JPS59231054A - Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフアンの新規なジペプチド類およびそれらを製造する方法並びにそれらジペプチド類を含む薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ　−
５−ｈｙｄｒｏｘｙＬｒｙｐｔｏｐｈａｎ）の新規なジ
ペプチド類、及びそれらジペプチド類の製造方法、並び
にそれらの誘導体が存する薬剤に関するものである。

従来の技術 神経調停器としてのセロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）
の特に重要な機能が知られており、その睡眠のメカニズ
ムにおりる影響及びある種の神経抑欝における影響が幅
広く研究されてきた。セロトニン誘導体（特にフランス
国特許第２，４９９，０７６号）の分野において多くの
経験を有する本出願人は、セロトニン作動系（ｓｅｒｏ
ｔｏｎｉｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ）とその他のコリ
ン作動系（ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ　ｓｙｓｔｅｍ）又
はド〜パミン作動系（ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ　５ｙ
ｓＬｅｓ）との間に重要な相互作用があることを知見す
るごとにおいて、今日まで貢献しているものである。セ
ロトニン作動系の異常は、欝病等といった直接的な結果
をもたらし、又その他の内因性アミンの神経筋連接にお
けるレベルへの間接的影響をもたらすものであり、セロ
トニンは、ある種のパーキンソン症候群もしくはアル゛
ツハイメル病に関係しているものと思われる。上記セロ
トニン作動系の異常は、セロトニン（５−ＨＴ）の直接
先駆物質であり、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（
Ｌ−５−ＨＴＰ）の投与を行うことにより、解消し得る
ものである。しかしながら、Ｌ−５−ＨＴＰを経口投与
する場合には、脳におけるそのレベルの増加量が僅かで
しかないことが知られいる（前記フランス国特許第２，
４９９，０７６号参照）血液−脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂ
ｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒ）に通常の量を通過させ、そ
れを末梢系において充分に脱カルボキシル化せしめるた
めには、上記Ｌ−５−ＨＴＰを大量に投与する必要があ
る。

発曹図り１皿 本発明の目的は、比較的少ない投与量で、消化器系関門
及び血液−脳関門（ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ　ａｎｄ　ｂｌ
ｏｏｄ−ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅｒｓ）を良好に通過
し、また末梢部での脱カルボキシル化のレベルを低下せ
しめ得る５−ＨＴ　Ｐ及び５−ＨＴの脳におけるレベル
の矯正を可能とするＬ−５−ＨＴＰの誘導体の新規な群
を提供することにある。これらのＬ　−５−ＩＩＴＰ誘
導体の特性は、Ｌ−５−ＨＴ　Ｐの特性よりも低いため
、セロトニン作用の観点から見た治療指数は相当に増加
するものである。

本発明は、以下の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素または低級アシル基であり、またＱは
水素または反応性基の一つ若しくは複数が置換されてい
ないアミノ酸基である） にて示されるＬ−５−ヒドロキシトリプトファンのジペ
プチド類に関するものであり、またそれらの製薬上許容
され得る酸若しくは塩基付加塩に関するものである。

本発明は、゛また、上記の本発明のジペプチド類を製造
する方法に関するものである。この製造方法は、次の工
程を含むものである。すなわち、ａ）Ｌ−５−ヒドロキ
シトリプトファンのα−位置における窒素をブロックし
た誘導体を調製する工程 ｂ）反応性基として−Ｎ　）Ｉ　を基のみを残した、ア
ミノ酸のブロックされた誘導体を調製する工程、 Ｃ）これら二つのブロックされた生成物を、適当な溶媒
中において、０℃乃至３０℃の温度下で、縮合剤の共存
下において縮合する工程、及び ｄ）必要な場合には、保護されている基のブロックを解
く工程 かかる本発明のツ゛Ｌ造ツノ法のｆ１刊な実施例におい
ては、Ｌ　−５−ヒドロキシ１リブｌ−ファン（５−Ｈ
ＴＰ）のα−位置にある窒素をブロックする基は、次の
ものの中から選択される一カルボベンジロキシカルボニ
ル基；ｐ−メトキシベンジロキシカルボニル基；　ｔｅ
ｒｔ、　−ブトキシカルボニル基；及びアセチルアセト
ン若しくはアセト酢酸エチルのＤＡＮＥ塩類（Ｔ、ＤＡ
ＴＥ、Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ　、　ＩＥｄ。

１９・６２，１，６５８） 本発明の製造方法の別の有利な実施例においては、アミ
ノ酸の一つの酸性基若しくは二つの酸基のブロック化は
、第一、第二、または第三アルコールのエステル、およ
びベンジルエステルからなる群から選択される成分の助
けを得て行われる。

本製造方法の特に有利な実施例においては、α−位置に
ある窒素がブロックされたＬ−５−ヒドロキシトリプト
ファンは、反応性エステルの形態におい°Ｃ使用される
が、このエステルは、シアノメチルエステル、４−ニト
ロフェニルエステル、◆ およびペンタクロロフェニルエステルから選択されるも
のである。

本発明においては、ブロックされた生成物の縮合は、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン
、クロロホルム、塩化メチレン。

テトラヒドロフランおよびアセトンからなる群から選択
され４溶媒中において、ジシクロへキシルカルボジイミ
ドの共存下において行われる。

本発明に従えば、また、保護されたグループのブロック
解除は、接触水素添加（接触還元）または制御された加
水分解によって行われる。

本発明は、また、以上述べた構成の他に、以下の本発明
に従う新規な誘導体の製造方法の各実施例および薬理学
的また薬物学的実験の記載から明らかなその他の構成を
も含むものと理解されるものである。

なお、これらの実施例および実験報告は、本発明を例示
するためにのみ与えられるものであり、本発明がそれら
によって何等限定されるものではないことは明らかであ
る。また、実施例において得られる全べての生成物は、
薄層クロマトグラフィによって分析されたものであり、
またそれら生成物は単に−スポットを示すものである。

また、薄層クロマトグラフィ　（以後、単にＴＬＣと称
す）は、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　；シリ
カゲル）Ｆ２５４プレート上において、実施されたもの
であり、それらのプに一トは次のＡまたはＢの系におい
て展開されたものである。

Ａ　−ブタノール／酢酸／水＝８／１／ＩＢ　−アセト
ニトリル／水／酢酸 −８５／１０１５ また、上記キーゼルゲルＦ２５４プレートは、２５４　
ｎ　ｍでの紫外線下において分析されたものである。

全生成物について行われた元素分析の結果は、その理論
式と一致するものである。

製造例″ ａ）　ジエチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ベ
ンジロキシカルボニロキシ−Ｌ−）リプロフィルーＬ−
アスパルテート 適宜な装備を有する２Ｉｌ装置において、フランス国特
許第２，４９９，０７６号に従って準備されたＬ−Ｎ、
Ｏ−ビスベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリ
プトファンの３４．１６　ｇ　　（７０ｍｍｏｌ）が、
窒素下゛において、エタノールを含まない純粋な乾燥ク
ロロホルムの５００ｍｊ！に添加される。

次に、ジエチル−し−アスパルテート・塩酸の１５．８
０　ｇ　（７０ｍｍｏｌ　）を純粋クロロボルム２゜Ｏ
ｍＩ！中でトリエチルアミンの７．４４ｇ（７３，５ｍ
ｍｏｆ　）と混合することによって得られたジエチルア
スパルテートを急いで添加する。このようにして得られ
た溶液は、約＋５℃にまで冷却され、１、５．９０　ｇ
　（７０ｍｍｏｌ　）のジシクロへキシル−カルボジイ
ミドの純粋クロロホルム溶液１００ｍ１１＜４５分間に
渡って、ゆっくり添加される。得られた混合液は、次に
周囲温度にて攪拌される。

ＴＩ−Ｃ（Ｆｉ１層クロマトグラフィ）によって追跡さ
れ得る反応は４８時間で完了する。溶媒が完全に蒸発し
た後、生成物がアセトンによって処理され、ジシクロヘ
キシル尿素が分離され得る。溶媒が再び蒸発され、残留
物がクロロボルムによっテ溶解され、取り出される。残
留混合物はまず最初に水で洗浄され、次に重炭酸す）　
ＩＪウムの希釈溶液で洗浄され、更に塩酸の希釈溶液で
洗浄された後、最終的に再び水洗いされる。乾燥硫酸ナ
トリウムが得られた後、クロロボルム層がエチルエーテ
ルによって希釈される。

＋５℃において数日間放置された後、上記の溶液からジ
エチル−Ｎ、Ｏ−ビスベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ］−リプトフィルーアスパルテート（２４，３
０ｇ）の結晶が得られる（収率。

５２．７％）。この生成物は、クロロボルム／アセトン
＝１／Ｉの系におけるシリカプレート上のＴＬＣ（Ｆ＃
層クロマ１ヘグラフィ）の単一スポット：Ｒｆ＝０．９
０を示す。

ｂ）ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−）リブトフィルー
Ｌ−アスパルテート 以上のようにして得られた生成物の２４ｇ（３６ｍｍｏ
ｌ　）の酢酸１００ｃｃおよびエタノール３００ｃｃ溶
液が２ｇの５％パラジウム担持チャコールの共存下にお
いて、大気圧下、４０〜５０　”Ｃで水素添加される。

触媒が濾過された後、溶媒が蒸発され、残留物がエチル
エーテルによって取り出され、９．８　ｇ　（２５ｍ＋
ｎｏｌ　）の結晶が得られる。

５０倍容のシクロヘキサン中において再結晶化が可能で
、次の分析特性を有する純粋な生成物が得られる。

−県人（ブタノール／酢酸／水＝８／１／１）における
キーゲルジゼルブレート」二の’Ｉ”ＬＣ：Ｒｆ＝０．
６５の単一スポット −ＴＭＳに対する、ＣＤ、ＣＮ溶液中のＮＭＲスペクト
ル：ｔｏ　　８ｐｐｍ（ｍ）ブロードＮＨｚ　　　；　
　７．２　−６．５　　ｐ　　ｐｍ　　（ｍ）　　　４
　　Ｈ（ａ　　ｒ　　ｏｒｎ）：　４．７ｐｐｍ　（ｍ
）（ＩＨ）　−（ＮＨｚ　）−ＣＨ−ＣＯＮＨ：　４．
３−３．８ｐｐｍ２　（ｑ）４Ｈ２０ＣＨｚ　ＣＨ３：
　３．６　ｐｐｍ　（ｍ）Ｉ　Ｈ，Ｃ０ＮＨＣＩＩＣＯ
Ｏ：　３　ｐ　ｐｍ　（ｒｎ）　　（２Ｈ）　ＣＨｚ　
ＣＨ（ＮＨｚ　）　−Ｃｏ　：　２．７　＋）　ｐｍ　
（ｍ）　　（２Ｈ）ＣＨｔ　ｃｏｏ　：　１．１５　（
ｔ）（６Ｈ）２−ＯＣＲ２ＣＨ，。

