CN102351775A - 一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，该方法是将L-色氨酸甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30％双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸，再经冷却结晶后，母液通过大孔吸附树脂柱、浓缩、冷却析晶，合并得到的左旋5-羟基色氨酸晶体。本工艺具有原料廉价易得、反应操作简单、产率高、质量好、环境污染小等优点，适合工业化大生产，得到的产品纯度可达99.2％，总收率在45％以上。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，尤其是以L-色氨酸为原料制备左旋5-羟基色氨酸的精细化工方法。
背景技术
左旋5-羟基色氨酸(又名5-羟基色氨酸、简称为5-HTP)是一种天然的植物提取物，分子量为220.23，具有多种生物活性，已作为重要的神经类药物和保健品。
目前，5-HTP的生产方法主要有三种，第一种是从豆科植物尤其是原产非洲的加纳籽(Griffonia Simplicifolia)中提取。如专利CN101648900报道了以非洲产加纳籽为原料，超临界萃取，除油后物料用水与醇类溶剂的混合溶液提取3～5次，合并提取液，经超滤后用离子交换树脂吸附，洗脱，真空浓缩，低温结晶后得到高纯度的5-HTP干粉。
该工艺是目前5-HTP生产的主流工艺，提取条件稳定，除醇和水之外没有其它有机溶剂污染，产品纯度高。但是，该工艺生产完全依赖于原料加纳籽的产量和采收期，年度生产不稳定。
第二种工艺是(专利CN101323586)以色氨酸和羟基乙酸为原料，在高压反应釜中进行化学羟化反应获得多羟基色氨酸，然后以色氨酸酶为催化剂在碱性条件下水解获得5-HTP的工艺。该工艺反应步骤长，获得5-HTP的条件不稳定，需要严格的拆分纯化条件，而且反应过程中能耗巨大，因此一直未能实现规模化的生产。
第三种工艺是(CN101864466)利用工程菌株BL21-DE3，由家兔Oryctolagus cuniculus色氨酸羟化酶基因构建重组表达载体的的次生代谢发酵，在菌体内将色氨酸转化为5-HTP，再经溶菌、分离纯化、真空浓缩、结晶获得5-HTP的工艺。该工艺存在以下缺点：(1)表达量不高，(2)在胞内表达。一方面导致原料色氨酸的浪费，另一方面导致5-HTP成品纯度不高。此外由于菌体代谢的复杂性，所获的产物中除了5-HTP外常常还有其他由于菌体自身代谢所产生的杂质。需要对产物进行复杂的分离纯化才能获得达到产品，难以规模化生产。
发明内容
为了解决上述现有技术的不足，特别是植物提取工艺受季节影响的问题，本发明的目的在于提供一种反应操作简单、原料易得、易于工业化、后处理容易、产率高、环境污染小、左旋5-羟基色氨酸的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，由L-色氨酸出发，甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，再将L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，再将N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30％双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下将吲哚环1位氮上的羟基转移到苯环5位碳上，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸。
本发明产品结构式如下：
所述L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐是将L-色氨酸与醇溶剂混合形成混合液，与二氯亚砜反应制备的。
所述L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐的制备中，L-色氨酸与二氯亚砜的质量体积比为1∶0.5～1.0(克/毫升)。
所述醇溶剂为甲醇或乙醇。
所述碱性条件下脱盐酸是指采用三乙胺提供碱性条件脱除盐酸。
所述L-色氨酸甲酯的乙酰化是采用乙酸酐乙酰化。
所述转移羟基的酸性条件采用甲酸、乙酸或硫酸。
所述脱乙酰保护采用氢氧化钠溶液。
一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，包括下述步骤：
第一步：L-色氨酸与溶剂醇混合，冷却至0℃，在0～5℃下，滴加与L-色氨酸的质量体积比为1∶0.5～1.0(克/毫升)的二氯亚砜，滴加完毕后，上述混合液升温至30～60℃下反应2～6小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂醇以及残余的二氯亚砜，得到白色固体，所得产物用乙醚洗涤，即得L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐；
第二步：将上述白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐加入到干燥的有机溶剂中，20～30℃下加入与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1∶2～5(克/毫升)的三乙胺，冷却到0～5℃，滴加与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1∶0.5～2(克/毫升)的乙酸酐，滴加完毕后，升至20～30℃搅拌30～60分钟，加入水后，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1～3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂得到白色固体即L-色氨酸甲酯/乙酯；
