido como un período de
por lo menos dos semanas durante las cuales, durante la mayor parte
del día y casi cada día hay un ánimo abatido o pérdida de interés o
placer en todas o casi todas las actividades.
Las siguientes definiciones de los términos
generales empleados en la presente descripción se aplican
independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o
en combinación. Como se utiliza aquí, el término "alquilo
inferior" significa un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, t-butilo y similares.
Los grupos alquilo preferidos son los grupos con
1-4 átomos de carbono.
El término "alcoxilo inferior" significa un
grupo en donde los radicales alquilo son como se ha definido más
arriba, y los cuales están unidos por medio de un átomo de
oxígeno.
El término "halógeno" significa cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "sales de adición farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos,
tales como el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido
metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y
similares.
Compuestos ejemplarmente preferidos son aquellos
en los que X es -C(O)N(R^{4''})-, en donde
R^{4''} es metilo y R^{5} es
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo, opcionalmente
substituido con metilo, y n es 0 ó 1, por ejemplo, los siguientes
compuestos:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-carboxílico.
Son también preferidos aquellos compuestos en los
cuales X es -C(O)N(R^{4''})-, en donde
R^{4''} es metilo y R^{5} es
-O(CH_{2})_{2}-morfolinilo.
-O(CH_{2})_{2}-morfolinilo.
Un ejemplo de dichos compuestos es la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico.
Son también preferidos aquellos compuestos en los
cuales X es -C(O)N(R^{4''})-, en donde
R^{4''} es metilo y R^{5} es
-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{n}-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2},
ó -O(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}
en donde n es 1 ó 2, por ejemplo los compuestos siguientes:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-carboxílico.
Son también preferidos aquellos compuestos en los
cuales X es -CON(R^{4''})_{2} y R^{4''} es
metilo y R^{5} es SCH_{3}, por ejemplo, los siguientes
compuestos:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
cuales X es -CON(R^{4''})_{2} y R^{4''} es
metilo y R^{2} y R^{6} ó R^{1} y R^{6} son juntamente con
los dos átomos del anillo de carbono, -CH=CH-CH=CH-,
por ejemplo, los siguientes compuestos:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
o
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico.
Otros compuestos preferidos son aquellos en los
cuales X es -N(R^{4''})C(O)-, R^{4''} es
alquilo inferior y R^{5} es
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} -}piperazinilo,
opcionalmente substituido con alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2} ó
-O-(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}, por ejemplo los siguientes compuestos:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-piperazin-1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
ó
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya
conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante los
procedimientos descritos más adelante, el cual procedimiento
comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
R^{1}-R^{5} y n tienen los significados
indicados más
arriba,
ó
b) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5} y n tienen los significados
indicados más arriba,
o
c) modificación de uno o más substituyentes
R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones indicadas
más arriba, y si se desea, conversión del compuesto obtenido en una
sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la variante a) del procedimiento,
un compuesto de fórmula II, por ejemplo la
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-il]-metil-amina,
se desprotege con KHMDS (hexametildisilazida de potasio en THF a 0ºC
durante 1 hora y se añade un compuesto de fórmula III, por ejemplo
cloruro de
2-(3,5-bis-trifluormetil-fenil)-2-metil-propionilo,
y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Un disolvente típico es
la N,N-dimetilformamida. El compuesto deseado de
fórmula I-1 se obtiene con buenos rendimientos.
La variante b) del procedimiento describe la
reacción de un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V
para dar un compuesto de fórmula I-2. La reacción se
efectúa de una manera convencional, por ejemplo en un disolvente tal
como el diclorometano en presencia de Net_{3}, EDCI (hidrocloruro
de
(N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida)
y HOBT (1-hidroxi-benzotriazol). La
mezcla se agita durante aproximadamente 12 horas a temperatura
ambiente. El producto deseado se obtiene después de la purificación,
con buenos rendimientos.
La formación de la sal se efectúa a temperatura
ambiente de acuerdo con métodos ya conocidos de por sí, y que son
familiares a cualquier persona experta en la especialidad. Entran en
consideración no solamente las sales con ácidos inorgánicos si nó
también las sales con ácidos orgánicos. Hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metansulfonatos,
p-toluen-sulfonatos y similares son
ejemplos de dichas sales.
Los siguientes esquemas 1-6
describen el procedimiento de preparación de los compuestos de
fórmula I con más detalle. Los materiales de partida de fórmulas
III, VIII, IX, XII, XIII, XVI, XVII y XII son compuestos ya
conocidos y pueden ser preparados de acuerdo con métodos ya
conocidos en la especialidad.
En los esquemas se utilizan las siguientes
abreviaturas:
| THF | tetrahidrofurano |
| DIPEA | N-etildiisopropil-amina |
| HOBT | 1-hidroxi-benzotriazol |
| EDCl | hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida |
| m-CPBA | ácido m-cloroperbenzoico |
| DPPA | difenilfosforilazida |
| DMF | dimetilformamida |
| Net_{3} | trietilamina |
| KHMDS | hexametildisilazida de potasio |
Esquema
1
Los substituyentes
R^{1}-R^{6} están indicados más arriba.
A es un grupo amina tal como amino, piperazinilo,
opcionalmente substituido con alquilo inferior, morfolinilo,
imidazolilo, piperidinilo, bencilamino ó
-NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} y B es
alcoxilo inferior,
-O-(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo,
-O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2};
-O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2};
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Los substituyentes vienen indicados
más
arriba.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
Los substituyentes
R^{1}-R^{6} vienen indicados más arriba.
