CN108779090B - 2环性杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

作为用作神经再生促进剂的药剂，本发明提供包含式(1)[式中，R1‑L‑表示R1‑OC(O)‑等，R1表示氢原子、可以被取代的碳原子数1～6的烷基、可以被取代的3～8元的环烷基等，R2表示氢原子等，环A表示式(2)或式(3){式中，R3表示氢原子、可以被取代的碳原子数1～6的烷基等，X、Y、Z所示的部分表示X＝Y‑Z、X‑Y＝Z或X‑Y‑Z，X表示氮原子、NR4(R4为氢原子、可以被取代的碳原子数1～6的烷基等)等，Y表示碳原子等，Z表示碳原子、氮原子等}]的化合物以及包含该化合物的医药品组合物。

Description

2环性杂环化合物
技术领域
本发明涉及2环性杂环化合物、以及含有其作为有效成分的脑信号蛋白抑制剂、中枢或末梢的神经再生促进剂、神经损伤疾病的预防或治疗剂、伴随神经变性或缺血损伤的神经性疾病的预防或治疗剂、或角膜疾病的预防或治疗剂。
背景技术
脑信号蛋白(Semaphorin)是被鉴定为使神经生长锥退化而抑制轴突伸长的因子的内因性的蛋白质，迄今为止已知有约20种分子种类。其中最常研究的是被称为类型3型的亚族的基因群。已知这些基因编码的蛋白质在体外(In vitro)具有强的神经突起伸长抑制活性、生长锥退化活性。其中最常研究的是脑信号蛋白3A(Sema3A)(非专利文献1和2)，该蛋白质以10pM的低浓度在短时间内诱发培养神经细胞的生长锥退化。
作为抑制Sema3A的功能的物质，已知有从青霉菌属(Penicillium sp.)SPF-3059株(独立行政法人产业技术综合研究所专利微生物保藏中心保藏号：FERM BP-7663)培养物中得到的一系列占吨酮化合物(专利文献1或2)和对上述占吨酮化合物进行了化学修饰而得到的衍生物(专利文献3)。
另外，报告了该化合物在脊髓损伤大鼠模型中促进脊髓内的神经纤维的再伸长而恢复运动功能(专利文献4或非专利文献3)、在小鼠角膜移植模型中促进角膜感觉神经的再生(专利文献5或非专利文献4)。
[现有技术文献]
[专利文献]
专利文献1:国际公开第02/09756号
专利文献2:国际公开第03/062243号
专利文献3:国际公开第03/062440号
专利文献4:国际公开第2012/018069号
专利文献5:国际公开第2012/115182号
非专利文献
非专利文献1:Cell,75,p217(1993)
非专利文献2:Cell,75,p1389(1993)
非专利文献3:Nature Medicine,volume 3,Number 12,p1398(2006)
非专利文献4:PLOS ONE,volume 7,Issue 11,e47716(2012)
发明内容
[发明要解决的课题]
本发明的课题在于提供具有新结构的脑信号蛋白抑制剂、含有该脑信号蛋白抑制剂作为有效成分的、中枢或末梢的神经再生促进剂、神经损伤疾病的预防或治疗剂、伴随神经变性或缺血损伤的神经性疾病的预防或治疗剂、或干眼症等角膜疾病的预防剂或治疗剂等。
[用于解决技术课题的技术方案]
本发明人等进行了深入研究，结果发现，下述式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐(以下，有时也称为“本发明的化合物”。)具有脑信号蛋白抑制活性，可以成为针对神经障碍性疾病、神经退行性疾病、伴随缺血损伤的神经性疾病和角膜疾病的治疗或预防有用的医药，从而完成了本发明。
即，本发明如下所示。
项1.一种式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐：
Figure BDA0001797611530000021
[式中，R1-L-表示R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-，
R1表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
R2表示氢原子、羟基或羧基，
环A为式(2)或式(3)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000031
[式中，R3表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
Figure BDA0001797611530000032
所示的部分表示X＝Y-Z、X-Y＝Z或X-Y-Z，
X表示氮原子、NR4或氧原子(其中，在式(2)所示的基团的情况下，X不是氧原子)，
R4表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
Y表示碳原子或CH，
Z表示碳原子、CH或氮原子(其中，X、Y和Z的组合为化学上可接受的任意组合)]]。
项2.如项1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，由式(1’)表示：
Figure BDA0001797611530000041
[式中，R1-L-表示R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-，
R1表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者可以被取代的烷基(ii)可以为以下的式(4)～(6)的任一个所示的基团，
式(4)：
Figure BDA0001797611530000051
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)]，
式(5)：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)]，
式(6)：
Figure BDA0001797611530000061
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)]，
可以被取代的烯基(iii)和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基
组成的组中的1个～多个取代基，
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、以及羧基
组成的组中的1个～多个取代基，
R2表示氢原子、羟基或羧基，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000071
[式中，R3表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)、可以被取代的烯基(iii)、可以被取代的炔基(iv)、可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基
组成的组中的1个～多个取代基，
Figure BDA0001797611530000081
所示的部分表示X＝Y-Z、X-Y＝Z或X-Y-Z，
X表示氮原子、NR4、或氧原子(其中，在为式(2’)所示的基团的情况下，X不是氧原子)，
R4表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)、可以被取代的烯基(iii)、可以被取代的炔基(iv)、可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基
组成的组中的1个～多个取代基，
Y表示碳原子或CH，
Z表示碳原子、CH或氮原子(其中，X、Y和Z的组合为化学上可接受的任意组合)]]。
此外，式(1’)所示的化合物包含于项1所述的式(1)所示的化合物中。式(2’)和式(3’)所示的基团分别包含于项1所述的式(2)和式(3)所示的基团中。
项3.如项2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子。
项4.如项2或3所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项5.如项2～4中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为氢原子或甲基。
项6.如项2～5中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项7.如项2～6中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为甲基。
项8.如项2～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)中任一个所示的基团。
项9.如项2～7中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～4的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～4的炔基
(v)可以被取代的3～6元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～6元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)，
可以被取代的烯基(iii)和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基
组成的组中的1个～多个取代基，
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基。
项10.如项2～9中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)。
项11.如项2～10中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、或式(6)所示的基团，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为氨基酸基(以N末端与L3结合)。
项12.如项2～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为式(2’)所示的基团。
项13.如项12所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(2’)中，
Figure BDA0001797611530000121
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N或NR4-CH-CH。
项14.如项12或13所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(2’)中，
Figure BDA0001797611530000122
所示的部分为N＝C-N或NR4-C＝C。
项15.如项2～11中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为式(3’)所示的基团。
项16.如项15所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(3’)中，
Figure BDA0001797611530000131
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N、NR4-CH-CH、O-C＝C、O-CH-N或O-CH-CH。
项17.如项15或16所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(3’)中，
Figure BDA0001797611530000132
所示的部分为NR4-C＝C或O-C＝C。
项18.如项2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1、2、3、4或5，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为CH2或C(O)，R9为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)，
可以被取代的烯基(iii)、和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000151
所示的部分为N＝C-N或NR4-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000152
所示的部分为NR4-C＝C或O-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项19.如项2或18所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1、2、3、4或5，R7为N末端氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为CH2或C(O)，R9为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000161
所示的部分为N＝C-N或NR4-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000162
所示的部分为NR4-C＝C或O-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项20.如项2或18中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～4的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～4的炔基
(v)可以被取代的3～6元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～6元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为选自可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)，
可以被取代的烯基(iii)、和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基
组成的组中的1个～多个取代基；
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000181
所示的部分为N＝C-N或NR4-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000182
所示的部分为NR4-C＝C或O-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项21.如项2和18～20中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端以L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端以L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000191
所示的部分为N＝C-N或NR4-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基，
Figure BDA0001797611530000201
所示的部分为NR4-C＝C或O-C＝C，在NR4中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
项22.如项2或18所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者可以被取代的烷基(ii)可以为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1、2、3、4或5，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为CH2或C(O)，R9为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)，
可以被取代的烯基(iii)和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基
组成的组中的1个～多个取代基，
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000211
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000221
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
项23.如项2、18、19和22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1、2、3、4或5，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为CH2或C(O)，R9为羟基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000231
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
在环A为式(3’)所示的团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000232
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
项24.如项2、18、20和22中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～4的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～4的炔基
(v)可以被取代的3～6元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～6元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)，
可以被取代的烯基(iii)和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基
组成的组中的1个～多个取代基；
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000251
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000252
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
项25.如项2和18～24中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)
组成的组中的1个～多个取代基；
或者，可以被取代的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
在环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000261
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000262
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
项26.如项2和18～25中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、或式(6)所示的基团，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为氨基酸基(以N末端与L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团，
环A为式(2’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000263
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
在环A为式(3’)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000264
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
项27.如项1或项2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，由式(7)表示：
Figure BDA0001797611530000265
[式中，环B表示式(8)、(9)、或(10)所示的基团；
R1表示
(i)氢原子；
(ii)碳原子数1～3的烷基(该基团可以被独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、3～6元的环烷基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)、4～6元的饱和脂肪族杂环基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)、和5～10元的杂芳基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)
组成的组中的1个～多个基团取代)；
(iii)式(4)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000271
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基(以N末端与L1结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L1结合)]；
(iv)式(5)所示的基团：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)]；或者
(v)式(6)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000281
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)]；
X1表示O或NR14；
R13和R14分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、或3～6元的环烷基]。
项28.如项27所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B为式(8)所示的基团。
项29.如项27或28所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为式(4)、式(5)或式(6)所示的基团。
项30.如项27～29中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L2和L3为C(O)。
项31.如项27～29中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为式(4)所示的基团。
项32.如项27～30中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为式(6)所示的基团。
项33.如项27～32中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R7、R8和R9为氨基酸基(分别以N末端与C(O)、L2和L3结合)。
项34.如项27～33中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R7、R8和R9为L-谷氨酸(分别以N末端与C(O)、L2和L3结合)。
项35.如项27～34中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R13为氢原子。
项36.如项27～35中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，X1为NR14。
项37.如项27～36中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R14为甲基。
项38.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例2)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺(实施例6)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸(实施例9)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例10)、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸(实施例11)、
N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸(实施例12)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例14)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例15)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)、
3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸(实施例20)、
N-{3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酰基}-L-谷氨酸(实施例21)、
2,2’-{[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亚氨基}二乙酸(实施例22)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2,3-二羟基丙酯(实施例23)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(反式-4-氨基环己基)甲酯(实施例24)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯(实施例25)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯(实施例26)、
O-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-高丝氨酸(实施例27)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酯(实施例28)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基酯(实施例29)、和
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-氨基-2-氧代乙酯(实施例30)。
项39.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例2)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺(实施例6)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸(实施例9)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例10)、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸(实施例11)、N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸(实施例12)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例14)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例15)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、和
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)。
项40.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸(实施例9)、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸(实施例11)、N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸(实施例12)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例14)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例15)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、和
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)。
项41.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例2)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺(实施例6)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)、
3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸(实施例20)、
N-{3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酰基}-L-谷氨酸(实施例21)、
2,2’-{[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亚氨基}二乙酸(实施例22)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2,3-二羟基丙酯(实施例23)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(反式-4-氨基环己基)甲酯(实施例24)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯(实施例25)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯(实施例26)、
O-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-高丝氨酸(实施例27)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酯(实施例28)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基酯(实施例29)、和
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-氨基-2-氧代乙酯(实施例30)。
项42.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例2)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺(实施例6)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、和
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)。
项43.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例1)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例3)、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸(实施例4)、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸(实施例5)、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例7)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例8)、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例16)、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例17)、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例18)、和
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸(实施例19)。
项44.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸(实施例9)、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸丙-2-炔-1-基酯(实施例10)、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸(实施例11)、
N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸(实施例12)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例14)、和
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例15)。
项45.如项1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸(实施例9)、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸(实施例11)、
