MX2007007573A - Indoles de 3-cicloalquilcarbonilo en la forma de ligandos de receptor canabinoide. - Google Patents

Indoles de 3-cicloalquilcarbonilo en la forma de ligandos de receptor canabinoide.

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MX2007007573A
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Jennifer M Pace
Karin Tietje
Michael D Meyer
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Abbott Lab
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos novedosos de la Formula (I), los cuales son ligandos selectivos de CB2 utiles para el tratamiento del dolor.

Description

ÍNDOLES DE 3-C IC LOALQU I LC ARBON I LO EN LA FORMA DE LIGANDOS DE RECEPTOR CANABINOIDE Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de Índole, composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar condiciones y padecimientos utilizando dichos compuestos y composiciones. Antecedentes de la Invención (-)-?9-Tetrahidrocanabinol, (?9-THC), el constituyente psicoactivo más importante de la marihuana, ejerce un amplio rango de efectos terapéuticos a través de sus interacciones con dos subtipos de receptor canabinoide (CB), CB, y CB2. Los receptores CB, son altamente expresados en el sistema nervioso central y hasta un menor grado, en la periferia en una variedad de tejidos de los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales. En contraste, los receptores CB2 se expresan en forma más abundante en múltiples órganos linfoides y células del sistema inmune, incluyendo bazo, timo, anginas, médula ósea, páncreas y células mástil. Los efectos secundarios psicotrópicos originados por ?9-THC y otros agonistas CB no selectivos son transmitidos por los receptores CB,. Estos efectos transmitidos por el receptor CB^ tal como euforia, sedación, hipotermia, catalepsia y ansiedad, han limitado el desarrollo y utilidad clínica de los agonistas CB no selectivos. Estudios recientes han demostrado que los moduladores selectivos CB2 son analgésicos en modelos preclínicos de dolor nociceptivo y neuropático sin originar los efectos secundarios adversos asociados con la activación del receptor CB,. Por consiguiente, los compuestos que dirigen en forma selectiva los receptores CB2 son un método atractivo para el desarrollo de analgésicos novedosos. El dolor es el síntoma más común de enfermedades y la molestia más frecuente con la cual los pacientes se presentan a los médicos especialistas. El dolor es comúnmente segmentado por la duración (agudo versus crónico), intensidad (leve, moderado y severo), y tipo (nociceptivo versus neuropático). El dolor nociceptivo es el tipo de dolor mejor conocido, y es originado por lesión al tejido detectado mediante nociceptores en el sitio de la lesión. Después de la lesión, el sitio se vuelve una fuente de dolor y delicadeza en curso. Este dolor y delicadeza se considera dolor nociceptivo "agudo". Este dolor y delicadeza disminuyen en forma gradual conforme progresa la curación y desaparecen cuando se completa la curación. Los ejemplos de dolor nociceptivo agudo incluyen procedimientos quirúrgicos (pos-operatorio) y fracturas de huesos. Incluso aunque puede no haber daño permanente a los nervios, el dolor nociceptivo "crónico" resulta de algunas condiciones cuando el dolor se extiende más allá de seis meses. Los ejemplos de dolor nociceptivo crónico incluye osteoartritis, artritis reumatoide y condiciones musculoesqueletales (por ejemplo, dolor de espalda), dolor por cáncer, etc. El dolor neuropático se define como "dolor iniciado u originado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso", por parte de la Asociación Internacional de Estudio del Dolor. El dolor neuropático no está asociado con estimulación nociceptiva, aunque el paso de los impulsos nerviosos que finalmente es percibido como dolor por el cerebro, es el mismo tanto en el dolor nociceptivo como el neuropático. El término dolor neuropático comprende un amplio rango de síndromes de dolor de diversas etiologías. Los tres tipos de dolor diagnosticados más comunes de naturaleza neuropática, son neuropatía diabética, neuropatía por cáncer y dolor por VIH. Además, el dolor neuropático es diagnosticado en pacientes con un amplio rango de otros padecimientos, incluyendo neuralgia trigeminal, neuralgia post-herpética, neuralgia traumática, extremidad fantasma, así como un número de otros padecimientos de origen definido por enfermedad o no conocidos. El manejo del espectro de las etiologías de dolor permanece como un problema de salud pública importante y tanto pacientes como especialistas están buscando estrategias mejoradas para manejar en forma efectiva el dolor. No hay terapias o fármacos disponibles actualmente que traten en forma efectiva todos los tipos de estado de dolor nociceptivo y neuropático. Los compuestos de la presente invención son moduladores de receptor CB2 novedosos que tienen utilidad para tratar el dolor, incluyendo dolor nociceptivo y neuropático.
La ubicación de los receptores CB2 en la superficie de células inmune, sugiere un papel para estos receptores en inmunomodulación e inflamación. Estudios recientes han demostrado que los ligandos de receptor CB2 tienen propiedades inmunomoduladores y anti-inflamatorias. Por consiguiente, los compuestos que interactúan en forma selectiva como receptores CB2 ofrecen una farmacoterapia única para el tratamiento de padecimientos inmunes e inflamatorios. Breve Descripción de la Invención En la modalidad fundamental, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I) (I) o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRcRD)alquilo, -LOR2, -LSR2, -LS(O)R2 y -LS(O)2R2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, carboxialquenilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, (NRARB)carbonilalquenilcarbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRARB)carbonilalquilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo y haloalquilo; R es seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicioheptilo y ciclooctilo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, oxo, -NRERF, (NRERF)alquilo, (NRGRH)carbonilo, (NRGRH)carbonilalquilo, (NRGRH)sulfonilo y (NRGRH)sulfonilalquilo, en donde el cicioheptilo y ciclooctilo son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, oxo, -NRERF, (NRERF)alquilo, (NRGRH)carbonilo, (NRcRh carbonilalquilo, (NRGRH)sulfonilo y (NRGRH)sulfonilalquilo; Rs, Rß, R7 y ß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquiltio, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxialquenilo, carboxialquenilcarbonilo, carboxialquenilcarboniloxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, carboxialquilcarboniloxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarboniio, cicloalquiloxi, cicloalquiloxialquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalcoxi, heterocicloalcoxicarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo, (NRMRN)carbonilo, (NRMRN)carbonilalquilo, (NR RN)sulfonilo y (NRMRN)sulfonilalquilo; RA, RB, RG, RH, RM y N son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y hidroxialquilo; y Rc, RD, RE, RF, RJ, RK son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilsul fonilo, cicloalquilalquilsul fonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar dolor en el mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar dolor neuropático en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar dolor nociceptivo en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste en padecimientos inflamatorios, padecimientos inmunes, padecimientos neurológicos, cánceres del sistema inmune, padecimientos respiratorios y padecimientos cardiovasculares en el mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de neuroprotección en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención contempla el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar dolor nociceptivo en un paciente. La presente invención contempla el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar dolor neuropático en un paciente. La presente invención contempla el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar padecimientos inflamatorios, padecimientos inmune, padecimientos neurológicos, cánceres del sistema inmune, padecimientos respiratorios o padecimientos cardiovasculares en un paciente. La presente invención contempla el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I), o una sal terapéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para proporcionar neuroprotección en un paciente. Descripción Detallada de la Invención (i) En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos del la Fórmula (I), en donde R, es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRcRD)alquilo, y -LOR2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cicioheptilo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo y halógeno; R5, R6, R7 y Re son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NR RN)carbonilo; RA, RB, R y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; y Rc, RD, RJ, RK son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo y Ri, R5, R6, R y R8 son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo y R5, R6, 7 y Rß son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1 - i I )e t i I o , 2-(2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-M)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1 metilpiperidin n--22--iilI))mmeettiilloo,, ((ppiippeerriiddiinn--22--iill))mmeettiilloo,, 22--((ppiippeerriiddiinn--11--il)etilo, 2- (p ii irrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(2,5-dioxopirrolidiinn--11 -- ii Il ))ee tt ii Il oo ,, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, carrbbooxxii((tteettrraahhiiddrroo--22HH--ppiirraann--44--iill))mmeettiilloo,, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-piperazin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, R6, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NR RN)carbonilo; Rj, y R? son sseelleecccciioonnaaddooss iinnddeeppeení dientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y R y Rr. s oonn sseelleecccciioonnaaddooss i innddeeppeennddiieenntteemmeennttee d deell ggrruuppoo qquuee ccoonnssiisstteí en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporcioné compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1 - i I )e t i I o , 2-(2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3- (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, (piperidin-2-il)metilo, 2-(piperidin-1-il)e tilo, 2-(pirrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2- (2, 5-dioxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, carboxi(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metilo, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-piperazin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 e¡ seleccionado del grupo que consiste hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 e¡ 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. n otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R^ es heteroarilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, R6, R7 y Rß son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heteroarilalquilo, en donde el heteroarilalquilo es seleccionado del grupo que consiste en (1 ,3-benzotiazol-2-il)metilo, (1 H-imidazolil-2-i l)meti lo , (1 -metil-1 H-¡midazolil-2-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-pi rid i n-3-i leti lo , 2-piridin-4-iletilo, 2-(1 H-pirrol-1 -il)etilo, (5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, (1,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etilo, 2-(1 , 3-ti azol-5-i I )eti lo , 2-tien-2-iletilo y 2-tien-3-iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, R6, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR«, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y R y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heteroarilalquilo, en donde el heteroarilalquilo es seleccionado del grupo que consiste en (1 ,3-benzotiazol-2-il)metilo, (1 H-imidazolil-2-il)metilo, (1 -metil-1 H-imidazolil-2-il)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, 2-(1 H-pirrol-1 -il)etilo. (5-cloro-1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, (1 ,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, 2-(4-metil-1 ,3-tiazol-5-il)etilo, 2-(1 ,3-tiazol-5-il)etilo, 2-tien-2-iletilo y 2-tien-3-iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y s, e, 7 y Rß son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilalquilo, en donde el arilalquilo es seleccionado del grupo que consiste en (1,3-benzodioxol-5-il)metilo, (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metilo, 4-(acetoxi)bencilo, bencilo, 2-f en iletilo, 3-fenilpropilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo y 4-hidroxibencilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, Re, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NR RN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y RM y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es arilalquilo, en donde el arilalquilo es seleccionado del grupo que consiste en (1,3-benzodioxol-5-il)metilo, (2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metilo, 4-(acetoxi)bencilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo y 4-hidroxibencilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo y (NRcRD)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y Rs, Re, R7 y Re son tal como se definió en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo y (NRcRD)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; R5, R6, 7 y Re son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y RM y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRARB)sulfonilalquilo y (NRcRD)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; y Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es -LOR2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R-i es -LOR2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, Re, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R« son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y RM y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es -LOR2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es hidroxialquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son tal como se define en la fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es hidroxialquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, R6, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y R y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es hidroxialquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son cada uno hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es alquiltioalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R1 es alquiltioalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; R5, R6, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y RM y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es alquiltioalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; y R5, R6, R7 y Rß son cada uno hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrafluoro-1-metilciclobutilo; y R5, Re, R y Rß son tal como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1 - i I ) eti I o , 2-(2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidro fu ran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3- (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, (piperidin-2-il)metilo, 2-(piperidin-1 - il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetra hid ro-2H-piran-4-il)metilo, carboxi(tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-piperazin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -metilciclobutilo; R , R6, R7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenílcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y RM y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1 - i I ) eti I o , 2-(2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3- (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, (piperidín-2-il)metilo, 2-(pi perid i n- 1 -il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2 -(2, 5-dioxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, carboxi(tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-piperazin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -metilciclobutilo; y R5, R6, R7 y R8 son cada uno hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde Ri es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es cicioheptilo; y R5, R6, R7 y Rß son como se define en la Fórmula (I). En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1-il)etilo, 2-(2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3- (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, (piperidin-2-il)metilo, 2-(piperidin-1-i I )et i I o , 2-(pirrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2 -(2, 5-dioxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, ca rboxi(tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-pip< razin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 e seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R4 es cicioheptilo; R5, R6, R7 y R8 son seleccionados independientemente del grupo que c onsiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo alcoxicarbonilalcoxi alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenilcarboniloxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquilo y (NRMRN)carbonilo; Rj, y R? son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo; y R y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alc oe xicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula (I), en donde R, es heterocicloalquilo, en donde el heterocicloalquilo es seleccionado del grupo que consiste en 2-(azepan-1-il)etilo, 2- (2,2,-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)etilo, (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-M)etilo, 3- (morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, (piperidin-2-il)metilo, 2-(piperidin-1-il)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(2,5-dioxopirrolidin-1 -il)etilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, carboxi(tetrahidro-2H-piran-4-M)metilo, 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo, 2-piperazin-1 -iletilo y 4-metil-2-piperazin-1 -iletilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es cicioheptilo; y R5, R6, R y R8 son cada uno hidrógeno. Definición de Términos Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias de la literatura mencionadas en la presente especificación están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo las definiciones, serán las prevalentes.
Tal como se utiliza a lo largo de la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los términos que se encuentran a continuación tienen los siguientes significados: E Ell ttéérrmmiinnoo ""aallqq uueenniilloo"" ttaall ccoommoo ssee uuttiilliizzaa eenn llaa pprreesseennttee invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-2-heptil y 3-decenilo. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través del átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi, incluyen pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, ter-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetoxi, 2-etoxieto?i, 2-metoxietoxi y metoximetoxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para R, en la Fórmula (I), en donde el grupo alcoxi tiene al menos dos carbonos procedentes del nitrógeno de Índole. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, ter-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo, metoximetilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo y 5-metoxipentilo. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y ter-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 3-etoxi-3-oxopropoxi, 3-metoxi-3-oxopropox¡, 4-etoxi-4-oxobutoxi, 5-metoxi-5-oxopentiloxi, 5-etoxi-5-oxopentiloxi, 6-etoxi-6-oxohexiloxi. El término "alcoxicarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 3-etoxi-3-oxopropilo, 3-metoxi-3-oxopropilo, 4-etoxi-4-oxobutilo, 5-metoxi-5-oxopentilo, 5-etoxi-5-oxopentilo, 6-etoxi-6-oxohexilo. El término "alcoxisulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxisulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxisulfonilo, etoxisulfonilo y propoxisulfonilo. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetilo, 1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1- oxopentilo. El término "alquilcarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-oxopropilo, 3,3-dimetil-2-oxopropilo, 3-oxobutilo, 3-oxopentilo y 5-oxohexilo. El término "alquilcarboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y ter-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo alquilo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena recta o ramificada de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2-, CH2CH2CH2-, -CH2CH(-)CH3-, -CH2CH2CH2CH2-, C H C H (C H 3 )C H 2- , -C H 2C (C H 3 )2C H - , -CH2CH2CH2CH2CH2-, C H 2 C H 2 C H ( - ) C H 2 C H 3 , -CH2CH2CH2CH CH2CH2-, C H2C H 2 C H 2C H 2 C H 2C H2C H 2- , -CH CH2CH2CH(-)CH2CH2CH3-, CH2CH(CH2CH3)CH2-, y -CH2CH(CH2CH2-)CH3. El término "alquilsulfinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfinilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulf inilo y etiisulfinilo. El término "alquilsulfinilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilsulfinilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilmetilo y etilsulfinilmetilo. El término "alquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, metiisulfonilo y etiisulfonilo. El término "alquilsulfonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilsulfonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilalquilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilmetilo y etilsulfonilmetilo. El término "alquilsulfoniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilsulfonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, tal como se define en la presente invención. El término "alquiltio" tal como se utiliza en la presente o invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, ter-butiltio y hexiltio. El término "alquiltioalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquiltio, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, excepto para R, en la Fórmula (I) en donde el grupo alquiltio tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de índole. Los ejemplos representativos de alquiltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, metiltiometilo, 2-(eti Iti o )eti lo y 4-(metiltio)butilo. El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y contiene al menos un enlace triple de carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, acetilenilo, 1 -propinilo , 2-propinilo, 3-buti nilo, 2-pentinilo y 1 -butinilo. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. Los grupos arilo de la presente invención pueden ser substituidos opcionalmente con uno, dos, tres, cuatro ó cinco substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, etilenodioxi, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, metilenodioxi, nitro, -NZ1Z2, (NZ?Z2)alquilo, (NZ?Z2)carbonilo y (NZ1Z2)sulfonilo. Los ejemplos representativos de arilo substituido incluyen, pero no se limitan a, 3-(acetoxi)fenilo, 4-(acetoxi)fenilo, 3-(dimetilamino)fenilo, 4-(dimetilamino)fenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. El término "arilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalcoxí incluyen, pero no se limitan a, benciloxi, 2-feniletoxi y 3-fenilpropoxi. El término "arilalcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(benciloxi)butilo, 3-(benciloxi)propilo, 2-(benciloxi)etilo y 5-(benciloxi)pentilo. El término "arilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (1 ,3-benzodioxol-5-il)metilo, (2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)metilo, 4-(acetiloxi)bencilo, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-(4-dimetilaminofenil)etilo, 2-naft-2-iletilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo y 4-hidroxibencilo. El término "arilalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenilacetilo y 3-fenilpropanoilo.
El término "arilalquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de "arilalquilsulfonilo" incluyen, pero no se limitan a, bencilsulfonilo y 2-feniletilsulfonilo. El término "arilalquiltio" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de arilalquiltio incluyen, pero no se limitan a, 2-f en i leti Iti o , 3-naft-2 -i I pro p i It i o y 5-fen ilpentiltio. El término "arilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo y naftoilo. ' El término "ariloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorofenoxi, 4-metilfenoxi y 3,5-dimetoxifenoxi.
El término "ariloxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo ariloxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de ariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-fenoxietilo, 3-naft-2-iloxipropilo y 3-bromofenoximetilo. El término "ariisulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "ariltio" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, feniltio y 2-naftiltio. El término "ariltioalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo ariltio, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de ariltioalquilo incluyen, pero no se limitan a, feniltiometilo, 2-n aft-t Itioeti lo y 2-(feniltio)etilo. El término "azida" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -N3. El término "azidoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo azida, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para R, en la Fórmula (I) en donde el grupo azida tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de Índole. Los ejemplos representativos de azidoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-azidoetilo, 3-azidopropilo y 4-azidobutílo. El término "carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CO2H. El término "carboxialquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquenilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de carboxialquenilo incluyen, pero no se limitan a, 3-etoxi-3-oxoprop-1 -enilo. El término "carboxialquenilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxialquenilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de carboxialquenilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-etoxi-4-oxobut-2-enoilo. El término "carboxialquenilcarboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxialquenilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de carboxialquenilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, (3-carboxiprop-2-enoil)oxi. El término "carboxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo, 3-carboxipropilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo y 6-carboxihexilo. El término "carboxialquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxialquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de carboxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-carboxipropanoilo y 4-carboxibutanoilo. El término "carboxialquilcarboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxialquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, tal como se define en la presente invenctón. Los ejemplos representativos de carboxialquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, (3-carboxipropanoil)oxi y (4-carboxibutanoil)oxi. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "cianoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo ciano, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cianoalquilo incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo. El término "cicloalquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo cíclico que contiene de 3 a 8 carbonos que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, 2-ciclohexen-1 -ilo, 3-ciclohexen-1 -ilo, 2,4-ciclohexadien-1 -ilo y 3-ciclopenten-1 -ilo. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo de hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, en donde los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, oxo, -NZ1Z2, y (NZ-|Z2)sulfonilo.
El término "cicloalquilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxi, 2-ciclobutiletoxi, ciclopentilmetoxi, ciclohexilmetoxi y 4-cicloheptilbutoxi. El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobuti leti lo , ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 4-cicloheptilbutilo y (4-metoxicarbonilciclohexil)metilo. El término "cicloalquilalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-ciclopentilbutanoilo y 3-ciclopentilpropanoilo. El término "cicloalquilalquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (2-ciclopentiletil)sulfonilo y (2-ciclopropiletil)sulfonilo. El término "cicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, 2-ciclobutilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo. El término "cicloalquiloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquiloxi incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi. El término "cicloalquiloxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquiloxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquiloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(ciclopropiloxi)etilo, 4-(ciclobutiloxi)pentilo, ciclopentiloximetilo, 3-(ciclohexiloxi)propilo, cicloheptiloximetilo y 2- (ciclooctiloxi)etilo. El término "cicloalquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilsulfonilo y ciclopropilsulfonilo. El término "etilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -O(CH2)2O- en donde los átomos de oxígeno del grupo etilenodioxi están adheridos a la parte molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes que forman un anillo de seis miembros. El término "formilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)H. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I ó -F. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluorometoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo y 4,4,4-trifluorobutilo. El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heteroarilo monocíclico o un anillo heteroarilo bicíclico. El anillo heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene dos enlaces dobles y contiene uno, dos, tres ó cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo de 6 miembros tiene tres enlaces dobles y contiene uno, dos, tres ó cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El anillo heteroarilo bicíclico consiste en el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado a un grupo fenilo o al anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado a otro anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los heteroátomos de nitrógeno contenidos dentro del heteroarilo, puede ser opcionalmente oxidados al N-óxido, u opcionalmente protegidos con un grupo de protección de nitrógeno conocido por los expertos en la técnica. El heteroarilo es conectado a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del heteroarilo. Los ejemplos representativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, óxido-N de piridinio, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, tiazolilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo de la presente invención son opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NZ1Z2, (NZ1Z2)carbonilo y (NZ?Z2)sulfonilo. Los ejemplos representativos de heteroarilos substituidos incluyen, pero no se limitan a, 1-metil-1H-imidazolilo, 5-cloro-1 ,2,4-tiadiazolilo y 4-metil-1 ,3-tiazolilo. Los grupos heteroarilo de la presente invención que son substituidos pueden estar presentes en la forma de tautómeros. La presente invención comprende todos los tautómeros incluyendo tautómeros no aromáticos. El término "heteroarilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heteroarilalcoxi incluyen, pero no se limitan a, fur-3-ilmetoxi, 1 H-imidazol-2-ilmetoxi, 1 H-imidazol-4-ilmetoxi, 1 -(piridin -4-il)etoxi, piridin-3-ilmetoxi, 6-cloropiridin-3-ilmetoxi, piridin-4-ilmetoxi, (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metoxi, (6-(ciano)pirídin-3-il)metox¡, (2-(ciano)piridin-4-il)metoxi, (5-(ciano)piridin-2-il)metoxi, (2-(cloro)piridin-4-il)metoxi, pirimidin-5-ilmetoxi, 2-(pirimidin-2-il)propoxi, tien-2-ilmetoxi y tien-3-ilmetoxi.
El término "heteroarilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, (1 H-imidazolil-2-il )meti I o , (1 -metil-1 H-imidazolil-2-M)metilo, 2-piridin-2-iletilo, 2-piridin-3-iletilo, 2-piridin-4-iletilo, 2-(1 H-pirrol-1 -il)etilo, (5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, (1,2,4-tiadiazol-3-il)metilo, 2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etilo, 2-(1 ,3-tiazol-5-il)etilo, 2-tien-2-iletilo y 2-tien-3-iletilo. El término "heteroarilalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (3-piridin-3-ilpropil)carbonilo y (2-pirimidin-5-iletil)carbonilo. El término "heteroariloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de heteroariloxi incluyen, pero no se limitan a, pirimidiniloxi y piridiniloxi. El término "heteroariloxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heteroariloxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heteroariloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, piridiniloximetilo y 2-quinoliniloxietilo. El término "heteroarilalquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "heteroarilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico. El anillo heterocíclico monocíclico consiste en un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de O, N y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene 1 heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble, y uno, dos ó tres heteroátomos seleccionado del grupo que consiste en O, N y S.
El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno ó dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos representativos del anillo heterocíclico monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1 ,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolid inilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazol id i n i lo , tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo, (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo y tritianilo. El anillo heterocíclico bicíclico consiste en el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a otro anillo heterocíclico monocíclico o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo arilo en donde el grupo arilo es un grupo fenilo opcionalmente substituido. El anillo heterocíclico bicíclico puede ser adherido a la parte molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno dentro del anillo heterocíclico bicíclico, manteniendo al mismo tiempo la valencia adecuada. Los ejemplos representativos del anillo heterocíclico bicíclico incluyen, pero no se limitan a, 1,3- benzodioxolilo, 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo, decahidroquinoxalinilo y octahidro-1 ,4-benzodioxinilo. Los heterociclos de la presente invención están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3 ó 4 substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo -NZ1Z2, (NZ1Z2)alquilo, (NZ1Z2)carbonilo, (NZ?Z2)sulfonilo. Los ejemplos representativos de heterociclos substituidos incluyen, pero no se limitan a, 2,2-dimetil-1 ,3-dioxolanilo, 4-metilpiperazinilo, 1 -metilpiperidinilo, 1-metilpirrolidinilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-1 ,3-oxazolidinilo y 1 -(ter-butoxicarbonil)piperidinilo. El término "heterocicloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterocicloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, 2-morfolin-1 -iletoxi y 2-pi peridin- 1 -iletoxi. El término "heterocicloalcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterocicloalcoxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos de heterocicloalcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (2-morfolin-4-iletoxi)carbonílo. El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, en donde el grupo alquilo del heterocicloalquilo en Ri de la Fórmula (I), puede ser substituido opcionalmente con 1 substituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxicarbonilo y carboxi. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(azepan-1 - i I )e t i I o , 2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-i I ) e t i I o , (1,3-dioxolan-4-il)metilo, (tetrahidrofuran-3-il)metilo, (2R)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, (2S)-(tetrahidrofuran-2-il)metilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-il)propilo, 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-il)etilo, 2-(piperazin-1 - i I )et i I o , 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etilo, 2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, (1-metilpiperidin-2-il)metilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 2-(1-ter-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etilo, (piperidin-2-il)metilo, 2- (piperidin-1 -M)etilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 2-(1-metilpirrolidin-2-il)etil,2-(2-oxopirrolidin-1-il)etilo, 2-(2,5-dioxopirrolidin-1-i I )et ilo, 2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)etilo, (tetrahidro-2H-piran-4- i I ) m eti I o , (tetrahidro-2H-piran-4-M)metilo, carboxi(tetrahidro-2H-piran-4-M)metilo y 2-etoxi-2-oxo-1-tetrahidro-2H-piran-4-iletilo. El término "heterocicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterocicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, tetrahidro-2H-piran-4-ilacetilo. El término "heterocicloalquilsulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (3-pirrolidin-3-ilpropil)sulfonilo y (3-piperidin-4-ilpropil)sul fonilo. El término "heterocicloalquiltio" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterocicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de azufre. Los ejemplos representativos de heterocicloalquiltio incluyen, pero no se limitan a, (3-pirrolidin-3-ilpropil)tio y (3-piperidin-4-i I p ro p i I )t i o . El término "heterocicloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de heterocicloxi incluyen, pero no se limitan a, piperidin-4-iloxi y pirrolidin-3-iloxi. El término "heterocicloxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterocicloxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterocicloxialquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-(piperidin-4-iloxo)etilo y 3-(piperidin-4-iloxi)propilo. El término "heterociclosulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heterociclosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, piperidin-4-i Isulfon ilo y pirrolidin-3-ilsulfonilo. El término "hidroxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxipropoxi, 2,3-dihidroxipropoxi, (2S) 2,3-dihidroxipropoxi, (2R) 2,3-dihídroxipropoxi, 2,3-dihidroxipentiloxi, 4-hidroxibutoxi, 2-etil-4-hidroxiheptiloxi, 3,4-dihidroxibutoxi y 5-hidroxipentiloxi. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para R-¡ en la Fórmula (I) en donde el grupo hidroxi tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de Índole. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroxímetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo, (2S) 2,3-dihidroxipropilo, (2R) 2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, 4-hidroxibutilo, 2-etil-4-hidroxipentilo, 3,4-dihidroxibutilo y 5-hidroxipentilo. El término "mercapto" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -SH. El término "mercaptoalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo mercapto, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para Ri en la Fórmula (I), en donde el grupo mercapto tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de Índole. Los ejemplos representativos de mercaptoalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-mercaptoetilo y 3-mercaptopropilo. El término "metilenodioxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OCH2O- en donde los átomos de oxígeno del metilenodioxi son adheridos a la parte molecular de origen a través de dos átomos de carbono adyacentes. El término "grupo de protección de nitrógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa los grupos proyectados para proteger un grupo amino contra reacciones indeseables durante procedimientos sintéticos. Los grupos de protección del nitrógeno preferidos son acetilo, benzoilo, bencilo, benciloxicarbonilo (Cbz), formilo, fenilsulfonilo, ter-butoxicarbonilo (Boc), ter-butilacetilo, trifluroacetilo y trifenilmetilo (tritilo). El término "nitro" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -NO2. El término "NRARB" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RA y RB, los cuales son adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquílalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y hidroxialquilo. El término "(NRARB)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)carbonilalquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquenilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de "(NRARB)carbonilalquenilo" incluyen, pero no se limitan a, 4-amino-4-oxobut-1 -enilo y 4-dimetilamino-4-oxobut-1 -enilo. El término "(NRARB)carbonilalquenilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilalquenilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilalquenilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 6-(dimetilamino)-6-oxohex-3-enoilo y 6-(amino)-6-oxohex-3-enoilo.
El término "(NRARB)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonMalquilo incluyen, pero no se limitan a, 2-amino-2-oxoetilo, 3-amino-3-oxopropilo y 4-amino-4-oxobutilo. El término "(NRARB)carbonilalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilalquilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilalquílcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 6-(dimetilamino)-6-oxohexanoilo y 6-amino-6-oxohexanoilo. El término "(NRARB)sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRARB)sulfonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)sulfonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para Ri en la fórmula (I), en donde el grupo (NRARB)sulfonilo tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de Índole. El término "NRCRD" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos Rc y RD, los cuales son adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Rc y RD son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo. El término "(NRcRD)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRCRD, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención excepto para R-t en la fórmula (I), en donde el grupo NRCRD tiene al menos dos carbonos del nitrógeno de Índole. El término "NRER " tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos, RE y RF, los cuales están adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RE y RF son seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilasulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo. El término "(NRERF)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRER , tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "NRGRH" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos RG y RH, los cuales son adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RG y RH son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y hidroxialquilo.
