CN1150166C - Cb2受体拮抗剂化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)或(I’)人CB2受体拮抗剂在制备免疫调制药物方面的用途。在式(I)和(I’)中R1是选自-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；-CHR9CH2NR’6R’11；-(CH2)nZ和-COR8的基团；R’1是-CH2CHR10NR6R11或-(CH2)2NR’6R’11基团；R2和R’2是氢，卤原子或(C1-C4)烷基；R3是氢，(C1-C4)烷基，或选自-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；和-COR8的基团；R’3是＝CR6R8；R4具有对于R5的定义或者是-COR8基团；R5是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；R’5具有对于R5的定义并且在茚环的5-或6-位；R6是氢，(C1-C4)烷基；R’6是(C1-C4)烷基；R7具有对于R5的定义，或者R7和R9形成在7-位通过基团Y与吲哚环键合的基团-Y-CH2-；R8是被选自卤原子，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基一元或二元取代的苯基；或者是选自萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-5-基，蒽基，苯并呋喃基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，和2-，3-，4-或8-喹啉基的多环残基，所述多环残基是未取代的或者是被选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，卤原子，氰基，羟基，三氟甲基和咪唑-1-基的取代基一元或二元取代；R10和R11一起是选自-CH2-O-CH2-CR12R13-和-(CH2)P-CR12R13-的基团，其中R12和R13取代的碳原子与氮原子键合；R’11是(C1-C4)烷基，或者R’11和R’6与它们所键合的氮原子一起形成选自吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌啶-1-基和吡咯烷-1-基的基团；R12和R13各自独立地是氢，(C1-C4)烷基；n是2，3，4或5；p是2或3；Z是甲基或卤原子；以及Y是亚甲基或氧原子。

Description

CB2受体拮抗剂化合物
本发明涉及选择性人CB2受体拮抗剂化合物在制备免疫调制药物方面的用途。本发明进一步涉及新的人CB2受体拮抗剂化合物及其药物组合物和制备方法。
Δ9-THC是从大麻(Cannabis sativa)中提取的主要活性成分(Tuner，1985；于Marijuana，1984，Ed.Harvey，DY，IRL出版社，牛津)。
很多文章不只公开了类大麻苷(cannabinoid)影响精神的作用，而且也公开了其对免疫功能的影响[HOLLISTER L.E.，J.Psychoact.Drugs 24(1992)159-164]。大多数体外研究表明类大麻苷具有免疫抑制剂作用：抑制促细胞分裂原诱导的T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖反应[Luo，Y.D.等，Int.J.Immunopharmacol.(1992)14，49-56；Schwartz，H等，J.Neuroimmunol.(1994)55，107-115]，抑制细胞毒性T细胞活性[Klein等，J.Toxicol.Environ.Health(1991)32，465-477]，抑制巨噬细胞的杀微生物活性和抑制TNFα合成[Arata，S.等，Life Sci.(1991)49，473-479；Fisher-Stenger等，J.Pharm.Exp.Ther.(1993)267，1558-1565]，和抑制溶细胞活性和大颗体淋巴细胞的TNFα的产生[Kusher等，Cell Immun.(1994)154，99-108]。在一些研究中，已经发现了扩增作用，即由于TNFα水平的提高，通过小鼠固定巨噬细胞或分化的巨噬细胞系而提高白细胞介素-1的生物活性[Zhu等，J.Pharm.Exp.Ther.(1994)270，1334-1339；Shivers，S.C.等，Life Sci.(1994)54，1281-1289]。
类大麻苷的作用是因为与中枢神经系统(Devane等，MolecularPharmacology(1988)34，605-613)和末梢神经系统(Nye等，The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics(1985)234，784-791；Kaminski等，Molecular Pharmacology(1992)42，736-742；Munro等，Nature(1993)365，61-65)中存在的高亲和性特异受体之间的相互作用。
中枢作用依赖于存在于脑中的第一种类型类大麻苷受体(CB1)。而且Munro等，[Nature(1993)365，61-65]克隆到了与蛋白质G偶联的第二种类大麻苷受体，称为CB2，其只存在于末梢神经系统，且更具体地是在免疫源的细胞上。在淋巴样细胞上存在CB2类大麻苷受体可以解释类大麻苷受体拮抗剂所作用的上述免疫调制。
迄今为止已知的类大麻苷受体拮抗剂是混合的拮抗剂，即它们对中枢受体(CB1)和外周受体(CB2)两者均起作用。因此，如果期望用已知的类大麻苷受体拮抗剂治疗免疫系统，则总会产生不可忽略的副作用，即影响精神的作用。
下面的专利公开了非选择性拮抗剂：EP-0570920，WO94-12466，公开了anandamide，公开了CP55940的US4371720。
而且，因为只是从1993年才知道CB2受体，所以，关于类大麻苷化合物的几个专利没有指明其选择性。这些专利中特别可以提到的是：US5081122，US5292736，US5013387和EP0444451，它们公开了具有吲哚或茚结构的化合物。
具有类大麻苷活性的其它吲哚衍生物描述于J.W.Hufma等，Biorg.Med.Chem.Lett(1994)4,563中。
现已发现对所述受体具有高亲和性的特异人CB2受体拮抗剂是有潜力的免疫调制剂，其可以被使用而不产生上述副作用。
在本说明书中，“对于人CB2受体的高亲和性”指特征在于亲和常数小于或等于10nM的亲和性，而“特异”指对于CB2受体的亲和常数比对于CB1受体的亲和常数至少小30倍的化合物，对于该化合物来说，对于CB1受体的亲和常数大于或等于100nM。而且，本发明化合物对其它受体也显示特异性；本发明化合物对于除类大麻苷受体之外的人受体实际上具有大于1μM的抑制常数。
因此，本发明涉及特异性人CB2受体拮抗剂在制备免疫调制药物方面的用途。
作为适于本发明目的的特异性CB2受体拮抗剂的例子可以提到下面的式(I)和(I’)化合物。
适于本发明目的的化合物是纯对映体形式或消旋体形式的下面的式(I)或(I’)化合物及其药学上可接受的盐：
Figure C9619612600061
其中：
