CN108794379A - 1h-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物及其制备方法，包括以下步骤：式(II)化合物与氢氧化钠进行水解反应，合成式(III)化合物；式(III)化合物与H2NR2进行酰胺化反应，合成式(IV)化合物；式(IV)化合物与卤代R1进行亲核取代反应，合成式(V)化合物；式(IV)化合物与选择性氟试剂进行亲电取代反应，合成式(VI)化合物；式(VI)化合物与卤代R1进行亲核取代反应，合成式(I)化合物。本发明公开的所述式(I)1H‑吲哚‑2‑甲酰胺衍生物是一类对CB2受体具有高亲和力、高选择性、高活性的激动剂，可潜在用于治疗多发性硬化症、自身免疫性疾病、骨质疏松症、关节痛、炎症痛、神经退行性等多种疾病。

Description

1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物及其制备方法和应用，作为选择性大麻素2型受体激动剂，可用于制备治疗由大麻素2型受体介导的多发性硬化症的药物。
背景技术
大麻素受体属于G蛋白偶联受体大家族，7次跨膜结构，有两种亚型，一种亚型为大麻素1型受体(CB1)；另一种亚型为大麻素2型受体(CB2)。CB1受体和CB2受体的完整氨基酸序列有44％同源相似性，在7次跨膜区域有68％的同源相似性，人类CB1受体由472个氨基酸构成，主要分布在中枢神经系统，CB2受体由360个氨基酸组成，主要分布在外周神经系统(Van Sickle,M.D et al.Science 2005,310,329-332.)。大麻素受体属于Gi/o型G蛋白偶联受体，通过该种受体可以激活多重细胞内信号转导通路。G-蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞膜表面受体最大的家族，其对例如激素，神经递质，有气味的的物质甚至光等物质与细胞反应起关键作用(KristiansenK.Pharmacol Ther.2004；103:21–80.)。异源三聚体G蛋白包括一个α亚基，和一个βγ二聚体，其中α亚基能够决定下游效应器与特定的GPCR相链接；βγ二聚体能与一些特异性亚基激活效应器(Cabrera-Vera TM et al.EndocrRev.2003；24:765–81.)。在基态条件下，α亚基与GDP结合，同时与βγ二聚体相连。当GPCRs被激活后，诱使α亚基将GDP转变为GTP，同时释放出βγ二聚体，使信号从游离的Gα-GTP和βγ二聚体发出。基于结构和下游信号的级联，Gα分为4个类型：Gαs，Gαi/o，Gαq和Gα12(Bartfai TJLB,et al.NatRev DrugDiscov 2004；3:577–626.)。受体偶联到Gαs(包括Gαs[s]，Gαs[l]，Gαs[xl]，Gαs[xxl]和Gαolf)激活腺苷酸环化酶，催化cAMP的产生。相反Gαi/o(包括Gαt[r]，Gαt[c]，Gαgust，Gαi1，Gαi2，Gαi3，Gαo1，Gαo2，Gαo3和Gαz)抑制cAMP产生。GPCR偶联到Gαq(包括Gαq，Gα11，Gα14和Gα15/16)激活磷脂酶Cβ，然后磷脂酶Cβ催化磷脂酰肌醇-4,5二磷酸分解成IP3和DAG，IP3激活内质网的Ca+通道，使Ca+释放至细胞质。GPCR具有的一般特征CB1和CB2受体都具有。
CB1受体主要位于中枢神经系统，对CB1受体的激动作用导致进食行为，因此CB1受体的激活可能与肥胖症和代谢紊乱疾病有关。Rimonabant(1，SR141716A，Acomplia，Sanofi-Aventis)是CB1受体的反向激动剂/拮抗剂，2006年在欧洲批准用于治疗肥胖症。然而，由于Rimonabant会产生中枢神经系统副作用,比如抑郁、焦虑，所以此化合物2年后被撤回。这使得与CB1受体相关的药物开发都受到了限制。人CB1受体的晶体结构最近在与利莫那班类似物AM6538的复合物中解析(Hua,T.et al.Cell2016,167,750-762e14.)。于此相比，主要分布于外周神经系统的CB2受体则表现出更高的安全性，成为一个更具开发的药物靶点。人类CB 2受体的晶体结构迄今尚未解决，但是其刺激被发现通过其受体的下调和通过抑制干扰素γ(IFNγ)诱导的细胞间粘附分子-1(ICAM)而减少迁移和趋化因子反应-1)表达。据报道，CB2受体在血球系细胞和免疫系细胞中高，所以CB2受体激动剂显示出了抗炎症作用和免疫抑制作用。另外，CB2受体在成骨细胞和破骨细胞中也表达，CB2受体激动剂能够激活成骨细胞的活性，抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨破坏。
传统大麻素配体的基本结构主要可以分为以下五类：(1)△9-THC为代表的经典大麻素类化合物，T豆类化合物是从天然植物中提取的大麻素类物质或在天然产物的基础上进行结构改造而得，多环结构是其共同特征；(2)以CP55940为代表的非经典大麻素类化合物，该类化合物多为经典大麻素类的衍生物；(3)以Ananamide为代表的内源性大麻素，为花生四烯酸的衍生物；(4)以WIN55212-2为代表的氨烷基吲哚类化合物；(5)以SR141716A和SR144528为代表的二芳基吡唑类化合物。随着高通量筛选及虚拟筛选等新技术手段在药物化学领域的应用日益广泛，越来越多结构新颖的大麻素配体被不断报道，在化学结构上表现出丰富的多样性。
随着CB2受体的发现，与其相关的激动剂和拮抗剂也随之被开发研究，有些激动剂被积极用于多种不同疾病研究，比如动脉硬化、心肌梗塞、中风、肠胃炎、自身免疫和神经退行性疾病、肝缺血性和再灌注性损伤、炎症和纤维化、肾和骨疾病、癌症。
多发性硬化(MS)是一种自身免疫性疾病，其特征在于中枢神经系统(CNS)中的免疫介导的脱髓鞘和神经变性(Compston,A.et al.Lancet 2008,372,1502-1517.)。MS可导致多种临床症状，包括感觉迟钝，肌无力，共济失调，视觉问题和急性或慢性疼痛。虽然有几种MS治疗剂，但目前还没有好的办法治愈它。一般认为CD4+T细胞的过度激活可能是MS的直接原因。EAE是与MS有许多相似性的动物模型(Kubajewska,I.et al.Immunobiology 2010,215,647-657.)。在EAE中，血脑屏障(BBB)的完整性受损，以允许病原性T细胞的血管周围浸润到CNS中，这又导致其他免疫细胞的浸润和积累以及神经胶质细胞的活化，并且最终导致脱髓鞘，轴突损伤，受损的神经传导，以及麻痹。已经报道，在EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)小鼠中CB2R被上调，并且活化的小胶质细胞和致病性T细胞有助于CB2R表达的增加。
目前，CB2受体激动剂的研究还处于临床前阶段和临床阶段，尚无上市药物。因此发现高选择、高活性的CB2受体激动剂对于药物研发具有重要意义。
发明内容
本发明目的在于提供一类结构新颖的、具有较好活性的CB2受体配体化合物。本发明通过合理药物设计，分子生物学和结构生物学方法，寻找到具有较高亲和力和高选择性的CB2受体配体作为靶标化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一系列具有高活性和高选择性的CB2受体配体。鉴于此，本发明的目的是提供一种具有通式(I)所示的新型的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，本发明还提供了所1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物的制备方法，以及其活性测试数据。
本发明提供的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其结构如以下式(I)所示：
其中，n≥0；
R1选自氢、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；
R2选自金刚烷基、C1-C10烷基、C1-C10环烷基、苯基；
R3选自氢、卤素；
R4选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R5选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R6选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。
优选地，0≤n≤12；
R1选自氢原子、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代的C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；
R2选自金刚烷基、环己基、环戊基、叔丁基、苯基；
R3选自氢、氟；
R4选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R5选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R6选自氢、甲基、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。
进一步优选地，R1选自H、
R2选自
R3选自氢、氟；R4选自氢；R5选自氢、R6选自氢。
当n＝0，R3＝H时，所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物结构如式(V)所示：
当n＝0时，所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物结构如式(VII)所示：
其中，式(V)和式(VII)中，对各基团的定义如式(I)所示。
进一步优选地，本发明式(I)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物选自以下化合物：
(1)N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(2)N-(金刚烷-1-基)-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(3)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(4)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(5)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(6)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(7)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(8)N-(金刚烷-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(9)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(10)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-(2-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(11)N-(金刚烷-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(12)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-(噻吩-3-基甲基)噻吩-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(13)1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(14)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氰基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(15)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(16)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(17)N-(金刚烷-1-基)-1-(5,5-二氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(18)N-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(19)N-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(20)N-环己基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(21)N-环己基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(22)N-环戊基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(23)N-环戊基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(24)1-(4-氰基丁基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(25)N-苯基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(26)5-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊酸
(27)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氨基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(28)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(29)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-胍基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(30)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(31)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(32)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(33)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(34)N-(金刚烷-1-基)-1-(6-羟基己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(35)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
(36)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(37)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(38)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺
(39)N-(金刚烷-1-基)-1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(40)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(41)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(42)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(43)N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(44)N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(45)4-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)丁酸
本发明还提供了一种1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物的合成方法，所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物结构分别如式(V)和式(VII)所示。
反应过程如下反应式(A)所示：
其中，反应式(A)中，对各基团的定义同上文中式(I)所述。
(1)在溶剂中，式(II)化合物与碱进行水解反应，合成式(III)化合物；
(2)在溶剂中，在缩合剂的作用下，式(III)化合物与H2NR2进行酰胺化反应，合成式(IV)化合物；
制备的式(IV)化合物通过两种方法制备得到目标产物1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物。
方法一：
(3)在溶剂中，在碱催化作用下，式(IV)化合物与X-R1进行亲核取代反应，合成式(V)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物；
方法二：
(4)在溶剂中，在碱性溶液中，式(IV)化合物与选择性氟试剂进行亲电取代反应，合成式(VI)化合物；
(5)在溶剂中，在碱催化作用下，式(VI)化合物与X-R1进行亲核取代反应，合成式(VII)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物。
步骤(1)中，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、DMF、四氢呋喃等中的一种或多种；优选地，为水。
步骤(1)中，所述式(II)化合物、碱的物质的量之比为1-2：1-6；优选地，为1：2。
步骤(1)中，所述水解反应的温度为25℃-120℃；优选地，为100℃。
步骤(1)中，所述水解反应的时间为1-24h；优选地，为1h。
步骤(1)中，所述碱的作用为催化剂，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种或多种；优选地，为氢氧化钠。
步骤(2)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、氯仿等中的一种或多种；优选地，为二氯甲烷。
步骤(2)中，所述式(III)化合物、H2NR2、缩合剂的物质的量之比为1-2：1-2：1-2；优选地，为1：1.2：2。
步骤(2)中，所述酰胺化反应的温度为0℃-50℃；优选地，为室温25℃。
步骤(2)中，所述酰胺化反应的时间为1-12h；优选地，为6h。
步骤(2)中，所述缩合剂选自DMF、草酰氯、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU等中的一种或多种；优选地，为无水DMF、草酰氯。
步骤(3)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自DMF、四氢呋喃、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；优选地，为无水DMF、无水四氢呋喃。
步骤(3)中，所述式(IV)化合物、X-R1、NaH的物质的量之比为1-2：1-2：1-2；优选地，为1：1.5：2。X为卤素；优选地，为Cl或Br。
步骤(3)中，所述亲和取代反应的温度为90℃-130℃；优选地，为100℃。
步骤(3)中，所述亲核取代反应的时间为2-6h；优选地，为3h。
步骤(3)中，所述碱的作用为使底物产生氮负离子，可选自NaH、碳酸钾、碳酸铯等中的一种或多种；优选地，为NaH。
步骤(4)中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO等中的一种或多种；优选地，为四氢呋喃。
步骤(4)中，所述式(IV)化合物、选择性氟试剂、碱的物质的量之比为1-2：1-3：1-3；优选地，为1：2：2。
步骤(4)中，所述亲电取代反应的温度为0℃-50℃；优选地，为25℃。
步骤(4)中，所述亲电取代反应的时间为20-30h；优选地，为24h。
步骤(4)中，所述选择性氟试剂为1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化二环2.2.2辛烷双(四氟硼酸盐，其作用为提供亲电离子。
步骤(4)中，所述碱性溶液包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或多种；优选地，为碳酸氢钠。
步骤(5)中，所述溶剂为极性非质子溶剂，选自DMF、四氢呋喃、DMSO、N-甲基吡咯烷酮等中的一种或多种；优选地，为无水DMF或无水四氢呋喃。
步骤(5)中，所述式(VI)化合物、X-R1、NaH的物质的量之比为1-2：1-2：1-3；优选地，为1：1.5：2。X为卤素；优选地，为Cl或Br。
步骤(5)中，所述亲和取代反应的温度为90℃-130℃；优选地，为100℃。
步骤(5)中，所述亲核取代反应的时间为2-6h；优选地，为3h。
步骤(5)中，所述碱的催化作用为使底物产生氮负离子；可选自NaH、碳酸钾、碳酸铯等中的一种或多种；优选地，为NaH。
本发明还提出了式(I)所示1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备选择性CB2受体激动剂中的应用。
本发明还提出了式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备抑制白细胞浸润的药物中的应用。
本发明还提出了式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备抑制中枢神经系统中脱髓鞘的药物中的应用。
本发明还提出了式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备降低实验性自身免疫性脑脊髓炎临床评分的药物中的应用。
本发明还提出了式(I)所示1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备治疗疾病的药物中的应用，其通过以CB2为受体从而实现对疾病的治疗；所述疾病选自多发性硬化症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、关节痛、炎症痛、肿瘤、骨质疏松症等；优选地，为多发性硬化症。
本发明的有益效果在于，本发明通过合理药物设计，提出了具有高亲和力和较好选择性的CB2受体配体即本发明式(I)作为靶标化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了式(I)所示的一系列1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物。所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物是具有高活性，高亲和力和高选择性的CB2受体配体。由于CB2受体为潜在的用于治疗多发性硬化症、神经退行性疾病、自身性免疫疾病、骨质疏松症和关节痛、炎症痛等疾病的靶点，因此，本发明式(I)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物可以开发成为治疗多发性硬化症等疾病的药物。
附图说明
图1.(A)实施例28化合物在小鼠EAE模型中的功效。从免疫后第3天至研究结束，每天一次将实施例28化合物(10或30mg/kg)腹膜注射到EAE小鼠或者空白组小鼠。数据显示为平均值±SEM：***p<0.001(双因素ANOVA检验)。(B)苏木精-伊红染色和(C)卢卡斯快蓝染色的脊髓石蜡切片，分别从健康小鼠，空白小鼠，实施例28化合物(10or 30mg/kg)处理得EAE模型小鼠被免疫19天后获得。对苏木精-伊红染色切片中的总浸润数(D)和卢卡斯快蓝染色切片中的脱髓鞘量(E)进行定量分析。处死来自每组的三只小鼠，并且从每只小鼠的≥5个切片分析。数据表示为平均值±SEM：***p<0.001相对于健康组，#p<0.05，###p<0.001相对于空白对照组
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所用的原料均为市售分析纯化学品。
实施例1：N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1)
(a)1H-吲哚-2-羧酸1a的制备将乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g，5.3mmol)加入到10ml水中，再加入氢氧化钾(2.0g，31.8mmol)，120℃回流0.5小时，冷却至室温，用10M的盐酸调节pH至3到4时有大量白色固体析出，过滤，滤饼烘干，得853mg(99.9％)白色固体。
(b)N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1)的制备将1a(500mg，3.1mmol)加入到5ml二氯甲烷中，在加入催化量的DMF,再加入草酰氯(787mg，6.2mmol)，室温搅拌1小时，旋干体系，将金刚烷胺(562mg，3.72mmol)，三乙胺(1.25g，12.4mmol)加入到5ml二氯甲烷中，室温搅拌8小时，旋干体系，硅胶色谱柱纯化(二氯甲烷)，得到(1)698mg(77％)白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.38(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.25–7.21(m,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(s,1H),5.95(s,1H),2.16(d,J＝13.3Hz,9H),1.79–1.68(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.19,136.69,132.03,127.72,124.07,121.77,120.46,112.40,101.34,52.62,41.93,36.46,29.61.
