WO2017024953A9 - 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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    • C07F9/576—Six-membered rings
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Definitions

  • Nimodipine water-soluble derivative preparation method and application thereof
  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and relates to a water-soluble derivative of nimodipine and a preparation method and application thereof. Background technique
  • Nimoldipine is highly selective for cerebral vascular smooth muscle. It can dilate cerebral vessels and enhance cerebral blood flow, improve blood supply to the brain, and protect against cerebral vasospasm and cerebral infarction. Clinical studies have shown that nimodipine can regulate the flow of calcium ions into nerve cells, affecting the electrical properties of neurons and the balance of neurotransmitters. Nimodipine acts as a cerebral vascular protective agent to overcome dangerous stages in people with more cerebrovascular risk factors. It is often used for the prevention and treatment of acute ischemic stroke and improves prognosis. Nimodipine is a potent vasodilator. It is mainly used for the treatment of ischemic cerebrovascular disease. Patients with cerebrovascular disease are ideal drugs with no obvious adverse reactions.
  • nimodipine is a poorly water-soluble drug, which has the characteristics of low solubility and strong hepatic first-pass effect, resulting in low oral bioavailability.
  • the drug has a short half-life (about 1.5 to 2 hours), and it takes 3 to 4 times a day to be used frequently. It is not only inconvenient to use, but also causes a peak or valley phenomenon in blood concentration, causing side effects.
  • nimodipine injection is more suitable for the clinical needs of patients with cardiovascular and cerebrovascular diseases, especially critically ill patients.
  • commercially available nimodipine injection uses a large amount of ethanol as a solvent, which is highly irritating to the blood vessel, poor patient compliance, and poor stability of the preparation, which tends to cause drug precipitation and cause serious side effects.
  • patents CN102525917A and CN1732936 respectively disclose a nimodipine micelle injection and nimodipine emulsion injection and a preparation method thereof, and avoid using or reducing the use of ethanol and ethylene glycol.
  • Patent CN102274176A is a method in which nimodipine is first dissolved in a small-capacity organic solvent and then mixed with an emulsion;
  • Patent CN101485632 and CN102552156A form nimodipine into a liposome, respectively, Nimodipine lipid microsphere injection and lyophilized solid lipid nanoparticle and preparation method thereof;
  • patent CN 1634050 and CN1424035 are respectively made of hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin and cyclodextrin and nimodipine , a method for preparing a nimodipine lyophilized pharmaceutical injection composition is disclosed;
  • the object of the present invention is to overcome the deficiencies of the prior art and to provide a water-soluble derivative of nimodipine which is a highly water-soluble prodrug of nimodipine which can pass an intrinsic enzyme in blood or in vivo. Quickly convert to nimodipine.
  • the present invention adopts the following technical solutions:
  • A is selected from: 0, S, or not;
  • B is selected from: C(R4XR 5 ), or not;
  • R 4 are each independently selected from: hydrogen, deuterium, dC 3 alkyl with, dC 3 containing alkyl with R 15 substituted aryl group, an aryl group having a substituent R 15, and which, R 5 may form a 4- to each other 6 yuan ring;
  • Ri 5 is selected from the group consisting of: 0, carboxyl group, amino group;
  • R 6 , R 7 , and 18 are each independently selected from the group consisting of: H, a metal ion, and an ammonium ion;
  • Rn is selected from the group consisting of: aryl and substituted aryl, naphthyl and substituted naphthyl;
  • HR 18 is selected from the group consisting of: an amino acid group
  • U is selected from the group consisting of: dC 8 fluorenyl, carboxyl-containing dC 8 fluorenyl, 8- cyclodecyl, aryl, alkene, alkyne, nitrogen-containing heterocyclic fluorenyl, fluorenyl-containing dC 8 fluorenyl, amide-containing alkyl with 8, alkyl with 2-4 peptide containing 8 R 16 substituted alkyl with dC-containing R 15 is a substituted cyclic alkyl with 8 ⁇ , R 15 substituted aryl-containing group, R 15 substituents containing olefin-containing group, R 15 substituted alkyne group, or not;
  • R 16 is selected from the group consisting of: amino, carboxy, dC 6 fluorenyl, dC 6 substituted fluorenyl, C 3 -C 7 cyclodecyl, C 3 -C 7 substituted cyclodecyl, aryl, substituted aryl, containing 0, N a heterocyclic group of a hetero atom, a substituted heterocyclic group having a 0, N, S hetero atom, a heteroaryl group having a 0, N, S hetero atom, a substituted heteroaryl group having a 0, N, S hetero atom, a side chain group of a natural amino acid;
  • V is selected from R 9 R 1() , COOR u , P0 3 R 12 R 13 , S0 3 R 14 or not;
  • R 9 and R 1 () are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, C r C 8 fluorenyl, R 15 -substituted C r C 8 fluorenyl, and the R 9 and R 1 () may form a 4-8 membered ring with each other. ;
  • R u , R 12 , R 13 and R 14 are each independently selected from: H, a metal cation or an ammonium ion;
  • the metal cation is selected from the group consisting of sodium ion, potassium ion, lithium ion, calcium ion, and magnesium ion.
  • the nimodipine water-soluble derivative is selected from the group consisting of the following formula II:
  • B is selected from the group consisting of: C(R4)(R 5 );
  • R 4 and R 5 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, hydrazine, and C R C 3 fluorenyl.
  • the nimodipine water-soluble derivative is selected from the group consisting of the following formula III:
  • R4 is selected from the group consisting of: hydrogen, hydrazine, CH 3 fluorenyl.
  • U is selected from the group consisting of: dC 8 fluorenyl, an alkene group, an R 16 substituted dC 8 fluorenyl group;
  • R 16 is selected from the group consisting of: an amino group, a carboxyl group
  • V is selected from: R 9 R 1Q , COOR U , or not;
  • R 9 and R 10 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and dC 8 fluorenyl.
  • U is selected from the group consisting of: dC 8 fluorenyl, alkene, nitrogen-containing heterocyclic fluorenyl, fluorenyl-containing-. 8- mercapto, amide-containing dC 8 fluorenyl, 2 to 4 peptide fluorenyl, R 16 substituted dC 8 fluorenyl, or not;
  • R 16 is selected from the group consisting of: amino group, C R C 6 fluorenyl group, dC 6 substituted fluorenyl group, C 3 -C 7 cyclodecyl group, C 3 -C 7 substituted cyclodecyl group, aryl group, substituted aryl group, containing 0,N a heterocyclic group of a hetero atom, a substituted heterocyclic group having a 0, N, S hetero atom, a heteroaryl group having a 0, N, S hetero atom, a substituted heteroaryl group having a 0, N, S hetero atom, a side chain group of a natural amino acid;
  • V is selected from the group consisting of: R 9 R 1() , COOR U , P0 3 R 12 R 13 , or not;
  • R 9 and R 1Q are each independently selected from the group consisting of: hydrogen, C R C 8 fluorenyl.
  • the UVs are collectively selected from the group consisting of:
  • the nimodipine water-soluble derivative is selected from the group consisting of the following formula IV:
  • Ri is selected from the group consisting of: hydrogen, CH: 6 fluorenyl, dC 6 substituted fluorenyl;
  • R 2 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, C r C 6 fluorenyl, dC 6 substituted alkyl, C 3 -C 7 cyclodecyl, C 3 -C 7 substituted cyclodecyl, aryl, substituted aryl, containing 0,N , heterocyclic group of S hetero atom, substituted heterocyclic group containing 0, N, S hetero atom, containing 0 N, S heterogene a heteroaryl group, a substituted heteroaryl group containing a 0, N, S hetero atom, a side chain group of a natural amino acid;
  • n 0, 1, 2, 3;
  • n choose white: 0, 1, 2.
  • the natural amino acid is selected from the group consisting of: lysine, arginine, histidine.
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from the group consisting of: sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, lithium salt, lysine salt, arginine salt, aspartic acid, glutamine Acid, tromethamine, aminoethanolate, hydrochloride, sulfate, phosphate, citrate, acetate, maleate, lactate, methanesulfonate, oxalate, rich Citrate, hydrobromide, p-toluenesulfonate, besylate, nitrate.
  • Ri is selected from the group consisting of: hydrogen; R 3 is selected from the group consisting of: a side chain group of a natural amino acid.
  • Ri is selected from the group consisting of: hydrogen, Me; UV is collectively selected from the group consisting of:
  • the nimodipine water soluble derivative is selected from the group consisting of:
  • the invention also discloses a preparation method of the above-mentioned water-soluble derivative of nimodipine, comprising the steps of: reacting nimodipine with a halogenated chloroformate to form an amide, and then corresponding carboxylic acid, amino acid or phosphoric acid derivative Reaction to form an ester
  • Nimodipine reacts with di-tert-butyl chloromethyl phosphate to form a methylene phosphate, deprotecting group, that is, the reaction route is as follows:
  • the invention also discloses a preparation method of the above pharmaceutically acceptable salt of the water-soluble derivative of nimodipine, characterized in that: the above-mentioned water-soluble derivative of nimodipine is reacted with an acid or a base to form a salt, that is, .
  • the present invention also discloses the use of the above-described water-soluble derivative of nimodipine or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the preparation of a medicament for cardiovascular and cerebrovascular.