第三步：将第二步所得白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷混合，白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷的质量体积比为1∶(5～10)∶(0.5～4)(克/毫升/毫升)，于40～80℃下反应2～6小时，冷却至20～30℃，减压蒸除过量三氟乙酸，再冷却到0℃，用氢氧化钠溶液调节pH7，用二氯甲烷DCM/甲醇MeOH溶剂萃取，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到油状物，所述二氯甲烷/甲醇溶剂中二氯甲烷∶甲醇的体积比为95∶5～90∶10；
第四步：将上述所得油状物加入水和甲醇的混合液中，加入与油状物质量比为1∶0.2～1的钨酸钠，冷却到0℃，滴加与油状物质量体积比为1∶0.5～2(克/毫升)的30％(质量百分比)双氧水，20～30℃下搅拌30～60分钟，反应完毕后，向体系中加入有机溶剂萃取，再用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析得到产物；
第五步：将上述产物加入酸性液中，20～30℃搅拌1～2天，减压蒸除溶剂，盐酸中加热回流4～8小时，反应结束后，冷却至20～30℃用氢氧化钠溶液调节pH7，冷却析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；
将上述母液过大孔树脂、浓缩、析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；
合并上述结晶得到的左旋5-羟基色氨酸结晶成品。
所述第一步中溶剂醇为甲醇或乙醇等。
所述第二步中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
所述第四步中水和甲醇体积比为1∶5～10。
所述第四步中有机溶剂为二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。
所述第五步中酸性液为甲酸、乙酸或硫酸。特别优选所述第五步中酸性液为80％(质量百分比)甲酸、75％(质量百分比)乙酸或10％(质量百分比)硫酸。所述第五步中盐酸为6mol/L盐酸。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
本发明通过化学合成法、使用低毒、环境友好溶剂，以廉价易得的原料，经多步合成得5-羟基色氨酸晶体，得到的产品纯度可达99.2％，总收率为45％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明左旋5-羟基色氨酸的合成路线如下：
本发明左旋5-羟基色氨酸的制备方法包括以下步骤：
1)由L-色氨酸(1)出发，甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐(2)；
2)将L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，再乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯(3)；
3)将N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，得到化合物(4)；
4)将化合物(4)在钨酸钠-30％双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，得到化合物(5)；
5)化合物(5)在酸性条件下将吲哚环1位氮上的羟基转移到苯环5位碳上，脱乙酰保护得到左旋5-羟基色氨酸(6)。
实施例1
步骤1：L-色氨酸甲酯盐酸盐(2)的制备：
称取174g L-色氨酸(1)于1.6L甲醇中，冷却至0℃，在0℃下，滴加二氯亚砜87mL，滴加完毕后，升温至30℃下反应6小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得白色固体。该固体用300mL乙醚洗涤，得到L-色氨酸甲酯盐酸盐，其重量为214g。
该L-色氨酸甲酯盐酸盐的表征参数如下：
熔点：232～233℃；
质谱数据：C12H15ClN2O2，[M+H]+＝255.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：3.39(2H，m，CH2)；3.63(3H，s，CH3O)；4.20(1H，t，CH，J＝5.5Hz)；7.07(2H，dt，J＝21Hz，6Hz)；7.26(1H，d，J＝3Hz)；7.39(1H，d，J＝7.8Hz)。
步骤2：N-乙酰-L-色氨酸甲酯(3)的制备：
取步骤1所得L-色氨酸甲酯盐酸盐(2)于1.5L干燥的二氯甲烷中，25℃下缓慢加入三乙胺430mL，冷却到0℃，滴加入乙酸酐214mL，25℃搅拌30分钟，加入500mL水，用1.0L二氯甲烷稀释，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤2次，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到N-乙酰-L-色氨酸甲酯(3)，其重量为206.7g，两步产率为93.2％。
该N-乙酰-L-色氨酸甲酯的表征参数如下：
