CN1353696A - 5－苯基－嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物,其中R1是氢或卤素;R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基;R3是卤素、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷基;R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基;R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基、羟基－低级烷基、可选被低级烷基取代的－(CH2)n－哌嗪基、－(CH2)n－吗啉基、－(CH2)n+1－咪唑基、－O－(CH2)n+1－吗啉基、－O－(CH2)n+1－哌啶基、低级烷硫基、低级烷基－磺酰基、苄氨基、－NH－(CH2)n+1N(R4”)2、－(CH2)n－NH－(CH2)n+1N(R4”)2、－(CH2)n+1N(R4”)2或－O－(CH2)n+1N(R4”)2,其中R4”是氢或低级烷基;R6是氢;R2和R6或R1和R6可以与两个碳环原子一起是－CH=CH－CH=CH－,其条件是关于R1的n是1;n独立地是0－2;X是－C(O)N(R4”)－或－N(R4”)C(O)－;及其药学上可接受的酸加成盐。式(I)化合物对NK－1受体具有高亲和性。它们因此可用于涉及该受体的疾病的治疗。

Description

5-苯基-嘧啶衍生物
本发明涉及通式I化合物
Figure A0080828400091
其中
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R3是卤素、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基、羟基-低级烷基、可选被低级烷基取代的-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n+1-咪唑基、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、苄氨基、-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氢或低级烷基；
R6是氢；
R2和R6或R1和R6可以与两个碳环原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其条件是关于R1的n是1；
n独立地是0-2；
X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；
及其药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物及其盐是以重要的治疗性质为特征的。已经惊人地发现，本发明化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。P物质是自然存的十一肽，属于肽的速激肽家族，后者因其对血管外平滑肌组织的迅速收缩作用而得名。
P物质受体是G蛋白偶联受体超家族的一员。
P物质(NK-1)的神经肽受体广泛分布于哺乳动物的神经系统(尤其是脑和脊神经节)、循环系统和外周组织(尤其是十二指肠和空肠)，参与调节大量不同的生物过程。
哺乳动物速激肽P物质的中枢与外周作用与大量炎性疾病有关，包括偏头痛、类风湿性关节炎、哮喘和炎性肠疾病，还与催吐反射的介导作用和中枢神经系统(CNS)障碍的调制作用有关，后者例如帕金森氏病(《神经科学研究》1996，7，187-214)、焦虑(《加拿大生理学杂志》1997，75，612-621)和抑郁(《科学》1998，281，1640-1645)。
关于速激肽受体拮抗剂在疼痛、头痛(尤其是偏头痛)、阿耳茨海默氏病、多发性硬化、吗啡脱瘾的减弱、心血管改变、水肿(例如由灼伤导致的水肿)、慢性炎性疾病(例如类风湿性关节炎、哮喘/支气管反应过度和其他呼吸疾病(包括变应性鼻炎)，肠的炎性疾病(包括溃疡性结肠炎)和克罗恩氏病)、眼部损伤与眼部炎性疾病中的有用性的证据，“速激肽受体与速激肽受体拮抗剂”《J.Auton.Pharmacol.》13，23-93，1993进行了评论。
此外，神经激肽1受体拮抗剂被研制用于治疗大量与速激肽、特别是P物质的过量或失衡有关的生理机能障碍。牵涉P物质的疾病实例包括中枢神经系统障碍，例如焦虑、抑郁和精神病(WO95/16679、WO95/18124和WO95/23798)。
神经激肽-1受体拮抗剂进一步可用于治疗晕动病和由此诱发的呕吐。
另外，《新英格兰医学杂志》Vol.340，No.3，190-195，1999描述了选择性神经激肽-1受体拮抗剂减少顺铂诱发的呕吐。
本发明的目标是式I化合物及其药学上可接受的盐、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制造以及上述化合物在疾病、尤其是前述种类疾病与障碍的控制或预防中或者在相应药物制造中的用途。
根据本发明最优选的适应征是包括中枢神经系统障碍的那些，例如通过NK-1受体拮抗剂的给药治疗或预防某些抑郁性障碍或呕吐。重性抑郁发作被定义为至少两周的阶段，在此期间的多数天并且几乎是每天，存在抑郁性心境或完全丧失兴趣或快乐，或者丧失几乎全部的活动。
下列关于用在本说明书中的通用术语的定义在适用时与该术语单独或组合出现无关。
本文所用的术语“低级烷基”表示含有1-7个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。优选的低级烷基是具有1-4个碳原子的基团。
术语“低级烷氧基”表示这样的基团，其中烷基残基是如上所定义的，并且经由氧原子连接。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴。
术语“药学上可接受的酸加成盐”涵盖无机酸与有机酸的盐，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
示范性优选的化合物中，X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是可选被甲基取代的-(CH2)n-哌嗪基，其中n是0或1，例如下列化合物：
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的化合物中，X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是-O(CH2)2-吗啉基。这样一种化合物的实例是
5-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的化合物中，X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是-NH(CH2)n+1N(CH3)2、-(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2或-O(CH2)n+1N(CH3)2，其中n是1或2，例如下列化合物：
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(2-氯-苯基)-2-[(2-二甲氨基-乙氧基)-甲基]-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的化合物中，X是-CON(R4”)2，其中R4”是甲基，R5是SCH3，例如下列化合物：
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
其他优选的化合物中，X是-CON(R4”)2，其中R4”是甲基，R2和R6或R1和R6与两个碳环原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-，例如下列化合物：
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
进一步优选的化合物中，X是-N(R4”)C(O)-，其中R4”是低级烷基，R5是可选被低级烷基取代的-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吗啉基、-NH-(CH2)n+1N(CH3)2或-O-(CH2)n+1N(CH3)2，例如下列化合物：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-哌嗪-1-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺。
式I化合物及其药学上可接受的盐可以按照本领域已知的方法加以制备，例如下述方法，该方法包括
a)使下式化合物
与下式化合物反应，
Figure A0080828400142
得到下式化合物
Figure A0080828400143
其中R1-R5和n具有上文给出的含义，
或者
b)使下式化合物
Figure A0080828400151
与下式化合物反应，
Figure A0080828400152
得到下式化合物
其中R1-R5和n具有上文给出的含义，
或者
c)在上文给出的定义内修饰一个或更多取代基R1-R5，如果需要的话，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
按照方法变体a)，在0℃下，在THF中，将式II化合物，例如[5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-甲基-胺用KHMDS(六甲基二硅叠氮化钾)去保护1小时，加入式III化合物，例如2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯，将混合物在室温下搅拌。典型的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。以良好的收率得到所需式I-1化合物。
方法变体b)描述式IV化合物与式V化合物反应得到式I-2化合物。反应按常规方式进行，例如在一种溶剂中，例如二氯甲烷，在NEt3、EDCI(N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐)和HOBT(1-羟基-苯并三唑)的存在下，将混合物在室温下搅拌约12小时。纯化后，以良好的收率得到所需产物。
按照本身已知的和任意本领域技术人员熟悉的方法，在室温下进行成盐反应。不仅生成无机酸的盐，而且生成有机酸的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐等是这类盐的实例。