一赤外線スベクトル（ＫＢ　ｒ）　　：　３３００ｃｍ
−’ＮＨ，：１７４０ｃｍ−’　（ｖｓ）、Ｉステル：
１６５０ｃｍ−’（ｖｓ）アミド：　ｌ　５５０ｃｍ−
’　（ｓ）アミド：　１２００／１２５０ｃｍ−’エス
テル。

Ｃ）ジエチル　Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフィル−Ｌ
−アスパルテート・塩酸 上記ｄ）に従って得られた生成物の３．７０ｇ（９、５
ｍｍｏｌ　）が水中に分散され、通常の塩酸の９、５　
ｍ　ｊ＋が添加されて、その溶液が活性炭で処理された
後に凍結乾燥される。この結果、９０〜１００℃の間の
はっきりしない融点を有し、１）２０において記録され
たそのＮＭＲスペクトルが上記ｂ）に従って得られた塩
基と同じ特性シグナルを有する、無定形の固体が得られ
る。

ａ）ジベンジル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシ−Ｌ−）リプトファニルーアスバルテート ＾、に、ＢＯ３Ｕ及びＲ，Ｅ、５ＴＲＬＩＢＥ　（Ｊ、
　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ　、　Ｓｃ。

工、８４７　　（１９６３））に従って準備されたジベ
ンジル　し−アスパルテート・ｐ−トルエンスルホン酸
塩の５８．２ｇ　（０，１２ｍｍｏｌ　）が完全に純粋
なりロロホルムの３００ｍＮに添加された後、媒体の温
度が約＋８℃に下げられ、１７ｍＡのトリエチルアミン
が添加される。約３０分後、８００ｍＡのクロロホルム
中に溶解された４３．５ｇ（０、１２ｍｍｏｌ　）のＬ
−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプ
トファン（例えば、フランス国特許第２，４９９，０７
６号に従って準備される）が添加される。次に、２４．
８　ｇ　（０，１２ｍｍｏｆ）のジシクロへキシルカル
ボジイミドのクロロボルム溶液１００ｍ１が添加される
。通常の温度にて、４８時間攪拌した後、不溶物が濾過
され、ろ液が蒸発される。残留物がアセトンによって続
けて２回処理され、ジシクロヘキシル尿素の微量が分離
される。エーテルによる処理の後、ｍ、ｐ、＝ｉ７７℃
、〔α〕。＝−２２，３’　（Ｃ＝１．アセトン）の純
粋な生成物が得られる。トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝
１０／１の系におけるキーゼルゲルプレート」二のＴＬ
Ｃは、シングルスポット：Ｒｆ＝０．７０を示す。

ｂ）５−ヒドロキシ−Ｌ−）リプトフィルーし一アスパ
ラギン酸・三水和物 上記ａ）に従って得られた３　２　ｇ　（０，０５ｍｍ
ｏｌ）のｍｌ　４体が酢１６００ｍ１！およびエタノー
ル６００ｍｊ２中に溶解され、該溶液が大気下において
３ｇの５％パラジウム担持チャコールの共存下において
、水素添加される。水素の吸収が完了した時点で、混合
液が濾過され、ろ液が蒸発されて、その残留物がエーテ
ルによって再びベースト状とされ、生成物が水から再結
晶される。この結果、ｍ、ｐ、　１９０℃、　　Ｃαｌ
ｏ　＝＋１２．４０’　　（ｃ＝１゜０．１規定Ｎｌ（
、ＯＨ）の表記誘導体の三水和物の８６％が得られる。

イソプロパツール／エチルアセテート／水／酢酸＝２／
２／１１０．１の系におけるキーゼルゲルプレート上の
生成物のＴＬＣは、単一スボット：Ｒｆ＝０．６５を示
す。

実施例　３　ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプト
フイル−し−グルタメー ト・塩酸域 ａ）ジエチル−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒド
ロ・キシーＬ−トリプトフィルーＬ−グルタメート Ｂｒｅｎｎｅｒ　　（Ｈｅｌｖ、　　３６．　１１０９
　　（１０５３）〕に従って得られた３３．５ｇ　（０
，１４ｒｎｍｏｌ　）のジエチルグルタメート・塩酸塩
が０℃において、３００ｍρの純粋なりロロホルムに添
加され、１９、５　ｃ　ｃのトリエチルアミンが滴下に
よって導入される。次に、５０　ｇ　　（０，１４ｍｍ
ｏ＋　）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒド
ロキシトリプトファン（フランス国特許第２，４９９，
０７６号に従って準備される）が添加され、２９ｇのジ
シクロへキシルカルボジイミドのクロロホルム溶液１０
０ｍｆｆがゆっくり添加される。混合液が常温にて２４
時間攪拌された後、尿素が濾過されて、ろ液が蒸発、乾
燥される。残留物が２００ｍｊ２のアセトンによって２
回処理され、残留しているジシクロヘキシル尿素が濾過
により取り除かれる。ろ液が蒸発され、その残留物が水
洗いされ、粗生成物が次にエチルアセテートから再結晶
される。この結果、ｍ、ｐ、−１５４１５℃の純粋なジ
エチル　し−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロ
キシトリプトフィル−し−グルタメートが収率６９％で
得られる。この生成物の系Ａ（ブタノール／酢酸／水＝
８／１／１）におけるキーゲルゲルプレート上のＴ　Ｌ
　Ｃ単一スポットは、Ｒｆ　＝　０．９５であり、　〔
α）、−−２８°　（Ｃ＝１．　　アセトン）であった
。

ｂ）ジエチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−）リプトフィルー
グルタメート・塩酸塩 上記の方法にて得られた生成物の５０ｇ（９３ｍｍｏｌ
）が２５０ｍ１の酢酸中において、３ｇの５％パラジウ
ム担持チャコールの存在下において、水素系力１１され
る。溶媒が完全に蒸発した後、残留物が水によって処理
され、混合物が希釈水性アンモニアによって、ｐ　Ｈ７
，０に中和され、エチルアセテートによって抽出される
。溶媒が蒸発した後、残留物が１７０ｍｊ！のエタノー
ルによって処理され、４モルの塩酸のエタノール溶液２
１ｍＡが添加される。この混合液が低温にて蒸発せしめ
られ、残留物がエーテルによって凝固される。こうして
得られた生成物は、系Ａ（ブタノール／酢酸／水＝８／
１／ｌ）におけるキーゼルゲルプレートのＴＬＣ単一ス
ポットは、Ｒｆ＝０．６０である。（α）Ｄ＝＋２．９
°　（Ｃ＝１．水）。Ｄ２ｏの溶液中におけるＮＭＲス
ペクトルは、次の特性を有する。

７．５〜６．７ｐｐｍ　（ｍ）　　（ａｒｏｍ）　　（
４Ｈ）　　；４．１　　（ｐｐｍ）２　　（ｑ）　　（
４１−１）ＯＣＩ［２ＣＨ３；　３．２ｐｐｍ　（ｄ）
　　（２Ｈ）ＣＨ２Ｃｌ　（ＮＨｓ）　　（＋）；２．
Ｏｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）ＣＨ２ＣＨｚ　　；１．
ｌＯｐｐｍ、２　　（ｔ）　　（６Ｈ）２−ＱＣ［１□
ＣＩ−１、。

また、ＫＢｒにおけるＩＲ分析による吸収スペクトルは
次の通りである。

３５００〜２５００ｃｍ−’−ブロードな未分解シグナ
ルＣ０ＯＨ及びＮＨ＊　’　　；　Ｉ　７３０　ｃｍ−
’エステル（ｖｓ）；１６７０ｃｍ伺アミド（３）；　
１２００ｃｍ−’　（Ｉステル）。

ａ）ジベンジル　Ｌ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシトリプトフィル−Ｌ−グルタメ−１− ３ＴＲＯＢＥ　Ｃ，１，ｏｆ　　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ、
　　９．　８４７　　（１９６３）に従って準備された
し一ジベンジルグルタメート・ｐ−１−ルエンスルホン
酸塩の３２．５ｇ（６５ｍｍｏｌ　）が、３００ｍ１ｌ
の純粋なりロロボルム中に懸濁され、これにトリエチル
アミンの６５ｍｊ２が添加され、この混合液が３０分間
攪拌される。続いて、５０ｍ１の純粋クロロホルムおよ
び５０ｍｌの純粋アセトン中に溶解され、フランス国特
許第２．４９９．０７６号に従って準備される２３ｇ（
６５ｍｍｏｆ　）のＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−
５−ヒドロキシトリプトファンが添加される。

最後に１３．４　ｇ　（６５ｍｍｏｌ　）ジシクロへキ
シルカルボジイミドのクロロホルム溶液５０ｍｌ！がゆ
つくり導入される。数時間後、反応が完了し、混合液が
充分なアセトンによって希釈され、ジシクロヘキシル尿
素が完全に沈澱する。続いて、溶液が蒸発され、残留物
が酢酸エチルによって取り出される。その後、混合物が
最初に僅かに酸性の水によって洗浄され、続いて希水酸
化ナトリウム溶液によって洗浄され、最後に水洗いされ
る。乾燥硫酸ナトリウムが得られた後、混合物が蒸発さ
れ、残留物がイソプロピルアルコールから再結晶されて
、ｍ、ｐ、＝　１５０℃、〔α）　Ｄ　＝−２５，５’
　（ｃ＝１．アセトン）の純粋なジヘンジル　Ｌ−Ｎ−
ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフイ
ル−し−グルタメートの８０％が得られる。

