TWI744275B - 2環性雜環化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係一種式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。 [式中，R1
-L-表示R1
-OC(O)-等，R1
表示氫原子、可經取代之碳數1～6之烷基、可經取代之3～8員之環烷基等，R2
表示氫原子等，環A表示式(2)或式(3){式中，R3
表示氫原子、可經取代之碳數1～6之烷基等，X、Y、Z所表示之部分表示X=Y-Z、X-Y=Z或X-Y-Z，X表示氮原子、NR4
(R4
係氫原子、可經取代之碳數1～6之烷基等)等，Y表示碳原子等，Z表示碳原子、氮原子等}]
Description
本發明係關於一種2環性雜環化合物、及含有該等作為有效成分之信號素抑制劑、中樞或末梢中之神經再生促進劑、神經損傷疾病之預防或治療劑、伴隨神經退化或缺血損傷之神經性疾病之預防或治療劑、或角膜疾病之預防或治療劑。
信號素(Semaphorin)係被鑑定為使神經生長錐退化而抑制軸突伸長之因子的內因性蛋白質，迄今為止已知有約20種分子種類。其中最常研究的是被稱為類別3型之子家族之基因群。已知編碼該等基因之蛋白質於體外具有較強之神經突伸長抑制活性、生長錐退化活性。其中最常研究的是信號素3A(Sema3A)(非專利文獻1及2)，該蛋白質能夠以10pM之低濃度於短時間內誘發培養神經細胞之生長錐退化。
作為抑制Sema3A之功能之物質，已知有自Penicillium sp.SPF-3059株(獨立行政法人產業技術綜合研究所專利生物寄存中心寄存編號：FERM BP-7663)培養物獲得之一系列之
酮化合物(專利文獻1或2)及對上述
酮化合物進行化學修飾而成之衍生物(專利文獻3)。
又，報告了該化合物於脊髓損傷大鼠模型中促進脊髓內之神經纖維之再伸長而恢復運動功能(專利文獻4或非專利文獻3)；於小鼠角膜移植模
型中促進角膜感覺神經之再生(專利文獻5或非專利文獻4)。
[專利文獻1]國際公開第02/09756號
[專利文獻2]國際公開第03/062243號
[專利文獻3]國際公開第03/062440號
[專利文獻4]國際公開第2012/018069號
[專利文獻5]國際公開第2012/115182號
[非專利文獻1]Cell, 75, p217 (1993)
[非專利文獻2]Cell, 75, p1389 (1993)
[非專利文獻3]Nature Medicine, volume 3, Number 12, p1398 (2006)
[非專利文獻4]PLOS ONE, volume 7, Issue 11, e47716 (2012)
本發明之課題在於提供具有新穎結構之信號素抑制劑、含有該信號素抑制劑作為有效成分之中樞或末梢中之神經再生促進劑、神經損傷疾病之預防或治療劑、伴隨神經退化或缺血損傷之神經性疾病之預防或治療劑、或乾眼症等角膜疾病之預防劑或治療劑等。
本發明者等人進行了銳意研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽(以下，有時亦稱為「本發明之化合物」)具有信
號素抑制活性，可成為對於神經障礙性疾病、神經退化性疾病、伴隨缺血損傷之神經性疾病及角膜疾病之治療或預防有用之醫藥，從而完成本發明。
即，本發明如下所示。
第1項.一種化合物或其製藥學上容許之鹽，該化合物係以式(1)表示，
[式中，R1-L-表示R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-，R1表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、
(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，R2表示氫原子、羥基或羧基，環A係式(2)或式(3)所表示之基：
[式中，R3表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，
所表示之部分表示X=Y-Z、X-Y=Z或X-Y-Z，X表示氮原子、NR4或氧原子(其中，於式(2)所表示之基之情形時，X不為氧原子)，R4表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，Y表示碳原子或CH，Z表示碳原子、CH或氮原子(其中，X、Y及Z之組合係化學上容許之任意組合)]]。
第2項.如第1項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物係以式(1')表示，[化4]
[式中，R1-L-表示R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-，R1表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥
基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或可經取代之烷基(ii)亦可為以下之式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)：
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳數1~3之烷氧基、胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)]、式(5)：[化6]R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示單鍵或C(O)，R8表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)]、式(6)：
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)]、可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之
群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基
所組成之群中之1個~複數個取代基，可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基，R2表示氫原子、羥基或羧基，環A係式(2')或式(3')所表示之基：
[式中，R3表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、
(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)、可經取代之烯基(iii)、可經取代之炔基(iv)、可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、及可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基
所組成之群中之1個~複數個取代基，
所表示之部分表示X=Y-Z、X-Y=Z或X-Y-Z，X表示氮原子、NR4、或氧原子(其中，於式(2')所表示之基之情形時，X不為氧原子)，R4表示
(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)、可經取代之烯基(iii)、可經取代之炔基(iv)、可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、及可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基
所組成之群中之1個~複數個取代基，Y表示碳原子或CH，Z表示碳原子、CH或氮原子(其中，X、Y及Z之組合係化學上容許之任意組合)]]。
再者，式(1')所表示之化合物包含於第1項所記載之式(1)所表示之化合物中。式(2')及式(3')所表示之基分別包含於第1項所記載之式(2)及式
(3)所表示之基中。
第3項.如第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2係氫原子。
第4項.如第2項或第3項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R3係(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第5項.如第2項至第4項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R3係氫原子或甲基。
第6項.如第2項至第5項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4係(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第7項.如第2項至第6項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4係甲基。
第8項.如第2項至第7項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~6之烷基，且可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷
基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基。
第9項.如第2項至第7項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~3之烷基、(iii)可經取代之碳數2~4之烯基、(iv)可經取代之碳數2~4之炔基(v)可經取代之3~6員之環烷基、(vi)可經取代之4~6員之環烯基、(vii)可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~6員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或
者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不
同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基
所組成之群中之1個~複數個取代基，可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者2個相同或不同之碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基。
第10項.如第2項至第9項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~3之烷基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~
10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
第11項.如第2項至第10項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係氫原子、或式(6)所表示之基，式(6)中，L3為C(O)，R9為胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
第12項.如第2項至第11項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A係式(2')所表示之基。
第13項.如第12項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於式(2')中，
所表示之部分係N=C-CH、N=C-N、NR4-C=C、NR4-CH-N或NR4-CH-CH。
第14項.如第12項或第13項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於
式(2')中，
所表示之部分係N=C-N或NR4-C=C。
第15項.如第2項至第11項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A係式(3')所表示之基。
第16項.如第15項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於式(3')中，
所表示之部分係N=C-CH、N=C-N、NR4-C=C、NR4-CH-N、NR4-CH-CH、O-C=C、O-CH-N或O-CH-CH。
第17項.如第15項或第16項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於式(3')中，
所表示之部分係NR4-C=C或O-C=C。
第18項.如第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1、2、3、4或5，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為CH2或C(O)，R9為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基，可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂
肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基，R2係氫原子，環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係N=C-N或NR4-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係NR4-C=C或O-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第19項.如第2項或第18項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~6之烷基，且可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1、2、3、4或5，R7係N末端為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末
端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為CH2或C(O)，R9為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)，R2為氫原子，環A為式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係N=C-N或NR4-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係NR4-C=C或O-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第20項.如第2項或第18項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係
(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~3之烷基、(iii)可經取代之碳數2~4之烯基、(iv)可經取代之碳數2~4之炔基(v)可經取代之3~6員之環烷基、(vi)可經取代之4~6員之環烯基、(vii)可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~6員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基
所組成之群中之1個~複數個取代基；可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基，R2為氫原子，環A為式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係N=C-N或NR4-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係NR4-C=C或O-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第21項.如第2項及第18項至第20項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~3之烷基，
可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，R2為氫原子，環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係N=C-N或NR4-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基，
所表示之部分係NR4-C=C或O-C=C，於NR4中，R4為(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
第22項.如第2項或第18項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或
(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)亦可為式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1、2、3、4或5，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為CH2或C(O)，R9為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2
~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基
所組成之群中之1個~複數個取代基，可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基，R2係氫原子，環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，[化22]
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
第23項.如第2項、第18項、第19項及第22項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~6之烷基，且可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷
基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1、2、3、4或5，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為CH2或C(O)，R9為羥基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)，R2為氫原子，環A為式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
第24項.如第2項、第18項、第20項及第22項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~3之烷基、(iii)可經取代之碳數2~4之烯基、(iv)可經取代之碳數2~4之炔基(v)可經取代之3~6員之環烷基、(vi)可經取代之4~6員之環烯基、(vii)可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~6員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥
基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所
組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基
所組成之群中之1個~複數個取代基；可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基，R2係氫原子，環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
第25項.如第2項及第18項至第24項中任一項之化合物或其製藥學上
容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~3之烷基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)
所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，R2係氫原子，
環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
第26項.如第2項及第18項至第25項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係氫原子、或式(6)所表示之基，式(6)中，L3為C(O)，R9為胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，R2係氫原子，環A係式(2')或式(3')所表示之基，於環A為式(2')所表示之基之情形時，R3係氫原子或甲基，
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，
於環A為式(3')所表示之基之情形時，R3係氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
第27項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物係以式(7)表示，
[式中，環B表示式(8)、(9)、或(10)所表示之基；R1表示(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基(該基亦可經獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、3~6員之環烷基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)、4~6員之飽和脂肪族雜環基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2
個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)、及5~10員之雜芳基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)
所組成之群中之1個~複數個基取代)、(iii)式(4)所表示之基：
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳數1~3之烷氧基、胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)]、(iv)式(5)所表示之基：[化34]R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示單鍵或C(O)，R8表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)]、或(v)式(6)所表示之基：
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)]；X1表示O或NR14；R13及R14分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、或3~6員之環烷基]。
第28項.如第27項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環B係式(8)所表示之基。
第29項.如第27項或第28項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係式(4)、式(5)、或式(6)所表示之基。
第30項.如第27項至第29項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中L2及L3係C(O)。
第31項.如第27項至第29項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係式(4)所表示之基。
第32項.如第27項至第30項中任一項之化合物或其製藥學上容許之
鹽，其中R1係式(6)所表示之基。
第33項.如第27項至第32項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R7、R8、及R9係胺基酸基(分別以N末端與C(O)、L2、及L3鍵結)。
第34項.如第27項至第33項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R7、R8、及R9係L-麩胺酸(分別以N末端與C(O)、L2、及L3鍵結)。
第35項.如第27項至第34項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R13係氫原子。
第36項.如第27項、第29項至第35項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中X1係NR14。
第37項.如第27項至第36項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R14係甲基。
第38項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例2)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-
二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-
烯-5-甲醯胺(實施例6)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸(實施例9)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例10)、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸(實施例11)、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸(實施例12)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例13)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙
醯基)-L-麩胺酸(實施例14)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例15)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)、3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸(實施例20)、N-{3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙醯基}-L-麩胺酸(實施例21)、2,2'-{[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亞胺基}二乙酸(實施例22)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側
氧基-4H-
烯-5-羧酸2,3-二羥基丙酯(實施例23)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(反式-4-胺基環己基)甲酯(實施例24)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌
-2-基)甲酯(實施例25)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯(實施例26)、O-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-高絲胺酸(實施例27)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酯(實施例28)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基酯(實施例29)、及3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-胺基-2-側氧基乙酯(實施例30)。
第39項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例2)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-
二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-
烯-5-甲醯胺(實施例6)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸(實施例9)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例10)、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸(實施例11)、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸(實施例12)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側
氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例13)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例14)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例15)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、及N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)。
第40項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙
醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸(實施例9)、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸(實施例11)、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸(實施例12)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例13)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例14)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-
6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例15)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、及N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)。
第41項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例2)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙
醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-
烯-5-甲醯胺(實施例6)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)、3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸(實施例20)、N-{3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-
二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙醯基}-L-麩胺酸(實施例21)、2,2'-{[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亞胺基}二乙酸(實施例22)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2,3-二羥基丙酯(實施例23)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(反式-4-胺基環己基)甲酯(實施例24)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌
-2-基)甲酯(實施例25)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯(實施例26)、O-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-高絲胺酸(實施例27)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酯(實施例28)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基酯(實施例29)、及3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-胺基-2-側氧基乙酯(實施例30)。
第42項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自
以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例2)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-
烯-5-甲醯胺(實施例6)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-
基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、及N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)。
第43項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例1)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例3)、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸(實施例4)、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸(實施例5)、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例7)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-
基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例8)、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例16)、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例17)、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例18)、及N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸(實施例19)。
第44項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸(實施例9)、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸丙-2-炔-1-基酯(實施例10)、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸(實施例11)、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸(實施例12)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例14)、及N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例15)。
第45項.如第1項或第2項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸(實施例9)、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸(實施例11)、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸(實施例12)、3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(實施例13)、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例14)、及N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸(實施例15)。
第46項.一種醫藥品組合物，其含有如第1項至第45項中任一項之化
合物或其製藥學上容許之鹽。
第47項.一種信號素抑制劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第48項.如第47項之信號素抑制劑，其中信號素係類別3型信號素。
第49項.如第48項之信號素抑制劑，其中類別3型信號素係信號素3A。
第50項.一種神經伸長恢復因子抑制劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第51項.一種藥劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分，具有生長錐退化活性之抑制作用及/或膠原蛋白凝膠中之神經伸長抑制活性之抑制作用。
第52項.一種神經再生促進劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第53項.一種伴隨神經退化或神經障礙之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第54項.一種伴隨缺血損傷之神經性疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第55項.如第54項之治療劑及/或預防劑，其中伴隨缺血損傷之神經性疾病係因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。
第56項.如第55項之治療劑及/或預防劑，其中視網膜神經障礙係青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央
靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病或早產兒視網膜病。
第57項.如第55項之治療劑及/或預防劑，其中缺血性腦血管病係腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症候群、Wallenberg症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症或術後脊髓缺血。
第58項.一種角膜疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第59項.如第58項之治療劑及/或預防劑，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症或角膜燒傷症。
第60項.如第59項之治療劑及/或預防劑，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症。
第61項.如第59項之治療劑及/或預防劑，其中角膜疾病係乾眼症。
第62項.如第58項至第61項中任一項之治療劑及/或預防劑，其中角膜疾病係伴隨神經退化或神經障礙之疾病。
第63項.一種伴隨中樞神經及末梢神經之變性及損傷之疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第64項.一種嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面
神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第65項.一種乾眼症之治療劑及/或預防劑，其含有如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
第66項.一種用以治療及/或預防伴隨神經退化或神經障礙之疾病之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第67項.一種用以治療及/或預防伴隨缺血損傷之神經性疾病之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第68項.如第67項之用以治療及/或預防之方法，其中伴隨缺血損傷之神經性疾病係因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。
第69項.如第68項之用以治療及/或預防之方法，其中視網膜神經障礙係青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病或早產兒視網膜病。
第70項.如第68項之用以治療及/或預防之方法，其中缺血性腦血管病係腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症候群、Wallenberg症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症
或術後脊髓缺血。
第71項.一種用以治療及/或預防角膜疾病之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第72項.如第71項之用以治療及/或預防之方法，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症或角膜燒傷症。
第73項.如第72項之用以治療及/或預防之方法，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症。
第74項.如第72項之用以治療及/或預防之方法，其中角膜疾病係乾眼症。
第75項.如第71項至第74項中任一項之用以治療及/或預防之方法，其中角膜疾病係伴隨神經退化或神經障礙之疾病。
第76項.一種用以治療及/或預防伴隨中樞神經及末梢神經之變性及損傷之疾病之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第77項.一種用以治療及/或預防嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如
第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第78項.一種用以治療及/或預防乾眼症之方法，其包含對需要治療之患者投予治療上之有效量之如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
第79項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造伴隨神經退化或神經障礙之疾病之治療劑及/或預防劑。
第80項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造伴隨缺血損傷之神經性疾病之治療劑及/或預防劑。
第81項.如第80項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中伴隨缺血損傷之神經性疾病係因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。
第82項.如第81項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中視網膜神經障礙係青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病或早產兒視網膜病。
第83項.如第81項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中缺血性腦血管病係腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症候群、Wallenberg症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症或術後脊髓缺血。
第84項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許
之鹽之用途，其係用以製造角膜疾病之治療劑及/或預防劑。
第85項.如第84項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症或角膜燒傷症。
第86項.如第85項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症。
第87項.如第85項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中角膜疾病係乾眼症。
第88項.如第84項至第87項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其中角膜疾病係伴隨神經退化或神經障礙之疾病。
第89項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造伴隨中樞神經及末梢神經之變性及損傷之疾病之治療劑及/或預防劑。
第90項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病之治療劑及/或預防劑。
第91項.一種如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許
之鹽之用途，其係用以製造乾眼症之治療劑及/或預防劑。
第92項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於伴隨神經退化或神經障礙之疾病之治療及/或預防中。
第93項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於伴隨缺血損傷之神經性疾病之治療及/或預防中。
第94項.如第93項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中伴隨缺血損傷之神經性疾病係因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。
第95項.如第94項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中視網膜神經障礙係青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病或早產兒視網膜病。
第96項.如第94項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中缺血性腦血管病係腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症候群、Wallenberg症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症或術後脊髓缺血。
第97項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於角膜疾病之治療及/或預防中。
第98項.如第97項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症或角膜燒傷症。
第99項.如第98項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中角膜疾病係
乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症。
第100項.如第98項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中角膜疾病係乾眼症。
第101項.如第97項至第100項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中角膜疾病係伴隨神經退化或神經障礙之疾病。
第102項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於伴隨中樞神經及末梢神經之變性及損傷之疾病之治療及/或預防中。
第103項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病之治療及/或預防中。
第104項.如第1項至第45項中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於乾眼症之治療及/或預防中。
藉由本發明可提供式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。該化合物或其製藥學上容許之鹽作為醫藥特別是具有信號素抑制活性，可用作對於神經障礙性疾病、神經退化性疾病、伴隨缺血損傷之神經性疾病及角膜疾病的治療劑或預防劑。
圖1係於投予玻尿酸、地誇磷索鈉(Diquafosol Sodium)、及實施例3之化合物之情形時，對於試驗例3之乾眼症模型大鼠中之角膜障礙之藥理作用之評價結果。
圖2係於投予玻尿酸、地誇磷索鈉、及實施例3之化合物之情形時，對於試驗例4之乾眼症模型大鼠中之角膜神經之功能障礙之藥理作用之評價結果。
圖3係於投予實施例19之化合物之0.01%、0.1%、及1%滴眼劑之情形時，對於試驗例5之乾眼症模型大鼠中之角膜障礙之藥理作用之評價結果。
本發明中之各例示之較佳之態樣亦可與其他例示之較佳之態樣組合，亦可併入至上述之第1項~第93項中所記載之對應之例示中。
於本發明中之取代基中，1個~複數個取代基、1個~複數個烷基等之「1個~複數個」具體而言表示1~7、1~6、1~5、1~4、1~3、1~2個，亦可於化學性之可能範圍內取代。「1個~複數個」之情形亦同樣。又，於取代複數個取代基之情形時，該取代基可相同，亦可為不同之任意之組合。於3個以上之情形時，可相同，亦可一部分相同，亦可為全部不同之任意之組合。
本發明之化合物亦可以水合物及/或溶劑合物之形式存在，因此式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽之水合物及/或溶劑合物亦包含於本發明之化合物中。
又，將式(1)所表示之化合物之任意1個或2個以上1H轉換為2H(D)之氘轉換體亦包含於式(1)所表示之化合物中。
作為結晶而獲得之式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽存在有多晶型之情形，本發明之化合物包含所有之晶型。
本發明中之「鹵素原子」係表示於週期表中屬於第17族之元素，具體而言可列舉氟、氯、溴及碘。又，「鹵烷基」、「鹵烷氧基(鹵烷基氧基)」等中之「鹵」係表示氟、氯、溴或碘，該基表示分別於烷基、烷氧基上相同或不同地取代有1個或複數個鹵素原子。
本發明中之所謂「烷基」係表示直鏈狀或支鏈狀之碳原子數為1~10之飽和烴基。較佳之烷基係碳數1~6之烷基，具體而言可列舉甲基、乙基、丙基(1-丙基)及異丙基(2-丙基)、丁基(1-丁基)、第二丁基(2-丁基)、異丁基(2-甲基-1-丙基)、第三丁基(2-甲基-2-丙基)、戊基(1-戊基)、己基(1-己基)等。更佳之烷基係碳數1~3之烷基，具體而言可列舉甲基、乙基、丙基(1-丙基)、異丙基(2-丙基)等。進而較佳之烷基係甲基或乙基。
又，本發明中之「鹵烷基」、「烷氧基(烷氧基)」、「鹵烷基氧基(鹵烷基氧基)」、「烷氧基羰基」、「烷基羰基」、「烷基羰氧基」、「烷硫基」及「烷基磺醯基」等之烷基部分與上述之「烷基」同義。
本發明中之所謂「烯基」係表示具有至少1個雙鍵之碳原子數為2~10之不飽和烴基，且其係直鏈狀或支鏈狀之基。較佳之烯基係碳數2~6之烯基，具體而言可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。更佳之烯基係碳數2~4之烯基，具體而言可列舉乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基等。進而較佳之烯基係乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或1-甲基乙烯基。該烯基所含有之雙鍵數可為一個。又，亦可為兩個。
本發明中之所謂「炔基」係表示具有至少1個三鍵之碳原子數為2~10之不飽和烴基，且其係直鏈狀或支鏈狀之基。較佳之炔基係碳數2~6之炔基，具體而言可列舉乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。更佳之炔基係「碳數2~4之炔基」，具體而言可列舉乙炔基、1-丙炔基及2-丙炔基等。進而較佳之炔基係乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
本發明中之所謂「環烷基」係表示碳原子數為3~14之單環、2環或3環之飽和環烴基。較佳之環烷基係3~8員之環烷基，可為單環或2環。具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。更佳之環烷基係3~6員之環烷基，其係單環。具體而言可列舉環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。作為進而較佳之環烷基，可列舉環丙基及環丁基。
本發明中之所謂「環烯基」係表示具有至少1個雙鍵之碳原子數為4~14之單環、2環或3環之不飽和環烴基。又，環上之雙鍵之位置並無特別限定。較佳之環烯基係4~8員之環烯基，可為單環或2環。具體而言可列舉環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基等。更佳之環烯基係4~6員之環烯基，具體而言可列舉環丁烯基、環戊烯基等。
本發明中之所謂「飽和脂肪族雜環基」係表示包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1~3個雜原子，碳原子數為2~12之單環、2環或3環之飽和脂肪族雜環基。飽和脂肪族雜環基中所含之氧原子及硫原子數分別最大為2個，雜原子之位置若為化學性穩定，則並無特別限定。較佳之飽和脂肪族雜環基係4~8員之飽和脂肪族雜環基，可為單環或2環。更佳之飽和脂肪族雜環基係4~6員之飽和脂肪族雜環基，其係
單環。具體而言可列舉氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、N-哌啶基、哌
基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫吡喃基、
啉基、N-
啉基、硫代
啉基、1,4-二氧雜環己基等。
本發明中之所謂「不飽和脂肪族雜環基」係表示包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1~3個雜原子，包含1~3個雙鍵之碳原子數為3~12之單環、2環或3環之不飽和脂肪族雜環基，芳香族雜環基不含於其中，但於芳香族環上縮合有脂肪族雜環之環基包含於其中。不飽和脂肪族雜環基中所含之氧原子及硫原子數分別最大為2個，雜原子及雙鍵之位置若化學性穩定，則並無特別限定。較佳之不飽和脂肪族雜環基係5~10員之不飽和脂肪族雜環基，亦可為單環或2環。具體而言可列舉2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、四氫異喹啉基等。更佳之不飽和脂肪族雜環基係5~6員之不飽和脂肪族雜環基，其係單環。具體而言可列舉2-吡咯啉基、2-咪唑啉基等。
本發明中之所謂「芳基」係表示碳原子數為6~14之單環、2環或3環之芳香族烴基。較佳之芳基係6~10員之芳基，可為單環或2環。具體而言可列舉苯基、1-萘基、2-萘基等。
本發明中之「芳氧基」、「芳基羰基」及「芳基磺醯基」等之芳基部分與上述之「芳基」同義。
本發明中之所謂「雜芳基」係表示包含獨立地選自由氮原子、氧原子及硫原子所組成之群中之1~4個雜原子的碳原子數為1~14之單環、2環或3環之芳香族雜環基。又，雜芳基中所含之氧原子及硫原子數分別最大為2個，雜原子之位置若化學性穩定，則並無特別限定。較佳之雜芳基係5~10員之雜芳基，其包含單環之5~7員之雜芳基及2環之8~10員之雜
芳基。具體而言可列舉呋喃基、噻吩基、吡咯基、
唑基、異
唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋吖基、
二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡
基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咪唑[2,1-b][1,3]噻唑基等。
本發明中之「雜芳氧基」、「雜芳基羰基」及「雜芳基磺醯基」等之雜芳基部分與上述之「雜芳基」同義。
作為本發明之「可經取代之烷基」、「可經取代之烯基」及「可經取代之炔基」中之取代基，分別列舉獨立地選自由以下之(ai)~(avi)之取代所組成之群中之1個~複數個取代基：(ai)鹵素原子、羥基、羧基、氰基；(aii)可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基；(aiii)可經取代之烷氧基
[作為該可經取代之烷氧基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷氧基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。該取代基中，作為該可經取代之烷氧基之取代基，亦可為HO-(CH2CH2O)n-(n為1~5)、HOOC-(CH2CH2O)n-(n為1~5)、RaRbN-(CH2CH2O)n-(n為1~5)、RaRbNOC-(CH2CH2O)n-(n為1~5)、Rc-(CH2CH2O)n-(n為1~5)、RcCO-(CH2CH2O)n-(n為1~5)(Ra、Rb分別獨立地表示氫原子或1~3之烷基，Rc係以N末端與羰基鍵結之胺基酸基或以N末端與羰基鍵結之肽)。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜
芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(aiv)可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基羰氧基、可經取代之烷氧基羰基、可經取代之烷硫基、可經取代之烷基磺醯基、[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(av)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、可經取代之烷氧基羰基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基磺醯基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷氧基羰基、該可經取代之烷基羰基、該可經取代之烷基磺醯基及該可經取代之烷基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基、鹵代烷氧基
及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(avi)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基、鹵代烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、胺基酸基(以N末端與烷基鍵結)、肽(以N末端與烷基鍵結)、及RdC(O)-(Rd係胺基酸基或肽，以N末端與羰基鍵結)所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]。
作為本發明之「可經取代之環烷基」、「可經取代之環烯基」、「可經取代之飽和脂肪族雜環基」、「可經取代之不飽和脂肪族雜環基」中之取代基，分別列舉獨立地選自由以下之(bi)~(bv)之取代基所組成之群中之1個~複數個取代基：
(bi)鹵素原子、羥基、羧基、氰基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷氧基羰基取代之脒基；(bii)可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基；(biii)可經取代之烷基、可經取代之烷氧基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基羰氧基、可經取代之烷氧基羰基、可經取代之烷硫基、可經取代之烷基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、烷氧基及/或亦可經胺甲醯基取代之烷氧基、鹵代烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、可經取代之芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之芳基、可經取代之雜芳基及可經取代之胺基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳氧基、該可經取代之雜芳氧基、該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該胺基之取代基，可列舉獨立地選自由可經取代之烷基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基磺醯基、及可經1個或者相同或不同之2個可經取代之烷基取代之胺甲醯基所組成之群中之1~2個取代基。此時，作為該烷基、該烷基羰基、該烷基磺醯基、該胺甲醯基上之烷基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基、鹵代烷氧基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(biv)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪
族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(bv)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、氰基、可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]。
作為本發明之「可經取代之芳基」及「可經取代之雜芳基」中之取
代基，分別列舉獨立地選自由以下之(ci)~(cv)之取代基所組成之群中之1個~複數個取代基：(ci)鹵素原子、羥基、羧基、氰基、硝基、亞甲基二氧基、伸乙基二氧基；(cii)可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基；(ciii)可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之烷氧基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基羰氧基、可經取代之烷氧基羰基、可經取代之烷硫基、可經取代之烷基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經取代之烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷氧基、該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(civ)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧
基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(cv)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基可經取代之芳氧基、可經取代之雜芳氧基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經取代之胺基、可經取代之胺甲醯基、可經取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]。
作為本發明之「可經取代之胺基」中之取代基，可列舉獨立地選自以下之(di)~(diii)之取代基所組成之群中之1~2個取代基：(di)可經取代之烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基磺醯基、可經取代之烷氧基羰基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、胺甲醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、飽和脂肪族雜環基、不飽和脂肪
族雜環基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(dii)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(diii)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代
之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]。
作為本發明之「可經取代之胺甲醯基」中之取代基，可列舉獨立地選自由以下之(ei)~(eiv)之取代基所組成之群中之1~2個取代基：(ei)可經取代之烷基、可經取代之鹵烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基磺醯基、可經取代之烷氧基羰基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、胺甲醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、飽和脂肪族雜環基、不飽和脂肪族雜環基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(eii)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原
