TW202128702A - 一種含氧雜環化合物，其製備方法及應用 - Google Patents
一種含氧雜環化合物，其製備方法及應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202128702A TW202128702A TW109136500A TW109136500A TW202128702A TW 202128702 A TW202128702 A TW 202128702A TW 109136500 A TW109136500 A TW 109136500A TW 109136500 A TW109136500 A TW 109136500A TW 202128702 A TW202128702 A TW 202128702A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- alkyl
- independently
- substituted
- heteroatoms
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
本發明關於一種含氧雜環化合物、其製備方法及應用。本發明提供一種如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，含氧雜環化合物有望治療和/或預防由Ras介導的多種疾病。
Description
本發明要求申請日為2019年12月02日的中國專利申請201911212840.3的優先權，申請日為2020年04月29日的中國專利申請202010368798.0的優先權，申請日為2020年10月10日的中國專利申請202011077052.0的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種含氧雜環化合物、其製備方法及應用。
Ras（Rat sarcoma viral oncogene，大鼠肉瘤病毒致癌基因），最早在大鼠肉瘤中發現。哺乳動物的ras基因家族有三個成員，分別是H-ras、K-ras、N-ras，其中K-ras的第四個外顯子有A、B兩種變異體。Ras基因廣泛存在於各種真核生物如哺乳類、果蠅、真菌、線蟲及酵母中，在不同組織中表現程度不一，其中H-Ras主要在皮膚和骨骼肌中表現，K-Ras主要在結腸和胸腺中表現，N-Ras則在睪丸中表現程度高。Ras蛋白作為細胞訊號轉導過程中分子開關，通過與GTP/GDP結合切換來調控訊號傳導，進而調節細胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命過程。
Ras突變與腫瘤的發生和發展密切相關。Ras基因在30%以上的人類腫瘤中發生突變，被認為是最有力的癌症驅動因素之一。Ras原癌基因突變主要是通過點突變的方式進行。已經發現有150多種不同的Ras點突變，其中以12和13位甘胺酸以及61為麩醯胺酸的突變最為常見。
幾十年來，人們一直致力於靶向Ras的小分子抑制劑研發，然而至今尚未有相關藥物上市。科學家一直希望能夠研發出直接作用於Ras蛋白的GTP競爭性抑制劑。但是因為GTP與Ras之間具有極強的親和力（pmol/L級），而細胞中GTP濃度很高（0.5mM），以及RAS蛋白結構中缺乏有利於小分子結合的口袋等原因沒有成功。近年來，人們利用K-Ras G12C突變體的變構位點進行藥物研發取得了一定的進展。2013年，有研究小組報道了K-Ras G12C小分子抑制劑的發現（Nature, 2013, 503, 548-551）。他們從K-Ras G12C突變體中鑑定出一個位於分子開關II區域下方的新型結合口袋，這些抑制劑結合於該變構口袋，並與附近的Cys12形成共價結合，從而選擇性抑制K-Ras G12C的活化。另一些研究人員報導了具有細胞活性的KRAS抑制劑（Science, 2016, 351, 604-608）。目前已有藥物處於臨床開發階段，Amgen公司的化合物AMG510於2018年開始臨床試驗，是第一個進入臨床的直接靶向KRAS的小分子抑制劑。
總之，經過幾十年的不懈努力，人們逐步加深了對Ras的理解，但至今尚未開發成功能夠藥用的化合物，尋找對Ras具有較好抑制效果的化合物，仍然是新藥開發領域的研究熱點與難點。
本發明所要解決的技術問題是現有技術中尚無有效藥物作為Ras抑制劑用於臨床治療，為此，本發明提供了一種含氧雜環化合物、其製備方法及應用，該含氧雜環化合物有望治療和/或預防由Ras介導的多種疾病。
本發明是通過下述技術方案來解決上述技術問題的。
本發明提供了一種如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
其中，R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65
、-NR63
R64
、-C(=O)OR66
、-C(=O)NR69
R610
、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20
芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基、被一個或多個R1-6-3
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-4
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6-6
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」；
R1-6-1
、R1-6-2
、R1-6-3
、R1-6-4
、R1-6-5
和R1-6-6
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、-C(=O)R65-2
、-NR63-2
R64-2
、-C(=O)OR66-2
、或、-C(=O)NR69-2
R610-2
；
R65
、R65-2
、R63
、R63-2
、R64
、R64-2
、R66
、R66-2
、R69
、R69-2
、R610
和R610-2
獨立地為氫或C1-6
烷基；
m為0、1或2；
R5
獨立地為C1-6
烷基；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基、或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd16
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd
、-SRd1
、-NRe1
Re2
、或、-C(=O)NRe3
Re4
；
Rd15
和Rd16
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
Rd
、Rd1
、Re1
、Re2
、Re3
和Re4
獨立地為氫、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2
取代的C1-6
烷基；
R1-8-1
和R1-8-2
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、-C(=O)Re9
、-NRe10
Re11
、-C(=O)ORe12
、或、-C(=O)NRe13
Re14
；
Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
、Re10
、Re11
、Re12
、Re13
和Re14
獨立地為氫或C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0、1、2或3；
R4
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基、氧代、-C(=O)OR4a
或-C(=O)NR4b
R4c
；
R4-1
獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6
烷氧基、-NR4i
R4j
、-C(=O)OR4d
或-C(=O)NR4e
R4f
；R4d
、R4e
、R4f
、R4i
和R4j
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R4a
、R4b
和R4c
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(=O)-C≡CRf
、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)或-S(=O)2
-C≡CRf
；
Ra
獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6
烷基；
Rb
和Rf
獨立地為氫、氘、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10 k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中，如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物裡，某些基團具有如下定義，未提及的基團的定義如本發明中任一方案所述（本段內容以下簡稱為「在某一方案中」），如式I所示的含氧雜環化合物，
其中，R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65
、-NR63
R64
、-C(=O)OR66
、-C(=O)NR69
R610
、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20
芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基、被一個或多個R1-6-3
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-4
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6-6
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」；
R1-6-1
、R1-6-2
、R1-6-3
、R1-6-4
、R1-6-5
和R1-6-6
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、-C(=O)R65-2
、-NR63-2
R64-2
、-C(=O)OR66-2
、或、-C(=O)NR69-2
R610-2
；
R65
、R65-2
、R63
、R63-2
、R64
、R64-2
、R66
、R66-2
、R69
、R69-2
、R610
和R610-2
獨立地為氫或C1-6
烷基；
m為0、1或2；
R5
獨立地為C1-6
烷基；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd16
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd
、-SRd1
、-NRe1
Re2
、或、-C(=O)NRe3
Re4
；
Rd15
和Rd16
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
Rd
、Rd1
、Re1
、Re2
、Re3
和Re4
獨立地為氫、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2
取代的C1-6
烷基；
R1-8-1
和R1-8-2
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、-C(=O)Re9
、-NRe10
Re11
、-C(=O)ORe12
、或、-C(=O)NRe13
Re14
；
Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
、Re10
、Re11
、Re12
、Re13
和Re14
獨立地為氫或C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0、1、2或3；
R4
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基、氧代、-C(=O)OR4a
或-C(=O)NR4b
R4c
；
R4-1
獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6
烷氧基、-NR4i
R4j
、-C(=O)OR4d
或-C(=O)NR4e
R4f
；R4d
、R4e
、R4f
、R4i
和R4j
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R4a
、R4b
和R4c
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(=O)-C≡CRf
、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)或-S(=O)2
-C≡CRf
；
Ra
獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6
烷基；
Rb
和Rf
獨立地為氫、氘、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；例如C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
m為0。
在某一方案中：
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基、或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-SR32
；
R32
為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為-NRe1
Re2
；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-NR33
R34
；
R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」 、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Re1
、Re2
和Rd15
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；例如單環；
G為N、C或CH。
在某一方案中：
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基、氰基、或、-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；例如氫。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；例如氫。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基或氰基。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基。
在某一方案中：
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(
O)-C
C-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為CN或-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基-C(=O)-。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基、羥基或-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基或羥基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；Ra
獨立地為氫或鹵素；Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；例如C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基或-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、C1-6
烷基-C(=O)-。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Re1
、Re2
和Rd15
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基。
在某一方案中：
如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：
、
或「
和
的混合物，它們的莫耳比例如1：1」。
在某一方案中：如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：。
在某一方案中：
當所述的R1
為C6-20
芳基時，所述的C6-20
芳基可為苯基或萘基，又可為苯基或1-萘基。
在某一方案中：
當所述的R1
為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」時，所述的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」可為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的9-10元雜芳基」，又可為「含1個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種的9-10元雜芳基」，還可為異喹啉基，又可為
。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的C6-20
芳基可為苯基或萘基，又可為苯基或1-萘基。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟或氯。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R1-6-1
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基可為三氟甲基。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基為
、
、
、
或
。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基為、、或。
在某一方案中：
當所述的R33
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」可為「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」，又可為「含1個雜原子，雜原子為O和N中的一種的5-7元雜環烷基」，還可為四氫吡咯基，更可為四氫吡咯-2-基。
在某一方案中：
當所述的R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的Rd15
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rd15
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基或乙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基可為
、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中：
當所述的環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環時，所述的含1-4個N原子的4-12元雜環可為含1-2個N原子的6-9元雜環，還可為
、
、
或
，其上端與R2
連接。
在某一方案中：
所述的如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：
。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基、氰基甲基或
；例如氰基甲基或。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基或氰基甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為氰基甲基。
在某一方案中：
當所述的Ra
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為C1-6
烷基-C(=O)-時，所述的C1-6
烷基-C(=O)-裡的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R10j
和R10k
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R10j
和R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」可為「含2個雜原子，雜原子為O和N的5-6元雜環烷基」，又可為
。
在某一方案中：
所述的R2
可為CN、
、
、
、
、
、
、
或
。
在某一方案中：
所述的R2
可為CN、。
在某一方案中：
所述的R2
可為、、、、、或。
在某一方案中：
所述的R2
可為、、、、或。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為下述任一結構：
。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物：
在下述條件下保留時間為0.92min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.74min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.97min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.40min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.97min的化合物：
設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.94min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.22min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.67min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為3.26min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5µm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為4.16min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5µm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為1.36min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為2.77min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為1.17min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為2.76min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為0.78min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為2.42min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為0.79min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為2.29min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為1.45min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在下述條件下保留時間為2.81min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
本發明還提供了一種上述的如式I所示的含氧雜環化合物的製備方法，其為路線一或路線二：
路線一
其中，R1
、R2
、R3
、R4
、G、n、Y的定義均同前所述，X1
為離去基團（例如OTf、Cl），Alk為烷基（例如C1-6
烷基），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）；
路線二，
其中，R1
、R2
、R3
、R4
、G、n、Y的定義均同前所述，X3
為離去基團（例如OTf、Cl），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）。
所述的路線一的具體描述可如下所述：醛基化合物A1與乙醯乙酸酯縮合得到化合物A2，A2與DMF-DMA縮合得到化合物A3，A3還原成A4，A4成環後形成A5，A5中的羥基轉換成離去基團得到A6，A6通過親核取代或者偶聯等方式轉化成A7，A7氧化得到A8，A8進一步轉化為A9，A9脫去保護劑，並進一步轉化為A11。
所述的路線二的具體描述可如下所述：化合物A5用Bn保護，C1氧化得到C2，C2通過親核取代轉化成C3，C3脫Bn保護轉化為C4，C4中的羥基轉換成離去基團得到C5，C5通過親核取代或者偶聯等方式轉化成A9，A9脫去保護劑，並進一步轉化為A11。
發明中所述各條反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，具體可參照文獻：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations
, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis
, 3rd
ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis
, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
, John Wiley and Sons (1995)及其後續的版本。
本發明在此引用上述文獻全文。此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻的相關方法，進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。
本發明還提供了一種如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
；
其中，R1
、R3
、R4
、G、Y和n的定義如上所述；
X1
和X3
獨立地為離去基團（例如OTf、Cl），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）。
在某一方案中，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物可為如下任一化合物：
。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含物質A和藥用輔料；所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
本發明還提供了一種物質A在製備RAS抑制劑中的應用，所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防RAS介導的疾病；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
所述的RAS介導的疾病例如癌症。所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防癌症；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物：
其中，R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65
、-NR63
R64
、-C(=O)OR66
、-C(=O)NR69
R610
、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20
芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基、被一個或多個R1-6-3
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-4
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6-6
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」；
R1-6-1
、R1-6-2
、R1-6-3
、R1-6-4
、R1-6-5
和R1-6-6
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、-C(=O)R65-2
、-NR63-2
R64-2
、-C(=O)OR66-2
、或、-C(=O)NR69-2
R610-2
；
R65
、R65-2
、R63
、R63-2
、R64
、R64-2
、R66
、R66-2
、R69
、R69-2
、R610
和R610-2
獨立地為氫或C1-6
烷基；
m為0、1或2；
R5
獨立地為C1-6
烷基；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基、或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd16
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd
、-SRd1
、-NRe1
Re2
、或、-C(=O)NRe3
Re4
；
Rd15
和Rd16
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
Rd
、Rd1
、Re1
、Re2
、Re3
和Re4
獨立地為氫、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2
取代的C1-6
烷基；
R1-8-1
和R1-8-2
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、-C(=O)Re9
、-NRe10
Re11
、-C(=O)ORe12
、或、-C(=O)NRe13
Re14
；
Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
、Re10
、Re11
、Re12
、Re13
和Re14
獨立地為氫或C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0、1、2或3；
R4
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基、氧代、-C(=O)OR4a
或-C(=O)NR4b
R4c
；
R4-1
獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6
烷氧基、-NR4i
R4j
、-C(=O)OR4d
或-C(=O)NR4e
R4f
；R4d
、R4e
、R4f
、R4i
和R4j
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R4a
、R4b
和R4c
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(=O)-C≡CRf
、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)或-S(=O)2
-C≡CRf
；
Ra
獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6
烷基；
Rb
和Rf
獨立地為氫、氘、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中，如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物裡，某些基團具有如下定義，未提及的基團的定義如本發明中任一方案所述（本段內容以下簡稱為「在某一方案中」），如式I所示的含氧雜環化合物，
其中，R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65
、-NR63
R64
、-C(=O)OR66
、-C(=O)NR69
R610
、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20
芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基、被一個或多個R1-6-3
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-4
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6-6
取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」；
R1-6-1
、R1-6-2
、R1-6-3
、R1-6-4
、R1-6-5
和R1-6-6
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基、-C(=O)R65-2
、-NR63-2
R64-2
、-C(=O)OR66-2
、或、-C(=O)NR69-2
R610-2
；
R65
、R65-2
、R63
、R63-2
、R64
、R64-2
、R66
、R66-2
、R69
、R69-2
、R610
和R610-2
獨立地為氫或C1-6
烷基；
m為0、1或2；
R5
獨立地為C1-6
烷基；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd16
取代的C3-10
環烷基、被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd
、-SRd1
、-NRe1
Re2
、或、-C(=O)NRe3
Re4
；
Rd15
和Rd16
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
Rd
、Rd1
、Re1
、Re2
、Re3
和Re4
獨立地為氫、C1-6
烷基、C3-10
環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2
取代的C1-6
烷基；
R1-8-1
和R1-8-2
獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、-C(=O)Re9
、-NRe10
Re11
、-C(=O)ORe12
、或、-C(=O)NRe13
Re14
；
Re5
、Re6
、Re7
、Re8
、Re9
、Re10
、Re11
、Re12
、Re13
和Re14
獨立地為氫或C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0、1、2或3；
R4
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基、氧代、-C(=O)OR4a
或-C(=O)NR4b
R4c
；
R4-1
獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6
烷氧基、-NR4i
R4j
、-C(=O)OR4d
或-C(=O)NR4e
R4f
；R4d
、R4e
、R4f
、R4i
和R4j
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R4a
、R4b
和R4c
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(=O)-C≡CRf
、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)或-S(=O)2
-C≡CRf
；
Ra
獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6
烷基；
Rb
和Rf
獨立地為氫、氘、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；例如C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素。
在某一方案中：
m為0。
在某一方案中：
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基、或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-SR32
；
R32
為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為-NRe1
Re2
；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-NR33
R34
；
R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」 、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-NR33
R34
；
R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Re1
、Re2
和Rd15
獨立地為C1-6
烷基。
在某一方案中：
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；例如單環；
G為N、C或CH。
在某一方案中：
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基、氰基、或、-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；例如氫。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；例如氫。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基或氰基。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為羥基。
在某一方案中：
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基。
在某一方案中：
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為CN或-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基-C(=O)-。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基、羥基或-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、C1-6
烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基或羥基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；Ra
獨立地為氫或鹵素；Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；
R1-6
和R1-7
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C3-10
環烷基、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-2
取代的C1-6
烷氧基；R1-6-1
和R1-6-2
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基、被一個或多個R1-8-1
取代的C1-6
烷基、羥基、C1-6
烷氧基、鹵素、-NRe5
Re6
或-C(=O)NRe7
Re8
；
R1-8-1
獨立地為鹵素；Re5
、Re6
、Re7
和Re8
獨立地為氫或C1-6
烷基；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；
G為N、C或CH；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2
-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為鹵素、羥基、C1-6
烷氧基、或、-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-7
取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；例如C6-20
芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
、-SR32
或-NR33
R34
；
R31
、R32
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；R33
獨立地為H、C1-6
烷基或被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；例如H或C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基或-C(=O)NR4e
R4f
；R4e
和R4f
獨立地為氫或C1-6
烷基；
R2
為CN、-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫、C1-6
烷基、或、C1-6
烷基-C(=O)-。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Rd15
獨立地為C1-6
烷基或鹵素；
Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基、或、被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基；
Rb-1
獨立地為-NR10j
R10k
；
R10j
和R10k
獨立地為氫或C1-6
烷基，或者，R10j
、R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
在某一方案中：
R1
為C6-20
芳基、或、被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基；
R1-6
獨立地為鹵素、C1-6
烷基、或、被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基；
R1-6-1
獨立地為鹵素；
m為0；
R3
為-OR31
或-NR33
R34
；
R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基；
R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1
Re2
；
Re1
、Re2
和Rd15
獨立地為C1-6
烷基；
環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；
G為N；
n為0或1；
R4
獨立地為C1-6
烷基、或、被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基；
R4-1
獨立地為氰基；
R2
為-C(=O)-C(Ra
)=C(Rb
)(Rf
)；
Ra
獨立地為氫或鹵素；
Rb
和Rf
獨立地為氫或C1-6
烷基。
在某一方案中：
如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：、或「和的混合物，它們的莫耳比例如1：1」。
在某一方案中：如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：。
在某一方案中：
當所述的R1
為C6-20
芳基時，所述的C6-20
芳基可為苯基或萘基，又可為苯基或1-萘基。
在某一方案中：
當所述的R1
為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」時，所述的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」可為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的9-10元雜芳基」，又可為「含1個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種的9-10元雜芳基」，還可為異喹啉基，又可為。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的C6-20
芳基可為苯基或萘基，又可為苯基或1-萘基。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟或氯。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R1-6-1
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的R1-6
獨立地為被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R1-6-1
取代的C1-6
烷基可為三氟甲基。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基為、、、或。
在某一方案中：
當所述的R1
為被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基時，所述的被一個或多個R1-6
取代的C6-20
芳基為、、或。
在某一方案中：
當所述的R33
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」可為「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」，又可為「含1個雜原子，雜原子為O和N中的一種的5-7元雜環烷基」，還可為四氫吡咯基，更可為四氫吡咯-2-基。
在某一方案中：
當所述的R31-1
獨立地為被一個或多個Rd15
取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的Rd15
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rd15
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的Re1
和Re2
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基或乙基。
在某一方案中：
當所述的R31
、R33
和R34
獨立地為被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R31-1
取代的C1-6
烷基可為、、、、、、、或。
在某一方案中：
當所述的環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環時，所述的含1-4個N原子的4-12元雜環可為含1-2個N原子的6-9元雜環，還可為、、或，其上端與R2
連接。
在某一方案中：
如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基、氰基甲基或；例如氰基甲基或。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基或氰基甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為羥基甲基。
在某一方案中：
當所述的R4
獨立地為被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基時，所述的被一個或多個R4-1
取代的C1-6
烷基可為氰基甲基。
在某一方案中：
當所述的Ra
獨立地為鹵素時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為C1-6
烷基-C(=O)-時，所述的C1-6
烷基-C(=O)-裡的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的Rb
和Rf
獨立地為被一個或多個Rb-1
取代的C1-6
烷基時，所述的多個可為2個或3個。
在某一方案中：
當所述的R10j
和R10k
獨立地為C1-6
烷基時，所述的C1-6
烷基可為C1-4
烷基，又可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基。
在某一方案中：
當所述的R10j
和R10k
以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」可為「含2個雜原子，雜原子為O和N的5-6元雜環烷基」，又可為。
在某一方案中：
所述的R2
可為CN、、、、、、、或。
在某一方案中：
所述的R2
可為CN、。
在某一方案中：
所述的R2
可為、、、、、或。
在某一方案中：
所述的R2
可為、、、、或。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為下述任一結構： 。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物：
在下述條件下保留時間為0.92min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.74min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.97min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.40min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.97min的化合物：
設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.94min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.22min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.67min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為3.26min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5µm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為4.16min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5µm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.36min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.77min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.17min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.76min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.78min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.42min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為0.79min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.29min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為1.45min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar；
在下述條件下保留時間為2.81min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2
/ MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物：、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
本發明還提供了一種上述的如式I所示的含氧雜環化合物的製備方法，其為路線一或路線二：
路線一
其中，R1
、R2
、R3
、R4
、G、n、Y的定義均同前所述，X1
為離去基團（例如OTf、Cl）等，Alk為烷基（例如C1-6
烷基），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）；
路線二，其中，R1
、R2
、R3
、R4
、G、n、Y的定義均同前所述，X3
為離去基團（例如OTf、Cl），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）。
所述的路線一的具體描述可如下所述：醛基化合物A1與乙醯乙酸酯縮合得到化合物A2，A2與DMF-DMA縮合得到化合物A3，A3還原成A4，A4成環後形成A5，A5中的羥基轉換成離去基團得到A6，A6通過親核取代或者偶聯等方式轉化成A7，A7氧化得到A8，A8進一步轉化為A9，A9脫去保護劑，並進一步轉化為A11。
所述的路線二的具體描述可如下所述：化合物A5用Bn保護，C1氧化得到C2，C2通過親核取代轉化成C3，C3脫Bn保護轉化為C4，C4中的羥基轉換成離去基團得到C5，C5通過親核取代或者偶聯等方式轉化成A9，A9脫去保護劑，並進一步轉化為A11。
發明中所述各條反應路線中涉及的化學反應所採用的條件和步驟均可參照本領域常規的此類反應的條件和步驟進行，具體可參照文獻：R. Larock,Comprehensive Organic Transformations
, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis
, 3rd
ED., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis
, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
, John Wiley and Sons (1995)及其後續的版本。
本發明在此引用上述文獻全文。此外，上述方法所得的化合物還可以參照上述文獻的相關方法，進一步通過對外周位置進行修飾而獲得本發明的其它目標化合物。
本發明還提供了一種如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；、、、、、、、、、、；
其中，R1
、R3
、R4
、G、Y和n的定義如上所述；
X1
和X3
獨立地為離去基團（例如OTf、Cl），PG為胺基保護基（例如Boc、Cbz）。
在某一方案中，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物可為如下任一化合物： 。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包含物質A和藥用輔料；所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
本發明還提供了一種物質A在製備RAS抑制劑中的應用，所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防RAS介導的疾病；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
所述的RAS介導的疾病例如癌症。所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防癌症；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種抑制RAS的方法，其包括向患者施用治療有效量的物質A；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
本發明還提供了一種治療或預防RAS介導的疾病的方法，其包括向患者施用治療有效量的物質A；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的RAS例如KRAS G12C、HRAS G12C或NRAS G12C突變；例如KRAS G12C。
所述的RAS介導的疾病例如癌症。所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
本發明還提供了一種治療或預防癌症的方法，其包括向患者施用治療有效量的物質A；
所述的物質A為上述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型或其同位素化合物。
所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
術語「多個」是指2個、3個、4個或5個。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物與相對無毒的、藥學上可接受的酸或堿製備得到的鹽。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學上可接受的堿加成鹽包括但不限於：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學上可接受的酸包括無機酸，所述無機酸包括但不限於：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學上可接受的酸包括有機酸，所述有機酸包括但不限於：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、酸式檸檬酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、富馬酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸（即4, 4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸)）、胺基酸（例如穀胺酸、精胺酸）等。當本發明的化合物中含有相對酸性和相對鹼性的官能團時，可以被轉換成堿加成鹽或酸加成鹽。具體可參見Bergeet al.
, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)、或Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002)。
術語「溶劑合物」是指本發明化合物與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限於：水、甲醇、乙醇等。
術語「藥學上可接受的鹽的溶劑合物」中的「藥學上可接受的鹽」和「溶劑合物」如上所述，是指本發明化合物與1、與相對無毒的、藥學上可接受的酸或堿製備得到的2、與化學計量或非化學計量的溶劑結合形成的物質。所述的「藥學上可接受的鹽的溶劑合物」包括但不限於本發明化合物的鹽酸一水合物。
術語「立體異構體」是指分子中原子或原子團相互連接次序相同，但空間排列不同而引起的異構體，例如順反異構體、旋光異構體或阻轉異構體等。這些立體異構體可以通過不對稱合成方法或掌性分離法（包括但不限於薄層色譜、旋轉色譜、柱色譜、氣相色譜、高壓液相色譜等）分離、純化及富集，還可以通過與其它掌性化合物成鍵（化學結合等）或成鹽（物理結合等）等方式進行掌性拆分獲得。
術語「互變異構體」是指因分子中某一原子在兩個位置迅速移動而產生的官能團異構體。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通過氫原子在氧上和α-碳上的迅速移動而互相轉變。
術語「晶型」是指其中的離子或分子是按照一種確定的方式在三維空間作嚴格週期性排列，並具有間隔一定距離週期重複出現規律；因上述週期性排列的不同，可存在多種晶型，也即多晶型現象。
術語「同位素化合物」是指化合物中的一個或多個原子被一個或多個具有特定原子質量或質量數的原子取代。可以摻入本發明化合物中的同位素的實例包括但不限於氫、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素（例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl）。本發明的同位素化合物通常可以根據本文所述的方法通過用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。
當任意變量（例如R1-6
）在化合物的定義中多次出現時，該變量每一位置出現的定義與其餘位置出現的定義無關，它們的含義互相獨立、互不影響。因此，若某基團被1個、2個或3個R1-6
基團取代，也就是說，該基團可能會被最多3個R1-6
取代，該位置R1-6
的定義與其餘位置R1-6
的定義是互相獨立的。另外，取代基及/或變量的組合只有在該組合產生穩定的化合物時才被允許。
術語「鹵素」是指氟、氯、溴或碘。
術語「烷基」是指具有指定的碳原子數的直鏈或支鏈烷基。烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其類似烷基。
術語「烷氧基」是指基團-O-RX
，其中，RX
為如上文所定義的烷基。
術語「環烷基」是指飽和的單環烷基，優選具有3-7個環碳原子、更優選3-6個碳原子的飽和的單環烷基，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
術語「雜環烷基」是指具有雜原子的飽和的單環基團，優選含有1個、2個或3個獨立選自N、O或S的環雜原子的3-7元飽和的單環。雜環烷基的示例為：吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、四氫吡啶基、四氫吡咯基、氮雜環丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、呱啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呱嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氧氮雜環庚烷基等。優選的雜環基為嗎啉-4-基、呱啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫代嗎啉-4-基和1,1-二氧代-硫代嗎啉-4-基。
術語「飽和雜環」是指具有雜原子的飽和的環狀基團，可以為單環、橋環或螺環。單環的「飽和雜環」即上述的「雜環烷基」。
術語「部分飽和雜環」是指具有雜原子的部分飽和的環狀基團，既不完全飽和，也不具有芳香性，可以為單環、橋環或螺環。「部分飽和雜環」的示例為：吡喃環、1,2,5,6-四氫吡啶。
術語「芳基」是指由碳原子組成的芳香基團，每個環均具有芳香性。例如苯基或萘基。
術語「雜芳基」是指含有雜原子的芳香基團，每個環均具有芳香性；優選含有1個、2個或3個獨立選自氮、氧或硫的芳族5-6元單環或9-10元雙環，例如呋喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、苯並咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯並噻唑基、苯並異噻唑基、苯並唑基、苯並異唑基、喹啉基、異喹啉基等。
術語「藥用輔料」是指生產藥品和調配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物製劑中的所有物質。可參見中華人民共和國藥典（2015年版）四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)
術語「治療」指治療性療法。涉及具體病症時，治療指：(1)緩解疾病或者病症的一種或多種生物學表現，(2)干擾(a)導致或引起病症的生物級聯中的一個或多個點或(b)病症的一種或多種生物學表現，(3)改善與病症相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或者與病症或其治療相關的一種或多種症狀、影響或副作用，或(4)減緩病症或者病症的一種或多種生物學表現發展。
術語「預防」是指獲得或發生疾病或障礙的風險降低。
術語「治療有效量」是指在給予患者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。「治療有效量」將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領域技術人員根據需要進行調整。
術語「患者」是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。術語「哺乳動物」包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和啟始原料均市售可得。
本發明中，所述的室溫指環境溫度，為10℃-35℃。
本發明的積極進步效果在於：該含氧雜環化合物有望治療和/或預防由Ras介導的多種疾病。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
本發明中，室溫指環境溫度，為10℃-35℃。過夜是指8-15小時。回流是指常壓下溶劑回流溫度。
以下為實施例中使用到的縮寫列表：
DMF N,N-二甲基甲醯胺
HATU 2-(7-偶氮苯並三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽
DIPEA 二異丙基乙基胺
Pd(PPh3
)4
四三苯基膦鈀
Pd(dppf)Cl2
[1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷絡合物
LiHMDS 雙-(三甲基矽基)胺基鋰
MCPBA 間氯過氧苯甲酸
實施例1化合物1的合成路線
化合物1-f的合成
在冰水浴下，往化合物4-羰基-四氫吡喃-3-甲酸乙酯（1 g，5.81 mmol）的甲醇（20 mL）溶液中分別加入2-甲基-2-巰基硫酸脲（1.45 g，10.43 mmol）和甲醇鈉（1.57 g，29.07 mmol）。加畢，反應液室溫攪拌3小時。LCMS監測未完成，有副產物生成，用1M稀鹽酸調pH到5，分別加入30mL水和30mL乙酸乙酯，攪拌10分鐘。混合物過濾，得到化合物1-f（684 mg，59%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 199.1 [M+H]+
。
化合物1-e的合成
在室溫下，將1-f（684 mg，3.45 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL）中，加入DIPEA（1.14 mL，6.91 mmol）。冰水浴冷卻下，邊攪拌邊滴加三氟甲磺酸酐（0.871 mL，5.18 mmol）。滴完，在冰水浴下繼續攪拌1小時。LCMS監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（30mL*4），乾燥，濃縮，過矽膠柱，得到化合物1-e（996 mg，87%）為淺棕色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 331.2 [M+H]+
。
化合物1-d的合成
在室溫下，將1-e（400 mg，1.21 mmol）溶於DMF（15 mL）中，分別加入化合物（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（429 mg，1.45 mmol）和DIPEA（0.6 mL，3.64 mmol）。反應液用氮氣置換3次，在氮氣保護下加熱到100℃攪拌1小時。LCMS監測反應完成，反應液冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（50mL*3）。有機層用飽和食鹽水洗滌三次，乾燥，濃縮，過矽膠柱，得到化合物1-d（522 mg，98%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 440.4 [M+H]+
。
化合物1-c的合成
在室溫下，將1-d（522 mg，1.19 mmol）溶於乙酸乙酯（30 mL）中，加入MCPBA（601.5 mg，2.97 mmol）。加畢，反應液室溫攪拌1小時。TLC監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（50mL*2），乾燥，濃縮，過矽膠柱，得到化合物1-c（552 mg，99%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 472.4 [M+H]+
。
化合物1-b的合成
將1-c（552 mg，1.17 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，冰水浴冷卻下，分別加入N-甲基-L-脯胺醇（243.7 µL，2.05 mmol）和三級丁醇鈉（225 mg，2.34 mmol）。加畢，在氮氣保護下繼續在冰水浴下攪拌30分鐘。TLC監測反應完成，用水驟冷，乙酸乙酯萃取兩次，乾燥，濃縮，過矽膠柱，得到化合物1-b（443 mg，75%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 507.5 [M+H]+
。
化合物1-a的合成
將1-b（150 mg，0.296 mmol）溶於乙酸乙酯（30 mL）中，加入10%的鈀碳（450 mg），用氫氣置換三次，反應液在氫氣氛圍中室溫攪拌3小時。TLC監測反應完成，通過矽藻土過濾，並用甲醇沖洗，旋乾，得到1-a（74 mg，67%）為白色固體，未經進一步純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 373.4 [M+H]+
。
化合物1的合成
在室溫下，向1-a（74 mg，0.199 mmol）的二氯甲烷（30 mL）溶液中分別加入DIPEA (164 µL,0.995 mmol)，丙烯醯氯（24 µL,0.298 mmol）。該反應液在氮氣中室溫反應過夜，LCMS監測反應結束，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷（30mLx3）萃取。有機相乾燥，旋乾，製備TLC純化（DCM:MeOH=10:1），得到化合物1（20 mg，24%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 427.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
):δ
6.65-6.50 (m, 1H), 6.41-6.24 (m, 1H), 6.16-5.69 (m, 1H), 4.78-4.67 (m, 1H）, 4.67-4.52 (m, 2H), 4.38 (dd, 1H,J
= 11.6 Hz,J
= 4.8 Hz), 4.12-3.93 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.36 (dd, 2H,J
= 14Hz, J = 3.6 Hz), 3.26-3.00 (m, 4H), 2.95-2.81 (m, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.26-1.88 (m, 4H)。
實施例2化合物2的合成路線
化合物2-h的合成
在室溫下，將NaH（60%，3.6g，90.0mmol）加入到THF（100mL）中，室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（10.4g，90.0mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，36mL，90.0mmol），加畢，反應液保持這個溫度攪拌30分鐘後，滴加2-三氟甲基苯甲醛（5.2g，29.9mmol）的THF（10mL）溶液，加畢，混合物在低溫（-10℃~0℃）條件下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液（100mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/3），得到化合物2-h（5.8g，67%）為淡黃色液體，直接投入下步反應。
化合物2-g的合成
在室溫氮氣條件下，往化合物2-h（5.8g，20.0mmol）的DCM（120 mL）溶液中，加入DMF-DMA（3.2mL，24.1mmol）。加畢，混合物室溫攪拌45分鐘。加入BF3 .
Et2
O（3.2mL，25.4mmol），在室溫下繼續攪拌1小時。反應液中加入二氯甲烷（200mL）稀釋，依次用飽和NaHCO3
溶液（400mL）、飽和食鹽水（200mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品。粗品溶解在THF（60mL）中，在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液（30.0mL，30.0mmol），混合物在這個溫度攪拌1小時。加入飽和氯化銨（200mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，濃縮得到化合物2-g（3.8g，63%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 303.1 [M+1]+
。
化合物2-f的合成
在冰水浴氮氣條件下，往2-g（3.0g，10.0mmol）的甲醇（100mL）中，依次加入甲醇鈉（2.7g，50.0mmol），2-甲基-2-巰基硫酸脲（2.5g，8.4mmol）。加畢，混合物升到室溫並攪拌過夜。用1M的稀鹽酸調pH到5，固體析出，過濾，得到化合物2-f（1.7 g，50%）為淡黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 343.0 [M+1]+
。
化合物2-e的合成
在冰水浴氮氣條件下，往2-f（1.7g，5.0mmol）的二氯甲烷（40mL）中，依次加入DIPEA（2.1mL，12.3mmol），三氟甲磺酸酐（1.0mL，6.3mmol）。加畢，混合物在0℃攪拌2小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用DCM（50mL*2）萃取、濃縮，得到化合物2-e（1.5 g）直接投入下步反應。LC-MS (ESI): m/z = 474.9 [M+1]+
。
化合物2-d的合成
在室溫下，將化合物2-e（1.5g，3.2mmol）溶解在DMF（10mL）中，依次加入DIPEA（0.9mL，5.6mmol），（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（0.8g，2.8mmol）。混合物在100℃下攪拌1小時後，加入水（100mL）驟冷，用乙酸乙酯（80mL*2）萃取，濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物2-d（0.93g，50%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 584.0 [M+1]+
。
化合物2-c的合成
將化合物2-d（0.4g，0.69mmol）溶解在乙酸乙酯（20mL）中，在室溫條件下加入MCPBA（0.23g，1.4mmol）。混合物在室溫攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH=9/1），得到化合物2-c（0.33g，78%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 616.0 [M+1]+
。
化合物2-b的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物2-c（0.33g，0.54mmol）的甲苯（15mL）中，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（0.1mL，0.9mmol），t-BuONa（0.1g，0.9mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，加入水（10 mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物2-b（0.26g，74%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 651.3 [M+1]+
。
化合物2-a的合成
將化合物2-b（0.26g，0.4mmol）的胺甲醇（7M，50mL）溶解冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（70mg），氫氣置換3次。反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌2小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物2-a（0.16g，77%）。LC-MS (ESI): m/z = 517.2 [M+1]+
。
化合物2的合成
在室溫下，將化合物2-a（0.12g，0.23mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（75µL，0.45mmol），丙烯醯氯（25µL，0.23mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，加入水（10mL）驟冷，DCM（50mL*3）萃取。有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物2（58 mg，44%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 571.3 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CD3
OD):δ
7.84 (d, 1H,J
= 7.5 Hz), 7.68-7.76 (m, 2H), 7.53 (t, 1H,J
= 7.5 Hz), 6.73-6.97 (m, 1H), 6.30 (d, 1H,J
= 16.5 Hz), 5.85 (d, 1H,J
= 9.5 Hz), 5.21 (t, 1H,J
= 11.0 Hz), 4.99-5.02 (m, 2H), 4.25-4.43 (m, 2H), 4.06-4.16 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 1H), 3.43-3.80 (m, 2H), 3.20-3.33 (m, 1H), 2.97-3.19 (m, 4H), 2.81-2.95 (m, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.53(d, 3H,J
= 4.5 Hz), 2.32-2.45 (m, 1H), 2.06-2.15 (m, 1H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.68-1.77 (m, 1H), 1.31-1.39 (m, 1H)。
化合物2-1與2-2的合成
化合物2（29 mg，0.05 mmol）經掌性拆分純化得到化合物2-1（10 mg，34%）為白色固體，和化合物2-2（10 mg，34%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 背壓: 120 bar | 儀器: SFC-80 (Thar, Waters) 色譜柱: OD 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) =45/55 流速: 80 g/min 背壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 6.0 min 樣品溶液: 29 mg溶於 8 ml 甲醇 |
| 2-1：保留時間0.92min；d.e.%=100.0%； 2-2：保留時間2.74min；d.e.%=98.0%。 |
2-1: LC-MS (ESI): m/z = 571.2 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.75 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.63 (t, 1H,J
= 8.0 Hz),7.44 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.54-6.65 (m, 1H), 6.38 (dd, 1H,J
= 16.4, 1.6 Hz), 5.83 (d, 1H,J
= 10.0 Hz), 5.14 (dd, 1H,J
= 10.8, 3.2 Hz), 4.88 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.80 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.51-5.12 (m, 2H), 4.37 (dd, 1H,J
= 10.8, 5.2 Hz), 4.18 (dd, 1H,J
= 10.8, 6.4 Hz), 3.84-4.10 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.32 -3.64 (m, 1H), 2.75-3.27 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.48(s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.69-1.90 (m, 3H), 1.28-1.39 (m, 1H)。
2-2: LC-MS (ESI): m/z = 571.2 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.76 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.63 (t, 1H,J
= 7.6 Hz),7.44 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 6.50-6.65 (m, 1H), 6.39 (dd, 1H,J
= 16.8, 1.6 Hz), 5.83 (d, 1H,J
= 11.2 Hz), 5.17 (dd, 1H,J
= 12.0, 4.0 Hz), 4.89 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.78 (d, 1H,J
= 13.2 Hz), 4.46-5.11 (m, 2H), 4.39 (dd, 1H,J
= 10.4, 4.8 Hz), 4.16 (dd, 1H,J
= 10.4, 6.4 Hz), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.62-3.84 (m, 1H), 3.38 -3.56 (m, 1H), 2.59-3.16 (m, 7H), 2.47(s, 3H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 1H), 1.69-1.89 (m, 3H), 1.28-1.38 (m, 1H)。
實施例3化合物3的合成路線
化合物3-i的合成
在室溫下，將NaH（60%，3.0g，75.0mmol）加入到THF（100 mL）中，在室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（8mL，77.0mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，30.8mL，77.0mmol）。加畢，反應液保持這個溫度下攪拌30分鐘後，滴加化合物1-萘甲醛（4.0g，25.6mmol）的THF（10mL）溶液。加畢，混合物在低溫（-10℃~0℃）條件下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液（100mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/3），得到化合物3-i（4.5g，64%），為淡黃色液體。
化合物3-h的合成
將化合物3-i（3.3g，12.1mmol）溶解在DCM（120mL）中，在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（1.6mL，12.0mmol）。反應液室溫攪拌45分鐘後，加入BF3 .
