JP4922946B2 - カンナビノイド受容体リガンドとしての3−シクロアルキルカルボニルインドール類 - Google Patents
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R1は、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アジドアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、(NRARB)カルボニルアルキル、(NRARB)スルホニルアルキル、(NRCRD)アルキル、−LOR2、−LSR2、−LS(O)R2および−LS(O)2R2からなる群から選択され;
Lは、アルキレンであり;
R2は、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルケニルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、(NRARB)カルボニルアルケニルカルボニル、(NRARB)カルボニルアルキルおよび(NRARB)カルボニルアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R3は、水素、アルコキシアルキル、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され;前記シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、オキソ、−NRERF、(NRERF)アルキル、(NRGRH)カルボニル、(NRGRH)カルボニルアルキル、(NRGRH)スルホニルおよび(NRGRH)スルホニルアルキルからなる群から選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されており;前記シクロヘプチルおよびシクロオクチルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、オキソ、−NRERF、(NRERF)アルキル、(NRGRH)カルボニル、(NRGRH)カルボニルアルキル、(NRGRH)スルホニルおよび(NRGRH)スルホニルアルキルからなる群から選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルケニルカルボニル、カルボキシアルケニルカルボニルオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルコキシカルボニル、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NRJRK、(NRJRK)アルコキシ、(NRJRK)アルキル、(NRMRN)カルボニル、(NRMRN)カルボニルアルキル、(NRMRN)スルホニルおよび(NRMRN)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
RA、RB、RG、RH、RMおよびRNは、独立に水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RC、RD、RE、RF、RJ、RKは、独立に水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環スルホニルおよび複素環アルキルスルホニルからなる群から選択される。
本明細書で引用される全ての特許、特許出願および参考文献は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。不一致がある場合、定義を含めて本開示が優先する。
下記の図式および実施例の説明において用いた略称は、DMF=N,N−ジメチルホルムミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;Et=エチル;Me=メチル;Ms=CH3S(O)2O−;Ph=フェニル;THF=テトラヒドロフラン;Ts=p−CH3PhS(O)2O−;およびTf=CF3S(O)2O−である。
本発明の化合物および方法については、本発明の化合物を製造することができる手段について説明している下記の合成図式および実施例との関連で理解が深まるであろう。
{1−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例1A)
2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボニルクロライド
2,2,3,3−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸(アルドリッチ(Aldrich)、13.5g、95mmol)が入ったフラスコに、塩化チオニル30mL(410mmol、過剰)を加えた。この溶液を昇温させて還流させ、2時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をベンゼン10mLと3回共沸させて残留塩化チオニルを除去し、それ以上精製せずに用いた。
1H−インドール−3−イル(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
インドール(アルドリッチ、11g、95mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液に室温で、1Mエチルマグネシウムブロマイドのテトラヒドロフラン(THF)溶液105mL(105mmol)をシリンジポンプによって滴下した。添加完了後、溶液を15分間撹拌し、その時点でZnCl2(14g、105mmol)を加えた。混合物をさらに30分間撹拌し、実施例1Aの生成物(95mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液をカニューレによって加えた。混合物を6時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液50mLで反応停止し、塩化メチレン50mLで希釈した。層を分離し、水層を塩化メチレン30mLで3回抽出した。合わせた有機層をH2O 20mLで1回洗浄し、脱水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、主要位置異性体1H−インドール−3−イル(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン9.7g(40mmol、収率42%)および1−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドールの少量位置異性体6.1g(25mmol、収率27%)を得た。MS(主要および少量位置異性体)(DCI/NH3)m/z242(M+H)+。
メタンスルホン酸(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル
1−メチル−2−ピペリジン−メタノール(アルドリッチ、0.27mL、2.1mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.87mL、6.22mmol)、次にメタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.1mmol)を加えた。混合物を0℃で10分間撹拌し、氷浴を外し、反応混合物を23℃でさらに1.5時間撹拌した。反応混合物をTHFを用いてセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。この粗取得物を次の反応で直接用いた。
{1−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.25g、1.0mmol)のDMF(5mL)溶液に0℃で、NaH(鉱油中60%分散品、0.10g、2.6mmol)を加えた。この混合物を0℃で10分間撹拌し、昇温させて室温とし、30分間撹拌した。溶液を再度冷却して0℃とし、実施例1Cの生成物(2.1mmol)のDMF(5mL)溶液をカニューレによって加えた。添加完了後に氷浴を外し、反応混合物を昇温させて50℃とし、その温度でそれを2時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、酢酸エチル10mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液 10mLおよびH2O 5mLで反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル5mLで3回抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH:9%CH3OH:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物0.18g(0.51mmol、収率49%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+。
{1−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン・p−トルエンスルホン酸
実施例1Dの生成物(0.18g、0.51mmol)の10%EtOH/酢酸エチル(5mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸1水和物(97mg、0.51mmol)を加えた。得られた沈殿を濾過によって単離して、標題化合物0.21g(0.40mmol、収率78%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、1.57(m、2H)、1.79(m、2H)、1.93(m、1H)、2.17(s、1H)、2.36(s、3H)、3.08(s、3H)、3.18(m、1H)、3.60および3.75(m、回転異性体1H)、4.37および4.95(m、回転異性体1H)、7.23(brd、J=7.8Hz、2H)、7.26(m、1H)、7.34(ddd、J=7.1、7.1、1.4Hz、1H)、7.55(m、1H)、7.71(brd、J=8.1Hz、2H)8.12(brs、1H)、8.30(d、J=7.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析;C23H32N2O・C7H8O3S・0.1H2Oの計算値:C、68.44;H、7.70;N、5.32。実測値:C、68.19;H、7.61;N、5.13。
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例2A)
メタンスルホン酸2−モルホリン−4−イルエチル
4−(2−ヒドロキシルエチル)−モルホリン(アルドリッチ、5.1mL、42mmol)、トリエチルアミン(17mL、124mmol)およびメタンスルホニルクロライド(4.8mL、62mmol)のTHF(100mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して粗取得物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(5.0g、21mmol)、実施例2Aの生成物(42mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、4.2g、104mmol)のジメチルホルムアミド(40mL)溶液を実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%CH3OH:90%EtOAc)による精製によって、標題化合物6.6g(18.6mmol、収率90%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+。
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(3.5g、19mmol)および実施例2Bの生成物(6.6g、19mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。粗取得物を減圧下に濃縮し、真空乾燥して標題化合物9.4g(18mmol、収率96%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、6H)、1.34(s、6H)、2.15(s、1H)、2.36(s、3H)、3.40(m、4H)、3.68(dd、J=7.1、7.1Hz、2H)、3.90(m、4H)、4.73(dd、J=7.1、7.1Hz、2H)、7.23(brd、J=7.8Hz、2H)、7.26(ddd、J=8.1、8.1、1.4Hz、1H)、7.33(ddd、J=7.1、7.1、1.0Hz、1H)、7.56(brd、J=8.1Hz、1H)、7.72(brd、J=8.5Hz、2H)、8.15(s、1H)、8.29(dt、J=7.8、1.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+;元素分析;C22H30N2O2・C7H8O3Sの計算値:C、66.13;H、7.27;N、5.32。実測値:C、66.24;H、7.23;N、5.19.
(実施例3)
[1−(2−ピリジン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例3A)
メタンスルホン酸2−ピリジン−2−イルエチル
2−ピリジン−2−イル−エタノール(アルドリッチ、0.11mL、0.99mmol)、トリエチルアミン(0.42mL、3.0mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.12mL、1.5mmol)のTHF(5mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、粗標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−ピリジン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.12g、0.50mmol)、実施例3Aの生成物(0.99mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.1g、2.5mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物78mg(0.23mmol、収率45%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+。
[1−(2−ピリジン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(44mg、0.23mmol)および実施例3Bの生成物(78mg、0.23mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OHおよびEtOAcを用いた再結晶によって、標題化合物51mg(0.10mmol、収率43%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.29(s、6H)、1.30(s、6H)、2.01(s、1H)、2.36(s、3H)、3.58(t、J=6.8Hz、2H)、4.75(t、J=6.5Hz、2H)、7.22(m、4H)、7.37(m、1H)、7.71(brd、J=8.5Hz、2H)、7.76(brd、J=7.8Hz、1H)、7.84(m、1H)17.88(s、1H)、8.24(m、1H)、8.39(ddd、J=7.8、7.8、1.7Hz、1H)、8.65(brd、5.1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;元素分析;のC23H26N2OC7H8O3S計算値:C、69.47;H、6.61;N、5.40。実測値:C、69.13;H、6.60;N、5.28。
{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例4A)
メタンスルホン酸(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル
(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−メタノール(バイオネット・リサーチ(Bionet Research)、66mg、0.59mmol)、トリエチルアミン(0.25mL、0.89mmol)およびメタンスルホニルクロライド(69μL、0.89mmol)のTHF(5mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して粗取得物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.10g、0.42mmol)、実施例4Aの生成物(0.59mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、60mg、1.5mmol)のジメチルホルムアミド(5mL)溶液を実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、100%EtOAc)による精製によって、標題化合物25mg(0.075mmol、収率18%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z336(M+H)+。
{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(14mg、0.075mmol)および実施例4Bの生成物(25mg、0.075mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OHを用いた再結晶によって、標題化合物16mg(0.028mmol、収率37%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.24(s、6H)、1.31(s、6H)、1.99(s、1H)、2.35(s、3H)、3.58(s、3H)、6.12(brs、2H)、6.96(brs、1H)、7.18(brd、J=8.1Hz、2H)、7.24(m、2H)、7.34(m、2H)、7.79(brd、J=8.1Hz、2H)、8.09(brs、1H)、8.41(dd、J=7.5、1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z336(M+H)+;元素分析;C21H25N3O・C7H8O3Sの計算値:C、62.62;H、6.53;N、7.28。実測値:C、62.37;H、6.68;N、7.26。
4−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
(実施例5A)
4−{[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(アルドリッチ、0.50g、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.91mL、6.5mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.25mL、3.3mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して粗標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
4−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1Bの主要生成物(0.26g、1.1mmol)、実施例5Aの生成物(2.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.22g、5.5mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH、9%CH3OH:90%CH2Cl2)による精製によって、標題化合物0.50g(1.1mmol、収率98%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.24(m、3H)、1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.46(s、9H)、1.72(m、2H)、1.86(dd、J=14.9、6.8Hz、2H)、1.93(s、1H)、2.67(dd、J=14.9、13.6Hz、2H)、4.11(brd、J=12.9Hz、2H)、4.20(dd、J=7.5、7.5Hz、2H)、7.28(m、3H)、7.64(s、1H)、8.41(ddd、J=7.5、3.1、2.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z452(M+H)+;元素分析;C28H40N2O3・0.5CH3OHの計算値:C、73.04;H、9.03;N、5.98。実測値:C、73.00;H、9.37;N、6.06。
[1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例6A)
[1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例5Bの生成物(0.42g、0.93mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸(TFA、3mL、過剰)を加えた。氷浴を外し、混合物を23℃で2時間撹拌し、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH:9%CH3OH:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物0.30g(0.85mmol、収率92%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+。
[1−(2−ピペリジン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(81mg、43mmol)および実施例6Aの生成物(0.15g、0.43mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OHおよびEtOAcを用いた再結晶によって、標題化合物0.16g(0.28mmol、収率66%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、1.46(m、2H)、1.64(m、1H)、1.90(dd、J=6.8、6.8Hz、2H)、1.99(brd、J=13.9Hz、2H)、2.15(s、1H)、2.35(s、3H)、2.93(ddd、J=12.9、12.9、2.7Hz、2H)、3.36(m、2H)、4.33(dd、J=7.1、7.1Hz、2H)、7.20(m、1H)、7.23(brd、J=8.5Hz、2H)、7.26(ddd、J=7.1、7.1、1.4Hz、1H)、7.48(dt、J=7.8、1.0Hz、1H)、7.70(brd、J=8.5Hz、2H)、8.08(s、1H)、8.25(ddd、J=7.8、1.4、1.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析;C23H32N2O・1.25C7H8O3Sの計算値:C、66.64;H、7.49;N、4.90。実測値:C、66.53;H、7.86;N、4.77。
{1−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例7A)
{1−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例6Aの生成物(0.15g、0.43mmol)の36%ホルムアルデヒド水溶液(5mL)中溶液に、NaBH(OAc)3(0.17g、0.80mmol)を加えた。この混合物を23℃で16時間撹拌し、それを塩化メチレン5mLで希釈し、飽和NH4Cl水溶液3mLおよびH2O 3mLで反応停止した。層を分離し、水層を塩化メチレン5mLで3回で抽出した。合わせた有機層をNa2SOで脱水し4、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH:9%CH3OH:90%塩化メチレン)によって精製して、標題化合物0.15g(0.41mol、収率95%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+。
{1−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(78mg、0.41mmol)および実施例7Aの生成物(0.15g、0.41mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OHおよびEtOAcを用いた再結晶によって、標題化合物25mg(0.050mmol、収率12%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、1.54(m、3H)、1.91(brq、J=7.1Hz、2H)、2.03(m、2H)、2.15(s、1H)、2.81(s、3H)、2.93(m、2H)、3.26(m、1H)、3.45(m、2H)、4.34(t、J=7.1Hz、2H)、6.70(s、2H)、7.21(dd、J=7.8、1.0Hz、1H)、7.27(dd、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.49(brd、J=8.1Hz、1H)、8.09(s、1H)、8.25(brd、J=7.1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+;元素分析;C24H34N2O・C4H4O4・0.5CH4Oの計算値:C、68.65;H、8.09;N、5.62。実測値:C、68.68;H、8.49;N、5.82。
[1−(2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例8A)
2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエタノール
テトラヒドロフラン15mL(THF)に0℃で、LiAlH4(0.28g、7.3mmol)を加えた。この混合物を10分間撹拌し、テトラヒドロピラン−4−イル−酢酸エチル(コンビ−ブロックス社(Combi-Blocks Inc.)、0.50g、2.9mmol)を加えた。反応液を0℃で5分間撹拌し、次に昇温させて室温とし、90分間撹拌した。過剰NaHSO4・10H2Oによって反応停止し、60分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。MS(DCI/NH3)m/z131(M+H)+。
メタンスルホン酸2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル
実施例8Aの生成物(2.9mmol)、トリエチルアミン(1.2mL、8.7mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.34mL、4.4mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中で反応させ、生成物と実施例1Cの場合と同様にして単離して、標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.35g、1.5mmol)、実施例8Bの生成物(2.9mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.29g、7.3mmol)のジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、3段階収率70%で標題化合物0.36g(1.0mmol)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.42(dt、J=12.4、4.7Hz、2H)、1.60(m、2H)、1.69(m、1H)、1.86(q、J=6.4Hz、2H)、1.94(s、1H)、3.37(dt、J=11.5、1.7Hz、2H)、3.98(dd、J=11.5、4.8Hz、2H)、4.20(dd、J=7.5、7.5Hz、2H)、7.29(m、3H)、7.65(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z354(M+H)+;元素分析;C23H31NO2の計算値:C、78.15;H、8.84;N、3.96。実測値:C、77.88;H、8.89;N、3.91。
[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例9A)
メタンスルホン酸2−ピロリジン−1−イルエチル
1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン(アルドリッチ、0.14g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例9Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、62mg、1.6mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2%CH3OH:98%EtOAc)による精製によって、標題化合物45mg(0.13mmol、収率21%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z338(M+H)+。
[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(24mg、0.12mmol)および実施例9Bの生成物(41mg、0.12mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OH、EtOAcおよびEt2Oを用いた再結晶によって、標題化合物44mg(0.086mmol、収率14%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、6H)、1.34(s、6H)、2.06(m、4H)、2.17(s、1H)、2.36(s、3H)、3.16(m、2H)、3.59(m、2H)、3.75(t、J=6.8Hz、2H)、4.67(t、J=6.8Hz、2H)、7.23(brd、J=8.1Hz、2H)、7.30(m、2H)、7.56(m、1H)、7.71(brd、J=8.1Hz、2H)8.16(s、1H)、8.30(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析;C22H30N20O・C7H8O3Sの計算値:C、68.20;H、7.50;N、5.49。実測値:C、68.14;H、7.51;N、5.35。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例10A)
メタンスルホン酸2−チエン−2−イルエチル
2−(2−チエニル)エタノール(アルドリッチ、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例10Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc:90%ヘキサン)による精製によって、標題化合物0.12g(0.33mmol、収率53%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.26(s、6H)、1.31(s、6H)、1.81(s、1H)、3,37(t、J=6.8Hz、2H)、4.42(t、J=7.1Hz、2H)、6.66(m、1H)、6.91(dd、J=5.1、3.4Hz、1H)、7.19(dd、J=5.1、1.4Hz、1H)、7.29(m、2H)、7.33(m、1H)、7.43(s、1H)、8.42(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+;元素分析;C22H25NOSの計算値:C、75.17;H、7.17;N、3.98。実測値:C、74.99;H、7.34;N、3.91。
[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例11A)
メタンスルホン酸2−メトキシエチル
2−メトキシエタノール(アルドリッチ、94mg、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例11Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、90%ヘキサン:10%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.122g(0.41mmol、収率66%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.32(s、6H)、1.33(s、6H)、2.11(s、1H)、3.31(s、3H)、3.76(dd、J=5.4、5.4Hz、2H)、4.41(dd、J=5.1、5.1Hz、2H)、7.22(m、2H)、7.48(m、1H)、8.03(s、1H)、8.24(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+;元素分析;C19H25NO2の計算値:C、76.22;H、8.42;N、4.68。実測値:C、76.18;H、8.73;N、4.35。
1−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2−オン
(実施例12A)
メタンスルホン酸2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エチル
1−(2−ヒドロキシエチル)−2−ピロリジノン(アルドリッチ、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
1−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2−オン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例12Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、90%ヘキサン:10%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.12g(0.33mmol、収率53%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、1.79(m、2H)、2.15(s、1H)、2.23(dd、J=7.8、7.8Hz、2H)、3.04(dd、J=6.8、6.8Hz、2H)、3.70(dd、J=6.1、6.1Hz、2H)、4.45(dd、J=5.8、5.8Hz、2H)、7.21(td、J=8.1、1.4Hz、1H)、7.28(td、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.50(td、J=8.1、1.0Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.26(ddd、J=7.8、1.4、0.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析;C22H28N2O2の計算値:C、74.97;H、8.01;N、7.95。実測値:C、74.62;H、8.12;N、7.88。
1−(2−(3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
(実施例13A)
メタンスルホン酸2−(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)エチル
N−(2−ヒドロキシエチル)コハク酸イミド(アルドリッチ、0.19g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
1−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2,5−ジオン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例13Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物43mg(0.12mmol、収率18%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.57(s、4H)、3.98(t=7.1Hz、2H)、4.38(t=7.2Hz、2H)、7.25(td、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.29(td、J=7.1、1.7Hz、1H)、7.39(m、1H)、7.67(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+;元素分析;C22H26N2O3・0.5H2Oの計算値:C、70.38;H、7.25;N、7.46。実測値:C、70.41;H、6.94;N、7.25。
{1−[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例14A)
メタンスルホン酸2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル
4−メチル−5−チアゾールエタノール(アルドリッチ、0.18g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例14Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物73mg(0.20mmol、収率32%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.26(s、6H)、1.32(s、6H)、1.81(s、1H)、2.15(s、3H)、3.33(t、J=5.8Hz、2H)、4.39(t、J=6.1Hz、2H)、7.28(m、2H)、7.29(s、1H)、7.39(m、1H)、8.41(m、1H)、8.64(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+;元素分析;C22H26N2OS・0.5H2Oの計算値:C、72.09;H、7.15;N、7.64。実測値:C、71.79;H、7.29;N、7.56。
{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例15A)
メタンスルホン酸2−(ジメチルアミノ)エチル
N,N−ジメチルエタノールアミン(アルドリッチ、0.11g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例15Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、2%CH3OH:98%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.12g(0.37mmol、収率60%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+。
{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(71mg、0.37mmol)および実施例15Bの生成物(0.12g、0.37mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OH、EtOAcおよびEt2Oを用いた再結晶によって、標題化合物0.12g(0.3mmol、収率81%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、6H)、1.34(s、6H)、2.16(s、1H)、2.36(s、3H)、2.98(s、6H)、3.68(t、J=6.8Hz、2H)、4.70(t、J=7.1Hz、2H)、7.22(brd、J=8.1Hz、2H)、7.26(m、1H)、7.33(ddd、J=8.1、7.1、1.4Hz、1H)、7.57(brd、J=8.1Hz、1H)、7.70(brd、J=8.1Hz、2H)、8.17(s、1H)、8.30(ddd、J=7.8、1.4、0.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析;C20H28N2O・C7H8O3Sの計算値:C、66.91;H、7.49;N、5.70。実測値:C、66.78;H、7.39;N、5.60。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例16A)
メタンスルホン酸2−チエン−3−イルエチル
