KR20020003399A - 5-페닐-피리미딘 유도체 - Google Patents

5-페닐-피리미딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20020003399A
KR20020003399A KR1020017015319A KR20017015319A KR20020003399A KR 20020003399 A KR20020003399 A KR 20020003399A KR 1020017015319 A KR1020017015319 A KR 1020017015319A KR 20017015319 A KR20017015319 A KR 20017015319A KR 20020003399 A KR20020003399 A KR 20020003399A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
trifluoromethyl
carboxylic acid
bis
benzyl
Prior art date
Application number
KR1020017015319A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100478369B1 (ko
Inventor
보즈마이클
갈레이구이도
고델티어리
호프만토르스텐
훈켈러발터
슈니더패트릭
스타들러하인츠
Original Assignee
프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르, 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르
Publication of KR20020003399A publication Critical patent/KR20020003399A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100478369B1 publication Critical patent/KR100478369B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
R4및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐, -(CH2)n-모르폴리닐, -(CH2)n+1-이미다졸릴, -O-(CH2)n+1-모르폴리닐, -O-(CH2)n+1-피페리디닐, 저급 알킬-설파닐, 저급 알킬-설포닐, 벤질아미노, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4''')2또는 -O-(CH2)n+1N(R4")2이고;
R6은 수소이고;
R2와 R6또는 R1과 R6은 2개의 탄소 고리 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있으며, 단, 이때 R1에 대하여 n은 1이고;
n은 독립적으로 0 내지 2이고;
X는 -C(O)N(R4")- 또는 -N(R4")C(O)-이고;
R4"는 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 I의 화합물은 뉴로키닌-1 수용체에 대하여 높은 친화력을 갖는다. 그러므로, 상기 화합물은 상기 수용체와 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

5-페닐-피리미딘 유도체{5-PHENYL-PYRIMIDINE DERIVATIVES}
화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 염은 유용한 치료학적 성질을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 뉴로키닌(neurokinin)-1(NK-1, 물질 P) 수용체의 길항제임이 밝혀졌다. 물질 P는, 혈관외 평활근 조직에 대해 빠른 수축을 야기시키는 작용에 기인하여 명명된 타키키닌(tachykinin) 계열의 펩티드에 속하는 11개의 아미노산으로 이루어진 천연 펩티드이다. 물질 P의 수용체는 G 단백질과 결합된 수용체의 상부계열의 일원이다.
물질 P(NK-1)에 대한 신경펩티드 수용체는 포유류의 신경계(특히 뇌와 척추의 신경절), 순환계, 말초조직(특히 십이지장과 공장)에 걸쳐서 넓게 분포되어 있으며, 많은 다양한 생물학적 공정을 제어하는데 관련되어 있다.
포유류의 타키키닌 물질 P의 중추작용 및 말초작용은 편두통, 류마티스성 관절염, 천식 및 염증성 장 질환을 포함하는 수많은 염증 증상과 연관되어 있고, 구토증유발 반사의 매개작용과도 연관되어 있으며, 파킨슨씨병(Parkinson's disease)(Neurosci.Res.,7, 187-214, 1996), 불안증 (Can.J.Phys.,75, 612-621, 1997) 및 우울증(Science,281, 1640-1645, 1998)과 같은 중추신경계(CNS) 장애의 변조와 연관되어 있다.
통증, 두통(특히, 편두통), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 다발성 경화증, 모르핀 금단 증상의 경감, 심장혈관 병변, 부종(예를 들어, 화상에 의한 부종), 만성 염증 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염, 천식/기관지 반응 항진증 및 그 밖의 호흡계 질환(예를 들어, 알레르기성 비염), 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병(Crohn's disease)), 안구 상해 및 염증성 안구 질환에 대해서 타키키닌 수용체 길항제가 유용하다는 증거는 문헌 ["Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists",J.Auton.Pharmacol.,13, 23-93, 1993]에서 자세히 검토되어 있다.
또한, 뉴로키닌-1 수용체 길항제는 타키키닌, 특히 물질 P의 과잉 또는 불균형과 관련된 많은 생리학적 장애의 치료를 위해 개발되고 있다. 물질 P가 관련된 증상의 예로는 불안증, 우울증 및 정신병과 같은 중추신경계의 장애를 들 수 있다(국제 특허 공개공보 제 WO 95/16679 호, 제 WO 95/18124 호 및 제 WO 95/23798호).
뉴로키닌-1 수용체 길항제는 동요병 치료와 유발성 구토증 치료에 훨씬 더 유용하다.
또한, 문헌 [The New England Journal of Medicine, Vol.340, No.3 190-195, 1999]에는 선택적인 뉴로키닌-1 수용체 길항제에 의하여 시스플라틴-유발성 구토가 감소하였다는 내용이 기재되어 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
R4및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐, -(CH2)n-모르폴리닐, -(CH2)n+1-이미다졸릴, -O-(CH2)n+1-모르폴리닐, -O-(CH2)n+1-피페리디닐, 저급 알킬-설파닐, 저급 알킬-설포닐, 벤질아미노, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4''')2또는 -O-(CH2)n+1N(R4")2이고;
R6은 수소이고;
R2와 R6또는 R1과 R6은 2개의 탄소 고리 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있으며, 단, 이때 R1에 대하여 n은 1이고;
n은 독립적으로 0 내지 2이고;
X는 -C(O)N(R4")- 또는 -N(R4")C(O)-이고;
R4"는 수소 또는 저급 알킬이다.
본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 약제의 제조 방법, 및 질병, 특히 상기 설명된 종류의 질병과 장애를 억제 또는 예방하거나 상응하는 약제를 제조하기 위한 상기 화합물들의 용도이다.
본 발명에 따라서 가장 바람직한 징후는, 예를 들어 NK-1 수용체 길항제의 투여에 의해 특정 우울 장애 및 구토를 치료 또는 예방하는 것과 같이, 중추신경계 장애를 포함하는 것이다. 주요 우울 삽화는 거의 매일 거의 하루 내내 우울한 기분이 들거나, 거의 모든 활동 또는 모든 활동에 대해 무관심해지거나 즐거운 기분을 느낄 수 없는 상태가 2주 이상 계속되는 상태로서 정의된다.