N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸(实施例12)、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(实施例13)、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例14)、和
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸(实施例15)。
项46.一种医药品组合物，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项47.一种脑信号蛋白抑制剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项48.如项47所述的脑信号蛋白抑制剂，其中，脑信号蛋白为类型3型脑信号蛋白。
项49.如项48所述的脑信号蛋白抑制剂，其中，类型3型脑信号蛋白为脑信号蛋白3A。
项50.一种神经伸长排斥因子抑制剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项51.一种药剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分，且具有生长锥退化活性的抑制作用和/或胶原蛋白凝胶中的神经伸长抑制活性的抑制作用。
项52.一种神经再生促进剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项53.一种伴有神经变性或神经障碍的疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项54.一种伴有缺血损伤的神经性疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项55.如项54所述的治疗剂和/或预防剂，其中，伴随缺血损伤的神经性疾病为因缺血造成的视网膜神经障碍或缺血性脑血管病。
项56.如项55所述的治疗剂和/或预防剂，其中视网膜神经障碍为青光眼、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央动脉分支阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央静脉分支阻塞症、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性病或早产儿视网膜病。
项57.如项55所述的治疗剂和/或预防剂，其中，缺血性脑血管病为脑栓塞症、短暂性脑缺血、锁骨下动脉盗血综合征、Wallenberg综合征(延髓外侧综合征)、脑血栓症、腔隙性梗塞、可逆性缺血性神经障碍、脑梗塞、烟雾病(Willis动脉环阻塞症)、缺氧性脑病、静脉窦血栓症或术后脊髓缺血。
项58.一种角膜疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项59.如项58所述的治疗剂和/或预防剂，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜变性病、角膜营养不良、角膜基质营养不良、水疱性角膜症、圆锥角膜症、角膜内皮失代偿、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、糖尿病性角膜症、角膜化学症或角膜烧伤症。
项60.如项59所述的治疗剂和/或预防剂，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、水疱性角膜症、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病或糖尿病性角膜症。
项61.如项59所述的治疗剂和/或预防剂，其中，角膜疾病为干眼症。
项62.如项58～61中任一项所述的治疗剂和/或预防剂，其中，角膜疾病为伴随神经变性或神经障碍的疾病。
项63.一种伴随中枢神经和末梢神经的变性和损伤的疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项64.一种嗅觉障碍症、外伤性神经障碍、脑梗塞性神经障碍、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、视网膜色素变性症、干眼症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退行性疾病、肌肉发育不良性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑梗塞、或外伤性神经退行性疾病的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项65.一种干眼症的治疗剂和/或预防剂，其含有项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分。
项66.一种用于治疗和/或预防伴随神经变性或神经障碍的疾病的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项67.一种用于治疗和/或预防伴随缺血损伤的神经性疾病的的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项68.如项67所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，伴随缺血损伤的神经性疾病为因缺血造成的视网膜神经障碍或缺血性脑血管病。
项69.如项68所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，视网膜神经障碍为青光眼、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央动脉分支阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央静脉分支阻塞症、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性病或早产儿视网膜病。
项70.如项68所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，缺血性脑血管病为脑栓塞症、短暂性脑缺血、锁骨下动脉盗血综合征、Wallenberg症候群(延髓外侧综合征)、脑血栓症、腔隙性梗塞、可逆性缺血性神经障碍、脑梗塞、烟雾病(Willis动脉环阻塞症)、缺氧性脑病、静脉窦血栓症或术后脊髓缺血。
项71.一种用于治疗和/或预防角膜疾病的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项72.如项71所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜变性病、角膜营养不良、角膜基质营养不良、水疱性角膜症、圆锥角膜症、角膜内皮失代偿、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、糖尿病性角膜症、角膜化学症或角膜烧伤症。
项73.如项72所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、水疱性角膜症、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病或糖尿病性角膜症。
项74.如项72所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，角膜疾病为干眼症。
项75.如项71～74中任一项所述的用于治疗和/或预防的方法，其中，角膜疾病为伴随神经变性或神经障碍的疾病。
项76.一种用于治疗和/或预防伴随中枢神经和末梢神经的变性以及损伤的疾病的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项77.一种用于治疗和/或预防嗅觉障碍症、外伤性神经障碍、脑梗塞性神经障碍、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、视网膜色素变性症、干眼症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退行性疾病、肌肉发育不良性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑梗塞、或外伤性神经退行性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项78.一种用于治疗和/或预防干眼症的方法，其包括对需要治疗的患者施用治疗上的有效量的项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
项79.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造伴随神经变性或神经障碍的疾病的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项80.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造伴随缺血损伤的神经性疾病的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项81.如项80所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，伴随缺血损伤的神经性疾病是因缺血造成的视网膜神经障碍或缺血性脑血管病。
项82.如项81所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，视网膜神经障碍为青光眼、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央动脉分支阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央静脉分支阻塞症、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性病或早产儿视网膜病。
项83.如项81所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，缺血性脑血管病为脑栓塞症、短暂性脑缺血、锁骨下动脉盗血综合征、Wallenberg症候群(延髓外侧综合征)、脑血栓症、腔隙性梗塞、可逆性缺血性神经障碍、脑梗塞、烟雾病(Willis动脉环阻塞症)、缺氧性脑病、静脉窦血栓症或术后脊髓缺血。
项84.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造角膜疾病的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项85.如项84所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜变性病、角膜营养不良、角膜基质营养不良、水疱性角膜症、圆锥角膜症、角膜内皮失代偿、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、糖尿病性角膜症、角膜化学症或角膜烧伤症。
项86.如项85所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、水疱性角膜症、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、或糖尿病性角膜症。
项87.如项85所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，角膜疾病为干眼症。
项88.如项84～87中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐的应用，其中，角膜疾病为伴随神经变性或神经障碍的疾病。
项89.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造伴随中枢神经和末梢神经的变性以及损伤的疾病的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项90.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造嗅觉障碍症、外伤性神经障碍、脑梗塞性神经障碍、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、视网膜色素变性症、干眼症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退行性疾病、肌肉发育不良性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑梗塞或外伤性神经退行性疾病的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项91.项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制造干眼症的治疗剂和/或预防剂中的应用。
项92.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防伴随神经变性或神经障碍的疾病。
项93.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防伴随缺血损伤的神经性疾病。
项94.如项93的治疗剂或预防剂，其中，伴随缺血损伤的神经性疾病为因缺血造成的视网膜神经障碍或缺血性脑血管病。
项95.如项94所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，视网膜神经障碍为青光眼、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央动脉分支阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央静脉分支阻塞症、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性病或早产儿视网膜病。
项96.如项94所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，缺血性脑血管病为脑栓塞症、短暂性脑缺血、锁骨下动脉盗血综合征、Wallenberg症候群(延髓外侧综合征)、脑血栓症、腔隙性梗塞、可逆性缺血性神经障碍、脑梗塞、烟雾病(Willis动脉环阻塞症)、缺氧性脑病、静脉窦血栓症或术后脊髓缺血。
项97.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防角膜疾病。
项98.如项97所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜变性病、角膜营养不良、角膜基质营养不良、水疱性角膜症、圆锥角膜症、角膜内皮失代偿、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、糖尿病性角膜症、角膜化学症或角膜烧伤症。
项99.如项98所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，角膜疾病为干眼症、角膜炎、水疱性角膜症、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、或糖尿病性角膜症。
项100.如项98所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，角膜疾病为干眼症。
项101.如项97～100中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，角膜疾病为伴随神经变性或神经障碍的疾病。
项102.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防伴随中枢神经和末梢神经的变性以及损伤的疾病。
项103.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防嗅觉障碍症、外伤性神经障碍、脑梗塞性神经障碍、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、视网膜色素变性症、干眼症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退行性疾病、肌肉发育不良性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑梗塞或外伤性神经退行性疾病。
项104.如项1～45中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防干眼症。
发明效果
根据本发明，能够提供式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。该化合物或其制药学上可接受的盐作为医药特别具有脑信号蛋白抑制活性，作为针对神经障碍性疾病、神经退行性疾病、伴随缺血损伤的神经性疾病和角膜疾病的治疗剂或预防剂有用。
附图说明
图1是施用了透明质酸、地夸磷索钠、和实施例3的化合物时，针对试验例3的干眼症模型大鼠中的角膜障碍的药理作用的评价结果。
图2是施用了透明质酸、地夸磷索钠、和实施例3的化合物时，针对试验例4的干眼症模型大鼠中的角膜神经的功能障碍的药理作用的评价结果。
图3是施用了实施例19的化合物的0.01％、0.1％、和1％滴眼剂时，针对试验例5的干眼症模型大鼠中的角膜障碍的药理作用的评价结果。
具体实施方式
本发明中的各例示的优选方式可以与其他例示的优选方式组合，也可以并入上述项1～项93所述的对应的例示中。
在本发明的取代基中，1个～多个取代基、1个～多个烷基等的“1个～多个”具体是指1～7、1～6、1～5、1～4、1～3、1～2个，可以在化学上可能的范围内取代。“1～多个”的情况也同样。另外，在取代多个取代基的情况下，该取代基可以相同，也可以为不同的任意组合。3个以上的情况下，既可以相同，也可以一部分相同，还可以为全部不同的任意组合。
本发明的化合物有时以水合物和/或溶剂合物的形式存在，因此式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐的水合物和/或溶剂合物也包括在本发明的化合物中。
另外，将式(1)所示的化合物的任意1个或2个以上的1H转换成2H(D)的氘转换体也包括在式(1)所示的化合物中。
作为晶体所得到的式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐有时存在多晶型，本发明的化合物包括所有的晶型。
本发明中的“卤原子”是指元素周期表中属于第17族的元素，具体可以列举氟、氯、溴和碘。另外，“卤代烷基”、“卤代烷氧基(卤代烷基氧基)”等中的“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代，该基团表示分别在烷基、烷氧基上相同或不同地取代有1个或多个卤原子。
本发明中的“烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～10的饱和烃基。优选的烷基为碳原子数1～6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙基(1-丙基)和异丙基(2-丙基)、丁基(1-丁基)、仲丁基(2-丁基)、异丁基(2-甲基-1-丙基)、叔丁基(2-甲基-2-丙基)、戊基(1-戊基)、己基(1-己基)等。更优选的烷基为碳原子数1～3的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙基(1-丙基)、异丙基(2-丙基)等。进一步优选的烷基为甲基或乙基。
另外，本发明中的“卤代烷基”、“烷氧基(烷基氧基)”、“卤代烷氧基(卤代烷基氧基)”、“烷氧基羰基”、“烷基羰基”、“烷基羰基氧基”、“烷基硫基”和“烷基磺酰基”等的烷基部分与上述的“烷基”同义。
本发明中的“烯基”是指具有至少1个双键的碳原子数为2～10的不饱和烃基，且为直链状或支链状的基团。优选的烯基为碳原子数2～6的烯基，具体可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基等。更优选的烯基为碳原子数2～4的烯基，具体可以列举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基等。进一步优选的烯基为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或1-甲基乙烯基。该烯基含有的双键的数量可以为一个。还可以为两个。
本发明中的“炔基”是指具有至少1个三键的碳原子数为2～10的不饱和烃基，且为直链状或支链状的基团。优选的炔基为碳原子数2～6的炔基，具体可以列举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等。更优选的炔基为“碳原子数2～4的炔基”，具体可以列举乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基等。进一步优选的炔基为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
本发明中的“环烷基”是指碳原子数为3～14的单环、2环或3环的饱和环状烃基。优选的环烷基为3～8元的环烷基，也可以为单环或2环。具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。更优选的环烷基为3～6元的环烷基，且为单环。具体可以列举环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。作为进一步优选的环烷基，可以列举环丙基和环丁基。
本发明中的“环烯基”是指具有至少1个双键的碳原子数为4～14的单环、2环或3环的不饱和环状烃基。另外，环上的双键的位置没有特别限定。优选的环烯基为4～8元环烯基，可以为单环或2环。具体可以列举环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。更优选的环烯基为4～6元的环烯基，具体可以列举环丁烯基、环戊烯基等。
本发明中的“饱和脂肪族杂环基”是指包含独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子且碳原子数为2～12的单环、2环或3环的饱和脂肪族杂环基。饱和脂肪族杂环基所含的氧原子和硫原子的数量分别最大为2个，杂原子的位置只要化学上稳定就没有特别限定。优选的饱和脂肪族杂环基为4～8元的饱和脂肪族杂环基，可以为单环或2环。更优选的饱和脂肪族杂环基为4～6元的饱和脂肪族杂环基，且为单环。具体可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、1-哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吗啉基、吗啉代基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己基等。
本发明中的“不饱和脂肪族杂环基”是指包含独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子中的1～3个杂原子且包含1～3个双键的碳原子数为3～12的单环、2环或3环的不饱和脂肪族杂环基，芳香族杂环基不包括在其中，但芳香族环上缩合有脂肪族杂环的环基包括在其中。不饱和脂肪族杂环基所含的氧原子和硫原子的数量分别最大为2个，只要杂原子和双键的位置在化学上稳定就没有特别限定。优选的不饱和脂肪族杂环基为5～10元的不饱和脂肪族杂环基，可以为单环或2环。具体可以列举2-吡咯啉基、2-咪唑啉基、四氢异喹啉基等。更优选的不饱和脂肪族杂环基为5～6元的不饱和脂肪族杂环基，且为单环。具体可以列举2-吡咯啉基、2-咪唑啉基等。
本发明中的“芳基”是指碳原子数为6～14的单环、2环或3环的芳香族烃基。优选的芳基为6～10元的芳基，可以为单环或2环。具体可以列举苯基、1-萘基、2-萘基等。
本发明中的“芳氧基”、“芳基羰基”和“芳基磺酰基”等的芳基部分与上述的“芳基”同义。
本发明中的“杂芳基”是指包含独立地选自由氮原子、氧原子和硫原子中的1～4个杂原子的碳原子数为1～14的单环、2环或3环的芳香族杂环基。另外，杂芳基所含的氧原子和硫原子的数量分别最大为2个，杂原子的位置只要在化学上稳定就没有特别限定。优选的杂芳基为5～10元的杂芳基，包括单环的5～7元的杂芳基和2环的8～10元的杂芳基。具体可以列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基等。
本发明中的“杂芳氧基”、“杂芳基羰基”和“杂芳基磺酰基”等的杂芳基部分与上述的“杂芳基”同义。
作为本发明的“可以被取代的烷基”、“可以被取代的烯基”和“可以被取代的炔基”中的取代基，分别可以列举独立地选自由以下的(ai)～(avi)的取代组成的组中的1个～多个取代基：
(ai)卤原子、羟基、羧基、氰基；
(aii)可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基；
(aiii)可以被取代的烷氧基
〔作为该可以被取代的烷氧基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。该取代基中，作为该可以被取代的烷氧基的取代基，可以为HO-(CH2CH2O)n-(n为1～5)、HOOC-(CH2CH2O)n-(n为1～5)、RaRbN-(CH2CH2O)n-(n为1～5)、RaRbNOC-(CH2CH2O)n-(n为1～5)、Rc-(CH2CH2O)n-(n为1～5)、RcCO-(CH2CH2O)n-(n为1～5)(Ra、Rb分别独立地表示氢原子或1～3的烷基，Rc是以N末端与羰基结合的氨基酸基或以N末端与羰基结合的肽。)。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(aiv)可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基羰基氧基、可以被取代的烷氧基羰基、可以被取代的烷基硫基、可以被取代的烷基磺酰基、
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(av)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、烷氧基、卤代烷氧基、可以被取代的烷氧基羰基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基磺酰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷氧基羰基、该可以被取代的烷基羰基、该可以被取代的烷基磺酰基和该可以被取代的烷基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(avi)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳基氧基、可以被取代的杂芳基氧基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、氨基酸基(以N末端与烷基结合)、肽(以N末端与烷基结合)、和RdC(O)-(Rd为氨基酸基或肽，且以N末端与羰基结合。)组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕。
作为本发明的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的环烯基”、“可以被取代的饱和脂肪族杂环基”、“可以被取代的不饱和脂肪族杂环基”中的取代基，可以分别列举独立地选自由以下的(bi)～(bv)的取代基组成的组中的1个～多个取代基：
(bi)卤原子、羟基、羧基、氰基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷氧基羰基取代的脒基；
(bii)可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基；
(biii)可以被取代的烷基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基羰基氧基、可以被取代的烷氧基羰基、可以被取代的烷基硫基、可以被取代的烷基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、可以被烷氧基和/或氨基甲酰基取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷基硫基、烷氧基羰基、可以被取代的芳基氧基、可以被取代的杂芳基氧基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基和可以被取代的氨基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的芳基氧基、该可以被取代的杂芳基氧基、该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基，作为该氨基的取代基，可以列举独立地选自由可以被取代的烷基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基磺酰基和1个或者相同或不同的2个可以被取代的可以被烷基取代的氨基甲酰基组成的组中的1～2个取代基。此时，作为该烷基、该烷基羰基、该烷基磺酰基、该氨基甲酰基上的烷基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(biv)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(bv)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳基氧基、可以被取代的杂芳基氧基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氰基、可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕。
作为本发明的“可以被取代的芳基”和“可以被取代的杂芳基”中的取代基，可以分别列举独立地选自由以下的(ci)～(cv)的取代基组成的组中的1个～多个取代基：
(ci)卤原子、羟基、羧基、氰基、硝基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基；
(cii)可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基；
(ciii)可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基羰基氧基、可以被取代的烷氧基羰基、可以被取代的烷基硫基、可以被取代的烷基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被取代的烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷氧基、该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(civ)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(cv)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基可以被取代的芳基氧基、可以被取代的杂芳基氧基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被取代的氨基、可以被取代的氨基甲酰基、可以被取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕。
作为本发明的“可以被取代的氨基”中的取代基，可以列举独立地选自由以下的(di)～(diii)的取代基组成的组中的1～2个取代基：
(di)可以被取代的烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基磺酰基、可以被取代的烷氧基羰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、氨基甲酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、饱和脂肪族杂环基、不饱和脂肪族杂环基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(dii)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(diii)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕。
作为本发明的“可以被取代的氨基甲酰基”中的取代基，可以列举独立地选自由以下的(ei)～(eiv)的取代基组成的组中的1～2个取代基：
(ei)可以被取代的烷基、可以被取代的卤代烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基磺酰基、可以被取代的烷氧基羰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、氨基甲酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、饱和脂肪族杂环基、不饱和脂肪族杂环基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(eii)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(eiii)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(eiv)包含氨基甲酰基的、C(O)Re(Re为氨基酸基或肽，且以N末端与C(O)结合)所示的基团。
作为本发明的“可以被取代的氨磺酰基”中的取代基，可以列举独立地选自由以下的(fi)～(fiii)的取代基组成的组中的1个～多个取代基：
(fi)可以被取代的烷基、可以被取代的卤代烷基、可以被取代的烯基、可以被取代的炔基、可以被取代的烷基羰基、可以被取代的烷基磺酰基、可以被取代的烷氧基羰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、氨基甲酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、饱和脂肪族杂环基、不饱和脂肪族杂环基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；