-R1是选自-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；-CHR9CH2NR’6R’11；-(CH2)nZ和-COR8的基团；
-R’1是-CH2CHR10NR6R11或-(CH2)2NR’6R’11；
-R2和R’2是氢，卤原子或(C1-C4)烷基；
-R3是氢，(C1-C4)烷基，或选自-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；和-COR8的基团；
-R’3是＝CR6R8；
-R4具有对于R5的定义或者是-COR8基团；
-R5是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R’5具有对于R5的定义并且处在茚环的5-或6-位；
-R6是氢，(C1-C4)烷基；
-R’6是(C1-C4)烷基；
-R7具有对于R5的定义，或者R7和R9形成在7-位通过基团Y与吲哚环键合的基团-Y-CH2-；
-R8是被选自卤原子，(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基一元至四元取代的苯基；或者是选自萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，4-四氢化萘-1-基，1，2，3，4-四氢化萘-5-基，蒽基，苯并呋喃基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，和2-，3-，4-或8-喹啉基的多环残基，所述多环残基是未取代的或者是被选自(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，卤原子，氰基，羟基，三氟甲基和咪唑-1-基的取代基一元或二元取代；
-R10和R11一起是选自-CH2-O-CH2-CR12R13-和-(CH2)P-CR12R13-的基团，其中R12和R13取代的碳原子与氮原子键合；
-R’11是(C1-C4)烷基，或者R’11和R’6与它们所键合的氮原子一起形成选自吗啉-4-基，硫代吗啉-4-基，哌啶-1-基和吡咯烷-1-基的基团；
-R12和R13各自独立地是氢，或(C1-C4)烷基；
-n是2，3，4或5；
-p是2或3；
-Z是甲基或卤原子；以及
-Y是亚甲基或氧原子，
条件是，在式(I)中，取代基R1，R3或R4中的一个，而且只有一个是基团-COR8，而且：
*如果R1是-COR8，则R3是基团-CH2CHR10NR6R11或-(CH2)2NR’6R’11，且R4具有对于R5的定义；
*如果R3是-COR8，则R1是选自-CH2CHR10NR6R11；-CHR9CH2NR’6R’11；-(CH2)2NR’6R’11和-(CH2)nZ的基团，且R4具有对于R5的定义，以及R4，R5和R7中至少一个是氢；和
*如果R4是-COR8，则R1是选自-CH2CHR10NR6R11；-CHR9CH2NR’6R’11；-(CH2)2NR’6R’11和-(CH2)nZ的基团，且R3是氢或(C1-C4)烷基。
优选的式(I)和(I’)化合物是其中R2或R’2是氢或甲基的那些化合物。
优选的式(I)和(I’)化合物也包括其中R8是未取代的或在4-位被氟，氯，溴，甲基，氰基，甲氧基或咪唑-1-基取代的萘-1-基；萘-2-基；苯并呋喃-4-基；或苯并呋喃-7-基的那些化合物。
其中R5或R’5是氢的式(I)和(I’)化合物也是本发明优选化合物。
另外，其中-NR’6R’11是吗啉-4-基的式(I)和(I’)化合物也是优选化合物。
特别优选的式(I)化合物是这样一些化合物，其中：
-R2是氢，或甲基；
-R8是未取代的或在4-位被氟，氯，溴，甲基，氰基，甲氧基或咪唑-1-基取代的萘-1-基；萘-2-基；苯并呋喃-4-基；或苯并呋喃-7-基；
-R5是氢；
--NR’6R’11是吗啉-4-基；
-R1，R3，R4和R7如上定义。
特别优选的式(I’)化合物是这样一些化合物，其中：
-R’2是氢，或甲基；
-R8是未取代的或在4-位被氟，氯，溴，甲基，氰基，甲氧基或咪唑-1-基取代的萘-1-基；萘-2-基；苯并呋喃-4-基；或苯并呋喃-7-基；
-R’5是氢；
--NR’6R’11是吗啉-4-基；
-R’1，R’3如上定义。
在上述式(I)和(I’)化合物中，其中R2或R’2是甲基的那些化合物是特别优选的。
式(I)化合物是在1-，3-，或4-位被酰基(-COR8)取代的吲哚衍生物。根据酰基的位置，式(I)化合物可以分为分别对应于下式(Ia)，(Ib)，(Ic)的3个化合物亚类。
在1-位上酰化的吲哚是式(Ia)化合物：
其中：
-R3a是基团-CH2CHR10NR6R11或-(CH2)2NR’6R’11；
-R4a是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R7a是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2，R5，R8，R6，R’6，R10，R11和R’11如上对于式(I)化合物的定义。
优选的式(Ia)吲哚衍生物是这样一些化合物，其中：
-R2是氢，或甲基；
-R3a是下面基团中的一个：
Figure C9619612600092
和
-R4a，R5，和R7a各自是氢。
在3-位上酰化的吲哚是式(Ib)化合物：
Figure C9619612600101
其中：
-R1b是式-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；-CHR9CH2NR’6R’11或-(CH2)nZ的基团；
-R4b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2，R5，R6，R9，R10，R11，R’6，R’11，n，Z，R7和R8是如上对于式(I)化合物的定义。
优选的式(Ib)吲哚衍生物是这样一些化合物，其中：
-R1b是选自下面的基团：
或R1b是基团
Figure C9619612600103
其中R9与R7一起形成基团-Y-CH2-，其中Y是O或-CH2-，所以R1b是：
*下式基团：
其中氧与吲哚的7-位键合；或
*下式基团：
Figure C9619612600112
其中碳C3与吲哚的7-位键合；
-R2是氢，或甲基；
-R8是未取代的或在4-位被氟，氯，溴，甲基，氰基，甲氧基或咪唑-1-基取代的萘-1-基；萘-2-基；苯并呋喃-4-基；或苯并呋喃-7-基；和-R4b，R5和R7如上定义。
在4-位上酰化的吲哚是式(Ic)化合物：
Figure C9619612600113
其中：
-R1c是式-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11；-CHR9CH2NR’6R’11或-(CH2)nZ的基团；
-R3c是氢，或(C1-C4)烷基；
-R2，R5，R6，R’6，R7，R8，R9，R11，R’11，n和Z如上对于式(I)化合物的定义。优选的式(Ic)吲哚衍生物是这样一些化合物，其中：
-R3c和R5各自是氢；和
-R1c，R2，R7和R8如上定义。
特别优选的式I化合物是：
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；和
