CN101434544B - 一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及4-羟甲基环己甲酸甲酯制备的方法，主要解决现有合成方法成本较贵，条件苛刻，不易规模生产的技术问题。技术方案为：一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：以1，4-环己二甲酸甲酯为原料，用LiAlH4为还原剂，进行单酯还原得到4-羟甲基环己甲酸甲酯。主要用于制备较为有用的药物中间体4-羟甲基环己甲酸甲酯。

Description

一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法
技术领域：本发明涉及4-羟甲基环己甲酸甲酯制备的方法，特别涉及一种通过还原1，4-环己二甲酸甲酯获得4-羟甲基环己甲酸甲酯的方法。
背景技术：4-羟甲基环己甲酸甲酯是一种较为有用的药物中间体。其制备方法一般有以下几种：1，4-环己二甲醇单氧化(J.Mass.Spectrom 1995，30，10，1421-1428.；US6919489)；4-甲氧羰基环己甲酸还原(EP1772454)
在已有报道中，1，4-环己二甲醇单氧化，条件苛刻，要高温高压，且成本较贵，有时还很难得到纯度较高的产品，4-甲氧羰基环己甲酸还原，但原料及其昂贵，且反应需无水无氧，不易大规模使用。
发明内容：本发明的目的是提供一种制备4-羟甲基环己甲酸甲酯的方法。主要解决现有合成方法成本较贵，条件苛刻，不易规模生产的技术问题。
本发明的技术方案：一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：以1，4-环己二甲酸甲酯为原料，用LiAlH4为还原剂，进行单酯还原得到4-羟甲基环己甲酸甲酯。反应式如下：
Figure GSB00000854833700011
上述工艺中，用无水四氢呋喃为溶剂，还原最佳温度-40℃～-30℃，当量比(LiAlH4∶1，4-环己二甲酸甲酯)为1∶0.8，还原最佳时间：3.5～4h。
本发明的有益效果是：本发明所述反应工艺选择合理，开发了一种直接还原1，4-环己二甲酸甲酯的方法，还原方法简单，效果良好，收率达55％以上。为由双酯还原为单酯化合物的制备提供了可借鉴的省时、经济、高效的制备方法。
具体实施方式：
实施例1
将1.3克(6.5mmol)1，4-环己二甲酸甲酯溶于15毫升无水四氢呋喃中，外用干冰-丙酮浴控制温度在-78℃左右，然后缓慢加入LiAlH4 0.11克(2.9mmol)，加完后，升温至-30℃，反应3.5小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠，淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到纯品280毫克，收率25％。
实施例2
将1.3克(6.5mmol)1，4-环己二甲酸甲酯溶于15毫升无水四氢呋喃中，外用干冰-丙酮浴控制温度在-40℃左右，然后缓慢加入LiAlH4 0.11克(2.9mmol)，加完后，升温至-30℃，反应3.8小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠，淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到纯品318毫克，收率28％。
实施例3
将5克(25mmol)1，4-环己二甲酸甲酯溶于80毫升无水四氢呋喃中，外用干冰-丙酮浴控制温度在-40℃左右，然后缓慢加入LiAlH40.68克(17.9mmol)，加完后，升温至-30℃，反应4小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠，淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到纯品2.7毫克，收率62.5％。
实施例4
将177克(0.885mol)1，4-环己二甲酸甲酯溶于2500毫升无水四氢呋喃中，外用干冰-丙酮浴控制温度在-40℃左右，然后缓慢加入LiAlH4 24.1克(0.634mol)，加完后，升温至-30℃，反应4小时。停止反应，向反应液中加入十水硫酸钠，淬灭反应，直到反应液不冒气泡为止，然后升温至室温，继续反应30分钟。过滤，用四氢呋喃反复洗涤滤饼。蒸干滤液即得到粗品目标产物。经过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到纯品84克，收率55％。

Claims (3)

1.一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法，其特征是：以1，4-环己二甲酸甲酯作为原料，以LiAlH4为还原剂，无水四氢呋喃作为溶剂，在-40℃～-30℃进行单酯还原，即得到4-羟甲基环己甲酸甲酯；反应式如下：
Figure FSB00000854833600011
2.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法，其特征是：1，4-环己二甲酸甲酯与LiAlH4反应当量比为1∶0.8。
3.根据权利要求1所述的一种4-羟甲基环己甲酸甲酯的制备方法，其特征是：单酯还原反应时间为3.5～4h。
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CN1223631A (zh) * 1996-06-28 1999-07-21 新日本理化株式会社 制备环己烷二甲醇的方法
WO2006069196A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-29 Abbott Laboratories 3-cycloalkylcarbonyl indoles as cannabinoid receptor ligands
CN1926084A (zh) * 2004-03-03 2007-03-07 伊斯曼化学公司 用阮内金属催化剂制备环己烷二甲醇的方法

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