实施例2：N-(金刚烷-1-基)-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺(2)的制备将(1)(150mg,0.51mmol)加入到4ml无水DMF中，在加入NaH(40mg，0.77mmol)，室温搅拌15分钟，再加入1-溴戊烷，室温搅拌3小时，加入15ml水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机层，用水(30ml×3)洗涤，再用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干有机层，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)，得到(2)白色固体135mg(73％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.90(s,1H),4.51(t,J＝7.3Hz,2H),2.14(d,J＝8.9Hz,9H),1.81–1.67(m,8H),1.34–1.23(m,4H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.11,138.13,133.40,126.20,123.58,121.70,120.28,110.43,103.19,52.45,44.37,41.80,36.43,30.40,29.56,29.22,22.58,14.16.
实施例3：N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(3)
(a)5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸3a的制备3a的制备方法与1a的制备方法相同，不同之处在于用乙基-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(500mg，2.3mmol)替代乙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯，得到3a白色固体340mg(77％)。
(b)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺(3)的制备(3)的制备方法与(1)的制备方法相同，不同之处在于用3a(340mg，1.78mmol)代替1a，得到(3)淡黄色固体100mg(17.4％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.23(s,1H),7.43(d,J＝8.9Hz,1H),7.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.93(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.69(d,J＝1.1Hz,1H),5.92(s,1H),3.84(s,3H),2.17(d,J＝10.2Hz,9H),1.83–1.68(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.13,154.57,132.45,132.02,128.05,115.28,113.22,102.24,100.96,55.82,52.58,41.93,36.46,29.60.
实施例4：N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺(4)
(4)的制备与(2)的制备相同，不同之处在于用(3)(56mg,0.18mmol)替代(1),得到(4)白色22mg(31％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.93(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),6.63(s,1H),5.85(s,1H),4.46(t,J＝7.3Hz,2H),3.82(s,3H),2.11(s,9H),1.77–1.69(m,8H),1.31–1.22(m,4H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.98,154.41,133.59,133.52,126.34,114.52,111.26,102.56,102.22,55.76,52.36,44.43,41.76,36.37,30.43,29.49,29.14,22.51,14.08.
实施例5：N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(5)
(5)的制备与(2)的制备相同，不同之处在于用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(76mg，0.28mmol)替代1-溴戊烷，得到(5)白色固体34mg(34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.90(s,1H),4.48(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(d,J＝11.1Hz,2H),3.28(dd,J＝17.2,7.6Hz,2H),2.13(s,10H),1.79–1.69(m,6H),1.48–1.37(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.09,138.50,133.57,126.08,123.65,121.68,120.38,110.59,103.42,67.63,52.47,49.33,41.76,36.65,36.37,30.70,29.50.
实施例6：N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(6)
(6)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用(四氢呋喃-3-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(130mg,0.51mmol)替代1-溴戊烷，得到(6)得白色固体50mg(38.9％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.36(m,1H),7.28(ddd,J＝9.3,5.2,1.7Hz,1H),7.16–7.09(m,1H),6.77(s,1H),5.93(s,1H),4.56(ddd,J＝38.2,14.2,7.7Hz,2H),3.94(td,J＝8.2,5.6Hz,1H),3.78–3.62(m,2H),3.56(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),2.89–2.79(m,1H),2.13(s,9H),1.92(dtd,J＝13.4,7.9,5.6Hz,1H),1.77–1.62(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.96,138.49,132.98,126.05,123.91,121.72,120.52,110.33,103.87,70.90,67.59,52.50,46.01,41.74,40.76,36.36,29.78,29.50.
实施例7：N-(金刚烷-1-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)
(a)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷)氧基)戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺7a的制备7a的制备与(2)的制备方法相同，不同之处在于用((5-溴代戊基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(95.58mg，0.34mmol)替代1-溴戊烷，得到7a白色固体40mg(47.6％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.22(m,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.71(s,1H),5.87(s,1H),4.50(t,J＝7.3Hz,2H),3.55(t,J＝6.5Hz,2H),2.12(s,9H),1.85–1.66(m,8H),1.57–1.47(m,2H),1.38–1.29(m,2H),0.86(s,9H),0.00(s,6H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59,7.57,7.36,7.34,7.27,7.25,7.24,7.12,7.10,7.08,6.71,5.87,4.52,4.50,4.49,3.57,3.55,3.54,2.12,1.83,1.81,1.79,1.77,1.75,1.72,1.68,1.63,1.55,1.54,1.52,1.50,1.48,1.37,1.35,1.33,1.32,1.31,1.29,0.86,0.00.
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(7)的制备将化合物7a(40mg，0.08mmol)加入到2mlTHF中，在加入TBAF(38mg,0.12mmol),过夜搅拌，旋干，硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷)，得(7)淡黄色固体28mg(93％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝10.5,4.5Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.92(s,1H),4.51(t,J＝7.3Hz,2H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(s,9H),1.82(dd,J＝15.0,7.6Hz,2H),1.78–1.68(m,6H),1.62–1.53(m,2H),1.43–1.35(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.04,138.06,133.21,126.13,123.63,121.69,120.30,110.32,103.27,62.68,52.46,44.26,41.75,36.36,32.38,30.25,29.49,23.13.
实施例8：N-(金刚烷-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺(8)
(8)的制备与(2)的制备方法相同，不同之处在于用对甲苯磺酰氯(130mg，0.68mmol)替代1-溴戊烷，得(8)白色固体112mg(73.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.26–7.17(m,3H),6.85(s,1H),5.88(s,1H),2.31(s,3H),2.16(d,J＝19.5Hz,9H),1.79–1.70(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.79,145.04,136.96,136.89,134.45,129.57,129.03,127.60,125.98,124.15,121.86,115.43,113.21,53.14,41.34,36.38,29.52,21.62.
实施例9：N-(金刚烷-1-基)-1-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(9)
(9)的制备与(2)的制备方法相同，不同之处在于用3-(溴甲基)恶唑烷-2-酮(450mg，2.5mmol)替代1-溴戊烷，得(9)32mg(23％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.38–7.31(m,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.07(s,2H),5.96(s,1H),4.26–4.19(m,2H),3.67–3.58(m,2H),2.13(s,9H),1.79–1.70(m,6H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82,7.80,7.61,7.59,7.36,7.36,7.34,7.32,7.32,7.21,7.19,7.17,6.80,6.07,5.96,4.24,4.22,4.20,3.65,3.63,3.61,2.13,1.77,1.74,1.71.
实施例10：N-(金刚烷-1-基)-1-(2-(2-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(10)
(10)的制备与(2)的制备方法相同，不同之处在于用3-(2-溴乙基)恶唑烷-2-酮(380mg。2.5mg)替代1-溴戊烷，得(10)白色固体26mg(18.8％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.80(s,1H),5.94(s,1H),4.69(t,J＝5.9Hz,2H),3.96–3.88(m,2H),3.73(t,J＝5.9Hz,2H),3.10–3.02(m,2H),2.13(s,9H),1.79–1.69(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.77,158.46,138.72,132.62,126.01,124.42,121.72,120.87,110.06,104.15,61.94,52.59,45.60,45.10,42.77,41.80,36.33,29.48.