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-氯萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
本发明式(I)和(I’)化合物可以通过特别涉及本领域技术人员公知的烷基氨基加成，酰化和环化步骤的各种合成方法而获得。用于获得本发明化合物的特别合适的方法描述于例如专利NL 7309094，US 5109135，US 4939138，US 5081122，US 4840950，EP 0278265，US 5292736和US 4581354。
下文中简要提到这些方法。
因此式(Ia)化合物可以通过下面图I所示的方法A获得。
在专利NL 7309094中公开的方法A包括：
1/使式(1)的肼与其中R2和R3a如上定义的式R2COCH2R3a的酮反应，生成式(2)化合物；
2/将得到的式(2)化合物酰化，生成式(Ia)化合物；和
3/视具体情况而定将得到的式(Ia)化合物转化成其一种药学上可接受盐。
方法A的步骤1/是费歇尔反应，其最好在一种惰性溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇或乙酸中在酸催化剂如硫酸，盐酸，冰醋酸或氯化锌存在下在20℃和150℃之间的温度下进行。
方法A的步骤2/是酰化反应，其最好与式R8COX的酰卤在一种惰性有机溶剂中，在一种碱例如一种碱金属氢氧化物，氢化物，氨化物，醇化物存在下反应，适于该反应类型的有机溶剂的例子是甲苯，二甲苯和DMF。反应在0℃和使用的溶剂的沸点之间的温度下进行。
式(Ia)化合物可以通过下面图II所示的方法A1获得。
方法A1包括：
1/使式(3)化合物依次与一种碱金属氢化物例如氢化钠反应，然后与NH2Cl反应生成式(4)所示取代的肼；
2/然后使得到的肼与式R2COCH2R3a的酮反应，通过环化生成式(Ia)化合物；和
3/视具体情况而定将得到的式(Ia)化合物转化成其药学上可接受盐。
方法A1的步骤1/最好在一种惰性溶剂如乙醚或THF中在25℃温度下进行。
方法A1的步骤2/是环化反应，在与上述方法A的步骤1/相同的条件下进行。
图I
(方法A)
Figure C9619612600131
图II
(方法A1)
其中R1b是选自-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11或-(CH2)nZ的基团的式(Ib)化合物可以通过下面图III所示的方法B获得。
具体在专利US 4581354中公开的该方法包括：
1/在2-位被如上定义的R2适当取代的式(5)吲哚衍生物，与其中R6，R10，R11，R’6，R’11，n和Z如上定义且X是卤原子例如氯，溴，或碘的式XCH2CHR10NR6R11；X(CH2)2NR’6R’11或X(CH2)nZ卤化物反应，生成其中R1b是基团-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11或-(CH2)nZ的式(6)化合物；
2/用其中X是卤原子例如氯，或溴，R8如上定义的式R8-CO-X酰卤将得到的式(6)化合物酰化，生成式(Ib)化合物；和
3/视具体情况而定将得到的式(Ib)化合物转化成其一种药学上可接受盐。
方法B的步骤1/最好在一种碱存在下在反应条件下是惰性的有机溶剂中进行。
可以使用的碱的例子是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾，氢化物，例如氢化钠，或碱金属氢氧化物，例如氢氧化钾，氢氧化钾是特别优选的。
可以使用的溶剂的例子是甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)，后者是优选的，反应在0℃和该溶剂的沸点之间的温度下进行。
特别地，如果R1b是(CH2)nZ基团，则反应也可以在三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)存在下进行。
方法B的步骤2/是在路易斯酸例如氯化铝存在下，在惰性溶剂例如1，2-二氯乙烷或二硫化碳中进行的弗里德尔-克拉夫茨酰化反应，该酰化反应也可以用公开于J.Med.Chem.1995，38，3094的方法，在路易斯酸例如二氯乙基镁存在下，在惰性溶剂例如1，2-二氯甲烷中进行。
在方法B的步骤1/的一个变化形式(方法B’)中，也可以通过下面图III’所示三个步骤制备式(6)化合物。该方法包括根据J.Am.Chem.Soc.1974，96，5495中描述的方法使式(9)苯胺与其中R是甲基或苯基的式RSCH2COR2酮在次氯酸叔丁酯(tBuOCl)存在下反应。然后在类似于方法B的步骤1/描述的那些条件下将所得化合物(10)烷基化，得到式(11)化合物。然后通过与阮内镍反应或者通过与三氟乙酸中的2-巯基苯甲酸反应，通过描述于Tetrahedron Lett.1993，34(13)，2059-2062的方法，去除含硫的基团，得到式(6)化合物得到式(6)化合物。
也在专利US 4581354中公开的一种变化的方法(图IV所示方法B1)中，首先通过与卤化甲基镁和式R8-CO-X酰卤在醚中反应，将化合物(5)酰化，生成化合物(7)，此后通过使化合物(7)与卤化物XR1b在一种碱存在下，在类似于方法B的步骤1/描述的那些条件下反应而加合取代基R1b。
在专利EP0444451中公开的另一种变化的方法(图V所示方法B2)中，用一种碱例如氢化钠或碳酸钾处理化合物(5)，然后使其与甲磺酰氯反应得到化合物(8)。此后通过使化合物(8)与式R1bOH所示羟基烷基胺反应而加合取代基R1b，最后将得到的化合物(6)酰化，得到化合物Ib。
图III
(方法B)
Figure C9619612600171
图III′
(方法B′)
图IV
(方法B1)
Figure C9619612600182
图V
(方法B2)
Figure C9619612600191
其中R1b是-CHR9CH2NR ’6R’11基团和R9与R7一起形成-CH2-O基团而使R1b是下式基团的式(Ib)化合物
Figure C9619612600201
可以通过图VI所示方法B3得到。
具体在专利US 5109135和US 4939138中公开的该方法包括：
1/加热化合物(1)和碳酸钾与表氯醇的混合物，得到化合物(2)；
2/化合物(2)与式HNR’6R’11所示合适的胺反应得到化合物(3)；
3/将化合物(3)氧化得到化合物(4)；
4/在催化剂例如铂存在下将化合物(4)还原后环化，得到化合物(5)；
5/在酸性含水介质中，在0℃和10℃之间的温度下，化合物(5)与一种碱金属亚硝酸盐反应，得到化合物(6)；和
6/在金属催化剂存在下用氢，或者用一种碱金属铝氢化物例如氰化铝锂在惰性溶剂例如四氢呋喃(THF)中，在0℃和所用溶剂沸点之间的温度下，将得到的化合物(6)还原。
从所得的化合物(7)制备式(Ib)化合物有两个途径，称为途径I和II。
途径I包括：
7/通过费歇尔吲哚合成方法从化合物(7)制备化合物(8)，即，使后一种化合物与式C6H5SCH2COR2酮反应。反应在20和150℃之间的温度下，在一种惰性有机溶剂例如甲醇中，在一种酸催化剂例如硫酸或冰醋酸存在下进行，冰醋酸一般是优选的。
8/通过在有机溶剂中，在阮内镍存在下，在有机溶剂回流温度下，加热化合物(8)而从化合物(8)上去除苯硫基，得到化合物(9)；和