下列流程1-6更详细地描述式I化合物的制备方法。式III、VIII、IX、XII、XIII、XVI、XVII和XII原料是已知的化合物，可以按照本领域已知的方法加以制备。
流程中使用下列缩写：
THF        四氢呋喃
DIPEA      N-乙基二异丙基-胺
HOBT       1-羟基-苯并三唑
EDCI       N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐
m-CPBA     间-氯过苯甲酸
DPPA       叠氮化二苯基磷酰
DMF        二甲基甲酰胺
NEt3      三乙胺
KHMDS      六甲基二硅叠氮化钾
流程1
Figure A0080828400171
取代基R1-R6见上。
A是胺基，例如氨基、可选被低级烷基取代的哌嗪基、吗啉基、咪唑基、哌啶基、苄氨基或-NH-(CH2)n+1N(R4”)2，B是低级烷氧基、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2。
流程2
Figure A0080828400181
各取代基见上。
流程3
取代基R1-R6见上。
A是胺基，例如氨基、可选被低级烷基取代的哌嗪基、吗啉基、咪唑基、哌啶基、苄氨基或-NH-(CH2)n+1N(R4”)2。
流程4
取代基R1-R6见上。
A是胺基，例如氨基、可选被低级烷基取代的哌嗪基、吗啉基、咪唑基、哌啶基、苄氨基或-NH-(CH2)n+1N(R4”)2，B是低级烷氧基、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基或-O-(CH2)n+1N(R4”)2。
如前文所述，式I化合物及其药学上可用的加成盐具有重要的药理性质。已经发现，本发明的化合物是神经激肽1(NK-1，P物质)受体的拮抗剂。
按照下文给出的试验对化合物进行研究。
在用人NK1受体(利用Semliki病毒表达系统)感染并用[3H]P物质放射标记(最终浓度为0.6nM)的CHO细胞中，评价供试化合物对NK1受体的亲合性。在HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)中进行结合测定，缓冲液含有BSA(0.04％)、亮抑蛋白酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。结合测定由250μl膜悬液(1.25×105个细胞/测定试管)、0.125μl置换试剂的缓冲液和125μl[3H]P物质组成。利用至少七种浓度的化合物测定置换曲线。将测定试管在室温下恒温60分钟，然后在真空下迅速通过GF/C滤膜过滤试管内容物，滤膜预先用PEI(0.3％)浸泡60分钟，用2×2ml HEPES缓冲液(50mM，pH7.4)洗涤。通过闪烁计数测量保留在滤膜上的放射性。所有测定均在至少2项独立的实验中进行一式三份。
优选化合物对NK-1受体的亲合性以pKi表示，在8.00-9.30范围内。这类化合物的实例是
5-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺  8.21
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺  8.66
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺  8.43
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺  8.84
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺  9.18
式I化合物及其药学上可用的酸加成盐可以用作药物，例如药物制剂的形式。药物制剂可以口服给药，例如片剂、包衣片、锭剂、硬与软胶囊剂、溶液、乳剂或悬液的形式。不过，给药也可以通过直肠方式进行，例如栓剂的形式，或者通过肠胃外方式进行，例如注射溶液的形式。
式I化合物及其药学上可用的酸加成盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，制备片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可以用作这样的赋形剂，例如用于片剂、锭剂和硬胶囊剂的制备。
适合软胶囊剂的赋形剂例如植物油、蜡、脂、半固体与液体多元醇等。
适合于溶液和糖浆剂制造的赋形剂例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合注射溶液的赋形剂例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
适合栓剂的赋形剂例如天然或硬化的油、蜡、脂、半液体或液体多元醇等。
而且，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽泛的限度内变化，当然在每种具体情况下都应适应个体的要求。一般来说，在口服给药的情况下，每日剂量为约10至1000mg通式I化合物每人应当是适当的，不过在必要时也可以超出上述上限。
下列实施例阐述本发明，但不限制之。所有温度均以摄氏度给出。
实施例1
2-甲硫基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
向3.54g(14.21mmol)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸、3.92ml(28.24mmol)三乙胺、2.17g(14.21mmol)1-羟基-苯并三唑与2.72g(14.21mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的200mlCH2Cl2溶液中加入3.80g(15.63mmol)3，5-双-三氟甲基-苄胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用100ml 0.5N HCl和100ml H2O洗涤。含水层用100ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到4.70g(69％)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为无色固体。
b)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向4.40g(9.28mmol)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.48g(12.06mmol)氢化钠(60％矿物油分散系)，反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.92ml(14.85mmol)甲基碘后，反应混合物在RT下搅拌3小时。反应混合物在100ml H2O、100ml盐水与100ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用100ml CH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯40∶1)，得到3.50g(77％)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油。
c)2-甲硫基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向3.50g(7.17mmol)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺、0.213g(0.2mmol)四(三苯膦)钯与0.96g(7.89mmol)苯基硼酸的40ml 1，2-二甲氧基乙烷悬液中加入0.83g(7.89mmol)Na2CO3的15ml H2O溶液。所得反应混合物在回流下加热16小时。蒸发1，2-二甲氧基乙烷后，含水相用50ml CH2Cl2萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯40∶1)，结晶，得到2.4g(69％)2-甲硫基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色晶体，m.p.109.7-110.7℃。
实施例2
2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下，向2.30g(4.74mmol)2-甲硫基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的90ml CH2Cl2溶液中加入2.92g(11.4mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到2.30g(94％)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色固体，MS(EI)：517(M+).
实施例3
2-吗啉-4-基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.12ml(1.45mmol)吗啉。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50mlH2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯9∶1)，得到0.16g(53％)2-吗啉-4-基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.154.0-155.0℃。
实施例4
2-苄氨基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.16ml(1.45mmol)苄胺。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50mlH2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇50∶1)，得到0.14g(44％)2-苄氨基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.128.5-129.5℃。
实施例5