본 명세서에서 사용된 하기 일반적인 용어의 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되든지 또는 조합되어 사용되든지에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7 개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸 등이 있다. 바람직한 저급 알킬 기는 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 기이다.
용어 "저급 알콕시"는 상기 정의된 바와 같은 알킬 잔기가 산소원자에 의해 결합된 기를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포함한다.
화학식 I중 X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이고, R5가 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐이며 n이 0 또는 1인 바람직한 화합물의 예를 들면 다음과 같다:
5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
화학식 I중 X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이며 R5가 -O(CH2)2-모르폴리닐인 화합물이 더 바람직하다. 이런 예는 하기 화합물이다:
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
화학식 I중 X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이고, R5가 -NH-(CH2)n+1N(CH3)2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(CH3)2또는 -O(CH2)n+1N(CH3)2이며 n이 1 또는 2인 더욱 바람직한 화합물의 예를 들면 다음과 같다:
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-(2-클로로-페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-프로폭시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
5-(2-클로로-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
화학식 I중 X가 -CON(R4")2이며 R4"가 메틸이고, R5가 SCH3인 화합물이 더 바람직하다. 이런 예는 하기 화합물이다:
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
화학식 I중 X가 -CON(R4")2이며 R4"가 메틸이고, R2와 R6또는 R1과 R6이 2개의 탄소 고리 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하는 화합물이 더 바람직하다. 이런 예는 하기 화합물이다:
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드.
화학식 I중 X가 -N(R4")C(O)-이며 R4"가 저급 알킬이고, R5가 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐, -(CH2)n-모르폴리닐, -NH-(CH2)n+1N(CH3)2또는 -O-(CH2)n+1N(CH3)2인 화합물이 더 바람직하다. 이런 예는 하기 화합물이다:
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드,
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드,
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
2-(3,5)-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면,
(a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
(b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나, 또는
(c) 하기 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물에서 치환기 R1내지 R5중 1개 이상을 이하에 정의된 범위 내에서 변형시키고,
경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
상기 식들에서,
R1내지 R5, 및 n은 각각 상기 정의된 바와 같다.
공정 (a)에 따라서, 화학식 II의 화합물(예를 들면, [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-일]-메틸-아민)을 0 ℃ 에서 1시간동안 THF(테트라하이드로푸란)중에서 KHMDS(헥사메틸디실라자이드 칼륨)로 탈보호하고, 화학식 III의 화합물(예를 들면, 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드)을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 전형적인 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 바람직한 화학식 I-1의 화합물이 양호한 수율로 수득된다.
공정 (b)는 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 I-2의 화합물을 수득하는 공정을 설명한다. 이 반응은 통상적인 방법, 예를 들면 NEt3(트리에틸아민), EDCI(N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드) 및 HOBT(1-하이드록시-벤조트리아졸)의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매중에서 수행된다. 이 혼합물을 실온에서 약 12시간동안 교반한다. 정제 후 바람직한 생성물이 양호한 수율로 수득된다.
염 형성은 그 자체로 알려지거나 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 따라서 실온에서 이루어진다. 무기산과의 염뿐만 아니라 유기산과의 염도 고려된다. 이런 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 시트르산염, 아세트산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄-설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등이 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 공정은 하기 반응식 1 내지 4에서 보다 상세히 개시되어 있다. 화학식 III, VIII, IX, XII, XIII, XVI, XVII 및 XII의 출발 물질은 공지된 화합물이거나, 당해 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
하기 약어를 하기 반응식 1 내지 4에서 사용하였다:
THF 테트라하이드로푸란
DIPEA N-에틸디이소프로필-아민
HOBT 1-하이드록시-벤조트리아졸
EDCI N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드
m-CPBA m-클로로퍼벤조산
DPPA 디페닐포스포릴아자이드
DMF 디메틸포름아미드
NEt3트리에틸아민
KHMDS 헥사메틸디실라자이드 칼륨
상기 식들에서,
R1내지 R6은 각각 상기 정의된 바와 같고;
A는 아미노기(예를 들어, 아미노, 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 피페라지닐, 모르폴리닐, 이미다졸릴, 피페리디닐, 벤질아미노 또는 -NH-(CH2)n+1N(R4")2)이고;
B는 저급 알콕시, -O-(CH2)n+1-모르폴리닐, -O-(CH2)n+1-피페리디닐 또는 -O-(CH2)n+1N(R4")2이다.
앞서 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가 염은 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 본 발명의 화합물이 뉴로키닌-1 수용체의 길항제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들을 하기 설명된 시험에 따라서 연구하였다. NK1수용체에 대한 시험 화합물의 친화력은 인간 NK1수용체로 감염(셈리키(Semliki) 바이러스 발현 시스템 사용)되고 [3H] 물질 P(최종 농도 0.6 nM)로 방사성 표지된 CHO 세포내의 인간 NK1수용체에서 평가되었다. 결합분석은 BSA(0.04%), 루펩틴(8 ㎍/ml), MnCl2(3mM) 및 포스포르아미돈(2μM)을 함유하는 HEPES 완충액(50mM, pH7.4)에서 수행되었다. 결합분석은 막 현탁액(1.25×105세포/분석시험관) 250㎕ , 대체용 완충액 0.125㎕ 및 [3H] 물질 P 125㎕로 이루어졌다. 치환곡선은 7개 이상의 화합물 농도를 사용하여 측정되었다. 분석시험관을 실온에서 60분동안 항온 처리한 후, 시험관 내용물을 PEI(0.3%)로 60분동안 흠뻑 적신 GF/C 필터로 진공하에 급속히 여과하고 HEPES 완충액(50mM, pH7.4) 2ml로 2 회 세척하였다. 필터에 잔류하는 방사성활성을 섬광계측기로 측정하였다. 모든 분석은 2 회 이상의 독립 실험으로 3반복으로 수행하였다.
pKi로서 나타낸 NK-1 수용체에 대한 친화력은 바람직한 화합물에 대하여 8.00 내지 9.30의 범위내에 있다. 이러한 화합물의 예는 다음과 같다.
5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 8.21
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 8.66
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 8.43
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 8.84
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 9.18
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는, 예를 들어 정제, 피복정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 그러나, 또한, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로 투여되거나, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염은 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공되어 정제, 피복정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 대한 상기 부형제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 폴리올, 액체 폴리올 등이 있다.