トルエン／蟻酸エチル／蟻酸−１０／１の系におけるキ
ーガルゲルプレート上のＴＬＣは、Ｒｆ−〇、５０の単
一スポットを示す。

得られた生成物は、以下のスペクトル特性を有する。

ＴＭＳに対するＣＤＣ７！、溶液におけるＮＭＲ：８．
０１）ｐｍ　（ｓ）（ＩＨ）ＯＨフェノール；７．９０
ｐｐｍ（ｓ）　　（５Ｈ）（ａｒ）ベンジル；７．２〜
６．５　ｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）　ａｒｏｍ；　５
．７及び５．５ｐｐｍ２　（ｍ）　（２Ｈ）　Ｎ一旦；
　５．　Ｏｐ　ｐ　〜２　　（ｓ）　　（６Ｈ）ＣＨｚ
　−Ａｒ　；４．６ｐｐｍ　（ｍ）　　（２Ｈ）ＣＨ（
ＮＨ）Ｃｏ；３．２ｐｐｍ　（ｍ）２ＨＡｒ　　ＣＨｚ
　　　ＣＨＣＯ；２．ｌｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）−
ＣＨ，−ＣＨｚ　。

ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０及び３３００　ｃ　ｒｎ−’
　（Ｓ）−ＮＨ；　１７３５ｃｍ日（ｖｓ）ｘステル；
１６９０ｃｍ−’　（ｓ）；１６５５ｃｍ−’及び１５
３０　ｃ＋ｒｒ’　（ｖ　ｓ）アミドｉ１２１５ｃｍ−
’エステル。

ｂ）５−ヒドロキシ−Ｌ　７　）リプトフィルーし一グ
ルタミン酸 上記の方法にて得られた生成物の２５ｇ（３８ｍｍｏｌ
　＞が、酢酸２００ｍ６中において、５％バラジューム
担持チャコール２．５ｇの存在下において、水素添加さ
れる。混合液が蒸発乾燥され、残留物がまず、エチルア
セテートによって取り出され、続いて２０容量媒の水中
において再結晶化される。これによって、ｍ、ｐ、２３
０／２℃、純度９９．７％、　〔α）Ｄ−＋１７．６℃
（Ｃ＝１．　Ｎ／１０水性アンモニア）のＬ−５−ヒド
ロキシドリフトフィル−Ｌ−グルタミン酸の６２％が得
られる。

このトロフローロ酢酸中におけるＮＭＲ分析による特性
は次の通りである。

７．５〜６．５　ｐｐｍ　（ｍ）　　（５Ｈ）　ａｒｏ
ｍ；　４．５　ｐｐｍ（ｍ）（２旧Ｃ）Ｉ　（ＮＨ）　
Ｃｏ　；　３．２５　ｐｐｍ　（ｍ）　（２Ｈ）　Ａ　
ｒ　ＣＨｚ　ＣＨＣＯ；　２．３〜２、Ｏｐｐｍ　（ｍ
）（４Ｈ）Ｃ１１，−ＣＨ２゜チルニスセル ａ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキ’１−
Ｌ−）リプトファンのペンタクロロフェニルエステル フランス国特許第２，４９９，０７６号に従って準備さ
れたＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
トリプトファン１１５ｇおよびペンタクロロフェノール
８６　ｇ　（０，３２５ｍｍｏｌ　）が１．２１のテト
ラヒドロフランに添加され、更に６７ｇ（０、３２５ｍ
ｍｏｌ　）のジシクロへキシルカルボジイミドのテトラ
ヒドロフラン溶液２００＋ｎ＃が添加される。

常温にて、２０時間攪拌された後、ジシクロヘキシル尿
素が濾過され、ろ液が蒸発される。残留物がエチルアセ
テートによって処理され、混合物がＩＮ塩酸、０．ＩＮ
水酸化ナトリウム溶液および水によって順次洗浄される
。硫酸ナトリウムが乾燥された後、混合液が減圧下で、
蒸発乾燥される。

残留物が石油エーテルにより取り出され、ｍ、ｐ、−１
３５°／１４０℃の結晶状の表題の誘導体が得られる。

この時の収率は８０％である。

ｂ）Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−し
−トリプトフィル−Ｌ−チロシンのメチルエステル Ｌ−チロシン・塩酸塩のメチルエステル９．３ｇ（０，
０４ｍｍｏｌ　）が５　Ｑ　ｍ　１のジメチルホルムア
ミドに添加され、続いて上記ａ）に従う２４ｇ（０、０
４　ｍｍｏｌ　）　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−
ヒドロキシトリプトファン（ＰＣＰエステル）のジメチ
ルホルムアミド溶液５０ｍｌ１が０℃において添加され
る。混合液は、周囲温度になるまで放置され、その後２
０時間撹拌される。次に、混合液が過剰の冷水に導入さ
れる。沈澱物が酢酸エチルによって処理され、混合液が
通常の塩酸によって洗浄され、０．ＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液で洗浄された後、更に水で洗浄される。硫酸ナト
リムが乾燥された後、溶液が蒸発乾燥され、生成物がク
ロロボルム／アセトン＝３／１の系において、シリカカ
ラムでクロマトグラフィ分析される。この結果、ｍ、ｐ
、＝　１３０／３℃、〔α〕。−一１８゜５’（Ｃ＝１
．アセトン）の生成物４２％が得られる。この生成物の
ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｂ　）におけるスペクトル特性は次
の通りである。

１０ｐｐｍ　（ｓ）（ＩＨ）ＯＨフェノール；９ｐｐｍ
　（ｓ）（ＩＨ）ＯＨフェノール二８ｐｐｍ　（ｍ）（
２Ｈ）−ＮＨ−；　７．２ｐｐｍ　（ｓ）（５Ｈ）フェ
ニル；　７．０〜６．７　ｐ　ｐｍ　（ｍ）　　（９Ｈ
）ａｒｏｍ；４．８ｐｐｍ（ｓ）２ＨＣＨ２−ベンジル
；４．３ｐｐｒｎ　（ｍ）　　（２Ｈ）−ＣＨ（ＮＨ）
−ＣＯ；３．５ｐｐｍ　　（Ｓ）　　（３Ｈ）ＯＣＨ３
；２゜８　ｐ　ｐｒｎ　　（ｍ）　　（４Ｈ）−ＣＨ２
−；また、赤外線（ＫＢｒ）におけるスペクトル特性は
、以下の通りである。　　　、 ３４００〜３３００ｃｍ”　（ＯＨ及びＮＨｉ１７３　
Ｑ　ｃｍ−’　（ｖ　ｓ）エステルｉ　１６８０　ｃｍ
−’ＮＨＣＯ−ＯＣＨｚ　　ｉ　１６５０及び１５５０
ｃｍ−’Ｃ０ＮＨ；　１２２０　ｃｍ−’エステル。

Ｃ）５−ヒドロキシ−し−トリプトフィル−Ｌ−チロシ
ン・塩酸塩のメチルエステル 」二記の方法によって得られた生成物が、３００ｍ１の
エタノールおよび１ｍｌの酢酸中において、１ｇの５％
のパラジウム担持チャコールの存在下で水素添加される
。溶液が濾過された後、濾液が減圧下で蒸発され、残留
物が水によって溶出された後、塩酸が添加される。続い
て、混合液が活性炭によって処理され、冷凍乾燥される
。これにより、無水滴定法による純度９７％、〔α〕。

−一１１．６°　（Ｃ＝１．水）ノヘージュ色の結晶９
０％が得られる。

ａ）Ｎ−アセデル−５−ヒドロキシ−Ｌ　−トＩＪブト
ファン ８８　ｇ　（０，４ｍｏ　１）　Ｌ　−５−ＨＴＰの水
懸濁液４００ｍ６が約＋５℃に冷却され、６１智ｌの無
水酢酸および水酸化ナトリウムの希釈溶液が同時に導入
されて、ｐＨ７〜７．５に維持さレル。２時間後に反応
が完了し、混合液がＯ”ｃに冷却され、希塩酸によって
ゆっくり酸性化される。沈澱したＬ−Ｎ−アセチル−５
−アセヂロキシトリプトファンの誘導体が濾過された後
、乾燥される。ｍ、ｐ。

＝１６７／１６９℃。乾燥された誘導体がアンモニアの
飽和エタノール溶液に約１５％の割合で添加される。常
温にて、−晩攪拌した後、白色の沈澱物が得られる。そ
の後、この沈澱物が濾過および水洗いされた後、水中に
溶解される。酸性化処理の後、水溶液からＬ−Ｎ−アセ
チル−５−ヒドロキシトリプトファンの結晶が得られる
。この結晶が５倍容の水によって再結晶される。ｍ、ｐ
、＝２０９℃。

〔α）、−＋１３．４°（Ｃ＝１．０．ＩＮ水性アンモ
ニア） −−１３，１°　（Ｃ＝１．エタノール）上記生成物の
酸滴定の滴定量は９９％であり、そのスペクトル特性は
次の通りである。

ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）ニア、２ｐｐｍ　（ｄ）（ＩＨ）Ｊ
＝８Ｈｚ　ＩＨ，；　７．１０ｐｐｍ　（ｓ）（ＬＨ）
；７、ＯｐＩ）ｍ　（ＬＨ）（ｄ）Ｊ’＝２Ｈｚ　；６
．７０ｐｐｍ　　　　ｄｄ　　　（ＩＩＩ）　　　；４
．５ｐｐｍ　　（ｍ）　　　（ＬＨ）　ＣＨ（ＮＨ）　
Ｃｏ；３．ｌｐｐｍ　（ｍ）　（２Ｈ）ＣＨＩ　　　ｉ
　１−８　ｐｐｍ　（Ｓ）（３Ｈ）ＣＨｉ　Ｃ。

赤外線（ＫＢｒ）：３４４０，３４００．３３２０ｃｍ
−’ＮＨ，ＯＨ；２５００〜１８００ｃｍ−’未分解シ
グナ）Ｌｔ　　Ｃ０ＯＨｉ　ｌ　６９０　ｃｍ−’Ｃ０
０Ｈ−１６３０及び１５５０　ｃｍ−’−ＣＯＮＨＲ。

ｂ）Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシ−Ｌ−）リプヒフイ
ル−１フーチロシンのエチルエステル上チロシン Ｌ−チロシンのメチルエステル１４ｇ（６０ｍｍｏ＋　
）が３０ｍｌ１の水に溶解され、ＮａＨＣＯ３を添加す
ることにより、塩基が遊離される。そのチロシンエステ
ルの塩基は酢酸エチルトにより抽出され、低温中におい
て結晶化する。

濾過および乾燥の後、チロシンエステル塩基の４６　ｍ
ｎ＋ｏｌが、テトラヒドロフランおよびアセトンの各１
００ｍＮ中において、上記ａ）に従っ°ζ得られたＬ−
Ｎ−アセチル−５−ヒドロキシトリプロファンの４６ｍ
ｍｏ＋　と混合される。次に、４６ｍｍｏｌのジシクＵ
へキシルカルボジイミドが添加され、混合液が２４時間
攪拌される。沈澱した尿素が濾過され、溶媒が蒸発され
る。残留物が酢酸エチルによって処理され、混合液が希
塩酸。