(fii)可以被取代的环烷基、可以被取代的环烯基、可以被取代的饱和脂肪族杂环基、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、氧代基、硫代基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕；以及
(fiii)可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳基羰基、可以被取代的杂芳基羰基、可以被取代的芳基磺酰基、可以被取代的杂芳基磺酰基
〔作为该可以被取代的这些基团的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨基甲酰基、可以被1个或者相同或不同的2个烷基取代的氨磺酰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基和可以被取代的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基。作为该可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组中的1个～多个取代基，作为该可以被取代的芳基和该可以被取代的杂芳基的取代基，可以分别列举独立地选自由卤原子、羟基、羧基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、硝基、氰基和氨基甲酰基组成的组中的1个～多个取代基。〕。
此外，“可以被取代的氨基”、“可以被取代的氨基甲酰基”或“可以被取代的氨磺酰基”上的2个取代基也可以结合而与相邻的氮原子一起形成5～10元的饱和或不饱和的含氮脂肪族杂环。
〔作为该含氮脂肪族杂环，可以列举吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、四氢异喹啉。另外，该含氮脂肪族杂环可以被1或多个选自卤素、羟基、羧基、可以被取代的烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基中的基团取代。作为该烷基的取代基，可以列举卤原子、羟基、羧基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基甲酰基。〕
本发明中的“氨基酸基”是指以氨基酸的N末端的氢原子脱离而与碳原子结合为特征的基团。
本发明中的“氨基酸”以其最广的含义使用，可以为天然的氨基酸也可以为非天然的氨基酸。作为天然的氨基酸的例子，有后述的氨基酸，作为非天然氨基酸的例子，除了后述的氨基酸以外，还可以列举主链的结构与天然型不同的α,α-二取代氨基酸(α-甲基丙氨酸等)、N-烷基-α-氨基酸、D-氨基酸、β-氨基酸、α-羟基酸、侧链的结构与天然型不同的氨基酸(正亮氨酸、高组氨酸等)、和在侧链具有多余的亚甲基的氨基酸(“高”氨基酸、高苯丙氨酸以及高组氨酸等)等。
本发明中的“肽”是包含多个氨基酸的聚合物。氨基酸的数量是任意的，具体可以列举2～50个、2～30个、2～10个、2～5个、2～3个。该聚合物可以为直链也可以有支链，还可以为环状。构成肽的“氨基酸”可以为天然的氨基酸，也可以为非天然的氨基酸，以最广的含义使用。
表示天然和非天然的氨基酸中的氨基酸残基的具体例，但非天然的氨基酸并不限于此。
Ala或A：丙氨酸残基
Arg或R：精氨酸残基
Asn或N：天冬酰胺残基
Asp或D：天冬氨酸残基
Cys或C：半胱氨酸残基
Gln或Q：谷氨酰胺残基
Glu或E：谷氨酸残基
Gly或G：甘氨酸残基
His或H：组氨酸残基
Ile或I：异亮氨酸残基
Leu或L：亮氨酸残基
Lys或K：赖氨酸残基
Met或M：甲硫氨酸残基
Phe或F：苯丙氨酸残基
Pro或P：脯氨酸残基
Ser或S：丝氨酸残基
Thr或T：苏氨酸残基
Trp或W：色氨酸残基
Tyr或Y：酪氨酸残基
Val或V：缬氨酸残基
Abu：2-氨基丁酸残基(也称为α-氨基丁酸残基)
Orn：鸟氨酸残基
Cit：瓜氨酸残基
在通式(1)所示的本发明的化合物中，适合的取代基如下所示。
式(1)：
Figure BDA0001797611530000581
R1-L-为R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-。在R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-中，表示羰基与苯环结合，氧原子或氮原子与R1结合。
在这里，R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基。
优选R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)的取代基为独立地选自由
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、以及可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)组成的组中的1个～多个取代基；
或者可以被取代的烷基(ii)可以为以下的式(4)～(6)的任一个所示的基团，
式(4)：
Figure BDA0001797611530000601
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基(以N末端与C(O)结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与C(O)结合)]、
式(5)：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)]、
式(6)：
Figure BDA0001797611530000602
[式中，L3表示-CH2-或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或者包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)]、
可以被取代的烯基(iii)、和可以被取代的炔基(iv)的取代基分别独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，
可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、和羧基组成的组中的1个～多个取代基。
作为一个方式，R1为氢原子、可以被取代的碳原子数1～6的烷基或式(4)～(6)的任一个所示的取代基。
另外，作为其他方式，R1为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～3的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～4的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～4的炔基、
(v)可以被取代的3～6元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～6元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基。
在上述的进一步优选的R1之中，作为优选的可以被取代的烷基的取代基，可以列举独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基)、可以被取代的3～6元的环烷基(该可以被取代的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、可以被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(该可以被取代的脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)、和可以被取代的5～10元的杂芳基(该可以被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基)组成的组中的1个～多个取代基。
作为优选的可以被取代的烷基的具体例，可以列举氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、羧基甲基、氨基甲酰基甲基、N,N-二(羧基甲基)氨基乙基、N,N-二(羟基乙基)氨基乙基、4-羧基环己基甲基、4-羟基环己基甲基、4-氨基环己基甲基、1,4-二甲基哌嗪-2-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2基)甲基、2-羟基乙基、2-氨基乙基、2-羧基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2,2-二甲基-2-羟基乙基、3-羟基丙基、3-氨基丙基、3-羧基乙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、2,3-二羟基丙基、3-氨基-3-羧基丙基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、3-羟基吡咯烷-1-基乙基，更优选列举氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、羧基甲基、氨基甲酰基甲基、N,N-二(羧基甲基)氨基乙基、4-氨基环己基甲基、1,4-二甲基哌嗪-2-基甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2基)甲基、2,3-二羟基丙基、3-氨基-3-羧基丙基、3-羟基吡咯烷-1-基乙基和1,3-二羧基丙烷-2-基。
另外，在上述的进一步优选的R1中，作为可以被取代的烷基的更优选的基团的一个方式，为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)。
作为进一步优选的基团，为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为谷氨酸或精氨酸等的氨基酸基，
在式(5)中，q为1，L2为C(O)，R8为羟基、谷氨酸或精氨酸等的氨基酸基，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为谷氨酸或精氨酸等的氨基酸基。
另外，在其他方式中，R1为氢原子。
R2为氢原子、羟基或羧基，进一步优选为氢原子。
环A由式(2)和式(3)表示：
Figure BDA0001797611530000631
环A中的R3为
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)、可以被取代的烯基(iii)、可以被取代的炔基(iv)、可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)和可以被取代的杂芳基(x)的取代基可以分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基组成的组中的1个～多个取代基。
更优选R3为氢原子、碳原子数1～3的烷基或3～6元的环烷基，进一步优选为氢原子或甲基。
作为R3的具体例，可以列举氢原子、甲基、乙基、丙基(1-丙基)、异丙基(2-丙基)、环丙基、环丁基、环戊基和环己基等，优选为氢原子或甲基。
环A中的X表示氮原子、NR4、或氧原子(其中，在式(2)所示的基团的情况下，X不是氧原子)，
NR4中的R4表示
(i)氢原子、
(ii)可以被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)可以被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)可以被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)可以被取代的3～8元的环烷基、
(vi)可以被取代的4～8元的环烯基、
(vii)可以被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)可以被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)可以被取代的6～10元的芳基、或
(x)可以被取代的5～10元的杂芳基，
可以被取代的烷基(ii)、可以被取代的烯基(iii)、可以被取代的炔基(iv)、可以被取代的环烷基(v)、可以被取代的环烯基(vi)、可以被取代的饱和脂肪族杂环基(vii)、可以被取代的不饱和脂肪族杂环基(viii)、可以被取代的芳基(ix)、和可以被取代的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基组成的组中的1个～多个取代基。
NR4中优选的R4为氢原子、碳原子数1～3的烷基或3～6元的环烷基，进一步优选的R4为甲基。
作为X的具体例，可以列举氮原子、NR4或氧原子(其中，在环A为式(2)所示的基团的情况下，X不是氧原子)，作为R4，可以列举氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基等。优选为氮原子、氧原子或NR4或氧原子(其中，在环A为式(2)所示的基团的情况下，X不是氧原子)，R4为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基。进一步优选为氮原子、NCH3或氧原子(其中，在环A为式(2)所示的基团的情况下，X不是氧原子)。
环A中的Y为碳原子或CH。
环A中的Z为碳原子、CH或氮原子。
X、Y和Z的组合为化学上可接受的任意组合，由X＝Y-Z、X-Y＝Z或X-Y-Z表示。
在环A为式(2)所示的基团的情况下，
Figure BDA0001797611530000651
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N或NR4-CH-CH，优选为N＝C-N或NR4-C＝C。具体而言为N＝C-CH、N＝C-N、NCH3-C＝C、NCH3-CH-N或NCH3-CH-CH，优选为N＝C-N或NCH3-C＝C。
在环A为式(3)所示的基团的情况下，
Figure BDA0001797611530000652
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N、NR4-CH-CH、O-C＝C、O-CH-N或O-CH-CH，优选为NR4-C＝C或O-C＝C。具体为N＝C-CH、N＝C-N、NCH3-C＝C、NCH3-CH-N、NCH3-CH-CH、O-C＝C、O-CH-N或O-CH-CH，优选为NCH3-C＝C或O-C＝C。
在通式(1)所示的本发明的化合物中，最合适的取代基的组合如下所示。
在式(1)中，
R1为氢原子、或式(6)所示的基团，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为氨基酸基(以N末端与L3结合)，
R2为氢原子，
环A为式(2)或式(3)所示的基团，
在环A为式(2)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000661
所示的部分为N＝C-N或NCH3-C＝C，
在环A为式(3)所示的基团的情况下，R3为氢原子或甲基，
Figure BDA0001797611530000662
所示的部分为NCH3-C＝C或O-C＝C。
在通式(1)所示的本发明的化合物中，优选为下述式(7)所示的化合物。
Figure BDA0001797611530000663
[式中，环B表示式(8)、(9)、或(10)所示的基团；
R1表示
(i)氢原子、
(ii)碳原子数1～3的烷基(该基团可以被独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6(R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基)、3～6元的环烷基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)、4～6元的饱和脂肪族杂环基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)、和5～10元的杂芳基(该基团可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代)
组成的组中的1个～多个基团取代)、
(iii)式(4)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000671
[式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基(以N末端与L1结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L1结合)]、
(iv)式(5)所示的基团：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
[式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L2结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L2结合)]、或者
(v)式(6)所示的基团：
Figure BDA0001797611530000672
[式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基(以N末端与L3结合)、或包含2～3个氨基酸残基的肽(以N末端与L3结合)]；
X1表示O或NR14；
R13和R14分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、或3～6元的环烷基]
作为R1，优选为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
在式(4)中，m为1，R7为氨基酸基(以N末端与C(O)结合)，
在式(5)中，q为1或2，L2为单键或C(O)，R8为羟基、碳原子数1～3的烷氧基、或氨基酸基(以N末端与L2结合)，
在式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基(以N末端与L3结合)。
作为R1更优选为式(6)所示的基团，L3为C(O)，R9为L-谷氨酸。
作为R1更优选的其他方式，为式(4)所示的基团，m为1，R7为L-谷氨酸。
另外，作为其他方式，R1为氢原子。
作为环B优选为式(8)所示的基团。
作为R13更优选为氢原子。
作为R14更优选为甲基。
本发明中的“式(1)所示的化合物的制药学上可接受的盐”可以列举羧基和酚羟基等酸性官能团与形成盐的碱的盐以及氨基和胍基等碱性官能团与形成盐的酸的盐。作为酸性官能团与形成盐的碱的盐，具体可以列举钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和铵盐等无机碱盐、三乙基铵盐、三乙醇铵盐、吡啶鎓盐和二异丙基铵盐等有机碱盐、以及与精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸的盐等。作为碱性官能团与形成盐的酸的盐，具体可以列举盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐等。这些盐可以通过在水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿和醚等适当的溶剂中使式(1)所示的化合物与碱或酸作用而制备来获得。另外，也可以在与碱或酸混合后，通过进行再结晶等常规方法获得。
在想要以盐的形式取得本发明的化合物时，在以盐的形式得到本发明的化合物的情况下，直接精制即可，另外，在以游离的形式得到的情况下，使其溶解或悬浮于适当的有机溶剂，加入酸或碱利用通常的方法形成盐即可。
另外，式(1)所示的化合物及其制药学上可接受的盐有时也以与水或各种溶剂的溶剂合物的形式存在，但它们的加合物也包括在本发明的化合物中。
另外，本发明中包括式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐。另外，还包括它们的水合物或乙醇溶剂合物等溶剂合物。此外，本发明也包括本发明的化合物的所有互变异构体、以及存在的所有立体异构体、以及所有形态的晶型。
在本发明的化合物中，有时可以存在基于光学活性中心的光学异构体、基于由分子内旋转的束缚而产生的轴性或面性手性的阻转异构体、其他的立体异构体、互变异构体、和几何异构体等，但包括这些在内的全部可能的异构体以及它们的混合物都包括在本发明的范围中。
特别是光学异构体、阻转异构体可分别作为外消旋体获得，或者在使用光学活性的起始原料或中间体的情况下，分别作为光学活性体获得。根据需要，能够在后述的制造方法的适当阶段，通过使用光学活性柱的方法、分级结晶法等公知的分离方法，将对应的原料、中间体或最终品的外消旋体物理或光学地拆分成它们的光学对映体。具体而言，例如在非对映异构体法中，通过使用光学活性拆分剂的反应，从外消旋体形成2种非对映异构体。该不同的非对映异构体一般物理性质不同，因此能够通过分级结晶等公知方法进行拆分。
式(1)中，式(1A)所示的本发明的化合物能够从式(1a)和式(1b)所示的化合物，例如按照以下的反应式-1进行制造。
反应式-1：
Figure BDA0001797611530000691
(式中，R11、R12、R15和R16分别独立地表示羟基的保护基，R13表示羧基的保护基，R14表示三丁基锡基、频哪醇硼基或羟基硼基等官能团，R17表示氢原子、被保护的羟基或被保护的羧基，R18表示碘、溴等卤原子，R2、R3、
Figure BDA0001797611530000701
X、Y和Z与项1同义。)
即，使式(1a)所示的化合物和式(1b)所示的化合物在丙腈、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷或水等溶剂或混合溶剂中，在碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺等碱、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯或2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯等膦配体、碘化铜(I)等铜催化剂和四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等钯催化剂的存在下，在20℃～200℃进行偶联，从而能够得到式(1c)所示的化合物。通过适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1c)所示的化合物的保护基脱保护，能够得到式(1)中式(1A)所示的化合物。
其中，在式(1a)、(1b)所示的化合物中，作为R11、R12、R13、R15和R16、以及R17中的保护基，只要为在上述偶联反应的条件下不脱离的羟基或羧基的保护基，就没有特别限制，可以适当使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green,PeterG.M.Wuts著，John Wiley&#38；Sons Inc发行、1999年)所记载的本领域技术人员所公知的保护基。具体而言，例如作为羧基的保护基，可以列举甲基、乙基、三甲基甲硅烷基乙基或叔丁基等的酯类，作为羟基的保护基，可以列举甲基、特戊酰基、或甲氧基甲基等。
式(1)中，式(1B)所示的本发明的化合物能够由式(1)中式(1A)所示的化合物，例如按照以下的反应式-2制造。
反应式-2：
Figure BDA0001797611530000702
式中，R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000711
X、Y、Z和L与项1同义。)
即，使式(1)中式(1A)所示的化合物在甲苯、二氯甲烷或氯仿等非活性溶剂中，在卤化试剂(例如可以列举1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)存在下，在20℃～120℃反应后，在炔丙醇或炔丙基胺等与所希望的R1对应的醇化合物或胺化合物和二氯甲烷或氯仿等非活性溶剂中，在0℃～50℃反应，从而能够得到式(1)中式(1B)所示的化合物。
式(1B)中式(1Ba)所示的化合物能够由化合物(1c)例如按照以下的反应式-3制造。
反应式-3：
Figure BDA0001797611530000712
(式中，R0表示R1或被保护的R1，LG表示卤原子、烷基磺酰基氧基或芳基磺酰基氧基等脱离基，R11、R12、R13、R15、R16和R17与反应式-1同义，R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000721
X、Y和Z与项1同义。)
即，适当通过本领域技术人员所公知的方法将式(1c)所示的化合物的保护基中的R13脱保护，从而能够得到式(1d)所示的化合物。将化合物(1d)在非活性溶剂中，根据需要在碱的存在下，在0℃～50℃与R0-LG反应，从而能够得到化合物(1e)。作为碱，只要在通常的反应中作为碱使用就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；丙酮等酮系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等，也可以为这些的混合物。
通过适当使用本领域技术人员所公知的方法将式(1e)所示的化合物的保护基脱保护，能够得到式(1B)中、式(1Ba)所示的化合物。
其中，在式(1c)所示的化合物中，作为R11、R12、R15和R16以及R17中的保护基，只要是在R13的脱保护条件下不脱离的保护基就没有特别限制，可适当使用Protective Group inOrganic Synthesis第3版(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc发行、1999年)中记载的本领域技术人员所公知的保护基。
在前文所述的化合物R0-LG中，式(1h)所示的化合物能够由式(1f)的化合物例如按照以下的反应式-4制造。
反应式-4：
Figure BDA0001797611530000722
(式中，R19表示被保护的R9。另外LG与反应式-3同义，R9和L3与项2同义)
即，在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、叔丁醇或水等溶剂或这些的混合溶剂中，在抗坏血酸钠等还原剂、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配体、硫酸铜或碘化铜等铜催化剂的存在下，加入炔丙醇，在0℃～50℃，使式(1f)所示的化合物反应，从而能够得到式(1g)所示的化合物。化合物(1h)例如能够通过在三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾等碱存在下，使式(1g)所示的化合物在0℃～50℃与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等反应，从而制造。
前文所述的化合物(1f)中、式(1fa)所示的化合物、和(1j)所示的化合物，能够由溴乙酸例如按照以下的反应式-5)制造。
反应式-5：
Figure BDA0001797611530000731
(R9与项2同义，R19与反应式-4同义
即，在二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，加入叠氮化钠等，在0℃～50℃使溴乙酸反应，从而能够得到式(1i)的化合物。在二甲基亚砜或N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，加入N,N’-二异丙基碳化二亚胺或N,N’-二环己基碳化二亚胺等缩合剂、N端末无保护且其他官能团无保护或被保护的氨基酸或肽等，在0℃～50℃使式(1i)的化合物反应，从而能够得到式(1fa)的化合物。通过适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1fa)所示的化合物的保护基脱保护，能够得到式(1j)所示的化合物。
其中，在式(1fa)所示的化合物中，作为保护基，只要为在上述反应的条件下不脱离的保护基就没有特别限制，能够适当使用Protective Group in Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green，Peter G.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc发行、1999年)中记载的本领域技术人员所公知的保护基。具体而言，例如作为羧基的保护基，可以列举甲基、乙基、或叔丁基等的酯类，作为胍基的保护基，可以列举4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰基或2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基等。
式(1B)中，式(1Bb)所示的化合物能够由化合物(1d)例如按照以下的反应式-6制造。
反应式-6：
Figure BDA0001797611530000741
(式中，R0与反应式-3同义，R11、R12、R15、R16和R17与反应式-1同义，R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000742
X、Y和Z与项1同义。)
即，通过在非活性溶剂中、根据需要在碱的存在下，使用缩合剂，在0℃～50℃使式(1d)所示的化合物与R0NH2反应，能够得到化合物(1k)。
作为碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。
作为缩合剂，可以列举实验化学讲座(日本化学会编、丸善、第4版)22卷所记载的缩合剂等。可以列举例如氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯等磷酸酯类；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl(也称为EDC))、二环己基碳化二亚胺(DCC)等碳化二亚胺类；2,2’-二吡啶基二硫醚等二硫醚类与三苯基膦这样的膦类的组合；N,N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)等磷卤化物类；偶氮二羧酸二乙酯等偶氮二羧酸二酯与三苯基膦等膦的组合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类；1,1’-羰基二咪唑(CDI)；叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)；氰代磷酸二乙酯(DEPC)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(CIB)等四氟硼酸盐类；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PYBOP)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等磷酸盐类等。
作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等，也可以是它们的混合物。
另外，使用卤化试剂(例如可以列举1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)，使式(1d)所示的化合物在20℃～120℃反应，导为酰卤后，在非活性溶剂中，根据需要在碱的存在下，在0℃～50℃使其与R0NH2反应，从而也能够制造化合物(1k)。
作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等。作为碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。
通过适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1k)所示的化合物的保护基脱保护，能够得到式(1B)中、式(1Bb)所示的化合物。
式(1B)中、式(1Bd)所示的本发明的化合物能够由式(1B)中、式(1Bc)所示的化合物例如按照以下的反应式-7制造。
反应式-7
Figure BDA0001797611530000761
(式中，R9和L3与项2同义，R19与反应式-4同义，R2、R3、
Figure BDA0001797611530000762
X、Y、Z和L与项1同义。)
即在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、叔丁醇或水等溶剂或混合溶剂中，抗坏血酸钠等还原剂、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配体、硫酸铜或碘化铜等铜催化剂的存在下，加入式(1f)所示的化合物，在0℃～50℃使式(1B)中、式(1Bc)所示的化合物反应后，适当用本领域技术人员公知的方法将保护基脱保护，从而能够得到式(1Bd)所示的化合物。另外，通过代替式(1f)所示的化合物而使用式(1j)所示的化合物使其反应，也能够得到式(1Bd)所示的化合物。
前文所述的化合物(1a)能够由式(1l)所示的化合物，例如按照以下的反应式-8制造。
反应式-8：
Figure BDA0001797611530000763
(式中，R11，R12，R13和R14与反应式-1同义)
即，在式(1l)所示的化合物中，在四氢呋喃或1,4-二噁烷等溶剂中，加入三丁基氯化锡等锡化试剂、异丙基氯化镁等格氏试剂，在-78℃～30℃反应，或者在四氢呋喃或1,4-二噁烷等溶剂中，加入三甲氧基硼烷等硼化剂和异丙基氯化镁-氯化锂配位化合物等格氏试剂，在-78℃～30℃使其反应，从而能够得到式(1a)的化合物。
式(1l)所示的化合物为公知化合物(例如文献：Angew.Chem.Int.Ed.,52,p3421-3424(2013)、或Chem Lett.,36,p1382(2007)中记载的化合物)，或者能够通过对本领域技术人员而言公知的方法制造，具体而言能够使用本说明书参考例中记载的化合物。
前文所述的化合物(1b)中、式(1ba)所示的化合物能够由式(1m)所示的化合物，例如按照以下的反应式-9制造。
反应式-9：
Figure BDA0001797611530000771
(式中，R3与项1同义，R15、R16、R17和R18与反应式-1同义)
即，在式(1m)所示的化合物中，在多磷酸等溶剂中，加入与R3的取代基对应的3-氧代丙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯或3-氧代戊酸乙酯等试剂，在0℃～150℃使其反应，从而能够得到式(1n)的化合物。式(1ba)的化合物能够通过如下方法得到：对于式(1n)所示的化合物，(Ai)在乙腈、四氢呋喃或1,4-二噁烷等溶剂中，加入N-碘代丁二酰胺等卤化剂，在0℃～100℃反应，(Aii)在乙酸等溶剂中，加入乙酸钠等、溴等卤化剂，在0℃～100℃反应，或(Aiii)在氢氧化钠水溶液等溶剂中，加入碘化钾等、碘等卤化剂，在0℃～100℃使其反应等方法。
