TW202304924A - 含氮雜環化合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種含氮雜環化合物、其製備方法及應用。本發明提供了一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，該含氮雜環化合物有望治療和/或預防與Ras相關的多種疾病。

Description

含氮雜環化合物、其製備方法及應用
本發明涉及一種含氮雜環化合物、其製備方法及應用。
本申請要求申請日為2021/5/24的中國專利申請2021105675041的優先權，申請日為2021/9/29的中國專利申請2021111531023的優先權和申請日為2022/1/7的中國專利申請2022100172873的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
Ras（Rat sarcoma viral oncogene，鼠類肉瘤病毒癌基因），最早在大鼠肉瘤中發現。哺乳動物的ras基因家族有三個成員，分別是H-ras(HRAS)，K-ras(KRAS)，N-ras(NRAS)，其中K-ras的第四個外顯子有A，B兩種變異體。Ras基因廣泛存在於各種真核生物如哺乳類，果蠅，真菌，線蟲及酵母中，在不同組織中表達程度不一，其中H-Ras主要在皮膚和骨骼肌中表達，K-Ras主要在結腸和胸腺中表達，N-Ras則在睾丸中表達程度高。Ras蛋白作為細胞信號轉導過程中分子開關，通過與GTP/GDP結合切換來調控信號傳導，進而調節細胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命過程。
RAS突變與人類腫瘤的發生和發展密切相關，約30%的人類腫瘤中存在Ras突變。KRAS突變是最為常見的，約占85%，NRAS和HRAS分別占12%和3%。其中，KRAS突變在胰腺癌、結直腸癌和肺癌中占多數，NRAS突變多見於黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突變多見於膀胱癌和頭頸癌。Ras原癌基因突變主要是通過點突變的方式進行。已經發現有150多種不同的Ras點突變，其中以12和13位甘胺酸以及61為麩胺醯胺的突變最為常見。
幾十年來，人們一直致力於靶向Ras的小分子抑制劑研發。科學家一直希望能夠研發出直接作用於Ras蛋白的GTP競爭性抑制劑。但是因為GTP與Ras之間具有極強的親和力（pmol/L級），而細胞中GTP濃度很高（0.5mM），以及RAS蛋白結構中缺乏有利於小分子結合的口袋等原因沒有成功。近年來，人們利用K-Ras G12C突變體的變構位點進行藥物研發取得了一定的進展。2013年，有研究小組報道了K-Ras G12C小分子抑制劑的發現（Nature, 2013, 503, 548-551）。他們從K-Ras G12C突變體中鑒定出一個位於分子開關II區域下方的新型結合口袋，這些抑制劑結合於該變構口袋，並與附近的Cys12形成共價結合，從而選擇性抑制K-Ras G12C的活化。另一些研究人員報道了具有細胞活性的KRAS抑制劑（Science, 2016, 351, 604-608）。Amgen公司的化合物AMG510於2018年開始臨床試驗，是第一個進入臨床研究的直接靶向KRAS的小分子抑制劑，並與2021年5月獲得美國FDA加速批准上市。
總之，經過幾十年的不懈努力，人們逐步加深了對Ras的理解，但至今只有1款用於KRAS G12C突變的藥物上市，針對其它不同的突變尚沒有特別有效的治療方法，尋找對Ras具有較好抑制效果的化合物，仍然是新藥開發領域的研究熱點與難點。
本發明所要解決的技術問題是現有技術中缺乏有效藥物作為Ras抑制劑用於臨床治療，為此，本發明提供了一種含氮雜環化合物、其製備方法及應用，該含氮雜環化合物有望治療和/或預防與Ras相關的多種疾病。
本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
Figure 02_image001
其中，“
Figure 02_image003
”代表單鍵或者雙鍵；
Figure 02_image005
為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
Figure 02_image007
為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子選自O、S和N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
Figure 02_image009
，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵（例如，當Z 1為連接鍵時，為
Figure 02_image011
，當Z 2為連接鍵時，為
Figure 02_image013
，當Z 1和Z 2為連接鍵時，為
Figure 02_image015
）、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、-OR c、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同；或，當R 1-1或R 1-2為多個時，任選的兩個R 1-1或R 1-2相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴； R c、R 12和R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C(=O)R c1、-C(=O)OR c2、或-C(=O)NR c3R c4；R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 4-1-3取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 4-1-5取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 22、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2或R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氘（D）、氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基。
在某一方案中，如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物裡，某些基團具有如下定義，未提及的基團的定義如本發明中任一方案所述（本段內容以下簡稱為“在某一方案中”），其中，R 3-1-1獨立地為氘（D）。
在某一方案中，R 3-1-2獨立地為氘（D）。
在某一方案中，m為0或1。
在某一方案中，R 2為-CN、C 1-6烷基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、C 6-20芳基或“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”。
在某一方案中，R 2-1為羥基。
在某一方案中，R 2c1、R 2c2、R 2e1和R 2e2獨立地為氫。
在某一方案中，n為0或1。
在某一方案中，R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷基-O-。
在某一方案中，R 4-1獨立地為氰基。
在某一方案中，D 1為C或N。
在某一方案中，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH、CH 2、O或N，另一個為連接鍵。
在某一方案中，r為0或1。
在某一方案中，
Figure 02_image017
為
Figure 02_image019
。
在某一方案中，
Figure 02_image007
為苯基、“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的6元雜環烯基”或“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的6元雜芳基”。
在某一方案中，R 5獨立地為鹵素。
在某一方案中，X 1和X 2獨立地為N。
在某一方案中，L 1為連接鍵或-C(=O)-。
在某一方案中，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”。
在某一方案中，R 1-1為鹵素、羥基、C 1-6烷基、-OR c、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、C 2-6炔基、或被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基；或，當R 1-1為多個時，任選的兩個R 1-1相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴。
在某一方案中，R c中，R c1為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基。
在某一方案中，R c中，R c2為C 1-6烷基。
在某一方案中，R c中，R c3和R c4獨立地為氫、C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基。
在某一方案中，R 12和R 13中，R c1為C 1-6烷基。
在某一方案中，R 1-2為C 1-6烷基。
在某一方案中，R 1-1-1獨立地為鹵素。
在某一方案中，R 1-1-2獨立地為C 1-6烷基-O-。
在某一方案中，L 2為連接鍵或-O(R L-1) n1-。
在某一方案中，R L-1獨立地為C 1-6亞烷基。
在某一方案中，n1為0或1。
在某一方案中，R 3為被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2；例如“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2。
在某一方案中，R 3-2為C 1-6烷基、鹵素、-NR e5R e6或O=（氧代）。
在某一方案中，R e1和R e2獨立地為C 1-6烷基。
在某一方案中，
Figure 02_image021
中，A 1為CH或N，A 2為N；或者，A 1為O，A 2為C。
在某一方案中，當m為1時，
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
或
Figure 02_image025
；較佳地，當
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
時，R 2為-CN、C 1-6烷基、鹵素、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、C 6-20芳基或“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當
Figure 02_image021
為
Figure 02_image025
時，R 2為-CN、C 1-6烷基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-NR 2c1R 2c2、C 3-10環烷基或C 6-20芳基；更佳地，
Figure 02_image021
中，當R 2為-CN、C 1-6烷基、鹵素、C 3-10環烷基或C 6-20芳基，m為1時，
Figure 02_image021
為
Figure 02_image023
。
在某一方案中，當n為1時，
Figure 02_image027
為
Figure 02_image029
或
Figure 02_image031
，其中，
Figure 02_image033
表示R構型、S構型或R、S構型的混合物；當
Figure 02_image027
為
Figure 02_image029
時，R 4為被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷基-O-；當
Figure 02_image027
為
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
或
Figure 02_image039
，n為1時，R 4為C 1-6烷基。
在某一方案中，
Figure 02_image007
中，D 1為C，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH或N，另一個為連接鍵；或者D 1為CH，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為O，另一個為連接鍵；或者D 1為N，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH 2，另一個為連接鍵。
在某一方案中，
Figure 02_image041
中，當L 2為連接鍵時，R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”；或者，當L 2為-O(R L-1) n1-時，R 3為被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2；例如被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2；較佳地，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，R 3-2為C 1-6烷基。
在某一方案中，
Figure 02_image043
中，當L 1為連接鍵時，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；或者，當L 1為-C(=O)-時，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基。
在某一方案中，
Figure 02_image045
中，m和n獨立地為0或1,
Figure 02_image045
為
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
或
Figure 02_image055
，其中，
Figure 02_image033
表示R構型、S構型或R、S構型的混合物。
在某一方案中，當m為1，n為0，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image047
時，R 2為-CN、C 1-6烷基、鹵素、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、C 6-20芳基或“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”。
在某一方案中，當m為1，n為0，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image049
時，R 2為-CN、C 1-6烷基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-NR 2c1R 2c2、C 3-10環烷基或C 6-20芳基。
在某一方案中，當m為0，n為1，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image051
時，R 4為被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷基-O-。
在某一方案中，較佳地，
Figure 02_image045
中，當R 2為-CN、C 1-6烷基、鹵素、C 3-10環烷基或C 6-20芳基，m為1，n為0時，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image047
。
在某一方案中，當m為0，n為1，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image053
時，R 4為C 1-6烷基；較佳地，當R 4為C 1-6烷基，n為1時，
Figure 02_image053
為
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
或
Figure 02_image061
。
在某一方案中，當m為1，n為1，
Figure 02_image045
為
Figure 02_image055
時，R 4為C 1-6烷基；較佳地，當R 4為C 1-6烷基，n為1時，
Figure 02_image063
為
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image069
。
在某一方案中，當R 2為C 1-6烷基或被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 2為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為C 2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，當R 2為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為C 2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，當R 2為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如溴。
在某一方案中，當R 2為C 3-10環烷基或被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基和所述的被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為C 3~C 6環烷基，例如為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，又例如為環丙基。
在某一方案中，當R 2為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”或被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”時，所述的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”和所述的被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”中的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”可為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”，又可為“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”。
在某一方案中，當R 2為C 6-20芳基或被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基可為C 6-10芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基。
在某一方案中，當R 2為“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”或被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”時，所述的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”和所述的被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”中的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”為“含1雜原子，雜原子為O、S和N中的一種的5~6元雜芳基”，例如吡啶基，又例如
Figure 02_image071
。
在某一方案中，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為C 2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為C 2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 4為C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 4為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基可為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當n為2、3、4、5或6，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環時，所述3~8元的碳環為3~6元的碳環，所述碳環可為單環或橋環。
在某一方案中，當n為2、3、4、5或6，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~6元雜環”，又可為“含1個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~6元雜環”。
在某一方案中，當R 4-1獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，當R 4-1獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當
Figure 02_image007
為“含1~3個雜原子，雜原子為雜原子為O、S和N的5~7元雜環烯基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為雜原子為O、S和N的5~7元雜環烯基”為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烯基”，例如“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜環烯基”，又例如“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的6元雜環烯基”，還例如“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜環烯基”，再例如
Figure 02_image074
或
Figure 02_image076
，進一步例如
Figure 02_image074
或
Figure 02_image079
。
在某一方案中，當
Figure 02_image007
為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的6元雜芳基”，例如“含1個雜原子，雜原子為N的6元雜芳基”，又例如吡啶基，再例如
Figure 02_image081
。
在某一方案中，當
Figure 02_image007
為5~7元環烯基時，所述5~7元環烯基為5~6元環烯基，例如環戊烯基或環己烯基。
在某一方案中，當R 5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，當R 5獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當L 1為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基可為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-。
在某一方案中，當R 1為C 6-20芳基或被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，當R 1為C 8-11的苯並環烯基時，所述的C 8-11的苯並環烯基為苯並環丁烯基、苯並環戊烯基或苯並環己烯基（例如，
Figure 02_image083
）。
在某一方案中，當R 1為“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”或被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”時，所述“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”和所述的被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”中的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~9元雜芳基”，例如“含2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的9元雜芳基”，又例如吲唑基，再例如
Figure 02_image085
。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基時，所述的多個為2個或3個。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為C 2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為C 2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-時，所述的被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 3-10環烷基或被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基和所述的被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為C 3~C 6環烷基，例如為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，又例如為環丙基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”或被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”時，所述“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”和所述的被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”中的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜環烷基”，例如“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜環烷基”。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 6-20芳基或被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”或被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”時，所述“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”和所述的被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”中的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜芳基”，例如“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜芳基”。
在某一方案中，當任選的兩個R 1-1或R 1-2相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴時，所述的3~8元的環烯烴為環丁烯、環戊烯或環己烯。
在某一方案中，當R c、R 12和R 13獨立地為C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基和被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 3-10環烷基或被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基時，所述的C 3-10環烷基和被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為環己基、環戊基、環丁基或環丙基。
在某一方案中，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 6-20芳基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為鹵素時，所述鹵素氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基可為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基可為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R 11、R 21、R 12、R 22、R 13、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16或R 26獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基可為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當L 2為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基可為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-。
在某一方案中，當R L-1、R L-2或R L-4獨立地為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基可為C 1-4亞烷基，例如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-，又例如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH(CH 3)CH 2-。
在某一方案中，當R L-3為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R 3為C 3-12環烷基或被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基時，所述C 3-12環烷基和所述的被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基中的C 3-12環烷基為C 3-10環烷基，所述環烷基可為單環、橋環或螺環，例如環丙基。
在某一方案中，當R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~8元雜環烷基”，又可為“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~8元雜環烷基”。
在某一方案中，當R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”可為單環烷基或並環烷基；例如氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、六氫-1H-吡咯𠯤基、7-氮雜螺環[3.5]壬烷基、3-氮雜螺環[5.5]十一烷基、嗎啡基或哌啶基，又例如
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image111
，再例如
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image120
、
Figure 02_image122
、
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
、
Figure 02_image136
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image139
、
Figure 02_image141
、
Figure 02_image143
、
Figure 02_image145
、
Figure 02_image147
、
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
或
Figure 02_image111
。
在某一方案中，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”中的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~11元雜環烷基”，例如“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N中的一種或多種的5~11元雜環烷基”。
在某一方案中，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為單環或並環；所述被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”例如
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
；又例如
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
；再例如
Figure 02_image175
或
Figure 02_image177
。
在某一方案中，當R 3為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基。
在某一方案中，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又例如甲基。
在某一方案中，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基為C 3~C 6環烷基，例如為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，又例如為環丙基。
在某一方案中，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”，例如“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”。
在某一方案中，當R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，當R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，當R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基為C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
在某一方案中，
Figure 02_image197
為
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
或
Figure 02_image203
，例如
Figure 02_image199
或
Figure 02_image201
。
在某一方案中，所述R 2為-CH 3、
Figure 02_image205
、-NH 2、-CN、
Figure 02_image207
、F、-Br、-Cl、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image071
或
Figure 02_image211
，例如-CH 3、
Figure 02_image205
、-NH 2、-CN、
Figure 02_image207
、-Br或
Figure 02_image209
，又例如-CH 3、
Figure 02_image205
、-CN、-Br或
Figure 02_image209
。
在某一方案中，
Figure 02_image213
為
Figure 02_image215
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image231
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image233
、
Figure 02_image235
、
Figure 02_image237
、
Figure 02_image239
、
Figure 02_image241
、
Figure 02_image243
或
Figure 02_image245
；例如
Figure 02_image199
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image227
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image233
或
Figure 02_image235
；又例如
Figure 02_image199
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image225
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image229
、
Figure 02_image233
或
Figure 02_image235
。
在某一方案中，
Figure 02_image247
為
Figure 02_image249
或
Figure 02_image251
。
在某一方案中，R 4為-CH 3、
Figure 02_image253
或
Figure 02_image255
，例如-CH 3或
Figure 02_image253
。
在某一方案中，
Figure 02_image257
為
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
或
Figure 02_image273
，例如
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
或
Figure 02_image267
；又例如
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
或
Figure 02_image265
。
在某一方案中，
Figure 02_image275
為
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
、
Figure 02_image309
、
Figure 02_image311
、
Figure 02_image313
、
Figure 02_image315
、
Figure 02_image317
、
Figure 02_image319
、
Figure 02_image321
、
Figure 02_image323
或
Figure 02_image325
，例如
Figure 02_image279
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image285
、
Figure 02_image287
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image299
、
Figure 02_image301
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
、
Figure 02_image307
或
Figure 02_image309
；又例如
Figure 02_image279
、
Figure 02_image283
、
Figure 02_image289
、
Figure 02_image291
、
Figure 02_image293
、
Figure 02_image295
、
Figure 02_image297
、
Figure 02_image303
、
Figure 02_image307
或
Figure 02_image309
。
在某一方案中，
Figure 02_image007
為
Figure 02_image329
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image079
或
Figure 02_image081
，例如
Figure 02_image329
、
Figure 02_image074
或
Figure 02_image079
；又例如
Figure 02_image329
或
Figure 02_image074
；進一步例如
Figure 02_image074
。
在某一方案中，
Figure 02_image334
為
Figure 02_image329
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image336
或
Figure 02_image337
，例如
Figure 02_image329
、
Figure 02_image074
或
Figure 02_image336
；又例如
Figure 02_image329
或
Figure 02_image074
；進一步例如
Figure 02_image074
。
在某一方案中，
Figure 02_image339
為
Figure 02_image341
。
在某一方案中，
Figure 02_image343
為
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
、
Figure 02_image349
或
Figure 02_image351
，例如
Figure 02_image345
、
Figure 02_image347
或
Figure 02_image349
，又例如
Figure 02_image345
或
Figure 02_image347
，進一步例如
Figure 02_image347
。
在某一方案中，R b、R 1-1和R 1-2獨立地為羥基、F、Cl、CF 3、甲基、甲基-O-、環丙基、異丙基、NH 2-、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
、
Figure 02_image361
、
Figure 02_image363
或
Figure 02_image365
。
在某一方案中，R 1為
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image391
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
或
Figure 02_image434
，例如
Figure 02_image381
或
Figure 02_image389
。
在某一方案中，
Figure 02_image436
為
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
、
Figure 02_image375
、
Figure 02_image377
、
Figure 02_image379
、
Figure 02_image381
、
Figure 02_image383
、
Figure 02_image385
、
Figure 02_image387
、
Figure 02_image389
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image393
、
Figure 02_image445
、
Figure 02_image395
、
Figure 02_image397
、
Figure 02_image399
、
Figure 02_image401
、
Figure 02_image403
、
Figure 02_image405
、
Figure 02_image407
、
Figure 02_image409
、
Figure 02_image411
、
Figure 02_image413
、
Figure 02_image415
、
Figure 02_image417
、
Figure 02_image419
、
Figure 02_image421
、
Figure 02_image423
、
Figure 02_image425
、
Figure 02_image427
、
Figure 02_image429
或
Figure 02_image434
，例如
Figure 02_image381
或
Figure 02_image389
。
在某一方案中，L 2為
Figure 02_image449
、
Figure 02_image451
、
Figure 02_image453
、
Figure 02_image455
或
Figure 02_image457
，其位置a處與環
Figure 02_image459
的位置b處相連。
在某一方案中，R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氘（D）、F、-N(CH 3) 2。
在某一方案中，R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為F、O=、
Figure 02_image461
、甲基、乙基、
Figure 02_image463
、-CD 3、-N(CH 3) 2。
在某一方案中，R 3為甲基、
Figure 02_image465
、
Figure 02_image157
、
Figure 02_image159
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image471
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image475
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image187
、
Figure 02_image189
、
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
或
Figure 02_image195
；例如甲基、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image473
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image187
或
Figure 02_image189
；又例如
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
或
Figure 02_image473
。
在某一方案中，
Figure 02_image041
為
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
、
Figure 02_image536
、
Figure 02_image538
、
Figure 02_image540
或
Figure 02_image542
，例如
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
或
Figure 02_image536
；又例如
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image518
或
Figure 02_image512
。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其為方案一或方案二： 方案一：一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
Figure 02_image547
其中，“
Figure 02_image003
”代表單鍵或者雙鍵；
Figure 02_image005
為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
Figure 02_image007
為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
Figure 02_image009
，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、羥基、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 12、R 22、R 13、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2和R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基； 方案二：一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
Figure 02_image547
其中，“
Figure 02_image003
”代表單鍵或者雙鍵；
Figure 02_image005
為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
Figure 02_image007
為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子選自O、S和N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
Figure 02_image009
，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、羥基、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 12、R 22、R 13、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2和R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氘、氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮雜環化合物可為下述任一結構：
Figure 02_image555
Figure 02_image557
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Figure 02_image583
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Figure 02_image601
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Figure 02_image613
Figure 02_image615
Figure 02_image617
Figure 02_image619
Figure 02_image621
Figure 02_image623
Figure 02_image625
。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮雜環化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一結構的三氟乙酸鹽：
Figure 02_image627
、
Figure 02_image629
、
Figure 02_image631
、
Figure 02_image633
、
Figure 02_image635
。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮雜環化合物的藥學上可接受的鹽為如下結構的甲酸鹽：
Figure 02_image637
。
所述的如式I所示的含氮雜環化合物的立體異構體為如下任一結構：
Figure 02_image639
。
本發明還提供了一種上述的如式I所示的含氮雜環化合物的製備方法，其為路線一、路線二、路線三、路線四或路線五： 路線一
Figure 02_image641
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同前所述，Q 1為離去基團（例如OTf、Cl）；所述的路線一的步驟如下所述：化合物A1的羥基轉換成離去基團得到A2，A2通過親核取代等方式轉化為A3，A3氧化為A4或A4’，再通過親核取代方式轉化為化合物I； 路線二，
Figure 02_image643
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同前所述，Q 2為離去基團（例如OTf、Cl）；所述的路線二的具體描述可如下所述：化合物A1用Me保護，B1氧化得到B2或B2’，B2或B2’通過親核取代等方式轉化成B3，B3脫甲基保護轉化為B4，B4中的羥基轉換成離去基團得到B5，B5通過親核取代等方式轉化成化合物I； 路線三，
Figure 02_image645
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同前所述，PG和Q 2獨立地為離去基團（例如OTf、Cl）；PG為H或氨基保護基，所述氨基保護基例如THP、Boc或Cbz；所述的路線三的步驟如下所述：化合物C1用Me保護，C2氧化得到C3或C3’，C3或C3’通過親核取代方式轉化成C4，C4脫除保護基得到C5，C5通過親核取代、偶聯等方式轉化為B3，B3脫甲基保護轉化為B4，B4中的羥基轉換成離去基團得到B5，B5通過親核取代方式轉化成化合物I； 路線四，
Figure 02_image647
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同前所述，PG和Q 1獨立地為離去基團（例如OTf、Cl）；PG為H或氨基保護基，所述氨基保護基例如THP、Boc或Cbz；所述的路線四的步驟如下所述：化合物C1中的羥基轉換成離去基團得到F1，F1通過親核取代方式轉化為F2，F2氧化得到F3或F3’，F3或F3’通過親核取代方式轉化為F4，F4脫除保護基得到F5，F5通過親核取代、偶聯方式轉化為化合物I； 路線五，
Figure 02_image649
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同前所述，X 3、X 4、X 5獨立地為離去基團，例如OTf、Cl或Br；所述的路線五的步驟如下所述：化合物G1通過親核取代方式轉化為G2，G2通過親核取代方式轉化為G3，G3通過親核取代、偶聯方式轉化為化合物。
發明中所述各條反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，具體可參照文獻：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3 rdED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)及其後續的版本。
本申請在此引用上述文獻全文。此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻的相關方法，進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。
本發明還提供了一種如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’、T6’、45-b、44-b、67-a、67-b、67-c或67-d所示的化合物：
Figure 02_image651
Figure 02_image653
、
Figure 02_image655
、
Figure 02_image657
、
Figure 02_image659
、
Figure 02_image661
、
Figure 02_image663
， 其中，A 1、A 2、R 2、R 4、X 1、X 2、L 2、R 3、D 1、D 2、L 1、R 1、R 5、m、n和r的定義如上所述； R A和R B獨立地為離去基團（例如Cl、Br或OTf），PG為H或氨基保護基（例如THP、Boc或Cbz）；E為O或S。
在某一方案中，所述的如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物為如下任一化合物：
Figure 02_image665
Figure 02_image667
Figure 02_image669
Figure 02_image671
Figure 02_image673
Figure 02_image675
Figure 02_image677
Figure 02_image679
。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含物質A和藥用輔料；所述的物質A為治療有效量的上述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
本發明還提供了一種物質A在製備RAS抑制劑中的應用，所述的物質A為上述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
所述的物質A在製備RAS抑制劑中的應用中，所述的RAS為野生型RAS和突變型RAS；所述的突變型RAS例如KRAS突變、HRAS突變或NRAS突變，其中，所述KRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如為KRAS G12C。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防RAS相關的疾病；所述的物質A為上述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
所述的物質A在製備藥物中的應用中，所述的RAS為野生型RAS和突變型RAS；所述的突變型RAS例如KRAS突變、HRAS突變或NRAS突變，其中，所述KRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如為KRAS G12C。
所述的物質A在製備藥物中的應用中，所述的RAS相關的疾病例如癌症。所述的癌症例如結腸癌、闌尾癌、胰腺癌、MYH相關的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宮內膜癌、膽囊癌、膽管癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防癌症；所述的物質A為上述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。所述的癌症例如結腸癌、闌尾癌、胰腺癌、MYH相關的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宮內膜癌、膽囊癌、膽管癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
術語“多個”是指2個、3個、4個或5個。
術語“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或鹼製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、氨基酸（例如麩胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成鹼加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語“立體異構體”是指分子中原子或原子團相互連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，例如順反異構體、旋光異構體或阻轉異構體等。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或手性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它手性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行手性拆分獲得。
術語“互變異構體”是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通過氫原子在氧上和α-碳上的迅速移動而互相轉變。
術語“同位素化合物”是指化合物中的一個或多個原子被一個或多個具有特定原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明化合物中的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl）。本發明的同位素化合物通常可以根據本文所述的方法通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“烷基”是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語“亞烷基”是指作為兩個其它類之間的連接基團，它也可以是直鏈或支鏈，例子包括但不限於-CH 2-，-CH 2CH 2-，-CH 2CH 2CH 2CH(CH 3)-，-CH 2CH(CH 2CH 3)CH 2-。
術語“烷氧基”是指基團-O-R X，其中，R X為如上文所定義的烷基。
術語“環烷基”、“碳環”是指具有指定的碳原子數（例如C 3~C 6）的、僅由碳原子組成的、飽和的環狀基團，其為單環、橋環或螺環。環烷基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
術語“芳基”是指由碳原子組成的芳香基團，每個環均具有芳香性。例如苯基或萘基。
術語“雜芳基”是指具有指定環原子數（例如5~12元）的、指定雜原子數（例如1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的環狀基團，其為單環或多環，且至少一個環具有芳香性（符合休克爾規則）。雜芳基通過具有芳香性的環或不具有芳香性的環與分子中的其他片段連接。雜芳基包括但不限於呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
術語“雜環基”、“雜環”或“雜環烷基”指具有指定環原子數（例如3~8元）的、指定雜原子數（例如1個、2個或3個）的、指定雜原子種類（N、O和S中的一種或多種）的環狀基團，其為單環、橋環或螺環，且每一個環均為飽和的。雜環烷基包括但不限於氮雜環丁烷基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎福林基、哌啶基等。
術語“羥基”指一個-OH基團。
術語“氰基”指一個-CN基團。
術語“氧代”指一個=O基團。
所述的確定了碳數範圍的“C x1-C y1”的取代基（x1和y1為整數）、如“C x1-C y1”烷基、“C x1-C y1”環烷基、“C x1-C y1”環烯基、“C x1-C y1”的烷氧基、“C x1-C y1”烯基、“C x1-C y1”炔基、“C x1-C y1”芳基、“C x1-C y1”雜芳基或“C x1-C y1”雜環基，均表示未包含取代基的碳數，例如C 1-C 6烷基表示未包含取代基的C 1-C 6烷基。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明提供了一種含氮雜環化合物、其製備方法及應用，該含氮雜環化合物對KRAS G12C和/或KRAS G12D突變的多種疾病細胞均有較佳的抑制作用，有望治療和/或預防與Ras相關的多種疾病。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明中，室溫指環境溫度，為10℃-35℃。過夜是指8-15小時。回流是指常壓下溶劑回流溫度。
以下為實施例中使用到的縮寫列表： DMF        N,N-二甲基甲醯胺 HATU       2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯 EDCI        1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 DIPEA       二異丙基乙基胺 Pd(PPh 3) 4四三苯基膦鈀 Pd(dppf)Cl 2[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物 Pd 2(dba) 3三二亞苄基丙酮二鈀 LiHMDS     雙-(三甲基矽基)胺基鋰 m-CPBA     間氯過氧苯甲酸 RuPhos      2-雙環已基膦-2 ',6'-二異丙氧基聯苯 XPhos       2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯 TIPS       三異丙基矽基 Tf         三氟甲磺醯基 NCS       N-氯代丁二醯亞胺 DMF-DMA   N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛 THF       四氫呋喃 THP       2-四氫吡喃 TFA       三氟乙酸 TBAF      四丁基氟化銨 MOM      甲氧甲基
中間體I-1的合成路線
Figure 02_image681
化合物I-1-g的合成 往反應瓶中加入1-N-第三丁氧羰基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯（36g，132.69mmol），甲醇（500mL），2-甲基-2-巰基硫酸脲（44.9g，239.11mmol），冰浴下，加入甲醇鈉（35.9g，664.2mmol），氮氣中室溫攪拌過夜。次日，冰浴下，用1M鹽酸調節到pH6，過濾，濾餅在空氣中自然乾燥，得到化合物I-1-g（53g）為白色固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 298.2 (M+H) +.