El término "(NRGRH)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRGRH, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRGRH)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRGRH)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRGRH)sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRGRH, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRGRH)sulfonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRGRH)sulfonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a la parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "NRjR?" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos Rj y RK, los cuales son adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Rj y R? son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonílaquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo. El término "(NRjR?)alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRjR?, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. El término "(NRjR?)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRjR?, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "NR RN" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos RM y RN, los cuales están adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RM y RN son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo e hidroxialquilo. El término "(NRMRN)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRMRN, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRMRN)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRjR?)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRMRN)sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRMRN, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRMRN)sulfonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NR RN)sulfonilo, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "NZ?Z2" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos 7. y Z2, los cuales están adheridos a la parte molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. Zi y Z2 son cada uno seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alquilo alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, formilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo. Los ejemplos representativos de NZ?Z2 incluyen, pero no se limitan a, amino, metilamino, acetilamino y acetilmetilamino. El término "(NZ?Z2)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NZTR?, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NZ1Z2)alquilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamíno)carbonilo. El término "(NZ1Z2)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NZ?R2, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NZ1Z2)carbonilo incluyen, pero no se limitan a aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NZ1Z2)sul fonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NZ-|Z2, tal como se define en la presente invención, adherido a parte molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NZ?Z2)sulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, (metilamino)sulfonilo, (dimetilamino)sulfonilo y (etilmetilamino)sul fonilo. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una porción =O. El término "sulfinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -S(O)- El término "sulfonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -S(O)2-, Los compuestos de la presente invención pueden existir en la forma de estereoisómeros en donde, se encuentran centros asimétricos o quirálicos. Estos estereoisómeros son "R" ó "S" dependiendo de la configuración de substituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos "R" y "S" utilizados en la presente invención, son configuraciones tal como se define en IUPAC Recomendaciones de la Sección E, Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La presente invención contempla varios esteroisómeros y mezclas de los mismos y están incluidas de manera específica dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de compuestos de la presente invención se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles que contienen centros asimétricos o quirálicos o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida para los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados a través de (1) la unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirálicas. Los compuestos de la presente invención son nombrados por ACD/ChemSketch versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o fueron nombres proporcionados que aparecieron como consistentes con la nomenclatura ACD. Abreviaturas Las abreviaturas que han sido utilizadas en las descripciones de los Esquemas y los Ejemplos que se encuentran a continuación son: DMF para N,N-dimetílformamida; DMSO para dimetiisulfóxido; Et para etilo; Me para metilo; Ms para CH3s(O)2O-; Ph para fenilo; THF para tetrahidrofurano; Ts para p-CH3phS(O)2O-; y Tf para CF3S(O)2O-Preparación de Compuestos de la Presente Invención Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes Esquemas y Ejemplos sintéticos, los cuales ilustran un medio a través del cual se pueden preparar los compuestos de la presente invención.
Esquema 1 índoles de la fórmula (5), en donde R-,, R3, R , R5, R6, R7 y R8 son tal como se define en la Fórmula (I), se pueden preparar utilizando el método descrito en el Esquema 1 o a través de métodos conocidos para los expertos en la técnica. Los Índoles de la fórmula (I), comprados o preparados utilizando metodología conocida para los expertos en la técnica, pueden ser tratados con cloruros de ácido de la fórmula (2), un reactivo Grignard tal como etilgrignard (EtMgBr) y ZnCI2 en un solvente tal como cloruro de metileno para proporcionar índoles de la fórmula (3). Los Índoles de la fórmula (3) pueden ser tratados con un compuesto de la fórmula (4) y una base tal como hídruro de sodio en un solvente tal como N.N-dimetilformamida para proporcionar Índoles de la fórmula (5). Quedará entendido que los substituyentes en las posiciones R,, R5, R6, R7 ó R8 de la fórmula (1), (3) ó (5) pueden ser sometidos en forma adicional a métodos conocidos para los expertos en la técnica para proporcionar los compuestos de la presente invención. Ejemplo 1 (1-r(1-metilpiperidin-2-inmetill-1H-indol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 1 A cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarbonilo A un frasco que contiene ácido carboxílico de 2,2,3,3-tetrametilciclopropano (Aldrich, 13.5 g, 95 mmol) se le agregaron 30 mL de cloruro de tionilo (410 mmol, exceso). Esta solución se templó a temperatura de reflujo y se agitó durante 2 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue azeotropado tres veces con 10 mL de benceno para eliminar cualquier cloruro de tionilo restante, y se utilizó sin purificación adicional. Eiemplo 1 B 1H-indol-3-M(2.2,3.3-tetrametilciclopropil)metanona A una solución de Índole (Aldrich, 11 g, 95 mmol) en 30 mL de diclorometano a temperatura ambiente, se le agregaron 105 mL de una solución 1 M de bromuro de magnesio de etilo en tetrahidrofurano (THF) (105 mmol) en forma de gotas a través de una bomba de jeringa. Después de que se completó la adición, la solución se agitó durante 15 minutos tiempo en el cual se agregó ZnCI2 (14 g, 105 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales, posteriormente el producto del Ejemplo 1A (95 mmol) en 50 mL de diclorometano se agregó a través de una cánula. La mezcla fue agitada durante 6 horas, posteriormente se extinguió con 50 mL de NH CI acuoso saturado y se diluyó con 50 mL de diclorometano. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 30 mL de diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con 1 X 20 mL H2O, posteriormente se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El material crudo se purificó a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% acetato de etilo:hexanos) para producir 9.7 g del regioisómero mayor 1 H-indol-3-il(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona (40 mmol, producción 42%) y 6.1 del regioisómero menor de 1-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1 H-indole (25 mmol, producción 27%). MS (regioisómeros mayores y menores) (DCI/NH3) m/z 242 (M + H) + . Ejemplo 1 C metanosulfonato de (1 -metilpiperidin-2-il)metilo A una solución de 1 -metil-2-piperidina-metanol (Aldrich, 0.27 mL, 2.1 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de 0°C se le agregó trietilamina (0.87 mL, 6.22 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.24 mL, 3.1 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos, posteriormente se eliminó el baño con hielo y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 23°C durante 1.5 horas adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través de Celita con THF y se concentró bajo presión reducida. Este material crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 1 D f1J(1-metilpiperidin-2-M)metill-1H-indol-3-MU2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona A una solución del producto mayor del Ejemplo 1B (0.25 g, 1.0 mmol) en 5 mL de DMF a una temperatura de 0°C se le agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.10 g, 2.6 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 10 minutos, posteriormente se templó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 30 minutos. La solución se enfrió nuevamente a una temperatura de 0°C y el producto del Ejemplo 1C (2.1 mmol) en 5 mL de DMF se agregó a través de una cánula. Se eliminó el baño con hielo después de que se completó la adición y la mezcla de reacción se templó a una temperatura de 50°C, temperatura en la cual se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 10 mL de acetato de etilo y se extinguió con 10 mL de NH4CI acuoso, saturado y 5 mL de H2O. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 5 de acetato de etilo y los orgánicos combinados se secaron sobre NA2SO anhidro, se filtraron y concentraron y purificaron mediante cromatografía de columna (SiO2, 1% NH4OH: 9% CH3OH: 90% diclorometano) para producir 0.18 g del compuesto del título (0.51 mmol, 49% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + . Ejemplo 1 E ácido p-toluenosulfónico de f 1 -f(1 -metilpiperidin-2-ihmetiH-l H- indol-3-MU2.2.3,3-tetrametilciclopropil)metanona Al producto del Ejemplo 1D (0.18 g, 0.51 mmol) en 5 mL de 10% EtOH en acetato de etilo, se le agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (97 mg, 0.51 mmol). El precipitado resultante se aisló a través de filtración dando como resultado 0.21 g del compuesto del título (0.40 mmol, 78% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 1.57 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.60 y 3.75 (m, rotamers 1H), 4.37 y 4.95 (m, rotamers 1H), 7.23 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (br s, 1H), 8.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O C7H8O3S 0.1H2O: C, 68.44; H, 7.70; N, 5.32. Encontrado: C, 68.19; H, 7.61; N, 5.13. Ejemplo 2 ácido p-toluenosulfónico de M-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3- ill(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 2A metanosulfonato de 2-morfolin-4-iletilo Una solución de 4-(2-hidroxietil)-morfolina (Aldrich, 5.1 mL, 42 mmol), trietílamina (17 mL, 124 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (4.8 mL, 62 mmol) en 100 ml de THF, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1C para producir el material crudo el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 2B f 1-(2-morfol i n-4-i leti l)-1 H-indol-3-i II (2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (5.0 g, 21 mmol), el producto del Ejemplo 2A (42 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 4.2 g, 104 mmol) en 40 mL de dimetilformamida se procesó tal como en Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 10% CH3OH: 90% EtOAc) produjo 6.6 g del compuesto del título (18.6 mmol, 90% de rendimiento) MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + . Ejemplo 2C ácido p-toluenosulfónico de [1 -(2-morfolin-4-ilet¡p-1 H-indol-3- ¡11(2,2.3, 3-tetrametilciclopropil)metanona Se procesaron tal como en Ejemplo 1E monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (3.5 g, 19 mmol) y el producto del Ejemplo 2B (6.6 g, 19 mmol). El material crudo se concentró bajo presión reducida y se secó bajo presión reducida para producir 9.4 g del compuesto del título (18 mmol, 96% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 2.15 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 3.68 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 3.90 (m, 4H), 4.73 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 7.23 (br d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.1, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H30N2O2 C7H8O3S: C, 66.13; H, 7.27; N, 5.32. Encontrado: C, 66.24; H, 7.23; N, 5.19. Ejemplo 3 ácido p-toluenosulfónico de [1-(2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3- ill(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 3A metanosulfonato de 2-piridin-2-iletilo A una solución de 2-piridin-2-il-etanol (Aldrich, 0.11 mL, 0.99 mmol), trietilamina (0.42 mL, 3.0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.12 mL, 1.5 mmol) en 5 mL de THF, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1C para producir el compuesto del título crudo el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 3B M-f2-piridin-2-iletilt-1H-indol-3-iM(2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.12 g, 0.50 mmol), el producto del Ejemplo 3A (0.99 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.1 g, 2.5 mmol) en 10 mL de dimetilformamida se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos:50% EtOAc) proporcionó 78 mg del compuesto del título (0.23 mmol, 45% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + Ejemplo 3C ácido p-toluenosulfónico de M-(2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3- ill(2,2,3,3-tetrametilciclopropipmetanona Se procesaron tal como en el Ejemplo 1E monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (44 mg, 0.23 mmol) y el producto del Ejemplo 3B (78 mg, 0.23 mmol). La recristalización con CH3OH y EtOAc produjo 51 mg del compuesto del título (0.10 mmol, 43% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.29 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 2.01 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.37 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.39 (ddd, J = 7.8, 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.65 (br d, 5.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N2O C7H8O3S: C, 69.47; H, 6.61; N, 5.40. Encontrado: C, 69.13; H, 6.60; N, 5.28. Ejemplo 4 ácido p-toluenosulfónico de (1 -í(1 -metil-1 H-imidazol-2-M)metill- 1H-indol-3-M)(2.2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 4A metanosulfonato de (1 -metil-1 H-imidazol-2-ipmetilo Se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C una solución de (1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-metanol (Bionet Research, 66 mg, 0.59 mmol), trietilamina (0.25 mL, 0.89 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (69 µL, 0.89 mmol) en 5 mL de THF, para producir el material crudo el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 4B (1-f (1-metil- 1H-imidazol-2-il)m?till-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Se procesaron tal como en el Ejemplo 1D, el producto mayor del Ejemplo 1B (0.10 g, 0.42 mmol), el producto del Ejemplo 4A (0.59 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 60 mg, 1.5 mmol) en 5 mL de dimetilformamida. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 100% EtOAc) produjo 25 mg del compuesto del título (0.075 mmol, 18% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 336 (M + H) + . Ejemplo 4C ácido p-toluenosulfónico de (1 -1(1 -metil-1 H-imidazol-2-M)metill- 1H-indol-3-MU2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Se procesaron tal como en el Ejemplo 1E monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (14 mg, 0.075 mmol) y el producto del Ejemplo 4B (25 mg, 0.075 mmol). La recristalización con CH3OH produjo 16 mg del compuesto del título (0.028 mmol, 37% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.24 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.99 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 6.12 (br s, 2H), 6.96 (br s, 1H), 7.18 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.79 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.09 (br s, 1H), 8.41 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 336 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H25N3O C7H8O3S: C, 62.62; H, 6.53; N, 7.28. Encontrado: C, 62.37; H, 6.68; N, 7.26. Ejemplo 5 4-(2-(3-f (2,2,3 ,3-tetra met i I ciclo pro pi Dea rbon i 1-1 H-indol- 1- il)etil)piperidina-1 -carboxilato de ter-buti o Ejemplo 5A 4-(f(metilsulfon¡poxi1etil)piperidina-1-carboxilato de ter-butilo Una solución de éster ter-butílico de ácido 4-(2-hidroxietil)-piperidina-1 -carboxílico (Aldrich, 0.50 g, 2.2 mmol), trietilamina (0.91 mL, 6.5 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.25 mL, 3.3 mmol) en 10 mL de THF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para producir el compuesto del título crudo el cual se utilizó directamente en ia siguiente reacción. Ejemplo 5B 4-(2-(3-K2.2.3.3-tetra meti Icicl opropi Dea rbon i 11-1 H-indol- 1- il)etil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo El producto mayor del Ejemplo 1B (0.26 g, 1.1 mmol), el producto del ejemplo 5A (2.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.22 g, 5.5 mmol) en 10 mL de dimetilformamida se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 1% NH4OH, 9% CH3OH: 90% CH2CI2) proporcionó 0.50 g del compuesto del título (1.1 mmol, 98% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.24 (m, 3H), 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.72 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 14.9, 6.8 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 2.67 (dd, J = 14.9, 13.6 Hz, 2H), 4.11 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.41 (ddd, J = 7.5, 3.1, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 452 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H40N2O30.5CH3OH: C, 73.04; H, 9.03; N, 5.98. Encontrado: C, 73.00; H, 9.37; N, 6.06. Ejemplo 6 ácido p-toluenosulfónico de Í1 -(2-Piperidin-4-M-etih-1 H-indol-3- ¡n-(2.2.3.3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Ejemplo 6A [ 1-(2-pi peridi n-4-i leti I)- 1H-indol-3-i l](2, 2,3,3- tetrametilciclopropil)metanona Al producto del Ejemplo 5B (0.42 g, 0.93 mmol) en 5 mL de diclorometano a una temperatura de 0°C, se le agregó ácido trifluoroacético (TFA, 3 mL, exceso). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a una temperatura de 23°C durante 2 horas, posteriormente la mezcla se concentró y purificó a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 1% NH4OH: 9% CH3OH: 90% diclorometano) para producir 0.30 g del compuesto del título (0.85 mmol, 92% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + . Ejemplo 6B ácido p-toluenosulfónico de [1 -(2-piperidin-4-iletil)-1 H-indol-3- ill(2,2,3.3-tetrametilciclopropil)metanona Se procesaron monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (81 mg, 43 mmol) y el producto del Ejemplo 6A (0.15 g, 0.43 mmol) tal como en el Ejemplo 1E. La recristalización con CH3OH y EtOAc produjo 0.16 g del compuesto del título (0.28 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 1.46 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.99 (br d, J = 13.9 Hz, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (ddd, J = 12.9, 12.9, 2.7 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.23 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.25 (ddd, J = 7.8, 1.4, 1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O-1.25C7H8O3S: C, 66.64; H, 7.49; N, 4.90.
Encontrado: C, 66.53; H, 7.86; N, 4.77. Ejemplo 7 ácido p-toluenosulfónico de f 1 -f2-(1 -met¡lpiperidin-4-M)etiH-1 H- indol-3-ilU2.2.3.3-tetramet¡lcicloprop¡pmetanona Ejemplo 7A f1J2-(1-metilpiperidin-4-M)etill-1H-mdol-3-MU2,2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Al producto del Ejemplo 6A (0.15 g, 0.43 mmol) en 5 mL de formaldehído acuoso al 36% se le agregó NaBH(OAc)3 (0.17 g, 0.80 mmol). Esta mezcla se agitó a una temperatura de 23°C durante 16 horas, posteriormente se diluyó con 5 mL de diclorometano y se extinguió con 3mL de NH4CL acuoso saturado y 3 mL de H2O. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 5 mL de diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, concentraron y purificaron a través de cromatografía de columna (SiO2, 1% NH4OH: 9% CH3OH: 90% diclorometano) para producir 0.15 g del compuesto del título (0.41 mol, 95% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H)+. Ejemplo 7B ácido p-toluenosulfónico de (1 -I2-(1 -metilpiperidin-4-il)etil1-1 H- indol-3-MH2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Se procesaron monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (78 mg, 0.41 mmol) y el producto del Ejemplo 7A (0.15 g, 0.41 mmol) tal como en el Ejemplo 1E. La recristalización con CH3OH y EtOAc proporcionó 25 mg del compuesto del título (0.050 mmol, 12% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 1.54 (m, 3H), 1.91 (br q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.03 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.93 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.25 (br d, J = 7.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H3 N2O C H4O 0.5CH4O: C, 68.65; H, 8.09; N, 5.62. Encontrado: C, 68.68; H, 8.49; N, 5.82. Ejemplo 8 ri-(2-tetrahidro-2H-p¡ran-4-iletin-1H-¡ndol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 8A 2-tetrahidro-2H-piran-4-iletanol A 15 mL de tetrahidrofurano (THF) a una temperatura de 0°C se le agregó Li Al H4 (0.28 g, 7.3 mmol). Esta mezcla se agitó durante 10 minutos, posteriormente se agregó tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo (Combi-Blocks Inc., 0.50 g, 2.9 mmol). La reacción se agitó durante 5 minutos a una temperatura de 0°C, posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. La reacción se extinguió con NaHSO -10H2O en exceso y se agitó durante 60 minutos. La mezcla se filtró a través de Celita. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título lo cual se llevó a cabo sin purificación adicional. MS (DCI/NH3) m/z 131 (M + H) + . Ejemplo 8B metanosulfonato de 2-tetrahidro-2H-p¡ran-4-Metilo El producto del Ejemplo 8A (2.9 mmol), trietilamina (1.2 mL, 8.7 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.34 mL, 4.4 mmol) en 10 mL de tetrahidrofurano (THF), se hicieron reaccionar y el producto se aisló tal como en el Ejemplo 1C para producir el compuesto del título, el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 8C í1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-iletin-1H-indol-3-ill(2,2.3,3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.35 g, 1.5 mmol), el producto del Ejemplo 8B (2.9 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.29 g, 7.3 mmol) en 15 mL de dimetilformamida (DMF), se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos; 50% EtOAc) produjo 0.36 g del compuesto del título en 70% del rendimiento en tres pasos (1.0 mmol). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.42 (dt, J = 12.4, 4.7 Hz, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.86 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.94 (s, 1H), 3.37 (dt, J = 11.5, 1.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H31NO2: C, 78.15; H, 8.84; N, 3.96. Encontrado: C, 77.88; H, 8.89; N, 3.91. Ejemplo 9 ácido p-toluenosulfónico de Í1 -(2-pirrolidin- 1 -i leti IX 1 H-indol-3- ¡11(2,2, 3, 3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 9A metanosulfonato de 2-pi rrolidi n- 1 -Metilo La 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina (Aldrich, 0.14 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 9B í 1-(2-pi rrol idin- 1-MetilMHJ ndol-3-i ll (2.2,3,3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 9A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 62 mg, 1.6 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 2% CH3OH: 98% EtOAc) produjo 45 mg del compuesto del título (0.13 mmol, 21% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 338 (M + H)\ Ejemplo 9C ácido p-toluenosulfónico de f 1 -(2-pirrolidin- 1 -iletil)-1 H-indol-3- ip(2,2,3.3-tetrametilc¡clopropil)metanona Se procesaron tal como en el ejemplo 1E monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (24 mg, 0.12 mmol) y el producto del Ejemplo 9B (41 mg, 0.12 mmol). La recristalización con CH3OH, EtOAc y Et2O proporcionó 44 mg del compuesto del título (0.086 mmol, 14% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 2.06 (m, 4H), 2.17 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.23 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.71 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H3oN2oO C7H8O3S: C, 68.20; H, 7.50; N, 5.49. Encontrado: C, 68.14; H, 7.51; N, 5.35.
Ejemplo 10 í 2.2.3.3-tetra meti lciclopropil)f1-(2-tien-2-i leti n-1H-indol-3- Mlmetanona Ejemplo 1 OA metanosulfonato de 2-tien-2-i leti lo El 2-(2-tienil)etanol (Aldrich, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 10B (2.2.3.3-tetrametilciclopropilU1-(2-tien-2-Metin-1 H-indol-3- illmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 10A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 10% EtOAc: 90% hexanos) produjo 0.12 g del compuesto del título (0.33 mmol, 53% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.26 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.81 (s, 1H), 3.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 5.1, 3.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 8.42 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25NOS: C, 75.17; H, 7.17; N, 3.98. Encontrado: C, 74.99; H, 7.34; N, 3.91. Ejemplo 11 ri-(2-metoxietin-1H-indol-3-MK2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona Ejemplo 11 A metanosulfonato de 2-metoxietilo El 2-metoxietanol (Aldrich, 94 mg, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 11 B f1-(2-metoxietin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 11A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 90% hexanos; 10% EtOAc) produjo 0.122 g del compuesto del título (0.41 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 2.11 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 5.4, 5.4 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 5.1, 5.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.24 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H25NO2: C, 76.22; H, 8.42; N, 4.68.
Encontrado: C, 76.18; H, 8.73; N, 4.35. Ejemplo 12 1-(2-(3-r(2.2,3,3-tetrametilcicloprop¡ncarbonin-1H-indol-1- il)etil)pirrolidin-2-ona Ejemplo 12A metanosulfonato de 2-(2-oxopirrolidin-1 -ihetilo La 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolid¡nona (Aldrich, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 12B 1-(2-(3-r(2.2.3.3-tetrametilcicloprop¡ncarbonill-1H-indol-1- il etil>pirrolidin-2-ona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 12A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 90% hexanos; 10% EtOAc) proporcionó 0.12 g del compuesto del título (0.33 mmol, 53% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 1.79 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 6.8, 6.8 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 2H), 7.21 (td, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.26 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28N2O2: C, 74.97; H, 8.01; N, 7.95. Encontrado: C, 74.62; H, 8.12; N, 7.88. Ejemplo 13 1 -(2-(3-í(2, 2,3.3-tetrametilciclopropi Dea rbon i 11-1 H-indol- 1 - ¡l etil)pirrolidina-2.5-diona Ejemplo 13A metanosulfonato de 2-(2.5-dioxopirrolidin-1 -iDetilo La N-(2-hidroxietil)succinimida (Aldrich, 0.19 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 13B 1 -(2-f 3-r (2.2.3.3-tetrametilci cío pro pihcarboniH-l H-indol-1- il>etippirrolidina-2.5-diona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 13A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc) produjo 43 mg del compuesto del título (0.12 mmol, 18% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.57 (s, 4H), 3.98 (t = 7.1 Hz, 2H), 4.38 (t = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H26N2O30.5H2O: C, 70.38; H, 7.25; N, 7.46. Encontrado: C, 70.41; H, 6.94; N, 7.25. Ejemplo 14 ( 1-f 2-f 4-meti 1-1.3-tiazol-5-ineti I1-1H -i ndol-3-¡n (2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona Ejemplo 14A metanosulfonato de 2-(4-metil-1.3-tiazol-5-il)etilo El etanol de 4-metil-5-tiazole (Aldrich, 0.18 g, 1.2 mmol), trietilamína (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 14B (1-f2-(4-metil-1.3-tiazol-5-¡netill-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 14A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 50% hexanos: 50% EtOAc) proporcionó 73 mg del compuesto del título (0.20 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.26 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.81 (s, 1H), 2.15 (s, 3H), 3.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.64 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H26N2OS30.5H2O: C, 72.09; H, 7.15; N, 7.64. Encontrado: C, 71.79; H, 7.29; N, 7.56. Ejemplo 15 ácido p-toluenosulfónico de (1 -f2-(dimetilamino)etill-1 H-indol-3- il)(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 15A metanosulfonato de 2-(dimetilamino)etilo La N,N-dimetiletanolamina (Aldrich, 0.11 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 15B (1-r2-(dimetilaminoletill-1H-indol-3-MH2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 15A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, CH3OH: 98% EtOAc) produjo 0.12 mg del compuesto del título (0.37 mmol, 60% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + .
Ejemplo 15C ácido p-toluenosulfónico de (1 -[2-(dimetilamino)etil1-1 H-indol-3- il)(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)metanona Se procesaron tal como en el ejemplo 1E, monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (71 mg, 0.37 mmol) y el producto del Ejemplo 15B (0.12 g, 0.37 mmol). La recristalización con CH3OH, EtOAc y Et2O produjo 0.12 g del compuesto del título (0.3 mmol, 81% de rendimiento). H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 2.16 (s, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.98 (s, 6H), 3.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.22 (br d, 8.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.1, 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H28N2O C7H8O3S: C, 66.91; H, 7.49; N, 5.70. Encontrado: C, 66.78; H, 7.39; N, 5.60. Ejemplo 16 f 2.2.3.3-tetra meti Iciclopropi I )T 1-f 2-tien-3-i leti l)-1H-indol-3- illmetanona Ejemplo 16A metanosulfonato de 2-tien-3-i leti lo El 2-(3-tienil)etanol (Aldrich, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 16B (2.2.3.3-tetramet¡lciclopropinri-(2-tien-3-iletin-1 H-indol-3- illmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 16A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 90% hexanos: 10% EtOAc) proporcionó 0.15 g del compuesto del título (0.43 mmol, 69% de rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.79 (s, 1H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25NOS: C, 75.17; H, 7.17; N, 3.98. Encontrado: C, 75.24; H, 7.40; N, 3.86. Ejemplo 17 ácido p-toluenosulfónico de (1 -I2-(1 -metilpirrolidin-2-il)-1 H- indol-3-il)(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)metanona Ejemplo 17A éster 2-(1 -metil-pirrolidin-2-il?-etllico de ácido metanosulfónico El 1 -metil-2-pirrolidinoetanol (Aldrich, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción.
Ejemplo 17B f1-r2-(1-metilp¡rrolidin-2-M)etM1-1H-mdo -3-MU2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 17A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 10% CH3OH: 90% CH2CI2) proporcionó 85 mg del compuesto del título (0.24 mmol, 39% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H)+. Ejemplo 17C ácido p-toluenosulfónico de (1 -I2-(1 -metilpirrolidin-2-il)-1 H- ¡ndol-3-il)(2,2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Se procesaron tal como en el Ejemplo 1E, monohidrato de ácido p-Toluenosulfónico (45 mg, 0.23 mmol) y el producto del Ejemplo 17B (0.12 g, 0.37 mmol). La recristalización con CH3OH, EtOAc y Et2O produjo 64 mg del compuesto del título (0.12 mmol, 54% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 1.79 (m, 1H), 2.09 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.12 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 4.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.30 (td, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (br d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.27 (br d, 7.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O C7H8O3S 0.2H2O: C, 68.20; H, 7.71 N, 5.30. Encontrado: C, 67.96; H, 7.83; N, 5.11. Ejemplo 18 f 1 -(tetra hid ro-2H-piran-4-i I metih-IH-i ndol-3-i 11(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 18A metanosulfonato de tetrahidro-2H-piran-4-ilmetilo El tetrahidropiran-4-metanol (Combi-Blocks, Inc., 0.15 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 18B f1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La recristalización con Et2O y hexanos produjo 0.19 g del compuesto del título (0.56 mmol, 90% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.46 (m, 4H), 1.94 (s, 1H), 2.16 (m, 1H), 3.33 (dt, J = 11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 10.5, 3.1 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 340 (M + H) + ; Anal.
Calculado para C22H29NO2: C, 77.84; H, 8.61; N, 4.13. Encontrado: C, 77.56; H, 8.84; N, 4.08. Ejemplo 19 ri-(2-piridin-3-iletin-1H-indol-3-ill(2.2.3,3- tetrametilciclopropihmetanona Ejemplo 19A metanosulfonato de 2-piridin-3-iletilo El 2-(3-piridil)etan-1-ol (Maybridge, 0.15 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 19B ri-(2-piridin-3-iletil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 19A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc) proporcionó 58 mg del compuesto del título (0.16 mmol, 25% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.79 (s, 1H), 3.23 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.54 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N2O 0.2C6H140.3H2O: C, 78.75; H, 8.03; N, 7.59. Encontrado: C, 78.76; H, 8.31; N, 7.87. Ejemplo 20 p-r2-(1H-pirrol-1-il)?til1-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 20A metanosulfonato de 2-(1 H-pirrol-1 -¡Detilo El 1-(2-hidroxietil)pirrole (TCI-US, 0.38 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 20B (1-r2-(1H-pirrol-1-il)?tin-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 20A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 25 mg del compuesto del título (0.075 mmol, 12% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.24 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.71 (s, 1H), 4.25 (m, 2H), 4.44 (m, 2H), 6.13 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.41 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 8.42 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 335 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H26N2O 0.1 C6H14 0.7H2O: C, 77.09; H, 7.89; N, 7.62. Encontrado: C, 76.94; H, 8.25; N, 7.91. Ejemplo 21 (1-(2-f4-(di metilamino )feninetil -1H-indol-3-i 11(2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona Ejemplo 21 A metanosulfonato de 2-f4-(dimetilamino)feninetilo El alcohol (4-dimetilamino)-fenetilo (Aldrich, 0.205 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 21 B (1-(2-f4-(dimetilamino?fen¡netil>-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 21A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La recristalización con EtOAc y hexanos proporcionó 0.15 g del compuesto del título (0.387 mmol, 62% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.21 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 1.85 (s, 1H), 2.86 (s, 6H), 3.01 (t, 2H), 4.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 8.22 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H32N2O: C, 80.37; H, 8.30; N, 7.21. Encontrado: C, 79.99; H, 8.58; N, 7.08. Ejemplo 22 M -(2-pi ridi n-4-i leti M-1H -i ndol-3-i 11(2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Ejemplo 22A metanosulfonato de 2-piridin-4-iletilo El alcohol 4-(2-hidroxietil)piridina (Lancaster, 0.153 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 22B M-(2-piridin-4-iletil)-1 H-i ndol-3-i II (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 22A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación mediante cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc) produjo 42 mg del compuesto del título (0.12 mmol, 19% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.25 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.78 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.03 (br d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.51 (br d, J = 4.7 Hz, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 347 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N2O 0.3H2O: C, 78.51; H, 7.60; N, 7.96. Encontrado: C, 78.50; H, 7.31; N, 7.95. Ejemplo 23 ( 1-f4-( benci loxi )buti 11-1 H-indol-3-il)(2.2,3,3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 23A metanosulfonato de 4-(benciloxi)butilo El 1-benzoil-1-butanol (Aldrich, 0.22 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Eiemplo 23B (1 -f4-( benci loxi )buti 11-1 H-indol-3-i 11(2.2.3,3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 23A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación mediante cromatografía de columna (S¡O2, 80% hexanos: 20% EtOAc) produjo 0.18 g del compuesto del título (0.45 mmol, 72% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.29 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 2.01 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.32 (m, 6H), 7.66 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 404 (M + H) + ; Anal. Calculado para C27H33NO2: C, 80.36; H, 8.24; N, 3.47. Encontrado: C, 79.99; H, 8.46; N, 3.30. Ejemplo 24 i 1-(4-h id roxi buti h-1 H-indol-3-i 1(2,2,3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 24A í1-(4-h id roxi buti h-1 H-indol-3-i ll (2.2,3.3- tetrametilciclopropihmetanona Al producto del Ejemplo 23B (0.18 g, 0.45 mmol) en 40 mL de etanol (200 proof) se le agregaron 100 mg de Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, Aldrich). Esta mezcla se agitó bajo una atmósfera de H2 (balón) durante 18 horas tiempo después del cual a la mezcla se le extractaron los gases tres veces con enjuague de retorno N2. Posteriormente la mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 50% acetato de etilo: hexanos) para producir 85 mg del compuesto del título (0.27 mmol, 60% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.01 (m, 2H), 3.69 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H27NO20.2H2O: C, 75.77; H, 8.71; N, 4.42. Encontrado: C, 75.66; H, 8.60; N, 4.16. Ejemplo 25 f 1-(2-pi peridi n- 1-i leti n-IH-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Ejemplo 25A metanosulfonato de 2-piperidin-1 -Metilo El 1 -piperidinoetanol (Aldrich, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 25B T 1-(2-pi peridi n- 1-i leti I M H-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 25A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc) proporcionó 0.21 g del compuesto del título (0.56 mmol, 91% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.47 (m, 4H), 2.74 (m, 2H), 4.26 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.81 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N2O 0.1C6H140.3H2O: C, 76.58; H, 9.37; N, 7.57.