０、　Ｉ　Ｎ　　水酸化す！・リウム熔液および水によ
って洗浄される。溶媒が完全に蒸発した後、残留物がエ
タノール／エーテル混合液中において再結晶化される。

これにより、ベージュ色の結晶である表記の誘導体が得
られる。ｍ、ｐ、＝　１７６℃、〔α〕０−−１５．４
０°　（Ｃ＝１．　　アセトン）、　〔α〕。

−一９．２’（Ｃ＝１．エタノール）。

また、その物理化学特性は以下の通りである。

ＮＭＲ分析（アセトン−ｄｂ　）：　９．５ｐｐｍ　（
ｒｒ＋）　　（ＩＨ）　ＯＨフェノール；８．３　　（
ｓ）　　（ＩＨ）ＯＨフェノール；　７．８〜６．７　
ｐ　ｐｍ　（ｒｎ）（１１Ｈ）　ａｒｏｍ　　及び　−
Ｎ旦−；４．７　（ｔ）　　（２Ｈ）ＣＩ　（ＮＨ）Ｃ
Ｏ；、３．６ｐｐｍ　（ｓ）　　（３Ｈ）　　ＱＣ）Ｉ
ｓ　；３ｐｐｍ（ｍ）　（４Ｈ）　　Ｃｌｏｇ；　１．
８５　ｐｐｍ　（ｓ）　　（３Ｈ）　ＣＨｓ　ＣＯ；赤
外線分析（ＫＢｒ）：３４４０〜３３００ｃｍ−’　（
ｖｓ）ＯＨ，ＮＨ；　　１７３５ｃｍ−’　（ｓ）エス
テル？　１６５０〜１６３ｏ及び１５６０〜１５３０　
ｃｍ−’Ｃ０ＮＩ−１（ｓ）。

ルエステル １１、ＴＡＭＩＲ（Ｊ、　ｏｆ　　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
、　　３２．　５９３−８（１９７９）に従って得られ
たＬ−５−ヒドロキシトリプトファンのメチルエステル
２２ｇ（９４ｍｍｏｌ）、および実施例６ａ）に従って
得られたし一７セチルー５−ヒドロキシ−Ｌ−１リプト
ラアン２４ｇが５００ｍｌ１のテトラヒドラフランおよ
び５０ｍｌのＤＭＦ中に溶解される。その後、２１ｇの
ジシクロへキシルカルボジイミドのＴ　ＨＦ溶液１００
　ｒｎ　ｌが常温にて添加される。常温にて２０時間撹
拌された後、沈澱された尿素が濾過され、溶媒が減圧下
で蒸発される。残留物がエタノール中に取り出され、石
油エーテルを添加することにより、生成物が沈澱させら
れる。粗生成物がアセトン中のシリカ上においてクロマ
トグラフィ分析される。この結果、トルエン／蟻酸エチ
ル／蟻酸／エタノール＝１０／１１０．５の系にお番ノ
るキーセルゲルプレート上のＴ　Ｌ　Ｃの単一スポット
がＲｆ＝０．２５であり、（ｃｒ）ｎ＝＋ＩＯ，１゜（
Ｃ＝１．アセトン）である無定形の生成物６０％が得ら
れる。質量スペクトル分析および元素分析により、生成
物の組織は以下の特性を有していることが確認される。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）Ｆ　１０　ｐ　ｐｍ　（ｍ）
（２Ｈ）ＯＨフェノール；　９／８．５　ｐ　ｐｍ　（
ｍ）（２Ｈ）　ＮＨ；７．２〜６．５ｐｐｍ　（ｍ）（
８Ｈ）　ａｒｏｎ；　４．５　ｐｐｍ　（ｍ）　　（２
Ｈ）　ＣＨ（ＮＨ）Ｃｏ　；　３．５　ｐｐｍ　（ｓ）
（３Ｈ）ＣＯＯＣＨ３；３゜Ｏｐｐｍ　（ｍ）　　（４
）−ＣＨｇ　−；　１．７ｐｐｍ（ｓ　）　　（３Ｈ）
　　ＣＨ３ＣＯ。

ＧＩＢＩＡＮ　　（八ｎｎ、　　　　６４２．　　１４
５　　　（１９６１）　　）に従って準備されたし一ア
ラニン・ｐ−トルエンスルホン酸塩のベンジルエステル
の０．１　ｒｎｍｏｌが、Ｔ　Ｅ　Ａ　０．１　ｍｍｏ
ｌを含む純粋クロロホルム５００ｍρに添加される。

３０分後に、Ｑ、　ｌ　ｍｍｏｌのＬ−Ｎ−ペンシロキ
リカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンのアセト
ン溶液２０　ＱｍＩｌが添加され、その後にＱ、　ｌ　
ｍｍｏｌのジシクロへキシルカルボジイミドが添加され
る。混合液が、反応が終わるまで、常温にて攪拌される
。混合液が濾過され、フィルター上の材料が充分なアセ
トンで洗浄され、有機溶液が蒸発される。エーテル中に
凝固した生成物がきれいな白色結晶として得られる。ｍ
、ｐ、＝　１８３℃。

〔α〕Ｄ３°＝　−２２，３℃（Ｃ＝１．アセトン）で
あった・ こうして得られた生成物は、酢酸の１０％溶液中におい
て、パラジウムの存在下で水素添加される。溶媒の蒸発
が完了した後、残留物が水より再結晶される。これによ
り、表記の誘導体が、収率６４％で得られる。ｍ、ｐ、
　−２６０／３００℃（ｄ　ｅ　ｃ）　　；　　（α）
　ｏ”＝−１−１１，３℃（Ｃ＝１．ＮＨＣ１） また、系ＢにおけるＴＬＣの単一スポットは、Ｒｆ＝０
．４５である。Ｋ、ＦＩＳＨＥＲに従う分析によれば、
水の含有量が５．６％であり、−水和物の存在が確認さ
れる。

０、１　ｍｍｏｌのトリエチｌレアミンが、＋５℃にお
し）て、ＺＥＲＢＡＳ　（Ｊ、ＯｏＣ，■、１５２０　
（１９５７）〕に従って準備された０、　１　ｍｍｏｌ
のＬ−バリン・ｐ−トルエンスルホン酸塩のベンジルエ
ステルの純粋クロロホルム懸濁液５００ｍβに添加され
る。続いて、Ｏ，ｌ　ｍ＋ｎ０１のＬ−Ｎ−ベンジロキ
シカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンのアセト
ン溶液の２００　ｍ　Ｉｌが添加される。更に、続いて
０．１　ｍｍｏｌ　ジシクロへキシルカルボジイミドの
クロロホルム溶液５０ｍρがゆっくり導入される。混合
液の濃縮が完了するまで、常温にて攪拌される。濾過の
後、を機溶液の蒸発が行われ、残留物がメチルアセテー
トによって溶出される。

その混合液が、酸性化された水によって、ていねいに水
洗いされた後、水酸化ナトリウムの希釈溶液で洗浄され
、更に水洗いされる。溶媒の乾燥および蒸発後、残留物
が数回に渡って溶出され、ベンゼン／アセトン混合液中
において最終的に再結晶化される。

これによって、Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−
ヒドロキシトリプトフィル−し−バリンのベンジルエス
テルが白色の結晶として得られる。

ｍ、ｐ、＝　１７４℃、　（α）　　Ｄ”−２３，３°
　（Ｃ＝１、アセトン）。

こうして得られた生成物が、酢酸溶液中において、パラ
ジウム担持チャコールの存在下で接触水素添加（接触還
元）される。濾過および蒸発後、トルエンおよびクロロ
ホルムによって順次処理された残留物がイソプロパツー
ル／アセトン混合液中において再結晶化される。これに
より、表記の誘導体がｍ、ｐ、　＝　０８℃の結晶とし
て得られ、その系ＢにおけるＴＬＣの単一スポットはＲ
ｆ　＝　０．５０である。生成物は、イソプロパツール
の溶媒化合物として結晶し、そのＮＭＲスペクル分析（
ＤＭＳＯ）による特性は以下の通りである：１０．１　
ｐ　ｐｍ　（ｓ）　　（Ｌ　Ｈ）　、フェノール；８．
。

ｐｐｍ（ｍ、　　ブロード’）　　（Ｉ　Ｈ）　−ＮＨ
−ｉ　７．２〜６．７　ｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）　
ａｒｏｍ；　５．２　ｐ　ｐｍブロードなＯＨバンドの
マスクＯＨ（ＮＨｚ　）　　ＣＯ；１．４ｐｐｍ（ｄ）
　　（６Ｈ）（Ｏｆ（ｉｚｃＩＩＯＨ；０．９ｐｐｍ　
（ｄ）（６Ｈ）（ＣＨｉ　）−ＣＨ−０ ＺＥＲＶＡＳ　　（Ｊ、Ｏ，Ｃ，２２，１５２０゜１９
５７）に従って準備されたし一ロイシン・ｐ−トルエン
スルホン酸塩のベンジルエステル０．ｉｍｍｏｌ　　（
３９，４ｇ　）およびトリエチルアミンｏ、　ｉｍｍｏ
ｌが、クロロホルム５００ｍ７！に添加される。

１時間の攪拌の後、０．ｉｍｍｏｌ　　（３５，４ｇ）
のＮ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシト
リプトファンのアセトン溶液２００ｍｌ！および０、１
　ｍｍｏｌのジシクロへキシルカルボジイミドのクロロ
ホルム溶液５０ｍ６が導入され、反応が終了するまで、
常温に維持される。混合液の濾過が完了した後、ろ液の
蒸発が行われ、酢酸エチルにより、残留物が溶出される
。この有機溶液は、通常の方法で洗浄され、蒸発乾燥さ
れる。最初にエーテルにより無定形の残留物が処理され
、続いてイソプロパツール中において再結晶される。

これにより、Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
ドロキシトリプトフィル−Ｌ−バリンのベンジルエステ
ルが結晶として与えられる。ｍ、ｐ。

＝１５９℃、　　（α）ｎ”＝−１５，２”　　（ｃ＝
１゜アセトン） こうして得られた結晶が、酢酸溶液中において、パラジ
ウムの存在下で接触水素添加される。蒸発残留物が最終
的にエタノール中において再結晶化される。これにより
、表記の誘導体が、エタノールの一分子を含む、ｍ、ｐ
、＝　１６４℃である溶媒化合物として与えられる。こ
の系ＢにおけるＴＬＣ単一スポットは、Ｒｆ＝０．４５
である。