子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(eiii)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(eiv)包含胺甲醯基之由C(O)Re(Re係胺基酸基或肽，以N末端與C(O)
鍵結)所表示之基。
作為本發明之「可經取代之胺磺醯基」中之取代基，可列舉獨立地選自由以下之(fi)~(fiii)之取代基所組成之群中之1個~複數個取代基：(fi)可經取代之烷基、可經取代之鹵烷基、可經取代之烯基、可經取代之炔基、可經取代之烷基羰基、可經取代之烷基磺醯基、可經取代之烷氧基羰基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、胺甲醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、飽和脂肪族雜環基、不飽和脂肪族雜環基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；(fii)可經取代之環烷基、可經取代之環烯基、可經取代之飽和脂肪族雜環基、可經取代之不飽和脂肪族雜環基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、側氧基、側硫基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵
素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]；及(fiii)可經取代之芳基、可經取代之雜芳基、可經取代之芳基羰基、可經取代之雜芳基羰基、可經取代之芳基磺醯基、可經取代之雜芳基磺醯基
[作為該可經取代之該等基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺甲醯基、可經1個或者相同或不同之2個烷基取代之胺磺醯基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、可經取代之烷基、可經取代之芳基及可經取代之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基。作為該可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷氧基及鹵代烷氧基所組成之群中之1個~複數個取代基；作為該可經取代之芳基及該可經取代之雜芳基之取代基，分別列舉獨立地選自由鹵素原子、羥基、羧基、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基及胺甲醯基所組成之群中之1個~複數個取代基]。
進而，「可經取代之胺基」、「可經取代之胺甲醯基」或「可經取代之胺磺醯基」上之2個取代基亦可鍵結而與鄰接之氮原子一起形成5~10員之飽和或不飽和之含氮脂肪族雜環。
[作為該含氮脂肪族雜環，可列舉吡咯啶、哌啶、氮雜環庚烷、氮雜環辛烷、哌
、
啉、硫代
啉、四氫異喹啉。又，該含氮脂肪族雜環亦可經1個或複數個選自鹵素、羥基、羧基、可經取代之烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵代烷氧基之基取代。作為該烷基之取代基，可列舉鹵素原子、羥
基、羧基、烷氧基、鹵代烷氧基、胺甲醯基]。
本發明中之所謂「胺基酸基」係以胺基酸之N末端之氫原子脫離，與碳原子鍵結為特徵之基。
本發明中之所謂「胺基酸」係以其最廣之含義而使用，可為天然者亦可為非天然者。作為天然之胺基酸之例，存在有後述之胺基酸，作為非天然胺基酸之例，除了後述之胺基酸以外，可列舉主鏈之結構與天然型不同之α,α-二取代胺基酸(α-甲基丙胺酸等)、N-烷基-α-胺基酸、D-胺基酸、β-胺基酸、α-羥基酸、側鏈之結構與天然型不同之胺基酸(甘白胺酸、高組胺酸等)、及於側鏈具有多餘之亞甲基之胺基酸(「高」胺基酸、高苯丙胺酸以及高組胺酸等)等。
本發明中之所謂「肽」係包含複數個胺基酸之聚合物。胺基酸數為任意，具體而言可列舉2~50個、2~30個、2~10個、2~5個、2~3個。該聚合物可為直鏈亦可分支，亦可為環狀。構成肽之「胺基酸」可為天然者亦可為非天然者，以最廣之含義而使用。
表示天然及非天然之胺基酸中之胺基酸殘基之具體例，但非天然之胺基酸並不限定於此。
Ala或A：丙胺酸殘基
Arg或R：精胺酸殘基
Asn或N：天冬醯胺殘基
Asp或D：天冬醯胺酸殘基
Cys或C：半胱胺酸殘基
Gln或Q：麩醯胺殘基
Glu或E：麩胺酸殘基
Gly或G：甘胺酸殘基
His或H：組胺酸殘基
Ile或I：異白胺酸殘基
Leu或L：白胺酸殘基
Lys或K：離胺酸殘基
Met或M：甲硫胺酸殘基
Phe或F：苯丙胺酸殘基
Pro或P：脯胺酸殘基
Ser或S：絲胺酸殘基
Thr或T：蘇胺酸殘基
Trp或W：色胺酸殘基
Tyr或Y：酪胺酸殘基
Val或V：纈胺酸殘基
Abu：2-胺基丁酸殘基(亦稱為α-胺基丁酸殘基)
Orn：鳥胺酸殘基
Cit：瓜胺酸殘基
於通式(1)所表示之本發明之化合物中，適宜之取代基如下所示。
式(1)：[化36]
R1-L-係R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-。於R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-中，表示羰基鍵結於苯環上，氧原子或氮原子鍵結於R1上。
於此處，R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基。
較佳為R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、
(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)亦可為以下之式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)：
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳數1~3之烷氧基、胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)]、式(5)：[化38]R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示單鍵或C(O)，R8表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)]、式(6)：[化39]
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)]、可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基
係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基，可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳
基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基
所組成之群中之1個~複數個取代基。
作為一態樣，R1係氫原子、可經取代之碳數1~6之烷基或式(4)~(6)之任意者所表示之取代基。
又，作為其他態樣，R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~3之烷基、(iii)可經取代之碳數2~4之烯基、(iv)可經取代之碳數2~4之炔基、(v)可經取代之3~6員之環烷基、(vi)可經取代之4~6員之環烯基、(vii)可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~6員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基。
於上述之進而較佳之R1中，作為較佳之可經取代之烷基之取代基，可列舉獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳
數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)所組成之群中之1個~複數個取代基。
作為較佳之可經取代之烷基之具體例，可列舉氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、N,N-二(羧基甲基)胺基乙基、N,N-二(羥基乙基)胺基乙基、4-羧基環己基甲基、4-羥基環己基甲基、4-胺基環己基甲基、1,4-二甲基哌
-2-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2基)甲基、2-羥基乙基、2-胺基乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲基-2-羥基乙基、3-羥丙基、3-胺基丙基、3-羧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2,3-二羥基丙基、3-胺基-3-羧基丙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基、3-羥基吡咯啶-1-基乙基，進而較佳地列舉氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、羧基甲基、胺甲醯基甲基、N,N-二(羧基甲基)胺基乙基、4-胺基環己基甲基、1,4-二甲基哌
-2-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2基)甲基、2,3-二羥基丙基、3-胺基-3-羧基丙基、3-羥基吡咯啶-1-基乙基及1,3-二羧基丙烷-2-基。
又，上述之進而較佳之R1中，可經取代之烷基之較佳之基之一態樣係式(4)~(6)之任一式所表示之基，
式(4)中，m係1，R7係胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q係1、2、3、4或5，L2係單鍵或C(O)，R8係羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3係C(O)，R9係羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
進而較佳之基係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m係1，R7係麩胺酸或精胺酸等之胺基酸基，式(5)中，q係1，L2係C(O)，R8係羥基、麩胺酸或精胺酸等之胺基酸基，式(6)中，L3係C(O)，R9係麩胺酸或精胺酸等之胺基酸基。
又，作為其他態樣，R1係氫原子。
R2係氫原子、羥基或羧基，進而較佳為氫原子。
環A係以式(2)及式(3)而表示：
環A中之R3係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、
(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)、可經取代之烯基(iii)、可經取代之炔基(iv)、可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、及可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基所組成之群中之1個~複數個取代基。
更佳為R3係氫原子、碳數1~3之烷基或3~6員之環烷基，進而較佳為氫原子或甲基。
作為R3之具體例，可列舉氫原子、甲基、乙基、丙基(1-丙基)、異丙基(2-丙基)、環丙基、環丁基、環戊基及環己基等，較佳為氫原子或甲基。
環A中之X表示氮原子、NR4、或氧原子(其中，於式(2)所表示之基之情形時，X不為氧原子)，NR4中之R4表示(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~6之烷基、
(iii)可經取代之碳數2~6之烯基、(iv)可經取代之碳數2~6之炔基、(v)可經取代之3~8員之環烷基、(vi)可經取代之4~8員之環烯基、(vii)可經取代之4~8員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~10員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)、可經取代之烯基(iii)、可經取代之炔基(iv)、可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由
羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、及可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基
所組成之群中之1個~複數個取代基。
NR4中之較佳之R4係氫原子、碳數1~3之烷基或3~6員之環烷基，進而較佳之R4係甲基。
作為X之具體例，可列舉氮原子、NR4或氧原子(其中，於環A為式(2)所表示之基之情形時，X不為氧原子)，作為R4，可列舉氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、吡咯啶基等。較佳為氮原子、氧原子或NR4或氧原子(其中，於環A為式(2)所表示之基之情形時，X不為氧原子)，R4係
氫原子、甲基、乙基、丙基、異丙基或環丙基。進而較佳為氮原子、NCH3或氧原子(其中，於環A為式(2)所表示之基之情形時，X不為氧原子)。
環A中之Y為碳原子或CH。
環A中之Z為碳原子、CH或氮原子。
X、Y及Z之組合係化學上容許之任意組合，以X=Y-Z、X-Y=Z或X-Y-Z而表示。
於環A為式(2)所表示之基之情形時，
所表示之部分係N=C-CH、N=C-N、NR4-C=C、NR4-CH-N或NR4-CH-CH，較佳為N=C-N或NR4-C=C。具體而言為N=C-CH、N=C-N、NCH3-C=C、NCH3-CH-N或NCH3-CH-CH，較佳為N=C-N或NCH3-C=C。
於環A為式(3)所表示之基之情形時，
所表示之部分係N=C-CH、N=C-N、NR4-C=C、NR4-CH-N、NR4-CH-CH、O-C=C、O-CH-N或O-CH-CH，較佳為NR4-C=C或O-C=C。具
體而言為N=C-CH、N=C-N、NCH3-C=C、NCH3-CH-N、NCH3-CH-CH、O-C=C、O-CH-N或O-CH-CH，較佳為NCH3-C=C或O-C=C。
於通式(1)所表示之本發明之化合物中，最適宜之取代基之組合如下所示。
於式(1)中，R1係氫原子、或式(6)所表示之基，式(6)中，L3係C(O)，R9係胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，R2係氫原子，環A為式(2)或式(3)所表示之基，於環A為式(2)所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係N=C-N或NCH3-C=C，於環A為式(3)所表示之基之情形時，R3為氫原子或甲基，
所表示之部分係NCH3-C=C或O-C=C。
於通式(1)所表示之本發明之化合物中，較佳為下述式(7)所表示之化合物。
[化45]
[式中，環B表示式(8)、(9)、或(10)所表示之基；R1表示(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基(該基亦可經獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、3~6員之環烷基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)、4~6員之飽和脂肪族雜環基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)、及5~10員之雜芳基(該基亦可經獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個基取代)
所組成之群中之1個~複數個基)、(iii)式(4)所表示之基：[化46]
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳數1~3之烷氧基、胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與C(O)鍵結)]、(iv)式(5)所表示之基：[化47]R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示單鍵或C(O)，R8表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L2鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L2鍵結)]、或(v)式(6)所表示之基：
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羥基、碳數1~3之烷氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、胺基酸基(以N末端與L3鍵結)、或包含2~3個胺基酸殘基之肽(以N末端與L3鍵結)]；X1表示O或NR14；R13及R14分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、或3~6員之環烷基]
作為R1，較佳為式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m係1，R7係胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q係1或2，L2係單鍵或C(O)，R8係羥基、碳數1~3之烷氧基、或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3係C(O)，R9係羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
作為R1，更佳為式(6)所表示之基，L3係C(O)，R9係L-麩胺酸。
作為R1而更佳之其他態樣，其係式(4)所表示之基，m係1，R7係L-麩胺酸。
又，作為其他態樣，R1係氫原子。
作為環B，較佳為式(8)所表示之基。
作為R13，更佳為氫原子。
作為R14，更佳為甲基。
本發明中之所謂「式(1)所表示之化合物之製藥學上容許之鹽」可列舉羧基及酚性羥基等酸性官能基與形成鹽之鹼之鹽及胺基及胍基等鹼性官能基與形成鹽之酸之鹽。作為酸性官能基與形成鹽之鹼之鹽，具體而言可列舉鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋁鹽及銨鹽等無機鹼鹽，三乙基銨鹽、三
乙醇銨鹽、吡啶鎓鹽及二異丙基銨鹽等有機鹼鹽，以及與精胺酸及離胺酸等鹼性胺基酸之鹽等。作為鹼性官能基與形成鹽之酸之鹽，具體而言可列舉鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽等。該等鹽可藉由於水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿及醚等適當之溶劑中，使式(1)所表示之化合物與鹼或酸起作用而製備而獲得。又，亦可藉由於與鹼或酸混合之後，進行再結晶等慣例而獲得。
於欲以鹽之形式取得本發明之化合物時，於以鹽之形式獲得本發明之化合物之情形時，直接進行純化即可；又，於以游離之形式獲得之情形時，使其溶解或懸浮於適當之有機溶劑中，加入酸或鹼而藉由通常之方法形成鹽即可。
又，式(1)所表示之化合物及其製藥學上容許之鹽有時亦以與水或各種溶劑之溶劑合物之形式而存在，該等之加成物亦包含於本發明之化合物中。
又，本發明包含式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。又，亦包含該等之水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物。進而，本發明亦包含本發明之化合物之所有互變異構物、及所存在之所有立體異構物、及所有態樣之晶型者。
本發明之化合物中可存在有基於光學活性中心之異構物、基於由於束縛分子內旋轉而產生之同軸性或面性對掌性之旋轉對映異構物、其他立體異構物、互變異構物、及幾何異構物等，包含該等之所有可能之異構物及該等之混合物包含於本發明之範圍中。
特別是異構物或旋轉對映異構物可分別作為外消旋體而獲得，或者
於使用光學活性之起始原料或中間物之情形時，可分別作為光學活性物質而獲得。若存在必要，則可於後述之製造方法之適宜階段，藉由使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離方法而將對應之原料、中間物或最終品之外消旋體物理性或光學性地離析為該等之旋光對映體。具體而言，例如於非鏡像異構物法中，藉由使用光學活性離析劑之反應而由外消旋體形成2種非鏡像異構物。該不同之非鏡像異構物一般情況下物理性質不同，因此可藉由分級結晶等公知之方法而離析。
式(1)中、式(1A)所表示之本發明之化合物可由式(1a)及式(1b)所表示之化合物，依照例如以下之反應式-1而製造。
反應式-1：[化49]
(式中，R11、R12、R15及R16分別獨立地表示羥基之保護基，R13表示羧基之保護基，R14表示三丁基錫基、頻那醇硼基或羥基硼基等官能基，R17表示氫原子、經保護之羥基或經保護之羧基，R18表示碘或溴等鹵素原子，R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，使式(1a)所表示之化合物及式(1b)所表示之化合物，於丙腈、乙
腈、四氫呋喃、1,4-二
烷或水等溶劑或混合溶劑中，碳酸鉀、三乙基胺或二異丙基乙基胺等鹼、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯等膦配位子、碘化銅(I)等銅觸媒及四(三苯基膦)鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀等鈀觸媒之存在下，於20℃~200℃下進行偶合，藉此可獲得式(1c)所表示之化合物。適宜藉由業者所周知之方法對式(1c)所表示之化合物中之保護基進行去保護，藉此可獲得式(1)中、式(1A)所表示之化合物。
此處，於式(1a)、(1b)所表示之化合物中，作為R11、R12、R13、R15、及R16、以及R17中之保護基，若為於上述偶合反應之條件下並不脫離之羥基或羧基之保護基，則並無特別限制，可適宜使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons Inc發行、1999年)中所記載之業者所周知之保護基。具體而言，例如作為羧基之保護基，可列舉甲基、乙基、三甲基矽烷基乙基或第三丁基等之酯類，作為羥基之保護基，可列舉甲基、特戊醯基、或甲氧基甲基等。
式(1)中、式(1B)所表示之本發明之化合物可由式(1)中、式(1A)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-2而製造。
反應式-2：
(式中，R1、R2、R3、
X、Y、Z及L與第1項同義)
即，使式(1)中、式(1A)所表示之化合物，於甲苯、二氯甲烷或氯仿等不活性溶劑中，鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)之存在下，於20℃~120℃下進行反應後，於炔丙醇或炔丙基胺等與所期望之R1對應之醇化合物或胺化合物及二氯甲烷或氯仿等不活性溶劑中，於0℃~50℃下使其反應，藉此可獲得式(1)中、式(1B)所表示之化合物。
式(1B)中、式(1Ba)所表示之化合物可由化合物(1c)，例如依照以下之反應式-3而製造。
反應式-3：[化53]
(式中，R0表示R1或經保護之R1，LG表示鹵素原子、烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基等脫離基，R11、R12、R13、R15、R16及R17與反應式-1同義，R1、R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1c)所表示之化合物中之保
護基中之R13去保護，藉此可獲得式(1d)所表示之化合物。可使化合物(1d)，於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下、0℃~50℃下與R0-LG反應，藉此獲得化合物(1e)。作為鹼，若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可為該等之混合物。
適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1e)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1B)中、式(1Ba)所表示之化合物。
此處，於式(1c)所表示之化合物中，作為R11、R12、R15、及R16、以及R17中之保護基，若為於R13之去保護條件下並不脫離之保護基，則並無特別限制，可適宜使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons Inc發行、1999年)中所記載之業者所周知之保護基。
前文揭示之化合物R0-LG中、式(1h)所表示之化合物可由式(1f)之化合物，例如依照以下之反應式-4而製造。
反應式-4：[化55]
(式中，R19表示經保護之R9。又，LG與反應式-3同義，R9及L3與第2項同義)
即，於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二
烷、第三丁醇或水等溶劑或該等之混合溶劑中，於抗壞血酸鈉等還原劑、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配位子、硫酸銅或碘化銅等銅觸媒之存在下，加入炔丙醇，於0℃~50℃使式(1f)所表示之化合物反應，藉此可獲得式(1g)所表示之化合物。化合物(1h)例如可藉由如下方式而製造：於三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼之存在下，使式(1g)所表示之化合物於0℃~50℃下與甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等反應。
前文揭示之化合物(1f)中、式(1fa)所表示之化合物、及(1j)所表示之化合物可由溴乙酸，例如依照以下之反應式-5而製造。
反應式-5：
(R9與第2項同義，R19與反應式-4同義)
即，於二甲基亞碸或N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中，加入疊氮化鈉等，於0℃~50℃下使溴乙酸反應，藉此可獲得式(1i)之化合物。於二甲基亞碸或N,N-二甲基甲醯胺等溶劑中，加入N,N'-二異丙基碳二醯亞胺或N,N'-二環己基碳二醯亞胺等縮合劑、N端末未經保護且其他官能基未經保護或經保護之胺基酸或肽等，於0℃~50℃使式(1i)之化合物反應，藉此可獲得式(1fa)之化合物。適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1fa)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1j)所表示之化合物。
此處，於式(1fa)所表示之化合物中，作為保護基，若為於上述反應條件下並不脫離之保護基，則並無特別限制，可適宜使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons Inc發行、1999年)中所記載之業者所周知之保護基。具體而言，例如作為羧基之保護基，可列舉甲基、乙基、或第三丁基等之酯類；作為胍基之保護基，可列舉4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基、2,2,5,7,8-五甲基
烷-6-磺醯基或2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基等。
式(1B)中、式(1Bb)所表示之化合物可由化合物(1d)，例如依照以下之反應式-6而製造。
反應式-6：[化57]
(式中，R0與反應式-3同義，R11、R12、R15、R16及R17與反應式-1與同義，R1、R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下，使用縮合劑，於0℃~50℃下使式(1d)所表示之化合物與R0NH2反應，藉此可獲得化合物(1k)。
作為鹼，若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。
作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編、丸善、第4版)第
22卷中所記載者等。例如可列舉氰基磷酸二乙酯、疊氮基磷酸二苯酯等磷酸酯類；1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl(亦稱為EDC))、二環己基碳二醯亞胺(DCC)等碳二醯亞胺類；2,2'-二吡啶基二硫醚等二硫醚類與如三苯基膦般之膦類之組合；N,N'-雙(2-側氧基-3-
唑啶基)磷醯氯(BOPCl)等磷鹵化物類；偶氮二羧酸二乙酯等偶氮二羧酸二酯與三苯基膦等膦之組合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)；氰代磷酸二乙酯(DEPC)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啶鎓四氟硼酸鹽(CIB)等四氟硼酸鹽類；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PYBOP)、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等磷酸鹽類等。
作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可為該等之混合物。
又，使用鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)，於20℃~120℃下使式(1d)所表示之化合物反應，導為醯鹵後，於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下、0℃~50℃下與R0NH2反應，藉此亦可製造化合物(1k)。
作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、
N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等。作為鹼，若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。
適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1k)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1B)中、式(1Bb)所表示之化合物。
式(1B)中、式(1Bd)所表示之本發明之化合物可由式(1B)中、式(1Bc)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-7而製造。
反應式-7
(式中，R9及L3與第2項同義，R19與反應式-4同義，R2、R3、
X、Y、Z及L與第1項同義)
即，於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二
烷、第三丁醇或水等溶劑或混合溶劑中，抗壞血酸鈉等還原劑、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配位子、硫酸銅或碘化銅等銅觸媒之存在下，加入式(1f)所表示之化合物，於0℃~50℃下使式(1B)中、式(1Bc)所表示之化合物反應後，適宜藉由業者周知之方法將保護基去保護，藉此可獲得式(1Bd)所表示之化合物。又，亦可藉由使用式(1j)所表示之化合物代替式(1f)所表示之化合物使其反應而獲得式(1Bd)所表示之化合物。
前文揭示之化合物(1a)可由式(1l)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-8而製造。
反應式-8：
(式中，R11、R12、R13及R14與反應式-1同義)
即，於式(1l)所表示之化合物中，於四氫呋喃或1,4-二
烷等溶劑
中，加入三丁基氯化錫等錫化試劑、異丙基氯化鎂等格林納試劑，於-78℃~30℃下使其反應，或者於四氫呋喃或1,4-二
烷等溶劑中，加入三甲氧基硼烷等硼化劑及異丙基氯化鎂-氯化鋰錯合物等格林納試劑，於-78℃~30℃下使其反應，藉此可獲得式(1a)之化合物。
式(11)所表示之化合物係公知化合物(例如文獻：Angew.Chem.Int.Ed.,52，第3421頁~第3424頁(2013)、或Chem Lett.,36，第1382頁(2007)中所記載之化合物)，或可藉由對於業者而言公知之方法而製造，具體而言，可使用本說明書參考例中所記載之化合物。
前文揭示之化合物(1b)中、式(1ba)所表示之化合物可由式(1m)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-9而製造。
反應式-9：
(式中，R3與第1項同義，R15、R16、R17及R18與反應式-1同義)