质谱数据：C14H16N2O3，[M+H]+＝260.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：7.18(4H，m)；6.82(1H，s)；4.84(1H，t)；3.67(3H，s)；3.16(1H，d，m)；2.84(1H，m)。
步骤3：化合物(4)的制备：
取步骤2所得N-乙酰-L-色氨酸甲酯206.7g于1.05L三氟乙酸中，加入三乙基硅烷105mL，于60℃下，反应2小时，TCL监测反应完成，冷却至25℃，减压蒸除溶剂，回收三氟乙酸，剩余物加入水，冷却到0℃，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 7，用DCM/MeOH＝95/5的溶剂萃取1000mL×2，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到化合物(4)，其重量为156.0g，产率74.9％。
该化合物(4)的表征参数如下：
质谱数据：C14H18N2O3，[M+H]+＝263.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：6.8-6.9(2H，m)；6.52(1H，d)；6.35(1H，d)；4.42(1H，m)；3.67(3H，s)；3.47-3.50(2H，m)；3.01(1H，m)；2.19(2H，m)；2.10(3H，s)。
步骤4：化合物(5)的制备：
将步骤3所得156g化合物(4)于350mL甲醇，70mL水中，加入31.2g钨酸钠，冷却到0℃，滴加入30％(质量百分比)双氧水78mL，加毕后在25℃搅拌30分钟，反应完毕后，向体系中加入500mL×3DCM萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到化合物(5)，其重量为120.3g，产率73.2％。
该化合物(5)的表征参数如下：
质谱数据：C14H16N2O4，[M+H]+＝277.1；
步骤5：左旋5-羟基色氨酸(6)的制备：
将120g化合物(5)于600mL 80％(质量百分比)HCOOH中，在20℃搅拌2天，TLC监测反应完毕，减压蒸除甲酸，向体系中加入6mol/L HCl150mL加热回流4小时，TLC监测反应结束，冷却至25℃用2mol/LNaOH溶液调节pH 7，溶液呈浅黄色，活性碳脱色，浓缩溶液到一半，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸(6)结晶66.4g；
把过滤后的溶液加热到75℃，通过大孔吸附树脂柱，浓缩滤液，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸结晶15.6g。
合并左旋5-羟基色氨酸结晶，合计82.0g，测得左旋5-羟基色氨酸含量为99.6％。
该左旋5-羟基色氨酸的表征参数如下：
质谱数据：C11H12N2O3，[M+H]+＝221.1。
左旋5-羟基色氨酸性能如下：
溶解性：易溶于热水
熔点：270℃
比旋光度[α]20D：-32°(C＝1，H2O)
分子式：C11H12N2O3
分子量：220.23。
实施例2
步骤1：L-色氨酸乙酯盐酸盐(2)的制备：
称取174g L-色氨酸(1)于1.6L乙醇中，冷却至0℃，在2℃下，滴加二氯亚砜140mL，滴加完毕后，升温至45℃下反应4小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得白色固体。该固体用200mL乙醚洗涤，得到L-色氨酸乙酯盐酸盐，其重量为217.5g。
该L-色氨酸乙酯盐酸盐的表征参数如下：
质谱数据：C13H17ClN2O2，[M+H]+＝269.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：1.30(3H，t，CH3)；3.39(2H，m，CH2)；4.23(2H，CH3O)；4.20(1H，t，CH，J＝5.5Hz)；7.07(2H，dt，J＝21Hz，6Hz)；7.26(1H，d，J＝3Hz)；7.39(1H，d，J＝7.8Hz)。
步骤2：N-乙酰-L-色氨酸乙酯(3)的制备：
取步骤1所得L-色氨酸乙酯盐酸盐(2)217g于1.5L干燥的乙酸乙酯中，25℃下缓慢加入三乙胺1L，冷却到5℃，滴加入乙酸酐110mL，20℃搅拌45分钟，加入500mL水，用1L二氯甲烷稀释，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到N-乙酰-L-色氨酸乙酯(3)，其重量为215g，两步产率为96.7％。
该N-乙酰-L-色氨酸乙酯的表征参数如下：
质谱数据：C15H18N2O3，[M+H]+＝275.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：7.18(4H，m)；6.82(1H，s)；4.84(1H，t)；3.67(2H，t)；3.16(1H，d，m)；2.84(1H，m)；1.30(3H，t)。
步骤3：化合物(4)的制备：
取步骤2所得N-乙酰-L-色氨酸乙酯215g于1.7L三氟乙酸中，加入三乙基硅烷440mL，于80℃下，反应4小时，TCL监测反应完成，冷却至20℃，减压蒸除溶剂，回收三氟乙酸，剩余物加入水，冷却到0℃，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 7，用DCM/MeOH＝93/7的溶剂萃取1.0L×2，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到化合物(4)，其重量为164.6g，产率76.0％。
该化合物(4)的表征参数如下：