Et2
O（1.6mL，12.7mmol）。混合物室溫攪拌1小時後，用200mL的二氯甲烷稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（400mL）、飽和食鹽水（200mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/3），得到化合物3-h（3.0g，88%）為淡黃色液體。LC-MS (ESI): m/z = 283.1 [M+1]+
。
化合物3-g的合成
在-78℃氮氣條件下，往化合物3-h（2.3g，8.1mmol）的THF（60mL）溶液中，滴加三二級丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液（1M，8.3mL，8.3mmol）。加畢，混合物在這個溫度攪拌1小時，加入飽和氯化銨（20mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100mL*3）萃取,有機相用飽和氯化鈉洗，濃縮，得到粗品，通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/4），得到化合物3-g（2.8g）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 285.1 [M+1]+
。
化合物3-f的合成
在冰水浴下，往化合物3-g（2.8g，10.0mmol）的甲醇（100mL）溶液中，依次加入甲醇鈉（2.7g，50.0mmol），2-甲基-2-巰基硫酸脲（2.6g，8.8mmol）。加畢，反應液升到室溫並攪拌過夜。用1M鹽酸溶液調pH到5，固體析出，過濾，用水（50mL*3）洗滌，乾燥，得到粗品3-f（1.3g，兩步49%）為淡黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 325.0 [M+1]+
。
化合物3-e的合成
在冰水浴下，往化合物3-f（0.65g，2.0mmol）的DCM（40mL）溶液中，依次加入DIPEA（0.67mL，4.1mmol），三氟甲磺酸酐（0.34mL，2.1mmol）。加畢，混合物在冰水浴下攪拌2小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）驟冷，用DCM（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到化合物3-e（0.62g）直接投入下一步反應。
化合物3-d的合成
在室溫下，將化合物3-e（0.62g，1.4mmol）溶解在DMF（10mL）中，依次加入DIPEA（0.45mL，2.8mmol），（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（0.41g，1.4mmol）。加畢，混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時，冷卻到室溫，加入水（100 mL）驟冷，用乙酸乙酯（80mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL*3）洗滌，濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物3-d（0.5g，兩步收率44%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 566.3 [M+1]+
。
化合物3-c的合成
將化合物3-d（0.5g，0.9mmol）溶解在乙酸乙酯（20mL）中，在室溫條件下加入MCPBA（0.46g，2.7mmol）。混合物在室溫攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，過濾、濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH=9/1），得到固體化合物3-c（0.38g，72%）。
化合物3-b的合成
在冰水浴下，往化合物3-c（0.38g，0.63mmol）的甲苯（15mL）溶液中，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（0.1mL，0.9mmol），t-BuONa（0.1g，0.9mmol）。加畢，混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，加入水（10mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物3-b（0.3g，75%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 633.3 [M+1]+
。
化合物3-a的合成
將化合物3-b（0.13g，0.2mmol）的胺甲醇（7M，50mL）溶液冷卻到-78℃，氮氣置換2次，加入10%Pd-C（55mg），氫氣置換3次。反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌2小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物3-a（0.1g，100%）。LC-MS (ESI): m/z = 499.3 [M+1]+
。
化合物3的合成
在室溫下，將化合物3-a（0.1 g，0.2 mmol）溶解在DCM（10 mL）中，依次加入DIPEA（75 µL，0.45 mmol），丙烯醯氯（25 µL，0.23 mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌過夜，加入水（10 mL）驟冷，DCM（50 mL*3）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物3（8mg，7%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 553.3 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CD3
OD) :δ
8.07 (d, 1H,J
= 7.5 Hz), 7.82 (d, 1H,J
= 9.5 Hz), 7.78 (d, 1H,J
= 8.5 Hz), 7.50-7.59(m, 1H), 7.36-7.48(m, 3H), 6.62-6.86(m, 1H), 6.19 (d, 1H,J
= 17.0 Hz), 5.96-6.08 (m, 2 H), 5.73 (d, 1H,J
= 9.5 Hz), 5.53 (dd, 1H,J
= 4.5 Hz, J
= 11.0 Hz), 5.46 (dd, 1H,J
= 2.5 Hz, J
= 9.0 Hz), 4.93-5.07 (m, 2H), 4.67-4.76 (m, 1H), 4.43-4.52(m, 2H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.91-4.08 (m, 1H), 3.28-3.64 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 1H), 2.69 (d, 3H,J
= 12.5 Hz), 2.06-2.18 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 1H)。
化合物3-1與3-2的合成
按照化合物3的合成方法合成化合物3（170 mg），經掌性拆分純化得到化合物3-1（40 mg，24%）為白色固體，和化合物3-2（20 mg，12%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / ETOH(0.5%TEA) = 55/45 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 背壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: AD 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / ETOH(0.5%TEA) =40/60 流速: 120 g/min 背壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 5.0 min 樣品溶液: 170 mg溶於 20 ml 甲醇 |
| 3-1：保留時間0.97min；d.e.%= 93.5%； 3-2：保留時間2.40min；d.e.%= 99.4%。 |
3-1：LC-MS (ESI): m/z = 553.0 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, MeOD) :δ
8.06 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.82 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.76 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 7.57 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 7.38-7.44 (m, 3H), 6.62-6.86 (m, 1H), 6.19 (d, 1H,J
= 16.0 Hz), 5.73 (d, 1H,J
= 10.4 Hz), 5.51 (dd, 1H,J
= 10.4, 4.0 Hz), 5.02 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.64-4.98 (m, 1H), 4.37-4.59 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.93-3.06 (m, 1H), 3.81-3.91 (m, 1H), 3.57 -3.74 (m, 1H), 3.28-3.50 (m, 1H), 2.89-3.16 (m, 5H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.66-2.75 (m, 1H), 2.42(s, 3H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.55-1.67 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 1H)。
3-2：LC-MS (ESI): m/z = 553.0 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, MeOD) :δ
8.07 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.82 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.76 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.54 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.37-7.44 (m, 3H), 6.33-6.85 (m, 1H), 6.19 (d, 1H,J
= 16.4 Hz), 5.74 (d, 1H,J
= 10.4 Hz), 5.50 (dd, 1H,J
= 10.4, 4.0 Hz), 4.97 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.61-4.75 (m, 1H), 4.37-4.57 (m, 1H), 4.21-4.34 (m, 2H), 4.14 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 3.92-4.06 (m, 1H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.27 -3.42 (m, 1H), 2.89-3.17 (m, 6H), 2.69-2.80 (m, 1H), 2.46(s, 3H), 2.30-2.39 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.20-1.27 (m, 1H)。
實施例4化合物4的合成路線
化合物4-k的合成
將化合物1,8-二溴萘（5g，17.48 mmol）的THF（40mL）溶液冷卻到-78℃，氮氣保護條件下，滴加n-BuLi（2.5M，7.5mL，18.75mmol）。加畢，混合物在-78℃下攪拌20分鐘後，在-78℃下滴加碘甲烷（2.2mL，35.2mmol）。加畢，反應混合物升到室溫，攪拌1小時。然後將反應混合物倒入50mL飽和食鹽水中，用乙酸乙酯（100mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（PE），得到化合物4-k（3.28g，85%收率）為白色固體。1
H NMR(500MHz, CDCl3
):δ
7.85 (d, 1H,J
= 7.0 Hz), 7.80 (d, 1H,J
= 7.5 Hz), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.23 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 3.15 (s, 3H)。
化合物4-j的合成
將化合物4-k（3.28g，14.84mmol）的THF（110mL）溶液冷卻到-78℃，在氮氣保護下，滴加n-BuLi（2.5M，12mL，30mmol）。滴加結束後，混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然後在-78℃下滴加DMF（5.8mL，74.55mmol）。加畢，反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘後，升到室溫攪拌2小時，用20mL的飽和氯化銨溶液驟冷反應，然後加入到100mL的飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯（100mL）萃取，有機相用飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/10），得到化合物4-j（1.5g，60%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 171.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
10.85 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H,J1
= 1.2 Hz,J2
= 8 Hz), 7.89 (dd, 1H,J1
= 1.6 Hz,J2
= 7.2 Hz), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.46 (t, 1H,J
= 8 Hz), 7.42-7.36 (m, 2H), 2.75 (s, 3H)。
化合物4-i的合成
在室溫條件下，將NaH（60%，423mg，10.58mmol）加到10mL的THF中。在室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（950µL，8.82mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，4.2mL，10.5mmol）。加畢，混合物保持在這個溫度30分鐘，然後滴加化合物4-j（500mg，2.94mmol）的THF（10mL）溶液。加畢，混合物在低溫（-10℃~0℃）條件下攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液（100mL）驟冷反應，然後用乙酸乙酯（80mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（100mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/DCM=1/10），得到化合物4-i（806mg，96%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 309.1 [M+Na]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.92 (d, 1H,J
=7.2Hz), 7.81 (dd, 1H,J1
=1.2Hz, J2
=8.4Hz), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.49 (t, 1H,J
=7.2Hz), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.47 (d, 1H,J
=9.6Hz), 3.76 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.10-2.92 (m, 3H), 2.89 (s, 3H)。
化合物4-h的合成
在室溫條件下，將化合物4-i（800mg，2.79 mmol）溶解在DCM（30mL）中，在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（412µL，3.08mmol）。在室溫條件下，反應液攪拌45分鐘後，加入BF3 .
Et2
O（390µL，3.08mmol）。加畢，混合物室溫攪拌1小時後，用200mL的乙酸乙酯稀釋。有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（200mL）、飽和食鹽水（200mL）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品化合物4-h（870mg）。粗品未經純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 297.1 [M+1]+
。
化合物4-g的合成
在室溫條件下，將化合物4-h（770mg，2.59 mmol）溶解在THF（60mL）中，在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰的四氫呋喃溶液（1M，2.6mL，2.6mmol）。加畢，混合物在-78℃下攪拌1小時後，加入飽和氯化銨溶液（50mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100mL*2）萃取，有機用飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA=4/1），得到化合物4-g（670mg，86%收率）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 299.2 [M+1]+
。
化合物4-f的合成
在室溫條件下，將化合物4-g（670mg，2.25mmol）溶解在甲醇（50mL）中，然後在0 ℃氮氣條件下，依次加入甲醇鈉（608mg，11.25mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（563mg，2.02mmol）。加畢，混合物升到室溫並攪拌20小時。反應液用1M的稀鹽酸調pH到5，固體析出，過濾，濾餅用水（5mL*2）洗滌，收集固體，真空乾燥，得到粗品4-f（459mg，60%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 339.1 [M+1]+
。
化合物4-e的合成
在室溫條件下，將化合物4-f（459mg，1.36mmol）溶解在DCM（18mL）中，在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（673µL，4.08mmol），三氟甲磺酸酐（343µL，2.04mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用DCM（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE = 1/10），得到化合物4-e（432mg，68%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 471.1 [M+1]+
。
化合物4-d的合成
在室溫條件下將化合物4-e（430mg，0.91mmol）溶解在DMF（10mL）中，然後依次加入DIPEA（453µL，2.75mmol），（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（324mg，1.1mmol）。加畢，混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時後，冷卻到室溫，用飽和食鹽水（100mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（80mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（100mL*3）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物4-d（470mg，68%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 580.3 [M+1]+
。
化合物4-c的合成
在室溫條件下，將化合物4-d（200mg，0.34mmol）溶解在乙酸乙酯（20mL）中，加入MCPBA（175mg，0.86mmol）。加畢，混合物在室溫攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/4），得到化合物4-c（210mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 612.3 [M+1]+
。
化合物4-b的合成
在室溫條件下，將化合物4-c（100mg，0.16mmol）溶解在甲苯（5mL）中，然後反應液冷卻到0℃，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（34µL，0.29mmol），t-BuONa（32mg，0.33mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（10mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM = 1/20），得到化合物4-b（97mg，92%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 647.4 [M+1]+
。
化合物4-a的合成
在室溫條件下，將化合物4-b（90mg，0.14mmol）溶解在胺甲醇（7M，50mL）中，然後將反應液冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入10% Pd-C（75mg），氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌2小時。將反應液過濾、濃縮，得到化合物4-a（77mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 513.3 [M+1]+
。
化合物4的合成
在室溫條件下，將化合物4-a（77mg，0.15mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（75µL，0.45mmol），丙烯醯氯（25µL，0.23mmol）。加畢，反應混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用水（10mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM = 1/10），得到化合物4（56mg，66%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 567.3 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.78-7.65 (m, 3H), 7.45-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.55-6.44 (m, 1H), 6.35-6.27 (m, 1H), 5.95-5.88 (m, 1H), 5.75 (d, 1H,J
=10.4Hz), 4.94-4.84 (m, 1H), 4.81-4.59 (m, 2H), 4.52-4.37 (m, 1H), 4.22-4.11(m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.24-2.88 (m, 5H), 2.85 (d, 3H,J
=11.6Hz), 2.78-2.58 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.40-2.27 (m, 1H), 2.08-1.68 (m, 5H)。
化合物4-1與4-2的合成
按照化合物4的合成方法合成化合物4（140mg），經掌性拆分純化得到化合物4-1（30mg，21%收率）為白色固體，和化合物4-2（40mg，29%收率）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 60/40 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 背壓：120 bar | 設備: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OJ 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 45/55 流速: 120 g/min 柱壓: 100 bar 波長: 214 nm 循環時間: 6 min |
| 4-1：保留時間0.97min，d.e.%=100.0%； 4-2：保留時間1.94min，d.e.%=98.1%。 |
4-1：LC-MS (ESI): m/z =567.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.86 (d,J
= 8 Hz, 1H), 7.80–7.74 (m, 2H), 7.47 (t,J
= 8 Hz, 1H), 7.41–7.34 (m, 2H), 6.65–6.50 (m, 1H), 6.40 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 6.01 (dd,J
= 8.8, 3.6 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10.4 Hz, 1H), 5.17–4.98 (m, 1H), 4.87 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.71 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 4.43 (dd,J
= 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (dd,J
= 10, 6.4 Hz, 1H), 4.03–3.38 (m, 3H), 3.34–3.05 (m, 5H), 3.03–2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.84–2.70 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.34–2.29 (m, 1H), 2.14–2.00 (m, 2H), 1.92–1.82 (m, 2H), 1.39–1.32 (m, 1H)。
4-2：LC-MS (ESI): m/z =567.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.85 (d,J
= 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d,J
= 6.4 Hz, 1H), 7.51 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.39–7.35 (m, 2H), 6.68–6.52 (m, 1H), 6.40 (d,J
= 16.4 Hz, 1H), 6.01 (dd,J
= 10.4, 2.8 Hz, 1H), 5.84 (d,J
= 10 Hz, 1H), 5.11–4.92 (m, 2H), 4.80 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 4.49–4.38 (m, 1H), 4.23–4.15 (m, 1H), 4.04–3.68 (m, 3H), 3.58–3.45 (m, 1H), 3.36–3.00 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.78–2.69 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.38–2.28 (m, 1H), 2.16–2.01 (m, 2H), 1.91–1.81 (m, 2H), 1.38–1.33 (m, 1H)。
實施例5化合物5的合成路線
化合物5-b的合成
將化合物4-c（100mg，0.164mmol）溶解在甲苯（5mL）中，冰水浴冷卻下，依次加入2-二甲基胺基乙醇（29µL，0.29mmol），t-BuONa（32mg，0.33mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（10mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物5-b（100mg，98%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 621.4 [M+1]+
。
化合物5-a的合成
將化合物5-b（100mg，0.161mmol）溶解在胺甲醇（7M，50mL）中，冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd-C（75mg）。再用氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌2小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物5-a（80mg，97%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 487.3 [M+1]+
。
化合物5的合成
在室溫下，將化合物5-a（80mg，0.165mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（82μL，0.495mmol），丙烯醯氯（30μL，0.25mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用水（10mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=10%），得到化合物5（55mg，62%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 541.3 [M+1]+
;1
H NMR(400 MHz, CDCl3
):δ
7.88-7.65 (m, 3H), 7.56-7.40 (m, 1H), 7.38-7.12 (m, 2H), 6.68-6.25 (m, 2H), 6.05-5.66 (m, 2H), 5.44-4.54 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.05-3.79 (m, 2H), 3.77-3.33 (m, 3H), 3.29-2.99 (m, 4H), 2.91 (d, 3H,J
=12.4 Hz), 2.83-2.56(m, 3H), 2.36 (s, 6H)。
實施例6化合物6的合成路線
化合物6-b的合成
將化合物4-c（62mg，0.10mmol）溶解在甲苯（5mL）中，冰水浴冷卻下，依次加入2-二乙基胺基乙醇（24µL，0.18mmol），t-BuONa（20mg，0.20mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（10mL）驟冷，乙酸乙酯（25mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物6-b（65mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 649.4 [M+1]+
。
化合物6-a的合成
將化合物6-b（65mg，0.1mmol）溶解在胺甲醇（7M，50mL）中，冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（30mg）。氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌1小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物6-a（51mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 515.3 [M+1]+
。
化合物6的合成
在室溫條件下，將化合物6-a（51mg，0.10mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（82µL，0.50mmol），丙烯醯氯（13.6mg，0.15mmol）。加畢，混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用水（10mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物6（50mg，68%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 569.3 [M+1]+
;1
H NMR (400MHz, CDCl3
)δ
7.85-7.71 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.67-6.47 (m, 1H), 6.42-6.24 (m, 1H), 6.17-5.95 (m, 1H), 5.85-5.66 (m, 1H), 5.08-4.92 (m, 1H), 4.89-4.66 (m, 4H), 4.08-3.85 (m, 2H), 3.80-3.53 (m, 2H), 3.32-3.15 (m, 4H), 3.12-2.97 (m, 6H), 2.92 (d, 3H,J
=12.8Hz), 2.85-2.62 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 6H)。
化合物6-1與6-2的合成
將化合物6（40mg，0.07mmol）進行掌性拆分。得到化合物6-1（12mg，30%收率）為白色固體；得到化合物6-2（11mg，28%收率）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 儀器: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH（0.1%TEA）= 65/35 背壓: 120bar 流速: 1.0 ml/min | 儀器: SFC-80 (Thar, Waters) 色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 20*250mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / MeOH（0.1%TEA）= 65/35 流速: 80 g/min 背壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm |
| 6-1：保留時間1.22，d.e.%=100%； 6-2：保留時間2.67，d.e.%=96.7%。 |
6-1: LC-MS (ESI): m/z = 569.3 [M+1]+
;1
H NMR (500MHz, CDCl3
):δ
7.83 (d, 1H,J
=8Hz ), 7.75 (t, 2H,J
=7Hz), 7.45 (t, 1H,J
=8Hz), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.63-6.49 (m, 1H), 6.38 (d, 1H,J
=17Hz), 6.00 (dd, 1H,J1
=4Hz,J2
=9.5Hz), 5.81 (d, 1H,J
=11Hz), 5.17-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, 1H,J
=14Hz), 4.71 (d, 1H,J
=14Hz), 4.39 (t, 2H,J
=6.5Hz), 4.11-3.78 (m, 2H), 3.70 (d, 1H,J
=12Hz), 3.53-3.33 (m, 1H), 3.25 (dt, 2H,J1
=3.5Hz,J2
=18.5Hz), 3.17-3.03 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.87 (t, 2H,J
=6.5Hz), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.63 (q, 4H,J
=6.5Hz), 1.06 (t, 6H,J
=7Hz)。
6-2: LC-MS (ESI): m/z = 569.3 [M+1]+
;1
H NMR (500MHz, CDCl3
):δ
7.87-7.79 (m, 2H), 7.75 (d, 1H,J
=8Hz), 7.49 (t, 1H,J
=7.5Hz), 7.39-7.30 (m, 2H), 6.65-6.48 (m, 1H), 6.38 (d, 1H,J
=16.5Hz), 5.99 (dd, 1H,J1
=3.5Hz,J2
=10.5Hz), 5.82 (d, 1H,J
=10.5Hz), 4.99 (d, 2H,J
=13.5Hz), 4.78 (d, 1H,J
=14Hz), 4.73-4.45 (m, 1H), 4.38 (t, 2H,J
=6.5Hz), 3.96 (d, 1H,J
=14Hz), 3.92-3.78 (m, 1H), 3.75-3.57 (m, 1H), 3.55-3.36 (m, 1H), 3.25 (dd, 1H,J1
=3Hz,J2
=18.5Hz), 3.15-2.96 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (t, 2H,J
=6.5Hz), 2.80-2.66 (m, 2H), 2.62 (q, 4H,J
=7Hz), 1.05 (t, 6H,J
=7Hz)。
實施例7化合物7的合成路線
化合物7-b的合成
將化合物4-c（62mg，0.10mmol）溶解在甲苯（5mL）中，冰水浴冷卻下，依次加入3-二甲基胺基-1-丙醇（21μL，0.18mmol），t-BuONa（20mg，0.20mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，升到室溫攪拌20小時後，再慢慢加熱到100℃，並攪拌大約2小時。反應液冷卻到室溫，用水（50mL）驟冷，乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物7-b（38mg，60%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 635.4 [M+1]+
。
化合物7-a的合成
將化合物7-b（38mg，0.06mmol）溶解在胺甲醇（7M，20mL）中，冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（20mg）。再用氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌1小時，反應液過濾、濃縮，得到化合物7-a（35mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+1]+
。
化合物7的合成
將化合物7-a（35mg，0.07mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（58µL，0.35mmol），丙烯醯氯（10mg，0.11mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20mL）驟冷，DCM（30mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物7（15mg，38%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 555.3 [M+1]+
;1
H NMR (400MHz, CDCl3
):δ
7.87-7.59 (m, 3H), 7.53-7.41 (m, 1H), 7.41-7.30 (m, 2H), 6.63-6.48 (m, 1H), 6.38 (d, 1H,J
=15.6Hz), 6.19-6.05 (m, 1H), 6.04-5.94 (m, 1H), 5.82 (d, 1H,J
=10.4Hz), 5.59-5.51 (m, 1H), 5.10-4.91 (m, 1H), 4.89-4.62 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.03-3.84 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 1H), 3.56-3.39 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 2H), 3.19-3.00 (m, 5H), 2.77-2.60 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.13-2.02 (m, 2H)。
實施例8化合物8的合成路線
化合物8-g的合成
在室溫條件下，將化合物4-f（338mg，1.0 mmol）溶解在DMF（10mL）中，依次加入碳酸鉀（207mg，1.5mmol），苄溴（132µL，1.1mmoL）。在室溫條件下攪拌3小時後，將反應混合物倒入50mL水中，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（100mL*3）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA=2/1），得到化合物（混合物）8-g（211mg，49%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 429.2 [M+1]+
。
化合物8-f的合成
將化合物8-g（211mg，0.49mmol）溶解在乙酸乙酯（20mL）中，在室溫條件下加入MCPBA（250mg，1.23mmol）。混合物在室溫攪拌3小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物8-f（138mg，61%收率），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 461.0 [M+1]+
。
化合物8-e的合成
將化合物8-f（138mg，0.3mmol）溶解在甲苯（10mL）中，冰水浴條件下，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（65µL，0.54mmol），t-BuONa（58mg，0.6mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（30mL）驟冷，乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物8-e（105mg，70%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 496.3 [M+1]+
。
化合物8-d的合成
將化合物8-e（105mg，0.212mmol）溶解在甲醇（30mL）中，冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（50mg）。再用氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌3小時後，反應液過濾、濃縮，得到化合物8-d（91mg，100%收率），為白色固體。粗品沒有進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 406.1 [M+1]+
。
化合物8-c的合成
將化合物8-d（91mg，0.225mmol）溶解在DCM（10mL）中，在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（111µL，0.68mmol），三氟甲磺酸酐（57µL，0.34mmol）。混合物在冰水浴下攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20mL）驟冷，用DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物8-c（68mg，56%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 538.2 [M+1]+
。
化合物8-b的合成
在室溫條件下，將化合物8-c（66mg，0.123mmol）溶解在DMF（5mL）中，依次加入DIPEA（61μL，0.37mmol），1-Cbz-呱嗪鹽酸鹽（38mg，0.15mmol）。混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時後，冷卻到室溫，用飽和食鹽水（50mL）驟冷，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*3）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物8-b（62mg，83收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 608.2 [M+1]+
。
化合物8-a的合成
將化合物8-b（62mg，0.102mmol）溶解在甲醇（20mL）中，冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（30mg）。再用氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌1小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物8-a（45mg，94%收率）為白色固體。粗品沒有進一步純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 474.3[M+1]+
。
化合物8的合成
在室溫條件下，將化合物8-a（45mg，0.095mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（79µL，0.48mmol），丙烯醯氯（13mg，0.143mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉水溶液（20mL）驟冷，DCM（30mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過PREP-TLC（MeOH/DCM=1/10），得到化合物8（28mg，56%收率），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 528.3 [M+1]+
;1
H NMR (400MHz, CDCl3
)δ
7.89-7.64 (m, 3H), 7.53-7.40 (m, 1H), 7.40-7.16 (m, 2H), 6.65-6.45 (m, 1H), 6.40-6.21 (m, 1H), 6.02-5.89 (m, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 4.74-4.60 (m, 1H), 4.45-4.26 (m, 1H), 4.22-4.05 (m, 1H), 3.93-3.17 (m, 10H), 3.13-2.99 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.85-2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 1H)。
實施例9 化合物9的合成路線
化合物9-b的合成