即，於式(1m)所表示之化合物中，於多磷酸等溶劑中，加入與R3之取代基對應之3-側氧基丙酸乙酯、乙醯乙酸乙酯或3-側氧基戊酸乙酯等試劑，於0℃~150℃下使其反應，藉此可獲得式(1n)之化合物。可藉由如下方法而獲得式(1ba)之化合物：於式(1n)所表示之化合物中，(Ai)於乙腈、四氫呋喃或1,4-二
烷等溶劑中，加入N-碘琥珀醯胺等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應，(Aii)於乙酸等溶劑中，加入乙酸鈉等、溴等鹵化劑而
於0℃~100℃下使其反應，或(Aiii)於氫氧化鈉水溶液等溶劑中，加入碘化鉀等、碘等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應等。
式(1m)所表示之化合物例如可藉由J.Med.Chem.,2015,58(5)，第2195頁~第2205頁等中所記載之方法而製造，或者可作為市售品而購入。
前文揭示之化合物(1b)中、式(1bb)所表示之化合物可由式(1o)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-10而製造。
反應式-10：
(式中，R3及R4與第1項同義，R15、R16、R17及R18與反應式-1同義)
即，於式(1o)所表示之化合物中，於二甲氧基乙烷、1,4-二
烷或環戊基甲基醚等溶劑中，加入甲醇鈉等鹼、與R3之取代基對應之甲酸乙酯或乙酸乙酯等試劑，於0℃~50℃下使其反應後，於4mol/L鹽酸/二
烷等溶劑中，於0℃~120℃下使其反應，藉此可獲得式(1p)之化合物。可藉由如下方法而獲得式(1q)之化合物：於式(1p)所表示之化合物中，(Bi)於乙
腈、四氫呋喃或1,4-二
烷等溶劑中，加入N-碘琥珀醯胺等鹵化劑而於0℃~100℃下使其反應，(Bii)於乙酸等溶劑中，加入乙酸鈉等、溴等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應，或(Biii)於氫氧化鈉水溶液等溶劑中，加入碘化鉀等、碘等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應等。於式(1q)所表示之化合物中，於N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等溶劑中，加入碳酸鉀或碳酸銫等鹼、與R4之取代基對應之碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷等烷化劑，於0℃~100℃下使其反應，藉此可獲得式(1bb)之化合物。其中，於R4為氫原子之情形下，無需自式(1q)向式(1bb)之轉換反應。
式(1o)所表示之苯胺類例如可藉由Tetrahedron，第63卷，第2期，第474頁~第491頁(2007)等中所記載之方法而製造，或可作為市售品而購入。
式(1p)所表示之喹啉-4(1H)-酮化合物類除了上述所記載之製造法以外，例如可藉由Bioorg.Med.Chem.13，第1661頁~第1671頁(2005)、Tetrahedron Lett.50，第6494頁~第6497頁(2009)等中所記載之方法而製造，或可作為市售品而購入。
式(1)中、式(1C)所表示之本發明之化合物可由式(1a)及式(1r)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-11而製造。
反應式-11：[化64]
(式中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及R18與反應式-1同義，R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，使式(1a)所表示之化合物及式(1r)所表示之化合物，於丙腈、乙腈、四氫呋喃、1,4-二
烷或水等溶劑或該等之混合溶劑中，碳酸鉀、三乙基胺或二異丙基乙基胺等鹼、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯或2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯等膦配位子、碘化銅(I)等銅觸媒及四(三苯基膦)鈀或三(二亞苄基丙酮)二鈀等鈀觸媒之存在下，於20℃~200
℃下進行偶合，藉此可獲得式(1s)所表示之化合物。適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1s)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1)中、式(1C)所表示之化合物。
此處，於式(1a)、式(1r)所表示之化合物中，作為R11、R12、R13、R15、及R16、以及R17中之保護基，若為於上述偶合反應之條件下並不脫離之羥基或羧基之保護基，則並無特別限制，可適宜使用Protective Group in Organic Organic第3版(Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons Inc發行、1999年)中所記載之業者所周知之保護基。具體而言，例如作為羧基之保護基，可列舉甲基、乙基、或第三丁基等之酯類，作為羥基之保護基，可列舉甲基、特戊醯基、或甲氧基甲基等。
式(1)中、式(1D)所表示之本發明之化合物可由式(1)中、式(1C)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-12而製造。
反應式-12：
(式中，R1、R2、R3、[化67]
X、Y、Z及L與第1項同義)
即，使式(1)中、式(1C)所表示之化合物，於甲苯、二氯甲烷或氯仿等不活性溶劑中，鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)之存在下，於20℃~120℃下進行反應後，於炔丙醇或炔丙基胺等與R1對應之所期望之醇化合物或胺化合物及二氯甲烷或氯仿等不活性溶劑中，於0℃~50℃下進行反應，藉此可獲得式(1)中、式(1D)所表示之化合物。
式(1D)中、式(1Da)所表示之化合物可由化合物(1s)，例如依照反應式-13而製造。
反應式-13：[化68]
(式中，R11、R12、R13、R15、R16及R17與反應式-1同義，R0及LG與反應式-3同義，R1、R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1s)所表示之化合物中之保
護基中之R13去保護，藉此可獲得式(1t)所表示之化合物。於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下，於0℃~50℃下使化合物(1t)與R0-LG反應，藉此可獲得化合物(1u)。作為鹼，若為於通常之反應中可作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；丙酮等酮系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可為該等之混合物。適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1u)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1D)中、式(1Da)所表示之化合物。
此處，於式(1s)所表示之化合物中，作為R11、R12、R15、及R16、以及R17中之保護基，若為於R13之去保護條件下並不脫離之保護基，則並無特別限制，可適宜使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts著，John Wiley & Sons Inc發行、1999年)中所記載之業者所周知之保護基。
式(1D)中、式(1Db)所表示之化合物可由化合物(1t)，例如依照反應式-14而製造。
反應式-14：[化70]
(式中，R11、R12、R15、R16及R17與反應式-1同義，R0與反應式-3同義，R1、R2、R3、
X、Y及Z與第1項同義)
即，於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下，使用縮合劑而於0℃~50℃下使式(1t)所表示之化合物與R0NH2反應，藉此可獲得化合物(1v)。
作為鹼，若為於通常之反應中可作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。
作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編、丸善、第4版)第22卷中所記載者等。例如可列舉氰基磷酸二乙酯、疊氮基磷酸二苯酯等磷酸酯類；1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC‧HCl(亦稱為EDC))、二環己基碳二醯亞胺(DCC)等碳二醯亞胺類；2,2'-二吡啶基二硫醚等二硫醚類與如三苯基膦般之膦類之組合；N,N'-雙(2-側氧基-3-
唑啶基)磷醯氯(BOPCl)等磷鹵化物類；偶氮二羧酸二乙酯等偶氮二羧酸二酯與三苯基膦等膦之組合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-鹵-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；1,1'-羰基二咪唑(CDI)；疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)；氰代磷酸二乙酯(DEPC)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑啶鎓四氟硼酸鹽(CIB)等四氟硼酸鹽類；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯啶基)鏻六氟磷酸鹽(PYBOP)、2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)等磷酸鹽類等。
作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等，亦可為該等之混合物。
又，使用鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)，於20℃~120℃下使式(1t)所表示之化合物反應，導為醯鹵後，於不活性溶劑中，視需要於鹼之存在下、0℃~50℃下與R0NH2反應，藉此亦可製造化合物(1v)。
作為不活性溶劑，例如可列舉四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基
乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等非質子性溶劑等。作為鹼，若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定，例如可列舉N-甲基
啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼等。
適宜地藉由業者所周知之方法而將式(1v)所表示之化合物中之保護基去保護，藉此可獲得式(1D)中、式(1Db)所表示之化合物。
式(1D)中、式(1Dd)所表示之本發明之化合物可由式(1D)中、式(1Dc)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-15而製造。
反應式-15：
(式中，R9及L3與第2項同義，R19與反應式-4同義，R2、R3、
X、Y、Z及L與第1項同義)
即，於式(1D)中、式(1Dc)所表示之化合物中，於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二
烷、第三丁醇或水等溶劑或混合溶劑中，抗壞血酸鈉等還原劑、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配位子、硫酸銅或碘化銅等銅觸媒之存在下，加入式(1f)所表示之化合物，於0℃~50℃下使其反應後，適宜地藉由業者周知之方法將保護基去保護，藉此可獲得式(1Dd)所表示之化合物。又，亦可使用式(1j)所表示之化合物代替式(1f)所表示之化合物而使其反應，藉此獲得式(1Dd)所表示之化合物。
前文揭示之化合物(1r)中、式(1ra)所表示之化合物可由式(1w)所表示之化合物，例如依照以下之反應式-16而製造。
反應式-16：[化74]
(式中，R3及R4與第1項同義，R15、R16、R17及R18與反應式-1同義)
即，於式(1w)所表示之化合物中，於無溶劑下或甲苯、二甲苯等溶劑中，加入與R3之取代基對應之3-側氧基丙酸乙酯、乙醯乙酸乙酯、3-側氧基戊酸乙酯等，於100℃~200℃下使其反應後，於濃硫酸等酸性條件下、0℃~100℃下使其反應，藉此可獲得式(1x)之化合物。於式(1x)所表示之化合物中，於乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或1,4-二
烷等溶劑中，加入N-碘琥珀醯胺、N-溴琥珀醯胺等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應；或於乙酸等溶劑中，加入乙酸鈉等、溴等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應；或於氫氧化鈉水溶液等溶劑中，加入碘化鉀等、碘等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應，藉此可獲得式(1y)之化合物。
於式(1y)所表示之化合物中，於N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸等溶劑中，加入碳酸鉀或碳酸銫等鹼、與R4之取代基對應之碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷等烷化劑，於0℃~100℃下使其反應，藉此可獲得式(1ra)之化合物。
式(1w)所表示之苯胺類例如可藉由國際公開2003/099762號等中所記
載之方法而製造，或可作為市售品而購入。
式(1x)所表示之喹啉-2(1H)-酮化合物類例如可藉由文獻：Heterocycles，65，第2095頁~第2105頁(2005)，Org.Lett.，16，第3568頁~第3571頁(2014)等中所記載之方法而製造，或可作為市售品而購入。
前文揭示之化合物(1r)中、式(1rb)所表示之化合物可由式(1z)所表示之化合物，例如依照反應式-17而製造。
反應式-17：
(式中，R3與第1項同義，R15、R16、R17及R18與反應式-1同義)
即，於式(1z)所表示之化合物中，於濃硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等酸性條件下，加入與R3之取代基對應之3-側氧基丙酸乙酯、乙醯乙酸乙酯、3-側氧基戊酸乙酯等，於0℃~100℃下使其反應，藉此可獲得式(1aa)之化合物。又，式(1aa)所表示之2H-
烯-2-酮化合物類亦可作為市售品而購入。可藉由如下方法而獲得式(1rb)之化合物：於式(1aa)所表示之化合物中，(i)於乙腈、四氫呋喃或1,4-二
烷等溶劑中，加入N-碘琥珀醯胺等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應，(ii)於乙酸等溶劑中，加入乙酸鈉等、溴等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應，或(iii)於氫氧化鈉水溶液等溶劑中，加入碘化鉀等、碘等鹵化劑，於0℃~100℃下使其反應
等。
式(1z)所表示之化合物例如可藉由國際公開2005/000838號等中所記載之方法而製造，或可作為市售品而購入。
前文揭示之化合物R0-LG中、式(1ac)所表示之化合物可由式(1ab)之化合物，例如依照以下之反應式-18而製造。
反應式-18：
(式中，R19與反應式-4同義，LG與反應式-3同義，m與第2項同義)
即，視需要於鹼之存在下，使用縮合劑使式(1ab)所表示之化合物與經保護之胺基酸或經保護之肽於0℃~50℃下反應，藉此可獲得化合物(1ac)。作為溶劑，例如可使用四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等非質子性溶劑等。作為鹼，例如可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，但若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定。作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編、丸善、第4版)第22卷中所記載者等。
又，亦可使用鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷
醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)，於20℃~120℃下使式(1ab)所表示之化合物反應，轉換為醯鹵後，視需要於鹼之存在下，使其與經保護之胺基酸或經保護之肽於0℃~50℃下反應，藉此而製造化合物(1ac)。式(1ab)所表示之化合物之醯鹵亦可使用市售者。作為溶劑，例如可使用四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等非質子性溶劑等。作為鹼，例如可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，但若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定。
式(1ab)所表示之羧酸類可作為市售品而購入。
前文揭示之化合物R0-LG中、式(1ag)所表示之化合物可由式(1ad)之化合物，例如依照以下之反應式-19而製造。
反應式-19：[化77]
(式中，R13與反應式-1同義，R19與反應式-4同義，LG與反應式-3同義，q與第2項同義)
即，於三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、碳酸鈉、碳酸鉀等鹼之存在下，使化合物(1ad)與甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等於0℃~50℃下反應，藉此可製造化合物(1ae)。適宜地藉由業者所周知之方法而將化合物(1ae)中之保護基R13去保護，藉此可製造化合物(1af)。於四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等溶劑中，視需要於鹼之存在下，使用縮合劑而使化合物(1af)與經保護之胺基酸或經保護之肽反應，藉此可製造化合物(1ag)。作為鹼，例如可列
舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，但若為於通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定。作為縮合劑，可列舉實驗化學講座(日本化學會編、丸善、第4版)第22卷中所記載者等。又，亦可使用鹵化試劑(例如可列舉1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、磷醯氯、三氯化磷、亞硫醯氯、五氯化磷等)，於20℃~120℃下使化合物(1af)反應而轉換為醯鹵後，於四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等溶劑中，視需要於鹼之存在下，與經保護之胺基酸或經保護之肽於0℃~50℃下反應，藉此而製造化合物(1ag)。作為鹼，例如可列舉三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等，但若為通常之反應中作為鹼而使用者，則並無特別限定。再者，於由化合物(1ad)而製造化合物(1ag)之步驟中，亦可藉由與上述同樣之方法而合成化合物(1ah)，轉換為化合物(1ai)之後獲得化合物(1ag)。
前文揭示之化合物(1ad)可使用市售者，或者可由式(1aj)之化合物，例如依照以下之反應式-20而製造。
反應式-20：
(式中，R13與反應式-1同義，q與第2項同義)
即，可藉由於鹼性條件下，使化合物(1aj)與化合物(1ak)於0℃~80℃下反應而獲得。作為鹼，例如可使用氫化鈉等金屬氫化物、第三丁氧基鉀等金屬烷氧化物等。作為溶劑，例如可使用四氫呋喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴系溶劑；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等非質子性溶劑等。
式(1aj)所表示之二醇類可作為市售品而購入。
於本發明之任意之製造步驟中，若需要藉由保護基保護反應試劑中之特定官能基(羥基或羧基等)，則可適宜地藉由業者所周知之方法，於適當之階段進行利用1個或其以上之保護基之保護/去保護。
式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽顯示出神經伸長阻止因子抑制活性、即信號素抑制活性，具體而言為信號素3A抑制活性，可用作神經再生促進劑。
又，式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽可用作包含脊髓損傷等伴隨神經退化或神經障礙之疾病的神經退化性疾病或神經障礙疾病的治療劑或預防劑。作為代表性之具體例，可列舉：嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病。
作為上述包含脊髓損傷等伴隨神經退化或神經障礙之疾病的神經障礙疾病或神經退化性疾病，例如可列舉：包含伴隨中樞性神經損傷之疾病的神經障礙疾病、包含伴隨末梢性神經損傷之疾病的神經障礙疾病及中樞性神經退化性疾病等。
作為包含伴隨中樞性神經損傷之疾病的神經障礙疾病，例如可列舉：因脊髓損傷等外傷所造成之神經障礙、因腦梗塞等引起之神經障礙及顏面神經麻痹等。
作為包含伴隨末梢性神經損傷之疾病的神經障礙疾病，具體而言可列舉：因老化等引起之嗅覺障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、乾眼症等。作為中樞性神經退化性疾病，具體而言可列舉：阿茲海默症、帕金森症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、外傷性神經退化性疾病及肌發育不全性側索硬化症等。
進而，本發明之式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽亦可用作在受體為神經菌毛素之方面上共通之VEGF165參與之伴隨血管新生之疾病之治療或預防劑。
式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽促進作為末梢神經之嗅神經或感覺神經之再生，位於腦或脊髓中之嗅球、大腦皮質、海馬、絲條體、視丘、間腦、中腦、小腦、腦橋、延髓、精髓、視網膜等中且經腦脊髓障壁隔開之區域之中樞內之神經之再生。
式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽可用作伴隨缺血損傷之神經性疾病之治療劑或預防劑。作為此處所述之伴隨缺血損傷之神經性疾病(缺血性神經疾病)，可列舉因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。作為此處所述之視網膜神經障礙，例如可列舉：青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病、早產兒視網膜病等，其中較佳為糖尿病性視網膜病。又，作為缺血性腦血管病，例如可列舉：腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症
候群、瓦倫堡(Wallenberg)症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症、或術後脊髓缺血等。本發明之化合物具有視網膜神經保護作用，特別是於因缺血造成之視網膜神經障礙之治療或預防方面有效。
又，式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽可用作角膜疾病之治療劑或預防劑。作為角膜疾病，例如可列舉：乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症、或角膜燒傷症等。較佳為列舉：乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症，更佳為列舉乾眼症。
神經再生促進劑之神經再生促進作用表示中樞及/或末梢之神經再生促進作用，其係指促進包含腦及脊髓等之中樞組織、作為中樞組織以外之周邊/末梢部之體表或體內之諸器官的末梢組織中之神經再生之作用。此處，中樞中之神經再生促進作用不僅包含如視網膜神經或大腦皮質神經般自位於中樞區域之神經細胞體伸出軸突且同樣地投射至位於中樞區域之其他神經細胞的神經再生促進作用，而且即使是自嗅神經、背根神經節感覺神經之中樞性纖維等存在於末梢之神經細胞體伸出之神經，供神經軸突再生之環境為中樞組織時之神經再生促進作用亦包含在內。又，作為末梢中之神經再生促進作用，不僅包含自位於末梢之神經細胞體伸出且在末梢組織中延伸之神經再生促進作用，而且即使是自位於中樞區域(腦及脊髓等)之神經細胞體伸出之神經，再生之環境為末梢組織時之神經再生促進作用
亦包含在內。作為後者，具體而言可例示：脊髓運動神經、交感神經/副交感神經等自主神經系之節前神經等之神經再生促進作用。又，如坐骨神經般包含上述兩種神經之神經再生促進作用亦包含在內。
信號素所具有之生長圓錐退縮(collapse)活性係指將神經細胞(通常為神經節之組織片)於體外培養特定時間，使其成為可觀察伸長之神經突與該神經突前端之生長圓錐之狀態，然後加入特定濃度(例如約3單元/mL；再者，1單元/mL係指使50%之生長圓錐退縮之信號素之濃度)之信號素，進而繼續培養特定時間(例如1小時)後使所觀察之生長圓錐消失之活性。為了使其成為可觀察伸長之神經突與該神經突前端之生長圓錐之狀態，神經細胞於體外之培養通常進行10小時至20小時，但可根據神經之種類、培養條件而適宜變更。而且，例如於該實驗系統中，於添加信號素之1~60分鐘之前預先加入有適當濃度之化合物之情形時抑制因信號素導致之生長圓錐退縮，此時，可將該化合物稱為信號素抑制劑、特別是具有信號素之生長圓錐退縮活性之抑制作用之化合物。
又，上述信號素所具有之所謂於膠原蛋白凝膠中之神經伸長抑制活性係指例如於同時含有信號素產生細胞與神經細胞(通常為神經節)之膠原蛋白凝膠中所觀察之神經伸長抑制活性。而且，該神經伸長抑制活性之抑制作用係於膠原蛋白凝膠中臨近神經細胞而培養信號素產生細胞，通常經過一晚以上後觀察神經突伸長並進行評價。
於本發明中，所謂信號素係具有包含大約500個胺基酸殘基之類似結構之信號素區的蛋白質之總稱，迄今為止報告有大約20種以上，但並不限定於該等公知之信號素。作為該信號素，可例示人類等哺乳類之信號素、較佳為於文獻中所定義之類別3型、4型、5型或6型之信號素、進而較佳
為類別3型或類別6型信號素，作為類別3型信號素，可例示信號素3A；又，作為類別6型信號素，可例示信號素6C。編碼該等信號素之基因序列資訊於GenBank資料庫或公知文獻等中所公開揭示。
又，含有式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分之醫藥組合物可藉由經口投予或非經口投予，使用適當之添加劑而製成製劑，從而進行投予。作為非經口投予，例如可列舉經皮、經鼻、注射、滴眼、投予至活體內。作為經口投予之製劑，例如可列舉錠劑、丸劑、粉劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、液劑、懸浮液劑等劑型。又，作為非經口投予所使用之製劑，例如可列舉肌內注射劑、皮下注射劑、皮內注射劑、滴眼劑、眼軟膏劑、塗佈劑(軟膏劑、乳液、乳霜劑等)、滴鼻劑(鼻孔投予用噴霧劑)、貼附劑、栓劑等劑型。於液體製劑之情形時，可適宜地製成溶液、乳化液、懸浮液等。製劑可使用藥學上所容許之添加劑，藉由公知之方法而製造。
作為上述添加劑，可列舉藥學上所容許之通常之載體，可根據目的而使用賦形劑、崩解劑、稀釋劑、pH調整劑、等張劑、結合劑、流體化劑、潤滑劑、塗佈劑、溶解劑、溶解助劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、界面活性劑、乳劑、香料等。作為添加劑，具體而言例如可列舉乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等。
投予量及投予次數因投予法與患者之年齡、體重、症狀等而異，較佳為局部地投予至病床部位之方法。又，較佳為每1日投予1次或2次以
上。於投予2次以上時，理想的是每天或於適當之間隔反覆投予。神經之再生通常需要數日至數月以上之期間，因此理想的是於此期間為了抑制信號素之活性而連續地投予。
於使用緩釋性製劑之情形時，於投予後、藥物持續地放出之間，無需反覆投予。
投予量可使用成人患者每人一日之有效成分量為50μg~2g、較佳為5~100mg，可每天投予一次或分為數次投予。為了減少投予次數，亦可使用緩釋性製劑，或藉由滲透泵等經過長時間地每次少量地投予液劑。於非經口投予中，可列舉成人患者每人0.01~100mg/日、進而較佳為0.1~50mg/日之投予量，可每天投予一次或分為數次投予。特別是作為滴眼劑，可列舉每1日之有效成分量為0.01~10mg/日、較佳為0.1~1mg/日之投予量。於使用緩釋性製劑之情形時，能夠以每1日之有效成分之放出量進入上述範圍內之方式調整投予量而投予，變得可削減投藥次數。
於作為滴眼劑而使用之情形時，作為製劑，每名成人患者可使用0.01~10w/v%、較佳為0.05~5w/v%，理想的是根據症狀而每次之量為1~數滴，每天投予1~6次。又，於作為眼軟膏劑而使用之情形時，作為製劑，可使用0.01~10w/w%、較佳為0.1~5w/w%，理想的是根據症狀而每天投予1~6次。
較佳為於該等任意之投予方法中，均採用成為於作用部位中充分地阻礙信號素之活性之濃度的投予路徑、投予方法。
又，本發明之治療劑或預防劑之用途並不限定為神經障礙疾病及/或神經退化性疾病之治療劑或預防劑等醫藥品，亦可作為動物性藥物、進而作為信號素信號之抑制劑，作為產業上重要之實驗試劑而加以利用。
以下列舉參考例、實施例及試驗例而對本發明加以更具體的說明，但該等並不限定本發明。再者，化合物之鑑定係藉由高速液相層析質譜儀；LCMS、NMR光譜、高效液相層析法(HPLC)等而進行。
為了使說明書之記載簡略化，於參考例、實施例及實施例中之表中亦使用以下所示之略號。於取代基中，略號：含義係Me：甲基、Bu：丁基、tBu：第三丁基、Ac：乙醯基、Piv：特戊醯基、MOM：甲氧基甲基、TMS：三甲基矽烷基。於溶劑中，略號：含義係DMF：N,N-二甲基甲醯胺、NMP：N-甲基-2-吡咯啶酮、THF：四氫呋喃。於NMR中，略號：記號係s：單峰、d：二重峰、dd：二重之二重峰、t：三重峰、td：三重峰之二重峰、q：四重峰、m：多重峰、br：寬幅、brs：寬幅之單峰、brm：寬幅之多重峰、及J：耦合常數。於LC/MS中，略號：含義係Rt：滯留時間。
高速液相層析質譜儀；LCMS之測定條件如下所示，藉由M+H表示所觀察之質譜分析之值[MS(m/z)]。
條件(1)
MS檢波器：ACQUITY SQD
HPLC：ACQUITY UPLC
管柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速：0.75mL/min
測定波長：254nm
移動床：A液0.05%甲酸水溶液
B液 乙腈
時間程式：
步驟 時間(分鐘)
1 0.0-1.3 A液：B液=90：10~1：99
2 1.3-1.5 A液：B液=1：99
3 1.5-2.0 A液：B液=90：10
條件(2)
MS檢波器：SHIMADZU SPD-M20A
HPLC：SHIMADZU LCMS-2020
管柱：Kinetix 1.7u C-18 100A
流速：0.50mL/min
測定波長：220、254nm
移動床：A液0.05%甲酸水溶液
B液 乙腈
時間程式：
步驟 時間(分鐘)
1 0.0-1.7 A液：B液=90：10~1：99
2 1.7-1.9 A液：B液=1：99
3 1.9-3.0 A液：B液=90：10
條件(3)
MS檢波器：ACQUITY SQD
HPLC：Waters ACQUITY UltraPerformance LC
管柱：ACQITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
流速：0.80mL/min
測定波長：254nm
移動床：A液0.05%甲酸水溶液
B液 乙腈
時間程式：
步驟 時間(分鐘)
1 0.0-1.3 A液：B液=90：10~1：99
2 1.3-1.5 A液：B液=1：99
3 1.5-2.0 A液：B液=90：10
將依照文獻(Angew.Chem.Int.Ed.，52，第3421頁~第3424頁(2013))而合成之化合物(a-1)(5.3g，10mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)中之後，冷卻至-78℃，加入2mol/L異丙基氯化鎂溶液(5.5mL，11mmol)。於-78℃下進行30分鐘攪拌後，加入三丁基氯化錫(3.3mL，12mmol)。於-78℃下進行1小時攪拌後，加入水而藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=90：10~5：95)對所獲得之殘渣進行純化，獲得化合物(a-2)(3.7g，產率為53%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.40(s,1H),7.08(s,1H),5.18(s,2H),3.42(s,3H),1.57(s,9H),1.45-1.56(m,6H),1.35(s,9H),1.22-1.33(m,6H),1.06-1.00(m,6H),0.86(t,J=7.5Hz,9H).