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.16ml(1.45mmol)1-甲基-哌嗪。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.15g(48％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.162.0-162.8℃。
实施例6
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.16ml(1.45mmol)2-二甲氨基乙胺。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50mlCH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 130∶10∶1)，得到0.05g(16％)2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.108.5-109.5℃。
实施例7
2-羟基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷/H2O溶液中加入5ml 2N NaOH溶液。反应混合物搅拌3小时。反应溶液的pH然后用25％HCl调至4。含水层用50ml CH2Cl2萃取三次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇9∶1)，得到0.20g(75％)2-羟基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.218.5-219.5℃。
实施例8
2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.3g(0.58mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中通入NH3气蒸汽达10分钟。将反应混合物倒在100ml H2O上。含水层用50ml CH2Cl2萃取三次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.17g(65％)2-氨基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.181.5-182.5℃。
实施例9
2-甲氧基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
在RT下，向0.45g(0.87mmol)2-甲磺酰基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的15ml甲醇溶液中加入0.123g(2.17mmol)甲醇钠(95％)，反应溶液搅拌12小时。反应混合物在100mlH2O与100ml CH2Cl2之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取三次，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/甲醇40∶1)，得到0.30g(73％)2-甲氧基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，m.p.97.5-98.5℃。
实施例10
2-甲基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺
向2.17g(10mmol)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸、3.18ml(24mmol)三乙胺、1.62g(12mmol)1-羟基-苯并三唑与1.91g(12mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的100ml CH2Cl2溶液中加入2.91g(12mmol)3，5-双-三氟甲基-苄胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用100ml 0.5N HCl和100ml H2O洗涤。含水层用100ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到2.95g(67％)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺，为淡黄色固体。
b)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向2.28g(5mmol)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸3，5-双-三氟甲基-苯甲酰胺的20ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.26g(5.5mmol)氢化钠(60％矿物油分散系)，反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.4ml(6.5mmol)甲基碘后，反应混合物在RT下搅拌3小时。反应混合物在80ml H2O、80ml盐水与80ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用80ml CH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 19∶1)，得到1.98g(87％)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为蜡状固体。
c)2-甲基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.456g(1mmol)5-溴-2-甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺、0.034g(0.2mmol)四(三苯膦)钯与0.121g(1mmol)苯基硼酸的20ml 1，2-二甲氧基乙烷悬液中加入0.105g(1mmol)Na2CO3的8ml H2O溶液。所得反应混合物在回流下加热16小时。蒸发1，2-二甲氧基乙烷后，含水相用50ml CH2Cl2萃取两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH40∶1)，结晶(乙醇)，得到0.258g(57％)2-甲基-5-苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色晶体，m.p.149-152℃。
实施例11
5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯
向3.20g(11.55mmol)5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯的40ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.70g(17.32mmol)2-氯-苯基硼酸、4.82ml(34.64mmol)三乙胺、0.077g(0.35mmol)乙酸钯(II)和0.167g(0.72mmol)三苯膦，所得反应混合物在105℃下加热4小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于100ml CH2Cl2。有机相用80ml 0.5N NaOH溶液、80ml H2O和80ml盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到3.00g(84％)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，为淡褐色油。
b)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸
在RT下，向3.00g(9.72mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯的15ml乙醇溶液中加入0.58g(14.5mmol)NaOH的15ml H2O溶液，反应溶液搅拌1小时。溶液的pH然后通过加入25％HCl调至1。所得溶液用100ml CH2Cl2/甲醇(2∶1)萃取两次。合并有机相，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。将残余物悬浮在20ml二异丙醚中，过滤，干燥，得到2.40g(88％)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸，为不完全白色固体。
c)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向2.40g(8.55mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸、2.38ml(17.1mmol)三乙胺、1.30g(8.55mmol)1-羟基-苯并三唑与1.63g(8.55mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐的80mlCH2Cl2悬液中加入2.41g(8.55mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。含水层用50ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到3.80g(85％)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：520.1(M+H)+。
实施例12
5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下，向3.70g(7.12mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的100ml CH2Cl2溶液中加入4.38g(17.8mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌2小时。溶液用80ml饱和NaHCO3溶液、80ml稀NaHSO3溶液和80ml H2O洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 100∶1)，得到3.10g(97％)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：551.9(M+H)+.