化合物I-1-f的合成 將I-1-g（4.40g，14.8mmol）粗品溶解在二氯甲烷（600mL）中，在室溫條件下加三甲基氧翁四氟化硼（2.40g，16.30mmol），混合溶液氮氣保護下攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（150mL）淬滅反應，用二氯甲烷（150mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚 1/5），得到化合物I-1-f（2.10g，46%）。LC-MS (ESI): m/z 312.1 (M+H) +.
化合物I-1-e的合成 將化合物I-1-f（2.10g，6.75mmol）溶解在乙酸乙酯（50mL）中，在室溫條件下加入純度85%的m-CPBA（3.42g，16.88mmol）。混合物在0℃攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（180mL）淬滅，用乙酸乙酯（500mL*2）萃取，有機相濃縮，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚 1/3），得到化合物I-1-e（2.10g，91%）。LC-MS (ESI): m/z 328.1 (M+H) +, m/z 343.1 (M+H) +.
化合物I-1-d的合成 在冰水浴冷卻下，往化合物I-1-e（2.10g，6.12mmol）的甲苯（60mL）中，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（0.85g，7.35mmol），第三丁醇鈉（0.71g，7.35mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，加入水（10mL）淬滅，乙酸乙酯（30mL*2）萃取，有機相濃縮，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/20），得到化合物I-1-d（2.20g，95%）。LC-MS (ESI): m/z 379.2 (M+H) +.
化合物I-1-c的合成 將化合物I-1-d（2.20g，5.81mmol）加入到二氯甲烷（50mL）和三氟乙酸（5mL）的混合溶液中，室溫攪拌3小時。反應液濃縮，飽和碳酸氫鈉（150mL）水溶液淬滅，加入硫酸鈉固體到水溶液中，用（甲醇/二氯甲烷 1/20）的混合溶液萃取（330*3mL），硫酸鈉乾燥。濃縮得到化合物I-1-c（1.83g，100%）。LC-MS (ESI): m/z 279.1 (M+H) +.
化合物I-1-b的合成 將化合物I-1-c（1.60g，5.76mmol），1-溴-8-氯萘（1.70g，7.08mmol），Ruphos（0.50g，1.07mmol），Pd 2(dba) 3（0.50g，0.55mmol），Cs 2CO 3（6.80g，20.90mmol）加入到甲苯（100mL）中，混合物在氮氣條件下加熱至100℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，用水（100mL）淬滅，乙酸乙酯（100mL*3）萃取。濃縮有機相，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/20），得到化合物I-1-b（1.23g，49%）。LC-MS (ESI): m/z 439.2 (M+H) +.
化合物I-1-a的合成 將化合物I-1-b（1.23g，2.81mmol）和甲硫醇鈉（0.78g，11.23mmol）加入到DMF（30mL）中。在氮氣保護下加熱至60℃，攪拌3小時。分別加入水（120mL）和稀鹽酸（6mL，12mmol）淬滅反應，乙酸乙酯（100mL*3）萃取。濃縮有機相，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/10），得到化合物I-1-a（0.89g，75%）。LC-MS (ESI): m/z 425.1 (M+H) +.
化合物I-1的合成 將I-1-a（0.89g，2.10mmol）和三乙胺（0.64g，6.3mmol）溶入二氯甲烷（60mL）中，溫度降至-40℃氮氣保護。緩慢滴加三氟甲磺酸酐（1.06g，3.80mmol）。加畢，混合物在-40℃攪拌0.5小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（100mL）淬滅，用二氯甲烷（100mL*2）萃取、濃縮，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/20），得到化合物I-1（0.76g，65%）。LC-MS (ESI): m/z 557.1 (M+H) +.
中間體I-2的合成路線
Figure 02_image683
化合物I-2-e的合成 將化合物1-溴-8-氯萘（500mg，2.07mmol）溶解在THF（20mL）中，冷卻到-78 oC，在氮氣保護下，滴加n-BuLi（2.5M，1.66mL，4.14mmol）。滴加結束後，混合物在-78 oC下攪拌10分鐘，然後在-78 oC下滴加DMF（800µL，10.35mmol）。加畢，反應混合物在-78 oC下攪拌30分鐘後，升到室溫攪拌2小時，用50mL的飽和氯化銨溶液淬滅反應，乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/10），得到化合物I-2-e（330mg ，84%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 191.0 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ11.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H, J 1 =1.2Hz, J 2 =8.4Hz), 7.92 (dd, 1H , J 1 =1.2Hz, J 2 =7.2Hz), 7.86 (1H, J=8.4Hz), 7.70 (dd, 1H, J 1 =1.2Hz, J 2 =7.6Hz), 7.59 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.47 (t, 1H, J=8Hz).
化合物I-2-d的合成 在室溫條件下，將NaH（60%，242mg，6.05mmol）加到6mL的THF中。然後在室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（543µL，5.04mmol），混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15 oC~ -10 oC條件下滴加n-BuLi（2.5M，2.4mL，6.05mmol）。加畢，混合物保持在這個溫度30分鐘，然後滴加化合物I-2-e（320mg，1.68mmol）的THF（10mL）溶液。加畢，混合物在低溫（-10 oC~ 0 oC）條件下攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液（50mL）淬滅反應，然後用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/DCM=1/10），得到化合物I-2-d（510mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na] +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ 8.06 (d, 1H, J=6.4Hz), 7.79 (d, 2H, J=8Hz), 7.58 (dd, 1H, J 1 =7.6Hz, J 2 =1.6Hz), 7.53 (t, 1H, J=7.6Hz), 7.34 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.91 (dd, 1H, J 1 =9.2Hz, J 2 =2.4Hz), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H, J 1 =18Hz, J 2 =1.6Hz), 3.24 (d, 1H, J=3.6Hz), 2.85-2.75 (m, 1H).
化合物I-2-d-1與I-2-d-2的合成 放大製備化合物I-2-d（8.5 g，27.8 mmol），經手性拆分得到化合物I-2-d-1（2.5 g，29%）為白色固體，和化合物I-2-d-2（2.6 g，31%）為白色固體。
手性分析條件 手性製備條件
設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5um (Daicel) 柱溫: 40 ºC 流動相: CO2/ Ethanol (1% Ammonia in Methanol) = 75/25 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: AD 20*250mm, 10um (Daicel) 柱溫: 35 ºC 流動相: CO2/ Ethanol (0.2% Ammonia in Methanol) = 65/35 流速: 100 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 5.0 min 樣品溶液: 8.5 g溶於 150 ml 甲醇和二氯甲烷
I-2-d-1：保留時間1.57min；e.e.%= 100.0%； I-2-d-2：保留時間2.33min；e.e.%= 99.12%。
I-2-d-1：LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na] +. I-2-d-2：LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na] +.
化合物I-2-c的合成 在室溫條件下，將化合物I-2-d-1（2.3 g，7.5 mmol）溶解在DCM（80 mL）中，然後在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（1.2 mL，9.0 mmol）。在室溫條件下，反應液攪拌45分鐘後，加入BF 3 .Et 2O（1.2 mL，9.0 mmol）。加畢，混合物室溫攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（100 mL*2），有機相用飽和食鹽水（100 mL*2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品化合物I-2-c（2.0 g, 84%），直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 317.1 [M+1] +.
化合物I-2-b的合成 在室溫條件下，將化合物I-2-c（2.0 g，6.31 mmol）溶解在THF（60mL）中，然後在-78 oC氮氣條件下，滴加三第二丁基硼氫化鋰（1 M in THF，6.95 mL，6.95 mmol）。加畢，混合物在-78 oC下攪拌1小時後，用1M鹽酸溶液（20 mL）淬滅反應，用乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA = 0~15%），得到化合物I-2-b（1.8 g，89%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 319.0 [M+1] +.
化合物I-2-a的合成 在室溫條件下，將化合物I-2-b（1.5 g，4.71 mmol）溶解在甲醇（30mL）中，然後在0℃氮氣條件下，依次加入甲醇鈉（1.27 g，23.5 mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（1.18 g，4.24 mmol）。加畢，混合物升到室溫並攪拌20小時。反應液用1M的稀鹽酸調pH到5，固體析出，過濾，濾餅用乙酸乙酯（20 mL）和石油醚（20 mL）的混合溶液洗滌，收集固體，真空乾燥，得到粗品I-2-a（0.65 g，39%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 359.1 [M+1] +.
化合物I-2的合成 在冰水浴下，往I-2-a（4.0g，11.1mmol）的DMF（40mL）和DCM（20mL）溶液中滴加氯化亞碸（9.3g，78.0mmol）。加畢，反應液在冰水浴下攪拌4小時。將反應液緩慢滴入60mL水中，控制內溫0~10℃，用DCM萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉洗，水洗，濃縮，加入正庚烷打漿，降溫至0~10℃，過濾，乾燥，得到化合物I-2（3.2g，76%）。LC-MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H] +.該化合物通過單晶解析確定了結構。
中間體I-3的合成路線
Figure 02_image685
化合物I-3的合成 在室溫條件下，將化合物I-1-g（8.00g，26.90mmol）溶解在DCM（100mL）中，然後在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（22.23mL，134.50mmol），三氟甲磺酸酐（11.30mL，67.30mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚 0% 到 10%），得到化合物I-3（11.00g，95%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 452.0 (M+H) +.
中間體I-4的合成路線
Figure 02_image687
化合物I-4-g的合成 將I-1-g（29.00g，97.60mmol）溶解在二氯甲烷（200mL）和DMF（100mL）中，在0℃條件下滴加氯化亞碸（14.30g，121.10mmol），混合溶液氮氣保護下緩慢升至室溫攪拌4小時。加入飽和碳酸氫鈉水溶液（800mL）淬滅反應，用二氯甲烷（400mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚 1/3），得到化合物I-4-g（20.30g，67%）。LC-MS (ESI): m/z 316.1 (M+H) +.
化合物I-4-f的合成 將化合物I-4-g（20.30g，64.40mmol）溶解在甲醇（200mL）中，在室溫條件下加入甲醇鈉（13.90g，258.00mmol）。混合物在60℃攪拌2小時後，加入水（180mL）淬滅，用二氯甲烷（100mL*3）萃取，有機相濃縮得到化合物I-4-f（18.30g，91%）。LC-MS (ESI): m/z 312.1 (M+H) +.
化合物I-4-e的合成 將化合物I-4-f（18.30g，58.84mmol）加入二氯甲烷（80mL）和三氟乙酸（40mL）的混合溶液中，室溫攪拌3小時。反應液濃縮，飽和碳酸氫鈉（200mL）水溶液淬滅，加入硫酸鈉固體到水溶液中，用二氯甲烷（300*3mL）萃取，硫酸鈉乾燥。濃縮得到化合物I-4-e（14.00g，100%）。LC-MS (ESI): m/z 212.1 (M+H) +.
化合物I-4-d的合成 將化合物I-4-e（12.40g，51.80mmol），1-溴-8-氯萘（8.40g，39.80mmol），Ru-phos（3.70g，7.90mmol），Pd 2(dba) 3（3.64g，3.98mmol），Cs 2CO 3（51.75g，159.20mmol）加入到甲苯（200mL）中，在氮氣條件下加熱至100℃，攪拌3小時。反應液冷卻至室溫，過濾用二氯甲烷（200mL）洗滌。濃縮有機相，過柱純化（流動相：石油醚/二氯甲烷 1/3），得到化合物I-4-d（11.00g，75%）。LC-MS (ESI): m/z 372.1 (M+H) +.
化合物I-4-c的合成 室溫條件下，往I-4-d（1.2g，3.23mmol）的DMF（10mL）溶液中加入甲硫醇鈉（905mg，12.91mmol）。混合物用N 2置換，在60℃攪拌1小時。反應液冷至室溫，緩慢加入水（20mL）稀釋，析出白色固體。過濾，濾餅用水洗滌，晾乾，得到化合物I-4-c（1.4g，96%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 358.2 (M+H) +.
化合物I-4-b的合成 在冰水浴氮氣條件下，往I-4-c（1.2g，3.35mmol）的二氯甲烷（30mL）中，依次加入DIPEA（2.77mL，16.77mmol），三氟甲磺酸酐（1.41mL，8.38mmol）。加畢，混合物在0℃攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，有機相分開，水層用二氯甲烷萃取，合併有機相，用水洗，飽和NaCl洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：石油醚/乙酸乙酯 10/1 到 2/1），得到化合物I-4-b（1.49g，90%）為琥珀色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 490.0 (M+H) +.
化合物I-4-a的合成 在室溫條件下，將化合物I-4-b（1.49g，3.04mmol）溶解在DMF（15mL）中，然後依次加入DIPEA（1.50mL，9.12mmol），5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤（487mg，3.95mmol）。加畢，反應液用N 2置換，在室溫下攪拌過夜。次日，反應液中加入水（30mL），再用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%），得到化合物I-4-a（1.36g，96%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 463.1 (M+H) +.
化合物I-4的合成 冰浴下，將化合物I-4-a（200mg，0.43mmol）溶解在二氯甲烷（10mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（85%，219mg，1.08mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1）得到I-4（200mg，93%）為土黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 495.1 (M+H) +.
實施例1  化合物1的合成路線
Figure 02_image689
化合物1-b的合成 往反應瓶中加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉（500mg，1.81mmol），DMF（10mL），5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤（279mg，2.26mmol）和DIPEA（1.49mL，9.06mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，用30mL水淬滅，析出的固體過濾，真空乾燥，得到化合物1-b（621mg，94%）為類白色固體，該化合物未經純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 363.9 (M+H) +.
化合物1-c的合成 往反應瓶中加入1-溴-8-氯萘（500mg，2.08mmol），DMF（15mL），雙聯頻哪醇硼酸酯（1.32g，5.21mmol），醋酸鉀（1.22g，12.5mmol）和Pd(dppf)Cl 2（152mg，0.21mmol），氮氣置換三次，80 oC攪拌過夜。次日，冷卻到室溫，用40mL水和40mL乙酸乙酯分離，有機相飽和食鹽水洗滌，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90），得到1物1-c（416mg，69%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 289.1 (M+H) +.
化合物1-a的合成 往反應瓶中加入1-b（550mg，1.52mmol），甲苯（20mL），N-甲基-L-脯胺醇（900µL，7.58mmol）和第三丁醇鈉（291mg，3.03mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，反應液直接過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物1-a（614mg，92%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 443.1 (M+H) +.
化合物1的合成 往反應瓶中加入1-c（98mg，0.34mmol），二氧六環（20mL），1-a（100mg，0.23mmol），水（2mL），碳酸銫（221mg，0.68mmol）和四三苯基膦鈀（26mg，0.023mmol），氮氣置換三次，氮氣中100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物1（63mg，35%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 525.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.94(1H, d, J= 8Hz), 7.88(1H, d, J= 8Hz), 7.82(1H, d, J= 8Hz), 7.73(1H, s), 7.60-7.50(3H, m), 7.48-7.39(2H, m), 7.33(1H, d, J= 8.4Hz), 6.92(1H, s), 5.18-5.00(2H, m), 4.91-4.74(1H, m), 4.60-4.48(1H, m), 4.48-4.34(2H, m), 4.32-4.08(2H, m), 3.51-3.34(1H, m), 3.31-3.07(1H, m), 2.74(3H, s), 2.68-2.49(1H, m), 2.32-2.14(1H, m), 2.14-1.84(3H, m).
實施例2  化合物2的合成路線
Figure 02_image691
化合物2的合成 將I-1（20mg，0.036mmol）溶於DMF（2mL），加入5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤（7mg，0.054mmol）和DIPEA（30µL，0.18mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到2（9mg，48%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 530.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.75(1H, d, J=7.6Hz), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 7.52(1H, d, J=8Hz), 7.48(1H, s), 7.44(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7.22(1H, d, J=7.2Hz), 6.88(1H, s), 4.83-4.66(2H, m), 4.52-4.37(2H, m), 4.35-4.25(1H, m), 4.24-4.13(2H, m), 4.13-4.02(1H, m), 3.86(1H, d, J=17.6Hz), 3.78-3.66(1H, m), 3.63-3.49(1H, m), 3.27-3.06(3H, m), 2.83-2.66(1H, m), 2.64-2.56(1H, m), 2.51(3H, s), 2.40-2.25(1H, m), 2.14-2.02(1H, m), 1.93-1.71(3H, m).
實施例3  化合物3的合成路線
Figure 02_image693
化合物3-b的合成 在室溫條件下，往I-2（1.00g，2.66mmol）的DMF（10mL）溶液中分別加入N,N-二異丙基乙胺（1.03g，7.97mmol）和5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5- α]吡𠯤（426mg，3.45mmol）。加畢，反應液加熱至100°C下攪拌兩小時。反應結束後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：二氯甲烷/甲醇1/0 到 10/1），得到3-b（1.10g，89%）為茶色固體。LC-MS (ESI): m/z 464.1 (M+H) +.
化合物3-a的合成 冰浴下，將化合物3-b（1.10g，2.37mmol）溶解在二氯甲烷（20mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（85%，1.20g，5.93mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇1/0 到 10/1）得到3-a（1.00g，85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 495.9 (M+H) +.
化合物3的合成 冰浴下，往3-a（1.00g，2.02mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（465mg，4.03mmol）的甲苯（20mL）溶液中加入第三丁醇鈉（388mg，4.03mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇1/0 到 10/1）化合物3（400mg，37%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 531.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.97 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.81-7.86 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J= 7.2, 1.2Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.50 (1H, s), 7.37 (1H, t, J= 8.0Hz), 6.90 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J= 10.8, 3.6Hz), 5.03 (1H, d, J= 13.2Hz), 4.85 (1H, d, J= 13.2Hz), 4.53-4.76 (3H, m), 4.26-4.42 (2H, m), 4.03-4.21 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 2.95-3.50 (1H, m), 2.41-2.94 (5H, m), 1.72-2.32 (5H, m).
實施例4  化合物4的合成路線
Figure 02_image695
化合物4的合成 冰浴下，往3-a（50mg，0.10mmol）和N-甲基-D-脯胺醇（23mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（20mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇1/0 到 10/1）得到化合物4（40mg，75%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 531.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.97 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.81-7.85 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J= 7.2, 1.2Hz), 7.56 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.37 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J= 11.2, 3.2Hz), 5.02 (1H, d, J= 13.6Hz), 4.85 (1H, d, J= 13.6Hz), 4.67 (2H, s), 4.25-4.40 (2H, m), 4.04-4.20 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 2.97-3.19 (1H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 2.70 (3H, m), 2.49-2.81 (2H, m), 2.11-2.27 (1H, m), 1.97-2.11 (1H, m), 1.84-1.98 (2H, m).
實施例5  化合物5的合成路線
Figure 02_image697
化合物5的合成 往反應瓶中加入I-1（20mg，0.04mmol），3-甲基-5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤（10mg，0.07mmol），DMF（1.5mL），DIPEA（50mg，0.39mmol），室溫攪拌1小時。反應液直接製備Prep-HPLC得到化合物5（3mg，16%）。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ8.34 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.48 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.38 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.32 (1H, t, J= 8.0Hz), 6.70 (1H, s), 4.82 (1H, d, J= 16.0Hz), 4.73 (1H, d, J= 16.0Hz),  4.27-4.46(3H, m), 4.01-4.22 (3H, m), 3.63-3.82 (2H, m),  3.56-3.62 (1H, m), 3.08-3.32 (3H, m), 2.81-2.91 (1H, m), 2.69 (1H, d, J= 14.4Hz),  2.54 (3H, s), 2.33-2.49 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.05-2.18 (1H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 1.66-1.80 (1H, m).
實施例6 化合物6的合成路線
Figure 02_image699
化合物6-c的合成 在乾冰丙酮浴條件下，將化合物5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯（500mg，2.24mmol）溶解在無水THF（20mL）中，於-78℃下攪拌15min，然後加入n-BuLi（2.5M，1.34mL，3.36mmol），在此溫度下，繼續攪拌30min。然後加入乾燥的DMF（0.35mL，4.48mol）。加畢緩慢升至室溫，繼續攪拌2小時。反應結束後加水淬滅反應，混合物用乙酸乙酯萃取，合併有機相，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1）得到化合物6-c（350mg，62%）為無色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 252.2 (M+H) +.
化合物6-b的合成 冰浴下，將6-c（350mg，1.39mol）溶於甲醇（10mL），分批加入硼氫化鈉（76mg，2.0mmol），加畢後，緩慢升至室溫，攪拌1小時。加水淬滅反應，反應液倒入水中，二氯甲烷萃取，有機相依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1）得到化合物6-b（200mg，57%）為微黃固體。LC-MS (ESI): m/z 254.2 (M+H) +.
化合物6-a的合成 室溫下，往6-b（50mg，0.20mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物6-a（15mg，50%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 154.2 (M+H) +.
化合物6的合成 在室溫條件下將化合物I-1（20mg，0.04mmol）溶解在DMF（2mL）中，然後依次加入DIPEA（23mg，0.18mmol），6-a（12mg，0.05mmol）。加畢，反應液用N 2置換，在室溫下攪拌過夜。次日，反應液過濾，直接經Prep-HPLC純化得到化合物6（10mg，50%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 560.4 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.61 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.44 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.33 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.79 (1H, s), 4.69 (2H, s), 4.65-4.75 (2H, m), 4.03-4.46 (6H, m), 3.85 (1H, d, J= 17.6Hz), 3.65-3.76 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.05-3.24 (3H, m), 2.54-2.74 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.22-2.35 (1H, m), 2.01-2.14 (1H, m), 1.69-1.88 (3H, m).
實施例7  化合物7的合成路線
Figure 02_image701
化合物7-d的合成 室溫下將化合物疊氮化鈉（286mg，4.4mmoL）溶解在3mL的水中，加入丙酮（5mL），反應混合物冷卻到0 oC，將對甲苯磺醯氯（762mg，4mmoL）的丙酮（5mL）滴加至上述反應混合物中，加畢，反應體系升至室溫攪拌4小時。減壓濃縮後，加入10mL水，用DCM（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，得到化合物7-d（623mg，79%），為無色油狀物。
化合物7-c的合成 室溫條件下，將化合物3-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯（100mg，0.33mmoL）溶解在10mL的THF中，-78 oC氮氣下滴加n-BuLi（158uL，0.40mmoL），加畢，-78 oC氮氣下攪拌30分鐘後，滴加化合物7-d（130mg，0.66mmoL）的THF（5mL）溶液，反應混合物在-78 oC攪拌30分鐘。用飽和氯化銨溶液（20mL）淬滅反應，加水20mL，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA=1:1），得到化合物7-c（70mg，80%），為無色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 265.2 [M+1] +.
化合物7-b的合成 室溫條件下，將化合物7-c（70mg，0.26mmoL）溶解在30mL的甲醇中，加入鈀碳（50mg，10%Pd，50%wet），混合物在室溫氫氣條件下攪拌16小時。將反應混合物過濾、濃縮，得到化合物7-b（60mg，96%），為無色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 239.1[M+1] +.
化合物7-a的合成 室溫條件下，將化合物7-b（60mg，0.25mmoL）溶解在10mL的DCM中，加入3mL三氟乙酸，反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物減壓濃縮，得到粗品，粗品真空乾燥1小時，得到粗品化合物7-a（約63mg，100%），粗品直接用於下一步。LC-MS (ESI): m/z = 139.2[M+1] +.
化合物7的合成 室溫下將粗品化合物7-a（約63mg，0.25mmoL）溶解在5mL的DMF中，加入DIPEA（206µL，1.25mmoL），I-1（45mg，0.081mmoL），反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時。將反應液通過PREP-HPLC（酸法TFA）分離純化，得到化合物7（20mg，38%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 545.3 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, Methanol- d 4 ) : δ7.84 (1H, dd, J 1=8Hz, J 2=0.8Hz), 7.70 (1H, d, J=7.6Hz), 7.56-7.46 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=8Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 6.76 (1H, s), 4.96-4.82 (1H, m), 4.80-4.68 (2H, m), 4.64-4.54 (1H, m), 4.40-4.20 (2H, m), 4.12-4.01 (1H, m), 4.00-3.82 (3H, m), 3.82-3.67 (2H, m), 3.66-3.56 (1H, m), 3.38-3.30 (1H, m), 3.27-3.16 (2H, m), 3.06 (3H, s), 2.78-2.67 (1H, m), 2.45-2.32 (1H, m), 2.28-1.94 (3H, m).
實施例8  化合物8的合成路線
Figure 02_image703
化合物8-b的合成 往反應瓶中加入3-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯（100mg，0.33mmol），四氫呋喃（10mL），乾冰丙酮浴下滴加2.5M的正丁基鋰（159µL，0.40mmol），該溫度下攪拌30分鐘，再把4-甲苯磺醯氰（120mg，0.66mmol）溶在5mL四氫呋喃裡滴加進去，繼續該溫度下攪拌30分鐘，用水淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到60/40），得到化合物8-b（61mg，74%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 249.1 (M+H) +.