质谱数据：C15H20N2O3，[M+H]+＝277.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：6.8-6.9(2H，m)；6.52(1H，d)；6.35(1H，d)；4.42(1H，m)；3.67(3H，s)；3.47-3.50(2H，m)；3.01(1H，m)；2.19(2H，m)；2.10(2H，q)；1.40(3H，t，CH3)。
步骤4：化合物(5)的制备：
将步骤3所得164g化合物(4)于525mL甲醇，70mL水中，加入90.0g钨酸钠，冷却到0℃，滴加入30％(质量百分比)双氧水154mL，加毕后在20℃搅拌45分钟，反应完毕后，向体系中加入500mL×3乙醚萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到化合物(5)，其重量为123.6g，产率71.3％。
该化合物(5)的表征参数如下：
质谱数据：C15H18N2O4，[M+H]+＝291.1；
步骤5：左旋5-羟基色氨酸(6)的制备：
将123.6g化合物(5)于10％(质量百分比)硫酸500mL中25℃搅拌24小时，TLC监测反应完毕，减压蒸除甲酸，向体系中加入6mol/L HCl 150mL加热回流6小时，TLC监测反应结束，冷却至20℃用2mol/L NaOH溶液调节pH 7，溶液呈浅黄色，活性碳脱色，浓缩溶液到一半，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸(6)结晶72.6g；
把过滤后的溶液加热到75℃，通过大孔吸附树脂柱，浓缩滤液，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸结晶15.0g。
合并左旋5-羟基色氨酸结晶，合计87.6g，测得左旋5-羟基色氨酸含量为99.4％。
该左旋5-羟基色氨酸的表征参数如下：
质谱数据：C11H12N2O3，[M+H]+＝221.1。
左旋5-羟基色氨酸性能如下：
溶解性：易溶于热水
熔点：270℃
比旋光度[α]20D：-32°(C＝1，H2O)
分子式：C11H12N2O3
分子量：220.23。
实施例3
步骤1：L-色氨酸甲酯盐酸盐(2)的制备：
称取174g L-色氨酸(1)于1.6L甲醇中，冷却至0℃，在5℃下，滴加二氯亚砜175.0mL，滴加完毕后，升温至60℃下反应2小时。反应完毕，减压蒸除溶剂，得白色固体。该固体用500mL乙醚洗涤，得到L-色氨酸甲酯盐酸盐，其重量为207g。
该L-色氨酸甲酯盐酸盐的表征参数如下：
熔点：232～233℃；
质谱数据：C12H15ClN2O2，[M+H]+＝255.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：3.39(2H，m，CH2)；3.63(3H，s，CH3O)；4.20(1H，t，CH，J＝5.5Hz)；7.07(2H，dt，J＝21Hz，6Hz)；7.26(1H，d，J＝3Hz)；7.39(1H，d，J＝7.8Hz)。
步骤2：N-乙酰-L-色氨酸甲酯(3)的制备：
取步骤1所得L-色氨酸甲酯盐酸盐(2)于1.5L干燥的四氢呋喃中，30℃下缓慢加入三乙胺725mL，冷却到3℃，滴加入乙酸酐400mL，30℃搅拌60分钟，加入600mL水，用1L二氯甲烷稀释，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤3次，无水硫酸钠干燥。蒸除溶剂得到N-乙酰-L-色氨酸甲酯(3)，其重量为212.2g，两步产率为95.7％。
该N-乙酰-L-色氨酸甲酯的表征参数如下：
质谱数据：C14H16N2O3，[M+H]+＝260.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：7.18(4H，m)；6.82(1H，s)；4.84(1H，t)；3.67(3H，s)；3.16(1H，d，m)；2.84(1H，m)。
步骤3：化合物(4)的制备：
取步骤2所得N-乙酰-L-色氨酸甲酯212.2g于2.1L三氟乙酸中，加入三乙基硅烷840mL，于40℃下，反应6小时，TCL监测反应完成，冷却至30℃，减压蒸除溶剂，回收三氟乙酸，剩余物加入水，冷却到0℃，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH 7，用DCM/MeOH＝90/10的溶剂萃取1000mL×2，合并有机相，有机相无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到化合物(4)，其重量为148.6g，产率69.5％。
该化合物(4)的表征参数如下：
质谱数据：C14H18N2O3，[M+H]+＝263.1；
核磁共振数据：1H NMR(δ，ppm，DMSO-d6，400MHz)：6.8-6.9(2H，m)；6.52(1H，d)；6.35(1H，d)；4.42(1H，m)；3.67(3H，s)；3.47-3.50(2H，m)；3.01(1H，m)；2.19(2H，m)；2.10(3H，s)。
步骤4：化合物(5)的制备：
将步骤3所得148.6g化合物(4)于700mL甲醇，70mL水中，加入148.0g钨酸钠，冷却到0℃，滴加入30％(质量百分比)双氧水295mL，加毕后在30℃搅拌60分钟，反应完毕后，向体系中加入500mL×3乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到化合物(5)，其重量为117.4g，产率75％。
该化合物(5)的表征参数如下：
质谱数据：C14H16N2O4，[M+H]+＝277.1；
步骤5：左旋5-羟基色氨酸(6)的制备：