Encontrado: C, 76.48; H, 9.73; N, 7.82. Ejemplo 26 f 1-f 4-(metiltio)bu ti 11-1 H-indol-3-i 1X2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 26A metanosulfonato de 4-(meti!tio)butilo El 4-(metiltio)-1-butanol (Aldrich, 0.15 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 26B (1-r4-(metiltio)butill-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 26A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 0.19 g del compuesto del título (0.55 mmol, 89% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.66 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.03 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.53 (br t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 344 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H26N2O: C, 73.42; H, 8.51; N, 4.08. Encontrado: C, 73.36; H, 8.86; N, 4.00. Ejemplo 27 ri-(3-morfolin-4-il ropil?-1H-indol-3-i ll (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 27A metanosulfonato de 3-morfo!¡n-4-ilpropi!o El 4-(3-hidroxipropil)morfolina (Aldrích, 0.18 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 27B M-(3-morf oli n-4-Mpropih-l H-indol-3-ill (2,2.3,3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 27A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 20% hexanos: 80% EtOAc) proporcionó 0.15 g del compuesto del título (0.41 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.93 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O2: C, 74.96; H, 8.75; N, 7.60.
Encontrado: C, 74.85; H, 8.91; N, 7.43. Ejemplo 28 f1-(2-azepan-1-Metin-1H-indol-3-ill(2.2.3,3- tetrametilciclopropihmetanona Ejemplo 28A metanosulfonato de 2-azepan-1 -Metilo El N-(2-hidroxietil)hexametilenoimina (Lancaster, 0.18 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 28B ri-(2-az?pan-1-il?tin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 28A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 20% hexanos: 80% EtOAc) proporcionó 0.19 g del compuesto del título (0.50 mmol, 81% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.62 (m, 8H), 1.95 (s, 1H), 2.70 (m, 4H), 2.94 (m, 2H), 4.22 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.42 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O20.2H2O: C, 77.50; H, 9.38; N, 7.53. Encontrado: C, 77.39; H, 9.68; N, 7.50. Ejemplo 29 f1-(2-piperazin-1-iletil)-1H-¡ndol-3-¡p ácido tris-trifluoroacético de (2,2,3.3-tetrametilcic!opropi!)metanona Ejemplo 29A 4-(2-f(metMsulfonil)oxiletM)piperazina-1-carboxilato de ter-butilo A una solución de ter-butil-4-(2-hidroxíetil)-piperazina-1 -carboxilato (Maybridge, 0.29 g, 1.2 mmol), tríetilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 29B 4-(2-(3-f(2.2,3,3-tetrametMciclopropil)carbonill-1H-indol-1- il)etil)piperaz¡na-1 -carboxilato de ter-butilo El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 29A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc) proporcionó 0.22 g del compuesto del título (0.48 mmol, 78% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + . Ejemplo 29C f1-(2-piperazin-1-iletil)-1H-indol-3-M1 ácido tris-trif uo roa cé tico de (2.2,3.3-tetrametilcic!opropi!)metanona Al producto del Ejemplo 5B (0.42 g, 0.93 mmol) en 5 mL de diclorometano a una temperatura de 0°C se le agregó ácido trifluoroacético (TFA, 3 mL, exceso). Se eliminó el baño con hielo y la mezcla se agitó a una temperatura de 23°C durante 20 minutos, posteriormente la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo fue azeotropado tres veces con 7 mL de tolueno hasta eliminar cualquier TFA restante. Posteriormente el residuo se disolvió en acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. Después de agitar bajo vacío durante 16 horas, los sólidos resultantes se aislaron para producir 0.21 g del compuesto del título (0.30 mmol, 63% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.34 (s, 12H), 2.01 y 2.15 (s, 1H, rotamers), 2.73 y 2.78 (m, 4H, rotamers), 2.92 y 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H, rotamers), 3.14 y 3.18 (m, 4H, rotamers), 4.40 y 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H, rotamers), 7.21 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.28 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.24 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H31N3O-3CF3CO2H 0.5 H2O: C, 47.73; H, 5.01; N, 5.96. Encontrado: C, 47.65; H, 5.05; N, 5.83. Ejemplo 30 f 1-f 2-(4-meti I piperazin- 1-il leti 11-1 H-indol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 29C (0.19 g, 0.27 mmol), formaldehído (solución acuosa al 36%, 10 mL), y NaBH(OAc)3 (0.10 g, 0.47 mmol), se procesaron tal como en el Ejemplo 7A. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 1% NH4OH: 5% CH3OH: 94% CH2CI2) proporcionó 65 mg del compuesto del título (0.17 mmol, 63% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 2.13 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.51 (br m, 8H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H33N3O 0.5CH3OH: C, 73.59; H, 9.20; N, 10.96. Encontrado: C, 73.35; H, 9.56; N, 10.98. Ejemplo 31 3-(2-(3-f(2.2.3.3-tetrametilciclopropihcarbonill-1 H -indol- 1- ¡l>etil)-1.3-oxazolidin-2-ona Ejemplo 31A metanosulfonato de 2-(2-oxo-1 ,3-oxazolidin-3-M)etilo La 3-(2-hidroxietil)-2-oxazolidinona (Frinton Laboratories, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 31B 3- (2-13-1(2.2.3.3-tet ram etil cid o pro pihcarbonill-l H-indol- 1- il}etil)-1.3-oxazolidin-2-ona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 31A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 20% hexanos: 80% EtOAc) proporcionó 0.10 g del compuesto del título (0.27 mmol, 44% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d 1.33 (s, 12H), 2.14 (s, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.29 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.27 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H26N2O30.9H2O: C, 68.05; H, 7.56; N, 7.56. Encontrado: C, 68.23; H, 7.33; N, 7.47. Ejemplo 32 f1 -(tetrahid rofu ran-3-M meti 1)1 H-indol-3-M1(2 ,2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 32A metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilmetilo El tetrahidro-3-furanmetanol (Aldrich, 0.13 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 32B f1 -(tetrahidrof uran-3-ilmet¡ni H -i ndol-3- i II (2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 32A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 70% hexanos: 30% EtOAc) proporcionó 0.16 g del compuesto del título (0.487 mmol, 7% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.71 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 4.14 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H27NO2: C, 77.50; H, 8.36; N, 4.30. Encontrado: C, 77.33; H, 8.47; N, 4.26. Ejemplo 33 (2.2.3.3-tetrametilciclopropihf1-(4.4.4-trifluorobutil)-1H-indol-3- illmetanona Ejemplo 33A metanosulfonato de 4.4,4-trifluorobutilo El 4,4,4-trifluoro-1 -butanol (Lancaster, 0.16 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 33B (2.2.3,3-tetrametilciclopropinf1-(4.4,4-trifluorobut¡n-1H-indol-3- illmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 33A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 70% hexanos: 30% EtOAc) proporcionó 0.19 g del compuesto del título (0.53 mmol, 86% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.17 (m, 4H), 4.26 (br t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 352 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H24F3NO: C, 68.36; H, 6.88; N, 3.99. Encontrado: C, 67.99; H, 7.18; N, 3.84. Ejemplo 34 ( 1-f 2-(2, 2-dimetil- 1.3-d ioxolan-4-iheti 11-1 H-indol-3-MH2 ,2,3,3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 34A metanosulfonato de 2-(2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)etilo El 4-(2-hidroxietil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano (Aldrich, 0.19 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.56 mL, 4.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.15 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 34B f1-í2-(2.2-d¡metil-1.3-dioxolan-4-M)etiM-1H-mdol-3-M)(2,2,3,3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 34A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 0.12 g del compuesto del título (0.32 mmol, 52% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 6H), 1.48 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 2.08 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3iNO3: C, 74.76; H, 8.46; N, 3.79. Encontrado: C, 74.43; H, 8.36; N, 3.70. Ejemplo 35 ri-(3.4-dihidroxibutil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Al producto del Ejemplo 34B (0.11 g, 0.30 mmol) en 2 mL de una mezcla 4:1 de tetrahidropirano y agua se le agregó ácido p-toluenosulfónico en exceso (p-TSA, 0.1 g, 5.3 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, posteriormente e concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, 100% de acetato de etilo) para producir 35 mg del compuesto del título (0.10 mmol, 34% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.67 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.97 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 8.1, 5.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 8.39 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 330 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H27NO30.5H2O: C, 70.98; H, 8.34; N, 4.14. Encontrado: C, 70.68; H, 8.69; N, 3.86. Ejemplo 36 M-(1.3-dioxolan-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 36A metanosulfonato de 1 ,3-dioxolan-4-ilmetilo El formal glicerol (Aldrich, 0.26 g, 2.5 mmol), trietilamina (1.1 mL, 8.3 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.30 mL, 3.7 mmol) en 20 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 36B í 1-(1.3-d ioxolan-4-M meti IMH-mdol-3-Ml (2 , 2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.30 g, 1.2 mmol), el producto del Ejemplo 36A (2.49 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.248 g, 6.22 mmol) en 16 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 70% hexanos: 30% EtOAc) proporcionó 0.10 g del compuesto del título (0.305 mmol, 25% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 3.71 (dd, J = 8.5, 5.4 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.89 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.42 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 328 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2oH25NO3: C, 73.37; H, 7.70; N, 4.28. Encontrado: C, 72.94; H, 7.89; N, 4.13. Ejemplo 37 ( 1-f 2-( benci loxi leti 11-1 H-indol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 37A metanosulfonato de 2-(benciloxi)etilo El 2-benciloxietanol (Aldrich, 0.25 g, 1.7 mmol), trietilamina (0.67 mL, 5.0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.19 mL, 2.5 mmol) en 20 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 37B ( 1-f2-( benci loxi )eti 11-1 H-indol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.20 g, 0.83 mmol), el producto del Ejemplo 37A (1.66 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.17 g, 4.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 0.20 g del compuesto del título (0.54 mmol, 65% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.27 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.92 (s, 1H), 3.84 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.29 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 376 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H29NO2: C, 79.96; H, 7.78; N, 3.73. Encontrado: C, 79.86; H, 7.63; N, 3.49. Ejemplo 38 f 1-(2-h id roxietin-1H-i ndol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona Al producto del Ejemplo 37B (0.19 g, 0.51 mmol) en 29 mL de etanol (200 proof) se le agregó Pd/C (0.10 g, 10% en peso de paladio sobre carbono activado, Aldrich). Esta mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón) durante 2 horas tiempo después del cual a la mezcla de reacción se le extrajeron los gases tres veces con enjuague de retorno N2. La mezcla se filtró posteriormente, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 30% acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 68 mg del compuesto del título (0.24 mmol, 47% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.33 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 286 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H23NO2: C, 75.76; H, 8.12; N, 4.91. Encontrado: C, 75.55; H, 7.82; N, 4.88.
Ejemplo 39 (1 -f3-( benciloxi )propi 11-1 H-i ndol-3-i l>(2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Ejemplo 39A metanosulfonato de 3-(benciloxi)propilo El 3-benciloxipropanol (Aldrich, 0.28 g, 1.7 mmol), trietilamina (0.67 mL, 5.0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.19 mL, 2.5 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 39B ( 1-f 3-( benciloxi )prop¡ 11-1 H-i ndol-3-il)(2, 2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.20 g, 0.83 mmol), el producto del Ejemplo 39A (1.7 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.17 g, 4.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 0.27 g del compuesto del título (0.69 mmol, 84% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.27 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.90 (s, 1H), 2.16 (m, 2H), 3.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 7.67 (s, 1H), 8.42 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M + H)+; Anal. Calculado para C26H3?NO2: C, 80.17; H, 8.02; N, 3.60. Encontrado: C, 79.91; H, 7.97; N, 3.36.
Ejemplo 40 M -(3-h id roxi prop¡n-1H-i ndol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Al producto del Ejemplo 39B (0.24 g, 0.62 mmol) en 40 mL de etanol (200 proof) se le agregó 200 mg de Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, Aldrich). Esta mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón) durante 12 horas tiempo después del cual a la mezcla de reacción se le extrajeron los gases tres veces con enjuague de retorno N2. La mezcla se filtró posteriormente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, 30% acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 0.13 g del compuesto del título (0.43 mmol, 69% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.12 (m, 2H), 3.67 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + ; Anal. Calculado para d9H25NO2-0.2H2O: C, 75.31; H, 8.45; N, 4.62. Encontrado: C, 75.60; H, 8.11; N, 4.25. Ejemplo 41 i1-f5-(benciloxi)pent¡p-1H-indol-3-MU2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 41 A metanosulfonato de 5-(benciloxi)pentilo El 5-benciloxipentanol (Aldrich, 0.32 g, 1.7 mmol), trietilamina (0.67 mL, 5.0 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.19 mL, 2.5 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 41 B ( 1-f5-(benci loxi )pentM1-1H-i ndol-3-HH2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.20 g, 0.83 mmol), el producto del Ejemplo 41A (1.7 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.17 g, 4.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 0.30 g del compuesto del título (0.71 mmol, 86% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.46 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 3.46 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.31 (m, 6H), 7.65 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 418 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H35NO2: C, 80.54; H, 8.45; N, 3.35. Encontrado: C, 80.22; H, 8.67; N, 3.30. Ejemplo 42 f 1-(5-h id roxi pentil ?-1 H-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Al producto del Ejemplo 41B (0.29 g, 0.69 mmol) en 40 mL de etanol (200 proof) se le agregó 200 mg de Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, Aldrich). Esta mezcla se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón) durante 16 horas tiempo después del cual a la mezcla de reacción se le extrajeron los gases tres veces con enjuague de retorno N2. La mezcla se filtró posteriormente, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 50% acetato de etilo:hexanos) para proporcionar 0.16 g del compuesto del título (0.47 mmol, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 328 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2?H29NO20.5H2O: C, 74.96; H, 8.99; N, 4.16. Encontrado: C, 74.93; H, 9.06; N, 4.16. Ejemplo 44 f1-(3-metox¡propih-1 H-indol-3-il)(2,2.3,3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), en 10 mL de DMF a una temperatura de 0°C, se le agregó NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.10 g, 2.6 mmol). Esta mezcla se templó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 1 hora. La solución se enfrió nuevamente a una temperatura de 0°C y se le agregó 1 -bromo-3-metoxipropano (Matriz Scientific, 0.19 mg, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se templó a una temperatura de 45°C, temperatura en la cual la reacción se dejó en agitación durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 10 mL de NH4CI acuoso saturado y hielo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 10 mL de acetato de etilo. Los orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentraron y purificaron mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, 30% acetato de etilo:hexanos)para producir 0.12 g del compuesto del título (0.38 mmol, 62% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.11 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 4.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H27NO2: C, 76.64; H, 8.68; N, 4.47. Encontrado: C, 76.49; H, 8.57; N, 4.22. Ejemplo 51 ri-(t?trahidro-2H-piran-4-ilac?til?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 51 A cloruro de tetrahidro-2H-piran-4-ilacetilo Una solución de ácido tetrahidropiran-4-il-acético (Combi-Blocks, Inc., 0.18 g, 1.2 mmol) en cloruro de tionilo (7 mL, 96 mmol, exceso) se sometió a reflujo durante 1 hora, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue azeotropado dos veces con 10 mL de benceno hasta eliminar cualquier cloruro de tionilo restante. El cloruro de ácido resultante se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 51 B f1 -(tetra h id ro-2 H-p¡ ran-4-ilacetil)-1 H-indol-3-illf 2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 51A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.75 g, 3.1 mmol) en 5 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La recristalización con EtOAc y hexanos dio como resultado 0.16 g del compuesto del título (0.44 mmol, 70% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.35 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.49 (dt, J = 11.9, 2.0 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 11.9, 4.1 Hz, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 368 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H29NO3: C, 75.17; H, 7.95; N, 3.81. Encontrado: C, 75.03; H, 8.06; N, 3.84. Ejemplo 52 4-(f 3-f (2.2,3, 3-tet ram etil cid o prop ihcarbo nil 1-1 H-indol- 1- illmetillciclohexanocarboxilato de metilo Ejemplo 52A 4-(hidroximetil)ciclohexanocarboxilato de metilo A un ácido 4-hidroximetilciclohexanocarboxílico (TCI-JP, 0.50 g, 3.2 mmol) en 10 mL de CH3OH se le agregaron 0.50 mL de H2SO4 concentrado. Esta mezcla se templó a temperatura de reflujo y se dejó en agitación durante 2 horas. Posteriormente la mezcla de reacción se enfrió y se le agregó NH4OH hasta que la solución probó ser básica utilizando un papel de pH. Posteriormente la mezcla se extractó con 3 X 5 mL de acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaCI acuoso, saturado, posteriormente se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir 0.45 g del compuesto del título (0.26 mmol, 83% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 190 (M + NH4) + . Ejemplo 52B 4-fí(metilsulfonil)oxilmetil)ciclohexanocarboxilato de metilo El producto del Ejemplo 52A (0.214 g, 1.2 mmol), trietilamina (0.52 mL, 3.73 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.144 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para proporcionar el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 52C 4-(f3-f(2.2.3.3-tetrametilciclopropihcarbonin-1H-indol-1- ¡Dmetipciclohexanocarboxilato de metilo El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el producto del Ejemplo 52B (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 50 mg, 1.2 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 80% hexanos: 20% EtOAc) proporcionó 88 mg del compuesto del título (0.22 mmol, 36% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.55 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 2.07 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 396 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H33NO3: C, 75.91; H, 8.41; N, 3.54. Encontrado: C, 75.63; H, 8.70; N, 3.33. Ejemplo 53 3-(3-f(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropincarbonill-1H-indol-1- ¡Dpropanamida El producto mayor del Ejemplo 1B (0.20 g, 0.83 mmol), 3-cloropropionamida (Aldrich, 0.18 g, 1.7 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.10 g, 2.5 mmol) en 5 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (SiO2, 5% CH3OH: 95% EtOAc) produjo 26 mg del compuesto del título (0.082 mmol, 10% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.92 (s, 1H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.27 (br s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + ; Anal. Calculado para C?9H24N2O20.25H2O: C, 72.01; H, 7.79; N, 8.84. Encontrado: C, 71.86; H, 7.41; N, 8.68. Ejemplo 54 6-{3-[(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indol-1-il)hexan- 2-ona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.20 g, 0.83 mmol), 2-cloro-2-hexanona (Aldrich, 0.22 g, 1.7 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.10 g, 2.5 mmol) en 5 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D. La purificación a través de cromatografía de columna (S¡O2, 50% hexanos: 50% EtOAc) dio como resultado 43 mg del compuesto del título (0.13 mmol, 15% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.65 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.40 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 34 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO2: C, 77.84; H, 8.61; N, 4.13. Encontrado: C, 77.57; H, 8.97; N, 3.84. Ejemplo 55 p -f(2R ?-2.3-d i hid roxi PGQPÍ 11-1 H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiQmetanona Ejemplo 55A metanosulfonato de f(4S)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-illmetilo El (R)-(-)-2,2-dímetil-1 ,3-dioxolano-4-metanol (Aldrich, 0.38 mL, 3.1 mmol), trietilamina (0.85 mL, 6.1 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0.31 mL, 4.1 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C, para producir el compuesto del título el cual se utilizó directamente en la siguiente reacción. Ejemplo 55B ( 1-(f(4R 1-2.2-d i metil-1.3-d ioxolan-4-ill meti I?-1H -i ndol-3- il)(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.49 g, 2.0 mmol), el producto del ejemplo 55A (3.05 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.24 g, 6.1 mmol) en 5 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D para producir 0.65 g de una mezcla inseparable de 4.4:1 del compuesto del título y el producto mayor del Ejemplo 1B. Esta mezcla se utilizó sin purificación adicional. La mezcla se aisló a través de cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos: 50% EtOAc). El compuesto del título: MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H)+; producto mayor del Ejemplo 1B. MS (DCI/NH3) m/z 242 (M + H) + . Ejemplo 55C p-f(2R)-2.3-dihidroxipropill-1H-indol-3-MH2.2.3,3- tetrametilciclopropiDmetanona A la mezcla obtenida del Ejemplo 55B en 10 mL de THF se le agregaron 5 mL de H2O seguido de 1.7 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (9.1 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (S¡O2, 90% acetato d etilo:hexanos) para producir 0.30 g del compuesto del título (0.95 mmol, 47% de rendimiento en dos pasos). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.93 (s, 1H), 3.59 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 11.2, 3.7 Hz, 1H), 4.24 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.41 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 316 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO20.1 H2O: C, 71.94; H, 8.01; N, 4.42. Encontrado: C, 71.65; H, 8.03; N, 4.10. Ejemplo 57 clorhidrato de f2-metil-1 -(2-morfolin-4-Metin-1 H-indol-3- ill(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 57A (2-Metil-1 H-indol-3-il)-(2.2.3.3-tetrametil-cicloprop¡n-metanona Una mezcla de 2-metilindole (0.75 g, 5.7 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 6.6 mL, 6.6 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.6 mL, 6.6 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (6.3 mmol) en 15 mL de diclorometano, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.76 g, 3.0 mmol, 52% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 256 (M + H) + . Ejemplo 57B clorhidrato de f2-metil-1 -(2-morfolin-4-iletih-1 H-indol-3- M12,2,3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 57A (0.22 g, 0.87 mmol), el producto del Ejemplo 2A (1.8 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.18 g, 4.4 mmol) en 8 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D, para proporcionar la base libre correspondiente del compuesto del título (0.25 g, 0.68 mmol, 78% de rendimiento), el cual se trató posteriormente con 4N HCl en dioxano (0.68 mmol, 0.17 mL) para producir el compuesto del título (0.15 g, 0.36 mmol, 53% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.36 (s, 6H), 1.38 (s, 6H), 2.22 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 3.14-3.37 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 3H), 3.53-3.64 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 4.63-4.71 (m, 2H), 7.23 (dt, =7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.29 (dt, =7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.86-7.93 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO2-1.25 HCl: C, 66.71; H, 8.09; N, 6.76. Encontrado: C, 66.68; H, 8.20; N, 6.71. Ejemplo 58 í4-amino-1-(2-morfolin-4-Metin-1H-mdol-3-MH2,2.3,3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 58A (4-Nitro-1H-indol-3-¡l)-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Una mezcla de 4-nitroindole (1.0 g, 6.2 mmol), bromuro de etilmagnesio (1.0 M en THF, 6.8 mL, 6.8 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.8 mL, 6.8 mmol) y producto del Ejemplo 1A (6.8 mmol) en 15 mL de diclorometano, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.15 g, 0.53 mmol, 8% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 287 (M + H)+. Ejemplo 58B f1-(2-morfolin-4-iletin-4-nitro-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 58A (0.15 g, 0.53 mmol), el producto del Ejemplo 2A (0.79 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 63 mg, 1.6 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.14 g, 0.35 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.28 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.79 (s, 1H), 2.44-2.55 (m, 4H), 2.78 (t, =5.9 Hz, 2H), 3.63-3.77 (m, 4H), 4.29 (t, =6.1 Hz, 2H), 7.33 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.64 (m, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 400 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29N3O4: C, 66.14; H, 7.32; N, 10.52. Encontrado: C, 65.80; H, 7.34; N, 10.49. Ejemplo 59 f4-amino-1-(2-morfolin-4-iletin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropillmetanona Una mezcla del producto del Ejemplo 58B (0.11 g, 0.28 mmol) y 20 mg de Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado) en 10 mL de EtOH se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón) durante 4 horas. El sistema se purgó con una atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (SiO2, 10% de metanol en diclorometano que contiene 1% de NH4OH) para producir un rendimiento cuantitativo del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 11.30 (s, 12H), 1.93 (s, 1H), 2.49-2.66 (m, 4H), 2.75-2.95 (m, 2H), 3.69-3.83 (m, 4H), 4.17-4.40 (m, 2H), 6.40 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (t, =8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H31N3O2: C, 71.51; H, 8.46; N, 11.37. Encontrado: C, 71.49; H, 8.77; N, 11.14. Ejemplo 60 cicIoheptilM -(2-morfolin-4-iletih-1 H-indol-3-illmetanona Ejemplo 60A c¡cloheptil-(1H-indol-3-M)-metanona Se procesó ácido carboxílico de cicloheptano (1.5 g, 10 mmol) en 5 mL de cloruro de tionilo tal como se describe en el Ejemplo 1A, para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido preparado recientemente (10 mmol), Índole (1.2 g, 10 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol) y cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 11 mL, 11 mmol) en 20 mL de diclorometano, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.36 g, 1.5 mmol, 15% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 242 (M + H)+. Ejemplo 60B cicIoheptilM -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-illmetanona El producto del Ejemplo 60A (0.10 g, 0.42 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 50 mg, 1.2 mmol) y el producto del Ejemplo 2A (0.17 g, 0.83 mmol) en 8 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (78 mg, 0.22 mmol, 52% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.58-1.70 (m, 6H), 1.75-1.91 (m, 4H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.45-2.57 (m, 4H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.13-3.25 (m, 1H), 3.66-3.75 (m, 4H), 4.21-4.31 (m, 2H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H30N2O2 0.2 H2O: C, 73.79; H, 8.56; N, 7.82. Encontrado: C, 73.76; H, 8.68; N, 7.77. Ejemplo 61 (2.2,3,3-tetra fluoro -1-metilciclobutil)f1-( te tra hidro -2H-piran -4- MmetiD-1H-indol-3-M1metanona Ejemplo 61A (1H-lndol-3-in-(2.2.3.3-tetrafluoro-1-metilciclobutihmetanona Una mezcla de cloruro de 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -(metil)-ciclobutanocarbonilo (ABCR, 1.0 g, 4.9 mmol), Índole (0.57 g, 4.9 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 5.4 ml, 5.4 mmol) y cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 5.4 mL, 5.4 mmol) en 50 mL en de diclorometano, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.40 g, 1.4 mmol, 29% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 286 (M + H) + . Ejemplo 61 B (2.2.3.3-tetrafluoro-1-metilciclobut¡nf1-(tetrahidro-2H-piran-4- ilmetil)-1H-indol-3-¡pmetanona El producto del Ejemplo 61A (0.15 g, 0.53 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.1 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 84 mg, 2.1 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (35 mg, 0.09 mmol, 17% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.35-1.59 (m, 5H), 1.71 (s, 3H), 2.06-2.23 (m, 1H), 2.27-2.44 (m, 1H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 3H), 7.67 (d, J= .1 Hz, 1H), 8.37-8.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H21FNO2: C, 62.66; H, 5.52; N, 3.65. Encontrado: C, 63.00; H, 5.83; N, 3.66. Ejemplo 62 ciclopentilf1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lmetil)-1H-indol-3- illmetanona Ejemplo 62A ciclopentil-(1H-indol-3-M)-metanona Se procesaron ácido carboxílico de ciclopentano (1.1 g, 10 mmol) en 5 mL de cloruro de tíonilo tal como se describe en el Ejemplo 1A, para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido preparado recientemente (10 mmol), Índole (1.2 g, 10 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol) y cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 11 mL, 11 mmol) en 30 mL de diclorometano, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.51 g, 2.4 mmol, 24% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 214 (M + H)+. Ejemplo 62B ciclopentilf1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- illmetanona El producto del Ejemplo 62A (0.10 g, 0.47 mmol), el producto del Ejemplo 18A (0.94 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 57 mg, 1.4 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 0.14 mmol, 31% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.34-1.48 (m, 2H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.87-2.07 (m, 4H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.33 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.45-3.61 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.05 (d, J=l A Hz, 2H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.72 (s, 1H), 8.40-8.47 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 312 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H25NO2 0.2 H2O: C, 76.25; H, 8.13; N, 4.45. Encontrado: C, 76.29; H, 8.09; N, 4.56. Ejemplo 63 ciclopentilH -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-illmetanona El producto del Ejemplo 62A (0.10 g, 0.47 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 57 mg, 1.4 mmol) y el producto del Ejemplo 2A (0.94 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 0.04 mmol, 4% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.61-1.72 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.86-2.08 (m, 4H), 2.41-2.57 (m, 4H), 2.73-2.85 (m, 2H), 3.45-3.61 ( , 1H), 3.62-3.79 (m, 4H), 4.18-4.36 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 3H), 8.02 (s, 1H), 8.38-8.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H26N2O20.2 H2O: C, 72.78; H, 8.06; N, 8.49. Encontrado: C, 72.78; H, 7.95; N, 8.54. Ejemplo 64 acetato de 4-(3(í(2,2.3,3-tetrametilciclopropil)carboniH-1 H- indol-1 -i llbuti lo A una solución del producto del Ejemplo 24A (0.11 g, 0.35 mmol) en 2 mL de THF a temperatura ambiente se le agregó piridina (57 µL, 0.70 mmol) seguido de anhídrido acético (50 µL, 0.53 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, posteriormente se extinguió con 2 mL de H2O. La mezcla se diluyó con 5 mL de EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (SiO2, 70% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 0.24 mmol, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 4.10 (t, =6.4 Hz, 2H), 4.20 (t, =7.1 Hz, 2H), 7.24-7.37 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.37-8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO2 0.1C6H140.15C4H8O2: C, 73.85; H, 8.44; N, 3.71. Encontrado: C, 73.58; H, 8.70; N, 3.61. Ejemplo 65 ácido (2E)-4-oxo-4-(4-f3-K2,2.3.3-tetrametilciclopropincarboniH- 1 H-indol-1 -il>butoxi)but-2-enoico A una solución del producto del Ejemplo 24A (0.71 g, 2.3 mmol) en 140 mL de Et2O a temperatura ambiente, se le agregó trietilamina (0.32 mL, 2.3 mL) seguido de cloruro de fumarilo (0.26 mL, 2.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y posteriormente se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 10 mL de EtOAc y se lavó 4 X 3 mL de H2O y 4 X 3 de H2O y 1 X 3 de salmuera y la capa orgánica se secó sobre Na2SO anhidro, se filtró, concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (9% CH3OH: 1% AcOH: 90% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.42 g, 1.0 mmol, 44% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.97-2.01 (m, 2H), 4.16-4.32 (m, 4H), 6.88 (d, =6.4 Hz, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.33-8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H29NO5: C, 70.05; H, 7.10; N, 3.40. Encontrado: C, 69.80; H, 7.40; N, 3.25. Ejemplo 66 f 6-cloro-1 -(tetrahid ro-2H-piran-4-i I meti n-1H-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 66A (6-cloro-1H-indol-3-il)-(2,2.3.3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Una mezcla 6-cloroindole (0.38 g, 2.5 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 3.0 mL, 3.0 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 3.0 mL, 3.0 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (3.0 mmol) en 10 mL de díclorometano, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 0.83 mmol, 34% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 276 (M + H)+. Ejemplo 66B r6-cloro- 1 -(tetra hid ro-2H-piran-4-i I meti 11-1 H-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 66A (0.23 g, 0.83 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.4 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.10 g, 2.5 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 0.22 mmol, 27% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.61 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 3.35 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.94-4.03 (m, 4H), 7.22 (dd, =8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.33 (d, J=8.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28CINO2 0.2 H2O 0.2 C6H?4: C, 70.59; H, 7.97; N, 3.55. Encontrado: C, 70.48; H, 8.35; N, 3.79. Ejemplo 67 acetato de 4-(f3-f(2,2,3,3-tetrametilciclopropM)carbon¡p-1 H- indol-1-il metil)fenilo El producto mayor del Ejemplo 1B (0.50 g, 2.1 mmol), acetato de 4-(clorometil)fenil (0.35 mL, 2.3 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.17 g, 4.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (67 mg, 0.17 mmol, 8% de rendimiento) y el producto del Ejemplo 68 (0.22 g, 0.60 mmol, 31% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.28 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.93 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 7.02-7.10 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H27NO3: C, 77.09; H, 6.99; N, 3.60. Encontrado: C, 76.87; H, 7.20; N, 3.35. Ejemplo 68 f 1-(4-h id roxi benci n-1H-i ndol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona Se obtuvo el compuesto del título a través del método que se describe en el Ejemplo 67. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.27 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.92 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 6.75-6.84 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.36-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H25NO2: C, 79.51; H, 7.25; N, 4.03. Encontrado: C, 79.43; H, 7.40; N, 3.81. Ejemplo 69 f6-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1H-indol-3- iH(2,2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 69A (6-Benciloxi-1H-indol-3-in-(2,2,3.3-tetrametM-ciclopropih- metanona Una mezcla de 6-benciloxiindole (Lancaster, 2.0 g, 9.0 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 11 mL, 11 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (13.4 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (2.0 g, 5.8 mmol, 64% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H)+. Ejemplo 69B í6-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ip(2,2,3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 69A (0.90 g, 2.6 mmol), el producto del Ejemplo 18A (4.4 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.31 g, 7.8 mmol) en 15 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.87 g, 2.0 mmol, 75% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.34-1.51 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.98-2.12 (m, 1H), 3.30 (dt, J=11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 3.93 (d, =7.1 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 6.81 (d, =2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, =8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 3H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.28 (d, =8.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para C29H35NO3: C, 78.17; H, 7.92; N, 3.14. Encontrado: C, 78.03; H, 8.07; N, 3.16.