化合物8-a的合成 往反應瓶中加入8-b（61mg，0.25mmol），二氯甲烷（10mL），三氟乙酸（1mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋乾，得到混合物8-a（粗品）為油狀物，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 149.0 (M+H) +.
化合物8的合成 往反應瓶中加入I-1（20mg，0.036mmol），DMF（2mL），8-a（粗品）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物8（4mg，20%）為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 555.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.80-7.73(1H, m), 7.66-7.59(1H, m), 7.56-7.50(1H, m), 7.48-7.41(1H, m), 7.38-7.31(1H, m), 7.25-7.20(1H, m), 7.08(1H, s), 4.86-4.68(2H, m), 4.49-4.37(2H, m), 4.37-4.09(3H, m), 3.93-3.80(1H, m), 3.78-3.35(3H, m), 3.31-2.96(3H, m),  2.82-2.42(4H, m), 2.22-2.02(1H, m), 2.01-1.71(3H, m), 1.48-1.35(2H, m).
實施例9  化合物9的合成路線
Figure 02_image705
化合物9-b的合成 往反應瓶中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤-7(8H)-羧酸第三丁酯（200mg，0.66mmol），DMA（15mL），氰化鋅（155mg，1.33mmol），Xphos（63mg，0.13mmol），Pd 2(dba) 3（61mg，0.066mmol）和鋅粉（20mg），氮氣置換三次，100 oC攪拌2天，補加氰化鋅（155mg，1.33mmol），Xphos（63mg，0.13mmol），Pd 2dba 3（61mg，0.066mmol）和鋅粉（20mg），繼續攪拌36小時，冷卻到室溫，用水淬滅，乙酸乙酯萃取（50mL*2），有機相用飽和食鹽水洗滌（50mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到60/40），再HPLC製備，凍乾，得到化合物9-b（12mg，7%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 249.1 (M+H) +.
化合物9-a的合成 往反應瓶中加入9-b（12mg，0.048mmol），二氯甲烷（8mL），三氟乙酸（1.5mL），氮氣中室溫攪拌2小時，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋乾，得到混合物9-a（粗品）為固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 149.1 (M+H) +.
化合物9的合成 往反應瓶中加入I-1（25mg，0.045mmol），DMF（2mL），9-a（粗品）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物9（6mg，24%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 555.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.76(1H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.49(2H, m), 7.45(1H, t, J=7.6Hz), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 4.93-4.79(2H, m), 4.59(1H, bs), 4.43(1H, d, J=18Hz), 4.39-4.07(4H, m), 3.86(1H, d, J=18.8Hz), 3.78-3.65(1H, m), 3.63-3.53(1H, m), 3.43-3.09(3H, m), 2.96(1H, bs), 2.73-2.54(4H, m), 2.53-2.34(1H, m), 2.22-2.08(1H, m), 2.05-1.80(3H, m).
實施例10  化合物10的合成路線
Figure 02_image707
化合物10的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），4,5,6,7-四氫-1,2,3-三氮唑並[1,5-a]吡𠯤（10mg，0.081mmol），N,N-二異丙基乙胺（14mg，0.108mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，反應液直接經Pre-HPLC製備純化得到化合物10（14mg，49%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 531.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.77 (1H, d, J=8Hz), 7.64(1H, d, J=8Hz), 7.61(1H, s), 7.54(1H, d, J=6.8Hz), 7.46(1H, t, J=8Hz), 7.36(1H, t, J=8Hz), 7.24(1H, d, J=7.2Hz), 4.88-4.75 (2H, m), 4.70-4.58 (2H, m), 4.45(2H, d, J=18.4Hz), 4.26-4.13 (2H, m), 3.88(1H, d, J=17.6Hz), 3.79-3.70 (1H, m), 3.64-3.55 (1H, m), 3.29-3.09 (3H, m), 2.79-2.68(1H, m), 2.66-2.58(1H, m), 2.52(3H, s), 2.38-2.28 (1H, m),  2.14-2.01 (1H, m), 1.92-1.74(3H, m).
實施例11  化合物11的合成路線
Figure 02_image709
化合物11-e的合成 往反應瓶中加入苯甲醛（1.06g，10mmol），乙醇（30mL），1-氨基-2-丙醇（750mg，10mmol）和氰基硼氫化鈉（1.26g，20mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，用水淬滅，二氯甲烷萃取（100mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物11-e（618mg，37%）為無色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 166.2 (M+H) +.
化合物11-d的合成 往反應瓶中加入11-e（618mg，3.75mmol），四氫呋喃（10mL），甲醇（10mL），4-咪唑甲醛（431mg，4.49mmol）和4A分子篩，氮氣中室溫攪拌過夜，次日，加入硼氫化鈉（171mg，4.49mmol）繼續攪拌1小時，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94），得到化合物11-d（776mg，84%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 246.2 (M+H) +.
化合物11-c的合成 往反應瓶中加入11-d（776mg，3.17mmol），二氯乙烷（50mL）和氯化亞碸（919µL，12.7mmol），氮氣中60 oC攪拌過夜，次日，旋乾，並用乙腈再帶一次，真空乾燥，得到化合物11-c（833mg，100%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 264.0 (M+H) +.
化合物11-b的合成 往反應瓶中加入11-c（700mg，2.66mmol），乙腈（40mL），室溫下，邊攪拌邊滴加三乙胺（1.48mL，10.6mmol），然後，氮氣中80 oC攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物11-b（250mg，41%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 228.1 (M+H) +.
化合物11-a的合成 往反應瓶中加入11-b（250mg，1.1mmol），甲醇（30mL），4M鹽酸甲醇溶液（1mL）和10%鈀碳（117mg），氫氣置換三次，氫氣中室溫攪拌4小時，過濾，旋乾，再加入10mL二氯甲烷和2mL三乙胺，旋乾，得到化合物11-a（440mg，粗品）為半固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 138.1 (M+H) +.
化合物11的合成 往反應瓶中加入I-1（25mg，0.045mmol），DMF（2mL），11-a（100mg，粗品）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物11（24mg，98%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 544.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.76(1H, d, J=8Hz), 7.66-7.56(2H, m), 7.56-7.50(1H, m), 7.49-7.39(1H, m), 7.34(1H, t, J=7.6Hz), 7.26-7.15(1H, m), 6.89(1H, s), 4.99-4.68(2H, m), 4.67-4.32(4H, m), 4.24-4.03(1H, m), 4.03-3.38(4H, m), 3.35-3.01(3H, m), 2.87(3H, s), 2.77-2.51(2H, m), 2.34-1.89(4H, m), 1.61(3H, t, J=6.4Hz).
實施例12 化合物12的合成路線
Figure 02_image711
化合物12-d的合成 往反應瓶中加入I-3（9g，20.98mmol），DMF（100mL），5,6,7,8-四氫咪唑並[1,5-a]吡𠯤（3.1g，25.17mmol）和DIPEA（17.3mL，104.9mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（100mL*4），飽和食鹽水洗滌（100mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到7/93），得到化合物12-d（8g，95%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 403.3 (M+H) +.
化合物12-c的合成 往反應瓶中加入12-d（8g，19.9mmol），乙酸乙酯（150mL）和間氯過氧苯甲酸（10.07g，49.8mmol），氮氣中室溫攪拌2小時，飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，再加入飽和碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取（150mL*4），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物12-c（9.8g，96%）為淺棕色固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 435.0 (M+H) +.
化合物12-b的合成 往反應瓶中加入12-c（9.8g，22.6mmol），甲苯（200mL）和N-甲基-L-脯胺醇（4.7mL，39.5mmol），冰浴下，慢慢加入第三丁醇鈉（4.3g，45.2mmol），完畢，在該溫度下攪拌30分鐘，用水淬滅，乙酸乙酯萃取（200mL*4），乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物12-b（6.3g，59%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 470.4 (M+H) +.
化合物12-a的合成 往反應瓶中加入12-b（6.2g，13.2mmol），二氯甲烷（100mL）和4M鹽酸甲醇（40mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，旋乾，加入二氯甲烷/甲醇10/1溶液（400mL），過量固體碳酸氫鈉和無水硫酸鈉，攪拌10分鐘，過濾，旋乾，得到化合物12-a（5.1g，104%）為淺棕色固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 370.2 (M+H) +.
化合物12的合成 往反應瓶中加入12-a（200mg，0.54mmol），甲苯（30mL），鄰溴氟苯（123mg，0.71mmol），碳酸銫（883mg，2.71mmol），RuPhos（51mg，0.11mmol）和Pd 2dba 3（50mg，0.054mmol），氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），然後再HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物12（9mg，4%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 464.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.49(1H, s), 7.14-7.04(2H,m), 7.03-6.94(2H, m), 6.88(1H, s), 4.89-4.61(3H, m), 4.46-4.33(1H, m), 4.28-4.15(4H, m), 3.97-3.82(2H, m), 3.74-3.46(1H, m), 3.44-3.30(2H, m), 3.28-3.06(1H, m), 2.96-2.55(6H, m), 2.35-1.87(4H, m).
實施例13化合物13的合成路線
Figure 02_image713
化合物13的合成 往反應瓶中加入12-a（200mg，0.54mmol），甲苯（30mL），鄰溴三氟甲苯（158mg，0.71mmol），碳酸銫（883mg，2.71mmol），RuPhos（51mg，0.11mmol）和Pd 2dba 3（50mg，0.054mmol），氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），然後再HPLC製備（三氟乙酸），凍乾，得到化合物13（7mg，2%）為固體。LC-MS (ESI): m/z = 514.2 (M+H) +.
實施例14 化合物14的合成路線
Figure 02_image715
化合物14-f的合成 室溫下將化合物4-咪唑甲醛（961mg，10mmoL）溶解在10mL的甲醇中，依次加入THF（10mL）、苄胺（1.07g，10mmoL）、4A分子篩（2g），反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0 oC，加入硼氫化鈉（456mg，12mmoL），反應混合物升到室溫，攪拌1小時。向反應混合物中加入5mL水，攪拌10分鐘。將反應混合物過濾，濾液減壓濃縮，粗品溶解在80mL的乙酸乙酯中，用氫氧化鈉（2M，50mL）溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾，減壓濃縮，得到化合物14-f（1.5g，80%），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 188.2 [M+1] +.
化合物14-e的合成 室溫條件下，將化合物14-f（200mg，1.07mmoL）溶解在20mL的DCM中，依次加入DIPEA（530uL，3.21mmoL）、4-溴巴豆酸乙酯（206mg，1.07mmoL），反應混合物室溫氮氣下攪拌16小時。減壓濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH=10:1），得到化合物14-e（280mg，87%），為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 300.2 [M+1] +.
化合物14-d的合成 將化合物14-e（280mg，0.94mmoL）溶解在10mL的乙醇中，依次加入THF（10mL），水（5mL），氫氧化鈉（187mg，4.68mmoL），混合物在室溫下攪拌16小時。混合物減壓濃縮，粗品溶解在10mL水中，用1M的鹽酸調pH值到5~6，減壓濃縮，加入10mL的THF，減壓濃縮，重複上述操作3次，加入混合溶劑（DCM/MeOH=10:1，20mL），過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物14-d（260mg，100%），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 272.1 [M+1] +.
化合物14-c的合成 室溫下將化合物14-d（262mg，0.97mmoL）溶解在5mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU（551mg，1.45mmoL）、DIPEA（797µL，4.83mmoL），反應混合物在0 oC下攪拌30分鐘，然後加入氯化銨（258mg，4.83mmoL），反應混合物升到室溫並攪拌16小時。用50mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（100mL*2），有機相用飽和食鹽水（100mL*5）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品通過快速分離柱（DCM/MeOH（NH 3）=10:1）分離純化，得到化合物14-c（110mg，42%），為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 271.2 [M+1] +.
化合物14-b的合成 室溫下將化合物14-c（110mg，0.41mmoL）溶解在50mL的甲醇中，氮氣下加入鈀碳（50mg，10%Pd，50%wet），氯化氫的甲醇溶液（4M，3mL），反應混合物在室溫氫氣條件下攪拌16小時。將混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品化合物14-b（100mg），為黃色固體，粗品直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 181.2 [M+1] +.
化合物14-a的合成 室溫下將化合物14-b（100mg，0.46mmoL）溶解在2mL的吡啶中，冷卻到0 oC，氮氣條件下加入氯化亞碸（167µL，2.3mmoL），反應混合物在0 oC下攪拌30分鐘，用10mL水淬滅反應，將反應液冷凍乾燥，得到粗品化合物14-a（200mg），粗品中包含吡啶的鹽酸鹽，為棕色固體，粗品直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 163.1 [M+1] +.
化合物14的合成 室溫下將粗品化合物14-a（約200mg）溶解在5mL的DMF中，加入DIPEA（297µL，1.79mmoL），I-1（50mg，0.09mmoL），反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時。用水（20mL）淬滅反應，反應用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（50mL*3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮，粗品通過PREP-HPLC（酸法TFA）分離純化，得到化合物14（5.2mg，8.5%），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 569.3 [M+1] +.
實施例15 化合物15的合成路線
Figure 02_image717
化合物15-b的合成 往反應瓶中加入4-溴-5-甲基-1H-吲唑（1g，4.76mmol），二氯甲烷（30mL），3,4-二氫-2H-吡喃（800mg，9.52mmol）和對甲苯磺酸（90mL，0.48mmol），氮氣中室溫攪拌1.5小時，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90），得到化合物15-b（1.4g，100%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 295.0 (M+H) +.
化合物15-a的合成 往反應瓶中加入12-a（150mg，0.41mmol），甲苯（20mL），15-b（239mg，0.81mmol），碳酸銫（662mg，2.03mmol），RuPhos（38mg，0.081mmol）和Pd 2(dba) 3（37mg，0.041mmol），氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94），得到化合物15-a（96mg，40%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 584.3 (M+H) +.
化合物15的合成 往反應瓶中加入15-a（96mg，0.17mmol），二氯甲烷（10mL）和三氟乙酸（1mL），氮氣中室溫攪拌1小時，旋乾，HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物15（9mg，10%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 500.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ10.42(1H, bs), 8.05(1H,s), 7.60-7.48(1H, m), 7.27-7.19(2H, m), 6.96-6.84(1H, m), 5.06-4.88(1H, m), 4.84-4.69(2H, m), 4.59-4.44(1H, m), 4.37-4.16(4H, m), 4.03-3.75(3H, m), 3.60-3.32(3H, m), 2.98(3H, s), 2.88-2.77(2H, m), 2.42(3H, s), 2.37-1.99(5H, m).
實施例16 化合物16的合成路線
Figure 02_image719
化合物16-c的合成 往12-d（1.75g，4.35mmol）的二氯甲烷（20mL）溶液中加入三氟乙酸（5mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物16-c（1.00g，76%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 303.0 (M+H) +.
化合物I-4-a的合成 將16-c（1.00g，3.97mmol），1-溴-8-氯萘（1.10g，4.63mmol），2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（309mg，0.66mmol），碳酸銫（3.23g，9.92mmol），Pd 2(dba) 3（302mg，0.33mmol）和甲苯（15mL）加入反應瓶中。反應液用N 2置換，於100℃反應過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%）和Prep-HPLC純化得到化合物I-4-a（100mg，6.5%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 463.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.67 (1H, s), 7.62 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.34 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.22 (1H, d, J= 6.8Hz), 6.93 (1H, s), 4.69-4.78 (2H, m), 4.44 (1H, d, J= 17.2Hz), 4.30-4.37 (1H, m), 4.18-4.24 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 3.86 (1H, d, J= 17.6Hz), 3.69-3.76 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 2.58-2.63 (1H, m), 2.52 (3H, s).
化合物I-4的合成 冰浴下，將化合物I-4-a（40mg，0.09mmol）溶解在二氯甲烷（10mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（35mg，0.17mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 0 到 10/1）得到I-4（15mg，35%）為油狀物。LC-MS (ESI): m/z 495.1 (M+H) +.
化合物16的合成 冰浴下，往I-4（15mg，0.03mmol）和N,N-二甲基乙醇胺（5mg，0.06mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（6mg，0.06mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經Pre-HPLC純化得到化合物16（5mg，33%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 504.2 (M+H) +.
實施例17 化合物17的合成路線
Figure 02_image721
化合物17的合成 往反應瓶中加入12-a（100mg，0.27mmol），甲苯（20mL），1-溴-8-甲基萘（119mg，0.54mmol），碳酸銫（441mg，1.36mmol），RuPhos（25mg，0.054mmol）和Pd 2dba 3（25mg，0.027mmol），氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜。次日，旋乾，重新加入甲苯（20mL），1-溴-8-甲基萘（119mg，0.54mmol），碳酸銫（441mg，1.36mmol），RuPhos（25mg，0.054mmol）和Pd 2dba 3（25mg，0.027mmol），氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜。次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），然後再HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物17（7mg，5%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 510.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.70(1H, d, J=8.4Hz), 7.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s), 7.43-7.31(2H, m), 7.26-7.18(2H, m), 6.89(1H, s), 4.84-4.65(2H, m), 4.53(1H, bs), 4.37-4.06(5H, m), 3.87-3.60(2H, m), 3.56-3.43(1H, m), 3.34-3.14(2H, m), 3.13-3.00(1H, m), 2.92(3H, s), 2.70-2.50(4H, m), 2.49-2.31(1H, m), 2.19-2.05(1H, m), 2.01-1.77(4H, m).
實施例18 化合物18的合成路線
Figure 02_image723
化合物18的合成 冰浴下，往I-4（25mg，0.05mmol）和N-甲基-D-脯胺醇（12mg，0.10mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（10mg，0.10mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經Prep-HPLC純化得到化合物18（15mg，56%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 530.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.44 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.22 (1H, t, J= 7.6Hz), 6.88 (1H, s), 4.69-4.80 (2H, m), 4.41-4.50 (1H, m), 4.42 (1H, d, J= 10.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.12-4.24 (2H, m), 4.02-4.12 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.67-3.77 (1H, m), 3.51-3.59 (1H, m), 3.10-3.24 (3H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.30-2.41 (1H, m), 2.02-2.15 (1H, m), 1.73-1.96 (3H, m).
實施例19化合物19的合成路線
Figure 02_image725
化合物19-b的合成 冰浴下，往12-c（400mg，0.92mmol）和甲醇（59mg，1.84mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（177mg，1.84mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到粗品。粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1）得到化合物19-b（300mg，84%）為棕色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 387.2 (M+H) +.
化合物19-a的合成 往19-b（300mg，0.78mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物19-a（150mg，67%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 287.1 (M+H) +.
化合物19的合成 將19-a（100mg，0.35mmol），1-溴-8-氯萘（118mg，0.49mmol），2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（33mg，0.07mmol），碳酸銫（341mg，1.05mmol），Pd 2(dba) 3（32mg，0.04mmol）和甲苯（10mL）加入反應瓶中。反應液用N 2置換，於100℃反應過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%）和Prep-HPLC純化得到化合物19（30mg，19%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 447.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.54 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.44 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.34 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.23 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.90 (1H, s), 4.70-4.81 (2H, m), 4.44 (1H, d, J= 18Hz), 4.29-4.36 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.86 (1H, d, J= 18Hz), 3.68-3.75 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 2.56-2.63 (1H, m).
實施例20 化合物20的合成路線
Figure 02_image727
化合物20-b的合成 冰浴下，往12-c（400mg，0.92mmol）和1-甲基-4-哌啶醇（212mg，1.84mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（177mg，1.84mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾。粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1）得到20-b（0.2g，46%）為油狀物。LC-MS (ESI): m/z 470.3 (M+H) +.
化合物20-a的合成 往20-b（200mg，0.43mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物20-a（120mg，76%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 370.1 (M+H) +.
化合物20的合成 將20-a（120mg，0.41mmol），1-溴-8-氯萘（137mg，0.57mmol），2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（38mg，0.08mmol），碳酸銫（397mg，1.22mmol），Pd 2(dba) 3（37mg，0.04mmol）和甲苯（10mL）加入反應瓶中。反應液用N 2置換，於100℃反應過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%）和Prep-HPLC純化得到化合物20（10mg，5%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 530.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.63 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.51 (1H, s), 7.45 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.35 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.91 (1H, s), 5.17-5.33 (1H, m), 4.69-4.81 (2H, m), 4.42 (1H, d, J= 18Hz), 4.26-4.32 (1H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 3.84 (1H, d, J= 18.4Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, m), 2.98-3.29 (5H, m), 2.70 (3H, s), 2.53-2.64 (2H, m), 2.28-2.48 (2H, m), 2.09-2.23 (2H, m).
實施例21化合物21的合成路線
Figure 02_image729
化合物21-b的合成 往反應瓶中加入12-c（600mg，1.24mmol），3-二甲氨基-1-丙醇（256mg，2.48mmol），甲苯（10mL），THF（2mL）。混合物用N 2置換，降溫至0℃，加入第三丁醇鈉（238mg，2.48mmol），室溫反應6小時。反應液過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/2），得到化合物21-b（360mg，50%）。LC-MS (ESI): m/z 458.3 (M+H) +.
化合物21-a的合成 往反應瓶中加入21-b（360mg，0.78mmol），DCM（10mL），三氟乙酸（3mL）。室溫反應5小時。反應液濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液調至鹼性，用DCM/MeOH（10/2）溶液萃取。合併有機相，飽和NaCl洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/2），得到化合物21-a（200mg，64%）。LC-MS (ESI): m/z 358.3 (M+H) +.
化合物21的合成 往反應瓶中加入21-a（100mg，0.28mmol），1-氯-8-溴萘（94mg，0.39mmol），甲苯（10mL），碳酸銫（273mg，0.84mmol），Pd 2(dba) 3（26mg，0.03mmol），RuPhos（26mg，0.06mmol）。反應液用N 2置換，在100℃反應過夜。反應液濃縮，加DMF溶解，過濾，通過PREP-HPLC分離純化，得到化合物21（11mg，8%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 518.0 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, DMSO): δ7.92 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.74 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.16 (1H, s), 7.58 (1H, d, J= 6.0Hz), 7.53 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.44 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.34 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.78 (1H, s), 4.72 (2H, q, J= 15.6Hz), 4.24-4.15 (5H, m), 4.03-3.99 (1H, q),3.76 (1H, d) , 3.69-3.63 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.21-3.07 (2H, m) , 2.60 (1H, d, J= 14.8Hz), 2.32 (2H, t, J= 7.2Hz), 2.13 (6H, s), 1.80 (2H, m, J= 6.8Hz).
實施例22 化合物22的合成路線
Figure 02_image731
化合物22-d的合成 往反應瓶中加入N-Boc-DL丙氨醇（1g，5.71mmol），二氯甲烷（20mL），吡啶（918µL，11.43mmol），冰浴下分批加入對甲苯磺醯氯（1.19g，6.29mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70），得到化合物22-d（524mg，28%）為無色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 352.2 (M+Na) +.
化合物22-c的合成 往反應瓶中加入22-d（524mg，1.59mmol），DMF（10mL），4-咪唑甲醛（153mg，1.59mmol）和碳酸鉀（439mg，3.18mmol），氮氣中50 oC攪拌過夜。次日，用水淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*4），有機相旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物22-c（68mg，17%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 254.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ9.75(1H, s), 7.80(1H, s), 7.66(1H, s), 4.58(1H, d, J=8.4Hz), 4.52-4.43(1H, m), 4.37-422(1H, m), 4.06-3.92(1H, m), 1.36(9H, s), 1.20(3H, d, J=6.8Hz).
化合物22-b的合成 往反應瓶中加入22-c（68mg，0.27mmol），二氯甲烷（10mL）和三氟乙酸（1mL），氮氣中室溫攪拌1小時，旋乾，得到化合物22-b（粗品）為油狀物，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 136.1 (M+H) +.
化合物22-a的合成 往反應瓶中加入22-b（粗品），甲醇（10mL），冰浴下緩慢加入氰基硼氫化鈉（34mg，0.54mmol），並在該溫度下攪拌30分鐘，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物22-a（26mg，2步70%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 138.1 (M+H) +.
化合物22的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），DMF（2mL），22-a（26mg，0.19mmol）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物22（6mg，20%）為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 544.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.80-7.71(1H, m), 7.66-7.56(1H, m), 7.53(1H, d, J=7.2Hz), 7.50-7.37(2H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.26-7.13(1H, m), 6.89(1H, d, J=10.4Hz), 5.02-4.66(2H, m), 4.53-4.32(3H, m), 4.25-4.08(1H, m), 4.07-3.93(1H, m), 3.78(1H, d, J=17.2Hz), 3.64-3.44(1H, m), 3.39-3.20(1H, m), 3.14-3.02(2H, m), 2.98-2.83(1H, m), 2.72-2.62(1H, m), 2.61-2.52(1H, m), 2.48(3H, s), 2.33-2.21(1H, m), 2.12-1.98(1H, m), 1.89-1.79(1H, m), 1.41-1.21(5H, m).
實施例23化合物23的合成路線
Figure 02_image733
化合物23-d的合成 往反應瓶中加入N-苄基乙醇胺（1.32g，8.75mmol），四氫呋喃（15mL），甲醇（15mL），4-咪唑甲醛（700mg，7.29mmol）和4A分子篩，氮氣中室溫攪拌過夜，次日，加入硼氫化鈉（415mg，10.94mmol），攪拌1小時，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94），得到化合物23-d （1.5g，89%）為無色膠狀物。LC-MS (ESI): m/z = 232.2 (M+H) +.
化合物23-c的合成 往反應瓶中加入23-d（100mg，0.43mmol），二氯甲烷（20mL）和Dess-Martin氧化劑（183mg，0.43mmol），氮氣中室溫攪拌過夜。次日，補加Dess-Martin氧化劑（100mg，0.24mmol），室溫攪拌30分鐘，加入飽和亞硫酸鈉溶液和飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌10分鐘，二氯甲烷萃取（30mL*4），有機相旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物23-c（45mg，45%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 230.1 (M+H) +.
化合物23-b的合成 往反應瓶中加入23-c（45mg，0.20mmol），四氫呋喃（10mL），冰浴下加入鈉氫（12mg，0.29mmol），該溫度下攪拌30分鐘，滴加碘甲烷（48µL，0.77mmol），冰浴下攪拌1小時，用水淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到3/97），得到化合物23-b（10mg，21%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 244.1 (M+H) +.
化合物23-a的合成 往反應瓶中加入23-b（10mg，0.041mmol），甲醇（15mL），5滴4M的鹽酸甲醇溶液和鈀碳（30mg），氫氣置換三次，室溫攪拌3小時，過濾，室溫旋乾，加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋乾，得到化合物23-a（粗品）為白色固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 154.2 (M+H) +.
化合物23的合成 往反應瓶中加入I-1（20mg，0.036mmol），DMF（2mL），23-a（粗品）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物23（2mg，10%）為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 560.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.75(1H, d, J=8Hz), 7.68(1H, s), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.52(1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H, t, J=8Hz), 7.33(1H, t, J=8Hz), 7.25-7.18(1H, m), 6.93(1H, s), 5.47-5.32(1H, m), 4.98-4.87(1H, m), 4.57(1H, d, J=16Hz), 4.51-4.30(2H, m), 4.28-4.13(1H, m), 4.12-4.02(0.5H, m), 3.91-3.81(1H, m), 3.68-3.44(5H, m), 3.33-3.23(0.5H, m), 3.21-3.00(3H, m), 2.95-2.84(1H, m), 2.82-2.67(1H, m), 2.64-2.47(3H, m), 2.40-2.24(1H, m), 2.15-2.00(1H, m), 1.92-1.73(3H, m).