2−(3−チエニル)エタノール(アルドリッチ、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例16Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、90%ヘキサン:10%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.15g(0.43mmol、収率69%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.25(s、6H)、1.32(s、6H)、1.79(s、1H)、3.18(t、J=6.8Hz、2H)、4.38(t、J=6.8Hz、2H)、6.83(m、2H)、7.27(m、3H)、7.32(m、1H)、7.35(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+;元素分析;C22H25NOSの計算値:C、75.17;H、7.17;N、3.98。実測値:C、75.24;H、7.40;N、3.86。
{1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
(実施例17A)
メタンスルホン酸2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルエステル
1−メチル−2−ピロリジンエタノール(アルドリッチ、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例17Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、10%CH3OH:90%CH2Cl2)による精製によって、標題化合物85mg(0.24mmol、収率39%)を得た。MS(DCITNH3)m/z353(M+H)+。
{1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸
p−トルエンスルホン酸1水和物(45mg、0.23mmol)および実施例17Bの生成物(80mg、0.23mmol)を、実施例1Eと同様に処理した。CH3OH、EtOAcおよびEt2Oを用いた再結晶によって、標題化合物64mg(0.12mmol、収率54%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(m、12H)、1.79(m、1H)、2.09(m、3H)、2.16(s、1H)、2.33(m、1H)、2.35(s、3H)、2.57(m、1H)、2.88(s、3H)、3.12(m、1H)、3.32(m、1H)、3.64(m、1H)、4.41(t、J=7.8Hz、2H)、7.22(brd、J=8.8Hz、2H)、7.23(m、1H)、7.30(td、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.53(brd、J=7.8Hz、1H)、7.70(brd、J=8.1Hz、2H)、8.12(s、1H)、8.27(brd、J=7.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析;C23H32N2O・C7H8O3S・0.2H2Oの計算値:C、68.20;H、7.71;N、5.30。実測値:C、67.96;H、7.83;N、5.11。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例18A)
メタンスルホン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル
テトラヒドロピラン−4−メタノール(コンビ・ブロックス社、0.15g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例18Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。Et2Oおよびヘキサンを用いた再結晶によって、標題化合物0.19g(0.56mmol、収率90%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.46(m、4H)、1.94(s、1H)、2.16(m、1H)、3.33(dt、J=11.5、2.4Hz、2H)、3.98(dd、J=10.5、3.1Hz、2H)、4.04(d、J=7.5Hz、2H)、7.27(m、2H)、7.33(m、1H)、7.61(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z340(M+H)+;元素分析;C22H29NO2の計算値:C、77.84;H、8.61;N、4.13。実測値:C、77.56;H、8.84;N、4.08。
[1−(2−ピリジン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例19A)
メタンスルホン酸2−ピリジン−3−イルエチル
2−(3−ピリジル)エタン−1−オール(メイブリッジ(Maybridge)、0.15g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−ピリジン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例19Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物58mg(0.16mmol、収率25%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.25(s、6H)、1.32(s、6H)、1.79(s、1H)、3.23(t、J=6.8Hz、2H)、4.44(t、J=6.8Hz、2H)、7.23(m、2H)、7.28(m、3H)、7.36(s、1H)、8.42(m、1H)、8.54(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;元素分析;C23H26N2O・0.2C6H14・0.3H2Oの計算値:C、78.75;H、8.03;N、7.59。実測値:C、78.76;H、8.31;N、7.87。
{1−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例20A)
メタンスルホン酸2−(1H−ピロール−1−イル)エチル
1−(2−ヒドロキシエチル)ピロール(TCI−US、0.138g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例20Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物25mg(0.075mmol、収率12%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.24(s、6H)、1.31(s、6H)、1.71(s、1H)、4.25(m、2H)、4.44(m、2H)、6.13(t、J=2.0Hz、2H)、6.41(t、J=2.0Hz、2H)、6.92(s、1H)、7.28(m、3H)、8.42(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z335(M+H)+;元素分析;C22H26N2O・0.1C6H14・0.7H2Oの計算値:C、77.09;H、7.89;N、7.62。実測値:C、76.94;H、8.25;N、7.91。
(1−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エチル}−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例21A)
メタンスルホン酸2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エチル
(4−ジメチルアミノ)−フェネチルアルコール(アルドリッチ、0.205g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
(1−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エチル}−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例21Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。EtOAcおよびヘキサンを用いた再結晶によって、標題化合物0.15g(0.387mmol、収率62%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.21(s、6H)、1.24(s、6H)、1.85(s、1H)、2.86(s、6H)、3.01(t、2H)、4.44(t、J=6.5Hz、2H)、6.65(m、2H)、6.83(m、2H)、7.19(dt、J=7.8、1.4Hz、1H)、7.26(dt、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.48(m、1H)、7.49(s、1H)、8.22(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z389(M+H)+;元素分析;C26H32N2Oの計算値:C、80.37;H、8.30;N、7.21。実測値:C、79.99;H、8.58;N、7.08。
[1−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例22A)
メタンスルホン酸2−ピリジン−4−イルエチル
4−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン(ランカスター(Lancaster)、0.153g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例22Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物42mg(0.12mmol、収率19%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.25(s、6H)、1.31(s、6H)、1.78(s、1H)、3.20(t、J=7.1Hz、2H)、4.44(t、J=7.1Hz、2H)、7.03(brd、J=5.4Hz、2H)、7.30(m、3H)、7.35(s、1H)、8.42(m、1H)、8.51(brd、J=4.7Hz、2H);MS(DCI/NH3)m/z347(M+H)+;元素分析;の計算値:C23H26N2O・0.3H2O:C、78.51;H、7.60;N、7.96。実測値:C、78.50;H、7.31;N、7.95。
{1−[4−(ベンジルオキシ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例23A)
メタンスルホン酸4−(ベンジルオキシ)ブチル
1−ベンジルオキシ−1−ブタノール(アルドリッチ、0.22g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[4−(ベンジルオキシ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例23Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.18g(0.45mmol、収率72%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.29(s、6H)、1.34(s、6H)、1.66(m、2H)、1.93(s、1H)、2.01(m、2H)、3.50(t、J=6.1Hz、2H)、4.19(t、J=7.1Hz、2H)、4.49(s、2H)、7.25(m、2H)、7.32(m、6H)、7.66(s、1H)、8.39(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z404(M+H)+;元素分析;C27H33NO2の計算値:C、80.36;H、8.24;N、3.47。実測値:C、79.99;H、8.46;N、3.30。
[1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例24A)
[1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例23Bの生成物(0.18g、0.45mmol)のエタノール(200プルーフ)(40mL)溶液に、Pd/C(10重量%パラジウム/活性炭、アルドリッチ)100mgを加えた。この混合物を1気圧のH2(風船)下に18時間撹拌し、その後混合物をN2バックフラッシュで3回脱気した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物85mg(0.27mmol、収率60%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.62(m、2H)、1.95(s、1H)、2.01(m、2H)、3.69(t、J=6.1Hz、2H)、4.22(t、J=7.1Hz、2H)、7.26(m、2H)、7.34(m、1H)、7.67(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析;C20H27NO2・0.2H2Oの計算値:C、75.77;H、8.71;N、4.42。実測値:C、75.66;H、8.60;N、4.16。
[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例25A)
メタンスルホン酸2−ピペリジン−1−イルエチル
1−ピペリジンエタノール(アルドリッチ、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例25Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.21g(0.56mmol、収率91%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.54(m、6H)、1.94(s、1H)、2.47(m、4H)、2.74(m、2H)、4.26(m、2H)、7.27(m、2H)、7.35(m、1H)、7.81(brs、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析;C23H26N2O・0.1C6H14・0.3H2Oの計算値:C、76.58;H、9.37;N、7.57。実測値:C、76.48;H、9.73;N、7.82。
{1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例26A)
メタンスルホン酸4−(メチルチオ)ブチル
4−(メチルチオ)−1−ブタノール(アルドリッチ、0.15g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、の生成物実施例26A(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.19g(0.55mmol、89%収率)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.66(m、2H)、1.95(s、1H)、2.03(m、2H)、2.06(s、3H)、2.53(brt、J=6.8Hz、2H)、4.19(t、J=7.1Hz、2H)、7.27(m、2H)、7.34(m、1H)、7.67(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z344(M+H)+;元素分析;C23H26N2Oの計算値:C、73.42;H、8.51;N、4.08。実測値:C、73.36;H、8.86;N、4.00。
[1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例27A)
メタンスルホン酸3−モルホリン−4−イルプロピル
4−(3−ヒドロキシプロピル)モルホリン(アルドリッチ、0.18g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例27Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン:80%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.15g(0.41mmol、収率66%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.93(s、1H)、2.05(m、2H)、2.29(m、2H)、2.42(m、4H)、3.75(m、4H)、4.28(t、J=6.5Hz、2H)、7.26(m、2H)、7.38(m、1H)、7.71(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+;元素分析;C23H32N2O2の計算値:C、74.96;H、8.75;N、7.60。実測値:C、74.85;H、8.91;N、7.43。
[1−(2−アゼパン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例28A)
メタンスルホン酸2−アゼパン−1−イルエチル
N−(2−ヒドロキシエチル)ヘキサメチレンイミン(ランカスター、0.18g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(2−アゼパン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例28Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン:80%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.19g(0.50mmol、収率81%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.62(m、8H)、1.95(s、1H)、2.70(m、4H)、2.94(m、2H)、4.22(m、2H)、7.27(m、2H)、7.34(m、1H)、7.84(s、1H)、8.42(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z367(M+H)+;元素分析;C23H32N2O2・0.2H2Oの計算値:C、77.50;H、9.38;N、7.53。実測値:C、77.39;H、9.68;N、7.50。
[1−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノントリス−トリフルオロ酢酸
(実施例29A)
4−{2−[(メチルスルホニル)オキシ]エチル}ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
4−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル(メイブリッジ、0.29g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
4−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチル
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例29Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.22g(0.48mmol、収率78%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+。
[1−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノントリス−トリフルオロ酢酸
実施例5Bの生成物(0.42g、0.93mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に0℃で、トリフルオロ酢酸(TFA、3mL、過剰)を加えた。氷浴を外し、混合物を23℃で20分間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をトルエン7mLとともに3回共沸させて残留TFAを除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、減圧下に濃縮した。減圧下に16時間撹拌した後、得られた固体を単離して、標題化合物0.21g(0.30mmol、収率63%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.34(s、12H)、2.01および2.15(s、1H、回転異性体)、2.73および2.78(m、4H、回転異性体)、2.92および3.00(t、J=6.1Hz、2H、回転異性体)、3.14および3.18(m、4H、回転異性体)、4.40および4.59(t、J=6.4Hz、2H、回転異性体)、7.21(dt、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.28(dt、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.51(m、1H)、8.09(s、1H)、8.24(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z354(M+H)+;元素分析;C22H31N3O・3CF3CO2H・0.5H2Oの計算値:C、47.73;H、5.01;N、5.96。実測値:C、47.65;H、5.05;N、5.83。
{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例29Cの生成物(0.19g、0.27mmol)、ホルムアルデヒド(36%水溶液、10mL)およびNaBH(OAc)3(0.10g、0.47mmol)を実施例7Aと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH:5%CH3OH:94%CH2Cl2)による精製によって、標題化合物65mg(0.17mmol、収率63%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、2.13(s、1H)、2.27(s、3H)、2.51(brm、8H)、2.80(t、J=6.4Hz、2H)、4.37(t、J=6.4Hz、2H)、7.20(m、1H)、7.25(m、1H)、7.48(m、1H)、8.10(s、1H)、8.24(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+;元素分析;C23H33N3O・0.5CH3OHの計算値:C、73.59;H、9.20;N、10.96。実測値:C、73.35;H、9.56;N、10.98。
3−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(実施例31A)
メタンスルホン酸2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)エチル
3−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキサゾリジノン(フリントン・ラボラトリーズ(Frinton Laboratories)、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
3−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例31Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン:80%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.10g(0.27mmol、収率44%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δ1.33(s、12H)、2.14(s、1H)、3.24(m、2H)、3.70(t、J=6.1Hz、2H)、4.12(m、2H)、4.48(t、J=6.1Hz、2H)、7.22(m、1H)、7.29(dt、J=7.1、1.4Hz、1H)、7.54(m、1H)、8.10(s、1H)、8.27(m、1H);MS(DCITNH3)m/z355(M+H)+;元素分析;C21H26N2O3・0.9H2Oの計算値:C、68.05;H、7.56;N、7.56。実測値:C、68.23;H、7.33;N、7.47。
[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例32A)
メタンスルホン酸テトラヒドロフラン−3−イルメチル
テトラヒドロ−3−フランメタノール(アルドリッチ、0.13g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例32Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、70%ヘキサン:30%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.16g(0.48mmol、収率77%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.34(s、3H)、1.35(s、3H)、1.71(m、1H)、1.94(s、1H)、2.07(m、1H)、2.89(m、1H)、3.67(m、2H)、3.78(m、1H)、4.01(m、1H)、4.14(d、J=7.8Hz、2H)、7.28(m、2H)、7.35(m、1H)、7.66(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+;元素分析;C21H27NO2の計算値:C、77.50;H、8.36;N、4.30。実測値:C、77.33;H、8.47;N、4.26。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例33A)
メタンスルホン酸4,4,4−トリフルオロブチル
4,4,4−トリフルオロ−1−ブタノール(ランカスター、0.16g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例33Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、70%ヘキサン:30%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.19g(0.53mmol、収率86%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.17(m、4H)、4.26(brt、J=6.4Hz、2H)、7.30(m、3H)、7.64(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z352(M+H)+;元素分析;C20H24F3NOの計算値:C、68.36;H、6.88;N、3.99。実測値:C、67.99;H、7.18;N、3.84。
{1−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例34A)
メタンスルホン酸2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル
4−(2−ヒドロキシエチル)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン(アルドリッチ、0.19g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.56mL、4.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.15mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例34Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.12g(0.32mmol、収率52%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.34(s、3H)、1.36(s、6H)、1.48(s、3H)、1.93(s、1H)、2.08(m、2H)、3.52(m、1H)、3.99(m、2H)、4.36(m、2H)、7.27(m、2H)、7.38(m、1H)、7.71(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3の計算値:C、74.76;H、8.46;N、3.79。実測値:C、74.43;H、8.36;N、3.70。
[1−(3,4−ジヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例34Bの生成物(0.11g、0.30mmol)の(2mL)テトラヒドロピランおよび水4:1混合物溶液に、過剰のp−トルエンスルホン酸(p−TSA、0.1g、5.3mmol)を加えた。この混合物を室温で24時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、100%酢酸エチル)によって精製して、標題化合物35mg(0.10mmol、収率34%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.67(m、2H)、1.95(s、1H)、1.97(m、2H)、3.46(m、1H)、3.63(m、2H)、4.39(dd、J=8.1、5.8Hz、2H)、7.27(m、2H)、7.39(m、1H)、7.72(s、1H)、8.39(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z330(M+H)+;元素分析;C20H27NO3・0.5H2Oの計算値:C、70.98;H、8.34;N、4.14。実測値:C、70.68;H、8.69;N、3.86。
[1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例36A)
メタンスルホン酸1,3−ジオキソラン−4−イルメチル
グリセリンホルマール(アルドリッチ、0.26g、2.5mmol)、トリエチルアミン(1.1mL、8.3mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.30mL、3.7mmol)のTHF(20mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
[1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.30g、1.2mmol)、実施例36Aの生成物(2.49mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.248g、6.22mmol)のDMF(16mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、70%.ヘキサン:30%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.10g(0.305mmol、収率25%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.34(s、3H)、1.35(s、3H)、1.95(s、1H)、3.71(dd、J=8.5、5.4Hz、1H)、3.99(dd、J=8.8、6.8Hz、1H)、4.28(d、J=4.1Hz、1H)、4.30(d、J=2.7Hz、1H)、4.46(m、1H)、4.89(s、1H)、5.09(s、1H)、7.28(m、2H)、7.34(m、1H)、7.74(s、1H)、8.42(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+;元素分析;C20H25NO3の計算値:C、73.37;H、7.70;N、4.28。実測値:C、72.94;H、7.89;N、4.13。
{1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例37A)
メタンスルホン酸2−(ベンジルオキシ)エチル
2−ベンジルオキシエタノール(アルドリッチ、0.25g、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.67mL、5.0mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.19mL、2.5mmol)のTHF(20mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.20g、0.83mmol)、実施例37Aの生成物(1.66mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.17g、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.20g(0.54mmol、収率65%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.27(s、6H)、1.34(s、6H)、1.92(s、1H)、3.84(t、J=5.4Hz、2H)、4.36(t、J=5.1Hz、2H)、4.47(s、2H)、7.23(m、4H)、7.29(m、4H)、7.77(s、1H)、8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+;元素分析;C25H29NO2の計算値:C、79.96;H、7.78;N、3.73。実測値:C、79.86;H、7.63;N、3.49。
[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例37Bの生成物(0.19g、0.51mmol)の(20mL)エタノール(200プルーフ)溶液に、Pd/C(0.10g、10重量%パラジウム/活性炭アルドリッチ)を加えた。この混合物を1気圧のH2(風船)下に2時間撹拌し、その後反応混合物をN2バックフラッシュで3回脱気した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物68mg(0.24mmol、収率47%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.95(s、1H)、4.03(m、2H)、4.33(t、J=5.1Hz、2H)、7.28(m、2H)、7.36(m、1H)、7.76(s、1H)、8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z286(M+H)+;元素分析;C18H23NO2の計算値:C、75.76;H、8.12;N、4.91。実測値:C、75.55;H、7.82;N、4.88。
{1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例39A)
メタンスルホン酸3−(ベンジルオキシ)プロピル
3−ベンジルオキシプロパノール(アルドリッチ、0.28g、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.67mL、5.0mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.19mL、2.5mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.20g、0.83mmol)、実施例39Aの生成物(1.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.17g、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物0.27g(0.69mmol、収率84%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.27(s、6H)、1.34(s、6H)、1.90(s、1H)、2.16(m、2H)、3.43(t、J=5.4Hz、2H)、4.33(t、J=6.8Hz、2H)、4.49(s、2H)、7.26(m、2H)、7.35(m、6H)、7.67(s、1H)、8.42(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+;元素分析;C26H31NO2の計算値:C、80.17;H、8.02;N、3.60。実測値:C、79.91;H、7.97;N、3.36。
[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例39Bの生成物(0.24g、0.62mmol)のエタノール(200プルーフ)(40mL)溶液に、Pd/C(10重量%パラジウム/活性炭、アルドリッチ)200mgを加えた。この混合物を1気圧のH2(風船)下に12時間撹拌し、その後反応混合物をN2バックフラッシュで3回脱気した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.13g(0.43mmol、収率69%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.12(m、2H)、3.67(t、J=5.8Hz、2H)、4.34(t、J=7.1Hz、2H)、7.26(m、2H)、7.38(m、1H)、7.71(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+;元素分析;C19H25NO2・0.2H2Oの計算値:C、75.31;H、8.45;N、4.62。実測値:C、75.60;H、8.11;N、4.25。
{1−[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例41A)
メタンスルホン酸5−(ベンジルオキシ)ペンチル
5−ベンジルオキシペンタノール(アルドリッチ、0.32g、1.7mmol)、トリエチルアミン(0.67mL、5.0mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.19mL、2.5mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
{1−[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.20g、0.83mmol)、実施例41Aの生成物(1.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.17g、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製よって、標題化合物0.30g(0.71mmol、収率86%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.46(m、2H)、1.67(m、2H)、1.91(m、2H)、1.94(s、1H)、3.46(t、J=6.1Hz、2H)、4.15(t、J=7.1Hz、2H)、4.48(s、2H)、7.26(m、2H)、7.31(m、6H)、7.65(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+;元素分析;C28H35NO2の計算値:C、80.54;H、8.45;N、3.35。実測値:C、80.22;H、8.67;N、3.30。
[1−(5−ヒドロキシペンチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例41Bの生成物(0.29g、0.69mmol)のエタノール(200プルーフ)(40mL)溶液に、Pd/C(10重量%パラジウム/活性炭、アルドリッチ)200mgを加えた。この混合物を1気圧のH2(風船)下に16時間撹拌し、その後反応混合物を、N2バックフラッシュで3回脱気した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.16g(0.47mmol、収率68%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.47(m、2H)、1.62(m、2H)、1.94(m、2H)、3.65(t、J=6.4Hz、2H)、4.17(t、J=7.1Hz、2H)、7.26(m、2H)、7.34(m、1H)、7.66(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z328(M+H)+;元素分析;C21H29NO2・0.5H2Oの計算値:C、74.96;H、8.99;N、4.16。実測値:C、74.93;H、9.06;N、4.16。