Ejemplo 70 f6-hidroxi-1 -(tetrahid ro-2H-piran-4-ilmetil?-1 H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 69B (0.64 g, 1.4 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 100 mg) en 20 mL de EtOH y 10 mL de EtOAc, se agitó bajo 1 atmósfera de H2 (balón) durante 16 horas. El sistema se purgó con una atmósfera de nitrógeno inerte. La mezcla se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna (SiO2, 15% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.48 g, 1.35 mmol, 94% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.06-2.21 (m, 1H), 3.33 (dt, v7=11.8, 2.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J=7.1 Hz, 2H), 3.97-4.04 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO3: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94. Encontrado: C, 74.38; H, 7.96; N, 3.86. Ejemplo 71 ácido (2E)-4-oxo-4-((1-( te tra hid ro-2H-piran -4-ilmetin-3- f(2.2,3.3-tetrametilciclopropincarbonil1-1H-indol-6-il)oxi)but-2- enoico El producto del Ejemplo 70 (0.33 g, 0.93 mmol), cloruro de fumarilo (0.11 mL, 0.98 mmol) y trietilamina (0.13 mL, 0.93 mmol) en 60 mL de Et2O y 15 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del título (0.36 g, 0.78 mmol, 84% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 3.35 (dt, J=11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 4.01 (d, =7.1 Hz, 2H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.12 (d, =14.2 Hz, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.42 (d, =8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H3?NO6: C, 68.86; H, 6.89; N, 3.09. Encontrado: C, 68.70; H, 6.66; N, 3.33. Ejemplo 72 r6-metoxi- 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-il metil ?-1 H-indol-3-ill (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona A una solución del producto del Ejemplo 70 (0.15 g, 0.42 mmol) en 10 mL de THF se le agregó NaH(60% de dispersión en aceite mineral, 51 mg, 1.3 mmol) seguido de CH3I (39 µL, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, posteriormente se extinguió con 3 mL de NH CI acuoso saturado. La mezcla se diluyó con 10 mL de EtOAc, las capas se separaron y la capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (SiO2, 30% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 0.23 mmol, 55% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.34-1.63 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 2.05-2.24 (m, 1H), 3.34 (dt, =11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.94-4.02 (m, 2H), 3.97 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, =8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.28 (d, =8.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3iNO3: C, 74.76; H, 8.46; N, 3.79. Encontrado: C, 74.53; H, 8.44; N, 3.49. Ejemplo 73 f1-f(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1H-indol-3-M)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El alcohol (R)-(-)-Tetrahidrofurfurílico (Lancaster, 0.33 mL, 3.4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.35 mL, 4.5 mmol) y trietilamina (0.78 mL, 5.6 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del Ejemplo 1B (0.27 g, 1.1 mmol), el mesilato preparado recientemente (3.4 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.13 g, 3.4 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.28 g, 0.86 mmol, 77% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.46-1.62 (m, 1H), 1.69-1.92 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 3.72-3.91 (m, 2H), 4.13-4.34 (m, 3H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.38-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H27NO2 0.1 H2O: C, 77.50; H, 8.36; N, 4.30. Encontrado: C, 77.21; H, 8.34; N, 4.18. Ejemplo 74 f5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)-1H-indo!-3- Ml(2,2,3,3-tetrametMciclopropil)metanona Ejemplo 74A (5-Bencilox¡-1H-indol-3-in-(2,2.3.3-tetrametil-ciclopropil)- metanona Una mezcla de 6-benciloxiindole (1.2 g, 5.6 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 6.1 mL, 6.1 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.1 mL, 6.1 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (5.6 mmol) en 25 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.53 g, 1.5 mmol, 27% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + . Ejemplo 74B f5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ¡11(2,2,3, 3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 74A (0.52 g, 1.5 mmol), el producto del Ejemplo 18A (2.6 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.18 g, 4.5 mmol) en 12 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.45 g, 1.0 mmol, 67% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31-1.31 (m, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.34-1.52 (m, 4H), 2.10 (s, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 3.34-3.48 (m, 2H), 3.88-3.99 (m, 2H), 4.12 (d, =7.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.97 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28-7.43 (m, 4H), 7.44-7.51 (m, 2H), 7.92 (d, =2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H)+; Anal. Calculado para C29H35NO30.8 H2O: C, 75.72; H, 8.02; N, 3.04. Encontrado: C, 75.90; H, 7.78; N, 2.85. Ejemplo 75 (1-bencil-1H-¡ndol-3-il)(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), bromuro de bencilo (0.15 mL, 1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 12 mL de DMF se procesaron tal como en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.19 g, 0.56 mmol, 90% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 7.15-7.24 (m, 3H), 7.25-7.40 (m, 5H), 8.12 (s, 1H), 8.21-8.31 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 332 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H25NO: C, 83.34; H, 7.60; N, 4.23. Encontrado: C, 83.22; H, 7.65; N, 4.02. Ejemplo 76 f7-(benc¡loxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1H-indol-3- ¡ll(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 76A ( 7- Bencil oxi-1 H-indol -3-il)-(2.2.3.3-tetrametil-ci do pro pil)- metanona Una mezcla de 7-benciloxiindole (Matrix Scientific, 2.0 g, 9.0 mmol), bromuro de etilmagnesío (solución 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 11 mL, 11 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (13.4 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, 3.6 mmol, 40% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + . Ejemplo 76B f7-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ¡11(2,2, 3, 3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 74A (1.3 g, 3.6 mmol), el producto del Ejemplo 18A (6.1 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.43 g, 11 mmol) en 20 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 2.7 mmol, 75% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.02-1.23 (m, 4H), 1.29 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.89 (s, 1H), 1.93-2.09 (m, 1H), 3.13 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.77-3.88 (m, 2H), 4.09 (d, =7.1, Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, =7.8 Hz, 1H), 7.34-7.50 (m, 5H), 7.44 (s, 1H), 8.03 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para C29H35NO30.2 H2O: C, 77.54; H, 7.96; N, 3.12. Encontrado: C, 77.44; H, 7.81; N, 3.04. Ejemplo 77 f 1-(4-metoxi benci 11-1 H-indol-3-i 11(2,2.3,3- tetrametilciclopropipmetanona El producto del Ejemplo 68 (0.11 g, 0.32 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 38 mg, 0.95 mmol) y yodometano (50 µL, 0.79 mmol) en 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0.19 mmol, 61% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.27 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.92 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.81-6.92 (m, 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.18-7.33 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 362 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H27NO2: C, 79.74; H, 7.53; N, 3.87. Encontrado: C, 79.40; H, 7.27; N, 3.87. Ejemplo 78 f1 -(3- metoxi benci l?-1 H-indol-3-ill(2.2.3,3- tetrametilciclopropihmetanona El producto del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), 1-clorometil-3-metoxibenceno (0.17 mL, 1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 0.30 mmol, 49% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.44 (s, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.16-7.28 (m, 3H), 7.32-7.42 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.21-8.30 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 362 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H27NO2: C, 79.74; H, 7.53; N, 3.87. Encontrado: C, 80.02; H, 7.50; N, 3.70. Ejemplo 79 f5-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-1 H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona Una mezcla del producto del Ejemplo 74B (0.38 g, 0.85 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 160 mg) en 30 mL de EtOH y 10 mL de EtOAc, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.27 g, 0.75 mmol, 89% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 12H), 1.33-1.54 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 2.10-2.25 (m, 1H), 3.37 (dt, J=11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.09 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.79 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, =8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, =2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO3: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94. Encontrado: C, 74.14; H, 8.21; N, 3.97. Ejemplo 80 ri-(1.3-benzodioxol-5-ilmet¡l)-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropilimetanona Una mezcla de alcohol piperonilo (0.16 g, 1.1 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.11 L, 1.4 mmol) y trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el mesilato preparado recientemente (1.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 75 mg, 1.9 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 0.30 mmol, 49% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 2.13 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.69-6.79 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 376 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H25NO3: C, 76.77; H, 6.71; N, 3.73. Encontrado: C, 76.51; H, 6.70; N, 3.79. Ejemplo 81 f 7-h id roxi- 1 -(tetrahid ro-2H-piran-4-i I meti 11-1 H-indol-3-in (2.2.3.3- tetrametilciclopropihmetanona El producto del Ejemplo 76B (1.1 g, 2.5 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 113 mg) en 50 mL de EtOH y 50 mL de EtOAc, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.79 g, 2.2 mmol, 87% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 3.33 (dt, J=^^.4, 2.2 Hz, 2H), 3.92-4.03 (m, 2H), 4.31 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.63 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.04 (t, =7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.95 (dd, =8.1, 1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO3: C, 74.33; H, 8.22; N, 3.94. Encontrado: C, 74.43; H, 8.30; N, 3.98. Ejemplo 82 ri-(2.3-d¡hidro-1.4-benzodioxin-6-ilmetin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Una mezcla de 2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-ilmetanol (Acros, 0.18 g, 1.1 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.11 mL, 1.4 mmol) y trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) en 10 mL de THF se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el mesilato preparado recientemente (1.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 75 mg, 1.9 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.14 g, 0.36 mmol, 58% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (d, J=1.7 Hz, 6H), 1.32 (s, 6H), 2.12 (s, 1H), 4.19 (s, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.75-6.81 (m, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.21-8.29 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 390 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H27NO3: C, 77.09; H, 6.99; N, 3.60. Encontrado: C, 76.87; H, 7.00; N, 3.61. Ejemplo 83 ácido (2E)-4 -oxo -4-((1 -(tetra hid ro-2H-piran -4-il metí h-3- f(2,2,3,3-tetramet¡lciclopropil)carbonill-1H-indol-7-M)oxi)but-2- enoico El producto del Ejemplo 81 (0.20 g, 0.56 mmol), cloruro de fumarilo (68 µL, 0.59 mmol) y trietilamina (78 µL, 0.56 mmol) en 60 mL de Et2O, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del título (0.11 g, 0.24 mmol, 42% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.34-1.46 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 1.97-2.11 (m, 1H), 3.31 (dt, =10.9, 4.1 Hz, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.07 (d, J = 7.5, Hz, 2H), 7.06 (d, =7.1 Hz, 1H), 7.16 (t, =3.7 Hz, 2H), 7.26 (t, J= .8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H3?NO60.2 H2O: C, 68.31; H, 6.92; N, 3.06. Encontrado: C, 68.05; H, 6.83; N, 2.94. Ejemplo 84 f7-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-1H-indol-3-¡n(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 81 (0.14 g, 0.39 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 47 mg, 1.2 mmol) y yodometano (61 µL, 0.98 mmol) en 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (88 mg, 0.24 mmol, 61% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 2.04-2.20 (m, 1H), 3.32 (dt, J=11.4, 2.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.28 (d, =7.1, Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 8.00 (dd, =8.0, 0.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3iNO30.2 H2O: C, 74.04; H, 8.48; N, 3.75. Encontrado: C, 74.10; H, 8.39; N, 3.72. Ejemplo 85 1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran-4-i I meti n-3-f(2.2.3.3- tetrameti!cic!opropi!)carbonill-1H-indo!e-6-carboxi!ato de metilo Ejemplo 85A éster metílico de ácido 3-(2,2,3.3-Tetrametil- ciclopropanocarbonil)-1H-indole-6-carboxílico Una mezcla de metil-indole-6-carboxilato (2.0 g, 11.4 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 14 mL, 14 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 14 mL, 14 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (17 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.35 g, 4.5 mmol, 40% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + . Ejemplo 85B 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetih-3-f(2.2.3.3- tetrameti!ciclopropil)carboni!l-1H-indo!e-6-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 85A (1.4 g, 4.5 mmol), el producto del Ejemplo 18A (9.0 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.54 g, 14 mmol) en 30 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar los compuestos del título (0.43 g, 1.1 mmol, 24% de rendimiento) y el producto del Ejemplo 86 (0.37 g, 0.97 mmol, 21% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.40-1.54 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 2.10- 2.24 (m, 1H), 3.34 (dt, J=11.4, 2.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.97- 4.03 (m, 2H), 4.10 (d, =7.5, Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.94 (dd, =8.5, 1.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.44 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H3?NO40.1 H2O: C, 72.19; H, 7.88; N, 3.51. Encontrado: C, 71.88; H, 7.79; N, 3.45. Ejemplo 86 ácido 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetih-3-f(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbon¡n-1H-indole-6-carboxílico El compuesto del título se obtuvo a través de los métodos que se describen en el Ejemplo 85: H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 3.35 (dt, =11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.5, Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.99 (dd, =8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.46 (d, =7.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H29NO4 0.4 H2O: C, 70.71; H, 7.69; N, 3.59. Encontrado: C, 70.54; H, 7.54; N, 3.60. Ejemplo 87 (1-f(5-cloro-1.2.4-tiadiazol-3-M)metill-1H-mdol-3-M 2.2.3.3- tetrametilciclopropilimetanona El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), 5-cloro-3-(clorometil)-1 ,2,4-tiadiazole (Maybridge, 0.21 g, 1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0.13 mmol, 22% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.36 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 2.07 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.43 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dt, =7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.47-8.54 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H20CIN3OS 0.4 H2O: C, 59.88; H, 5.50; N, 11.03. Encontrado: C, 59.71; H, 5.07; N, 11.12. Ejemplo 88 ácido (2E)-4-oxo-4-(f1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-Mmetil)-3- r(2,2.3,3-tetrametilc¡clopropil)carboniH-1H-indol-5-il)oxi)but-2- enoico El producto del Ejemplo 79 (77 mg, 0.22 mmol), cloruro de fumarilo (25 µL, 0.23 mmol) y trietilamina (30 µL, 0.22 mmol) en 20 mL de Et2O y 4 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 0.11 mmol, 51% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.38-1.55 (m, 4H), 2.13 (s, 1H), 2.16-2.28 (m, 1H), 3.37 (dt, =10.9, 2.4 Hz, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.18 (d, J=7.5, Hz, 2H), 7.00 (d, =1.7 Hz, 2H), 7.07 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, =8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, =2.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H3iNO6: C, 68.86; H, 6.89; N, 3.09. Encontrado: C, 68.77; H, 6.72; N, 3.06. Ejemplo 89 ri-(1.3-benzotiazol-2-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3,3- tetrametüciclopropiPmetanona El 2-hidroximetilbenzotiazole (Acros, 0.18 g, 1.1 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.11 mL, 1.4 mmol) y trietilamina (0.29 mL, 2.1 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del Ejemplo 1B (0.15 g, 0.62 mmol), el mesilato preparado recientemente (1.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 75 mg, 1.9 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0.14 mmol, 23% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.97 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.51 (ddd, =8.3, 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.76-7.82 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.05 (d, =8.1, Hz, 1H), 8.39-8.49 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 389 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H24N2OS: C, 74.19; H, 6.23; N, 7.21. Encontrado: C, 74.06; H, 6.25; N, 7.04. Ejemplo 90 N-(( 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M meti l )-3-f(2.2,3.3- tetrameti!cicloprop¡l)carbonip-1H-indol-6-il)carbon¡l)-beta- alaninato de etilo A una solución del producto del Ejemplo 86 (0.26 g, 0.68 mmol) en 5 mL de EtOAc se agregó 1 , 1 '-carbonildiímidazole (0.13 g, 0.81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se le agregó clorhidrato de éster etílico de ß-alanina (0.13 g, 0.81 mmol) en 1 mL de H2O. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se templó a reflujo y se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 5 mL de NaHCO3 acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se secaron bajo presión reducida y purificaron a través de cromatografía de columna (50% de hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0.11 mmol, 17% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.28 (t, =7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.39-1.55 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.68 (dd, J=5.8 Hz, 2H), 3.33 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.78 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.92-4.02 (m, 2H), 4.10 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.19 (q, =7.1 Hz, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.49 (dd, =8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.01 (d, =0.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 483 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H38N2O5: C, 69.68; H, 7.94; N, 5.80. Encontrado: C, 69.00; H, 7.71; N, 5.79. Ejemplo 91 f5-metoxi-1-(tetra hidro -2H-piran -4 -ilmetil?-1H-indol-3-iM(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 79 (0.11 g, 0.30 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1.2 mmol) y yodometano (76 µL, 0.90 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0.16 mmol, 53% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.04-2.21 (m, 1H), 3.33 (dt, =11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.00 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.92 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3iNO3-0.2 H2O: C, 74.04; H, 8.48; N, 3.75. Encontrado: C, 73.92; H, 8.31; N, 3.66. Ejemplo 92 f4-(benciloxi)-1 -(tetra hidro -2H-piran-4-i!meti!)-1 H-indo -3- M1(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropihmetanona Ejemplo 92A (4-Benciloxi-1H-indol-3-il?-(2.2.3.3-t?trametil-ciclo ropil?- metanona Una mezcla de 4-benciloxiindole (1.1 g, 4.8 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 5.2 mL, 5.2 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 5.2 mL, 5.2 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (4.8 mmol) en 25 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.56 g, 1.6 mmol, 34% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 348 (M + H) + . Ejemplo 92B f4-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmeti!)-1H-indo!-3- Ml(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 92A (0.56 g, 1.6 mmol), el producto del Ejemplo 18A (2.7 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.19 g, 4.8 mmol) en 12 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.49 g, 1.1 mmol, 68% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.14 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.34-1.53 (m, 4H), 2.05 (s, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 3.32 (dt, J=11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 3.97 (d, =7.1 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.66 (d, =8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, =7.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.39 (m, 3H), 7.44-7.54 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para C29H35NO3: C, 78.17; H, 7.92; N, 3.14. Encontrado: C, 78.25; H, 7.79; N, 3.18. Ejemplo 93 1-(t?trahidro-2H-piran-4-ilmetil?-3-f(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indole-6-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 86 (0.10 g, 0.27 mmol) en 5 mL de EtOAc se agregó 1 , 1 '-carbonildiimidazole (57 mg, 0.35 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, posteriormente se le agregó 1 mL de hidróxido de amonio acuoso concentrado (15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 35CC durante 16 horas, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 5 mL de NaHCO3 acuoso saturado y las capas se separaron. La capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y purificaron a través de cromatografía de columna (10% CH3OH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 0.14 mmol, 50% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d , 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.40-1.54 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.20-2.31 (m, 1H), 3.38 (dt, .7=11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.89-3.98 (m, 2H), 4.22 (d, =7.5 Hz, 2H), 7.74 (dd, =8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, =1.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H30N2O30.5 C2H4O2 (ácido acético): C, 69.88; H, 7.82; N, 6.79. Encontrado: C, 69.70; H, 7.42; N, 6.79. Ejemplo 94 ácido 1 -(2-morf oli n-4-i leti h-3-í (2.2.3.3- tetrameti!ciclopropipcarbon¡p-1H-indo!e-7-carboxí!ico El compuesto del título se obtuvo a través de los métodos que se describen en el Ejemplo 95. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.98 (s, 1H), 2.56-2.75 (m, 4H), 2.78-2.91 (m, 2H), 3.76-3.91 (m, 4H), 4.48-4.62 (m, 2H), 7.32 (t, =7.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.95 (d, = 7.5 Hz, 1H), 8.69 (d, =7.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 399 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3oN2O4: C, 68.32; H, 7.59; N, 7.03. Encontrado: C, 68.92; H, 7.57; N, 6.93. Ejemplo 95 diclorhidrato de 2-morfo!in-4-i!eti!o 1 -(2-morfolin-4-iletip-3- f(2,2,3.3-tetrameti!ciclopropi!)carboni!1-1H-indo!e-7-carboxi!ato de 2-morfolin-4-i!eti!o Ejemplo 95A éster metílico de ácido 3-(2.2,3,3-Tetrametil- ciclopropanocarbonil)-1H-indole-7-carboxílico Una mezcla de metil-indole-7-carboxilato (Maybridge, 1.0 g, 5.7 mmol), bromuro d etil magnesio (solución 1.0 M en THF, 6.9 mL, 6.9 mmol) cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.9 mL, 6.9 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (7.4 mmol) en 25 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.1 g, 3.6 mmol, 63% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + . Ejemplo 95B diclorhidrato de 2-morfolin-4-i!eti!o 1 -(2-morfolin-4-i!eti!)-3- f(2,2.3,3-tetrameti!cicloprop¡!)carboni!l-1H-indo!e-7-carboxilato El producto del Ejemplo 79 (0.11 g, 0.30 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 48 mg, 1.2 mmol) y yodometano (76 µL, 0.90 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (55 mg, 0.16 mmol, 53% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.34 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 2.19 (s, 1H), 3.12-3.29 (m, 4H), 3.32-3.47 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.86-4.09 (m, 8H), 4.80-4.84 (m, 2H), 4.88-4.97 (m, 2H), 7.33 (t, =7.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, =7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.69 (dd, =8.1, 1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 512 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO2-2 HCl: C, 59.58; H, 7.41; N, 7.19. Encontrado: C, 59.71; H, 7.45; N, 7.11. Ejemplo 96 f4-h¡droxi-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 92B (0.44 g, 0.98 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 200 mg) en 60 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 0.65 mmol, 67% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.38-1.58 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 2.08-2.25 (m, 1H), 3.34 (dt, J= 11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.99 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 12.04 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 356 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H29NO3: 74.33; H, 8.22; N, 3.94. Encontrado: C, 74.08; H, 8.16; N, 3.86. Ejemplo 97 f4-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetin-1H-indol-3-ill(2,2,3.3- tetrametilciclopropiQmetanona El producto del Ejemplo 96 (63 mg, 0.18 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 28 mg, 0.71 mmol) y yodometano (45 µL, 0.53 mmol) en 5 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (53 mg, 0.14 mmol, 81% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.28 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.52 (m, 4H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 3.31 (dt, =11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.67 (d, J=l .8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3?NO3: C, 74.76; H, 8.46; N, 3.79. Encontrado: C, 74.76; H, 8.63; N, 3.79. Ejemplo 98 í6-metil-1 -(tetrahid ro-2 H-piran-4-il meti D- 1 H -i ndol-3-i 11(2.2.3,3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 98A (6-Metil-1H-indo!-3-ip-(2.2,3,3-tetrameti!cic!oprop¡pmetanona Una mezcla de 6-metilindole (1.0 g, 7.6 mmol), bromuro de etilmagnesío (solución 1.0 M en THF, 9.1 mL, 9.1 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 9.1 mL, 9.1 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (11 mmol) en 25 mL de diclorometano, se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, 5.0 mmol, 65% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 256 (M + H) + . Ejemplo 98B f6-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 98A (0.38 g, 0.5 mmol), el producto del ejemplo 18A (3.0 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.18 g, 4.5 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.48 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.63 (m, 4H), 1.93 (s, 1H), 2.07-2.23 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.34 (dt, J=11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.00 (d, =7.1 Hz, 2H), 7.06-7.13 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 8.25 (d, =8.8 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 354 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H31NO2: C, 78.15; H, 8.84; N, 3.96. Encontrado: C, 78.03; H, 8.64; N, 3.92. Ejemplo 99 f6-(benci loxD-1 -(2-morf oli na-4-i leti h-1 H-indol-3-i ll (2 ,2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 69A (0.96 g, 2.8 mmol), el producto del Ejemplo 2A (4.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.33 g, 8.3 mmol) en 20 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 2.7 mmol, 96% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.90 (s, 1H), 2.42-2.54 (m, 4H), 2.73 (t, =6.6 Hz, 2H), 3.65-3.77 (m, 4H), 4.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.00 (dd, =8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.31-7.44 (m, 3H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.29 (d, =8.8 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 461 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3?NO2: C, 75.62; H, 7.88; N, 6.08. Encontrado: C, 75.31; H, 7.81: N, 6.04. Ejemplo 100 í6-(hidrox¡-1-(2-morfol¡n-4-Met¡n-1H-mdol-3-Ml(2.2,3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 99 (1.0 g, 2.2 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 100 mg) en 20 mL de EtOH y 10 mL de EtOAc, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.75 g, 2.0 mmol, 90% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.89 (s, 1H), 2.45-2.64 (m, 4H), 2.74-2.89 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 4H), 4.14-4.30 (m, 2H), 6.79 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H), 6.81-6.85 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 8.24 (d, =8.5 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H3N2O3: C, 71.32; H, 8.16; N, 7.56. Encontrado: C, 71.18; H, 8.33; N, 7.52. Ejemplo 101 f6-metoxi-1-(2-morfol¡n-4-iletil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 100 (0.20 g, 0.54 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 65 mg, 1.6 mmol) y yodometano (84 µL, 1.4 mmol) en 5 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0.18 mmol, 34% de rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.90 (s, 1H), 2.51 (t, 4H), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.66-3.75 (m, 4H), 3.84-3.92 (m, 3H), 4.20 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.91 (dd, =8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (s,1H), 8.28 (d, =8.88 Hz, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O2: C, 71.84; H, 8.39; N, 7.29. Encontrado: C, 71.73; H, 8.42: N, 7.12. Ejemplo 102 ácido 4-oxo-4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-3-f(.2.2,3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-¡ndol-5-il)oxi)butanoico El producto del Ejemplo 79 (0.13 g, 0.37 mmol) y anhídrido succínico (0.11 g, 1.1 mmol) se combinaron en 5 mL de piridina. Esta mezcla se templó a reflujo y se dejó agitar durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en -10 mL de hielo y agua. Esta mezcla se extractó con 3 X 5 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna (S¡O2, 9:1:0.1 EtOAc: CH3OH: AcOH) para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0.20 mmol, 54% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6 H), 1.32 (s, 6 H), 1.37-1.54 (m, 4 H), 2.12 (s, 1 H), 2.13-2.27 (m, 1 H), 2.71 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 2.85-2.92 (m, 2 H), 3.32-3.43 (m, 2 H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.16 (d, =7.5 Hz, 2 H), 7.01 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, =2.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 456 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H33NO6: C, 68.55; H, 7.30; N, 3.07. Encontrado: C, 68.15; H, 7.40; N, 2.99. Ejemplo 103 (2.2-dicloro-1-metilciclopropil)f1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-indol-3-illmetanona Ejemplo 103A (2,2-Dic!oro-1-metil-cic!opropi!)-(1H-indol-3-ipmetanona Una mezcla de ácido carboxílico de 2,2-dicloro-1 -metilciclopropano (1.0 g, 5.9 mmol) en 5 mL de cloruro de tionilo se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1A para proporcionar el cloruro de ácido correspondiente. El cloruro de ácido preparado recientemente (5.9 mmol), índole (0.69 g, 5.9 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 6.5 mL, 6.5 mmol) y cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.5 mL, 6.5 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.36 g, 1.3 mmol, 23% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + H)\ Ejemplo 103B (2.2-dicloro-1-metilciclopropil)-f1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)- 1H-indo!-3-¡pmetanona El producto del Ejemplo 103A (0.18 g, 0.68 mmol), el producto del ejemplo 18A (1.2 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 82 mg, 2.0 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 0.22 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.40-1.62 (m, 5 H), 1.76 (s, 3 H), 2.09-2.22 (m, 1 H), 2.25 (d, =7.5 Hz, 1 H), 3.34 (dq, J=11.6, 6.2, 2.5 Hz, 2 H), 3.93-4.04 (m, 2 H), 4.03-4.22 (m, 2 H), 7.30-7.43 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 8.31-8.40 (m, 1 H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M + H) + ; Anal. Calculado para C?9H2?CI2NO2- 0.1 C6H14: C, 62.79; H, 6.02; N, 3.74. Encontrado: C, 63.09; H, 5.77: N, 3.40.