实施例13
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.40g(0.72mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.20ml(1.81mmol)1-甲基-哌嗪。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.37g(89％)5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：572.1(M+H)+。
实施例14
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.56g(0.10mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.27ml(2.54mmol)2-二甲氨基乙胺。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.49g(86％)5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：560.2(M+H)+。
实施例15
5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.5g(0.91mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的20ml乙腈溶液中加入0.14ml(1.18mmol)2-二甲氨基-丙醇和1.47g(4.53mmol)Cs2CO3。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.40g(77％)5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：575.1(M+H)+。
实施例16
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.50g(0.91mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的20ml乙腈溶液中加入0.118ml(1.18mmol)2-二甲氨基-乙醇和1.47g(4.53mmol)Cs2CO3。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.40g(77％)5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，MS(ISP)：561.3(M+H)+。
实施例17
5-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.50g(0.91mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的20ml乙腈溶液中加入0.143ml(1.18mmol)N-(2-羟基乙基)吗啉和1.47g(4.53mmol)Cs2CO3。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.40g(73％)5-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为不完全白色固体，MS(ISP)：603.0(M+H)+。
实施例18
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯和邻-甲苯基硼酸得到2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：500.2(M+H)+。
实施例19
2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：531(M+)。
实施例20
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙胺得到2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：540.3(M+H)+。
实施例21
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：541.2(M+H)+，将其用HCl的乙醇溶液按通常方式处理，得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺盐酸盐，m.p.147-149℃。
实施例22
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例15所述方式，从2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-丙醇得到2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：555.2(M+H)+。
实施例23
2-甲硫基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从2-溴-5-甲硫基-苯甲酸乙酯和1-萘基硼酸得到2-甲硫基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到2-甲硫基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：535(M+)。
实施例24
2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从2-甲硫基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：567(M+)。
实施例25
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例13所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基-哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：588.2(M+H)+。
实施例26
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙胺得到2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：576.2(M+H)+。
实施例27
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(TSP)：576(M+)。
实施例28
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例17所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟基乙基)吗啉得到2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：619.2(M+H)+。
实施例29
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例15所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-丙醇得到2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：591.1(M+H)+。
实施例30
5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯和2-甲氧基-苯基硼酸得到5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到5-(2-甲氧基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，MS(EI)：515(M+)。
实施例31
2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从2-甲硫基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(TSP)：547(M+)。
实施例32
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙胺得到2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：556.1(M+H)+。
实施例33
5-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例13所述方式，从2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基-哌嗪得到5-(2-甲氧基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：557.2(M+H)+。
实施例34
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：557.2(M+H)+。
实施例35
2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例15所述方式，从2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-丙醇得到2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：571.1(M+H)+。
实施例36
5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例17所述方式，从2-甲磺酰基-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟基乙基)吗啉得到5-(2-甲氧基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：599.1(M+H)+。
实施例37
2-甲硫基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯和2-萘基硼酸得到2-甲硫基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到2-甲硫基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，MS(ISP)：536.2(M+H)+。
实施例38
2-甲磺酰基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从2-甲硫基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到2-甲磺酰基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(TSP)：567(M+)。
实施例39
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例13所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基-哌嗪得到2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：588.3(M+H)+。
实施例40
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙胺得到2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：576.1(M+H)+。
实施例41
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从2-甲磺酰基-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-2-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：577.1(M+H)+。
实施例42
5-(4-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯和4-氟硼酸得到5-(4-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到5-(4-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，MS(EI)：503(M+)。
实施例43
5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从5-(4-氟-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：535(M+)。
实施例44
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例15所述方式，从5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-丙醇得到2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：559.3(M+H)+。
实施例45
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(3-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：545.2(M+H)+。
实施例46
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基乙胺得到2-(3-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：544.2(M+H)+。
实施例47
5-(4-氟-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例17所述方式，从5-(4-氟-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟基乙基)吗啉得到5-(4-氟-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：587.2(M+H)+。
实施例48
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例11a)所述方式，从5-溴-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯和4-氟-2-甲基-苯基硼酸得到5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸乙酯，再如实施例11b)所述进行皂化，如实施例11c)所述与(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-胺反应，得到5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，MS(EI)：517(M+)。
实施例49
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例12所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和3-氯过苯甲酸得到5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：549(M+)。
实施例50
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例17所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和N-(2-羟基乙基)吗啉得到5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：601.1(M+H)+。
实施例51
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例15所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-丙醇得到2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：573.1(M+H)+。
实施例52