实施例11：N-(金刚烷-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(11)
(11)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用3-(溴甲基)噻吩(91mg，0.51mmol)替代1-溴戊烷，得(11)白色固体50mg(37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.24(m,1H),7.17(dd,J＝5.0,3.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),6.94(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),6.77(s,1H),5.85(s,1H),5.75(s,2H),2.11(d,J＝8.0Hz,9H),1.72(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.92,139.22,138.24,133.14,127.01,126.31,125.87,123.93,122.07,121.73,120.58,110.49,103.91,52.48,43.11,41.70,36.35,29.49.
实施例12：N-(金刚烷-1-基)-1-((2-(噻吩-3-基甲基)噻吩-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(12)
(12)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用3-(溴甲基)-2-(噻吩-3-基甲基)噻吩(91mg，0.51mmol)替代1-溴戊烷，得(12)白色固体52mg(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.32–7.27(m,2H),7.20(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝1.9Hz,1H),6.99(d,J＝4.9Hz,1H),6.92(d,J＝4.9Hz,1H),6.72(d,J＝1.5Hz,1H),5.62(d,J＝7.8Hz,3H),4.26(s,2H),2.03(s,3H),1.86(t,J＝8.3Hz,6H),1.64(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.66,141.84,139.57,139.32,137.33,137.18,131.71,127.81,127.17,126.86,126.74,126.03,123.95,121.97,120.95,120.15,120.01,114.04,113.26,110.29,52.48,43.23,41.38,36.27,29.38,25.83.
实施例13：1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(13)
(13)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用2-(溴甲基)-1,3-二氧戊环(85mg，0.51mmol)替代1-溴戊烷，得(13)白色固体42mg(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.04(s,1H),5.27(t,J＝4.0Hz,1H),4.70(d,J＝4.1Hz,2H),3.85–3.78(m,4H),2.14(s,9H),1.78–1.68(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.03,138.79,134.20,126.25,123.78,121.52,120.55,110.82,104.18,102.78,65.04,52.43,46.52,41.76,36.39,29.52.
实施例14：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氰基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(14)
(14)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用5-溴戊腈(100mg，0.61mmol)替代1-溴戊烷，得(14)白色固体100mg(65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.27(m,1H),7.17–7.11(m,1H),6.76(s,1H),5.92(s,1H),4.59(t,J＝6.9Hz,2H),2.32(td,J＝7.2,2.5Hz,2H),2.14(s,9H),2.02–1.92(m,2H),1.74(s,6H),1.69–1.63(m,2H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63,7.61,7.37,7.35,7.32,7.31,7.30,7.30,7.28,7.28,7.16,7.16,7.14,7.12,7.12,6.76,5.92,4.61,4.59,4.58,2.35,2.34,2.33,2.32,2.31,2.30,2.14,2.00,1.98,1.96,1.74,1.70,1.69,1.68,1.67,1.67,1.66,1.65.
实施例15：N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(15)
(15)的制备方法与(2)的制备方法相同，不同之处在于用1-溴-5-氟戊烷(87mg，0.51mmol)替代1-溴戊烷，得(15)白色固体61mg(47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),7.12(dd,J＝11.0,3.8Hz,1H),6.74(s,1H),5.89(s,1H),4.55(t,J＝7.3Hz,2H),4.47(t,J＝6.1Hz,1H),4.35(t,J＝6.1Hz,1H),2.14(s,9H),1.84(dd,J＝15.1,7.6Hz,2H),1.79–1.64(m,8H),1.48–1.39(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.98,138.06,133.24,126.16,123.65,121.69,120.33,110.25,103.24,84.72,83.09,52.44,44.12,41.78,36.37,30.24,30.16,30.05,29.51,22.72,22.67.
实施例16：N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(16)
将(7)(131mg，0.345mmol)加入到2ml二氯甲烷中，再加入PDC(194mg,0.517mmol)，搅拌16小时，用硅藻土过滤，洗涤，旋干，硅胶柱色谱纯化(DCM＝1to PE:EA＝3：1)得(16)浅黄色固体40mg(30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),7.15–7.10(m,1H),6.75(d,J＝4.2Hz,1H),5.90(s,1H),4.54(dd,J＝15.3,8.1Hz,2H),2.48–2.41(m,2H),2.13(s,9H),1.90–1.80(m,2H),1.79–1.69(m,6H),1.64(dd,J＝9.8,5.6Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.12,161.94,161.67,138.05,133.15,126.17,124.59,123.76,123.47,121.74,121.56,120.41,110.19,103.58,103.36,52.48,43.87,43.82,43.47,41.77,36.36,29.94,29.84,29.50,19.40.
实施例17：N-(金刚烷-1-基)-1-(5,5-二氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(17)
将XtalFluor-E(145mg，0.634mmol)加入到DCM 5ml，再加入(16)(120mg，0.317mmol)和Et3N3HF(102mg，0.634mmol)，氮气保护，反应8小时，进行后处理。加入20ml饱和碳酸氢钠淬灭反应，再用乙酸乙酯(40ml×4)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，硅胶层析柱纯化(PE:EA＝15：1)，得(17)8mg白色固体(6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(s,1H),5.90(s,1H),4.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(s,9H),1.87(s,3H),1.74(s,6H),1.55(s,2H),1.48(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.93,138.02,133.14,126.17,123.76,121.76,120.42,117.15,110.16,103.35,52.48,43.93,41.77,36.36,33.98,33.77,29.94,29.50,19.58.
实施例18：N-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)
(a)N-(叔-丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺18a的制备18a的制备方法与(1)的制备方法相同，不同之处在于用叔丁基胺(544mg，7.44mmol)替代金刚烷胺，得到18a白色固体1.1g(82％)
(b)N-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(18)的制备(18)的制备的制备与(6)的制备方法相同，不同之处在于用18a(100mg，0.46mmol)替代(1)，得(18)白色固体61mg(44％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.16–7.09(m,1H),6.77(s,1H),6.09(s,1H),4.61(dd,J＝14.2,7.4Hz,1H),4.51(dd,J＝14.2,7.9Hz,1H),3.94(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),3.73(dt,J＝15.0,7.5Hz,1H),3.65(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),3.56(dd,J＝8.7,5.3Hz,1H),2.89–2.77(m,1H),1.94–1.86(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.48(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.25,138.49,132.89,126.06,123.95,121.74,120.54,110.34,103.93,70.87,67.56,51.75,46.05,40.75,29.77,28.92.
实施例19：N-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(19)
(a)N-(叔-丁基)-1-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺19a的制备19a的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用18a(150mg，0.7mmol)替代(1)，得19a白色固体115mg(40％)。
(b)N-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(19)的制备(19)的制备方法与(7)的制备方法相同，不同之处在于用19a(114mg，0.28mmol)替代7a，得到(19)白色固体80mg(96％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(t,J＝7.5Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.09(s,1H),4.50(t,J＝7.3Hz,2H),3.57(t,J＝6.5Hz,2H),2.01(d,J＝11.5Hz,1H),1.86–1.75(m,2H),1.60–1.51(m,2H),1.46(s,9H),1.36(dt,J＝9.4,7.5Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.38,138.07,133.17,126.17,123.66,121.71,120.31,110.33,103.35,62.51,51.72,44.26,32.32,30.21,28.93,23.11.