式(1m)所示的化合物例如能够通过J.Med.Chem.,2015,58(5),p2195-2205等所记载的方法制造，或者作为市售品购入。
前文所述的化合物(1b)中、式(1bb)所示的化合物能够由式(1o)所示的化合物例如按照以下的反应式-10制造。
反应式-10：
Figure BDA0001797611530000781
(式中，R3和R4与项1同义，R15、R16、R17和R18与反应式-1同义)
即，在式(1o)所示的化合物中，在二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷或环戊基甲基醚等溶剂中，加入甲醇钠等碱、与R3的取代基对应的甲酸乙酯或乙酸乙酯等试剂，在0℃～50℃使其反应后，在4mol/L盐酸/二噁烷等溶剂中，在0℃～120℃使其反应，从而能够得到式(1p)的化合物。式(1q)的化合物能够通过如下方式得到：对于式(1p)所示的化合物，(Bi)在乙腈、四氢呋喃或1,4-二噁烷等溶剂中，加入N-碘代丁二酰胺等卤化剂，在0℃～100℃反应，(Bii)在乙酸等溶剂中，加入乙酸钠等、溴等卤化剂，在0℃～100℃反应，或(Biii)在氢氧化钠水溶液等溶剂中，加入碘化钾等、碘等卤化剂，在0℃～100℃使其反应等方法。对于式(1q)所示的化合物，在N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中，加入碳酸钾或碳酸铯等碱、与R4的取代基对应的碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷等烷基化剂，在0℃～100℃使其反应，从而能够得到式(1bb)的化合物。其中，R4为氢原子时，不需要从式(1q)向式(1bb)的转化反应。
式(1o)所示的苯胺类例如能够通过Tetrahedron,Volume 63,Issue 2,p474-491(2007)等所记载的方法制造，或者作为市售品购入。
式(1p)所示的喹啉-4(1H)-酮化合物类除了上述记载的制造法以外，例如能够通过Bioorg.Med.Chem.13,p1661-1671(2005)、Tetrahedron Lett.50,p6494-6497(2009)等所记载的方法制造，或者作为市售品购入。
式(1)中，式(1C)所示的本发明的化合物能够由式(1a)和式(1r)所示的化合物例如按照以下的反应式-11制造。
反应式-11：
Figure BDA0001797611530000791
(式中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17和R18与反应式-1同义，
R2、R3、
Figure BDA0001797611530000792
X、Y和Z与项1同义。)
即，使式(1a)所示的化合物和式(1r)所示的化合物，在丙腈、乙腈、四氢呋喃、1,4-二噁烷或水等溶剂或它们的混合溶剂中，在碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺等碱、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯或2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯等膦配体、碘化铜(I)等铜催化剂和四(三苯基膦)钯或三(二亚苄基丙酮)二钯等钯催化剂的存在下，在20℃～200℃使其偶联，从而能够得到式(1s)所示的化合物。通过适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1s)所示的化合物的保护基脱保护，能够得到式(1)中、式(1C)所示的化合物。
其中，在式(1a)、式(1r)所示的化合物中，作为R11、R12、R13、R15、和R16、以及R17中的保护基，只要是在上述偶联反应的条件下不脱离的羟基或羧基的保护基就没有特别限制，能够适当使用Protective Group in Organic Organic第3版(Theodora W.Green，PeterG.M.Wuts著,John Wiley&Sons Inc发行、1999年)中记载的本领域技术人员所公知的保护基。具体而言，例如作为羧基的保护基，可以列举甲基、乙基或叔丁基等的酯类，作为羟基的保护基，可以列举甲基、特戊酰基、或甲氧基甲基等。
式(1)中、式(1D)所示的本发明的化合物能够由式(1)中、式(1C)所示的化合物例如按照以下的反应式-12制造。
反应式-12：
Figure BDA0001797611530000801
(式中，R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000802
X、Y、Z和L与项1同义。)
即，使式(1)中、式(1C)所示的化合物，在甲苯、二氯甲烷或氯仿等非活性溶剂中，在卤化试剂(例如可以列举1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)存在下，在20℃～120℃反应后，在炔丙醇或炔丙基胺等与R1对应的所希望的醇化合物或胺化合物和二氯甲烷或氯仿等非活性溶剂中，在0℃～50℃反应，从而能够得到式(1)中、式(1D)所示的化合物。
式(1D)中、式(1Da)所示的化合物能够由化合物(1s)例如按照反应式-13制造。
反应式-13：
Figure BDA0001797611530000811
(式中，R11、R12、R13、R15、R16和R17与反应式-1同义，R0和LG与反应式-3同义，R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000812
X、Y和Z与项1同义。)
即，适当利用本领域技术人员所公知的方法将式(1s)所示的化合物的保护基中的R13脱保护，从而能够得到式(1t)所示的化合物。在非活性溶剂中，根据需要在碱的存在下，在0℃～50℃使化合物(1t)与R0-LG反应，从而能够得到化合物(1u)。作为碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；丙酮等酮系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等，也可以是这些的混合物。适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1u)所示的化合物的保护基脱保护，从而能够得到式(1D)中、式(1Da)所示的化合物。
其中，在式(1s)所示的化合物中，作为R11、R12、R15和R16、以及R17中的保护基，只要是在R13的脱保护条件下不脱离的保护基就没有特别限制，能够适当使用Protective Groupin Organic Synthesis第3版(Theodora W.Green,Peter G.M.Wuts著，John Wiley&SonsInc发行、1999年)中记载的本领域技术人员所公知的保护基。
式(1D)中、式(1Db)所示的化合物能够由化合物(1t)例如按照反应式-14制造。
反应式-14：
Figure BDA0001797611530000821
(式中，R11、R12、R15、R16和R17与反应式-1同义，R0与反应式-3同义、R1、R2、R3、
Figure BDA0001797611530000831
X、Y和Z与项1同义。)
即，在非活性溶剂中，根据需要在碱的存在下，使用缩合剂，在0℃～50℃使式(1t)所示的化合物与R0NH2反应，从而能够得到化合物(1v)。
作为碱，只要是通常的反应中作为碱使用的物质，就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。
作为缩合剂，可以列举实验化学讲座(日本化学会编、丸善、第4版)22卷中记载的物质等。可以列举例如氰基磷酸二乙酯、叠氮基磷酸二苯酯等磷酸酯类；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(WSC·HCl(也称为EDC))、二环己基碳化二亚胺(DCC)等碳化二亚胺类；2,2’-二吡啶基二硫醚等二硫醚类和三苯基膦这样的膦类的组合；N,N’-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOPCl)等磷卤化物类；偶氮二羧酸二乙酯等偶氮二羧酸二酯和三苯基膦等膦的组合；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物等2-卤代-1-低级烷基吡啶鎓卤化物类；1,1’-羰基二咪唑(CDI)；叠氮基磷酸二苯酯(DPPA)；氰代磷酸二乙酯(DEPC)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(CIB)等四氟硼酸盐类；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PYBOP)、2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)等磷酸盐类等。
作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等，也可以是这些的混合物。
另外，使用卤化试剂(可以列举例如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)，在20℃～120℃使式(1t)所示的化合物反应，导为酰卤后，在非活性溶剂中，根据需要在碱的存在下，在0℃～50℃使其与R0NH2反应，从而也能够制造化合物(1v)。
作为非活性溶剂，可以列举例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六亚甲基磷酰胺等非质子性溶剂等。作为碱，只要是在通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定，可以列举例如N-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁基胺、吡啶等有机碱；碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱等。
适当用本领域技术人员所公知的方法将式(1v)所示的化合物的保护基脱保护，从而能够得到式(1D)中、式(1Db)所示的化合物。
式(1D)中、式(1Dd)所示的本发明的化合物能够由式(1D)中、式(1Dc)所示的化合物例如按照以下的反应式-15制造。
反应式-15：
Figure BDA0001797611530000841
(式中，R9和L3与项2同义，R19与反应式-4同义，R2、R3、
Figure BDA0001797611530000842
X、Y、Z和L与项1同义。)
即在式(1D)中、式(1Dc)所示的化合物中，在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、叔丁醇或水等溶剂或混合溶剂中，在抗坏血酸钠等还原剂、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺等配体、硫酸铜或碘化铜等铜催化剂的存在下，加入式(1f)所示的化合物，在0℃～50℃使其反应后，适当用本领域技术人员公知的方法将保护基脱保护，从而能够得到式(1Dd)所示的化合物。另外通过代替式(1f)所示的化合物而使用式(1j)所示的化合物反应，也能够得到式(1Dd)所示的化合物。
前文所述的化合物(1r)中、式(1ra)所示的化合物能够由式(1w)所示的化合物例如按照以下的反应式-16制造。
反应式-16：
Figure BDA0001797611530000851
(式中，R3和R4与项1同义，R15、R16、R17和R18与反应式-1同义)
即，对于式(1w)所示的化合物，在无溶剂下或甲苯、二甲苯等溶剂中，加入与R3的取代基对应的3-氧代丙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、3-氧代戊酸乙酯等，在100℃～200℃反应后，在浓硫酸等酸性条件下，在0℃～100℃使其反应，从而能够得到式(1x)的化合物。对于式(1x)所示的化合物，在乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二噁烷等溶剂中加入N-碘代丁二酰胺、N-溴代丁二酰胺等卤化剂，在0℃～100℃反应，或者在乙酸等溶剂中加入乙酸钠等、溴等卤化剂，在0℃～100℃反应，或者在氢氧化钠水溶液等溶剂中加入碘化钾等、碘等卤化剂，在0℃～100℃反应，从而能够得到式(1y)的化合物。
对于式(1y)所示的化合物，在N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等溶剂中，加入碳酸钾或碳酸铯等碱、与R4的取代基对应的碘甲烷、碘乙烷、碘丙烷等烷基化剂，在0℃～100℃使其反应，从而能够得到式(1ra)的化合物。
式(1w)所示的苯胺类例如能够利用国际公开2003/099762号等中记载的方法制造，或者作为市售品购入。
式(1x)所示的喹啉-2(1H)-酮化合物类例如能够通过文献：Heterocycles,65,p2095-2105(2005),Org.Lett.,16,p3568-3571(2014)等中记载的方法制造、或者作为市售品购入。
前文所述的化合物(1r)中、式(1rb)所示的化合物能够由式(1z)所示的化合物例如按照反应式-17制造。
反应式-17：
Figure BDA0001797611530000861
(式中，R3与项1同义，R15、R16、R17和R18与反应式-1同义)
即，对于式(1z)所示的化合物，在浓硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等酸性条件下，加入与R3的取代基对应的3-氧代丙酸乙酯、乙酰乙酸乙酯、3-氧代戊酸乙酯等，在0℃～100℃使其反应，从而能够得到式(1aa)的化合物。另外式(1aa)所示的2H-色烯-2-酮化合物类也能够作为市售品购入。能够通过如下方法得到式(1rb)的化合物：对于式(1aa)所示的化合物，(i)在乙腈、四氢呋喃或1,4-二噁烷等溶剂中加入N-碘代丁二酰胺等卤化剂，在0℃～100℃反应，(ii)在乙酸等溶剂中加入乙酸钠等、溴等卤化剂，在0℃～100℃反应，或者(iii)在氢氧化钠水溶液等溶剂中加入碘化钾等、碘等卤化剂，在0℃～100℃反应等方法。
式(1z)所示的化合物例如能够通过国际公开2005/000838号等中记载的方法制造，或者作为市售品购入。
前文所述的化合物R0-LG中、式(1ac)所示的化合物能够由式(1ab)的化合物例如按照以下的反应式-18制造。
反应式-18：
Figure BDA0001797611530000862
(式中，R19与反应式-4同义，LG与反应式-3同义，m与项2同义)
即，根据需要在碱的存在下，使用缩合剂使式(1ab)所示的化合物与所保护的氨基酸或所保护的肽在0℃～50℃反应，从而能够得到化合物(1ac)。作为溶剂，可以使用例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性溶剂等。作为碱，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，但只要是在通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定。作为缩合剂，可以列举实验化学讲座(日本化学会编、丸善、第4版)22卷中记载的物质等。
另外，也可以使用卤化试剂(可以列举例如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)，在20℃～120℃使式(1ab)所示的化合物反应，转化成酰卤后，根据需要在碱的存在下，使其与所保护的氨基酸或所保护的肽在0℃～50℃反应，从而制造化合物(1ac)。式(1ab)所示的化合物的酰卤也可以使用市售的商品。作为溶剂，可以使用例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性溶剂等。作为碱，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，但只要是通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定。
式(1ab)所示的羧酸类能够作为市售品购入。
前文所述的化合物R0-LG中、式(1ag)所示的化合物能够由式(1ad)的化合物例如按照以下的反应式-19制造。
反应式-19：
Figure BDA0001797611530000881
(式中，R13与反应式-1同义，R19与反应式-4同义，LG与反应式-3同义，q与项2同义)
即，在三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲基氨基吡啶、碳酸钠、碳酸钾等碱存在下，使化合物(1ad)与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等在0℃～50℃反应，从而能够制造化合物(1ag)。通过适当用本领域技术人员所公知的方法将化合物(1ae)的保护基R13脱保护，能够制造化合物(1af)。在四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中，根据需要在碱的存在下，使用缩合剂，使化合物(1af)与所保护的氨基酸或所保护的肽反应，从而能够制造化合物(1ag)。作为碱，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，但只要是通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定。作为缩合剂，可以列举实验化学讲座(日本化学会编、丸善、第4版)22卷中记载的物质等。另外，使用卤化试剂(可以列举例如1-氯-N,N,2-三甲基丙烯基胺、氧氯化磷、三氯化磷、亚硫酰氯、五氯化磷等。)，使化合物(1af)在20℃～120℃反应，转化为酰卤后，在四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等溶剂中，根据需要在碱的存在下，与所保护的氨基酸或所保护的肽在0℃～50℃反应，从而也能够制造化合物(1ag)。作为碱，可以列举例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，但只要是通常的反应中作为碱使用的物质就没有特别限定。此外，在由化合物(1ad)制造化合物(1ag)的工序中，用与上述同样的方法，合成化合物(1ah)，转化成化合物(1ai)后，也能够得到化合物(1ag)。
前文所述的化合物(1ad)可以使用市售的商品，或者由式(1aj)的化合物例如按照以下的反应式-20制造。
反应式-20：
Figure BDA0001797611530000891
(式中，R13与反应式-1同义，q与项2同义)
即，能够通过使化合物(1aj)在碱性条件下，与化合物(1ak)在0℃～80℃反应而获得。作为碱，可以使用例如氢化钠等金属氢化物、叔丁氧基钾等金属烷氧化物等。作为溶剂，可以使用例如四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶剂；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃系溶剂；乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等非质子性溶剂等。
式(1aj)所示的二醇类可以作为市售品购入。
在本发明的任意的制造工序中，如果需要用保护基保护反应试剂中的特定官能团(羟基或羧基等)，则可以适当用本领域技术人员所公知的方法在适当的阶段进行利用1个或1个以上的保护基的保护、脱保护。
式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐显示神经伸长阻止因子抑制活性、即脑信号蛋白抑制活性，具体显示脑信号蛋白3A抑制活性，作为神经再生促进剂有用。
另外，式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为包含脊髓损伤等伴随神经变性或神经障碍的疾病的神经退行性疾病或神经障碍疾病的治疗剂或预防剂有用。作为代表性的具体例，可以列举嗅觉障碍症、外伤性神经障碍、脑梗塞性神经障碍、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、视网膜色素变性症、干眼症、阿尔茨海默病、帕金森病、神经退行性疾病、肌肉发育不良性侧索硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑梗塞或外伤性神经退行性疾病。
作为上述包含脊髓损伤等伴随神经变性或神经障碍的疾病的神经障碍疾病或神经退行性疾病，可以列举例如包含伴随中枢性的神经损伤的疾病的神经障碍疾病、包含伴随末梢性的神经损伤的疾病的神经障碍疾病和中枢性的神经退行性疾病等。
作为包含伴随中枢性的神经损伤的疾病的神经障碍疾病，可以列举例如因脊髓损伤等外伤造成的神经障碍、因脑梗塞等造成的神经障碍和面神经麻痹等。
作为包含伴随末梢性的神经损伤的疾病的神经障碍疾病，具体可以列举因老化等造成的嗅觉障碍症、面神经麻痹、糖尿病性神经症、青光眼、干眼症等。作为中枢性的神经退行性疾病，具体可以列举阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、外伤性神经退行性疾病和肌肉发育不良性侧索硬化症等。
此外，本发明的式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为在受体为神经菌毛素这一点共通的VEGF165所参与的伴随血管新生的疾病的治疗或预防剂也有用。
式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐促进作为末梢神经的嗅神经或感觉神经的再生、位于脑或脊髓中的嗅球、大脑皮质、海马、纹状体、丘脑、间脑、中脑、小脑、桥、延髓、精髓、视网膜等且为被脑脊液屏障隔开的区域的中枢内的神经的再生。
式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为伴随缺血损伤的神经性疾病的治疗剂或预防剂有用。作为这里所说的伴随缺血损伤的神经性疾病(缺血性神经疾病)，可以列举由缺血造成的视网膜神经障碍或缺血性脑血管病。作为这里所说的视网膜神经障碍，可以列举例如青光眼、视网膜中央动脉阻塞症、视网膜中央动脉分支阻塞症、视网膜中央静脉阻塞症、视网膜中央静脉分支阻塞症、缺血性视神经病、糖尿病性视网膜病、黄斑变性病、早产儿视网膜病等，其中，优选糖尿病性视网膜病。另外作为缺血性脑血管病，可以列举例如脑栓塞症、短暂性脑缺血、锁骨下动脉盗血综合征、Wallenberg症候群(延髓外侧综合征)、脑血栓症、腔隙性梗塞、可逆性缺血性神经障碍、脑梗塞、烟雾病(Willis动脉环阻塞症)、缺氧性脑病、静脉窦血栓症或术后脊髓缺血等。本发明的化合物具有视网膜神经保护作用，特别对由缺血造成的视网膜神经障碍的治疗或预防有效。
另外，式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为角膜疾病的治疗剂或预防剂有用。作为角膜疾病，可以列举例如干眼症、角膜炎、角膜白斑、角膜感染症、角膜变性病、角膜营养不良、角膜基质营养不良、水疱性角膜症、圆锥角膜症、角膜内皮失代偿、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病、糖尿病性角膜症、角膜化学症或角膜烧伤症等。优选列举干眼症、角膜炎、水疱性角膜症、角膜溃疡、神经麻痹性角膜病或糖尿病性角膜症，更优选列举干眼症。
神经再生促进剂的神经再生促进作用表示中枢和/或末梢的神经再生促进作用，是指促进包含脑和脊髓等中枢组织、作为中枢组织以外的周边·末梢部的体表或体内的诸器官的末梢组织的神经的再生的作用。其中，中枢的神经再生促进作用不仅包含视网膜神经或大脑皮质神经这样的从位于中枢区域的神经细胞体伸出轴突且投射至同样位于中枢区域的其他神经细胞的神经的再生促进作用，而且即使是从嗅神经、背根神经节感觉神经的中枢性纤维等存在于末梢的神经细胞体伸出的神经，神经轴突再生的环境为中枢组织时的神经再生促进作用也包含在内。另外，作为末梢的神经再生促进作用，不仅包含从位于末梢的神经细胞体伸出且在末梢组织中延伸的神经的再生促进作用，而且即使是从位于中枢区域(脑和脊髓等)的神经细胞体伸出的神经，再生的环境为末梢组织时的神经再生促进作用也包含在内。作为后者，具体能够例示脊髓运动神经、交感神经·副交感神经等自主神经系统的节前神经等神经再生促进作用。另外，如坐骨神经那样包含上述两种神经的神经的再生促进作用也包含在内。
脑信号蛋白所具有的生长锥退化(Collapse)活性是指将神经细胞(通常为神经节的组织片)在体外培养规定时间，使其成为能够观察伸长的神经突起以及该神经突起前端的生长锥的状态，然后加入规定浓度(例如，约3单位/mL；其中，1单位/mL是指使50％的生长锥退化的脑信号蛋白的浓度)的脑信号蛋白，进而继续培养规定时间(例如1小时)后所观察的生长锥消失的活性。为了使其成为能够观察伸长的神经突起及该神经突起前端的生长锥的状态，神经细胞在体外的培养通常进行10小时到20小时，但能够根据神经的种类、培养条件适当变更。而且，例如在该实验体系中，在添加脑信号蛋白的1～60分钟前预先加入适当浓度的化合物的情况下，在抑制了因脑信号蛋白导致的生长锥的退化时，能够将该化合物称为脑信号蛋白抑制剂、特别是具有脑信号蛋白的生长锥退化活性的抑制作用的化合物。
另外，上述脑信号蛋白所具有的胶原蛋白凝胶中的神经伸长抑制活性是指例如同时包含脑信号蛋白产生细胞和神经细胞(通常为神经节)的胶原蛋白凝胶中所观察的神经伸长抑制活性。而且，该神经伸长抑制活性的抑制作用是在胶原蛋白凝胶中与神经细胞接近而培养脑信号蛋白产生细胞，通常经过一晩以上后，观察神经突起伸长来进行评价的。
在本发明中，脑信号蛋白是指具有包含约500氨基酸残基的类似结构的脑信号蛋白结构域的蛋白质的总称，迄今为止报告了约20种以上，但并不限定于这些公知的脑信号蛋白。作为该脑信号蛋白，能够例示人等哺乳类的脑信号蛋白、优选文献中所定义的类型3型、4型、5型或6型的脑信号蛋白，进一步优选为类型3型或类型6型脑信号蛋白，作为类型3型脑信号蛋白，能够例示脑信号蛋白3A，另外作为类型6型脑信号蛋白，能够例示脑信号蛋白6C。编码这些脑信号蛋白的基因的序列信息在GenBank数据库或公知文献等中已公开。
另外，含有式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐作为有效成分的医药组合物能够通过口服给药或非口服给药，使用适当的添加剂制成制剂而给药。作为非口服给药，可以列举例如经皮、经鼻、注射、滴眼、给药于活体内。作为口服给药的制剂，可以列举例如片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、乳剂、液剂、悬浮液剂等剂型。另外，作为非口服给药中使用的制剂，可以列举例如肌肉注射剂、皮下注射剂、皮内注射剂、滴眼剂、眼软膏剂、涂布剂(软膏剂、乳剂、霜剂等)、滴鼻剂(鼻孔给药用喷雾剂)、贴附剂、栓剂等剂型。在液体制剂的情况下，能够适当制成溶液、乳化液、悬浮液等。制剂使用药学上可接受的添加剂，用公知的方法制造。
作为上述添加剂，可以列举药学上可接受的通常的载体，可以根据目的，使用赋形剂、崩解剂、稀释剂、pH调整剂、等渗剂、结合剂、流动化剂、润滑剂、涂敷剂、溶解剂、溶解助剂、增粘剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、表面活性剂、乳剂、香料等。作为添加剂，具体可以列举例如乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代度羟基丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
给药量和给药次数因给药方法和患者的年龄、体重、病状等不同而不同，优选局部给药于病床部位的方法。另外，优选每1天给药1次或2次以上。在给药2次以上时，希望连续或者隔开适当的间隔反复给药。神经的再生通常需要数天到数月以上的时间，因此希望在此期间为了抑制脑信号蛋白的活性而连续给药。
在使用缓释性制剂的情况下，在给药后、药物持续释放期间，不需要反复给药。
关于给药量，作为成人患者一人一天的有效成分的量，可以使用50μg～2g、优选5～100mg，可以每天给药一次或分数次给药。为了减少给药次数也可以使用缓释性制剂，或通过渗透泵等长时间逐次少量施用液剂。在非口服给药时，可以列举成人患者每人0.01～100mg/天，更优选列举0.1～50mg/天的给药量，也可以一天一次或分数次给药。特别是作为滴眼剂，作为每1天的有效成分的量可以列举0.01～10mg/日，优选列举0.1～1mg/天的给药量。在使用缓释性制剂的情况下，能够以每1天的有效成分的释放量落入上述范围内的方式，调整给药量来给药，能够减少投药次数。
在作为滴眼剂使用的情况下，作为制剂，成人患者每人可以使用0.01～10w/v％，优选使用0.05～5w/v％，希望根据症状每次量为1～数滴，每天给药1～6次。另外，在作为眼软膏剂使用的情况下，作为制剂，可以使用0.01～10w/w％，优选使用0.1～5w/w％，希望根据症状1天给药1～6次。
在这些任一给药方法中，均优选采用成为在作用部位充分抑制脑信号蛋白的活性的浓度那样的给药途径、给药方法。
另外，本发明的治疗剂或预防剂的用途不限于神经障碍疾病和/或神经退行性疾病的治疗剂或预防剂等医药品，也可以作为动物药、进而作为脑信号蛋白信号的抑制剂，作为产业上重要的实验试剂加以利用。
实施例
以下列举参考例、实施例和试验例，更具体说明本发明，但本发明不限定于此。此外，化合物的鉴定利用高效液相色谱质谱仪；LCMS、NMR光谱、高效液相色谱(HPLC)等进行。
为了简化说明书的记载，有时参考例、实施例和实施例中的表中使用如下所示的简写符号。取代基中，简写符号的含义为Me：甲基、Bu：丁基、tBu：叔丁基、Ac：乙酰基、Piv：特戊酰基、MOM：甲氧基甲基、TMS：三甲基甲硅烷基。溶剂中，简写符号的含义为DMF：N,N-二甲基甲酰胺、NMP：N-甲基-2-吡咯烷酮、THF：四氢呋喃。在NMR中，简写符号的记号为s：单峰、d：二重峰、dd：二重的二重峰、t：三重峰、td：三重峰的二重峰、q：四重峰、m：多重峰、br：宽幅、brs：宽幅的单峰、brm：宽幅的多重峰、和J：耦合常数。在LC/MS中，简写符号的含义为Rt：保留时间。
高效液相色谱质谱仪；LCMS的测定条件如下所示，利用M+H表示所观察的质谱分析的值[MS(m/z)]。
条件(1)
MS检测器：ACQUITY SQD
HPLC：ACQUITY UPLC
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm
流速：0.75mL/min
测定波长：254nm
流动相：A液 0.05％甲酸水溶液
B液 乙腈
时间程序：
Figure BDA0001797611530000941
条件(2)
MS检测器：SHIMADZU SPD-M20A
HPLC：SHIMADZU LCMS-2020
色谱柱：Kinetix 1.7u C-18 100A
流速：0.50mL/min
测定波长：220、254nm
流动相：A液 0.05％甲酸水溶液
B液 乙腈
时间程序：
Figure BDA0001797611530000951
条件(3)
MS检测器：ACQUITY SQD
HPLC：Waters ACQUITY UltraPerformance LC
色谱柱：ACQITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm
流速：0.80mL/min
测定波长：254nm
流动相：A液 0.05％甲酸水溶液
B液 乙腈
时间程序：
Figure BDA0001797611530000952
参考例1：
Figure BDA0001797611530000953
将按照文献(Angew.Chem.Int.Ed.,52,p3421-3424(2013))合成的化合物(a-1)(5.3g，10mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)后，冷却至-78℃，加入2mol/L异丙基氯化镁溶液(5.5mL，11mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，加入三丁基氯化锡(3.3mL，12mmol)。在-78℃搅拌1小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝90：10～5：95)精制，得到化合物(a-2)(3.7g，收率53％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.40(s，1H)，7.08(s，1H)，5.18(s，2H)，3.42(s，3H)，1.57(s，9H)，1.45-1.56(m，6H)，1.35(s，9H)，1.22-1.33(m，6H)，1.06-1.00(m，6H)，0.86(t，J＝7.5Hz，9H).
参考例2：
Figure BDA0001797611530000961
将化合物(a-1)(21.28g，40.0mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)，用丙酮-干冰浴进行冷却。用15分钟滴加1.3mol/L异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(43.1mL，56.0mmol)，使其反应15分钟。滴加硼酸三甲酯(10.4g，100mmol)，升温至室温。加入5％氯化铵水溶液(280mL)，用甲苯(240mL)、乙酸乙酯(50mL)的混合液进行萃取。对有机层进行水洗，减压浓缩干燥固化。将所得到的粗产物用甲苯(30g)搅拌，使其悬浮后，进行过滤干燥，从而得到化合物(b-1)(15.8g，收率88％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.24(s，1H)，7.19(s，1H)，6.85-6.70(brs，2H)，5.22(s，2H)，3.43(s，3H)，1.60(s，9H)，1.36(s，9H).
参考例3：
Figure BDA0001797611530000962
使化合物(a-1)(63.88g，120mmol)悬浮于甲苯(255g)，加入三氟乙酸(410g、3.60mol)。在室温搅拌1小时，升温至50℃保温2.5小时，则晶体析出。在冰浴中冷却，过滤晶体。将晶体用甲苯250mL、乙腈250mL清洗，在减压下干燥，从而得到化合物(c-1)(29.97g、收率71.8％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)；13.5-12.0(brs，1H)，11.37(s，1H)，9.41(brs，1H)，8.63(s，1H)，6.92(s，1H).