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例16所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-二甲氨基-乙醇得到2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：559.2(M+H)+。
实施例53
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例13所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和1-甲基-哌嗪得到5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：570.2(M+H)+。
实施例54
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
按照类似于实施例14所述方式，从5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺和2-甲氨基乙胺得到2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：558.3(M+H)+。
实施例55
5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)5-溴-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯
在RT下，将4.2g(18.02mmol)5-溴-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸的50ml5N HCl/EtOH溶液搅拌5小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与30ml H2O之间分配。有机相用饱和NaHCO3和盐水洗涤。合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化，得到3.80g(80％)5-溴-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯，为淡黄色固体。
b)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯
向3.70g(14.17mmol)5-溴-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯的50ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入3.32g(21.6mmol)2-氯-苯基硼酸、5.92ml(42.52mmol)三乙胺、0.095g(0.43mmol)乙酸钯(II)和0.223g(0.85mmol)三苯膦，所得反应混合物在105℃下加热4小时。蒸发反应混合物，将残余物溶于100ml CH2Cl2。有机相用80ml 0.5N NaOH溶液、80ml H2O和80ml盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到3.40g(82％)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯，为淡褐色油。
c)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸
在RT下，向3.40g(11.6mmol)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸乙酯的15ml乙醇溶液中加入0.69g(17.42mmol)NaOH的15ml H2O溶液，反应溶液搅拌1小时。将溶液的pH调至1，滤出固体，干燥后得到2.80g(91％)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸，为淡褐色固体。
d)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向2.80g(10.58mmol)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸的70mlCH2Cl2悬液中加入2.94ml(21.2mmol)三乙胺、1.62g(10.58mmol)1-羟基-苯并三唑、2.02g(10.58mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和2.99g(11.64mmol)(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。含水层用50ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 19∶1)，得到3.80g(71％)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为淡褐色油，MS(ISP)：504.2(M+H)+。
实施例56
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
a)甲磺酸4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基甲基酯和2-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
在0℃下，向3.80g(7.54mmol)5-(2-氯-苯基)-2-羟甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺与1.57ml(11.31mmol)三乙胺的80ml CH2Cl2溶液中加入0.645ml(8.30mmol)甲磺酰氯。反应混合物搅拌16小时。将反应混合物倒在饱和NaHCO3溶液上，用50ml CH2Cl2萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯8∶1)，得到2.70g(61％)甲磺酸4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基甲基酯，为淡褐色油，MS(ISP)：582.0(M+H)+，和0.90g(22％)2-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为淡褐色油，MS(ISP)：522.1(M+H)+。
b)5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.39g(0.75mmol)2-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml CH2Cl2溶液中加入0.20ml(1.87mmol)N-甲基哌嗪。反应混合物在RT下搅拌16小时，然后倒入H2O中，用50ml CH2Cl2萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.27g(61％)5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：586.1(M+H)+。
实施例57
5-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.58g(1.11mmol)2-氯甲基-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml CH2Cl2溶液中加入0.24ml(2.78mmol)吗啉。反应混合物在RT下搅拌16小时，然后倒入H2O中，用50mlCH2Cl2萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200∶10∶1)，得到0.40g(62％)5-(2-氯-苯基)-2-吗啉-4-基甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：573.1(M+H)+。
实施例58
5-(2-氯-苯基)-2-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.62g(1.07mmol)甲磺酸4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基甲基酯的10ml CH2Cl2溶液中加入0.29ml(2.66mmol)2-二甲氨基乙胺。反应混合物在RT下搅拌16小时，然后倒入H2O中，用50ml CH2Cl2萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.22g(36％)5-(2-氯-苯基)-2-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲基]-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：574.1(M+H)+。
实施例59
5-(2-氯-苯基)-2-二甲氨基甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.62g(1.07mmol)甲磺酸4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基甲酰基]-5-(2-氯-苯基)-嘧啶-2-基甲基酯的10ml CH2Cl2溶液中加入1.53ml(8.52mmol)5.6M二甲胺溶液。反应混合物在RT下搅拌16小时，然后倒入H2O中，用50ml CH2Cl2萃取三次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 200∶10∶1)，得到0.40g(70％)5-(2-氯-苯基)-2-二甲氨基甲基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：531.1(M+H)+。
实施例60
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.30g(1.15mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸的20mlCH2Cl2悬液中加入0.32ml(2.3mmol)三乙胺、0.17g(1.15mmol)1-羟基-苯并三唑、0.22g(1.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.20g(1.38mmol)(3，5-二甲基-苄基)-甲基胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。含水层用50ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到0.36g(79％)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：391(M+)。
实施例61
2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下向0.36g(0.92mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的20ml CH2Cl2溶液中加入0.56g(0.23mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌3小时。加入50ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.29g(74％)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，MS(EI)：423(M+)。
实施例62
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.28g(0.66mmol)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.18ml(1.65mmol)1-甲基哌嗪。反应混合物搅拌l6小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.18g(61％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：444.5(M+H+)。
实施例63
2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺
向0.21g(0.49mmol)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.13ml(1.48mmol)吗啉。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH100∶1)，得到0.17g(78％)2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲基-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：431.5(M+H+)。
实施例64
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
向0.30g(1.15mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸的20mlCH2Cl2悬液中加入0.32ml(2.3mmol)三乙胺、0.17g(1.15mmol)1-羟基-苯并三唑、0.22g(1.15mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.25g(1.38mmol)(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。含水层用50ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.45g(92％)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：423(M+)。
实施例65
2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下向0.45g(1.06mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的20ml CH2Cl2溶液中加入0.65g(0.26mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌3小时。加入50ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 40∶1)，得到0.20g(41％)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(EI)：455(M+)。
实施例66
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺
向0.18g(0.4mmol)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.11ml(0.99mmol)1-甲基哌嗪。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.16g(85％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二甲氧基-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：476.3(M+H+)。
实施例67
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺
向1.2g(4.6mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸的30mlCH2Cl2溶液中加入1.28ml(9.2mmol)三乙胺、0.62g(4.6mmol)1-羟基-苯并三唑、0.88g(4.6mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.05g(6mmol)3，5-二氯苄胺。反应混合物搅拌16小时。反应混合物用20ml CH2Cl2稀释，用50ml 0.5N HCl和50ml H2O洗涤。含水层用50ml CH2Cl2反萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 100∶1)，得到1.64g(85％)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：418.1，420.1(M+H+).