용액 및 시럽을 제조하기 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이 있다.
주사액을 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유 등이 있다.
좌제를 위한 적합한 부형제로는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액체 폴리올, 액체 폴리올 등이 있다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미료, 색제, 풍미제, 삼투압 조정용 염, 완충액, 차폐제, 산화방지제 등을 포함할 수 있다. 상기 제제는 또한 다른 치료상 유용한 물질도 포함할 수 있다.
투여량은 넓은 범위내에서 달라질 수 있으며, 물론 각각의 특별한 경우에 있어서 개별적인 요구에 맞추어질 것이다. 일반적으로 경구 투여하는 경우에 있어서, 화학식 I의 화합물에 대한 개인 당 일일 투여량은 약 10 내지 1000mg이 적당하나, 필요시 상기 상한치를 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 설명한다. 모든 온도는 섭씨온도이다.
실시예 1
2-메틸설파닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
(a) 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드
CH2Cl2200ml중 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 3.54g(14.21 mmol), 트리에틸아민 3.92ml(28.24 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 2.17g(14.21 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 2.72g(14.21 mmol)의 용액에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 3.80g(15.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 100ml 및 H2O 100ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl2100ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 무색 고체로서 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 4.70g(69%)을 수득하였다.
(b) 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤 질)-메틸-아미드
N,N-디메틸포름아미드 50ml중 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 4.40g(9.28 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산) 0.48g(12.06 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 1시간동안교반하였다. 메틸 요오드화물 0.92ml(14.85 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 100ml, 식염수 100ml 및 CH2Cl2100ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2100ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 40:1)로 정제하여 무색 오일로서 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.50g(77%)을 수득하였다.
(c) 2-메틸설파닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
1,2-디메톡시에탄 40ml중 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.50g(7.17 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 0.213g(0.2 mmol) 및 페닐보론산 0.96g(7.89 mmol)의 현탁액에 H2O 15ml중 Na2CO30.83g(7.89 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간동안 가열하여 환류하였다. 1,2-디메톡시에탄을 증발시킨 후, 수성 상을 CH2Cl250ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 40:1)로 정제하고 결정화하여, 융점 109.7 내지 110.7℃의 회백색 결정으로서 2-메틸설파닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 2.4g(69%)을 수득하였다.
실시예 2
2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl290ml중 2-메틸설파닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 2.30g(4.74 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 2.92g(11.4 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 100ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 층을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 40:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 517(M+)의 무색 고체로서 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 2.30g(94%)을 수득하였다.
실시예 3
2-모르폴린-4-일-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 모르폴린 0.12ml(1.45mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 9:1)로 정제하여 융점 154.0 내지 155.0℃의 회백색 고체로서 2-모르폴린-4-일-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.16g(53%)을 수득하였다.
실시예 4
2-벤질아미노-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 벤질아민 0.16ml(1.45 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 50:1)로 정제하여 융점 128.5 내지 129.5℃의 회백색 고체로서 2-벤질아미노-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메 틸-벤질)-메틸-아미드 0.14g(44%)을 수득하였다.
실시예 5
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 1-메틸-피페라진 0.16ml(1.45 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/MH4OH 140:10:1)로 정제하여 융점 162.0 내지 162.8℃의 회백색 고체로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-페닐-피리미 딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.15g(48%)을 수득하였다.
실시예 6
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 0.16ml(1.45 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/MH4OH 130:10:1)로 정제하여 융점 108.5 내지 109.5℃의 회백색 고체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.05g(16%)을 수득하였다.
실시예 7
2-하이드록시-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산/H2O 10ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 2N NaOH 용액 5ml를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물의 pH를 25% HCl을 사용하여 4로 조정하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 3회 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 9:1)로 정제하여 융점 218.5 내지 219.5℃의 회백색 고체로서 2-하이드록시-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.20g(75%)을 수득하였다.
실시예 8
2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
N,N-디메틸포름아미드 20ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.3g(0.58 mmol)의 용액에 NH3-가스를 10분동안 유입하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 100ml중으로 부었다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 3회 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/MH4OH 140:10:1)로 정제하여 융점 181.5 내지 182.5℃의 회백색 고체로서 2-아미노-5-페닐-피리미딘-4-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.17g(65%)을 수득하였다.
실시예 9
2-메톡시-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
메탄올 15ml중 2-메탄설포닐-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.45g(0.87 mmol)의 용액에 95% 메탄올산나트륨 0.123g(2.17 mmol)을 실온에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 12시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 100ml 및 CH2Cl2100ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 3회 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 40:1)로 정제하여 융점 97.5 내지 98.5℃의 회백색 고체로서 2-메톡시-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.30g(73%)을 수득하였다.
실시예 10
2-메틸-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
(a) 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드
CH2Cl2100ml중 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 2.17g(10 mmol), 트리에틸아민 3.18ml(24 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 1.62g(12 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.91g(12 mmol)의 용액에 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아민 2.91g(12 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 100ml 및 H2O 100ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl2100ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 담황색 고체로서 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 2.95g(67%)을 수득하였다.
(b) 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
N,N-디메틸포름아미드 20ml중 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질아미드 2.28g(5 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산) 0.26g(5.5 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 0.4ml(6.5 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 80ml, 식염수 80ml 및 CH2Cl280ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl280ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 왁스 오일의 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 1.98g(87%)을 수득하였다.
(c) 2-메틸-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
1,2-디메톡시에탄 20ml중 5-브로모-2-메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.456g(1 mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 0.034g(0.2 mmol) 및 페닐보론산 0.121g(1 mmol)의 현탁액에 H2O 8ml중 Na2CO30.105g(1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간동안 가열하여 환류하였다. 1,2-디메톡시에탄을 증발시킨 후, 수성 상을 CH2Cl250ml로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하고 결정화하여, 융점 149 내지 152℃의 회백색 결정으로서 2-메틸-5-페닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.258g(57%)을 수득하였다.