参考例4：
Figure BDA0001797611530000971
使化合物(c-1)(13.92g，40.0mmol)悬浮于二氯甲烷(200mL)，加入脱水N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL，100mmol)。在冰冷下，用20分钟滴加草酰氯(7.11g，56.0mol)，进一步滴加草酰氯(2.03g，16.0mmol)。30分钟后滴加(2-三甲基甲硅烷基)乙醇(25.0g，280mmol)，20分钟后在减压下浓缩，将约50mL的溶剂蒸馏除去。加入甲苯(50mL)，进行冰冷后，过滤，用少量二氯甲烷清洗过滤物。对过滤洗液进行冰冷，滴加N,N-二异丙基乙基胺(65.16g，504mmol)、氯甲基甲基醚(24.2g，300mmol)。加入水(100mL)，减压浓缩，将二氯甲烷的大部分蒸馏除去。加入甲苯(150mL)、水(50mL)进行分液，将水层用甲苯(100mL)萃取。对合并为一的有机层进行水洗，进行减压浓缩。在残留的液体中加入正庚烷(100mL)，滤取所产生的晶体。在所得到的粗晶体(18.95g)中加入2-丙醇(55.7g)在约60℃加热溶解，滴加水(27.8g)。冷却所得到的均匀溶液，则晶体析出。对该悬浮液进行冰冷，滤取晶体。用67％2-丙醇水溶液清洗后减压干燥，从而得到化合物(c-2)(14.25g，收率67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.19(s，1H)，7.21(s，1H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，4.65-4.50(m，2H)，3.58(s，3H)，3.51(s，3H)，1.20-1.10(m，2H)，0.07(s，9H).
参考例5：
Figure BDA0001797611530000981
将化合物(c-2)(9.84g，18.4mmol)的无水四氢呋喃(100mL)溶液用丙酮-干冰浴进行冷却。滴加1.3mol/L异丙基氯化镁-氯化锂/四氢呋喃溶液(20.0mL，26.0mmol)，使其反应40分钟。滴加硼酸三甲酯(5.72g，55.1mmol)，升温至室温。加入2％氯化铵水溶液(120mL)，减压浓缩，将四氢呋喃的大部分蒸馏除去。用乙酸乙酯(150mL)萃取，进行水洗(100mL)、干燥(无水硫酸钠)，减压浓缩干燥固化。通过从乙酸乙酯-庚烷将所得到的粗产物再结晶，得到化合物(c-3)(5.89g，收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.46(s，1H)，8.41(s，1H)，7.41(s，1H)，5.44(s，2H)，5.12(s，2H)，4.45-4.30(m，2H)，3.46(s，3H)，3.44(s，3H)，1.10-1.00(m，2H)，0.03(s，9H).
参考例6：
Figure BDA0001797611530000982
在2-溴乙酸(1.7g，12mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入叠氮化钠(0.78g，12mmol)。在室温搅拌16小时后，加入N,N’-二异丙基碳化二亚胺(0.76g，6.0mmol)。在室温搅拌1小时后，L-谷氨酸-二叔丁酯盐酸盐(0.89g，3.0mmol)和二异丙基乙基胺(0.51mL，3.0mmol)。在室温搅拌8小时后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝90：10～50：50)精制，得到化合物(d-2)(0.87g，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：6.98-6.94(br，1H)，4.44-4.51(m，1H)，3.98(s，2H)，1.88-2.32(m，4H)，1.46(s，9H)，1.43(s，9H).
参考例7：
Figure BDA0001797611530000991
在化合物(d-2)(1.71g，5.00mmol)的NMP(5mL)溶液中加入炔丙醇(390mg，6.00mmol)。加入使硫酸铜五水合物(62mg，0.250mmol)溶解于水1mL所得的溶液，接着加入抗坏血酸钠(99mg，0.500mmol)在室温下搅拌。1小时后加入水，用氯仿萃取3次。对合并为一的有机层进行水洗，减压浓缩干燥固化。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制，从而得到化合物(d-3)(1.84g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.72(s，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，5.10(d，J＝16.4Hz，1H)，5.05(d，J＝16.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.46(ddd，J＝8.0，8.0，4.8Hz，1H)，2.32-2.20(m，2H)，2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.85(m，1H)，1.45(s，9H)，1.44(s，9H).
参考例8：
Figure BDA0001797611530000992
在化合物(d-3)(1.25g，3.14mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中在冰冷下加入三乙胺(0.65g，5.02mmol)，滴加甲磺酰氯(0.47g，4.08mmol)。30分钟后，加入水(10mL)，将有机层分离。将水层用二氯甲烷(10mL)萃取，将合并为一的有机层减压浓缩干燥固化。将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)精制，从而得到化合物(d-4)(1.13g，收率75.6％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.92(s，1H)，6.83(d，J＝7.2Hz，1H)，5.40(s，2H)，5.12(d，J＝16.4Hz，1H)，5.08(d，J＝16.4Hz，1H)，4.45(ddd，J＝4.8，4.8，2.0Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.40-1.90(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H).
参考例9：
Figure BDA0001797611530001001
根据参考例6所记载的方法，代替L-谷氨酸-二叔丁酯盐酸盐(0.89g，3.0mmol)而使用N-ω-(4-甲氧基-2,3,6-三甲基苯磺酰基)-L-精氨酸-叔丁酯(1.3g，3.0mmol)，得到化合物(e-1)(1.0g、收率63％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.00-7.03(br，1H)，6.51(s，1H)，6.11-6.02(br，3H)，4.37-4.44(m，1H)，3.98(s，2H)，3.80(s，3H)，3.19-3.31(m，2H)，2.67(s，3H)，2.59(s，3H)，2.15(s，3H)，1.52-1.88(m，4H)，1.45(s，9H).
参考例10：
Figure BDA0001797611530001002
使谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(0.70g，2.3mmol)溶解于氯仿(11mL)后，加入溴乙酰溴(0.43g，2.2mmol)。在室温搅拌3小时后，加入氯化铵饱和水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：甲醇＝100：0～98：2)精制，从而得到式(f-2)所示的化合物(0.82g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.09(d,J＝7.8Hz,1H),4.47(td,J＝7.8,4.6Hz,1H),3.88(s,2H),2.38-2.13(m,3H),2.00-1.91(m,1H),1.48(s,9H),1.45(s,9H).
参考例11：
Figure BDA0001797611530001011
在2’-氨基-4’,5’-二甲氧基苯乙酮(4.9g，25mmol)的二甲氧基乙烷(150mL)溶液中加入甲醇钠(7.5g，0.14mol)，在室温搅拌30分钟。加入甲酸乙酯(12mL，0.15mol)，在室温搅拌2小时后，加入2mol/L盐酸(25mL)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，减压浓缩，加入4mol/L的氯化氢的二噁烷溶液(30mL)。在50℃搅拌1小时后，恢复至室温，将固体过滤并干燥，从而得到化合物(A-2)(3.5g，收率68％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝206/0.42min
参考例12：
Figure BDA0001797611530001012
将化合物(A-2)(2.0g，9.8mmol)溶解于2mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)后，加入碘(3.0g，12mmol)的20％碘化钾水溶液(20mL)。在室温搅拌1小时后，用乙酸中和，将固体过滤。将所得到的固体用乙醇清洗后干燥，从而得到化合物(A-3)(2.2g，收率68％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝331/0.55min
参考例13：
Figure BDA0001797611530001013
在化合物(A-3)(1.50g，4.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸铯(2.2g，6.8mmol)和碘甲烷(1.4mL，23mmol)，在室温搅拌1小时。在反应液中加入水，将析出的固体过滤。通过将所得到的粗产物用乙醇清洗，得到化合物(A-4)(1.2g，收率78％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝345/0.63min
参考例14：
Figure BDA0001797611530001021
在化合物(A-4)(17mg，50nmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液中加入甲苯(0.5mL)、化合物(a-2)(35mg，50nmol)、碳酸钾(35mg，0.25mmol)、碘化铜(1.0mg，5.0nmol)和四(三苯基膦)钯(2.9mg，2.5nmol)。氮气氛下在100℃搅拌2小时后，恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。通过将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：甲醇＝99：1～80：20)精制，得到化合物(A-5)(10mg，收率32％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝624/1.13min
实施例1：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸
Figure BDA0001797611530001022
在化合物(A-5)(10mg，16nmol)的氯仿(1mL)溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。在室温搅拌1小时后，加入甲醇和甲苯，通过共沸脱水使其干燥固化。通过将所得到的粗产物用甲醇清洗，得到标题化合物(3mg，收率45％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝412/0.49min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.28(brs，1H)，10.21(brs，1H)，9.81(brs，1H)，9.42(brs，1H)，8.63(s，1H)，8.33(s，1H)，7.57(s，1H)，6.99(s，1H)，6.94(s，1H)，3.82(s，3H).
实施例2：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯
Figure BDA0001797611530001031
在实施例1的化合物(10mg，24nmol)的甲苯(1mL)溶液中加入亚硫酰氯(1mL)，在80℃搅拌1小时。恢复至室温，进行减压浓缩后，加入炔丙醇(0.1mL，1.73mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液。在室温搅拌1小时后，加入甲苯，减压浓缩，得到标题化合物(11mg，收率93％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝450/0.54min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.58(s，1H)，8.22(s，1H)，7.56(s，1H)，6.99(s，1H)，6.96(s，1H)，3.79(s，3H)，3.54-3.55(m，1H)，2.48-2.50(m，2H).
实施例3：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001041
将化合物(d-2)(51mg，0.15mmol)溶解于三氟乙酸/水/三异丙基硅烷(95/2.5/2.5)(1mL)，在室温搅拌1小时后，进行减压浓缩。将所得到的残渣用二乙基醚清洗、干燥。将所得到的粗产物溶解于二甲基亚砜(0.2mL)后，加入叔丁醇/水(95/5)(1mL)、实施例2的化合物(11mg，24nmol)、三[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]胺(0.005mol/L二甲基亚砜溶液)(120μL)、0.4mol/L抗坏血酸钠水溶液(60μL)、0.3mol/L硫酸铜水溶液(30μL)。在室温搅拌4小时后，进行减压浓缩。通过将所得到的残渣用ODS柱(0.05％三氟乙酸水溶液：乙腈)进行反相精制，得到标题化合物(2.7mg、收率17％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝680/0.44min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.50(s，1H)，8.21(s，1H)，8.14(s，1H)，7.70(s，1H)，7.05(s，1H)，6.97(s，1H)，5.48(s，2H)，5.21(s，2H)，4.38-4.44(m，1H)，3.92(s，3H)，2.36-2.41(m，2H)，1.92-2.20(m，2H).
实施例4：
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001797611530001042
按照实施例3中记载的方法，使用实施例2的化合物和化合物(e-1)，得到标题化合物(13mg)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝707/0.41min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.42(s，1H)，8.20(s，1H)，8.16(s，1H)，7.67(s，1H)，7.09(s，1H)，6.95(s，1H)，5.49(s，2H)，5.22(brs，2H)，4.33-4.36(m，1H)，3.96(s，3H)，3.02-3.14(m，2H)，1.49-1.92(m，4H).
参考例15：
Figure BDA0001797611530001051
在化合物(A-4)(34.93g，101.0mmol)的二氯甲烷(1250mL)浆料中，在冰冷下滴加三溴化硼(76.07g，303.0mmol)。在发热平息后，加热回流8小时，放置冷却。一边进行冰冷而将内温保持在10℃附近，一边滴加甲醇450mL而使反应停止。将所得到的均匀溶液用蒸发器在减压下浓缩干燥固化，在残渣中加入甲醇750mL而制成均匀溶液，加热回流15分钟。在减压下浓缩干燥固化，加入甲醇300mL、甲苯400mL，再次在减压下浓缩。在残渣中加入2-丙醇50mL搅拌，制成浆料状态，将固体过滤。将过滤物用甲苯100mL、乙酸乙酯100mL清洗，将湿滤饼转移到其他烧瓶，使其悬浮于无水二氯甲烷400mL。进行冰冷，滴加N,N-二异丙基乙基胺(65g，506mmol)、甲氧基甲基氯(25.0g，304mmol)。滴加结束后升温至室温，用HPLC确认反应结束后，加入溶解有硫酸氢钾41g的水300mL进行分液。用二氯甲烷100mL将水层再萃取，将合并的有机层用0.1％碳酸氢钠水溶液300mL清洗，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩干燥固化。在残渣中加入2-丙醇125mL，重复进行2次减压浓缩干燥固化，加入2-丙醇103g进行加热回流(晶体并未溶解)。用约2小时，缓慢冷却，在冰冷下保温约2小时后过滤晶体。将过滤物用2-丙醇60mL清洗，减压下干燥，从而得到化合物(E-1)(33.93g，83.74mmol)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.53(s、1H)，7.79(s、1H)，7.22(s、1H)，5.43(s、2H)，5.29(s、2H)，3.81(s、3H)，3.45(s、3H)，3.42(s、3H).
参考例16：
Figure BDA0001797611530001061
在化合物(c-3)(1.99g，4.38mmol)、化合物(E-1)(1.42g，3.51mmol)、碳酸钠(1.11g，10.52mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(127mg，0.175mmol)的混合物中，在氮气氛下，加入四氢呋喃(28mL)、离子交换水(7mL)，在65℃的热水浴中加热搅拌1.5小时。用HPLC确认反应结束后，放置冷却，加入甲苯50mL、乙酸乙酯25mL、水50mL，进行分液，将有机层用水50mL清洗。在减压下浓缩干燥固化，将残渣用硅胶柱色谱精制，从而得到化合物(E-2)(2.37g，3.45mmol)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.34(s，1H)，8.80(s，1H)，8.17(s，1H)，7.27(s，1H)7.18(s，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，2H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，4.60(brs，1H)，4.49(brs，1H)，3.85(s，3H)，3.60(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.52(s，3H)，1.20-1.10(m，2H)，0.06(s，9H).
参考例17：
Figure BDA0001797611530001062
在化合物(E-2)(2.4g，3.5mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中滴加四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(9.1mL，9.1mmol)，在室温搅拌1小时。接着加入四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(1.4mL)在室温搅拌1小时，进一步加入四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(1.75mL)，在室温搅拌1小时。在反应溶液滴加甲苯后，进行冰冷，将析出的固体过滤。将该晶析母液浓缩，将THF的大部分在减压下蒸馏除去。加入10％碳酸钠水溶液，将水层用乙酸乙酯-甲苯1：1的混合液萃取。在残余的水层中加入乙酸乙酯10mL，加入浓盐酸，将pH设为约3～4，结果晶体析出。进行减压浓缩，将乙酸乙酯蒸馏除去，加入水搅拌，使其悬浮。过滤晶体，用水、乙腈清洗,在减压下干燥，从而得到化合物(E-3)(0.14g、收率6.6％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：13.04(s，1H)，8.83(s，1H)，8.40(s，1H)，7.88(s，1H)，7.38(s，1H)，7.27(s，1H)，5.443(s，2H)，5.440(s，2H)，5.29(s，2H)，5.13(s，2H)，3.86(s，3H)，3.50(s，3H)，3.47(s，3H)，3.46(s，3H)，3.43(s，3H)，3.33(s，3H).
此外，该羧酸也能够通过将四丁基铵盐溶解于水中，加入盐酸使其析出而得到。
参考例18：
Figure BDA0001797611530001071
在化合物(E-3)(147mg，0.250mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入EDC(120mg，0.630mmol)、N-羟基苯并三唑一水合物(1.7mg，0.013mmol)、二叔丁基谷氨酸盐酸盐(148mg，0.500mmol)，进一步加入N,N-二异丙基乙基胺(64.7mg，0.500mmol)。2小时后加入1％盐酸(10mL)进行分液，将有机层用1％碳酸氢钠水溶液清洗，在减压下浓缩干燥固化。通过将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制，得到化合物(E-4)(126mg，收率61％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)(5：3的酰胺的旋转异构体混合物)δ：8.13(s，0.62H)，8.08(s，0.38H)，7.78(s，0.62H)，7.75(s，0.38H)，7.26(s，0.38H)，7.24(s，0.62H)，7.12(s，0.38H)，7.11(s，0.62H)，6.13(s，0.62H)，6.03(s，0.38H)，5.45-5.20(m，8H)，4.49(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，3.88(s，1.12H)，3.79(s，1.88H)，3.60-3.50(m，12H)，2.50-1.90(m，4H)，1.48(s，5.62H)，1.33(s，3.38H)，1.31(s，3.38H)，1.27(s，5.62H).
实施例5：
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001081
使化合物(E-4)(37mg，0.045mmol)溶解于三氟乙酸(1mL)，在室温搅拌3小时。通过甲苯共沸，将反应溶液进行减压浓缩。通过将所得到的残渣用乙腈清洗，得到E(18mg，收率73％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝541/0.89min
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：7.98(s，3/5H)，7.91(brs，2/5H)，7.69(s，2/5H)，7.66(s，3/5H)，7.12(s，3/5H)，7.09(s，2/5H)，6.69(s，3/5H)，6.69(s，2/5H)，5.84(s，2/5H)，5.67(s，3/5H)，3.97(s，9/5H)，3.92(s，6/5H)，3.35-3.34(m，1H)，2.19-2.09(m，4H).
参考例19：
Figure BDA0001797611530001082
在化合物(E-3)(294mg，0.500mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入EDC(288mg，1.25mmol)、N-羟基苯并三唑一水合物(3.4mg，0.025mmol)，进一步加入炔丙基胺(103mg，1.88mmol)。6小时后追加EDC(48mg，0.25mmol)进一步使其反应4小时。加入水(30mL)、3％盐酸(5mL)进行分液，将有机层用3％碳酸氢钠水溶液、水清洗，在减压下浓缩干燥固化。通过将所得到的粗产物用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)精制，得到化合物(F-1)(46mg，收率15％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：9.21(s，1H)，8.73(s，1H)，8.14(s，1H)，7.24(s，1H)，7.17(s，1H)，6.09(m，1H)，5.38(s，2H)，5.35(s，2H)，5.30(s，2H)，5.18(s，2H)，4.37(brs，2H)，3.86(brs，3H)，3.61(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.51(s，3H)，2.25(t，J＝2.4Hz，1H).
实施例6：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺
Figure BDA0001797611530001091
按照实施例5中记载的方法，由化合物(F-1)(17mg，0.027mmol)得到标题化合物(6.7mg，56％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝449/1.16min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.57(s，1H)，8.21(t，J＝5.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.56(s，1H)，6.92(s，1H)，6.92-6.90(m，1H)，3.98(dd，J＝5.4，2.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.06(t，J＝2.6Hz，1H).
参考例20：
Figure BDA0001797611530001092
在1-(2-氨基-4，5-二甲氧基苯基)乙酮(10g，51.2mmol)的THF(200mL)溶液中加入三乙胺(10.37g，102mmol)进行搅拌，进一步加入乙酰氯(6.03g，77mmol)。在室温搅拌2小时后，加入10％氢氧化钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥，减压浓缩，从而得到化合物(G-1)(12.15g，100％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝238/0.65min
参考例21：
Figure BDA0001797611530001101
使化合物(G-1)(6.1g，25.7mmol)悬浮于叔丁醇(50mL)，加入叔丁氧基钾(15.0g，134.0mmol)，在90℃搅拌8小时。反应后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。通过将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)精制，得到化合物(G-2)(4.17g，收率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.37(s，1H)，7.09(s，1H)，6.86(s，1H)，6.22(s，1H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，2.39(s，3H).
参考例22：
Figure BDA0001797611530001102
在化合物(G-2)(6.9g，31.5mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(14.16g，62.9mmol)。在80℃搅拌5小时后，将反应液浓缩，加入硫代硫酸钠水溶液，再次搅拌30分钟。将析出的固体过滤，用水清洗后，进行减压干燥，从而得到化合物(G-3)(9.72g，89％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.86(s，1H)，7.21(s，1H)，6.88(s，1H)，3.84(s，3H)，3.82(s，3H)，2.71(s，3H).
参考例23：
Figure BDA0001797611530001111
使化合物(G-3)(0.9g，2.61mmol)和碳酸铯(1.27g，3.91mmol)悬浮于NMP(40mL)后，加入碘甲烷(0.81mL，13.04mmol)，在室温搅拌2小时。反应后加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝5：95～20：80)精制，从而得到化合物(G-4)(0.46g，收率49％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：7.29(s，1H)，7.00(s，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)，3.74(s，1H)，2.74(s，3H).