A es un grupo amina tal como amino, piperazinilo,
opcionalmente substituido con alquilo inferior, morfolinilo,
imidazolilo, piperidinilo, bencilamino ó
-NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}.
\newpage
Esquema
4
Los substituyentes
R^{1}-R^{6} vienen indicados más arriba.
A es un grupo amina tal como amino, piperazinilo,
opcionalmente substituido con alquilo inferior, morfolinilo,
imidazolilo, piperidinilo, bencilamino ó
-NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} y B es
alcoxilo inferior,
-O-(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo,
-O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2};
-O-(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2};
Como se ha mencionado anteriormente, los
compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente
aceptables, poseen valiosas propiedades farmacológicas. Se ha
descubierto que los compuestos de la presente invención son
antagonistas del receptor de la neuroquinina 1
(NK-1, substancia P).
Los compuestos fueron estudiados de acuerdo con
los ensayos que se describen a continuación.
La afinidad de los compuestos de ensayo para el
receptor de la NK_{1} se evaluó en los receptores de la NK_{1}
humana en células CHO infectadas con la NK_{1} humana (empleando
el sistema de expresión del virus Semliki) y marcados
radioactivamente con [^{3}H]substancia P (concentración
final 0,6 nM). Se efectuaron ensayos de unión en tampón HEPES (50
mM, pH 7,4) conteniendo BSA (0,04%), leupeptina (8 \mug/ml), Mn
Cl_{2} (3mM) y fosforamidona (2 \muM). Los ensayos de unión
consistieron en 250 \mul de suspensión de membrana (1,25 x
10^{5} células/tubo de ensayo), 0,125 \mul de tampón de agente
desplazante y 125 \mul de [^{3}H]substancia P. Las curvas
de desplazamiento se determinaron con por lo menos siete
concentraciones del compuesto. Los tubos de ensayo se incubaron
durante 60 minutos a temperatura ambiente después de lo cual los
contenidos de los tubos se filtraron rápidamente al vacío a través
de filtros GF/C empapados previamente durante 60 minutos con PEI
(0,3%) con 2x2 ml lavados de tampón HEPES (50 mM, pH 7,4). La
radioactividad retenida sobre las fibras se midió mediante contaje
del centelleo. Todos los ensayos se efectuaron por triplicado en por
lo menos 2 experimentos separados.
La afinidad al receptor de la
NK-1, expresada como pKi, está en el margen de
8,00-9,30 para los compuestos preferidos. Ejemplos
de dichos compuestos son:
Los compuestos de fórmula I así como sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como
medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas por vía oral,
p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos lacados, grageas,
cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse
también por vía rectal, p. ej. en forma de supositorios, o por vía
parenteral, p. ej. en forma de soluciones para inyección.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden procesarse con
excipientes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para
la elaboración de comprimidos, comprimidos lacados, grageas y
cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados
del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. pueden emplearse
como tales excipientes, p. ej. para comprimidos, grageas y cápsulas
de gelatina dura.
Excipientes adecuados para cápsulas de gelatina
blanda son p. ej. aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semisólidos y líquidos, etc.
Excipientes adecuados para la elaboración de
soluciones y jarabes son p. ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar
invertido, glucosa, etc.
Excipientes adecuados para soluciones para
inyección son p. ej. agua, alcoholes, polioles, glicerina, aceites
vegetales, etc.
Excipientes adecuados para supositorios son p.
ej. aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos, etc.
Además las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, perfumes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras
substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar dentro de amplios
límites y se adaptará por supuesto a las necesidades individuales de
cada caso en particular. En general, en el caso de la administración
oral, una dosis diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona,
de un compuesto de fórmula general I, debería ser apropiada, aunque
el límite superior puede también excederse si es necesario.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Todas las temperaturas están expresadas en
grados Celsius.
A una solución de 3,54 g (14,21 mmoles) de ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
se añadieron 3,92 ml (28,24 mmoles) de trietilamina, 2,17 g (14,21
mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y
2,72 g (14,21 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
en 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, 3,80 g (15,63 mmoles) de
3,5-bis-trifluormetil-bencilamina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 100 ml de HCl 0,5N y 100 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 4,70 g (69%) de la
3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-carboxílico,
en forma de un sólido incoloro.
A una solución de 4,40 g (9,28 mmoles) de
3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
en 50 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,48
g (12,06 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite
mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después de
la adición de 0,92 ml (14,85 mmoles) de yoduro de metilo a 0ºC, la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. La mezcla de
reacción se distribuyó entre 100 ml de H_{2}O, 100 ml de sal muera
y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa
se lavó dos veces con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 40:1) obteniéndose
3,50 g de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-bromo-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro.
A una suspensión de 3,50 g (7,17 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
0,213 g (0,2 mmoles) de tetrakis-(trifenilfosfin)paladio y
0,96 g (7,89 mmoles) de ácido fenilborónico en 40 ml de
1,2-dimetoxietano, se añadió una solución de 0,83 g
(7,89 mmoles) de Na_{2}CO_{3} en 15 ml de H_{2}O. La mezcla de
reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después
de evaporar el 1,2-dimetoxietano, la fase acuosa se
extrajo dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 40:1) y se cristalizó obteniéndose
2,4 g (69%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de cristales blancuzcos, p.f.
109,7-110,7º.
A una solución de 2,30 g (4,74 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 90 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 2,92 g (11,4 mmoles) de
ácido 3-cloroperbenzoico (70%), a 5º y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de
100 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron,
la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol
40:1), obteniéndose
\hbox{2,30 g} (94%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido incoloro, MS (EI): 517 (M^{+}).