实施例20：N-环己基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(20)
(a)N-环己基-1H-吲哚-2-甲酰胺20a的制备20a的制备与(1)的制备相同，不同之处在于用环己基胺(744mg，7.44mmol)替代金刚烷胺，得到20a白色固体1.3g(86％)
(b)N-环己基-1-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺20b的制备
20b的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用20a(150mg，0.62mmol)替代(1),得到20b白色固体130mg(47％)。
(c)N-环己基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(20)的制备(20)的制备方法与(7)的制备方法相同，不同之处在于用20b(130mg，0.3mmol)替代7a，得到(20)白色固体66mg(67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.22(m,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.13(d,J＝7.7Hz,1H),4.52(t,J＝7.4Hz,2H),4.00–3.87(m,1H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.08–1.98(m,2H),1.92–1.70(m,5H),1.70–1.52(m,3H),1.42(dt,J＝11.7,10.7Hz,4H),1.33–1.14(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.83,138.20,132.22,126.18,123.80,121.77,120.36,110.35,103.50,62.62,48.43,44.51,33.22,32.37,30.27,25.56,24.93,23.14.
实施例21：N-环己基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(21)
(21)的制备方法与(6)的制备方法相同，不同之处在于用20a(100mg，0.41mmol)替代(1)，得(21)白色固体64mg(48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝14.4,6.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.15(d,J＝7.4Hz,1H),4.55(ddd,J＝39.1,14.1,7.7Hz,2H),3.94(dt,J＝15.0,7.7Hz,2H),3.73(dd,J＝15.1,7.9Hz,1H),3.69–3.51(m,2H),2.96–2.83(m,1H),2.03(d,J＝10.1Hz,2H),1.93(dt,J＝13.4,7.8Hz,1H),1.81–1.60(m,4H),1.50–1.35(m,2H),1.33–1.14(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.72,138.64,132.03,126.08,124.09,121.79,120.58,110.41,104.11,70.88,67.57,48.48,46.40,40.84,33.23,29.79,25.56,24.94.
实施例22：N-环戊基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(22)
(a)N-环戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺22a的制备22a的制备方法与(1)的制备方法相同，不同之处在于用环戊基胺(632mg，7.44mmol)代替金刚烷胺，得到22a白色固体1.17g(83％)。
(b)N-环戊基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(22)的制备(22)的制备与(6)的制备方法相同，不同之处在于用22a(60mg，0.26mmol)替代(1)，得(22)白色固体20mg(24％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.16(d,J＝6.6Hz,1H),4.62(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),4.52(dd,J＝14.1,8.0Hz,1H),4.44–4.32(m,1H),3.96(td,J＝8.2,5.7Hz,1H),3.74(dd,J＝15.0,8.1Hz,1H),3.66(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),3.59(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),2.97–2.84(m,1H),2.10(td,J＝11.9,6.3Hz,2H),1.94(dtd,J＝13.5,7.9,5.8Hz,1H),1.79–1.63(m,5H),1.52(dt,J＝12.4,6.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.21,138.64,131.93,126.07,124.11,121.78,120.59,110.42,104.12,70.89,67.58,51.43,46.40,40.85,33.27,29.79,23.80.
实施例23：N-环戊基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23)
(a)1-(5-((叔丁基二甲基)氧基)戊基)-N-环戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺23a的制备23a的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用22a(90mg，0.4mmol)替代(1),得到23a白色固体160mg(93％)。
(b)N-环戊基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(23)的制备(23)的制备与(7)的制备方法相同，不同之处在于用23a(160mg，0.39mmol)替代7a，得到白色固体58mg(48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.32–7.24(m,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.78(s,1H),6.21(d,J＝6.9Hz,1H),4.52(t,J＝7.4Hz,2H),4.42–4.31(m,1H),3.59(t,J＝6.3Hz,2H),2.08(td,J＝11.9,6.3Hz,2H),1.83(dt,J＝15.2,7.5Hz,3H),1.77–1.61(m,4H),1.61–1.45(m,4H),1.45–1.34(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.36,138.19,132.11,126.18,123.81,121.77,120.36,110.36,103.58,62.60,51.40,44.47,33.24,32.34,30.25,23.82,23.13.
实施例24：1-(4-氰基丁基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(24)
(a)N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺24a的制备24a的制备方法与(1)的制备方法相同，不同之处在于用苯胺(180mg，1.92mmol)替代金刚烷胺，得到24a白色固体240mg(64％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),10.19(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(dt,J＝14.5,7.2Hz,2H).
(b)1-(4-氰基丁基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(24)的制备(24)的制备方法与(14)的制备方法相同，不同之处在于用24a(100mg，0.42mmol)替代(1)，得到(24)白色固体19mg(30％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.56(dd,J＝16.1,8.0Hz,3H),7.30(t,J＝7.9Hz,4H),7.10(dd,J＝15.7,8.0Hz,2H),6.92(s,1H),4.51(t,J＝7.1Hz,2H),2.22(t,J＝7.1Hz,2H),1.97–1.85(m,2H),1.65–1.54(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.46,137.52,136.63,130.29,128.12,125.07,123.70,123.63,121.18,119.88,119.28,118.47,109.23,104.10,42.58,28.53,21.76,15.85.
实施例25：N-苯基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(25)
(25)的制备方法与(6)的制备方法相同，不同之处在于用24a(100mg，0.42mmol)替代(1),得到(25)白色固体22mg(17％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dt,J＝15.4,7.8Hz,3H),7.18(dd,J＝13.5,7.0Hz,2H),7.05(s,1H),4.66(dd,J＝14.1,7.3Hz,1H),4.55(dd,J＝14.1,8.1Hz,1H),3.98(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),3.74(dd,J＝15.4,7.8Hz,1H),3.70–3.58(m,2H),2.96(dt,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.96(td,J＝13.3,7.7Hz,1H),1.72(td,J＝13.1,6.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.45,140.25,139.14,138.30,137.65,137.22,131.40,129.21,125.95,124.76,124.66,122.08,120.93,120.22,110.57,105.23,70.85,67.58,46.57,40.89,29.77.
实施例26：5-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊酸(26)
将(14)(100mg，0.27mmol)加入到溶有氢氧化钾(60mg，1.06mmol)的水和乙醇溶液中，回流24小时，加入浓盐酸，调节PH＝2，再用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，合并有机层，干燥，硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝20：1)得(26)70mg(66.7％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.29(d,J＝7.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.91(s,1H),4.54(t,J＝7.1Hz,2H),2.35(t,J＝7.4Hz,2H),2.13(s,9H),1.86(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.77–1.69(m,6H),1.69–1.59(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.31,162.03,138.05,133.15,126.16,123.76,121.73,120.40,110.23,103.40,52.52,43.79,41.72,36.34,33.56,29.81,29.49,22.07.
实施例27：N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氨基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(27)
(a)叔丁基(5-(2-(((3S，5S，7S)-金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊基)氨基甲酸酯27a的制备27a的制备与(2)的制备相同，不同之处在于用5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基-4-甲基苯磺酸酯(547mg，1.53mmol)替代1-溴戊烷，得到27a 350mg(71％)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),5.98(s,1H),4.52(t,J＝7.2Hz,3H),4.16(t,J＝6.6Hz,1H),3.09(dd,J＝22.6,6.1Hz,3H),2.13(s,9H),1.74(s,6H),1.43(d,J＝5.8Hz,13H).
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氨基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(27)的制备将27a(340mg，0.71mmol)加入30mlHCl的乙酸乙酯溶液，搅拌2小时，过滤，得到粉红色固体，再将粉红色固体加入到用氢氧化(30％)中，用乙酸乙酯(30ml×3)萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1-5:1)得(27)230mg(86％)白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.72(s,1H),5.97(s,1H),4.49(t,J＝6.9Hz,2H),4.26(s,2H),2.81(t,J＝6.9Hz,2H),2.11(s,9H),1.84–1.76(m,2H),1.74(d,J＝14.0Hz,6H),1.67–1.60(m,2H),1.37(s,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.00,138.04,133.01,126.08,123.74,121.67,120.35,110.32,103.49,52.49,44.03,41.75,40.33,36.34,29.97,29.47,29.05,23.90.