Ejemplo 104 ri-(4-azidobutil}-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona A una solución del producto del Ejemplo 24A (0.29 g, 0.93 mmol) en 10 mL de THF a una temperatura de 0°C, se le agregó trietilamina (0.39 mL, 2.8 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0.14 mL, 1.9 mmol). El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el mesílato correspondiente. A una solución del mesilato preparado recientemente (0.93 mmol) en 5 mL de DMF se le agregó azida de sodio (0.18 g, 2.8 mmol). La mezcla se templó a una temperatura de 80°C y se agitó durante 4 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 5 mL de diclorometano, y se extinguió con 3 mL de NaHCO3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 5 de diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentró bajo presión reducida y purificaron mediante cromatografía de columna (S¡O2, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.30 g, 0.89 mmol, 95% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6 H), 1.35 (s, 6H), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 3.33 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.21 (t, =7.1 Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 339 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H26N4O: C, 70.98; H, 7.74; N, 16.55. Encontrado: C, 70.67; H, 7.89: N, 14.14. Ejemplo 105 f1-(2-azidoet¡n-1H-indol-3-ill(2.2,3,3- tetrametilciclopropipmetanona El producto del Ejemplo 38 (0.46 g, 1.6 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.27 mL, 3.6 mmol), trietilamina (0.74 mL, 5.3 mmol) y NaN3 (0.31 g, 4.8 mmol) se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 104 para proporcionar el compuesto del título (0.32 g, 0.10 mmol, 65% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 3.74 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4.32 (t, J=5.9 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 311 (M + H) + ; Anal. Calculado para C18H22N4O: C, 69.65; H, 7.14; N, 18.05.
Encontrado: C, 69.30; H, 7.03; N, 17.83. Ejemplo 106 N-(4 -13-1(2.2.3.3- tetra metilciclopro pihcarbonin-1H-indol-1- ¡Dbutihmetanosul fonamida Ejemplo 106A ri-(4-Amino-butin-1H-indol-3-ill-(2.2.3.3-tetrametil-cicloprop¡n- metanona A una solución del producto del Ejemplo 104 (0.28 g, 0.82 mmol) en 7 mL de THF y 3.5 mL de H2O se le agregó trifenílfosfina (0.24 g, 0.91 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas, posteriormente se diluyó con 5 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó con 3 X 3 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y purificaron mediante cromatografía de columna (SiO2, 9:1:0.1 CH2CI2: CH3OH: NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 0.73 mmol, 89% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 313 (M + H) + Ejemplo 106B N -(4-f 3-f (2.2.3,3-tetra metil cid o pro pi Dea rbon ill -1 H-indol- 1- il}butil)metanosul fonamida A una solución del producto del Ejemplo 106A (0.21 g, 0.67 mmol) en 5 mL de THF a una temperatura de 0°C, se le agregó trietilamina (0.19 mL, 1.3 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (57 µL, 0.74 mmol). El baño con hielo se eliminó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, 20% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.19 g, 0.49 mmol, 73% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.08-3.20 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.38-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2?H3oN2O3S: C, 64.58; H, 7.74; N, 7.17. Encontrado: C, 64.35; H, 7.69; N, 7.00. Ejemplo 107 4-(f 1-(tetrah id ro-2 H-pi ran-4-M meti !)3-f (2.2.3.3- tetrametilc¡clopropipcarbonill-1H-indol-5-M}oxi)butanoato de etilo A una solución del producto del Ejemplo 79 (0.21 g, 0.59 mmol) en 5 mL de DMF, se le agregó Cs2CO3 (0.58 g, 1.8 mmol) seguido de 4-bromobutirato de etilo (0.13 mL, 0.89 mmol). Esta mezcla se templó a una temperatura de 90°C y se agitó durante 90 minutos. Posteriormente la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 3 mL de NH CI acuoso saturado y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Las capas se separaron, la capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y purificaron mediante cromatografía de columna (SiO2, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.26 g, 0.55 mmol, 94% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.26 (t, =7.3 Hz, 3H), 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 2.07-2.18 (m, 2 H), 2.52 (t =7.3 Hz, 2H), 3.33 (dt, =11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.99 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 5H), 6.91 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.90 (d, =2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 470 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H32NO5: C, 71.61; H, 8.37; N, 2.98. Encontrado: C, 71.64; H, 8.49; N, 2.92. Ejemplo 108 f1-(3-azidopropin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 40 (0.41 g, 1.4 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.23 mL, 3.0 mmol), tríetilamina (0.63 mL, 4.5 mmol) y azida de sodio (0.27 g, 4.1 mmol) se procesaron de acuerdo con los métodos que se describen en el Ejemplo 104 para producir el compuesto del título (0.31 g, 0.95 mmol, 70% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.07-2.20 (m, 2H), 3.32 (t J=6.1 Hz, 2H), 4.30 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 325 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H24N4O 0.1 H2O: C, 69.95: H, 7.48; N, 17.17. Encontrado: C, 69.87; H, 7.39; N, 17.13. Ejemplo 109 f 1- 2S Metra hid rof uran-2-ilmetill-l H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 109A (S)-(tetrahidro-furan-2-il)metanol A un frasco que contiene 60 mL de THF a una temperatura de 0°C se le agregó hidruro de aluminio de litio (0.98 g, 26 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 0°C durante 5 minutos, posteriormente se agregó en forma de gotas a través de una jeringa ácido (S)-(-)-tetrahidro-2-furoico (1.0 g, 8.6 mmol) en 5 mL de THF. Esta mezcla se templó a reflujo y se dejó agitar durante 18 horas. Posteriormente la mezcla se enfrió a una temperatura de 0°C y se extinguió mediante la, adición lenta de Na2SO410H2O (exceso). La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del título. MS (DCI/NH3) m/z 103 (M + H) + Ejemplo 109B f1-f(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetill-1H-indol-3-il)(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 109A (0.38 g, 3.7 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.34 mL, 4.4 mmol) y trietilamína (0.70 mL, 5.0 mmol) en 15 mL de THF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del Ejemplo 1B (0.30 g, 1.2 mmol), el mesilato preparado recientemente (3.7 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.15 g, 3.7 mmol) en 12 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 0.70 mmol, 56% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.96-2.08 (m, 1H), 3.72-3.92 (m, 2H), 4.10-4.36 ( , 3H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.38-8.45 (m, 1H), MS (DCI/NH3) m/z 326 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2?H27NO2: C, 77.50; H, 8.36; N, 4.30.
Encontrado: C, 77.25; H, 8.68; N, 4.33. Ejemplo 110 f5-(4-hidroxibutoxD-1 -(tetra hidro -2H-piran-4-i!metiP-1 H-indol-3- ¡!l(2,2,3,3-tetrametilciclopropi!)metanona El producto del Ejemplo 79 (0.57 g, 1.6 mmol), 4-bromo-1-butanol (TCI-America, 0.37 g, 2.4 mmol) y Cs2CO3 (1.6 g, 4.8 mmol) en 10 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 107 para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0.18 mmol, 11% de rendimiento) y el producto del Ejemplo 111 (0.24 g, 0.50 mmol, 31% de rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.59 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 2.08-2.20 (m ,1H), 3.33 (dt, =11.5, 2.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.00 (d, =7.1 Hz, 2H), 4.11 (t, =7.0 Hz, 2H), 6.92 (dd, =9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 428 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H37NO4: C, 73.03; H, 8.72; N, 3.28. Encontrado: C, 72.68; H, 8.43; N, 3.12. Ejemplo 111 f5-(4-bromobutoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- Ml(2.2,3,3-tetrametMciclopropM)metanona El compuesto del título se obtuvo utilizando el método descrito en el Ejemplo 110: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.39-1.70 (m, 5H), 1.88 (s, 1H), 1.92- 2.00 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 3.33 (dt, =11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.50 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.00 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.09 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 490, 492 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H36BrNO3: C, 63.67; H, 7.40; N, 2.86. Encontrado: C, 64.04; H, 7.60; N, 2.67. Ejemplo 112 f1-(6-azidohexil)-1H-indol-3-ill(2.2,3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 42 (0.54 g, 1.7 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.28 mL, 3.6 mmol), trietilamina (0.76 mL, 5.5 mmol) y azida de sodio (0.32 g, 5.0 mmol) se procesaron tal como en el ejemplo 104 para producir el compuesto del título (0.37 g, 1.0 mmol, 63% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.87-1.99 (m, 2H), 1.95 (s, 1H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = l A Hz, 2H), 7.26-7.36 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 8.37-8.44 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 353 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21 H28N4O 0.1 : C, 71.20; H, 8.02; N, 15.81. Encontrado: C, 70.95; H, 7.97; N, 15.70. Ejemplo 113 N -(2-f 3- 2,2, 3.3-tetra metil cid o pro pi Dea rbon ill- 1H -ind ol-1- Mletihmetanosul fonamida Ejemplo 113A [1-(2-Amino-etil)-1H-indol-3-M]-(2,2,3,3-tetrametil-cíclopropil)- metanona El producto del Ejemplo 105 (0.28 g, 0.90 mmol) y trifenilfosfina (0.26 g, 0.99 mmol) en 9.5 mL de THF y 0.5 mL de H2O se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106A para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.60 mmol, 66% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 285 (M + H) + . Ejemplo 113B N-(2 -(3- 2,2.3,3- tetra metilciclopro pil) carbonill-1 H-indol-1- ¡PetiPmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 113A (0.16 g, 0.55 mmol), cloruro de metanosulfonilo (64 µL, 0.83 mmol) y trietilamina (0.23 mL, 1.7 mmol) en 10 mL de THF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (0.16 g, 0.44 mmol, 80% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.57 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (t, J=5.8 Hz 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 7.26-7.41 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.38-8.46 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 363 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H26N2O3S 0.2 H2O: C, 62.34; H, 7.27; N, 7.65. Encontrado: C, 62.58; H, 7.10; N, 7.32. Ejemplo 114 1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmet¡n-3-f2,2.3,3- tetramet¡lc¡clopropipcarbon¡n-1H-¡ndole-5-carboxilato de metilo Ejemplo 114A éster metílico de ácido 3-(2.2.3,3-Tetrametil- c¡clopropanocarbonil)-1H-indole-5-carboxílico Metil-indole-5-carboxilato (Lancaster, 3.0 g, 17 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 21 mL, 21 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 21 mL, 21 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (26 mmol) en 50 mL de diclorometano se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (3.4 g, 11 mmol, 66% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 300 (M + H) + . Ejemplo 114B 1 -(tetra h id ro-2H-piran-4-M meti n-3-í (2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonil1-1H-indole-5-carboxilato de metilo El producto del Ejemplo 114A (1.5 g, 5.1 mmol), el producto del Ejemplo 18A (10 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.61 g, 15 mmol) en 40 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.89 g, 2.2 mmol, 44% de rendimiento) y ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbonil]-1H-indole-5-carboxílico en la forma de un producto menor (0.21 g, 0.55 mmol, 11% de rendimiento, MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H)+ para el ácido carboxílico). Datos del Ejemplo 114B (producto mayor): 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.40-1.58 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 2.06-2.24 (m, 1H), 3.34 (dt, =11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.94-4.01 (m, 2H), 4.06 (d, =7.1 Hz, 2H), 7.36 (d, =8.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 8.00 (dd, =8.5, 1.7 Hz, 1H), 9.12 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 398 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H3?NO4: C, 72.52; H, 7.86; N, 3.52. Encontrado: C, 72.53; H, 7.90; N, 3.48. Ejemplo 115 N -(3-f 3-f (2,2.3 ,3-tet ram etil ciclo pro pihca rbon ill- 1 H-indol- 1- il}propil)metanosul fonamida Ejemplo 115A f1 -(3-Amino-prop¡n-1 H-indol-3-ill-r 2,2,3.3-tet ra meti l-cicl opropi h- metanona El producto del Ejemplo 108 (0.28 g, 0.88 mmol) y trifenilfosfina (0.25 g, 0.96 mmol) en 9.5 mL de THF y 0.5 mL de H2O se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106A para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 0.66 mmol, 76% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 299 (M + H) + . Ejemplo 115B N-(3-(3-f(2.2.3.3- tet ra metilciclop ro pihcarbonill-l H-indol-1- ¡Ppropihmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 115A (0.19 g, 0.64 mmol), cloruro de metanosulfonilo (74 µL, 0.96 mmol) y trietilamína (0.27 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.16 mmol, 25% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.99 (s, 1H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 1H), 4.33 (t, =6.6 Hz, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 8.38-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M + H) + ; Anal. Calculado para C20H28N2O3S: C, 63.80; H, 7.50; N, 7.44. Encontrado: C, 63.44; H, 7.29; N, 7.67. Ejemplo 116 N-(5-(3-f(2.2.3.3-tetra meti Iciclopro pil ica rbon i 11-1 H-indol- 1- MlpentiDmetanosul fonamida Ejemplo 116A f 1 -(5- Amino- en til)- 1H -indo l-3-ill-(2.2.3.3-tetrametil-ci cío pro pil)- metanona El producto del Ejemplo 112 (0.33 g, 0.95 mmol) y trifenilfosfina (0.27 g, 1.0 mmol) en 9.5 mL de THF y 0.5 mL de H2O se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106A para proporcionar el compuesto del título (0.27 g, 0.82 mmol, 87% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 327 (M + H) + . Ejemplo 116B -(5-13-f (2.2, 3, 3-tetra meti leí cío pro pi Dea rbon i 11-1 H-indol- 1- illpentihmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 116 A (0.26 g, 0.80 mmol), cloruro de metanosulfonilo (93 µL, 1.2 mmol) y trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol) en 15 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (24 g, 0.59 mmol, 74% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.36-1.49 (m, 2H), 1.55- 1.65 (m, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.11 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.12-4.19 (m, 1H), 4.18 (t =7.0 Hz, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 8.36-8.45 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H32N2O3S 0.3 H2O: C, 64.45; H, 8.01; N, 6.83. Encontrado: C, 64.14; H, 7.66; N, 6.78. Ejemplo 117 f5-(4-aminobutoxi)-1 -(tetrahid ro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ill(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 117A f5-(4-Azido-butoxp-1-(tetrahidro-piran-4-Mmetil)-1H-indol-3-iH- (2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Una mezcla del producto del Ejemplo 111 (0.20 g, 0.42 mmol) y azida de sodio (81 mg, 1.2 mmol) en 5 mL de DMF se templó a una temperatura de 80°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se extinguió con 3 mL de H2O y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Las capas se separaron, la capa acuosa se extractó 3 X 3 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.19 g, 0.42 mmol, 100% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 453 (M + H) + . Ejemplo 117B í5-(4-aminobutoxi)-1 -(tetrahid ro -2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol-3- iH(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 117A (0.19 g, 0.42 mmol) y trifenílfosfina (0.12 g, 0.46 mmol) en 4 mL de THF y 2 mL de H2O se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106A para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.40 mmol, 95% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.28 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.59-1.78 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.05-2.22 (m, 1H), 3.10 (t, =6.8 Hz, 2H), 3.22-3.37 (m, 2H), 3.86-4.11 (m, 4H), 6.92 (dd, =9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, =9.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H38N2?31 H2O: C, 70.24; H, 9.07; N, 6.30. Encontrado: C, 69.94; H, 9.05; N, 6.21. Ejemplo 118 f5-h¡droxi-1-(2-morfolin-4-¡letin-1H-indol-3-ill(2,2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 118a f5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-Metin-1H-indol-3-¡p(2,2,3.3- tetrametilficlopropiPmetanona El producto del Ejemplo 74A (1.1 g, 3.0 mmol), el producto del Ejemplo 2A (5.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.36 g, 9.1 mmol) en 25 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 2.6 mmol, 86% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 461 (M + H) + . Ejemplo 118 B f5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona El producto del Ejemplo 118A (1.2 g, 2.5 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 120 mg) en 50 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.85 g, 2.3 mmol, 92% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.87 (s, 1H), 2.41-2.58 (m, 4H), 2.70-2.84 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 4H), 4.16-4.28 (m, 2H), 4.84-4.98 (m, 1H), 6.87 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (d, J=2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H3oN2O3: C, 71.32; H, 8.16; N, 7.56. Encontrado: C, 71.08; H, 7.94; N, 7.36. Ejemplo 119 ácido (2E?-4-((1-(2-morfolin-4-iletil?-3-r(2.2.3.3- tetramet¡lcicloprop¡l)carbon¡p-1H-¡ndol-5-M>oxi)-4-oxobut-2- enoico El producto del Ejemplo 118B (0.15 g, 0.41 mmol), cloruro de fumarilo (46 µL, 0.43 mmol) y trietilamina (57 µL, 0.41 mmol) en 40 mL de Et2O y 20 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.13 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 2.01 (s, 1H), 2.56-2.63 (m, 4H), 2.88 (t, J=6A Hz, 2H), 3.66-3.72 (m, 4H), 4.42 (t, J=6? Hz, 2H), 7.00 (s, 2H), 7.08 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, =8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, =2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 469 (M + H) + ; Anal. Calculado para C26H32N2O6: C, 65.64; H, 6.35; N, 5.89. Encontrado: C, 65.45; H, 6.63; N, 5.64. Ejemplo 120 f5-metoxi-1-(2-morfolin-4-iletin-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 118B (0.15 g, 0.41 mmol), Cs2CO3 (0.4 g, 1.2 mmol) y CH3I (51 µL, 0.61 mmol) en 5 mL de DMF, se combinó y agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla se extinguió con 3 mL de NH CI y se diluyó con 5 mL de EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó 3 X 3 L de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 X 5 mL de NaCI acuoso saturado, se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se recristalizaron con 4:1 hexanos: EtOAc para proporcionar el compuesto del título (75 mg, 0.20 mmol, 48% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 12H), 2.10 (s, 1H), 2.47-2.53 (m, 4H), 2.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.63-3.69 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.33 (t, J=6? Hz, 2H), 6.89 (dd, v7=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, =2.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O3: C, 71.84; H, 8.39; N, 7.29. Encontrado: C, 71.65; H, 8.46; N, 7.08. Ejemplo 121 N-f4-((1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-3-f(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indol-5- ¡PoxpbutiHmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 117B (75 mg, 0.18 mmol), cloruro de metanosulfonilo (20 µL, 0.26 mmol) y trietilamina (74 µL, 0.53 mmol) en 2 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.12 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.36-1.63 (m, 4H), 1.88 (s, 4H), 1.88 (s, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 2H), 3.33 (dt, =11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.41-3.54 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.00 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.92 (dd, =8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.92 (d, =2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 505 (M + H) + ; Anal.
Calculado para C27H40N2O5S: C, 64.26; H, 7.99; N, 5.55.
Encontrado: C, 64.22; H, 7.93; N, 5.43. Ejemplo 122 1 -(tetra hid ro-2H- piran -4- M meti h-3-f (2 , 2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indole-5-carboxamida Una mezcla de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indole-5-carboxílico (0.10 g, 0.26 mmol, el producto menor del Ejemplo 114B), 1,1'-carbonildiimidazole (55 mg, 0.34 mmol) y NH OH acuoso concentrado (2 mL) en 5 mL de EtOAc y 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0.052 mmol, 20% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.39-1.58 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.08-2.23 (m, 1H), 3.34 (dt, =11.4, 2.5 Hz, 2H), 3.94-4.04 (m, 2H), 4.08 (d, =7.1 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J=1.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3oN2O30.4H2O: C, 70.89; H, 7.97; N, 7.19. Encontrado: C, 70.77; H, 7.91; N, 7.32. Ejemplo 123 N-(2-h id roxieti 11-1 -(tetra hid ro-2H -pira n-4-i I meti n-3-f(2.2.3.3- tetrametilcicloprop¡l)carbonill-1H-indole-5-carboxamida Una mezcla de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbon¡l]-1H-indole-5-carboxílico (0.10 g, 0.26 mmol, el producto menor del Ejemplo 114B), 1,1'-carbonildiimidazole (55 mg, 0.34 mmol) y etanolamina (21 µL, 0.34 mmol) en 4 mL de EtOAc y 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 0.12 mmol, 46% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.27 (s, 12H), 1.30-1.45 (m, 4H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 1H), 3.22 (dt, =11.1, 3.2 Hz, 2H), 3.31-3.39 (m, 2H), 3.52 (q, =6.0 Hz, 2H), 3.83 (d, 2H), 4.17 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.70 (t, =5.6 Hz, 1H) 7.66 (d, =8.1 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.35 ( t, J=5.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.74 (d, =1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 427 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H34N2O40.3H2O: C, 69.51; H, 8.07; N, 6.49. Encontrado: C, 69.36; H, 7.88; N, 6.27.