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metan-sulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,12 g (1,45 mmoles) de morfolina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo
9:1), obteniéndose 0,16 g (53%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-morfolin-4-il-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
154,0-155,0º.
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,16 ml (1,45 mmoles) de
bencilamina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó
entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa
se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/metanol 50:1), obteniéndose 0,14 g (44%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-bencilamino-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
128,5-129,5º.
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,16 ml (1,45 mmoles) de
1-metil-piperazina. La mezcla de
reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
140:10:1), obteniéndose 0,15 g (48%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
162,0-162,8º.
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,16 ml (1,45 mmoles) de
2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 130: 10:1),
obteniéndose 0,05 g (16%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
108,5-109,5º.
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano/H_{2}O, se añadieron 5 ml de solución de NaOH
2N. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. A continuación,
se ajustó el pH de la solución de reacción a 4 con HCl 25%. La capa
acuosa se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/metanol 9:1), obteniéndose 0,20 g (75%)
de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-hidroxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
218,5-219,5º.
A una solución de 0,3 g (0,58 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 20 ml de N,N-dimetilformamida, se introdujo
corriente de gas NH_{3} durante 10 minutos. La mezcla de reacción
se vertió sobre 100 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo tres
veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:10:1), obteniéndose 0,17 g
(65%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-amino-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
181,5-182,5º.
A una solución de 0,45 g (0,87 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en 15 ml de metanol, se añadieron 0,123 g (2,17 mmoles) de
metanolato de sodio (95%) a TA y la solución de reacción se agitó
durante 12 horas. La mezcla de reacción se distribuyó entre 100 ml
de H_{2}O y 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La capa acuosa se extrajo
tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/metanol 40:1), obteniéndose 0,30 g (73%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metoxi-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco, p.f.
97,5-98,5º.
A una solución de 2,17 g (10 mmoles) de ácido
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico,
3,18 ml (24 mmoles) de trietilamina, 1,62 g (12 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol y 1,91 g (12
mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilamino-propil-N'-etilcarbodiimida,
en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 2,91 g (12 mmoles) de
3,5-bis-trifluorometil-bencilamina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 100 ml de HCl 0,5N y 100 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 2,95 g (67%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencilamida
del ácido
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color amarillo pálido.
A una solución de 2,28 g (5 mmoles) de
3,5-bis-trifluoromfluorometil-bencilamida
del ácido
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,26
g (5,5 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión 60% en aceite
mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después
de añadir 0,4 ml (6,5 mmoles) de yoduro de metilo a 0º, la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a T.A. La mezcla de reacción se
distribuyó entre 80 ml de H_{2}O, 80 ml de sal muera y 80 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron, la capa acuosa se lavó dos
veces con 80 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
19:1), obteniéndose 1,98 g (87%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido ceroso.
A una suspensión de 0,456 g (1 mmol) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-bromo-2-metil-pirimidin-4-carboxílico,
0,034 g (0,2 mmoles) de tetrakis-(trifenilfosfin)paladio y
0,121 g (1 mmol) de ácido fenilborónico en 20 ml de
1,2-dimetoxietano, se añadió una solución de 0,105 g
(1 mmol) de Na_{2}CO_{3} en 8 ml de H_{2}O. La mezcla de
reacción resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después
de la evaporación del 1,2-dimetoxietano, la fase
acuosa se extrajo dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1) y se cristalizó (etanol)
obteniéndose 0,258 g (57%) de
3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metil-5-fenil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de cristales blancuzcos, p.f. 149-152º.
A una solución de 3,20 g (11,55 mmoles) del éster
etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
en 40 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 2,70
g (17,32 mmoles) de ácido
2-cloro-fenilborónico, 4,82 ml
(34,64 mmoles) de trietilamina, 0,077 g (0,35 mmoles) de acetato de
paladio (II) y 0,167 g (0,72 mmoles) de trifenilfosfina, y la mezcla
de reacción resultante se calentó durante 4 horas a 105º. La mezcla
de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con 80 ml de solución de
NaOH 0,5N, 80 ml de H_{2}O en 80 ml de sal muera. La fase orgánica
se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2})
obteniéndose 3,00 g (84%) del éster etílico del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite de color pardo pálido.
A una solución de 3,00 g (9,72 mmoles) de éster
etílico del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en 15 ml de etanol, se añadió una solución de 0,58 g (14,5 mmoles)
de NaOH en 15 ml a TA y la solución de reacción se agitó durante 1
hora. A continuación, se ajustó el pH de la solución a 1, añadiendo
HCl 25%. La solución resultante se extrajo dos veces con 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}/metanol (2:1). Las fases orgánicas reunidas se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
suspendió en 20 ml de diisopropiléter, se filtró y se secó
obteniéndose 2,40 g (88%) de ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
en forma de un sólido de color blancuzco.
A una suspensión de 2,40 g (8,55 mmoles) del
ácido
5-(cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
se añadieron 2,38 ml (17,1 mmoles) de trietilamina, 1,30 g (8,55
mmoles) de 1-hidroxi-benzotriazol y
1,63 g (8,55 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodiimida
en 80 ml de CH_{2}Cl_{2}, 2,41 g (8,55 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 3,80 g (85%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 520,1
(M+H)^{+}.
A una solución de 3,70 g (7,12 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
en 100 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 4,38 g (17,8 mmoles),
ácido 3-cloroper-benzoico (70%) a 5º
y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA. La solución
se lavó con 80 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, 80 ml de
solución diluida de NaHSO_{3} y 80 ml de H_{2}O. La fase
orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1), obteniéndose 3,10 g (97%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 551,9
(M+H)^{+}.