实施例28：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(28)
(a)N-((3S，5S，7S)-金刚烷-1-基)-1-(4-((叔丁基甲基甲硅烷氧基)丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺28a的制备28a的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用((4-氯代丁基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(190mg，0.85mmol)替代((5-氯代戊基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，得到28a得142mg(70％)油状物。
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(28)的制备(28)的制备方法与(7)的制备方法相同，不同之处在于用28a(142mg，0.3mmol)替代7a，得到(28)80mg(74％)淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.95(s,1H),4.51(t,J＝7.5Hz,2H),3.67(t,J＝6.2Hz,2H),2.45(s,1H),2.12(s,9H),1.90(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),1.77–1.68(m,6H),1.63–1.55(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.11,138.08,132.81,126.11,123.77,121.73,120.37,110.23,103.42,61.88,52.57,43.74,41.75,36.35,29.50,29.44,26.63.
实施例29：N-(金刚烷-1-基)-1-(5-胍基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(29)
将(27)(100mg，0.26mmol)加入到5ml中甲醇中，再加入1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(25mg，0.29mmol)，40℃搅拌24小时，旋干体系，硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝1:10至1:5)得到(29)白色固体33mg(30％)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(s,1H),4.49(t,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.0Hz,2H),2.14(d,J＝25.6Hz,9H),1.78(d,J＝15.4Hz,8H),1.58(dt,J＝14.5,7.1Hz,2H),1.40–1.30(m,2H).13C NMR(101MHz,MeOD)δ164.83,158.59,139.51,134.46,127.84,124.72,122.88,121.25,111.30,105.95,53.76,44.83,42.45,42.38,37.56,31.13,31.03,29.51,24.96.
实施例30：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30)
(a)叔丁基(4-(2-(((3S，5S，7S)-金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯30a的制备30a的制备方法与27a的制备方法相同，不同之处在于用4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基4-甲基苯磺酸酯(700mg，2.04mmol)替代5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基-4-甲基苯磺酸酯，得到30a 90mg(20％)
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(30)的制备(30)的制备与(27)的制备方法相同，不同之处在于用30a(90mg,0.2mmol)替代27a，得到(30)白色固体69mg(95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.23–7.16(m,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),6.66(s,1H),5.94(s,1H),4.38(t,J＝7.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.9Hz,2H),2.04(s,9H),1.89–1.80(m,2H),1.78–1.71(m,2H),1.64(q,J＝13.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.95,136.96,131.74,125.07,122.98,120.74,119.50,109.25,102.72,51.65,42.45,40.69,38.27,35.29,28.44,26.11,23.57.
实施例31：N-(金刚烷-1-基)-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(31)
(a)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺31a的制备31a的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用((3-氯代丙基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(190mg，0.85mmol)替代((5-氯代戊基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，得到31a得100mg(80％)油状物。
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(31)的制备(31)的制备方法与(7)的制备方法相同，不同之处在于用31a(142mg，0.3mmol)替代7a，得到(31)70mg(64％)白色色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),6.02(s,1H),4.68(s,1H),4.65–4.60(m,2H),3.46–3.40(m,2H),2.12(br s,9H),2.09–2.05(m,2H),1.75–1.69(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.7,138.0,133.3,126.3,124.0,121.9,120.7,110.7,103.6,57.9,52.9,41.6,40.8,36.3,32.6,29.5.
实施例32：N-(金刚烷-1-基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(32)
(32)的合成与(14)相同，不同之处在于用4-溴丁腈(100mg，0.61mmol)替代5-溴戊腈，得(32)白色固体110mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.31(m,1H),7.19–7.13(m,1H),6.79(s,1H),5.92(s,1H),4.64(t,J＝8.0Hz,2H),2.39–2.35(m,2H),2.30–2.20(m,2H),2.13(br s,9H),1.79–1.68(m,6H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,138.1,132.6,126.1,124.3,121.9,120.9,119.4,109.9,104.0,52.6,42.9,41.8,36.3,29.5,26.6,14.8.
实施例33：N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(33)
(33)的合成与(14)相同，不同之处在于用3-溴丙腈(110mg，0.71mmol)替代5-溴戊腈，得(33)白色固体120mg(55％)。
实施例34：N-(金刚烷-1-基)-1-(6-羟基己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(34)
(a)N-(金刚烷-1-基)-1-(6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺34a的制备34a的制备方法与7a的制备方法相同，不同之处在于用((6-溴代己基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(190mg，0.85mmol)替代((5-氯代戊基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，得到34a得140mg(60％)油状物。
(b)N-(金刚烷-1-基)-1-(6-羟基己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(34)的制备(34)的制备方法与(7)的制备方法相同，不同之处在于用34a(150mg，0.3mmol)替代7a，得到(34)90mg(70％)淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.0,5.0,1.1Hz,1H),7.11(ddd,J＝7.9,7.0,0.9Hz,1H),6.74–6.72(m,1H),5.92(s,1H),4.54–4.47(m,2H),3.59(t,J＝6.5Hz,2H),2.13(s,10H),1.85–1.78(m,2H),1.77–1.67(m,8H),1.57–1.49(m,2H),1.36(td,J＝6.7,3.7Hz,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.04,138.08,133.25,126.14,123.59,121.67,120.28,110.34,103.22,62.75,52.45,44.21,41.77,36.36,32.58,30.38,29.50,26.63,25.33.
实施例35：N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(35)
将(1)(294mg,1mmol)加入到1mLDMF中，再加入碳酸氢钠溶液2ml，在加入selectfluor(425mg，1.2mmol)搅拌24小时，旋干，硅胶柱层析纯化，得134mg(34％)(35)白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H),7.63–7.61(m,1H),7.47(dd,J＝16.0,4.0Hz,1H),7.31–7.25(m,1H),7.17–7.09(m,1H),6.22(d,J＝8.0Hz,1H),2.20–2.10(m,9H),1.82–1.70(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.4(d,JC-F＝4.0Hz),145.0,142.5,132.1(d,JC-F＝6.0Hz),125.1,120.4,117.9(d,JC-F＝3.0Hz),115.5(dd,JC-F＝119.7,18.3Hz),112.5,52.6,41.9,36.4,29.5.
实施例36：N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(36)
(a)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺36a的制备36a的制备与31a的制备相同，不同之处是用(35)(315mg，1mmol)替代(1)得到油状化合物36a(200mg,30％)
(b)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(36)的制备(36)的制备与(7)的制备相同，不同之处在于用(36a)(150mg，0.2mmol)替代(7a),得到(36)白色固体(50mg，50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),7.16–7.11(m,1H),6.26(d,J＝12.0Hz,1H),4.58–4.51(m,2H),3.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.14(brs,9H),1.91–1.84(m,2H),1.77–1.69(m,6H),1.63–1.57(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.7,143.8,133.7(d,JC-F＝6.1Hz),125.1,120.3,117.9(d,JC-F＝2.6Hz),114.7(d,JC-F＝9.4Hz),114.6(d,JC-F＝9.0Hz),110.1(d,JC-F＝1.9Hz),61.7,52.6,43.5,41.9,36.4,29.5,29.3,26.6.
实施例37：N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(37)
(a)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)戊基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺37a的制备与36a的制备相同，不同之处在于用((5-氯代戊基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(190mg，0.85mmol)替代((4-氯代丁基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，得到37a得142mg(70％)油状物。
(b)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(37)(37)的制备与(36)相同，不同之处在于用37a(1mmol)替代36a，得到白色固体(37)50mg,30％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.35–7.27(m,2H),7.15–7.10(m,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),4.55(t,J＝8.0Hz,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.14(br s,9H),1.83–1.70(m,8H),1.63–1.55(m,3H),1.43–1.36(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ159.6(d,JC-F＝4.0Hz),146.2,143.7,133.7(d,JC-F＝6.0Hz),125.0,120.2,117.9(d,JC-F＝2.0Hz),114.9(dd,JC-F＝41.6,17.5Hz),110.2(d,JC-F＝1.7Hz).62.7,52.5,44.2,41.9,36.4,32.4,30.3,29.5,23.0.