9/通过在一种路易斯酸例如氯化铝存在下，在一种惰性有机溶剂中使化合物(9)与式R8COCl酰卤反应得到目的产物(Ib)。
途径II：
该途径是制备式(Ib)化合物的直接途径：包括
通过途径I/步骤7中描述的费歇尔反应使化合物(7)与式R8COCH2COR2二酮反应。
为了得到光学纯形式的式(Ib)化合物，根据专利US 4939138描述的方法拆分化合物(5)的对映体。
图VI
(方法B3)
图VI续
(方法B3)
Figure C9619612600231
其中R1b是-CHR9CH2NR’6R’11基团和R9与R7一起形成-CH2-CH2-基团而使R1b是下式基团的式(Ib)化合物
Figure C9619612600241
可以通过图VII所示方法B4得到。
该方法包括：
1/2-喹啉-羧酸与亚硫酰氯在甲苯中反应后向混合物中加入式HNR’6R’11化合物，得到化合物(2)；
2/在催化剂Red-Al存在下，将化合物(2)在甲苯中还原，得到化合物(3)；随后
3/按照上述方法B3(步骤5，及后续步骤)处理化合物(3)得到式Ib化合物。
方法B4的头两步骤由Stanton等公开(J.Med.Chem.(1983)26，986-989)。
图VII
(方法B4)
Figure C9619612600251
其中R1c是-CH2CHR10NR6R11；-(CH2)2NR’6R’11或-(CH2)nZ的基团，R2c和R3c是氢的式(Ic)化合物可以通过方法C(图VIII)获得。
具体在专利US 4840950和EP-0278265中公开的该方法包括：
1/使式(1)的2-甲基-3-硝基苯甲酰卤与其中R8如上定义的一种式R8H化合物反应，生成式(2)化合物；
2/使得到的式(2)化合物与二甲基甲酰胺的二甲基乙缩醛反应得到化合物(3)；
3/将得到的式(3)化合物环化，生成式(4)化合物；和
4/使得到的式(4)化合物与其中R1c如上定义的一种式XR1c卤代化合物反应，生成式(5)化合物；
方法C的步骤1/是弗里德尔-克拉夫茨反应，在一种惰性有机溶剂例如二氯甲烷中，在氯化铝存在下进行。优选在室温下将反应物加在一起，然后将混合物加热到溶剂的沸点。
方法C的步骤2/优选通过将式(2)化合物的溶液与2-4mol过量的二甲基甲酰胺的二甲基乙缩醛在一种惰性有机溶剂例如二甲基甲酰胺或二恶烷中回流加热而进行。
方法C的步骤3/是式(3)化合物的环化反应，其最好在一种惰性有机溶剂例如乙酸乙酯或乙醇中，在室温下进行。该反应在氢气压是50-100psig下进行。该类型反应通常使用的催化剂是阮内镍和钯/炭。
方法C的步骤4/包括式(4)化合物与合适的化合物XR1c在一种强碱例如氢化钠存在下反应。该反应最好在一种惰性有机溶剂例如DMF中，在室温与所用溶剂的沸点之间的温度下进行。
图VIII
(方法C)
其中R1b和R1c是基团-CHR9CH2NR’6R’11，以及R7和R9形成其中Y是O或-CH2-的基团-Y-CH2-，从而R1b和R1c是：
或
Figure C9619612600282
的式Ib和Ia化合物(分别在3-位和4-位酰化的吲哚)可以通过图IX中的方法C1得到。
该方法包括在路易斯酸如过量的氯化铝或二氯化乙基铝存在下，用酰卤R8COCl将式(1)化合物酰化。得到在3-位和4-位酰化的吲哚，然后分离。
其中R3c是(C1-C4)烷基的式(Ic)化合物可以通过图X中的方法C2得到，该方法包括在方法B的操作条件下以温和的方式酰化式(1’)化合物。
其中Y是O的方法C1公开于专利US 4939138。
图IX
(方法C1)
Figure C9619612600291
图X
(方法C2)
式(1’)化合物可以通过图XI中的方法D获得。
具体在专利US 5292736中公开的该方法包括：
1/在惰性气氛下，在一种惰性溶剂中，在室温和溶剂沸点之间的温度下，使式(1)的茚与一种强碱例如正丁基锂反应，然后，使所得的化合物与一种合适的式XR’1卤化物以等摩尔比，在0℃和混合物沸点之间的温度下，在惰性气氛中反应，得到化合物(2)；和
2/用一种强碱例如甲醇钠处理化合物(2)，然后使得到的化合物与合适的式
Figure C9619612600301
的酮或醛反应，得到化合物(1’)。该反应最好在惰性溶剂中，在室温和所使用的溶剂的沸点之间的温度下进行。
图XI
(方法D)
Figure C9619612600302
*R′3＝＝CR6R8
*R′1＝CH2CHR10NR6R11或(CH2)2NR′6R′11
式(I)和(I’)化合物的对映体可以通过本领域技术人员公知的常规方法获得。
上述式(I)和(I’)化合物中，上述式(Ia)和(Ic)化合物，下面的式(Ib1)，(Ib2)，(Ib3)和(I’a)化合物是新的，并构成本发明的又一个目的。
这些化合物是：
A/式(Ib1)化合物：
其中：
-R’1b是式-CH2CHR10NR6R11或-(CH2)2NR’6R’11基团；
-R4b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R7b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2，R5，R6，R’6，R8，R10，R11，和R’11如上对于式(I)化合物的定义，
前提是：
1/如果-CH2CHR10NR6R11是
R4b，R5，和R7b是氢，R2是氢或甲基，则R8不是1-萘基；
2/如果-CH2CHR10NR6R11是
Figure C9619612600321
R4b，R5，和R7b是氢，R2是甲基，则R8不是1-萘基；
3/如果-(CH2)2NR’6R’11是
Figure C9619612600322
R7b是甲氧基，R2是甲基，R4b和R5是氢，则R8不是1-萘基；和
4/如果-(CH2)2NR’6R’11是
R2，R4b，R5，和R7b是氢，则R8不是4-溴代萘-1-基。
B/式(Ib2)化合物：
Figure C9619612600324
其中：
-R”1b是-(CH2)nZ基团；
-R4b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R7b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2，R5，R6，R’6，R8，R10，R11，和R’11如上对于式(I)化合物的定义，
前提是如果Z是溴，n是3或4，R4b，R5，和R7b是氢，R2是甲基，则R8不是
1-萘基和4-甲氧基苯基。
C/式(Ib3)化合物：
其中：
-R1b是式-CHR9CH2NR’6R’11基团；
-R4b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤原子，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2，R5，R6，R’6，R7，R8，R9，R10，R11和R’11是如上对于式(I)化合物的定义，
前提是如果NR’6R’11是基团
Figure C9619612600332
Y是氧，R2是甲基，R4b和R5是氢，则R8不是1-萘基，4-溴代萘-1-基和5，7-二溴萘-1-基基团。
D/式(I’a)化合物是如上定义的式(I’)化合物，前提是：
1/如果R’1是基团
Figure C9619612600333