A una solución de 0,40 (0,72 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,20 ml (1,81 mmoles) de
1-metil-piperazina. La mezcla de
reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH/NH_{4}OH
110/10:1), obteniéndose 0,37 g (89%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 572,1
(M+H^{+}).
A una solución de 0,56 g (0,10 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,27 ml (2,54 mmoles) de
2-dimetil-aminoetilamina. La mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
140:10:1) obteniéndose 0,49 g (86%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 560,2
(M+H)^{+}.
A una solución de 0,5 g (0,91 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,14 ml (1,18 mmoles) de
2-dimetilamino-propanol y 1,47 g
(4,53 mmoles) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1), obteniéndose
0,40 g (77%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro MS (ISP): 575,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,50 g (0,91 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,118 ml (1,18 mmoles) de
2-dimetilamino-etanol y 1,47 g (4,53
mmoles) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante
16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1), obteniéndose
0,40 g (77%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color blancuzco MS (ISP): 561,3
(M+H^{+}).
A una solución de 0,50 g (0,91 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,143 ml (1,18 mmoles) de
N-(2-hidroxietil)morfolina y 1,47 g (4,53
mmoles) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante
16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:10:1), obteniéndose
0,40 g (73%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blancuzco MS (ISP): 603,0
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a), se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido o-tolil-borónico, el
éster etílico del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina,
obteniéndose como se describe en el ejemplo 11 c) la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco MS (ISP): 500,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco MS (EI): 531 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
y la 2-dimetilaminoetilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco MS (ISP): 540,3
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
y el 2-dimetilamini-etanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
(2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco MS (ISP): 541,2 (M+H^{+}),
la cual se trató con HCl en etanol en la forma habitual,
obteniéndose el hidrocloruro de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
(2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
p.f. 147-149º.
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 15,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
y el 2-dimetilamino-propanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
(2-(2-dimetilamino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 555,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a), se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
2-bromo-5-metilsulfanil-benzoico
y el ácido 1-naftilborónico, el éster etílico del
ácido
2-metilsulfanil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
para dar como se ha descrito en el ejemplo 11 c) la
(3,5-bis-trifluoro-metil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 535 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfanil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
(2-metan-sulfonilo-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 567 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y la 1-metil-piperazina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
(2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 588,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y la 2-dimetilaminoetilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 576,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y el 2-dimetilamino-etanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP): 576 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 17,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y la N-(2-hidroxietil)morfolina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 619,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 15,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
y el 2-dimetilamino-propanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-propoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 591,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a, se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
y el ácido 2-metoxi-fenil borónico
el éster etílico del ácido
5-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
para dar como se ha descrito en el ejemplo 11 c) la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-metoxi-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
MS (EI): 515 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfanil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP): 547 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y la 2-dimetilaminoetilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 556,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y la 1-metil-piperazina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-metoxi-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 557,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminoetanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 557,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 15,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminopropanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 571,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 17,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
y la N-(2-hidroxietil)morfolina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-metoxi-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 599,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a), se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 2-naftil-borónico, el
éster etílico del ácido
2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
para dar como se ha descrito en el ejemplo 11 c) la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 536,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfanil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (TSP): 567 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico
y la 1-metilpiperazina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 588,3
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico
y la 2-dimetilaminoetilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 576,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminoetanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-naftalen-2-il-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 577,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a), se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 4-fluor-borónico, el
éster etílico del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
para dar como se ha descrito en el ejemplo 11 c) la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 503 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 535 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 15,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminopropanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 559,3
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminoetanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-etoxi)-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 545,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y la 2-(3-dimetilaminoetilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 544,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 17,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y la N-(2-hidroxietil)morfolina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 587,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 11
a), se obtuvo a partir del éster etílico del ácido
5-bromo-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido
4-fluoro-2-metil-fenil
borónico, el éster etílico del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
el cual se saponificó como se ha descrito en el ejemplo 11 b) y se
hizo reaccionar con la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina
para dar como se ha descrito en el ejemplo 11 c), la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 517 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 12,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico
y el ácido 3-cloroperbenzoico, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 549 (M^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 17,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y la N-(2-hidroxietil)morfolina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 601,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 15,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminopropanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 573,1
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 16,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y el 2-dimetilaminoetanol, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-etoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 559,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 13,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y la 1-metil-piperazina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 570,2
(M+H^{+}).
De manera análoga a la descrita en el ejemplo 14,
se obtuvo a partir de la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfonil-pirimidin-4-carboxílico
y la 2-dimetilamino-etilamina, la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 558,3
(M+H^{+}).
Una solución de 4,2 g (18,02 mmoles) de ácido
5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico
en 50 ml de HCl 5N/EtOH, se agitó durante 5 horas a TA. Después de
la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml
de CH_{2}Cl_{2} y 30 ml de H_{2}O. La fase orgánica se lavó
con solución saturada de NaHCO_{3} y sal muera. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
obteniéndose 3,80 g (80%) del éster etílico del ácido
5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico
en forma de un sólido de color amarillo pálido.
A una solución de 3,70 g (14,17 mmoles) del éster
etílico del ácido
5-bromo-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico
en 50 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 3,32
g (21,6 mmoles) de ácido
2-cloro-fenil-borónico,
5,92 ml (42,52 mmoles) de trietilamina, 0,095 g (0,43 mmoles) de
acetato de paladio (II) y 0,223 g (0,85 mmoles) de trifenilfosfina,
y la mezcla de reacción resultante se calentó durante 4 horas a
105º. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se disolvió en
100 ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con 80 ml de
solución 0,5 N de NaOH, 80 ml de H_{2}O y 80 ml de sal muera. La
fase orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo), obteniéndose 3,40 g (82%) de
éster etílico del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-hi-droximetil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite de color pardo pálido.