[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)のDMF(10mL)溶液に0℃で、NaH(鉱油中60%分散品、0.10g、2.6mmol)を加えた。この混合物を昇温させて室温とし、1時間撹拌した。溶液を再度冷却して0℃とし、1−ブロモ−3−メトキシプロパン(マトリクス・サイエンティフィック(Matrix Scientific)、0.19mg、1.2mmol)を加えた。反応混合物を昇温させて45℃とし、その温度で反応液を4時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和NH4Cl水溶液10mLおよび氷で反応停止した。層を分離し、水層を酢酸エチル10mLで3回抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.12g(0.38mmol、収率62%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.11(m、2H)、3.31(t、J=5.8Hz、2H)、3.35(s、3H)、4.30(t、J=6.8Hz、2H)、7.27(m、2H)、7.37(m、1H)、7.67(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+;元素分析;C20H27NO2の計算値:C、76.64;H、8.68;N、4.47。実測値:C、76.49;H、8.57;N、4.22。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例51A)
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチルクロライド
テトラヒドロピラン−4−イル酢酸(コンビ・ブロックス社、0.18g、1.2mmol)の塩化チオニル(7mL、96mmol、過剰)溶液を1時間還流させ、冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をベンゼン10mLとともに2回共沸させて、残留塩化チオニルを除去した。得られた酸塩化物を、それ以上精製せずに用いた。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例51Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、75mg、3.1mmol)のDMF(5mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。EtOAcおよびヘキサンを用いた再結晶によって、標題化合物0.16g(0.44mmol、収率70%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.35(s、6H)、1.36(s、6H)、1.51(m、2H)、1.82(m、2H)、2.00(m、2H)、2.36(m、1H)、2.93(m、2H)、3.49(dt、J=11.9、2.0Hz、2H)、4.01(dd、J=11.9、4.1Hz、2H)、7.39(m、2H)、7.97(s、1H)、8.32(m、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z368(M+H)+;元素分析;C23H29NO3の計算値:C、75.17;H、7.95;N、3.81。実測値:C、75.03;H、8.06;N、3.84。
4−({3−[(2,2,3.3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
(実施例52A)
4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
4−ヒドロキシメチルシクロヘキサンカルボン酸(TCI−JP、0.50g、3.2mmol)のCH3OH(10mL)溶液に、濃H2SO40.50mLを加えた。この混合物を昇温させて還流させ、2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、pH試験紙を用いて調べた溶液が塩基性となるまでNH4OHを加えた。混合物を酢酸エチル5mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物0.45g(0.26mmol、収率83%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z190(M+NH4)+。
4−{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例52Aの生成物(0.214g、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.52mL、3.73mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.144mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
4−({3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、実施例52Bの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、50mg、1.2mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン:20%EtOAc)による精製によって、標題化合物88mg(0.22mmol、収率36%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.32(m、2H)、1.34(s、6H)、1.55(m、4H)、1.93(s、1H)、2.07(m、3H)、2.62(m、1H)、3.72(s、3H)、4.02(d、J=7.5Hz、2H)、7.25(m、2H)、7.32(m、1H)、7.60(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z396(M+H)+;元素分析;C25H33NO3の計算値:C、75.91;H、8.41;N、3.54。実測値:C、75.63;H、8.70;N、3.33。
3−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}プロパンアミド
実施例1Bの主要生成物(0.20g、0.83mmol)、3−クロロプロピオンアミド(アルドリッチ、0.18g、1.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.10g、2.5mmol)のDMF(5mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、5%CH3OH:95%EtOAc)による精製によって、標題化合物26mg(0.082mmol、収率10%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.33(s、6H)、1.92(s、1H)、2.75(t、J=6.4Hz、2H)、4.55(t、J=6.4Hz、2H)、5.27(brs、2H)、7.27(m、2H)、7.33(m、1H)、7.75(s、1H)、8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+;元素分析;C19H24N2O2・0.25H2Oの計算値:C、72.01;H、7.79;N、8.84。実測値:C、71.86;H、7.41;N、8.68。
6−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ヘキサン−2−オン
実施例1Bの主要生成物(0.20g、0.83mmol)、2−クロロ−2−ヘキサノン(アルドリッチ、0.22g、1.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.10g、2.5mmol)のDMF(5mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)による精製によって、標題化合物43mg(0.13mmol、収率15%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.65(m、4H)、1.89(m、2H)、1.95(s、1H)、2.11(s、3H)、2.46(t、J=7.1Hz、2H)、4.17(t、J=7.1Hz、2H)、7.27(m、2H)、7.33(m、1H)、7.67(s、1H)、8.40(m、1H);MS(DC]ZNH3)m/z34(M+H)+;元素分析;C22H29NO2の計算値:C、77.84;H、8.61;N、4.13。実測値:C、77.57;H、8.97;N、3.84。
{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例55A)
メタンスルホン酸[(4S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル
(R)−(−)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−メタノール(アルドリッチ、0.38mL、3.1mmol)、トリエチルアミン(0.85mL、6.1mmol)およびメタンスルホニルクロライド(0.31mL、4.1mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。
(1−{[(4R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル]メチル}−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.49g、2.0mmol)、実施例55Aの生成物(3.05mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.24g、6.1mmol)のDMF(15mL)溶液を、実施例1Dと同様に処理して、標題化合物および実施例1Bの主要生成物の4.4:1の分離できない混合物0.65gを得た。この混合物をそれ以上精製せずに用いた。混合物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン:50%EtOAc)によって単離した。標題化合物:MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;実施例1B主要生成物:MS(DCI/NH3)m/z242(M+H)+。
{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例55Bから得られた混合物のTHF(10mL)溶液に、H2O5mLと次にp−トルエンスルホン酸1水和物1.7g(9.1mmol)を加えた。この混合物を室温で16時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、90%酢酸エチル:ヘキサン)によって精製して、標題化合物0.30g(0.95mmol、2段階収率47%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δ1.30(s、6H)、1.34(s、3H)、1.35(s、3H)、1.93(s、1H)、3.59(dd、J=11.2、5.4Hz、1H)、3.77(dd、J=11.2、3.7Hz、1H)、4.24(m、3H)、7.27(m、2H)、7.38(m、1H)、7.75(s、1H)、8.41(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z316(M+H)+;元素分析;C22H29NO2・0.1H2Oの計算値:C、71.94;H、8.01;N、4.42。実測値:C、71.65;H、8.03;N、4.10。
[2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン塩酸塩
(実施例57A)
(2−メチル−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
2−メチルインドール(0.75g、5.7mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.6mL、6.6mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.6mL、6.6mmol)および実施例1Aの生成物(6.3mmol)の塩化メチレン(15mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.76g、3.0mmol、収率52%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+。
[2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3.3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン塩酸塩
実施例57Aの生成物(0.22g、0.87mmol)、実施例2Aの生成物(1.8mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.18g、4.4mmol)のDMF(8mL)溶液を実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物の相当する遊離塩基(0.25g、0.68mmol、収率78%)を得て、それを次に4N HCl/ジオキサン(0.68mmol、0.17mL)で処理して、標題化合物(0.15g、0.36mmol、収率53%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.36(s、6H)、1.38(s、6H)、2.22(s、1H)、2.72(s、3H)、3.14〜3.37(m、2H)、3.44〜3.53(m、3H)、3.53〜3.64(m、1H)、3.80〜3.96(m、2H)、4.01〜4.15(m、2H)、4.63〜4.71(m、2H)、7.23(dt、J=7.5、1.4Hz、1H)、7.29(dt、J=7.6、1.4Hz、1H)、7.51〜7.58(m、1H)、7.86〜7.93(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+;元素分析;C22H29NO2・1.25HClの計算値:C、66.71;H、8.09;N、6.76。実測値:C、66.68;H、8.20;N、6.71。
[4−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例58A)
(4−ニトロ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
4−ニトロインドール(1.0g、6.2mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.8mL、6.8mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.8mL、6.8mmol)および実施例1Aの生成物(6.8mmol)の塩化メチレン(15mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.15g、0.53mmol、収率8%)。MS(DCI/NH3)m/z287(M+H)+。
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−ニトロ−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例58Aの生成物(0.15g、0.53mmol)、実施例2Aの生成物(0.79mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、63mg、1.6mmol)のDMF(10mL)溶液10mLを、実施例1Dに記載の方法に従って処理して標題化合物(0.14g、0.35mmol、収率66%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm 1.28(s、6H)、1.35(s、6H)、1.79(s、1H)、2.44〜2.55(m、4H)、2.78(t、J=5.9Hz、2H)、3.63〜3.77(m、4H)、4.29(t、J=6.1Hz、2H)、7.33(t、J=8.0Hz、1H)、7.56〜7.64(m、1H)、7.73(d、J=7.8Hz、1H)、7.77(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z400(M+H)+;元素分析;C22H29N3O4の計算値:C、66.14;H、7.32;N、10.52。実測値:C、65.80;H、7.34;N、10.49。
[4−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例58Bの生成物(0.11g、0.28mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭)20mgのEtOH(10mL)中混合物を、1気圧のH2(風船)下に4時間撹拌した。系を不活性窒素雰囲気でパージした。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、1%NH4OH含有10%メタノール/塩化メチレン)によって精製して、定量的収率の標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm11.30(s、12H)、1.93(s、1H)、2.49〜2.66(m、4H)、2.75〜2.95(m、2H)、3.69〜3.83(m、4H)、4.17〜4.40(m、2H)、6.40(d、J=7.1Hz、1H)、6.59(d、J=7.8Hz、1H)、7.06(t、J=8.0Hz、1H)、7.74(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C22H31N3O2の計算値:C、71.51;H、8.46;N、11.37。実測値:C、71.49;H、8.77;N、11.14。
シクロヘプチル[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例60A)
シクロヘプチル−(1H−インドール−3−イル)−メタノン
シクロヘプタンカルボン酸(1.5g、10mmol)の塩化チオニル(5mL)溶液を、実施例1Aに記載の方法に従って処理して相当する酸塩化物を得た。製造したばかりの酸塩化物(10mmol)、インドール(1.2g、10mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)および塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、11mL、11mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.36g、1.5mmol、収率15%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z242(M+H)+。
シクロヘプチル[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例60Aの生成物(0.10g、0.42mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、50mg、1.2mmol)および実施例2Aの生成物(0.17g、0.83mmol)のDMF(8mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(78mg、0.22mmol、収率52%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.58〜1.70(m、6H)、1.75〜1.91(m、4H)、1.92〜2.05(m、2H)、2.45〜2.57(m、4H)、2.73〜2.84(m、2H)、3.13〜3.25(m、1H)、3.66〜3.75(m、4H)、4.21〜4.31(m、2H)、7.27〜7.41(m、3H)、7.86(s、1H)、8.37〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+;元素分析;C22H30N2O2・0.2H2Oの計算値:C、73.79;H、8.56;N、7.82。実測値:C、73.76;H、8.68;N、7.77。
(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−メチルシクロブチル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例61A)
(1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−メチルシクロブチル)メタノン
2,2,3,3−テトラフルオロ−1−(メチル)−シクロブタンカルボニルクロライド(ABCR、1.0g、4.9mmol)、インドール(0.57g、4.9mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、5.4mL、5.4mmol)および塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、5.4mL、5.4mmol)の塩化メチレン(50mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.40g、1.4mmol、収率29%)。MS(DCI/NH3)m/z286(M+H)+。
(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−メチルシクロブチル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例61Aの生成物(0.15g、0.53mmol)、実施例18Aの生成物(1.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、84mg、2.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(35mg、0.09mmol、収率17%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.35〜1.59(m、5H)、1.71(s、3H)、2.06〜2.23(m、1H)、2.27〜2.44(m、1H)、3.25〜3.42(m、2H)、3.93〜4.03(m、2H)、4.05〜4.19(m、2H)、7.31〜7.41(m、3H)、7.67(d、J=1.7Hz、1H)、8.37〜8.49(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;元素分析;C20H21FNO2の計算値:C、62.66;H、5.52;N、3.65。実測値:C、63.00;H、5.83;N、3.66。
シクロペンチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例62A)
シクロペンチル−(1H−インドール−3−イル)−メタノン
シクロペンタンカルボン酸(1.1g、10mmol)の塩化チオニル(5mL)溶液を、実施例1Aに記載の方法に従って処理して、相当する酸塩化物を得た。製造したばかりの酸塩化物(10mmol)、インドール(1.2g、10mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)および塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、11mL、11mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.51g、2.4mmol、収率24%)。MS(DCI/NH3)m/z214(M+H)+。
シクロペンチル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例62Aの生成物(0.10g、0.47mmol)、実施例18Aの生成物(0.94mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、57mg、1.4mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(45mg、0.14mmol、収率31%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.34〜1.48(m、2H)、1.48〜1.53(m、2H)、1.62〜1.72(m、2H)、1.73〜1.85(m、2H)、1.87〜2.07(m、4H)、2.08〜2.22(m、1H)、3.33(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.45〜3.61(m、1H)、3.92〜4.03(m、2H)、4.05(d、J=7.1Hz、2H)、7.27〜7.39(m、3H)、7.72(s、1H)、8.40〜8.47(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z312(M+H)+;元素分析;C20H25NO2・0.2H2Oの計算値:C、76.25;H、8.13;N、4.45。実測値:C、76.29;H、8.09;N、4.56。
シクロペンチル[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例62Aの生成物(0.10g、0.47mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、57mg、1.4mmol)および実施例2Aの生成物(0.94mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(15mg、0.04mmol、収率4%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.61〜1.72(m、2H)、1.72〜1.84(m、2H)、1.86〜2.08(m、4H)、2.41〜2.57(m、4H)、2.73〜2.85(m、2H)、3.45〜3.61(m、1H)、3.62〜3.79(m、4H)、4.18〜4.36(m、2H)、7.27〜7.43(m、3H)、8.02(s、1H)、8.38〜8.49(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z327(M+H)+;元素分析;の計算値:C20H26N2O2・0.2H2O:C、72.78;H、8.06;N、8.49。実測値:C、72.78;H、7.95;N、8.54。
酢酸4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル]ブチル
実施例24Aの生成物(0.11g、0.35mmol)のTHF(2mL)溶液に室温で、ピリジン(57μL、0.70mmol)と次に無水酢酸(50μL、0.53mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、H2O 2mLで反応停止した。混合物をEtOAc5mLで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc 3mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、70%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(85mg、0.24mmol、収率68%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.62〜1.76(m、2H)、1.92〜2.01(m、2H)、1.95(s、1H)、2.04(s、3H)、4.10(t、J=6.4Hz、2H)、4.20(t、J=7.1Hz、2H)、7.24〜7.37(m、3H)、7.66(s、1H)、8.37〜8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;元素分析;C22H29NO2・0.1C6H14・0.15C4H8O2の計算値:C、73.85;H、8.44;N、3.71。実測値:C、73.58;H、8.70;N、3.61。
(2E)−4−オキソ−4−(4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブトキシ)ブト−2−エン酸
実施例24Aの生成物(0.71g、2.3mmol)のEt2O(140mL)溶液に室温で、トリエチルアミン(0.32mL、2.3mL)と次にフマリルクロライド(0.26mL、2.4mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc 10mLに溶かし、H2O 3mLで4回、ブライン3mLで1回洗浄し、有機層をで無水Na2SO4脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(9%CH3OH:1%AcOH:90%EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.42g、1.0mmol、収率44%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.69〜1.82(m、2H)、1.96(s、1H)、1.97〜2.07(m、2H)、4.16〜4.32(m、4H)、6.88(d、J=6.4Hz、2H)、7.25〜7.38(m、3H)、7.67(s、1H)、8.33〜8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+;元素分析;C24H29NO5の計算値:C、70.05;H、7.10;N、3.40。実測値:C、69.80;H、7.40;N、3.25。
[6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例66A)
(6−クロロ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
6−クロロインドール(0.38g、2.5mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、3.0mL、3.0mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、3.0mL、3.0mmol)および実施例1Aの生成物(3.0mmol)の塩化メチレン(10mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.23g、0.83mmol、収率34%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
[6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例66Aの生成物(0.23g、0.83mmol)、実施例18Aの生成物(1.4mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.10g、2.5mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(85mg、0.22mmol、収率27%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.61(m、4H)、1.89(s、1H)、2.06〜2.22(m、1H)、3.35(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.94〜4.03(m、4H)、7.22(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.31(d、J=1.7Hz、1H)、7.58(s、1H)、8.33(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;元素分析;C22H28ClNO2・0.2H2O・0.2C6H14の計算値:C、70.59;H、7.97;N、3.55。実測値:C、70.48;H、8.35;N、3.79。
酢酸4−({3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}メチル)フェニル
実施例1Bの主要生成物(0.50g、2.1mmol)、酢酸4−(クロロメチル)フェニル(0.35mL、2.3mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.17g、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(67mg、0.17mmol、収率8%)および実施例68の生成物(0.22g、0.60mmol、収率31%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.28(s、6H)、1.35(s、6H)、1.93(s、1H)、2.29(s、3H)、5.36(s、2H)、7.02〜7.10(m、2H)、7.11〜7.19(m、2H)、7.22〜7.33(m、3H)、7.68(s、1H)、8.39〜8.47(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+;元素分析;C25H27NO3の計算値:C、77.09;H、6.99;N、3.60。実測値:C、76.87;H、7.20;N、3.35。
[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
標題化合物を、実施例67に記載の方法によって得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.27(s、6H)、1.34(s、6H)、1.92(s、1H)、5.27(s、2H)、6.75〜6.84(m、2H)、7.01〜7.10(m、2H)、7.18〜7.33(m、3H)、7.66(s、1H)、8.36〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+;元素分析;C23H25NO2の計算値:C、79.51;H、7.25;N、4.03。実測値:C、79.43;H、7.40;N、3.81。
[6−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例69A)
(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)メタノン
6−ベンジルオキシインドール(ランカスター、2.0g、9.0mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、11mL、11mmol)および実施例1Aの生成物(13.4mmol)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(2.0g、5.8mmol、収率64%)。MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
[6−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例69Aの生成物(0.90g、2.6mmol)、実施例18Aの生成物(4.4mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.31g、7.8mmol)のDMF(15mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.87g、2.0mmol、収率75%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.34(s、6H)、1.34〜1.51(m、4H)、1.90(s、1H)、1.98〜2.12(m、1H)、3.30(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.91〜4.00(m、2H)、3.93(d、J=7.1Hz、2H)、5.15(s、2H)、6.81(d、J=2.4Hz、1H)、7.01(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.29〜7.43(m、3H)、7.43〜7.49(m、2H)、7.50(s、1H)、8.28(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3の計算値:C、78.17;H、7.92;N、3.14。実測値:C、78.03;H、8.07;N、3.16。
[6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例69Bの生成物(0.64g、1.4mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、100mg)のEtOH(20mL)およびEtOAc(10mL)溶液を1気圧のH2(風船)下に16時間撹拌した。系を不活性窒素雰囲気でパージした。混合物を濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.48g、1.35mmol、収率94%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.58(m、4H)、1.89(s、1H)、2.06〜2.21(m、1H)、3.33(dt、J=11.8、2.2Hz、2H)、3.95(d、J=7.1Hz、2H)、3.97〜4.04(m、2H)、4.67(s、1H)、6.76〜6.81(m、2H)、7.50(s、1H)、8.25(d、J=9.2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;元素分析;C22H29NO3の計算値:C、74.33;H、8.22;N、3.94。実測値:C、74.38;H、7.96;N、3.86。
(2E)−4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}オキシ)ブト−2−エン酸
実施例70の生成物(0.33g、0.93mmol)、フマリルクロライド(0.11mL、0.98mmol)およびトリエチルアミン(0.13mL、0.93mmol)のEt2O(60mL)およびTHF(15mL)溶液を、実施例65に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(0.36g、0.78mmol、収率84%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.37〜1.60(m、4H)、1.92(s、1H)、2.08〜2.22(m、1H)、3.35(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.94〜4.05(m、2H)、4.01(d、J=7.1Hz、2H)、7.02〜7.08(m、1H)、7.12(d、J=14.2Hz、2H)、7.17〜7.20(m、1H)、7.63(s、1H)、8.42(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+;元素分析;C26H31NO6の計算値:C、68.86;H、6.89;N、3.09。実測値:C、68.70;H、6.66;N、3.33。
[6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例70の生成物(0.15g、0.42mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(鉱油中60%分散品、51mg、1.3mmol)と次にCH3I(39μL、0.63mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌し、飽和水溶液NH4Cl 3mLで反応停止した。混合物をEtOAc 10mLで希釈し、層を分離し、水層をEtOAc 3mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、30%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(86mg、0.23mmol、収率55%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.34〜1.63(m、4H)、1.90(s、1H)、2.05〜2.24(m、1H)、3.34(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.88(s、3H)、3.94〜4.02(m、2H)、3.97(d、J=7.5Hz、2H)、6.77(d、J=2.4Hz、1H)、6.92(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.51(s、1H)、8.28(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3の計算値:C、74.76;H、8.46;N、3.79。実測値:C、74.53;H、8.44;N、3.49。