實施例24化合物24的合成路線
Figure 02_image735
化合物24的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和SM-2（29mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物24（25mg，45%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 556.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.48 (1H, s), 7.43 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.33 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.21 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 4.69-4.80 (2H, m), 4.43 (1H, d, J= 18.0Hz), 4.25-4.35 (1H, m), 4.02-4.23 (4H, m), 3.88 (1H, d, J= 18.0Hz), 3.67-3.77 (1H, m), 3.51-3.61 (1H, m), 3.07-3.25 (4H, m), 2.52-2.74 (3H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 1.81-1.96 (4H, m), 1.62-1.75 (2H, m).
實施例25化合物25的合成路線
Figure 02_image737
化合物25的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和3-(4-嗎福林)-1-丙醇（29mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物25（30mg，53%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 560.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.53 (1H, dd, J= 7.2, 1.2Hz), 7.49 (1H, s), 7.44 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.34 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J= 7.2Hz), 6.89 (1H, s), 4.68-4.79 (2H, m), 4.42 (1H, d, J= 17.6Hz), 4.35-4.38 (2H, m), 4.27-4.35 (1H, m), 4.14-4.20 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 3.79-3.87 (2H, m), 3.68-3.74 (6H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 2.54-2.65 (6H, m), 1.94-2.04 (1H, m), 1.71-1.77 (1H, m).
實施例26化合物26的合成路線
Figure 02_image739
化合物26的合成 往反應瓶中加入I-4（50mg，0.10mmol），SM-1（32mg，0.20mmol），第三丁醇鈉（20mg，0.20mmol），甲苯（15mL）。反應液用N 2置換，在0℃下攪拌3小時。將反應液直接倒入矽膠柱上柱層析（洗脫劑二氯甲烷：胺甲醇=100；10:1）得到化合物26（19mg，33%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 574.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ7.82 (1H, dd, J 1 = 1.2Hz, J 2 = 8.0Hz), 7.68 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.64 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J 1 = 1.2Hz, J 2 = 7.2Hz), 7.49 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.32 (1H, d, J= 7.2Hz), 6.85 (1H, s), 5.27 (1H, d, J= 54.0Hz), 4.80 (1H, t, J= 15.2Hz),  4.01-4.40 (6H, m), 3.55-3.81 (3H, m), 3.10-3.31(5H, m), 2.90-3.03 (1H, m), 2.70 (1H, d, J= 14.4Hz), 1.80-2.38 (7H, m).
實施例27 化合物27的合成路線
Figure 02_image741
化合物27的合成 往反應瓶中加入I-4（50mg，0.10mmol），(S)-4-甲基-2-羥甲基-嗎福林（32mg，0.24mmol），第三丁醇鈉（20mg，0.20mmol），甲苯（15mL）。反應液用N 2置換，在0℃下攪拌3小時。將反應液直接倒入矽膠柱上柱層析（洗脫劑二氯甲烷：胺甲醇=100；10:1）得到化合物27（25mg，46%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 546.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ7.83 (1H, dd, J 1 = 1.2Hz, J 2 = 8.0Hz), 7.67 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.65 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J 1 = 0.8Hz, J 2 = 7.6Hz), 7.48 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.36 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.31 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.86 (1H, s), 4.79 (2H, t, J= 17.2Hz), 4.10-4.45(6H, m), 3.41-3.96 (6H, m), 3.11-3.33 (2H, m), 2.91 (1H, d, J= 11.6Hz), 2.73 (1H, d, J= 11.2Hz), 2.68 (1H, d, J= 15.2Hz), 2.33 (3H, s),  2.10-2.24 (1H, m) , 2.02-2.16 (1H, m).
實施例28化合物28的合成路線
Figure 02_image743
化合物28的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和(3R)-1-甲基-3-吡咯烷甲醇（23mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物28（30mg，56%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 530.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.49 (1H, s), 7.44 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.34 (1H, t, J= 7.2Hz), 7.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 4.69-4.79 (2H, m), 4.42 (1H, d, J= 18.0Hz), 4.26-4.34 (3H, m), 4.15-4.21 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 3.85 (1H, d, J= 17.6Hz), 3.70-3.76 (1H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.12-3.23 (2H, m), 2.65-3.08 (5H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.14-2.21 (1H, m), 1.71-1.84 (1H, m).
實施例29化合物29的合成路線
Figure 02_image745
化合物29的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和1-二甲氨基-2-丙醇（21mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物29（35mg，67%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 518.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.61 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.44 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.34 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.23 (1H, d, J= 7.2Hz), 6.88 (1H, s), 5.28-5.41 (1H, m), 4.68-4.78 (2H, m), 4.41 (1H, d, J= 17.6Hz), 4.25-4.32 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J= 18.0, 8.4Hz), 3.67-3.75 (1H, m), 3.54-3.60 (1H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 2.69-2.76 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 2.41-2.47 (1H, m), 2.33 (6H, d, J= 6.8Hz), 1.36 (3H, t, J= 6.0Hz).
實施例30 化合物30的合成路線
Figure 02_image747
化合物30-b的合成 往反應瓶中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（100mg，0.33mmol），苯硼酸（81mg，0.66mmol），四（三苯基膦）鈀（19mg，0.0165mmol），碳酸鈉（70mg，0.66mmol），1,4-二氧六環（10mL）和水（2mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物30-b（78mg，79%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 300.2 (M+H) +.
化合物30-a的合成 在室溫下往30-b（78mg，0.26mmol）的二氯甲烷（6mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾，加入碳酸氫鈉水溶液調節pH值為鹼性，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物30-a（48mg，92%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 200.1(M+H) +.
化合物30的合成 往反應瓶中加入I-1（20mg，0.036mmol），30-a（14mg，0.072mmol），N,N-二異丙基乙胺（14mg，0.108mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，反應液直接經Pre-HPLC製備純化得到化合物30（15.8mg， 73%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 606.3 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.76(1H, d, J=7.6Hz), 7.66(2H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, d, J=4.8Hz), 7.58(1H, s), 7.53(1H, d, J=7.2Hz), 7.47-7.40 (3H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 4.97(2H, s), 4.47-4.40 (2H, m), 4.38-4.32 (1H, m), 4.26-4.16 (2H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 3.90-3.84 (1H, m), 3.82-3.72 (1H, m), 3.61-3.54 (1H, m), 3.43-3.19 (2H, m), 3.18-3.10 (2H, m), 2.72-2.57 (3H, m), 2.50(3H, s), 2.31(2H, q, J=8.4Hz), 2.10-2.04(1H,m).
實施例31化合物31的合成路線
Figure 02_image749
化合物31的合成 往反應瓶中加入I-4（50mg，11.65mmol），N-羥乙基哌啶（32mg，0.25mmol），第三丁醇鈉（20mg，0.20mmol），甲苯（15mL）。反應液用N 2置換，在0℃下攪拌3小時。將反應液直接倒入矽膠柱上柱層析（洗脫劑二氯甲烷：胺甲醇=100:1 至10:1）得到化合物31（14mg，26%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ8.93 (1H, s), 7.84 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.45-7.60 (3H, m), 7.30-7.43 (2H, m), 5.08 (1H, d, J= 16.4Hz), 4.94 (1H, d, J= 16.8Hz), 4.66-4.80 (2H, m), 4.40-4.65 (2H, m), 4.37 (2H, d, J= 17.6Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 3.78 (1H, d, J= 18.0Hz), 3.50-3.78(5H, m), 2.93-3.40 (4H, m), 2.76 (1H, d, J= 14.8Hz), 1.80-2.04 (5H, m), 1.42-1.76 (1H, m).
實施例32化合物32的合成路線
Figure 02_image751
化合物32的合成 往反應瓶中加入I-4（50mg，11.65mmol），(R)-4-甲基-2-羥甲基-嗎福林（32mg，0.24mmol），第三丁醇鈉（20mg，0.20mmol），甲苯（15mL）。反應液用N 2置換，在0℃下攪拌3小時。將反應液直接倒入矽膠柱上柱層析（洗脫劑二氯甲烷：胺甲醇=100；10:1）得到化合物32（25mg，46%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 546.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ7.81 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.67 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.64 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.2Hz), 7.48 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.36 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.31 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.85 (1H, s), 4.79 (2H, t, J= 19.6Hz), 4.10-4.45(6H, m), 3.41-3.96 (6H, m), 3.11-3.33 (2H, m), 2.89 (1H, d, J= 11.6Hz), 2.71 (1H, d, J= 10.0Hz), 2.67 (1H, d, J= 15.6Hz), 2.31 (3H, s),  2.10-2.24 (1H, m) , 2.00-2.10 (1H, m).
實施例33化合物33的合成路線
Figure 02_image753
化合物33-a的合成 在室溫下往1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（30mg，0.1mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入三氟乙酸（1mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾，加入碳酸氫鈉水溶液調節pH值為鹼性，用乙酸乙酯萃取。有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物33-a（16mg，80%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 202.0(M+H) +.
化合物33的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），33-a（16mg，0.081mmol），N,N-二異丙基乙胺（21mg，0.162mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，反應液直接經Pre-HPLC製備純化得到化合物33（17.5mg，53%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 610.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.76(1H, dd, J=8.4Hz, 1.2Hz), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz),  7.46(1H, d, J=8Hz), 7.13(1H, s), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=7.2Hz), 4.69-4.57 (2H, m), 4.49-4.41 (2H, m), 4.33-4.25 (1H, m), 4.22-4.06 (3H, m), 3.87 (1H, dd, J=18Hz, 2.8Hz), 3.73-3.64 (1H, m), 3.62-3.54 (1H, m), 3.28-3.10 (3H, m), 2.78-2.69 (1H, m), 2.61(1H, d, J=14Hz), 2.52(3H, d, J=0.8Hz), 2.32 (1H, dd, J=16.4Hz, 8.8Hz), 2.14 – 2.07 (1H, m), 1.92-1.73 (3H, m).
實施例34化合物34的合成路線
Figure 02_image755
化合物34的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），4,5,6,7-四氫異惡唑並[4,5-c]哌啶鹽酸鹽（13mg，0.081mmol），N,N-二異丙基乙胺（21mg，0.162mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，反應液直接經Pre-HPLC製備純化得到化合物34（21.6mg，76%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 531.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ 8.17(1H, s),7.76(1H, dd, J=8Hz, 0.8Hz), 7.62(1H, dd, J=8Hz, 0.8Hz), 7.53(1H, dd, J=8Hz, 1.6Hz), 7.45(1H, t, J=8Hz), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, dd, J=7.6Hz, 0.4Hz), 4.57-4.39 (4H, m), 4.22-4.15 (1H, m), 4.11-4.03 (1H, m), 3.87(1H, d, J=17.6Hz), 3.61-3.41 (2H, m), 3.23-3.10 (4H, m), 3.00-2.91 (1H, m), 2.77-2.67 (1H, m), 2.61- 2.54 (1H, m), 2.51(3H, d, J=1.2Hz), 2.31 (1H, dd, J=16.8Hz, 8.8Hz), 2.14-2.07 (1H, m), 1.90-1.72 (3H, m).
實施例35化合物35的合成路線
Figure 02_image757
化合物35-a的合成 冰浴下，將化合物2-氧代-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸第三丁酯（280mg，1.17mmol）溶解在THF（10mL）中，然後加入LiAlH 4（2.5M，0.7mL，1.75mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應結束後加入Na 2SO 4.10H 2O小心淬滅反應，過濾，濃縮濾液得到35-a（150mg，70%）為蠟狀白色固體。LC-MS (ESI): m/z 156.3 (M+H) +.
化合物35的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和35-a（31mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物35（30mg，52%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 570.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.49 (1H, s), 7.43 (1H, t, J= 8.4Hz), 7.34 (1H, t, J= 8.4Hz), 7.23 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s), 5.08-5.15 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.40 (1H, d, J= 18.0Hz), 4.25-4.32 (1H, m), 4.12-4.18 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 3.82 (1H, d, J= 17.6Hz), 3.68-3.75 (1H, m), 3.53-3.60 (1H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 2.64-3.05 (3H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.36-2.45 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 1.71-1.93 (2H, m), 1.25-1.37 (2H, m).
實施例36化合物36的合成路線
Figure 02_image759
化合物36的合成 室溫條件下，往I-4（50mg，0.1mmol）的1,4-二氧六環（10mL）溶液中加入嗎福林（88mg，1.0mmol）。加畢，反應液加熱回流過夜。反應結束後，減壓濃縮，得到粗品。粗品經Prep-HPLC純化得到化合物36（20mg，40%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 502.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.75 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.61 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.52 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.43 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.33 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.22 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.91 (1H, s), 4.58-4.73 (2H, m), 4.35 (1H, d, J= 17.2Hz), 4.24-4.32 (1H, m), 4.13-4.22 (1H, m), 3.92-4.02 (1H, m), 3.68-3.82 (9H, m), 3.60-3.69 (1H, m), 3.49-3.58 (1H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m).
實施例37 化合物37的合成路線
Figure 02_image761
化合物37-a的合成 冰浴下，將化合物3-BOC-9-氧代-3-氮雜螺[5.5]十一烷（450mg，1.68mmol）溶解在THF（10mL）中，然後加入LiAlH 4（2.5M，1.0mL，2.52mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌過夜。反應結束後加入Na 2SO 4.10H 2O小心淬滅反應，過濾，濃縮濾液得到37-a（250mg，81%）為蠟狀白色固體。LC-MS (ESI): m/z 184.2 (M+H) +.
化合物37的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和37-a（37mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經Prep-HPLC（酸法）純化得到化合物37（20mg，33%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 598.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ8.94 (1H, s), 7.85 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.72 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.49-7.56 (3H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 5.16-5.23 (1H, m), 5.15 (1H, d, J= 16.4Hz), 5.01 (1H, d, J= 16.4Hz), 4.37-4.62 (3H, m), 4.35 (1H, d, J= 17.6Hz), 3.98-4.06 (1H, m), 3.80 (1H, d, J= 18.0Hz), 3.59-3.67 (1H, m), 3.29-3.42 (3H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.74-2.83 (1H, m), 1.87-2.09 (5H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 1.39-1.50 (1H, m).
實施例38 化合物38的合成路線
Figure 02_image763
化合物38-b的合成 將化合物 (S)-5-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)吡咯烷-2-酮（1.0g，4.36mmol）於0℃下加入到氫化鈉（60%，349mg，8.72mmol）的THF（20mL）中，升至常溫反應半小時後，加入碘甲烷（0.41mL，6.54mmol）。反應升至常溫攪拌5小時後，冰浴下加入飽和氯化銨水溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到化合物38-b（0.9g，85%）油狀物。LC-MS (ESI): m/z 244.2 (M+H) +.
化合物38-a的合成 室溫下，往38-b（0.9g，3.70mmol）的THF（10mL）溶液中加入四丁基氟化銨（1M inTHF，4.44mL，4.44mmol）。所得反應液室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 1/0 到 10/1），得到化合物38-a（0.4g，84%）為蠟狀白色固體。LC-MS (ESI): m/z 130.2 (M+H) +.
化合物38的合成 冰浴下，往I-4（50mg，0.1mmol）和38-a（26mg，0.20mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（19mg，0.20mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/氨甲醇（5%）1/0到 10/1）得到化合物38（20mg，36%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ7.76 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.63 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.56 (1H, s), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.45 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.34 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.23 (1H, d, J= 7.6Hz), 6.91 (1H, s), 4.69-4.80 (2H, m), 4.26-4.47 (4H, m), 4.15-4.24 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 3.80-3.92 (2H, m), 3.69-3.76 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.10-3.27 (2H, m), 2.92 (3H, d, J= 2.4Hz), 2.46-2.67 (2H, m), 2.31-2.40 (1H, m), 2.17-2.27 (1H, m), 1.94-2.07 (1H, m).
實施例39 化合物39的合成路線
Figure 02_image765
化合物39的合成 往反應瓶中加入12-a（50mg，0.14mmol），DMF（2mL），3-甲氧基-1-萘甲酸（68mg，0.34mmol），HATU（129mg，0.34mmol）和DIPEA（115uL，0.70mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物39（5mg，7%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 554.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.84-7.68 (2H, m)7.54-7.31(3H, m), 7.24-7.18(1H, m), 7.18-7.11(1H, m), 6.88(1H, d, J=22Hz), 5.05-4.85(1H, m), 4.69(2H, d, J=43.2Hz), 4.41-4.04(5H, m), 4.00-3.88(4H, m), 3.88-3.79(1H, m), 3.45-3.32(1H, m), 2.94-2.85(1H, m), 2.81-2.37(5H, m), 2.28-1.75(5H, m), 1.50-1.39(2H, m).
實施例40 化合物40的合成路線
Figure 02_image767
合物40-b的合成 往反應瓶中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（200mg，0.66mmol），環丙基硼酸（114mg，1.32mmol），二(氰基苯)二氯化鈀（13mg，0.033mmol），2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯（27mg，0.066mmol），磷酸鉀（420mg，1.98mmol）和甲苯（15mL）。混合物用N 2置換，在120℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物40-b（120mg，69%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 264.1 (M+H) +.
化合物40-a的合成 在室溫下往40-b（120mg，0.456mmol）的二氯甲烷（6mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾即得到粗品化合物40-a（130mg）為黃色固體 ，無需純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 164.1(M+H) +.
化合物40的合成 往反應瓶中加入I-1（40mg，0.072mmol），40-a（18mg，0.108mmol），N,N-二異丙基乙胺（47mg，0.36mmol）和DMF（2mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，反應液直接經Pre-HPLC製備純化得到化合物40（5.2mg，13%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 570.3 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.77(1H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.54(1H, d, J=7.6Hz), 7.46(1H, t, J=8Hz), 7.38– 7.33 (2H, m), 7.24(1H, t, J=7.6Hz), 4.84– 4.68 (2H, m), 4.50– 4.41 (2H, m), 4.31– 4.03 (4H, m), 3.87(1H, d, J=17.6Hz), 3.74– 3.65 (1H, m), 3.62– 3.55 (1H, m), 3.28– 3.11 (3H, m), 2.80– 2.67 (1H, m), 2.62(1H, d, J=14Hz), 2.52(3H, s), 2.37– 2.28 (1H, m), 2.14– 2.03 (1H, m), 1.92– 1.74 (4H, m), 0.85(4H, d, J=8Hz).
實施例41 化合物41的合成路線
Figure 02_image769
化合物41-b的合成 往反應瓶中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（200mg，0.66mmol），甲基硼酸（79mg，1.32mmol），二(氰基苯)二氯化鈀（13mg，0.033mmol），2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯（27mg，0.066mmol），磷酸鉀（420mg，1.98mmol）和甲苯（10mL）。混合物用N 2置換，在120℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物41-b（190mg）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 238.1 (M+H) +.
化合物41-a的合成 在室溫下往41-b（190mg，0.8mmol）的二氯甲烷（6mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL），混合物在室溫下攪拌過夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，水相用碳酸氫鈉水溶液鹼化至PH=7~8，水相凍乾即得到粗品化合物41-a（110mg）為黃色固體 ，無需純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 138.1(M+H) +.
化合物41的合成 往反應瓶中加入I-1（50mg，0.09mmol），41-a（37mg，0.27mmol），N,N-二異丙基乙胺（58mg，0.45mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物41（12.2mg，25%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 544.3 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.76(1H, d, J=8Hz), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 7.53(1H, d, J=8Hz), 7.51– 7.40 (2H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, dd, J=7.2Hz,0.8Hz), 4.81– 4.58 (2H, m), 4.50– 4.40 (2H, m), 4.32– 4.15 (3H, m), 4.09– 4.00 (1H, m), 3.86(1H, d, J=18Hz), 3.76– 3.61 (1H, m), 3.61– 3.53 (1H, m), 3.25– 3.12 (3H, m), 2.79– 2.70 (1H, m), 2.64– 2.57 (1H, m), 2.52(3H, d, J=1.2Hz), 2.49– 2.21 (2H, m), 2.19 (2H, s), 2.13– 2.07 (1H, m), 1.90– 1.73 (3H, m).
實施例42 化合物46的合成路線
Figure 02_image771
化合物46-c的合成 往反應瓶中加入SM-3（1.10g，5.12mmol），三氯氧磷（11mL），N,N-二異丙基乙胺（4.2mL）。混合物用N 2置換，在100℃攪拌1小時。反應液冷至室溫，蒸乾沒有純化直接投入下步反應。
化合物46-b的合成 往46-c（1.28g，5.12mmol）的反應瓶中加入二氯甲烷（100mL），-40℃下攪拌10分鐘，後將N,N-二異丙基乙胺（20mL）緩慢加入反應液中。將5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡𠯤（0.63g，5.12mmol加入混合液中-40℃下攪拌1小時。反應加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（200mL）。二氯甲烷（200mL*2）萃取濃縮，氮氣吹乾得到化合物46-b（3.00g，200%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 339.3 (M+H) +.
化合物46-a的合成 往46-b（500mg，1.48mmol）的反應瓶中加入二氧六環（10mL），再將N-甲基-L-脯胺醇（345mg，3.00mmol）和N,N-二異丙基乙胺（390mg，3.00mmol）加入混合液中85℃下攪拌3小時。反應液倒入矽膠柱上過柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（胺） 25/1 到 10/1），得到化合物46-a（65mg，11%）。LC-MS (ESI): m/z 418.2 (M+H) +.
化合物46的合成 往46-a（65mg，0.16mmol）的反應瓶中加入二氧六環（10mL）水（1mL）。後將4-（4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼雜環戊烷-2-基）萘-2-醇（42mg，0.16mmol），碳酸鉀（70mg，0.50mmol），四三苯基膦鈀（11mg，0.01mmol）加入反應液中。氬氣條件下100℃下攪拌3小時。反應液濃縮，高效液相製備得到化合物46（34mg，33%，TFA salt）。LC-MS (ESI): m/z 526.2 (M+H) +. 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ9.30 (1H, s), 8.94-9.03 (1H, m), 7.76 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.15-7.60 (6H, m), 5.42 (2H, s), 4.50-4.80 (4H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 3.24-3.30 (4H, m), 3.11 (2H, s), 1.96-2.50 (4H, m).
實施例43 化合物47的合成路線
Figure 02_image773
化合物47-a的合成 往46-b（0.113g， 0.33mmol）的反應瓶中加入甲苯（10mL）和四氫呋喃（10mL），-0℃下攪拌10分鐘。再將N-甲基-L-脯胺醇（78mg，0.68mmol）和第三丁醇鈉（96mg，1.00mmol）加入混合液中-0℃下攪拌1小時。反應液倒入矽膠柱上過柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（胺） 25/1 到 10/1），得到化合物47-a（100mg，73%）。LC-MS (ESI): m/z 418.1 (M+H) +.
化合物47的合成 往47-a（100mg，0.24mmol）的反應瓶中加入二氧六環（12mL）、水（3mL）。將1-（4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼雜環戊烷-2-基）萘-8-氯（100mg，0.35mmol），碳酸鈉（110mg，1.00mmol），PdCl 2(dppf)（30mg，0.04mmol）加入反應液中。氬氣條件下100℃下攪拌3小時。反應液濃縮，高效液相製備得到化合物47（5.6mg，4%）。LC-MS (ESI): m/z 544.2(M+H) +. 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ9.18 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.99 (1H, d, J= 8.8Hz), 7.45-7.80 (5H, m), 6.94 (1H, s), 5.30 (2H, s), 4.56-4.90 (2H, m), 4.40-4.46 (4H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.10-3.30 (1H, m), 2.95-3.16 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.05-2.26 (1H, m), 1.76-1.96 (3H, m).
實施例44 化合物48的合成路線
Figure 02_image775
化合物48-a的合成 往46-b（0.55g， 1.64mmol）的反應瓶中加入甲苯（30mL）和四氫呋喃（10mL），0℃下攪拌10分鐘。再將SM-2（42mg，0.30mmol）和第三丁醇鈉（40mg，0.41mmol）加入混合液中-0℃下攪拌1小時。反應液倒入矽膠柱上過柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（胺） 25/1 到 10/1），得到化合物48-a（140mg，100%）。LC-MS (ESI): m/z 444.1 (M+H) +.
化合物48-1和48-2的合成 往48-a（140mg，0.32mmol）的反應瓶中加入二氧六環（10mL）水（1mL）。後將4-（4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼雜環戊烷-2-基）萘-2-醇（128mg，0.47mmol），碳酸鉀（138mg，1.00mmol），四三苯基膦鈀（31mg，0.03mmol）加入反應液中。氬氣條件下85℃下攪拌18小時。反應液濃縮過柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇（胺） 25/1 到 10/1），得到混合物後高效液相製備得到化合物48-1（9mg，4%，TFA salt），48-2（6.8mg，4%，TFA salt）。LC-MS (ESI): m/z 552.0 (M+H) +. 48-1 : 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ9.06 (1H, s), 8.98 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.65 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.31-7.60 (6H, m), 5.34 (2H, s), 4.53-4.70 (2H, m), 4.34-4.46 (2H, m), 4.42 (2H, s), 3.60-3.73 (2H, m), 3.30-3.43 (2H, m), 2.10-2.43 (8H, m). 48-2: 1H NMR (400MHz, MeOD- d 4 ): δ9.04 (1H, s), 7.90 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.72 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 10.8Hz), 7.62 (1H, s), 7.52 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.40 (1H, t, J= 8.0Hz), 7.34 (1H, s), 6.90 (1H, s),  5.26 (2H, s), 4.38-4.50 (2H, m), 4.30-4.36 (2H, m), 2.90-3.03 (5H, m), 2.20-2.33 (6H, m), 1.65-1.76 (2H, m).
實施例45 化合物49的合成路線
Figure 02_image777
化合物49-a的合成 在室溫下往3-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（30mg，0.1mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入三氟乙酸（1mL）。混合物在室溫下攪拌過夜後，旋乾即得到粗品化合物49-a（20mg）為白色固體，無需純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 202.1(M+H) +.
化合物49的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），49-a（16mg，0.08mmol），N,N-二異丙基乙胺（21mg，0.162mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物49（7.3mg，22%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 608.1(M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.77(1H, dd, J=8.4Hz, 0.8Hz), 7.63(1H, dd, J=8Hz, 0.4Hz), 7.54(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 7.46(1H, t, J=8Hz), 7.35(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=6.8Hz), 6.88(1H, s), 4.75(1H, dd, J=16Hz, 4.8Hz), 4.66(1H, d, J=15.6Hz), 4.48–4.38 (2H, m), 4.23–4.00 (4H, m), 3.87(1H, d, J=18Hz), 3.77–3.67 (1H, m), 3.63–3.55 (1H, m), 3.25–3.09 (3H, m), 2.77–2.65 (1H, m), 2.64–2.57 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.37–2.25 (1H, m), 2.14–2.02 (1H, m), 1.88–1.76 (3H, m).
實施例46 化合物50的合成路線
Figure 02_image779
化合物50-b的合成 往反應瓶中加入3-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（100mg，0.33mmol），苯硼酸（81mg，0.66mmol），四（三苯基膦）鈀（19mg，0.0165mmol），碳酸銫（215mg，0.66mmol），1,4-二氧六環（15mL）和水（3mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物50-b（105mg）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 300.1 (M+H) +.