实施例68
2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺
在5℃下向0.3g(0.71mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺的25ml CH2Cl2溶液中加入0.44g(1.79mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌3小时。加入20ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH125∶1)，得到0.305g(94％)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：450.2，452.2(M+H+)。
实施例69
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺
向0.19g(0.435mmol)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺的5ml二噁烷溶液中加入0.12ml(1.08mmol)1-甲基哌嗪。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在5ml CH2Cl2与25mlH2O之间分配。含水层用20ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH9∶1)，得到0.18g(88％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺，为无色的油，MS(ISP)：470.2，472.2(M+H+)。
实施例70
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
向0.6g(1.43mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸3，5-二氯-苯甲酰胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.073g(1.85mmol)氢化钠(60％矿物油分散系)，将反应物搅拌1小时。在0℃下加入0.14ml甲基碘后，将反应混合物在RT下搅拌3小时。反应混合物在50ml H2O、50ml盐水与50ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用50ml CH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯40∶1)，得到0.57g(92％)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：432.2，434.2(M+H+)。
实施例71
2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
在5℃下向0.57g(1.31mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺的50ml CH2Cl2溶液中加入0.81g(3.29mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，反应混合物在RT下搅拌3小时。加入40ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH100∶1)，得到0.58g(94％)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5二氯-苄基)-甲基-酰胺，为无色泡沫，MS(EI)：463，465(M+)。
实施例72
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺
向0.25g(0.538mmol)2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺的5ml二噁烷溶液中加入0.15ml(1.34mmol)1-甲基哌嗪。反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在25ml CH2Cl2与25ml H2O之间分配。含水层用20ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 9∶1)，得到0.116g(44％)2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-二氯-苄基)-甲基-酰胺，为无色的油，MS(ISP)：484.3，486.3(M+H+)。
实施例73
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
a)(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向2.29g(8.8mmol)2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸、1.26ml三乙胺(8.8mmol)与1.66ml(17.6mmol)丁醇的30ml THF溶液中加入1.90ml(8.8mmol)叠氮化二苯基磷酰，所得溶液在回流下加热12小时。蒸发溶剂后，残余物在CH2Cl2与H2O之间分配。含水相用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到2.45g(84％)(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体，MS(TSP)：331(M+)。
b)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯
向2.45g(7.40mmol)(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.44g(11.09mmol)氢化钠(60％矿物油分散系)，将反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.74ml(11.83mmol)甲基碘后，将反应混合物搅拌3小时。反应混合物在75mlH2O、75ml盐水与75ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用75mlCH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到2.50g(98％)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯，为无色的油，MS(TSP)：345(M+)。
c)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-胺
将2.66g(7.7mmol)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯的30ml MeOH/HCl溶液(2N)在50℃下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml 1N NaOH与40ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用50ml CH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到1.48g(78％)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-胺，为白色固体，MS(EI)：245(M+)。
d)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
在0℃下，向1.48g(6.0mmol)甲基-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-胺的10ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入6.4ml 1M六甲基二硅叠氮化钾(6.4mmol)的THF溶液。1小时后，加入2.3g(7.22mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的5ml THF溶液，将反应混合物在RT下搅拌24小时。将反应混合物倒在50ml 0.5N NaOH溶液上。加入乙酸乙酯后，分离各相，含水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯10∶1)，得到1.20g(37％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，为白色泡沫，MS(ISP)：528.2(M+H+)。
实施例74
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺
在5℃下，向1.20g(2.27mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺的50ml CH2Cl2溶液中加入1.46g(5.91mmol)3-氨过苯甲酸(70％)，将反应混合物在RT下搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2)，得到1.10g(86％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(EI)：559(M+H+)。
实施例75
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺
向0.2g(0.36mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.09ml(0.89mmol)1-甲基哌嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.08g(36％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：580.1(M+H+)。
实施例76
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-哌嗪-1-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
向0.2g(0.36mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.1g(0.89mmol)哌嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.18g(89％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-哌嗪-1-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：556.2(M+H+)。
实施例77
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺
向0.2g(0.36mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.08g(0.89mmol)吗啉。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH 90∶1)，得到0.18g(89％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：567.2(M+H+)。
实施例78