R’2，R’5和R6是氢，则R8不是4-甲氧基萘-1-基，4-羟基萘-1-基和9-蒽基；和
2/如果R’1是基团
Figure C9619612600334
R’2是甲基，R’5和R6是氢，则R8不是1-萘基，4-甲氧基萘-1-基。
这些化合物中特别优选的化合物是下面的化合物：
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氟代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*(-)-3-(吗啉-4-基甲基)-5-甲基-7-(5，7-二溴代萘基羰基)-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪甲磺酸盐；
*(+)-(2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)萘-1-基甲酮甲磺酸盐；
*1-(萘-1-基羰基)-3-(2-(吗啉-4-基)乙基)吲哚甲磺酸盐；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚；
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚；和
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2，7-二甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-吲哚。
用于本发明药物制剂的化合物通常以剂量单位给药。所述剂量单位优选以药物组合物配制，其中活性成分与一种药物赋形剂混合。
根据另一个特征，本发明涉及药物组合物，其中含有作为活性成分的式(I)或式(I’)化合物，式(I)或式(I’)化合物对人CB2受体具有高亲和性，其特征在于配体结合研究中抑制常数Ki小于或等于10nM；本发明特别涉及含式(Ia)，(Ib1)，(Ib2)，(Ib3)，(Ic)，(I’a)化合物作为活性成分存在的药物组合物。
式(I)或式(I’)化合物及其药学上可接受盐可以以每千克要治疗的哺乳动物体重给与0.1-100mg的日剂量使用，优选日剂量是0.2-50mg/kg。对于人来说，剂量优选是0.5-1000mg/天，更优选1-500mg，取决于要治疗患者的年龄或治疗类型：预防性或治愈性。
可以用本发明化合物和其药学上可接受盐治疗的疾病是，例如，自身免疫疾病，感染疾病和变应性疾病。可以更具体地提到下面的自身免疫疾病：全身性红斑狼疮，连接组织疾病，斯耶格伦综合症，关节强硬椎关节炎，反应性关节炎，未分化椎关节炎，贝切特综合症，溶血性自身免疫性贫血。要治疗的变应性疾病可以是例如速发型超敏反应或哮喘类型。另外，本发明化合物和其药学上可接受盐可以用来治疗脉管炎，寄生物感染，淀粉样变性和影响浆细胞系的疾病。
口服，舌下，皮下，肌内，静脉内，经皮，局部，或直肠给药或吸入给药的本发明药物组合物中，活性成分可以与常规药物载体混合，以单位给药形式对动物和人给药。合适的给药单位形式可以根据要治疗的疾病来选择；包括口服形式，例如口服摄入的片剂，胶囊，粉剂，粒剂或溶液或混悬剂，吸入给药形式，舌下和口含给药形式，皮下，肌内，静脉内，鼻内或眼内给药形式，和直肠给药形式。优选口服、静脉内或吸入给药形式。
当固体组合物以片剂形式制备时，主要活性成分与药物赋形剂例如明胶，淀粉，乳糖，硬酯酸镁，滑石粉，阿拉伯胶等混合。片剂可以用蔗糖或其它合适的物质包衣，或者，将片剂处理使其具有延迟或缓释活性，使其连续释放预定量活性成分。
胶囊制剂通过将活性成分与一种稀释剂混合，并将得到的混合物倒入软的或硬的明胶胶囊中而获得。
糖浆或酏剂形式的制剂可以含有活性成分，优选没有热值的甜味剂，羟苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，调味剂和合适的着色剂。
水可分散性粉剂或粒剂可以含有与分散剂，湿润剂或悬浮剂，以及与调味剂或味觉矫正剂混合的活性成分，其中悬浮剂例如是聚乙烯吡咯烷酮。
使用栓剂进行直肠给药，栓剂用在直肠温度下融化的粘合剂制备，例如用可可脂或聚乙二醇。
使用含有药学相容分散剂和/或湿润剂例如丙二醇或丁二醇的水混悬剂，等张盐溶液或可注射溶液进行肠胃外，鼻内或眼内给药。
使用含有，例如，脱水山梨糖醇三油酸酯或油酸与三氯氟甲烷，二氯氟甲烷，二氯四氟乙烷或任何其它生物相容推进气体的气雾剂进行吸入给药。
活性成分也可以视具体情况而定与一种或几种载体或添加剂一起配制成微胶囊。
在每一剂量单位中，式(I)或式(I’)活性成分以符合预计日剂量的量存在。一般情况下，根据剂型和要用的给药类型来适当地调整每一剂量单位，剂型例如片剂，胶囊及其类似物，袋剂，针剂，糖浆及其类似物，和滴液，使一个这样的剂量单位含有0.5-1000mg活性成分，最好是1-500mg，优选1-200mg，每天给药1-4次。
上述组合物还可以含有用于所期望治疗的其它活性物质，例如皮质甾类和β2-拮抗剂。
由于对人CB2受体非常强的亲和性和高选择性，本发明化合物可以以放射标记形式用作实验室试剂。
例如通过自放射成象，本发明化合物能在组织切片中表征，鉴别和定位人CB2受体，或者在整个动物体内表征，鉴别和定位CB2受体。
根据其对人CB2受体的亲和性，本发明化合物使对分子分类或筛选分子成为可能。因此，通过人CB2受体置换放射标记配体的反应可以实现本发明目的。
符合本发明目的的化合物的例子是下面实施例1-13描述的化合物和表1-6给出的化合物，实施例1-13的化合物也列在这些表中。
在下面的实施例中使用了下面的缩写：
RT：室温
M.p.：熔点
Pd/C：钯/炭
Pt：铂
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
AcOEt：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
Me：甲基
iPr：异丙基
Bu：正丁基
Hcl：盐酸
TFA：三氟乙酸
NaCl：氯化钠
NaH：氢化钠
SOCl2：亚硫酰氯
AlCl3：氯化铝
KOH：氢氧化钾
TDA-1：三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺
Red-Al：氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠
MgSO4：硫酸镁
LiAlH4：氢化铝锂
NaOH：氢氧化钠
NH4Cl：氯化铵
异醚：二异丙醚
乙醚：二乙醚
Na2CO3：碳酸钠
K2CO3：碳酸钾
CH2-CH-CH2Cl
Figure C9619612600381
表氯醇
s：单峰
t：三重峰
m：多重峰
实施例1：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氟代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚
A/2-甲基-3-(4-氟代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚
向2.60ml 3.0M溴化甲基镁的乙醚溶液中滴加1.02g 2-甲基-7-甲氧基吲哚的5ml乙醚溶液，该混合物在6ml乙醚中稀释并冷却到0℃。