化合物50-a的合成 在室溫下往50-b（105mg，0.42mmol）的二氯甲烷（8mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾即得到粗品化合物50-a（110mg）為黃色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 200.1(M+H) +.
化合物50的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），50-a（21mg，0.108mmol），N,N-二異丙基乙胺（35mg，0.27mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物50（3mg，9%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 606.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77(1H, dd, J=8Hz, 0.8Hz), 7.72–7.67 (2H, m), 7.63(1H, d, J=7.6Hz), 7.54(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 7.51–7.40 (4H, m), 7.35(1H, t, J=7.6Hz), 7.25(1H, d, J=7.6Hz), 7.02(1H, s), 4.93–4.81 (2H, m), 4.50–4.37 (3H, m), 4.31–4.15 (2H, m), 4.14–4.06 (1H, m), 3.88(1H, d, J=17.6Hz), 3.75–3.65 (1H, m), 3.62–3.55 (1H, m), 3.29–3.09 (3H, m), 2.77–2.61 (2H, m), 2.51(3H, s), 2.36–2.27 (1H, m), 2.14–2.01 (1H, m), 1.87–1.74 (3H, m).
實施例47 化合物51的合成路線
Figure 02_image781
化合物51-b的合成 往反應瓶中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（200mg，0.66mmol），吡啶-4-硼酸（163mg，1.32mmol），四（三苯基膦）鈀（38mg，0.033mmol），碳酸銫（430mg，1.32mmol），1,4-二氧六環（15mL）和水（3mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物51-b（35mg，18%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 301.1 (M+H) +.
化合物51-a的合成 在室溫下往51-b（35mg，0.12mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入三氟乙酸（1mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾即得到粗品化合物51-a（25mg）為白色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 201.1(M+H) +.
化合物51的合成 往反應瓶中加入I-1（30mg，0.054mmol），51-a（22mg，0.108mmol），N,N-二異丙基乙胺（35mg，0.27mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物51（10.4mg，32%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 607.2 (M+H) +； 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 8.63(2H, dd, J=4.8Hz, 1.2Hz), 7.77(1H, dd, J=8Hz, 0.8Hz), 7.66–7.60 (2H, m), 7.59– 7.50 (3H, m), 7.48–7.42 (1H, m), 7.35(1H, t, J=8Hz), 7.25(1H, dd, J=7.6Hz, 1.2Hz), 5.10–4.93 (2H, m), 4.50–4.31 (3H, m), 4.29–4.09 (3H, m), 3.93–3.84 (1H, m), 3.83–3.73 (1H, m), 3.64–3.57 (1H, m), 3.53–3.38 (1H, m), 3.31–3.08 (3H, m), 2.89–2.70 (1H, m), 2.67–2.59 (1H, m), 2.53(3H, s), 2.40–2.27 (1H, m), 2.18–2.00 (3H, m).
實施例48 化合物52的合成路線
Figure 02_image783
化合物52-c的合成 往10ml微波管中加入1-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（400mg，1.32mmol），氰化鋅（311mg，2.65mmol），四（三苯基膦）鈀（76mg，0.066mmol）和DMF（3mL）。微波管用N 2置換，微波條件下在120℃下反應3小時，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物52-c（200mg，61%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 249.1 (M+H) +.
化合物52-b的合成 在室溫下往52-c（0.2g，0.8mmol）的甲醇（5mL）溶液中加入30%雙氧水（1mL）和3M的氫氧化鈉水溶液（1.5mL），混合物在室溫下攪拌1小時，旋乾，加入亞硫酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，濃縮物中加入少量乙酸乙酯，有不溶固體，過濾，濾餅即為化合物52-b（42mg，20%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 267.1(M+H) +.
化合物52-a的合成 在室溫下往52-b（42mg，0.16mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入三氟乙酸（1mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾即得到粗品化合物52-a（26mg）為白色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 167.1(M+H) +.
化合物52的合成 往反應瓶中加入I-1（40mg，0.072mmol），52-a（24mg，0.14mmol），N,N-二異丙基乙胺（47mg，0.36mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物52（3.2mg，8%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 573.3(M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.76(1H, dd, J=8Hz, 0.8Hz), 7.61(1H, d, J=7.6Hz), 7.54–7.50 (1H, m), 7.47–7.42 (2H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.22(1H, d, J=7.6Hz), 6.86(1H, s), 5.29(1H, s), 5.21(1H, dd, J=17.6Hz, 1.2Hz), 5.07(1H, dd, J=17.6Hz, 1.2Hz), 4.55–4.35 (3H, m), 4.31–4.16 (3H, m), 3.87–3.74 (2H, m), 3.64–3.56 (1H, m), 3.38–3.21 (2H, m), 3.20–3.11(1H, m), 2.92–2.82 (1H, m), 2.74–2.63 (1H, m), 2.59(3H, s), 2.48– 2.38 (1H, m), 2.22– 1.93 (4H, m).
實施例49 化合物53的合成路線
Figure 02_image785
化合物53-b的合成 往反應瓶中加入3-溴-5,6-二氫咪唑並[1,5-α]吡𠯤-7(8H)-甲酸第三丁酯（200mg，0.66mmol），環丙基硼酸（114mg，1.32mmol），二(氰基苯)二氯化鈀（25mg，0.066mmol），2-雙環己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二聯苯（27mg，0.066mmol），磷酸鉀（420mg，1.98mmol）和甲苯（10mL）。混合物用N 2置換，在120℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。有機相分開，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物53-b（167mg，96%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 264.1 (M+H) +.
化合物53-a的合成 在室溫下往53-b（167mg，0.63mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中加入三氟乙酸（1mL），混合物在室溫下攪拌過夜，旋乾即得到粗品化合物53-a（105mg）為黃色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z 164.1(M+H) +.
化合物53的合成 往反應瓶中加入I-1（35mg，0.063mmol），53-a（21mg，0.126mmol），N,N-二異丙基乙胺（41mg，0.315mmol）和DMF（3mL）。混合物在室溫下反應1小時，反應完全後，加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC製備純化得到化合物53（12.5mg， 35%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 570.3(M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.76(1H, d, J=7.6Hz), 7.63(1H, d, J=8Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 7.46(1H, t, J=8Hz), 7.35(1H, t, J=8Hz), 7.23(1H, d, J=7.6Hz), 6.75(1H, s), 4.80–4.60 (3H, m), 4.48– 4.32 (3H, m), 4.29–4.22 (2H, m), 4.21–4.09 (3H, m), 3.86(1H, dd, J=17.6Hz, 3.2Hz), 3.81–3.73 (1H, m), 3.61– 3.54 (1H, m), 3.50–3.41 (1H, m), 3.26–3.06 (3H, m), 2.71(3H, d, J=1.2Hz), 2.67–2.55 (2H, m), 2.26–2.15 (1H, m), 1.83–1.71 (1H, m), 1.08–0.93 (4H, m).
實施例50 化合物54的合成路線
Figure 02_image787
化合物54的合成 往反應瓶中加入39（25mg，0.045mmol），DCM（3mL），三溴化硼的二氯甲烷溶液（17%，1mL），氮氣中室溫攪拌1小時，反應液室溫旋乾，溶於甲醇，HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物54（4mg，18%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 540.1 (M+H) +.
實施例51 化合物55的合成路線
Figure 02_image789
化合物55-c的合成 往反應瓶中加入I-1-c（200mg，0.72mmol），甲苯（30mL），3-溴-4-三氟甲基苯甲醚（274mg，1.08mmol），碳酸銫（1.18g，3.60mmol），RuPhos（67mg，0.14mmol）和Pd 2dba 3（66mg，0.072mmol），反應液用氮氣置換三次，100oC攪拌過夜，次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物55-c（102mg，31%）為無色膠狀物。LC-MS (ESI): m/z = 453.1 (M+H)+.
化合物55-b的合成 往反應瓶中加入55-c（102mg，0.23mmol），DMF（10mL）和甲硫醇鈉（63mg，0.90mmol），氮氣中60℃攪拌1小時，補加甲硫醇鈉（150mg，2.14mmol），繼續攪拌1小時，冷卻到室溫，加水淬滅，用1N鹽酸調節pH到6，用二氯甲烷/甲醇=10/1（30mL*3）萃取，有機相旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物55-b（64mg，65%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 439.1 (M+H) +;
化合物55-a的合成 往反應瓶中加入55-b（64mg，0.15mmol），二氯甲烷（20mL），三乙胺（61µL，0.44mmol），乾冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐（62mg，0.22mmol），該溫度下攪拌30分鐘，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物55-a（47mg，56%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 571.2 (M+H) +.
化合物55的合成 往反應瓶中加入55-a（47mg，0.082mmol），DMF（5mL），5,6,7,8-四氫咪唑並1,5-吡𠯤（20mg，0.16mmol）和DIPEA（68uL，0.41mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*3），飽和食鹽水洗滌（20mL*3），有機相旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物55（41mg，92%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 544.2 (M+H) +.
實施例52 對比化合物1´的合成
Figure 02_image791
化合物1`-c的合成 往反應瓶中加入N-第三丁氧羰基-3-哌啶酮（2.5g，12.56mmol），DMF-DMA（21mL），100 oC攪拌2小時，反應液旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物1`-c（2.2g，69%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 255.2 (M+H) +.
化合物1`-b的合成 往反應瓶中加入化合物1`-c（2.1g，8.27mmol），甲醇（100mL）和鹽酸羥胺（0.71g，10mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，補加1g鹽酸羥胺，繼續攪拌過夜，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（50mL*2），飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70），得到混合物1`-b（63mg，3%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 225.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ8.18(1H, s), 4.70(2H, s), 3.72-3.54(2H, m), 2.74-2.60(2H, m), 1.48(9H, s).
化合物1`-a的合成 往反應瓶中加入1`-b（60mg，0.27mmol），二氯甲烷（10mL）和三氟乙酸（1mL），氮氣中室溫攪拌1小時，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋乾，得到混合物1`-a（粗品）為淺棕色油狀物，該化合物未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 125.1 (M+H) +.
對比化合物1`的合成 往反應瓶中加入I-1（20mg，0.036mmol），DMF（2mL），1`-a（粗品）和DIPEA（0.5mL），氮氣中室溫攪拌1小時，反應液直接HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到對比化合物1`（1.2mg，6%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 531.0 (M+H) +.
實施例53 化合物42的合成路線
Figure 02_image793
化合物42-c的合成 往反應瓶中分別加入12-c（1.20g，2.76mmol），SM-2（507mg，3.59mmol），THF（10mL）。混合物用N 2置換，降溫至0℃，加入第三丁醇鈉（530mg，5.52mmol），室溫反應4小時。反應液濃縮後過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/1），得到化合物42-c（800mg，58%）。LC-MS (ESI): m/z 496.1 (M+H) +.
化合物42-b的合成 往反應瓶中分別加入42-c（800mg，1.61mmol），DCM（4mL），三氟乙酸（2mL）。室溫反應4小時。反應液濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液調至鹼性，用DCM/MeOH（10/2）溶液萃取。合併有機相，飽和NaCl洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/1），得到化合物42-b（730mg，97%）。LC-MS (ESI): m/z 396.1 (M+H) +.
化合物42-a的合成 往反應瓶中分別加入42-b（400mg，1.00mmol），1-溴-3-甲氧基萘（284mg，1.20mmol），甲苯（15mL），碳酸銫（978mg，3.00mmol），Pd 2(dba) 3（92mg，0.10mmol），Ru-Phos（94mg，0.20mmol）。反應液用N 2置換，在100℃反應過夜。反應液濃縮，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/1），得到化合物42-a（200mg，36%）。LC-MS (ESI): m/z 552.3 (M+H) +.
化合物42的合成 往反應瓶中加入42-a（100mg，0.18mmol），DCM（3mL），滴加三溴化硼（1mL）。室溫反應過夜。反應液濃縮，加甲醇溶解，通過PREP-HPLC分離純化，得到化合物42（14mg，14%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 538.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CDCl 3): δ8.01 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.59 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.47 (1H, s), 7.34 (1H, t, J= 6.8Hz), 7.25 (1H, t, J= 7.2Hz), 6.91-6.87 (2H, m), 6.76 (1H, s), 4.69 (2H, s), 4.34 (2H, s), 4.24-4.13 (4H, m), 3.81 (2H, s),3.54 (2H, t, J= 4.0Hz) , 2.85-2.73 (4H, m), 2.26-2.19 (2H, m) , 2.10-1.94 (6H, m), 1.84-1.78 (2H, m).
實施例54 化合物43的合成路線
Figure 02_image795
化合物43-a的合成 室溫下，往反應瓶中分別加入12-a（1.00g，2.70mmol），1-溴-3-甲氧基萘（770mg，3.25mmol），甲苯（20mL），碳酸銫（2.64g，8.10mmol），Pd 2(dba) 3（247mg，0.27mmol），Ru-Phos（255mg，0.54mmol）。反應液用N 2置換，在100℃反應過夜。反應液濃縮，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/1），得到化合物43-a（520mg，37%）。LC-MS (ESI): m/z 526.3 (M+H) +.
化合物43的合成 室溫下往反應瓶中分別加入43-a（50mg，0.09mmol），DCM（3mL），滴加三溴化硼（1mL）。室溫反應過夜。次日，反應液濃縮，加甲醇溶解，通過PREP-HPLC分離純化，得到化合物43（6mg，12%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 512.3 (M+H) +.
實施例55 化合物44的合成路線
Figure 02_image797
化合物44-d的合成 往三口瓶中分別加入(R)-(1-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸第三丁酯（1.75g，10mmol），咪唑-4-甲酸甲酯（1.51g，12mmol），三苯基膦（4.45g，17mmol），用氮氣置換三次，乾冰冷卻下，加入四氫呋喃（100mL），並滴加DIAD（3.34mL，17mmol）。加畢，自然升到室溫，攪拌過夜。次日，反應液旋乾，加入水，用1M鹽酸調節pH到1，乙酸乙酯萃取兩次，往水相中加過量碳酸氫鈉，乙酸乙酯萃取（80mL*2），有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/二氯甲烷0/100到100/0），得到化合物44-d（1.48g，52%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 284.2 (M+H) +.
化合物44-c的合成 往反應瓶中加入44-d（1.48g，5.23mmol），鹽酸甲醇（4M，20mL），氮氣中室溫攪拌過夜。次日，反應液旋乾，並用甲醇帶一次，得到化合物44-c（粗品）為無色膠狀物。LC-MS (ESI): m/z = 184.1 (M+H) +.
化合物44-b的合成 往反應瓶中分別加入44-c（粗品），甲醇（30mL），三乙胺（6mL），氮氣中50 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物44-b（668mg，2步85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 152.1 (M+H) +.
化合物44-a的合成 往反應瓶中分別加入44-b（640mg，4.24mmol），四氫呋喃（40mL），2.5M的LiAlH 4（3.4mL，8.48mmol），氮氣中80 oC回流過夜。次日，冰水浴冷卻下，加入飽和硫酸鈉水溶液到無氣泡產生，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾並用四氫呋喃洗滌兩次，濾液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物44-a（370mg，64%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 138.1 (M+H) +.
化合物44的合成 往反應瓶中分別加入I-1（60mg，0.11mmol），DMF（2mL），44-a（30mg，0.22mmol）和DIPEA（89µL，0.54mmol），氮氣中室溫攪拌過夜。反應液過濾，HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，再過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物44（7mg，12%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 544.0 (M+H) +.
實施例56 化合物45的合成路線
Figure 02_image799
化合物45-c的合成 往三口瓶中加入(S)-(1-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸第三丁酯（605mg，3.45mmol），咪唑-4-甲酸甲酯（535mg，4.24mmol），三苯基膦（1.5g，5.76mmol），用氮氣置換三次。在乾冰冷卻下，加入四氫呋喃（40mL），滴加DIAD（1.13mL，5.76mmol），加畢，自然升到室溫，攪拌過夜。次日，反應液旋乾，粗品經過柱純化（流動相：乙酸乙酯/二氯甲烷0/100到100/0），得到化合物45-c（500mg，51%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 284.1(M+H) +.
化合物45-b的合成 往反應瓶中加入45-c（450mg，1.59mmol），鹽酸甲醇（4M，8mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，反應液旋乾，並用甲醇帶一次。所得到的無色膠狀物溶於甲醇（20mL），加入三乙胺（2mL），氮氣中50 oC攪拌過夜，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物45-b（200mg，83%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 152.1 (M+H) +.
化合物45-a的合成 往反應瓶中加入45-b（100mg，0.66mmol），四氫呋喃（10mL），2.5M的LiAlH 4（0.99mL，1.98mmol），氮氣中80 oC回流過夜，次日，冰水浴冷卻下，加入飽和硫酸鈉水溶液到無氣泡產生，加入無水硫酸鈉乾燥，過濾並用四氫呋喃洗滌兩次，濾液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物45-a（50mg，55%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 138.2 (M+H) +.
化合物45的合成 往反應瓶中加入I-1（60mg，0.11mmol），DMF（2mL），45-a（20mg，0.15mmol）和DIPEA（70mg，0.54mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，反應液過濾，HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，再過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物45（30mg，51%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 544.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 7.72-7.81 (1H, m), 7.55-7.66 (1H, m), 7.38-7.55 (3H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.12-7.26 (1H, m), 6.85-6.93 (1H, m), 4.65-5.01 (2H, m), 4.32-4.55 (2H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 3.45-3.66 (1H, m), 3.02-3.39 (3H, m), 2.74-3.00 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.45-2.63 (1H, m), 2.26-2.44 (1H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 1.59-1.94 (5H, m), 1.29-1.37 (3H, m).
實施例57 化合物56的合成路線
Figure 02_image801
化合物56-b的合成 往反應瓶中加入I-4-b（1300mg，2.65mmol），44-a（436mg，3.18mmol），DIPEA（684mg，5.30mmol），DMF（10mL）。用N 2置換保護，90℃反應3小時。反應液冷卻，加入水，有固體析出，過濾，濾餅蒸乾，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/2），得到化合物56-b（300mg，24%）。LC-MS (ESI): m/z 477.1 (M+H) +.
化合物56-a的合成 往反應瓶中加入56-b（20mg，0.04mmol），DCM（10mL）。用N 2置換保護，加入間氯過氧苯甲酸（11mg，0.06mmol），室溫反應1小時。反應液用碳酸氫鈉水溶液淬滅，用DCM萃取，合併有機相，乾燥濃縮，得到化合物粗品56-a（30mg）。LC-MS (ESI): m/z 493.1 (M+H) +.
化合物56的合成 往反應瓶中加入粗品56-a（30mg，0.04mmol），{1-[(二甲氨基)甲基]環丙基}甲醇（16mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應1小時。室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，FA），得到化合物56（6mg，27%）。LC-MS (ESI): m/z 558.2 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ7.85 (1H, d, J= 7.2Hz), 7.72-7.64(2H, m), 7.56-7.47(2H, m), 7.41-7.43(2H, m), 6.89(1H, d, J= 5.6Hz), 5.20-4.76 (2H, m), 4.58-415 (5H, m), 3.85-3.37 (3H, m), 3.27-3.13 (2H, m), 2.86-2.55 (9H, m), 1.39-1.28 (3H, m), 0.82-0.64 (4H, m).
實施例58 化合物57的合成路線
Figure 02_image803
化合物57的合成 往反應瓶中分別加入粗品56-a（30mg，0.04mmol），(R)-(-)-1-甲基-3-羥基吡咯烷（12mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物57（11mg，52%）。LC-MS (ESI): m/z 530.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ7.85 (1H, d, J= 8.0Hz), 7.71-7.64(2H, m), 7.56-7.47(2H, m), 7.41-7.30(2H, m), 6.90(1H, s), 5.48-5.37 (1H, m), 4.80-4.73 (2H, m), 4.56-4.10 (3H, m), 3.81-3.37 (3H, m), 3.26-2.68 (7H, m), 2.51-2.41 (4H, m), 2.14-2.07 (1H, m), 1.41-1.28(3H, m).
實施例59 化合物58的合成路線
Figure 02_image805
化合物58的合成 往反應瓶中分別加入56-a（30mg，0.04mmol），N-甲基-D-脯胺醇（14mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物58（9mg，41%）。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +.
實施例60 化合物59的合成路線
Figure 02_image807
化合物59的合成 往反應瓶中加入粗品56-a（30mg，0.04mmol），1-甲基-2-氮雜環丁烷甲醇（12mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物59（11mg，51%）。LC-MS (ESI): m/z 530.3 (M+H) +.
實施例61 化合物60的合成路線
Figure 02_image809
化合物60的合成 往反應瓶中加入56-a（30mg，0.04mmol），(R)-1-甲基-3-羥基哌啶（14mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物60（12mg，55%）。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +.
實施例62化合物61的合成路線
Figure 02_image811
化合物61的合成 往反應瓶中加入56-a（30mg，0.04mmol），[1-(二甲胺基)環丙基]甲醇（14mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物61（8mg，37%）。LC-MS (ESI): m/z 544.3 (M+H) +.
實施例63 化合物62的合成路線
Figure 02_image813
化合物62的合成 往反應瓶中加入56-a（30mg，0.04mmol），N-三氟乙基-L-脯胺醇（22mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物62（13mg，53%）。LC-MS (ESI): m/z 612.3 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ7.84 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.76 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.70 (1H, t, J= 6.8Hz), 7.55-7.46 (2H, m), 7.43-7.29 (2H, m), 6.94 (1H, d, J= 4.4Hz), 5.20-4.76 (2H, m), 4.57-4.15 (5H, m), 4.84-3.35 (4H, m), 3.30-3.11 (4H, m), 2.71-2.55 (2H, m), 2.06-1.69 (4H, m) ,1.40-1.28 (4H,m).
實施例64 化合物63的合成路線
Figure 02_image815
化合物63的合成 往反應瓶中加入56-a（30mg，0.04mmol），N-乙基-L-脯胺醇（16mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物63（8mg，36%）。LC-MS (ESI): m/z 558.3 (M+H) +.
實施例65 化合物64的合成路線
Figure 02_image817
化合物64的合成 往反應瓶中加入56-a（30mg，0.04mmol），(2S)-N-甲基-2-哌啶甲醇（12mg，0.12mmol），DCM（3mL）。用N 2置換保護，加入第三丁醇鈉（12mg，0.12mmol），室溫反應半小時。反應液濃縮，製備HPLC純化（酸法，甲酸），得到化合物64（6mg，27%）。LC-MS (ESI): m/z 558.3 (M+H) +.
實施例66 化合物65的合成路線
Figure 02_image819
化合物65的合成 往反應瓶中加入55（30mg，0.055mmol），DCM（6mL），17%的三溴化硼（2mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，室溫旋乾，溶於甲醇，HPLC製備（TFA），凍乾，得到化合物65（15.3mg，43%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 530.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) : δ8.92(1H, d, J=1.2Hz), 7.51(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, d, J=0.8Hz), 6.91(1H, d, J=2.4Hz), 6.73(1H, dd, J=8.4Hz, J=2Hz), 4.99(2H, s), 4.76(1H, dd, J=12.4Hz, J=3.2Hz), 4.58(1H, dd, J=12.4Hz, J=7.2Hz), 4.52(2H, t, J=4.8Hz), 4.13(2H, t, J=5.6Hz), 4.02(2H, s), 3.93-3.83(1H, m), 3.79-3.68(1H, m), 3.27-3.20(1H, m), 3.17(2H, t, J=5.2Hz), 3.07(3H, s), 2.94(2H, t, J=5.2Hz), 2.47-2.32(1H, m), 2.28-1.95(3H, m).
實施例67 化合物66的合成路線
Figure 02_image821
化合物66-d的合成 往反應瓶中分別加入I-1-c（200mg，0.72mmol），二氧六環（30mL），1-溴-3-甲氧基萘（255mg，1.08mmol），碳酸銫（1.18g，3.60mmol），RuPhos（67mg，0.14mmol）和Pd 2(dba) 3（66mg，0.072mmol），反應液用氮氣置換三次，100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物66-d（116mg，37%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 435.1 (M+H) +.
化合物66-c的合成 往反應瓶中分別加入66-d（116mg，0.27mmol），DMF（3mL）和甲硫醇鈉（200mg，2.86mmol），氮氣中60 oC攪拌2小時。反應液冷卻到室溫，加水淬滅，用1M鹽酸調節pH到6，用二氯甲烷/甲醇=10/1（30mL*4）萃取，有機相旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物66-c（80mg，71%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 421.3 (M+H) +.
化合物66-b的合成 往反應瓶中分別加入66-c（80mg，0.19mmol），二氯甲烷（20mL），三乙胺（79µL，0.57mmol），乾冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐（48µL，0.29mmol），該溫度下攪拌30分鐘，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物66-b（84mg，80%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 552.8 (M+H) +.
化合物66-a的合成 往反應瓶中加入66-b（84mg，0.15mmol），DMF（6mL），44-a（42mg，0.30mmol）和DIPEA（125µL，0.76mmol），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2），飽和食鹽水洗滌（20mL*3），有機相旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94），得到化合物66-a（45mg，55%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 540.3 (M+H) +.
化合物66的合成 往反應瓶中加入66-a（45mg，0.083mmol），DCM（6mL），17%的三溴化硼（3mL），氮氣中室溫攪拌4小時，室溫旋乾，溶於甲醇，HPLC製備（NH 4HCO 3），凍乾，得到化合物66（4.1mg，9%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 526.3 (M+H) +.
實施例68 化合物67的合成路線
Figure 02_image823
化合物67-d的合成 往三口瓶中分別加入(R)-(1-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸第三丁酯（100mg，0.57mmol），5-氟-1H-咪唑-4-甲酸乙酯（99mg，0.69mmol），三苯基膦（254mg，0.97mmol），氮氣置換三次，加入四氫呋喃（20mL），乾冰冷卻下，滴加DIAD（191µL，0.97mmol）。加畢，室溫攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到50/50），得到化合物67-d（140mg，78%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 316.0 (M+H) +.
化合物67-c的合成 往反應瓶中加入67-d（140mg，0.45mmol），4M鹽酸甲醇（10mL），氮氣中室溫攪拌過夜，次日，旋乾，得到化合物67-c（粗品）為無色膠狀物。LC-MS (ESI): m/z = 215.9 (M+H) +.
化合物67-b的合成 往反應瓶中加入67-c（粗品），甲醇（10mL），三乙胺（1.5mL，10.81mmol），氮氣中70 oC攪拌過夜，次日，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物67-b（64mg，85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 170.1 (M+H) +.
化合物67-a的合成 往反應瓶中加入67-b（64mg，0.38mmol），四氫呋喃（15mL），2.5M的四氫鋰鋁四氫呋喃溶液，氮氣中80 oC攪拌過夜。次日，反應液冷卻到室溫，飽和硫酸鈉溶液淬滅，大量無水硫酸鈉乾燥，過濾，四氫呋喃洗兩次，濾液合併旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物67-a（14mg，24%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 156.0 (M+H) +.