A una solución de 3,40 g (11,6 mmoles) del éster
etílico del ácido
(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico
en 15 ml de etanol, se añadieron 0,69 g (17,42 mmoles) de NaOH en 15
ml de H_{2}O, y la mezcla se agitó durante 1 hora. El pH de la
solución se ajustó a 1 y el sólido se eliminó por filtración
obteniéndose después del secado 2,80 g (91%) de ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un sólido de color pardo pálido.
A una suspensión de 2,80 g (10,58 mmoles) de
ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico
en 70 ml de CH_{2}Cl_{2}, 2,94 ml (21,2 mmoles) de trietilamina,
1,62 g (10,58 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol y 2,02 g
(10,58 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
se añadieron 2,99 g (11,64 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 50 ml de HCl 0,5 N y 50 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 19:1), obteniéndose 3,80 g (71%)
de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite de color pardo pálido, MS (ISP): 504,2
(M+H^{+}).
A una solución de 3,80 g (7,54 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-hidroximetil-pirimidin-4-carboxílico,
y 1,57 ml (11,31 mmoles) de trietilamina en 80 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,645 ml (8,30 mmoles) de cloruro de
metansulfonilo a 0º. La mezcla de reacción se agitó durante 16
horas. La mezcla de reacción se vertió sobre solución saturada de
NaHCO_{3} y se extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 8:1) obteniéndose 2,70
g (61%) de éster
4-[(3,5-bis-trifluormetil-bencil)-metil-carbamoil]-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilmetílico
del ácido metansulfónico, en forma de un aceite de color pardo
pálido, MS (ISP): 582,0 (M+H^{+}) y 0,90 g (22%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-clorometil-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite de color pardo pálido, MS (ISP): 522,1
(M+H^{+}).
A una solución de 0,39 g (0,75 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-clorometil-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,20 ml (1,87 mmoles) de
N-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas a TA y a continuación se vertió en H_{2}O y se
extrajo tres veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1) obteniéndose
0,27 g (61%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 586,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,58 g (1,11 mmoles) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-clorometil-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,24 ml (2,78 mmoles) de
morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a
continuación se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50
ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
200:10:1) obteniéndose 0,40 g (62%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 573,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,62 g (1,07 mmoles) del éster
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilmetílico
del ácido metansulfónico, en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron
0,29 ml (2,66 mmoles) de 2-dimetilaminoetilamina. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación
se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
110:10:1) obteniéndose 0,22 g (36%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 574,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,62 g (1,07 mmoles) del éster
4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-carbamoil]-5-(2-cloro-fenil)-pirimidin-2-ilmetílico
del ácido metansulfónico, en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron
1,53 ml (8,52 mmoles) de una solución 5,6 M de dimetilamina. La
mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a TA y a continuación
se vertió en H_{2}O y se extrajo tres veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
200:10:1) obteniéndose 0,40 g (70%) de
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-dimetilaminometil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 531,1 (M+H^{+}).
A una suspensión de 0,30 g (1,15 mmoles) de ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,32 ml (2,3 mmoles) de
trietilamina, 0,17 g (1,15 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol y 0,22 g
(1,15 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
0,20 g (1,38 mmoles) de
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}), obteniéndose 0,36 g (79%) de la
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 391 (M^{+}).
A una solución de 0,36 g (0,92 mmoles) de
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,56 g (0,23 mmoles) de
ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5º y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 50
ml de solución saturada de NaHCO_{3}, se separaron las capas, la
fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1),
obteniéndose 0,29 g (74%) de la
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (EI): 423 (M^{+}).
A una solución de 0,28 g (0,66 mmoles) de
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,18 ml (1,65 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1), obteniéndose
0,18 g (61%) de la
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 444,5 (M+H^{+}).
A una solución de 0,21 g (0,49 mmoles) de
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,13 ml (1,48 mmoles) de
morfolina. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después
de la evaporación del disolvente el residuo se distribuyó entre 50
ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se
extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas
se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
100:1), obteniéndose
\hbox{0,17 g} (78%) de la
(3,5-dimetil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 431,5 (M+H^{+}).
A una suspensión de 0,30 g (1,15 mmoles) de ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,32 ml (2,3 mmoles) de
trietilamina, 0,17 g (1,15 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol y
\hbox{0,22 g} (1,15 mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
0,25 g (1,38 mmoles) de
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. La mezcla de
reacción se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50 ml de H_{2}O. Las
capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 0,45 g (92%)
de la
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma blanca, MS (EI): 423 (M^{+}).
A una solución de 0,45 g (1,06 mmoles) de
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} (0,65 g (0,26 mmoles) se añadió ácido
3-cloroperbenzoico (70%) a 5º y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 50
ml de solución saturada de NaHCO_{3}, las capas fueron separadas,
la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se
secó (Na_{2}SO_{4}) se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH
40:1)obteniéndose, 0,20 g (41%) de la
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (EI): 455 (M^{+}).
A una solución de 0,18 g (0,4 mmoles) de
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,11 ml (0,99 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 110:10:1) obteniéndose
0,16 g (85%) de
(3,5-dimetoxi-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 476,3 (M+H^{+}).
A una solución de 1,2 g (4,6 mmoles) del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, 1,28 ml (9,2 mmoles) de trietilamina,
0,62 g (4,6 mmoles) de
1-hidroxi-benzotriazol y 0,88 g (4,6
mmoles) de hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
se añadieron 1,05 g (6 mmoles) de
3,5-diclorobencilamina. La mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con 50 ml de HCl 0,5N y 50 ml de H_{2}O.