ＮＭＲスペクトル分析（ＤＺ　ｏ）による特性は次の通
りであるニ ア、４ｐｐｍ　（ｄ）（ＬＨ）（Ｊ＝９Ｈｚ）；７．３
ｐｐｍ　（ｓ）（ＩＨ）；７．１５ｐｐｍ　（ｄ）（Ｉ
Ｈ）Ｊ’＝２Ｈｚ；６．８５ｐｐｍ（ｄｄ）（ＬＨ）Ｊ
　’＝２Ｈｚ、Ｊ＝９Ｈｚ、（ａｒｏｍ）　　；　４．
３　ｐｐｍ　（ｍ）（２Ｈ）　−ＣＨ（ＮＨ）　−ＣＯ
；３．７ｐ　ｐｍ　（ｑ）　　（２Ｈ）　ＣＨｉ　ＣＨ
ｚ　０１（；　３．２　ｐｐｍ　　（ｍ）　　　（２Ｈ
）　　−ＣＨ２−ＣＯ：　１．５ｐｐｍ（ｍ）（２Ｈ）
　　ＣＨｚ　　：１．１５ｐｐｍ　（ｔ）（３Ｈ）　Ｃ
ｌ４３ＣＨｚ　ＯＨ；　０．７　ｐｐｍ　（ｍ）　　（
７Ｈ）　　ＣＩ　（ＣＨａ　）ｚ−０ 実ＪｉＪＩＬ上　５−ヒドロキシ−［、−トリプトＲＡ
ＭＡＣＩＩＡＮＤＲＡＮ　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。

２８．１７３／１７７　（１９６３））に従って得られ
た０、　１　ｍｍｏｌのし一プロリン・塩酸塩のベンジ
ルエステルが、５００ｍｊ２の純粋クロロホルム中に溶
解される。続いて、低温中において０．１　ｍｍｏｌの
トリエチルアミンが添加される。数分後、反応媒体が０
．１　ｍｍｏｌのＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５
−ヒドロキシトリプトファンのアセトン溶液２００ｍ７
！によって処理され、続いて０゜ｉｍｍｏｌのジシクロ
へキシルカルボジイミドのクロｔコ；ｊ；ルム溶液５０
ｍｌによっ°ζ処理される。混合液は周囲温度になるま
で放置され、反応が完了するまで、攪拌される。その後
、混合液は濾過され、ろ液が蒸発乾燥されて、残留物が
酢酸エチルによって処理される。その後、混合液は通常
の方法で洗浄され、乾燥後に蒸発せしめられる。

次に、生成物が、クロロホルム／アセトン混合液中のシ
リカカラム上においてクロマトグラフィ分析され、〔α
〕。＝　−３３，９°　（Ｃ＝４．アセトン）のＬ−Ｎ
−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトフ
ィル−し−プロリンのベンジルエステル４０％が得られ
る。そして、この生成物が、酢酸中においてパラジウム
の存在下で水素添加される。

最終生成物が、アセトン−エタノール混合液中において
、再結晶される。これによって、ｍ、ｐ、”１６２／３
°であるＬ−５−ヒドロキシトリプト・フィル−Ｌ−プ
ロリンが得られ、その系ＢにおけるＴＬＣ単一スポット
はＲｆ＝０．７であり、（α）ａ−８，４°　（Ｃ＝ｌ
、Ｎ　　Ｈ（１）　である。

Ｚ［ＲＶＡＳ　　（Ｊ、０．Ｃ，２２，１５２０（１９
５７）　　）に従って得られたし一フェニルアラニン・
ｐ−トルエンスルフォン酸塩のベンジルエステル８６ｍ
ｍｏｌ　　（３６，７５ｇ）が、クロロホルム５００ｒ
ｒ＋Ｊ！に添加される。次に、９５ｍｏｌのトリエチル
アミンが０〜＋５℃にて添加される。数分後、８６ｍｏ
ｌのＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
トリプトファンのアセトン？容液５００ｍ１および９９
ｍｍｏｌのジシクロヘキシカルボジイミドのクロロホル
ム溶液５０ｍｌ！が引き続き低温中において添加される
。−晩、１４℃に放置した後、混合液が蒸発され、そし
て残留物が酢酸エチルによって処理されて、形成された
尿素が濾過され、有機溶液が通常の方法で洗浄される。

乾燥および蒸発の後、残留物がエーテル中にて凝固され
、エタノール中において再結晶される。これによって、
Ｌ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリ
プトフィル−Ｉ７−フェニルアラニンのベンジルエステ
ルが、ｍ、ｐ、＝　２０２℃である結晶として、５５％
与えられる。この誘導体が酢酸の１０％溶液中において
パラジウムの存在下で水素添加され、エタノール中にお
いて再結晶される。

これによって、ｍ、ｐ、＝　２６０℃であるＬ−５−ヒ
ドロキシトリプトフィル−し−フェニルアラニンが８０
％得られる。この系ＢにおけるＴＬＣの単一スポットは
１７ｆ　＝　０．４であり、〔α）　Ｄｚｓ＝−３１”
　　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）である。ＮＭＲによる元素分析
によって、エタノールの１ｒｎｏｌを含む溶媒化合物の
存在が確認される。

ブトファン ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのベンジルエス
テル Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンの０．２ｍ０１がベ
ンジルアルコール５００ｍρに添加され、その後、濃縮
された燐酸７５ｍｌ１が十分な攪拌下にゆっくり添加さ
れる。この反応媒体が６時間、８０〜９０℃にて加熱さ
れ、その冷却後、少量の塩酸を含む氷水内に導入される
。過剰のベンジルアルコールがエーテルによって抽出さ
れ、水溶液は中和される。生成物がエーテルによって抽
出され、蒸発後、酢酸エチル中の石英カラム上において
クロマトグラフィーによって精製される。これ）こより
３０％純粋黄色油が得られる。

ｂ）　　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−Ｌ−トリプトフィル−５−ヒドロキシ−し−トリプト
ファンのベンジルエステル 上記ａ）に従って得られた４　Ｑ　ｍｍｏｌの精製物が
４　Ｑ　ｍｍｏｌのＬ−Ｎ−ベンジロキシカルボニル５
−ヒドロキシトリプトファンのクロロホルム溶液５００
ｍ１ｌに添加され、続いて４０ｍｍｏｌのジシクロヘキ
シルカルボジイミド ｍｌｌが＋５℃にてゆっくり導入される。混合液は周囲
温度にて反応が完了するまで攪拌される。その後、混合
液は濾過されて、濾液の蒸発後、残留物がクロロホルム
中において結晶化される。これにより、ｍ．ｐ．＝　１
　８　７／８℃である表記の誘導体が純粋な状態で得ら
れる。

ｃ）　　５−ヒドロキシ−Ｌ−）リプトノイル−５−ヒ
ドロキシ−Ｌ−）リブトファン・半水和物 上記の方法で得られた精製物は、イソプロピルアルコー
ル中において、３０バールの圧力下および５％パラジウ
ム担持チャコールの存在下で、６０℃にて水素添加され
る。濾過および蒸発の後、残留物が水で再結晶化される
。これにより、ｍ．ｐ。

＝３６０°　（ｄｅｃ　）、〔α）　ｎ”＝　　４　２
．　２°　（Ｃ＝１，エタノール）である半水和物とし
て表記の誘導体が得られる。この系ＢにおけるＴＬＣ単
一スポットはＲｆ＝０．８０であり、また、トルエン／
蟻酸エチル／蟻酸／エタノール−１　０／１　０／１／
１である系のＴＬＣ単一スポットはＲｆ＝０、１である
。ＤＭＳＯ−ｄ，のン容液中のＮＭＲスペクトルは以下
の特性を示す。

１　１ｐｐｍ　（ｍ）（２Ｈ）フェノール性ＯＨ。

８−５　ｐｐｍ　（ｍ）　　（４　Ｈ）　置換可能；７
．７　〜６．７ｐ　ｐｍ　（ｍ）　　（１　０Ｈ）　　
（ａｒｏｍ）　　；　４．５　ｐ　ｐｍ　（ｍ）（Ｉ　
Ｈ）−ＣＨ　（ＮＨ）−ＣＯ　；　３．５　ｐｐｍ（ｍ
）（ＬＨ）ＣＨ　（ＣＨｇ　）Ｃｏ　；　３．Ｏ　Ｑｐ
ｐｍ　　（ｍ）　　（４Ｈ）　　　ＣＨ２−０ａ）　　
Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−ト
リプトフィル−Ｌ−）リブトファンのベンジルエステル １８．３　ｇ　（５１，７ｍｍｏｌ　）のり、−Ｎ−ベ
ンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファン
の純粋アセトン溶液Ｉ　Ｑ　Ｏｍｇが、純粋クロロホル
ム溶液２８５ｍｅ中の、ＪＡＣ３，７６，５７８１（１
９５４）に従って合成された、１５．２　ｇのし一トリ
プトファンのベンジルエステルされる。次に、１　０．
　８　ｇのジシクロへキシルカルボジイミドの添加の後
、混合液が周囲温度にて４８時間攪拌される。溶媒の濾
過および蒸発後、残留物がクロロホルム中において結晶
化され、その後、イソプロピルアルコール中において再
結晶化される。

得られた純粋生成物は、トルエン／蟻酸エチル／ＨＣＯ
ＯＨ＝　ｌ　Ｏ／ｌ　Ｏ／１の系におけるＴＬＣにおい
て、Ｒｆ＝０．５の単一スボ・ノドを示す。

ｂ）　　　５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
トリプトファン 上記の生成物８．５ｇが、２０　ＱｍＡの酢酸懸濁液中
において５％パラジウム担持チャコールの存在下で水素
添加される。得られた溶液の濾過および蒸発の後、残留
物がベンゼン、続いてエーテルにて処理される。それに
より、５．０ｇの僅かに灰色がかった結晶が得られる。