室温搅拌1小时后冷却到0℃，向所得混合物中滴加处在由6ml乙醚和4ml THF组成的溶液中的4-氟代-1-萘酰基氯悬浮液。
接着混合物在室温下搅拌16小时后回流下反应2小时。
然后用50ml冰水水解，冰水中加入了50ml饱和的NH4Cl溶液。
真空蒸发溶剂，水相用DCM萃取后用水洗涤，MgSO4干燥。
蒸发溶剂后，得到的产物通过硅胶层析纯化，用CH2Cl2作洗脱剂。
得到0.48g标题产物(m.p.＝170℃)。
B/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氟代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
向A/中得到的0.67g产物的7ml DMF溶液中添加0.28g氢化钠(60％，油中)。然后在室温下搅拌混合物10分钟。
向该混合物中加入4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐的3ml DMF悬浮液。
混合物在100℃加热16小时后倒入0℃100ml饱和的NH4Cl溶液中。用DCM萃取后用水洗涤，MgSO4干燥。
蒸发溶剂后，得到的残余物通过硅胶层析纯化，用AcOEt/甲苯混合物(1∶1-6∶4梯度)作洗脱剂，得到0.43g标题化合物(m.p.＝175℃)。
实施例2
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
A/2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚
与上述(实施例1，步骤A/)方法相同，只是使用4-氯代-1-萘酰基氯悬浮液作为酰氯，生成上述吲哚(m.p.＝184℃)。
B/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
与上述(实施例1，步骤B/)方法相同，只是使用上面步骤A/中得到产物作为起始物，生成标题化合物(m.p.＝149℃)。
实施例3
1-正戊基-2-甲基-3-(4-氯代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
向实施例2步骤A/中制备的0.77g吲哚的10mlDMF溶液中加入0.13g氢化钠(60％，油中)。
将混合物搅拌10分钟后加入0.43ml 1-碘代戊烷，混合物在100℃加热16小时。
然后将混合物倒入100ml 0℃饱和的NH4Cl溶液中，并用乙酸乙酯萃取。
用水洗涤有机相，MgSO4干燥。通过硅胶层析纯化(洗脱剂＝甲苯)，产物从DCM/iPr2O混合物中结晶。m.p.＝112℃。
得到0.34g标题化合物(m.p.＝112℃)。
实施例4
(-)-3-(吗啉-4-基甲基)-5-甲基-7-(5，7-二溴代萘基羰基)-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪甲磺酸盐
向4.09g(+)-3-(吗啉-4-基甲基)-5-甲基-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de ]-1，4-苯并恶嗪(按照专利US 4939138制备5B得到的)和5.19g 5，7-二溴-1-萘酰基氯的100ml DCM溶液中滴加20ml氯化乙基铝，冷却到0℃。混合物接着在10℃下被搅拌30分钟后被倒入100ml用35％氢氧化钠溶液碱化了的冰水中。混合物用DCM萃取后用水洗涤，MgSO4干燥。蒸发溶剂，通过硅胶层析纯化，(洗脱剂＝乙醚/己烷70∶30)，得到1.00g极性小的产物，将其溶解于小体积乙腈。加入事先将2g甲磺酸溶解于1ml乙醚的溶液。过滤得到的晶体后从CHCl3/MeOH混合物中重结晶，最后得到0.37g标题产物([α]D＝82.6°(1％，DMF)；m.p.＝258℃)。
实施例5：
(+)-(2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)萘-1-基甲酮甲磺酸盐：
A/2-(吗啉-4-基羰基)喹啉：
根据J.Med.Chem.26，986(1983)的方法，使用喹啉-2-羧酸为起始物得到该化合物。
(M.p.＝105℃)。
B/(+)-2-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉：
向上面得到的16.56g酰胺的350ml甲苯溶液中滴加101ml 3.4MRed-Al甲苯溶液。
然后将混合物回流加热16小时，在冰浴中冷却后，向混合物中加入250ml半饱和Rochelle盐(酒石酸钾钠)溶液，然后再搅拌30分钟。
用乙醚萃取，水洗涤，MgSO4干燥，蒸发溶剂。
从乙醇中结晶后，得到11.76g黄色固体；根据专利US 5109135的描述，该产物用二苯甲酰酒石酸溶解([α]D＝+99°(1％，DMF)；m.p.＝88℃)。
C/1-氨基-2-(吗啉-4-基甲基)-1，2，3，4-四氢喹啉：
用专利US 5109135(制备2和3)描述的方法自前面步骤中得到的胺获得该化合物。该产物不用纯化即可在下步中使用。
D/(+)-(2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)萘-1-基甲酮甲磺酸盐：
通过专利US 5109135(实施例2)描述的方法，使上面的肼与4-(萘-1-基)丁烷-2，4-二酮反应，随后与甲磺酸在乙醚中成盐并且从乙醇中结晶来制备该化合物([α]D＝+11.7°(1％，DMF)；m.p.＝250℃)。
实施例6：
1-(萘-1-基羰基)-3-(2-(吗啉-4-基)乙基)吲哚甲磺酸盐：
通过专利NL 7308094(实施例1)描述的方法，在DMF中NaH存在下通过3-(2-(吗啉-4-基)乙基)吲哚(D.L.Nelson等，Adv.Biochem.Psychopharmacol.(1993)37，337)与萘-1-基酰氯反应而制备该化合物(m.p.＝187℃)。
实施例7：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
A/2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
14.7ml 3M溴化甲基镁的甲醚溶液在30ml乙醚中稀释，冷却到0℃。向其中滴加5.6g 2-甲基-7-甲氧基吲哚的25ml乙醚溶液，然后混合物在RT下被搅拌1小时，然后加入28ml乙醚和19ml THF中12.3g 4-溴-1-萘酰基氯的溶液，反应混合物被加热回流1小时，在RT搅拌16小时，将其倒入加了40g NH4Cl的350ml冰水中，真空浓缩溶剂。水相用乙醚萃取，有机相用50ml饱和的NH4Cl溶液和用100ml饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用DCM作洗脱剂，从甲苯中重结晶后得到2g期望的产物。
B/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
通过实施例1步骤B描述的方法，由上面步骤中得到的0.8g化合物，0.28g氢化钠(60％油分散液)，7ml DMF，和0.64g 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐的5mlDMF悬浮液制备该化合物。从异醚中结晶后得到0.86g期望的产物(m.p.＝123-125℃)。