将117.4g化合物(5)于75％(质量百分比)乙酸500mL中30℃搅拌36小时，TLC监测反应完毕，向体系中加入6mol/L HCl 150mL加热回流8小时，TLC监测反应结束，冷却至30℃用2mol/L NaOH溶液调节pH 7，溶液呈浅黄色，活性碳脱色，浓缩溶液到一半，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸(6)结晶64.5g；
把过滤后的溶液加热到75℃，通过大孔吸附树脂柱，浓缩滤液，-5℃冷却析晶，过滤出左旋5-羟基色氨酸结晶18.3g。
合并左旋5-羟基色氨酸结晶，合计92.8g，测得左旋5-羟基色氨酸含量为99.2％。
该左旋5-羟基色氨酸的表征参数如下：
质谱数据：C11H12N2O3，[M+H]+＝221.1。
左旋5-羟基色氨酸性能如下：
溶解性：易溶于热水
熔点：270℃
比旋光度[α]20D：-32°(C＝1，H2O)
分子式：C11H12N2O3
分子量：220.23。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：将L-色氨酸甲酯/乙酯化得到L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐，再将L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐在碱性条件下脱盐酸得到L-色氨酸甲酯/乙酯，经乙酰化成N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯，再将N-乙酰-L-色氨酸甲酯/乙酯在三乙基硅烷-三氟乙酸还原体系下还原吲哚环，在钨酸钠-30％双氧水体系下氧化吲哚环1位氮，最后在酸性条件下，脱乙酰保护基得到左旋5-羟基色氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
第一步：L-色氨酸与溶剂醇混合，冷却至0℃，在0～5℃下，滴加与L-色氨酸的质量体积比为1∶0.5～1.0的二氯亚砜，滴加完毕后，上述混合液升温至30～60℃下反应2～6小时，待反应结束后，减压蒸除溶剂醇以及残余的二氯亚砜，得到白色固体，所得产物用乙醚洗涤，即得L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐；
第二步：将上述白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐加入到干燥的有机溶剂中，20～30℃下加入与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1∶2～5的三乙胺，冷却到0～5℃，滴加与白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯盐酸盐质量体积比为1∶0.5～2的乙酸酐，滴加完毕后，升至20～30℃搅拌30～60分钟，加入水后，分出有机层，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1～3次，再用无水硫酸钠干燥，最后蒸除有机溶剂得到白色固体即L-色氨酸甲酯/乙酯；
第三步：将第二步所得白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷混合，白色固体L-色氨酸甲酯/乙酯与三氟乙酸和三乙基硅烷的质量体积比为1∶(5～10)∶(0.5～4)，于40～80℃下反应2～6小时，冷却至20～30℃，减压蒸除过量三氟乙酸，再冷却到0℃，用氢氧化钠溶液调节pH7，用二氯甲烷/甲醇溶剂萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂得到油状物，所述二氯甲烷/甲醇溶剂中二氯甲烷∶甲醇的体积比为95∶5～90∶10；
第四步：将上述所得油状物加入水和甲醇的混合液中，加入与油状物质量比为1∶0.2～1的钨酸钠，冷却到0℃，滴加与油状物质量体积比为1∶0.5～2的30％双氧水，20～30℃下搅拌30～60分钟，反应完毕后，向体系中加入有机溶剂萃取，再用无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，经柱层析得到产物；
第五步：将上述产物加入酸性液中，20～30℃搅拌1～2天，减压蒸除溶剂，6mol/L盐酸中加热回流4～8小时，反应结束后，冷却至20～30℃用氢氧化钠溶液调节pH7，冷却析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；将上述母液过大孔树脂、浓缩、析晶，得到左旋5-羟基色氨酸结晶；合并上述结晶得到的左旋5-羟基色氨酸结晶成品。
3.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第一步中溶剂醇为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第二步中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第四步中水和甲醇体积比为1∶5～10。
6.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第四步中有机溶剂为二氯甲烷、乙醚或乙酸乙酯。
7.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第五步中酸性液为甲酸、乙酸或硫酸。
8.根据权利要求7所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第五步中酸性液为80％甲酸、75％乙酸或10％硫酸。
9.根据权利要求2所述的一种左旋5-羟基色氨酸的制备方法，其特征在于：所述第五步中盐酸为6mol/L盐酸。
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