在室溫條件下，將化合物4-c（61mg，0.1mmol）溶解在二氧六環中（5mL）中，然後加入N,N-二甲基-N´-甲基乙二胺（255µL，2mmol）。反應混合物在110℃氮氣下攪拌24小時後，反應液冷卻到室溫，濃縮至乾，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物9-b（49mg，78%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 634.4 [M+1]+
。
化合物9-a的合成
將化合物9-b（69mg，0.11mmol）溶解在胺甲醇（7M，50mL）中，卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（50mg）。再用氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌1小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物9-a（50mg，99%收率），為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 500.5 [M+1]+
。
化合物9的合成
在室溫條件下，將化合物9-a（50mg，0.1mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（83µL，0.5mmol），丙烯醯氯（15mg，0.15mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物9（27mg，49%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 554.4 [M+1]+
;1
H NMR (400MHz, CDCl3
):δ
7.87-7.69 (m, 3H), 7.55-7.42 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 6.67-6.45 (m, 1H), 6.37 (d, 1H,J
=16.8Hz), 5.96 (d, 1H,J
=7.2Hz), 5.80 (d, 1H,J
=10.4Hz), 5.20-4.39 (m, 3H), 3.89 (d, 1H,J
=13.2Hz), 3.81-3.65 (m, 2H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.44-3.25 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.58-2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.14-1.83 (m, 4H)。
實施例10化合物10的合成路線
化合物4-a的合成
按照化合物4的合成路線，製備化合物4-a（61mg）。
化合物10的合成
在室溫條件下，將化合物4-a（61mg，0.12mmol）溶解在DCM（10mL）中，依次加入DIPEA（99µL，0.6mmol），2-丁烯醯氯（17µL，0.18mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物10（55mg，78%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 581.3 [M+1]+
;1
H NMR (500MHz, CDCl3
):δ
7.87-7.68 (m, 3H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.30-6.18 (m, 1H), 6.04-5.88 (m, 1H), 5.12-4.91 (m, 1H), 4.89-4.57 (m, 2H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.02-3.76 (m, 2H), 3.75-3.54 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.31-3.15 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 3H), 2.99-2.82 (m, 4H), 2.81-2.56 (m, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 1H), 2.12-1.97 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.85-1.82 (m, 2H)。
實施例11化合物11-1和11-2的合成路線
化合物11-d的合成
在室溫下，往4-e（220mg，0.47mmol）和(S)-4-N-三級丁氧羰基-2-甲基呱嗪（112mg，0.56mmol）的DMF（10mL）溶液中加入DIPEA（121mg，0.94mmol）。反應溫度升至100℃，並在此溫度下攪拌1小時。反應液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經快速分離柱分離純化（EA:PE = 0:100 到30:70）得到化合物11-d（173mg，71%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 521.3 [M+H]+
。
化合物11-c的合成
在冰浴下，往11-d（173mg，0.33mmol）的乙酸乙酯（10mL）溶液中加入85%間氯過氧苯甲酸（169mg，0.83mmol）。反應慢慢升至室溫，攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（50mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經快速分離柱分離純化（EA：PE=0:100 到50:50）得到化合物11-c（154mg，84%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z =553.2 [M+H]+
。
化合物11-b的合成
在室溫下，往11-c（154mg，0.28mmol）的甲苯（6mL）溶液中分別加入N-甲基-L-脯胺醇（48mg，0.42mmol）的甲苯（4mL）溶液和三級丁醇鈉（53mg，0.56mmol）。混合物在室溫下攪拌3小時後，濃縮，加入水，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經快速分離柱分離純化（DCM:MeOH = 10:1）得到化合物11-b（120mg，73%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 588.3 [M+H]+
。
化合物11-a的合成
在室溫下，往11-b（120mg，0.2mmol）的二氯甲烷（8mL）溶液中加入TFA（2mL）。混合物在室溫下攪拌過夜後，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到化合物11-a（70mg，70%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z =488.0 [M+H]+
。
化合物11-1和11-2的合成
在冰浴下，往11-a（70mg，0.14 mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液中分別加入丙烯醯氯（19mg，0.22mmol）和DIPEA（36mg，0.28 mmol）。反應溫度升至室溫，並在室溫下攪拌2小時後，濃縮，加入水，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經掌性拆分得到化合物11-1（25mg，32%），11-2（20mg，26%）均為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 儀器: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5µm (REGIS) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 /( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45 流速: 4.0 ml/min 檢測波長: 254 nm | 儀器: SFC-150 (Waters) 色譜柱: R,R-WHELK-O1 20*250mm, 10um (REGIS) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 /( MeOH/ACN=1:1(0.1%TEA )) = 40/60 流速: 120 g/min 柱壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 7.5 min 樣品溶液: 70mg dissolved in 20ml Methanol |
| 11-1：保留時間3.26；d.e.%=100% 11-2：保留時間4.16；d.e.%=98.6% |
11-1: LC-MS (ESI): m/z = 542.3 [M+H]+
;1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.85 (t,J
= 8 Hz, 2H), 7.78 (dd,J
= 8, 2 Hz, 1H), 7.50 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.40–7.35 (m, 2H), 6.66–6.53 (m, 1H), 6.39 (dd,J
= 17, 2 Hz, 1H), 6.00 (dd,J
= 10, 3.5 Hz, 1H), 5.78 (d,J
= 9 Hz, 1H), 4.85–4.80 (m, 1H),4.77–4.70 (m, 1H), 4.43–4.16 (m, 3H), 4.07–3.96 (m, 1H), 3.77–3.57 (m, 1H), 3.49–3.43 (m, 1H), 3.32–3.24 (m, 2H), 3.14–3.03 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.73–2.66 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.34–2.24 (m, 1H), 2.11–2.02 (m, 1H), 1.88–1.73 (m, 3H), 1.37–1.31 (m, 1H), 1.24–1.14 (m, 4H)。
11-2: LC-MS (ESI): m/z = 542.3 [M+H]+
;1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.83 (dd,J
= 17, 8 Hz, 2H), 7.78 (dd,J
= 7, 2 Hz, 1H), 7.49 (t,J
= 7.5 Hz, 1H), 7.40–7.35 (m, 2H), 6.66–6.53 (m, 1H), 6.39 (dd,J
= 17, 1.5 Hz, 1H), 6.00 (d,J
= 7.5 Hz, 1H), 5.77 (d,J
= 9.5 Hz, 1H), 4.88 (d,J
= 14 Hz, 1H), 4.68 (d,J
= 13.5 Hz, 1H), 4.45–4.34 (m, 1H), 4.20–4.09 (m, 1H), 4.00–3.88 (m, 1H), 3.80–3.69 (m, 1H), 3.62–3.44 (m, 1H), 3.34–3.25 (m, 2H), 3.14–3.03 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.73–2.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.34–2.24 (m, 1H), 2.12–2.02 (m, 1H), 1.88–1.72 (m, 3H), 1.36–1.28 (m, 5H)。
實施例12化合物12的合成路線
化合物12-j的合成
將化合物1-溴-8-氯萘（500mg，2.07mmol）溶解在THF（20mL）中，冷卻到-78℃，在氮氣保護下，滴加n-BuLi （2.5M，1.66mL，4.14mmol）。滴加結束後，混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然後在-78℃下滴加DMF（800µL，10.35mmol）。加畢，反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘後，升到室溫攪拌2小時，用50mL的飽和氯化銨溶液驟冷反應，乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品。粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/10），得到化合物12-j（330mg ，84%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 191.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCL3
):δ
11.31 (s, 1H), 8.03 (dd, 1H,J1
=1.2Hz,J2
=8.4Hz), 7.92 (dd, 1H, J1
=1.2Hz,J2
=7.2Hz), 7.86 (1H,J
=8.4Hz), 7.70 (dd, 1H,J1
=1.2Hz,J2
=7.6Hz), 7.59 (t, 1H,J
=7.6Hz), 7.47 (t, 1H,J
=8Hz)。
化合物12-i的合成
在室溫條件下，將NaH（60%，242mg，6.05mmol）加到6mL的THF中。然後在室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（543µL，5.04mmol），混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~ -10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，2.4mL，6.05mmol）。加畢，混合物保持在這個溫度30分鐘，然後滴加化合物12-j（320mg，1.68mmol）的THF（10mL）溶液。加畢，混合物在低溫（-10℃~ 0℃）條件下攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液（50mL）驟冷反應，然後用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/DCM=1/10），得到化合物12-i（510mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) : δ 8.06 (d, 1H,J
=6.4Hz), 7.79 (d, 2H,J
=8Hz), 7.58 (dd, 1H,J1
=7.6Hz,J2
=1.6Hz), 7.53 (t, 1H,J
=7.6Hz), 7.34 (t, 1H,J
=7.6Hz), 6.91 (dd, 1H,J1
=9.2Hz,J2
=2.4Hz), 3.74 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.36 (dd, 1H,J1
=18Hz,J2
=1.6Hz), 3.24 (d, 1H,J
=3.6Hz), 2.85-2.75 (m, 1H)。
化合物12-h的合成
在室溫條件下，將化合物12-i（510mg，1.66 mmol）溶解在DCM（18mL）中，然後在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（245µL，1.83mmol）。在室溫條件下，反應液攪拌45分鐘後，加入BF3
.Et2
O（232µL，1.83mmol）。加畢，混合物室溫攪拌1小時後，用100mL的乙酸乙酯稀釋。有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（100mL）、飽和食鹽水（100mL*2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品化合物12-h（520mg）。粗品無需純化，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 317.1 [M+1]+
。
化合物12-g的合成
在室溫條件下，將化合物12-h（520mg，1.64 mmol）溶解在THF（20mL）中，然後在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰（1M，1.64mL，1.64mmol）。加畢，混合物在-78℃下攪拌1小時後，用飽和氯化銨溶液（50mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機用飽和食鹽水（50mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA=4/1），得到化合物12-g（338mg，65%收率）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 319.0 [M+1]+
。
化合物12-f的合成
在室溫條件下，將化合物12-g（338mg，1.06mmol）溶解在甲醇（20mL）中，然後在0℃氮氣條件下，依次加入甲醇鈉（286mg，5.3mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（265mg，0.954mmol）。加畢，混合物升到室溫並攪拌20小時。反應液用1N的稀鹽酸調pH到5，固體析出，過濾，濾餅用水（5mL*2）洗滌，收集固體，真空乾燥，得到粗品12-f（313mg）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 359.1 [M+1]+
。
化合物12-e的合成
在室溫條件下，將化合物12-f（313mg，0.87mmol）溶解在DCM（10mL）中，然後在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（431µL，2.61mmol），三氟甲磺酸酐（219µL，1.31mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用DCM（50mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/10），得到化合物12-e（83mg，2步16%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 491.0 [M+1]+
。
化合物12-d的合成
在室溫條件下將化合物12-e（83mg，0.169mmol）溶解在DMF（10mL）中，然後依次加入DIPEA（84µL，0.507mmol），（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（59.9mg，0.203mmol）。加畢，混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時後，冷卻到室溫，用飽和食鹽水（50mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50mL*3）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物12-d（101mg，99%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 600.2 [M+1]+
。
化合物12-c的合成
在室溫條件下，將化合物12-d（101mg，0.168mmol）溶解在乙酸乙酯（10mL）中，然後室溫下加入MCPBA（85%，88.4mg，0.437mmol）。加畢，混合物在室溫攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20mL）驟冷，用乙酸乙酯（25mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/4），得到化合物12-c（88mg，82%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 632.1 [M+1]+
。
化合物12-b的合成
在室溫條件下，將化合物12-c（88mg，0.139mmol）溶解在甲苯（10mL）中，然後反應液冷卻到0℃，依次加入N-甲基脯胺醇（29µL，0.243mmol），t-BuONa（27mg，0.278mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（20mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物12-b（78mg，84%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 667.3 [M+1]+
。
化合物12-a的合成
在室溫條件下，將化合物12-b（72mg，0.108mmol）溶解在甲醇（50mL）中，然後將反應液冷卻到-78℃，氮氣置換2次，然後加入Pd/C（150mg），ZnBr2
(24.3mg，0.108mmol ），氫氣置換3次，反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌5小時。將反應液過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1:4），得到化合物12-a（20mg，35%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 533.0 [M+1]+
。
化合物12的合成
在室溫條件下，將化合物2-氟丙烯酸（5.1mg，0.0563mmol）溶解在DMF（2mL）中，然後0℃條件下，然後依次加入HATU（25.6mg，0.0675mmol），DIPEA（18.6µL，0.113mmol），加畢，反應混合物在0℃氮氣下攪拌20分鐘後，將化合物12-a（20mg，0.0375mmol）的DMF（3mL）溶液加入上述反應液中，升到室溫，繼續攪拌5小時。用飽和食鹽水（20mL）驟冷，乙酸乙酯（25mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（50mL*3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過PREP-TLC分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物12（6mg，26%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 605.2 [M+1]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ 7.99-7.93 (m, 1H), 7.83 (t, 2H, J=8.8Hz), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.36 (t, 1H, J=7.6Hz), 6.55-6.44 (m, 1H), 5.51-5.31(m, 1H), 5.25 (d, 1H, J=16.8Hz), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H, J1=2.4Hz, J2=13.6Hz), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 4.00 (d, 1H, J=14Hz), 3.87-3.70 (m, 1H), 3.66-3.36 (m, 2H), 3.31-3.16 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.96-2.69 (m, 4H), 2.59 (d, 3H, J=18Hz), 2.52-2.34 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 2H), 0.93-0.76 (m, 2H)。
化合物12-1和12-2的合成
將重新製備的化合物12（260mg，0.43mmol）進行掌性拆分。得到化合物12-1（76mg，29%收率）為白色固體；得到化合物12-2（67mg，26%收率）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OJ 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 /MEOH(0.1%TEA) = 40/60 流速: 120 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 6.0 min |
| 12-1：保留時間1.36min；d.e.%= 100%； 12-2：保留時間2.77min；d.e.%= 97.5%。 |
12-1：LC-MS (ESI): m/z = 605.3 [M+1]+
;1
HNMR (400MHz, CDCl3
)δ
7.96 (d, 1H,J
=7.2Hz), 7.83 (t, 2H,J
=8.4Hz), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.36 (t, 1H,J
=8.0Hz), 6.47 (dd, 1H,J1
=10.8Hz,J2
=3.2Hz), 5.42 (d, 1H,J
=49.2Hz), 5.26 (dd, 1H,J1
=3.6Hz,J2
=16.8Hz), 5.05-4.76 (m, 1H), 4.97 (d, 1H,J
=13.6Hz), 4.84 (d, 1H,J
=13.6Hz), 4.36 (dd, 1H,J1
=4.8Hz,J2
=10.4Hz), 4.17 (dd, 1H,J1
=6.8Hz,J2
=10.8Hz), 4.06-3.87 (m, 1H), 3.77 (d, 1H,J
=10Hz), 3.59 (dd, 1H,J1
=2.4Hz,J2
=17.6Hz), 3.50-3.15 (m, 3H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.89-1.67 (m, 4H).
12-2：LC-MS (ESI): m/z = 605.2 [M+1]+
;1
HNMR (400MHz, CDCl3
)δ
7.97 (d, 1H,J
=7.2Hz), 7.83 (t, 2H,J
=9.2Hz), 7.63-7.51(m, 2H), 7.36 (t, 1H,J
=7.6Hz), 6.52 (dd, 1H,J1
=3.2Hz,J2
=10.8Hz), 5.42 (d, 1H,J
=47.2Hz), 5.25 (dd, 1H,J1
=3.6Hz,J2
=16.4Hz), 4.99 (d, 1H,J
=14.0Hz), 4.82 (d, 1H,J
=13.6Hz), 5.05-4.72 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H,J1
=4.8Hz,J2
=
10.4Hz), 4.15 (dd, 1H,J1
=6.8Hz,J2
=10.8Hz), 3.98 (d, 1H,J
=14Hz), 3.87-3.73 (m, 1H), 3.60 (dd, 1H,J1
=2.4Hz,J2
=18.4Hz), 3.66-3.54 (m, 1H), 3.54-3.41 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 2H), 2.95-2.71 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.90-1.66 (m, 4H)。
實施例13化合物13的合成路線
化合物13的合成
在室溫下，往4-a（240 mg，0.47 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入HATU（356 mg，0.94 mmol），N,N-二異丙基乙胺（0.23 mL，1.40 mmol）和2-氟丙烯酸（63.2 mg，0.70 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入水析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得到粗品，再經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到產品13（220 mg，80%）為泡沫狀白色固體。LC-MS (ESI): m/z= 585.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.78-7.83 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 1H),7.33-7.38 (m, 2H), 6.00-6.07 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 4.89-4.97 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 4.54-4.60 (m, 2H), 3.98-4.08 (m, 1H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.75-3.89 (m, 1H), 3.58 -3.75 (m, 2H), 3.44-3.58 (m, 1H), 3.04 (d, 3H,J
= 4.4 Hz), 2.96-3.37 (m, 6H), 2.93 (s, 3H), 2.65-2.86 (m, 2H), 2.26-2.42 (m, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H)。
化合物13-1和13-2的合成
化合物13（200 mg，0.34 mmol）經掌性拆分純化得到化合物13-1（70 mg，35%）為白色固體，和化合物13-2（71 mg，36%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OJ 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 /[MeOH: ACN=1:1(0.1%TEA)] = 60/40 流速: 100 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 4.0 min |
| 13-1：保留時間1.17min；d.e.%= 100%； 13-2：保留時間2.76min；d.e.%= 99.4%。 |
13-1：LC-MS (ESI): m/z = 585.0 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.83 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 7.74-7.77 (m, 2H), 7.46 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.34-7.39 (m, 2H), 6.00 (dd, 1H,J
= 9.6, 4.0 Hz), 5.41 (d, 1H,J
= 46.8 Hz), 5.25 (dd, 1H,J
= 16.8, 3.6 Hz), 4.84 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.69 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.51-5.08 (m, 1H), 4.38 (dd, 1H,J
= 10.4, 5.2 Hz), 4.19 (dd, 1H,J
= 10.4, 6.4 Hz), 3.81-4.15 (m, 2H), 3.69 (d, 1H,J
= 11.2 Hz), 2.97-3.31 (m, 6H), 2.94(s, 3H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 4H).
13-2：LC-MS (ESI): m/z = 585.0 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.82-7.84 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H,J
= 7.2, 2.0 Hz), 7.50 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.33-7.38 (m, 2H), 6.00 (dd, 1H,J
= 10.4, 3.2 Hz), 5.48 (d, 1H,J
= 47.2 Hz), 5.25 (dd, 1H,J
= 16.8, 3.6 Hz), 4.97 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.76 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.52-5.05 (m, 1H), 4.41 (dd, 1H,J
= 10.8, 4.8 Hz), 4.21 (dd, 1H,J
= 10.8, 6.0 Hz), 3.98 (d, 1H,J
= 14.8 Hz), 3.91 (d, 1H,J
= 12.8 Hz), 3.37-3.78 (m, 2H), 2.97-3.31 (m, 4H), 2.91(s, 3H), 2.69-2.84 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 4H)。
實施例14化合物14的合成路線
化合物14-b的合成
將化合物4-c（100 mg，0.164 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，冰浴下，加入N,N-二甲基異丙醇胺（33.7 mg，0.327 mmol）和三級丁醇鈉（31.4 mg，0.327 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，T LC監測反應未完成，補加N,N-二甲基異丙醇胺（33.7 mg，0.327 mmol）和三級丁醇鈉（31.4 mg，0.327 mmol），繼續攪拌30分鐘，T LC監測反應完成，濃縮，過柱（biotage, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~8%）得到14-b（82 mg，79%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 635.3 [M+H]+
。
化合物14-a的合成
將14-b（82 mg，0.129 mmol）溶於甲醇（10 mL）和乙酸乙酯（10 mL）中，加入10%的鈀碳（80 mg），氫氣置換三次，室溫攪拌2小時，TLC監測反應完成，過濾，濃縮，得到14-a（53 mg，82%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+
。
化合物14的合成
將14-a（53 mg，0.106 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL），依次加入丙烯醯氯（14.3 mg，0.159 mmol）和DIPEA（41 mg，0.318 mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（30 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到14（44 mg，75%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 555.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCL3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.51-6.63 (m, 1H), 6.35-6.42 (m, 1H), 5.96-6.02 (m, 1H), 5.79-5.85 (m, 1H), 5.41-5.52 (m, 1H), 4.94-5.03 (m, 1H), 4.68-4.90 (m, 1H), 3.84-4.02 (m, 1H), 3.48-3.75 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 2.97-3.17 (m, 2H), 2.93 (d, 3H,J
= 12.4 Hz), 2.68-2.87 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.42 (s, 6H), 1.96-2.33 (m, 5H), 1.33-1.38 (m, 3H)。
實施例15化合物15的合成路線
化合物15-b的合成
將4-c（100 mg，0.164 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，冰浴下加入S-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-甲醇（49.4 mg，0.327 mmol）和三級丁醇鈉（31.4 mg，0.327 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘， LCMS監測反應完成，用水驟冷，乙酸乙酯萃取（50 mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 40 g, sillica gel, UV254, EA:PE=0~100%）得到15-b（97 mg，87%）為無色膠狀物。LC-MS (ESI): m/z = 683.3 [M+H]+
。
化合物15-a的合成
將15-b（97 mg，0.142 mmol）溶於乙酸乙酯（10 mL）和甲醇（10 mL），加入10%鈀碳（97 mg），用氫氣置換三次，室溫攪拌2小時，TLC監測反應完成，通過矽藻土過濾，旋乾，得到15-a（70 mg，90%）為固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 549.0 [M+H]+
。
化合物15的合成
將15-a（70 mg，0.128 mmol）溶於二氯甲烷（15 mL），依次加入丙烯醯氯（17.2 mg，0.192 mmol）和DIPEA（82.4 mg，0.639 mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（30 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 12 g, sillica gel, UV254, EA:PE=0~100%）得到15（51 mg，66%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 603.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.73-7.86 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 6.51-6.62 (m, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 5.96-6.03 (m, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.92-5.07 (m, 1H), 4.67-4.89 (m, 2H), 4.41-4.48 (m, 1H), 4.22-4.32 (m, 1H), 3.85-4.03 (m, 2H), 3.64-3.75 (m, 1H), 3.36-3.57 (m, 2H), 2.89-3.18 (m, 8H), 2.61-2.85 (m, 3H), 2.43-2.59 (m, 4H), 2.18-2.39 (m, 1H)。
實施例16化合物16的合成路線
化合物16-b的合成
將4-c（100 mg，0.164 mmol）溶於甲苯（10 mL）中，冰浴下加入N-甲基-D-脯胺醇（37.6 mg，0.327 mmol）和三級丁醇鈉（31.4 mg，0.327 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，T LC監測反應完成，用水驟冷，乙酸乙酯萃取（50 mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（ISCO, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~7%）得到16-b（92 mg，87%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 647.3 [M+H]+
。
化合物16-a的合成
將16-b（92 mg，0.142 mmol）溶於乙酸乙酯（10 mL）和甲醇（10 mL），加入10%鈀碳（90 mg），用氫氣置換三次，室溫攪拌2小時，LCMS監測反應完成，通過矽藻土過濾，旋乾得到16-a（62 mg，85%）為白色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 513.3 [M+H]+
。
化合物16 的合成
將16-a（62 mg，0.121 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL），依次加入丙烯醯氯（16.3 mg，0.182 mmol）和DIPEA（46.9 mg，0.363 mmol），氮氣中室溫攪拌1小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（40 mL X 4），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~15%）得到16（60 mg，87%）為淡棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 567.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H),7.44-7.52 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.51-6.53 (m, 1H), 6.24-6.41 (m, 1H), 5.97-6.16 (m, 1H), 5.68-5.84 (m, 1H), 4.95-5.12 (m, 1H), 4.68-4.88 (m, 3H), 4.30-4.39 (m, 1H), 3.36-3.75 (m, 3H), 3.01-3.31 (m, 5H), 2.93 (d, 3H,J
= 15.6 Hz), 2.61-2.83 (m, 4H), 2.51-2.61 (m, 1H), 1.84-2.31 (m, 7H)。
實施例17化合物17的合成路線
往4-a（50 mg，0.1 mmol）和HATU（74.2 mg，0.2 mmol）的DMF（5 mL）溶液中，分別加入DIPEA（0.05 mL，0.3 mmol）和(2E)-4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸（18.9 mg，0.015 mmol）。反應液加熱升溫至60°C攪拌過夜。反應結束後緩緩加入水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌。晾乾後得到粗產品，在經矽膠柱層析（DCM/MeOH 4/1）純化得到產品17（17 mg，28%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z= 624.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 1H), 6.38-6.63 (m, 1H), 5.96-6.00 (m, 1H), 4.89-5.12 (m, 1H), 4.48-4.89 (m, 3H), 4.21-4.35 (m, 1H), 3.86-4.08 (m, 1H), 3.56-3.78 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 2H), 2.85 -3.29 (m, 8H), 2.92 (d, 3H,J
= 9.6 Hz), 2.66 (d, 3H,J
= 8.8 Hz), 2.41-2.57 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.04-2.22 (m, 2H), 1.76-2.03 (m, 4H)。
實施例18化合物18的合成路線
化合物18的合成
在室溫下，將化合物2-a（0.3g，0.58mmol）溶解在DMF（10mL）中，依次加入DIPEA（0.15g，1.16mmol），2-氟丙烯酸（0.105g，1.16mmol），HATU（0.44g，1.16mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌20小時後，加入水（100mL）析出固體，過濾真空乾燥，得到化合物18（300 mg，88%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 589.2 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CD3
OD):δ
7.82-7-87 (m, 1H), 7.66-7.78 (m, 2H), 7.54 (t, 1H,J
= 9.5 Hz), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.27-5.32 (m, 1H), 5.18-5.23 (m, 1H), 5.03 (d, 1H,J
= 20.0 Hz), 4.92-4.98 (m, 1H), 4.75-4.88 (m, 2H), 4.52 (t, 1H,J
= 8.5 Hz), 4.20 (d, 1H,J
= 9.5 Hz), 3.80-4.05 (m, 2H), 3.60-3.77 (m, 1H), 3.35-3.59 (m, 2H), 3.05-3.32 (m, 3H), 3.07 (d, 3H,J
= 9.0 Hz), 2.83-3.03 (m, 3H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.15-2.26 (m, 1H), 1.98-2.15 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 1H)。
化合物18-1與18-2的合成
化合物18（280 mg，0.48 mmol）經掌性拆分純化得到化合物18-1（96mg，34%），化合物18-2（68mg，24%）。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2/ MeOH(1%TEA) = 65/35 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OD 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2/ MeOH(0.1%TEA) =50/50 流速: 120 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 4.5 min |
| 18-1：保留時間0.78min，d.e.%=100%； 18-2：保留時間2.42min，d.e.%=99.2% |
18-1：LC-MS (ESI): m/z = 589.2 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CD3
OD):δ
7.84 (d, 1H,J
= 10.0 Hz), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.54 (t, 1H,J
= 10.0 Hz), 5.34 (d, 1H,J
= 55.5 Hz), 5.33 (dd, 1H,J 1
= 4.5 Hz,J 2
= 21.0 Hz), 5.20 (dd, 1H,J 1
= 4.5 Hz,J 2
= 13.5 Hz), 5.03 (d, 1H,J
= 17.5 Hz), 4.85 (d, 1H,J
= 17.0 Hz), 4.73 (dd, 1H,J 1
= 4.5 Hz,J 2
= 16.0 Hz), 4.51 (dd, 1H,J 1
= 8.5 Hz,J 2
= 15.5 Hz), 4.47 (d, 1H,J
= 15.0 Hz), 3.91 (d, 1H,J
= 12.5 Hz), 3.70-3.86 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 2H), 3.10-3.28 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.96-3.07 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 1.97-2.21 (m, 3H).