{1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(R)−(−)−テトラヒドロフルフリルアルコール(ランカスター、0.33mL、3.4mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.35mL、4.5mmol)およびトリエチルアミン(0.78mL、5.6mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.27g、1.1mmol)、製造したばかりのメシレート(3.4mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.13g、3.4mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.28g、0.86mmol、収率77%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.33(s、3H)、1.35(s、3H)、1.46〜1.62(m、1H)、1.69〜1.92(m、2H)、1.93〜2.07(m、1H)、1.95(s、1H)、3.72〜3.91(m、2H)、4.13〜4.34(m、3H)、7.22〜7.29(m、2H)、7.32〜7.39(m、1H)、7.78(s、1H)、8.38〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+;元素分析;C21H27NO2・0.1H2Oの計算値:C、77.50;H、8.36;N、4.30。実測値:C、77.21;H、8.34;N、4.18。
[5−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例74A)
(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5−ベンジルオキシインドール(1.2g、5.6mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.1mL、6.1mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.1mL、6.1mmol)および実施例1Aの生成物(5.6mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(0.53g、1.5mmol、収率27%)。MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
[5−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ)−1H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例74Aの生成物(0.52g、1.5mmol)、実施例18Aの生成物(2.6mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.18g、4.5mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(0.45g、1.0mmol、収率67%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31〜1.31(m、6H)、1.33(s、6H)、1.34〜1.52(m、4H)、2.10(s、1H)、2.13〜2.27(m、1H)、3.34〜3.48(m、2H)、3.88〜3.99(m、2H)、4.12(d、J=7.5Hz、2H)、5.12(s、2H)、6.97(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.28〜7.43(m、4H)、7.44〜7.51(m、2H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H)、8.01(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3・0.8H2Oの計算値:C、75.72;H、8.02;N、3.04。実測値:C、75.90;H、7.78;N、2.85。
(1−ベンジル−1H−インドール−3−イル)[2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、ベンジルブロマイド(0.15mL、1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.19g、0.56mmol、収率90%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.32(s、6H)、2.13(s、1H)、5.47(s、2H)、7.15〜7.24(m、3H)、7.25〜7.40(m、5H)、8.12(s、1H)、8.21〜8.31(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z332(M+H)+;元素分析;C23H25NOの計算値:C、83.34;H、7.60;N、4.23。実測値:C、83.22;H、7.65;N、4.02。
[7−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例76A)
(7−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)メタノン
7−ベンジルオキシインドール(マトリクス・サイエンティフィック、2.0g、9.0mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、11mL、11mmol)および実施例1Aの生成物(13.4mmol)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.3g、3.6mmol、収率40%)。MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
[7−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例76Aの生成物(1.3g、3.6mmol)、実施例18Aの生成物(6.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.43g、11mmol)のDMF(20mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.2g、2.7mmol、収率75%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.02〜1.23(m、4H)、1.29(s、6H)、1.33(s、6H)、1.89(s、1H)、1.93〜2.09(m、1H)、3.13(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.77〜3.88(m、2H)、4.09(d、J=7.1Hz、2H)、5.13(s、2H)、6.82(d、J=7.8Hz、1H)、7.16(t、J=7.8Hz、1H)、7.34〜7.50(m、5H)、7.44(s、1H)、8.03(dd、J=8.0、0.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3・0.2H2Oの計算値:C、77.54;H、7.94;N、3.12。実測値:C、77.44;H、7.81;N、3.04。
[1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例68の生成物(0.11g、0.32mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、38mg、0.95mmol)およびヨウ化メチル(50μL、0.79mmol)のTHF(3mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(70mg、0.19mmol、収率61%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.27(s、6H)、1.34(s、6H)、1.92(s、1H)、3.79(s、3H)、5.29(s、2H)、6.81〜6.92(m、2H)、7.07〜7.15(m、2H)、7.18〜7.33(m、3H)、7.66(s、1H)、8.37〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z362(M+H)+;元素分析;C24H27NO2の計算値:C、79.74;H、7.53;N、3.87。実測値:C、79.40;H、7.27;N、3.87。
[1−(3−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、1−クロロメチル−3−メトキシベンゼン(0.17mL、1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(0.11g、0.30mmol、収率49%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.32(s、6H)、2.13(s、1H)、3.72(s、3H)、5.44(s、2H)、6.72〜6.79(m、2H)、6.80〜6.87(m、1H)、7.16〜7.28(m、3H)、7.32〜7.42(m、1H)、8.12(s、1H)、8.21〜8.30(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z362(M+H)+;元素分析;C24H27NO2の計算値:C、79.74;H、7.53;N、3.87。実測値:C、80.02;H、7.50;N、3.70。
[5−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3.3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例74Bの生成物(0.38g、0.85mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、160mg)のEtOH(30mL)およびEtOAc(10mL)中混合物を、実施例70に記載に方法に従って処理して標題化合物を得た(0.27g、0.75mmol、収率89%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、12H)、1.33〜1.54(m、4H)、2.08(s、1H)、2.10〜2.25(m、1H)、3.37(dt、J=11.5、2.7Hz、2H)、3.88〜3.98(m、2H)、4.09(d、J=7.5Hz、2H)、6.79(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.31(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(d、J=2.0Hz、1H)、7.95(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;元素分析;C22H29NO3の計算値:C、74.33;H、8.22;N、3.94。実測値:C、74.14;H、8.21;N、3.97。
[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
ピペロニルアルコール(0.16g、1.1mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.11mL、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)のTHF(10mL)中混合物を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、製造したばかりのメシレート(1.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、75mg、1.9mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.11g、0.30mmol、収率49%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.32(s、6H)、2.13(s、1H)、5.36(s、2H)、5.91(s、2H)、6.69〜6.79(m、3H)、7.15〜7.22(m、2H)、7.36〜7.43(m、1H)、8.11(s、1H)、8.21〜8.29(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z376(M+H)+;元素分析;C24H25NO3の計算値:C、76.77;H、6.71;N、3.73。実測値:C、76.51;H、6.70;N、3.79。
[7−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例76Bの生成物(1.1g、2.5mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、113mg)のEtOH(50mL)およびEtOAc(50mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.79g、2.2mmol、収率87%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.33(s、6H)、1.38〜1.58(m、4H)、1.91(s、1H)、2.13〜2.27(m、1H)、3.33(dt、J=11.4、2.2Hz、2H)、3.92〜4.03(m、2H)、4.31(d、J=7.1Hz、2H)、6.63(dd、J=7.8、0.7Hz、1H)、7.04(t、J=7.8Hz、1H)、7.51(s、1H)、7.95(dd、J=8.1、1.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;元素分析;C22H29NO3の計算値:C、74.33;H、8.22;N、3.94。実測値:C、74.43;H、8.30;N、3.98。
[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメタノール(アクロス(Acros)、0.18g、1.1mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.11mL、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)のTHF(10mL)中混合物を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、製造したばかりのメシレート(1.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、75mg、1.9mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.14g、0.36mmol、収率58%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(d、J=1.7Hz、6H)、1.32(s、6H)、2.12(s、1H)、4.19(s、4H)、5.33(s、2H)、6.68〜6.75(m、2H)、6.75〜6.81(m、1H)、7.15〜7.24(m、2H)、7.35〜7.41(m、1H)、8.09(s、1H)、8.21〜8.29(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z390(M+H)+;元素分析;C25H27NO3の計算値:C、77.09;H、6.99;N、3.60。実測値:C、76.87;H、7.00;N、3.61。
(2E)−4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−イル}オキシ)ブト−2−エン酸
実施例81の生成物(0.20g、0.56mmol)、フマリルクロライド(68μL、0.59mmol)およびトリエチルアミン(78μL、0.56mmol)のEt2O(60mL)溶液を、実施例65に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.11g、0.24mmol、収率42%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.34〜1.46(m、4H)、1.90(s、1H)、1.97〜2.11(m、1H)、3.31(dt、J=10.9、4.1Hz、2H)、3.94〜4.03(m、2H)、4.07(d、J=7.5Hz、2H)、7.06(d、J=7.1Hz、1H)、7.16(d、J=3.7Hz、2H)、7.26(t、J=7.8Hz、1H)、7.53(s、1H)、8.35(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+;元素分析;C26H31NO6・0.2H2Oの計算値:C、68.31;H、6.92;N、3.06。実測値:C、68.05;H、6.83;N、2.94。
[7−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例81の生成物(0.14g、0.39mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、47mg、1.2mmol)およびヨウ化メチル(61μL、0.98mmol)のTHF(3mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(88mg、0.24mmol、収率61%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.33(s、6H)、1.34〜1.52(m、4H)、1.90(s、1H)、2.04〜2.20(m、1H)、3.32(dt、J=11.4、2.5Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.95〜4.02(m、2H)、4.28(d、J=7.1Hz、2H)、6.71(d、J=7.5Hz、1H)、7.15(t、J=8.0Hz、1H)、7.48(s、1H)、8.00(dd、J=8.0、0.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3・0.2H2Oの計算値:C、74.04;H、8.48;N、3.75。実測値:C、74.10;H、8.39;N、3.72。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
(実施例85A)
3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−6−カルボン酸メチルエステル
インドール−6−カルボン酸メチル(2.0g、11.4mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、14mL、14mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、14mL、14mmol)および実施例1Aの生成物(17mmol)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.35g、4.5mmol、収率40%)。MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル
実施例85Aの生成物(1.4g、4.5mmol)、実施例18Aの生成物(9.0mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.54g、14mmol)のDMF(30mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.43g、1.1mmol、収率24%)および実施例86の生成物(0.37g、0.97mmol、収率21%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.40〜1.54(m、4H)、1.93(s、1H)、2.10〜2.24(m、1H)、3.34(dt、J=11.4、2.5Hz、2H)、3.96(s、3H)、3.97〜4.03(m、2H)、4.10(d、J=7.5Hz、2H)、7.73(s、1H)、7.94(dd、J=8.5、1.0Hz、1H)、8.09(s、1H)、8.44(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+;元素分析;C24H31NO4・0.1H2Oの計算値:C、72.19;H、7.88;N、3.51。実測値:C、71.88;H、7.79;N、3.45。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸
実施例85に記載の方法によって標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.41〜1.61(m、4H)、1.93(s、1H)、2.14〜2.24(m、1H)、3.35(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.95〜4.04(m、2H)、4.12(d、J=7.5Hz、2H)、7.76(s、1H)、7.99(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、8.14(s、1H)、8.46(d、J=7.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;元素分析;C23H29NO4・0.4H2Oの計算値:C、70.71;H、7.69;N、3.59。実測値:C、70.54;H、7.54;N、3.60。
{1−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、5−クロロ−3−(クロロメチル)−1,2,4−チアジアゾール(メイブリッジ、0.21g、1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(50mg、0.13mmol、収率22%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.36(s、6H)、1.37(s、6H)、2.07(s、1H)、4.79(s、2H)、7.43(dt、J=7.5、1.2Hz、1H)、7.50(dt、J=7.7、1.5Hz、1H)、7.85〜7.92(m、1H)、8.34(s、1H)、8.47〜8.54(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;元素分析;C19H20ClN3OS・0.4H2Oの計算値:C、59.88;H、5.50;N、11.03。実測値:C、59.71;H、5.07;N、11.12。
(2E)−4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブト−2−エン酸
実施例79の生成物(77mg、0.22mmol)、フマリルクロライド(25μL、0.23mmol)およびトリエチルアミン(30μL、0.22mmol)のEt2O(20mL)およびTHF(4mL)溶液を、実施例65に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(51mg、0.11mmol、収率51%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.32(s、6H)、1.38〜1.55(m、4H)、2.13(s、1H)、2.16〜2.28(m、1H)、3.37(dt、J=10.9、2.4Hz、2H)、3.89〜3.99(m、2H)、4.18(d、J=7.5Hz、2H)、7.00(d、J=1.7Hz、2H)、7.07(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、1H)、8.03(d、J=2.4Hz、1H)、8.14(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+;元素分析;C26H31NO6の計算値:C、68.86;H、6.89;N、3.09。実測値:C、68.77;H、6.72;N、3.06。
[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
2−ヒドロキシメチルベンゾチアゾール(アクロス、0.18g、1.1mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.11mL、1.4mmol)およびトリエチルアミン(0.29mL、2.1mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.15g、0.62mmol)、製造したばかりのメシレート(1.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、75mg、1.9mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(55mg、0.14mmol、収率23%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.36(s、6H)、1.97(s、1H)、5.76(s、2H)、7.26〜7.32(m、2H)、7.35〜7.45(m、2H)、7.51(ddd、J=8.3、7.3、1.4Hz、1H)、7.76〜7.82(m、1H)、7.84(s、1H)、8.05(d、J=8.1Hz、1H)、8.39〜8.49(m、1H);MS(DC]TNH3)m/z389(M+H)+;元素分析;C24H24N2OSの計算値:C、74.19;H、6.23;N、7.21。実測値:C、74.06;H、6.25;N、7.04。
N−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}カルボニル)−β−アラニン酸エチル
実施例86の生成物(0.26g、0.68mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(0.13g、0.81mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、β−アラニンエチルエステル塩酸塩(0.13g、0.81mmol)のH2O(1mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、昇温させて還流させ、16時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液5mLで反応停止し、層を分離した。水層をEtOAc3mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(55mg、0.11mmol、収率17%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.28(t、J=7.1Hz、3H)、1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.39〜1.55(m、4H)、1.92(s、1H)、2.13〜2.23(m、1H)、2.68(dd、J=5.8Hz、2H)、3.33(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.78(q、J=6.0Hz、2H)、3.92〜4.02(m、2H)、4.10(d、J=7.5Hz、2H)、4.19(q、J=7.1Hz、2H)、6.90〜6.98(m、1H)、7.49(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.70(s、1H)、8.01(d、J=0.7Hz、1H)、8.42(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z483(M+H)+;元素分析;C28H38N2O5の計算値:C、69.68;H、7.94;N、5.80。実測値:C、69.00;H、7.71;N、5.79。
[5−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例79の生成物(0.11g、0.30mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、48mg、1.2mmol)およびヨウ化メチル(76μL、0.90mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(59mg、0.16mmol、収率53%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.53(m、4H)、1.89(s、1H)、2.04〜2.21(m、1H)、3.33(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.94〜4.00(m、2H)、4.00(d、J=7.5Hz、2H)、6.92(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.21(d、J=9.2Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.92(d、J=2.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3・0.2H2Oの計算値:C、74.04;H、8.48;N、3.75。実測値:C、73.92;H、8.31;N、3.66。
[4−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例92A)
(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
4−ベンジルオキシインドール(1.1g、4.8mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、5.2mL、5.2mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、5.2mL、5.2mmol)および実施例1Aの生成物(4.8mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.56g、1.6mmol、収率34%)。MS(DCI/NH3)m/z348(M+H)+。
[4−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例92Aの生成物(0.56g、1.6mmol)、実施例18Aの生成物(2.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.19g、4.8mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.49g、1.1mmol、収率68%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.14(s、6H)、1.31(s、6H)、1.34〜1.53(m、4H)、2.05(s、1H)、2.06〜2.20(m、1H)、3.32(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.92〜3.98(m、2H)、3.97(d、J=7.1Hz、2H)、5.29(s、2H)、6.66(d、J=8.1Hz、1H)、6.95(d、J=7.8Hz、1H)、7.13(t、J=8.0Hz、1H)、7.27〜7.39(m、3H)、7.44〜7.54(m、3H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3の計算値:C、78.17;H、7.92;N、3.14。実測値:C、78.25;H、7.79;N、3.18。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド
施例86の生成物(0.10g、0.27mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、1,1′−カルボニルジイミダゾール(57mg、0.35mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、濃水酸化アンモニウム水溶液1mL(15mmol)を加えた。反応混合物を35℃で16時間撹拌し、冷却して室温とし、飽和NaHCO3水溶液5mLで反応停止し、層を分離した。水層をEtOAc3mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(10%CH3OH/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(52mg、0.14mmol、収率50%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(s、6H)、1.33(s、6H)、1.40〜1.54(m、4H)、2.16(s、1H)、2.20〜2.31(m、1H)、3.38(dt、J=11.2、3.1Hz、2H)、3.89〜3.98(m、2H)、4.22(d、J=7.5Hz、2H)、7.74(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、8.10(d、J=LOHz、1H)、8.22(s、1H)、8.30〜8.35(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z383(M+H)+;元素分析;C23H30N2O3・0.5C2H4O2(酢酸)の計算値:C、69.88;H、7.82;N、6.79。実測値:C、69.70;H、7.42;N、6.79。
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−カルボン酸
実施例95に記載の方法によって標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.36(s、6H)、1.98(s、1H)、2.56〜2.75(m、4H)、2.78〜2.91(m、2H)、3.76〜3.91(m、4H)、4.48〜4.62(m、2H)、7.32(t、J=7.6Hz、1H)、7.85(s、1H)、7.95(d、J=7.5Hz、1H)、8.69(d、J=7.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z399(M+H)+;元素分析;C23H30N2O4の計算値:C、68.32;H、7.59;N、7.03。実測値:C、68.92;H、7.57;N、6.93。
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル2塩酸塩
(実施例95A)
3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−7−カルボン酸メチルエステル
インドール−7−カルボン酸メチル(メイブリッジ、1.0g、5.7mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.9mL、6.9mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.9mL、6.9mmol)および実施例1Aの生成物(7.4mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.1g、3.6mmol、収率63%)。MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+。
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル2塩酸塩
実施例95Aの生成物(0.47g、2.1mmol)、実施例2Aの生成物(3.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.16g、4.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、実施例94の標題化合物(0.13g、0.33mmol、収率16%)およびモルホリニルエチルエステルの遊離塩基(30mg、0.06mmol、収率2%)を得て、それを4N HCl/ジオキサン(0.12mmol、60μL)で処理して標題化合物を得た(25mg、0.04mmol、収率67%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.34(s、6H)、1.35(s、6H)、2.19(s、1H)、3.12〜3.29(m、4H)、3.32〜3.47(m、4H)、3.70〜3.78(m、4H)、3.86〜4.09(m、8H)、4.80〜4.84(m、2H)、4.88〜4.97(m、2H)、7.33(t、J=7.8Hz、1H)、8.00(dd、J=7.5、0.7Hz、1H)、8.28(s、1H)、8.69(dd、J=8.1、1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z512(M+H)+;元素分析;C22H29NO2・2HClの計算値:C、59.58;H、7.41;N、7.19。実測値:C、59.71;H、7.45;N、7.11。
[4−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例92Bの生成物(0.44g、0.98mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、200mg)のEtOH(60mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.23g、0.65mmol、収率67%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.33(s、6H)、1.38〜1.58(m、4H)、1.90(s、1H)、2.08〜2.25(m、1H)、3.34(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.95〜4.03(m、2H)、3.99(d、J=7.5Hz、2H)、6.69(d、J=7.8Hz、1H)、6.75(d、J=8.1Hz、1H)、7.18(t、J=8.0Hz、1H)、7.53(s、1H)、12.04(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z356(M+H)+;元素分析;C22H29NO3の計算値:74.33;H、8.22;N、3.94。実測値:C、74.08;H、8.16;N、3.86。
[4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例96の生成物(63mg、0.18mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、28mg、0.71mmol)およびヨウ化メチル(45μL、0.53mmol)のTHF(5mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(53mg、0.14mmol、収率81%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.28(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.52(m、4H)、2.02〜2.17(m、1H)、2.53(s、1H)、3.31(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.93〜4.00(m、4H)、3.95(s、3H)、6.67(d、J=7.8Hz、1H)、6.95(d、J=7.8Hz、1H)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、7.47(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3の計算値:C、74.76;H、8.46;N、3.79。実測値:C、74.76;H、8.63;N、3.79。
[6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例98A)
(6−メチル−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