실시예 11
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
(a) 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르
N,N-디메틸포름아미드 40ml중 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.20g(11.55 mmol)의 용액에 2-클로로-페닐-보론산 2.70g(17.32 mmol), 트리에틸아민 4.82ml(34.64 mmol), 아세트산팔라듐(II) 0.077g(0.35 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.167g(0.72 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 4시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2100ml중에 용해하였다. 유기 층을 0.5N NaOH 용액 80ml, 물 80ml 및 식염수 80ml로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 담갈색 오일의 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.00g(84%)을 수득하였다.
(b) 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산
에탄올 15ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.00g(9.72 mmol)의 용액에 H2O 15ml중 NaOH 0.58g(14.5 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 이 용액의 pH를 25% HCl을 첨가하여 1로 조정하였다. 생성된 용액을 CH2Cl2/메탄올(2:1) 100ml로 2회추출하였다. 합한 유기 상들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르 20ml중에 현탁시키고 여과하고 건조시켜 회백색 고체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 2.40g(88%)을 수득하였다.
(c) 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl280ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 2.40g(8.55 mmol), 트리에틸아민 2.38ml(17.1 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 1.30g(8.55 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.63g(8.55 mmol)의 현탁액에 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민 2.41g(8.55 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl250ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 520.1(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.80g(85%)을 수득하였다.
실시예 12
5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl2100ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.70g(7.12 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 4.38g(17.8 mmol)을 5℃에서 첨가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 용액을 NaHCO3포화용액 80ml, NaHSO3희석용액 80ml 및 H2O 80ml로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 551.9(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.10g(97%)을 수득하였다.
실시예 13
5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.70g(7.12 mmol)의 용액에 1-메틸-피페라진 0.2ml(1.81 mmol)를 5℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여질량스펙트럼(ISP): 572.1(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.37g(89%)을 수득하였다.
실시예 14
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.56g(0.10 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 0.27ml(2.54 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 560.2(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.49g(86%)을 수득하였다.
실시예 15
5-(2-클로로-페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
아세토니트릴 20ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.5g(0.91 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노-프로판올 0.14ml(1.18 mmol)와 Cs2CO31.47g(4.53 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 575.1(M+H+)의 무색 오일로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.40g(77%)을 수득하였다.
실시예 16
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
아세토니트릴 20ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.5g(0.91 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노-에탄올 0.118ml(1.18 mmol)와 Cs2CO31.47g(4.53 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 561.3(M+H+)의 회백색 고체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.40g(77%)을 수득하였다.
실시예 17
5-(2-클로로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
아세토니트릴 20ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.5g(0.91 mmol)의 용액에 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린 0.143ml(1.18 mmol)와 Cs2CO31.47g(4.53 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하고 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 603.0(M+H+)의 회백색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.40g(73%)을 수득하였다.
실시예 18
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르와 o-톨릴보론산으로부터 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(ISP): 500.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 19
2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미 딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(EI): 531(M+)의 백색 발포체로서 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 20
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미 딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 540.3(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 21
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미 딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노-에탄올로부터 질량스펙트럼(ISP): 541.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하고, 이것을 통상적인 방법으로 에탄올에서 HCl로 처리하여 비점 147 내지 149℃의 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 클로라이드를 수득하였다.
실시예 22
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미 딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노-프로판올로부터 질량스펙트럼(ISP): 555.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 23
2-메틸설파닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-브로모-5-메틸설파닐-벤조산 에틸에스테르와 1-나프틸보론산으로부터 2-메틸설파닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(EI): 535(M+)의 백색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 24
2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설파닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(EI): 567(M+)의 백색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 25
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 1-메틸-피페라진으로부터 질량스펙트럼(ISP): 588.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 26
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 576.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 27
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노-에탄올로부터 질량스펙트럼(TSP): 576(M+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 28
2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 질량스펙트럼(ISP): 619.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 29
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노-프로판올로부터 질량스펙트럼(ISP): 591.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 30
5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르와 2-메톡시-페닐보론산으로부터 5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(EI): 515(M+)의 5-(2-메톡시-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 31
2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설파닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(TSP): 547(M+)의 백색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 32
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 556.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 33
5-(2-메톡시-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 1-메틸-피페라진으로부터 질량스펙트럼(ISP): 557.2(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-메톡시-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 34
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에탄올로부터 질량스펙트럼(ISP): 557.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 35
2-(2-디메틸아미노-프로폭시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노프로판올로부터 질량스펙트럼(ISP): 571.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-프로폭시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 36
5-(2-메톡시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-(2-메톡시-페 닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 질량스펙트럼(ISP): 599.1(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(2-메톡시-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 37
2-메틸설파닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르와 2-나프틸보론산으로부터 2-메틸설파닐-5-나프탈 렌-2-일-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(ISP): 536.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 38
2-메탄설포닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설파닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(TSP): 567(M+)의 백색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 39
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 1-메틸-피페라진으로부터 질량스펙트럼(ISP): 588.3(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 40
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 576.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 41
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 2-메탄설포닐-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에탄올로부터 질량스펙트럼(ISP): 577.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-2-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 42
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르와 4-플루오로보론산으로부터 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(EI): 503(M+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 43
5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(EI): 535(M+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 44
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노프로판올로부터 질량스펙트럼(ISP): 559.3(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 45
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에탄올로부터 질량스펙트럼(ISP): 545.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 46
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 544.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 47
5-(4-플루오로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 질량스펙트럼(ISP): 587.2(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드을 수득하였다.
실시예 48
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 11(a)에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-브로모-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르와 4-플루오로-2-메틸-페닐 보론산으로부터 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르를 수득하고, 이것을 실시예 11(b)에 기재된 바와 같이 비누화하고 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민과 반응시켜, 실시예 11(c)에 기재된 바와 같이 질량스펙트럼(EI): 517(M+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 49
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 12에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와3-클로로퍼벤조산으로부터 질량스펙트럼(EI): 549(M+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 50
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 17에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 N-(2-하이드록시에틸)모르폴린으로부터 질량스펙트럼(ISP): 601.1(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 51
2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 15에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노프로판올로부터 질량스펙트럼(ISP): 573.1(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 52
2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 16에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에탄올로부터 질량스펙트럼(ISP): 559.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 53
5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 13에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 1-메틸-피페라진으로부터 질량스펙트럼(ISP): 570.2(M+H+)의 백색 발포체로서 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 54
2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로, 5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설포닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드와 2-디메틸아미노에틸아민으로부터 질량스펙트럼(ISP): 558.3(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드를 수득하였다.