  • the present invention also discloses a pharmaceutical composition for treating cardiovascular and cerebrovascular diseases, comprising the above-described nimodipine water-soluble derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the above pharmaceutically acceptable carrier means a pharmaceutical carrier commonly used in the pharmaceutical field, for example: excipients, polyols such as mannitol, sorbitol, inositol, xylitol; sugars such as: glucose, dextran, lactose, Maltose, raffinose, fructose, etc.; antioxidants, such as: sodium bisulfite, sodium metabisulfite, vitamin C, vitamin E, etc.; complexing agent: EDTA-2Na disodium edetate, etc.; isotonic regulator Such as: sodium chloride, potassium chloride, etc.; solubilizer, such as: Tween 80; injection solvent: water, propylene glycol, glycerin, etc.; local pain reliever: benzyl alcohol; bacteriostatic agent: paraben Etc.; pH regulators, such as: hydrochloric acid, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, citric acid, sodium citrate,
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • nimodipine water-soluble derivative of the present invention having the structural feature of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a chemical reaction in which nimodipine is made into a series of acid or by using an imine group in nimodipine A derivative of an amino group to prepare a high water-soluble nimodipine prodrug. Further utilizing acid or amino salt formation greatly improves the solubility of such nimodipine water-soluble derivatives, both exhibiting solubility characteristics of solubility greater than 50 mg/mL, and the solubility of nimodipine in water is increased by 10,000 times. the above.
  • prodrugs can be rapidly converted into nimodipine by intrinsic enzymes (such as phospholipases and esterase esterases) in the blood or in the body, resulting in corresponding pharmacological activities.
  • intrinsic enzymes such as phospholipases and esterase esterases
  • the half-life t 1/2 of the rapid conversion to nimodipine is from 0.5 minutes to 2.5 hours, and therefore, the water-soluble derivative of nimodipine of the present invention can be used for the treatment of cardiovascular and cerebrovascular therapeutic drugs. It can also reduce side effects in clinical use.
  • the line drawn from the substituent into the ring system means that the bond referred to can be attached to any substitutable ring atom.
  • mercapto as used herein is meant to include branched and straight chain saturated aliphatic hydrocarbon groups having the specified number of carbon atoms.
  • the definition of “dC 6 " in "d-fluorenyl” includes a group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms arranged in a straight chain or a branched chain.
  • “d-fluorenyl” specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl.
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated aliphatic hydrocarbon group having the specified number of carbon atoms.
  • ring sulfhydryl includes cyclopropyl Base, methyl-cyclopropyl, 2,2-dimethyl-cyclobutyl, 2-ethyl-cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • aryl refers to a carbocyclic aromatic system containing one or two rings, wherein the rings may be joined together in a fused manner, including aromatic groups such as phenyl, naphthyl, anthryl, tetra Hydronaphthyl and indanyl.
  • aromatic groups such as phenyl, naphthyl, anthryl, tetra Hydronaphthyl and indanyl.
  • a more preferred aryl group is phenyl.
  • alkynyl refers to a hydrocarbon radical having an unsaturated alkynyl group, such as -C ⁇ C-.
  • heterocyclyl embraces saturated heteroatom-containing cycloalkyl and heteroaryl, wherein the heteroatoms can be selected from nitrogen, sulfur and oxygen and any oxidized form of nitrogen, sulfur, phosphorus.
  • saturated heterocyclic fluorenyl group examples include a saturated 3-8 membered heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolidinyl, imidazolium, piperidinyl, pyrrolinyl, piperazinyl; a saturated 3-8 membered heteromonocyclic group of 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as morpholinyl; a saturated 3-8 membered heterocyclic ring containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms Base, such as thiazolyl.
  • the "nitrogen-containing heterocyclic fluorenyl group” means a saturated 3-8 membered heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms.
  • amide-containing thiol refers to a branched and straight-chain hydrocarbon group having a specific number of carbon atoms including an amide bond.
  • thiol group containing a 2-4 peptide means a small molecule peptide consisting of 2-4 amino acids, preferably a small molecule peptide consisting of 2 amino acids.
  • mercaptoalkyl refers to a fluorenyl group substituted with a thiol group.
  • heteroaryl group examples include an unsaturated 5-8 membered heteromonocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyridyl, 3-pyrazolyl, 4 Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, for example 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2, 3-triazolyl; an unsaturated 5-8 membered heteromonocyclic group containing an oxygen atom, such as pyranyl, 2-furyl, 3-furyl, etc.; unsaturated 5-8 membered heteropoly containing a sulfur atom Monocyclic group, such as 2-thienyl, 3-thienyl, etc.; unsaturated 5-8 membered heteromonocyclic group containing 1-2 oxygen atoms and 1-3 nitrogen atoms, such as
  • nitrogen-free heteroaryl group examples include a pyranyl group, a 2-furyl group, a 3-furyl group, a 2-thienyl group, a 3-thienyl group, a benzofuranyl group, a benzothienyl group and the like.
  • the cycloalkyl group may contain from 3 to 20 ring atoms, may be either monocyclic or polycyclic when a suitable number of ring atoms are present.
  • Examples of cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl.
  • substituted means replacing a hydrogen on a carbon chain with a halogen (i.e., a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom) or an amino group.
  • a halogen i.e., a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • dC 3 substituted thiol means chloromethyl, bromoethyl, 3-chloropropyl, 4-chlorobutyl, and the like.
  • a side chain group of a natural amino acid means a thiol group attached to the carbon atom of the amino acid alpha, such as lysine arginine, and a side chain group of histidine refers to the following group:
  • nuclear means that the substituent is not represented by the formula in the formula, and the two groups adjacent to the substituent are directly linked, such as the formula II is ⁇ in the formula 1, and the "no" is selected. Case.
  • the compounds of the invention can be prepared using the reactions as shown in the scheme below. Therefore, the following illustrative examples are intended to be illustrative, and not to limit the scope of the invention.
  • THF refers to tetrahydrofuran
  • TLC thin layer chromatography
  • PE refers to petroleum ether
  • EA refers to ethyl acetate
  • DMF refers to dimethylformamide
  • TBAI refers to tetrabutylammonium iodide
  • DCM refers to two Chloroformamidine
  • Boc refers to t-butyloxycarbonyl
  • eq refers to equivalent.
  • the above nimodipine derivative has good water solubility, and it can be rapidly converted into nimodipine in plasma.
  • the above-mentioned embodiments are merely illustrative of several embodiments of the present invention, and the description thereof is more specific and detailed, but is not to be construed as limiting the scope of the invention. It should be noted that a number of variations and modifications may be made by those skilled in the art without departing from the spirit and scope of the invention. Therefore, the scope of the invention should be determined by the appended claims.

Abstract

提供一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该类尼莫地平水溶性衍生物具有通式I结构特征，具有较高水溶性，在血液中或体内能通过内在的酶转化成尼莫地平，故这类尼莫地平水溶性衍生物可作为尼莫地平前药，作为钙离子拮抗剂，用于心脑血管疾病治疗。

Description

尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于药物化学技术领域， 涉及一种尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用。 背景技术
尼莫地平 （Nimoldipine) 能够高度选择性作用于脑血管平滑肌， 可扩张脑血管并增强脑 血流量， 改善脑供血水平， 对解除脑血管痉挛和脑梗死缺血区组织有保护作用。 临床研究表 明， 尼莫地平可调节钙离子流入神经细胞， 影响神经元的电学性质及神经介质的平衡， 对脑 血管危险因素多的人群， 尼莫地平作为脑血管保护剂以渡过危险阶段， 常用于急性缺血性卒 中的预防和治疗， 并改善预后。 尼莫地平是作用较强的血管扩张药， 现在主要用于治疗缺血 性脑血管疾病， 合并脑心血管疾病的病人是较理想的药物， 且无明显不良反应。
但是， 尼莫地平为水难溶性药物， 其具有溶解度小和较强的肝首过作用等特点， 致使口 服生物利用度低。 研究表明， 健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的对尼莫地平的生物利用度 分别为 5%〜13%和 3%〜28%。 该药生物半衰期短 (；约 1.5〜2h)， 每日需 3〜4次频繁用药， 不 仅使用不方便， 而且可使血药浓度出现 "峰谷"现象， 引起毒副作用。
因此， 在实际应用中， 尼莫地平注射剂更能满足心脑血管疾病患者特别是危重症病人的 临床需求。 但是， 市售的尼莫地平注射液使用了大量的乙醇做溶剂， 对血管剌激性大， 病人 依从性差， 而且制剂稳定性差， 容易出现药物析出， 造成严重的毒副反应。
为了解决尼莫地平注射液在临床使用中的问题， 专利 CN102525917A和 CN1732936分别公 开一种尼莫地平胶束注射剂和尼莫地平乳注射液及其制备方法， 避免使用或减少使用乙醇和 乙二醇等毒副作用大的有机溶剂； 专利 CN102274176A将尼莫地平先溶于小容量有机溶媒， 然 后和乳剂混合后使用的方法； 专利 CN101485632和 CN102552156A将尼莫地平制成脂质体， 分 别公开了一种尼莫地平脂质微球注射液和冻干固体脂质纳米粒及其制备方法； 专利 CN 1634050和 CN1424035分别采用羟丙基 - β -环糊精和环糊精与尼莫地平制成包合物， 公开了 一种尼莫地平冻干药物注射剂组合物的制备方法；
由于有机溶媒用量的减少， 理论上讲， 上述方法均可在不同程度上降低尼莫地平注射液 在临床使用中的毒副作用； 但制剂手段并不能从根本上解决尼莫地平水溶性差的问题， 由于 制剂的固有缺陷， 在长期放置或外界条件变化较大的条件下极易引起主药的析出， 给临床使 用带来了极大的风险， 因此， 依然亟需开发一种新型稳定的高水溶性的尼莫地平前药。 发明内容
基于此， 本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 提供一种尼莫地平水溶性衍生物， 该 类衍生物为高水溶性的尼莫地平前药， 可在血液或体内通过内在的酶快速转化成尼莫地平。
为实现上述目的， 本发明采取以下技术方案：
Figure imgf000004_0001
I
W选自： C=0、 C=S、 so2或没有；
A选自： 0、 S， 或没有；
B选自： C(R4XR5)， 或没有；
R4、 R5分别独立选自： 氢、 氘、 d-C3垸基、 含 R15取代的 d-C3垸基、 芳基、 含 R15取 代的芳基， 且该 、 R5可以互相形成 4-6元环；
Ri5选自： 0、 羧基、 氨基；
T选自： C=0、 S02、 S03R6、 P03R7R8、 P02R17( HR18) 、 或没有；
R6、 R7、 1 8分别独立选自： H、 金属离子、 铵离子；
Rn选自： 芳基以及取代芳基， 萘基以及取代萘基；
HR18选自： 氨基酸基团；
U选自： d-C8垸基、 含羧基的 d-C8垸基， 8环垸基、 芳基、 烯烃基、 炔烃基、 含 氮杂环垸基、 含胍基的 d-C8垸基、 含酰胺的 8垸基、 2-4肽垸基， 含 R16取代的 d-C8 垸基、 含 R15取代的 ^ 8环垸基、 含 R15取代的芳基、 含 R15取代的烯烃基、 含 R15取代的 炔烃基， 或没有；
R16选自： 氨基， 羧基， d-C6垸基， d-C6取代垸基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取代芳基， 含有 0, N, S杂原子的杂环基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0, N, S杂原子的杂芳基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
V选自 R9R1()、 COORu、 P03R12R13、 S03R14或没有；
R9、 R1()分别独立选自： 氢、 CrC8垸基、 含 R15取代的 CrC8垸基， 且该 R9、 R1()可以互 相形成 4-8元环；
Ru、 R12、 R13、 R14分别独立选自： H、 金属阳离子或铵离子；
金属阳离子选自： 钠离子、 钾离子、 锂离子、 钙离子、 镁离子。
在其中一个实施例中， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 II所示结构：
Figure imgf000004_0002
B选自： C(R4)(R5);
R4、 R5分别独立选自: 氢、 氘、 CRC3垸基。
在其中一个实施例中， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 III所示结构:
Figure imgf000005_0001
R4选自: 氢、 氘、 CH 3垸基。
在其中一个实施例中， U选自： d-C8垸基、 烯烃基、 含 R16取代的 d-C8垸基；
R16选自： 氨基， 羧基；
V选自： R9R1Q、 COORU、 或没有；
R9、 R10分别独立选自: 氢、 d-C8垸基。
在其中一个实施例中， U选自： d-C8垸基、 烯烃基、 含氮杂环垸基、 含胍基的 -。8垸 基、 含酰胺的 d-C8垸基、 2~4肽垸基， 含 R16取代的 d-C8垸基、 或没有；
R16选自： 氨基， CRC6垸基， d-C6取代垸基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取代芳基， 含有 0,N, S杂原子的杂环基， 含有 0,N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0,N, S杂 原子的杂芳基， 含有 0,N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
V选自： R9R1()、 COORU、 P03R12R13、 或没有；
R9、 R1Q分别独立选自： 氢、 CRC8垸基。
在其中一个实施例中， UV共同选自如下基团：
H
o ό
Figure imgf000006_0001
在其中一个实施例中， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 IV所示结构:
Figure imgf000006_0002
IV
X为 Η时， Υ选自
X为 =0时， Y选自
Figure imgf000006_0003
Ri选自： 氢， CH:6垸基， d-C6取代垸基；
R2选自以下基团：
H2N ，
Figure imgf000006_0004
R3选自: 氢， CrC6垸基， d-C6取代烷基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取 代芳基， 含有 0,N, S杂原子的杂环基， 含有 0,N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0 N, S杂原 子的杂芳基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
m选白： 0， 1， 2， 3；
n选白： 0， 1， 2。
在其中一个实施例中， 所述天然氨基酸选自： 赖氨酸， 精氨酸， 组氨酸。
在其中一个实施例中， 所述药学上可接受的盐选自： 钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锂盐、 赖氨酸盐， 精氨酸盐、 天冬氨酸、 谷氨酸、 氨基丁三醇盐、 氨基乙醇盐、 氢氯酸盐， 硫酸盐、 磷酸盐、 柠檬酸盐、 醋酸盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 甲磺酸盐、 草酸盐、 富马酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸盐、 硝酸盐。
在其中一个实施例中， Ri选自： 氢; R3选自： 天然氨基酸的侧链基团。
在其中一个实施例中， Ri选自： 氢， Me; UV共同选自如下基团：
Figure imgf000007_0001
在其中一个实施例中， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自以下化合物:
Figure imgf000008_0001
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的制备方法， 包括以下步骤： 将尼莫 地平与氯甲酸卤代酯反应形成酰胺， 再与相应的羧酸、 氨基酸或磷酸衍生物反应形成酯， 脱
Figure imgf000008_0002
或包括以下步骤： 尼莫地平与二叔丁基氯甲基磷酸酯反应生成亚甲基磷酸酯， 脱保护基， 即得； 反应路线如下：
Figure imgf000009_0001
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物的药学上可接受的盐的制备方法， 其 特征在于： 将上述尼莫地平水溶性衍生物与酸或碱反应成盐， 即得。
本发明还公开了一种上述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐在制备心脑血 管药物中的应用。
本发明还公开了一种用于治疗心脑血管疾病的药物组合物， 包括作为活性成分的上述的 尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 以及药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常见的药物载体， 例如： 赋形剂， 多元醇类如甘 露醇、 山梨醇、 肌醇、 木糖醇； 糖类， 如： 葡萄糖、 右旋糖酐、 乳糖， 麦芽糖、 棉子糖、 果 糖等； 抗氧化剂， 如： 亚硫酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 维生素 C、 维生素 E等； 络合剂： EDTA-2Na 乙二胺四乙酸钙二钠等； 等渗调节剂， 如： 氯化钠， 氯化钾等； 增溶剂， 如： 吐温 80等； 注 射用溶媒： 水、 丙二醇、 甘油等； 局部止疼剂： 苯甲醇等； 抑菌剂： 尼泊金类等； pH调节剂， 如： 盐酸、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 枸橼酸、 枸橼酸钠等。
与现有技术相比， 本发明具有以下有益效果：