实施例38：N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺(38)
(38)的合成与(33)相同，不同之处在于用(35)(100mg，0.3mmol)替代(1),得到(38)白色固体(40mg，50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.47–7.34(m,2H),7.22–7.15(m,1H),6.25(d,J＝9.8Hz,1H),4.81(t,J＝6.6Hz,2H),2.95(t,J＝6.6Hz,2H),2.14(s,10H),1.80–1.68(m,6H).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65,7.63,7.45,7.45,7.43,7.40,7.40,7.38,7.38,7.36,7.36,7.21,7.21,7.19,7.17,7.17,4.82,4.81,4.79,2.96,2.95,2.93,2.14,1.78,1.74,1.71.
实施例39：N-(金刚烷-1-基)-1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(39)
(39)的合成与(14)的合成相同，不同之处在于用2-溴乙腈(0.5mmol)代替5-溴戊腈，得到(39)白色固体(40mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.22(ddd,J＝8.0,5.2,2.7Hz,1H),6.86(s,1H),5.94(s,1H),5.64(s,2H),2.14(s,9H),1.73(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.15,137.97,131.20,126.41,125.26,122.30,121.87,115.22,109.53,105.64,52.87,41.73,36.31,32.12,29.48.
实施例40：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(40)
(40)的制备与化合物(39)的制备相同，不同之处在于用5-溴戊-2-酮(0.5mmol)替代2-溴乙腈，得到(40)白色固体(50mg，60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝14.0,6.3Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.91(s,1H),4.53(t,J＝7.1Hz,2H),2.45(t,J＝7.0Hz,2H),2.18–2.08(m,11H),2.06(s,3H),1.80–1.67(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ208.13,161.88,138.21,132.94,126.05,123.87,121.65,120.45,110.46,103.43,52.46,43.40,41.79,40.37,36.36,29.92,29.50,24.33.
实施例41：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(41)
将化合物(40)加入到(2ml)甲醇中，在加入硼氢化钠(1mmol)，搅拌3小时，旋干，硅胶柱层析纯化，得到(41)白色固体(50mg，70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.24(m,1H),7.11(t,J＝7.4Hz,1H),6.75(s,1H),5.94(s,1H),4.59(dt,J＝14.9,7.6Hz,1H),4.48–4.35(m,1H),3.93–3.81(m,1H),2.54(s,1H),2.12(s,9H),1.97–1.84(m,2H),1.79–1.65(m,6H),1.47(dt,J＝7.3,5.3Hz,2H),1.18(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.06,138.05,132.71,126.08,123.77,121.73,120.36,110.22,103.42,66.98,52.56,43.94,41.75,36.34,35.95,29.49,26.73,23.45.
实施例42：N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(42)
将化合物(28)加入到(5ml)二氯甲烷中，在加入戴斯马丁氧化剂(0.5mmol),搅拌过夜，过滤，将滤液旋干，硅胶柱层析纯化，得到(42)白色固体(60mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.91(s,1H),4.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.48(t,J＝7.1Hz,2H),2.21–2.10(m,12H),1.80–1.65(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.68,161.83,138.09,132.89,126.10,123.95,121.74,120.54,110.32,103.55,52.49,43.31,41.76,40.91,36.34,29.48,22.88.
实施例43：N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(43)
将化合物(42)加入到四氯化碳(5ml)，在加入DAST试剂，搅拌1小时，旋干，硅胶柱层析纯化，得到(43)白色固体(60mg，40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(s,1H),5.96–5.60(m,2H),4.60(t,J＝7.1Hz,2H),2.13(s,9H),2.06–1.94(m,2H),1.93–1.79(m,2H),1.79–1.67(m,7H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.84,138.00,132.92,126.16,123.95,121.81,120.56,116.99,110.09,103.56,52.51,43.38,41.76,36.34,31.60,31.39,31.17,29.48,23.20,23.14,23.09.
实施例44：N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(44)
(44)的制备和(2)制备相同，不同之处在于用4-溴-1,1,1-三氟丁烷(0.5mmol)代替1-溴戊烷，得到(44)白色固体(40mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.9Hz,1H),7.39–7.26(m,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),6.77(s,1H),5.91(s,1H),4.61(t,J＝6.1Hz,2H),2.11(d,J＝11.9Hz,13H),1.80–1.66(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.73,136.95,131.75,125.15,123.05,120.84,119.63,108.90,102.69,51.50,41.89,40.72,35.30,30.62,30.33,30.04,29.75,28.45,22.05,22.02.
实施例45：4-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)丁酸(45)
将化合物(32)加入到(20ml)水中，加入(6mmol)氢氧化钠，回流20小时，加入盐酸调节pH到3，然后用乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物(45)白色固体(80mg，90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝13.7,6.2Hz,1H),7.12(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.92(s,1H),5.29(s,1H),4.59(t,J＝7.1Hz,2H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.21–2.06(m,11H),1.78–1.64(m,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ178.55,161.89,138.16,132.85,126.10,123.97,121.71,120.53,110.30,103.61,52.79,52.53,43.33,41.73,36.33,31.01,29.48,25.32.
实施例46：药理实验-钙流筛选模型
大麻素受体被激活后，细胞内的钙流会得到抑制。转入G蛋白Gα16后激活细胞内的钙流，而其他的生理学功能不受影响。通过分别建立共转CB1和Gα16、CB2和Gα16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gα16蛋白的活化，激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内质网上的IP3受体结合，然后引起胞内钙的释放。由此，测定胞内钙的变化可以作为检测CB1和CB2活化状态的方法。FLuo-4\AM是一种钙荧光探针指示剂，可以用此测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶作用下，AM基团解离，释放Fluo-4：Fluo-4是极性分子，不容易通过脂质双分子膜，它能让Fluo-4长时间保留在细胞内。最终通过测量被激发光子的量来反应Gα蛋白被激活的水平。据此原理来建立钙流筛选模型。
实验方法：用人源大麻素受体(hCB1、Hcb2)和Gα16同时转染细胞，通过抗生素筛选建立稳定转染细胞系CHO-hCB1-Gα16及CHO-hCB2-Gα16。检测前24小时中适当浓度的CHO-hCB1-Gα16或CHO-hCB2-Gα16(约2万个\孔)与96孔细胞板，使得检测时每孔的细胞约在4-6万个\孔。培养过夜，细胞贴壁后去除培养液，用2μmol/L fluo-4AM染料在37℃培养箱内恒温孵育50分钟。吸取过量染料，细胞用Hank’Balanced Salt Solution(HBSS)缓冲液洗涤一次。在拮抗模式中，细胞用含阳性对照或待测化合物或阴性对照含DMSO的HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将25μL激动剂加入到反应体系中，实时检测钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。在激动模式中，细胞用HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将含阳性对照或待测化合物或阴性对照含DMSO的HBSS缓冲液加入到反应体系中，实时检测钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。可得到待测化合物的抑制率或相对激动比率数值。
抑制率＝(阴性对照的钙流峰值-待测化合物的钙流峰值)/(阴性对照的钙流峰值-阳性对照的钙流峰值)×100％
相对激动比率＝(待测化合物的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)/(阳性对照的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)×100％
用上述方法对化合物进行半数抑制浓度IC50或半数有效量EC50的测定，主要通过作反应率和剂量曲线得到，总共选取了10μM、1μm、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、0这八个剂量浓度，钙流检测依据上述实验步骤进行，每个浓度平行测定三次，即用8个梯度3复孔板，每3个复孔板测三次。数据用GraphPadPrism软件分析。用非线性回归方法拟合检测化合物的剂量依赖曲线并计算IC50或EC50。
表1中活性数据显示，本发明化合物对人源大麻受体CB2普遍表现出较高的钙流活性及很好的选择性，其中实施例14化合物和实施例17化合物对CB2受体的激动活性均小于1uM(分别为0.075uM和0.092uM，)；实施例7、10、15、16、24、28、31、33化合物对CB2受体的激动活性在0.1uM-0.2uM之间；实施例5、19、20、32、36化合物对CB2受体的激动活性在0.2uM-0.4uM之间。由此证明，本发明化合物是大麻受体CB2的特异性激动剂，具有较好的药物开发前景。
表1本发明部分化合物及阳性对照化合物CP55940在钙流筛选模型中的激动活性数据
bNA：无活性，定义为在初级测定中在10μM下<50％活化或<50％抑制活性。
c未确定，对于定义为无活性的化合物，未测定其最大效应。
实施例47：药理实验-体内实验-多发性硬化症小鼠EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)模型
实施例28化合物被选做用于治疗多发性硬化症小鼠EAE模型，小鼠在用MOG(髓鞘少突胶质细胞糖蛋白)肽免疫后第3天时被腹腔注射实施例28化合物(10mg/kg or 30mg/kg,ip)，此时属于疾病的无症状阶段；其结果如图1所示，0到5代表临床EAE评分，0表示无临床症状，5表示濒死状态或死亡。
实施例28化合物在测试剂量下(10mg/kg)能够显著降低EAE小鼠的临床评分，较高剂量(30mg/kg)显示出更优异的效果(图1A)。
免疫后第19天进行脊髓的组织学检查。H&E(苏木精-伊红)染色显示，空白对照组处理的EAE小鼠的白质区域中出现白细胞浸润的多个广泛区域；而在实施例28化合物处理的小鼠中，白细胞浸润显著减少(图1B和1D)。
与空白对照组相比，用实施例28化合物还显著减少白质中的广泛脱髓鞘(图1C和1E)。
由此可知，来自EAE小鼠的这些数据表明实施例28化合物是一种有效的和选择性(CB1 EC50＝NA，CB2EC50＝0.118±0.043uM)的CB2激动剂，可以通过减少白细胞浸润和CNS中脱髓鞘的程度来缓解临床症状。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。

Claims (16)

1.一种1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，其结构如以下式(I)所示：