参考例24：
Figure BDA0001797611530001112
使化合物(G-4)(0.46g，1.28mmol)悬浮于二氯甲烷(9mL)，缓慢加入三溴化硼(4.47mL，1.28mmol)，在室温搅拌2小时。反应后，在0℃缓慢加入甲醇，再次搅拌30分钟，进行减压浓缩。在残渣中加入甲醇，搅拌30分钟后进行减压浓缩。在残渣中再次加入甲醇，搅拌30分钟后进行减压浓缩，从而得到化合物(G-5)(0.42g，收率100％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝332/0.59min
参考例25：
Figure BDA0001797611530001113
在化合物(G-5)(0.33g，1.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.75mL，10.0mmol)的氯仿(4mL)溶液中缓慢加入氯甲基甲基醚(0.46mL，6.0mmol)，在室温搅拌2小时。反应后加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：乙酸乙酯＝100：0～80：20)精制，从而得到化合物(G-6)(0.38g，收率90％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝420/0.85min
参考例26：
Figure BDA0001797611530001121
在化合物(G-6)(73mg，0.17mmol)、化合物(b-1)110mg，0.24mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(12mg，0.017mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入碳酸钠(92mg，0.87mmol)，在氮气氛下在65℃搅拌2小时。在反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝95：5～10：90)精制，从而得到化合物(G-7)(111mg，收率91％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝698/1.15min
实施例7：
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸
Figure BDA0001797611530001131
使化合物(G-7)(111mg，0.16mmol)溶解于甲苯(1mL)和水(5.8μl)的混合溶剂，加入三氟乙酸(0.98mL)，在55℃搅拌2小时。利用甲苯共沸，将反应溶液进行减压浓缩。将所得到的残渣用乙腈清洗，从而得到标题化合物(28mg，收率41％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝426/0.513min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：12.84(bs，1H)，11.25(s，1H)，9.96(s，1H)，9.53(s，1H)，9.24(s，1H)，8.08(s，1H)，7.16(s，1H)，6.97(s，1H)，6.88(s，1H)，3.53(s，3H)，2.16(s，3H).
参考例27：
Figure BDA0001797611530001132
使用化合物(G-6)(186mg，0.44mmol)和化合物(c-3)(214mg，0.47mmol)，利用与参考例26同样的方法，得到化合物(H-1)(240mg，77％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝702/1.14min
参考例28：
Figure BDA0001797611530001141
在化合物(H-1)(240mg，0.34mmol)的THF(2mL)溶液中加入四丁基氟化铵THF溶液(1mol/L，0.6mmol，0.60mmol)，在室温搅拌1小时。反应后，将反应溶液减压浓缩，从而得到化合物(H-2)(0.71g)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝601/0.75min
参考例29：
Figure BDA0001797611530001142
在化合物(H-2)(205mg，0.34mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入化合物(d-4)(212mg、0.45mmol)，在室温搅拌18小时。在反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠进行干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：乙酸乙酯＝95：5～15：85、接着氯仿：甲醇＝9：1)精制，从而得到化合物(H-3)(225mg，收率67％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝982/1.11min
实施例8：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001151
在化合物(H-3)(225mg，0.23mmol)的乙酸(4mL)溶液中加入盐酸(0.17mL，5.5mmol)的乙酸(4mL)溶液，在室温过夜搅拌。通过甲苯共沸，将反应溶液减压浓缩，在减压下干燥。在所得到的残渣中加入甲苯，过滤分离不溶物，将滤液浓缩，从而得到标题化合物(40mg，收率25％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝694/0.466min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.71(d，J＝7.3Hz，1H)，8.09-8.06(m，2H)，7.17(s，1H)，7.01(s，1H)，6.89(s，1H)，5.41-5.03(m，4H)，4.26-4.20(m，1H)，3.52(s，3H)，2.33-2.27(m，2H)，2.16(s，3H)，2.07-1.92(m，2H).
参考例30：
Figure BDA0001797611530001152
在七叶内酯(1.78g，10mmol)的氯仿(100mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(8.3mL，50mmol)和氯甲基甲基醚(2.3mL，30mmol)，在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝90：10～5：95)精制，从而得到化合物(I-2)(2.6g，收率98％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝267/0.76min
参考例31：
Figure BDA0001797611530001161
在化合物(I-2)(2.6g，9.8mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入乙酸钠(2.5g，30mmol)和溴(0.66mL，13mmol)，在室温搅拌1小时。在反应混合物中加入水，将析出的固体过滤后，用水清洗，使其干燥，从而得到化合物(I-3)(3.0g，收率87％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝344/0.93min
参考例32：
Figure BDA0001797611530001162
在化合物(I-3)(0.44g，1.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6.33mL)溶液中加入化合物(a-2)(0.44g，0.63mmol)、碘化铜(12mg，0.063mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol)。在氮气氛下于80℃搅拌2小时后，恢复至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝90：10～5：95)精制，从而得到化合物(I-4)(0.18g，收率42％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝671/1.27min
实施例9：
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸
Figure BDA0001797611530001171
使化合物(I-4)(0.18g，0.27mmol)溶解于三氟乙酸(5mL)，在室温搅拌1小时后，进行减压浓缩。将所得到的粗产物用二乙醚清洗，从而得到标题化合物(0.10g，收率94％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝399/0.56min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.34(brs，1H)，10.29(brs，1H)，9.45(brs，1H)，9.39(brs，1H)，8.44(s，1H)，8.04(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，6.77(s，1H).
实施例10：
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸丙-2-炔-1-基酯
Figure BDA0001797611530001172
按照实施例2中记载的方法，由实施例9的化合物(0.10g，0.25mmol)，得到标题化合物J(70mg、收率64％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝437/0.61min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.52(s，1H)，10.30(s，1H)，9.64(s，1H)，9.45(s，1H)，8.45(s，1H)，8.01(s，1H)，7.01(s，1H)，7.00(s，1H)，6.77(s，1H)，3.55-3.56(m，1H)，2.52-2.55(m，2H).
实施例11：
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001181
按照实施例3中记载的方法，使用实施例10的化合物(11mg，0.025mmol)，得到标题化合物(6.5mg、39％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝667/0.51min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(s，1H)，8.14(s，1H)，8.09(s，1H)，7.04(s，1H)，6.96(s，1H)，6.78(s，1H)，5.49(s，2H)，5.22(s，2H)，4.40-4.43(m，1H)，2.38(t，J＝7.6Hz，2H)，1.91-2.20(m，2H).
实施例12：
N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001797611530001182
按照实施例3中记载的方法，由实施例2的化合物和实施例10的化合物(26mg，0.050mmol)，得到标题化合物(2.8mg)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝694/0.45min
1H-NMR(CD3OD)δ：8.43(s，1H)，8.16(s，1H)，8.06(s，1H)，7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，6.79(s，1H)，5.51(s，2H)，5.23(brs，2H)，4.33-4.38(m，1H)，3.02-3.14(m，2H)，1.49-1.92(m，4H).
参考例33：
Figure BDA0001797611530001191
使根据文献(Heterocycles,65,p2095(2005))合成的6,7-二甲氧基喹啉-2(1H)-酮(式(M-1))(2.8g，14mmol)溶解于DMF(100mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.4g，14mmol)，在室温搅拌1小时。在0℃加入冰水(100mL)，抽滤出所析出的固体，从而得到化合物(M-2)(3.3g，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.12(s，1H)，6.89(s，1H)，6.86(s，1H)，4.02-4.00(m，3H)，3.93(s，3H).
参考例34：
Figure BDA0001797611530001192
在氢化钠(172mg，4.3mmol)的DMF(14mL)悬浮液中，在0℃加入化合物(M-2)(0.41g，1.4mmol)，在该温度搅拌30分钟。在0℃加入碘甲烷(0.27mL，4.3mmol)，在室温搅拌1小时。以0℃加入氯化铵饱和水溶液，抽滤出所析出的固体，用水清洗，使其干燥，从而得到化合物(M-3)(0.22g，收率52％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.03(s，1H)，6.90(s，1H)，6.76(s，1H)，4.02(s，3H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H).
参考例35：
Figure BDA0001797611530001193
在化合物(M-3)(0.17g，0.58mmol)的二氯甲烷溶液(4.5mL)中，在0℃加入三溴化硼的1mol/L二氯甲烷溶液(3.0mL，3.0mmol)，在室温搅拌1小时。在0℃加入甲醇，进行搅拌直至不产生烟后，在减压下浓缩。使所得到的残渣溶解于氯仿(7mL)，在0℃加入N,N-二异丙基乙基胺(0.99mL，5.8mmol)和氯甲基甲基醚(0.26mL，3.5mmol)。在室温搅拌4小时后，加入水，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：乙酸乙酯＝67：33～0：100)精制，从而得到化合物(M-4)(0.12g，收率57％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.02(s，1H)，7.27(s，1H)，7.16(s，1H)，5.36(s，2H)，5.26(s，2H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H).
参考例36：
Figure BDA0001797611530001201
由化合物(M-4)(30mg，0.083mmol)和化合物(b-1)(52mg，0.12mmol)，利用与参考例26同样的方法，得到化合物(M-5)(24mg，收率42％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.39(s，9H)，1.62(s，9H)，3.46(s，3H)，3.55(s，3H)，3.56(s，3H)，3.73(s，3H)，5.24(s，2H)，5.27(s，2H)，5.37(s，2H)，7.15(s，1H)，7.21(s，1H)，7.39(s，1H)，8.33(s，1H)，8.71(s，1H).
实施例13：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸
Figure BDA0001797611530001202
按照实施例5中记载的方法，由化合物(M-5)(24mg，0.034mmol)得到标题化合物(15mg，收率100％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝412/1.32min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.27(s，1H)，9.98(s，1H)，9.43(s，1H)，9.30(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，7.03(s，1H)，6.95(s，1H)，6.86(s，1H)，3.56(s，3H).
参考例37：
Figure BDA0001797611530001211
由化合物(M-4)(0.12g，0.33mmol)和化合物(c-3)(0.20g，0.43mmol)，利用与参考例26同样的方法，得到化合物(N-1)(0.18g，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.78(s，1H)，8.38(s，1H)，7.41(s，1H)，7.26(s，1H)，7.15(s，1H)，5.37(s，2H)，5.32(s，2H)，5.27(s，2H)，5.19(s，2H)，4.60(brs，1H)，4.48(brs，1H)，3.73(s，3H)，3.60(s，3H)，3.56(s，3H)，3.55(s，3H)，3.52(s，3H)，1.17-1.14(brm，2H)，0.05(s，9H).
参考例38：
Figure BDA0001797611530001212
由化合物(N-1)(0.18g，0.27mmol)，利用与参考例28同样的方法，得到化合物(N-2)(0.39g)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝588/1.68min
参考例39：
Figure BDA0001797611530001221
由化合物(N-2)(110mg，0.17mmol)和化合物(d-4)(82mg，0.17mmol)，利用与参考例29同样的方法，得到式(N-3)所示的化合物(15mg，收率11％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.64(s，1H)，8.13(s，1H)，8.10(s，1H)，7.50(s，1H)，7.16(s，1H)，6.83(d，J＝7.3Hz，1H)，5.70(brs，1H)，5.53(brs，1H)，5.37(s，2H)，5.31(s，2H)，5.30(brs，2H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，4.40-4.35(brm，1H)，3.73(s，3H)，3.56(s，3H)，3.56(s，3H)，3.55(s，3H)，3.51(s，3H)，2.22-2.17(brm，2H)，1.79(td，J＝14.4，8.2Hz，2H)，1.40(s，18H).
实施例14：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001222
在化合物(N-3)(15mg)的乙酸(0.3mL)溶液中，在0℃加入36％盐酸(50μl，0.59mmol)，在室温搅拌3小时。在减压下浓缩后，用ODS柱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.035％三氟乙酸乙腈溶液)进行反相精制，从而得到标题化合物(2.5mg，收率24％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝680/1.28min
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(brs，1H)，7.91(brs，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，6.98(s，2H)，5.49(s，2H)，5.23(s，2H)，4.46-4.42(m，1H)，3.73(s，3H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.23-2.14(m，1H)，1.98-1.90(m，1H).
参考例40：
Figure BDA0001797611530001231
在氢化钠(0.52g，12mmol)的DMF(15mL)悬浮液中，在0℃加入6,7-二羟基-4-甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(0.50g，2.6mmol)，在该温度搅拌30分钟。在0℃加入碘甲烷(0.74mL，12mmol)，在室温搅拌18小时。以0℃加入氯化铵饱和水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：甲醇＝100：0～90：10)精制，从而得到化合物(O-2)(0.47g，收率76％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.07(s，1H)，6.81(s，1H)，6.55(s，1H)，4.02(s，3H)，3.96(s，3H)，3.73(s，3H)，2.45(s，3H).参考例41：
Figure BDA0001797611530001232
在化合物(O-2)(0.47g，2.0mmol)的DMF(15mL)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.36g，2.0mmol)，在室温搅拌20小时。加入硫代硫酸钠饱和水溶液(10mL)后，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。使其溶解于DMF(3mL)，加入水(20mL)，抽滤出所析出的固体，从而得到化合物(O-3)(0.53g，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.14(s，1H)，6.79(s，1H)，4.02(s，3H)，3.97(s，3H)，3.81(s，3H)，2.68(s，3H).
参考例42：
Figure BDA0001797611530001241
由化合物(O-3)(0.53g，1.7mmol)，用与参考例35同样的方法，得到化合物(O-4)(0.58g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.53(s，1H)，7.18(s，1H)，5.36(s，2H)，5.28(s，2H)，3.77(s，3H)，3.56(s，3H)，3.56(s，3H)，2.65(s，3H).
参考例43：
Figure BDA0001797611530001242
由化合物(O-4)(0.25g，0.67mmol)和化合物(c-3)(0.43g，0.94mmol)，利用与参考例26同样的方法，得到化合物(O-5)(0.24g，收率52％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.89(brs，1H)，7.53(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(s，1H)，5.39-5.30(m，4H)，5.26(s，2H)，5.19(dd，J＝7.9，5.5Hz，2H)，4.56-4.34(brm，2H)，3.69(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.52(s，3H)，2.31(s，3H)，1.10(brs，2H)，0.02(s，9H).
参考例44：
Figure BDA0001797611530001251
按照参考例28中记载的方法，由化合物(O-5)(0.15g，0.21mmol)得到化合物(O-6)(0.45g)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝602/1.67min
参考例45：
Figure BDA0001797611530001252
由化合物(O-6)(0.18g)和化合物(d-4)(0.14g、0.30mmol)，利用与参考例29同样的方法，得到化合物(O-7)(0.13g，收率61％)。
LC/MS(条件(3))：[M+H]+/Rt＝983/1.07min
实施例15：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001261
使化合物(O-7)(0.13g、0.13mmol)溶解于三氟乙酸(2mL)，在室温搅拌2小时。利用甲苯共沸，对反应溶液进行减压浓缩。将所得到的残渣用ODS柱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.035％三氟乙酸乙腈溶液)进行反相精制，从而得到标题化合物(46mg，收率51％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝694/1.27min
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ：8.60(dd，J＝7.8，3.2Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.99(s，1H)，7.26(s，1H)，6.99(s，1H)，6.97(s，1H)，5.43(s，2H)，5.18(s，2H)，4.48-4.43(m，1H)，3.68(s，3H)，2.39(t，J＝7.5Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，2.00-1.91(m，1H).
参考例46：
Figure BDA0001797611530001262
在4,5-二甲氧基-吡啶-2-基胺(0.15g，1.0mmol)中加入多磷酸(1.0g)和乙酰乙酸乙酯(0.19mL，1.5mmol)。在100℃搅拌1小时后，恢复至室温。用氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的粗产物用乙酸乙酯清洗，从而得到化合物(P-2)(0.10g,收率45％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝221/0.37min
参考例47：
Figure BDA0001797611530001271
在化合物(P-2)(0.10g，0.45mmol)的乙腈(2.5mL)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(0.17g，0.75mmol)。在80℃搅拌2小时后，恢复至室温。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的粗产物用己烷清洗，从而得到化合物(P-3)(80mg，收率51％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝346/0.73min
参考例48：
Figure BDA0001797611530001272
在化合物(P-3)(10mg，29nmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中加入磷酸三钾(10mg，47nmol)、2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基联苯(6.2mg，15nmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(6.9mg，7.5nmol)。加热到70℃，加入化合物(a-2)(31mg，45nmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)。在70℃搅拌1小时后，加入磷酸三钾(10mg，47nmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯(6.2mg，15nmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6.9mg，7.5nmol)四(三苯基膦)钯(37mg，0.032mmol)和化合物(a-2)(31mg，45nmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)。在70℃搅拌1小时后，恢复至室温。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(己烷：乙酸乙酯＝90：10～5：95)精制，从而得到化合物(P-4)(4.0mg，收率20％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝625/1.02min
实施例16：
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸
Figure BDA0001797611530001281
在化合物(P-4)(4.0mg，6.4nmol)的氯仿(1mL)溶液中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。在50℃搅拌1小时后，再次加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(1mL，1mmol)。在50℃搅拌8小时后，恢复至室温。加入甲醇和甲苯，用共沸脱水使其干燥固化。将所得到的粗产物用甲醇清洗，从而得到标题化合物(2.0mg，收率75％)。
LC/MS(条件(1))：[M+H]+/Rt＝413/0.43min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.37(brs，1H)，9.43(brs，1H)，8.22(s，1H)，8.20(s，1H)，6.96(s，1H)，6.54(s，1H)，2.20(s，3H).
参考例49：
Figure BDA0001797611530001282
在化合物(P-2)(0.98g，4.5mmol)中加入三溴化硼(1mol/L二氯甲烷溶液)(31mL，31mmol)，在加热回流下搅拌12小时。对反应溶液进行冰冷，接着在反应溶液中滴加甲醇，重复3次减压浓缩，将所得到的残渣干燥，从而得到粗产物。在所得到的粗产物中加入二氯甲烷(50mL)，接着在冰冷下，加入N,N-二异丙基乙基胺(11.4mL，66.7mmol)、氯甲基甲基醚(2.3mL，31mmol)后，将溶液在室温搅拌1小时。在反应溶液中加入水，清洗有机层，在有机层中加入甲苯，进行减压浓缩。将所得到的残渣用氨基硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯9：1～1：1)精制，从而得到化合物(Q-1)(1.01g,收率81％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.81(s，1H)，7.22(s，1H)，6.18(s，1H)，5.40(s，2H)，5.31(s，2H)，3.55(s，3H)，3.54(s，3H)，2.41(s，3H).
参考例50：
Figure BDA0001797611530001291
按照参考例47中记载的方法，由化合物(Q-1)(0.23g，0.82mmol)得到化合物(Q-2)(0.28g，收率86％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.84(s，1H)，7.21(s，1H)，5.40(s，2H)，5.30(s，2H)，3.54(s，6H)，2.70(s，3H).
参考例51：
Figure BDA0001797611530001292
使化合物(Q-2)(0.20g，0.50mmol)与化合物(c-3)(0.28g，0.62mmol)、双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(35mg，0.05mmol)一起在氮气氛下溶解于THF(4mL)，加入碳酸钠2mol/L水溶液(1mL，2.0mmol)。在65℃搅拌3.5小时后，加入氯化铵饱和水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：乙酸乙酯＝25：75～0：100)精制，从而得到化合物(Q-3)(0.13g，收率37％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：8.79(s，1H)，7.95(brs，1H)，7.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.20(s，1H)，5.42-5.38(m，2H)，5.35-5.31(m，2H)，5.31-5.26(m，2H)，5.21-5.17(m，2H)，4.60-4.32(brm，2H)，3.60(s，3H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，3.53(s，3H)，2.32(s，3H)，1.12-1.10(brm，2H)，0.02(s，9H).
参考例52：
Figure BDA0001797611530001301
在化合物(Q-3)(0.13g，0.19mmol)的THF(2mL)溶液中加入四丁基氟化铵THF溶液(1mol/L，0.6mL，0.60mmol)，在室温搅拌1小时。反应后，将反应溶液减压浓缩，从而得到化合物(Q-4)(0.38g)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝589/1.48min
实施例17：
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001302
在化合物(Q-4)(0.38g)的乙腈(2mL)溶液中加入化合物(d-4)(0.20g，0.42mmol)，在室温搅拌21小时。在反应混合物中加入氯化铵饱和水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用硫酸钠干燥，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱(氯仿：甲醇＝97：3～90：10)精制。将所得到的粗产物用ODS柱(0.05％三氟乙酸水溶液/0.035％三氟乙酸乙腈溶液)进行反相精制，从而得到化合物(Q-5)所示的化合物(42.5mg，从化合物Q-3的收率24％)。
使化合物(Q-5)(42.5mg，0.044mmol)溶解于三氟乙酸(1.5mL)，在室温搅拌3小时。通过甲苯共沸，将反应溶液进行减压浓缩。将所得到的残渣用乙腈清洗，从而得到标题化合物(19mg，从化合物Q-5的收率64％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝681/1.20min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.54(s，1H)，9.68(s，1H)，8.79(d，J＝7.9Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.23-8.21(m，1H)，8.19(s，1H)，7.10(s，1H)，6.50-6.44(m，1H)，5.25(s，2H)，4.37-4.31(m，2H)，2.43-2.37(m，2H)，2.27(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.95-1.85(m，1H).