本发明的具有式 I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 是利用尼 莫地平中的亚胺基， 通过化学反应使尼莫地平成为一系列含有酸或氨基的衍生物， 制备出高 水溶性尼莫地平前药。 还进一步的利用酸或氨基成盐， 极大的提高了此类尼莫地平水溶性衍 生物的溶解度， 均表现出溶解度大于 50mg/mL的水溶特性， 比尼莫地平在水中的溶解度提高 10000倍以上。
并且， 这类前药进入体内后， 能够在血液中或体内能通过内在的酶（如磷酸酯酶 phosphotases 和酯化酶 esterases) 快速转化成尼莫地平， 产生相应的药理活性。 其快速转化成尼莫地平的 半衰期 t1/2为 0.5分钟至 2.5小时， 因此， 本发明所述的尼莫地平水溶性衍生物， 用作心脑血 管治疗药物给药时， 既能保证疗效又可降低临床使用中的副作用。 具体实施方式
本发明所述化合物中， 自取代基划入环系统的线表示所指的键可连接到任何能取代的环 原子上。
本文所用术语 "垸基"意指包括具有特定碳原子数目的支链的和直链的饱和脂肪烃基。 例如， "d- 垸基" 中 "d-C6" 的定义包括以直链或支链排列的具有 1、 2、 3、 4、 5或 6个 碳原子的基团。 例如， "d- 垸基"具体包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 叔丁 基、 异丁基、 戊基、 己基。
术语 "环垸基"指具有特定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。 例如 "环垸基"包括环丙 基、 甲基-环丙基、 2 , 2 -二甲基-环丁基、 2 -乙基-环戊基、 环己基等。
术语"芳基"， 是指含有一个或两个环的碳环芳族系统，其中所述环可以稠合的方式连接在 一起， 包括芳族基团例如苯基、 萘基、 茚基、 四氢萘基和茚满基。 更优选的芳基是苯基。
术语"烯烃基 "是指具有不饱和烯基的烃基， 如 -CH= CH -。
术语"炔烃基 "是指具有不饱和炔基的烃基， 如 -C≡C -。
术语"杂环基 "包括饱和的含有杂原子的环垸基和杂芳基， 其中杂原子可以选自氮、 硫和 氧及氮、 硫、 磷的任何氧化态形式。
饱和杂环垸基的实例包括含有 1-4个氮原子的饱和 3-8元杂单环基， 例如吡咯垸基、 咪 唑垸基、 哌啶基、 吡咯啉基、 哌嗪基； 含有 1-2个氧原子和 1-3个氮原子的饱和 3-8元杂单环 基， 例如吗啉基； 含有 1-2个硫原子和 1-3个氮原子的饱和 3-8元杂单环基， 例如噻唑垸基。 "含氮杂环垸基" 则是指含有 1-4个氮原子的饱和 3-8元杂单环基。
术语"含酰胺垸基"指包括酰胺键的具有特定碳原子数目的支链的和直链的烃基。 例如： 异谷氨酰胺、 二肽、 三肽垸基等。
术语 "含有 2-4肽的垸基"指由 2-4个氨基酸组成的小分子肽， 优选由 2个氨基酸组成 的小分子肽。
术语"含胍基垸基"指被胍基取代的垸基。
"杂芳基"的实例包括含有 1-4个氮原子的不饱和 5-8元杂单环基，例如吡咯基、咪唑基、 吡唑基、 2-吡啶基、 3-吡唑基、 4-吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒嗪基、 三唑基， 例如 4H-1,2,4- 三唑基、 1H-1,2,3—三唑基、 2H-1,2,3-三唑基； 含有一个氧原子的不饱和 5-8元杂单环基， 例 如吡喃基、 2-呋喃基、 3-呋喃基等；含有一个硫原子的不饱和 5-8元杂单环基，例如 2-噻吩基、 3-噻吩基等； 含有 1-2个氧原子和 1-3个氮原子的不饱和 5-8元杂单环基， 例如噁唑基、 异噁 唑基、 噁二唑基； 含有 1-2个硫原子和 1-3个氮原子的不饱和 5-8元杂单基， 例如噻唑基、 噻 二唑基。
不含氮的杂芳基的特别实例包括吡喃基、 2-呋喃基、 3-呋喃基、 2-噻吩基、 3-噻吩基、 苯 并呋喃基、 苯并噻吩基等。
环垸基可以含有 3-20个成环原子， 可以或者是单环的或者存在适当数量的成环原子时是 多环的。 环垸基的实例是环丙基、 环戊基、 环己基和金刚垸基。
术语 "取代"意指用卤素 （即氟、 氯、 溴或碘原子） 或氨基取代碳链上的氢。 如 "d-C3 取代垸基"意指氯甲基、 溴乙基、 3-氯丙基、 4-氯丁基等。
术语 "天然氨基酸的侧链基团"意指与氨基酸 α碳原子相连的垸基、 如赖氨酸 精氨酸， 组氨酸的侧链基团指代如下基团:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
术语"没有"， 是指结构式中没有通式所列该取代基，而与该取代基相邻的两个基团直接连 接， 如通式 II为通式 1中\¥、 Α选 "没有" 的情况。 除在文献中已知的或在实验室程序中例证的标准方法外， 可采用如下列方案中显示的反 应制备本发明化合物。 因此， 下列说明性方案是为说明的目的而不是局限于所列化合物或任 何特定的取代基， 所述的方法仅仅意在进行描述， 并且并不构成对本发明所具有的范围的限 制。
其中： THF指代四氢呋喃， TLC指代薄层色谱， PE指代石油醚， EA指代乙酸乙酯， DMF 指代二甲基甲酰胺， TBAI指代四丁基碘化铵， DCM指代二氯甲垸， Boc指代叔丁氧羰基， eq指代当量。 实施例 1 化合物 3的制备
Figure imgf000011_0001
( 1 ) 化合物 2的制备
取 NaHClOg, 240mmol)加入干燥 THF中， 氮气保护， 冰浴下滴加尼莫地平 （化合物 1 ) 的 THF溶液 （50g， 120mmol ) 300mL， 半小时后滴加氯甲酸氯甲酯 ( 15ml, 150mmol)， 恢 复室温反应， TLC检测反应完全后加入饱和氯化铵溶液， 后经 EtOAc (乙酸乙酯） 萃取饱和 食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析 PE/EA=3 : 1得 57.9g黄色油状物， 即化合物 2， 收率 95%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDC13) δ 8.06 ( s, 1H, H-2), 8.03 ( d, 1H, J = 8.0 Hz,
H-4), 7.60 ( d, 1H, J = 8.0 Hz, H-6), 7.37 ( t, 1H, J = 8.0 Hz, H-5), 5.79 (s, 2H, CH2), 5.28 ( s, 1H, H-4),5.10 ( m, 1H, CH(CH3)2), 4.37 - 4.11 ( m, 2H, OCH2CH20),3.63 (s, 2H, OCH2CH20),3.36 ( s, 3H, OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.32 - 1.24 (m, 6H, CH(CH3)2)。
(2) 化合物 3的制备
取化合物 2 (2.15g， 4.2mmol)， 加入富马酸单钠 1.2eq， 加入 DMF20mL， 120°C加热 3 小时， 旋蒸除去 DMF， 柱层析 PE/EA=2: 1得 1.34g黄色油状物， 即为化合物 3， 收率 54%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDCI3) δ 8.02 ( m, 2H, H-2, H-4), 7.60 ( d, 1H, J = 8.0 Hz, H-6), 7.37 ( t, 1H, J = 8.0 Hz, H-5), 6.89 (m, 2H), 5.92 (s, 2H, CH2), 5.30 ( s, 1H, H-4), 5.10 ( m, 1H, CH(CH3)2), 4.37 - 4.11 ( m, 2H, OCH2CH20),3.63 (s, 2H, OCH2CH20),3.36 ( s, 3H, OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.32 - 1.24 (m, 6H, CH(CH3)2)。 实施例 2 化合物 6的制备
按照下述路线进行：
Figure imgf000012_0001
取化合物 3 ( 590mg， lmmol )溶于乙醇 5mL， 40°C滴加 1.5eq赖氨酸水溶液 0.5mL， 0.5h 后加入乙醇 10mL， 降温 0°C， 过夜， 过滤得 210mg白色固体， 即为化合物 6， 收率 35%。
室温下， 该化合物 6在水中的溶解度为 120mg/mL。 取部分化合物 6样品与大鼠抗凝血 浆混匀， 37°C下孵育， 于不同的时间点以乙腈提取药物进行 HPLC分析， 测定得到该化合物 6在血中转化成尼莫地平的半衰期约为 1.5小时。 实施例 3 化合物 7的制备
Figure imgf000012_0002
( 1 ) 化合物 4的制备
取化合物 2 (2.15g， 4.2mmol)，碳酸钾 2eq， TBAI 0.2eq，于 lOOmL反应瓶中，加入 25mL 干燥的 1,4-dioxane ( 1,4-二氧六环）， 氮气保护， 加入二叔丁基磷酸酯 1.6eq， 80°C反应过夜， TLC检测基本反应完全， 乙酸乙酯萃取， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 浓缩， 柱层析 PE: EA=3 : 1得 2.52g黄色油状物， 即为化合物 4， 收率 87%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDC13) (58.06 ( s, 1H, H-2), 8.03 ( d, 1H, J = 8.0 Hz, H-4), 7.56 ( d, 1H, J= 8.0 Hz, H-6), 7.42 ( t, 1H, J= 8.0 Hz, H-5), 5.68, 5.65 (2s, 1H, CH2), 5.29 ( s: 1H, H-4), 5.10 ( m, 1H, CH(CH3)2), 4.37 - 4.11 ( m, 2H, OCH2CH20), 3.63 (s, 2H, OCH2CH20), 3.36 ( s, 3H, OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.47 (s, 18H, tBu), 1.32 - 1.24 (m, 6H, CH(CH3)2)。
(2) 化合物 7的制备
冰浴下将化合物 4 (2g， 2.9mmol )溶于 5%的 TFA的 DCM溶液 15mL， 反应完全后减压 浓缩甲苯带两次， 得 1.88g黄色油状物， 即为化合物 7， 收率 95%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDC13) δ 9.04 (brs, 2H, OH), 8.04 ( s, 1H, H-2), 7.98 ( d, 1H, J = 8.0 Hz, H-4), 7.53 ( d, 1H, J = 8.0 Hz, H-6), 7.40 ( t, 1H, J = 8.0 Hz, H-5), 5.70, 5.66 (2s, 1H, CH2), 5.29 ( s, 1H, H-4),5.10 ( m, 1H, CH(CH3)2), 4.39- 4.28 ( m, 2H, OCH2CH20), 3.63 (s, 2H, OCH2CH20), 3.36 ( s, 3H, OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.32 - 1.24 (m, 6H
CH(CH3)2)。 实施例 4 化合物 8的制备
按照下述路线进行：
Figure imgf000013_0001
取化合物 7 ( lg， 1.4mmol) 溶于乙醇 7mL， 40°C滴加 1.5eq赖氨酸水溶液 0.7mL， 0.5h 后加入乙醇 14mL， 降温 0°C， 过夜， 过滤得 633mg白色固体， 即为化合物 8， 收率 63%。
室温下， 该化合物 8在水中的溶解度为 105mg/mL。 取部分化合物 8样品与大鼠抗凝血 浆混匀， 37°C下孵育， 于不同的时间点以乙腈提取药物进行 HPLC分析， 测定得到该化合物 8在血中转化成尼莫地平的半衰期约为 1.5小时。 实施例 5 化合物 9的制备
Figure imgf000013_0002
( 1 ) 化合物 5的制备
取碳酸钾 （276mg， 2mmol)， TBAI (73mg， 0.2mol)， 化合物 2 (449mg， 1.3eq) 于反 应瓶，加入 1,4-dioxane 6mL， 室温搅拌 0.5h，加入 Boc保护的赖氨酸（510mg， lmmol), 90 °C 反应 3h， TLC检测反应完全， 冷却至室温， EA萃取， 饱和 NaC 冼一次， 干燥过滤， 浓缩， 柱层析， PE: EA=3: 1， 得到 680mg黄色油状物， 即为化合物 5， 收率 83%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDC13) δ 8.03(m, 2H, ArH), 7.58 (d, IH, J = 8.0 Hz, ArH), 7.40 (t, IH, ArH), 5.87 (m, 2H, OCH20), 5.29 (s, IH, H-4), 5.09 (m, 2H, OCH(CH3)2, H-liys): 4.60 (s, IH, H), 4.39-4.26 (m, 3H, OCH2, H), 3.63 (m, 2H, OCH2), 3.36 (s, IH, OMe), 3.08 (2H, H-4iys), 2.51 (2s, 6H, Me), 1.64-1.23 (m, 3 OH, 3CH2, 2Boc,2Me)。
(2) 化合物 9的制备 取化合物 5 ( 820mg， l .Ommol ) 溶于 EA 4mL， 加入 lmL盐酸， 室温反应两小时， 反应 完全， 蒸干溶剂， 加乙醚有白色沉淀， 过滤得到 630mg白色固体， 即为化合物 9， 收率 82%。
产物表征数据： 1H MR (400 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 2H, H2), 8.12 (d, IH, ArH), 8.02 (s, 2H, H2), 7.90 (s, IH, ArH), 7.62 (t, IH, ArH), 7.53 (d, IH, ArH), 5.88 (s, 2H, OCH20), 5.23 (s, IH, H-4), 5.00 (s, IH, OCH(CH3)2, 4.30 (m, 2H, OCH2), 4.08 (s, IH, H-liys3), 3.57 (m, 2H, OCH2), 3.25 (s, IH, OMe), 2.73 (2H, H-4lys), 2.50 (2s, 6H, Me), 1.84-1.64 (m, 6H, 3CH2), 1.48 (m, 6H, 2Me).