6−メチルインドール(1.0g、7.6mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、9.1mL、9.1mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、9.1mL、9.1mmol)および実施例1Aの生成物(11mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.3g、5.0mmol、収率65%)。MS(DCI/NH3)m/z256(M+H)+。
[6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例98Aの生成物(0.38g、1.5mmol)、実施例18Aの生成物(3.0mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.18g、4.5mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得at(0.17g、0.48mmol、収率32%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.63(m、4H)、1.93(s、1H)、2.07〜2.23(m、1H)、2.49(s、3H)、3.34(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.93〜4.04(m、2H)、4.00(d、J=7.1Hz、2H)、7.06〜7.13(m、1H)、7.11(s、1H)、7.55(s、1H)、8.25(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z354(M+H)+;元素分析;C23H31NO2の計算値:C、78.15;H、8.84;N、3.96。実測値:C、78.03;H、8.64;N、3.92。
[6−(ベンジルオキシ)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例69Aの生成物(0.96g、2.8mmol)、実施例2Aの生成物(4.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.33g、8.3mmol)のDMF(20mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.2g、2.7mmol、収率96%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.90(s、1H)、2.42〜2.54(m、4H)、2.73(t、J=6.6Hz、2H)、3.65〜3.77(m、4H)、4.17(t、J=6.3Hz、2H)、5.14(s、2H)、6.86(s、1H)、7.00(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.31〜7.44(m、3H)、7.43〜7.50(m、2H)、7.65(s、1H)、8.29(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+;元素分析;C23H31NO2の計算値:C、75.62;H、7.88;N、6.08。実測値:C、75.31;H、7.81;N、6.04。
[6−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例99の生成物(1.0g、2.2mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、100mg)のEtOH(20mL)およびEtOAc(10mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.75g、2.0mmol、収率90%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.89(s、1H)、2.45〜2.64(m、4H)、2.74〜2.89(m、2H)、3.67〜3.80(m、4H)、4.14〜4.30(m、2H)、6.79(dd、J=8.5、2.4Hz、1H)、6.81〜6.85(m、1H)、7.65(s、1H)、8.24(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;元素分析;C22H30N2O3の計算値:C、71.32;H、8.16;N、7.56。実測値:C、71.18;H、8.33;N、7.52。
[6−メトキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例100の生成物(0.20g、0.54mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、65mg、1.6mmol)およびヨウ化メチル(84μL、1.4mmol)のTHF(5mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(70mg、0.18mmol、収率34%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.90(s、1H)、2.51(t、4H)、2.78(t、J=6.4Hz、2H)、3.66〜3.75(m、4H)、3.84〜3.92(m、3H)、4.20(t、J=6.6Hz、2H)、6.80(s、1H)、6.91(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.66(s、1H)、8.28(d、J=8.8Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+;元素分析;C23H32N2O2の計算値:C、71.84;H、8.39;N、7.29。実測値:C、71.73;H、8.42;N、7.12。
4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブタン酸
実施例79の生成物(0.13g、0.37mmol)および無水コハク酸(0.11g、1.1mmol)を、ピリジン5mL中で合わせた。この混合物を昇温させて還流させ、18時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、氷および水10mLに投入した。この混合物をEtOAc5mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1:0.1EtOAc:CH3OH:AcOH)によって精製して、標題化合物を得た(90mg、0.20mmol、収率54%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.32(s、6H)、1.37〜1.54(m、4H)、2.12(s、1H)、2.13〜2.27(m、1H)、2.71(t、J=6.4Hz、2H)、2.85〜2.92(m、2H)、3.32〜3.43(m、2H)、3.89〜3.99(m、2H)、4.16(d、J=7.5Hz、2H)、7.01(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.51(d、J=8.8Hz、1H)、7.97(d、J=2.0Hz、1H)、8.10(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z456(M+H)+;元素分析;C26H33NO6の計算値:C、68.55;H、7.30;N、3.07。実測値:C、68.15;H、7.40;N、2.99。
(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
(実施例103A)
(2,2−ジクロロ−1−メチル−シクロプロピル)−(1H−インドール−3−イル)メタノン
2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロパンカルボン酸(1.0g、5.9mmol)の塩化チオニル(5mL)中混合物を、実施例1Aに記載の方法に従って処理して、相当する酸塩化物を得た。製造したばかりの酸塩化物(5.9mmol)、インドール(0.69g、5.9mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.5mL、6.5mmol)および塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.5mL、6.5mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.36g、1.3mmol、収率23%)。MS(DCI/NH3)m/z268(M+H)+。
(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
実施例103Aの生成物(0.18g、0.68mmol)、実施例18Aの生成物(1.2mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、82mg、2.0mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(80mg、0.22mmol、収率32%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.40〜1.62(m、5H)、1.76(s、3H)、2.09〜2.22(m、1H)、2.25(d、J=7.5Hz、1H)、3.34(dq、J=11.6、6.2、2.5Hz、2H)、3.93〜4.04(m、2H)、4.03〜4.22(m、2H)、7.30〜7.43(m、3H)、7.73(s、1H)、8.31〜8.40(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z366(M+H)+;元素分析;C19H21Cl2NO2・0.1C6H14の計算値:C、62.79;H、6.02;N、3.74。実測値:C、63.09;H、5.77;N、3.40。
[1−(4−アジドブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例24Aの生成物(0.29g、0.93mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.39mL、2.8mmol)と次にメタンスルホニルクロライド(0.14mL、1.9mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、相当するメシレートを得た。製造したばかりのメシレート(0.93mmol)のDMF(5mL)溶液に、アジ化ナトリウム(0.18g、2.8mmol)を加えた。混合物を昇温させて80℃とし、4時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、塩化メチレン5mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液3mLで反応停止した。層を分離し、水層を塩化メチレン5mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.30g、0.89mmol、収率95%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.59〜1.72(m、2H)、1.95(s、1H)、1.96〜2.06(m、2H)、3.33(t、J=6.6Hz、2H)、4.21(t、J=7.1Hz、2H)、7.26〜7.38(m、3H)、7.65(s、1H)、8.37〜8.44(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z339(M+H)+;元素分析;C20H26N4Oの計算値:C、70.98;H、7.74;N、16.55。実測値:C、70.67;H、7.89;N、14.14。
[1−(2−アジドエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例38の生成物(0.46g、1.6mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.27mL、3.6mmol)、トリエチルアミン(0.74mL、5.3mmol)およびNaN3(0.31g、4.8mmol)を、実施例104に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.32g、0.10mmol、収率65%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.95(s、1H)、3.74(t、J=5.8Hz、2H)、4.32(t、J=5.9Hz、2H)、7.28〜7.35(m、3H)、7.70(s、1H)、8.39〜8.47(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z311(M+H)+;元素分析;C18H22N4Oの計算値:C、69.65;H、7.14;N、18.05。実測値:C、69.30;H、7.03;N、17.83。
N−(4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブチル)メタンスルホンアミド
(実施例106A)
[1−(4−アミノ−ブチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例104の生成物(0.28g、0.82mmol)のTHF(7mL)およびH2O(3.5mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(0.24g、0.91mmol)を加えた。混合物を室温で72時間撹拌してから、EtOAc5mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc3mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)によって精製して、標題化合物を得た(0.23g、0.73mmol、収率89%)。MS(DCI/NH3)m/z313(M+H)+。
N−(4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブチル)メタンスルホンアミド
実施例106Aの生成物(0.21g、0.67mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で、トリエチルアミン(0.19mL、1.3mmol)と次にメタンスルホニルクロライド(57μL、0.74mmol)を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.19g、0.49mmol、収率73%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.57〜1.67(m、2H)、1.94〜2.06(m、2H)、1.96(s、1H)、2.91(s、3H)、3.08〜3.20(m、2H)、4.09〜4.18(m、1H)、4.22(t、J=6.8Hz、2H)、7.26〜7.36(m、3H)、7.67(s、1H)、8.38〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z391(M+H)+;元素分析;C21H30N2O3Sの計算値:C、64.58;H、7.74;N、7.17。実測値:C、64.35;H、7.69;N、7.00。
4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブタン酸エチル
実施例79の生成物(0.21g、0.59mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(0.58g、1.8mmol)と次に4−ブロモ酪酸エチル(0.13mL、0.89mmol)を加えた。この混合物を昇温させて90℃とし、90分間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、飽和NH4Cl水溶液3mLで反応停止し、EtOAc 5mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc3mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.26g、0.55mmol、収率94%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.26(t、J=7.3Hz、3H)、1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.37〜1.60(m、4H)、1.88(s、1H)、2.07〜2.18(m、2H)、2.52(t、J=7.3Hz、2H)、3.33(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.93〜4.02(m、2H)、3.99(d、J=7.1Hz、2H)、4.05〜4.20(m、5H)、6.91(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.55(s、1H)、7.90(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z470(M+H)+;元素分析;C28H32NO5の計算値:C、71.61;H、8.37;N、2.98。実測値:C、71.64;H、8.49;N、2.92。
[1−(3−アジドプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例40の生成物(0.41g、1.4mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.23mL、3.0mmol)、トリエチルアミン(0.63mL、4.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.27g、4.1mmol)を、実施例104に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.31g、0.95mmol、収率70%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.07〜2.20(m、2H)、3.32(t、J=6.1Hz、2H)、4.30(t、J=6.6Hz、2H)、7.27〜7.38(m、3H)、7.66(s、1H)、8.37〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z325(M+H)+;元素分析;C19H24N4O・0.1H2Oの計算値:C、69.95;H、7.48;N、17.17。実測値:C、69.87;H、7.39;N、17.13。
{1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例109A)
(S)−(テトラヒドロ−フラン−2−イル)メタノール
THF 60mLが入ったフラスコに0℃で、水素化リチウムアルミニウム(0.98g、26mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌し、次に(S)−(−)−テトラヒドロ−2−フル酸(1.0g、8.6mmol)のTHF(5mL)溶液を注射器によって滴下した。この混合物を昇温させて還流させ、18時間撹拌した。混合物を冷却して0℃とし、Na2SO4・10H2O(過剰)をゆっくり加えることで反応停止した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得た。MS(DCI/NH3)m/z103(M+H)+。
{1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例109Aの生成物(0.38g、3.7mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.34mL、4.4mmol)およびトリエチルアミン(0.70mL、5.0mmol)のTHF(15mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.30g、1.2mmol)、製造したばかりのメシレート(3.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.15g、3.7mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.23g、0.70mmol、収率56%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、3H)、1.35(s、3H)、1.50〜1.64(m、1H)、1.70〜1.92(m、2H)、1.95(s、1H)、1.96〜2.08(m、1H)、3.72〜3.92(m、2H)、4.10〜4.36(m、3H)、7.24〜7.29(m、2H)、7.32〜7.39(m、1H)、7.79(s、1H)、8.38〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z326(M+H)+;元素分析;C21H27NO2の計算値:C、77.50;H、8.36;N、4.30。実測値:C、77.25;H、8.68;N、4.33。
[5−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例79の生成物(0.57g、1.6mmol)、4−ブロモ−1−ブタノール(TCI−アメリカ(TCI-America)、0.37g、2.4mmol)およびCs2CO3(1.6g、4.8mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例107に記載の方法に従って処理して、標題化合物(75mg、0.18mmol、収率11%)および実施例111の生成物(0.24g、0.50mmol、収率31%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.59(m、4H)、1.74〜1.82(m、3H)、1.85〜1.95(m、2H)、1.88(s、1H)、2.08〜2.20(m、1H)、3.33(dt、J=11.5、2.4Hz、2H)、3.74(t、J=6.3Hz、2H)、3.93〜4.03(m、2H)、4.00(d、J=7.1Hz、2H)、4.11(t、J=7.0Hz、2H)、6.92(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.21(d、J=8.8Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.93(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z428(M+H)+;元素分析;C26H37NO4の計算値:C、73.03;H、8.72;N、3.28。実測値:C、72.68;H、8.43;N、3.12。
[5−(4−ブロモブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例110に記載の方法を用いて、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.39〜1.70(m、5H)、1.88(s、1H)、1.92〜2.00(m、2H)、2.06〜2.15(m、2H)、3.33(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.41〜3.46(m、1H)、3.50(t、J=6.6Hz、2H)、3.94〜4.02(m、2H)、4.00(d、J=7.1Hz、2H)、4.09(t、J=5.8Hz、2H)、6.91(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.8Hz、1H)、7.56(s、1H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z490、492(M+H)+;元素分析;C26H36BrNO3の計算値:C、63.67;H、7.40;N、2.86。実測値:C、64.04;H、7.60;N、2.67。
[1−(6−アジドヘキシル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例42の生成物(0.54g、1.7mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.28mL、3.6mmol)、トリエチルアミン(0.76mL、5.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.32g、5.0mmol)を、実施例104と同様に処理して、標題化合物を得た(0.37g、1.0mmol、収率63%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.40〜1.51(m、2H)、1.58〜1.69(m、2H)、1.87〜1.99(m、2H)、1.95(s、1H)、3.28(t、J=6.8Hz、2H)、4.18(t、J=7.1Hz、2H)、7.26〜7.36(m、3H)、7.65(s、1H)、8.37〜8.44(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z353(M+H)+;元素分析;C21H28N4O・0.1H2Oの計算値:C、71.20;H、8.02;N、15.81。実測値:C、70.95;H、7.97;N、15.70。
N−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)メタンスルホンアミド
(実施例113A)
[1−(2−アミノ−エチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例105の生成物(0.28g、0.90mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.26g、0.99mmol)のTHF(9.5mL)およびH2O(0.5mL)溶液を、実施例106Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.17g、0.60mmol、収率66%)。MS(DCI/NH3)m/z285(M+H)+。
N−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)メタンスルホンアミド
実施例113Aの生成物(0.16g、0.55mmol)、メタンスルホニルクロライド(64μL、0.83mmol)およびトリエチルアミン(0.23mL、1.7mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.16g、0.44mmol、収率80%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、2.83(s、3H)、3.57(q、J=6.1Hz、2H)、4.39(t、J=5.8Hz、2H)、4.40〜4.47(m、1H)、7.26〜7.41(m、3H)、7.73(s、1H)、8.38〜8.46(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z363(M+H)+;元素分析;C19H26N2O3S・0.2H2Oの計算値:C、62.34;H、7.27;N、7.65。実測値:C、62.58;H、7.10;N、7.32。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
(実施例114A)
3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル
インドール−5−カルボン酸メチル(ランカスター、3.0g、17mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、21mL、21mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、21mL、21mmol)および実施例1Aの生成物(26mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(3.4g、11mmol、収率66%)。MS(DCI/NH3)m/z300(M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチル
実施例114Aの生成物(1.5g、5.1mmol)、実施例18Aの生成物(10mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.61g、15mmol)のDMF(40mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.89g、2.2mmol、収率44%)および少量生成物としての1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.21g、0.55mmol、収率11%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+(カルボン酸の場合)。実施例114B(主要生成物)のデータ:1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.33(s、6H)、1.36(s、6H)、1.40〜1.58(m、4H)、1.95(s、1H)、2.06〜2.24(m、1H)、3.34(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.94〜4.01(m、2H)、4.06(d、J=7.1Hz、2H)、7.36(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(s、1H)、8.00(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、9.12(dd、J=1.7、0.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z398(M+H)+;元素分析;C24H31NO4の計算値:C、72.52;H、7.86;N、3.52。実測値:C、72.53;H、7.90;N、3.48。
N−(3−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)メタンスルホンアミド
(実施例115A)
[1−(3−アミノ−プロピル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例108の生成物(0.28g、0.88mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.25g、0.96mmol)のTHF(9.5mL)およびH2O(0.5mL)溶液を、実施例106Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.20g、0.66mmol、収率76%)。MS(DCI/NH3)m/z299(M+H)+。
N−(3−(3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)メタンスルホンアミド
実施例115Aの生成物(0.19g、0.64mmol)、メタンスルホニルクロライド(74μL、0.96mmol)およびトリエチルアミン(0.27mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(60mg、0.16mmol、収率25%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.99(s、1H)、2.09〜2.23(m、2H)、2.94(s、3H)、3.09〜3.21(m、2H)、4.28〜4.32(m、1H)、4.33(t、J=6.6Hz、2H)、7.28〜7.37(m、3H)、7.78(s、1H)、8.38〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z377(M+H)+;元素分析;C20H28N2O3Sの計算値:C、63.80;H、7.50;N、7.44。実測値:C、63.44;H、7.29;N、7.67。
N−(5−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ペンチル)メタンスルホンアミド
(実施例116A)
[1−(5−アミノ−ペンチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例112の生成物(0.33g、0.95mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.27g、1.0mmol)のTHF(9.5mL)およびH2O(0.5mL)溶液を、実施例106Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.27g、0.82mmol、収率87%)。MS(DCI/NH3)m/z327(M+H)+。
N−(5−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル)ペンチル]メタンスルホンアミド
実施例116Aの生成物(0.26g、0.80mmol)、メタンスルホニルクロライド(93μL、1.2mmol)およびトリエチルアミン(0.34mL、2.4mmol)のTHF(15mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(24g、0.59mmol、収率74%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.36〜1.49(m、2H)、1.55〜1.65(m、2H)、1.86〜1.99(m、2H)、1.96(s、1H)、2.91(s、3H)、3.11(q、J=6.8Hz、2H)、4.12〜4.19(m、1H)、4.18(t、J=7.0Hz、2H)、7.26〜7.38(m、3H)、7.66(s、1H)、8.36〜8.45(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z405(M+H)+;元素分析;C22H32N2O3S・0.3H2Oの計算値:C、64.45;H、8.01;N、6.83。実測値:C、64.14;H、7.66;N、6.78。
[5−(4−アミノブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例117A)
[5−(4−アジド−ブトキシ)−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例111の生成物(0.20g、0.42mmol)およびアジ化ナトリウム(81mg、1.2mmol)のDMF(5mL)中混合物を昇温させて80℃とし、2時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、H2O 3mLで反応停止し、EtOAc 5mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc3mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た(0.19g、0.42mmol、収率100%)。MS(DCI/NH3)m/z453(M+H)+。
[5−(4−アミノブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例117Aの生成物(0.19g、0.42mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.12g、0.46mmol)のTHF(4mL)およびH2O(2mL)溶液を、実施例106Aに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.17g、0.40mmol、収率95%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.28(s、6H)、1.33(s、6H)、1.39〜1.60(m、4H)、1.59〜1.78(m、2H)、1.80〜2.02(m、4H)、1.89(s、1H)、2.05〜2.22(m、1H)、3.10(t、J=6.8Hz、2H)、3.22〜3.37(m、2H)、3.86〜4.11(m、4H)、6.92(dd、J=9.0、2.2Hz、1H)、7.20(d、J=9.2Hz、1H)、7.59(s、1H)、7.87(d、7=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z427(M+H)+;元素分析;C26H38N2O3・1H2Oの計算値:C、70.24;H、9.07;N、6.30。実測値:C、69.94;H、9.05;N、6.21。
[5−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例118A)
[5−ベンジルオキシ−1−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例74Aの生成物(1.1g、3.0mmol)、実施例2Aの生成物(5.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.36g、9.1mmol)のDMF(25mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.2g、2.6mmol、収率86%)。MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+。
[5−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例118Aの生成物(1.2g、2.5mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、120mg)のEtOH(50mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して標題化合物を得た(0.85g、2.3mmol、収率92%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.87(s、1H)、2.41〜2.58(m、4H)、2.70〜2.84(m、2H)、3.66〜3.81(m、4H)、4.16〜4.28(m、2H)、4.84〜4.98(m、1H)、6.87(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.21(d、J=8.8Hz、1H)、7.73(s、1H)、7.88(d、J=2.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;元素分析;C22H30N2O3の計算値:C、71.32;H、8.16;N、7.56。実測値:C、71.08;H、7.94;N、7.36。
(2E)−4−({1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)−4−オキソブト−2−エン酸
実施例118Bの生成物(0.15g、0.41mmol)、フマリルクロライド(46μL、0.43mmol)およびトリエチルアミン(57μL、0.41mmol)のEt2O(40mL)およびTHF(20mL)溶液を、実施例65に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(60mg、0.13mmol、収率32%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.33(s、6H)、2.01(s、1H)、2.56〜2.63(m、4H)、2.88(t、J=6.4Hz、2H)、3.66〜3.72(m、4H)、4.42(t、J=6.4Hz、2H)、7.00(s、2H)、7.08(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.55(d、J=8.8Hz、1H)、8.03(d、J=2.4Hz、1H)、8.19(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z469(M+H)+;元素分析;C26H32N2O6の計算値:C、65.64;H、6.35;N、5.89。実測値:C、65.45;H、6.63;N、5.64。