实施例8
1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚：
将实施例7步骤A/中制备的0.46g化合物，0.49g 1-碘代戊烷，0.16gTDA-1和0.16g研细的KOH在7ml甲苯中的混合物在90℃加热2小时。将该反应混合物倒入20ml水中，倾析后，有机相用10％HCl溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用AcOEt/甲苯混合物作洗脱剂(50/50；v/v)，得到0.5g期望产物(m.p.＝114.5℃)。
实施例9：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚：
A/2-甲基-3-(甲硫基)-7-(三氟甲基)吲哚：
氮气氛下将15g 2-(三氟甲基)苯胺的300ml DCM溶液冷却到-65℃，滴加11.5ml次氯酸叔丁酯的30ml DCM溶液，将混合物搅拌10分钟，然后在-65℃加入9.66g(甲基硫)丙酮的30ml DCM溶液，混合物在-65℃搅拌2小时，使温度升至-40℃，加入12.9ml三乙胺的30ml DCM溶液，搅拌混合物，使温度升至RT，加入200ml水水解混合物，倾析后，有机相用水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用甲苯作洗脱剂，得到9.9g期望产物。
B/2-甲基-7-(三氟甲基)吲哚：
RT下向上面步骤中得到的9.9g化合物的100ml TFA溶液中加入12.4g2-巯基苯甲酸，反应混合物在RT下搅拌1小时，真空浓缩，残余物用AcOEt萃取，有机相用1N NaOH溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，得到7.36g期望产物。
C/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-7-(三氟甲基)吲哚：
RT下向2.8g 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐的15ml DMSO溶液中加入2.25g研细的KOH，混合物在RT下搅拌5分钟，然后滴加上面步骤中得到的2g化合物的15ml DMSO的溶液，反应混合物在RT下搅拌2小时，然后在100℃加热18小时，将其倒入300ml冰水中，用DCM萃取，有机相用水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用AcOEt/己烷混合物作洗脱剂(30/70；v/v至40/60；v/v)，得到2.42g期望产物(m.p.＝72℃)。
D/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚：氮气氛下将上面步骤中获得的0.4g化合物和0.2ml 1-萘酰基氯的10mlDCM溶液冷却到0℃，滴加1.54ml 1.8M二氯乙基铝的甲苯溶液，反应混合物在RT下搅拌24小时，将其倒入100ml冰水中，用DCM萃取，有机相用5％Na2CO3溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用AcOEt/己烷混合物(30/70；v/v)作洗脱剂，从异醚中结晶后得到0.3g期望产物(m.p.＝104℃)。
实施例10：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚：
通过实施例9步骤D描述的方法，由实施例9步骤C得到的0.8g化合物，0.92g 4-溴-1-萘酰基氯的20ml DCM溶液和3.1ml 1.8M二氯乙基铝的甲苯溶液制备该化合物，得到0.9g期望产物(m.p.＝160℃)。
实施例11：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚：
A/2-甲基-3-(甲硫基)-7-氟代吲哚：
通过实施例9步骤A描述的方法，由600ml DCM中的20g 2-氟代苯胺，23.4g次氯酸叔丁酯，22.5g(甲硫基)丙酮和30ml三乙胺制备该化合物，得到20.5g期望产物。
B/2-甲基-7-氟代吲哚：
RT下向上面步骤中得到的10g化合物的100ml TFA溶液中加入16g 2-巯基苯甲酸，混合物在RT下搅拌2小时，过滤出不溶物质，真空浓缩滤液，残余物溶解于100ml AcOEt/水混合物(50/50；v/v)，有机相用10％ NaOH溶液，水，10％HCl和饱和的NaCl溶液洗涤三次，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用甲苯作洗脱剂，得到3.8g期望产物。
C/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-7-氟代吲哚：
上面步骤中获得的1.3g化合物，2.76g 4-(2-氯代乙基)吗啉盐酸盐，2.05g研细的KOH，和0.13g碘化钾的混合物在13ml DMSO中在100℃加热16小时，冷却到RT后，将反应混合物倒入100ml水中，用甲苯萃取，有机相用水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用AcOEt/甲苯混合物作洗脱剂(50/50；v/v)，得到1.3g期望产物。
D/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚：
通过实施例9步骤D描述的方法，由上面步骤中得到的1.3g化合物，制备的化合物1.8g 4-溴-1-萘酰基氯的50ml DCM溶液和6ml 1.8M二氯乙基铝的甲苯溶液制备该化合物，在硅胶上层析，用AcOEt/甲苯混合物(75/25；v/v)作洗脱剂，得到1g期望产物(m.p.＝66-67℃)。
实施例12：
1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚：
A/1-正戊基-2-甲基-7-氟代吲哚：
1g实施例11步骤B/中得到的化合物，1.6g 1-碘代戊烷，0.21g TDA-1和0.75g研细的KOH在15ml甲苯中的混合物在95℃加热5小时。冷却到RT后加入30ml水，倾析混合物，有机相用10％HCl溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用环己烷/甲苯混合物作洗脱剂(60/40；v/v)，得到0.58g期望产物。
B/1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚：
通过实施例9步骤D描述的方法，0.58g由上面步骤中得到的化合物，0.95g4-溴-1-萘酰基氯的25ml DCM溶液和3.17ml 1.8M二氯乙基铝的甲苯溶液制备该化合物，在硅胶上层析，用AcOEt/甲苯混合物(50/50；v/v)作洗脱剂，得到0.27g期望产物。NMR(200MHz)；DMSO(2.5ppm)；DOH(3.3ppm)；0.85ppm：t：3H；1.3ppm：m：4H；1.75ppm：m：2H；2.35ppm：s：3H；4.3ppm：t：2H；6.8-8.4：m：9H.