其中，n>＝0，R1选自氢、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；
R2选自金刚烷基、C1-C10烷基、C1-C10环烷基、苯基；
R3选自氢、卤素；
R4选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R5选自氢、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R6选自氢、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。
2.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，R1选自氢原子、五元氮杂环、五元硫杂环、五元氧杂环、五元氮氧杂环、六元氧杂环、六元氮氧杂环、一氟取代的C1-C10烷基、二氟取代的C1-C10烷基、三氟取代的C1-C10烷基、对甲苯磺酰基、醛基、羧基、氨基、羟基、氰基、胍基；
R2选自金刚烷基、环己基、环戊基、叔丁基、苯基；
R3选自氢、氟；
R4选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R5选自氢、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基；
R6选自氢、甲基、甲氧基、甲硫基、亚砜甲基、砜甲基。
3.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，R1选自H、
R2选自
R3选自氢、氟；R4选自氢；R5选自氢、R6选自氢。
4.如权利要求1所述的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其特征在于，所述1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物：
(1)N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(2)N-(金刚烷-1-基)-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(3)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(4)N-(金刚烷-1-基)-5-甲氧基-1-戊基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(5)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(6)N-(金刚烷-1-基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(7)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(8)N-(金刚烷-1-基)-1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(9)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-氧代恶唑烷-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(10)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-(2-氧代恶唑烷-3-基)乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(11)N-(金刚烷-1-基)-1-(噻吩-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(12)N-(金刚烷-1-基)-1-((2-(噻吩-3-基甲基)噻吩-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(13)1-((1,3-二氧戊环-2-基)甲基)-N-(金刚烷-1-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(14)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氰基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(15)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(16)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(17)N-(金刚烷-1-基)-1-(5,5-二氟戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(18)N-(叔丁基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(19)N-(叔丁基)-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(20)N-环己基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(21)N-环己基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(22)N-环戊基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(23)N-环戊基-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(24)1-(4-氰基丁基)-N-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(25)N-苯基-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(26)5-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)戊酸；
(27)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-氨基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(28)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(29)N-(金刚烷-1-基)-1-(5-胍基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(30)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氨基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(31)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-羟丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(32)N-(金刚烷-1-基)-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(33)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(34)N-(金刚烷-1-基)-1-(6-羟基己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(35)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(36)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(4-羟基丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(37)N-(金刚烷-1-基)-3-氟-1-(5-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(38)N-(金刚烷-1-基)-1-(2-氰基乙基)-3-氟-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(39)N-(金刚烷-1-基)-1-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(40)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(41)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-羟基戊基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(42)N-(金刚烷-1-基)-1-(4-氧代丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(43)N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4-二氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；
(44)N-(金刚烷-1-基)-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吲哚-2-甲酰胺；和
(45)4-(2-(金刚烷-1-基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-1-基)丁酸。
5.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备CB2受体激动剂中的应用。
6.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备抑制白细胞浸润的药物中的应用。
7.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备抑制中枢神经系统中脱髓鞘的药物中的应用。
8.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备降低实验性自身免疫性脑脊髓炎临床评分的药物中的应用。
9.如权利要求1～4之任一项所述的式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物在制备治疗与CB2有关的疾病的药物中的应用，其特征在于，所述式(I)1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物以CB2为受体从而实现对相关疾病的治疗。
10.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述疾病包括多发性硬化症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、关节痛、炎症痛肿瘤、骨质疏松症。
11.一种1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在溶剂中，式(II)化合物与碱进行水解反应，合成式(III)化合物；
(2)在溶剂中，在缩合剂的作用下，式(III)化合物与H2NR2进行酰胺化反应，合成式(IV)化合物；
制备的式(IV)化合物通过两种方法制备得到目标产物1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物，其结构分别如式(V)和式(VII)所示。
方法一：
(3)在溶剂中，在碱催化作用下，式(IV)化合物与X-R1进行亲核取代反应，合成式(V)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物；
方法二：
(4)在溶剂中，在碱性溶液中，式(IV)化合物与选择性氟试剂进行亲电取代反应，合成式(VI)化合物；
(5)在溶剂中，在碱催化作用下，式(VI)化合物与X-R1进行亲核取代反应，合成如式(VII)所示的1H-吲哚-2-甲酰胺衍生物；
其中，X为卤素；
反应过程如下反应式(A)所示：
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、DMF、四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述式(II)化合物、碱的物质的量之比为1-2：1-6；和/或，所述水解反应的温度为25℃-120℃；和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自二氯甲烷、乙醚、氯仿中的一种或多种；和/或，所述式(III)化合物、H2NR2、缩合剂的物质的量之比为1-2：1-2：1-2；和/或，所述酰胺化反应的温度为0℃-50℃；和/或，所述缩合剂选自DMF、草酰氯、二环己基碳二亚胺、HATU、HBTU中的一种或多种。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述溶剂为非质子溶剂，选自DMF、四氢呋喃、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述式(IV)化合物、X-R1、NaH的物质的量之比为1-2：1-2：1-2；和/或，所述亲和取代反应的温度为90℃-130℃。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述溶剂选自四氢呋喃、乙腈、DMF、DMSO中的一种或多种；和/或，所述式(IV)化合物、选择性氟试剂、碱的物质的量之比为1-2：1-3：1-3；和/或，所述亲电取代反应的温度为0℃-50℃；和/或，所述碱性溶液包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾的一种或多种。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤(5)中，所述溶剂为极性非质子溶剂，选自DMF、四氢呋喃、DMSO、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种；和/或，所述式(VI)化合物、X-R1、NaH的物质的量之比为1-2：1-2：1-3；和/或，所述亲和取代反应的温度为90℃-130℃。
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