실시예 55
5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
(a) 5-브로모-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르
5N HCl/EtOH 50ml중 5-브로모-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 4.2g(18.02 mmol)의 용액을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl250ml과 H2O 30ml중에 분배하였다. 유기 상을 NaHCO3포화용액 및 식염수로 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로서 5-브로모-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.80g(80%)을 수득하였다.
(b) 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르
N,N-디메틸포름아미드 50ml중 5-브로모-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.70g(14.17 mmol)의 용액에 2-클로로-페닐-보론산 3.32g(21.6 mmol), 트리에틸아민 5.92ml(42.52 mmol), 아세트산팔라듐(II) 0.095g(0.43 mmol)및 트리페닐포스핀 0.223g(0.85 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 105℃에서 4시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2100ml중에 용해하였다. 유기 층을 0.5N NaOH 용액 80ml, H2O 80ml 및 식염수 80ml로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트)로 정제하여 담갈색 오일의 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.40g(82%)을 수득하였다.
(c) 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산
에탄올 15ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 에틸에스테르 3.40g(11.6 mmol)의 용액에 H2O 15ml중 NaOH 0.69g(17.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 1시간동안 교반하였다. 이 용액의 pH를 1로 조정하고, 고체를 여거하고 건조한 후 담갈색 고체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 2.80g(91%)을 수득하였다.
(d) 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl270ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산 2.80g(10.58 mmol), 트리에틸아민 2.94ml(21.2 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 1.62g(10.58 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 2.02g(10.58 mmol)의 용액에 (3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아민 2.99g(11.64 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl250ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼 (ISP): 504.2(M+H+)의 담갈색 오일로서 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 3.80g(71%)을 수득하였다.
실시예 56
5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
(a) 메탄설폰산 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-5-(2-클로 로-페닐)-피리미딘-2-일메틸 에스테르 및 2-클로로메틸-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl280ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드3.80g(7.54 mmol)와 트리에틸아민 1.57ml(11.31 mmol)의 용액에 메탄설포닐클로라이드 0.645ml(8.30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 NaHCO3포화용액중에 붓고 CH2Cl250ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 8:1)로 정제하여, 질량스펙트럼(ISP): 582.0(M+H+)의 담갈색 오일로서 메탄설폰산 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일메틸 에스테르 2.70g(61%) 및 질량스펙트럼(ISP): 522.1(M+H+)의 담갈색 오일로서 2-클로로메틸-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.90g(22%)을 수득하였다.
(b) 5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl210ml중 2-클로로메틸-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.39g(0.75 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 0.20ml(1.87 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하고 H2O중에 부어 CH2Cl250ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여, 질량스펙트럼(ISP): 586.1(M+H+)의 무색 오일로서 5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.27g(61%)을 수득하였다.
실시예 57
5-(2-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl210ml중 2-클로로메틸-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드0.58g(1.11 mmol)의 용액에 모르폴린 0.24ml(2.78 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 H2O중에 부어 CH2Cl250ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1)로 정제하여, 질량스펙트럼(ISP): 573.1(M+H+)의 무색 발포체로서 5-(2-클로로-페닐)-2-모르폴린-4-일메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.40g(62%)을 수득하였다.
실시예 58
5-(2-클로로-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl210ml중 메탄설폰산 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일메틸 에스테르 0.62g(1.07 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 0.29ml(2.66 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 H2O중에 부어 CH2Cl250ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여, 질량스펙트럼(ISP): 574.1(M+H+)의 무색 오일로서 5-(2-클로로-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.22g(36%)을 수득하였다.
실시예 59
5-(2-클로로-페닐)-2-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl210ml중 메탄설폰산 4-[(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-카바모일]-5-(2-클로로-페닐)-피리미딘-2-일메틸 에스테르 0.62g(1.07 mmol)의 용액에 5.6M 디메틸아민 용액 1.53ml(8.52 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고 H2O중에 부어 CH2Cl250ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200:10:1)로 정제하여, 질량스펙트럼(ISP): 531.1(M+H+)의 무색 오일로서 5-(2-클로로-페닐)-2-디메틸아미노메틸-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 0.40g(70%)을 수득하였다.
실시예 60
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl220ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 0.30g(1.15 mmol), 트리에틸아민 0.32ml(2.3 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.17g(1.15 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.22g(1.15 mmol)의 현탁액에 (3,5-디메틸-벤질)-메틸-아민 0.20g(1.38 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl250ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 391(M+)의 백색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.36g(79%)을 수득하였다.
실시예 61
2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl220ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.36g(0.92 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 0.56g(0.23 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 50ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 423(M+)의 무색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.29g(74%)을 수득하였다.
실시예 62
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.28g(0.66 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.18ml(1.65 mmol)를 첨가하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 444.5(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.18g(61%)을 수득하였다.
실시예 63
2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메틸-아미드 0.21g(0.49 mmol)의 용액에 모르폴린 0.13ml(1.48 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 431.5(M+H+)의 무색 발포체로서 2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메틸-벤질)-메 틸-아미드 0.17g(78%)을 수득하였다.
실시예 64
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl220ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 0.30g(1.15 mmol), 트리에틸아민 0.32ml(2.3 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.17g(1.15 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.22g(1.15 mmol)의 현탁액에 (3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아민 0.25g(1.38 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl250ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 423(M+)의 백색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드0.45g(92%)을 수득하였다.
실시예 65
2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl220ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 0.45g(1.06 mmol)에 70% 3-클로로퍼벤조산 0.65g(0.26 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 50ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 40:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 455(M+)의 무색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 0.20g(41%)을 수득하였다.
실시예 66
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디톡시-벤질)-메틸-아미드
디옥산 10ml중 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디메톡시-벤질)-메틸-아미드 0.18g(0.4 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.11ml(0.99 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 476.3(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디톡시-벤질)-메틸-아미드 0.16g(85%)을 수득하였다.
실시예 67
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
CH2Cl230ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 1.2g(4.6 mmol), 트리에틸아민 1.28ml(9.2 mmol), 1-하이드록시-벤조트리아졸 0.62g(4.6 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 0.88g(4.6 mmol)의 용액에 3,5-디클로로벤질아민 1.05g(6 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl220ml로 희석하고 0.5N HCl 50ml 및 H2O 50ml로 세척하였다. 수성 층들을 CH2Cl250ml로 역추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 418.1, 420.1(M+H+)의 무색 발포체로서 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 1.64g(85%)을 수득하였다.