室温下， 该化合物 9在水中的溶解度为 230mg/mL。 取部分化合物 9样品与大鼠抗凝血 浆混匀， 37°C下孵育， 于不同的时间点以乙腈提取药物进行 HPLC分析， 测定得到该化合物 9在血中转化成尼莫地平的半衰期约为 2.5小时。 实施例 6 化合物 11的制备
Figure imgf000014_0001
( 1 ) 化合物 10的制备
取 NaH(lg. 25mmol)加入干燥 THF中， 氮气保护， 冰浴下滴加尼莫地平 （化合物 1 ) 的 THF溶液 （5g， 12mmol ) 30mL， TBAI ( 0.44g， 1.2mmol ) 半小时后滴加二叔丁基氯甲基磷 酸酯 （3.7g， 14mmol)， 恢复室温反应 5h， TLC检测反应完全后加入饱和氯化铵溶液， 后经 EtO Ac萃取饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 柱层析 PE/EA=3 : 1得 4.2g黄色油状 物， 即为化合物 10， 收率 55%。
产物表征数据： 1H- MR (400 MHz, CDC13) δ 8.07 ( s, IH, H-2), 8.03 ( d, IH, J = 8.0 Hz, H-4), 7.54 ( d, IH, J = 8.0 Hz, H-6), 7.41 ( t, IH, J= 8.0 Hz, H-5), 5.29 ( s, IH, H-4), 5.39 ( s, 2H) 5.09 ( m, IH, CH(CH3)2), 4.37 - 4.11 ( m, 2H, OCH2CH20), 3.63 ( s, 2H, OCH2CH20), 3.36 ( s, 3H OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.47 ( s, 18H, tBu), 1.32 - 1.24 ( m, 6H, CH(CH3)2)。
(2) 化合物 11的制备
冰浴下将化合物 10 (2g， 3.1mmol ) 溶于 5%的 TFA的 DCM溶液 15mL， 反应完全后减 压浓缩甲苯带两次， 得 1.58g黄色油状物， 即为化合物 11， 收率 96%。
产物表征数据 ^H- MR (400 MHz, CDCI3) δ 9.04 (brs, 2H, OH), 8.03 ( s, IH, H-2), 7.97 ( d, IH, J = 8.0 Hz, H-4), 7.54 ( d, IH, J = 8.0 Hz, H-6), 7.41 ( t, IH, J = 8.0 Hz, H-5), 5.38 (s, 2H, CH2), 5.29 ( s, IH, H-4), 5.10 ( m, IH, CH(CH3)2), 4.39- 4.28 ( m, 2H, OCH2CH20), 3.63 (s, 2H, OCH2CH20), 3.36 ( s, 3H, OMe), 2.56 ( s, 3H, Me), 2.53 ( s, 3H, Me), 1.32 - 1.24 (m, 6H,
CH(CH3)2)。 实施例 7 化合物 12的制备
按照
Figure imgf000015_0001
取化合物 11 ( lg， 1.4mmol ) 溶于乙醇 7mL， 40°C滴加 1.5eq赖氨酸水溶液 0.7mL， 0.5h 后加入乙醇 14mL， 降温 0°C， 过夜， 过滤得 533mg白色固体,即为 12， 收率 56%。
室温下， 该化合物 12在水中的溶解度为 80mg/mL。 取部分化合物 12样品与大鼠抗凝血 浆混匀， 37°C下孵育， 于不同的时间点以乙腈提取药物进行 HPLC分析， 测定得到该化合物 12在血中转化成尼莫地平的半衰期小于 30 mino 实施例 8
Figure imgf000015_0002
将化合物 2 ( 1.0 g， 1.96 mmol ) 加到 N-BOC-甘氨酸钾 （0.52 g， 2.45 mmol)、 TBAI ( 144 mg， 0.39 mmol )禾 P 8 mL二氧六环中， 55-60°C搅拌 5小时， 反应液旋蒸减压浓缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （40 mL溶解）， 水洗 （15 ml X 3 )， 饱和氯化钠洗涤 （15 mL) ，无水硫 酸钠干燥， 减压浓缩， 浓缩物经硅胶柱层析（石油醚 /乙酸乙酯 3 : 1 )得到中间体 13 ( 1.24 g)， 收率 97.6%， 为淡黄色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C30H39N3O13(649.2)， found 672.2 [M+Na]+ 。
将化合物 13 ( 1.12 g)溶于乙酸乙酯（4 mL)， 加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,6 mL), 室温搅拌 5小时， 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢， 加 20 ml异丙 醚搅拌过夜， 异丙醚倒掉， 固体加 15 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 14 ( 0.64 g)， 收率 64%， 为淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS: C25H31N3O11 ( 549.2) found 550.2 [M+H]+ 。 HNMR (500MHz, CDCI3) δ 8.67(brs,2H), 7.99-7.96(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.40-7.36(m, lH), 5.92(s, 2H), 5.55(brs,lH), 5.52(s, 1H), 5.10-5.05(m,lH), 4.35-4.26(m,2H), 4.08(s, 2H), 3.61(m, 2H), 2.53(s,3H), 2.51(s, 3H), 1.29(d, J=6.2Hz, 3H)。 实施
Figure imgf000016_0001
将化合物 2 ( 1.0 g， 1.96 mmol)加到 N-BOC-肌氨酸钾 （0.56 g， 2.45 mmol)、 TBAI ( 144 mg， 0.39 mmol) 禾 P 8 mL二氧六环中， 55-60 °C搅拌反应过夜， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （30 mL溶解）， 水洗 （15 mlx2)， 饱和氯化钠洗涤 （15 mLx2) , 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 15 ( 1.24 g)， 收率 95.3%， 为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C31H41N3013(663.2), found 564.1 [M-Boc+H]+ 。
将化合物 15 ( 1.09 g)溶于乙酸乙酯 （4 mL)， 加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,6 mL), 室温搅拌 2小时， 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢， 加 20ml异丙 醚搅拌过夜， 异丙醚倒掉， 固体加 15 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 16 (0.65 g)， 收率 66.0%， 为淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C26H33N3Ou(563.2), found 564.1 [M+H]+ 。 1H- MR(500MHz, CDC13) δ 10.06 (brs, IH), 8.03(d, J=8.1Hz, IH), 7.93 (t, J=1.75Hz, IH), 7.65 (d, J=7.9Hz, 1H): 7.42 (t, J=7.95, IH), 5.93 (s, IH), 5.30 (s, IH), 5.10 (m, IH), 4.37 (m, IH) , 4.29 (m, IH), 3.92
(s, 2H), 3.63 (m, 2H),3.36 ( s, 3H)， 2.86 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H)
Figure imgf000016_0002
将化合物 2 ( 1.0 g， 1.96 mmol) 加到 BOC-L-丙氨酸钾 （0.56 g， 2.45 mmol)、 TBAI ( 144 mg， 0.39 mmol) 禾 P 8 mL二氧六环中， 55-60 °C搅拌反应 4小时， 反应液旋蒸减压 浓缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （30 mL 溶解）， 水洗 （15mlx2)， 饱和氯化钠洗涤 （15 mL) , 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得到中间体 17 ( 1.25 g)， 收率 96.1%， 为淡棕色糖浆状 物。
产物表征数据： ESI-MS, C31H41N3013(663.2), found 686.2 [M+Na]+ 。
将化合物 17 ( 1.15 g)溶于乙酸乙酯 （6 mL)， 加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,6 mL), 室温搅拌 2小时， 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢， 加 15 ml异丙 醚 50°C搅拌 5分钟， 异丙醚倒掉， 再加 15 ml异丙醚 50°C搅拌 5分钟， 异丙醚倒掉， 固 体加， 20 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 18 (0.61 g)， 收率 58.7%， 为淡棕色 固体。
产物表征数据： ESI-MS, C26H33N3Ou(563.2), found 564.1 [M+H]+。 1H- MR (CDC13, 500MHz) δ 8.85 (brs, 2H), 8.00 (m, 1H), 7.97(s, 1H), 7.59(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.97 (dd, J=5.8, 1.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=5.8,1.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H)， 5.09 (m， 1H)， 4.35 (m， 1H)， 4.28 (m， 1H)， 3.61 (m， 2H)， 3.351 ( s， 1.5H)， 3.349 ( s， 1.5H)， 2.54
( s， 1.5H)， 2.53 ( s， 1.5H)， 2.53 ( s， 1.5H)， 2.51 ( s， 1.5H)， 1.71 (d， J=7.2Hz， 3H) ,1.30
(d， J=6.3Hz， 3H)， 1.26 (m, 3H)。 实施
Figure imgf000017_0001
将化合物 2 ( 1.0 g， 1.96 mmol) 加到 BOC-L-亮氨酸钾 （605 mg， 2.45 mmol)、 TBAI ( 144 mg， 0.39 mmol) 和 8 mL二氧六环中， 55-60 °C搅拌反应过夜， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （30 mL溶解）， 水洗（15 mlx2)， 饱和氯化钠洗涤 （15 mL)，无水 硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩得到中间体 19 ( 1.5 g)， 粗品收率 108.7%， 为淡棕色糖浆状 物。