[5−メトキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例118Bの生成物(0.15g、0.41mmol)、Cs2CO3(0.4g、1.2mmol)およびCH3I(51μL、0.61mmol)をDMF(5mL)中で合わせ、室温で72時間撹拌した。混合物をNH4Cl 3mLで反応停止し、EtOAc5mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc3mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和NaCl水溶液5mLで1回洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、4:1ヘキサン:EtOAcで再結晶して、標題化合物を得た(75mg、0.20mmol、収率48%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(s、12H)、2.10(s、1H)、2.47〜2.53(m、4H)、2.77(t、J=6.4Hz、2H)、3.63〜3.69(m、4H)、3.84(s、3H)、4.33(t、J=6.4Hz、2H)、6.89(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.38(d、J=8.8Hz、1H)、7.81(d、J=2.4Hz、1H)、8.06(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z385(M+H)+;元素分析;C23H32N2O3の計算値:C、71.84;H、8.39;N、7.29。実測値:C、71.65;H、8.46;N、7.08。
N−[4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブチル]メタンスルホンアミド
実施例117Bの生成物(75mg、0.18mmol)、メタンスルホニルクロライド(20μL、0.26mmol)およびトリエチルアミン(74μL、0.53mmol)のTHF(2mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(60mg、0.12mmol、収率66%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.36〜1.63(m、4H)、1.88(s、4H)、1.88(s、1H)、2.06〜2.20(m、1H)、2.97(s、3H)、3.21〜3.28(m、2H)、3.33(dt、J=I1.7、2.4Hz、2H)、3.41〜3.54(m、1H)、3.93〜4.03(m、2H)、4.00(d、J=7.1Hz、2H)、4.05〜4.15(m、2H)、6.92(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.22(d、J=8.8Hz、1H)、7.57(s、1H)、7.92(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z505(M+H)+;元素分析;C27H40N2O5Sの計算値:C、64.26;H、7.99;N、5.55。実測値:C、64.22;H、7.93;N、5.43。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.10g、0.26mmol、実施例114Bの少量生成物)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(55mg、0.34mmol)および濃NH4OH水溶液(2mL)のEtOAc(5mL)およびTHF(3mL)中混合物を、実施例93に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(20mg、0.052mmol、収率20%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.36(s、6H)、1.39〜1.58(m、4H)、1.92(s、1H)、2.08〜2.23(m、1H)、3.34(dt、J=I1.4、2.5Hz、2H)、3.94〜4.04(m、2H)、4.08(d、J=7.1Hz、2H)、7.41(d、J=8.5Hz、1H)、7.67(s、1H)、7.98(dd、J=8.5、1.4Hz、1H)、8.84(d、J=I.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z383(M+H)+;元素分析;C23H30N2O3・0.4H2Oの計算値:C、70.89;H、7.97;N、7.19。実測値:C、70.77;H、7.91;N、7.32。
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.10g、0.26mmol、実施例114Bの少量生成物)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(55mg、0.34mmol)およびエタノールアミン(21μL、0.34mmol)のEtOAc(4mL)およびTHF(3mL)中混合物を、実施例93に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(51mg、0.12mmol、収率46%)。1H NMR(DMSO−d6)300MHz)δppm1.27(s、12H)、1.30〜1.45(m、4H)、2.05〜2.19(m、1H)、2.23(s、1H)、3.22(dt、J=I1.1、3.2Hz、2H)、3.31〜3.39(m、2H)、3.52(q、J=6.0Hz、2H)、3.83(d、2H)、4.17(d、J=7.1Hz、2H)、4.70(t、J=5.6Hz、1H)、7.66(d、J=8.1Hz、1H)、7.74(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、8.35(t、J=5.8Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.74(d、J=1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z427(M+H)+;元素分析;C25H34N2O4・0.3H2Oの計算値:C、69.51;H、8.07;N、6.49。実測値:C、69.36;H、7.88;N、6.27。
N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.10g、0.26mmol、実施例114Bの少量生成物)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(55mg、0.34mmol)およびメチルアミン(2M THF溶液、0.2mL、0.4mmol)のEtOAc(4mL)およびTHF(3mL)中混合物を、実施例93に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(14mg、0.035mmol、収率14%)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δppm1.27(s、12H)、1.30〜1.46(m、4H)、2.03〜2.17(m、1H)、2.22(s、1H)、2.79(d、J=4.7Hz、3H)、3.22(dt、J=I1.4、3.1Hz、2H)、3.80〜3.88(m、2H)、4.17(d、J=7.5Hz、2H)、7.63〜7.77(m、2H)、8.32〜8.37(m、1H)、8.38(s、1H)、8.74(d、J=1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+;元素分析;C24H32N2O2・0.3H2Oの計算値:C、71.72;H、8.18;N、6.97。実測値:C、71.96;H、8.19;N、6.69。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル
(実施例125A)
3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−5−カルボニトリル
5−シアノインドール(1.42g、10mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、11mL、11mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、11mL、11mmol)および実施例1Aの生成物(10mmol)の塩化メチレン(30mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.45g、1.7mmol、収率17%)。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル
実施例125Aの生成物(0.45g、1.7mmol)、実施例18Aの生成物(2.9mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.20g、5.1mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.41g、1.1mmol、収率66%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.39〜1.55(m、4H)、1.89(s、1H)、2.05〜2.21(m、1H)、3.34(dt、J=I1.5、2.7Hz、2H)、3.94〜4.03(m、2H)、4.07(d、J=7.5Hz、2H)、7.39(d、J=8.5Hz、1H)、7.52(dd、J=I1.8、1.7Hz、1H)、7.69(s、1H)、8.83(d、J=I.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z365(M+H)+;元素分析;C23H28N2O2の計算値:C、75.79;H、7.74;N、7.69。実測値:C、75.54;H、7.85;N、7.78。
[5−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例126A)
(5−ベンジルオキシ−6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5−ベンジルオキシ−6−メトキシインドール(シグマ(Sigma)、2.0g、7.9mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、9.5mL、9.5mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、9.5mL、9.5mmol)および実施例1Aの生成物(12mmol)の混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(2.0g、5.2mmol、収率66%)。MS(DCI/NH3)m/z378(M+H)+。
[5−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例126Aの生成物(0.98g、2.6mmol)、実施例18Aの生成物(4.4mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.31g、7.8mmol)のDMF(20mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.2g、2.5mmol、収率96%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.34(s、6H)、1.37〜1.51(m、4H)、1.85〜1.90(m、1H)、2.07〜2.20(m、1H)、3.35(dt、J=I1.6、2.2Hz、2H)、3.94(s、3H)、3.96〜4.03(m、2H)、3.98(d、J=7.5Hz、2H)、5.19(s、2H)、6.79(s、1H)、7.28〜7.41(m、3H)、7.48(s、1H)、7.50〜7.54(m、2H)、8.04(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z476(M+H)+;元素分析;C30H37NO4の計算値:C、75.76;H、7.84;N、2.94。実測値:C、75.56;H、7.92;N、2.94。
N,N−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.10g、0.26mmol、実施例114Bの少量生成物)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(55mg、0.34mmol)およびジメチルアミン(2M THF溶液、0.17mL、0.34mmol)のEtOAc(4mL)およびTHF(3mL)中混合物を、実施例93に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(38mg、0.093mmol、収率35%)。1H NMR(DMSO−d6、300MHz)δppm1.25(s、6H)、1.27(s、6H)、1.29〜1.48(m、4H)、2.03〜2.18(m、1H)、2.20(s、1H)、2.97(s、6H)、3.23(dt、J=11.3、2.9Hz、2H)、3.78〜3.89(m、2H)、4.17(d、J=7.1Hz、2H)、7.27(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.66(d、J=9.2Hz、1H)、8.27(d、J=I.4Hz、1H)、8.37(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+;元素分析;C25H34N2O3・0.2H2Oの計算値:C、72.50;H、8.37;N、6.76。実測値:C、72.51;H、8.29;N、6.66。
N−ヘプチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(0.10g、0.26mmol、実施例114Bの少量生成物)、1,1′−カルボニルジイミダゾール(55mg、0.34mmol)およびヘプチルアミン(50μL、0.34mmol)のEtOAc(4mL)およびTHF(3mL)中混合物を、実施例93に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(25mg、0.052mmol、収率20%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm0.87〜0.95(m、3H)、1.34(s、12H)、1.37〜1.43(m、7H)、1.43〜1.51(m、6H)、1.58〜1.71(m、2H)、2.13〜2.27(m、1H)、2.18(s、1H)、3.32〜3.37(m、2H)、3.40(t、J=7.1Hz、2H)、3.87〜3.97(m、2H)、4.19(d、J=7.1Hz、2H)、7.58(d、J=8.8Hz、1H)、7.75(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、8.16(s、1H)、8.77(d、J=I.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z481(M+H)+;元素分析;C30H44N2O3・0.2H2Oの計算値:C、74.40;H、9.24;N、5.78。実測値:C、74.43;H、9.00;N、5.81。
[5−ヒドロキシ−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例126Bの生成物(1.0g、2.2mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、100mg)のEtOH(20mL)およびEtOAc(5mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.86g、2.2mmol、収率100%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、12H)、1.34〜1.57(m、4H)、2.07(s、1H)、2.11〜2.24(m、1H)、3.37(dt、J=I1.5、2.7Hz、2H)、3.89〜3.97(m、2H)、3.93(s、3H)、4.09(d、J=7.1Hz、2H)、7.01(s、1H)、7.67(s、1H)、7.84(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+;元素分析;C23H31NO4・0.1H2Oの計算値:C、71.33;H、8.12;N、3.62。実測値:C、71.15;H、7.87;N、3.53。
(2E)−4−({6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)−4−オキソブト−2−エン酸
実施例129の生成物(0.23g、0.60mmol)、フマリルクロライド(68μL、0.63mmol)およびトリエチルアミン(83μL、0.60mmol)のEt2O(60mL)およびTHF(5mL)溶液を、実施例65に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.13mg、0.26mmol、収率44%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.31(s、6H)、1.40〜1.56(m、4H)、2.11(s、1H)、2.14〜2.25(m、1H)、3.38(dt、J=11.5、3.1Hz、2H)、3.89(s、3H)、3.90〜3.98(m、2H)、4.16(d、J=7.5Hz、2H)、6.99(d、J=4.7Hz、2H)、7.17(s、1H)、7.94(s、1H)、8.00(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z484(M+H)+;元素分析;C27H33NO7の計算値:C、67.06;H、6.88;N、2.90。実測値:C、66.91;H、6.81;N、2.80。
(5−(ベンジルオキシ)−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例74Aの生成物(0.61g、1.8mmol)、(R)−(−)−テトラヒドロフルフリルアルコールのメシレート(ランカスター、0.33g、3.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.22g、5.5mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.70g、1.6mmol、収率88%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、3H)、1.36(s、3H)、1.51〜1.63(m、1H)、1.70〜1.89(m、2H)、1.91(s、1H)、1.93〜2.07(m、1H)、3.73〜3.89(m、2H)、4.11〜4.32(m、3H)、5.14(s、2H)、6.99(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.26(t、J=4.4Hz、1H)、7.30〜7.43(m、3H)、7.45〜7.51(m、2H)、7.74(s、1H)、8.07(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z432(M+H)+;元素分析;C28H33NO3の計算値:C、77.93;H、7.71;N、3.25。実測値:C、77.82;H、7.72;N、3.22。
[5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例125Bの生成物(0.34g、0.93mmol)およびラネーニッケル(RaNi2800の水中スラリー、100mg)の20%NH3/MeOH(2mL)溶液を、約0.41MPa(60psi)の水素下に置いた。混合物を室温で16時間振盪し、濾過した。得られた取得物を減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、9:1:0.1CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)によって精製して、標題化合物を得た(0.17g、0.46mmol、収率50%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.32(s、6H)、1.35〜1.55(m、4H)、1.91(s、1H)、2.05〜2.19(m、1H)、3.32(dt、J=11.5、2.0Hz、2H)、3.92〜4.06(m、4H)、7.29〜7.41(m、2H)、7.61(s、1H)、8.34(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+;元素分析;C23H32N2O2・0.4H2Oの計算値:C、73.53;H、8.80;N、7.46。実測値:C、73.41;H、8.61;N、7.44。
{5−ヒドロキシ−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例131の生成物(0.70g、1.6mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、350mg)のEtOH(30mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.35g、1.0mmol、収率64%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.30(s、3H)、1.31(s、9H)、1.57〜1.70(m、1H)、1.73〜1.92(m、2H)、1.99〜2.09(m、1H)、2.05(s、1H)、3.69〜3.88(m、2H)、4.16〜4.36(m、3H)、6.78(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.33(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、7.65(d、J=2.0Hz、1H)、7.96(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z342(M+H)+;元素分析;C21H27NO3・0.2H2Oの計算値:C、73.10;H、8.00;N、4.06。実測値:C、73.32;H、8.11;N、4.01。
N−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}メチル)メタンスルホンアミド
実施例132の生成物(0.16g、0.45mmol)、メタンスルホニルクロライド(52μL、0.67mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL、1.3mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.16g、0.35mmol、収率78%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(s、12H)、1.36〜1.55(m、4H)、2.14(s、1H)、2.15〜2.26(m、1H)、2.83(s、3H)、3.32〜3.40(m、2H)、3.88〜3.97(m、2H)、4.15(d、J=7.5Hz、2H)、4.35(s、2H)、7.32(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.51(d、J=8.5Hz、1H)、8.07(s、1H)、8.28(d、J=1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z447(M+H)+;元素分析;C24H34N2O4S・0.1H2Oの計算値:C、64.29;H、7.69;N、6.25。実測値:C、64.12;H、7.73;N、6.19。
{5−(ベンジルオキシ)−1−[4−(ベンジルオキシ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例74Aの生成物(0.71g、2.0mmol)、実施例23Aの生成物(3.5mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.1mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.37g、0.73mmol、収率36%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.35(s、6H)、1.60〜1.73(m、2H)、1.88(s、1H)、1.94〜2.07(m、2H)、3.50(t、J=6.1Hz、2H)、4.16(t、J=7.1Hz、2H)、4.49(s、2H)、5.14(s、2H)、6.98(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.21(d、J=8.8Hz、1H)、7.28〜7.43(m、8H)、7.45〜7.51(m、2H)、7.62(s、1H)、8.06(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z510(M+H)+;元素分析;C34H39NO3の計算値:C、80.12;H、7.71;N、2.75。実測値:C、79.77;H、7.58;N、2.70。
[6−(メチルスルホニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例136A)
(6−メタンスルホニル−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
6−(メチルスルホニル)−1H−インドール(アポロ・サイエンティフィック(Apollo Scientific)、1.0g、5.1mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.1mL、6.1mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.1mL、6.1mmol)および実施例1Aの生成物(7.7mmol)を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.21g、0.66mmol、収率13%)。MS(DCI/NH3)m/z378(M+H)+。
[6−(メチルスルホニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例136Aの生成物(0.21g、0.66mmol)、実施例18Aの生成物(1.3mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、79mg、2.0mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.18g、0.43mmol、収率65%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.55(m、4H)、1.92(s、1H)、2.09〜2.27(m、1H)、3.11(s、3H)、3.35(dt、J=11.5、2.7Hz、2H)、3.93〜4.04(m、2H)、4.12(d、J=7.5Hz、2H)、7.77(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.99(d、J=1.4Hz、1H)、8.61(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z418(M+H)+;元素分析;C23H31NO4Sの計算値:C、66.16;H、7.48;N、3.35。実測値:C、65.77;H、7.23;N、3.35。
[5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例135の生成物(0.36g、0.71mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、360mg)のEtOH(50mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.16g;0.48mmol、収率68%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.31(s、12H)、1.47〜1.61(m、2H)、1.87〜2.01(m、2H)、2.08(s、1H)、3.57(t、J=6.4Hz、2H)、4.23(t、J=7.1Hz、2H)、6.79(dd、J=8.8、2.7Hz、1H)、7.30(d、J=8.8Hz、1H)、7.66(d、J=2.4Hz、1H)、7.97(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z330(M+H)+;元素分析;C20H27NO3の計算値:C、72.92;H、8.26;N、4.25。実測値:C、72.76;H、8.21;N、4.19。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
(実施例138A)
3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
6−シアノインドール(ランカスター、1.0g、7.0mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、8.4mL、8.4mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、8.4mL、8.4mmol)および実施例1Aの生成物(11mmol)の混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.91g、3.4mmol、収率49%)。MS(DCI/NH3)m/z267(M+H)+。
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例138Aの生成物(0.91g、3.4mmol)、実施例18Aの生成物(5.8mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.37g、9.1mmol)のDMF(20mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.87g、2.4mmol、収率70%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.34(s、6H)、1.39〜1.57(m、4H)、1.90(s、1H)、2.06〜2.22(m、1H)、3.36(dt、J=I1.5、2.7Hz、2H)、3.96〜4.04(m、2H)、4.07(d、J=7.5Hz、2H)、7.49(dd、J=8.5、1.4Hz、1H)、7.67(d、J=0.7Hz、1H)、7.75(s、1H)、8.51(d、7=8.1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z365(M+H)+;元素分析;C23H28N2O2の計算値:C、75.79;H、7.74;N、7.69。実測値:C、75.64;H、7.61;N、7.36。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン)−4−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例139A)
(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−(6−トリフルオロメチル−1H−インドール−3−イル)メタノン
6−(トリフルオロメチル)インドール(ランカスター、1.0g、5.4mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.6mL、6.6mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.6mL、6.6mmol)および実施例1Aの生成物(8.1mmol)の塩化メチレン(40mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.17g、0.53mmol、収率10%)。MS(DCI/NH3)m/z310(M+H)+。
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例139Aの生成物(0.16g、0.52mmol)、実施例18Aの生成物(0.89mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、63mg、1.6mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(70mg、0.17mmol、収率33%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.58(m、4H)、1.92(s、1H)、2.09〜2.24(m、1H)、3.36(dt、J=I1.5、2.7Hz、2H)、3.95〜4.04(m、2H)、4.09(d、J=7.1Hz、2H)、7.50(dd、J=8.6、1.2Hz、1H)、7.58(d、J=0.7Hz、1H)、7.69〜7.77(m、1H)、8.51(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z408(M+H)+;元素分析;C23H28F3NO2・0.1H2Oの計算値:C、67.50;H、6.94;N、3.42。実測値:C、67.20;H、6.88;N、3.42。
[6−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例138Bの生成物(0.75g、2.1mmol)、ラネー−ニッケル(RaNi2800の水中スラリー、225mg)およびH2(約0.41MPa(60psi))の20%NH3/MeOH(4mL)溶液を、実施例132に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.75g、2.0mmol、収率99%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.32(s、12H)、1.37〜1.55(m、4H)、2.13(s、1H)、2.16〜2.31(m、1H)、3.37(dt、J=I1.2、3.1Hz、2H)、3.89〜3.97(m、2H)、3.95(s、2H)、4.16(d、J=7.5Hz、2H)、7.20(dd、J=8.1、1.4Hz、1H)、7.50(d、J=0.7Hz、1H)、8.04(s、1H)、8.22(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z369(M+H)+;元素分析;C23H32N2O2・0.3H2Oの計算値:C、73.88;H、8.79;N、7.49。実測値:C、73.69;H、8.52;N、7.41。
N−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}メチル)メタンスルホンアミド
実施例140の生成物(0.73g、2.0mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.24mL、3.1mmol)およびトリエチルアミン(0.86mL、6.2mmol)のTHF(30mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.52g、1.2mmol、収率58%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.39〜1.59(m、4H)、1.92(s、1H)、2.07〜2.22(m、1H)、2.85(s、3H)、3.35(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.94〜4.02(m、2H)、4.05(d、J=7.5Hz、2H)、4.45(s、2H)、4.63(s、1H)、7.21(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、7.35(s、1H)、7.63(s、1H)、8.40(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z447(M+H)+;元素分析;C24H34N2O4Sの計算値:C、64.54;H、7.67;N、6.27。実測値:C、64.23;H、7.64;N、6.13。
[5,6−ジヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例142A)
(5,6−ビス−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5,6−ジベンジルオキシインドール(シグマ、0.60g、1.8mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、2.2mL、2.2mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、2.2mL、2.2mmol)および実施例1Aの生成物(2.7mmol)の塩化メチレン(20mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.45g、0.99mmol、収率55%)。MS(DCI/NH3)m/z454(M+H)+。
[5,6−ビス−ベンジルオキシ−1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例142Aの生成物(0.45g、0.99mmol)、実施例18Aの生成物(2.0mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.12g、3.0mmol)のDMF(15mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.45g、0.82mmol、収率82%)。MS(DCI/NH3)m/z552(M+H)+。
[5,6−ジヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例142Bの生成物(0.45g、0.82mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、450mg)のEtOH(8mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.12g、0.32mmol、収率39%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.32(s、6H)、1.36〜1.57(m、4H)、1.86(s、1H)、2.07〜2.17(m、1H)、3.33(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.93(d、J=7.5Hz、2H)、3.94〜4.01(m、2H)、6.86(s、1H)、7.47(s、1H)、7.95(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z372(M+H)+;元素分析;C22H29NO4・0.1H2Oの計算値:C、70.79;H、7.88;N、3.75。実測値:C、70.70;H、7.86;N、3.68。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸
(実施例143A)
(テトラヒドロ−ピラン−4−イリデン)−酢酸エチルエステル
テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(5.0g、50mmol)のトルエン(150mL)溶液に室温で、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン(17.4g、50mmol)を加えた。混合物を昇温させて50℃とし、16時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(Si2O、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(2.2g、13mmol、収率26%)。MS(DCI/NH3)m/z171(M+H)+。
(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸エチルエステル
実施例143Aの生成物(2.2g、13mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、220mg)のEtOH(30mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(2.0g、12mmol、収率91%)。MS(DCI/NH3)m/z173(M+H)+。