Las capas acuosas se extrajeron con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1) obteniéndose 1,64 g (85%)
de 3,5-dicloro-bencilamida del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de espuma incolora, MS (ISP): 418,1, 420,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,3 g (0,71 mmoles) de
3,5-dicloro-bencilamida del ácido
metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 25 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,44 g (1,79 mmoles) de
ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5º y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 20
ml de solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la
fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 125:1)
obteniéndose 0,305 g (94%) de
3,5-dicloro-bencilamida del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 450,2 (M+H^{+}).
A una solución de 0,19 g (0,435 mmoles) de
3,5-dicloro-bencilamida del ácido
2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 5 ml de dioxano, se añadieron 0,12 ml (1,08 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 25 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1), obteniéndose
\hbox{0,18
g} (0,88%) de
3,5-dicloro-bencilamida del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 470,2, 472,2
(M+H^{+}).
A una solución de 0,6 g (1,43 mmoles) de
3,5-dicloro-bencilamida del ácido
metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,073
g (1,85 mmoles) de dispersión de hidruro de sodio (dispersión al 60%
en aceite mineral), y la reacción se agitó durante 1 hora. Después
de la adición de 0,14 ml de yoduro de metilo a 0º, la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. La mezcla de reacción se
distribuyó entre 50 ml de H_{2}O, 50 ml de sal muera y 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó
dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 40:1), obteniéndose 0,57 g (92%)
de
(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 432,2, 434,2
(M+H^{+}).
A una solución de 0,57 g (1,31 mmoles) de
(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
del ácido
metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,81 g (3,29 mmoles) de
ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5º, y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de 40
ml de solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron, la
fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se secó
(Na_{2}CO_{3}), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 100:1),
obteniéndose
\hbox{0,58 g} (94%) de
(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de una espuma incolora, MS (EI): 463, 465 (M^{+}).
A una solución de 0,25 g (0,538 mmoles) de
(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en 5 ml de dioxano, se añadieron 0,15 ml (1,34 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 25 ml de CH_{2}Cl_{2} y 25 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 20 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 9:1) obteniéndose 0,116
g (44%) de
(3,5-dicloro-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
en forma de un aceite incoloro, MS (ISP): 484,3, 486,3
(M+H^{+}).
A una solución de 2,29 g (8,8 mmoles) del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
1,26 ml de trietilamina (8,8 mmoles) y 1,66 ml (17,6 mmoles) de
alcohol butílico en 30 ml de THF, se añadieron 1,90 ml (8,8 mmoles)
de difenilfosforilazida, y la solución resultante se calentó a
reflujo durante 12 horas. Después de la evaporación del disolvente
el residuo se distribuyó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase
acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 19:1) obteniéndose
2,45 g (84%) del éster terc.-butílico del ácido
(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-carbámico,
en forma de un sólido incoloro, MS (TSP): 331 (M^{+}).
A una solución de 2,45 g (7,40 mmoles) del éster
terc.-butílico del ácido
(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-carbámico,
en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,44
g (11,09 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después
de la adición de 0,74 ml (11,83 mmoles) de yoduro de metilo a 0º, la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción
se distribuyó entre 75 ml de H_{2}O, 75 ml de sal muera y 75 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó
dos veces con 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 19:1) obteniéndose
2,50 g (98%) del éster terc.-butílico del ácido
metil-(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-carbámico,
en forma de un aceite incoloro, MS (TSP): 345 (M^{+}).
Una solución de 2,66 g (7,7 mmoles) del éster
terc.-butílico del ácido
metil-(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-carbámico,
en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 50ºC durante 3 horas. Después
de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 40
ml de NaOH 1N y 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron,
la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las
capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron
y evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) obteniéndose 1,48 g (78%) de
metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-amina,
en forma de un sólido de color blanco, MS (EI): 245 (M^{+}).
A una solución de 1,48 g (6,0 mmoles) de
metil-(2-metilsulfanil-4-o-tolil-pirimidin-5-il)-amina
en 10 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 6,4
ml de una solución 1M de hexametildisilazida de potasio (6,4 mmoles)
en THF, a 0º. Después de 1 hora, se añadieron 2,3 g (7,22 mmoles) de
cloruro de
(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo
en 5 ml de THF y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
TA. La mezcla de reacción se vertió sobre 50 ml de solución 0,5 N
de NaOH. Después de la adición de acetato de etilo, las fases se
separaron, la fase acuosa se lavó dos veces con 50 ml de acetato de
etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 10:1)
obteniéndose 1,20 g (37%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
en forma de una espuma de color blanco, MS (ISP): 528,2
(M+H^{+}).
A una solución de 1,20 g (2,27 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 1,46 g (5,91 mmoles) de
ácido 3-cloroperbenzoico (70%) a 5º y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después de la adición de
100 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, las capas se separaron,
la fase orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2})
obteniéndose
\hbox{1,10 g} (86%) de la
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (EI): 559 (M+H^{+}).
A una solución de 0,2 g (0,36 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,09 ml (0,89 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140: 10:1) obteniéndose
0,08 g (36% de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 580,1 (M+H^{+}).
A una solución de 0,2 g (0,36 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,1 g (0,89 mmoles) de piperazina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH
110:10:1) obteniéndose 0,18 g (89%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-piperazin-1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 556,2 (M+H^{+}).
A una solución de 0,2 g (0,36 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,08 g (0,89 mmoles) de morfolina.
La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:1)
obteniéndose 0,18 g (89%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 567,2 (M+H^{+}).