实施例13：
1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2，7-二甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)吲哚：
A/2，7-二甲基-3-(苯硫基)吲哚：
氮气氛下将21.4g 2-甲基苯胺的600ml DCM溶液冷却到-70℃，滴加21.7g次氯酸叔丁酯，将混合物搅拌5分钟，然后在-70℃加入24.9g(苯硫基)丙酮的50ml DCM溶液，混合物在-65℃搅拌2小时，然后在-65℃加入25.3g三乙胺，搅拌混合物，使温度升至RT，加入250ml水水解混合物，倾析后，有机相用10％HCl溶液，饱和的NaCl溶液和水洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用甲苯作洗脱剂，得到19.69g期望产物。
B/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2，7-甲基-3-(苯硫基)吲哚：
上面步骤中得到的2.4g化合物，3g 4-(2-氯乙基)吗啉，2.23g研细的KOH和0.2g碘化钾在24ml DMSO中的混合物在100℃加热16小时，将反应混合物倒入50ml水中，用甲苯萃取，有机相用水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，0.7g残余物在硅胶上层析，用甲苯/AcOEt混合物作洗脱剂(50/50；v/v)，得到0.56g期望产物(m.p.＝129.5℃)。
C/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2，7-二甲基吲哚：
RT下将上面步骤中得到的2.4g化合物和2.2g 2-巯基苯甲酸在24ml TFA中的混合物在RT下搅拌3小时，真空浓缩反应混合物，残余物溶解于AcOEt/水混合物，有机相用10％ NaOH溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用甲苯/AcOEt混合物作洗脱剂(50/50；v/v)，得到1.3g期望产物。
D/1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2，7-二甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)吲哚：
氮气氛下将上面步骤中获得的1.2g化合物和1.68g 4-溴代-1-萘酰基氯的50ml DCM溶液冷却到0℃，加入5.7ml 1.8M二氯乙基铝的甲苯溶液，反应混合物在RT下搅拌36小时，将其倒入100ml水中，用DCM萃取，有机相用10％NaOH溶液，水，和饱和的NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥。真空蒸发溶剂，残余物在硅胶上层析，用AcOEt/甲苯混合物(70/30；v/v)作洗脱剂，得到0.36g期望产物(m.p.＝143℃)。
                      表1
                   式Ia化合物
                 (R4a，R5，R7a＝H)
                        表2
                     式Ib化合物(R1b＝-CHR9CH2NR′6R′11其中R9和R7一起形成-Y-CH2-，Y与吲哚7-位键合
                    (R4b和R5＝H)
Figure C9619612600461
                 表3
              式Ib化合物(R1b＝(CH2)2NR′6R′11或CH2CHR10NR6R11或(CH2)nZ)
             (R4b和R5＝H)
表3(续)
                     表4
                  式Ic化合物(R1c是基团-CHR9CH2NR′6R′11，其中R9与R7一起形成-Y-CH2-，
            其中Y与吲哚环的7-位键合)
Figure C9619612600491
            表5
        式(I′)化合物(R′3是＝CR6R8和R′1是-(CH2)2NR′6R′11)
        (R′5和R6＝H)
Figure C9619612600501
         表6
      式Ib化合物(R1b＝(CH2)2NR′6R′11或(CH2)nZ)
     (R4b和R5＝H)
Figure C9619612600511
生物化学测试
证明在毫微摩尔浓度下，本发明化合物例如3-(吗啉-4-基甲基)-5-甲基-6-(萘-1-基羰基)-2，3-二氢吡咯并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪甲磺酸盐和1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚，能实质性提高用抗-Ig抗体共刺激的人B细胞DNA合成速率(腺苷吸收提高大约40％)。
当以宽浓度范围使用特异性人CB1受体拮抗剂SR141716A，同时以10-9M使用化合物CP55940(或Δ9-THC或WIN55212-2)时，没有发现阻断作用。
用另一条激活途径，通过使CD 40抗原与L CD W32细胞代表的单克隆抗体接触而刺激人B细胞，发现了相同的现象，即B细胞生长的增加。
本发明式(I)和式(I’)化合物及其视具体情况存在的盐在体外对于外周人类大麻苷受体(CB2)的亲和性比对在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达的中枢人受体(CB1)的亲和性大30-1000倍。在Devane等(MoleeularPharmacology(1988)34，605-613)描述的条件下，用从CB1和CB2受体在其中被表达的细胞系衍生的膜(Munro等，Nature(1993)365，561-565)进行亲和结合试验。
优选下面的化合物：
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-(萘-1-基羰基)-3-(2-(吗啉-4-基)乙基)吲哚甲磺酸盐；
*2-甲基-1-[2-(1-甲基哌啶-2-基)甲基]-3-(萘-1-基羰基)吲哚；
*(+)-(2-甲基-4-(吗啉-4-基甲基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉-1-基)萘-1-基甲酮甲磺酸盐；
*4-[2-[1-[(萘-1-基)亚甲基]-1-甲基茚-3-基]乙基]吗啉；
*4-[2-[1-[1-(4-甲氧基萘基)亚甲基]-1-甲基茚-3-基]乙基]吗啉；
*4-[2-[1-[(9-蒽基)亚甲基]-1H-茚-3-基]乙基]吗啉；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚；
*1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴萘-1-基羰基)-7-(三氟甲基)吲哚；
*1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-氟代吲哚。
特别优选的化合物是1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚，其对CB1受体的亲和性大于1000nM，对CB2受体的亲和性是1.8nM。
而且，本发明化合物相对于CHO细胞中表达的CB1受体来说，在体外是作为人CB2类大麻苷受体的特异性拮抗剂。事实上，通过与CB2受体特异性结合，其通过抑制腺苷酸环化酶而减少毛候素刺激的环腺苷酸的产生。该试验在Matsuda等(Nature，1990，346，561-564)描述的试验条件下进行。
例如，对于1-(2-(吗啉-4-基)乙基)-2-甲基-3-(4-溴代萘-1-基羰基)-7-甲氧基吲哚计算下面的腺苷酸环化酶50％抑制浓度，IC50：
在CB2的情况下，IC50＝1nM
在CB1的情况下，IC50＝1μM。
当静脉内，腹膜内或口服给药时，本发明化合物对于小鼠脾中存在的类大麻苷受体也具有体内亲和性。该试验在Rinaldi-Carmona等(LifeSciences，1995， 56，1941-1947)描述的试验条件下进行。

Claims (5)

1.具式(Ib2)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
-R”1b是-(CH2)nZ基团；
-R4b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R7b是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，-CF3，-OCF3或(C1-C4)烷硫基；
-R2是氢，卤素或(C1-C4)烷基；
-R5是氢，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，卤素，CF3，CF3，或(C1-C4)烷硫基；
-R8是单取代至四取代的苯基，所述取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基；或选自萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，4-四氢萘-1-基，1，2，3，4-四氢萘-5-基，蒽基，苯并呋喃基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基和2-，3-，4-或8-喹啉基的多环基团，所述的多环基团未被取代或被选自下列的基团单或二取代：(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，卤素，氰基，羟基，三氟甲基和咪唑-1-基；
-n是2，3，4或5；
-Z是甲基或卤素；
条件是
-至少R4b，R5和R7b之一是氢，
-当Z是溴，n是3或4，R4b，R5，和R7b是氢，R2是甲基时，则R8不是萘-1-基和4-甲氧基苯基；
-当R8是4-甲氧基苯基，R2是甲基，R4b和R7b是氢，R5是处于5位的氟并且n是3时，则Z不是氯或氟；
-当Z是甲基，R4b、R5与R7b为氢，R2是甲基时，则R8不是萘-1-基。
2.权利要求1的化合物，其特征在于其为
1-正戊基-2-甲基-3-(4-氯-1-萘基羰基)-7-甲氧基吲哚。
3.权利要求1的化合物，其特征在于其为下列化合物之一：
1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴-1-萘基羰基)-7-甲氧基吲哚；
1-正戊基-2-甲基-3-(4-溴-1-萘基羰基)-7-氟代吲哚。
4.用于治疗与人CB2受体有关疾病的药物组合物，其中含有作为活性成分的权利要求1-3任一项的化合物或其一种药学上可接受盐。
5.权利要求1-3任一项所述的化合物用于制备免疫调节药物的用途。
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