化合物67的合成 往反應瓶中加入67-a（14mg，0.090mmol），N-甲基吡咯烷酮（3mL），I-1（50mg，0.090mmol），DIPEA（74µL，0.45mmol），氮氣中100 oC攪拌3小時。反應液冷卻到室溫，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2），有機相用飽和食鹽水洗滌（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），再薄層色譜純化（二氯甲烷/氨甲醇=10/1），得到化合物67（5mg，10%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 562.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.76(1H, d, J=8Hz), 7.62(1H, t, J=8Hz), 7.55-7.51(1H, m), 7.49-7.39(1H, m), 7.34(1H, t, J=8Hz), 7.17(1H, d, J=7.6Hz), 7.09(1H, d, J=7.2Hz), 4.96-4.44(1H, m), 4.77-4.58(2H, m), 4.51-4.26(3H, m), 4.24-4.15(1H, m), 4.04-3.90(1H, m), 3.77(1H, d, J=18Hz), 3.66-3.47(1H, m), 3.39-3.22(1H, m), 3.16-3.04(1H, m), 3.00-2.87(1H, m), 2.81-2.51(4H, m), 2.27-2.12(1H, m), 2.09-1.83(3H, m), 1.41-1.27(5H, m).
實施例69 化合物68的合成路線
Figure 02_image825
化合物68的合成 往反應瓶中加入44（30mg，0.055mmol），甲醇（30mL），三乙胺（0.5mL）和10%Pd/C（50mg），氫氣置換三次，室溫攪拌48小時，過濾，HPLC製備（碳酸氫銨），凍乾，得到化合物68（5.2mg，18%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 510.0 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ8.27-8.19(1H, m), 7.90-7.83(1H, m), 7.61(1H, d, J=8Hz), 7.56-7.47(3H, m), 7.43(1H, t, J=8Hz), 7.14(1H, d, J=6.8Hz), 6.92(1H, bs), 4.91(1H, d, J=16Hz), 4.86-4.77(1H, m), 4.72-4.54(2H, m), 4.44-4.16(4H, m), 4.02(1H, d, J=11.6Hz), 3.63-3.49(1H, m), 3.46-3.29(1H, m), 3.26-2.92(3H, m), 2.82-2.60(4H, m), 2.59-2.41(1H, m), 2.24-2.10(1H, m), 2.08-1.97(1H, m), 1.96-1.83(2H, m), 1.34(3H, d, J=6.8Hz).
實施例70 化合物69的合成路線
Figure 02_image827
化合物69-h的合成 往反應瓶中加入1-氨基-5-氯萘（10g，56.5mmol），冰醋酸（480mL），冰水浴下慢慢加入溴素（6.4mL，123.2mmol），70 oC攪拌1小時。反應液冰水浴冷卻，過濾，並用醋酸洗滌，往濾餅中加入15%的氫氧化鈉水溶液（約100mL）調pH到7，二氯甲烷萃取（300mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物69-h（12.4g，63%）為深色固體，該化合物未經純化直接用於下一步反應。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.94(1H, s), 7.77(1H, dd, J=8.4Hz, 1.2Hz), 7.65(1H, dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.36(1H, dd, J=8.4Hz, 7.6Hz), 4.65(2H, brs).
化合物69-g的合成 往反應瓶中加入69-h（12.4g，37.23mmol），冰醋酸（236mL），丙酸（30mL），冰水浴冷卻下，加入亞硝酸鈉（3.85g，55.86mmol）。加畢，在該溫度下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌1小時。用水淬滅（300mL），過濾，濾餅用水洗滌，濾餅溶於乙酸乙酯，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物69-g（9.2g，88%）為深色固體。LC-MS (ESI): m/z = 282.7 (M+H) +.
化合物69-f的合成 往反應瓶中加入69-g（9.2g，32.62mmol），乙醇（200mL），四氫呋喃（100mL），冰水浴下緩慢加入硼氫化鈉（2.48g，65.25mmol）。加畢，室溫攪拌2小時，用10%的硫酸氫鉀水溶液淬滅，旋蒸除去乙醇和四氫呋喃，剩餘物用乙酸乙酯萃取（500mL*2），乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70），得到化合物69-f（2.5g，30%）為深色固體。LC-MS (ESI): m/z = 254.7 (M-H) -.
化合物69-e的合成 往反應瓶中加入69-f（1.5g，5.86mmol），二氯甲烷（50mL），DIPEA（2.4mL，14.65mmol），冰水浴下滴加甲氧基甲基溴（0.86mL，10.55mmol）。加畢，在該溫度下攪拌30分鐘，用水淬滅，二氯甲烷萃取（50mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到5/95），得到化合物69-e（1.5g，85%）為棕色固體。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.68(1H, d, J=2.4Hz), 7.65(1H, dd, J=8Hz, J=0.8Hz), 7.50(1H, dd, J=7.6Hz, J=1.2Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 7.30(1H, t, J=8Hz), 5.26(2H, s), 3.51(3H, s).
化合物69-d的合成 往反應瓶中加入69-e（3.24g，10.8mmol），I-1-c（2g，7.2mmol），二氧六環（80mL），碳酸銫（11.7g，36mmol），RuPhos（0.67g，1.44mmol）和Pd 2(dba) 3（0.66g，0.72mmol），氮氣置換三次，氮氣中100 oC攪拌過夜，次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物69-d（2.1g，47%）為棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 499.2 (M+H) +.
化合物69-c的合成 往反應瓶中加入69-d（2.1g，4.22mmol），DMF（20mL）和甲硫醇鈉（1.5g，21.08mmol），氮氣中60 oC攪拌1小時。反應液冷卻到室溫，加水淬滅，用1M鹽酸調節pH到6，用乙酸乙酯（100mL*5）萃取，有機相乾燥，除去乙酸乙酯和DMF，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物69-c（1.5g，73%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 485.1 (M+H) +.
化合物69-b的合成 往反應瓶中加入69-c（500mg，1.03mmol），二氯甲烷（50mL），三乙胺（430uL，3.09mmol），乾冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐（260uL，1.55mmol）。加畢，在該溫度下攪拌30分鐘，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（50mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到3/97），得到化合物69-b（550mg，86%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 617.1 (M+H) +.
化合物69-a的合成 往反應瓶中加入69-b（550mg，0.89mmol），DMF（8mL），44-a（159mg，1.16mmol）和DIPEA（736uL，4.46mmol），氬氣中100 oC攪拌2小時，飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（50mL*2），飽和食鹽水洗滌（30mL*3），有機相旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到7/93），得到化合物69-a（217mg，40%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 603.8 (M+H) +.
化合物69的合成 往反應瓶中加入69-a（20mg，0.033mmol），乙腈（2mL），冰浴下加入4M的鹽酸二氧六環溶液（2mL），該溫度下攪拌30分鐘，7M的氨甲醇溶液淬滅（3mL），旋乾，加入2mL甲醇，過濾，HPLC製備（甲酸），凍乾，得到化合物69（5.3mg，28%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 560.3 (M+H) +.
實施例71 化合物70的合成路線
Figure 02_image829
化合物70-e的合成 70-e參考專利WO2021041671A1的方法合成。
化合物70-d的合成 將化合物I-1-c（1.40g，4.92mmol），70-e（1.60g，5.76mmol），Ruphos（0.36g，0.77mmol），Pd 2(dba) 3（0.36g，0.63mmol），Cs 2CO 3（5.60g，17.23mmol）分別加入到甲苯（100mL）中。混合物在氮氣條件下加熱至100℃，攪拌12小時。反應液冷卻至室溫，過濾，乙酸乙酯（100mL*3）洗滌。濃縮有機相，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/20），得到化合物70-d（1.79g，76%）。LC-MS (ESI): m/z 483.3 (M+H) +.
化合物70-c的合成 將化合物70-d（1.75g，3.63mmol）和甲硫醇鈉（1.27g，18.15mmol）加入到DMF（20mL）中，混合物在氮氣保護下加熱至60℃，攪拌2小時。往反應液中加入水（120mL）稀鹽酸（6.80mL，3.40mmol），淬滅反應，過濾。固體過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/10），得到化合物70-c（1.4g，88%）。LC-MS (ESI): m/z 469.2 (M+H) +.
化合物70-b的合成 將70-c（0.33g，0.70mmol）和三乙胺（0.21g，2.1mmol）溶入二氯甲烷（25mL）中，溫度降至-40℃氮氣保護。緩慢滴加三氟甲磺酸酐（0.36g，1.27mmol）。加畢，混合物在-40℃攪拌1小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（40mL）淬滅，用二氯甲烷（40mL*2）萃取、濃縮，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/10），得到化合物70-b（0.38g，91%）。LC-MS (ESI): m/z 600.7 (M+H) +.
化合物70-a的合成 往反應瓶中加入70-b（380mg，0.63mmol），44-a（112mg，0.82mmol），DMAC（5mL），DIPEA（245mg，1.90mmol），室溫升至100℃攪拌1.5小時。加入冰水（100mL）淬滅，用二氯甲烷（40mL*2）萃取、濃縮，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 1/20），得到化合物70-a（80mg，22%）。LC-MS (ESI): m/z 588.3 (M+H) +.
化合物70的合成 將70-a（20mg，0.03mmol）溶入乙腈（2mL）中，溫度降至0℃氬氣保護。緩慢滴加鹽酸二氧六環（2mL，8.00mmol），混合物在0℃攪拌0.5小時。室溫濃縮，高效液相製備凍乾得到化合物70（5mg，27%，甲酸鹽）。LC-MS (ESI): m/z 544.3 (M+H) +. 1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ8.48 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.44 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 6.83-6.97 (3H, m), 6.80 (1H, s), 4.68-4.80 (2H, m), 4.33-4.66 (2H, m),  3.90-4.36(4H, m), 3.55-3.78 (3H, m), 3.33-3.52 (1H, m),  2.56-3.32 (7H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 1.91-2.22 (3H, m), 1.23-1.49 (3H, m).
實施例72 化合物71的合成路線
Figure 02_image831
化合物71的合成 將化合物56-b（20mg, 0.042mmol）溶於二氯甲烷（10mL）中，用氮氣置換3次後，向反應液中加入間氯過氧化苯甲酸（8.39mg, 0.083mmol），反應液在室溫下攪拌1h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（5mL），用二氯甲烷（50mL）萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷（6mL），(S)-(+)-1-甲基-3-羥基吡咯烷（8mg, 0.08mmol），用氮氣置換三次後，向其中加入第三丁醇鈉（8mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌30 min。將反應液減壓旋蒸得到粗品，粗品經製備HPLC（甲酸條件）純化得到黃色固體化合物71（5mg, 23%）。LC-MS (ESI): m/z 530.3 (M+H) +.
實施例73 化合物72的合成路線
Figure 02_image833
化合物72的合成 將化合物56-b（20mg, 0.04mmol）溶於二氯甲烷（10mL）中，用氮氣置換3次後，向反應液中加入間氯過氧化苯甲酸（17mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌1h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（5mL），用二氯甲烷（50mL）萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷（6mL），(S)-1-甲基-3-羥基哌啶（10mg, 0.08 mmol），用氮氣置換三次後，向其中加入第三丁醇鈉（8mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌30min。將反應液減壓旋蒸得到粗品，粗品經製備HPLC（甲酸條件）純化得到黃色固體化合物72（5mg, 20%）。LC-MS (ESI): m/z 544.2 (M+H) +.
實施例74 化合物73的合成路線
Figure 02_image835
化合物73的合成 將化合物56-b（20mg, 0.04mmol）溶於二氯甲烷（10mL）中，用氮氣置換3次後，向反應液中加入間氯過氧化苯甲酸（17mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌1h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（5mL），用二氯甲烷（50mL）萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷（6mL），(S)-2-羥甲基四氫呋喃（8mg, 0.08mmol），用氮氣置換三次後，向其中加入第三丁醇鈉（8mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌30min。將反應液減壓旋蒸得到粗品，粗品經製備HPLC（甲酸條件）純化得到黃色固體化合物73（8mg, 36%）。LC-MS (ESI): m/z 531.2 (M+H) +.
實施例75 化合物74的合成路線
Figure 02_image837
化合物74的合成 將化合物56-b（20mg, 0.04mmol）溶於二氯甲烷（10mL）中，用氮氣置換3次後，向反應液中加入間氯過氧化苯甲酸（17mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌1h。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液（5mL），用二氯甲烷（50mL）萃取，硫酸鈉乾燥，過濾乾燥劑，減壓旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷（6mL），1-甲基-3-羥基氮雜環丁烷（7mg, 0.08 mmol），用氮氣置換三次後，向其中加入第三丁醇鈉（7.97mg, 0.08mmol），反應液在室溫下攪拌30min。將反應液減壓旋蒸得到粗品，粗品經製備HPLC（甲酸條件）純化得到黃色固體化合物74（8mg, 36%）。LC-MS (ESI): m/z 516.2 (M+H) +.
實施例76 化合物75的合成路線
Figure 02_image839
化合物75-d的合成 在氮氣條件下，將化合物I-1-d（200mg，0.53mmol）溶解在DMF（10mL）中，加入甲硫醇鈉（148mg，2.11mmol）。加畢，反應混合物加熱至60攝氏度，攪拌2小時。反應結束後，反應液用稀鹽酸中和至pH值約等於7。過濾收集析出固體，水洗、乾燥得到化合物75-d（150mg，78%）為土黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 365.2 (M+H) +.
化合物75-c的合成 在室溫條件下，將化合物75-d（150mg，0.41mmol）溶解在DCM（20mL）中，然後在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（0.34mL，2.06mmol），三氟甲磺酸酐（0.17mL，1.03mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0% 到 10%），得到化合物75-c（200mg，98%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 497.1 (M+H) +.
化合物75-b的合成 在室溫條件下將化合物75-c（200mg，0.40mmol）溶解在DMF（5mL）中，然後依次加入DIPEA（0.33mL，2.01mmol），44-a（72mg，0.52mmol）。加畢，反應液用N 2置換，100℃下攪拌2h。反應液中加入水（10mL），再用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%），得到化合物75-b（80mg，41%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 484.3 (M+H) +.
化合物75-a的合成 往75-b（80mg，0.17mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物75-a（40mg，80%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 384.3 (M+H) +.
化合物75的合成 將75-a（40mg，0.10mmol），1-溴-2-環丙基苯（29mg，0.15mmol），2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（10mg，0.02mmol），碳酸銫（102mg，0.31mmol），Pd 2(dba) 3（10mg，0.01mmol）和甲苯（10mL）加入反應瓶中。反應液用N 2置換，於100℃反應過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%）得到化合物75（10mg，19%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 499.9 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.47 (1H, s), 7.02-7.16 (3H, m), 6.90 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 7.6Hz), 4.84 (1H, d, J= 16.4Hz), 4.71-4.79 (1H, m), 4.62 (1H, d, J= 15.6Hz), 4.41-4.53 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J= 12.0, 4.4Hz), 4.26 (1H, d, J= 18.0Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 4.07 (1H, d, J= 18.0Hz), 4.00 (1H, d, J= 11.6Hz), 3.44-3.51 (1H, m), 3.06-3.28 (2H, m), 2.89-3.00 (1H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 2.61-2.73 (1H, m), 2.55 (3H, s), 2.28-2.43 (2H, m), 2.06-2.15 (1H, m), 1.76-1.85 (3H, m), 1.30 (3H, d, J= 6.4Hz), 0.99-1.06 (2H, m), 0.72-0.80 (2H, m).
實施例77 化合物76的合成路線
Figure 02_image841
化合物76-e的合成 在室溫條件下，將化合物I-1-g（2.00g，6.73mmol）溶解在DCM（100mL）中，然後在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（5.56mL，33.6mmol），三氟甲磺酸酐（2.83mL，16.8mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚 0% 到 10%），得到化合物76-e（2.5g，87%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 452.1 (M+Na) +.
化合物76-d的合成 在室溫條件下將化合物76-e（1.00g，2.33mmol）溶解在DMF（10mL）中，然後依次加入DIPEA（1.15mL，6.99mmol），44-a（415mg，3.03mmol）。加畢，反應液用N 2置換，在100℃下攪拌4h。反應液中加入水（20mL），再用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%），得到化合物76-d（400mg，41%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 417.0 (M+H) +.
化合物76-c的合成 往76-d（400mg，0.96mmol）的二氯甲烷（10mL）溶液中加入三氟乙酸（2mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物76-c（250mg，82%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z 317.2 (M+H) +.
化合物76-b的合成 將76-c（250mg，0.79mmol），間溴三氟甲苯（249mg，1.11mmol），2-二環己基磷-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯（74mg，0.16mmol），碳酸銫（773mg，2.37mmol），Pd 2(dba) 3（72.4mg，0.08mmol）和甲苯（15mL）加入反應瓶中。反應液用N 2置換，於100℃反應過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（流動相：甲醇/二氯甲烷 0% 到 10%）得到化合物76-b（30mg，8%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 461.1 (M+H) +.
化合物76-a的合成 冰浴下，將化合物76-b（30mg，0.07mmol）溶解在二氯甲烷（10mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（16mg，0.08mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，有機相分開，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，蒸乾，粗品通過快速分離柱純化（流動相：二氯甲烷/甲醇 0 到 10/1）得到76-a（15mg，48%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 477.1 (M+H) +.
化合物76的合成 冰浴下，往76-a（15mg，0.03mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（7.3mg，0.06mmol）的甲苯（10mL）溶液中加入第三丁醇鈉（6mg，0.06mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物。粗品經Pre-HPLC純化得到化合物76（1.5mg，9%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 528.3 (M+H) +.
實施例78 化合物77的合成路線
Figure 02_image843
化合物77-c的合成 將化合物(S)-2-羥甲基吡咯烷（5g, 49.45mmoL）溶解在80mL的THF中，冷卻到0 oC，依次加入乙醚（80mL），三乙胺（9.15mL, 65.77mmoL），TBSCl ( 9.7g, 64.28mmoL )，反應混合物在0 oC條件下攪拌1小時，然後升到室溫並攪拌過夜。用50%的碳酸鉀溶液（80mL）淬滅反應，用50mL的乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，所得固體中進一步加入100mL的DCM，用飽和碳酸鈉（100mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH = 10/1），得到化合物 77-c（5.88g, 55%）為淺黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 216.2 [M+H] +.
化合物77-b的合成 將化合物77-c（4.8g, 22.28mmoL）溶解在120mL的THF中，冷卻到0 oC，氮氣保護下加入NaH（60%, 1.07g, 26.76mmoL），反應混合物在0 oC下攪拌30分鐘，然後慢慢滴加CD 3I（1.67mL, 26.76mmoL）的THF（10mL）溶液，加畢，反應混合物升到室溫並攪拌過夜。0 oC條件下，加入100mL的飽和氯化銨溶液，然後用乙酸乙酯（100mL*2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（100mL*3）洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮至乾，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH=10:1），得到化合物77-b（2.8g，54%）為淺黃色半固體。LC-MS (ESI): m/z = 233.3 [M+H] +.
化合物77-a的合成 室溫下將化合物77-b（200mg，0.86mmoL）溶解在1mL的甲醇中，冷卻的0 oC，加入10mL的氯化氫甲醇溶液（4M），反應混合物在室溫氮氣條件下攪拌18小時。將反應混合物減壓濃縮，得到粗品化合物77-a為棕色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 119.3 [M+1] +.
化合物77的合成 室溫條件下，將化合物77-a（100mg，粗品）懸浮在5mL的甲苯中，加入第三丁醇鈉（115mg），反應混合物在室溫攪拌10分鐘，將化合物56-a（30mg，0.055mmoL）溶解在5mL的甲苯中，並加入到上述反應混合物中，反應混合物在室溫氮氣條件下攪拌1小時。加入20mL的水淬滅反應，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，粗品通過PREP-HPLC純化，得到化合物77（12.5mg，38%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 547.2 [M+1] +; 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) : δ8.53 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=6.8Hz), 7.74-7.59 (2H, m), 7.58-7.44 (2H, m), 7.72-7.21 (2H, m), 6.88 (1H, s), 4.68-4.29 (4H, m), 4.26-4.09 (2H, m), 3.87-3.35 (5H, m), 3.24-3.07 (2H, m), 3.03-2.82 (1H, m), 2.77-2.63 (1H, m), 2.37-1.80 (5H, m), 1.45-1.17 (3H, m).
實施例79 化合物78的合成路線
Figure 02_image845
化合物78-a的合成 往反應瓶中加入69-b（160mg，0.26mmol），DIPEA（112mg，0.87mmol），67-a（59mg，0.38mmol），DMSO（2mL）。混合物用N 2置換，100℃反應3小時。反應液加入到10mL飽和氯化鈉水溶液中，有固體析出，過濾，濾餅旋乾，過柱純化（流動相：DCM/MeOH 10/0 到 10/1），得到化合物78-a（70mg，43 %）。LC-MS (ESI): m/z 623.1 (M+H) +.
化合物78的合成 往反應瓶中加入78-a（70mg，0.11mmol），乙腈（2mL）。混合物用N 2置換，降溫至0℃，加入氯化氫的1,4-二氧六環溶液（0.5mL），0℃反應10分鐘。反應液用氨的甲醇溶液淬滅，旋乾，Prep-HPLC純化，得到化合物78（9mg，14%）。LC-MS (ESI): m/z 578.3 (M+H) +.
實施例80 化合物79的合成路線
Figure 02_image847
化合物79的合成 往69（26mg，0.046mmol）的反應瓶中分別加入四氫呋喃（3mL）和三乙胺（100mg，1.00mmol），室溫下攪拌10分鐘後，將特戊醯氯（8.3mg，0.07mmol）緩慢加入反應液中。混合液在室溫下攪拌0.5小時。反應液濃縮後通過HPLC製備得到化合物79（12mg，40%）。LC-MS (ESI): m/z 644.0 (M+H) +; 1H NMR (400MHz, CD 3OD): δ7.79 (1H, d, J= 8.4Hz), 7.63 (1H, d, J= 10.0Hz), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.35-7.49 (2H, m), 6.80-7.10 (2H, m), 4.310-4.60 (5H, m), 3.3-3.93 (2H, m), 3.08-3.28 (3H, m), 2.60-2.76 (2H, m), 2.47 (3H, d, J= 10.8Hz), 2.30-2.43 (1H, m), 2.00-2.14 (1H, m), 1.50-1.94 (3H, m), 1.18-1.41 (14H, m)，0.80-0.94 (1H, m).
實施例81 化合物80的合成路線
Figure 02_image849
化合物80-b的合成 往反應瓶中加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉（300mg，1.08mmol），44-a（178mg，1.30mmol），N,N-二異丙基乙胺（279mg，2.16mmol）和DMF（10mL），混合物在室溫下反應過夜。反應完全後，加入水，有固體析出，攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後即為化合物80-b（260mg，64%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 378.0(M+H) +.
化合物80-a的合成 在冰浴條件下往80-b（260mg，0.69mmol）的甲苯（10mL）溶液中慢慢加入N-甲基-L-脯胺醇（159mg，1.38mmol）和第三丁醇鈉（132mg，1.38mmol），慢慢升至室溫，在室溫條件下攪拌過夜。次日，往反應液中加入水，用乙酸乙酯（50ml*2）萃取。合併的有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物80-a（180mg，57%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 457.1 (M+H) +.
化合物80的合成 往反應瓶中加入80-a（75mg，0.164mmol），4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)萘-2-醇（44mg，0.164mmol），四(三苯基膦)鈀（19mg，0.0164mmol），碳酸銫（107mg，0.328mmol）,1,4-二氧六環（20mL）和水（4mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，旋乾，加入水，用乙酸乙酯（50ml*2）萃取。合併的有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）和製備HPLC製備純化得到化合物80（26mg，31%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 521.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J= 9.6 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.39–7.34(m, 3H), 7.27–7.24(m, 2H), 7.20–7.15(m, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.19(d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.14–5.07(m, 1H), 4.96(d, J= 16 Hz, 1H), 4.57(dd, J= 11.2Hz, 5.2Hz, 1H), 4.33(dd, J= 10.8Hz, 5.2Hz, 2H), 3.93 (d, J= 12.0Hz,1H), 3.25–3.19 (m, 1H), 2.84–2.78 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.41–2.33 (m, 1H), 2.13–2.06 (m, 1H), 1.99–1.80 (m, 4H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例82 化合物81的合成路線
Figure 02_image851
化合物81-c的合成 往反應瓶中分別加入1-溴-8-甲基萘（1g，4.52mmol），聯硼酸頻那醇酯（1.26g，4.98mmol），[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀（165mg，0.226mmol），醋酸鉀（886mg，9.04mmol）和1,4-二氧六環（30mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，旋乾，加入水，用乙酸乙酯（50ml*2）萃取。合併的有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚，0-1%）得到化合物81-c（755mg，62%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 269.1(M+H) +.
化合物81-b的合成 往反應瓶中加入6-溴-2,4-二氯噻吩並[3,2- d]嘧啶（300mg，1.06mmol），44-a（174mg，1.27mmol），N,N-二異丙基乙胺（274mg，2.12mmol）和DMF（10mL）。混合物在室溫下反應過夜，反應完全後，加入水，有固體析出，攪拌10分鐘，過濾，濾餅乾燥後即為化合物81-b（200mg，49%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 384.0(M+H) +.
化合物81-a的合成 在冰浴條件下，往N-甲基-L-脯胺醇（120mg，1.04mmol）的四氫呋喃（15mL）溶液中慢慢加入鈉氫（60% in oil，42mg，1.04mmol）。加畢，反應液慢慢升至室溫，在室溫條件下攪拌3小時，然後加入81-b（200mg，0.52mmol），在60℃下攪拌過夜。反應液旋乾，加入水，用乙酸乙酯（50ml）萃取。有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）得到化合物81-a（120mg，50%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z 463.1 (M+H) +.
化合物81的合成 往反應瓶中加入81-a（120mg，0.26mmol），81-c（83mg，0.31mmol），四(三苯基膦)鈀（30mg，0.026mmol），碳酸銫（170mg，0.52mmol），1,4-二氧六環（15mL）和水（3mL）。混合物用N 2置換，在90℃攪拌過夜。次日，反應液冷至室溫，旋乾，加入水，用乙酸乙酯（50ml*2）萃取。合併的有機相用無水Na 2SO 4乾燥，過濾，旋乾，粗品經過柱純化（流動相：二氯甲烷：甲醇=10:1/二氯甲烷，0-100%）和製備HPLC製備純化得到化合物81（16mg，12%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z 525.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.96 (dd, J= 8.0, 0.8Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8Hz, 1H), 7.56–7.52(m, 2H), 7.50–7.42(m, 2H), 7.34 (d, J= 7.2Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (s, 1H),  5.54–5.41 (m, 2H), 4.99 (d, J= 15.6Hz, 1H), 4.52 (dd, J= 10.8, 5.2 Hz, 1H), 4.33–4.28 (m, 2H), 4.12 (dd, J= 12.4, 1.2 Hz, 1H), 3.19–3.12 (m, 1H), 2.82–2.75 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.34–2.30 (m, 1H), 2.14–2.10 (m, 1H), 1.91–1.78 (m, 3H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
實施例83 化合物82的合成路線
Figure 02_image853
化合物82的合成 往69（26mg，0.046mmol）的反應瓶中分別加入DMF（5mL）和碳酸鉀（70mg，0.50mmol），室溫下攪拌10分鐘後，將二甲氨基甲醯氯（16mg，0.15mmol）緩慢加入反應液中。混合液在室溫下攪拌12小時。過濾後通過HPLC（流動相含三氟乙酸）製備得到化合物82（3mg，10%）。LC-MS (ESI): m/z 631.0 (M+H) +.