將化合物(a-1)(21.28g，40.0mmol)溶解於四氫呋喃(100mL)中，藉由丙酮-乾冰浴進行冷卻。以15分鐘滴加1.3mol/L氯化異丙基鎂-氯化鋰/四氫呋喃溶液(43.1mL，56.0mmol)而使其反應15分鐘。滴加硼酸三甲酯(10.4g，100mmol)，升溫至室溫。加入5%氯化銨水溶液(280mL)，藉由甲苯(240mL)、乙酸乙酯(50mL)之混合液進行萃取。對有機層進行水洗，進行減壓濃縮乾燥。將所獲得之粗產物藉由甲苯(30g)加以攪拌，使其懸浮後，進行過濾乾燥，藉此獲得化合物(b-1)(15.8g，產率為88%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.24(s,1H),7.19(s,1H),6.85-6.70(brs,2H),5.22(s,2H),3.43(s,3H),1.60(s,9H),1.36(s,9H).
[化81]
使化合物(a-1)(63.88g，120mmol)懸浮於甲苯(255g)中，加入三氟乙酸(410g、3.60mol)。於室溫下進行1小時攪拌，升溫至50℃而保溫2.5小時，則析出結晶。藉由冰浴加以冷卻，過濾結晶。藉由甲苯250mL、乙腈250mL對結晶進行洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得化合物(c-1)(29.97g、產率為71.8%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：13.5-12.0(brs,1H),11.37(s,1H),9.41(brs,1H),8.63(s,1H),6.92(s,1H).
使化合物(c-1)(13.92g，40.0mmol)懸浮於二氯甲烷(200mL)中，加入脫水N,N-二甲基甲醯胺(7.7mL，100mmol)。於冰浴冷卻下，以20分鐘滴加草醯氯(7.11g，56.0mol)，進而滴加草醯氯(2.03g，16.0mmol)。於30分鐘後滴加(2-三甲基矽烷基)乙醇(25.0g，280mmol)，於20分鐘後進行減壓下濃縮而將約50mL溶劑蒸餾去除。加入甲苯(50mL)，於冰浴冷卻後進行過濾，藉由少量之二氯甲烷對過濾物進行洗淨。
對濾洗液進行冰浴冷卻，滴加N,N-二異丙基乙基胺(65.16g，504mmol)、氯甲基甲基醚(24.2g，300mmol)。加入水(100mL)而進行減壓濃縮，將二氯甲烷之大部分蒸餾去除。加入甲苯(150mL)、水(50mL)進行分液，藉由甲苯(100mL)對水層進行萃取。對合併為一之有機層進行水洗、減壓濃縮。於殘留之液體中加入正庚烷(100mL)，濾取所生成之結晶。於所獲得之粗結晶(18.95g)中加入2-丙醇(55.7g)而於約60℃下進行加熱溶解，滴加水(27.8g)。若對所獲得之均一溶液進行冷卻，則析出結晶。對該懸浮液進行冰浴冷卻，濾取結晶。藉由67%之2-丙醇水溶液進行洗淨後加以減壓乾燥，藉此獲得化合物(c-2)(14.25g，產率為67%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.19(s,1H),7.21(s,1H),5.31(s,2H),5.18(s,2H),4.65-4.50(m,2H),3.58(s,3H),3.51(s,3H),1.20-1.10(m,2H),0.07(s,9H).
藉由丙酮-乾冰浴對化合物(c-2)(9.84g，18.4mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液進行冷卻。滴加1.3mol/L異丙基氯化鎂-氯化鋰/四氫呋喃溶液(20.0mL，26.0mmol)而進行40分鐘之反應。滴加硼酸三甲酯(5.72g，55.1mmol)，升溫至室溫。加入2%氯化銨水溶液(120mL)，進行減壓
濃縮而將四氫呋喃之大部分蒸餾去除。藉由乙酸乙酯(150mL)進行萃取，進行水洗(100mL)、乾燥(無水硫酸鈉)而減壓濃縮乾燥。由乙酸乙酯-庚烷對所獲得之粗產物進行再結晶，藉此獲得化合物(c-3)(5.89g，產率為71%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.46(s,1H),8.41(s,1H),7.41(s,1H),5.44(s,2H),5.12(s,2H),4.45-4.30(m,2H),3.46(s,3H),3.44(s,3H),1.10-1.00(m,2H),0.03(s,9H).
於2-溴乙酸(1.7g，12mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(12mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.78g，12mmol)。於室溫下進行16小時攪拌後，加入N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(0.76g，6.0mmol)。於室溫下進行1小時攪拌後，加入L-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(0.89g，3.0mmol)及二異丙基乙基胺(0.51mL，3.0mmol)。於室溫下進行8小時攪拌後，加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)對所獲得之殘渣進行純化，獲得化合物(d-2)(0.87g，產率為85%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：6.98-6.94(br,1H),4.44-4.51(m,
1H),3.98(s,2H),1.88-2.32(m,4H),1.46(s,9H),1.43(s,9H).
於化合物(d-2)(1.71g，5.00mmol)之NMP(5mL)溶液中加入炔丙醇(390mg，6.00mmol)。加入於1mL水中溶解有硫酸銅五水合物(62mg，0.250mmol)者，繼而加入抗壞血酸鈉(99mg，0.500mmol)而於室溫下進行攪拌。於1小時後加入水，藉由氯仿進行3次萃取。對合併為一之有機層進行水洗，進行減壓濃縮乾燥。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，藉此獲得化合物(d-3)(1.84g，產率為92%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.72(s,1H),6.80(d,J=7.6Hz,1H),5.10(d,J=16.4Hz,1H),5.05(d,J=16.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.46(ddd,J=8.0,8.0,4.8Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.45(s,9H),1.44(s,9H).
[化86]
於化合物(d-3)(1.25g，3.14mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中，於冰浴冷卻下加入三乙基胺(0.65g，5.02mmol)，滴加甲磺醯氯(0.47g，4.08mmol)。於30分鐘後加入水(10mL)，將有機層分離。藉由二氯甲烷(10mL)對水層進行萃取，對合併為一之有機層進行減壓濃縮乾燥。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-乙酸乙酯)對所獲得之粗產物進行純化，藉此獲得化合物(d-4)(1.13g，產率為75.6%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.92(s,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),5.40(s,2H),5.12(d,J=16.4Hz,1H),5.08(d,J=16.4Hz,1H),4.45(ddd,J=4.8,4.8,2.0Hz,1H),3.03(s,3H),2.40-1.90(m,4H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).
基於參考例6中所記載之方法，使用N-ω-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺醯基)-L-精胺酸第三丁酯(1.3g，3.0mmol)代替L-麩胺酸二第三丁基酯鹽酸鹽(0.89g，3.0mmol)，獲得化合物(e-1)(1.0g、產率為63%)。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ：7.00-7.03(br,1H),6.51(s,1H),6.11-6.02(br,3H),4.37-4.44(m,1H),3.98(s,2H),3.80(s,3H),3.19-3.31(m,2H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.15(s,3H),1.52-1.88(m,4H),1.45(s,9H).
使麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(0.70g，2.3mmol)溶解於氯仿(11mL)中之後，加入溴乙醯溴(0.43g，2.2mmol)。於室溫下進行3小時攪拌後，加入氯化銨飽和水溶液而藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：甲醇=100：0~98：2)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得式(f-2)所表示之化合物(0.82g，產率為100%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.09(d,J=7.8Hz,1H),4.47(td,J=7.8,4.6Hz,1H),3.88(s,2H),2.38-2.13(m,3H),2.00-1.91(m,
1H),1.48(s,9H),1.45(s,9H).
於2'-胺基-4',5'-二甲氧基苯乙酮(4.9g，25mmol)之二甲氧基乙烷(150mL)溶液中加入甲醇鈉(7.5g，0.14mol)，於室溫下進行30分鐘攪拌。加入甲酸乙酯(12mL，0.15mol)，於室溫下進行2小時攪拌後，加入2mol/L鹽酸(25mL)而藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水加以洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮，加入4mol/L之氯化氫之二
烷溶液(30mL)。於50℃下進行1小時攪拌後，恢復至室溫，對固體進行過濾及乾燥，藉此獲得化合物(A-2)(3.5g，產率為68%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=206/0.42min
使化合物(A-2)(2.0g，9.8mmol)溶解於2mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL)中之後，加入碘(3.0g，12mmol)之20%碘化鉀水溶液(20mL)。於室溫下進行1小時攪拌後，藉由乙酸進行中和，過濾固體。藉由乙醇對所獲得之固體進行洗淨後使其乾燥，藉此獲得化合物(A-3)(2.2g，產率為68%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=331/0.55min
於化合物(A-3)(1.50g，4.5mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中加入碳酸銫(2.2g，6.8mmol)及碘甲烷(1.4mL，23mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於反應液中加入水，過濾析出之固體。藉由乙醇對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得化合物(A-4)(1.2g，產率為78%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=345/0.63min
[化92]
於化合物(A-4)(17mg，50nmol)之N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液中加入甲苯(0.5mL)、化合物(a-2)(35mg，50nmol)、碳酸鉀(35mg，0.25mmol)、碘化銅(1.0mg，5.0nmol)及四(三苯基膦)鈀(2.9mg，2.5nmol)。於氮氣環境下、100℃下進行2小時攪拌後，恢復至室溫，加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：甲醇=99：1~80：20)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(A-5)(10mg，產率為32%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=624/1.13min
[化93]
於化合物(A-5)(10mg，16nmol)之氯仿(1mL)溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。於室溫下進行1小時攪拌後，加入甲醇與甲苯，藉由共沸脫水而使其乾燥。藉由甲醇對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得標題化合物(3mg，產率為45%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=412/0.49min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.28(brs,1H),10.21(brs,1H),9.81(brs,1H),9.42(brs,1H),8.63(s,1H),8.33(s,1H),7.57(s,1H),6.99(s,1H),6.94(s,1H),3.82(s,3H).
於實施例1之化合物(10mg，24nmol)之甲苯(1mL)溶液中加入亞硫醯氯(1mL)而於80℃下進行1小時攪拌。恢復至室溫，進行減壓濃縮後，
加入炔丙醇(0.1mL，1.73mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液。於室溫下進行1小時攪拌後，加入甲苯而進行減壓濃縮，獲得標題化合物(11mg，產率為93%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=450/0.54min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.58(s,1H),8.22(s,1H),7.56(s,1H),6.99(s,1H),6.96(s,1H),3.79(s,3H),3.54-3.55(m,1H),2.48-2.50(m,2H).
將化合物(d-2)(51mg，0.15mmol)溶解於三氟乙酸/水/三異丙基矽烷(95/2.5/2.5)(1mL)中，於室溫下進行1小時攪拌後，進行減壓濃縮。藉由二乙醚對所獲得之殘渣進行洗淨，加以乾燥。將所獲得之粗產物溶解於二甲基亞碸(0.2mL)中之後，加入第三丁醇/水(95/5)(1mL)、實施例2之化合物(11mg，24nmol)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(0.005mol/L之二甲基亞碸溶液)(120μL)、0.4mol/L之抗壞血酸鈉水溶液(60
μL)、0.3mol/L之硫酸銅水溶液(30μL)。於室溫下進行4小時攪拌後，進行減壓濃縮。藉由ODS管柱(0.05%三氟乙酸水溶液：乙腈)對所獲得之殘渣進行逆相純化，藉此獲得標題化合物(2.7mg、產率為17%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=680/0.44min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.50(s,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),6.97(s,1H),5.48(s,2H),5.21(s,2H),4.38-4.44(m,1H),3.92(s,3H),2.36-2.41(m,2H),1.92-2.20(m,2H).
基於實施例3中所記載之方法，使用實施例2之化合物與化合物(e-1)而獲得標題化合物(13mg)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=707/0.41min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.42(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.67
(s,1H),7.09(s,1H),6.95(s,1H),5.49(s,2H),5.22(brs,2H),4.33-4.36(m,1H),3.96(s,3H),3.02-3.14(m,2H),1.49-1.92(m,4H).
於化合物(A-4)(34.93g，101.0mmol)之二氯甲烷(1250mL)漿料中，於冰浴冷卻下滴加三溴化硼(76.07g，303.0mmol)。於發熱平息後進行8小時之加熱回流，放置冷卻。一面進行冰浴冷卻而將內溫保持為10℃附近，一面滴加甲醇450mL而使反應停止。藉由蒸發器於減壓下對所獲得之均一溶液進行濃縮乾燥，於殘渣中加入甲醇750mL而製成均一溶液，進行15分鐘之加熱回流。於減壓下進行濃縮乾燥，加入甲醇300mL、甲苯400mL而再次於減壓下進行濃縮。於殘渣中加入2-丙醇50mL而進行攪拌，使其成為漿料狀態，過濾固體。藉由甲苯100mL、乙酸乙酯100mL對過濾物進行洗淨，將濕濾餅移至其他燒瓶而使其懸浮於無水二氯甲烷400mL中。進行冰浴冷卻，滴加N,N-二異丙基乙基胺(65g，506mmol)、甲氧基甲基氯(25.0g，304mmol)。於滴加結束後升溫至室溫，藉由HPLC確認反應結束後加入溶解有41g硫酸氫鉀之水300mL而進行分液。藉由二氯甲烷100mL對水層進行再萃取，藉由0.1%之碳酸氫鈉水溶液300mL對合併之有機層進行洗淨，藉由無水硫酸鈉加以乾燥後於
減壓下進行濃縮乾燥。於殘渣中加入2-丙醇125mL而反覆進行2次減壓濃縮乾燥，加入2-丙醇103g而進行加熱回流(結晶並未溶解)。以約2小時進行緩冷，於冰浴冷卻下保溫約2小時後過濾結晶。藉由2-丙醇60mL對過濾物進行洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得化合物(E-1)(33.93g，83.74mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.53(s,1H),7.79(s,1H),7.22(s,1H),5.43(s,2H),5.29(s,2H),3.81(s,3H),3.45(s,3H),3.42(s,3H).
於化合物(c-3)(1.99g，4.38mmol)、化合物(E-1)(1.42g，3.51mmol)、碳酸鈉(1.11g，10.52mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(II)(127mg，0.175mmol)之混合物中，於氮氣環境下加入四氫呋喃(28mL)、離子交換水(7mL)，於65℃之熱水浴中進行1.5小時
之加熱攪拌。藉由HPLC確認反應結束後放置冷卻，加入甲苯50mL、乙酸乙酯25mL、水50mL而進行分液，藉由水50mL對有機層進行洗淨。於減壓下進行濃縮乾燥，藉由矽膠管柱層析法對殘渣進行純化，藉此獲得化合物(E-2)(2.37g，3.45mmol)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.34(s,1H),8.80(s,1H),8.17(s,1H),7.27(s,1H)7.18(s,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.60(brs,1H),4.49(brs,1H),3.85(s,3H),3.60(s,3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),1.20-1.10(m,2H),0.06(s,9H).
於化合物(E-2)(2.4g，3.5mmol)之四氫呋喃(12mL)溶液中滴加氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(9.1mL，9.1mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。繼而加入氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(1.4mL)，於室溫下進行1小時攪拌，進而加入氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(1.75mL)而於室溫下進行1小時攪拌。於反應溶液中滴加甲苯後，進行冰
浴冷卻，過濾析出之固體。對該晶析母液進行濃縮，將THF之大部分於減壓下蒸餾去除。加入10%碳酸鈉水溶液，藉由乙酸乙酯-甲苯1：1之混合液對水層進行萃取。於殘留之水層中加入乙酸乙酯10mL，加入濃鹽酸使pH成為約3~4，結果析出結晶。進行減壓濃縮而將乙酸乙酯蒸餾去除，加入水進行攪拌而使其懸浮。過濾結晶，藉由水、乙腈進行洗淨，於減壓下進行乾燥，藉此獲得化合物(E-3)(0.14g、產率為6.6%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：13.04(s,1H),8.83(s,1H),8.40(s,1H),7.88(s,1H),7.38(s,1H),7.27(s,1H),5.443(s,2H),5.440(s,2H),5.29(s,2H),5.13(s,2H),3.86(s,3H),3.50(s,3H),3.47(s,3H),3.46(s,3H),3.43(s,3H),3.33(s,3H).
再者，該羧酸亦可藉由將四丁基銨鹽溶解於水中，加入鹽酸而使其析出而獲得。
於化合物(E-3)(147mg，0.250mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中加入
EDC(120mg，0.630mmol)、N-羥基苯并三唑單水合物(1.7mg，0.013mmol)、二第三丁基麩胺酸鹽酸鹽(148mg，0.500mmol)，進而加入N,N-二異丙基乙基胺(64.7mg，0.500mmol)。於2小時後加入1%鹽酸(10mL)而進行分液，藉由1%之碳酸氫鈉水溶液對有機層進行洗淨，於減壓下進行濃縮乾燥。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，藉此獲得化合物(E-4)(126mg，產率為61%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)(5：3之醯胺之旋轉異構體混合物)δ：8.13(s,0.62H),8.08(s,0.38H),7.78(s,0.62H),7.75(s,0.38H),7.26(s,0.38H),7.24(s,0.62H),7.12(s,0.38H),7.11(s,0.62H),6.13(s,0.62H),6.03(s,0.38H),5.45-5.20(m,8H),4.49(dd,J=10.0,4.8Hz,1H),3.88(s,1.12H),3.79(s,1.88H),3.60-3.50(m,12H),2.50-1.90(m,4H),1.48(s,5.62H),1.33(s,3.38H),1.31(s,3.38H),1.27(s,5.62H).
使化合物(E-4)(37mg，0.045mmol)溶解於三氟乙酸(1mL)中，於
室溫下進行3小時攪拌。藉由甲苯共沸對反應溶液進行減壓濃縮。藉由乙腈對所獲得之殘渣進行洗淨，藉此而獲得標題化合物(18mg，產率為73%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=541/0.89min
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：7.98(s,3/5H),7.91(brs,2/5H),7.69(s,2/5H),7.66(s,3/5H),7.12(s,3/5H),7.09(s,2/5H),6.69(s,3/5H),6.69(s,2/5H),5.84(s,2/5H),5.67(s,3/5H),3.97(s,9/5H),3.92(s,6/5H),3.35-3.34(m,1H),2.19-2.09(m,4H).
於化合物(E-3)(294mg，0.500mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中加入EDC(288mg，1.25mmol)、N-羥基苯并三唑單水合物(3.4mg，0.025mmol)，進而加入炔丙基胺(103mg，1.88mmol)。於6小時後追加EDC(48mg，0.25mmol)而進而使其反應4小時。加入水(30mL)、3%鹽酸(5mL)而進行分液，藉由3%碳酸氫鈉水溶液、水對有機層進行洗淨，於減壓下進行濃縮乾燥。藉由矽膠管柱層析法(氯仿-甲醇)對所獲得之粗產物進行純化，藉此獲得化合物(F-1)(46mg，產率為15%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.14(s,1H),7.24(s,1H),7.17(s,1H),6.09(m,1H),5.38(s,2H),5.35(s,2H),5.30(s,2H),5.18(s,2H),4.37(brs,2H),3.86(brs,3H),3.61(s,
3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.51(s,3H),2.25(t,J=2.4Hz,1H).