18-2：LC-MS (ESI): m/z = 589.2 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CDCl3
):δ
7.75 (d, 1H,J
= 10.0 Hz), 7.60-7.70 (m, 2H), 7.45 (t, 1H,J
= 9.5 Hz), 5.42 (d, 1H,J
= 59.5 Hz), 5.25 (dd, 1H,J 1
= 4.0 Hz,J 2
= 21.0 Hz), 5.17 (dd, 1H,J 1
= 4.0 Hz,J 2
= 14.0 Hz), 4.88 (d, 1H,J
= 17.0 Hz), 4.77 (d, 1H,J
= 16.5 Hz), 4.39 (dd, 1H,J 1
= 6.5 Hz,J 2
= 13.0 Hz), 4.16 (dd, 1H,J 1
= 9.0 Hz,J 2
= 13.0 Hz), 3.96 (d, 1H,J
= 17.5 Hz), 3.74 (d, 1H,J
= 16.5 Hz), 3.48 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 2.97-3.13 (m, 3H), 2.60-2.96 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.97-2.10 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 6H)。
實施例19化合物19-1，19-2的合成
化合物19-c的合成
將2-d（500 mg，0.858 mmol）溶於乙酸乙酯（25 mL），加入MCPBA（434 mg，2.145 mmol），室溫攪拌2小時， LCMS監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（30mL X 3），乾燥，濃縮，得到19-c（527 mg，100%）為淡黃色固體，未經純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 616.2 [M+H]+
。
化合物19-b的合成
將19-c（527 mg，0.857 mmol）溶於甲苯（25 mL）中，冰浴下加入N-甲基-D-脯胺醇（197 mg，1.71 mmol）和三級丁醇鈉（165 mg，1.72 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，TLC監測反應完成，用水驟冷，乙酸乙酯萃取（50 mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到19-b（452 mg，81%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 651.2 [M+H]+
。
化合物19-a的合成
將19-b（452 mg，0.695 mmol）溶於7N胺甲醇溶液（50 mL），乾冰丙酮浴下，加入10%鈀碳（250 mg），用氫氣置換三次，室溫攪拌1小時，TLC監測反應完成，通過矽藻土過濾，旋乾，得到19-a（359 mg，100%）為白色固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 517.2 [M+H]+
。
化合物19的合成
將19-a（359 mg，0.696 mmol）溶於DMF（15 mL），依次加入2-氟丙烯酸（125 mg，1.39 mmol），HATU（529 mg，1.39 mmol）和DIPEA（449 mg，3.48 mmol），氮氣中室溫攪拌1.5小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（40 mL X 3），有機相用飽和食鹽水洗滌（50 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到19（346 mg，85%）為淡棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 589.0 [M+H]+
。
化合物19-1和19-2的合成
將19（346 mg，0.588 mmol）利用掌性製備進行拆分，並分別旋乾，凍乾，得到19-1（136 mg，39%）和19-2（98 mg，28%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OD 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 40/60 流速: 120 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 3.0 min |
| 19-1：保留時間0.79min；d.e.%= 100%； 19-2：保留時間2.29min；d.e.%= 100%。 |
19-1：LC-MS (ESI): m/z = 589.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.67 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.63 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.44 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 5.38 (d, 1H,J
= 48.0 Hz), 5.24 (dd, 1H,J
= 3.6, 16.8 Hz), 5.19 (dd, 1H,J
= 4.0, 11.2 Hz), 4.89 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.72 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.51-4.65 (m, 3H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.26-3.43 (m, 2H), 2.99-3.17 (m, 5H), 2.83-2.95 (m, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 2.08-2.37 (m, 4H).
19-2：LC-MS (ESI): m/z = 589.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.76 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.44 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 47.6 Hz), 5.25 (dd, 1H, J = 3.6, 16.8 Hz), 5.17 (dd, 1H, J = 3.2, 11.2 Hz), 4.88 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.41 (dd, 1H, J = 5.2, 10.8 Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 6.4, 10.4 Hz), 3.98 (d, 1H, J = 14.4 Hz), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 2.99-3.17 (m, 3H), 2.67-2.97 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.37 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.68-1.89 (m, 5H)。
實施例20化合物20的合成路線
化合物20-e的合成
將化合物4-f（1.7g，5.0mmol）溶解在DMF（20mL）和DCM（10mL）中，在0℃氮氣條件下，滴加氯化亞碸（2.5mL，34.4mmol），混合物在0℃時攪拌3小時。加入冰水（80mL，120mmol）驟冷反應，用二氯甲烷（80mL*2）萃取，濃縮。粗品通過快速分離柱分離純化（石油醚/乙酸乙酯=25/1），得到化合物20-e（1.1g，62%）為淡黃色固物。LC-MS (ESI): m/z = 357.1 [M+1]+
。
化合物20-d的合成
在室溫下，將化合物20-e（0.25g，0.70mmol）溶解在DMF（20mL）中，依次加入DIPEA（0.135g，1.05mmol），2-三級丁氧羰基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷（0.24g，1.05mmol）。混合物在100℃下攪拌2小時後，加入水（100mL）驟冷，固體析出過濾，乾燥得到化合物20-d（0.29g，76%）為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 547.3 [M+1]+
。
化合物20-c的合成
將化合物20-d（0.29g，0.53mmol）溶解在乙酸乙酯（20mL）中，在室溫條件下加入MCPBA（0.28g，1.36mmol）。混合物在室溫攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（500mL）驟冷，用乙酸乙酯（50mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（DCM/MeOH=20/1），得到化合物20-c（0.31g，98%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 579.3 [M+1]+
。
化合物20-b的合成
在冰水浴冷卻下，往化合物20-c（0.31g，0.536mmol）的甲苯（15mL）中，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（0.111g，0.97mmol），t-BuONa（0.103g，1.07mmol）。混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，加入水（10 mL）驟冷，乙酸乙酯（30mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物20-b（0.28g，85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 614.4 [M+1]+
。
化合物20-a的合成
將化合物20-b（0.28g，0.46mmol）加入到二氯甲烷（15mL）和三氟乙酸（15mL）混合，在氮氣條件下攪拌2小時。濃縮，得到化合物20-a（0.26g）。LC-MS (ESI): m/z = 514.3 [M+1]+
。
化合物20的合成
在室溫下，將化合物20-a（0.26g，0.51mmol）溶解在DCM（20mL）中，依次加入DIPEA（0.15g，1.16mmol），丙烯醯氯（0.068g，0.76mmol），混合物在室溫氮氣下攪拌2小時後，加入水（10mL）和二氯甲烷（30mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/20），得到化合物20（0.06g，兩步反應23%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 568.3 [M+1]+
;1
H NMR (500 MHz, CD3
OD):δ
7.85 (d, 1H,J
= 10.0 Hz), 7.83 (d, 1H,J
= 9.5 Hz), 7.60-7.80 (m, 1H), 7.48 (t, 1H,J
= 9.5 Hz), 7.33-7.41 (m, 2H), 6.20-6.43 (m, 2H), 6.06 (dd, 1H,J 1
= 5.0 Hz,J 2
= 12.5 Hz), 5.76 (dd, 1H,J 1
= 2.0 Hz,J 2
= 12.5 Hz), 5.01 (d, 1H,J
= 17.5 Hz), 4.68 (d, 1H,J
= 17.5 Hz), 4.41-4.59 (m, 2H), 4.08 (dd, 2H,J 1
= 10.5 Hz,J 2
= 16.0 Hz), 3.84 (dd, 2H,J 1
= 13.0 Hz,J 2
= 16.0 Hz), 3.46-3.60 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 4H), 3.10-3.22 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.20-2.31 (m, 1H), 1.79-2.10 (m, 8H)。
實施例21化合物32的合成路線
化合物32-b的合成
將12-c（527 mg，0.333 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，冰浴下加入N-甲基-D-脯胺醇（76.5 mg，0.666 mmol）和三級丁醇鈉（64 mg，0.667 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，TLC監測反應完成，直接拌矽膠，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到32-b（202 mg，91%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 667.3 [M+H]+
。
化合物32-a的合成
將32-b（202 mg，0.303 mmol）溶於乙腈（20 mL），加入三甲基碘矽烷（200 uL，1.4 mmol），氮氣中30℃攪拌2小時，LCMS監測反應不完全，補加三甲基碘矽烷（827 mg，4.13 mmol），繼續攪拌2小時，LCMS監測反應完全，加入1 mL三乙胺，旋乾，得到32-a（粗品）為深色固體，未純化直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 533.0 [M+H]+
。
化合物32 的合成
將32-a（粗品）溶於DMF（10 mL），依次加入2-氟丙烯酸（54.6 mg，0.607 mmol），HATU（231 mg，0.608 mmol）和DIPEA（196 mg，1.52 mmol），氮氣中室溫攪拌1.5過夜，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（30 mL X 3），有機相用飽和食鹽水洗滌（50 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 40 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到32（151 mg，82%）。LC-MS (ESI): m/z = 605.0 [M+H]+
。
化合物32-1和32-2 的合成
將32（151 mg，0.25 mmol）利用掌性製備進行拆分，並分別旋乾，凍乾，得到32-1（46 mg，30%）和32-2（51 mg，34%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: OJ 20*250mm, 10µm (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 40/60 流速: 120 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 5.0 min |
| 32-1：保留時間1.45min；d.e.%= 100%； 32-2：保留時間2.81min；d.e.%= 100%。 |
32-1：LC-MS (ESI): m/z = 604.9 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.96 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.83 (t, 2H,J
= 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.55 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.37 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 6.48 (dd, 1H,J
= 2.8, 10.8 Hz), 5.42 (d, 1H,J
= 47.6 Hz), 5.26 (dd, 1H,J
= 2.8, 16.8 Hz), 4.97 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.84 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.38 (dd, 1H,J
= 4.8, 10.8 Hz), 4.18 (dd, 1H,J
= 6.8, 10.8 Hz), 3.98 (d, 1H,J
= 10.0 Hz), 3.77 (d, 1H,J
= 10.4 Hz), 3.58 (d, 1H,J
= 16.8 Hz), 3.18-3.31 (m, 2H), 3.02-3.13 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 1.96-2.10 (m, 1H), 1.69-1.90 (m, 6H).
32-2：LC-MS (ESI): m/z = 605.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.97 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 7.84 (t, 2H,J
= 9.2 Hz), 7.49-7.67 (m, 2H), 7.37 (t, 1H,J
= 8.4 Hz), 6.51 (d, 1H,J
= 10.8 Hz), 5.40 (d, 1H,J
= 50.0 Hz), 5.25 (d, 1H,J
= 15.6 Hz), 4.99 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.83 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 3H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.00-3.33 (m, 5H), 2.80-2.92 (m, 3H), 1.98-2.41 (m, 7H)。
實施例22化合物22的合成路線
化合物22-d的合成
將20-e（100 mg， 0.281 mmol）和N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻哪醇酯（104 mg，0.337 mmol）溶於1,4-二氧六環（10 mL），依次加入水（1 mL），碳酸鉀（116 mg， 0.84 mmol），四(三苯基膦)鈀（32 mg，0.028 mmol），用氮氣置換三次，100 ℃ 攪拌過夜，LCMS監測反應完成，直接旋乾拌矽膠，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE=0~25%），得到22-d（137 mg，97%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 504.3 [M+H]+
。
化合物22-c的合成
將22-d（137 mg，0.272 mmol）溶於乙酸乙酯（20 mL），加入MCPBA（138 mg ，0.682 mmol），室溫攪拌2小時， LCMS監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（30mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE=0~50%），得到22-c（130 mg，89%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 558.2 [M+Na]+
。
化合物22-b的合成
將22-c（130 mg，0.243 mmol）溶於甲苯（15 mL）中，冰浴下加入N-甲基-L-脯胺醇（55.9 mg，0.486 mmol）和三級丁醇鈉（47 mg，0.489 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，LCMS監測反應完成，直接拌矽膠，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到22-b（65 mg，47%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 571.3 [M+H]+
。
化合物22-a的合成
將22-b（65 mg，0.114 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（0.5 mL），室溫攪拌6小時，LCMS監測反應完成，除去三氟乙酸，加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取（20 mL X 2），乾燥，過濾，得到濾液為22-a（溶液），直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 471.3 [M+H]+
。
化合物22的合成
向22-a溶液裡加入丙烯醯氯（15.4 mg，0.171 mmol）和DIPEA（73.6 mg，0.57 mmol），氮氣中室溫攪拌2小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（40 mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（ISCO, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到22（20 mg，兩步33%收率）為固體。LC-MS (ESI): m/z = 525.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) :δ
7.73-7.87 (m, 3H), 7.48 (t, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.33-7.40 (m, 2H), 6.52-6.69 (m, 1H), 6.31-6.39 (m, 1H), 5.87-6.01 (m, 2H), 5.71-5.80 (m, 1H), 4.85-4.97 (m, 2H), 4.65-4.78 (m, 1H), 4.23-4.48 (m, 2H), 3.73-3.93 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 1H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.92 (d, 3H,J
= 2.0 Hz), 2.75 (s, 3H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.43-2.55 (m, 1H), 1.87-2.27 (m, 7H)。
實施例23 化合物23的合成路線
化合物23-d的合成
將22-d（200 mg，0.398 mmol）溶於甲醇（100 mL），加入氫氧化鈀（200 mg ），氫氣置換三次，50℃攪拌2小時， LCMS監測反應未完全，補加氫氧化鈀（200 mg ），繼續反應2小時，未反應完全，再補加氫氧化鈀（200 mg ），並反應2小時，LCMS監測反應完全，過濾，濃縮，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, EA:PE=0~20%），得到23-d（80 mg，40%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 506.3 [M+H]+
。
化合物23-c的合成
將23-d（80 mg，0.158 mmol）溶於乙酸乙酯（30 mL），加入MCPBA（80 mg ，0.395 mmol），室溫攪拌2小時， LCMS監測反應完全，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（30mL X 2），乾燥，濃縮，得到23-c（85 mg，100%）為白色固體，直接用於下一步反應。
化合物23-b的合成
將23-c（85 mg，0.158 mmol）溶於甲苯（20 mL）中，冰浴下加入N-甲基-L-脯胺醇（36.4 mg，0.316 mmol）和三級丁醇鈉（30 mg，0.313 mmol），在氮氣中該溫度下攪拌30分鐘，LCMS監測反應完成，用水驟冷，乙酸乙酯萃取（30mL X 2），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 12 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到23-b（52 mg，57%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 573.3 [M+H]+
。
化合物23-a的合成
將23-b（52 mg，0.091 mmol）溶於二氯甲烷（10 mL），加入三氟乙酸（1 mL），室溫攪拌2小時，LCMS監測反應完成，室溫除去三氟乙酸，加入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取（30 mL X 3），乾燥，過濾，濃縮，得到23-a（43 mg，100%）為固體，直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 473.3 [M+H]+
。
化合物23的合成
將23-a（43 mg，0.091 mmol）溶於二氯甲烷（20 mL），加入丙烯醯氯（12.3 mg，0.137 mmol）和DIPEA（58.8 mg，0.456 mmol），氮氣中室溫攪拌2小時，LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（30 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（ISCO, 12 g, sillica gel, UV214, MeOH:DCM=0~10%）得到23（26 mg，54%）為淺棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 527.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.87 (m, 3H), 7.49 (t, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.63 (dd, 1H,J
= 16.8, 10.4 Hz), 6.31 (dd, 1H,J
= 16.8, 1.60 Hz), 5.87-5.93 (m, 1H), 5.72 (dd, 1H,J
= 10.4, 1.6 Hz), 4.91-5.02 (m, 2H), 4.61-4.88 (m, 2H), 4.36-4.48 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.10-3.27 (m, 4H), 2.89 (d, 3H,J
= 3.2 Hz), 2.58-2.84 (m, 6H), 1.75-2.26 (m, 8H)。
實施例24 化合物24合成路線
化合物24的合成
冰浴下，往4-a（50 mg，0.1 mmol）的DMF（5 mL）溶液中依次加入三乙胺（0.034 mL，0.24 mmol）和2-丁炔酸（12.3 mg，0.15 mmol），以及1-丙基磷酸酐（46.5 mg，0.073 mmol）。加畢，反應液升至室溫，攪拌過夜。反應結束後，緩緩加入水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，晾乾後得到粗產品，再經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到產品24（20 mg，35%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z= 579.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 5.98-6.01 (m, 1H), 4.65-5.03 (m, 3H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.10-4.30 (m, 1H), 3.90-4.08 (m, 1H), 3.61-3.84 (m, 1H), 3.36-3.53 (m, 1H), 2.96-3.32 (m, 5H), 2.92 (d, 3H,J
= 12.8 Hz), 2.67-2.88 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.28-2.65 (m, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 1.69-1.99 (m, 3H)。
實施例25化合物25合成路線
化合物25的合成
在室溫條件下，將化合物12-a（55mg，0.103mmol）溶解在DCM（10mL）中，然後依次加入DIPEA（85uL，0.515mmol），丙烯醯氯（14mg，0.155mmol）。加畢，反應混合物在室溫氮氣下攪拌3小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物25（30mg，50%收率）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 [M+1]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.96 (d, 1H,J
=7.2Hz), 7.83 (t, 2H,J
=9.2Hz), 7.64-7.49 (m, 2H), 7.36 (t, 1H,J
=7.6Hz), 6.68-6.64 (m, 2H), 6.39 (d, 1H,J
=16.8Hz), 6.31-6.04 (m, 1H), 5.83 (d, 1H,J
=10.4Hz), 5.73-4.90 (m, 2H), 4.89-4.79 (m, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 4.16-3.64 (m, 3H), 3.66-3.43 (m, 3H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.00-2.79 (m, 3H), 2.74 (d, 3H,J
=8.4Hz), 2.63 (t, 1H,J
=8.4Hz), 2.26-2.13 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 2.00-1.84 (m, 2H)。
實施例26 化合物30的合成路線
化合物30-i的合成
在室溫下，將NaH（60%，4.26 g，106.54 mmol）加入到150 mL的THF中，然後在氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（11.49 mL，106.54 mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，42.62 mL，106.54 mmol），混合物保持這個溫度30分鐘，然後滴加化合物鄰氯苯甲醛（4.0 mL，35.51 mmol）的THF（20 mL）溶液。混合物在低溫（-10℃~0℃）條件下攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液（100 mL）驟冷反應，然後用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（100 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品經快速分離柱純化得到30-i（7.9 g，87%）為淡黃色油狀物。
化合物30-h的合成
將化合物30-i（7.9 g，30.78 mmol）溶解在DCM（250 mL）中，然後在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（4.9 mL，36.93 mmol），室溫攪拌45分鐘後，加入BF3
.Et2
O（4.6 mL，36.93 mmol），混合物室溫攪拌1小時後，用200 mL的二氯甲烷稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（400 mL）和飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品。經快速分離柱純化得到30-h（7.5 g，91%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 267.0 [M+1]+
。
化合物30-g的合成
將化合物30-h（7.5 g，28.12 mmol）溶解在THF（200 mL）中，然後在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰四氫呋喃溶液（1M，30.94 mL，30.94 mmol），混合物在這個溫度攪拌1小時後用飽和氯化銨（100 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，將有機相濃縮得到粗品，經快速分離柱純化得到30-g（5 g，66%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 269.0 [M+1]+
。
化合物30-f的合成
將化合物30-g（5 g，18.6 mmol）溶解在甲醇（30 mL）中，然後在室溫下，依次加入碳酸鈉（13.8 g，111.7 mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（10.4 g，37.2 mmol）。混合物室溫下攪拌過夜。反應結束後用1N的稀鹽酸調pH到5，有白色固體析出，過濾，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到30-f（4 g，70%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 309.1 [M+1]+
。
化合物30-e的合成
冰浴下，往化合物30-f（4.0 g，12.9 mmol）的DCM（100 mL）溶液中分別加入DIPEA（4.28 mL，25.9 mmol），三氟甲磺酸酐（3.3 mL，19.4 mmol）。加畢，反應液緩慢升至室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到化合物粗品，經快速分離柱純化得到30-e（4 g，70%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 441.0 [M+1]+
。
化合物30-d的合成
室溫下，往30-e（4.0 g，9.07 mmol）的DMF（10 mL）溶液中分別加入N,N-二異丙基乙胺（4.5 mL，27.2 mmol）和（S）-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（2.95 g，9.98 mmol）。加畢，反應液加熱至100°C下攪拌兩小時。反應結束後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗品通過快速分離柱分離純化得到30-d（4 g，80%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 550.2 [M+H]+
。
化合物30-c的合成
冰浴下，將化合物30-d（0.4 g，0.73 mmol）溶解在乙酸乙酯（20 mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（369.1 mg，1.82 mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷（15 mL*2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過快速分離柱純化（DCM/MeOH=10/1）得到30-c（0.35 g，83%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 582.2 [M+1]+
。
化合物30-b的合成
冰浴下，往30-c（350 mg，0.6 mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（138.5 mg，1.2 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（115.6 mg，1.2 mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到30-b（300 mg，80%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 617.2 [M+H]+