实施例18：
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001311
由化合物(Q-4)(0.14g)和通过与参考例10同样的方法得到的化合物(f-2)(94mg，0.25mmol)，利用与实施例17同样的方法，得到标题化合物(20mg，从化合物Q-3的收率20％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝600/1.15min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.55-11.52(brm,1H),9.97(s，1H)，8.36-8.28(m，2H)，8.04(s,1H),7.07(d,J＝1.2Hz，1H)，6.20(brs，1H)，4.82(dd，J＝14.8，7.0Hz，1H)，4.65(d，J＝14.8Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.15(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.78-1.68(m，1H).
参考例53：
Figure BDA0001797611530001321
在化合物(E-2)(2.4g，3.5mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液中滴加四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(9.1mL，9.1mmol)，在室温搅拌1小时。接着，加入四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(1.4mL)，在室温搅拌1小时，进一步加入四丁基氟化铵的1mol/L四氢呋喃溶液(1.75mL)，在室温搅拌1小时。在反应溶液中滴加甲苯后，进行冰冷，将析出的固体过滤，并干燥，从而得到化合物(E-3’)(2.45g，收率84％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.03(s，1H)，8.82(s，1H)，8.16(s，1H)，7.16(s，1H)，6.96(s，1H)，5.38(s，2H)，5.34(s，2H)，5.29(s，2H)，5.26(s，2H)，3.81(s，3H)，3.65(s，3H)，3.56(s，3H)，3.53(s，3H)，3.49(s，3H)，3.30-3.24(m，8H)，1.60-1.50(m，8H)，1.35-1.25(m，8H)，0.87(t，12H，J＝7.2Hz).
实施例19：
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001322
由化合物(E-3’)(0.15g，0.18mmol)和通过与参考例10同样的方法得到的化合物(f-2)(0.10mg，0.27mmol)，利用与实施例17同样的方法，得到标题化合物(67mg，收率63％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝599/1.242min
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：11.49(br，1H)，9.91(s，1H)，8.66-8.65(m，1H)，8.37-8.33(m，1H)，8.24(s，1H),7.58-7.56(m，1H)，7.06(s，1H)，7.00(s，1H)，4.83-4.79(m，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.81(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，2.15(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.82-1.69(m，1H).
参考例54：
Figure BDA0001797611530001331
在乙二醇(5.0mL)的THF溶液(100mL)中，在0℃加入氢化钠(0.19g，4.7mmol)，一边升温至室温一边搅拌30分钟。在0℃用30分钟加入丙烯酸叔丁酯(2g，16mmol)的THF溶液(50mL)，在室温搅拌2天后，进行减压浓缩。将所得到的残渣用硅胶柱色谱(戊烷：乙酸乙酯＝3：1～1：1)精制，从而得到化合物(g-2)(0.34g，收率6.9％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.21-4.20(m，2H)，3.87-3.82(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.59-3.56(m，2H)，2.52-2.49(m，2H)，1.46(s，9H).
参考例55：
Figure BDA0001797611530001332
在化合物(g-2)(0.15g，0.79mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的THF溶液(10mL)中，在0℃加入甲磺酰氯(0.13g，1.2mmol)，在室温搅拌16小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，溶解于乙酸乙酯(30mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用硫酸钠干燥，减压浓缩，从而得到化合物(g-3)(0.21g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.68-3.64(m，4H)，3.03-2.99(m，2H)，2.98(s，3H)，2.44-2.41(m，2H)，1.38(s，9H).
参考例56：
Figure BDA0001797611530001341
将化合物式(E-3’)(50mg，0.060mmol)、化合物(g-3)(81mg，0.30mmol)和三乙胺(31mg，0.30mmol)溶解于乙腈(2.5mL)，在45℃搅拌24小时。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用制备用TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)精制，得到化合物(T-1)(32mg，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.30(s，1H)，8.75(s，1H)，8.17(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，5.39(s，2H)，5.36(s，2H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，4.63-4.55(m，2H)，3.85(s，3H)，3.83-3.75(m，2H)，3.73-3.70(m，2H)，3.59-3.52(m，12H)，2.48-2.45(m，2H)，1.39(s，9H).
实施例20：
3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸
Figure BDA0001797611530001342
在化合物(T-1)(32mg，0.040mmol)的二氯甲烷溶液(3.0mL)中，在0℃加入三氟乙酸(2.0mL)，在室温搅拌10小时。减压下将溶剂和三氟乙酸蒸馏除去后，加入2mol/L盐酸甲醇溶液(10ml)并减压浓缩，得到标题化合物(14mg，收率59％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.55(s，1H)，8.27(s，1H)，7.59(s，1H)，7.04-7.03(m，2H)，4.35-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.66-3.64(m，2H)，3.61(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝6.3Hz，2H).
参考例57：
Figure BDA0001797611530001351
在化合物(g-2)(0.20g，1.1mmol)和三乙胺(0.31g，3.2mmol)的THF溶液(15mL)中，在0℃用10分钟加入对甲苯磺酰氯(0.30g，1.6mmol)，在室温搅拌16小时。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用制备用TLC(戊烷：乙酸乙酯＝4：1)精制，得到化合物(h-1)(0.20g，收率55％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，4.07-4.05(m，2H)，3.55-3.54(m，4H)，2.39-2.33(m，5H)，1.36(s，9H).
参考例58：
Figure BDA0001797611530001352
在化合物(h-1)(0.20g，0.57mmol)的二氯甲烷溶液(30mL)中，在0℃加入三氟乙酸(0.28g，2.9mmol)，在室温搅拌16小时。在减压下将溶剂和三氟乙酸蒸馏除去，并使其干燥，得到化合物(h-2)(0.17g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，4.09-4.07(m，2H)，3.64-3.59(m，4H)，2.37-2.35(m，2H)，2.30(s，3H).
参考例59：
Figure BDA0001797611530001353
在化合物(h-2)(0.17g，0.57mmol)的二氯甲烷溶液(5.0mL)中，在0℃加入草酰氯(0.22g，1.7mmol)，在室温搅拌6小时。在减压下将溶剂和草酰氯蒸馏除去，得到式(h-3)所示的化合物(0.17g，从h-2的收率100％)。在L-谷氨酸-二叔丁酯盐酸盐(0.20mg，0.68mmol)和三乙胺(0.17g，1.7mmol)的THF溶液(20mL)中，在0℃加入式(h-3)所示的化合物(0.17g，0.57mmol)，在室温搅拌30分钟。将浓缩所得到的残渣用制备用TLC(戊烷：乙酸乙酯＝3：1)精制，从而得到化合物(h-4)(0.24g，从h-3的收率62％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.79-7.76(m，2H)，7.27-7.27(m，2H)，6.51-6.49(m，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.12-4.10(m，2H)，3.63-3.57(m，4H)，2.38-2.29(m，5H)，2.29-2.12(m，2H)，2.09-1.97(m，1H)，1.86-1.73(m，1H)，1.39(s，9H)，1.36(s，9H).
参考例60：
Figure BDA0001797611530001361
使化合物(h-4)所示的化合物(0.30g，0.57mmol)、溴化钾(0.20g，1.7mmol)和四丁基溴化铵(91mg，0.28mmol)溶解于丙酮(40ml)，在80℃搅拌16小时。冷却到室温，将析出的固体过滤除去。将滤液溶解于乙酸乙酯并水洗后，用硫酸钠干燥。在减压下浓缩，从而得到化合物(h-5)(0.20g，收率79％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.52-4.48(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.39-3.34(m，2H)，2.52-2.49(m，1H)，2.33-2.27(m，2H)，2.17-2.09(m，1H)，1.94-1.85(m，1H)，1.71-1.65(m，3H)，1.46(s，9H)，1.44(s，9H).
参考例61：
Figure BDA0001797611530001362
按照参考例56中记载的方法，由化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(h-5)(0.12g，0.27mmol)，得到化合物(U-1)(31mg，收率54％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.28(s，1H)，8.73(s，1H)，8.17(s，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，6.71(br，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，2H)，5.32(s，2H)，5.18(s，2H)，4.65-4.60(m，2H)，4.49-4.43(m，1H)，3.85(s，3H)，3.88-3.83(m，2H)，3.80-3.74(m，2H)，3.60(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.52(s，3H)，2.35-2.18(m，4H)，1.90-1.75(m，2H)，1.46(s，9H)，1.41(s，9H).
实施例21：
N-{3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酰基}-L-谷氨酸
Figure BDA0001797611530001371
在0℃加入化合物(U-1)(31mg，0.033mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液、三氟乙酸(2.0ml)，在室温搅拌10小时。在减压下浓缩后，加入4M盐酸二噁烷溶液(1.0ml)，搅拌10分钟。将所得到的残渣溶解于DMF(3ml)，加入二乙醚(20ml)，回收所析出固体，从而得到标题化合物(23mg，收率100％)。
LC/MS(条件(2))：[M+H]+/Rt＝657/1.23min
参考例62：
Figure BDA0001797611530001372
在2-氨基乙醇(0.20g，3.3mmol)和氢化碳酸钾(1.6g，16mmol)的DMF溶液(10ml)中，在0℃加入2-溴乙酸叔丁酯(3.0g，16mmol)，在室温搅拌16小时。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用制备用HPLC精制，得到化合物(i-2)(0.63g，收率34％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.54-3.51(m，2H)，3.44(s，4H)，2.89-2.87(m，2H)，1.46(s，18H).
参考例63：
Figure BDA0001797611530001381
在化合物(i-2)(0.15g，0.52mmol)和三乙胺(0.16g，1.6mmol)的THF溶液(10mL)中，在0℃加入甲磺酰氯(0.13g，1.2mmol)，在室温搅拌16小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，溶解于乙酸乙酯(30mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液清洗后，用硫酸钠干燥，减压浓缩，从而得到化合物(i-3)(0.21g，收率100％)。
按照参考例56中记载的方法，由化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(i-3)(0.11g，0.30mmol)得到化合物(V-1)(36mg，从E-3’的收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.39(s，1H)，8.84(s，1H)，8.17(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19(s，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，2H)，5.31(s，2H)，5.18(s，2H)，3.87(s，3H)，3.60-3.48(m，18H)，3.22-3.17(m，2H)，1.37(s，18H).
实施例22：
2,2’-{[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亚氨基}二乙酸
Figure BDA0001797611530001391
按照实施例21中记载的方法，由化合物(V-1)(36mg，0.042mmol)得到标题化合物(36mg，收率100％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.51(s，1H)，8.28(s，1H)，7.61(s，1H)，7.09(s，1H)，7.08(s，1H)，4.11(s，4H)，3.89(s，3H)，3.51-3.49(m，2H)，3.17-3.13(m，2H).
参考例64：
Figure BDA0001797611530001392
按照参考例55中记载的方法，由(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲醇(0.15g，1.1mmol)得到化合物(j-2)(0.24g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：4.41-4.35(m，1H)，4.23(d，J＝5.4Hz，2H)，4.11(dd，J＝8.7，6.6Hz，1H)，3.83(dd，J＝8.7，5.4Hz，1H)，3.07(s，3H)，1.44(s，3H)，1.36(s，3H).
参考例65：
Figure BDA0001797611530001393
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(j-2)(63mg，0.30mmol)，得到化合物(W-1)(31mg，收率73％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.33(s，1H)，8.75(s，1H)，8.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.19(s，1H)，5.39(s，2H)，5.36(s，2H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，4.55-4.45(m，3H)，4.12-4.09(m，1H)，3.91-3.87(m，1H)，3.85(s，3H)，3.59-3.52(m，12H)，1.43(s，3H)，1.34(s，3H).
实施例23：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2,3-二羟基丙酯
Figure BDA0001797611530001401
在化合物(W-1)(31mg，0.040mmol)的甲醇溶液(20mL)中，在0℃加入4mol/L盐酸甲醇溶液(0.50mL)，在室温搅拌4天。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用制备用HPLC精制，得到标题化合物(10mg，收率39％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，7.57(s，1H)，6.95(s，1H)，6.82(s，1H)，4.27-4.24(m，1H)，4.12-4.07(m，1H)，3.76(s，4H)，3.38-3.36(m，2H).
参考例66：
Figure BDA0001797611530001402
按照参考例55中记载的方法，由反式-(4-羟基甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，0.65mmol)，得到化合物(k-2)(0.20g，收率100％)。
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)所示的化合物(50mg，0.060mmol)和化合物(k-2)(92mg，0.30mmol)，得到化合物(X-1)(36mg，从E-3’的收率75％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.22(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.21(s，1H)，7.12(s，1H)，5.32(s，2H)，5.29(s，2H)，5.25(s，2H)，5.10(s，2H)，4.32-4.13(m，4H)，3.79(s，3H)，3.51-3.45(m，12H)，1.97-1.63(m，9H)，1.35(s，9H).
实施例24：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(反式-4-氨基环己基)甲酯盐酸盐
Figure BDA0001797611530001411
按照实施例23中记载的方法，由化合物(X-1)(36mg，0.045mmol)得到标题化合物(12mg，收率49％)。
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：8.30(s，1H)，8.04(s，1H)，7.65(s，1H)，7.06(s，1H)，7.03(s，1H)，4.20(s，2H)，3.86(s，3H)，3.10-3.05(m，1H)，2.05-2.02(m，2H)，1.94-1.91(m，2H)，1.79(s，1H)，1.43-1.34(m，2H)，1.21-1.13(m，2H).
参考例67：
Figure BDA0001797611530001412
按照参考例55中记载的方法，由(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲醇(0.15g，1.0mmol)得到化合物(l-2)(0.23g，收率100％)。
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(l-2)(67mg，0.30mmol)，得到化合物(Y-1)(29mg，从E-3’的收率67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.39-9.33(m，1H)，8.83-8.78(m，1H)，8.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.18(s，1H)，5.39(s，2H)，5.35(s，2H)，5.32(s，2H)，5.19(s，2H)，4.72-4.65(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.86(s，3H)，3.59(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.52(s，3H)，2.87-2.84(m，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.68-2.58(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09-1.98(m，1H)，1.49-1.42(m，1H)，1.34-1.28(m，1H).
实施例25：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯盐酸盐
Figure BDA0001797611530001421
按照实施例23中记载的方法，由化合物(Y-1)(29mg，0.040mmol)得到标题化合物(10mg，收率40％)。
1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：8.22(s，1H)，8.04(s，1H)，7.66(s，1H)，7.09(s，1H)，6.79(s，1H)，3.90(s，3H)，3.25-3.21(m，2H)，3.16-3.12(m，2H)，3.05-3.02(m，2H)，2.75-2.67(m，3H)，2.61(s，3H)，2.49(s，3H).
实施例26：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯盐酸盐
Figure BDA0001797611530001431
在化合物(E-3’)(80mg，0.096mmol)、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲醇(式(m-1))(43mg，0.39mmol)和三丁基膦(59mg，0.29mmol)的THF溶液(6.0ml)中，在0℃加入偶氮二羧酸二异丙酯(59mg，0.29mmol)。在氩气氛下，以50℃用微波炉使其反应5小时，用制备用HPLC精制，得到化合物(Z-1)(37mg，收率56％)。
按照实施例21中记载的方法，由化合物(Z-1)得到标题化合物(14mg，从Z-1的收率46％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.57(s，1H)，8.49(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70(s，1H)，7.68(s，1H)，7.28(s，1H)，7.11(s，1H)，4.08(s，3H)，3.85(s，3H)，3.15(s，2H).
参考例68：
Figure BDA0001797611530001432
在L-天冬氨酸-N-丁氧基羰基-1-叔丁酯(0.20g，0.69mmol)的1,2-二甲氧基乙烷溶液(10ml)中，在-15℃加入4-甲基吗啉(70mg，0.69mmol)和氯甲酸异丁酯(94mg，0.69mmol)，搅拌10分钟。过滤除去沉淀物，用冷1,2-二甲氧基乙烷(20ml)清洗。在-15℃在滤液中加入硼氢化钠(52mg，1.4mmol)的水溶液(5ml)，5分钟后加入水(250ml)。用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到化合物(n-2)(0.17g，收率92％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.41-5.29(m，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.73-3.58(m，2H)，3.45(br，1H)，3.01(br，1H)，2.18-2.06(m，1H)，1.48(s，9H)，1.45(s，9H).
参考例69：
Figure BDA0001797611530001441
按照参考例55中记载的方法，由化合物(n-2)(0.39g，1.4mmol)得到化合物(n-3)(0.50g，收率100％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：5.13(br，1H)，4.25-4.19(m，3H)，2.96(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，2.01-1.94(m，1H)，1.41(s，9H)，1.37(s，9H).
参考例70：
Figure BDA0001797611530001442
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(n-3)(0.11g，0.30mmol)，得到化合物(AA-1)(34mg，收率67％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.44-9.22(m，1H)，8.98-8.78(m，1H)，8.17(s，1H)，7.31(s，1H)，7.21(s，1H)，5.40-5.30(m，6H)，5.20(br，3H)，3.96-3.91(m，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.59-3.52(m，12H)，3.48(s，3H)，2.47-2.38(m，1H)，2.35-2.19(m，1H)，1.41(s，9H)，1.25(s，9H).
实施例27：
O-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-高丝氨酸盐酸盐
Figure BDA0001797611530001451
在化合物(AA-1)(34mg，0.040mmol)的甲醇(20ml)溶液中，在0℃加入4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.5ml)，在室温搅拌4天。减压浓缩并将所得到的残渣通过制备用HPLC精制，得到标题化合物(10mg，收率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.62(s，1H)，7.01(s，1H)，6.94(s，1H)，4.45-4.33(m，2H)，3.80(s，3H)，3.54-3.46(m，1H)，2.35-2.21(m，1H)，2.11-1.99(m，1H).
参考例71：
Figure BDA0001797611530001452
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和1,2-二溴乙烷(72mg，0.39mmol)，得到化合物(BA-1)(47mg，收率85％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.30(s，1H)，8.73(s，1H)，8.17(s，1H)，7.30(s，1H)，7.18(s，1H)，5.39(s，2H)，5.36(s，2H)，5.30(s，2H)，5.20(s，2H)，4.86-4.64(m，2H)，3.85(s，3H)，3.73-3.72(m，2H)，3.59(s，3H)，3.56(s，3H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H).
实施例28：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酯
Figure BDA0001797611530001461
将化合物(BA-1)(47mg，0.068mmol)和3-(四氢吡喃-2-基氧基)-吡咯烷(58mg，0.34mmol)、三乙胺(34mg，0.34mmol)溶解于乙腈(5.0ml)，在35℃搅拌16小时。减压浓缩，将所得到的残渣用制备用TLC(二氯甲烷：甲醇＝20：1)精制，从而得到化合物(BA-2)(51mg，从BA-1的收率96％)。
在化合物(BA-2)的甲醇(15ml)溶液中，在0℃加入4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.16ml，0.65mmol)，在室温搅拌3天。在减压下将溶剂蒸馏除去，从而得到标题化合物(13mg，收率36％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.47(s，1H)，8.17(s，1H)，7.55(s，1H)，7.11(s，1H)，7.03(m，1H)，4.43-4.39(m，3H)，3.83(s，3H)，3.33-3.27(m，2H)，3.14-3.04(m，4H)，1.87-1.78(m，2H).
参考例72：
Figure BDA0001797611530001462
在3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(0.50g，2.1mmol)和碘化钾(69mg，0.42mmol)、氧化银(48mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)中，在0℃加入对甲苯磺酰氯(0.36g，1.9mmol)，在室温进行16小时搅拌。用制备用TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)精制，得到化合物(p-2)(0.31g，收率38％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，4.17-4.15(m，2H)，3.71-3.60(m，19H)，2.45(s，3H).
参考例73：
Figure BDA0001797611530001471
将化合物(p-2)(0.13g，0.32mmol)和溴化钾(0.11g，0.95mmol)、四丁基溴化铵(0.10g，0.32mmol)的丙酮溶液(10ml)在80℃搅拌10小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，利用硅胶柱色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)精制，得到化合物(p-3)(83mg，收率87％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.83-3.79(m，2H)，3.74-3.70(m，2H)，3.70-3.62(m，8H)，3.62-3.61(m，2H)，3.49-3.46(m，2H)，2.96(br，1H)，1.75(s，4H).
参考例74：
Figure BDA0001797611530001472
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和化合物(p-3)(91mg，0.30mmol)，得到标题化合物(CA-1)(34mg，收率70％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.20(s，1H)，8.65(s，1H)，8.10(s，1H)，7.21(s，1H)，7.12(s，1H)，5.33(s，2H)，5.29(s，2H)，5.25(s，2H)，5.12(s，2H)，3.79(s，3H)，3.62-3.58(m，6H)，3.52-3.49(m，20H)，3.47(s，3H)，3.45(s，3H).