실시예 68
2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
CH2Cl225ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 0.3g(0.71 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 0.44g(1.79 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 20ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 125:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 450.2, 452.2(M+H+)의 무색 발포체로서 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 0.305g(94%)을 수득하였다.
실시예 69
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드
디옥산 5ml중 2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 0.19g(0.435 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.12ml(1.08 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl25ml 및 H2O 25ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl220ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 470.2, 472.2(M+H+)의 무색 오일로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 0.18g(88%)을 수득하였다.
실시예 70
2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
N,N-디메틸포름아미드 10ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 3,5-디클로로-벤질아미드 0.6g(1.43 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산) 0.073g(1.85 mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 0.4ml를 0℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 50ml, 식염수 50ml 및 CH2Cl250ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl250ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 40:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 432.2, 434.2(M+H+)의 무색 오일로서 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드 0.57g(92%)을 수득하였다.
실시예 71
2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
CH2Cl250ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드 0.57g(1.31 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 0.81g(3.29mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 40ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH 100:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 463, 465(M+)의 무색 발포체로서 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드 0.58g(94%)을 수득하였다.
실시예 72
2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드
디옥산 5ml중 2-메틸설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드 0.25g(0.538 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.15ml(1.34 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후 잔류물을 CH2Cl225ml 및 H2O 25ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl220ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 9:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 484.3, 486.3(M+H+)의 무색 오일로서 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-디클로로-벤질)-메틸-아미드 0.116g(44%)을 수득하였다.
실시예 73
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드
(a) (2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르
THF 30ml중 2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산 2.29g(8.8 mmol)과 부틸알콜 1.66ml(17.6 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴아자이드 1.90ml(8.8 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 12시간동안 가열하여 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2및 H2O중에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(TSP): 331(M+)의 무색 고체로서 (2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르 2.45g(84%)을 수득하였다.
(b) 메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르
N,N-디메틸포름아미드 30ml중 (2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르 2.45g(7.40 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산) 0.44g(11.09 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 0.74ml(11.83 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 75ml, 식염수 75ml 및 CH2Cl275ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl275ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(TSP): 345(M+)의 무색 오일로서 메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르 2.50g(98%)을 수득하였다.
(c) 메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-아민
메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-카밤산 t-부틸에스테르 2.66g(7.7 mmol)의 용액을 MeOH/HCl 30ml중에서 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 1N NaOH 40ml 및 CH2Cl240ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 상을 CH2Cl250ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 245(M+)의 백색 고체로서 메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미 딘-4-일)-아민 1.48g(78%)을 수득하였다.
(d) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드
N,N-디메틸포름아미드 10ml중 메틸-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-아민 1.48g(6.0 mmol)의 용액에 THF중 1M 헥사메틸디실라자이드 칼륨 6.4ml(6.4mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, THF 5ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메 틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 2.3g(7.22 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N NaOH 용액 50ml중에 부었다. 에틸아세테이트를 첨가한 후, 상들을 분리하고 수성 상을 에틸아세테이트 50ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 528.2(M+H+)의 백색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드 1.20g(37%)을 수득하였다.
실시예 74
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드
CH2Cl250ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-메틸설파 닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드 1.20g(2.27 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 1.46g(5.91 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 100ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 559(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 1.10g(86%)을 수득하였다.
실시예 75
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 0.2g(0.36 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.09ml(0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 580.1(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드 0.08g(36%)을 수득하였다.
실시예 76
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 0.2g(0.36 mmol)의 용액에 피페라진 0.1g(0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 556.2(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드 0.18g(89%)을 수득하였다.
실시예 77
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 0.2g(0.36 mmol)의 용액에 모르폴린 0.08g(0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 90:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 567.2(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메 틸-N-(2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드 0.18g(89%)을 수득하였다.
실시예 78
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 0.2g(0.36 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 0.09g(0.89 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 568.3(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.15g(77%)을 수득하였다.
실시예 79
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
아세토니트릴 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(2-메탄설포닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-N-메틸-이소부티르아미드 0.3g(0.54 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노-에탄올 0.08ml(0.8 mmol)와 Cs2CO30.97g(2.68 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl240ml 및 H2O 40ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl240ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 569.2(M+H+)의 무색 고체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.27g(88%)을 수득하였다.
실시예 80
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
(a) [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-카밤산 t -부틸에스테르
THF 30ml중 5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산 2.50g(8.9 mmol), 트리에틸아민 1.24ml(8.9 mmol) 및 부틸알콜 1.67ml(17.8 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴아자이드 1.91ml(8.9 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 12시간동안 가열하여 환류하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2및 H2O중에 분배하였다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 351(M+)의 무색 고체로서 [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-카밤산t-부틸에스테르 2.20g(70%)을 수득하였다.
(b) [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-카밤산 t -부틸에스테르
N,N-디메틸포름아미드 30ml중 [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-카밤산t-부틸에스테르 2.0g(5.68 mmol)의 용액에 나트륨 수소화물(광유중 60% 분산) 0.34g(8.53 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 메틸 요오드화물 0.56ml를 0℃에서 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 3시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 H2O 75ml, 식염수 75ml 및 CH2Cl275ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl275ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 365(M+)의 담황색 오일로서 [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-카밤산t-부틸에스테르 2.0g(96%)을 수득하였다.
(c) [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-아민
[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-카밤산t-부틸에스테르 2.40g(6.5 mmol)의 용액을 2N MeOH/HCl 30ml에서 55℃에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 1N NaOH 40ml 및 CH2Cl240ml중에 분배하였다. 상들을 분리하고 수성 층을 CH2Cl250ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 265(M+)의 백색 고체로서 [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-아민 1.70g(97%)을 수득하였다.
(d) 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
N,N-디메틸포름아미드 4ml중 [5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-메틸-아민 0.70g(2.6 mmol)의 용액에 THF중 1M 헥사메틸디실라자이드 칼륨 용액 2.6ml(2.6 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, THF 2ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-2-메틸-프로피오닐 클로라이드 0.92g(2.6 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0.5N NaOH 용액 50ml중에 부었다. 에틸아세테이트를 첨가한 후, 상들을 분리하고 수성 층을 에틸아세테이트 50ml로 2회 세척하였다. 합한 유기 층들을 Na2SO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트 19:1)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 547(M+)의 백색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.85g(58%)을 수득하였다.