。
化合物30-a的合成
室溫下，往30-b（300 mg，0.49 mmol）的乙腈（40 mL）溶液中加入三甲基碘矽烷（0.35 mL，2.43 mmol）。加畢，反應液加熱至30℃攪拌5小時。反應結束後，用三乙胺（10 mL）中和反應物，再減壓濃縮，得到30-a（200 mg，85%）為深灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 483.1 [M+H]+
。
化合物30的合成
室溫下，往2-氟丙烯酸（55.9 mg，0.62 mmol）和HATU（314.9 mg，0.83 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入，N,N-二異丙基乙胺（0.21 mL，1.24 mmol）和30-a（200 mg，0.41 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，晾乾後得到粗產品，經快速分離柱（DCM/MeOH 10/1）純化得到產品30（100 mg，44%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 555.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.55 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 5.36 (d, 1H,J
= 49.6 Hz), 5.15-5.26 (m, 2H), 4.40-4.92 (m, 5H), 3.45-4.02 (m, 6H), 3.08-3.38 (m, 5H), 3.03 (d, 3H,J
= 13.2 Hz), 2.27-2.86 (m, 2H), 2.32-2.38 (m, 1H), 2.03-2.20 (m, 3H)。
實施例27化合物31合成路線
化合物31-b的合成
冰浴下，往化合物4-溴巴豆酸乙酯（0.5 mL，4.25 mmol）的DCM（10 mL）溶液中分別加入碳酸鉀（1.18 g，8.5 mmol），碘化鉀（40 mg，0.21 mmol）和嗎啡啉（0.56 mL，6.38 mmol）。加畢，反應液0°C下攪拌30分鐘後，緩慢升至室溫攪拌4小時。反應結束後，加入水驟冷，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到化合物粗品，經快速分離柱純化得到31-b（0.75 g，95%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 200.0 [M+1]+
。
化合物31-a的合成
往反應瓶中加入化合物31-b（750 mg，3.76 mmol），氫氧化鋰（632 mg，15.1 mmol），四氫呋喃（12 ml），甲醇（6 ml）和水（6 ml）。混合物在室溫攪拌過夜後。反應結束後，減壓除去有機溶劑，水層加入稀鹽酸將pH值調節為6-7，乙酸乙酯萃取，有機相依次用水洗，飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物31-a（500 mg，78%）為灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 172.0 [M+H]+
。
化合物31的合成
室溫下，往31-a（25 mg，0.15 mmol）和HATU（74.2 mg，0.2 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入，N,N-二異丙基乙胺（37.8 mg，0.3 mmol）和4-a（50 mg，0.1 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，晾乾後得到粗產品。粗品經快速分離柱（DCM/MeOH 5/1）純化得到產品31（15 mg，23%）為泡沫狀白色固體。LC-MS (ESI): m/z= 666.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 6.87-6.99 (m, 1H), 6.36-6.52 (m, 1H), 5.97-6.07 (m, 1H), 4.93-5.11 (m, 1H), 4.64-4.93 (m, 2H), 4.32-4.60 (m, 2H), 3.80-4.28 (m, 2H), 3.32-3.81 (m, 6H), 2.97-3.31 (m, 6H), 2.93 (d, 3H,J
= 8.4 Hz), 2.56-2.83 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.34-2.55 (m, 1H), 2.14-2.76 (m, 1H), 1.86-2.11 (m, 4H)。
實施例28 化合物34合成路線
化合物34-d的合成
在室溫條件下往2-e（205mg，0.43mmol）和(R)-1-BOC-3-羥甲基呱嗪（140mg，0.65mmol）的DMF（8mL）溶液中加入DIPEA（111mg，0.86mmol）。加畢，反應溫度慢慢升至100℃，在此溫度下攪拌1小時後，冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯（50mL）萃取，有機相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經快速分離柱分離純化（0-50%，EA/PE）得到化合物34-d（111mg，47%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z =541.2 [M+H]+
。
化合物34-c的合成
在冰浴條件下往34-d（111mg，0.21mmol）的乙酸乙酯（8mL）溶液中加入85%間氯過氧苯甲酸（104mg，0.51mmol）。反應慢慢升至室溫，攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物34-c（118mg，100%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z =572.8 [M+H]+
。
化合物34-b的合成
在室溫條件下，往34-c（118mg，0.21mmol）的甲苯（8mL）溶液中加入N-甲基-L-脯胺醇（36mg，0.31mmol），然後加入三級丁醇鈉（40mg，0.41 mmol），混合物在室溫下攪拌3小時後，濃縮，粗品經Pre-TLC分離純化（DCM:MeOH=10:1）得到化合物34-b（56mg，45%）為黃色固體。LC-MS (ESI): m/z =608.3 [M+H]+
。
化合物34-a的合成
在室溫條件下往34-b（56mg，0.09mmol）的二氯甲烷（3 mL）溶液中加入TFA（1mL），混合物在室溫下攪拌1小時後，濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯（30mL）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到粗品化合物34-a（47mg，100%）為黃色固體。LC-MS （ESI）: m/z =508.3 [M+H]+
。
化合物34的合成
在室溫條件下，往34-a（47mg，0.09mmol）和2-氟丙烯酸（13mg，0.14mmol）的DMF（5mL）溶液中加入HATU（68mg，0.18mmol）和DIPEA（35mg，0.27mmol），反應溫度升至室溫，混合物在室溫下攪拌1小時後，濃縮，加入水，用乙酸乙酯（30mL*2）萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，粗品經Pre-HPLC分離純化得到化合物34（12mg，22%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z =580.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.75 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 7.69–7.62 (m, 2H), 7.45 (t,J
= 7.6 Hz, 1H), 5.40 (d,J
= 46 Hz, 1H), 5.28–5.14 (m, 2H), 4.86 (dd,J
= 14, 8 Hz, 1H), 4.74 (dd,J
= 13.6, 5.6 Hz, 1H), 4.62–4.36 (m, 2H), 4.23–4.13 (m, 2H), 4.09–3.94 (m, 1H), 3.84 (dd,J
= 11.6, 7.2 Hz, 1H), 3.72–3.22 (m, 4H), 3.17–2.86 (m, 4H), 2.77–2.66 (m, 1H), 2.48 (d,J
= 4.8 Hz, 3H), 2.31 (dd,J
= 16.4, 9.2Hz, 1H), 2.15–1.98 (m, 2H), 1.91–1.66 (m, 3H)。
實施例29 對比化合物1´的合成
對比化合物1´參考WO2017201161A1方法合成。
實施例30 對比化合物2´的合成
化合物2´-a參考WO2017201161A1方法合成。
將2´-a（44 mg，0.085 mmol）溶於DMF（10 mL），依次加入2-氟丙烯酸（15.4 mg，0.171 mmol），HATU（65 mg，0.171 mmol）和DIPEA（70.5 µL，0.427 mmol），氮氣中室溫攪拌過夜。LCMS監測反應完成，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，乙酸乙酯萃取（30 mL X 3），有機相用飽和食鹽水洗滌（30 mL X 3），乾燥，濃縮，過柱（biotage, 25 g, sillica gel, UV254, MeOH:DCM=0~10%）得到對比化合物2´（49 mg，98%）為淡黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 587.9 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCL3
) :δ
7.67 (d, 1H,J
= 8.4 Hz), 7.59 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.44 (d, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.30 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 5.38 (d, 1H,J
= 47.2 Hz), 5.24 (dd, 1H,J
= 4.0, 16.8 Hz), 4.54-4.63 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 3H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.05-3.24 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.72-2.86 (m, 4H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 4H)。
實施例31化合物35的合成路線
化合物35-i的合成
在室溫下，將NaH（60%，0.97 g，24.17 mmol）懸浮在30 mL的THF中，然後在氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（2.61 mL，24.17 mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5M，9.67 mL，24.17 mmol），混合物保持這個溫度30分鐘，然後滴加化合物鄰氟苯甲醛（1.0 g，8.06 mmol）的THF（10 mL）溶液。混合物在低溫（-10℃~0℃）條件下攪拌2小時後，用飽和氯化銨溶液（20 mL）驟冷反應，然後用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品經快速分離柱純化得到35-i（1.2 g，62%）為淡黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 263.1 [M+Na]+
。
化合物35-h的合成
將化合物35-i（1.2 g，5.0 mmol）溶解在DCM（50 mL）中，然後在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（0.8 mL，6.0 mmol），室溫攪拌45分鐘後，加入BF3 .
Et2
O（0.74 mL，6.0 mmol），混合物室溫攪拌1小時後，用20 mL的二氯甲烷稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（40 mL）和飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品。經快速分離柱純化得到35-h（1 g，80%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 251.1 [M+1]+
。
化合物35-g的合成
將化合物35-h（1.0 g，4.0 mmol）溶解在THF（30 mL）中，然後在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰（1M，4.4 mL，4.4 mmol），混合物在這個溫度攪拌1小時後用飽和氯化銨（20 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（20 mL*3）萃取，將有機相濃縮得到粗品，經快速分離柱純化得到35-g（0.6 g，60%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 253.2 [M+1]+
。
化合物35-f的合成
將化合物35-g（0.6 g，2.4 mmol）溶解在甲醇（15 mL）中，然後在室溫下，依次加入碳酸鈉（1.77 g，14.3 mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（1.3 g，4.8 mmol）。混合物室溫下攪拌過夜。反應結束後用1M的稀鹽酸調pH到5，有白色固體析出，過濾，水洗，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到35-f（0.3 g，43%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 293.1 [M+1]+
。
化合物35-e的合成
冰浴下，往化合物35-f（0.3 g，1.0 mmol）的DCM（20 mL）溶液中分別加入DIPEA（265.3 mg，2.0 mmol），三氟甲磺酸酐（434.3 mg，1.54 mmol）。加畢，反應液緩慢升至室溫攪拌2小時。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液驟冷，乙酸乙酯萃取。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾即得到化合物粗品，經快速分離柱純化得到35-e（260 mg，60%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 425.1 [M+1]+
。
化合物35-d的合成
室溫下，往35-e（0.26 g，0.61 mmol）的DMF（10 mL）溶液中分別加入DIPEA（0.3 mL，1.84 mmol）和(S)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（199.3 mg，0.67 mmol）。加畢，反應液加熱至100°C下攪拌兩小時。反應結束後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗品通過快速分離柱分離純化得到35-d（0.28 g，86%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 534.2 [M+H]+
。
化合物35-c的合成
冰浴下，將化合物35-d（0.28 g，0.52 mmol）溶解在乙酸乙酯（20 mL）中，然後加入MCPBA（266.2 mg，1.31 mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用二氯甲烷（15 mL*2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過快速分離柱純化（DCM/MeOH=10/1）得到35-c（0.26 g，88%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 566.3 [M+1]+
。
化合物35-b的合成
冰浴下，往35-c（260 mg，0.46 mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（105.6 mg，0.92 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（88.4 mg，0.92 mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到35-b（80 mg，29%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 601.0 [M+H]+
。
化合物35-a的合成
室溫下，往35-b（80 mg，0.13 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入三甲基碘矽烷（0.1 mL，0.67 mmol）。加畢，反應液加熱至30℃攪拌5小時。反應結束後，用三乙胺（10 mL）中和反應物，再減壓濃縮，得到35-a（20 mg，32%）為深灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 467.0 [M+H]+
。
化合物35的合成
室溫下，往化合物35-a（20 mg，0.043 mmol）的二氯甲烷（10 ml）溶液中加入丙烯醯氯（7.8 mg，0.086 mmol）和DIPEA（16.6 mg，0.13 mmol）。反應液於室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮得到粗品。粗品經快速製備柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到化合物35（5 mg，22%）為茶色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 521.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.48-7.52 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.20 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.08 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.49-6.78 (m, 1H), 6.39 (d, 1H,J
= 16.8 Hz), 5.82 (d, 1H,J
= 10.4 Hz), 4.72-5.31 (m, 4H), 4.49-4.61 (m, 1H), 3.45-4.08 (m, 5H), 2.66-3.44 (m, 10H), 2.26-2.41 (m, 1H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.38-1.59 (m, 4H)。
實施例32化合物36的合成路線
化合物36-i-1與36-i-2的合成
放大製備化合物12-i（8.5 g，27.8 mmol），經掌性拆分得到化合物36-i-1（2.5 g，29%）為白色固體，和化合物36-i-2（2.6 g，31%）為白色固體。
| 掌性分析條件 | 掌性製備條件 |
| 設備: SFC Method Station (Thar, Waters) 色譜柱: AD-H4.6*100mm, 5um (Daicel) 柱溫: 40 ℃ 流動相: CO2/ Ethanol (1%Methanol Ammonia) = 75/25 流速: 4.0 ml/min 波長: 254 nm 備壓: 120 bar | 儀器: SFC-150 (Thar, Waters) 色譜柱: AD 20*250mm, 10um (Daicel) 柱溫: 35 ℃ 流動相: CO2/ Ethanol (0.2%Methanol Ammonia) = 65/35 流速: 100 g/min 備壓: 100 bar 檢測波長: 214 nm 循環時間: 5.0 min 樣品溶液: 8.5 g溶於 150 ml 甲醇和二氯甲烷 |
| 36-i-1：保留時間1.57min；e.e.%= 100.0%； 36-i-2：保留時間2.33min；e.e.%= 99.12%。 |
36-i-1：LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na]+
.
36-i-2：LC-MS (ESI): m/z = 329.1 [M+Na]+
。
化合物36-h的合成
在室溫條件下，將化合物36-i-1（2.3 g，7.5 mmol）溶解在DCM（80 mL）中，然後在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（1.2 mL，9.0 mmol）。在室溫條件下，反應液攪拌45分鐘後，加入BF3 .
Et2
O（1.2 mL，9.0 mmol）。加畢，混合物室溫攪拌1小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液驟冷，二氯甲烷萃取（100 mL*2），有機相用飽和食鹽水（100 mL*2）洗滌，用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品化合物36-h（2.0 g, 84%），直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 317.1 [M+1]+
。
化合物36-g的合成
在室溫條件下，將化合物36-h（2.0 g，6.31 mmol）溶解在THF（60mL）中，然後在-78℃氮氣條件下，滴加三二級丁基硼氫化鋰（1 M in THF，6.95 mL，6.95 mmol）。加畢，混合物在-78℃下攪拌1小時後，用1M鹽酸溶液（20 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100 mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（50 mL*2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（PE/EA = 0~15%），得到化合物36-g（1.8 g，89%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 319.0 [M+1]+
。
化合物36-f的合成
在室溫條件下，將化合物36-g（1.5 g，4.71 mmol）溶解在甲醇（30mL）中，然後在0℃氮氣條件下，依次加入甲醇鈉（1.27 g，23.5 mmol），化合物2-甲基-2-巰基硫酸脲（1.18 g，4.24 mmol）。加畢，混合物升到室溫並攪拌20小時。反應液用1M的稀鹽酸調pH到5，固體析出，過濾，濾餅用乙酸乙酯（20 mL）和石油醚（20 mL）的混合溶液洗滌，收集固體，真空乾燥，得到粗品36-f（0.65 g，39%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 359.1 [M+1]+
。
化合物36-e的合成
在室溫條件下，將化合物36-f（0.6 g，1.67 mmol）溶解在DCM（50mL）中，然後在冰水浴氮氣條件下，依次加入DIPEA（0.83 mL，5.02 mmol），三氟甲磺酸酐（0.51 mL，3.01 mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴條件下攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，用DCM（50 mL*3）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE = 0~5%），得到化合物36-e（380 mg，463%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 491.1 [M+1]+
; chiral-HPLC 100% (ee%)。
化合物36-d的合成
在室溫條件下將化合物36-e（360 mg，0.73 mmol）溶解在DMF（15 mL）中，然後依次加入DIPEA（0.36 mL，2.2 mmol），(S)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（238.6 mg，0.81 mmol）。加畢，混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時後，冷卻到室溫，用飽和食鹽水（50 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取。有機相用飽和食鹽水（50 mL*3）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE = 0~40%），得到化合物36-d（360 mg，80%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 600.2 [M+1]+
。
化合物36-c的合成
在室溫條件下，將化合物36-d（340 mg，0.57 mmol）溶解在乙酸乙酯（25 mL）中，然後室溫下加入MCPBA（85%，287.5 mg，1.42 mmol）。加畢，混合物在室溫攪拌2小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）驟冷，用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE = 0~60%），得到化合物36-c（320 mg，89%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 632.2 [M+1]+
。
化合物36-b的合成
在室溫條件下，將化合物36-c（300 mg，0.47 mmol）溶解在甲苯（10 mL）中，然後反應液冷卻到0℃，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（109.3 mg，0.95 mmol），t-BuONa（91.2 mg，0.95 mmol）。加畢，反應混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，用水（20 mL）驟冷，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM = 0~7%），得到化合物36-b（290 mg，91%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 667.3 [M+1]+
。
化合物36-a的合成
在室溫條件下，將化合物36-b（200 mg，0.3 mmol）溶解在乙腈（20 mL）中，然後邊攪拌邊加入三甲基碘矽烷（0.21 mL，1.5 mmol），30℃攪拌2小時，用三乙胺 (1 mL ）驟冷，濃縮，得到化合物36-a（粗品）為棕色固體。LC-MS (ESI): m/z = 533.3 [M+1]+
。
化合物36的合成
冰浴下，往化合物36-a（50 mg，0.094 mmol）和HATU（71.3 mg，0.19 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入，DIPEA（60.6 mg，0.47 mmol）和4-(二甲基胺基)-2-丁烯酸鹽酸鹽（23.3 mg，0.14 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 5/1）純化得到36（16 mg，26%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 644.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.97 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 7.83 (t, 2H,J
= 8.4 Hz), 7.60 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.56 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.91-6.97 (m, 1H), 6.51 (dd, 1H,J
= 11.2, 3.2 Hz), 6.37-6.55 (m, 1H), 5.00 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 4.83 (d, 1H,J
= 14.0 Hz), 4.55-5.10 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H,J
= 10.8, 5.2 Hz), 4.21 (dd, 1H,J
= 10.8, 6.4 Hz), 3.99 (d, 1H,J
= 13.6 Hz), 3.78-3.96 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H,J
= 18.4, 2.8 Hz), 3.39-3.54 (m, 1H), 3.02-3.24 (m, 4H), 2.62-2.95 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.32-2.39 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.04-2.10 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 3H)。
實施例33化合物37的合成路線
化合物37-c的合成
參考化合物36-c的合成，使用(S)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸三級丁酯替代(S)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽，合成37-c。
化合物37-b的合成
冰浴下，往37-c（200 mg，0.34 mmol）和1-二甲胺基-2-丙醇（68.9 mg，0.67 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（64.3 mg，0.67 mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到37-b（150 mg，72%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 621.3 [M+H]+
。
化合物37-a的合成
往37-b（150 mg，0.24 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到37-a（100 mg，79%）為琥珀色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 521.3 [M+1]+
。
化合物37的合成
室溫下，往37-a（100mg，0.19 mmol）和HATU（145.9 mg，0.38 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入，DIPEA（74.4 mg，0.58 mmol）和丙烯酸（20.7 mg，0.29 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到37（25 mg，23%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 575.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.97 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.37 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.48-6.75 (m, 2H), 6.38 (d, 1H,J
= 16.8 Hz), 5.83 (d, 1H,J
= 10.8 Hz), 5.39-5.53 (m, 1H), 4.48-5.12 (m, 3H), 3.46-4.22 (m, 5H), 2.70-3.35 (m, 7H), 2.55-2.67 (m, 6H), 1.39 (dd, 3H,J
= 6.0, 1.6 Hz)。
實施例34化合物38的合成路線
化合物38的合成
在室溫下，往化合物4-a（100 mg，0.20 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中分別加入2-氯乙烷磺醯氯（47.7 mg，0.29 mmol）和三乙胺（59.3 mg，0.59 mmol）。反應液於室溫攪拌過夜。反應結束後，濃縮得到粗品，經快速製備柱層析純化得到化合物38（40 mg，34%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 603.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.74-7.84 (m, 3H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H,J
= 16.8, 2.8 Hz), 6.34 (dd, 1H,J
= 16.4, 2.0 Hz), 6.05 (dd, 1H,J
= 9.6, 3.6 Hz), 5.97-6.00 (m, 1H), 4.88 (dd, 1H,J
= 54.8, 13.6 Hz), 4.68 (dd, 1H,J
= 35.2, 13.2 Hz), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.34-4.38 (m, 1H), 4.17-4.25 (m, 1H), 3.42-3.98 (m, 4H), 2.96-3.31 (m, 5H), 2.92 (d, 3H,J
= 12.8 Hz), 2.76-2.88 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 1.80-1.92 (m, 4H)。
實施例35化合物39的合成路線
化合物39 的合成
在室溫條件下，將化合物32-a（55mg，0.103mmol）溶解在DCM（10mL）中，然後依次加入DIPEA（85µL，0.515mmol），丙烯醯氯（14mg，0.155mmol）。加畢，反應混合物在室溫氮氣下攪拌3小時後，用飽和碳酸氫鈉溶液（50mL）驟冷，DCM（50mL*2）萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/10），得到化合物39（20mg，33%收率）。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 [M+1]+
。
實施例36化合物40的合成路線
化合物40-i的合成
在室溫下，將NaH（60%，3.6 g，90.0 mmol）加入到THF（150 mL）中，在室溫氮氣條件下加入乙醯乙酸甲酯（8 mL，77.0 mmol）。混合物在室溫氮氣條件下攪拌30分鐘後，在-15℃~-10℃條件下滴加n-BuLi（2.5 M，36.0 mL，90.0 mmol）。加畢，反應液保持這個溫度下攪拌30分鐘後，滴加化合物4-異喹啉甲醛（5.0 g，30.0 mmol）的THF（150 mL）溶液。加畢，混合物在低溫（-10
~0）條件下攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液（100 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取，有機相用飽和食鹽水（150 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/3），得到化合物40-i（6.2g，75.7%）為淡黃色液體。LC-MS (ESI): m/z = 274.1 [M+H]+
。
化合物40-h的合成
將化合物40-i（6.2 g，22.7 mmol）溶解在DCM（100 mL）中，在室溫氮氣條件下加入DMF-DMA（4.05 g，34.1 mmol）。反應液室溫攪拌45分鐘後，加入BF3 .