产物表征数据： ESI- MS, C34H47N3O13(705.3), found 728.3[M+Na]+ 。
将化合物 19 ( 1.35g)溶于THF ( 10 mL)，加入HCl的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,5 mL), 室温搅拌 4小时， 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈旋带残留氯化氢， 浓缩物加 15 ml异丙 醚室温搅拌过夜， 固体加 10 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 20 ( 1.0 g)， 收率
81.3%, 为淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C29H39N3Ou(605.2), found 606.2 [M+Na]+ 。 ipi- MR (500MHz,
CDC13) δ 8.94 (brs, 2H) 8.02-7.98(m， 2H)， 7.58 (d， J=7.6Hz， 1H)， 7.41 (t， J=7.9Hz， 1H)， 5.97(d， J=5.9 Hz， 1H)， 5.85 (d， J=5.9Hz， 1H)， 5.29 ( s， 1H)， 5.09 (m， 1H)，
4.36 (m， 1H)， 4.28 (m， 1H)， 3.61 (m， 2H)， 3.35 ( s， 3H)， 4.14 (m， 1H)， 2.54 (d，
J=1.4 Hz， 3H)， 2.52 (d， J=2.15Hz， 3H)， 1.99-1.92 (m， 2H)， 1.83 (m， 1H)， 1.30 (d，
J=6.3 Hz， 3H)， 1.26 (d， J=6.3 Hz， 3H)， 0.98-0.94 (m, 6H) 。 实施例 12化合物 21的制备
Figure imgf000018_0001
0°C， 将 NaH(60%) (0.76 g， 19.0 mmol)加到尼莫地平（1) (4.5 g， 10.76 mmol) 的四 氢呋喃（17 mL)溶液中，搅拌 30分钟， 降温至 -40°C， 滴加氯甲酸 -1-氯乙酯（2.07g， 14.48 mmol), 滴加完毕后， -40°C搅拌 20分钟， 自然升温至常温， 反应过夜。 反应液减压浓缩， 浓缩液加 60 mL乙酸乙酯溶解，依次用饱和碳酸氢钠（20 mLx2),饱和氯化钠洗涤（20 mL), 无水硫酸钠干燥， 过滤， 旋干， 硅胶柱层析 （PE/EA 5: 1 ) 得到化合物 21(2.97 g)， 收率 52.7%， 为淡黄色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C24H29C1N209(524.1), found 525.1[M+H]+ 。 1H- MR(500MHz, CDC13) δ 8.05(dd, J=3.8,1.8 Hz， 1H)， 8.02 (m， 1H)， 7.53 (m， 1H)， 7.38 (t， J= 8.0Hz, 1H)， 6.53 (q， J=5.8Hz， 1H)， 5.30 ( s， 1H)， 5.12 (m， 1H) ,4.38(m， 1H), 4.31(m， 1H),
3.63(m， 2H), 3.37(s， 1.5H), 3.36(s， 1.5H), 2.59(s， 1.5H), 2.57(s， 1.5H), 2.568(s， 1.5H), 2.55(s， 1.5H), 1.83(d， J=5.8Hz， 1.5H), 1.82(d， J=5.8Hz， 1.5H), 1.32(d， J=6.3Hz， 1.5H), 1.317(d， J=6.3Hz， 1.5H), 1.30(d， J=6.3Hz， 1.5H)， 1.26 (d， J=6.3Hz， 1.5H)。 实施
Figure imgf000018_0002
将化合物 21 ( 1.0 g, 1.9 mmol) 加到 BOC-L-丙氨酸钾 ( 540 mg, 2.38 mmol)、 TBAI ( 140 mg, 0.38 mmol)和 8 mL二氧六环中， 55-60 °C搅拌反应 4小时， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物经硅胶柱层析 （PE/EA 5: 1 ) 得到中间体 22 (0.78 g)， 收率 60.5%， 为无色糖 浆状物。
产物表征数据： ESI- MS, C32H43N3013(677.2) ， found 700.2[M+Na]+。
将化合物 22 (0.62 g) 溶于乙酸乙酯 （4 mL)， 加入 HC1的二氧六环溶液 （5.2 mol/L, 4 mL)， 室温搅拌 6小时， 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈 (10 mL)旋带残留氯化氢。 浓缩 物加 1.5 mL THF溶解， 加异丙醚 20 mL沉淀， 倾倒除去上清液， 固体再用 THF/异丙醚处 理 3次。 所得沉淀物加 10 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 23 (0.416 g)， 收率 74.3%， 为类白色泡沫状固体。
产物表征数据： ESI-Ms, C27H35N3Ou(577.2)， found 578.2 [M+H]+ 。
500MHz) δ 8.80(s， 2H), 8.03(m， 2H), 7.55(m， 1H), 7.41(m， 1H), 6.90(m， 1H), 5.30(s， 0.5H), 5.29(s， 0.5H), 5.10 (m， 1H)， 4.36 (m， 1H)， 4.29 (m， 1H)， 4.20 (m， 1H)， 3.62 (m， 2H)， 3.36 (m， 3H) ,2.55-2.47(m， 6H), 1.71 (d， J=6.4Hz， 1.5H)， 1.60 (d， J=6.4Hz， 1.5H)， 1.53 (m， 3H)， 1.29 (m， 6H)。 实施例 14化合物
Figure imgf000019_0001
将化合物 21 (0.8 g， 1.52 mmol)加到富马酸 (212 mg, 1.82mmol)、 DIPEA(234 mg, 1.82 mmol), TBAI (140 mg, 0.38 mmol) 禾口 8 mL乙腈中， 55-60 °C搅拌反应过夜， 反应 液旋蒸减压浓缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （50 mL) 溶解， 0.5 mol/L盐酸洗涤 （6 mlx2)， 饱 和氯化钠洗涤 （18 mLx5) ，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩溶于甲醇 （10 mL), 加入
KOH的甲醇溶液（40 mg溶于 5mL甲醇）调 pH值至 7.0左右。溶液旋干，浓缩物加 1.5 ml THF溶解， 加异丙醚 20 mL沉淀， 倾倒除去上清液， 固体再用 THF/异丙醚处理 3次。 所 得沉淀物加 10 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 24 (0.310 g)， 收率 31.7%， 为 淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS,C28H31KN2013 (642.1)， found 603.2[M-K]―。 1H- MR (CDC13,
500MHz) δ 8.00 (m， 2H) ,7.52 (d， J=7.6 Hz， 1H)， 7.37 (td， J=7.8,1.9Hz， 1H)， 6.85 (dd， J=15.8,2.5Hz， 1H) 6.79(q， J=5.5 Hz， 1H), 6.40 (dd， J=15.8,1.9Hz， 1H) ,5.27 (s， 1H)， 5.08 (m， 1H)， 4.34 (m， 1H)， 4.27 (m， 1H)， 3.60 (m， 2H)， 3.33 (s， 1.5H)， 3.31 (s， 1.5H)， 2.51 (s， 1.5H)， 2.50 (s， 1.5H)， 2.44 (s， 1.5H)， 2.43 (s， 1.5H)， 1.40 (m， 3H)， 1.27 (m， 6H)。 实
Figure imgf000019_0002
25 26
将化合物 2 (1.0g， 1.96 mmol) 加到 BOC-β-丙氨酸钾 （0.56 g， 2.45mmol)、 TBAI (144 mg, 0.39 mmol) 禾 P 8 mL二氧六环中， 55-60 °C搅拌反应过夜， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （35 mL溶解）， 水洗 （15 m 2), 饱和氯化钠洗涤 （15 mLx2) , 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 25 (1.36 g)， 粗品收率 104.6%， 为淡棕色糖浆状 物。 产物表征数据： ESI-MS, C31H41N3013(663.2), found 564.2[M-Boc+H]+ 。
将化合物 25 ( 1.24 g)溶于乙酸乙酯 （4 mL)， 加入 HC1的二氧六环溶液 ( 5.2 mol/L ,6 mL)，室温搅拌 2小时，反应液减压浓缩，浓缩物加 15 mL乙腈旋带残留氯化氢，加 20 ml 异丙醚搅拌过夜， 异丙醚倒掉， 固体加 15 ml氯仿溶解， 过滤， 滤液旋干得到化合物 26 (0.72 g)， 收率 64.3%， 为淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C26H33N3Ou(563.2), found 564.1 [M+H]+ 。
Figure imgf000020_0001
500MHz) δ 8.25(brs, 2H), 8.02(m, IH), 7.97(s, IH), 7.59(d, J=7.8 Hz, IH), 7.40(t, J=8.0 Hz, IH), 5.84(s, 2H), 5.28(s, IH), 5.09(m, IH), 4.35(m, IH), 4.28(m, IH), 3.61(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.00(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.51(s, 3H), 1.29(d, J=6.3Hz, 3H), 1.25(d,
Figure imgf000020_0002
实施
Figure imgf000020_0003
将化合物 21 (0.50 g， 0.95 mmol) 加到 BOC- γ -氨基丁酸钾 （0.287 g， 1.19 mmol)、 TBAI (70 mg， 0.19 mmol) 和 10 mL二氧六环中， 60°C搅拌反应 8小时。 反应液旋蒸减 压浓缩， 浓缩物加乙酸乙酯 （35 mL溶解）， 饱和 NaHC03洗 （10 mlx3 )， 饱和氯化钠洗 涤（ 10 mLx2),无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到中间体 27(700 mg)，粗品收率 106.2%， 为淡棕色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C33H45N3O13 (691.3), found 592.1 [M +C1]" 。