실시예 81
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
CH2Cl250ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.8g(1.64 mmol)의 용액에 70% 3-클로로퍼벤조산 0.89g(3.65 mmol)을 5℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. NaHCO3포화용액 100ml를 첨가한 후, 층들을 분리하고 유기 상을 NaHCO3포화용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/에틸아세테이트)로 정제하여 질량스펙트럼(EI): 580.0(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.73g(86%)을 수득하였다.
실시예 82
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.3g(0.52 mmol)의 용액에 1-메틸피페라진 0.14ml(1.29 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 600.1(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.25g(80%)을 수득하였다.
실시예 83
2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드
디옥산 10ml중 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-메탄설포닐-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.4g(0.69 mmol)의 용액에 2-디메틸아미노에틸아민 0.19ml(1.72 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 CH2Cl250ml 및 H2O 50ml중에 분배하였다. 수성 층을 CH2Cl250ml로 추출하였다. 합한 유기 층들을 MgSO4로 건조시켜 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110:10:1)로 정제하여 질량스펙트럼(ISP): 588.2(M+H+)의 무색 발포체로서 2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 0.30g(74%)을 수득하였다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조하였다:
mg/정제
활성 물질 5
락토스 45
옥수수 전분 15
미세결정질 셀룰로스 34
스테아르산 마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조하였다:
mg/캡슐
활성 물질 10
락토스 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충진 중량 200
활성 물질, 락토스 및 옥수수 전분을 우선 혼합기에서 섞은 다음, 분쇄기에서 세분하였다. 이 혼합물을 다시 혼합기에 넣고 활석을 첨가하여 완전히 혼합하였다. 상기 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 기계를 사용하여 충진하였다.
실시예 C
하기 조성의 좌제를 제조하였다:
mg/좌제
활성 물질 15
좌제 부형물 1285
총량 1300
좌제 부형물을 유리 또는 강철 용기에서 용융시키고 완전히 혼합하여 45 ℃로 냉각하였다. 그 다음, 미세하게 분말화된 활성 물질을 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반하였다. 이 혼합물을 알맞은 크기의 좌제 주형 속으로 붓고 냉각되도록 방치한 후, 좌제를 주형으로부터 빼내어 개별적으로 왁스지(wax paper) 또는 금속 호일(foil)로 포장하였다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
    R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 저급 알킬이고;
    R4및 R4'는 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R5는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐, -(CH2)n-모르폴리닐, -(CH2)n+1-이미다졸릴, -O-(CH2)n+1-모르폴리닐, -O-(CH2)n+1-피페리디닐, 저급 알킬-설파닐, 저급 알킬-설포닐, 벤질아미노, -NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4")2, -(CH2)n+1N(R4''')2또는 -O-(CH2)n+1N(R4")2이고;
    R6은 수소이고;
    R2와 R6또는 R1과 R6은 2개의 탄소 고리 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성할 수 있으며, 단, 이때 R1에 대하여 n은 1이고;
    n은 독립적으로 0 내지 2이고;
    X는 -C(O)N(R4")- 또는 -N(R4")C(O)-이고;
    R4"는 수소 또는 저급 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이고, R5가 메틸로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐이며 n이 0 또는 1인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
    5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이고, R5가 -O(CH2)2-모르폴리닐인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    5-(2-클로로-페닐)-2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)N(R4")-이며 R4"가 메틸이고, R5가 -NH-(CH2)n+1N(CH3)2, -(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(CH3)2또는 -O(CH2)n+1N(CH3)2이며 n이 1 또는 2인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    5-(2-클로로-페닐)-2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-프로폭시)-5-(2-메톡시-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
    5-(2-클로로-페닐)-2-[(2-디메틸아미노-에틸아미노)-메틸]-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CON(R4")2이며 R4"가 메틸이고, R5가 SCH3인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    2-메틸설파닐-5-o-톨릴-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
    5-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CON(R4")2이며 R4"가 메틸이고, R2와 R6또는 R1과 R6이 2개의 탄소 고리 원자와 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드,
    2-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드 또는
    2-(3-디메틸아미노-프로폭시)-5-나프탈렌-1-일-피리미딘-4-카복실산(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-메틸-아미드인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 -N(R4")C(O)-이며 R4"가 저급 알킬이고, R5가 저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH2)n-피페라지닐, -(CH2)n-모르폴리닐, -NH-(CH2)n+1N(CH3)2또는 -O-(CH2)n+1N(CH3)2인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-피페라진-1-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-메틸-N-(2-모르폴린-4-일-5-o-톨릴-피리미딘-4-일)-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[2-(2-디메틸아미노-에톡시)-5-o-톨릴-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드,
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드 또는
    2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-[5-(2-클로로-페닐)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-피리미딘-4-일]-N-메틸-이소부티르아미드인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제.
  15. 제 14 항에 있어서,
    뉴로키닌-1 수용체 길항제와 관련된 질환을 치료하기 위한 약제.
  16. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-1의 화합물을 수득하거나,
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I-2의 화합물을 수득하거나, 또는
    (c) 하기 화학식 I-1 또는 I-2의 화합물에서 치환기 R1내지 R5중 1개 이상을 제 1 항에 정의된 범위 내에서 변형시키고,
    경우에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산부가 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 I-1
    화학식 I-2
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    상기 식들에서,
    R1내지 R5, 및 n은 각각 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  17. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 14 항에 따른 방법 또는 이와 동등한 방법으로 제조된 화합물.
  18. 질환을 치료하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 뉴로키닌-1 수용체와 관련된 질환을 치료하기 위해 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 전술한 바와 같은 발명.