その県人におけるＴＬＣの単一スポットは、Ｒ　ｆ　＝
　０．　５である。

ａ）　　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｏ　　ｔｅｒｔ
。

−ブチル−Ｌ−セリンのｔｅｒｔ．−ブチルエステル Ｈｏｕｂｅｎ　Ｗｅｙｌ　ＸＶ．　　１　　（４　９）
に従って準備された２　４　ｇ　（０．１ｍｏ　ｌ）の
Ｎ−ベンジロキシカルボニル−し−セリンが、純粋硫酸
１．　５　ｍ　ｊ！およびイソブチレン８０ｇを含む塩
化メチレン２２０ｍｌ中に懸濁される，ここで装置は密
閉され、溶液が常温にて３日間撹拌される。過剰な反応
物の蒸発後、有機溶液が重炭酸塩にて洗浄された後、乾
燥、蒸発される。

ｂ）Ｏ−ｔｅｒｔ．　−ブヂルーＬーセリンのｔｅｒｔ
。

−ブチルエステル 上記生成物が、エタノール中にて、５％パラジウム担持
活性炭の存在下で水素添加される。濾過および蒸発の後
、表記の誘導体がｔ＝５５℃７０、２５ｍｍで蒸溜され
る。このときの収率は５５％である。この純粋生成物の
、トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝１　０／１／１の系に
おける単一スポットはＲ　ｆ　＝　０．　１である。

ｃ）　　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−Ｌ−）リブトフ
ィルー〇　−　ｔｅｒｔ．−ブチル−Ｌ−セリンのｔｅ
ｒｔ．−ブチルエステル 上記生成物の１　６．５　ｇ　（７　５ｍｍｏｌ　＞が
純粋クロロホルム１５０ｍ＃中で溶解され、７５ｍｍｏ
ｌのジシクロへキシルカルボジイミドのクロロホルム溶
液２　０　０ｍｊｌ！の添加の後、混合液は２７ｇ（７
５ｍｍ＋ｏｌ）のＮ−ベンジロキシカルボニル−し−５
−ヒドロキシトリプトファンのアセトンｍｔ＆１　５　
ＱｍＡに添加される。混合液は、縮合が完了するまで常
温で撹拌される。濾過および蒸発後、残留物がエチルア
セテートで処理され、混合液は最初に希塩酸、続いて希
薄な水酸化ナトリウム、最後に水で洗浄される。続いて
、生成物は、クロロホルム／アセトン混合液による溶出
によって、シリカカラム上のクロマトグラフィにより精
製される。これにより、系Ａにおける”ｌ”　Ｌ　Ｃの
単一スポットがＲ　ｆ　＝　０．　９である純粋精製物
６０％が得られる。

ｄ）　　　Ｌ−５−ヒドロキシトリプトフィル−〇−ｔ
ｅｒｔ．　−ブチル−Ｌ−セリンのｔｅｒｔ．　−ブチ
ルエステル 上記生成物６．　３　６　ｇが、酢酸６５ｍｌ中で水素
添加される。濾過および蒸発後、残留物が最初にベンゼ
ンにて処理され、次にエーテルにて処理される。これに
より、表記誘導体が、純粋な状態で、９０％得られる。

この系ＡにおけるＴＭＣのシングルスポットは、Ｒｆ＝
０．６０である。

Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−、ｄ　ｂにおりるＮＭＲスペクトルは
以下の特性を有する： １．１及び１．４　ｐ　ｐ　ｍ、２　（Ｓ）（９Ｈ）１
〜３．６ｐｐｍ　（ｍ）　　（５Ｈ）；　　２−Ｃ其２
−及び、ＣＨ（Ｎｌ（ｚ　）　　Ｃ０ＯＨ；　４．５　
ｐ　ｐｍ　（ｍ）　　（Ｉ　Ｉｆ）　ＣＨ（ＮＨ）’　
ＣＨｚ　　；　　５．８　ｐｒ）ｍ　（ｍ）　ＮＨｚ　
　；　　６．６〜７．４ｐｐｍ　（５ＬＤ　　（ａｒｏ
ｍ）；　　ａ、３ｐｐｍ　（ｍ）ＬＨ−凡且−０〔α）
　Ｄ”−−１０°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ。

上記生成物３．５ｇが、２０ｍｍｏｌの塩酸飽和酢酸溶
液に添加される。常温で１時間放置後、混合液は１５０
ｒｒ＋ｊ！のエーテル中に導入され、沈澱物が濾過され
る。これにより、表記誘導体が白色乃至は青みがかった
灰色の結晶として、得られる。

その系Ａにおける単一スポットはＲｆ＝０．２０である
。ＤＭＳＯ−ｄ６のＮＭＲスペクトルは、以下の特性を
示ずニ ア、２及び６．５ｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）　ａｒｏ
ｍ；４．５ｐｐｍ（ｍ）　（２旧−ＣＨ（ＮＨ）　−Ｃ
ｏ　ｉ３．７　ｐ　ｐｍ　（ｒｎ）　　（２Ｈ）　、　
ＣＨ−−ＧＨｚ　−０；３．１　ｐｐｍ　（ｍ）（２Ｈ
）ＣＨ２０Ｈ。

／ ａ）Ｌ−Ｎ−（１−メチル−２−アセチルビニル）−５
−ヒドロキシトリプトファンのシアノメチルエステル Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン１７．６ｇ（８０ｍ
ｍｏｌ　）が、ジメチルホルムアミドの８０ｍβ中に溶
解され、テトラメチルグアニジン８０ｍｍｏｌが添加さ
れる。その後、混合液は常温にて３０分間攪拌される。

それから、アセチルアセトンの８．０ｇ（８０ｍｍｏｌ
　）が、反応溶液中に導入される。続いて、常温下での
２時間にわたる攪拌の後、クロロアセトニトリル６．１
　ｔｚ　（８０ｍｍｏ＋　）が導入される。混合液は反
応が完了するまで、すなわち約４８時間攪拌される。次
に、反応媒体は重炭酸塩すｌ−ＩＪウムの水性溶液に導
入され、混合液が酢酸エチルによって抽出される。有機
溶液が最初に重炭酸ナトリウムの希釈溶液で洗浄され、
続いて水洗いされた後、乾燥されて硫酸ナトリウムが得
られる。これにより、表記誘導体２２．９ｇ（８４％）
が得られ、その系Ａにおける１’　Ｌ　Ｃの単一スボッ
１−はＲｆ　＝　０．９であり、また、クロロボルム／
酢酸エチル＝５／２０の系における単一スポットばＲｆ
−０，４である。ＣＤ３ＣＮのＮＭＲスペクトルは以下
の特性を表す。

６．６〜７．３ｐｐｍ　（ｍ）　　（５Ｈ）　　（ａｒ
ｏｍ）　　；５、Ｏｐ　ｐｍ　（ｓ）　　（Ｉ　Ｈ）　
＝ＣＩｆ−Ｃｏ　；　４．８　ｐｐｍ　（ｓ）（２Ｈ）
ＯＣＨ□ＣＮ　；　４．６ｐｐｍ　（ｍ）（Ｉ　Ｈ）Ｃ
Ｈｚ　ＣＨ（ＮＨ）Ｃｏｏ　；　３．２　ｐｐｍ　　（
ｍ＞　　（２Ｈ）ＣＨ，−ＣＨ（ＮＨ）Ｃｏ。

；　２ｐｐｍ　　（２ｓ）　　（６Ｈ）ＣＨ３ｃ＝、ｃ
川。

Ｃ＝Ｏ ｂ）　　Ｎ−（１−メチル−２−アセチルビニル）＝５
−ヒドロキシ−Ｌ−）リプトフィルー〇−ｔｅｒｍ、−
ブヂルーＬ−セリンの０−ｔｅｒｔ、−ブチルエステル 上記実施例１５のｂ）に従って準備された〇−ｔｅｒｔ
、−ブチルーＬ−セリンの０−　Ｌｅｒｔ、−ブチルエ
ステル１３．６８　ｇ　（６３ｍｍｏｌ　）　、および
上記ａ）に従って準備されたＬ−５−ヒドロキシｌ−リ
プトノアンの反応性エステル２１．４８ｇ（６３ｍｍｏ
ｌ　）が、アセトニトリルの６０ｍβとエチルアセテー
トの１００ｍ４との混合液に添加される。

その後、Ｑ、　ｌ　ｍ　Ｉｌの氷酢酸が添加される。混
合液は、縮合が完了するまで、常温にてＩＷ押される。

少量の不溶性物が濾過された後、濾液が蒸発乾燥され、
残留物がクロロホルム／エタノール混合液による溶出に
よって、シリカカラム上でクロマトグラフィにより精製
される。

このようにして表記の誘導体が収率４０％で純粋な状態
で分離される。トルエン／蟻酸エチル／蟻酸−１，０／
１０／ｌの系におけるシリカの薄層のクロマトグラフィ
により、Ｒｆ　＝　０．４０の単一スポットが得られる
。

Ｃ）　　５−ヒドロキシ−Ｌ−１−リプトフィルーし一
七リン 上記ｂ）に従って得られた誘導体３．４ｇ（６，８ｍｍ
ｏｌ）が、塩酸にて飽和された酢酸２５ｍＩＶ、中で溶
解される。溶液は、数時間、常温でＩＷ拝され、生成物
が過剰のエチルエーテル中に沈澱される。

濾過後に沈澱物が乾燥され、純粋な状態の表記誘導体が
得られる。この誘導体は、実施例１６に従って得られた
生成物と同一のものである。

ａ）　　Ｎ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシ
−Ｌ−トリプトフィル−ω−ニトロ−し−アルギニンの
ベンジルエステル ２２．７　ｇ　（７０ｍｍｏｌ　）のω−ニトロ−し−
アルギニンのクロロホルム溶液１７０ｍ７！が、２４゜
１５　ｇ　（６８，２ｍｍｏｌ　）のＮ−ヘンシロキシ
カルボニル−Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのアセ
トン溶液１３５ｍ１に添加される。

７０ｍｍｏｌのジシクロへキシルカルボジイミドのクロ
ロホルム溶液が導入され、その混合液が反応が完了する
まで常温で１児拌される。ジシクロヘキシル尿素が濾過
され、溶媒が蒸発された後、残留物が酢酸エチルによっ
て処理される。次に、混合液が通常の塩酸にて洗浄後、
更に水酸化ナトリウム溶液で洗浄された後、水洗いされ
る。乾燥、蒸発およびエーテルによる処理の後、表記の
誘導体が純粋な状態で得られる。そのアセトニトリルで
のＴ　Ｌ　Ｃ単一スポットは、Ｒｆ＝０．６である。