A una solución de 0,2 g (0,36 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,09 g (0,89 mmoles) de
2-dimetilaminoetilamina. La mezcla de reacción se
agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2},
las capas orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:10:1) obteniéndose
0,15 g (77%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 568,3 (M+H^{+}).
A una solución de 0,3 g (0,54 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-(2-metansulfonil-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de acetonitrilo, se añadieron 0,08 g (0,8 mmoles) de
2-dimetilamino-etanol y 0,97 g (2,68
mmoles) de Cs_{2}CO_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante
16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
distribuyó entre 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y 40 ml de H_{2}O. La
capa acuosa se extrajo con 40 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:10:1) obteniéndose
0,27 g (88%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de un sólido incoloro, MS (ISP): 569,2 (M+H^{+}).
A una solución de 2,50 g (8,9 mmoles) de ácido
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico,
1,24 ml de trietilamina (8,9 mmoles) y 1,67 ml (17,8 mmoles) de
alcohol butílico en 30 ml de THF, se añadieron 1,91 ml (8,9 mmoles)
de difenilfosforilazida, y la solución resultante se calentó a
reflujo durante 12 horas. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo se distribuyó entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La fase
acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 19:1) obteniéndose
2,20 g (70%) del éster terc.-butílico del ácido
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-carbámico,
en forma de un sólido incoloro, MS (EI): 351 (M^{+}).
A una solución de 2,0 g (5,68 mmoles) del éster
terc.-butílico del ácido
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-carbámico
en 30 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 0,34
g (8,53 mmoles) de hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite
mineral) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Después
de la adición de 0,56 ml (9,09 mmoles) de yoduro de metilo a 0ºC, la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción
se distribuyó entre 75 ml de H_{2}O, 75 ml de sal muera y 75 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó
dos veces con 75 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron.
El residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 19:1), obteniéndose 2,0 g (96%) de
éster terc.-butílico del ácido
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-metil-carbámico,
en forma de un aceite de color amarillo pálido, MS (EI): 365
(M^{+}).
Una solución de 2,40 g (6,5 mmoles) del éster
terc.-butílico del ácido
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-metil
carbámico en 30 ml de MeOH/HCl (2N) se agitó a 55º durante 3 horas.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se distribuyó
entre 40 ml de NaOH 1N y 40 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases se
separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se
purificó mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato
de etilo 19:1), obteniéndose 1,70 g (97%) de la
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-metil-amina,
en forma de un sólido de color blanco, MS (EI): 265 (M^{+}).
A una solución de 0,70 g (2,6 mmoles) de la
[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-metil-amina
en 4 ml de N,N-dimetilformamida, se añadieron 2,6 ml
de una solución 1M de hexametildisilazida de potasio (2,6 mmoles) en
THF, a 0º. Después de 1 hora, se añadieron 0,92 g (2,6 mmoles) de
cloruro de
(2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-2-metil-propionilo,
en 2 ml de THF, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a
TA. La mezcla de reacción se vertió en 50 ml de una solución 0,5N
de NaOH. Después de la adición de acetato de etilo, las fases se
separaron, la capa acuosa se lavó dos veces con 50 ml de acetato de
etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó mediante
cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo 19:1),
obteniéndose 0,85 g (58%) de la
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma de color blanco, MS (EI): 547 (M^{+}).
A una solución de 0,8 g (1,64 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, se añadieron 0,89 g (3,65 mmoles) de
ácido 3-cloroperben-zoico (70%) a
5º, y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Después
de la adición de 100 ml de solución saturada de NaHCO_{3}, se
separaron las capas, la fase orgánica se lavó con solución saturada
de NaHCO_{3}, se secó (NaHCO_{3}), se filtró y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía (SiO_{2},
CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo) obteniéndose 0,73 g (86%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-metansulfonil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 580,0 (M+H^{+}).
A una solución de 0,3 g (0,52 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-metansulfonil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,14 g (1,29 mmoles) de
1-metilpiperazina. La mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2} y 50 ml de
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}.
La capa acuosa se extrajo con 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, las capas
orgánicas reunidas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y
evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía
(SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{4}OH 140:100:1),
obteniéndose 0,25 g (80%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 600,0 (M+H^{+}).
A una solución de 0,4 g (0,69 mmoles) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-metansulfonil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en 10 ml de dioxano, se añadieron 0,19 ml (1,72 mmoles) de
2-dimetilaminoetil-amina. La mezcla
de reacción se agitó durante 16 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo se distribuyó entre 50 ml de CH_{2}Cl_{2}
y 50 ml de H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con 50 ml de
CH_{2}Cl_{2}, las capas orgánicas reunidas se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}/ MeOH/NH_{4}OH
110:100:1), obteniéndose 0,30 g (74%) de
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
en forma de una espuma incolora, MS (ISP): 588,0 (M+H^{+}).
Se elaboraron comprimidos de la siguiente
composición, de la forma habitual:
| mg/comprimido | ||
| Substancia activa | 5 | |
| Lactosa | 45 | |
| Almidón de maíz | 15 | |
| Celulosa microcristalina | 34 | |
| Estearato de magnesio | 1 | |
| \hskip2,8cm Peso de los comprimidos | 100 |
Se elaboraron cápsulas de la siguiente
composición:
| mg/cápsula | ||
| Substancia activa | 10 | |
| Lactosa | 155 | |
| Almidón de maíz | 30 | |
| Talco | 34 | |
| \hskip2,8cm Peso del contenido de la cápsula | 200 |
La substancia activa, la lactosa y el almidón de
maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador y a continuación en
una máquina trituradora. La mezcla se reenvía al mezclador, se añade
el talco al mismo, y se mezcla homogéneamente. La mezcla se
introduce a máquina dentro de las cápsulas de gelatina dura.