实施例29：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基酯
Figure BDA0001797611530001481
按照实施例23中记载的方法，由化合物(CA-1)(34mg，0.042mmol)得到标题化合物(12mg，收率45％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，7.57(s，1H)，7.01(s，1H)，6.95(s，1H)，4.31(br，2H)，3.77(s，3H)，3.68(br，2H)，3.51-3.36(m，16H).
实施例30：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-氨基-2-氧代乙酯
Figure BDA0001797611530001482
按照参考例56中记载的方法，使用化合物(E-3’)(50mg，0.060mmol)和2-溴乙酰胺(41mg，0.30mmol)，得到化合物(DA-1)(31mg，收率80％)。
按照实施例27中记载的方法，由化合物(DA-1)(31mg，1.8mmol)得到标题化合物(22mg，收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.49(s，1H)，8.18-8.11(m，1H)，7.58(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，4.59-4.76(m，2H)，3.79(s，3H).
实施例31：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-(3-甲氧基-3-氧代丙氧基)乙酯
Figure BDA0001797611530001491
在化合物(T-1)(32mg，0.040mmol)的甲醇溶液(20ml)中，在0℃加入4mol/L盐酸二噁烷溶液(0.5ml，2.0mmol)，在室温搅拌4天。在减压下浓缩，用制备用HPLC精制，从而得到标题化合物(10mg，收率42％)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.58(s，1H)，7.01(s，1H)，6.84(s，1H)，4.31-4.26(m，2H)，3.79(s，3H)，3.70-3.59(m，4H)，3.52(s，4H)，2.51-2.49(m，2H).
(试验例1)
Sema3A对于分解(Collapse)活性的抑制活性
对涂布了聚赖氨酸的96孔板(住友电木)进一步进行层粘连蛋白涂布(10μL的层粘连蛋白，室温1小时)。在各孔中加入100μL的培养基(含有10％的胎牛血清、20ng/mL的NGF、100单位/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素的F12培养基)，在其中接种从7～8日龄鸡胚胎中切下的背根神经节，在5％CO2、37℃的条件下培养16～20小时。然后，将各对象化合物以各种浓度添加到培养基中培养30分钟后，添加3单位/mL的小鼠脑信号蛋白3A(Sema3A)，进一步培养30分钟。然后，以最终浓度成为1％的方式添加戊二醛，在室温放置15分钟而将组织片固定后，在显微镜下测定退化的生长锥的比例。下述表1示出(试验例1)中的各化合物浓度的分解分析的结果、即Sema3A活性的残存率(％)。数值越小，则表示Sema3A抑制活性越强。评价的结果可知，表1所示的化合物组具有强的Sema3A抑制活性。
[表1]
实施例 1μM 3μM 10μM
1 2.0 4.6 -
3 4.0 - -
4 6.0 - -
5 5.1 3.3 -
7 - ＜70 ＜40
8 27.3 21.0 -
9 3.4 7.3 -
11 7.9 - -
12 65.5 - -
13 - - ＜70
14 78.8 6.1 -
15 5.4 0.0 -
16 15.9 2.2 -
17 90.1 3.3 -
18 21.8 6.7 -
19 4.2 0.0 -
23 ＜70 ＜10 -
24 ＜70 ＜10 -
27 ＜10 ＜10 -
30 - ＜40 -
-：未测定
(试验例2)
Sema3A对神经菌毛素(Neuropilin)结合活性的抑制活性
在96孔板(IWAKI)的各孔中接种稳定表达小鼠神经菌毛素的CHO细胞，用F12培养基(10％的胎牛血清、100单位/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素)在5％CO2、37℃的条件下培养18小时。然后，除去培养基，添加以各种浓度附加有各对象化合物和碱性磷酸酶(AP)的小鼠Sema3a，进一步在室温反应1小时。然后，将反应液除去，用HBSS溶液(0.25％BSA)清洗后，用溶解液(包含1％Triton X-100的10mM Tris)使细胞溶解(在65℃、1小时)测定AP活性。下述表2表示(试验例2)中的各化合物的抑制活性的结果、即结合活性的残存率(％)。数值越小，则表示结合抑制活性越强。评价的结果可知，表2所示的化合物组具有Sema3A结合抑制活性。
[表2]
实施例 100μM 实施例 100μM
20 56.5 26 97.8<sup>*</sup>
21 58.5 28 87.1
22 62.1 29 49.3
25 90.5 31 69.4
-：未测定
*：化合物浓度为10μM时的结果
(试验例3)
对干眼症模型大鼠的角膜障碍的药效评价
切下了眼窝外泪腺的模型大鼠广泛用作对以干眼症为原因的角膜障碍的药效进行评价的模型。对于该大鼠的角膜障碍，评价施用了作为现有药的透明质酸(HA)和地夸磷索钠(DQS)、以及本发明化合物(实施例3)时的药效。
在利用异氟烷的吸入麻醉下切下雄性SD大鼠的眼窝外泪腺，制作干眼症模型大鼠(此外，在制作干眼症模型大鼠时，可以在眼窝外泪腺切下处置中组合链脲霉素等的药剂处置等，根据需要变更模型制作条件)。从处置后经过3周的时刻起，在清醒下，每天6次，每次1μL地滴眼施用以磷酸缓冲生理食盐水(PBS)为代表的各种滴眼剂的介质、0.3％HA滴眼液、3％DQS滴眼液、和本发明化合物(实施例3)的滴眼剂，进行4周。
利用荧光素(FITC)溶液对角膜的障碍部位进行染色，用下述的方法对障碍程度进行打分评价。首先，在利用异氟烷的吸入麻醉下，在大鼠的角膜滴眼1μL的0.5％FITC溶液后，将剩余的FITC溶液用生理盐水充分清洗，对角膜的障碍部位进行染色。接着，使用便携式裂隙灯，观察大鼠角膜的基于FITC的染色状态，以0～3点进行打分评价(AtarashiiGanka(Journal of the Eye)；21：87-90(2004))。
(判定基准)
0：无点状染色(正常)
1：点状染色稀疏(点状的荧光素染色分离)
2：中间(1与3的中间)
3：点状染色密集(点状的荧光素染色邻接)
关于对药剂的效果的统计学显著性，实施非参数Tukey型多重比较检验，将未实施眼窝外泪腺切下术处置(intact(未处理))组和各组进行比较。
HA滴眼液和DQS滴眼液对于因干眼症造成的角膜障碍，仅显示出少许治疗效果。另一方面认为，实施例3的化合物显示出对角膜障碍的显著治疗效果，使因干眼症造成的角膜障碍正常化。同样地，与实施了眼窝外泪腺切下处置并滴眼了介质的组(PBS)相比较，实施例3被确认到显著的改善效果(**表示p<0.01)，但在HA滴眼液和DQS滴眼液时未见显著的改善效果。
(试验例4)
对干眼症模型大鼠的角膜神经的功能障碍的药效评价
在利用异氟烷的吸入麻醉下切下雄性SD大鼠的眼窝外泪腺，在同一天在腹腔内施用链脲霉素(55mg/kg)，从而制作伴有角膜神经的功能障碍的干眼症模型大鼠。从处置后经过数周的时刻起，在清醒下，每天6次，每次1μL地滴眼施用0.3％HA滴眼液、3％DQS滴眼液和本发明化合物(实施例3)的0.1％滴眼剂，进行4周。
使Cochet-B-nnet(コシュボネ)型角膜感觉计的尼龙长丝与用手稳定持住的大鼠的角膜接触，利用瞬目反射，评价对角膜神经的功能障碍的药效。首先，使60mm长度的尼龙长丝(直径0.12mm)的尖端与角膜中央大致垂直地接触，轻轻使其弯曲。然后，缓缓使尼龙长丝变短，将成功确认到大鼠的瞬目反射的尼龙丝的长度作为角膜感觉值。(InvestOphthalmol Vis Sci.；53:8067-74(2012))
关于对药剂效果的统计学显著性，确认到未处理组与PBS组之间的Student的t检验的P值低于5％后，在未处理组与本发明化合物给药组之间实施Student的t检验。最后，在未处理组与HA组之间、未处理组与DQS组之间实施Student的t检验，作为参考值。
认为：HA滴眼液和DQS滴眼液对于因干眼症造成的角膜神经的功能障碍，完全不显示治疗效果。而实施例3的化合物对角膜神经的功能障碍显示显著的治疗效果，使因病态造成的神经功能障碍正常化。
(试验例5)
对干眼症模型大鼠的角膜障碍的药效评价
对于眼窝外泪腺切下模型大鼠的角膜障碍，评价施用作为现有药的透明质酸(HA)和本发明化合物时的药效。
在利用异氟烷的吸入麻醉下切下雄性SD大鼠的眼窝外泪腺，制作干眼症模型大鼠(此外，在制作干眼症模型大鼠中，可以在眼窝外泪腺切下处置中组合链脲霉素等的药剂处置等，根据需要变更模型制作条件)。从处置后经过3周的时刻起，在清醒下，分别每天2次，每次1μL地滴眼施用以磷酸缓冲生理盐水(PBS)为代表的各种滴眼剂的介质和本发明化合物(实施例19)的0.01％、0.1％和1％浓度的滴眼剂，进行4周。
对角膜的障碍部位的障碍程度打分是根据试验例3，以判定基准0到3的4阶段进行评价的。
关于对药剂效果的统计学显著性，实施非参数Tukey型多重比较检验，将经眼窝外泪腺切下处置并滴眼了介质的组(PBS)与各组进行比较。
实施例19的化合物在0.01％到1％的浓度范围中对滴眼角膜障碍表现出显著的治疗效果(**表示p<0.01)，使因干眼症造成的角膜障碍正常化。
产业上的可利用性
本发明的式(1)所示的化合物或其制药学上可接受的盐具有脑信号蛋白抑制活性，作为末梢或中枢的神经再生促进剂、或含有神经再生促进剂的对神经障碍性疾病·神经退行性疾病、伴随缺血损伤的神经性疾病和角膜疾病的治疗剂或预防剂有用。

Claims (35)

1.一种式(1’)所示的化合物或其制药学上可接受的盐，
Figure FDA0003574685770000011
式中，R1-L-表示R1-OC(O)-或R1-NHC(O)-，
R1表示
(i)氢原子、
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)未被取代或被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)未被取代或被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)未被取代或被取代的3～8元的环烷基、
(vi)未被取代或被取代的4～8元的环烯基、
(vii)未被取代或被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)未被取代或被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)未被取代或被取代的6～10元的芳基、或
(x)未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，
被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)的取代基为独立地选自由以下基团组成的组中的1个～多个取代基：
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、以及未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基；
或者被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)可以为以下的式(4)～(6)的任一个所示的基团：
式(4)：
Figure FDA0003574685770000021
式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基、或包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与C(O)结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与C(O)结合，
式(5)：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基、或者包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与L2结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与L2结合，
式(6)：
Figure FDA0003574685770000031
式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基、或者包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与L3结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与L3结合，
被取代的碳原子数2～6的烯基(iii)和被取代的碳原子数2～6的炔基(iv)的取代基分别为选自由以下基团组成的组中的1个～多个取代基：羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基和5～10元的杂芳基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
被取代的3～8元的环烷基(v)、被取代的4～8元的环烯基(vi)、被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基(vii)、被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基(viii)、被取代的6～10元的芳基(ix)和取代的5～10元的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、以及羧基组成的组中的1个～多个取代基，
R2表示氢原子、羟基或羧基，
环A为式(2’)或式(3’)所示的基团：
Figure FDA0003574685770000041
式中，R3表示
(i)氢原子、
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)未被取代或被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)未被取代或被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)未被取代或被取代的3～8元的环烷基、
(vi)未被取代或被取代的4～8元的环烯基、
(vii)未被取代或被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)未被取代或被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)未被取代或被取代的6～10元的芳基、或
(x)未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，
被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)、被取代的碳原子数2～6的烯基(iii)、被取代的碳原子数2～6的炔基(iv)、被取代的3～8元的环烷基(v)、被取代的4～8元的环烯基(vi)、被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基(vii)、被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基(viii)、被取代的6～10元的芳基(ix)和被取代的5～10元的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基组成的组中的1个～多个取代基，
Figure FDA0003574685770000051
所示的部分表示X＝Y-Z、X-Y＝Z或X-Y-Z，
X表示氮原子、NR4、或氧原子，其中，在式(2’)所示的基团的情况下，X不是氧原子，
R4表示
(i)氢原子、
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基、
(iii)未被取代或被取代的碳原子数2～6的烯基、
(iv)未被取代或被取代的碳原子数2～6的炔基、
(v)未被取代或被取代的3～8元的环烷基、
(vi)未被取代或被取代的4～8元的环烯基、
(vii)未被取代或被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)未被取代或被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)未被取代或被取代的6～10元的芳基、或
(x)未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，
被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)、被取代的碳原子数2～6的烯基(iii)、被取代的碳原子数2～6的炔基(iv)、被取代的3～8元的环烷基(v)、被取代的4～8元的环烯基(vi)、被取代的4～8元的饱和脂肪族杂环基(vii)、被取代的5～10元的不饱和脂肪族杂环基(viii)、被取代的6～10元的芳基(ix)和被取代的5～10元的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、和可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基组成的组中的1个～多个取代基，
Y表示碳原子或CH，
Z表示碳原子、CH或氮原子，其中，X、Y和Z的组合为化学上可接受的任意组合。
2.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R2为氢原子。
3.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
4.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基。
5.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基，
被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)的取代基为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基和未被取代或被取代的5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基；
或者，未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团。
6.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～3的烷基、
(iii)未被取代或被取代的碳原子数2～4的烯基、
(iv)未被取代或被取代的碳原子数2～4的炔基
(v)未被取代或被取代的3～6元的环烷基、
(vi)未被取代或被取代的4～6元的环烯基、
(vii)未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、
(viii)未被取代或被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基、
(ix)未被取代或被取代的6～10元的芳基、或
(x)未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，
被取代的碳原子数1～3的烷基(ii)的取代基为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、和未被取代或被取代的5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基；
或者，未被取代或被取代的碳原子数1～3的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
式(4)中，m为1，R7为氨基酸基，其以N末端与C(O)结合，
式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基，其以N末端与L2结合，
式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基，其以N末端与L3结合，
被取代的碳原子数2～4的烯基(iii)和被取代的碳原子数2～4的炔基(iv)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、和5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基；
被取代的3～6元的环烷基(v)、被取代的4～6元的环烯基(vi)、被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基(vii)、被取代的5～6元的不饱和脂肪族杂环基(viii)、被取代的6～10元的芳基(ix)和被取代的5～10元的杂芳基(x)的取代基分别为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、以及羧基组成的组中的1个～多个取代基。
7.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为
(i)氢原子、或
(ii)未被取代或被取代的碳原子数1～3的烷基，
被取代的碳原子数1～3的烷基(ii)的取代基为独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、和未被取代或被取代的5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个取代基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基；
或者，未被取代或被取代的碳原子数1～3的烷基(ii)为式(4)～(6)的任一个所示的基团，
式(4)中，m为1，R7为氨基酸基，其以N末端与C(O)结合，
式(5)中，q为1、2、3、4或5，L2为单键或C(O)，R8为羟基或氨基酸基，其以N末端与L2结合，
式(6)中，L3为C(O)，R9为羟基或氨基酸基，其以N末端与L3结合。
8.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为氢原子、或式(6)所示的基团，
式(6)中，L3为C(O)，R9为氨基酸基，其以N末端与L3结合。
9.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为式(2’)所示的基团。
10.如权利要求9所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(2’)中，
Figure FDA0003574685770000101
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N或NR4-CH-CH。
11.如权利要求1或2所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环A为式(3’)所示的基团。
12.如权利要求11所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，在式(3’)中，
Figure FDA0003574685770000102
所示的部分为N＝C-CH、N＝C-N、NR4-C＝C、NR4-CH-N、NR4-CH-CH、O-C＝C、O-CH-N或O-CH-CH。
13.如权利要求1所示的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R2为氢原子；
R3为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基；
R4为(i)氢原子、(ii)碳原子数1～3的烷基、或(v)3～6元的环烷基；
R1为(i)氢原子、或(v)未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基，
被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)的取代基为独立地选自由以下基团组成的组中的1个～多个取代基：
羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、未被取代或被取代的3～6元的环烷基、未被取代或被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基、以及未被取代或被取代的5～10元的杂芳基，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该被取代的3～6元的环烷基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的4～6元的饱和脂肪族杂环基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，该被取代的5～10元的杂芳基的取代基为独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个取代基，
或者，未被取代或被取代的碳原子数1～6的烷基(ii)可以为式(4)～(6)的任一个所示的基团。
14.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，由式(7)表示：
Figure FDA0003574685770000111
式中，环B表示式(8)、(9)、或(10)所示的基团；
R1表示
(i)氢原子；
(ii)碳原子数1～3的烷基，该基团可以被独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、羧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基甲酰基、NR5R6、3～6元的环烷基、4～6元的饱和脂肪族杂环基和5～10元的杂芳基组成的组中的1个～多个基团取代，其中，NR5R6中，R5、R6分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、羧基甲基、2-羟基乙基、或2-氨基乙基，该3～6元的环烷基可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代，该4～6元的饱和脂肪族杂环基可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代，该5～10元的杂芳基可以被独立地选自由可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、碳原子数1～3的烷基、羟基和羧基组成的组中的1个～多个基团取代；
(iii)式(4)所示的基团：
Figure FDA0003574685770000121
式中，m表示1、2、3、4或5，R7表示碳原子数1～3的烷氧基、氨基酸基、或包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与C(O)结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与C(O)结合；
(iv)式(5)所示的基团：
R8-L2-(CH2CH2O)qCH2CH2→ (5)
式中，q表示1、2、3、4或5，L2表示单键或C(O)，R8表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基、或包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与L2结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与L2结合；或
(v)式(6)所示的基团：
Figure FDA0003574685770000131
式中，L3表示CH2或C(O)，R9表示羟基、碳原子数1～3的烷氧基、可以被1个或者相同或不同的2个碳原子数1～3的烷基取代的氨基、氨基酸基、或包含2～3个氨基酸残基的肽，其中，所述氨基酸基以N末端与L3结合，所述包含2～3个氨基酸残基的肽以N末端与L3结合；
X1表示O或NR14；
R13和R14分别独立地表示氢原子、碳原子数1～3的烷基、或3～6元的环烷基。
15.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，环B为式(8)所示的基团。
16.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R1为式(4)、式(5)或式(6)所示的基团。
17.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，L2和L3为C(O)。
18.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R7、R8和R9为氨基酸基，其分别以N末端与C(O)、L2和L3结合。
19.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，R7、R8和R9为L-谷氨酸，其分别以N末端与C(O)、L2和L3结合。
20.如权利要求14所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其中，
环B为式(8)所示的基团；
R1为式(4)、式(5)或式(6)所示的基团；
L2和L3为C(O)；并且
R7、R8或R9为氨基酸基，其以N末端与C(O)、L2或L3结合。
21.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸丙-2-炔-1-基酯、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
N2-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-精氨酸、
N-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-谷氨酸、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-N-(丙-2-炔-1-基)-4H-色烯-5-甲酰胺、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸、
6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-羧酸丙-2-炔-1-基酯、
N-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-谷氨酸、
N2-{[4-({[(6,6’,7,7’-四羟基-2,4’-二氧代-2H,4’H-3,3’-联色烯-5’-基)羰基]氧基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]乙酰基}-L-精氨酸、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,4-二甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
N-({4-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
N-[({[3-(7,8-二羟基-2-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸、
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸、
3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酸、
N-{3-[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙氧基]丙酰基}-L-谷氨酸、
2,2’-{[2-({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙基]亚氨基}二乙酸、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2,3-二羟基丙酯、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(反式-4-氨基环己基)甲酯、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1,4-二甲基哌嗪-2-基)甲酯、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酯、
O-{[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}-L-高丝氨酸、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙酯、
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸14-羟基-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-基酯、和
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸2-氨基-2-氧代乙酯。
22.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其选自以下的化合物组：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸、
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸、和
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸。
23.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下的化合物：
3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸。
24.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下化合物：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸。
25.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下化合物：
3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-羧酸。
26.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下化合物：
N-({4-[({[3-(6,7-二羟基-1,2-二甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}乙酰基)-L-谷氨酸。
27.如权利要求1所述的化合物或其制药学上可接受的盐，其为以下化合物：
N-[({[3-(6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)-6,7-二羟基-4-氧代-4H-色烯-5-基]羰基}氧基)乙酰基]-L-谷氨酸。
28.一种医药品组合物，其含有权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐。
29.权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备脑信号蛋白抑制剂中的用途。
30.权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备神经再生促进剂中的用途。
31.权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防伴随神经变性或神经障碍的疾病的药物中的用途。
32.权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防伴随缺血损伤的神经性疾病的药物中的用途。
33.权利要求1、14、和22至27中任一项所述的化合物或其制药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防角膜疾病的药物中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中，角膜疾病为干眼症。
35.如权利要求33所述的用途，其中，角膜疾病为伴随神经变性或神经障碍的角膜疾病。
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