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.2g(0.36mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.09ml(0.89mmol)2-二甲氨基乙胺。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.15g(77％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：568.3(M+H+)。
实施例79
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.3g(0.54mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-(2-甲磺酰基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-N-甲基-异丁酰胺的10ml乙腈溶液中加入0.08ml(0.8mmol)2-二甲氨基-乙醇。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml CH2Cl2与40ml H2O之间分配。含水层用40ml CH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.27g(88％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色固体，MS(ISP)：569.2(M+H+)。
实施例80
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
a)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯
向2.50g(8.9mmol)5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸、1.24ml三乙胺(8.9mmol)与1.67ml(17.8mmol)丁醇的30ml THF溶液中加入1.91ml(8.9mmol)叠氮化二苯基磷酰，所得溶液在回流下加热12小时。蒸发溶剂后，残余物在CH2Cl2与H2O之间分配。含水相用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到2.20g(70％)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯，为无色固体，MS(EI)：351(M+)。
b)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯
向2.0g(5.68mmol)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-氨基甲酸叔丁酯的30ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入0.34g(8.53mmol)氢化钠(60％矿物油分散系)，将反应混合物搅拌1小时。在0℃下加入0.56ml(9.09mmol)甲基碘后，将反应混合物搅拌3小时。反应混合物在75mlH2O、75ml盐水与75ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用75mlCH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到2.0g(96％)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色油，MS(EI)：365(M+)。
c)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-胺
将2.40g(6.5mmol)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的30ml MeOH/HCl溶液(2N)在55℃下搅拌3小时。蒸发溶剂后，残余物在40ml 1N NaOH与40ml CH2Cl2之间分配。分离各相，含水层用50ml CH2Cl2洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到1.70g(97％)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-胺，为白色固体，MS(EI)：265(M+)。
d)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
在0℃下，向0.70g(2.6mmol)[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-甲基-胺的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入2.6ml 1M六甲基二硅叠氮化钾(2.6mmol)的THF溶液。1小时后，加入0.92g(2.6mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯的2ml THF溶液，将反应混合物在RT下搅拌24小时。将反应混合物倒在50ml 0.5N NaOH溶液上。加入乙酸乙酯后，分离各相，含水层用50ml乙酸乙酯洗涤两次。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯19∶1)，得到0.85g(58％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为白色泡沫，MS(EI)：547(M+)。
实施例81
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
在5℃下，向0.8g(1.64mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺的50ml CH2Cl2溶液中加入0.89g(3.65mmol)3-氯过苯甲酸(70％)，将反应混合物在RT下搅拌3小时。加入100ml饱和NaHCO3溶液后，分离各层，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/乙酸乙酯)，得到0.73g(86％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：580.0(M+H+)。
实施例82
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.3g(0.52mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.14ml(1.29mmol)1-甲基哌嗪。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50mlCH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 140∶10∶1)，得到0.25g(80％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：600.1(M+H+)。
实施例83
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺
向0.4g(0.69mmol)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-甲磺酰基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺的10ml二噁烷溶液中加入0.19ml(1.72mmol)2-二甲氨基乙胺。将反应混合物搅拌16小时。蒸发溶剂后，残余物在50ml CH2Cl2与50ml H2O之间分配。含水层用50mlCH2Cl2萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，蒸发。残余物经过色谱法纯化(SiO2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH 110∶10∶1)，得到0.30g(74％)2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，为无色泡沫，MS(ISP)：588.2(M+H+)。
实施例A
按通常方式制造具有下列组成的片剂：
                                   mg/片活性物质                                  5乳糖                                      45玉米淀粉                                  15微晶纤维素                                34硬脂酸镁                                  1
                                  片重100
实施例B
制造具有下列组成的胶囊剂：
                                   mg/胶囊活性物质                                  10乳糖                                      135玉米淀粉                                  30滑石                                      5
                          胶囊填充重量200
首先将活性物质、乳糖与玉米淀粉在混合机内混合，然后在粉碎机内混合。将混合物返回到混合机内，向其中加入滑石，充分混合。将混合物用机器填充在硬明胶胶囊内。
实施例C
                                     mg/栓活性物质                                   15栓剂基质                                   1285
                                  总计1300
将栓剂基质在玻璃或钢容器内熔化，充分混合。冷却至45℃。随即向其中加入微细粉碎的活性物质，搅拌直至完全分散为止。将混合物倒在适当大小的栓剂模中，放冷，然后从模中取出栓剂，单独包装在蜡纸或金属箔内。

Claims (20)

1、通式I化合物
其中
R1是氢或卤素；
R2是氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
R3是卤素、三氟甲基、低级烷氧基或低级烷基；
R4/R4’彼此独立地是氢或低级烷基；
R5是低级烷基、低级烷氧基、氨基、羟基、羟基-低级烷基、可选被低级烷基取代的-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吗啉基、-(CH2)n+1-咪唑基、-O-(CH2)n+1-吗啉基、-O-(CH2)n+1-哌啶基、低级烷硫基、低级烷基-磺酰基、苄氨基、-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n-NH-(CH2)n+1N(R4”)2、-(CH2)n+1N(R4”)2或-O-(CH2)n+1N(R4”)2，其中R4”是氢或低级烷基；
R6是氢；
R2和R6或R1和R6可以与两个碳环原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-，其条件是关于R1的n是1；
n独立地是0-2；
X是-C(O)N(R4”)-或-N(R4”)C(O)-；
及其药学上可接受的酸加成盐。
2、根据权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是可选被甲基取代的-(CH2)n-哌嗪基，其中n是0或1。
3、根据权利要求2的化合物，它是：