Se elaboraron supositorios de la siguiente
composición:
| mg/supositorio | ||
| Substancia activa | 15 | |
| Masa para supositorios | 1285 | |
| \hskip5cm Total | 1300 |
La masa para supositorios se funde en un
recipiente de vidrio o acero, se mezcla completamente y se enfría a
45º. A continuación, se añade a la misma, la substancia activa
finamente pulverizada, y se agita hasta que se ha dispersado
completamente. La mezcla se vierte en moldes para supositorios del
tamaño adecuado, se deja enfriar, se sacan los supositorios de los
moldes y se envuelven individualmente en papel de cera o láminas
metálicas.
Claims (19)
1. Compuestos de fórmula general:
en
donde
R^{1} es hidrógeno o halógeno;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C1-C7 o alcoxilo C1-C7;
R^{3} es halógeno, trifluorometilo, alcoxilo
C1-C7 o alquilo C1-C7;
R^{4}/R^{4'} son independientemente entre sí,
hidrógeno o alquilo C1-C7;
R^{5} es alquilo C1-C7,
alcoxilo C1-C7, amino, hidroxilo, hidroxialquilo
C1-C7,
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo opcionalmente
substituido con alquilo C1-C7,
-(CH_{2})_{n+1}-imidazolilo,
-O-(CH_{2})_{n+1}-morfolinilo,
-O-
(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, alquilo C1-C7-sulfanilo, alquilo C1-C7-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n}-
NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} en donde R^{4''} es hidrógeno o alquilo C1-C7;
(CH_{2})_{n+1}-piperidinilo, alquilo C1-C7-sulfanilo, alquilo C1-C7-sulfonilo, bencilamino, -NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n}-
NH-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, -(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2}, ó -O-(CH_{2})_{n+1}N(R^{4''})_{2} en donde R^{4''} es hidrógeno o alquilo C1-C7;
R^{6} es hidrógeno;
R^{2} y R^{6} ó R^{1} y R^{6} pueden ser
juntamente con los dos átomos de carbono del anillo,
-CH=CH-CH=CH-, con la condición de que n para
R^{1} sea 1;
n es independientemente 0 - 2; y
X es -C(O)N(R^{4''})- ó
-N(R^{4''})C(O)-;
o las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -C(O)N(R^{4''})-, R^{4''}
es metilo y R^{5} es
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo, opcionalmente
substituido con metilo, y n es 0 ó 1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, el cual es
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-pirimidin-4-carboxílico.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es -C(O)N(R^{4''})-,
R^{4''} es metilo y R^{5} es
-O(CH_{2})_{2}-
morfolinilo.
morfolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, el cual es la
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual X es -C(O)N(R^{4''})-,
R^{4''} es metilo y R^{5} es
-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{n}-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}, ó -O(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2} en donde n es 1 ó 2.
-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}, -(CH_{2})_{n}-NH(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}, ó -O(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2} en donde n es 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, el cual es:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(3-dimetilamino-propoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etoxi)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-propoxi)-5-(2-metoxi-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(2-cloro-fenil)-2-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-pirimidin-4-carboxílico.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -CON(R^{4''})_{2}, R^{4''} es
metilo y R^{5} es SCH_{3}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, el cual es:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-metilsulfanil-5-o-tolil-pirimidin-4-carboxílico
ó
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-2-metilsulfanil-pirimidin-4-carboxílico.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde X es -CON(R^{4''})_{2}, R^{4''} es
metilo y R^{2} y R^{6} ó R^{1} y R^{6} son juntamente con
los dos átomos del anillo de carbono,
-CH=CH-CH=CH-.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
10, el cual es:
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(2-morfolin-4-il-etoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico,
o
(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metil-amida
del ácido
2-(3-dimetilamino-propoxi)-5-naftalen-1-il-pirimidin-4-carboxílico.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, e donde X es -N(R^{4''})C(O)-, R^{4''}
es alquilo inferior y R^{5} es
-(CH_{2})_{n}-piperazinilo, opcionalmente
substituido con alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-morfolinilo,
-NH-(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2} ó
-O-(CH_{2})_{n+1}N(CH_{3})_{2}.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, el cual es:
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-piperazin-1-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-metil-N-(2-morfolin-4-il-5-o-tolil-pirimidin-4-il)-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etilamino)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[2-(2-dimetilamino-etoxi)-5-o-tolil-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida,
o
2-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-N-[5-(2-cloro-fenil)-2-(2-dimetilamino-etilamino)-pirimidin-4-il]-N-metil-isobutiramida.
14. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos como se han reivindicado en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
15. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 14, para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con los antagonistas del receptor de la NK-1.
16. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I, como se ha definido en la reivindicación 1,
el cual procedimiento comprende:
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5} y n tienen los significados
indicados en la reivindicación
1,
ó
b) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
para dar un compuesto de
fórmula
en donde
R^{1}-R^{5} y n tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
ó
c) modificación de uno o más substituyentes
R^{1}-R^{5} dentro de las definiciones indicadas
más arriba, y si se desea, conversión del compuesto obtenido en una
sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1-13, siempre que esté
preparado mediante un procedimiento como se ha reivindicado en la
reivindicación 14 o mediante un método equivalente al mismo.
18. El empleo de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13, para el tratamiento de
enfermedades.
19. El empleo de un compuesto de una cualquiera
de las reivindicaciones 1-13 para la elaboración de
un medicamento que contiene uno o más compuestos de las
reivindicaciones 1-13, para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el receptor de la
NK-1.
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