Ejemplo 124 N-metil- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetin-3-r(2 ,2,3.3- tetramet¡lcicloprop¡hcarboníll-1H-indole-5-carboxamida Una mezcla de ácido 1 -(tetrah¡dro-2H-piran-4-Mmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropM)carbonil]-1H-indole-5-carboxíl¡co (0.10 g, 0.26 mmol, el producto menor del Ejemplo 114B), 1,1'-carbonildimidazole (55 mg, 0.34 mmol) y metilamina (solución 2 M en THF, 0.2 mL, 0.4 mmol) en 4 mL de EtOAc y 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título (14 mg, 0.035 mmol, 14% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.27 (s, 12H), 1.30-1.46 (m, 4H), 2.03-2.17 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.79 (d, J=?.l Hz, 3H), 3.22 (dt, =11.4, 3.1 Hz, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.17 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.63-7.77 (m, 2H), 8.32-8.37 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H32N2O20.3 H2O: C, 71.72; H, 8.18; N, 6.97. Encontrado: C, 71.96; H, 8.19; N, 6.69. Ejemplo 125 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-3-f(2.2,3,3- tetrametilciclopropil)carboniH-1H-indole-5-carbonitrilo Ejemplo 125A 3-(2.2,3.3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-1H-indo!e-5- carbonitrilo Una mezcla de 5-cianoindole (1.42 g, 10 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 11 mL, 11 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 11 mL, 11 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (10 mmol) en 30 mL de diclorometano, se procesó tal como se describe en le Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.45 g, 1.7 mmol, 17% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 267 (M + H) + . Ejemplo 125B 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M meti n-3-f(2, 2.3,3- tetrameti!c¡clopropil)carboni!l-1H-indole-5-carbonitri!o El producto del Ejemplo 125A (0.45 g, 1.7 mmol), el producto del Ejemplo 18A (2.9 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.20 g, 5.1 mmol) en DMF (10 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.41 g, 1.1 mmol, 66% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.39-1.55 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.05-2.21 (m, 1H), 3.34 (dt, J=11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.39 (d, =8.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=11.8, 1.7 Hz, 1H) 7.69 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H28N2O2: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69. Encontrado: C, 75.54; H, 7.85; N, 7.78. Ejemplo 126 f5-(benciloxi)-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1H- indol-3-ill(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 126A (5-Bencilox¡-6-metoxi-1H-¡ndol-3-il)-(2.2,3.3-tetrametil- ciclopropiD-metanona Una mezcla de 5-bencMoxi-6-metoxíindole (Sigma, 2.0 g, 7.9 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 9.5 mL, 9.5 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 9.5 mL, 9.5 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (12 mmol), se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (2.0 g, 5.2 mmol, 66% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 378 (M + H) + . Ejemplo 126B f5-(benc¡loxi)-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡p-1H- indol-3-¡H(2,2,3,3-tetrameti!ciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 126A (0.98 g, 2.6 mmol), el producto del Ejemplo 18A (4.4 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.31 g, 7.8 mmol) en DMF (20 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (1.2 g, 2.5 mmol, 96% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.37-1.51 (m, 4H), 1.85-1.90 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 3.35 (dt, =11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.96-4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J=7.5 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.28- 7.41 (m, 3H), 7.48 (s, 1H) 7.50-7.54 (m, 2H), 8.04 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 476 (M + H) + ; Anal. Calculado para C30H37NO4: C, 75.76; H, 7.84; N, 2.94. Encontrado: C, 75.56; H, 7.92; N, 2.94. Ejemplo 127 N,N-dimetil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetin-3-r(2,2.3.3- tetrametilciclopropi!)carboni!l-1H-indo!e-5-carboxamida Una mezcla de ácido 1 -(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indole-5-carboxílico (0.10 g, 0.26 mmol, el producto menor del Ejemplo 114B), 1,1'-carbonildiimidazole (55 mg, 0.34 mmol) y dimetilamina (solución 2 M en THF, 0.17 mL, 0.34 mmol) en 4 mL de EtOAc y 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 0.093 mmol, 35% de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) d ppm 1.25 (s, 6H), 1.27 (s, 6H), 1.29-1.48 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.97 (s, 6H), 3.23 (dt, J= 11.3. 2.9 Hz, 2H), 3.78-3.89 (m, 2H), 4.17 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (dd, 1.7 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H34N2?30.2 H2O: C, 72.50; H, 8.37; N, 6.76. Encontrado: C, 72.51; H, 8.29; N, 6.66. Ejemplo 128 N-heptil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡n-3-f(2,2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indole-5-carboxamida Una mezcla de ácido 1 -(tetrahidro-2H-píran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indole-5-carboxílico (0.10 g, 0.26 mmol, el producto menor del Ejemplo 114B), 1,1'-carbonildimidazole (55 mg, 0.34 mmol) y heptilamina (50 µL, 0.34 mmol) en 4 mL de EtOAc y 3 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 93 para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0.052 mmol, 20% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 0.87-0.95 (m, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.37-1.43 (m, 7H), 1.43-1.51 (m, 6H), 1.58-1.71 (m, 2 H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 3.32-3.37 (m, 2H), 3.40 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.19 (d, =7.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.77 (d, =1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 481 (M + H) + ; Anal. Calculado para C30H44N2O30.2 H2O: C, 74.40; H, 9.24; N, 5.78. Encontrado: C, 74.43; H, 9.00; N, 5.81. Ejemplo 129 f5-hidroxi-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- iHf(2,2.3.3-tetrametilciclopropihmetanona El producto del Ejemplo 126B (1.0 g, 2.2 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 100 mg) en 20 mL de EtOH y 5 mL de EtOAc, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.86 g, 2.2 mmol, 100% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 12H), 1.34-1.57 (m, 4H), 2.07 (s, 1H), 2.11-2.24 (m, 1H), 3.37 (dt, =11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.84 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 386 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3?NO40.1 H2O: C, 71.33; H, 8.12; N, 3.62. Encontrado: C, 71.15; H, 7.87; N, 3.53. Ejemplo 130 ácido (2E)-4-(f6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmet¡n-3- f(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indol-5-M}oxi)-4- oxobut-2-enoico El producto del Ejemplo 129 (0.23 g, 0.60 mmol), cloruro de fumarilo (68 µL, 0.63 mmol) y trietilamina (83 µL, 0.60 mmol) en 60 mL de Et2O y 5 t?mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del título (0.13 mg, 0.26 mmol, 44% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.31 (s, 6H), 1.40-1.56 (m, 4H), 2.11 (s, 1H), 2.14-2.25 (m, 1H), 3.38 (dt, J=11.5, 3.1 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.16 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.99 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.00 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 484 (M + H) + ; Anal. Calculado para C27H33NO7: C, 67.06; H, 6.88; N, 2.90. Encontrado: C, 66.91; H, 6.81; N, 2.80. Ejemplo 131 f 5-(benci loxi)-1-f(2R)-tetra hid rof uran-2-il meti 1-1 H -ind o l- 3- il)(2.2.3,3-tetrameti!ciclopropi!)metanona El producto del Ejemplo 74 A (0.61 g, 1.8 mmol), el mesilato de alcohol (f?)-(-)-tetrahidrofurfurílico (Lancaster, 0.33 g, 3.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.22 g, 5.5 mmol) en 10 mL de DMF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.70 g, 1.6 mmol, 88% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.51-1.63 (m, 1H), 1.70-1.89 (m, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.93-2.07 (m, 1H), 3.73-3.89 (m, 2H), 4.11-4.32 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (t, =4.4 Hz, 1H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.07 (d, =2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H33NO3: C, 77.93; H, 7.71; N, 3.25. Encontrado: C, 77.82; H, 7.72; N, 3.22. Ejemplo 132 f5-(aminornet¡l)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmet¡l)-1H-indol-3- Ml(2,2,3,3-tetrametMciclopropM)metanona El producto del Ejemplo 125B (0.34 g, 0.93 mmol) y Níquel-Raney (pasta en agua RaNí 2800, 100 mg) en 2 mL de 20% NH3 en MeOH se colocaron bajo una presión 60 psi de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se filtró. El material resultante se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, ) : 1 : 0.1 CH2CI2: CH3OH: NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.46 mmol, 50% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.35-1.55 (m, 4H), 1.91 (s, 1H), 2.05-2.19 (m, 1H), 3.32 (dt, =11.5, 2.0 Hz, 2H), 3.92-4.06 (m, 4H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O20.4 H2O: C, 73.53; H, 8.80; N, 7.46. Encontrado: C, 73.41; H, 8.61; N, 7.44. Ejemplo 133 (5-h id roxi- 1-K2R)-tetra hid rofu rano-2-il meti 11-1 H-indol-3- il}(2,2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 131 (0.70 g, 1.6 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 350 mg) en 30 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.35 g, 1.0 mmol, 64% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.57-1.70 (m, 1H), 1.73-1.92 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 3.69-3.88 (m, 2H), 4.16-4.36 (m, 3H), 6.78 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.33 (dd, =8.8, 0.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 342 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H27NO30.2 H2O: C, 73.10; H, 8.00; N, 4.06. Encontrado: C, 73.32; H, 8.11; N, 4.01. Ejemplo 134 N-(f 1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran-4-i I meti h-3-f (2 ,2.3.3- tetrametilciclopropil)carboniH-1H-indol-5- ¡Dmetihmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 132 (0.16 g, 0.45 mmol), cloruro de metanosulfonilo (52 µL, 0.67 mmol) y trietilamina (0.19 mL, 1.3 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (0.16 mg, 0.35 mmol, 78% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 12H), 1.36-1.55 (m, 4H), 2.14 (s, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.88-3.97 (m, 2H), 4.15 (d, =7.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.32 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + ; Anal. Calculado para C2 H34N2O4S 0.1 H2O: C, 64.29; H, 7.69; N, 6.25. Encontrado: C, 64.12; H, 7.73; N, 6.19. Ejemplo 135 (5-(ben ci loxi)- 1-f4-(benci loxi )buti 11-1 H-indol-3-il>(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 74A (0.71 g, 2.0 mmol), el producto del Ejemplo 23A (3.5 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.1 mmol) en 12 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.37 g, 0.73 mmol, 36% de rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.60-1.73 (m, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 3.50 (t, =6.1, 2.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J=7.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.98 (dd, =8.8, 2.7 Hz 1H), 7.21 (d, =8.8 Hz, 1H) 7.28-7.43 (m, 8H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 510 (M + H) + ; Anal. Calculado para C34H39NO3: C, 80.12; H 7.71; N, 2.75. Encontrado: C, 79.77; H, 7.58; N, 2.70. Ejemplo 136 f6-(metilsul fonih-2-( tetra hidro -2H-piran -4 -ilmetih-1 H-indol-3- in(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 136A (ß-Metanosulfonil-1H-indol-3-ill-(2.2.3.3-tetrametil-cicloprop¡n- metanona El 6-(metilsulfonil)-1 H-indole (Apollo Scíentific, 1.0 g, 5.1 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 6.1 mL, 6.1 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.1 mL, 6.1 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (7.7 mmol) se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.21 g, 0.66 mmol, 13% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 378 (M + H) + . Ejemplo 136B f6-(metilsul fon il)- 1 -( tetra hidro -2H-piran -4 -i I metil)- 1 H-indo - 3-ill(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 136A (0.21 g, 0.66 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.3 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 79 mg, 2.0 mmol) en DMF (10 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.18 g, 0.43 mmol, 65% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.35 (dt, v7=11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.93-4.04 (m, 2H), 4.12 (d, 1.7 Hz 1H), 7.79 (s, 1H) 7.99 (d, =1.4 Hz, 1H), 8.61 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 418 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H3?NO4S: C, 66.16; H, 7.48; N, 3.35. Encontrado: C, 65.77; H, 7.23; N, 3.35. Ejemplo 137 f5-hidrox¡-1-(4-hidroxibutil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametüciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 135 (0.36 g, 0.71 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 360 mg) en 50 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.16 g, 0.48 mmol, 68% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 12H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.87-2.01 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 3.57 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.23 (t, J=7.1 Hz, 2H), 6.79 (dd, =8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, =2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 330 (M + H)+; Anal. Calculado para C24H27NO3: C, 72.92; H, 8.26; N, 4.25. Encontrado: C, 72.76; H, 8.21; N, 4.19. Ejemplo 138 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M meti l)-3f(2, 2.3,3- tetrametilciclopropil)carbonin-1H-indole-6-carbonitrilo Ejemplo 138A 3-(2,2.3,3-Tetrametil-ciclopropanocarbonil)-1H-indole-6- carbonitrilo El 6-cianoindole (Lancaster, 1.0 g, 7.0 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 8.4 mL, 8.4 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 8.4 mL, 8.4 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (11 mmol) se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.91 g, 3.4 mmol, 49% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 267 (M + H) + . Ejemplo 138B 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-3-r(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-¡ndole-6-carbonitrilo El producto del Ejemplo 138A (0.91 g, 3.4 mmol), el producto del Ejemplo 18A (5.8 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.37 g, 9.1 mmol) en DMF (20 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.87 g, 2.4 mmol, 70% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.39-1.57 (m, 4H), 1.90 (s, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 3.36 (dt, J=11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 4.07 (d, =7.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, =8.5, 1.4 Hz 1H), 7.67 (d, =0.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.51 (d, =8.1 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 365 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H28N2O2: C, 75.79; H, 7.74; N, 7.69. Encontrado: C, 75.64; H, 7.61; N, 7.36. Ejemplo 139 f 1 -(tetra h id ro-2 H-pi ran-4-il meti l)-6-(trif I uorometih- 1 H-indol-3- ¡H(2,2,3,3-tetrametilciclopropM)metanona Ejemplo 139A (2.2,3.3 -Tetra metil-cicloprop¡l)-(6-trifl uoro metil-1 H-indol-3- ihmetanona Una mezcla de 6-(trifluorometil)indole (Lancaster, 1.0 g, 5.4 mmol), bromuro de etilmagnesío (solución 1.0 M en THF, 6.6 mL, 6.6 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.6 mL, 6.6 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (8.1 mmol) en 40 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.53 mmol, 10% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 310 (M + H) + . Ejemplo 139B í 1 -(tetra hid ro-2H-piran-4-M meti h-6-(trif I uoromet¡n-1H -mdol-3- ill(2,2,3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 139A (0.16 g, 0.52 mmol), el producto del Ejemplo 18A (0.89 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 63 mg, 1.6 mmol) en DMF (10 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0.17 mmol, 33% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.58 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.09-2.24 (m, 1H), 3.36 (dt, =11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.09 (d, J= A Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.6, 1.2 Hz 1H), 7.58 (d, =0.7 Hz, 1H) 7.69-7.77 (m, 1H), 8.51 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 408 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H28F3NO20.1 H2O: C, 67.50; H, 6.94; N, 3.42. Encontrado: C, 67.20; H, 6.88; N, 3.42. Ejemplo 140 f6-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ¡11(2.2.3.3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 138B (0.75 g, 2.1 mmol), Níquel- Raney (pasta en agua RaNi 2800, 225 mg) y H2 (60 psi) en 4 mL de 20% NH3 en solución MeOH se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 132 para proporcionar el compuesto del título (0.75 g, 2.0 mmol, 99% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 12H), 1.37-1.55 (m, 4H), 2.13 (s, 1H), 2.16-2.31 (m, 1H), 3.37 (dt, J=11.2, 3.1 Hz, 2H), 3.89-3.97 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 4.16 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (d, =0.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2O20.3 H2O: C, 73.88; H, 8.79; N, 7.49. Encontrado: C, 73.69; H, 8.52; N, 7.41. Ejemplo 141 N -((1 -(tetra hid ro-2H-piran-4-M meti l)-3-f(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carboniH-1H-indol-6- MlmetiDmetanosul fonamida El producto del Ejemplo 140 (0.73 g, 2.0 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.24 mL, 3.1 mmol) y trietilamina (0.86 mL, 6.23 mmol) en 30 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (0.52 mg, 1.2 mmol, 58% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.39-1.59 ( , 4H), 1.92 (s, 1H), 2.07-2.22 (m, 1H), 2.85 (s,3H), 3.35 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.94-4.02 (m, 2H), 4.05 (d, J=1.5 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.63 (s, 1H), 7.21 (dd, =8.3, 1.5 Hz 1H), 7.35 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 447 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H34N2O4S: C, 64.54; H, 7.67; N, 6.27. Encontrado: C, 64.23; H, 7.64; N, 6.13. Ejemplo 142 f 5.6-di hid roxi- 1 -(tetra h id ro-2 H-pi ran-4-il meti h- 1 H-indol-3- M1(2,2.3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 142A f 5.6- B i s- be nci I oxi -1 H-indol-3-M1-(2,2.3.3-tetrametil- ciclopropiPmetanona El 5,6-dibenciloxiindole (Sigma, 0.60 g, 1.8 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 2.2 mL, 2.2 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 2.2 mL, 2.2 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (2.7 mmol) en 20 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.45 g, 0.99 mmol, 55% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 454 (M + H) + . Ejemplo 142B f5.6-Bis-benciloxi-1 -(tetrahid ro -piran-4-ilmetil)-1 H-indol-3-ill- (2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona El producto del Ejemplo 142A (0.45 g, 0.99 mmol), el producto del Ejemplo 18A (2.0 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.12 g, 3.0 mmol) en DMF (15 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (45 g, 0.82 mmol, 82% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 552 (M + H)+. Ejemplo 142C f5.6-dihid roxi-1-( te tra hidro -2H-piran -4 -ilmet ih-1 H-indol-3- M1(2,2.3.3-tetrametilciclopropihmetanona El producto del Ejemplo 142B (0.45 g, 0.8 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 450 mg) en 8 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 0.32 mmol, 39% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.32 (s, 6H), 1.36-1.57 (m, 4H), 1.86 (s, 1H), 2.07-2.17 (m, 1H), 3.33 (dt, =11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.93 (d, =7.5 Hz, 2H), 3.94-4.01 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 372 (M + H)+; Anal. Calculado para C22H29NO4 O.I H2O: C, 70.79; H, 7.88; N, 3.75. Encontrado: C, 70.70; H, 7.86; N, 3.68. Ejemplo 143 ácido tetrahid ro-2H-piran-4-i If3-Í(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indol-1-il acético Ejemplo 143A éster etílico de ácido (tetrahidro-piran-4-ilideno)-acético A una solución de la tetrahidro-4H-piran-4-ona (5.0 g, 50 mmol) en 150 mL de tolueno a temperatura ambiente, se le agregó fosforano de carbetoximetílenotrifenilo (17.4 g, 50 mmoL). La mezcla se templó a una temperatura de 50°C y se dejó agitar durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (Si2O, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2.2 g, 13 mmol, 26% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 171 (M + H) + . Ejemplo 143B éster etílico de ácido (tetrahidro-piran-4-M)-acético El producto del Ejemplo 143A (2.2 g, 13 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 220 mg) en 30 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (2.0 g, 12 mmol, 91% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 173 (M + H) + . Ejemplo 143C éster etílico de ácido bromo-(tetrahidro-piran-4-il)-acético A una solución de diisoproprilamida de litio (1.8 M en THF/heptano/etilbenceno, 3.6 mL, 6.4 mmol) en 10 mL de THF a una temperatura de -78°C, se le agregó cloruro de tri meti I si I il o (1.4 mL, 11 mmol) en forma de gotas a través de una bomba de jeringa. El producto del Ejemplo 143B (1.0 g, 5.8 mmol) en 5 mL de THF se le agregó posteriormente a la mezcla en forma de gotas a través de una bomba de jeringa. La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 2 horas, posteriormente se agregó en forma de gotas a través de una bomba de jeringa N-bromosuccinimida (NBS, 1.1 g, 6.0 mmol) en 10 mL de THF. La mezcla de reacción se dejó templar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Posteriormente la mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 20 mL de EtOAc, se lavó 1 X 5 mL de H2O. La capa acuosa se extractó 3 X 5 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (SiO2, 70% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.70 g, 2.8 mmol, 48% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 268 (M + H) + . Ejemplo 143D tetra hid ro-2H-pira n-4-iU3-r(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indol-1-il)acético El producto mayor del Ejemplo 1B (0.56 g, 2.3 mmol), el producto del Ejemplo 143C (0.70 g, 2.8 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.28 g, 7.0 mmol) en DMF (10 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.43 g, 1.0 mmol, 45% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.06-1.16 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.30-1.36 (m, 1H), 1.33 (s, 6H), 1.34 (s, 3H), 1.56 (ddd, J=24.8, 11.8, 4.7 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 2.58-2.76 (m, 1H), 3.37 (dt, J=12.0, 2.5 Hz, 1H), 3.49 (dt, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.97 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.54-7.59 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (ddd, =7.5, 1.4, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H29NO40.1 H2O: C, 71.70; H, 7.64; N, 3.64. Encontrado: C, 71.56; H, 7.56; N, 3.61. Ejemplo 144 tetra hid ro-2H-piran-4-i K3-f (2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1 H-indol-1 -il) acetato de etilo A una solución del producto del Ejemplo 143D (0.19 g, 0.50 mmol) en 10 mL de EtOH a temperatura ambiente, se le agregaron 0.5 mL de H2SO concentrado (8 mmol). Esta mezcia se templó a reflujo y se agitó durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y posteriormente se extinguió con NaHCO3 en exceso. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con 20 mL de EtOAc y 20 mL de H2O. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se lavaron 1 X 5 mL H2O. Las capas acuosas combinadas se extractaron 3 X 5 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna (S¡O2, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0.097 mmol, 19% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.09-1.19 (m, 1H), 1.27 (t, =7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 2.46-2.62 (m, 1H), 3.33 (dt, =11.8, 2.2 Hz, 1H), 3.46 (dt, J=M.l, 2.4 Hz, 1H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.13-4.31 (m, 2H), 4.74 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.38-8.43 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H33NO4: C, 72.96; H, 8.08; N, 3.40. Encontrado: C, 72.89; H, 8.03; N, 3.36. Ejemplo 145 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-il meti I )-3-f (2.2,3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1 H-indol-5-ilcarbamato de terbutilo Ejemplo 145A éster ter-butílico de ácido (1 H-indol-5-M)-carbamico A una solución 5-aminoindole (1.0 g, 7.6 mmol) en 100 mL de EtOAc se le agregó di-rer-butíldicarbonato (4.1 g, 19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y posteriormente se extinguió con 20 mL H2O. Las capas se separaron y la capa acuosa se extractó 3 X 10 mL de EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.8 g, 7.7 mmol, .> 100% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 233 (M + H) + . Ejemplo 145B éster ter-butílico de ácido f3-(2,2,3,3-Tetrametil- ciclopropanocarbonil)-1H-indol-5-il1carbamico El producto del Ejemplo 145A (1.7 g, 7.3 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 9.4 mL, 9.4 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 9.4 mL, 9.4 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (12 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.6 g, 4.6 mmol, 60% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 357 (M + H) + . Ejemplo 145C 1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-f(2.2.3.3- tetramet¡lciclopropil)carboniH-1H-indol-5-il-carbamato de ter- butilo El producto del Ejemplo 145B (1.6 g, 4.6 mmol), el producto del Ejemplo 18A (7.8 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.55 g, 14 mmol) en DMF (25 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (55 g, 1.2 mmol, 26% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.37-1.50 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.89 (s, 1H), 2.06-2.22 (m, 1H), 3.32 (dt, J=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.01 (d, J=7.1 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 8.11 (d, =2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 455 (M + H) + ; Anal. Calculado para C27H38N2O4: C, 71.34; H, 8.43; N, 6.16. Encontrado: C, 71.27; H, 8.32; N, 6.04. Ejemplo 146 ácido trifluoroacético de f5-amino-1 -(tetrahidro-2H-piran-4- Mmetil)-1H-indol-3-Ml(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona A una solución del producto del Ejemplo 145C (0.50 g, 1.1 mmol) en 35 mL de diclorometano se le agregaron 5 mL de ácido trifluoroacético (67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se concentró bajo presión reducida y se le agregaron 5 mL de tolueno. La mezcla se concentró nuevamente bajo presión reducida y se repitió la adición de tolueno seguida de concentración. El residuo se agitó en 8 mL de EtOAc a temperatura ambiente durante 2 horas, y los sólidos resultantes se aislaron a través de filtración para proporcionar el compuesto del título (0.40 g, 0.85 mmol, 77% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 12H), 1.38-1.51 (m, 4H), 2.12-2.29 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 3.32-3.41 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.21 (d, =7.5 Hz, 2H), 7.25 (dd, =8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, =8.8, 0.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32-8.35 (m, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H30N2O2 CF3CO2H 0.4 H2O: C, 60.59; H, 6.74; N, 5.89. Encontrado: C, 60.38; H, 6.53; N, 6.17. Ejemplo 147 f4,5.6,7-tetrafluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ¡11(2,2.3.3-tetrametilcic!opropil)metanona Ejemplo 147A f4.5.6.7- tet rafluoro-1 H-indol-3-Ml-(2.2.3.3- te tra metil-cic opro piD- metanona Una mezcla de 4,5,6,7-tetrafluoroindole (Matrix Scientific, 1.0 g, 5.3 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 6.4 mL, 6.4 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 6.4 mL, 6.4 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (7.9 mmol) en 40 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.19 g, 0.61 mmol, 12% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 314 (M + H) + . Ejemplo 147B f4.5,6,7-tetrafluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1H-indol-3- ¡11(2,2, 3, 3-tetrametilc¡clopropi!)metanona El producto del Ejemplo 147A (91 mg, 0.29 mmol), el producto del Ejemplo 18A (0.49 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 38 mg, 0.96 mmol) en DMF (6 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (11 mg, 0.027 mmol, 9% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.33 (s, 12H), 1.40-1.58 (m, 4H), 2.05-2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 3.41 (dt, =11.2, 2.4 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.22 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 412 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H25F4NO2: C, 64.22; H, 6.12; N, 3.40. Encontrado: C, 63.88; H, 6.17; N, 3.41. Ejemplo 148 N-(1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-f(2.2,3,3- tetrametilcicloprop¡l)carbonill-1H-indol-5-M)metanosul fonamida El producto del Ejemplo 146 (0.20 g, 0.46 mmol), cloruro de metanosulfonilo (50 µL, 0.63 mmol) y tríetilamina (0.26 mL, 1.9 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en le Ejemplo 106B para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 0.28 mmol, 60% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.57 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.34 (dt, = 11.6. 2.5 Hz, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 4.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 7.33 (d, =8.8 Hz 1H), 7.42 (dd, J=8.8, 8.0 Hz, 1H) 7.64 (s, 1H), 8.20 (d, =2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 433 (M + H) + ; Anal. Calculado para C23H32N2C4S: C, 63.86; H 7.46; N, 6.48.
Encontrado: C, 63.48; H, 7.19; N, 6.23. Ejemplo 149 í5-(hidroximetil)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ip(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona Ejemplo 149A 5-(ter-Butil-dimetil-silaniloximetil)-1H-indole A una solución de indole-1 -metanol (Combi-Blocks, 1.0 g, 6.8 mmol) en 50 mL de díclorometano se le agregó imidazole (0.56 g, 8.2 mmol) seguido de cloruro de fer-butildimetilsililo (1.1 g, 7.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, posteriormente se agregaron 10 mL H2 y las capas se separaron. La capa acuosa se extractó 3 X 5 mL de diclorometano y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO anhidro, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida y se purificaron mediante cromatografía de columna instantánea (SiO2, 80% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1.6 g, 6.2 mmol, 91% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 262 (M + H) + . Ejemplo 149B f5-(ter-Butil-dimetil-s¡laniloximetil)-1H-indol-3-in-(2.2.3.3- tetrametil-ciclopropiP-metanona El producto del Ejemplo 149A (1.6 g, 6.2 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 7.5 mL, 7.5 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 7.5 mL, 7.5 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (9.4 mmol) en 30 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.90 g, 2.3 mmol, 38% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 386 (M + H) + . Ejemplo 149C f5-(hidroximetil)-1 -(tetra hidro -2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indo -3- Ml(2,2.3.3-tetrametilcicloprop¡l)metanona El producto del Ejemplo 149B (0.88 g, 2.3 mmol), el producto del Ejemplo 18A (3.9 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.28 g, 6.9 mmol) en DMF (12 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.20 g, 0.54 mmol, 24% de rendimiento del producto mayor) así como el éter ter-butildimetilsilílico correspondiente (0.17 g, 0.35 mmol, 15% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.38-1.62 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.55-2.74 (m, 1H), 3.25-3.46 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.04 (d, =7.5 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.41 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 370 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H3?NO30.9 H2O: C, 71.62; H, 8.57; N, 3.63. Encontrado: C, 71.57; H, 8.29; N, 3.70. Ejemplo 150 f5-(metoxim etil)-1 -(tetra hid ro-2H-piran -4-ilmetil)-1 H-indol -3- ip(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona El producto mayor del Ejemplo 149C (0.10 g, 0.28 mmol), NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 45 mg, 1.1 mmol) y CH3I (71 µL, 0.84 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 72 para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.16 mmol, 56% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.38-1.56 (m, 4H), 1.92 (s, 1H), 2.09-2.22 (m, 1H), 3.32 (dt, J=11.5, 2.7 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.04 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 7.33 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.38 (s, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 384 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H33NO30.2 H2O: C, 74.46; H, 8.70; N, 3.62. Encontrado: C, 74.25; H, 8.20; N, 3.54. Ejemplo 151 3-(2-(5-hidroxi-3-f(2.2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonip-1H- indol-1-il)etil)-1,3-oxazolidin-2-ona El producto del Ejemplo 152 (0.50 g, 1.1 mmol) y Pd/C (10% en peso de paladio sobre carbono activado, 110 mg) en 20 mL de EtOH, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 70 para proporcionar el compuesto del título (0.26 g, 0.69 mmol, 64% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.87 (s, 1H), 2.92 (dd, =8.1, Hz, 8.1 Hz, 2H), 3.66 (t, =5.8 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=7.5 Hz, 7.5 Hz, 2H), 4.39 (t, J=5.8 Hz, 2H), 6.90 (dd, =8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (d, =8.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 (d, =2.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 371 (M + H) + ; Anal. Calculado para C21H26N2O40.1 H2O: C, 67.94; H, 6.84; N, 7.55. Encontrado: C, 67.84; H, 7.05; N, 7.35.
Ejemplo 152 3-(2-f5-(bencMoxi)-3-f(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonill-1H- indol-1-M)etil)-1.3-oxazolidin-2-ona El producto del Ejemplo 74A (0.60 g, 1.7 mmol), el producto del Ejemplo 31A (3.5 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.21 g, 5.2 mmol) en 20 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.55 g, 1.2 mmol, 70% de rendimiento). H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.90 (s, 1H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.67 (t, J=5.8, Hz, 2H), 4.08 (dd, J=8.6, 7.3 Hz, 2H), 4.40 (t, J=5.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.03 (dd, =9.0, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.45 (m, 4H), 7.45- 7.52 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 8.08 (d, =2.7 Hz, 1H); MS (DCI/NHg) m/z 461 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H32N2O40.2 H2O: C, 72.45; H, 7.04; N, 6.04. Encontrado: C, 72.43; H, 7.00; N, 6.13. Ejemplo 153 N-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-r(2.2,3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indole-6-carboxamida Una solución del producto del Ejemplo 86 (0.24 g, 0.63 mmol), metilamina (solución 2.0 M en THF, 0.8 mL, 0.75 mmol) y amina de diísopropiletilo (0.27 mL, 1.6 mmol) en 5 mL de THF se le agregó hexafluorofosfato o-(7-azabenzotriazol-1-il)- ?/,?/,?/',?/'-tetrametiluranío (HATU, 0.25 g, 0.66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se extinguió con 5 mL H2O y se diluyó con 10 mL de EtOAc. Las capas se separaron, la capa acuosa se extractó 2 X 5 mL de EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía de columna (S¡O2, 10% CH3OH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (80 mg, 0.20 mmol, 32% de rendimiento). 1H RMN (MeOH-d4, 300 MHz) d ppm 1.33 (d, =1.4 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.40-1.54 (m, 4H), 2.16 (s, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.43 (m, 2H), 3.90-3.98 (m, 2H), 4.21 (d, =7.5 Hz, 2H), 7.67 (dd, =8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=1.4, 0.7 Hz 1H), 8.21 (s, 1H), 8.31 (dd, J=8.5, 0.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M + H) + ; Anal. Calculado para C24H32N2O3: C, 72.70; H, 8.13; N, 7.06. Encontrado: C, 72.52; H, 8.40; N, 7.05. Ejemplo 154 N. N-di metil-1 -(tetrahid ro-2H-piran-4-i I meti I ?-3-f(2.2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonM1-1H-indole-6-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 86 (0.15 g, 0.39 mmol), dimetilamína (40% en peso en agua, 19 µL, 0.38 mmol), /-Pr2NEt (0.20 mL, 1.2 mmol) y hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-M)-?,?,?/',? '-tetrametiluranio (HATU, 0.15 g, 0.40 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 153 para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 0.12 mmol, 31% de rendimiento). 1H RMN (AcOH- d4, 300 MHz) d ppm 1.30-1.32 (m, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.44-1.59 (m, 4H) 2.12 (s, 1H), 2.17-2.29 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.40 (dt, =11.6, 2.1 Hz, 2H), 4.01-4.08 (m, 2H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.33 (dd, =8.4, 0.8 Hz 1H), 7.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (d, =8.2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H34N2O3: C, 73.14; H, 8.35; N, 6.82. Encontrado: C, 72.93; H, 8.18; N, 6.74. Ejemplo 155 N-etM-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-f(2,2.3.3- tetrametilciclopropil)carbonill-1H-indole-6-carboxamida A una solución del producto del Ejemplo 86 (0.15 g, 0.39 mmol), etilamina (solución 2.0 M en THF, 0.38 mL, 0.76 mmol), /-Pr2NEt (0.20 mL, 1.2 mmol) y hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-?/,?/,?/',?/'-tetrametiluranio (HATU, 0.15 g, 0.40 mmol) en 10 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 153 para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 0.15 mmol, 38% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.39-1.57 (m, 4H) 1.92 (s, 1H), 2.12-2.26 (m, 1H), 3.33 (dt, J=11.4, 2.2 Hz, 2H), 3.50-3.62 (m, 2H), 3.92- 4.02 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.10 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.20-6.29 (m, 1H), 7.47 (d, =8.5 Hz 1H), 7.70 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.43 (d, J=8A Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 411 (M + H) + ; Anal. Calculado para C25H34N2O30.7 H2O: C, 70.96; H, 8.43; N, 6.62. Encontrado: C, 70.81; H, 8.12; N, 6.76.