Et2O（4.84 g，34.1 mmol）。混合物室溫攪拌1小時後，用二氯甲烷（200 mL）稀釋，有機相依次用飽和NaHCO3
溶液（400 mL）、飽和食鹽水（200 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗品，通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/3），得到化合物40-h（5.3g，83%）為淡紅色液體。LC-MS (ESI): m/z = 283.9 [M+H]+
。
化合物40-g的合成
在-78℃氮氣條件下，往化合物40-h（5.3 g，18.7 mmol）的THF（100 mL）溶液中，滴加三二級丁基硼氫化鋰四氫呋喃（1M，28.1 mL，28.1 mmol）。加畢，混合物在這個溫度攪拌1小時，加入飽和氯化銨（20 mL）驟冷反應，用乙酸乙酯（100 mL*3）萃取,有機相用飽和氯化鈉洗，濃縮，得到粗品，通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/4），得到化合物40-g（5.3 g，100%）為黃色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 286.2 [M+H]+
。
化合物40-f的合成
在冰水浴下，往化合物40-g（5.3 g，18.6 mmol）的甲醇（150 mL）溶液中，依次加入甲醇鈉（10.0 g，18.6 mmol），2-甲基-2-巰基硫酸脲（10.6 g，37.2 mmol）。加畢，反應液升到室溫並攪拌過夜。用1M鹽酸溶液調pH到5，固體析出，過濾，用水（50 mL*3）洗滌，乾燥，得到粗品40-f（3.1 g，51%）為淡黃色固體。LC-MS (ESI): m/z = 326.1 [M+H]+
。
化合物40-e的合成
在冰水浴下，往化合物40-f（1.3 g，4.0 mmol）的DCM（20mL）和DMF（10mL）溶液中，在0℃下加入氯化亞碸（2.5 mL），混合物在冰水浴下攪拌3小時，加入冰水溶液（80 mL）驟冷，用DCM（80 mL*2）萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/25）得到化合物40-e（0.51 g，37%）。LC-MS (ESI): m/z = 344.1 [M+H]+
。
化合物40-d的合成
在室溫下，將化合物40-e（0.51 g，1.49 mmol）溶解在DMF（12 mL）中，依次加入DIPEA（0.39 g，3.0 mmol），(S)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（0.48 g，1.6 mmol）。加畢，混合物在100℃氮氣保護下攪拌1小時，冷卻到室溫，加入水（100 mL）驟冷，用乙酸乙酯（80 mL*2）萃取，有機相用飽和食鹽水（100 mL*3）洗滌，濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（EA/PE=1/1），得到化合物40-d（0.7g，83%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 567.2 [M+H]+
。
化合物40-c的合成
將化合物40-d（0.7 g，1.24 mmol）溶解在乙酸乙酯（20 mL）中，在室溫條件下加入MCPBA（0.63 g，3.1mmol）。混合物在室溫攪拌1小時後，加入飽和碳酸氫鈉溶液（50 mL）驟冷，用乙酸乙酯（50 mL*2）萃取，過濾，濃縮，得到粗品化合物40-c直接投入下一步反應。
化合物40-b的合成
在冰水浴下，往化合物40-c（0.66 g，1.1 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中，依次加入N-甲基-L-脯胺醇（0.254 g，2.2 mmol），t-BuONa（0.21 g，2.2 mmol）。加畢，混合物在冰水浴氮氣下攪拌0.5小時後，加入水（10 mL）驟冷，乙酸乙酯（30 mL*2）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物40-b（0.39 g，兩步的產率為50%）。LC-MS (ESI): m/z = 634.0 [M+H]+
。
化合物40-a的合成
將化合物40-b（0.18 g，0.28 mmol）的胺甲醇（7M，50 mL）溶液冷卻到-78℃，氮氣置換2次，加入10% Pd-C（55 mg），氫氣置換3次。反應液升到室溫，在氫氣條件下攪拌2小時。反應液過濾、濃縮，得到化合物40-a（0.093g，66%）。LC-MS (ESI): m/z = 500.2 [M+H]+
。
化合物40的合成
在室溫下，將化合物40-a（0.09 g，0.18 mmol）溶解在DCM（10 mL）中，依次加入DIPEA（0.046 g，0.36 mmol），丙烯醯氯（27 uL，0.27 mmol）。混合物在室溫氮氣下攪拌過夜，加入水（10 mL）驟冷，DCM（50 mL*3）萃取，有機相濃縮，粗品通過快速分離柱分離純化（MeOH/DCM=1/9），得到化合物40（13 mg，7%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 554.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) : δ 9.25 (s, 1H), 8.59 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 8.27 (d, 1H,J
= 8.8 Hz), 8.20 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.88 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.61 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 6.72-6.90 (m, 1H), 6.31 (d, 1H,J
= 15.6 Hz), 5.76-5.95 (m, 1 H), 5.56-5.65 (m, 1H), 5.53 (t, 2H,J
= 10.0 Hz), 4.43-4.47 (m, 3H), 3.38-4.21 (m, 3H), 3.43-3.52(m, 2H), 3.30-3.36 (m, 1H), 2.93-3.20 (m, 4H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.80-2.83 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 3H), 2.30-2.44 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 1H)。
實施例37化合物41的合成路線
化合物41的合成
冰浴下，往化合物36-a（50 mg，0.094 mmol）的DMF（2 mL）溶液中加入碳酸銫（61.1 mg，0.19 mmol）和溴化氰（10.9 mg，0.1 mmol）。加畢，反應液於0°C攪拌2小時。反應結束後，反應液過濾，濾液直接經Prep-HPLC純化得到化合物39（5 mg，9.6%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 558.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.95 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.83 (t, 2H,J
= 8.8 Hz), 7.60 (dd, 1H,J
= 7.6, 1.2 Hz), 7.56 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.37 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.44-6.54 (m, 1H), 4.87-4.96 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.13-4.21 (m, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.75-3.88 (m, 1H), 3.46-3.67 (m, 4H), 3.25-3.44 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 1H), 2.81-2.95 (m, 3H), 2.62-2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.21-2.35 (m, 1H), 1.96-2.11 (m, 1H), 1.66-1.92 (m, 3H)。
實施例38化合物42的合成路線
化合物42-c的合成
冰浴下，往37-c（600 mg，1.0 mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（231 mg，2.0 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（192.8 mg，2.0 mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌30分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到42-c（550 mg，87%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 633.2 [M+H]+
。
化合物42-b的合成
往反應瓶中加入化合物42-c（150 mg，0.24 mmol），碳酸鉀（4.91 mg，0.04 mmol），二甲亞碸（2 mL）。冰浴下，滴加入H2
O2
水溶液（30%，107.4 mg，0.95 mmol），加畢，混合物升至室溫攪拌過夜。次日，反應液中加水析出固體，過濾，濾餅用水洗滌，乾燥得到白色固體42-b（130 mg，84%），LC-MS (ESI): m/z = 651.3 [M+H]+
。
化合物42-a的合成
往42-b（130 mg，0.20 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物42-a（100 mg，90%）為琥珀色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 551.2 [M+1]+
。
化合物42的合成
室溫下，往42-a（100mg，0.18 mmol）和HATU（138.0 mg，0.36 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入，N,N-二異丙基乙胺（70.4 mg，0.54 mmol）和2-氟丙烯酸（24.5 mg，0.27 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經Prep-HPLC純化得到42（60 mg，53%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 623.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.95 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 7.83 (t, 2H,J
= 8.4 Hz), 7.60 (dd, 1H,J
= 7.2, 1.2 Hz), 7.55 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.36 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.46 (dd, 1H,J
= 10.8, 3.2 Hz), 6.05-6.21 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.32 (dd, 1H,J
= 47.6, 4.0 Hz), 5.20 (dd, 1H,J
= 16.8, 3.6 Hz), 4.73-4.96 (m, 3H), 3.80-4.59 (m, 5H), 2.97-3.82 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.44-2.95 (m, 4H), 2.28-2.44 (m, 1H), 1.86-2.16 (m, 4H)。
實施例39化合物43的合成路線
化合物43-e的合成
在冰水浴下，往36-f（4.0g，11.1mmol）的DMF（40mL）和DCM（20mL）溶液中滴加氯化亞碸（9.3g，78.0mmol）。加畢，反應液在冰水浴下攪拌4小時。將反應液緩慢滴入60mL水中，控制內溫0~10℃，用DCM萃取。有機相用飽和碳酸氫鈉洗，水洗，濃縮，加入正庚烷打漿，降溫至0~10℃，過濾，乾燥，得到化合物43-e（3.2g，76%）。LC-MS (ESI): m/z = 377.0 [M+H]+
。該化合物通過單晶解析確定了結構。
化合物43-d的合成
室溫下，往43-e（150 mg，0.40 mmol）的DMF（10 mL）溶液中分別加入DIPEA（154.2 mg，1.19 mmol）和(R)-2-氰基甲基呱嗪-1-甲酸苄酯鹽酸鹽（134 mg，0.52 mmol）。加畢，反應液加熱至100°C下攪拌兩小時。反應結束後加入乙酸乙酯稀釋，依次用水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾。粗品通過快速分離柱分離純化得到43-d（0.2 g，84%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 600.0 [M+H]+
。
化合物43-c的合成
冰浴下，將化合物43-d（0.2 g，0.33 mmol）溶解在乙酸乙酯（20 mL）中，然後加入間氯過氧苯甲酸（143.8 mg，0.83 mmol），混合物緩慢升至室溫，攪拌2小時。反應結束後加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯（15 mL*2）萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，粗品通過快速分離柱純化（PE/EA = 2/1）得到43-c（0.18 g，85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 632.0 [M+1]+
。
化合物43-b的合成
冰浴下，往43-c（180 mg，0.28 mmol）和N-甲基-L-脯胺醇（65.6 mg，0.57 mmol）的甲苯（10 mL）溶液中加入三級丁醇鈉（54.7 mg，0.57 mmol）。加畢，反應液在冰浴下攪拌10分鐘。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到43-b（150 mg，79%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 667.2 [M+H]+
。
化合物43-a的合成
室溫下，往43-b（150 mg，0.22 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入三甲基碘矽烷（224.9 mg，1.12 mmol）。加畢，反應液加熱至30℃攪拌5小時。反應結束後，用三乙胺（5 mL）中和反應物，再減壓濃縮，得到43-a（80 mg，67%）為深灰色固體。LC-MS (ESI): m/z = 533.2 [M+H]+
。
化合物43的合成
室溫下，往43-a（80mg，0.15 mmol）和HATU（114.1 mg，0.30 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入N,N-二異丙基乙胺（58.2 mg，0.45 mmol）和丙烯酸（16.2 mg，0.23 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到43（40 mg，45%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 587.3 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.96 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.84 (t, 2H,J
= 9.2 Hz), 7.61 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.56 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 7.38 (t, 1H,J
= 8.0 Hz), 6.53-6.75 (m, 1H), 6.46-6.53 (m, 1H), 6.36 (d, 1H,J
= 16.4 Hz), 5.83 (d, 1H,J
= 10.4 Hz), 4.82-5.03 (m, 3H), 3.74-4.75 (m, 5H), 3.23-3.71 (m, 6H), 3.02-3.19 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.90 (m, 2H), 2.01-2.30 (m, 4H)。
實施例40化合物44的合成路線
化合物44-a的合成
室溫下，往化合物乙醛酸（50% in H2
O，2 g，13.5 mmol）的丙酮（20 mL）溶液中加入嗎啉鹽酸鹽（1.67 g，13.5 mmol）。反應液於室溫攪拌1小時，然後加熱回流過夜。反應結束後，濃縮除去丙酮。粗品加水稀釋，乙酸乙酯萃取。有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物44-a（0.5 g，32%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 115.1 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) :δ
13.12 (bs, 1H), 6.80 (d, 1H,J
= 16 Hz), 6.66 (d, 1H,J
= 16 Hz), 2.34 (s, 3H)。
化合物44的合成
往36-a（50 mg，0.094 mmol）和HATU（71.3 mg，0.19 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入N,N-二異丙基乙胺（36.4 mg，0.28 mmol）和44-a（10.1 mg，0.14 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到化合物44（25 mg，42%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 629.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.97 (d, 1H,J
= 6.8 Hz), 7.83 (t, 2H,J
= 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H,J
= 7.2 Hz), 7.56 (t, 1H,J
= 4.0 Hz), 7.36 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.07-7.17 (m, 1H), 6.49-6.53 (m, 1H), 4.51-5.14 (m, 3H), 4.44 (dd, 1H,J
= 10.4, 5.2 Hz), 4.18 (dd, 1H,J
= 10.8, 2.4 Hz), 3.36-4.02 (m, 5H), 2.64-3.30 (m, 7H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.63 (m, 2H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.70-1.94 (m, 3H)。
實施例41化合物45的合成路線
化合物45-b的合成
室溫下，往37-c（150 mg，0.25 mmol）的二氧六環（20 mL）溶液中加入N,N-二甲基乙二胺（110.5 mg，1.25 mmol）。反應液加熱回流過夜。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到45-b（130 mg，85%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 606.2 [M+H]+
。
化合物45-a的合成
往45-b（130 mg，0.21 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物45-a（80 mg，74%）為琥珀色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 506.2 [M+1]+
。
化合物45的合成
室溫下，往45-a（80mg，0.16 mmol）和HATU（120.2 mg，0.32 mmol）的DMF（5 mL）溶液中分別加入DIPEA（61.3 mg，0.48 mmol）和丙烯酸（17.1 mg，0.24 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到45（15 mg，17%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 560.2 [M+H]+
；1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) :δ
7.98 (d, 1H,J
= 7.6 Hz), 7.82 (t, 2H,J
= 7.6 Hz), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.36 (t, 1H,J
= 7.6 Hz), 6.52-6.66 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H,J
= 10.8, 3.2 Hz), 6.38 (d, 1H,J
= 16.4 Hz), 5.77-5.86 (m, 1H), 5.42-5.55 (m, 1H), 4.47-5.15 (m, 3H), 3.25-4.06 (m, 8H), 2.89-3.09 (m, 1H), 2.59-2.88 (m, 5H), 2.41 (s, 6H)。
實施例42化合物46的合成路線
化合物46-b的合成
室溫下，往37-c（200 mg，0.33 mmol）的乙腈（20 mL）溶液中加入2-二甲胺基乙硫醇鹽酸鹽（236.8 mg，1.67 mmol）和三乙胺（338.4 mg，3.34 mmol）。加畢，反應液加熱回流過夜。反應結束後，減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾得到棕色油狀物，經快速分離柱純化得到46-b（100 mg，48%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 623.2 [M+H]+
。
化合物46-a的合成
往46-b（100 mg，0.16 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液中加入三氟乙酸（2 mL）。所得反應液室溫攪拌4小時。反應結束後，濃縮，在冰浴下用碳酸氫鈉飽和溶液小心中和至pH大於7，用乙酸乙酯萃取，合併有機層，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到產物46-a（70 mg，83%）為琥珀色油狀物。LC-MS (ESI): m/z = 523.0 [M+1]+
。
化合物46的合成
室溫下，往46-a（70mg，0.16 mmol）和HATU（101.8 mg，0.27 mmol）的DMF（5 mL）溶液中加入，DIPEA（51.9 mg，0.40 mmol）和丙烯酸（14.5 mg，0.20 mmol）。反應液在室溫下攪拌過夜。反應結束後加入緩緩水析出固體，過濾收集固體並用水洗滌，乾燥後得到粗產品，經矽膠柱層析（DCM/MeOH 10/1）純化得到46（15 mg，19%）為白色固體。LC-MS (ESI): m/z = 577.2 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) :δ
7.95-8.04 (m, 3H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.46-7.55 (m, 1H), 6.78-6.98 (m, 1H), 6.34-6.47 (m, 1H), 5.76-6.21 (m, 1H), 4.54-5.16 (m, 3H), 3.78-4.49 (m, 3H), 3.37-3.77 (m, 6H), 3.02-3.28 (m, 6H), 2.61-3.04 (m, 7H), 2.26-2.43 (m, 1H)。
實施例43 對比化合物3´的合成
對比化合物3´參考專利WO2019155399A1方法合成。
效果實施例1 CTG法檢測化合物對NCI-H358、A549和A375細胞系的增殖抑制實驗
NCI-H358為具有KRAS G12C突變的人非小細胞肺癌細胞，A549為具有KRAS G12V突變的人非小細胞肺癌細胞，A375為野生型的惡性黑色素瘤細胞。通過檢測化合物對三種細胞系的增殖抑制活性來評價化合物對不同突變的抑制作用。
分別向3塊384孔板中（外圍孔除外）加入40μL待測細胞懸液（板1：NCI-H358細胞懸液，板2：A549細胞懸液，板3：A375細胞懸液）。將培養板放置于二氧化碳培養箱中過夜。往各孔中加入配製好的化合物（通過3倍稀釋，得到10個濃度梯度的化合物）。細胞板在二氧化碳培養箱中孵育120小時。向384孔板中加入25μL的CellTiter Glo試劑，避光震盪10分鐘，孵育10分鐘。將培養板放入EnVision讀板，利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC50
值。代表性化合物的活性結果見表1。其中，「IC50
＞1μM」用「*」表示，「IC50
≤1μM」用「**」表示。「---」表示未測定。
表1 本發明代表性化合物對H358細胞、A549細胞和A375細胞的增殖抑制活性
| 化合物編號 | IC50 （μM） （H358） | IC50 （μM） (A549) | IC50 （μM） (A375) |
| 1 | *（＞10） | *（＞10） | --- |
| 2 | ** | * | --- |
| 2-1 | ** | * | * |
| 2-2 | **（0.0025） | * | * |
| 3 | ** | * | --- |
| 3-1 | ** | * | * |
| 3-2 | ** | * | * |
| 4 | ** | * | --- |
| 4-1 | ** | * | * |
| 4-2 | ** | * | * |
| 5 | ** | * | --- |
| 6-2 | ** | * | --- |
| 7 | ** | * | --- |
| 8 | ** | * | --- |
| 9 | ** | * | --- |
| 10 | ** | * | * |
| 11-2 | ** | * | * |
| 12 | ** | * | * |
| 13 | ** | * | * |
| 12-2 | ** | * | * |
| 13-2 | ** | * | * |
| 14 | ** | * | * |
| 15 | ** | * | * |
| 16 | ** | * | * |
| 17 | ** | * | * |
| 18-2 | **（0.013） | * | * |
| 19-2 | ** | * | * |
| 24 | ** | * | * |
| 25 | ** | * | * |
| 30 | ** | * | * |
| 31 | ** | * | * |
| 32-2 | ** | * | * |
| 對比化合物1´ | 0.0073 | --- | --- |
| 對比化合物2´ | 0.0394 | --- | --- |
由上述試驗的結果可以確認，本發明的化合物對NCI-H358細胞具有明顯的細胞增殖抑制作用，而對A549細胞和A375細胞增殖抑制活性弱。
並且由本發明中的吡喃並嘧啶骨架化合物2-2、18-2與對應的呱啶並嘧啶骨架化合物對比化合物1´、對比化合物2´開展了活性對比。從結果上看，化合物2-2活性明顯優於對應的對比化合物1´，化合物18-2活性明顯優於對應的對比化合物2´。
效果實施例2
CTG法檢測化合物對NCI-H358細胞系的增殖抑制實驗
操作同效果實施例1
CTG法檢測化合物對MIA PaCa-2細胞系的增殖抑制實驗
向384孔板中（外圍孔除外）加入40µL MIA PaCa-2細胞懸液。將培養板放置于二氧化碳培養箱中過夜。往各孔中加入配製好的化合物（通過3倍稀釋，得到10個濃度梯度的化合物）。細胞板在二氧化碳培養箱中孵育120小時。向384孔板中加入25μL的CellTiter Glo試劑，避光震盪10分鐘，孵育10分鐘。將培養板放入EnVision讀板，利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC50
值。代表性化合物的活性結果見表1。其中，「IC50
＞1μM」用「*」表示，「IC50
≤1μM」用「**」表示。「---」表示未測定。
MIA PaCa-2為具有KRAS G12C突變的人胰腺癌細胞，通過檢測化合物對該細胞系的增殖抑制活性可以評價化合物的活性。
表2 本發明代表性化合物對H358和MIA PaCa-2細胞的增殖抑制活性
| 化合物編號 | IC50 （nM） H358 | IC50 （nM） MIA PaCa-2 |
| 2-2 | 2.5 | 1.9 |
| 對比化合物1´ | 7.3 | 3.9 |
| 對比化合物3´ | --- | 8.3 |
| 18-2 | 13.0 | 9.9 |
| 對比化合物2´ | 39.4 | 36.4 |
| 35 | --- | ** |
| 36 | ** | --- |
| 37 | ** | --- |
| 38 | --- | ** |
| 40 | --- | ** |
| 41 | ** | --- |
| 43 | ** | --- |
| 44 | ** | --- |
| 45 | ** | --- |
| 46 | ** | --- |
從結果上看，化合物2-2活性明顯優於對應的對比化合物1´和3´。
化合物18-2活性明顯優於對應的對比化合物2´。
效果實施例3體外代謝酶抑制活性
試驗目的：本試驗利用人肝微粒體以及CYP酶特異性底物來檢測受試化合物在不同濃度下對酶特異性底物的代謝速度的影響，以此來確定受試化合物對人肝微粒體內CYP酶的抑制作用。
操作過程：
1. 配製100mM的磷酸鉀緩衝液（pH7.4）。
2. 配製受試化合物儲備液（10mM）、NADPH溶液（8mM，終濃度的4倍）、陽性化合物儲備液、底物儲備液和人肝微粒體溶液（見下表）。
3. 配製受試化合物溶液：將8µL的10mM受試化合物儲存液溶於12µL乙腈中，然後用40%DMSO與60%乙腈的混合液1:3進行梯度稀釋（濃度是終濃度的400倍）：4mM，1.333mM，0.444mM，0.148mM，0.0494mM，0.0165mM，0.00549mM，0mM。
4. 配製陽性對照抑制劑溶液：將8µL的陽性對照抑制劑儲存液溶於12µL乙腈中，然後用40%DMSO與60%乙腈的混合液1:3進行梯度稀釋（濃度是終濃度的400倍，終濃度見下表）。
5. 配製受試化合物與人肝微粒體的混合溶液：將400µL的0.2mg/mL人肝微粒體加入到96孔板中，加入2µL的400倍受試化合物溶液。
6. 配製陽性對照化合物與人肝微粒體的混合溶液：將200µL的0.2mg/mL人肝微粒體加入到96孔板中，加入1µL稀釋後的陽性對照化合物溶液。
7. 分裝30µL化合物與人的肝微粒體的混合溶液到96孔板中，然後再加入15µL的底物溶液。將15µL預熱的NADPH溶液加入到預熱的反應板中，混勻，開始反應。
8. 37℃孵育反應板。3A4反應5分鐘；1A2，2C9，2D6反應10分鐘；2C19反應45分鐘。
9. 反應結束時，加入120µL含內標的乙腈終止反應。終止反應後樣品在振盪器上600轉/分鐘振搖10分鐘，採用3220 xg離心15分鐘。離心後取出50µL上清液，與50µL水混合，用LC-MS/MS分析。
| CYP酶 | 底物 | 儲備液濃度 | 終濃度(µM) | 陽性化合物 | 儲備液濃度 | 起始終濃度 (µM) | 人肝微粒體濃度(mg/mL) | 孵育時間 (min) | |
| 1A2 | 非那西丁 | 6 mM in ACN | 30 | α-萘黃酮 | 0.3 mM in DMSO | 0.3 | 0.1 | 10 | |
| 2C9 | 雙氯芬酸 | 10 mM in H2 O | 10 | 磺胺苯吡唑 | 10 mM in DMSO | 10 | 0.1 | 10 | |
| 2C19 | S-美芬妥英 | 35 mM in ACN | 35 | 奧美拉唑 | 100 mM in DMSO | 100 | 0.5 | 45 | |
| 2D6 | 丁呋洛爾 | 10 mM in H2 O | 10 | 奎尼丁 | 2.5 mM in DMSO | 2.5 | 0.1 | 10 | |
| 3A4 | 睪固酮 | 10 mM in ACN | 80 | 酮康唑 | 2.5 mM in DMSO | 2.5 | 0.1 | 5 | |
| 咪達唑侖 | 1 mM in ACN | 5 |
數據處理：
根據下面的方程式，使用GraphPad Prism軟體的劑量-響應模型對數據進行擬合作圖並計算IC50
。
Y=Bottom + (Top-Bottom)/ (1+10^((LogIC50
-X) × HillSlope))
X 代表抑制劑的對數濃度，Y 為在某抑制劑濃度下酶的相對活性（相對於無抑制劑的條件下）。
試驗結果：
| 化合物 | IC50 (µM) | |||||
| CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 (咪達唑侖) | CYP3A4 (睪固酮) | |
| 18-2 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 |
| MRTX849 | ＞10 | 2.29 | ＞10 | ＞10 | 5.92 | 7.85 |
| AMG-510 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | ＞10 | 4.46 | ＞10 |
從結果上看，18-2對CYP各同工酶（1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4）的抑制IC50
分別為＞10、＞10、＞10、＞10、＞10，對各代謝酶均為弱抑制（IC50
＞ 10 µmol/L），優於目前處於臨床的化合物MRTX849和AMG-510。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬技術領域中具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
無
Claims (20)
- 一種如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中，R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65 、-NR63 R64 、-C(=O)OR66 、-C(=O)NR69 R610 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-1 0 環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20 芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基、被一個或多個R1-6-3 取代的C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-4 取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-6-6 取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」； R1-6-1 、R1-6-2 、R1-6-3 、R1-6-4 、R1-6-5 和R1-6-6 獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-C(=O)R65-2 、-NR63-2 R64-2 、-C(=O)OR66-2 、或、-C(=O)NR69-2 R610-2 ； R65 、R65-2 、R63 、R63-2 、R64 、R64-2 、R66 、R66-2 、R69 、R69-2 、R610 和R610-2 獨立地為氫或C1-6 烷基； m為0、1或2； R5 獨立地為C1-6 烷基； R3 為-OR31 、-SR32 或-NR33 R34 ； R31 、R32 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R33 獨立地為H、C1-6 烷基、或被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為C3-10 環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd1 6 取代的C3-10 環烷基、被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd 、-SRd1 、-NRe1 Re2 、或、-C(=O)NRe3 Re4 ； Rd15 和Rd16 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R1-8-1 取代的C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、鹵素、-NRe5 Re6 或-C(=O)NRe7 Re8 ； Rd 、Rd1 、Re1 、Re2 、Re3 和Re4 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2 取代的C1-6 烷基； R1-8-1 和R1-8-2 獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-C(=O)Re9 、-NRe10 Re11 、-C(=O)ORe12 、或、-C(=O)NRe13 Re14 ； Re5 、Re6 、Re7 、Re8 、Re9 、Re10 、Re11 、Re12 、Re13 和Re14 獨立地為氫或C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環； G為N、C或CH； n為0、1、2或3； R4 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基、氧代、-C(=O)OR4a 或-C(=O)NR4b R4c ； R4-1 獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR4i R4j 、-C(=O)OR4d 或-C(=O)NR4e R4f ；R4d 、R4e 、R4f 、R4i 和R4j 獨立地為氫或C1-6 烷基； R4a 、R4b 和R4c 獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 為CN、-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(=O)-C≡CRf 、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )或-S(=O)2 -C≡CRf ； Ra 獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； Rb 和Rf 獨立地為氫、氘、C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基；R1-6-1 和R1-6-2 獨立地為鹵素； 和/或，m為0； 和/或，R3 為-OR31 或-NR33 R34 ；R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ；Rd15 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R1-8-1 取代的C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、鹵素、-NRe5 Re6 或-C(=O)NRe7 Re8 ；R1-8-1 獨立地為鹵素；Re5 、Re6 、Re7 和Re8 獨立地為氫或C1-6 烷基；Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 和/或，環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環；G為N、C或CH； 和/或，n為0或1；R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基；R4-1 獨立地為氰基； 和/或，R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(O)-C
C-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )；Ra 獨立地為氫或鹵素；Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基；Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ；R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