KR10-2001-7015319A 1999-05-31 2000-05-24 5-페닐-피리미딘 유도체 KR100478369B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99110482 1999-05-31
EP99110482.9 1999-05-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020003399A true KR20020003399A (ko) 2002-01-12
KR100478369B1 KR100478369B1 (ko) 2005-03-24

Family

ID=8238270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7015319A KR100478369B1 (ko) 1999-05-31 2000-05-24 5-페닐-피리미딘 유도체

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6756380B1 (ko)
EP (1) EP1187814B1 (ko)
JP (1) JP3590591B2 (ko)
KR (1) KR100478369B1 (ko)
CN (1) CN1187338C (ko)
AR (1) AR024145A1 (ko)
AT (1) ATE273962T1 (ko)
AU (1) AU769265B2 (ko)
BR (1) BR0011097A (ko)
CA (1) CA2375670C (ko)
CO (1) CO5170529A1 (ko)
CZ (1) CZ20014273A3 (ko)
DE (1) DE60013127T2 (ko)
DK (1) DK1187814T3 (ko)
ES (1) ES2225144T3 (ko)
GC (1) GC0000338A (ko)
HK (1) HK1046411B (ko)
HR (1) HRP20010867A2 (ko)
HU (1) HU225016B1 (ko)
IL (2) IL146519A0 (ko)
JO (1) JO2308B1 (ko)
MA (1) MA26794A1 (ko)
MX (1) MXPA01011704A (ko)
MY (1) MY136258A (ko)
NO (1) NO321334B1 (ko)
NZ (1) NZ515408A (ko)
PE (1) PE20010203A1 (ko)
PL (1) PL353492A1 (ko)
PT (1) PT1187814E (ko)
RU (1) RU2244710C2 (ko)
SI (1) SI1187814T1 (ko)
TR (1) TR200103460T2 (ko)
TW (1) TWI263638B (ko)
WO (1) WO2000073278A2 (ko)
YU (1) YU85001A (ko)
ZA (1) ZA200109496B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
ATE303367T1 (de) 2000-06-13 2005-09-15 5 phenyl substituierte 2-(cyanoamino)-pyrimidine als fungizide
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003246587A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix
WO2005046604A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
JP2007217282A (ja) * 2004-03-04 2007-08-30 Astellas Pharma Inc 置換ピリミジン誘導体
CA2586870A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
NZ560232A (en) 2005-02-25 2010-11-26 Hoffmann La Roche Tablets with improved drug substance dispersibility
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
CA2906931C (en) 2013-03-15 2023-03-14 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
JP6609253B2 (ja) * 2014-08-06 2019-11-20 キッセイ薬品工業株式会社 シアノチオフェン誘導体
KR20170107536A (ko) * 2015-01-30 2017-09-25 바스프 에스이 제초 페닐피리미딘
WO2018015180A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Basf Se Herbicidal compositions comprising phenylpyrimidines
BR112018076518A2 (pt) * 2016-07-25 2019-04-02 Basf Se compostos de pirimidina, utilização de compostos de pirimidina, composições herbicidas, composição, método para o controle da vegetação indesejada e utilização das composições
EA201990335A1 (ru) 2016-07-25 2019-07-31 Басф Се Гербицидные пиримидиновые соединения
US11178871B2 (en) 2016-07-26 2021-11-23 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
BR112018077223A2 (pt) 2016-07-27 2019-04-09 Basf Se compostos de pirimidina, uso de compostos de pirimidina, composições herbicidas, método para controlar vegetação indesejada e uso das composições herbicidas
US20210345613A1 (en) 2016-07-28 2021-11-11 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
EP3638033A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121408A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121373A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121374A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121352A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2020058062A1 (de) 2018-09-19 2020-03-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame substituierte phenylpyrimidinhydrazide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
CA2230894A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Also Published As

Publication number Publication date
US6756380B1 (en) 2004-06-29
JP2003500477A (ja) 2003-01-07
KR100478369B1 (ko) 2005-03-24
NO20015701L (no) 2001-11-22
YU85001A (sh) 2004-09-03
SI1187814T1 (en) 2004-12-31
PT1187814E (pt) 2004-10-29
AU769265B2 (en) 2004-01-22
EP1187814B1 (en) 2004-08-18
DE60013127D1 (de) 2004-09-23
CA2375670C (en) 2009-09-29
CZ20014273A3 (cs) 2002-05-15
CO5170529A1 (es) 2002-06-27
DK1187814T3 (da) 2004-12-20
ATE273962T1 (de) 2004-09-15
BR0011097A (pt) 2002-03-19
PL353492A1 (en) 2003-11-17
NO20015701D0 (no) 2001-11-22
WO2000073278A2 (en) 2000-12-07
AU5070800A (en) 2000-12-18
NO321334B1 (no) 2006-04-24
AR024145A1 (es) 2002-09-04
JP3590591B2 (ja) 2004-11-17
RU2244710C2 (ru) 2005-01-20
JO2308B1 (en) 2005-09-12
ZA200109496B (en) 2003-02-17
HK1046411B (zh) 2005-05-27
HRP20010867A2 (en) 2003-04-30
ES2225144T3 (es) 2005-03-16
PE20010203A1 (es) 2001-02-15
NZ515408A (en) 2004-02-27
CN1187338C (zh) 2005-02-02
WO2000073278A3 (en) 2001-07-05
CN1353696A (zh) 2002-06-12
HK1046411A1 (en) 2003-01-10
MXPA01011704A (es) 2002-05-14
MA26794A1 (fr) 2004-12-20
TWI263638B (en) 2006-10-11
IL146519A (en) 2006-12-10
EP1187814A2 (en) 2002-03-20
DE60013127T2 (de) 2005-09-08
TR200103460T2 (tr) 2002-05-21
HU225016B1 (en) 2006-05-29
GC0000338A (en) 2007-03-31
HUP0201527A3 (en) 2005-01-28
MY136258A (en) 2008-09-30
CA2375670A1 (en) 2000-12-07
HUP0201527A2 (en) 2002-08-28
IL146519A0 (en) 2002-07-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20020003399A (ko) 5-페닐-피리미딘 유도체
JP3399900B2 (ja) ４−フェニル−ピリジン誘導体
US6576762B2 (en) Heteroaromatic substituted amides with antagonistic activity to neurokinin 1 receptors
KR100440106B1 (ko) 4-페닐-피리미딘 유도체
US6787539B2 (en) 2,4,5,-trisubstituted pyrimidine derivatives
AU2002227921A1 (en) Pyrimidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100122

Year of fee payment: 6

LAPS Lapse due to unpaid annual fee