ブロモ−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−酢酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミド(1.8M THF/ヘプタン/エチルベンゼン、3.6mL、6.4mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、トリメチルシリルクロライド(1.4mL、11mmol)をシリンジポンプによって滴下した。実施例143Bの生成物(1.0g、5.8mmol)のTHF(5mL)溶液をその混合物にシリンジポンプによって滴下した。混合物を−78℃で2時間撹拌し、N−ブロモコハク酸イミド(NBS、1.1g、6.0mmol)のTHF(10mL)溶液をシリンジポンプによって滴下した。反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、16時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc20mLに溶かし、H2O 5mLで1回洗浄した。水層をEtOAc5mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、70%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.70g、2.8mmol、収率48%)。MS(DCI/NH3)m/z268(M+NH4)+。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸
実施例1Bの主要生成物(0.56g、2.3mmol)、実施例143Cの生成物(0.70g、2.8mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.28g、7.0mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.43g、1.0mmol、収率45%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.06〜1.16(m、1H)、1.30(s、3H)、1.30〜1.36(m、1H)、1.33(s、6H)、1.34(s、3H)、1.56(ddd、J=24.8、11.8、4.7Hz、1H)、1.84〜1.93(m、1H)、1.99(s、1H)、2.58〜2.76(m、1H)、3.37(dt、J=12.0、2.5Hz、1H)、3.49(dt、J=I1.8、2.2Hz、1H)、3.81〜3.90(m、1H)、3.95〜4.04(m、1H)、4.97(d、J=10.2Hz、1H)、7.18〜7.31(m、2H)、7.54〜7.59(m、1H)、8.23(s、1H)、8.27(ddd、J=1.5、1.4、0.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;元素分析;C23H29NO4・0.1H2Oの計算値:C、71.70;H、7.64;N、3.64。実測値:C、71.56;H、7.56;N、3.61。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル)酢酸エチル
実施例143Dの生成物(0.19g、0.50mmol)のEtOH(10mL)溶液に室温で、濃H2SO40.5mL(8mmol)を加えた。この混合物を昇温させて還流させ、6時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、過剰のNaHCO3で反応停止した。この混合物を減圧下に濃縮し、残留物をEtOAc 20mLおよびH2O 20mLで希釈した。層を分離し、有機抽出液をH2O 5mLで1回洗浄した。合わせた水層をEtOAc 5mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(40mg、0.097mmol、収率19%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.09〜1.19(m、1H)、1.27(t、J=7.1Hz、3H)、1.32(s、3H)、1.32(s、6H)、1.35(s、3H)、1.50〜1.64(m、2H)、1.68〜1.79(m、1H)、1.97(s、1H)、2.46〜2.62(m、1H)、3.33(dt、J=11.8、2.2Hz、1H)、3.46(dt、J=I1.7、2.4Hz、1H)、3.83〜3.92(m、1H)、3.99〜4.09(m、1H)、4.13〜4.31(m、2H)、4.74(d、J=10.5Hz、1H)、7.25〜7.34(m、2H)、7.37〜7.43(m、1H)、7.96(s、1H)、8.38〜8.43(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+;元素分析;C25H33NO4の計算値:C、72.96;H、8.08;N、3.40。実測値:C、72.89;H、8.03;N、3.36。
tert−ブチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イルカーバメート
(実施例145A)
(1H−インドール−5−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
5−アミノインドール(1.0g、7.6mmol)のEtOAc(100mL)溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボネート(4.1g、19mmol)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌し、H2O 20mLで反応停止した。層を分離し、水層をEtOAc 10mLで3回抽出した。合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(1.8g、7.7mmol、収率>100%)。MS(DCI/NH3)m/z233(M+H)+。
[3−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−1H−インドール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例145Aの生成物(1.7g、7.3mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、9.4mL、9.4mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、9.4mL、9.4mmol)および実施例1Aの生成物(12mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.6g、4.6mmol、収率60%)。MS(DCI/NH3)m/z357(M+H)+。
tert−ブチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イルカーバメート
実施例145Bの生成物(1.6g、4.6mmol)、実施例18Aの生成物(7.8mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.55g、14mmol)のDMF(25mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.55g、1.2mmol、収率26%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.33(s、6H)、1.37〜1.50(m、4H)、1.52(s、9H)、1.89(s、1H)、2.06〜2.22(m、1H)、3.32(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.92〜3.98(m、2H)、4.01(d、J=7.1Hz、2H)、6.50(s、1H)、7.22〜7.30(m、1H)、7.57(s、1H)、7.60〜7.67(m、1H)、8.11(d、J=2.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z455(M+H)+;元素分析;C27H38N2O4の計算値:C、71.34;H、8.43;N、6.16。実測値:C、71.27;H、8.32;N、6.04。
[5−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノントリフルオロ酢酸
実施例145Cの生成物(0.50g、1.1mmol)の塩化メチレン(35mL)溶液に、トリフルオロ酢酸5mL(67mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下に濃縮し、トルエン5mLを加えた。混合物を再度減圧下に濃縮し、トルエンの添加と次に濃縮を繰り返した。残留物をEtOAc 8mL中にて室温で2時間撹拌し、得られた固体を濾過によって単離して、標題化合物を得た(0.40g、0.85mmol、収率77%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(s、12H)、1.38〜1.51(m、4H)、2.12〜2.29(m、1H)、2.17(s、1H)、3.32〜3.41(m、2H)、3.88〜3.98(m、2H)、4.21(d、J=7.5Hz、2H)、7.25(dd、J=8.6、2.2Hz、1H)、7.70(dd、J=8.8、0.7Hz、1H)、8.26(s、1H)、8.32〜8.35(m、1H);MS(DCI/NH3)m/z355(M+H)+;元素分析;C22H30N2O2・CF3CO2H・0.4H2Oの計算値:C、60.59;H、6.74;N、5.89。実測値:C、60.38;H、6.53;N、6.17。
[4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例147A)
(4,5,6,7−テトラフルオロ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)メタノン
4,5,6,7−テトラフルオロインドール(マトリクス・サイエンティフィック、1.0g、5.3mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、6.4mL、6.4mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、6.4mL、6.4mmol)および実施例1Aの生成物(7.9mmol)の塩化メチレン(40mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.19g、0.61mmol、収率12%)。MS(DCI/NH3)m/z314(M+H)+。
[4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例147Aの生成物(91mg、0.29mmol)、実施例18Aの生成物(0.49mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、38mg、0.96mmol)のDMF(6mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(11mg、0.027mmol、収率9%)を得た。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(s、12H)、1.40〜1.58(m、4H)、2.05〜2.18(m、1H)、2.08(s、1H)、3.41(dt、J=11.2、2.4Hz、2H)、3.95〜4.04(m、2H)、4.22(d、J=7.1Hz、2H)、7.78(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z412(M+H)+;元素分析;C22H25F4NO2の計算値:C、64.22;H、6.12;N、3.40。実測値:C、63.88;H、6.17;N、3.41。
N−{1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}メタンスルホンアミド
実施例146の生成物(0.20g、0.46mmol)、メタンスルホニルクロライド(50μL、0.63mmol)およびトリエチルアミン(0.26mL、1.9mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例106Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.12g、0.28mmol、収率60%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.57(m、4H)、1.89(s、1H)、2.07〜2.25(m、1H)、2.97(s、3H)、3.34(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.95〜4.02(m、2H)、4.04(d、J=7.5Hz、2H)、6.28(s、1H)、7.33(d、J=8.8Hz、1H)、7.42(dd、J=8.8、2.0Hz、1H)、7.64(s、1H)、8.20(d、J=2.0Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z433(M+H)+;元素分析;C23H32N2C4Sの計算値:C、63.86;H、7.46;N、6.48。実測値:C、63.48;H、7.19;N、6.23。
[5−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例149A)
5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール
インドール−1−メタノール(コンビ・ブロックス、1.0g、6.8mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に、イミダゾール(0.56g、8.2mmol)と次にtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.1g、7.0mmol)を加えた。混合物を室温で17時間撹拌し、次にH2O 10mLを加え、層を分離した。水層を塩化メチレン5mLで3回抽出し、合わせた有機抽出液を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(1.6g、6.2mmol、収率91%)。MS(DCI/NH3)m/z262(M+H)+。
[5−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
実施例149Aの生成物(1.6g、6.2mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、7.5mL、7.5mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、7.5mL、7.5mmol)および実施例1Aの生成物(9.4mmol)の塩化メチレン(30mL)溶液を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.90g、2.3mmol、収率38%)。MS(DCI/NH3)m/z386(M+H)+。
[5−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例149Bの生成物(0.88g、2.3mmol)、実施例18Aの生成物(3.9mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.28g、6.9mmol)のDMF(12mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物(0.20g、0.54mmol、収率24%、主要生成物)ならびに相当するtert−ブチルジメチルシリルエーテル(0.17g、0.35mmol、収率15%)を得た。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.38〜1.62(m、4H)、1.92(s、1H)、2.09〜2.22(m、1H)、2.55〜2.74(m、1H)、3.25〜3.46(m、2H)、3.93〜4.02(m、2H)、4.04(d、J=7.5Hz、2H)、4.79(s、2H)、7.32〜7.37(m、2H)、7.62(s、1H)、8.41(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z370(M+H)+;元素分析;C23H31NO3・0.9H2Oの計算値:C、71.62;H、8.57;N、3.63。実測値:C、71.57;H、8.29;N、3.70。
[5−(メトキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例149Cの主要生成物(0.10g、0.28mmol)、NaH(鉱油中60%分散品、45mg、1.1mmol)およびCH3I(71μL、0.84mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例72に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(60mg、0.16mmol、収率56%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.35(s、6H)、1.38〜1.56(m、4H)、1.92(s、1H)、2.09〜2.22(m、1H)、3.32(dt、J=11.5、2.7Hz、2H)、3.37(s、3H)、3.93〜4.02(m、2H)、4.04(d、J=7.5Hz、2H)、4.57(s、2H)、7.33(d、J=1.4Hz、2H)、7.61(s、1H)、8.38(s、1H);MS(DCI/NH3)m/z384(M+H)+;元素分析;の計算値:C24H33NO3・0.2H2O:C、74.46;H、8.70;N、3.62。実測値:C、74.25;H、8.20;N、3.54。
3−(2−{5−ヒドロキシ−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル)エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例152の生成物(0.50g、1.1mmol)およびPd/C(10重量%パラジウム/活性炭、110mg)のEtOH(20mL)溶液を、実施例70に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.26g、0.69mmol、収率64%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.87(s、1H)、2.92(dd、J=8.1Hz、8.1Hz、2H)、3.66(t、J=5.8Hz、2H)、4.08(dd、J=7.5Hz、7.5Hz、2H)、4.39(t、J=5.8Hz、2H)、6.90(dd、J=8.8、2.4Hz、1H)、7.25(d、J=8.8Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.90(d、J=2.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z371(M+H)+;元素分析;C21H26N2O4・0.1H2Oの計算値:C、67.94;H、6.84;N、7.55。実測値:C、67.84;H、7.05;N、7.35。
3−(2−{5−(ベンジルオキシ)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例74Aの生成物(0.60g、1.7mmol)、実施例31Aの生成物(3.5mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.21g、5.2mmol)のDMF(20mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.55g、1.2mmol、収率70%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.36(s、6H)、1.90(s、1H)、2.90〜2.96(m、2H)、3.67(t、J=5.8Hz、2H)、4.08(dd、J=8.6、7.3Hz、2H)、4.40(t、J=5.9Hz、2H)、5.14(s、2H)、7.03(dd、J=9.0、2.5Hz、1H)、7.27〜7.45(m、4H)、7.45〜7.52(m、2H)、7.65(s、1H)、8.08(d、J=2.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z461(M+H)+;元素分析;の計算値:C28H32N2O4・0.2H2O:C、72.45;H、7.04;N、6.04。実測値:C、72.43;H、7.00;N、6.13。
N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド
実施例86の生成物(0.24g、0.63mmol)、メチルアミン(2.0M THF溶液、0.38mL、0.75mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.6mmol)のTHF(5mL)溶液に、o−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.25g、0.66mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、H2O5mLで反応停止し、EtOAc10mLで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc5mLで2回抽出し、合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%CH3OH/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(80mg、0.20mmol、収率32%)。1H NMR(MeOH−d4、300MHz)δppm1.33(d、J=1.4Hz、6H)、1.33(s、6H)、1.40〜1.54(m、4H)、2.16(s、1H)、2.18〜2.32(m、1H)、2.96(s、3H)、3.33〜3.43(m、2H)、3.90〜3.98(m、2H)、4.21(d、J=7.5Hz、2H)、7.67(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、8.02(dd、J=1.4、0.7Hz、1H)、8.21(s、1H)、8.31(dd、J=8.5、0.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z397(M+H)+;元素分析;C24H32N2O3の計算値:C、72.70;H、8.13;N、7.06。実測値:C、72.52;H、8.40;N、7.05。
N,N−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド
実施例86の生成物(0.15g、0.39mmol)、ジメチルアミン(40重量%水溶液、19μL、0.38mmol)、i−Pr2NEt(0.20mL、1.2mmol)およびo−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N′,N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.15g、0.40mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例153に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(50mg、0.12mmol、収率31%)。1H NMR(AcOH−d4、300MHz)δppm1.30〜1.32(m、6H)、1.33(s、6H)、1.44〜1.59(m、4H)、2.12(s、1H)、2.17〜2.29(m、1H)、3.08(s、3H)、3.16(s、3H)、3.40(dt、J=11.6、2.1Hz、2H)、4.01〜4.08(m、2H)、4.16(d、J=7.3Hz、2H)、7.33(dd、J=8.4、0.8Hz、1H)、7.75(s、1H)、8.05(s、1H)、8.36(d、J=8.2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+;元素分析;の計算値:C25H34N2O3:C、73.14;H、8.35;N、6.82。実測値:C、72.93;H、8.18;N、6.74。
N−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド
実施例86の生成物(0.15g、0.39mmol)、エチルアミン(2.0M THF溶液、0.38mL、0.76mmol)、i−Pr2NEt(0.20mL、1.2mmol)およびo−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N、N、N′、N′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.15g、0.40mmol)のTHF(10mL)溶液を、実施例153に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(60mg、0.15mmol、収率38%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(t、J=7.1Hz、3H)、1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.39〜1.57(m、4H)、1.92(s、1H)、2.12〜2.26(m、1H)、3.33(dt、J=11.4、2.2Hz、2H)、3.50〜3.62(m、2H)、3.92〜4.02(m、2H)、4.10(d、J=7.5Hz、2H)、6.20〜6.29(m、1H)、7.47(d、J=8.5Hz、1H)、7.70(s、1H)、8.04(s、1H)、8.43(d、J=8.1Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z411(M+H)+;元素分析;の計算値:C25H34N2O3・0.7H2O:C、70.96;H、8.43;N、6.62。実測値:C、70.81;H、8.12;N、6.76。
[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3.3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
3−ピリジルカルビノール(0.21mL、2.1mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.33mL、4.2mmol)およびトリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)のTHF(20mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.30g、1.2mmol)、製造したばかりのメシレート(2.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.23g、5.8mmol)のDMF(25mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.31g、0.94mmol、収率79%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.29(s、6H)、1.35(s、6H)、1.94(s、1H)、5.44(s、2H)、7.18〜7.31(m、3H)、7.33〜7.41(m、1H)、7.45〜7.53(m、1H)、7.71(s、1H)、8.39〜8.47(m、1H)、8.53〜8.68(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+;元素分析;C22H24N2O・0.2H2Oの計算値:C、78.63;H、7.32;N、8.34。実測値:C、78.48;H、7.20;N、8.17。
[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
4−ピリジルカルビノール(0.24g、2.1mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.33mL、4.2mmol)およびトリエチルアミン(0.93mL、6.7mmol)のTHF(20mL)溶液を、実施例1Cに記載の方法に従って処理して、相当するメシレートを得た。実施例1Bの主要生成物(0.30g、1.2mmol)、製造したばかりのメシレート(2.1mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.23g、5.8mmol)のDMF(25mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.31g、0.94mmol、収率79%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.36(s、6H)、1.95(s、1H)、5.43(s、2H)、7.04〜7.09(m、2H)、7.11〜7.16(m、1H)、7.20〜7.34(m、2H)、7.71(s、1H)、8.42〜8.49(m、1H)、8.53〜8.65(m、2H);MS(DCI/NH3)m/z333(M+H)+;元素分析;C22H24N2Oの計算値:C、79.48;H、7.28;N、8.43。実測値:C、79.42;H、7.33;N、8.43。
[5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例158A)
(5−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5−ブロモインドール(5.0g、26mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、31mL、31mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、31mL、31mmol)および実施例1Aの生成物(38mmol)の塩化メチレン(100mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物(3.1g、9.8mmol、収率38%)を得た。MS(DCI/NH3)m/z321、322(M+H)+。
[5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−S−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例158Aの生成物(3.1g、9.8mmol)、実施例18Aの生成物(17mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、1.8g、46mmol)のDMF(30mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(3.4g、8.2mmol、収率83%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.37〜1.56(m、4H)、1.88(s、1H)、2.05〜2.21(m、1H)、3.33(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.93〜4.00(m、2H)、4.01(d、J=7.5Hz、2H)、7.20(d、J=8.8Hz、1H)、7.37(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.59(s、1H)、8.61(d、J=1.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z418、420(M+H)+;元素分析;C22H28BrNO2の計算値:C、63.16;H、6.75;N、3.35。実測値:C、62.92;H、6.79;N、3.24。 (実施例159)
実施例158Bの生成物(0.20g、0.48mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(0.15g、0.96mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、ストレム(Strem)、17mg、0.019mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(ストレム、20mg、0.048mmol)および2N Na2CO3水溶液3mLを、トルエン20mL中で合わせた。系を減圧下に脱気し、フラスコにN2を再充填した。これを3回繰り返し、混合物を昇温させて85℃とし、48時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、層を分離し、有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%ヘキサン/EtOAc)によって精製して、標題化合物を得た(0.17g、0.37mmol、収率77%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.33(s、6H)、1.37〜1.53(m、4H)、1.97(s、1H)、2.11〜2.26(m、1H)、3.35(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.81(s、3H)、3.95〜4.03(m、2H)、4.05(d、J=7.5Hz、2H)、6.95〜7.07(m、2H)、7.26〜7.33(m、1H)、7.35(dd、J=8.5、0.7Hz、1H)、7.41(dd、J=7.5、1.7Hz、1H)、7.50(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.62(s、1H)、8.51(d、J=1.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;の計算値:C29H35NO3・0.1H2O:C、77.85;H、7.93;N、3.13。実測値:C、77.74;H、7.92;N、3.11。
[5−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例158Bの生成物(0.20g、0.48mmol)、フェニルボロン酸(0.12g、0.96mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、ストレム、17mg、0.019mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(ストレム、20mg、0.048mmol)および2N Na2CO3水溶液3mLのトルエン(20mL)溶液を、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(47mg、0.11mmol、収率24%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.36(s、6H)、1.40〜1.57(m、4H)、1.95(s、1H)、2.11〜2.27(m、1H)、3.35(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.95〜4.04(m、2H)、4.07(d、J=7.5Hz、2H)、7.27〜7.34(m、1H)、7.36〜7.47(m、3H)、7.55(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.67〜7.73(m、2H)、8.67(d、J=1.7Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+;元素分析;C28H33NO2・0.1H2Oの計算値:C、80.58;H、8.02;N、3.36。実測値:C、80.36;H、7.90;N、3.48。
[5−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例158Bの生成物(0.20g、0.48mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.15g、0.96mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、ストレム、17mg、0.019mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(ストレム、20mg、0.048mmol)および2N Na2CO3水溶液3mLのトルエン(20mL)溶液を、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(12mg、0.026mmol、収率5%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.62(m、4H)、1.95(s、1H)、2.10〜2.23(m、1H)、3.35(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.87(s、3H)、3.94〜4.03(m、2H)、4.06(d、J=7.1Hz、2H)、6.87(ddd、J=7.9、2.5、1.2Hz、1H)、7.19〜7.23(m、1H)、7.27〜7.41(m、3H)、7.53(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.64(s、1H)、8.65(d、J=1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3・0.6H2Oの計算値:C、76.32;H、7.99;N、3.07。実測値:C、76.11;H、7.60;N、2.89。
[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例164A)
(5−クロロ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5−クロロインドール(0.30g、2.0mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、2.4mL、2.4mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、2.4mL、2.4mmol)および実施例1Aの生成物(3.0mmol)の塩化メチレン(15mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.23g、0.85mmol、収率43%)。MS(DCI/NH3)m/z276(M+H)+。
[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例164Aの生成物(85mg、0.31mmol)、実施例18Aの生成物(1.4mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、58mg、1.5mmol)のDMF(5mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(56mg、0.15mmol、収率48%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.37〜1.55(m、4H)、1.88(s、1H)、2.07〜2.20(m、1H)、3.33(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.94〜4.00(m、2H)、4.02(d、J=7.1Hz、2H)、7.23〜7.27(m、2H)、7.61(s、1H)、8.44(t、J=1.4Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z374(M+H)+;元素分析;C22H28ClNO2・0.1H2Oの計算値:C、70.33;H、7.57;N、3.73。実測値:C、70.25;H、7.58;N、3.71。
[6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例165A)
(6−ブロモ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
6−ブロモインドール(2.0g、10mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、12mL、12mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、12mL、12mmol)および実施例1Aの生成物(15mmol)の塩化メチレン(50mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(1.4g、4.4mmol、収率44%)。MS(DCI/NH3)m/z320、322(M+H)+。