- 如請求項2所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中R1 為C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基；R1-6 獨立地為鹵素、C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基；R1-6-1 獨立地為鹵素； 和/或，R3 為-OR31 或-NR33 R34 ；R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ；Re1 、Re2 和Rd15 獨立地為C1-6 烷基； 和/或，環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環；G為N； 和/或，n為0或1；R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基；R4-1 獨立地為氰基； 和/或，R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )；Ra 獨立地為氫或鹵素；Rb 和Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中， R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」；R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基；R1-6-1 獨立地為鹵素； 和/或，R3 為-OR31 、-SR32 或-NR33 R34 ；R31 、R32 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R33 獨立地為H、C1-6 烷基、或被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ；Rd15 獨立地為C1-6 烷基或鹵素；Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 和/或，n為0或1；R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基；R4-1 獨立地為羥基、氰基、或、-C(=O)NR4e R4f ；R4e 和R4f 獨立地為氫或C1-6 烷基； 和/或，R2 為CN、-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )；Ra 獨立地為氫或鹵素；Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基；Rb-1 獨立地為-NR10j R10k ；R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中， R3 為-OR31 或-NR33 R34 ；R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ；Rd15 獨立地為C1-6 烷基或鹵素；Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 和/或，n為0或1；R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基；R4-1 獨立地為羥基或氰基； 和/或，R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )；Ra 獨立地為氫或鹵素；Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基；Rb-1 獨立地為-NR10j R10k ；R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中所述的如式I所示的含氧雜環化合物的定義為方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6或方案7： 方案1： R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基；R1-6-1 和R1-6-2 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 或-NR33 R34 ； R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Rd15 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R1-8-1 取代的C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、鹵素、-NRe5 Re6 或-C(=O)NRe7 Re8 ； R1-8-1 獨立地為鹵素；Re5 、Re6 、Re7 和Re8 獨立地為氫或C1-6 烷基； Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環； G為N、C或CH； n為0或1； R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基； R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(O)-C
C-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」； 方案2： R1 為C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基； R1-6 獨立地為鹵素、C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基； R1-6-1 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 或-NR33 R34 ； R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Re1 、Re2 和Rd15 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環； G為N； n為0或1； R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基； R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基； 方案3： R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基；R1-6-1 和R1-6-2 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 或-NR33 R34 ； R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Rd15 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R1-8-1 取代的C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、鹵素、-NRe5 Re6 或-C(=O)NRe7 Re8 ； R1-8-1 獨立地為鹵素；Re5 、Re6 、Re7 和Re8 獨立地為氫或C1-6 烷基； Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環； G為N、C或CH； n為0或1； R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基或羥基； R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(
O)-CC-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」； 方案4： R1 為C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基； R1-6 獨立地為鹵素、C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基； R1-6-1 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 或-NR33 R34 ； R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Rd15 獨立地為C1-6 烷基或鹵素； Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環； G為N； n為0或1； R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基； R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫或C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」； 方案5： R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、-C(=O)R65 、-NR63 R64 、-C(=O)OR66 、-C(=O)NR69 R610 、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、C6-20 芳基、「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基、被一個或多個R1-6-3 取代的C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-4 取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、被一個或多個R1-6-5 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-6-6 取代的「含1個或2個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜芳基」； R1-6-1 、R1-6-2 、R1-6-3 、R1-6-4 、R1-6-5 和R1-6-6 獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、-C(=O)R65-2 、-NR63-2 R64-2 、-C(=O)OR66-2 、或、-C(=O)NR69-2 R610-2 ； R65 、R65-2 、R63 、R63-2 、R64 、R64-2 、R66 、R66-2 、R69 、R69-2 、R610 和R610-2 獨立地為氫或C1-6 烷基； m為0、1或2； R5 獨立地為C1-6 烷基； R3 為-OR31 、-SR32 或-NR33 R34 ； R31 、R32 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為C3-10 環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、被一個或多個Rd16 取代的C3-10 環烷基、被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、-ORd 、-SRd1 、-NRe1 Re2 、或、-C(=O)NRe3 Re4 ； Rd15 和Rd16 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R1-8-1 取代的C1-6 烷基、羥基、C1-6 烷氧基、鹵素、-NRe5 Re6 或-C(=O)NRe7 Re8 ； Rd 、Rd1 、Re1 、Re2 、Re3 和Re4 獨立地為氫、C1-6 烷基、C3-10 環烷基、「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」、或、被一個或多個R1-8-2 取代的C1-6 烷基； R1-8-1 和R1-8-2 獨立地為氰基、鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、-C(=O)Re9 、-NRe10 Re11 、-C(=O)ORe12 、或、-C(=O)NRe13 Re14 ； Re5 、Re6 、Re7 、Re8 、Re9 、Re10 、Re11 、Re12 、Re13 和Re14 獨立地為氫或C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環、橋環或螺環； G為N、C或CH； n為0、1、2或3； R4 獨立地為C1-6 烷基、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基、氧代、-C(=O)OR4a 或-C(=O)NR4b R4c ； R4-1 獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-6 烷氧基、-NR4i R4j 、-C(=O)OR4d 或-C(=O)NR4e R4f ；R4d 、R4e 、R4f 、R4i 和R4j 獨立地為氫或C1-6 烷基； R4a 、R4b 和R4c 獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 為-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(=O)-C≡CRf 、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )或-S(=O)2 -C≡CRf ； Ra 獨立地為氫、氘、鹵素或C1-6 烷基； Rb 和Rf 獨立地為氫、氘、C1-6 烷基、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」； 方案6： R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 和R1-7 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C3-10 環烷基、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-2 取代的C1-6 烷氧基；R1-6-1 和R1-6-2 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 、-SR32 或-NR33 R34 ； R31 、R32 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R33 獨立地為H、C1-6 烷基或被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Rd15 獨立地為C1-6 烷基或鹵素； Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環或螺環； G為N、C或CH； n為0或1； R4 獨立地為C1-6 烷基、或、被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基、羥基或-C(=O)NR4e R4f ；R4e 和R4f 獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 為CN、-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )、-C(O)-CC-Me或、-S(=O)2 -C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、C1-6 烷基-C(=O)-、或、被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基； Rb-1 獨立地為鹵素、羥基、C1-6 烷氧基、或、-NR10j R10k ； R10j 和R10k 獨立地為氫或C1-6 烷基，或者，R10j 、R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-6元雜環烷基」； 方案7： R1 為C6-20 芳基、「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」、被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基、或、被一個或多個R1-7 取代的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」； R1-6 獨立地為鹵素、C1-6 烷基、或、被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基； R1-6-1 獨立地為鹵素； m為0； R3 為-OR31 、-SR32 或-NR33 R34 ； R31 、R32 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基；R33 獨立地為H、C1-6 烷基或被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基； R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」、或、-NRe1 Re2 ； Rd15 獨立地為C1-6 烷基或鹵素； Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基； 環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環；所述的雜環為飽和雜環或部分飽和雜環；所述的雜環為單環； G為N； n為0或1； R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基； R4-1 獨立地為氰基或-C(=O)NR4e R4f ；R4e 和R4f 獨立地為氫或C1-6 烷基； R2 為CN、-C(=O)-C(Ra )=C(Rb )(Rf )； Ra 獨立地為氫或鹵素； Rb 和Rf 獨立地為氫、C1-6 烷基、或、C1-6 烷基-C(=O)-。 - 如請求項1-6中任一項所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：、
或「
和的混合物，它們的莫耳比例如1：1」； 和/或，當所述的R1 為C6-20 芳基時，所述的C6-20 芳基為苯基或萘基； 和/或，當所述的R1 為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」時，所述的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的9-10元雜芳基」； 和/或，當所述的R1 為被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基時，所述的C6-20 芳基為苯基或萘基； 和/或，當所述的R1 為被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的R1-6-1 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當所述的R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」為「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的5-7元雜環烷基」； 和/或，當所述的R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的Rd15 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的Rd15 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當所述的Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環時，所述的含1-4個N原子的4-12元雜環為含1-2個N原子的6-9元雜環； 和/或，當所述的R4 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的Ra 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基時，所述的多個為2個或3個； 和/或，當所述的R10j 和R10k 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為C1-4 烷基。 - 如請求項7所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中當所述的R1 為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」時，所述的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」為異喹啉基； 和/或，當所述的R1 為被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基時，所述的C6-20 芳基為苯基或1-萘基； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟或氯； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的R1-6-1 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟； 和/或，當所述的R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」為「含1個雜原子，雜原子為O和N中的一種的5-7元雜環烷基」； 和/或，當所述的Rd15 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的Rd15 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟； 和/或，當所述的Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的環Y為含1-4個N原子的4-12元雜環時，所述的含1-4個N原子的4-12元雜環為、
、
或
，其上端與R2 連接； 和/或，當所述的R4 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的Ra 獨立地為鹵素時，所述的鹵素為氟； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基； 和/或，當所述的R10j 和R10k 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基。
- 如請求項8所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中當所述的R1 為「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」時，所述的「含1-4個雜原子，雜原子為O、S和N中的一種或多種的5-12元雜芳基」為； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的R1-6 獨立地為被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基時，所述的被一個或多個R1-6-1 取代的C1-6 烷基為三氟甲基； 和/或，當所述的R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基或異丙基； 和/或，當所述的R31-1 獨立地為被一個或多個Rd15 取代的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」為四氫吡咯基； 和/或，當所述的Rd15 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的Re1 和Re2 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基或乙基； 和/或，所述的如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：
； 和/或，當所述的R4 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為被一個或多個Rb-1 取代的C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基； 和/或，當所述的R10j 和R10k 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基。
- 如請求項9所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中， 如式I所示的含氧雜環化合物的結構如下：； 和/或，當所述的R33 獨立地為C1-6 烷基時，所述的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基、乙基、正丙基或異丙基； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基為羥基甲基、氰基甲基或
； 和/或，當所述的Rb 和Rf 獨立地為C1-6 烷基-C(=O)-時，所述的C1-6 烷基-C(=O)-裡的C1-6 烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，還可為甲基； 和/或，所述的R2 為CN、
、
、
、
、
、
、
或
。
- 如請求項9所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中， 當所述的R1 為被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基時，所述的被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基為、
、
、
或
； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基為羥基甲基或氰基甲基； 和/或，當所述的R10j 和R10k 以及與之相連的N共同形成「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」時，所述的「含1-3個雜原子，雜原子為O和N中的一種或多種的4-10元雜環烷基」為「含2個雜原子，雜原子為O和N的5-6元雜環烷基」，又可為
； 和/或，所述的R2 為
、、、、、或。 - 如請求項9所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中當所述的R1 為被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基時，所述的被一個或多個R1-6 取代的C6-20 芳基為、、或； 和/或，當所述的R31 、R33 和R34 獨立地為被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基時，所述的被一個或多個R31-1 取代的C1-6 烷基為、
、
、
、
、
、
、
或
； 和/或，當所述的R4 獨立地為被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基時，所述的被一個或多個R4-1 取代的C1-6 烷基為氰基甲基； 和/或，所述的R2 為
、、、、或。 - 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中所述的如式I所示的含氧雜環化合物為下述任一結構：
。
- 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物： 在下述條件下保留時間為0.92min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.74min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為0.97min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.40min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / ETOH(0.5%TEA) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為0.97min的化合物：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為1.94min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / Methanol (0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為1.22min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.67min的化合物
：設備: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: CHIRALCEL OJ-H 4.6*100mm, 5μm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 1.0 ml/min；波長: 214 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為3.26min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5μm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2/( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為4.16min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: R,R-WHELK-O1 4.6*100mm, 5μm (REGIS)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 /( MeOH/ACN=3:2(0.1%TEA )) = 55/45；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為1.36min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.77min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為1.17min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.76min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為0.78min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.42min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: AD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為0.79min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.29min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OD-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 65/35；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為1.45min的化合物：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar； 在下述條件下保留時間為2.81min的化合物
：儀器: SFC Method Station (Thar, Waters)；色譜柱: OJ-H 4.6*100mm, 5µm (Daicel)；柱溫: 40 ℃；流動相: CO2 / MeOH(0.1%TEA) = 60/40；流速: 4.0 ml/min；波長: 254 nm；背壓: 120 bar。 - 如請求項1所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物，其中所述的如式I所示的含氧雜環化合物為如下任一化合物：、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
。
- 一種如請求項1-15中任一項所述的如式I所示的含氧雜環化合物的製備方法，其為路線一或路線二： 路線一其中，X1 為離去基團，Alk為烷基，PG為胺基保護基； 路線二，
其中，X3 為離去基團，PG為胺基保護基。
- 一種如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物；、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
； 其中，R1 、R3 、R4 、G、Y和n的定義如請求項1-15中任一項所述； X1 和X3 獨立地為離去基團，PG為胺基保護基；例如，所述的如式A5、A6、A7、A8、A9、A10、C1、C2、C3、C4或C5所示的化合物，其為如下任一化合物：
。
- 一種藥物組合物，其包含物質A和藥用輔料；所述的物質A為如請求項1-15中任一項所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
- 一種物質A在製備RAS抑制劑中的應用，所述的物質A為如請求項1-15中任一項所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物。
- 一種物質A在製備藥物中的應用，所述的藥物用於治療或預防RAS介導的疾病；或者，所述的藥物用於治療或預防癌症； 所述的物質A為如請求項1-15中任一項所述的如式I所示的含氧雜環化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑合物、其藥學上可接受的鹽的溶劑合物、其晶型、其立體異構體、其互變異構體或其同位素化合物； 所述的RAS介導的疾病例如癌症； 所述的癌症例如結腸癌、胰腺癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、腎癌、頭或頸癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝癌、結腸癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一種或多種。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201911212840.3 | 2019-12-02 | ||
| CN201911212840 | 2019-12-02 | ||
| CN202010368798 | 2020-04-29 | ||
| CN202010368798.0 | 2020-04-29 | ||
| CN202011077052.0A CN112979664B (zh) | 2019-12-02 | 2020-10-10 | 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用 |
| CN202011077052.0 | 2020-10-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202128702A true TW202128702A (zh) | 2021-08-01 |
Family
ID=76344353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW109136500A TW202128702A (zh) | 2019-12-02 | 2020-10-21 | 一種含氧雜環化合物，其製備方法及應用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112979664B (zh) |
| TW (1) | TW202128702A (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115385923A (zh) * | 2021-05-24 | 2022-11-25 | 上海璎黎药业有限公司 | 一种含氧杂环化合物的晶型、其制备方法及应用 |
| TWI820901B (zh) * | 2021-09-10 | 2023-11-01 | 大陸商德昇濟醫藥（無錫）有限公司 | 嘧啶並雜環類化合物的晶型及其製備方法 |
| CN116514848A (zh) * | 2022-01-30 | 2023-08-01 | 上海璎黎药业有限公司 | 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010064705A1 (ja) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | 大日本住友製薬株式会社 | Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規７位置換ジヒドロピラノピリミジン誘導体 |
| ES2863873T3 (es) * | 2016-05-18 | 2021-10-11 | Mirati Therapeutics Inc | Inhibidores de KRAS G12C |
| TW201942116A (zh) * | 2018-02-09 | 2019-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 作為抗癌劑之四氫喹唑啉衍生物 |
| CN112390788A (zh) * | 2019-08-13 | 2021-02-23 | 苏州闻天医药科技有限公司 | 一种用于抑制krasg12c突变蛋白的化合物及其制备方法和用途 |
-
2020
- 2020-10-10 CN CN202011077052.0A patent/CN112979664B/zh active Active
- 2020-10-21 TW TW109136500A patent/TW202128702A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112979664A (zh) | 2021-06-18 |
| CN112979664B (zh) | 2024-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021109737A1 (zh) | 一种含氧杂环化合物、其制备方法及应用 | |
| AU2020267169B2 (en) | Processes of making and crystalline forms of a MDM2 inhibitor | |
| RU2726115C1 (ru) | Пиридопиримидиновые ингибиторы cdk2/4/6 | |
| CN103153954B (zh) | N-酰基磺酰胺凋亡促进剂 | |
| EP3253747B1 (en) | 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0]hydroxamic acids as hdac inhibitors | |
| KR101692600B1 (ko) | 증식성 질환 치료용 거대환형 유도체 | |
| EP2958921B1 (en) | Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak) | |
| TW202128702A (zh) | 一種含氧雜環化合物，其製備方法及應用 | |
| CN103764658B (zh) | 化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的idh1突变体抑制剂的用途 | |
| EP3833662B1 (en) | Inhibitors of keap1-nrf2 protein-protein interaction | |
| CN106687446B (zh) | 作为t790m/wt-egfr的选择性和不可逆的激酶抑制剂的5-氨基-4-氨甲酰基-吡唑化合物及其用途 | |
| CN107106559A (zh) | 自分泌运动因子的取代的螺环抑制剂 | |
| CA2730271A1 (en) | Pi3k isoform selective inhibitors | |
| CN111699180A (zh) | 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸 | |
| EP3668877B1 (en) | Indole derivatives as histone demethylase inhibitors | |
| KR20130113950A (ko) | Ｍｔｏｒ 선택적 키나아제 억제제 | |
| WO2020188467A1 (zh) | 作为激酶抑制剂的稠合三环化合物 | |
| WO2014146494A1 (zh) | β-氨基羰基类化合物、其制备方法、药物组合物及其用途 | |
| CN113004269A (zh) | Kras-G12C抑制剂杂环化合物 | |
| CN112142747B (zh) | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN113950477A (zh) | 颗粒体蛋白前体调节剂和其使用方法 | |
| US11236086B2 (en) | Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase | |
| TW202012414A (zh) | 三環ask1抑制劑 | |
| CN115385936A (zh) | 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 | |
| CN116514848A (zh) | 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 |