ＣＤ、ＣＮでのＮＭＲ分析により以下の特性が示される
ニ ア、２ｐｐｒｎ　（ｓ）（１０Ｈ）　ヘンシル；７．４
〜６．６ｐｐｍ　（ｍ＞　　（５Ｈ）　　（ａｒｏｍ）
；５．Ｏｐｐｍ（２ｘｓ）　　（４Ｈ）２ｘ−ＣＨｔベ
ンジル；４．５ｐｐｍ　（ｍ）　（２Ｈ）　２−ＣＨ（
ＮＨ）　Ｃｏ；３．２ｐｐｍ　　（ｍ）　　（４Ｈ）　
。

ｂ）　　　５−ヒドロキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−
アルギニン 上記ａ）に従って得られた誘導体３．７ｇ（５，７ｍｍ
ｏｌ　）が、酢酸溶液中において、５％パラジウム担持
ヂャコールの存在下で水素添加される。溶媒の濾過およ
び蒸発後、生成物が水／エタノール混合液中で取り出さ
れ、表記誘導体が純粋な状態で得られる。この誘導体の
、トルエン／蟻酸エチル／蟻酸＝１０／１０／Ｉの系に
おけるＴ　Ｌ　Ｃ単一スボッはＲｆ＝０．０５である。

ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮＭＲスペクトルは以下の特性
を示す：６．５ｐｐｍ　（ｍ）（４Ｈ）（ａｒｏｍ）；
４．４ｐｐｍ（ｍ）（２Ｈ）−ＣＨ−（ＮＨ）Ｃｏ；３
．２ｐｐｍ　（ｍ）（４，Ｈ）ＣＨｚ　−ＣＨ（ＮＨ）
ＣＯ及びＮ−Ｃ旦ｔ　　　；　１．１　ｐｐｍ　（ｍ）
（４Ｈ）　　ＣＨｚ−ＣＨ□　−０ 実施例１準　５−ヒドロキシ−Ｌ　−トリプトフィルグ
リシン ＺＥＲＶＡＳ、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　　　２　２゜１５
２０　（１９５７）に従って準備されたベンジルグリシ
ネート・ｐ−トルエンスルホン酸塩の０゜１ｍｏｌ　　
（３３，７ｇ）が、０．１ｍｏｌのトリエチルアミンを
含む純粋なりロロホルム５９　ｍ　１１中で溶解される
。３０分後、３４　ｇ　（０，１ｍｏｌ　）のＬ−Ｎ−
ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファ
ンのアセトン溶液２００ｍ４が添加され、更に０．１ｍ
ｏｌのジシクロへキシルカルボジイミド′のクロロホル
ム溶液５０　ｍ　Ｉｌが＋５℃にて添加される。混合液
は、反応が終了するまで（約２４時間）、常温で攪拌さ
れる。続いて、濾過が行われ、濾液が蒸発せしめられ、
残留物がメチルエチルケトンによって処理される。続い
て、混合液が酸性化された水で洗浄され、更に希塩酸溶
液で洗浄された後、最終的に水洗いされる。乾燥および
蒸発の後、残留物がクロロホルム／エタノール混合液で
結晶化される。これによって、ｍ、ρ、＝１１４℃、Ｃ
（Ｘ〕ｏ２５＝　　３１．２°　（Ｃ＝１．７’七トン
）であるＴＬＣ−純粋な生成物が得られる。この生成物
は、酢酸溶液中においてパラジウムの存在下で、水素添
加される。水素添加が終了した後、混合液が濾過さ゛れ
、濾液が蒸発せしめられる。そして、残留物が再びアセ
トン中で数回にねたりペースト化され、続いてエタノー
ル中において結晶化される。これにより、エタノールＩ
ｍｏｌを含む溶媒化合物であるｍ、ｐ、＝　１７８’で
ある表記誘導体が得られる。この系ＢにおけるＴＬＣの
単一スポットは、Ｒｆ＝０．１５である：　〔α〕■ｚ
ｓ＝２７゜７°　（Ｃ＝１．ＤＭＦ）。ＤｚＯにおける
ＮＭＲスペクトルは次の通りである。

’？−５〜６６−８ｐｐ　（ｍ＞　　（４Ｈ）　　（ａ
ｒｏｍ）　　；４．８ｐｐｍ　　ブロードなバンド、移
動性Ｈ；４．２ｐｐｍ　（ｍ）（ＩＨ）、−ＣＨＣ０Ｎ
Ｈ；３．７ｐｐｍ　（ｑ）（２Ｈ）、ＣＨＩ　ＣＨｚ　
ＯＨ；３．７ｐＩ’ｍ　（ｄ）（２Ｈ）、　　　ＣＨｚ
　　ＣＨ；　３．２ｐｐｍ　（ｄ）（２Ｈ）、ＮＨＣＨ
，ＣＯ−；　１．ｌｐｐｍ　（ｔ）（３Ｈ）ＣＨ３ＣＨ
ｔ　　ＯＨ。

去１」ＬＬ更　５−ヒドロキシ−Ｌ−１−リプトフａ　
）　　ｔｅｒｔ、　　−ブチル−Ｎ−ベンジロキシカル
ボニル−５−ヒドロキシ−Ｌ−１−リプトフィルーＴ−
アミノブチレート ８５　ｍｍｏｌのＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒ
トロキシーＬ−）リプトファンおよび８５ｍｍｏｌのｔ
ｅｒＬ、−ブチル−ｒ−アミノブチレートが、１７０ｍ
βのアセトンおよび３００ｍ／の純粋クロロホルム中に
おいて溶解される。１７．７ｇ（８５ｍｍｏｌ）のジシ
クロへキシルカルボジイミドのクロロホルム溶？Ｐｉ、
８０　ｍ　Ａが添加され、混合液が、濃縮が完了するま
で、常温で攪拌される。蒸発、酢酸エチルによる処理お
よび通常の処理後、４０ｇの粗生成物が得られる。この
生成物が、塩化メチレン／アセトン混合液による溶出に
よって、シリカカラム上でクロマトグラフィによって精
製される。これにより、クロロフォルム／アセトン＝２
０／６の系におけるキーガルゲルプレート上のＴＬＣ単
一スポットがＲｔ＝０．４５である、純粋生成物４８％
が得られる。ＣＤ　Ｃｌ　３における溶液のＮＭＲスペ
クトルは、次の通りである二８．４ｐｐｍ　（ｓ）（Ｉ
Ｈ）−ＯＨ；　　７．３ｐＩ）ｍ　（Ｓ）（５Ｈ）ベン
ジル；　７．２〜６．６　ｐ　ｐｍ　（ｍ）　（４Ｈ）
ａｒｏｍ；６．４ｐｐｍ　（ｍ）　（ＩＨ）及び５．９
ｐｐｍ　　（ｄ）　　　（ＩＨ）　　−ＮＨ；　　５ｐ
ｐｍ　　（Ｓ）（２Ｈ）ＣＨｚ　　Ｐｈｄ　；４．４ｐ
ｐｍ　（ｍ）（ＩＨ）　ＣＨ（ＮＨ）　−Ｃｏ；３．ｌ
ｐｐｍ　（ｍ）（４旧ＣＨＩ　　ＧＨ（ＮＨ）Ｃｏ及び
ＮＨＣＨｚ　　；２．Ｉ〜１．８ｐｐｍ　（ｍ）４ｆｌ
：ＣＨｔ　−ＣＨｅ　　；　１．４ｐｐｍ　（ｓ）　　
（９Ｈ）　ｔｅｒｔ、　　−ブチル。

ｂ　）　　ｔｅｒｔ、−ブチル−５−ヒドロキシ−し−
トリプトフィル−γ−アミノブヂレート 上記の方法で得られた生成物が、１２０ｍ１ｔの酢酸中
において、１．２ｇの５％パラジウム担持チャコールの
存在下で水素添加される。触媒が濾過された後、濾液が
蒸発、乾燥され、残留物がエーテルにて溶出される。こ
れにより、純粋な状態の表記誘導体が定量的に得られる
。

上記誘導体の系Ａにおけるキーガルゲルプレート上のＴ
ＬＣ単一メースボットｆ＝０．５である。

また、そのＤＭＳＯ−ｄ、のＮＭＲスペクトルは次の特
性を示す： １０．５ｐｐｍ　（ｓ）　　（ＩＨ）ＮＨゼインール；
８ｐｐｍ　（１旧（ｍ）　−ＯＨ；　７．２〜６．５１
）　ｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）　ａｒｏｍ；　３．５　
ｐ　ｐｍ　（Ｉ　Ｈ）　　（ｍ）旦旦（ＮＨ−）Ｃｏ；
　３ｐｐｍ　（ｍ）（２Ｈ）ＣＨｚ　−ＣＨ（ＮＨ）−
；２．９ｐｐｍ　（ｍ）（２Ｈ）ＮＨ−Ｃ旦２　　；　
２．２〜１．３　ｐ　ｐｍ　（ｍ）　６　ｆ４；１．４
ｐｐｍ　（ｓ）（９ＦＩ）−０−ｔ−ブチ）Ｌｔ。

ｃ）　　　５−ヒドロキシ−Ｌ　−）リプトフィルーＴ
−アミノ酪酸 上記方法において得られた生成物が、約１０”Ｃで、塩
酸にて飽和された酢酸８　ｍ　ｌ！中で溶解される。溶
液は２時間常温で攪拌され、蒸発、乾燥される。クロマ
トグラフィーにより、Ｎ／１０蟻酸中のセファデックス
（Ｃｅｐｈａｄｅｘ）　Ｇ　−１０ゲル上に純粋な精製
物が精製される。これにより、純粋な状態の表記誘導体
が得られる。そのキーセルプレート上での系Ａにおける
クロマトグラフィーの単−スポットはＲｆ　＝　０．３
である。また、ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮＭＲスペクト
ルは次の通りである： ８．４　ｐｐｍ　（ｓ）　　（２Ｈ）　−ＮＨ；　７．
２〜６．５　ｐｐｍ　（ｍ）　　（４ｆ（）　ａｒｏｍ
；３．８ｐｐｍ　（ｍ）　　（ＬＨ）ＣＨ（ＮＨ）　　
−ＣＯ；３．ｌｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）　川２　　
ＣＨ（ＮＨ）　　、　Ｎ　夏（ＣＨｚ；２．２ｐｐｍ　
（ｄｄ）（２Ｈ）　−ＧＨｚ−；１．７ｐｐｍ　（ｍ）
（２Ｈ）−ＣＨｚ　− ０，１１５ｍｏ　Ｉ　（６９，３ｇ）のＬ−Ｎ−ベンジ
ロキシカルボニル−５−ヒドロキシトリプトファンのペ
ンタクロロフェニルエステルが、アンモニア２０％を含
む無水エタノール３００ｍｊ！中に溶解される。＋５°
Ｃに一晩放置後、フェノールが濾過され、エーテルで洗
浄された後、溶液が蒸発せしめられる。