基於實施例5中所記載之方法，由化合物(F-1)(17mg，0.027mmol)而獲得標題化合物(6.7mg，56%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=449/1.16min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.57(s,1H),8.21(t,J=5.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.56(s,1H),6.92(s,1H),6.92-6.90(m,1H),3.98(dd,J=5.4,2.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.06(t,J=2.6Hz,1H).
於1-(2-胺基-4,5-二甲氧基苯基)乙酮(10g，51.2mmol)之THF(200mL)溶液中加入三乙基胺(10.37g，102mmol)而進行攪拌，進而加入乙醯氯(6.03g，77mmol)。於室溫下進行2小時攪拌後，加入10%氫氧化鉀水溶液而藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(G-1)(12.15g，100%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=238/0.65min
使化合物(G-1)(6.1g，25.7mmol)懸浮於第三丁醇(50mL)中，加入第三丁氧基鉀(15.0g，134.0mmol)，於90℃下進行8小時攪拌。於反應後加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：甲醇=100：0~90：10)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(G-2)(4.17g，產率為74%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.37(s,1H),7.09(s,1H),6.86(s,1H),6.22(s,1H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),2.39(s,3H).
於化合物(G-2)(6.9g，31.5mmol)之乙腈(300mL)溶液中加入N-碘琥珀醯亞胺(14.16g，62.9mmol)。於80℃下進行5小時攪拌後對反應液進行濃縮，加入硫代硫酸鈉水溶液而再次進行30分鐘攪拌。濾取所析出之固體，藉由水進行洗淨後進行減壓乾燥，藉此獲得化合物(G-3)(9.72g，89%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.86(s,1H),7.21(s,1H),6.88(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.71(s,3H).
使化合物(G-3)(0.9g，2.61mmol)與碳酸銫(1.27g，3.91mmol)懸浮於NMP(40mL)中之後，加入碘甲烷(0.81mL，13.04mmol)而於室溫下進行2小時攪拌。於反應後加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和
食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=5：95~20：80)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(G-4)(0.46g，產率為49%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：7.29(s,1H),7.00(s,1H),3.94(s,3H),3.86(s,3H),3.74(s,1H),2.74(s,3H).
使化合物(G-4)(0.46g，1.28mmol)懸浮於二氯甲烷(9mL)中，緩緩加入三溴化硼(4.47mL，1.28mmol)而於室溫下進行2小時攪拌。於反應後，於0℃下緩緩加入甲醇而再次進行30分鐘攪拌，進行減壓濃縮。於殘渣中加入甲醇，於30分鐘攪拌後進行減壓濃縮。於殘渣中再次加入甲醇，於30分鐘攪拌後進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(G-5)(0.42g，產率為100%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=332/0.59min
[化109]
於化合物(G-5)(0.33g，1.0mmol)與N,N-二異丙基乙基胺(1.75mL，10.0mmol)之氯仿(4mL)溶液中緩緩加入氯甲基甲基醚(0.46mL，6.0mmol)，於室溫下進行2小時攪拌。於反應後加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：乙酸乙酯=100：0~80：20)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(G-6)(0.38g，產率為90%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=420/0.85min
於化合物(G-6)(73mg，0.17mmol)、化合物(b-1)(110mg，0.24
mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(12mg，0.017mmol)之THF(1.5mL)溶液中加入碳酸鈉(92mg，0.87mmol)，於氮氣環境下、65℃下進行2小時攪拌。於反應混合物中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=95：5~10：90)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(G-7)(111mg，產率為91%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=698/1.15min
使化合物(G-7)(111mg，0.16mmol)溶解於甲苯(1mL)與水(5.8μL)之混合溶劑中，加入三氟乙酸(0.98mL)而於55℃下進行2小時攪拌。藉由甲苯共沸對反應溶液進行減壓濃縮。藉由乙腈對所獲得之殘渣進行洗淨，藉此獲得標題化合物(28mg，產率為41%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=426/0.513min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：12.84(bs,1H),11.25(s,1H),9.96(s,1H),9.53(s,1H),9.24(s,1H),8.08(s,1H),7.16(s,1H),6.97(s,1H),6.88(s,1H),3.53(s,3H),2.16(s,3H).
使用化合物(G-6)(186mg，0.44mmol)與化合物(c-3)(214mg，0.47mmol)，藉由與參考例26同樣之方法而獲得化合物(H-1)(240mg，77%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=702/1.14min
於化合物(H-1)(240mg，0.34mmol)之THF(2mL)溶液中加入氟化四丁基銨之THF溶液(1mol/L，0.6mmol，0.60mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於反應後對反應溶液進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(H-2)(0.71g)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=601/0.75min
於化合物(H-2)(205mg，0.34mmol)之乙腈(2mL)溶液中加入化合物(d-4)(212mg、0.45mmol)，於室溫下進行18小時攪拌。於反應混合物中加入氯化銨飽和水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：乙酸乙酯=95：5~15：85、繼而氯仿：甲醇=9：1)對所獲得之殘渣
進行純化，藉此獲得化合物(H-3)(225mg，產率為67%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=982/1.11min
於化合物(H-3)(225mg，0.23mmol)之乙酸(4mL)溶液中加入鹽酸(0.17mL，5.5mmol)之乙酸(4mL)溶液，於室溫下進行徹夜攪拌。藉由甲苯共沸對反應溶液進行減壓濃縮，於減壓下進行乾燥。於所獲得之殘渣中加入甲苯而過濾分離不溶物，對濾液進行濃縮，藉此獲得標題化合物(40mg，產率為25%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=694/0.466min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.71(d,J=7.3Hz,1H),8.09-8.06(m,2H),7.17(s,1H),7.01(s,1H),6.89(s,1H),5.41-5.03(m,4H),4.26-4.20(m,1H),3.52(s,3H),2.33-2.27(m,2H),2.16(s,3H),
2.07-1.92(m,2H).
於七葉樹素(1.78g，10mmol)之氯仿(100mL)溶液中加入二異丙基乙基胺(8.3mL，50mmol)及氯甲基甲基醚(2.3mL，30mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=90：10~5：95)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(I-2)(2.6g，產率為98%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=267/0.76min
於化合物(I-2)(2.6g，9.8mmol)之乙酸(50mL)溶液中加入乙酸鈉(2.5g，30mmol)及溴(0.66mL，13mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於反應混合物中加入水，過濾所析出之固體後，藉由水進行洗淨，使其乾
燥，藉此而獲得化合物(I-3)(3.0g，產率為87%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=344/0.93min
於化合物(I-3)(0.44g，1.27mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6.33mL)溶液中加入化合物(a-2)(0.44g，0.63mmol)、碘化銅(12mg，0.063mmol)及四(三苯基膦)鈀(37mg，0.032mmol)。於氮氣環境下、80℃下進行2小時攪拌後，恢復至室溫，加入水而藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=90：10~5：95)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(I-4)(0.18g，產率為42%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=671/1.27min
使化合物(I-4)(0.18g，0.27mmol)溶解於三氟乙酸(5mL)中，於室溫下進行1小時攪拌後，進行減壓濃縮。藉由二乙醚對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得標題化合物(0.10g，產率為94%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=399/0.56min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.34(brs,1H),10.29(brs,1H),9.45(brs,1H),9.39(brs,1H),8.44(s,1H),8.04(s,1H),7.01(s,1H),6.94(s,1H),6.77(s,1H).
基於實施例2中所記載之方法，由實施例9之化合物(0.10g，0.25
mmol)而獲得標題化合物(70mg、產率為64%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=437/0.61min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.52(s,1H),10.30(s,1H),9.64(s,1H),9.45(s,1H),8.45(s,1H),8.01(s,1H),7.01(s,1H),7.00(s,1H),6.77(s,1H),3.55-3.56(m,1H),2.52-2.55(m,2H).
基於實施例3中所記載之方法，使用實施例10之化合物(11mg，0.025mmol)而獲得標題化合物(6.5mg、39%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=667/0.51min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(s,1H),8.14(s,1H),8.09(s,1H),7.04(s,1H),6.96(s,1H),6.78(s,1H),5.49(s,2H),5.22(s,2H),4.40-4.43(m,1H),2.38(t,J=7.6Hz,2H),1.91-2.20(m,2H).
基於實施例3中所記載之方法，由實施例2之化合物及實施例10之化合物(26mg，0.050mmol)而獲得標題化合物(2.8mg)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=694/0.45min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(s,1H),8.16(s,1H),8.06(s,1H),7.06(s,1H),6.98(s,1H),6.79(s,1H),5.51(s,2H),5.23(brs,2H),4.33-4.38(m,1H),3.02-3.14(m,2H),1.49-1.92(m,4H).
使依照文獻(Heterocycles，65，第2095頁(2005))而合成之6,7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮(式(M-1))(2.8g，14mmol)溶解於DMF(100mL)
中，加入N-溴琥珀醯亞胺(2.4g，14mmol)而於室溫下進行1小時攪拌。於0℃下加入冰水(100mL)，藉由抽吸濾取所析出之固體而獲得化合物(M-2)(3.3g，產率為84%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.12(s,1H),6.89(s,1H),6.86(s,1H),4.02-4.00(m,3H),3.93(s,3H).
於氫化鈉(172mg，4.3mmol)之DMF(14mL)懸浮液中，於0℃下加入化合物(M-2)(0.41g，1.4mmol)，於相同溫度下進行30分鐘攪拌。於0℃下加入碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於0℃下加入氯化銨飽和水溶液，抽吸濾取所析出之固體，藉由水進行洗淨，使其乾燥，藉此而獲得化合物(M-3)(0.22g，產率為52%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.03(s,1H),6.90(s,1H),6.76(s,1H),4.02(s,3H),3.94(s,3H),3.81(s,3H).
[化125]
於化合物(M-3)(0.17g，0.58mmol)之二氯甲烷溶液(4.5mL)中，於0℃下加入三溴化硼之1mol/L二氯甲烷溶液(3.0mL，3.0mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於0℃下加入甲醇，進行攪拌直至變得不產生煙，然後於減壓下進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於氯仿(7mL)中，於0℃下加入N,N-二異丙基乙基胺(0.99mL，5.8mmol)與氯甲基甲基醚(0.26mL，3.5mmol)。於室溫下進行4小時攪拌後，加入水而藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：乙酸乙酯=67：33~0：100)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(M-4)(0.12g，產率為57%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.02(s,1H),7.27(s,1H),7.16(s,1H),5.36(s,2H),5.26(s,2H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H).
[化126]
由化合物(M-4)(30mg，0.083mmol)與化合物(b-1)(52mg，0.12mmol)，藉由與參考例26同樣之方法而獲得化合物(M-5)(24mg，產率為42%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：1.39(s,9H),1.62(s,9H),3.46(s,3H),3.55(s,3H),3.56(s,3H),3.73(s,3H),5.24(s,2H),5.27(s,2H),5.37(s,2H),7.15(s,1H),7.21(s,1H),7.39(s,1H),8.33(s,1H),8.71(s,1H).
基於實施例5中所記載之方法，由化合物(M-5)(24mg，0.034mmol)獲得標題化合物(15mg，產率為100%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=412/1.32min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.27(s,1H),9.98(s,1H),9.43(s,1H),9.30(s,1H),8.43(s,1H),7.87(s,1H),7.03(s,1H),6.95(s,1H),6.86(s,1H),3.56(s,3H).
由化合物(M-4)(0.12g，0.33mmol)與化合物(c-3)(0.20g，0.43mmol)，藉由與參考例26同樣之方法而獲得化合物(N-1)(0.18g，產率為80%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.78(s,1H),8.38(s,1H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),7.15(s,1H),5.37(s,2H),5.32(s,2H),5.27(s,2H),5.19(s,2H),4.60(brs,1H),4.48(brs,1H),3.73(s,3H),3.60(s,3H),3.56(s,3H),3.55(s,3H),3.52(s,3H),1.17-1.14(brm,2H),0.05(s,
9H).
由化合物(N-1)(0.18g，0.27mmol)，藉由與參考例28同樣之方法而獲得化合物(N-2)(0.39g)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=588/1.68min
由化合物(N-2)(110mg，0.17mmol)與化合物(d-4)(82mg，0.17mmol)，藉由與參考例29同樣之方法而獲得式(N-3)所表示之化合物(15mg，產率為11%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.64(s,1H),8.13(s,1H),8.10(s,1H),7.50(s,1H),7.16(s,1H),6.83(d,J=7.3Hz,1H),5.70(brs,1H),5.53(brs,1H),5.37(s,2H),5.31(s,2H),5.30(brs,2H),5.15(s,2H),5.09(s,2H),4.40-4.35(brm,1H),3.73(s,3H),3.56(s,3H),3.56(s,3H),3.55(s,3H),3.51(s,3H),2.22-2.17(brm,2H),1.79(td,J=14.4,8.2Hz,2H),1.40(s,18H).
於化合物(N-3)(15mg)之乙酸(0.3mL)溶液中，於0℃下加入36%鹽
酸(50μL，0.59mmol)，於室溫下進行3小時攪拌。於減壓下進行濃縮後，藉由ODS管柱(0.05%之三氟乙酸水溶液/0.035%之三氟乙酸乙腈溶液)進行逆相純化，藉此獲得標題化合物(2.5mg，產率為24%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=680/1.28min
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.33(d,J=1.8Hz,1H),8.20(brs,1H),7.91(brs,1H),7.10(d,J=2.3Hz,1H),6.98(s,2H),5.49(s,2H),5.23(s,2H),4.46-4.42(m,1H),3.73(s,3H),2.39(t,J=7.5Hz,2H),2.23-2.14(m,1H),1.98-1.90(m,1H).
於氫化鈉(0.52g，12mmol)之DMF(15mL)懸浮液中，於0℃下加入6,7-二羥基-4-甲基-1,2-二氫喹啉-2-酮(0.50g，2.6mmol)，於相同溫度下進行30分鐘攪拌。於0℃下加入碘化甲烷(0.74mL，12mmol)，於室溫下進行18小時攪拌。於0℃下加入氯化銨飽和水溶液，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：甲醇=100：0~90：10)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(O-2)(0.47g，產率為76%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.07(s,1H),6.81(s,1H),6.55(s,1H),4.02(s,3H),3.96(s,3H),3.73(s,3H),2.45(s,3H).
於化合物(O-2)(0.47g，2.0mmol)之DMF(15mL)溶液中加入N-溴琥珀醯亞胺(0.36g，2.0mmol)，於室溫下進行20小時攪拌。加入硫代硫酸鈉飽和水溶液(10mL)後，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。使其溶解於DMF(3mL)中，加入水(20mL)，抽吸濾取所析出之固體，藉此獲得化合物(O-3)(0.53g，產率為85%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.14(s,1H),6.79(s,1H),4.02(s,3H),3.97(s,3H),3.81(s,3H),2.68(s,3H).
由化合物(O-3)(0.53g，1.7mmol)，藉由與參考例35同樣之方法而
獲得化合物(O-4)(0.58g，產率為92%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.53(s,1H),7.18(s,1H),5.36(s,2H),5.28(s,2H),3.77(s,3H),3.56(s,3H),3.56(s,3H),2.65(s,3H).
由化合物(O-4)(0.25g，0.67mmol)與化合物(c-3)(0.43g，0.94mmol)，藉由與參考例26同樣之方法而獲得化合物(O-5)(0.24g，產率為52%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.89(brs,1H),7.53(s,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),5.39-5.30(m,4H),5.26(s,2H),5.19(dd,J=7.9,5.5Hz,2H),4.56-4.34(brm,2H),3.69(s,3H),3.59(s,3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),2.31(s,3H),1.10(brs,2H),0.02(s,9H).
[化136]
基於參考例28中所記載之方法，由化合物(O-5)(0.15g，0.21mmol)而獲得化合物(O-6)(0.45g)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=602/1.67min
由化合物(O-6)(0.18g)與化合物(d-4)(0.14g、0.30mmol)，藉由與參考例29同樣之方法而獲得化合物(O-7)(0.13g，產率為61%)。
LC/MS(條件(3))：[M+H]+/Rt=983/1.07min
使化合物(O-7)(0.13g、0.13mmol)溶解於三氟乙酸(2mL)中，於室溫下進行2小時攪拌。藉由甲苯共沸對反應溶液進行減壓濃縮。藉由ODS管柱(0.05%之三氟乙酸水溶液/0.035%之三氟乙酸乙腈溶液)對所獲得之殘渣進行逆相純化，藉此獲得標題化合物(46mg，產率為51%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=694/1.27min
1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ：8.60(dd,J=7.8,3.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.26(s,1H),6.99(s,1H),6.97(s,1H),5.43(s,2H),5.18(s,2H),4.48-4.43(m,1H),3.68(s,3H),2.39(t,J=7.5Hz,2H),2.29(s,3H),2.23-2.14(m,1H),2.00-1.91(m,1H).
[化139]
於4,5-二甲氧基-吡啶-2-基胺(0.15g，1.0mmol)中加入多磷酸(1.0g)及乙醯乙酸乙酯(0.19mL，1.5mmol)。於100℃下進行1小時攪拌後，恢復至室溫。藉由氫氧化鈉水溶液進行中和，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由乙酸乙酯對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得化合物(P-2)(0.10g，產率為45%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=221/0.37min
於化合物(P-2)(0.10g，0.45mmol)之乙腈(2.5mL)溶液中加入N-碘琥珀醯亞胺(0.17g，0.75mmol)。於80℃下進行2小時攪拌後，恢復至室溫。於反應液中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由己烷對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得化合物(P-3)(80mg，產率為51%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=346/0.73min
於化合物(P-3)(10mg，29nmol)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中加入磷酸鉀(10mg，47nmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(6.2mg，15nmol)及三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.9mg，7.5nmol)。加熱至70℃，加入化合物(a-2)(31mg，45nmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(1mL)。於70℃下進行1小時攪拌後，加入磷酸鉀(10mg，47nmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(6.2mg，15nmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(6.9mg，7.5nmol)、四(三苯基膦)鈀(37mg，0.032mmol)及化合物(a-2)(31mg，45nmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(1mL)。於70℃下進行1小時攪拌後，恢復至室溫。於反應液中加入水，藉由乙酸乙酯進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鎂加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(己烷：乙酸乙酯=90：10~5：95)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(P-4)(4.0mg，產率為20%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=625/1.02min
於化合物(P-4)(4.0mg，6.4nmol)之氯仿(1mL)溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。於50℃下進行1小時攪拌後，再次加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。於50℃下進行8小時攪拌後，恢復至室溫。加入甲醇與甲苯，藉由共沸脫水使其乾燥。藉由甲醇對所獲得之粗產物進行洗淨，藉此獲得標題化合物(2.0mg，產率為75%)。
LC/MS(條件(1))：[M+H]+/Rt=413/0.43min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.37(brs,1H),9.43(brs,1H),8.22(s,1H),8.20(s,1H),6.96(s,1H),6.54(s,1H),2.20(s,3H).