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基-甲基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
4、根据权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是-O(CH2)2-吗啉基。
5、根据权利要求4的化合物，它是：
5-(2-氯-苯基)-2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
6、根据权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R4”)-，其中R4”是甲基，R5是-NH(CH2)n+1N(CH3)2、-(CH2)n-NH(CH2)n+1N(CH3)2或-O(CH2)n+1N(CH3)2，其中n是1或2。
7、根据权利要求6的化合物，它是：
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(2-氯-苯基)-2-(3-二甲氨基-丙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氧基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-丙氧基)-5-(2-甲氧基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-(4-氟-2-甲基-苯基)-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(2-氯-苯基)-2-[(2-二甲氨基-乙氧基)-甲基]-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
8、根据权利要求1的化合物，其中X是-CON(R4”)2，其中R4”是甲基，R5是SCH3。
9、根据权利要求8的化合物，它是：
2-甲硫基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
5-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲硫基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
10、根据权利要求1的化合物，其中X是-CON(R4”)2，其中R4”是甲基，R2和R6或R1和R6与两个碳环原子一起是-CH＝CH-CH＝CH-。
11、根据权利要求10的化合物，它是：
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，
2-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺，或
2-(3-二甲氨基-丙氧基)-5-萘-1-基-嘧啶-4-羧酸(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲基-酰胺。
12、根据权利要求1的化合物，其中X是-N(R4”)C(O)-，其中R4”是低级烷基，R5是可选被低级烷基取代的-(CH2)n-哌嗪基、-(CH2)n-吗啉基、-NH-(CH2)n+1N(CH3)2或-O-(CH2)n+1N(CH3)2。
13、根据权利要求12的化合物，它是：
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-哌嗪-1-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(2-吗啉-4-基-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基)-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氨基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-二甲氨基-乙氧基)-5-邻-甲苯基-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺，或
2-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-N-[5-(2-氯-苯基)-2-(2-二甲氨基-乙氨基)-嘧啶-4-基]-N-甲基-异丁酰胺。
14、一种药物，其含有一种或多种如权利要求1-13任意一项所要求保护的化合物和药学上可接受的赋形剂。
15、根据权利要求14的药物，用于涉及NK-1受体拮抗剂的疾病的治疗。
16、一种用于制备如权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)使下式化合物
与下式化合物反应，
Figure A0080828400062
得到下式化合物
Figure A0080828400071
其中R1-R5和n具有权利要求1所给出的含义，或者b)使下式化合物与下式化合物反应，
Figure A0080828400073
得到下式化合物
其中R1-R5和n具有权利要求1所给出的含义，
或者
c)在上文给出的定义内修饰一个或更多取代基R1-R5，如果需要的话，将所得化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
17、根据权利要求1-13任意一项的化合物，是由如权利要求14所要求保护的方法或等同方法制备的。
18、权利要求1-13任意一项的化合物在疾病治疗中的用途。
19、权利要求1-13任意一项的化合物在药物制造中的用途，该药物含有一种或更多权利要求1-13的化合物，用于涉及NK-1受体的疾病的治疗。
20、如以上所述的发明。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205392A (zh) * 2015-01-30 2017-09-26 巴斯夫欧洲公司 除草的苯基嘧啶类
CN109476630A (zh) * 2016-07-25 2019-03-15 巴斯夫欧洲公司 除草的嘧啶化合物

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
ATE303367T1 (de) 2000-06-13 2005-09-15 5 phenyl substituierte 2-(cyanoamino)-pyrimidine als fungizide
US6706724B2 (en) 2000-12-21 2004-03-16 Nitromed, Inc. Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
AU2003246587A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag 2, 5-substituted pyrimidine derivatives as ccr-3 receptor antagonists ix
WO2005046604A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Heteroaryl-hydrazone compounds
JP2007217282A (ja) * 2004-03-04 2007-08-30 Astellas Pharma Inc 置換ピリミジン誘導体
CA2586870A1 (en) * 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
NZ560232A (en) 2005-02-25 2010-11-26 Hoffmann La Roche Tablets with improved drug substance dispersibility
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
CA2906931C (en) 2013-03-15 2023-03-14 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
JP6609253B2 (ja) * 2014-08-06 2019-11-20 キッセイ薬品工業株式会社 シアノチオフェン誘導体
WO2018015180A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Basf Se Herbicidal compositions comprising phenylpyrimidines
EA201990335A1 (ru) 2016-07-25 2019-07-31 Басф Се Гербицидные пиримидиновые соединения
US11178871B2 (en) 2016-07-26 2021-11-23 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
BR112018077223A2 (pt) 2016-07-27 2019-04-09 Basf Se compostos de pirimidina, uso de compostos de pirimidina, composições herbicidas, método para controlar vegetação indesejada e uso das composições herbicidas
US20210345613A1 (en) 2016-07-28 2021-11-11 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
EP3638033A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121408A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
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WO2019121352A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2020058062A1 (de) 2018-09-19 2020-03-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame substituierte phenylpyrimidinhydrazide

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208171A1 (es) 1972-09-29 1976-12-09 Ciba Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de nuevos derivados del acido cef-3-em-4-carboxilico
BR9408442A (pt) 1993-12-29 1997-08-05 Merck Sharp & Dohme Composto composição farmacêutica processos para tratamento ou prevenção de distúrbios fisiológicos associados com um excesso de taquiquininas e para a preparação do composto e de uso do composto
CA2230894A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107205392A (zh) * 2015-01-30 2017-09-26 巴斯夫欧洲公司 除草的苯基嘧啶类
CN109476630A (zh) * 2016-07-25 2019-03-15 巴斯夫欧洲公司 除草的嘧啶化合物

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