向化合物 27 (700 mg)加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,8 mL),室温搅拌 5小时。 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈（1.5 mL) 溶解， 15 ml异丙醚沉淀， 上清液倒掉， 沉淀 用乙腈溶解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5次， 沉淀减压干燥得到化合物 28 (90 mg), 收率 15.1%， 为淡棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C28H37N3O11 (591.1), found 592.1 [M +H]+ 。 1H-NMR (CDC13, 400MHz) δ 8.25 (brs, 2H), 8.05(m, 2H), 7.55 (d, J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.4 l(t, J=7.8Hz, IH), 6.81(q,
J=5.2Hz, IH), 5.30 (s, IH), 5.11 (m, IH), 4.37(m , IH), 4.30 (m , IH), 3.63 (m , 2H), 3.363 (s, 1.5H), 3.357 (s, 1.5H), 3.11 (m, 2H), 2.56 (s, 1.5H), 2.54 (s, 1.5H), 2.51 (s, 1.5H), 2.48 (s, 1.5H): 2.47 (m, 2H), 2.10 (m, 2H),1.47 (d, J=5.3Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.2Hz , 3H), 1.27 (m , 3H). 实施例 17化合物 30的制备
Figure imgf000021_0001
将化合物 2 (0.50 g， 0.98 mmol) 細 BOC- γ - 氨基丁酸钾 （0.301 g， 1.25 mmol)、 TBAI (74 mg， 0.2 mmol)和 10 mL二氧六环中， 60°C搅拌反应过夜， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物加乙酸乙酯（35 mL溶解）， 饱和 NaHC03洗（10 mLx3 )， 饱和氯化钠洗涤（10 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 29 (730 mg), 粗品收率 112.3%， 为淡棕 色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C32H43N3O13 (677.3), found 712.2 [M +C1]" 。
将化合物 29 (720 mg)溶于四氢呋喃（6 mL)，加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,6 mL), 室温搅拌 3小时。 反应液减压浓缩， 浓缩物加 15 mL乙腈溶解、 过滤， 滤液旋干， 浓缩物加四氢呋喃 （1.5 mL)溶解， 20 ml异丙醚沉淀， 异丙醚倒掉， 沉淀用四氢呋喃溶 解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5次， 沉淀减压干燥得到化合物 30 (0.300 g)， 收率 64.3%， 为淡黄色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C27H35N3O11 (577.2), found 578.2 [M +H]+ 。 1H- MR (CDC13, 400MHz) δ 8.19 (brs， 2Η) , 8.01 (m, 2Η), 7.59 (d, J=7.8 Hz, IH), 7.40 (t, J=7.9Hz, IH), 5.79 (s, 2H), 5.29 (s, IH), 5.10 (m, IH), 4.36 (m, IH), 4.2 9(m, IH), 3.62 (m,2H), 3.35 (s, 3H), 3.13
(s, 2H), 2.57 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.13 (t, J=6.9Hz, 2H),1.30 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.2 Hz,3H)。 实施 18 化合物 32的制备
Figure imgf000021_0002
将化合物 2 (0.50 g， 0.98 mmol) 加到 BOC-4-哌啶甲酸钾 （0.334 g， 1.25 mmol)、 TBAI (74 mg, 0.2 mmol)和 10 mL二氧六环中， 60°C搅拌反应过夜， 反应液旋蒸减压浓 缩， 浓缩物加乙酸乙酯（40 mL溶解）， 饱和 NaHC03洗（15 mix 3 )， 饱和氯化钠洗涤（15 mLx2)，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 31 (750 mg), 粗品收率 109.0%， 为淡棕 色糖浆状物。
向化合物 31 (750 mg)加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,8 mL),室温搅拌 4小时。 反应液减压浓缩， 浓缩物加乙腈（1.5 mL) 溶解， 20 ml异丙醚沉淀， 上清液倒掉， 沉淀 用乙腈溶解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5次， 沉淀减压干燥得到化合物 32 (0.320 g)， 收率
Figure imgf000022_0001
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Z.8CZ60/9T0ZN3/X3d 将化合物 2 (0.50 g， 0.98 mmol)加到 BOC-7-氨基庚酸钾 (0.354 g， 1.25 mmol)、 TBAI (74 mg， 0.2 mmol) 和 10 mL二氧六环中， 60°C搅拌反应 8小时。 旋蒸除去溶剂， 浓缩 物加乙酸乙酯（40 mL溶解）， 饱和 NaHC03洗（10 mLx3 )， 饱和氯化钠洗涤（10 mLx2) , 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 35 (710 mg)， 粗品收率 100.0%， 为淡棕色糖浆状 物。
产物表征数据： ESI-MS, C35H49N3O13 (719.3), found 736.4 [M +OH]" 。
向化合物 35 (705mg) 加入 HC1的二氧六环溶液 （5.2 mol/L ,8 mL), 室温搅拌 5小 时。 反应液减压浓缩， 然后加乙腈 (10 mL)旋带两次残留的 HC1， 浓缩物加乙腈 （1.5 mL) 溶解， 异丙醚 （20 mL) 沉淀， 上清液倒掉， 沉淀用乙腈溶解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5 次， 沉淀加乙腈 （2 mL) 溶解， 过滤， 浓缩得到化合物 36 (0.329 g)， 收率 54.3%， 为淡 棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C30H41N3O11 (619.3), found 620.1 [M +H]+ 。 HNMR (CDC13, 400MHz) δ 8.22 (brs, 2H), 8.04(m, 2H), 7.58 (d, J=7.7Hz, IH), 7.40 (t, J=7.7Hz, IH), 5.79 (s, 2H), 5.29 (s, IH), 5.11 (m, IH), 4.37 (m , IH), 4.30 (m , IH), 3.63 (t, J=4.8Hz 2H), 3.36 (s, 3H) 3.00 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (m, 2H),
1.31 (d , J=6.2Hz , 3H), 1.27 (d , J=6.3Hz , 3H)。 实施
Figure imgf000023_0001
37 38
将化合物 2 (0.50 g， 0.98 mmol) 加到 BOC-4-哌啶乙酸钾 （0.352 g， 1.25 mmol)、
TBAI (74 mg， 0.2 mmol) 禾 P lO mL二氧六环中， 60°C搅拌反应 7小时。 旋蒸除去溶剂， 浓缩物加乙酸乙酯 （40 mL溶解）， 饱和 NaHC03洗 （10 mLx3 )， 饱和氯化钠洗涤 （10 mLx2) ，无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 37 (785 mg)， 粗品收率 111.8%， 为淡 棕色糖浆状物。
产物表征数据： ESI-MS, C35H47N3O13 (717.3), found 618.1 [M-Boc +H]+ 。
向化合物 37 (780 mg) 加入 HC1的二氧六环溶液 （5.2 mol/L ,8 mL), 室温搅拌 5小 时。 反应液减压浓缩， 然后加乙腈 (10 mL)旋带两次残留的 HC1， 浓缩物加乙腈 （1.5 mL) 溶解， 异丙醚 （20 mL) 沉淀， 上清液倒掉， 沉淀用乙腈溶解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5 次， 沉淀加乙腈 （2 mL) 溶解， 过滤， 浓缩得到化合物 38 (0.500 g)， 收率 78.1%， 为淡 棕色固体。
产物表征数据： ESI-MS, C3QH39N3Ou (617.3), found 618.1 [M +H]+ 。 ipi- MR (CDC13, 400MHz) δ 9.61 (brs, 2H), 8.04(m, IH), 7.99 (m, IH), 7.60 (d, J=7.7Hz, IH), 7.41 (t, J=7.7Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.30 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.37 (m , 1H), 4.30 (m , 1H), 3.62 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (d, J= 6.9Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.31 (d , J=6.2Hz , 3H), 1.27 (d , J=6.3Hz , 3H)。 实施例 22化 39的制备
Figure imgf000024_0001
取化合物 3 ( 350 mg) 溶于 5 mL甲醇， 用 0.5 mol/L的氢氧化钠甲醇溶液小心调节 pH值至 7.0左右， 溶剂旋干。 浓缩物加 1.5 mLTHF溶解， 加异丙醚 15 mL沉淀， 倾倒除 去上清液， 固体再用 THF/异丙醚处理 3次。 所得沉淀物加 10 mL氯仿溶解， 过滤， 滤液 旋干得到化合物 39 ( 0.250 g)， 收率 68.9%， 为淡棕色固体。
产物表征数据： 1H- MR (500MHz， CDC13) δ 7.96 ( m， 2H) ,7.54 ( d， J=7.8 Hz， 1H)， 7.36 (t， J=7.8 Hz， 1H)， 6.90 ( d， J=15.8Hz， 1H) 6.44(q， J=5.5 Hz， 1H), 5.77 (t， J=6.8 Hz， 2H)， 5.26 ( s， 1H)， 5.07 (m， 1H)， 4.33 (m， 1H)， 4.26 (m， 1H)， 3.59 (t， J=5.0 Hz, 2H)， 3.32 ( s， 3H)， 2.49 ( s， 3H)， 2.47 ( s， 3H)， 1.27 ( d， J=6.2 Hz , 3H) , 1.23 ( d， J=6.2 Hz , 3H) o 23 化合物 41的制备
Figure imgf000024_0002
将化合物 2 ( 0.50 g， 0.98 mmol )加到 BOC-L-异谷氨酰胺酸钾（0.355 g， 1.25 mmol)、 TBAI ( 74 mg, 0.2 mmol ) 和 10 mL二氧六环中， 60°C搅拌反应过夜。 旋蒸除去溶剂， 浓缩物加乙酸乙酯（40 mL溶解），饱和 NaHC03洗（ 15 mLx3 )，饱和氯化钠洗涤（ 15 mLx2): 无水硫酸钠干燥， 减压浓缩得到中间体 40 ( 650 mg)， 粗品收率 92.2%， 为淡棕色糖浆状 物。