實施例84 化合物83的合成路線
Figure 02_image855
化合物83-c的合成 往反應瓶中分別加入8-溴喹啉（372mg，1.80mmol），I-1-c（500mg，1.80mmol），二氧六環（50mL），碳酸銫（2.93g，9.00mmol），RuPhos（168mg，0.36mmol）和Pd 2(dba) 3（165mg，0.18mmol）。加畢，氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜，次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物83-c（273mg，37%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 406.2 (M+H) +.
化合物83-b的合成 往反應瓶中分別加入83-c（273mg，0.67mmol），DMF（5mL）和甲硫醇鈉（236mg，3.37mmol），在氮氣保護下60 oC攪拌2小時。反應液冷卻到室溫，加水淬滅，用1M鹽酸調節pH到7~8，用乙酸乙酯萃取（40mL*10），有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮除去乙酸乙酯和DMF，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物83-b（116mg，44%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 392.2 (M+H) +.
化合物83-a的合成 往反應瓶中分別加入83-b（116mg，0.3mmol），二氯甲烷（20mL），三乙胺（124µL，0.9mmol），混合物在乾冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐（75µL，0.45mmol）。加畢，反應液在乾冰冷卻下攪拌30分鐘，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（50mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到7/93），得到化合物83-a（84mg，54%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 524.1 (M+H) +.
化合物83的合成 往反應瓶中分別加入83-a（84mg，0.16mmol），DMSO（5mL），44-a（66mg，0.48mmol），在氮氣保護下室溫攪拌過夜。次日，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用乙酸乙酯萃取（30mL*2）。有機相用飽和食鹽水洗滌（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到8/92），得到化合物83（32mg，39%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 511.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ8.93 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.64-7.37 (4H, m), 7.21 (1H, s), 6.89 (1H, s), 4.89 (1H, d, J= 16.0Hz), 4.78 (1H, s), 4.71-4.56 (2H, m), 4.47 (1H, s), 4.41-4.29 (2H, m), 4.27-4.08 (2H, m), 4.01 (1H, d, J= 11.6Hz), 3.42-3.08 (3H, m), 2.91-2.69 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.44-2.27 (1H, m), 2.21-2.20 (1H, m), 1.98-1.76 (3H, m), 1.35-1.19 (3H, m).
實施例85 化合物84的合成路線
Figure 02_image857
化合物84-c的合成 往反應瓶中分別加入5-溴-1,2,3,4-四氫萘（378mg，1.80mmol），I-1-c（500mg，1.80mmol），二氧六環（50mL），碳酸銫（2.93g，9.00mmol），RuPhos（168mg，0.36mmol）和Pd 2(dba) 3（165mg，0.18mmol）。混合物用氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物84-c（130mg）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 408.8 (M+H) +.
化合物84-b的合成 往反應瓶中分別加入84-c（130mg，0.32mmol），DMF（2mL）和甲硫醇鈉（112mg，1.59mmol），混合物在氮氣保護下60 oC攪拌1小時。反應液冷卻到室溫，加水淬滅，用1M鹽酸調節pH到7~8，用乙酸乙酯萃取（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮除去乙酸乙酯和DMF，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到8/92），得到化合物84-b（40mg，32%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 395.2 (M+H) +.
化合物84-a的合成 往反應瓶中分別加入84-b（40mg，0.1mmol），二氯甲烷（10mL），三乙胺（42µL，0.3mmol），在乾冰冷卻下滴加三氟甲磺酸酐（26µL，0.15mmol）。加畢，反應液在乾冰冷卻下攪拌30分鐘，補加200µL三乙胺和30µL三氟甲磺酸酐，反應液繼續攪拌30分鐘。往反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2），無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到化合物84-a（45mg，84%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 527.1 (M+H) +.
化合物84的合成 往反應瓶中分別加入84-a（45mg，0.086mmol），DMSO（4mL），44-a（35mg，0.26mmol），在氮氣保護下室溫攪拌過夜。次日，反應液中加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2）。有機相用飽和食鹽水洗滌（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物84（32mg，39%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 514.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.47 (1H, s), 7.12 (1H, t, J= 7.6Hz), 6.94-6.86 (3H, m), 4.85 (1H, d, J= 16.4Hz), 4.80-4.71 (1H, m), 4.62 (1H, d, J= 16.0Hz), 4.54-4.43 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J= 12.0Hz, J= 4.4Hz), 4.26-4.17 (1H, m), 4.13-3.94 (3H, m), 3.31-3.16 (2H, m), 3.06-2.88 (2H, m), 2.87-2.71 (5H, m), 2.68-2.59 (1H, m), 2.56 (3H, s), 2.45-2.33 (1H, m), 2.17-2.05 (1H, m), 1.98-1.75 (8H, m), 1.31 (3H, d, J=7.2Hz).
實施例86 化合物85的合成路線
Figure 02_image859
化合物85的合成 往69（26mg，0.046mmol）的反應瓶中分別加入DMF（3mL）和碳酸鉀（19.3mg，0.14mmol），室溫下攪拌後，將碘甲烷（8mg，0.056mmol）緩慢加入反應液中。混合液在室溫下攪拌2小時。過濾後通過HPLC製備得到化合物85（3.4mg，13%）。LC-MS (ESI): m/z 574.2 (M+H) +.
實施例87 化合物86的合成路線
Figure 02_image861
化合物86的合成 往反應瓶中分別加入化合物44-1（100mg，0.18mmol），乙醇（5mL），N-氯代丁二醯亞胺（NCS）（27mg，0.20mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌三天。反應液過濾，濾液通過製備HPLC(NH 4HCO 3)純化，樣品凍乾，得到化合物86（5.2mg，5%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 578.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.76 (1H, d, J= 8Hz), 7.65-7.57 (1H, m), 7.53 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.48 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.39-7.31 (2H, m), 7.29-7.13 (1H, m), 4.92-4.76 (1H, m), 4.74-4.13 (6H, m), 4.07-3.73 (2H, m), 3.65-3.37 (1H, m), 3.42-3.02 (3H, m), 2.84-2.70 (1H, m), 2.63-2.48 (4H, m), 2.41-2.29 (1H, m), 2.15-2.06 (1H, m), 1.97-1.85 (3H, m), 1.39-1.27 (3H, m).
實施例88 化合物87，89的合成路線
Figure 02_image863
化合物87-d的合成 往反應瓶中分別加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉（100mg，0.36mmol），67-a（67mg，0.43mmol），四氫呋喃（10mL）和DIPEA（299µL，1.81mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌過夜。次日，反應液用水淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2）。有機相用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到化合物87-d（137mg，96%）為淡黃色固體，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 395.9 (M+H) +.
化合物87-c的合成 往反應瓶中分別加入87-d（137mg，0.35mmol），甲苯（10mL），N-甲基-L-脯胺醇（206µL，1.73mmol）和第三丁醇鈉（67mg，0.70mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌1小時。反應液直接過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物87-c（117mg，71%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 475.1 (M+H) +.
化合物87-b的合成 往反應瓶中分別加入87-c（117mg，0.30mmol），1,4-二氧六環（20mL），SM-4（182mg，0.36mmol），水（2mL），碳酸銫（290mg，0.90mmol）和四三苯基膦鈀（34mg，0.03mmol），氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物87-b（81mg，53%）為淺棕色固體。
化合物87-a的合成 往反應瓶中分別加入87-b（40mg，0.064mmol），乙腈（3mL），冷卻到-10 oC，加入4M鹽酸二氧六環溶液（1mL）。反應液在該溫度下攪拌30分鐘，加入7M氨甲醇淬滅，旋乾，加入氨甲醇：二氯甲烷（1:10）溶液，過濾，濾液旋乾，得到化合物87-a（粗品）為淺棕色固體，該粗品不需純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 581.2 (M+H) +, 737 (M+H) +.
化合物87和89的合成 往反應瓶中分別加入87-a（粗品，0.064mmol），DMF（2mL），氟化銫（97mg，0.64mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌過夜。次日，反應液過濾，濾液通過製備HPLC（NH 4HCO 3）純化，樣品凍乾，得到化合物87（4.2mg，11%）為類白色固體和89（7mg，19%）為淺棕色固體。 LC-MS條件： 流動相：A 水（10mM NH 4HCO 3）；B 乙腈 梯度：1.3分鐘內5%B增加到95%B，95%B持續1.7分鐘 流速：1.8mL/min 柱子：Xbridge C18，3.5μm，4.6*50mm 柱溫：45℃ 87: LC-MS (ESI): m/z = 581.3 (M+H) +, 保留時間 1.781 (UV254); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.75-7.65(2H, m), 7.64-7.58(1H, m), 7.32-7.28(1H, m), 7.25-7.16(2H, m), 7.14-7.01(1H, m), 5.24-5.03(2H, m), 5.00-4.80(2H, m), 4.67-4.38(2H, m), 4.04-3.93(1H, m), 3.69-3.50(1H, m), 3.48-3.29(1H, m), 2.93-2.70(5H, m), 2.32-2.11(2H, m), 2.09-1.96(2H, m), 1.43-1.34(3H, m). 89: LC-MS (ESI): m/z = 581.2 (M+H) +, 保留時間 1.961 (UV254); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ8.10(1H, s), 7.96-7.91(1H, m), 7.87-7.81(1H, m), 7.72-7.64(1H, m), 7.61-7.53(1H, m), 7.51-7.40(2H, m), 7.16-6.98(2H, m), 4.95-4.79(3H, m), 4.73-4.63(2H, m), 4.46-4.36(1H, m), 4.31-4.21(1H, m), 3.88-3.79(1H, m), 3.45-3.32(1H, m), 3.17-3.03(1H, m), 2.82(3H, s), 2.67-2.48(3H, m), 2.26-2.15(2H, m), 1.26(3H, d, J=6.4Hz).
實施例89 化合物88的合成路線
Figure 02_image865
化合物88的合成 往反應瓶中分別加入87-c（100mg，0.21mmol），1,4-二氧六環（20mL），1-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼雜環戊烷-2-基)-8-氯-萘（73mg，0.25mmol），水（2mL），碳酸銫（206mg，0.63mmol）和Pd(PPh 3) 4（24mg，0.021mmol），混合物用氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），然後通過製備HPLC（NH 4HCO 3）純化，樣品凍乾，得到化合物88（29mg，25%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 557.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.94 (1H, d, J= 8Hz), 7.88 (1H, d, J= 8Hz), 7.82-7.75 (1H, m), 7.75-7.72 (1H, m), 7.59-7.50 (2H, m), 7.47-7.38 (2H, m), 7.35-7.28 (1H, m), 7.12 (1H, d, J= 3.2Hz), 5.25-5.08 (2H, m), 4.96-4.83 (1H, m), 4.63-4.49 (2H, m), 4.40-4.28 (1H, m), 4.08-3.96 (1H, m), 3.15 (1H, t, J= 8Hz), 2.87-2.72 (1H, m), 2.54(3H, s), 2.39-2.26(1H, m), 2.16-2.02 (1H, m), 1.95-1.69 (3H, m), 1.42 (3H, d, J= 6.8Hz).
實施例90 化合物90的合成路線
Figure 02_image867
化合物90-d的合成 往反應瓶中分別加入1-四氫萘酮（1.5g，10.27mmol），甲醇（30mL），在攪拌下慢慢加入硼氫化鈉（586mg，15.41mmol）。加畢，反應液在氮氣保護下室溫攪拌30分鐘。反應液旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚（0/100到30/70），得到化合物90-d（1.5g，99%）為無色油狀物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.45-7.38 (1H, m), 7.23-7.16 (2H, m), 7.13-7.06(1H, m), 4.77 (1H, t, J= 5.2Hz), 2.88-2.66 (2H, m), 2.06-1.86 (3H, m), 1.84-1.71 (2H, m).
化合物90-c的合成 往反應瓶中分別加入90-d（400mg，2.70mmol），氯仿（50mL），氯化亞碸（1.6mL，21.6mmol），混合物在氮氣保護下60 oC回流2小時。反應液冷卻到室溫，用水淬滅，二氯甲烷萃取（50mL*2）。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，得到油狀物，往該油狀物中加入乙腈（30mL），化合物I-1-c（225mg，0.81mmol），碳酸鉀（1.9g，13.5mmol）和碘化鉀（90mg，0.54mmol），在氮氣保護下90 oC攪拌過夜。反應液過濾，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物90-c（141mg，43%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 409.7 (M+H) +.
化合物90-b的合成 往反應瓶中分別加入90-c（141mg，0.35mmol），DMF（2mL），甲硫醇鈉（121mg，1.73mmol），在氮氣保護下60 oC攪拌1小時。反應液冷卻到室溫，用水淬滅，加入1M鹽酸調節到pH 7，加入少量無水硫酸鈉，用乙酸乙酯萃取（30mL*3）。有機相乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90），得到化合物90-b（81mg，59%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 395.7 (M+H) +.
化合物90-a的合成 往反應瓶中分別加入90-b（81mg，0.21mmol），二氯甲烷（20mL）和三乙胺（87μL，0.63mmol），乾冰冷卻下，邊攪拌邊滴加三氟甲磺酸酐（53uL，0.32mmol）。加畢，反應液在乾冰冷卻下攪拌1小時。反應液用水淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*3）。有機相乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物90-a（110mg，100%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 527.7 (M+H) +.
化合物90的合成 往反應瓶中分別加入90-a（110mg，0.21mmol），DMSO（5mL），44-a（86mg，0.63mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌過夜。次日，反應液用水淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2）。有機相用飽和食鹽水洗滌（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物90（63mg，59%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 514.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.78-7.62 (1H, m), 7.45(1H, s), 7.22-7.05 (3H, m), 6.89 (1H, s), 4.93-4.65 (2H, m), 4.64-4.50 (1H, m), 4.48-4.24 (2H, m), 4.22-4.10 (1H, m), 4.06-3.78 (3H, m), 3.78-3.53 (1H, m), 3.15 (1H, bs), 2.87-2.66 (5H, m), 2.63-2.25 (6H, m), 2.13-1.93 (3H, m), 1.85-1.61 (5H, m), 1.32-1.25 (3H, m).
實施例91 化合物91，92的合成路線
Figure 02_image869
化合物91-b的合成 往反應瓶中分別加入69-e（1g，3.33mmol），聯硼酸頻那醇酯（2.54g，10mmol），1,4-二氧六環（60mL），醋酸鉀（1.96g，20mmol）和PdCl 2(dppf)（244mg，0.33mmol），混合物用氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜。次日，反應液用水淬滅，乙酸乙酯萃取（50mL*3）。有機相用飽和食鹽水洗滌，旋乾，過柱純化（流動相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90），得到化合物91-b（468mg，40%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 349 (M+H) +.
化合物91-a的合成 往反應瓶中分別加入87-c（50mg，0.11mmol），1,4-二氧六環（10mL），91-b（44mg，0.13mmol），水（1mL），碳酸銫（103mg，0.32mmol）和Pd(PPh 3) 4（12mg，0.011mmol），混合物用氮氣置換三次，在100 oC攪拌過夜。次日，反應液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物91-a（51mg，78%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 617.7 (M+H) +.
化合物91的合成 往反應瓶中加入91-a（51mg，0.083mmol），乙腈（3mL），冷卻到-10 oC，加入4M鹽酸二氧六環溶液（1mL），並在該溫度下攪拌1.5小時。反應液用7M氨甲醇溶液淬滅，旋乾，加入二氯甲烷/氨甲醇溶液（10/1），過濾，濾液旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物91（35mg，74%）為類白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 573.1 (M+H) +.
化合物92的合成 往反應瓶中分別加入91（29mg，0.051mmol），二氯甲烷（10mL），三乙胺（35μL，0.25mmol），冰浴下加入特戊醯氯（10uL，0.076mmol）。加畢，反應液攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2）。有機相乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到4/96），得到化合物92（20mg，60%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 657.1 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.85-7.72 (3H, m), 7.66 (1H, d, J= 2.4Hz), 7.53-7.48 (1H, m), 7.43 (1H, t, J= 8Hz), 7.37-7.30 (1H, m), 7.19-7.16 (1H, m), 7.12 (1H, d, J= 3.2Hz), 5.24-5.10 (2H, m), 4.96-4.86 (1H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.60-4.51 (1H, m), 4.48-4.36 (1H, m), 4.07-3.98 (1H, m), 3.32-3.18 (1H, m), 3.00-2.84 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.50-2.34 (1H, m), 2.20-2.06 (1H, m), 1.99-1.78 (3H, m), 1.45-1.40 (3H, m), 1.39 (9H, d, J= 1.6Hz).
實施例92 化合物93，94的合成路線
Figure 02_image871
化合物93和94的合成 往反應瓶中分別加入87和89混合物（76mg，0.13mmol），二氯甲烷（10mL），三乙胺（90μL，0.65mmol），冰浴下加入特戊醯氯（24uL，0.2mmol）。加畢，反應液攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2）。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，通過製備HPLC（NH 4HCO 3）純化，樣品凍乾，得到化合物93（17.6mg，20%）為類白色固體和94（16.5mg，19%）為淺黃色固體。 LC-MS條件： 流動相：A 水（10mM NH 4HCO 3）；B 乙腈 梯度：1.3分鐘內5%B增加到95%B，95%B持續1.7分鐘 流速：1.8mL/min 柱子：Xbridge C18，3.5μm，4.6*50mm 柱溫：45℃ 化合物93: LC-MS (ESI): m/z = 665.2 (M+H) +, 保留時間 2.378 (UV254); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.92-7.85(1H, m), 7.80-7.74(2H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.41-7.33(2H, m), 7.25-7.19(1H, m), 7.13(1H, d, J=4Hz), 5.25-5.08(2H, m), 4.96-4.86(1H, m), 4.79-4.64(1H, m), 4.62-4.54(1H, m), 4.51-4.39(1H, m), 4.08-3.99(1H, m), 3.42-3.20(1H, m), 3.10-2.88(1H, m), 2.90(1H, d, J=14Hz), 2.66(3H, s), 2.55-2.38(1H, m), 2.23-2.09(1H, m), 2.06-1.82(3H, m), 1.44(3H, d, J=6Hz), 1.39(9H, d, J=2.8Hz). 化合物94: LC-MS (ESI): m/z = 665.2 (M+H) +, 保留時間 2.676 (UV254); 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ8.12-8.06(1H, m), 7.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.84(1H, dd, J=8.8Hz, J=4Hz), 7.80(1H, s), 7.76-7.71(1H, m), 7.58(1H, d, J=1.6Hz), 7.50(1H, s), 7.32(1H, t, J=9.2Hz), 7.15(1H, s), 5.31-5.14(2H, m), 4.99-4.89(1H, m), 4.77-4.65(1H, m), 4.61-4.52(1H, m), 4.12-4.03(1H, m), 3.94-3.73(1H, m), 3.64-3.43(1H, m), 3.08-2.71(4H, m), 2.44-1.96(5H, m), 1.47(3H, d, J=6.4Hz), 1.44(9H, s).
實施例93 化合物95的合成路線
Figure 02_image873
化合物95的合成 常溫下，往56-a（160mg，0.314mmol）的DMF（15ml）溶液中分別加入3-(二甲氨基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽（272mg，1.572mmol）和碳酸鉀（434.4mg，3.143mmol），混合物在80℃條件下攪拌過夜。次日，往反應液中加入水，用乙酸乙酯（50ml*2）萃取。合併的有機相用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經製備HPLC製備得到化合物95（11mg，6.61%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 529.2 (M+H) +.
實施例94 化合物96的合成路線
Figure 02_image875
化合物96的合成 往反應瓶中加入78（50mg，0.086mmol），二氯甲烷（10mL），三乙胺（60μL，0.432mmol），冰浴下加入特戊醯氯（16uL，0.13mol）。加畢，反應液攪拌30分鐘後，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，二氯甲烷萃取（30mL*2）。有機相用無水硫酸鈉乾燥，旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94），得到化合物96（44mg，77%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 662.2 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.73-7.65 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 8Hz), 6.90 (dd, 1H, J= 35.6Hz, J= 2.4Hz), 4.97-4.58 (m, 3H), 4.56-4.34 (m, 3H), 4.28-4.11 (m, 1H), 4.05-3.74 (m, 2H), 3.67-3.47 (m, 1H), 3.41-3.14 (m, 2H), 3.08-2.74 (m, 2H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.97-1.74 (m, 3H), 1.43-1.28 (m, 12H).
實施例95 化合物97的合成路線
Figure 02_image877
化合物97的合成 往反應瓶中分別加入78（100mg，0.173mmol），DMF（10mL），碳酸鉀（72mg，0.52mmol），二甲氨基甲醯氯（28mg，0.26mmol），混合物在氮氣保護下室溫攪拌2小時。反應液用水淬滅，乙酸乙酯萃取（30mL*2）。有機相用飽和食鹽水洗滌（30mL*3），旋乾，過柱純化（流動相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95），得到化合物97（82mg，73%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 649.3 (M+H) +; 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) : δ7.72-7.64 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.08 (d, 1H, J= 9.2Hz), 6.98 (dd, 1H, J= 45.2Hz, J= 2.4Hz), 4.93-4.56 (m, 3H), 4.53-4.35 (m, 3H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.08-3.73 (m, 2H), 3.67-3.43 (m, 1H), 3.36-2.94 (m, 9H), 2.86-2.73 (m, 1H), 2.67-2.48 (m, 4H), 2.44-2.31 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.94-1.74 (m, 3H), 1.32 (dd, 3H, J= 15.6Hz, J= 6.8Hz).