Ejemplo 156 f 1 -(pirid i n-3-i I meti I )-1 H-indol-3-i ll (2,2,3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El 3-pirídilcarbínol (0.21 mL, 2.1 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.33 mL, 4.2 mmol) y trietilamina (0.93 mL, 6.7 mmol) en 20 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del ejemplo 1B (0.30 g, 1.2 mmol), el mesilato preparado recientemente (2.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.23 g, 5.8 mmol) en 25 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.31 g, 0.94 mmol, 79% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.29 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.94 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.39-8.47 (m, 1H), 8.53-8.68 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H34N2O 0.2 H2O: C, 78.63; H, 7.32; N, 8.34. Encontrado: C, 78.48; H, 7.20; N, 8.17. Ejemplo 157 f1 -(pirid¡n-4-ilmetil)-1 H-i ndol-3-i II (2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El 3-piridílcarbinol (0.24 g, 2.1 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0.33 mL, 4.2 mmol) y trietilamina (0.93 mL, 6.7 mmol) en 20 mL de THF se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1C para proporcionar el mesilato correspondiente. El producto mayor del ejemplo 1B (0.30 g, 1.2 mmol), el mesilato preparado recientemente (2.1 mmol) y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.23 g, 5.8 mmol) en 25 mL de DMF, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.31 g, 0.94 mmol, 79% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.95 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 7.04-7.09 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.20-7.34 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 8.53-8.65 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 333 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H24N2O: C, 79.48; H, 7.28; N, 8.43. Encontrado: C, 79.42; H, 7.33; N, 8.43. Ejemplo 158 [5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3- tetramet¡lciclopropil)metanona Ejemplo 158A (5-Bromo-1H-indol-3-M)-(2,2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Una mezcla de 5-bromoindole (5.0 g, 26 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 31 mL, 31 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 31 mL, 31 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (38 mmol) en 100 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (31 g, 9.8 mmol, 38% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 321, 322 (M + H) + . Ejemplo 158B f5-bromo-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona El producto del Ejemplo 158A (3.1 g, 9.8 mmol), el producto del Ejemplo 18A (17 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 1.8 g, 46 mmol) en DMF (30 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (3.40 g, 8.2 mmol, 83% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.37-1.56 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 2.05-2.21 (m, 12H), 3.33 (dt, =11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 2H), 4.01 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.20 (d, =8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, =8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.61 (d, =1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 418, 420 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28BrNO2: C, 63.16; H, 6.75; N, 3.35. Encontrado: C, 62.92; H, 6.79; N, 3.24. Ejemplo 159 f5-(2-metoxifen¡l)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- ¡ 1(2.2, 3, 3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 158B (0.20 g, 0.48 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (0.15 g, 0.96 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3, "Strem", 17 mg, 0.019 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-di-/-propilfenil)imidazolio ("Strem", 20 mg, 0.048 mmol) y 3 mL de Na2CO3 acuoso 2N se combinaron en 20 mL de tolueno. Al sistema se le extrajeron los gases bajo vacío y el frasco se rellenó con N2. Esto se repitió tres veces, posteriormente la mezcla se templó a una temperatura de 85°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía de columna instantánea (SiO2, 50% hexanos en EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.17 g, 0.37 mmol, 77% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.33 (s, 6H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 2.11-2.26 (m,1H), 3.35 (dt, =11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.95-4.03 (m, 2H), 4.05 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.95-7.07 (m, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.35 (dd, =8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.41 (dd, =7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.51 (d, =1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para C29H35NO30.1 H2O: C, 77.85; H, 7.93; N, 3.13. Encontrado: C, 77.74; H, 7.92; N, 3.11. Ejemplo 160 f5-fen¡l-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1H-¡ndol-3-M1(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 158B (0.20 g, 0.48 mmol), ácido fenilborónico (0.12 g, 0.96 mmol), tris(díbencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3, ""Strem"", 17 mg, 0.019 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-di-/-propilfeníl)imidazolio ("Strem", 20 mg, 0.048 mmol) y 3 mL de Na2CO3 acuoso 2N en 20 mL de tolueno, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 0.11 mmol, 24% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.40-1.57 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 2.11-2.27 (m, 1H), 3.35 (dt, J=11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 3H), 7.55 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 8.67 (d, J=1.7 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H33NO20.1 H2O: C, 80.58; H, 8.02; N, 3.36. Encontrado: C, 80.36; H, 7.90; N, 3.48. Ejemplo 162 f5-(3-metoxifenil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-ilmetil)-1 H-indol -3- M1(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona El producto del Ejemplo 158B (0.20 g, 0.48 mmol), ácido 3-metoxifenilborónico (0.15 g, 0.96 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3, "Strem", 17 mg, 0.019 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-di-/-propilfenil)imídazolio ("Strem", 20 mg, 0.048 mmol) y 3 mL de Na2CO3 acuoso 2 N en 20 mL de tolueno, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0.026 mmol, 5% de rendimiento). 1H RMN (CDCU, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.62 (m, 4H), 1.95 (s, 1H), 2.10-2.23 (m, 1H), 3.35 (dt, =11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.06 (d, =7.1 Hz, 2H), 6.87 (ddd, =7.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.41 (m, 3H), 7.53 (dd, =8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 8.65 (d, =1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para C19H35NO30.6 H2O: C, 76.32; H, 7.99; N, 3.07. Encontrado: C, 76.11; H, 7.60; N, 2.89. Ejemplo 164 f5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiDmetanona Ejemplo 164A (5-Cloro-1H-indol-3-M1(2.2.3.3-tetrametM-ciclopropil)-metanona Una mezcla de 5-cloroindole (0.30 g, 2.0 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 2.4 mL, 2.4 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 2.4 mL, 2.4 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (3.0 mmol) en 15 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.23 g, 0.85 mmol, 43% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 276 (M + H) + . Ejemplo 164B f 5-cloro-1 -(tetra h id ro-2 H-pi ran-4-il meti D-1 H-indol-3-M1(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 164A (85 mg, 0.31 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.4 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 58 mg, 1.5 mmol) en DMF (5 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 0.15 mmol, 48% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.37-1.55 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 2.07-2.20 (m, 1H), 3.33 (dt, =11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.94-4.00 (m, 2H), 4.02 (d, J=7 A Hz, 2H), 7.23-7.27 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 8.44 (t, =1.4 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 374 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28CINO20.1 H2O: C, 70.33; H, 7.57; N, 3.73. Encontrado: C, 70.25; H, 7.58; N, 3.71. Ejemplo 165 f6-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropipmetanona Ejemplo 165A (6-Bromo-1H-¡ndol-3-M)-(2.2.3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona Una mezcla de 6-bromoindole (2.0 g, 10 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 12 mL, 12 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 12 mL, 12 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (15 mmol) en 50 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, 4.4 mmol, 44% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 320, 322 (M + H) + . Ejemplo 165B f 6-bromo-1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-il meti P-1 H-indol-3-ill (2.2.3,3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 165A (1.3 g, 4.0 mmol), el producto del Ejemplo 18A (6.8 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.75 g, 19 mmol) en DMF (15 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (0.64 g, 1.5 mmol, 39% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.30 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.97-1.57 (m, 4H), 1.89 (s, 1H), 2.03-2.23 (m, 1H), 3.35 (dt, J=11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 3.99 (d, =7.5 Hz, 2H), 7.36 (dd, =8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, =1.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 418, 420 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28BrNO2: C, 63.16; H, 6.75; N, 3.35. Encontrado: C, 63.02; H, 6.49; N, 3.31. Ejemplo 166 í6-(2-metoxifeniP-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol -3- il1(2,2,3,3-tetramet¡!ciclopropi!)metanona El producto del Ejemplo 165B (0.15 g, 0.36 mmol), ácido 2-metoxifenilborónico (0.12 g, 0.72 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3, "Strem", 13 mg, 0.014 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-d¡-/-propilfeníl)imidazolio ("Strem", 15 mg, 0.036 mmol) y 3 mL de Na2CO3 acuoso 2 N en 20 mL de tolueno, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título (0.12 g, 0.27 mmol, 76% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.37-1.60 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 2.09-2.28 (m, 1H), 3.32 (dt, J=11.6, 2.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.05 (d, =7.5 Hz, 2H), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.30-7.53 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 446 (M + H) + ; Anal. Calculado para CzgHasNOa: C, 78.17; H, 7.92; N, 3.14. Encontrado: C, 77.83; H, 7.94; N, 2.97.
Ejemplo 167 r6-fenil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-MmetiP-1H-indol-3-M1(2,2,3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 165B (0.15 g, 0.36 mmol), ácido fenilborónico (88 mg, 0.72 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (Pd2dba3, "Strem", 13 mg, 0.014 mmol), cloruro de 1 ,3-bis(2,6-d¡-/-propilfenil)imidazolio ("Strem", 15 mg, 0.036 mmol) y 3 mL de Na2CO3 acuoso 2 N en 20 mL de tolueno, se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 159 para proporcionar el compuesto del título (0.10 mg, 0.25 mmol, 69% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.32 (s, 6H), 1.36 (s, 6H), 1.40-1.52 (m, 4H), 1.96 (s, 1H), 2.10-2.26 (m, 1H), 3.34 (dt, =11.7, 2.4 Hz, 2H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.09 (d, J=7 A Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.42-7.56 (m, 4H), 7.61-7.69 (m, 3H), 8.44 (d, J=9.2 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M + H) + ; Anal. Calculado para C28H33NO2: C, 80.93; H, 8.00; N, 3.37. Encontrado: C, 80.67; H, 8.04; N, 3.39. Ejemplo 168 [5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetiP-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona Ejemplo 168A (5-fluoro-1H-indol-3-iP-(2,2,3,3-tetrametil-cicloprop¡P-metanona Una mezcla de 5-fluoroindole (0.34 g, 2.5 mmol), bromuro de etilmagnesio (solución 1.0 M en THF, 3.0 mL, 3.0 mmol), cloruro de zinc (solución 1.0 M en Et2O, 3.0 mL, 3.0 mmol) y el producto del Ejemplo 1A (3.7 mmol) en 25 mL de diclorometano se procesó tal como se describe en el Ejemplo 1B para proporcionar el compuesto del título (0.26 g, 1.0 mmol, 40% de rendimiento). MS (DCI/NH3) m/z 260 (M + H) + . Ejemplo 168B f5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil?-1H-indol-3-ill(2.2.3.3- tetrametilciclopropiPmetanona El producto del Ejemplo 168A (0.26 g, 1.0 mmol), el producto del Ejemplo 18A (1.7 mmol), y NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 0.19 g, 4.7 mmol) en DMF (10 mL), se procesaron tal como se describe en el Ejemplo 1D para proporcionar el compuesto del título (80 g, 0.22 mmol, 22% de rendimiento). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) d ppm 1.31 (s, 6H), 1.34 (s, 6H), 1.38-1.53 (m, 4H), 1.88 (s, 1H), 2.06-2.20 (m, 1H), 3.34 (dt, .7=11.6, 2.5 Hz, 2H), 3.95-4.01 (m, 2H), 4.02 (d, J=7 A Hz, 2H), 7.02 (dt, =8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.10 ((dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 358 (M + H) + ; Anal. Calculado para C22H28FNO2: C, 73.92; H, 7.90; N, 3.92. Encontrado: C, 73.87; H, 7.97; N, 3.39. Métodos in Vitro Ensayos de Enlace de Radioliqando CB? Humano: Se crecieron células HEK293 que expresan en forma estable receptores CB2 humanos hasta que se formó una capa confluente. En síntesis, las células se recolectaron y homogeneizaron en regulador TE (50 mM Tris-CHI, 1 mM MgCI2, y 1 mM EDTA) utilizando un politrón durante ráfagas de 2 X 10 segundos en la presencia de inhibidores de proteasa, seguido de centrifugación en 45,000Xg durante 20 minutos. El pellet de membrana final se homogeneizó nuevamente en regulador de almacenamiento (50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCI2 y 1 EDTA y sacarosa al 10%) y se congeló a temperatura de -78°C hasta que se utilizó. Las reacciones de enlace de saturación se iniciaron a través de la adición de preparación de membrana (concentración de proteína de 5 µg/depósito para CB2 humano) en depósitos de una placa de depósitos profundos que contienen ([3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, un agonista CB no selectivo comercialmente disponible en Tocris) en regulador de ensayo (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2 y 0.5 mg/mL de BSA libre de ácido graso, pH 7.4). Después de 90 minutos de incubación a una temperatura de 30°C, se terminó una reacción de enlace a través de la adición de 300 µl/depósito de regulador de ensayo frío seguido de una filtración al vacío rápida a través de una placa de filtro UniFMter-96 GF/C (lavada previamente en 1 mg/mL BSA durante 2 horas). La actividad de enlace se contó en un TopCount utilizando Microscint-20. Se llevaron a cabo experimentos de saturación con doce concentraciones de [3H]CP-55,940 que fluctúan de 0.01 a 8 nM. Se llevaron a cabo experimentos de competición con 0.5 nM [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µM) de ligandos de desplazamiento.
La adición de 10 µM de CP-55,940 no etiquetada (Tocris, Ellisville, MO) se utilizó para evaluar el enlace no específico. Los compuestos de la presente invención enlazaron (Ki) a receptores CB2 en menos de aproximadamente 10,000 nM. En una modalidad más preferida, los compuestos de la presente invención enlazaron a receptores CB2 en menos de aproximadamente 200 nM.
Se compararon membranas CBi humanas HEK293 en Perkin Elmer. El enlace se inició a través de la adición de membranas (8-12 µg por depósito) en depósitos (placa Deep Well de 96 depósitos Scíenceware, VWR, West Chester, PA) que contiene [3H]CP-55,940 (120 Ci/mmol, Perkin Elmer, Boston, MA) y un volumen suficiente de regulador de ensayo (50 mM Tris, 2.5 mM EDTA, 5 mM MgCI2 y 0.5 mg/mL de BSA libre de ácido graso, pH 7.4) para llevar el volumen total a 250 µL. Después de la incubación (temperatura de 30°C durante 90 minutos), se terminó el enlace a través de la adición de 300 µL por depósito de regulador de ensayo frío y filtración al vacío rápida (FilterMate Cell Harvester, Perkin Elmer, Boston, MA) a través de una placa de filtro UniFMter-96 GF/C (Perkin Elmer, Boston, MA) (lavada previamente en 0.3% PEÍ al menos 3 horas), seguido de cinco lavados con regulador de ensayo frío. La actividad de enlace se contó en el TopCount utilizando Microscint-20 (ambos de Perkin Elmer, Boston, MA). Se llevaron a cabo experimentos de competición con 1 nM [3H]CP-55,940 y cinco concentraciones (1 nM a 10 µM) de ligandos de desplazamiento. La adición de 10 µM de CP-55,940 no etiquetada (Tocris, E? 11 is vi lie, MO) se utilizó para evaluar el enlace no específico. Los ensayos de enlace de radioligando CBT y CB2 descritos en la presente invención, se pueden utilizar para confirmar la selectividad de compuestos de la presente invención para enlazar a CB2 en forma relativa a receptores CB,. Métodos in Vivo: Animales Se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-300 g de peso corporal, Charles River Laboratories, Portage, Ml). Se aprobaron los protocolos de manejo y de experimentos con los animales a través del Institutional Animal Care and Use Committe (IACUC) en Abbott Laboratories. Para todos los procedimientos quirúrgicos, los animales se mantuvieron bajo anestesia de halotano (4% para inducir, 2% para mantener) y los sitios de incisión se esterilizaron utilizando una solución de povidona-yodína al 10% antes y después de las cirugías. Adyuvante de Freund Completo (CFA) Modelo de Dolor Inflamatorio Se indujo hiperalgesia térmica inflamatoria crónica a través de inyección de 150 µl de una solución al 50% de CFA en solución salina regulada por fosfato (PBS) en la superficie de la planta de las patas traseras derechas en las ratas; los animales de control recibieron únicamente tratamiento PBS. La hiperalgesia térmica se evaluó 48 horas después de la inyección CFA. La hiperalgesia térmica se determinó utilizando un estimulador térmico de pata disponible comercialmente (University Anesthesiology Research and Development Group (UARDG), University of California, San Diego, CA) descrito por Hargreaves y asociados (Hargreaves, y asociados, 1988, Pain 32, 77). Las ratas se colocaron en cubículos de plástico individuales montados en una superficie de vidrio mantenida a una temperatura de 30°C y se dejaron durante 20 minutos para período de habituación. Un estímulo térmico, en la forma de calor radiante emitido desde un foco de proyección dirigida, se aplicó posteriormente a la superficie de la planta de cada pata trasera. La corriente de estímulos se mantuvo en 4.50 ± 0.05 amp, y el tiempo de exposición máximo se ajustó a 20.48 segundos para limitar el posible daño al tejido. El tiempo transcurrido hasta una retracción enérgica de la pata trasera del estímulo térmico, se registró en forma automática utilizando sensores de movimiento de fotodiodos. Las patas traseras derechas e izquierdas de cada rata, se probaron en tres pruebas en secuencia en aproximadamente intervalos de 5 minutos. Se calculó la latencia de extracción de la pata (PWL) como el promedio de las dos latencias más cortas.
Los compuestos representativos de la presente invención, mostraron eficacia y menos de aproximadamente 300 micromoles/kg en Adyuvante de Freund Completo (CFA) modelo de dolor inflamatorio. En una modalidad más preferida, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia en menos de aproximadamente 50 micromoles/kg en Adyuvante de Freund Completo (CFA) modelo de dolor inflamatorio. Modelo de Ligadura de Nervio Espinal de Dolor Neuropático Un modelo de dolor neuropático inducido por ligadura de nervio espinal (modelo SNL) se produjo utilizando el procedimiento descrito originalmente por Kim and Chung (Kím, S.H. and J.M. Chung, 1992, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 50, 355). Los nervios espinales L5 y L6 izquierdos de la rata, se aislaron en forma adyacente a la columna vertebral y se ligaron en forma apretada con una sutura de seda 5-0 distal al DRG, y se tuvo precaución de evitar lesión del nervio espinal L4. Las ratas simuladas pasaron por el mismo procedimiento, pero sin ligadura de nervio. Todos los animales se dejaron en recuperación durante al menos una semana y no más de tres semanas antes de la evaluación de la alodinia táctil. Se midió la alodinia táctil utilizando filamentos von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) tal como se describió previamente (Chaplan, S.R., F.W. Bach, J.W. Pogrel, J.M.
Chung y T.L. Yaksh, 1994, Quantitative assessment of tactile allodynia ¡n the rat paw, J. Neurosci. Methods 53, 55). Las ratas se colocaron en contenedores de plástico individuales e invertidos (20 x 12.5 x 20 cm) en la parte superior de una rejilla de malla de cable suspendido, y se aclimataron a las cámaras de prueba durante 20 minutos. Los filamentos von Frey se presentaron en forma perpendicular a ia superficie de la planta de la pata trasera seleccionada, y posteriormente se mantuvieron en esta posición hasta aproximadamente 8 segundos con suficiente fuerza para originar una flexión ligera en los filamentos. Las respuestas positivas incluyeron una extracción abrupta de la pata trasera del estímulo, o sobresalto del comportamiento inmediatamente después de la eliminación del estímulo. Se determinó un valor de umbral de extracción del 50% utilizando un procedimiento de subir y bajar (Dixon, W.J., 1980 Efficient analysis of experimental observations, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 20, 441). Únicamente las ratas con una calificación de valor de umbral de línea de base menor a 4.25 g, se utilizaron en este estudio, y se excluyeron los animales que demuestran deficiencia motora. Los valores de umbral de alodina táctil también se evaluaron en varios tipos de control, incluyendo animales naive, operados-sham e infusíonados con solución salina así como en las patas contralaterales de las ratas lesionadas en los nervios. Los compuestos representativos de la presente invención mostraron eficacia al menos en aproximadamente 300 micromoles/kg en el modelo de ligadura de nervio espinal de dolor neuropático. En una modalidad más preferida, los compuestos de la presente invención mostraron eficacia en menos de aproximadamente 100 micromoles/kg en el modelo de ligadura espinal de dolor neuropático. Los datos aquí contenidos demuestran que los compuestos de la presente invención enlazan al receptor CB2. Ciertos compuestos de la presente invención mostraron tener un efecto analgésico en dos tipos de modelos de dolor de animal relacionados con dolor neuropático y nociceptivo. Además de los datos aquí contenidos, varias líneas de evidencia soportan la confirmación de que los receptores CB2 juegan un papel importante en la analgesia. Por ejemplo, Zimmer y asociados, han reportado que el agonista canabinoide no selectivo ?9-THC, retiene cierta eficacia analgésica en ratones de eliminación con receptor CBi (Zimmer, A., y asociados, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 5780-5785). HU-308 es uno de los primeros agonistas CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de formalina de rata de dolor persistente (Hanus, L., y asociados, Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228-14233). El ligando canabinoide selectivo-CB2 AM-1241 exhibe eficacia analgésica robusta en modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T.P., y asociados., Pain, 2001, 93, 239-245; Ibrahim, M.
M., y asociados., Proc. Nat. Acad. Sci., 2005, 102(8), 3093-3098), dolor persistente (Hohmann, A. G., y asociados, Pharmacol. Exp. Ther., 2004, 308, 446-453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., y asociados, Neuroscience, 2003, 119, 747-757; Quartilho, A. y asociados, Anesthesiology, 2003, 99, 955-60) y dolor neuropático (Ibrahim, M. M. y asociados, Proc. Nat. Acad. Sci., 2003, 100, 10529-10533). El agonista parcial selectivo-CB2 GW405833, también mostrado como L768242, es eficaz en modelos de roedores de dolor neuropático, por incisión e inflamatorio tanto crónico como agudo (Valenzano, K. J. y asociados, Neuropharmacology, 2005, 48, 658-672 y Clayton, N., y asociados. Pain, 2002, 96, 253-260). Los efectos analgésicos inducidos por estos ligandos selectivos-CB2, son bloqueados por agonistas receptores CB2 y no por agonistas receptores CB,. Además, en dosis completamente eficaces, AM-1241 y GW405833 están desprovistos de efectos secundarios típicos del CNS transmitidos por receptor CB,, lo que proporciona evidencia de que la modulación de los receptores CB2 puede producir liberación de dolor de amplio espectro con contabilidad en cuanto a efectos secundarios. Existe potencial para que los moduladores CB2 tengan efectos de nreserva opioides. Una sinergia entre los efectos analgésicos de la morfina y el agonista CB no selectivo ?9-THC ha sido documentada (Cíchewicz, D. L., Life Sci. 2004, 74, 1317-1324). Por consiguiente, los ligandos CB2 tienen efectos analgésicos aditivos o sinérgicos cuando se utilizan en combinación con dosis más bajas de morfina y otros opioides, lo que proporciona una estrategia para reducir eventos opioides adversos, tales como tolerancia, constipación y depresión respiratoria, sin sacrificar la eficacia analgésica. Los receptores CB2 se encuentran en tejido y tipos celulares asociados con funciones inmunes y el mARN de receptor se expresa a través de células B humanas, células exterminadoras naturales, monocitos, neutrofilos y células T (Galiegue y asociados, Eur. J. Biochem, 1995, 232, 54-61). Los estudios con ratones de eliminación CB2 han sugerido un papel de los receptores CB2 en la modulación del sistema inmune (Buckley, N. E. y asociados, Eur. J. Pharmacol. 2000, 396, 141-149). Aunque el desarrollo y diferenciación de célula inmune son similares en animales de eliminación y tipo natural, los efectos inmunosupresores de ?9-THC están ausentes en ratones de eliminación de receptor CB2, lo que da evidencia de la implicación de los receptores CB2 en la inmunomodulación. Por lo tanto, los moduladores CB2 selectivos son útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmune que incluyen pero no se limitan a esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia gravis, diabetes tipo I, síndrome de intestino irritable, psoriasis, artritis psoriática y hepatitis; y padecimientos relacionados con el sistema inmune que incluyen pero no se limitan a rechazo de tejido en transplantes de órgano, enteropatía sensible a gluten (enfermedad de Celiac), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de distensión respiratoria agudo, alergias, rinitis alérgica, dermatitis y síndrome de Sjogren. Las células microgliales se considera que serán las células inmunes del sistema nervioso central (CNS) las cuales regulen el inicio y progreso de las respuestas inmune. Están inactivas y en descanso teniendo una morfología ramificada siempre que el CNS este saludable. La microglia expresa una variedad de receptores que les permite sobrevivir en CNS y responden a eventos patológicos. El daño o lesión a CNS, conduce a activación de células microgliales, lo cual se caracteriza por varios cambios morfológicos que permiten respuesta a la lesión. Las ramificaciones se retractan y las microglias se transforman en células tipo amibas con función fagocítíca. Pueden proliferar, migrar rápidamente al sitio de lesión, y producir y liberar cítocinas, químiocinas y componentes complementarios (Watkins, L. R. y asociados, Trends in Neuroscience, 2001, 24(8), 450 Kreutzberg, G. W., Trends Neurosci., 1996, 19, 312-318). La expresión del receptor CB2 en microglia, depende del estado inflamatorio cuando con niveles más altos de CB2 encontrados en mícroglias in primadas, de proliferación y de migración con relación a las microglias en reposo o completamente activadas (Carlisle, S. J., y asociados, Int. Immunopharmacol., 2002, 2, 69). La nuroinflamación induce a muchos cambios en la morfología de la célula microglia y existe una activación de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocanabinoide. Es concebible que los receptores CB2 puedan ser más susceptibles a efectos farmacológicos durante la neuroinflamación (Walter, L., Stella, N., Br. J. Pharmacol. 2004, 141, 775-785). La neuroinflamación ocurre en varias enfermedades neorodegenerativas, y la inducción de receptores CB2 microgliales ha sido observada (Carrier, E. J., y asociados, Current Drug Target - CNS & Neurological Disorders, 2005, 4, 657-665). Por lo tanto, los ligandos CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de neuroinflamación. Se ha detectado expresión del receptor CB2 en células microgliales perivasculares dentro del cerebelo humano normal, saludable (Nunez, E., y asociados, Synapse, 2004, 58, 208-213). Las células perivasculares son células inmunoreguladoras localizadas en forma adyacente a los vasos sanguíneos CNS, y junto con las microglias parenquímales de astrositos, juegan un papel importante para mantener la homeostasis CNS y la funcionalidad de la barrera de cerebro-sangre (Williams, K., y asociados, Glia, 2001, 36, 156-164). La expresión del receptor CB2 también ha sido detectada en células endoteliales cerebromicrovasculares, lo cual representa un componente importante de la barrera de cerebro-sangre (Golech, S. A., y asociados, Mol. Brain Res., 2004, 132, 87-92). Un reporte reciente demostró que la expresión del receptor CB2 se activa en los cerebros de macaques con encefalitis inducida por virus de inmunodeficiencia de simio (Benito, C, y asociados, J. Neurosci. 2005, 25(10), 2530-2536). Por lo tanto, los compuestos que afectan la señalización CB2 pueden proteger la barrera de cerebro-sangre y ser clínicamente útiles en el tratamiento de neuroinflamacíón y una variedad de padecimientos neuroinflamatoríos que incluyen encefalitis retroviral, lo cual ocurre en infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en el CNS. La esclerosis múltiple es un estado transmitido por sistema inmune común del CNS, en el cual se daña la capacidad de las neuronas para conducir impulsos a través de la desmíelinacíón y daño axonal. La desmielinación ocurre como una consecuencia de inflamación crónica y finalmente conduce a un amplio rango de síntomas clínicos que fluctúan en forma impredecible y que generalmente empeoran con la edad. Estos incluyen espasmos musculares dolorosos, temblores, ataxia, debilidad motora, disfunción de esfínteres y dificultad en el habla (Pertwee, R. G., Pharmacol. Ther. 2002, 95, 165-174). El receptor CB2 se activa en células microgliales activadas durante encéfalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Maresz, K., y asociados, J. Neurochem. 2005, 95, 437-445). La activación del receptor CB2 evita el reclutamiento de células inflamatorias tales como leucocitos en CNS (Ni, X., y asociados, Múltiple Sclerosis, 2004, 10, 158-164) y juega un papel protector en la desmielinación progresiva, experimental (Arevalo-Martin, A.; y asociados, J. Neurosci., 2003, 23(7), 2511-2516), las cuales son características importantes en el desarrollo de esclerosis múltiple. Por lo tanto, los moduladores del receptor CB2 proporcionan un tratamiento único para patologías de desmielinación. La enfermedad de Alzheimer es un padecimiento neurodegenerativo crónico que abarca la forma más común de demencia senil. Los estudios recientes han revelado que la expresión del receptor CB2 se activa en microglias asociadas por placas neuríticas procedentes de cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer (Benito, C, y asociados, J. Neurosci. 2003, 23(35), 11136-11141). In vitro, el tratamiento con el agonista CB2 JWH-133 abrogó la activación y neurotoxicidad microglial inducida por ß-amiloide, efectos que pueden ser bloqueados por el antagonista CB2 SR144528 (Ramírez, B. G., y asociados, J. Neurosci. 2005, 25(8), 1904-1931). Los moduladores CB2 poseen acciones tanto inflamatorias como neuroprotectoras y por lo tanto tienen utilidad clínica en el tratamiento de neuroinflamación y en proporcionar neuroprotección asociada con el desarrollo de enfermedad de Alzheimer. Los niveles incrementados de expresión de receptor CB2 epitelial, se observan en tejido de enfermedad de intestino inflamatorio humano (Wright, K., y asociados, Gastroenterology, 2005, 129, 437-453). La activación de los receptores CB2 estableció nuevamente el tránsito gastrointestinal normal de después de inflamación endotóxica que fue inducida en ratas (Mathison, R., y asociados., Br. J. Pharmacol. 2004, 142, 1247-1254). La activación de receptor CB2 en la línea celular epiteleal colónica humana inhibió la liberación de interleucina-8 ( I L-8 ) inducida por TNF-a (Ihenetu, K. y asociados., Eur. J. Pharmacol. 2003, 458, 207-215). Las quimiocinas liberadas del epitelio, tales como quimioatrayentes de neutrófilos IL-8, se activan en enfermedad de intestino inflamatorio (Warhurst, A. C, y asociados, Gut, 1998, 42, 208-213). Por lo tanto, la activación de moduladores de receptor CB2 representa un método novedoso para el tratamiento de inflamación y padecimiento del tracto gastrointestinal incluyendo pero sin limitarse a enfermedad de intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, diarrea de segregación, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn y enfermedad de reflujo gastroesofageal (GERD). La fibrosis hepática ocurre como una respuesta de lesión crónica al hígado y finalmente conduce a cirrosis, el cual es el principal aspecto de salud a nivel mundial debido a las severas complicaciones que lo acompañan de hipertensión portal, falla hepática y carcinoma hepatocelular (Lotersztajn, S., y asociados, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2005, 45, 605-628).