於化合物(P-2)(0.98g，4.5mmol)中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(31mL，31mmol)，於加熱回流下進行12小時。對反應溶液進行冰浴冷卻，繼而於反應溶液中滴加甲醇，進行減壓濃縮，反覆進行3次該操作，對所獲得之殘渣進行乾燥，藉此獲得粗產物。於所獲得之粗產物中加入二氯甲烷(50mL)，繼而於冰浴冷卻下加入N,N-二異丙基乙基胺(11.4mL，66.7mmol)、氯甲基甲基醚(2.3mL，31mmol)之後，於室溫下對溶液進行1小時攪拌。於反應溶液中加入水而對有機層進行洗淨，於有機層中加入甲苯而進行減壓濃縮。藉由胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯9：1~1：1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(Q-1)(1.01g，產率為81%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.81(s,1H),7.22(s,1H),6.18(s,1H),5.40(s,2H),5.31(s,2H),3.55(s,3H),3.54(s,3H),2.41(s,3H).
基於參考例47中所記載之方法，由化合物(Q-1)(0.23g，0.82mmol)而獲得化合物(Q-2)(0.28g，產率為86%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.84(s,1H),7.21(s,1H),5.40(s,2H),5.30(s,2H),3.54(s,6H),2.70(s,3H).
使化合物(Q-2)(0.20g，0.50mmol)與化合物(c-3)(0.28g，0.62mmol)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯化鈀(35mg，0.05mmol)一併於氮氣環境下溶解於THF(4mL)中，加入碳酸鈉2mol/L水溶液(1mL，2.0mmol)。於65℃下進行3.5小時攪拌後，加入氯化銨飽和水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：乙酸乙酯=25：75~0：100)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(Q-3)(0.13g，產率為37%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：8.79(s,1H),7.95(brs,1H),7.27(s,1H),7.27(s,1H),7.20(s,1H),5.42-5.38(m,2H),5.35-5.31(m,2H),5.31-5.26(m,2H),5.21-5.17(m,2H),4.60-4.32(brm,2H),3.60(s,3H),3.54(s,3H),3.53(s,3H),3.53(s,3H),2.32(s,3H),1.12-1.10(brm,2H),0.02(s,9H).
於化合物(Q-3)(0.13g，0.19mmol)之THF(2mL)溶液中加入氟化四丁基銨之THF溶液(1mol/L，0.6mL，0.60mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。於反應後對反應溶液進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(Q-4)(0.38g)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=589/1.48min
[化147]
於化合物(Q-4)(0.38g)之乙腈(2mL)溶液中加入化合物(d-4)(0.20g，0.42mmol)，於室溫下進行21小時攪拌。於反應混合物中加入氯化銨飽和水溶液，藉由氯仿進行萃取。藉由飽和食鹽水對有機層進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱(氯仿：甲醇=97：3~90：10)對所獲得之殘渣進行純化。藉由ODS管柱(0.05%之三氟乙酸水溶液/0.035%之三氟乙酸乙腈溶液)對所獲得之粗產物進行逆相純化，藉此獲得化合物(Q-5)所表示之化合物(42.5mg，自化合物Q-3之產率為24%)。
使化合物(Q-5)(42.5mg，0.044mmol)溶解於三氟乙酸(1.5mL)中，於室溫下進行3小時攪拌。藉由甲苯共沸對反應溶液進行減壓濃縮。藉由乙腈對所獲得之殘渣進行洗淨，藉此獲得標題化合物(19mg，自化合物Q-5之產率為64%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=681/1.20min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.54(s,1H),9.68(s,1H),8.79(d,J=7.9Hz,1H),8.34(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.19(s,1H),7.10(s,1H),6.50-6.44(m,1H),5.25(s,2H),4.37-4.31(m,2H),2.43-2.37(m,2H),2.27(s,3H),2.13-2.04(m,1H),1.95-1.85(m,1H).
由化合物(Q-4)(0.14g)與藉由與參考例10同樣之方法而獲得之化合物(f-2)(94mg，0.25mmol)，藉由與實施例17同樣之方法而獲得標題化合物(20mg，自化合物Q-3之產率為20%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=600/1.15min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.55-11.52(brm,1H),9.97(s,1H),8.36-8.28(m,2H),8.04(s,1H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),6.20(brs,1H),4.82(dd,J=14.8,7.0Hz,1H),4.65(d,J=14.8Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),2.20-2.10(m,2H),2.15(s,3H),1.93-1.84(m,1H),1.78-1.68(m,1H).
於化合物(E-2)(2.4g，3.5mmol)之四氫呋喃(12mL)溶液中滴加氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(9.1mL，9.1mmol)，於室溫下進行1小時攪拌。繼而加入氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(1.4mL)，於室溫下進行1小時攪拌，進而加入氟化四丁基銨之1mol/L四氫呋喃溶液(1.75mL)而於室溫下進行1小時攪拌。於反應溶液中滴加甲苯後，進行冰浴冷卻，過濾所析出之固體，進行乾燥，藉此獲得化合物(E-3')(2.45g，產率為84%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.03(s,1H),8.82(s,1H),8.16(s,1H),7.16(s,1H),6.96(s,1H),5.38(s,2H),5.34(s,2H),5.29(s,2H),
5.26(s,2H),3.81(s,3H),3.65(s,3H),3.56(s,3H),3.53(s,3H),3.49(s,3H),3.30-3.24(m,8H),1.60-1.50(m,8H),1.35-1.25(m,8H),0.87(t,12H,J=7.2Hz).
由化合物(E-3')(0.15g，0.18mmol)與藉由與參考例10同樣之方法而獲得之化合物(f-2)(0.10mg，0.27mmol)，藉由與實施例17同樣之方法而獲得標題化合物(67mg，產率為63%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=599/1.242min
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：11.49(br,1H),9.91(s,1H),8.66-8.65(m,1H),8.37-8.33(m,1H),8.24(s,1H),7.58-7.56(m,1H),7.06(s,1H),7.00(s,1H),4.83-4.79(m,1H),4.71-4.67(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.81(s,3H),2.18-2.11(m,2H),2.15(s,3H),1.97-1.87(m,1H),1.82-1.69(m,1H).
於乙二醇(5.0mL)之THF溶液(100mL)中，於0℃下加入氫化鈉(0.19g，4.7mmol)，一面升溫至室溫一面進行30分鐘攪拌。於0℃下以30分鐘加入丙烯酸第三丁酯(2g，16mmol)之THF溶液(50mL)，於室溫下進行2日攪拌後，進行減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(戊烷：乙酸乙酯=3：1~1：1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(g-2)(0.34g，產率為6.9%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：4.21-4.20(m,2H),3.87-3.82(m,1H),3.75-3.70(m,2H),3.59-3.56(m,2H),2.52-2.49(m,2H),1.46(s,9H).
於化合物(g-2)(0.15g，0.79mmol)與三乙基胺(0.16g，1.6mmol)之THF溶液(10mL)中，於0℃下加入甲磺醯氯(0.13g，1.2mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，將其溶解於乙酸乙酯(30mL)中。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(g-3)(0.21g，產率為100%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.68-3.64(m,4H),3.03-2.99(m,2H),2.98(s,3H),2.44-2.41(m,2H),1.38(s,9H).
將化合物式(E-3')(50mg，0.060mmol)、化合物(g-3)(81mg，0.30mmol)與三乙基胺(31mg，0.30mmol)溶解於乙腈(2.5mL)中，於45℃下進行24小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除後，藉由分取用TLC(二氯甲烷：甲醇=20：1)進行純化，獲得化合物(T-1)(32mg，產率為70%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.30(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),5.39(s,2H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.63-4.55(m,2H),3.85(s,3H),3.83-3.75(m,2H),3.73-3.70(m,2H),3.59-3.52(m,12H),2.48-2.45(m,2H),1.39(s,9H).
於化合物(T-1)(32mg，0.040mmol)之二氯甲烷溶液(3.0mL)中，於0℃下加入三氟乙酸(2.0mL)，於室溫下進行10小時攪拌。於減壓下將溶劑與三氟乙酸蒸餾去除後，加入2mol/L鹽酸甲醇溶液(10mL)而進行減壓濃縮，獲得標題化合物(14mg，產率為59%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.55(s,1H),8.27(s,1H),7.59(s,1H),7.04-7.03(m,2H),4.35-4.25(m,2H),3.84(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.61(t,J=6.3Hz,2H),2.42(t,J=6.3Hz,2H).
於化合物(g-2)(0.20g，1.1mmol)與三乙基胺(0.31g，3.2mmol)之THF溶液(15mL)中，於0℃下以10分鐘加入對甲苯磺醯氯(0.30g，1.6mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除後，藉由分取用TLC(戊烷：乙酸乙酯=4：1)進行純化，獲得化合物(h-1)(0.20g，產
率為55%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.27(d,J=8.2Hz,2H),4.07-4.05(m,2H),3.55-3.54(m,4H),2.39-2.33(m,5H),1.36(s,9H).
於化合物(h-1)(0.20g，0.57mmol)之二氯甲烷溶液(30mL)中，於0℃下加入三氟乙酸(0.28g，2.9mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。於減壓下將溶劑及三氟乙酸蒸餾去除而使其乾燥，獲得化合物(h-2)(0.17g，產率為100%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.21(d,J=8.4Hz,2H),4.09-4.07(m,2H),3.64-3.59(m,4H),2.37-2.35(m,2H),2.30(s,3H).
於化合物(h-2)(0.17g，0.57mmol)之二氯甲烷溶液(5.0mL)中，於0℃下加入草醯氯(0.22g，1.7mmol)，於室溫下進行6小時攪拌。於減壓下將溶劑及草醯氯蒸餾去除，獲得式(h-3)所表示之化合物(0.17g，自h-2之產率為100%)。於L-麩胺酸二第三丁酯鹽酸鹽(0.20mg，0.68mmol)與三乙基胺(0.17g，1.7mmol)之THF溶液(20mL)中，於0℃下加入式(h-3)所表示之化合物(0.17g，0.57mmol)，於室溫下進行30分鐘攪拌。藉由分取用TLC(戊烷：乙酸乙酯=3：1)對進行濃縮而獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(h-4)(0.24g，自h-3之產率為62%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.79-7.76(m,2H),7.27-7.27(m,2H),6.51-6.49(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.12-4.10(m,2H),3.63-3.57(m,4H),2.38-2.29(m,5H),2.29-2.12(m,2H),2.09-1.97(m,1H),1.86-1.73(m,1H),1.39(s,9H),1.36(s,9H).
使化合物(h-4)所表示之化合物(0.30g，0.57mmol)、溴化鉀(0.20g，1.7mmol)與溴化四丁基銨(91mg，0.28mmol)溶解於丙酮(40mL)中，於80℃下進行16小時攪拌。冷卻至室溫，過濾去除所析出之固體。將濾液溶解於乙酸乙酯中而加以水洗後，藉由硫酸鈉進行乾燥。於減壓下
進行濃縮，藉此獲得化合物(h-5)(0.20g，產率為79%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：4.52-4.48(m,1H),3.82-3.75(m,2H),3.51-3.48(m,1H),3.39-3.34(m,2H),2.52-2.49(m,1H),2.33-2.27(m,2H),2.17-2.09(m,1H),1.94-1.85(m,1H),1.71-1.65(m,3H),1.46(s,9H),1.44(s,9H).
基於參考例56中所記載之方法，由化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與化合物(h-5)(0.12g，0.27mmol)而獲得化合物(U-1)(31mg，產率為54%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.28(s,1H),8.73(s,1H),8.17(s,1H),7.28(s,1H),7.18(s,1H),6.71(br,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),5.32(s,2H),5.18(s,2H),4.65-4.60(m,2H),4.49-4.43(m,1H),3.85(s,3H),3.88-3.83(m,2H),3.80-3.74(m,2H),3.60(s,3H),3.56(s,
3H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),2.35-2.18(m,4H),1.90-1.75(m,2H),1.46(s,9H),1.41(s,9H).
於0℃下加入化合物(U-1)(31mg，0.033mmol)之二氯甲烷(3.0mL)溶液、三氟乙酸(2.0mL)，於室溫下進行10小時攪拌。於減壓下進行濃縮後，加入4M鹽酸二
烷溶液(1.0mL)而進行10分鐘攪拌。將所獲得之殘渣溶解於DMF(3mL)中，加入二乙醚(20mL)，回收析出固體，藉此獲得標題化合物(23mg，產率為100%)。
LC/MS(條件(2))：[M+H]+/Rt=657/1.23min
於2-胺基乙醇(0.20g，3.3mmol)與碳酸氫鉀(1.6g，16mmol)之DMF溶液(10mL)中，於0℃下加入2-溴乙酸第三丁酯(3.0g，16mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除後，藉由分取用HPLC進行純化，獲得化合物(i-2)(0.63g，產率為34%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.54-3.51(m,2H),3.44(s,4H),2.89-2.87(m,2H),1.46(s,18H).
於化合物(i-2)(0.15g，0.52mmol)與三乙基胺(0.16g，1.6mmol)之THF溶液(10mL)中，於0℃下加入甲磺醯氯(0.13g，1.2mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，使其溶解於乙酸乙酯(30mL)中。藉由飽和碳酸氫鈉水溶液進行洗淨後，藉由硫酸鈉加以乾燥，進行減壓濃縮，藉此獲得化合物(i-3)(0.21g，產率為100%)。
基於參考例56中所記載之方法，由化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與化合物(i-3)(0.11g，0.30mmol)而獲得化合物(V-1)(36mg，自E-3'之產率為70%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.39(s,1H),8.84(s,1H),8.17(s,1H),7.27(s,1H),7.19(s,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),5.31(s,2H),5.18(s,2H),3.87(s,3H),3.60-3.48(m,18H),3.22-3.17(m,2H),1.37(s,18H).
基於實施例21中所記載之方法，由化合物(V-1)(36mg，0.042mmol)而獲得標題化合物(36mg，產率為100%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.51(s,1H),8.28(s,1H),7.61(s,1H),7.09(s,1H),7.08(s,1H),4.11(s,4H),3.89(s,3H),3.51-3.49(m,2H),3.17-3.13(m,2H).
[化164]
基於參考例55中所記載之方法，由(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲醇(0.15g，1.1mmol)獲得化合物(j-2)(0.24g，產率為100%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：4.41-4.35(m,1H),4.23(d,J=5.4Hz,2H),4.11(dd,J=8.7,6.6Hz,1H),3.83(dd,J=8.7,5.4Hz,1H),3.07(s,3H),1.44(s,3H),1.36(s,3H).
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與化合物(j-2)(63mg，0.30mmol)而獲得化合物(W-1)(31mg，產率為73%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.33(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.29(s,1H),7.19(s,1H),5.39(s,2H),5.36(s,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.55-4.45(m,3H),4.12-4.09(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.85(s,3H),3.59-3.52(m,12H),1.43(s,3H),1.34(s,3H).
於化合物(W-1)(31mg，0.040mmol)之甲醇溶液(20mL)中，於0℃下加入4mol/L鹽酸甲醇溶液(0.50mL)，於室溫下進行4日攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除後，藉由分取用HPLC進行純化，獲得標題化合物(10mg，產率為39%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.53(s,1H),8.14(s,1H),7.57(s,1H),6.95(s,1H),6.82(s,1H),4.27-4.24(m,1H),4.12-4.07(m,1H),3.76(s,4H),3.38-3.36(m,2H).
[化167]
基於參考例55中所記載之方法，由反式-(4-羥基甲基環己基)胺基甲酸第三丁酯(0.15g，0.65mmol)獲得化合物(k-2)(0.20g，產率為100%)。
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')所表示之化合物(50mg，0.060mmol)與化合物(k-2)(92mg，0.30mmol)而獲得化合物(X-1)(36mg，自E-3'之產率為75%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.22(s,1H),8.65(s,1H),8.10(s,1H),7.21(s,1H),7.12(s,1H),5.32(s,2H),5.29(s,2H),5.25(s,2H),5.10(s,2H),4.32-4.13(m,4H),3.79(s,3H),3.51-3.45(m,12H),1.97-1.63(m,9H),1.35(s,9H).
[化168]
基於實施例23中所記載之方法，由化合物(X-1)(36mg，0.045mmol)而獲得標題化合物(12mg，產率為49%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)δ：8.30(s,1H),8.04(s,1H),7.65(s,1H),7.06(s,1H),7.03(s,1H),4.20(s,2H),3.86(s,3H),3.10-3.05(m,1H),2.05-2.02(m,2H),1.94-1.91(m,2H),1.79(s,1H),1.43-1.34(m,2H),1.21-1.13(m,2H).
基於參考例55中所記載之方法，由(1,4-二甲基哌
-2-基)甲醇(0.15g，1.0mmol)而獲得化合物(l-2)(0.23g，產率為100%)。
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060
mmol)與化合物(l-2)(67mg，0.30mmol)而獲得化合物(Y-1)(29mg，自E-3'之產率為67%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.39-9.33(m,1H),8.83-8.78(m,1H),8.17(s,1H),7.29(s,1H),7.18(s,1H),5.39(s,2H),5.35(s,2H),5.32(s,2H),5.19(s,2H),4.72-4.65(m,1H),4.36-4.31(m,1H),3.86(s,3H),3.59(s,3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.52(s,3H),2.87-2.84(m,1H),2.79-2.76(m,1H),2.68-2.58(m,2H),2.39(s,3H),2.21(s,3H),2.09-1.98(m,1H),1.49-1.42(m,1H),1.34-1.28(m,1H).
基於實施例23中所記載之方法，由化合物(Y-1)(29mg，0.040mmol)獲得標題化合物(10mg，產率為40%)。
1H-NMR(MeOD,400MHz)δ：8.22(s,1H),8.04(s,1H),7.66(s,1H),7.09(s,1H),6.79(s,1H),3.90(s,3H),3.25-3.21(m,2H),3.16-3.12(m,2H),3.05-3.02(m,2H),2.75-2.67(m,3H),2.61(s,3H),2.49(s,3H).
於化合物(E-3')(80mg，0.096mmol)、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(式(m-1))(43mg，0.39mmol)與三丁基膦(59mg，0.29mmol)之THF溶液(6.0mL)中，於0℃下加入偶氮二羧酸二異丙酯(59mg，0.29mmol)。於氬氣環境下、50℃下藉由微波使其反應5小時，藉由分取用HPLC進行純化，獲得化合物(Z-1)(37mg，產率為56%)。
基於實施例21中所記載之方法，由化合物(Z-1)獲得標題化合物(14mg，自Z-1之產率為46%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.57(s,1H),8.49(s,1H),7.73
(s,1H),7.70(s,1H),7.68(s,1H),7.28(s,1H),7.11(s,1H),4.08(s,3H),3.85(s,3H),3.15(s,2H).
於L-天冬醯胺-N-丁氧基羰基-1-第三丁酯(0.20g，0.69mmol)之1,2-二甲氧基乙烷溶液(10mL)中，於-15℃下加入4-甲基
啉(70mg，0.69mmol)與氯甲酸異丁酯(94mg，0.69mmol)，進行10分鐘攪拌。過濾去除沈澱物，藉由冷1,2-二甲氧基乙烷(20mL)進行洗淨。於濾液中，於-15℃下加入硼氫化鈉(52mg，1.4mmol)之水溶液(5mL)，於5分鐘後加入水(250mL)。藉由乙酸乙酯進行萃取，藉由硫酸鈉將有機層加以乾燥後，進行減壓濃縮，獲得化合物(n-2)(0.17g，產率為92%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：5.41-5.29(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.73-3.58(m,2H),3.45(br,1H),3.01(br,1H),2.18-2.06(m,1H),1.48(s,9H),1.45(s,9H).
基於參考例55中所記載之方法，由化合物(n-2)(0.39g，1.4mmol)而獲得化合物(n-3)(0.50g，產率為100%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：5.13(br,1H),4.25-4.19(m,3H),2.96(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.01-1.94(m,1H),1.41(s,9H),1.37(s,9H).