产物表征数据： ESI-MS, C33H44N4O14 (720.3), found 621.3 [M-Boc +H]+ 。
向化合物 40 ( 630 mg)加入 HC1的二氧六环溶液（5.2 mol/L ,8 mL), 室温搅拌过夜。 反应液减压浓缩，然后加乙腈 (15 mL)旋带两次残留的 HC1，浓缩物加乙腈（1.5 mL)溶解， 异丙醚 （20 mL) 沉淀， 上清液倒掉， 沉淀用乙腈溶解， 异丙醚沉淀， 重复操作 5次， 沉 淀加乙腈 （2 mL) 溶解， 过滤， 浓缩得到化合物 41 ( lOOmg), 收率 15.6%， 为淡棕色固 体。
产物表征数据： ESI-MS, C28H37C1N4012 (656.2), found 621.2 [M-C1]+ 实验例
尼莫地平衍生物在水中溶解度和血浆中释放速度
1、 水中溶解度
精密称取上述实施例制备得到的化合物样品适量， 用微量注射器滴加纯水， 同时振摇， 直至溶清， 记录样品量和纯水量， 换算成 mg/mL， 作为该样品的溶解度， 结果如下表所示， 并以尼莫地平原药作为参比。
2、 血浆释放速度
取上述实施例制备得到的化合物样品适量， 加生理盐水溶解，配成 0.3-0.4 mg/mL的储备 液， 取储备液 20 ^加到提前在 37°C孵育 2分钟的大鼠抗凝血浆中， 混匀， 37°C下孵育， 于 不同的时间点取样 100^， 加等量乙腈沉淀蛋白， 离心， 取上清液进行 HPLC分析,计算半衰 期 t1/2(min) ， 结果如下表所示。
表 1. 尼莫地平衍生物在水中溶解度和血浆中释放速度
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
从上表中可以看出， 上述尼莫地平衍生物具有很好的水溶性， 且其在血浆中能够迅速转 化成尼莫地平。 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式， 其描述较为具体和详细， 但并不能因 此而理解为对本发明专利范围的限制。 应当指出的是， 对于本领域的普通技术人员来说， 在 不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进， 这些都属于本发明的保护范围。 因此， 本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims

权利要求书
1、 具有式 I结构特征的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐:
Figure imgf000029_0001
I
其中：
W选自： C=0、 C=S、 so2或没有；
A选自： 0、 S， 或没有；
B选自： C(R4XR5)， 或没有；
R4、 R5分别独立选自： 氢、 氘、 d-C3垸基、 含 R15取代的 d-C3垸基、 芳基、 含 R15取 代的芳基， 且该 、 R5可以互相形成 4-6元环；
Rl5选自： 0、 羧基、 氨基；
T选自： C=0、 S02、 S03R6、 P03R7R8、 P02R17( HR18) 、 或没有；
R6、 R7、 1 8分别独立选自： H、 金属离子、 铵离子；
Rn选自： 芳基以及取代芳基， 萘基以及取代萘基；
HR18选自： 氨基酸基团；
U选自： d-C8垸基、 含羧基的 d-C8垸基， 8环垸基、 芳基、 烯烃基、 炔烃基、 含 氮杂环垸基、 含胍基的 ^ 8垸基、 含酰胺的 CrC8垸基、 2-4肽垸基， 含 R16取代的 CrC8 垸基、 含 R15取代的 ^ 8环垸基、 含 R15取代的芳基、 含 R15取代的烯烃基、 含 R15取代的 炔烃基， 或没有；
R16选自： 氨基， 羧基， d-C6垸基， d-C6取代垸基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取代芳基， 含有 0, N, S杂原子的杂环基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0, N, S杂原子的杂芳基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
V选自 R9R1()、 COORu、 P03R12R13、 S03R14或没有；
R9、 R1()分别独立选自： 氢、 d-C8垸基、 含 R15取代的 d-C8垸基， 且该 R9、 R1()可以互 相形成 4-8元环；
Ru、 R12、 R13、 R14分别独立选自： H、 金属阳离子或铵离子；
金属阳离子选自： 钠离子、 钾离子、 锂离子、 钙离子、 镁离子。
2、 根据权利要求 1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 II所示结构：
Figure imgf000030_0001
11
B选自： C(R4)(R5);
R4、 R5分别独立选自: 氢、 氘、 CrC3垸基。
3、 根据权利要求 1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 III所示结构：
Figure imgf000030_0002
R4选自: 氢、 氘、 CrC3垸基。
4、 根据权利要求 3所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于，
U选自： d-C8垸基、 烯烃基、 含 R16取代的 d-C8垸基；
Ri6选自： 氨基， 羧基；
V选自： R9R1Q、 COORu、 或没有；
R9、 R10分别独立选自: 氢、 d-C8垸基。
5、 根据权利要求 1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于，
U选自： CrC8垸基、 烯烃基、 含氮杂环垸基、 含胍基的 ^ 8垸基、 含酰胺的 CrC8 ^ 基、 2~4肽垸基， 含 R16取代的 d-C8垸基、 或没有；
R16选自： 氨基， d-C6垸基， d-C6取代垸基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取代芳基， 含有 0, N, S杂原子的杂环基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0, N, S杂 原子的杂芳基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
V选自： R9R1()、 COORu、 P03R12R13、 或没有；
R9、 R10分别独立选自: 氢、 d-C8垸基。
Figure imgf000031_0001
7、 根据权利要求 1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述尼莫地平水溶性衍生物选自如下式 IV所示结构：
Figure imgf000031_0002
ο
I I ,
ΗΟ-Ρ-0-:
X为 Η时， Υ选自：
X为 =0时， Υ选自:
Figure imgf000031_0003
Ri选自： 氢， d-C6垸基， d-C6取代垸基;
R2选自以下基团：
Figure imgf000032_0001
R3选自： 氢， d-C6垸基， d-C6取代垸基， C3-C7环垸基， C3-C7取代环垸基， 芳基， 取 代芳基， 含有 0, N, S杂原子的杂环基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂环基， 含有 0, N, S杂原 子的杂芳基， 含有 0, N, S杂原子的取代杂芳基， 天然氨基酸的侧链基团；
m选白： 0， 1， 2， 3；
n选白： 0， 1， 2。
8、 根据权利要求 7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述天然氨基酸选自： 赖氨酸， 精氨酸， 组氨酸。
9、 根据权利要求 7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， 所述药学上可接受的盐选自： 钠盐、 钾盐、 钙盐、 H镁 ¾¾v盐、 锂盐、 赖氨酸盐， 精氨酸盐、 天冬 氨酸、 谷氨酸、 氨基丁三醇盐、 氨基乙醇盐、 氢氯酸盐， 硫酸盐、 磷酸盐、 柠檬酸盐、 醋酸 盐、 马来酸盐、 乳酸盐、 甲磺酸盐、 草酸盐、 富马酸盐、 氢溴酸盐、 对甲苯磺酸盐、 苯磺酸 盐、 硝酸盐。
10、根据权利要求 7所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于， Ri选自： 氢， Me;
UV共同选自如下基团：
Figure imgf000032_0002
11、根据权利要求 1所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐， 其特征在于，
Figure imgf000033_0001
其中： M， N分别独立选自： 1、 2、 3、 4、 5、 6;
M'选白： 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6。
12、 权利要求 7~11任一项所述的尼莫地平水溶性衍生物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤： 将尼莫地平与氯甲酸卤代酯反应形成酰胺， 再与相应的羧酸、 氨基酸或磷酸 衍生物反应形成酯， 脱保护基， 即得； 反应路线如下：
Figure imgf000034_0001
或
包括以下步骤： 尼莫地平与二叔丁基氯甲基磷酸酯反应生成亚甲基磷酸酯， 脱保护基，
Figure imgf000034_0002
13、权利要求 1-11任一项所述的尼莫地平水溶性衍生物或其药学上可接受的盐在制备钙 拮抗剂药物中的应用。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105669532B (zh) * 2014-12-03 2018-11-02 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用
CN107759470A (zh) * 2016-08-17 2018-03-06 天津市明瑞石油科技有限公司 一种用于制备降凝剂组份的马来酸酯单体
CN111909202B (zh) * 2019-05-10 2023-02-03 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平磷酸酯衍生物、其药物组合物及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
JPH04279566A (ja) * 1991-03-06 1992-10-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd １，４−ジヒドロピリジン誘導体
IT1301759B1 (it) * 1998-06-19 2000-07-07 Nicox Sa Sali nitrati di farmaci antiipertensivi
EP1110962A1 (en) * 1999-12-10 2001-06-27 Pfizer Inc. Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds
CN100413490C (zh) * 2003-05-14 2008-08-27 沈阳药科大学 难溶性药物透皮吸收制剂及其制备工艺
US20150158809A9 (en) * 2013-02-26 2015-06-11 Xenoport, Inc. Method of making 1-(acyloxy)-alkyl carbamate compounds
CN105669532B (zh) * 2014-12-03 2018-11-02 广州市恒诺康医药科技有限公司 尼莫地平水溶性衍生物及其制备方法和应用

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