イソプロピルエーテル中において残留物が再びペースト
状とされ、ｍ、ｐ、＝１７１　’Ｃである純粋なＺ−Ｔ
ｒｐ　　（５０）１）ＮＨ２が、濾過によりほぼ定量的
に得られる。この生成物は、イソプロピルアルコール中
においてパラジウム担持チャコールの存在下にて水素添
加される。濾過および蒸発の後、生成物が水中において
得られ、ゲル上にてクロマトグラフィー分析され、冷凍
乾燥される。系ＡにおけるＴ　Ｌ　Ｃの単一スポットは
、Ｒｆ＝０．４５である。ＤＭＳＯ−ｄ６のＮＭＲスペ
クトルは次の通りである。

１０．５ｐｐｍ　（ｓ）ブロード（ＩＨ）、ＯＨフェノ
ール：　７．４　〜６．４ｐｐｍ　（ｍ）　　（７Ｈ）
。

５　ａ　ｒ　Ｏｍ　　及び２移動Ｈｓ　４．３　ｐ　ｐ
　ｍブロードなバンド、ｌ−１２０及び　ＮＨ２：　３
．４　ｐｐｍ　（ｍ）　　（Ｉ　Ｈ）　ＣＨ−Ｃｏ　：
　２．８　ｐｐｍ　（ｍ）　　（２Ｈ）−Ｃ１，−： 赤外線スペクトル（ＫＢｒ）は３５００〜２５００　（
強い水素結合）の強い吸収を示し、１６７０ｃ「１の特
性帯を示す： （α）　ｎ”＝　　８．４７°　（Ｃ＝１．　エタ／−
ル）叉１」［−Ｌｌ　５−ヒドロキシ−Ｌ−）リプトル
エステル ５０ｍ１ｌのＮ−ベンジロキシカルボニル−５−ヒドロ
キシ−Ｌ−）リプトファンのアセトン溶液１５０ｍＪが
、アセトニトリル溶液２００ｍ１ｔ中のＮ、Ｃ，ＤＡＶ
ＩＳ　　（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　２２３．　９
３５　　（１９５６））に従って得られた、Ｌ−ヒスチ
ジンのメチルエステルの５０ｍｎ＋ｏｌに添加される。

混合液は、５２ｍｍｏｌのＤＣＣのクロロホルム溶液１
００ｍ６によって、０℃にて処理される。混合液は、反
応が終了するまで、周囲温度に維持される。蒸発、酢酸
エチルによる処理及び通常の処理を終了した後、８０％
の粗生成物が得られる。塩化メチレン／アセトン混合液
による溶出によって、シリカ上にクロマトグラフィにて
、該粗生成物が精製される。

精製された生成物は、メタノール溶液中において、パラ
ジウム担持チャコールの存在下で水素添加される。溶媒
の濾過および蒸発後、生成物は前記Ｇ−１０ゲル上でク
ロマトグラフィによって精製される。この場合の溶出は
、蟻酸によって行われる。これにより、表記誘導体が蟻
酸塩として得られる。この生成物の系ＡにおけるＴＬＣ
の単一スポットは、Ｒｆ　＝　０：　３である。また、
ＤＭＳＯ−ｄ、のＮＭＲスペクトルは以下の通りである
；９．７ｐｐｍ　（ｍ）（ＩＨ）ＮＨインドール；８．
７ｐＩ）ｍ　（Ｓ）（ＩＨ）ＮＨイミダゾール；７．５
及び６．５ｐｐｍ　（ｍ）　　（４Ｈ）インドール、７
．５（Ｓ）（１１（）イミダゾール；　４．５　ｐ　ｐ
ｒｙｔ　（ｒｎ）　　（ＬＨ）ＣＨ−（ＮＨ）−ＣＯｉ
４．２ｐｐｍ（ｍ）（Ｌ　Ｈ）　ＣＨ（ＮＨ２）　　Ｃ
ｏ　；　４．０１）　ｐｍ　（ｓ）（３Ｈ）ＯＣＨ３：
　３．５ｐｐｍ　（ｍ）（４Ｈ）−ＣＨ２−０ 以上述べた本実施例に従う新規な生成物は、不安解消作
用、鎮痛作用、高血圧抑制作用および癲燗抑制作用を有
しており、従って人間および動物の治療に有効な薬剤と
して使用な可能なものである。

以下に述べる薬理学的または薬物学的分析に示される通
り、本発明に係るこれら化合物は中枢神経に作用するも
のである。

以下に示す、Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ−
５−１１ＴＰ）、　セｏト−’−７（５−ＩＭＦ）およ
びその第一代謝産物、５−ヒドロキシインドール酢酸（
５−ＨＩＡＡ）、の脳におけるレベルの生化学的な分析
は、本発明の化合物をＣＵＲＺＯＮおよびＧＲＥＥＮの
技法に従って成長したねずみに投与した後、一時間後に
行われたものである。投与は、１０寓ｍｇ／ｋｇ、２５
嘗−ｇ　／　ｋｇおよび５０−■ｇ　／　ｋｇの三回行
われ、各投与毎に１０匹のねずみが使用された。表１は
投与しない動物のレベルに対する５−ＨＴＰ、５−１（
Ｔおよび５−ＨＩＡＡの増加率を示すものである。

生体内において、本発明に従う全ての化合物は、八、Ｌ
ＥＳＰＡＧＮＯＬ　　及びＪ、ＭＥＲ３ＩＩ！１１　　
　（八ＮＮ、Ｐｈａｒ、　　Ｆｒ　　（１９５０）８，
２４１−２５１＞に従う加熱プレート試験において、投
与量が１．５−１０−”〜１．１０−６ｍｍｏｌ　７ｋ
ｇの範囲においては、鎮痛剤として作用することが判明
した。なお、鎮痛剤としての効果は、投与後２時間以上
持続した。

さらに、本発明に従う誘導体は、Ｌ−５〜ＨＴＰと比べ
て、ねずみに対する毒性がかなり低いものである。従っ
て、ねずみに経口投与された１、、Ｄ、。値は最も毒性
のあるものについて、１５００＋ｎｇ　／　ｋｇ以上で
あり、更に３０００龍ｇ　／　ｋｇまでも可能である。

以上の説明から明らかなように、本発明に従う誘導体は
、セロトニンの不足による全ての症状に対して特に薬理
学的および臨床的作用を有するものであり、それらの高
い作用性および低い毒性からして、セロトニン系の異常
から生ずる疾病を治療することが可能な薬剤として使用
され得るものである。

なお、以上、本発明の実施例および製造方法等を詳細に
説明したが、本発明は、それらの実施例および方法に限
定されるものではなく、当業者に明らかな全ての変更が
本発明の範囲内において可能であることは明らかである
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　下記の一般式（Ｉ）： （但し、Ｘは水素若しくは低級アシル基であり、またＱ
   は遊離の若しくはエステル化されたアミノ酸基である） で表されるＬ−５−ヒドロキシトリプトファンのジペプ
   チド類およびそれらの製薬上許容され得る酸若しくは塩
   基付加塩。 （２）前記Ｑが天然アミノ酸基であり、前記Ｘが水素ま
   たは低級アシル基である特許請求の範囲第１　項記載の
   ジペプチド類。 （３）前記Ｑが合成アミノ酸基であり、且つ前記Ｘが水
   素または低級アシル基である特許請求の範囲第１項記載
   のジペプチド類。 （４）　　前記Ｑがジカルボキシアミノ酸基である特許
   請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のジペ
   プチド類。 （５）前記Ｑが塩基性アミノ酸基である特許請求の範囲
   第１項ないし第３項のいずれかに記載のジペプチド類。 （６）　　前記Ｑがアルコール性アミ７Ｍ基である特許
   請求の範囲第１項ないし第３項のいずれかに記載のジペ
   プチド類。 （７）前記反応性基が置換されている特許請求の範囲第
   ４項ないし第６項のいずれかに記載のジペプチド類。 （８）特許請求の範囲第１項ないし第７項に記載のジペ
   プチド類を製造する方法にして、 ａ）Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファンのα位置におけ
   る窒素をブロックした誘導体を調製する工程と、 ｂ）反応性基として−ＮＨ２基のみを残した、アミノ酸
   のブロックされた誘導体を調製する工程と、 Ｃ）前記二つのブロックされた生成物を、適当な溶媒中
   において、０〜３０°Ｃの温度で縮合剤の存在下にて縮
   合する工程と、 ｄ）必要に応じて、保護された暴のブロックを解除する
   工程と、 を含むことを特徴とするジペプチド類の製造方法。 （９）前記Ｌ−５−ヒドロキシトリプトファン（ＨＴＰ
   ）のα位置にある窒素のブロック基が、カルボベンジロ
   キシカルボニル基、ｐ−メ１〜キシベンジロキシカルボ
   ニル１４．　Ｌｅｒｔ、　−ブトキシカルボニル基、お
   よびアセチルアセトン若しくはアセト酢酸エチルのＤＡ
   ＮＥ塩類の中から選択される特許請求の範囲第８項記載
   の製造方法。 ００）前記アミノ酸の一つの酸性基若しくは二つの酸性
   基のブロックが、第一級、第二級または第三級アルコー
   ルのエステル、およびヘンシルエステルからなる群より
   選択される化合物の助けを得て行われる特許請求の範囲
   第８項記載の製造方法。 （１１）　　前記α−位置の窒素をブロックしたｌ７−
   ５−ヒドロキシトリプトファンが、反応性エステルの形
   で使用され、且つ該エステルがシアノメチル、４−ニト
   ロフェニルおよびペンタクロロフェニルエステルから選
   択される特許請求の範囲第８項記載の製造方法。 （１２）前記ブロックされた生成物の縮合が、ジメチル
   ボルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロ
   ロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびア
   セトンからなる群より選択される溶媒中において、ジシ
   クロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる特許請
   求の範囲第８項記載の製造方法。 （１３）前記保護された基のブロックの解除が、接触水
   素添加または制御された加水分解により行われる特許請
   求の範囲第８項記載の製造方法。 （１４）特許請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか
   に記載の少なくとも一つの誘導体を含む、または該一つ
   の誘導体から成る、人間または動物用薬剤。