[6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例165Aの生成物(1.3g、4.0mmol)、実施例18Aの生成物(6.8mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.75g、19mmol)のDMF(15mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.64g、1.5mmol、収率39%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.30(s、6H)、1.34(s、6H)、1.39〜1.57(m、4H)、1.89(s、1H)、2.03〜2.23(m、1H)、3.35(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.94〜4.05(m、2H)、3.99(d、J=7.5Hz、2H)、7.36(dd、J=8.5、1.7Hz、1H)、7.47(d、J=1.7Hz、1H)、7.56(s、1H)、8.28(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z418、420(M+H)+;元素分析;C22H28BrNO2の計算値:C、63.16;H、6.75;N、3.35。実測値:C、63.02;H、6.49;N、3.31。 (実施例166)
実施例165Bの生成物(0.15g、0.36mmol)、2−メトキシフェニルボロン酸(0.12g、0.72mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、ストレム、13mg、0.014mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(ストレム、15mg、0.036mmol)および2N Na2CO3水溶液3mLのトルエン(20mL)溶液を、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.12g、0.27mmol、収率76%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.35(s、6H)、1.37〜1.60(m、4H)、1.97(s、1H)、2.09〜2.28(m、1H)、3.32(dt、J=11.6、2.2Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.93〜4.02(m、2H)、4.05(d、J=7.5Hz、2H)、6.98〜7.10(m、2H)、7.30〜7.53(m、4H)、7.63(s、1H)、8.38(d、J=8.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z446(M+H)+;元素分析;C29H35NO3の計算値:C、78.17;H、7.92;N、3.14。実測値:C、77.83;H、7.94;N、2.97。
[6−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例165Bの生成物(0.15g、0.36mmol)、フェニルボロン酸(88mg、0.72mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2dba3、ストレム、13mg、0.014mmol)、1,3−ビス(2,6−ジ−i−プロピルフェニル)イミダゾリウムクロライド(ストレム、15mg、0.036mmol)および2N Na2CO3水溶液3mLのトルエン(20mL)溶液を、実施例159に記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.10g、0.25mmol、収率69%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.32(s、6H)、1.36(s、6H)、1.40〜1.52(m、4H)、1.96(s、1H)、2.10〜2.26(m、1H)、3.34(dt、J=11.7、2.4Hz、2H)、3.93〜4.03(m、2H)、4.09(d、J=7.1Hz、2H)、7.31〜7.40(m、1H)、7.42〜7.56(m、4H)、7.61〜7.69(m、3H)、8.44(d、J=9.2Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z416(M+H)+;元素分析;C28H33NO2の計算値:C、80.93;H、8.00;N、3.37。実測値:C、80.67;H、8.04;N、3.39。
[5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
(実施例168A)
(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノン
5−フルオロインドール(0.34g、2.5mmol)、エチルマグネシウムブロマイド(1.0M THF溶液、3.0mL、3.0mmol)、塩化亜鉛(1.0M Et2O溶液、3.0mL、3.0mmol)および実施例1Aの生成物(3.7mmol)の塩化メチレン(25mL)中混合物を、実施例1Bに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(0.26g、1.0mmol、収率40%)。MS(DCI/NH3)m/z260(M+H)+。
[5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン
実施例168Aの生成物(0.26g、1.0mmol)、実施例18Aの生成物(1.7mmol)およびNaH(鉱油中60%分散品、0.19g、4.7mmol)のDMF(10mL)溶液を、実施例1Dに記載の方法に従って処理して、標題化合物を得た(80mg、0.22mmol、収率22%)。1H NMR(CDCl3、300MHz)δppm1.31(s、6H)、1.34(s、6H)、1.38〜1.53(m、4H)、1.88(s、1H)、2.06〜2.20(m、1H)、3.34(dt、J=11.6、2.5Hz、2H)、3.95〜4.01(m、2H)、4.02(d、J=7.1Hz、2H)、7.02(dt、J=8.9、2.5Hz、1H)、7.21〜7.25(m、1H)、7.63(s、1H)、8.10(dd、J=10.0、2.5Hz、1H);MS(DCI/NH3)m/z358(M+H)+;元素分析;C22H28FNO2の計算値:C、73.92;H、7.90;N、3.92。実測値:C、73.87;H、7.97;N、3.93。
ヒトCB 2 放射性リガンド結合アッセイ
ヒトCB2受容体を安定に発現するHEK293細胞を、密集単層が形成されるまで増殖させた。すなわち、細胞を回収し、ポリトロンを用いてプロテアーゼ阻害薬存在下での10秒間のバーストを2回行ってTE緩衝液(50mMトリス−HCl、1mM MgCl2および1mM EDTA)中で均質化し、次に45000×gで20分間遠心した。最終的な膜ペレットを保存緩衝液(50mMトリス−HCl、1mM MgCl2および1mM EDTAおよび10%ショ糖)中で再度均質化してから、用時まで−78℃で冷凍した。アッセイ緩衝液(50mMトリス、2.5mM EDTA、5mM MgCl2および0.5mg/mL脂肪酸非含有BSA、pH7.4)中の[3H]CP−55940(120Ci/mmol、トクリス(Tocris)から市販されている非選択的CB作働薬)が入った深ウェルプレートのウェルに膜取得物(ヒトCB2についてタンパク質濃度5μg/ウェル)を加えることで、飽和結合反応を開始した。30℃で90分間のインキュベーション後、300μL/ウェルの冷アッセイ緩衝液を加えることで結合反応を停止し、次にユニフィルター(UniFilter)−96GF/Cフィルタープレート(1mg/mL BSA中に2時間浸漬しておいたもの)によって急速に減圧濾過した。結合活性を、マイクロシンチ(Microscint)−20を用いるトップカウント(TopCount)でカウンティングした。0.01〜8nMの範囲の12種類の濃度の[3H]CP−55940を用いて飽和実験を行った。0.5nM [3H]CP−55940および5種類の濃度(1nM〜10μM)の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。10μMの未標識CP−55940(Tocris, Ellisvill, MO)を加えることで、非特異的結合を評価した。
HEK293ヒトCB1膜をパーキン・エルマー(Perkin Elmer)から購入した。[3H]CP−55940(120Ci/mmol、Perkin Elmer, Boston, MA)および十分な容量のアッセイ緩衝液(50mMトリス、2.5 mM EDTA、5mM MgCl2および0.5mg/mL脂肪酸非含有BSA、pH7.4)の入ったウェル(サイエンスウェア(Scienceware)96ウェル深ウェルプレート、VWR, West Chester, PA)に膜(8〜12μg/ウェル)を加えて合計容量を250μLとすることで、結合を開始した。インキュベーション(30℃で90分間)後、300μL/ウェルの冷アッセイ緩衝液を加え、ユニフィルター(UniFilter)−96GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer, Boston, MA)(0.3%PEIに少なくとも3時間浸漬しておいたもの)によって急速に減圧濾過して(FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA)結合を終了させ、次に冷アッセイ緩衝液で5回洗浄した。結合活性を、マイクロシンチ−20を用いるトップカウント(いずれもPerkin Elmer, Boston, MA)でカウンティングした。1nM [3H]CP−55940および5種類の濃度(1nM〜10μM)の置換リガンドを用いて、競争実験を行った。10μMの未標識CP−55940(Tocris, Ellisvill, MO)を加えることで、非特異的結合を評価した。
動物
雄成体スプレーグ−ドーリーラット(体重250〜300g、Charles River Laboratories, Portage, MI)を用いた。動物の取り扱いおよび実験プロトコールは、アボット・ラボラトリーズの社内動物ケア・使用委員会(IACUC)が承認したものである。全ての外科手術について、動物はハロタン麻酔(誘導に4%、維持に2%)下に維持し、手術の前後で、切開部位を10%ポビドン−ヨウ素溶液を用いて消毒した。
50%CFA/リン酸化緩衝生理食塩水(PBS)溶液150μLをラットの右後足の足底表面に注射することで、慢性炎症温熱性痛覚過敏を誘発し、対照動物にはPBS処置のみを行った。CFA注射から48時間後に温熱性痛覚過敏を評価した。温熱性痛覚過敏は、ハーグレーブスらの報告(Hargreaves et al., 1988, Pain 32, 77)に記載の市販の熱足刺激装置(University Anesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA)を用いて測定した。30℃に維持したガラス表面上に乗せた個々のプラスチック製キュービクルにラットを入れ、20分間馴致させた。次に、集光映写用電球から発生する放射熱の形での熱刺激を、各後足の底表面に加えた。刺激電流を4.50±0.05アンペアに維持し、最大曝露時間は20.48秒に設定して、組織損傷の可能性を制限するようにした。熱刺激からの後足の急速な引き込みまでの経過時間を、光ダイオード運動センサーを用いて自動的に記録した。各ラットの右および左後足について、約5分間隔で3連続試行で試験を行った。足引き込み待ち時間(PWL)を、2つの最も短い待ち時間の平均として計算した。
脊髄神経結紮誘発(SNLモデル)神経障害性疼痛のモデルを、最初にキムおよびチャンの報告(Kim, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 50, 355)に記載されていた手順を用いて作った。ラットの左L5およびL6脊髄神経を、脊椎に隣接して分離し、DRGに対して遠位の5−0絹縫合糸で強く結紮し、L4脊髄神経に損傷がないように気を付けた。擬似ラットについて同じ手順を行ったが、神経結紮は行わなかった。全ての動物を少なくとも1週間回復させ、3週間以内に接触性アロディニアの評価を行った。
Claims (13)
- 下記式(I)の化合物または該化合物の製薬上許容される塩:
R1は、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アリールアルキルカルボニル、アジドアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルカルボニル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、(NRARB)カルボニルアルキル、(NRARB)スルホニルアルキル、(NRCRD)アルキル、−LOR2、−LSR2、−LS(O)R2および−LS(O)2R2からなる群から選択され;
Lは、アルキレンであり;
R2は、アルキル、アルキルカルボニル、アリール、アリールアルキル、カルボキシアルケニルカルボニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキル、(NRARB)カルボニルアルケニルカルボニル、(NRARB)カルボニルアルキルおよび(NRARB)カルボニルアルキルカルボニルからなる群から選択され;
R3は、水素、アルコキシアルキル、アルキルおよびハロアルキルからなる群から選択され;
R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルからなる群から選択され;前記シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、オキソ、−NRERF、(NRERF)アルキル、(NRGRH)カルボニル、(NRGRH)カルボニルアルキル、(NRGRH)スルホニルおよび(NRGRH)スルホニルアルキルからなる群から選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されており;前記シクロヘプチルおよびシクロオクチルは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、オキソ、−NRERF、(NRERF)アルキル、(NRGRH)カルボニル、(NRGRH)カルボニルアルキル、(NRGRH)スルホニルおよび(NRGRH)スルホニルアルキルからなる群から選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されていても良く;
R5、R6、R7およびR8は、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、アリール、アリールアルコキシ、アリールアルキル、アリールアルキルチオ、アリールカルボニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールチオ、アリールチオアルキル、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルケニルカルボニル、カルボキシアルケニルカルボニルオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルカルボニル、カルボキシアルキルカルボニルオキシ、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキル、複素環、複素環アルコキシ、複素環アルコキシカルボニル、複素環アルキル、複素環オキシ、複素環オキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、−NRJRK、(NRJRK)アルコキシ、(NRJRK)アルキル、(NRMRN)カルボニル、(NRMRN)カルボニルアルキル、(NRMRN)スルホニルおよび(NRMRN)スルホニルアルキルからなる群から選択され;
RA、RB、RG、RH、RMおよびRNは、独立に水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、複素環アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RC、RD、RE、RF、RJ、RKは、独立に水素、アルケニル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、複素環、複素環アルキル、複素環スルホニルおよび複素環アルキルスルホニルからなる群から選択される。] - R1がアルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アリールアルキル、アジドアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリールアルキル、複素環アルキル、複素環アルキルカルボニル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、(NRARB)カルボニルアルキル、(NRARB)スルホニルアルキル、(NRCRD)アルキルおよび−LOR2からなる群から選択され;
Lが、アルキレンであり;
R2が、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびカルボキシアルケニルカルボニルからなる群から選択され;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され、前記アルキルがメチルであり;
R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘプチルからなる群から選択され、前記シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルがアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される1、2、3、4、5もしくは6個の置換基で置換されており;
R5、R6、R7およびR8が、独立に水素、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルキル、アルキルスルホニル、アリールアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアルケニルカルボニルオキシ、カルボキシ、カルボキシアルキルカルボニルオキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、複素環アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−NRJRK、(NRJRK)アルコキシ、(NRJRK)アルキルおよび(NRMRN)カルボニルからなる群から選択され;
RA、RB、RMおよびRNが、独立に水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RC、RD、RJおよびRKが、独立に水素、アルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が、2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1が複素環アルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1がヘテロアリールアルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1がアリールアルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1が、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルチオアルキル、アジドアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、複素環アルキルカルボニル、メルカプトアルキル、(NRARB)カルボニルアルキル、(NRARB)スルホニルアルキル、(NRARB)スルホニルアルキルおよび(NRCRD)アルキルからなる群から選択され;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルであり;
RAおよびRBが独立に、水素、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
RCおよびRDが独立に、水素、アルコキシカルボニル、アルキルおよびアルキルスルホニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物。 - R1が−LOR2であり;
R2が、アルキルカルボニル、アリールアルキルおよびカルボキシアルケニルカルボニルからなる群から選択され;
R3が、水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルであり;
Lがアルキレンである請求項1に記載の化合物。 - R1がヒドロキシアルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1がアルキルチオアルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピルである請求項1に記載の化合物。 - R1が複素環アルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4が2,2,3,3−テトラフルオロ−1−メチルシクロブチルである請求項1に記載の化合物。 - R1が複素環アルキルであり;
R3が水素およびアルキルからなる群から選択され、そのアルキルがメチルであり;
R4がシクロヘプチルである請求項1に記載の化合物。 - {1−[(1−メチルピペリジン−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
[1−(2−ピリジン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
{1−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
4−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
[1−(2−ピペリジン−4−イル−エチル)−1H−インドール−3−イル]−(2,2,3,3−テトラメチル−シクロプロピル)−メタノンp−トルエンスルホン酸;
{1−[2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
[1−(2−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ピロリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−2−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
1−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2−オン;
1−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)ピロリジン−2,5−ジオン;
{1−[2−(4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(2−チエン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
{1−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノンp−トルエンスルホン酸;
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ピリジン−3−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[2−(1H−ピロール−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(1−{2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]エチル}−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ピリジン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[4−(ベンジルオキシ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ピペリジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[4−(メチルチオ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(3−モルホリン−4−イルプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−アゼパン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ピペラジン−1−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノントリス−トリフルオロ酢酸;
{1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
3−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
[1−(テトラヒドロフラン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)[1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
{1−[2−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(3,4−ジヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(1,3−ジオキソラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[2−(ベンジルオキシ)エチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(3−ヒドロキシプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[5−(ベンジルオキシ)ペンチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(5−ヒドロキシペンチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(3−メトキシプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアセチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
4−({3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}メチル)シクロヘキサンカルボン酸メチル;
3−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}プロパンアミド;
6−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ヘキサン−2−オン;
{1−[(2R)−2,3−ジヒドロキシプロピル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[2−メチル−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−4−ニトロ−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[4−アミノ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
シクロヘプチル[1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
(2,2,3,3−テトラフルオロ−1−メチルシクロブチル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
酢酸4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブチル;
4−オキソ−4−(4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブトキシ)ブト−2−エン酸;
[6−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
酢酸4−({3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}メチル)フェニル;
[1−(4−ヒドロキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}オキシ)ブト−2−エン酸;
[6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(1−ベンジル−1H−インドール−3−イル)(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[7−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(4−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(3−メトキシベンジル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[7−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−イル}オキシ)ブト−2−エン酸;
[7−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸メチル;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸;
{1−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)メチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブト−2−エン酸;
[1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
3−[({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル;
[5−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[4−(ベンジルオキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−カルボン酸;
1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−7−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル;
[4−ヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[4−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−(ベンジルオキシ)−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−メトキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
4−オキソ−4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブタン酸;
(2,2−ジクロロ−1−メチルシクロプロピル)[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン;
[1−(4−アジドブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(2−アジドエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−(4−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ブチル)メタンスルホンアミド;
4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブタン酸エチル;
[1−(3−アジドプロピル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{1−[(2S)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(4−ヒドロキシブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(4−ブロモブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(5−アジドペンチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−(2−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)メタンスルホンアミド;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸メチル;
N−(3−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}プロピル)メタンスルホンアミド;
N−(5−{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}ペンチル)メタンスルホンアミド;
[5−(4−アミノブトキシ)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−ヒドロキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(2E)−4−({1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)−4−オキソブト−2−エン酸;
[5−メトキシ−1−(2−モルホリン−4−イルエチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−[4−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)ブチル]メタンスルホンアミド;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
[5−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N,N−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;
N−ヘプチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−カルボキサミド;
[5−ヒドロキシ−6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
(2E)−4−({6−メトキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}オキシ)−4−オキソブト−2−エン酸;
{5−(ベンジルオキシ)−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
{5−ヒドロキシ−1−[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルメチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
{5−(ベンジルオキシ)−1−[4−(ベンジルオキシ)ブチル]−1H−インドール−3−イル}(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−(メチルスルホニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−ヒドロキシ−1−(4−ヒドロキシブチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−6−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−(アミノメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−({1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−イル}メチル)メタンスルホンアミド;
[5,6−ジヒドロキシ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル{3−[(2,2,3,6−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸;
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル{3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}酢酸エチル;
tert−ブチル1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イルカーバメート;
[5−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[4,5,6,7−テトラフルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
N−{1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−5−イル}メタンスルホンアミド;
[5−(ヒドロキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(メトキシメチル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
3−(2−{5−ヒドロキシ−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
3−(2−{5−(ベンジルオキシ)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−1−イル}エチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン;
N−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
N,N−ジメチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
N−エチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−3−[(2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)カルボニル]−1H−インドール−6−カルボキサミド;
[1−(ピリジン−3−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[1−(ピリジン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−(3−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−クロロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−(2−メトキシフェニル)−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[6−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;
[5−フルオロ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル](2,2,3,3−テトラメチルシクロプロピル)メタノン;および
2−オキサトリシクロ[3.3.1.1〜3,7〜]デク−1−イル[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)−1H−インドール−3−イル]メタノン
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