Aunque los receptores CB2 no fueron detectables en hígado humano normal, los receptores CB2 se expresaron en especímenes de biopsia de hígado de pacientes con cirrosis. La activación de receptores CB2 en miofibroblastos hepáticos cultivados produjo efectos antifibrogénicos potentes (Julien, B., y asociados, Gastroenterology, 2005, 128, 742-755). Además, los ratones de eliminación CB2 desarrollaron fibrosis hepática aumentada después de la administración crónica de tetracloruro de carbono con relación a ratones tipo natural. La administración de moduladores receptores CB2 representa un método único para el tratamiento de fibrosis hepática. Los receptores CB2 están implicados en los mecanismos neuroprotectores y anti-inflamatorios inducidos por los agonistas de receptor de ¡nterleucina-1 (I L-1 ra) (Molina-Holgado, F., y asociados., J. Neurosci., 2003, 23(16), 6470-6474). I L- 1 ra es una citocina anti-ínflamatoria importante que protege contra daños al cerebro isquémicos, excitotóxicos y traumáticos. Los receptores CB2 juegan un papel importante en transmitir estos efectos neuroprotectores, lo que indica que los ligandos CB2 son útiles en el tratamiento de lesión al cerebro traumática, ataques y en mitigación de daño al cerebro. La tos es un síntoma dominante y persistente de muchas enfermedades de pulmón inflamatorias, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infecciones virales y fibrosis pulmonar (Patel, H. J., y asociados, Brít. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268). Los estudios recientes han proporcionado evidencia de la existencia de receptores CB2 neuronales en las vías respiratorias, y han demostrado un papel importante para la activación del receptor CB2 en la supresión de la tos (Patel, H. J., y asociados, Brit. J. Pharmacol., 2003, 140, 261-268 y Yoshihara, S., y asociados, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2004, 170, 941-946). Los ligandos canabinoides tanto exógenos como endógenos inhiben la activación de fibras-C a través de receptores CB2 y reducen las reacciones inflamatorias neurogénicas en tejidos de las vías respiratorias (Yoshihara, S., y asociados, J. Pharmacol. Sd. 2005, 98(1), 77-82; Yoshihara, S., y asociados, Allergy and Immunology, 2005, 138, 80-87). Por lo tanto, los moduladores selectivos CB2 tienen utilidad como agentes antitusívos para el tratamiento de inflamación pulmonar, tos crónica y una variedad de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias incluyendo pero sin limitarse a asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y fibrosis pulmonar. La osteoporosis es una enfermedad caracterizada por masa ósea reducida, lo cual conduce a deterioro de la microestructura ósea y susceptibilidad incrementada a fracturas. La edad está asociada con la pérdida ósea y se estima que el 50% de las mujeres Caucasianas tendrán osteoporosis en la edad de alrededor de 80 años (Ralston, S. H., Curr. Opin. Pharmacol., 2003, 3, 286-290). Existe una contribución genética substancial en la densidad masa ósea y el gen del receptor CB2 que está asociado con osteoporosis humana (Karsak, M., y asociados, Human Molecular Genetics, 2005, 14(22), 3389-3396). Los osteoclastos y osteoblastos son responsables en gran parte de mantener la estructura y función ósea a través de un proceso denominado remodelación, el cual implica reabsorción y síntesis de huesos (Boyle, W. J., y asociados, Nature, 2003, 423, 337-342). La expresión del receptor CB2 ha sido detectada en osteoclastos y células precursoras osteoplásticas, y la administración de un agonista CB2 en ratones originó un incremento dependiente de la dosis en la formación ósea. (Grotenhermen, F. and Muller-Vahl, K., Expert Opin. Pharmacother., 2003, 4(12), 2367-2371). Los agonistas inversos canabinoides, incluyendo el agonista inverso selectivo-CB2 SR144528, han mostrado inhibir la actividad de osteoclastos y la pérdida ósea inducida por ovarectomía inversa en ratones, el cual es un modelo de osteoporosis post-menopáusica (Ralston, S. H. y asociados, Nature Medicine, 2005, 11, 774-779). Por lo tanto, los moduladores CB2 son útiles para el tratamiento y prevención de osteoporosis, osteoartritis y padecimientos óseos. La arterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica y es una causa principal de enfermedad y ataques cardíacos. Los receptores CB2 han sido detectados en placas ateroscleróticas tanto humanas como de ratón. La administración de dosis menores de THC en ratones de eliminación de alipoproteína E disminuyeron el progreso de las lesiones arteroscleróticas, y estos efectos fueron inhibidos por el agonista selectivo-CB2 SR144528 (Steffens, S. y asociados, Nature, 2005, 434, 782-786). Por lo tanto, los compuestos con la actividad de receptor CB2 son clínicamente útiles para el tratamiento de ateroesclerosis. Los receptores CB2 se expresan en células malignas del sistema inmune y dirigen a los receptores CB2 a inducir apoptosis que puede constituir un método novedoso para tratar malignidades del sistema inmune. Los agonistas CB2 selectivos inducen la regresión de gliomas malignos (Sánchez, C, y asociados, Cáncer Res., 2001, 61, 5784-5789), carcinomas de piel (Casanova, M. L. y asociados, J. Clin. Invest., 2003, 111, 43-50) y linfomas (McKapill, R. J., y asociados, Blood, 2002, 15(2), 637-634). Por lo tanto, los moduladores CB2 tienen utilidad como agentes anti-cáncer contra tumores de origen inmune. La activación de los receptores CB2 ha demostrado proteger al corazón contra efectos perjudiciales de isquemia y reperfusión (Lepicier, P., y asociados, Brit. J. Pharm. 2003, 139, 805-815; Bouchard, J.-F., y asociados, Life Sci. 2003, 72, 1859-1870; Filippo, C. D., y asociados, J. Leukoc. Biol. 2004, 75, 453-459). Por lo tanto, los moduladores CB2 tienen utilidad para el tratamiento o profilaxis de enfermedad cardiovascular y el desarrollo de infarto al miocardio. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas comprenden compuestos de la presente invención formulado junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden administrar a humanos y a otros mamíferos en forma oral, rectal, parenteral, ¡ntracisternal, intravaginal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos o gotas), bucal o mediante u rocío oral o nasal. El término "parenteral", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a modos de administración que incluyen intravenoso, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutáneo e intraarticular mediante inyección e infusión. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa un sólido inerte no tóxico, un rellenador semi-sólido o líquido, un diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares, tales como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetil celulosa de sodio, eti I celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverizado; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitarse a, mantequilla de cocoa y ceras de supositorio; aceites tales como, pero sin limitarse a, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de fríjol soya; glícoles tales como propilénglicol; esteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes de regulación tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones reguladoras de fosfato, así como otros lubricante compatibles no tóxicos tales como, pero sin limitarse a, sulfato laurilo de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agente de liberación, agente de recubrimiento, agentes de endulzamiento, saborización y de perfumado, conservadores y antioxidantes también se pueden encontrar en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención para inyección parenteral comprenden soluciones acuosas y no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, soluciones o emulsiones así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, solventes o transportadores acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilénglicol, polietilénglicol y similares), aceites vegetales (tales como aceite de oliva), esteres orgánicos inyectables (tales como oleato de etilo) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en caso de dispersiones y a través del uso de tensioactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar a través de la infusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbíco de fenol y similares. También puede ser recomendable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede llevarse a través de la inclusión de agentes, los cuales retrasan la absorción tales como monoestereato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto del fármaco, es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr a través del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con deficiente solubilidad en agua. El rango de absorción del fármaco depende posteriormente de su índice de disolución, lo cual a su vez puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Como alternativa, la absorción retrasada de una forma de fármaco administrado en forma parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo aceitoso. Se elaboran formas de depósito inyectables, formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicolido.
Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero en particular empleado, el rango de la liberación del fármaco puede ser controlado. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen (ortoésteres) y poli (anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas y microemulsiones, los cuales son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden ser esterilizadas, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacteriano o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles las cuales pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril justo antes de su uso. Las formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En las formas de dosificación sólida, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un vehículo o excipiente inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de calcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manítol y ácido silícico; b) enlazadores tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes de desintegración tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algíníco, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retraso de la solución tales como parafína; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes de humectación tales como aceleradores de cetilo y monoesterato de glicerol; h) absorbsores tales como caolina y arcilla de bentonita y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estrato de magnesio, políetilen glicoles sólidos, sulfato laurilo de sodio y mezclas de los mismo. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes de regulación. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno duro o suave, cápsulas que utilizan vehículos tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilénglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de las formulaciones farmacéuticas. Pueden contener opcionalmente agentes de opacíficación y también pueden tener una composición de modo que liberen el ingrediente(s) activo únicamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una forma retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación que se pueden utilizar incluyen substancias y ceras poliméricas. Los compuestos activos también pueden ser una forma micro-encapsulada, si es adecuado con uno o más de los vehículos antes mencionados. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilízación y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilénglicol, 1,3-butiléngl icol , formamida de dimetilo, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, nuez, maíz, germen, olivo, castor y cártamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilénglicoles y esteres de ácido graso de sorbitano y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes de humectación, agentes de emulsificacíón y suspensión, agentes endulzantes, agentes de saborización y de perfumado. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbítol de polioxietileno y esteres de sorbitano, celulosa microcristalina, metohidróxído de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de la presente invención con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cocoa, polietilénglicol o cera de supositorio los cuales son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente se funden en el recto o cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman a través de cristales líquidos hidratados mono o multi lamerales que están dispersos en un medio acuoso. Cualquier lípido fisiológicamente aceptable y metabolizable, no tóxico con la capacidad de formar liposomas, puede ser utilizado. Las composiciones de la presente invención en forma de liposomas pueden contener, además del compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes y similares. Los lípídos preferidos son fosfolípidos y fosfatidil colinas naturales y sintéticos (lecitinas) utilizados en forma separada o juntos. En la técnica se conocen método para formar liposomas. Ver, por ejemplo, la publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y. (1976), p. 33 et seq. Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de la presente invención, incluyen polvos, rocío, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo puede ser mezclado bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservadores, reguladores o propulsores necesarios, los cuales pueden ser requeridos. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos y soluciones para los ojos también están contempladas dentro del alcance de la presente invención. Los niveles de dosificación real de ingredientes activos en composiciones farmacéuticas de la presente invención, se pueden variar para obtener una cantidad de compuesto(s) activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composiciones y modo de administración en particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto en particular, la ruta de administración, la severidad de la condición que este siendo tratada y la condición e historial médico previo del paciente que este siendo tratado. Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores así como en otros, la cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención se puede emplear en forma pura, o cuando exista la forma, en forma de sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable. La frase "cantidad farmacéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, significa una cantidad suficiente del compuesto para tratar padecimientos, en una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención, serán decididos por el médico especialista dentro del alcance de su juicio. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el padecimiento que este siendo tratado y la severidad del padecimiento; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, ruta de administración y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o que coincidan con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las técnicas médicas. El término "sal farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, significa sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales pueden ser preparadas in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la Fórmula (I) o por separado haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la Fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico. Las sales de adición de ácido representativas, incluyen pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemísulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromohidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isetionato), lacatato, maleato, fumarato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, (L) tartrato, (D) tartrato, (DL) tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. El término "fármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se utiliza en la presente invención, representa los profármacos de los compuestos de la presente invención, los cuales, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humano y de anímales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares. Los profármacos de la presente invención pueden ser transformados rápidamente in vivo a compuestos de la Fórmula (I), por ejemplo, mediante hidrólisis en la sangre. La presente invención contempla compuestos de la Fórmula (I) formados a través de medios sintéticos o formados a través de biotransformación in vivo. Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma no solvatada así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la presente invención. La dosis diaria total de los compuestos de la presente invención administrados a un humano o animal inferior pueden estar de desde aproximadamente 0.003 hasta aproximadamente 30 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, más preferentemente las dosis pueden estar dentro de un rango de desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede ser dividida en dosis múltiples para propósitos de administración; en consecuencia, las composiciones de dosis simple pueden contener cantidades o submúltiples de los mismos para elaborar la dosis diaria.

Claims (6)

R E I V I N D I C A C I O N E S 1. Un compuesto de la Fórmula (I) ( o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R1 es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, heteroarilalquilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonilalquilo, (NRARB)sulfonMalquMo, (NRcRD)alquMo, -LOR2, -LSR2, -LS(O)R2 y -LS(O)2R2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, carboxialquenilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilo, heteroarílalquilo, heterociclo, heterocícloalquilo, (NRARB)carbonilalquenilcarbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y (NRARßJcarbonMalquMcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxialquilo, alquilo y haloalquilo; R4 es seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, cicloheptílo y ciclooctílo, en donde el ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo son substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, oxo, -NRER , (NRERF)alquílo, (NRGRH)carbonilo, (NRGRH)carbonilalquilo, (NRGRH)sulfonilo y (NRGRH)sulfonMalquilo, en donde el cicioheptilo y ciclooctilo son substituidos opcionalmente con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxíalquilo, mercapto, mercaptoalquilo, oxo, -NRERF, (NRERF)alquilo, (NRGRH)carbonílo, (NRGRH)carbonilalquilo, (NRGRH)sulfonilo y (NRGRH)sulfonMalquilo; Rs, Re. 7 y Rß son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxicarbonilalquilo, alcoxisulfonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoniloxi, alquiltio, alquiltioalquilo, alquinilo, arilo, arilalcoxi, arilalquilo, arilalquiltio, arilcarbonilo, ariloxi, ariloxialquilo, ariltio, ariltioalquilo, carboxi, carboxíalquenilo, carboxialquenilcarbonilo, carboxialquenilcarboniloxi, carboxi, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, carboxialquilcarboniloxi, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquiloxi, cicloalquiloxialquilo, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heteroarilo, heteroarilalcoxi, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroariloxialquilo, heterociclo, heterocicloalcoxí, heterocicloalcoxicarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclooxi, heterociclooxialquilo, hidroxi, hidroxíalcoxi, hidro?ialquilo, mercapto, mercaptoalquilo, nitro, -NRjRK, (NRjR )alcoxi, (NRjR?)alquilo, (NRMRi carbonMo, (NRMRN)carbonilalquílo, (NRMRN)sulfonilo y (NRMRN)sulfonilalquilo; RA, RB. RG> RH, RM y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y hidroxialquilo; y Rc> RD- RE- RF, RJ, RK son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, ariisulfonilo, arilalquilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilsulfonilo, heteroarilalquilsulfonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclosulfonilo y heterocicloalquilsulfonilo. 2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, arilalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, hidroxialquilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonMalquMo, (NRARB)sulfonMalquilo, (NRcRD)alquilo, y -LOR2; L es alquileno; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es seleccionado del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y cicioheptilo, en donde el ciclopropílo, ciclobutilo y ciclopentilo son substituidos con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 substituyentes seleccionado del grupo que consiste en alquilo y halógeno; Rs, Rß, R7 y Re son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, arilalcoxi, carboxi, carboxialquenílcarboniloxí, carboxi, carboxialquilcarboniloxi, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, heterocicloalcoxicarbonilo, hidroxi, hidroxialcoxi, hidroxialquilo, nitro, -NRjR?, (NRjR?)alcoxi, (NRjR?)alquMo y (NRMRN)carbonilo; RA, RB, RM y RN son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; y Rc, RD, RJ, RK son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo. 3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. 4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. 5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es 2,2,3,3-tetrametílciclopropilo. 6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es arilalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. 7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es seleccionado del grupo que consiste en alcoxialquilo, alquilcarbonilalquilo, alquiltioalquilo, azidoalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, mercaptoalquilo, (NRARB)carbonMalquMo, (NRARB)sulfonilalquilo, (NRARB)sulfonMalquilo y (NRcRD)alquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilalquilo, alquilo e hidroxialquilo; y Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo y alquilsulfonilo. 8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilcarbonilo, arilalquilo y carboxialquenilcarbonilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde ei alquilo es metilo; R4 es 2,2,3,3-tetrametilciclopropMo; y L es alquileno. 9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es hidroxialquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo. 10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es alquiltioalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es 2,2,3,3-tetrametilcíclopropilo. 11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es heterocicloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R4 es 2,2,3,3-tetrafluoro-1 -metilciclobutilo. 12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es heterocícloalquilo; R3 es seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo, en donde el alquilo es metilo; y R es cicioheptilo. 13. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: { 1-[( 1-meti I piperid i n -2-il) met i I]- 1H -i ndol-3-i l}(2 , 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido [1-(2-morfolin-4-iletíl)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona p-toluenosulfónico; Ácido [1-(2-piridin-2-iletil)-1H-indol-3-M](2, 2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona p-toluenosul fónico; Ácido {1-[(1-metil-1H-imidazol-2-¡l)metil]-1H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona p-toluenosul fónico; 4-(2-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-1-il}etil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo; Ácido [ 1-(2-P¡ peridi n-4-il-eti I )-1H -i ndol-3-M]-(2, 2,3,3-tetrametil-ciclopropil)-metanona p-toluenosulfónico; Ácido {1-[2-(1-metilpiperi din -4-il) et il]-1H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona p-toluenosulfónico; [1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-Metil)-1H-¡ndol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido [ 1-(2-pi rrol idin- 1-i leti I)- 1 H-indol-3-M] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona p-toluenosulfónico; (2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)[1-(2-t¡en-2-ilet¡l)-1H-indol-3-iljmetanona; [1-(2-metox¡etil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 1-(2-{3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)ca rbon il]-1 H-indol- 1-il}etil)pirrolidin-2-ona; 1-(2-{3-[(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropM)carbonil]-1H-indol-1-il}etil)pirrolidina-2,5-díona; {1-[2-(4-metil-1,3-tiazol-5-M)etM]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[2-(dimetMamino)etil]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; (2,2,3,3-tetrametMciclopropil)[1-(2-tien-3-Metil)-1 H-indol-3-Mjmetanona; Ácido {1-[2-(1-met¡lpirrolídin-2-M)etil]-1H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona p-toluenosulfónico; [1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3- tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-piridin-3-iletíl)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[2-(1H-p¡rrol-1-M)etil]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; (1-{2-[4-(dimetMam¡no)fenil]etil}-1H-indol-3-M)(2,2,3,3-tetrametilcicloprop¡l)metanona; [ 1-(2-pi ridi n-4-i letil )-1H-indol-3-i I] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[4-(benciloxi)butil]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [ 1-(4-h id roxi buti I)- 1 H-indol-3-M](2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-piperidin-1-iletil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; { 1-[4-( meti I tio)bu til]- 1 H-indol-3-i l}(2, 2,3,3-tetrametilc¡clopropil)metanona; [1-(3-morf o lin-4-ilp ropi l)-1H-indol-3-il](2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-azepan-1-iletil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido [ 1-(2-pi perazin- 1-iletil)-1H-i ndol-3-il] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona tris-trifluoroacético; {1-[2-(4-m eti lpiperazin-1-M)etil]-1H-¡ndol-3-M}(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 3-(2-{3-[(2,2, 3 ,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1 H-indol- 1 il}etil)-1,3-oxazolidin-2-ona; [1-(tetrah¡drofuran-3-ilmetM)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilcicloprop¡l)metanona; (2, 2,3, 3-tetrametilciclo propil )[1 -(4,4,4-trif I uorobuti I)- 1H- ¡ndol-3-M]metanona; {1-[2-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-M)etil]-1H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(3,4-dihidroxibutil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [ 1-(1, 3-d ioxolan-4-M metil )-1H-mdol-3-M] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; { 1-[2-( benci loxi )eti I]- 1 H-indol-3-i l}(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-hidroxietil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[3-(benciloxi)propil]-1H-indol-3-il}(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(3-hidroxipropil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametílcicloprop¡l)metanona; { 1-[5-(benci loxi )penti I]- 1H-indol-3-i l}(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [ 1-(5-h id roxi pentil )-1 H-indol-3-M] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(3-metoxípropil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3- tetrametilcicloprop¡l)metanona; [ 1 -(tetra hid ro-2H -pira n-4-ilaceti I )-1 H-indol-3-i I] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 4-({3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carboníl]-1 H-indol-1-¡l}metil)cíclohexanocarboxilato de metilo; 3-{3-[(2, 2,3, 3-tetra meti I cid o prop i I )ca rbon il]-1 H-indol- 1-il}propanamida; 6-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-1-il}hexan-2-ona; { 1 -[(2 R)-2, 3-d i hid roxi propil]- 1 H-indol-3-i l}(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [2-metM-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-morfolin-4-iletil)-4-nitro-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [4-amino-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; (2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]metanona de cicioheptilo; (2, 2, 3, 3-tetraf I uoro- 1-meti I ciclo buti I )[ 1 -(tetra hid ro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il]metanona; 4-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-1-il}butil acetato; Ácido 4-oxo-4-(4-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbon¡l]-1H-indol-1-¡l}butoxi)but-2-enoico; [6-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3- il](2,2,3,3-tetramet¡lciclopropil)metanona; 4-({3-[(2, 2,3, 3-tetra metil cid opropi I )ca rbon i l]-1 H-indol- 1-i l}meti I )f enil acetato; [ 1-(4-h id roxi bencil )-1 H-indol-3-M] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona; [6-h id roxi- 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i I metil)-1H-i ndol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido 4-oxo-4-({1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-índol-6-M}oxi)but-2-enoico; [6-metox¡-1-(tetrahidro-2H-píran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetíl]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; ( 1 -benci 1-1 H-indol-3-i I )(2, 2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona; [7-(benciloxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1H-¡ndol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(4-metox¡ bencil )-1H-i ndol-3-il](2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(3-metoxibencil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3- tetrametilc¡cloprop¡l)metanona; [5-hidrox¡-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametMciclopropM)metanona; [1-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [7-hid rox¡-1 -(tetra hid ro-2H-pira n-4-il metil )- 1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxín-6-ilmetil)-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido 4-oxo-4-({1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-7-il}oxi)but-2-enoico; [7-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i I meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1 H-indol-6-carboxilato de metilo ; Ácido 1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran-4-i I meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbon¡l]-1H-indol-6-carboxílico; {1-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-M)metil]-1H-indol-3-¡l}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido 4-oxo-4-({1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametílciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-il}oxi)but-2-enoico; [1-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 3-[({ 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-6-il}carbonil)amino]propanoato de etilo; [5-metoxi-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [4-(bencilox¡)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona; 1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indole-6-carboxamida; Ácido 1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-7-carboxíl¡co; 2-morfolin-4-iletil 1 -(2-morfolin-4-iletil)-3-[(2,2,3,3-tetramet¡lciclopropil)carbonil]-1H-¡ndol-7-carboxilato; [4-hidroxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [4-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametílciclopropM)metanona; [6-meti 1-1 -(tetra hídro-2 H-pi ran-4-il metil )-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-(ben ci loxi)- 1-(2-morf oli n-4-ileti I)- 1 H-indol-3-i l](2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-hidroxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-metoxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido 4-oxo-4-({1 -(tetra hidro -2H-piran-4-ilmetil)-3- [(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-il}oxi)butanoico; (2, 2-dicloro-1-metilciclopropil)[1-( tetrahid ro-2H-piran -4-Mmetil)-1H-indol-3-il]metanona; [1-(4-azidobutíl)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [1-(2-azidoetil)-1H-índol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; N-(4-{3-[(2, 2,3, 3-tetra meti Iciclopro pil )ca rbon il]-1 H-indol- 1-i ?li}}bouutti?li))mmeettaannoossuuli ftoonnaammi?daaa; 4-({ 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i I meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbon¡l]-1H-indol-5-M}oxi)butanoatc de etilo; [ 1-(3-azid opropi I)- 1 H-indol-3-M] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1H-indol-3-M}(2,2,3,3-tteettrraammeettiillcciicclloopprrooppi¡hl)mmeettaannoonnaa;; [5-(4-hidroxibutoxi)-1-(tetrahídro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-(4-bromobutoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [ 1-(5-azido pentil )-1 H-indol-3-i l](2, 2,3,3-tetrametilc¡clopropil)metanona; N-(2-{3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1 H-indol-1- il}etil)metanosul fonamida; 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i I metil )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-carboxilato de metilo; N-(3-{3-[(2, 2,3, 3-tetrametilcicloprop¡ I )ca rbon il]-1 H-indol- 1-il}propil)metanosulfonam¡da; N-(5-{3-[(2, 2,3, 3-tetra meti Iciclopro pil )ca rbon i I]- 1 H-indol- 1-il}pentil)metanosul fonamida; [5-(4-aminobutoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetramet¡lciclopropM)metanona; [5-hidroxi-1-(2-morfolin-4-il?til)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametílcicloprop¡l)metanona; Ácido (2E)-4-({1-(2-morfolin-4-iletil)-3-[(2,2,3,3-tetramet¡lciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-il}oxi)-4-oxobut-2-enoico; [5-metoxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona; N-[4-({ 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-i I metil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-il}oxi)butil]metanosulfonamida; 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-il metil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-carboxamida; N-(2-h id roxieti I)- 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M metil )-3-[(2,2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbonil]-1H-índol-5-carbo?amida; N -meti 1-1 -(tetra hid ro-2H-pira n-4-il metil )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carboníl)-1H-indol-5-carboxamida;
1 -(tetra hid ro-2H -piran -4-ilmetil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-índol-5-carbonitrilo; [5-(bencilo?i)-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; N, N-di meti 1-1 -(tetra hídro-2 H-pi ran-4-i I metil )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbon¡l]-1H-indol-5-carboxamida; N -heptil- 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-il meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-carboxamida; [5-hidroxi-6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-píran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; Ácido (2E)-4-({6-metoxi-1-(tetrahidro-2H-piran-4-Mmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-5-il}oxi)-4-oxobut-2-enoico; {5-(bencilox¡)-1-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-(aminometil)-1-(tetrah¡dro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-índol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; {5-hidro?i-1-[(2R)-tetrahidrofuran-
2-ilmetil]-1H-indol-3-il}(2,2,3,3-tetrametílciclopropil)metanona; N-({ 1 -(tetra hid ro-2 H-pi ran-4-¡ I metil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)carboníl]-1H-indol-5-il}metil)metanosul fonamida; {5-( benci loxi)- 1-[4-(benci loxi )butil]-1H-i ndol-3-il}(2, 2,3,3-tetrametilcicloprop¡l)metanona; [6-(metilsulfonil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-
3-¡l](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-hid roxi- 1-(
4-h id roxi butil )-1 H-indol-3-i I] (2, 2,3,3-tetrametilcíclopropil)metanona; 1 -(tetrahid ro-2H -pira n-4-¡ I meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-6-carbonitrilo; [ 1 -(tetra hidro )-2 H-pi ran-4-il meti I )-6-(trif luorometil )-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-(aminometil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilcíclopropM)metanona; N-({ 1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran-4-il metil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilc¡clopropil)carbonil]-1H-indol-6-¡l}metil)metanosul fonamida; [5, 6-dihid roxi-1-( tetra hid ro-2H-piran -4 -ilmetil )- 1 H-indol-3-M](2,2,3,3-tetramet'MciclopropM)metanona; Ácido tetrahidro-2H-piran-4-M{3-[(2,2,3,3-tetrametilcicloprop¡l)carbonil]-1H-indol-1-il}acético; tetra hid ro-2 H-pi ran-4-M{3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1 H-índol-1 -MJacetato de etilo; 1 -(tetra hid r o-2 H -piran -4-i I meti I )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilcíclopropil)carbonil]-1 H-indol-
5-ilcarbamato de terbutilo; [5-amino-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanonel; [4,5,6,7-tetrafluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetíl)-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetra.metilciclopropil)metanona; N-{1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-3-[(2,2,3,3-tetrametilciclopropil)carbon i l]-1H-indol-5-il}metanosul fonamida; [5-(hidroximetil)-1-(tetrahidro)-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol 3-M](2,2,3,3-tetrametMciclopropil)metanona; [5-(metoximetil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol- 3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; 3-(2-{5-h id roxi-3-[(2, 2,3, 3-tetra metilciclopropil )carbo nil]-1H-indol-1-M}etil)-1,3-oxazolidin-2-ona; 3-(2-{5-(benciloxi)-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-1-il}etil)-1,3-oxazolidin-2-ona; N-meti 1-1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran-4-il metil )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-
6-carboxamida; N, N-di metil-1 -(tetrahid ro-2H -pira n-4-il metil )-3-[(2, 2,3,3-tetrametilc¡clopropil)carbonil]-1H-indol-6-carboxam¡da; N-eti 1-1 -(tetrahid ro)-2 H-pi ran-4-il metil )-3-[(2, 2,3, 3-tetrametilciclopropil)carbonil]-1H-indol-6-carboxamida; [1-(piridin-3-ilmetil)-1H-indol-3-M](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [ 1 -(piridi n-4-il metil )-1 H-indol-3-i I] (2, 2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-(2- metoxif en il)-1 -(tetra h id ro-2 H-pi ran-4-il metí I )- 1 H-¡ndol-3-il](2,2,3,3-tetrametilcicloprop¡l)metanona; [5-fenil-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-Mmetil)-1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-(3-metoxifenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-¡ndol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-bromo-1-(tetrahidro)-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [6-(2- metoxif enil)- 1 -(tetrahid ro)-2 H-pi ran-4-il metil )-1H-¡ndol-3-M](2,2,3,3-tetrametilc¡cloprop¡l)metanona; [6 -fe nil-1 -(tetrahid ro-2H-piran -4-ilmetil )- 1 H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; [5-fluoro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-1H-indol-3-il](2,2,3,3-tetrametilciclopropil)metanona; y 2-oxatriciclo[3.3.1.1 ~3,7~]dec-1 -i l[1 -(tetrahid ro-2 H-pi ran- 4-ilmetil)-1H-indol-3-il]metanona. 14. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. 15. Un método para tratar dolor en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un método para tratar dolor nocíceptivo en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un método para tratar dolor neuropático en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 18. Un método para tratar un padecimiento seleccionado del grupo que consiste en padecimientos inflamatorios, padecimientos inmune, trastornos neurológicos, cánceres del sistema inmune, padecimientos respiratorios y padecimientos cardiovasculares en un mamífero que necesita de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 19. Un método para proporcionar neuroprotección a un mamífero que necesita de dicho tratamiento, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. R E S U M E N La presente invención proporciona compuestos novedosos de la Fórmula (I), los cuales son ligandos selectivos de CB2 útiles para el tratamiento del dolor.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2893615B1 (fr) 2005-11-18 2008-03-07 Sanofi Aventis Sa Derives de 3-acylindole, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2647598A1 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) * 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
MX2009010363A (es) 2007-03-28 2009-12-04 Abbott Lab Compuestos de 1,3-tiazol-2(3h)-ilideno como ligandos del receptor canabinoide.
US7872033B2 (en) * 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2009012374A (es) * 2007-05-18 2009-12-01 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos del receptor de canabinoides.
US8338623B2 (en) * 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US9193713B2 (en) * 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101434544B (zh) * 2007-11-15 2012-12-12 上海药明康德新药开发有限公司 一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法
US8846730B2 (en) * 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
JP2012502917A (ja) * 2008-09-16 2012-02-02 アボット・ラボラトリーズ カンナビノイド受容体リガンドとしての置換ベンズアミド類
PA8854001A1 (es) * 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
FR2950055A1 (fr) 2009-09-17 2011-03-18 Sanofi Aventis Derives de 3-amino-cinnolin-4(1h)-one substitues, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102011002934A1 (de) * 2011-01-20 2012-07-26 Bayer Schering Pharma Ag CB2 Agonisten zur Behandlung und Vorbeugung der Endometriose
FR2983859B1 (fr) 2011-12-12 2014-01-17 Sanofi Sa Derives de 1,3,5-triazine-2-amine, leur preparation et leur application en diagnostique et en therapeutique
GB201305061D0 (en) * 2013-03-20 2013-05-01 Randox Lab Immunoassay for UR-144,XLR-11,metabolites and derivatives
US20240174606A1 (en) * 2021-09-03 2024-05-30 Shenzhen 01 Life Science And Technology Co., Ltd. Indole compounds, and preparation methods, and uses thereof

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3557142A (en) 1968-02-20 1971-01-19 Sterling Drug Inc 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters
US4885295A (en) 1984-08-06 1989-12-05 Sterling Drug Inc. Method of use of 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indoles
US4978664A (en) 1984-08-06 1990-12-18 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl- and 3-cycloalkyl-carbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole pharmaceutical compositions
DE3825840A1 (de) * 1988-07-29 1990-02-01 Basf Ag Dihydrodibenzofuranderivate und diese verbindungen enthaltende fungizide
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
JPH07507574A (ja) 1993-04-05 1995-08-24 藤沢薬品工業株式会社 テストステロン５α−レダクターゼ阻害剤用インドール誘導体
DE69536046D1 (de) 1994-07-08 2010-04-01 Ev3 Inc System zum Durchführen eines intravaskulären Verfahrens
FR2735774B1 (fr) * 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6358992B1 (en) * 1998-11-25 2002-03-19 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
AU1095101A (en) 1999-10-18 2001-04-30 University Of Connecticut, The Cannabimimetic indole derivatives
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
GB0010437D0 (en) 2000-04-28 2000-06-14 Darwin Discovery Ltd Process
FR2816938B1 (fr) * 2000-11-22 2003-01-03 Sanofi Synthelabo Derives de 3-aroylindole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
ATE478670T1 (de) * 2001-01-29 2010-09-15 Univ Connecticut Rezeptor-selektive cannabimimetische aminoalkylindole
FR2847899B1 (fr) 2002-11-29 2006-04-28 Sanofi Synthelabo Derives d'indole-3-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

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