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與化合物(n-3)(0.11g，0.30mmol)而獲得化合物(AA-1)(34mg，產率為67%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.44-9.22(m,1H),8.98-8.78(m,1H),8.17(s,1H),7.31(s,1H),7.21(s,1H),5.40-5.30(m,6H),5.20(br,3H),3.96-3.91(m,2H),3.88-3.84(m,1H),3.59-3.52(m,12H),3.48(s,3H),2.47-2.38(m,1H),2.35-2.19(m,1H),1.41(s,9H),1.25
(s,9H).
於化合物(AA-1)(34mg，0.040mmol)之甲醇(20mL)溶液中，於0℃下加入4mol/L鹽酸二
烷溶液(0.5mL)，於室溫下進行4日攪拌。藉由分取用HPLC對進行減壓濃縮而獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物(10mg，產率為41%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.62(s,1H),7.01(s,1H),6.94(s,1H),4.45-4.33(m,2H),3.80(s,3H),3.54-3.46(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.11-1.99(m,1H).
[化176]
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與1,2-二溴乙烷(72mg，0.39mmol)而獲得化合物(BA-1)(47mg，產率為85%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.30(s,1H),8.73(s,1H),8.17(s,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),5.39(s,2H),5.36(s,2H),5.30(s,2H),5.20(s,2H),4.86-4.64(m,2H),3.85(s,3H),3.73-3.72(m,2H),3.59(s,3H),3.56(s,3H),3.54(s,3H),3.53(s,3H).
[化177]
將化合物(BA-1)(47mg，0.068mmol)與3-(四氫吡喃-2-醯氧基)-吡咯啶(58mg，0.34mmol)、三乙基胺(34mg，0.34mmol)溶解於乙腈(5.0mL)中，於35℃下進行16小時攪拌。進行減壓濃縮，藉由分取用TLC(二氯甲烷：甲醇=20：1)對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得化合物(BA-2)(51mg，自BA-1之產率為96%)。
於化合物(BA-2)之甲醇(15mL)溶液中，於0℃下加入4mol/L鹽酸二
烷溶液(0.16mL，0.65mmol)，於室溫下進行3日攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(13mg，產率為36%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.55(s,1H),7.11(s,1H),7.03(m,1H),4.43-4.39(m,3H),3.83(s,3H),3.33-3.27(m,2H),3.14-3.04(m,4H),1.87-1.78(m,2H).
[化178]
於3,6,9,12-四氧雜十四烷-1,14-二醇(0.50g，2.1mmol)與碘化鉀(69mg，0.42mmol)、氧化銀(48mg，0.21mmol)之二氯甲烷溶液(50mL)中，於0℃下加入對甲苯磺醯氯(0.36g，1.9mmol)，於室溫下進行16小時攪拌。藉由分取用TLC(二氯甲烷：甲醇=10：1)進行純化，獲得化合物(p-2)(0.31g，產率為38%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.34(d,J=8.4Hz,2H),4.17-4.15(m,2H),3.71-3.60(m,19H),2.45(s,3H).
將化合物(p-2)(0.13g，0.32mmol)與溴化鉀(0.11g，0.95mmol)、溴化四丁基銨(0.10g，0.32mmol)之丙酮溶液(10mL)於80℃下進行10小時攪拌。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷：甲醇=20：1)進行純化，獲得化合物(p-3)(83mg，產率為87%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.83-3.79(m,2H),3.74-3.70(m,2H),3.70-3.62(m,8H),3.62-3.61(m,2H),3.49-3.46(m,2H),2.96(br,1H),1.75(s,4H).
[化180]
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與化合物(p-3)(91mg，0.30mmol)而獲得標題化合物(CA-1)(34mg，產率為70%)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：9.20(s,1H),8.65(s,1H),8.10(s,1H),7.21(s,1H),7.12(s,1H),5.33(s,2H),5.29(s,2H),5.25(s,2H),5.12(s,2H),3.79(s,3H),3.62-3.58(m,6H),3.52-3.49(m,20H),3.47(s,3H),3.45(s,3H).
基於實施例23中所記載之方法，由化合物(CA-1)(34mg，0.042mmol)而獲得標題化合物(12mg，產率為45%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.58(s,1H),8.16(s,1H),7.57(s,1H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),4.31(br,2H),3.77(s,3H),3.68(br,2H),3.51-3.36(m,16H).
基於參考例56中所記載之方法，使用化合物(E-3')(50mg，0.060mmol)與2-溴乙醯胺(41mg，0.30mmol)而獲得化合物(DA-1)(31mg，產率為80%)。
基於實施例27中所記載之方法，由化合物(DA-1)(31mg，1.8mmol)獲得標題化合物(22mg，產率為92%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.49(s,1H),8.18-8.11(m,1H),7.58(s,1H),7.01(s,1H),6.90(s,1H),4.59-4.76(m,2H),3.79(s,3H).
於化合物(T-1)(32mg，0.040mmol)之甲醇溶液(20mL)中，於0℃下加入4mol/L鹽酸二
烷溶液(0.5mL，2.0mmol)，於室溫下進行4日攪拌。於減壓下進行濃縮，藉由分取用HPLC進行純化，藉此獲得標題化合物(10mg，產率為42%)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.58(s,1H),7.01(s,1H),6.84(s,1H),4.31-4.26(m,2H),3.79(s,3H),3.70-3.59(m,4H),3.52(s,4H),2.51-2.49(m,2H).
於塗佈有聚離胺酸之96孔板(住友電木)上進而塗佈層黏連蛋白(10μL之層黏連蛋白，室溫下1小時)。於各孔中放入100μL之培養基(含有10%之胎牛血清、20ng/mL之NGF、100單元/mL之盤尼西林、100μg/mL之鏈黴素之F12培養基)，於其中接種自7~8日齡雞胚胎中摘出之背根神經節，於5%CO2、37℃之條件下培養16~20小時。其後，將各對象化合物以各種濃度添加於培養基中培養30分鐘後，添加3單元/mL之小鼠
信號素3A(Sema3A)，進而進行30分鐘之培養。其後，以最終濃度成為1%之方式添加戊二醛，於室溫下放置15分鐘而固定組織片之後，於顯微鏡下測定退化之生長錐之比例。下述表1係表示(試驗例1)中之各化合物濃度之collapse(塌陷)分析之結果，即Sema3A活性之殘存率(%)。數值越小，表示Sema3A抑制活性越強。評價之結果可知，表1中所示之化合物群具有較強之Sema3A抑制活性。
於96孔板(IWAKI)之各孔中播種穩定表現出小鼠神經菌毛素之CHO
細胞，於F12培養基(10%之胎牛血清、100單元/mL之盤尼西林及100μg/mL之鏈黴素)中，5%CO2、37℃之條件下培養18小時。其後，去除培養基而添加以各種濃度加成有各對象化合物及鹼性磷酸酶(AP)之小鼠Sema3A，進而於室溫下反應1小時。其後將反應液去除，藉由HBSS溶液(0.25%BSA)進行洗淨後，藉由溶解液(包含1%Triton X-100之10mM Tris)使細胞溶解(於65℃下以1小時)，測定AP活性。下述表2係表示(試驗例2)中之各化合物之抑制活性之結果、即結合活性之殘存率(%)。數值越小，則表示結合抑制活性越強。評價之結果可知，表2中所示之化合物群具有Sema3A結合抑制活性。
摘出眼窩外淚腺之模型大鼠通用為對起因於乾眼症之角膜障礙之藥效進行評價的模型。對於本大鼠之角膜障礙，評價投予作為既有藥之玻尿酸(HA)及地誇磷索鈉(DQS)、以及本發明之化合物(實施例3)時之藥效。
於利用異氟醚之吸入麻醉下摘出雄性SD大鼠之眼窩外淚腺，製作乾眼症模型大鼠(再者，於乾眼症模型大鼠之製作時，亦可於眼窩外淚腺摘出處理中組合鏈佐黴素等之藥劑處理等，視需要變更模型製作條件)。自
處理後經過3星期之時間點起，於清醒下，每天6次，每次1μL地滴眼投予以磷酸鹽緩衝液(PBS)為代表之各種滴眼劑之介質、0.3%HA滴眼液、3%DQS滴眼液、及本發明化合物(實施例3)之滴眼劑，連續進行4星期。
藉由螢光素(FITC)溶液對角膜之障礙部位進行染色，藉由下述方法對障礙程度進行打分而評價。首先，於利用異氟醚之吸入麻醉下，於大鼠之角膜滴眼1μL之0.5% FITC溶液之後，藉由生理鹽水對剩餘之FITC溶液進行充分洗淨，對角膜之障礙部位進行染色。其次，使用可攜式裂隙燈觀察大鼠角膜之利用FITC之染色狀態，打分為0~3分而進行評價(Atarashii Ganka(Journal of the Eye)；21：87-90(2004))。
0：無點狀染色(正常)
1：點狀染色較疏(點狀之螢光素染色相離)
2：中間(1與3之中間)
3：點狀染色較密(點狀之螢光素染色鄰接)
關於對於藥劑效果之統計學顯著性，實施非參數Tukey型多重比較檢驗，將未實施眼窩外淚腺摘出術處理(intact(未處理))群與各群加以比較。
認為HA滴眼液及DQS滴眼液對於因乾眼症造成之角膜障礙，停留於顯示出稍許之治療效果。另一方面，實施例3之化合物對角膜障礙顯示出顯著之治療效果，使因乾眼症造成之角膜障礙正常化。同樣地，與實施眼窩外淚腺摘出處理並滴眼介質之群(PBS)之相比，雖然實施例3可見顯著之改善效果(**表示p<0.01)，但於HA滴眼液及DQS滴眼液中未見顯著之改善效果。
於利用異氟醚之吸入麻醉下摘出雄性SD大鼠之眼窩外淚腺，於同一天，向腹腔內投予鏈佐黴素(55mg/kg)，藉此製作伴隨角膜神經之功能障礙的乾眼症模型大鼠。自處理後經過數星期之時間點起，於清醒下，每天6次，每次1μL地滴眼投予0.3%HA滴眼液、3%DQS滴眼液及本發明化合物(實施例3)之0.1%滴眼劑，連續進行4星期。
使Cochet-B-nnet型角膜感覺計之尼龍長絲與用手穩定持住之大鼠角膜接觸，利用瞬目反射，評價對於角膜神經之功能障礙之藥效。首先，使60mm長度之尼龍長絲(直徑0.12mm)之尖端與角膜中央大致垂直地接觸，輕輕使其彎曲。其後，緩緩使尼龍長絲變短，將成功確認出大鼠之瞬目反射之尼龍絲之長度作為角膜感覺值。(Invest Ophthalmol Vis Sci.；53：8067-74(2012))
關於對藥劑效果之統計學顯著性，確認於未處理群與PBS群之間之Student t檢驗之P值未達5%後，於未處理群與本發明化合物投予群之間實施Student t檢驗。最後，於未處理群與HA群間、未處理群與DQS群間實施Student t檢驗而作為參考值。
HA滴眼液及DQS滴眼液對於因乾眼症造成之角膜神經之功能障礙，完全未顯示出治療效果。另一方面，實施例3之化合物對於角膜神經之功能障礙顯示出顯著之治療效果，使病態之神經功能障礙正常化。
對於摘出眼窩外淚腺之模型大鼠之角膜障礙，評價投予作為既有藥之玻尿酸(HA)及本發明化合物時之藥效。
於利用異氟醚之吸入麻醉下摘出雄性SD大鼠之眼窩外淚腺，製作乾眼症模型大鼠(再者，於乾眼症模型大鼠之製作時，亦可於眼窩外淚腺摘出處理中組合鏈佐黴素等之藥劑處理等，視需要變更模型製作條件)。自處理後經過3星期之時間點起，於清醒下，分別每天6次，每次1μL地滴眼投予以磷酸鹽緩衝液(PBS)為代表之各種滴眼劑之介質及本發明化合物(實施例19)之0.01%、0.1%、及1%之濃度之滴眼劑，連續進行4星期。
對角膜之障礙部位之障礙程度進行打分係依照試驗例3，於判定基準0至3之此4個階段進行評價。
關於對於藥劑效果之統計學顯著性，實施非參數Tukey型多重比較檢驗，將實施眼窩外淚腺摘出處理並滴眼介質之群(PBS)與各群加以比較。
實施例19之化合物於0.01%至1%之濃度範圍中表現出對於滴眼角膜障礙之顯著之治療效果(**表示p<0.01)，使因乾眼症造成之角膜障礙正常化。
本發明之式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽具有信號素抑制活性，可用作末梢或中樞中之神經再生促進劑、或含有該神經再生促進劑之對於神經障礙性疾病/神經退化性疾病、伴隨缺血損傷之神經性疾病及角膜疾病之治療劑或預防劑。
Claims (40)
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物係以式(1')表示，
- 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R2係氫原子。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R3係(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R4係(i)氫原子、(ii)碳數1~3之烷基、或(v)3~6員之環烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~6之烷基，且可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥 基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、(ii)可經取代之碳數1~3之烷基、(iii)可經取代之碳數2~4之烯基、(iv)可經取代之碳數2~4之炔基(v)可經取代之3~6員之環烷基、(vi)可經取代之4~6員之環烯基、(vii)可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基、(viii)可經取代之5~6員之不飽和脂肪族雜環基、(ix)可經取代之6~10員之芳基、或(x)可經取代之5~10員之雜芳基，可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳 數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)，可經取代之烯基(iii)、及可經取代之炔基(iv)之取代基分別為獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或 者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及5~10員之雜芳基所組成之群中之1個~複數個取代基；可經取代之環烷基(v)、可經取代之環烯基(vi)、可經取代之飽和脂肪族雜環基(vii)、可經取代之不飽和脂肪族雜環基(viii)、可經取代之芳基(ix)、及可經取代之雜芳基(x)之取代基分別為獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係(i)氫原子、或(ii)可經取代之碳數1~3之烷基，且可經取代之烷基(ii)之取代基係獨立地選自由羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺甲醯基、NR5R6(R5、R6分別獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、羧基甲基、2-羥基乙基、或2-胺基乙基)、可經取代之3~6員之環烷基(該可經取代之環烷基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、可經取代之4~6員之飽和 脂肪族雜環基(該可經取代之脂肪族雜環基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)、及可經取代之5~10員之雜芳基(該可經取代之5~10員之雜芳基之取代基係獨立地選自由可經1個或者相同或不同之2個的碳數1~3之烷基取代之胺基、碳數1~3之烷基、羥基及羧基所組成之群中之1個~複數個取代基)所組成之群中之1個~複數個取代基；或者可經取代之烷基(ii)係式(4)~(6)之任一式所表示之基，式(4)中，m為1，R7為胺基酸基(以N末端與C(O)鍵結)，式(5)中，q為1、2、3、4或5，L2為單鍵或C(O)，R8為羥基或胺基酸基(以N末端與L2鍵結)，式(6)中，L3為C(O)，R9為羥基或胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係氫原子、或式(6)所表示之基，式(6)中，L3為C(O)，R9為胺基酸基(以N末端與L3鍵結)。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A係式(2')所表示之基。
- 如請求項9之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於式(2')中，[化7]
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環A係式(3')所表示之基。
- 如請求項11之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中於式(3')中，
- 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中該化合物係以式(7)表示，
- 如請求項13之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環B係式(8)所表示之基。
- 如請求項13之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R1係式(4)、式(5)、或式(6)所表示之基。
- 如請求項13之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中L2及L3係C(O)。
- 如請求項13之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R7、R8、及R9係胺基酸基(分別以N末端與C(O)、L2、及L3鍵結)。
- 如請求項13之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R7、R8、及R9係L-麩胺酸(分別以N末端與C(O)、L2、及L3鍵結)。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下之化合物群：3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-羧酸、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側 氧基-4H-
烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸、N2-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-精胺酸、N-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-麩胺酸、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-
烯-5-甲醯胺、3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸、6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-羧酸丙-2-炔-1-基酯、N-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-麩胺酸、N2-{[4-({[(6,6',7,7'-四羥基-2,4'-二側氧基-2H,4'H-3,3'-聯
烯-5'-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙醯基}-L-精胺酸、 3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸、N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸、3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸、N-({4-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸、N-[({[3-(7,8-二羥基-2-甲基-4-側氧基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸、N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸、3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸、N-{3-[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙醯基}-L-麩胺酸、2,2'-{[2-({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亞胺基}二乙酸、 3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2,3-二羥基丙酯、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(反式-4-胺基環己基)甲酯、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌
-2-基)甲酯、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯、O-{[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-基]羰基}-L-高絲胺酸、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-(3-羥基吡咯啶-1-基)乙酯、3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸14-羥基-3,6,9,12-四氧雜十四烷-1-基酯、及3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-
烯-5-羧酸2-胺基-2-側氧基乙酯。
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-羧酸。
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸。
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,2-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸。
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係N-({4-[({[3-(6,7-二羥基-1,4-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙醯基)-L-麩胺酸。
- 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係N-[({[3-(6,7-二羥基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-基)-6,7-二羥基-4-側氧基-4H-烯-5-基]羰基}氧基)乙醯基]-L-麩胺酸。
- 一種醫藥品組合物，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
- 一種信號素抑制劑，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
- 一種神經再生促進劑，其含有如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽作為有效成分。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用 途，其係用以製造伴隨神經退化或神經障礙之疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造伴隨缺血損傷之神經性疾病之治療劑或預防劑。
- 如請求項29之用途，其中伴隨缺血損傷之神經性疾病係因缺血造成之視網膜神經障礙或缺血性腦血管病。
- 如請求項30之用途，其中缺血性腦血管病係腦栓塞症、短暫性腦缺血、鎖骨下動脈盜血症候群、Wallenberg症候群(延髓外側症候群)、腦血栓症、腔隙性腦梗塞、可逆性缺血性神經障礙、腦梗塞、煙霧病(威利斯動脈環阻塞症)、低氧性腦病、靜脈竇血栓症或術後脊髓缺血。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造角膜疾病之治療劑或預防劑。
- 如請求項32之用途，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜變性症、角膜失養症、角膜實質失養症、水皰性角膜症、圓錐角膜症、角膜內皮代償失調、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、糖尿病性角膜症、角膜化學症或角膜燒傷症。
- 如請求項32之用途，其中角膜疾病係乾眼症、角膜炎、水皰性角膜症、角膜潰瘍、神經麻痹性角膜症、或糖尿病性角膜症。
- 如請求項32之用途，其中角膜疾病係乾眼症。
- 如請求項32之用途，其中角膜疾病係伴隨神經退化或神經障礙之角膜疾病。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造伴隨中樞神經及末梢神經之變性及損傷之疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造嗅覺障礙、外傷性神經障礙、腦梗塞性神經障礙、顏面神經麻痹、糖尿病性神經症、青光眼、視網膜色素變性症、乾眼症、阿茲海默症、帕金森症、神經退化性疾病、肌發育不全性側索硬化症、肌萎縮性側索硬化症、杭丁頓舞蹈症、腦梗塞、或外傷性神經退化性疾病之治療劑或預防劑。
- 一種如請求項1至24中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造青光眼、視網膜中央動脈阻塞症、視網膜中央動脈分支阻塞症、視網膜中央靜脈阻塞症、視網膜中央靜脈分支阻塞症、缺血性視神經病、糖尿病性視網膜病、黃斑變性病或早產兒視網膜病之治療劑或預防劑。
- 如請求項39之用途，其中疾病或障礙為糖尿病性視網膜病或黃斑變性病。
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