效果實施例1  CTG法檢測化合物對RAS細胞系的增殖抑制實驗 NCI-H358為具有KRAS G12C突變的人非小細胞肺癌細胞，PANC-1、AsPC-1為具有KRAS G12D突變的胰腺癌細胞，AGS為具有KRAS G12D突變的胃癌細胞，A427為具有KRAS G12D突變的肺癌細胞，THP-1為具有NRAS G12D突變的白血病細胞，Hs 578T為具有HRAS G12D突變的乳腺癌細胞，SW480為具有KRAS G12V突變的結腸癌細胞，A375為野生型的惡性黑色素瘤細胞。通過檢測化合物對這些細胞系的增殖抑制活性來評價化合物對不同突變的抑制作用。
有關試驗在384孔板或者96孔板上開展。具體過程如下： 向384或96孔板中（外圍孔除外）加入待測細胞懸液（384孔板：40μL；96孔板：100μL）。將培養板放置于二氧化碳培養箱中過夜。往各孔中加入配製好的化合物（通過3倍稀釋，得到10個濃度梯度的化合物）。細胞板在二氧化碳培養箱中孵育120小時。向384或96孔板中加入CellTiter Glo試劑（384孔板：25μL；96孔板：100μL），避光震盪10分鐘，孵育10分鐘。將培養板放入EnVision讀板，利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC 50值。代表性化合物的活性結果見下表1-3。其中，“IC 50＞10µM”用“*”表示，“10µM≥IC 50＞1µM”用“**”表示，“IC 50≤1µM”用“***”表示。 表1  本發明代表性化合物對RAS細胞的增殖抑制活性
化合物編號 IC 50（H358） IC 50(AsPC-1) IC 50(AGS) IC 50(A427) IC 50(Hs 578T) IC 50(THP-1) IC 50(A375)
1 *** *** --- *** --- --- ***
2 ***（0.063） ***（0.139） ***（0.092） ***（0.070） ***（0.237） ***（0.067） *** （0.167）
3 *** ** --- --- --- --- **
4 ** ** --- *** --- --- ***
6 *** *** --- *** --- --- ***
7 *** ** --- *** --- --- ***
8 ** ** --- *** --- --- ***
9 *** *** --- *** --- --- ***
10 *** *** --- *** --- --- ***
11 *** *** --- *** --- --- ***
14 *** *** --- *** --- --- ***
16 *** *** --- *** --- --- ***
17 *** *** --- *** --- --- ***
18 *** *** *** --- *** *** ***
20 *** ** *** --- ** *** **
21 *** *** *** --- *** *** ***
22 *** *** *** --- *** *** ***
23 *** *** *** --- ** *** ***
24 *** ** ** --- ** *** ***
27 *** *** *** --- ** *** **
28 *** *** *** --- ** *** ***
29 *** *** *** --- *** *** ***
30 *** *** *** --- ** *** ***
31 *** *** *** --- ** *** **
32 *** ** ** --- ** ** **
33 *** *** *** --- *** *** ***
34 *** *** *** --- ** *** **
35 *** ** ** --- ** ** **
40 *** --- *** --- --- --- ***
41 *** --- *** --- --- --- ***
對比化合物1´ IC 50（µM） *（17.1694） *（39.6903） --- --- --- --- *（22.715）
對比化合物1´為：
Figure 02_image879
。
效果實施例2 表2  化合物2對不同RAS細胞系的增殖抑制活性（操作見上）
細胞株 IC 50H358 (G12C) IC 50A549 (G12S） IC 50AGS (G12D) IC 50RPMI 8226 (G12A) IC 50SW480 (G12V） IC 50NCI-H647 (G13D） IC 50PANC-1 (G12D） IC 50A375 (wide type）
化合物2 IC 50（µM） 0.063 0.253 0.092 0.128 0.098 0.115 0.193 0.167
表3  本發明代表性化合物對RAS細胞的增殖抑制活性（操作見上）
化合物編號 IC 50（H358） IC 50(AGS) IC 50(SW480) IC 50(A375)
43 *** *** --- ---
44 *** *** *** ***
49 *** *** ** **
52 *** *** ** **
57 *** *** *** ***
58 *** *** *** ***
59 *** *** *** ***
60 *** *** *** **
63 *** *** *** **
64 *** *** *** ***
66 *** *** *** ***
67 *** *** *** ***
68 *** *** *** ***
69 *** *** *** ***
70 *** *** *** ***
71 *** *** *** **
74 *** *** *** **
77 *** *** *** ***
78 *** *** *** ***
79 --- *** *** ***
80 --- *** *** ***
82 *** *** *** ***
83 --- *** *** ---
84 --- *** *** ---
85 *** *** *** ---
86 *** *** *** ***
87 *** *** *** ***
88 *** *** *** ***
91 *** *** *** ***
92 *** *** *** ***
93 *** *** *** ***
94 ** *** ** **
96 --- *** *** ---
97 *** --- --- ---
對比化合物2´ IC 50（µM） **（1.230） **（1.480） --- ** （1.611）
對比化合物3´ IC 50（µM） ** （1.044） ** （1.183） --- ** （1.503）
。 對比化合物2´為：
Figure 02_image881
；對比化合物3´為：
Figure 02_image883
。 結果顯示，這類結構對於RAS具有明顯的抑制活性，有望應用於RAS相關疾病的預防和治療中。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無

Claims (15)

  1. 一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
    Figure 03_image547
    其中，“
    Figure 03_image003
    ”代表單鍵或者雙鍵；
    Figure 03_image005
    為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
    Figure 03_image007
    為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子選自O、S和N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
    Figure 03_image009
    ，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、-OR c、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同；或，當R 1-1或R 1-2為多個時，任選的兩個R 1-1或R 1-2相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴； R c、R 12和R 13獨立地為氫、C 1-6烷基、C(=O)R c1、-C(=O)OR c2、或-C(=O)NR c3R c4；R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 4-1-3取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 4-1-5取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6、R 4-1-1、R 4-1-2、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 22、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2和R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氘、氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基。
  2. 如請求項1所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，m為0或1； 和/或，
    Figure 03_image021
    中，A 1為CH或N，A 2為N；或者，A 1為O，A 2為C； 和/或，R 2為-CN、C 1-6烷基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、C 6-20芳基或“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”； 和/或，R 2-1為羥基； 和/或，R 2c1、R 2c2、R 2e1和R 2e2獨立地為氫； 和/或，n為0或1； 和/或，R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷基-O-； 和/或，R 4-1獨立地為氰基； 和/或，D 1為C或N； 和/或，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH、CH 2、O或N，另一個為連接鍵； 和/或，r為0或1； 和/或，
    Figure 03_image017
    為
    Figure 03_image019
    ； 和/或，
    Figure 03_image007
    為苯基、“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的6元雜環烯基”或“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的6元雜芳基”； 和/或，R 5獨立地為鹵素； 和/或，X 1和X 2獨立地為N； 和/或，L 1為連接鍵或-C(=O)-； 和/或，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”； 和/或，R 1-1為鹵素、C 1-6烷基、-OR c、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、C 2-6炔基、或被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基；或，當R 1-1為多個時，任選的兩個R 1-1相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴； 和/或，R 1-1-1獨立地為鹵素； 和/或，R 1-1-2獨立地為C 1-6烷基-O-； 和/或，R 1-2為C 1-6烷基； 和/或，R c中，R c1為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基； 和/或，R c中，R c2為C 1-6烷基； 和/或，R c中，R c3和R c4獨立地為氫、C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基； 和/或，R 12和R 13中，R c1為C 1-6烷基； 和/或，L 2為連接鍵或-O(R L-1) n1-； 和/或，R L-1獨立地為C 1-6亞烷基； 和/或，n1為0或1； 和/或，R 3為被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2； 和/或，R 3-2為C 1-6烷基、鹵素、-NR e5R e6或O=； 和/或，R e1和R e2獨立地為C 1-6烷基； 和/或，當n為1時，
    Figure 03_image027
    為
    Figure 03_image029
    或
    Figure 03_image031
    ，其中，
    Figure 03_image033
    表示R構型、S構型或R、S構型的混合物。
  3. 如請求項1所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，
    Figure 03_image890
    中，m和n獨立地為0或1,
    Figure 03_image045
    為
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    或
    Figure 03_image055
    ，其中，
    Figure 03_image033
    表示R構型、S構型或R、S構型的混合物； 和/或，當
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image023
    時，R 2為-CN、C 1-6烷基、鹵素、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、C 6-20芳基或“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當
    Figure 03_image021
    為
    Figure 03_image025
    時，R 2為-CN、C 1-6烷基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-NR 2c1R 2c2、C 3-10環烷基或C 6-20芳基； 和/或，當
    Figure 03_image027
    為
    Figure 03_image894
    ，n為1時，R 4為被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、或C 1-6烷基-O-；當
    Figure 03_image027
    為
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    或
    Figure 03_image039
    ，n為1時，R 4為C 1-6烷基； 和/或，D 1為C，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH或N，另一個為連接鍵；或者D 1為CH，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為O，另一個為連接鍵；或者D 1為N，D 2中，Z 1和Z 2中任意一個為CH 2，另一個為連接鍵； 和/或，
    Figure 03_image041
    中，當L 2為連接鍵時，R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”；或者，當L 2為-O(R L-1) n1-時，R 3為被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基或-NR e1R e2； 和/或，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，R 3-2為C 1-6烷基； 和/或，
    Figure 03_image043
    中，當L 1為連接鍵時，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、C 8-11的苯並環烯基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；或者，當L 1為-C(=O)-時，R 1為被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於， 當R 2為C 1-6烷基或被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 2為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為乙烯基、丙烯基或烯丙基； 和/或，當R 2為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為C 2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基； 和/或，當R 2為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如溴； 和/或，當R 2為C 3-10環烷基或被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基和所述的被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，又例如環丙基； 和/或，當R 2為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”或被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”時，所述的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”和所述的被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”中的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”為“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”； 和/或，當R 2為C 6-20芳基或被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基； 和/或，當R 2為“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”或被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”時，所述的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”和所述的被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”中的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”為“含1雜原子，雜原子為O、S和N中的一種的5~6元雜芳基”，例如吡啶基，又例如
    Figure 03_image071
    ； 和/或，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為乙烯基、丙烯基或烯丙基； 和/或，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為乙炔基、丙炔基或炔丙基； 和/或，當R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 4為C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 4為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當n為2、3、4、5或6，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環時，所述3~8元的碳環為3~6元的碳環，所述碳環可為單環或橋環的環烷基； 和/或，當n為2、3、4、5或6，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”為“含1個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種的3~6元雜環”； 和/或，當R 4-1獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 4-1獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當
    Figure 03_image007
    為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N的5~7元雜環烯基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜環烯基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的6元雜環烯基”，例如“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的6元雜環烯基”，又例如
    Figure 03_image074
    或
    Figure 03_image076
    ，例如
    Figure 03_image074
    或
    Figure 03_image079
    ； 和/或，當
    Figure 03_image007
    為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的6元雜芳基”，例如“含1個雜原子，雜原子為N的6元雜芳基”，又例如吡啶基，再例如
    Figure 03_image081
    ； 和/或，當
    Figure 03_image898
    為5~7元環烯基時，所述5~7元環烯基為環戊烯基或環己烯基； 和/或，當R 5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟； 和/或，當R 5獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當L 1為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-； 和/或，當R 1為C 6-20芳基或被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基； 和/或，當R 1為C 8-11的苯並環烯基時，所述的C 8-11的苯並環烯基為苯並環丁烯基、苯並環戊烯基或苯並環己烯基； 和/或，當R 1為“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”或被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”時，所述“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”和所述的被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”中的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~9元雜芳基”，例如“含2個雜原子，雜原子為N的9元雜芳基”，又例如吲唑基，再例如
    Figure 03_image085
    ； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟或氯； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 2-6烯基時，所述C 2-6烯基為乙烯基、丙烯基或烯丙基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 2-6炔基時，所述C 2-6炔基為乙炔基、丙炔基或炔丙基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-時，所述的被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 3-10環烷基或被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基和所述的被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，例如環丙基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”或被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”時，所述“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”和所述的被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”中的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”為“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜環烷基”； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為C 6-20芳基或被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基； 和/或，當R b、R 1-1和R 1-2獨立地為“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”或被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”時，所述“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”和所述的被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”中的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”為“含1個雜原子，雜原子為O和/或N的5~6元雜芳基”； 和/或，當任選的兩個R 1-1或R 1-2相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的環烯烴時，所述的3~8元的環烯烴為環丁烯、環戊烯或環己烯； 和/或，當R c、R 12和R 13獨立地為C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基和被一個或多個R 4-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 3-10環烷基或被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基時，所述的C 3-10環烷基和被一個或多個R 4-1-2取代的C 3-10環烷基中的C 3-10環烷基為環己基、環戊基、環丁基或環丙基； 和/或，當R c1、R c2、R c3和R c4獨立地為C 6-20芳基或被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基時，所述C 6-20芳基和所述的被一個或多個R 4-1-4取代的C 6-20芳基中的C 6-20芳基為C 6-10芳基，例如苯基或萘基； 和/或，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6、R 4-1-1、R 4-1-2、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟； 和/或，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、 R 1-1-6、R 4-1-1、R 4-1-2、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5、R 1-1-6、R 4-1-1、R 4-1-2、R 4-1-3、R 4-1-4和R 4-1-5獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R 11、R 21、R 22、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當L 2為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-； 和/或，當R L-1、R L-2或R L-4獨立地為C 1-6亞烷基時，所述C 1-6亞烷基為-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH 2CH 2-、-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-或-C(CH 3) 2CH 2-，例如-CH 2-、-CH 2CH 2-、-CH 2CH 2CH 2-或-CH(CH 3)CH 2-； 和/或，當R L-3為C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R 3為C 3-12環烷基或被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基時，所述C 3-12環烷基和所述的被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基中的C 3-12環烷基為C 3-10環烷基；例如環丙基； 和/或，當R 3為C 3-12環烷基或被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基時，所述C 3-12環烷基和所述的被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基中的C 3-12環烷基為單環、橋環或螺環； 和/或，當R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~8元雜環烷基”； 和/或，當R 3為“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為單環烷基或並環烷基；例如氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、六氫-1H-吡咯𠯤基、7-氮雜螺環[3.5]壬烷基、3-氮雜螺環[5.5]十一烷基、嗎啡基或哌啶基，又例如
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image120
    、
    Figure 03_image122
    、
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image132
    、
    Figure 03_image134
    、
    Figure 03_image136
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image139
    、
    Figure 03_image141
    、
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    、
    Figure 03_image145
    、
    Figure 03_image147
    、
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    或
    Figure 03_image111
    ； 和/或，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”中的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N中的一種或多種的5~11元雜環烷基”； 和/或，當R 3為被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”為單環或並環；所述被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”例如
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
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    、
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    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
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    Figure 03_image179
    、
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    、
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    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    或
    Figure 03_image195
    ； 和/或，當R 3為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘，例如氟； 和/或，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為C 1-6烷基或被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基時，所述C 1-6烷基和所述的被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，例如甲基； 和/或，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為C 3-10環烷基時，所述C 3-10環烷基為環己基、環戊基、環丁基或環丙基，例如為環丙基； 和/或，當R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”時，所述“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”為“含1~2個雜原子，雜原子為O和/或N的4~6元雜環烷基”； 和/或，當R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為鹵素時，所述鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為C 1-6烷基-O-時，所述C 1-6烷基-O-中的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基； 和/或，當R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為C 1-6烷基時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基。
  5. 如請求項1所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，
    Figure 03_image197
    為
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    或
    Figure 03_image203
    ； 和/或，R 2為-CH 3、
    Figure 03_image205
    、-NH 2、-CN、
    Figure 03_image207
    、F、-Br、-Cl、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image071
    或
    Figure 03_image211
    ； 和/或，R 4為-CH 3、
    Figure 03_image253
    或
    Figure 03_image255
    ； 和/或，
    Figure 03_image007
    為
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image079
    或
    Figure 03_image081
    ； 和/或，R 1為
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image391
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、
    Figure 03_image407
    、
    Figure 03_image409
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image425
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image429
    或
    Figure 03_image434
    ； 和/或，L 2為連接鍵、
    Figure 03_image449
    、
    Figure 03_image451
    、
    Figure 03_image453
    、
    Figure 03_image455
    或
    Figure 03_image457
    ，其位置a處與環
    Figure 03_image459
    的位置b處相連； 和/或，R 3為甲基、
    Figure 03_image465
    、
    Figure 03_image157
    、
    Figure 03_image159
    、
    Figure 03_image468
    、
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image471
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image473
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image475
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image187
    、
    Figure 03_image189
    、
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    或
    Figure 03_image195
    。
  6. 如請求項5所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，
    Figure 03_image213
    為
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image223
    、
    Figure 03_image225
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image227
    、
    Figure 03_image229
    、
    Figure 03_image231
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image233
    、
    Figure 03_image235
    、
    Figure 03_image237
    、
    Figure 03_image239
    、
    Figure 03_image241
    、
    Figure 03_image243
    或
    Figure 03_image245
    ； 和/或，
    Figure 03_image257
    為
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    或
    Figure 03_image273
    ； 和/或，
    Figure 03_image334
    為
    Figure 03_image329
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image336
    或
    Figure 03_image337
    ； 和/或，
    Figure 03_image436
    為
    Figure 03_image367
    、
    Figure 03_image369
    、
    Figure 03_image371
    、
    Figure 03_image373
    、
    Figure 03_image375
    、
    Figure 03_image377
    、
    Figure 03_image379
    、
    Figure 03_image381
    、
    Figure 03_image383
    、
    Figure 03_image385
    、
    Figure 03_image387
    、
    Figure 03_image389
    、
    Figure 03_image442
    、
    Figure 03_image393
    、
    Figure 03_image445
    、
    Figure 03_image395
    、
    Figure 03_image397
    、
    Figure 03_image399
    、
    Figure 03_image401
    、
    Figure 03_image403
    、
    Figure 03_image405
    、
    Figure 03_image407
    、
    Figure 03_image409
    、
    Figure 03_image413
    、
    Figure 03_image415
    、
    Figure 03_image417
    、
    Figure 03_image419
    、
    Figure 03_image421
    、
    Figure 03_image423
    、
    Figure 03_image425
    、
    Figure 03_image427
    、
    Figure 03_image429
    或
    Figure 03_image434
    ； 和/或，
    Figure 03_image041
    為
    Figure 03_image482
    、
    Figure 03_image484
    、
    Figure 03_image486
    、
    Figure 03_image488
    、
    Figure 03_image490
    、
    Figure 03_image492
    、
    Figure 03_image494
    、
    Figure 03_image496
    、
    Figure 03_image498
    、
    Figure 03_image500
    、
    Figure 03_image502
    、
    Figure 03_image504
    、
    Figure 03_image506
    、
    Figure 03_image508
    、
    Figure 03_image510
    、
    Figure 03_image512
    、
    Figure 03_image514
    、
    Figure 03_image516
    、
    Figure 03_image518
    、
    Figure 03_image520
    、
    Figure 03_image522
    、
    Figure 03_image524
    、
    Figure 03_image526
    、
    Figure 03_image528
    、
    Figure 03_image530
    、
    Figure 03_image532
    、
    Figure 03_image534
    、
    Figure 03_image536
    、
    Figure 03_image538
    、
    Figure 03_image540
    、
    Figure 03_image193
    或
    Figure 03_image542
    。
  7. 如請求項6所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，
    Figure 03_image275
    為
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    、
    Figure 03_image285
    、
    Figure 03_image287
    、
    Figure 03_image289
    、
    Figure 03_image291
    、
    Figure 03_image293
    、
    Figure 03_image295
    、
    Figure 03_image297
    、
    Figure 03_image299
    、
    Figure 03_image301
    、
    Figure 03_image303
    、
    Figure 03_image305
    、
    Figure 03_image307
    、
    Figure 03_image309
    、
    Figure 03_image311
    、
    Figure 03_image313
    、
    Figure 03_image315
    、
    Figure 03_image317
    、
    Figure 03_image321
    、
    Figure 03_image319
    、
    Figure 03_image323
    或
    Figure 03_image325
    ； 和/或，
    Figure 03_image343
    為
    Figure 03_image345
    、
    Figure 03_image347
    、
    Figure 03_image349
    或
    Figure 03_image351
    ； 和/或，R b、R 1-1和R 1-2獨立地為羥基、F、Cl、CF 3、甲基、甲基-O-、環丙基、異丙基、NH 2-、
    Figure 03_image353
    、
    Figure 03_image355
    、
    Figure 03_image357
    、
    Figure 03_image359
    、
    Figure 03_image361
    、
    Figure 03_image363
    或
    Figure 03_image365
    ； 和/或，R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為F、O=、
    Figure 03_image461
    、甲基、乙基、
    Figure 03_image463
    、-CD 3、-N(CH 3) 2。
  8. 如請求項1所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，所述的如式I所示的含氮雜環化合物為下述任一結構：
    Figure 03_image555
    Figure 03_image557
    Figure 03_image559
    Figure 03_image561
    Figure 03_image563
    Figure 03_image565
    Figure 03_image567
    Figure 03_image569
    Figure 03_image571
    Figure 03_image573
    Figure 03_image575
    Figure 03_image577
    Figure 03_image579
    Figure 03_image581
    Figure 03_image583
    Figure 03_image585
    Figure 03_image938
    Figure 03_image589
    Figure 03_image591
    Figure 03_image593
    Figure 03_image595
    Figure 03_image597
    Figure 03_image599
    Figure 03_image601
    Figure 03_image603
    Figure 03_image605
    Figure 03_image607
    Figure 03_image609
    Figure 03_image611
    Figure 03_image613
    Figure 03_image615
    Figure 03_image617
    Figure 03_image619
    Figure 03_image944
    Figure 03_image946
    Figure 03_image948
    Figure 03_image950
    Figure 03_image952
    Figure 03_image954
    Figure 03_image956
    Figure 03_image958
    Figure 03_image960
    ； 所述的如式I所示的含氮雜環化合物的藥學上可接受的鹽為如下任一結構的三氟乙酸鹽：
    Figure 03_image627
    、
    Figure 03_image629
    、
    Figure 03_image631
    、
    Figure 03_image633
    、
    Figure 03_image963
    、
    Figure 03_image965
    或
    Figure 03_image967
    ； 或，所述的如式I所示的含氮雜環化合物的藥學上可接受的鹽為如下結構的甲酸鹽：
    Figure 03_image637
    ； 所述的如式I所示的含氮雜環化合物的立體異構體為如下任一結構：
    Figure 03_image639
    。
  9. 一種如請求項1-8任一項中所述的如式I所示的含氮雜環化合物的製備方法，其特徵在於，其為下述任一路線： 路線一
    Figure 03_image641
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同請求項1-8中任一項所述，Q 1為離去基團，例如OTf、Cl；所述的路線一的步驟如下所述：化合物A1的羥基轉換成離去基團得到A2，A2通過親核取代方式轉化為A3，A3氧化為A4或A4’，再通過親核取代方式轉化為化合物I； 路線二，
    Figure 03_image971
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同請求項1-8中任一項所述，Q 2為離去基團，例如OTf、Cl；所述的路線二的步驟如下所述：化合物A1用Me保護，B1氧化得到B2或B2’，B2或B2’通過親核取代方式轉化成B3，B3脫甲基保護轉化為B4，B4中的羥基轉換成離去基團得到B5，B5通過親核取代方式轉化成化合物I； 路線三，
    Figure 03_image645
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同請求項1-8中任一項所述，Q 2獨立地為離去基團，例如OTf、Cl；PG為H或氨基保護基，所述氨基保護基例如THP、Boc或Cbz；所述的路線三的步驟如下所述：化合物C1用Me保護，C2氧化得到C3或C3’，C3或C3’通過親核取代方式轉化成C4，C4脫除保護基得到C5，C5通過親核取代、偶聯方式轉化為B3，B3脫甲基保護轉化為B4，B4中的羥基轉換成離去基團得到B5，B5通過親核取代方式轉化成化合物I； 路線四，
    Figure 03_image647
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同請求項1-8中任一項所述，Q 1獨立地為離去基團，例如OTf、Cl；PG為H或氨基保護基，所述氨基保護基例如THP、Boc或Cbz；所述的路線四的步驟如下所述：化合物C1中的羥基轉換成離去基團得到F1，F1通過親核取代方式轉化為F2，F2氧化得到F3或F3’，F3或F3’通過親核取代方式轉化為F4，F4脫除保護基得到F5，F5通過親核取代、偶聯方式轉化為化合物I； 路線五，
    Figure 03_image649
    其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、A 1、A 2、D 1、D 2、L 1、L 2、X 1、X 2、m、n和r的定義均同請求項1-8中任一項所述，X 3、X 4、X 5獨立地為離去基團，例如OTf、Cl或Br；所述的路線五的步驟如下所述：化合物G1通過親核取代方式轉化為G2，G2通過親核取代方式轉化為G3，G3通過親核取代、偶聯方式轉化為化合物I。
  10. 一種如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物：
    Figure 03_image651
    Figure 03_image653
    、
    Figure 03_image655
    、
    Figure 03_image657
    、
    Figure 03_image659
    、
    Figure 03_image661
    、
    Figure 03_image663
    ， 其中，A 1、A 2、R 2、R 4、X 1、X 2、L 2、R 3、D 1、D 2、L 1、R 1、R 5、m、n和r的定義如請求項1-8中任一項所述； R A和R B獨立地為離去基團，例如Cl、Br或OTf；PG為H或氨基保護基，所述氨基保護基例如THP、Boc或Cbz；E為O或S；例如，所述的如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物，其為如下任一化合物：
    Figure 03_image665
    Figure 03_image667
    Figure 03_image669
    Figure 03_image671
    Figure 03_image673
    Figure 03_image675
    Figure 03_image982
    Figure 03_image679
    Figure 03_image985
    Figure 03_image987
    Figure 03_image989
    Figure 03_image991
    Figure 03_image993
    Figure 03_image995
    Figure 03_image997
    Figure 03_image999
    Figure 03_image958
    。
  11. 一種藥物組合物，其特徵在於，其包含物質A和藥用輔料；所述的物質A為治療有效量的如請求項1-8中任一項所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
  12. 一種物質A在製備RAS抑制劑中的應用，其特徵在於，所述的物質A為如請求項1-8中任一項所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物；所述的RAS為野生型RAS和突變型RAS；所述的突變型RAS例如KRAS突變、HRAS突變或NRAS突變；其中，所述KRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如為KRAS G12C。
  13. 一種物質A在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述的藥物用於治療或預防RAS相關的疾病；所述的物質A為如請求項1-8中任一項所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物； 所述的RAS包括野生型RAS和突變型RAS；所述的RAS突變例如KRAS突變、HRAS突變或NRAS突變，其中，所述KRAS突變例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突變可為G12、G13、Q61突變，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如為KRAS G12C； 和/或，所述的RAS相關的疾病例如癌症，所述的癌症例如結腸癌、闌尾癌、胰腺癌、MYH相關的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宮內膜癌、膽囊癌、膽管癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睾丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
  14. 一種物質A在製備藥物中的應用，其特徵在於，所述的藥物用於治療或預防癌症；所述的物質A為如請求項1-8中任一項所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物；較佳地，所述癌症的定義同請求項13中的癌症所述。
  15. 如請求項1所述的如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其特徵在於，其為方案一或方案二： 方案一：一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
    Figure 03_image547
    其中，“
    Figure 03_image003
    ”代表單鍵或者雙鍵；
    Figure 03_image005
    為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
    Figure 03_image007
    為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
    Figure 03_image009
    ，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、羥基、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 12、R 22、R 13、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2和R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基； 方案二：一種如式I所示的含氮雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
    Figure 03_image547
    其中，“
    Figure 03_image003
    ”代表單鍵或者雙鍵；
    Figure 03_image005
    為含氮五元雜芳基；A 1為CH、O或N；A 2為C或N； m為0、1或2； R 2為-CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、被一個或多個R 2-1取代的C 1-6烷基、鹵素、-OR 2a、-C(=O)R 2b、-NR 2c1R 2c2、-C(=O)OR 2d、-C(=O)NR 2e1R 2e2、C 3-10環烷基、被一個或多個R 2-2取代的C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、被一個或多個R 2-3取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、C 6-20芳基、被一個或多個R 2-4取代的C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、或、被一個或多個R 2-5取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 2-1、R 2-2、R 2-3、R 2-4和R 2-5獨立地為鹵素、羥基、氰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R 31、-NR 32R 33、-C(=O)OR 34、或、-C(=O)NR 35R 36； R 2a、R 2b、R 2c1、R 2c2、R 2d、R 2e1和R 2e2獨立地為氫或C 1-6烷基； R 31、R 32、R 33、R 34、R 35和R 36獨立地為氫或C 1-6烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R 4獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 4-1取代的C 1-6烷基、C 1-6烷基-O-、O=、-C(=O)OR 4a或-C(=O)NR 4bR 4c；或者，當n為2、3、4、5或6時，任選的兩個R 4相連，獨立地與其所連接的環中的原子一起形成3~8元的碳環或“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的3~8元雜環”； R 4-1獨立地為鹵素、氰基、羥基、C 1-6烷基-O-、-NR 4iR 4j、-C(=O)OR 4d或-C(=O)NR 4eR 4f； R 4a、R 4b、R 4c、R 4d、R 4e、R 4f、R 4i和R 4j獨立地為氫或C 1-6烷基；
    Figure 03_image007
    為苯基、“含1~3個雜原子，雜原子選自O、S和N的5~7元雜環烯基”、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~7元雜芳基”或5~7元環烯基；其中，D 1為C、CH或N；D 2為
    Figure 03_image009
    ，其中Z 1和Z 2獨立地為連接鍵、CH、CH 2、O、S、N或NH； r為0、1、2、3、4、5或6； R 5獨立地為鹵素或C 1-6烷基； X 1和X 2獨立地為CR b或N，且X 1和X 2不同時為CR b； L 1為連接鍵、-C(=O)-或C 1-6亞烷基； R 1為C 6-20芳基、“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”、被一個或多個R 1-1取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-2取代的“含1~4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5~12元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R b、R 1-1和R 1-2獨立地為鹵素、羥基、氰基、-C(=O)R 11、-NR 12R 13、-C(=O)OR 14、-C(=O)NR 15R 16、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷基-O-、C 3-10環烷基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、C 6-20芳基、“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”、被一個或多個R 1-1-1取代的C 1-6烷基、被一個或多個R 1-1-2取代的C 1-6烷基-O-、被一個或多個R 1-1-3取代的C 3-10環烷基、被一個或多個R 1-1-4取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜環烷基”、被一個或多個R 1-1-5取代的C 6-20芳基、或、被一個或多個R 1-1-6取代的“含1個或2個雜原子，雜原子為O和/或N的5~7元雜芳基”；當取代基為多個時，相同或不同； R 1-1-1、R 1-1-2、R 1-1-3、R 1-1-4、R 1-1-5和R 1-1-6獨立地為氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、C 1-6烷基、-C(=O)R 21、-NR 22R 23、-C(=O)OR 24、或、-C(=O)NR 25R 26； R 11、R 21、R 12、R 22、R 13、R 23、R 14、R 24、R 15、R 25、R 16和R 26獨立地為氫或C 1-6烷基； L 2為連接鍵、C 1-6亞烷基、-C(=O)-、-O(R L-1) n1-、-S(R L-2) n2-或-NR L-3(R L-4) n3-；R L-1、R L-2和R L-4獨立地為C 1-6亞烷基；R L-3為氫或C 1-6烷基；n1、n2和n3獨立地為0或1； R 3為C 3-12環烷基、被一個或多個R 3-1取代的C 3-12環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、被一個或多個R 3-2取代的“含1~3個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的4~12元雜環烷基”、C 1-6烷基、被一個或多個R 3-3取代的C 1-6烷基、-OR d、-SR d1、-NR e1R e2、或、-C(=O)NR e3R e4；當取代基為多個時，相同或不同； R 3-1、R 3-2和R 3-3獨立地為C 1-6烷基、被一個或多個R 3-1-1取代的C 1-6烷基、羥基、C 1-6烷基-O-、鹵素、O=、-NR e5R e6或-C(=O)NR e7R e8； R d、R d1、R e1、R e2、R e3和R e4獨立地為氫、C 1-6烷基、C 3-10環烷基、“含1~3個雜原子，雜原子為O和/或N的4~10元雜環烷基”、或、被一個或多個R 3-1-2取代的C 1-6烷基； R 3-1-1和R 3-1-2獨立地為氘、氰基、鹵素、羥基、C 1-6烷基-O-、-C(=O)R e9、-NR e10R e11、-C(=O)OR e12、或、-C(=O)NR e13R e14； R e5、R e6、R e7、R e8、R e9、R e10、R e11、R e12、R e13和R e14獨立地為氫或C 1-6烷基。
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