CN115385936A - 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，该含氮杂环化合物有望用于治疗和/或预防与Ras相关的多种疾病。

Description

一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用。
背景技术
Ras(Rat sarcoma viral oncogene，鼠类肉瘤病毒癌基因)，最早在大鼠肉瘤中发现。哺乳动物的ras基因家族有三个成员，分别是H-ras(HRAS)，K-ras(KRAS)，N-ras(NRAS)，其中K-ras的第四个外显子有A，B两种变异体。Ras基因广泛存在于各种真核生物如哺乳类，果蝇，真菌，线虫及酵母中，在不同组织中表达程度不一，其中H-Ras主要在皮肤和骨骼肌中表达，K-Ras主要在结肠和胸腺中表达，N-Ras则在睾丸中表达程度高。Ras蛋白作为细胞信号转导过程中分子开关，通过与GTP/GDP结合切换来调控信号传导，进而调节细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程。
RAS突变与人类肿瘤的发生和发展密切相关，约30％的人类肿瘤中存在Ras突变。KRAS突变是最为常见的，约占85％，NRAS和HRAS分别占12％和3％。其中，KRAS突变在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中占多数，NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。Ras原癌基因突变主要是通过点突变的方式进行。已经发现有150多种不同的Ras点突变，其中以12和13位甘氨酸以及61为谷氨酰胺的突变最为常见。
几十年来，人们一直致力于靶向Ras的小分子抑制剂研发。科学家一直希望能够研发出直接作用于Ras蛋白的GTP竞争性抑制剂。但是因为GTP与Ras之间具有极强的亲和力(pmol/L级)，而细胞中GTP浓度很高(0.5mM)，以及RAS蛋白结构中缺乏有利于小分子结合的口袋等原因没有成功。近年来，人们利用K-Ras G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展。2013年，有研究小组报道了K-Ras G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)。他们从K-Ras G12C突变体中鉴定出一个位于分子开关II区域下方的新型结合口袋，这些抑制剂结合于该变构口袋，并与附近的Cys12形成共价结合，从而选择性抑制K-Ras G12C的活化。另一些研究人员报道了具有细胞活性的KRAS抑制剂(Science,2016,351,604-608)。Amgen公司的化合物AMG510于2018年开始临床试验，是第一个进入临床研究的直接靶向KRAS的小分子抑制剂，并与2021年5月获得美国FDA加速批准上市。
总之，经过几十年的不懈努力，人们逐步加深了对Ras的理解，至今已有靶向KRASG12C突变的药物上市，针对其它不同的突变尚没有特别有效的治疗方法，寻找对Ras具有较好抑制效果的化合物，仍然是新药开发领域的研究热点与难点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有技术中缺乏有效药物作为Ras抑制剂用于临床治疗，为此，本发明提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用，该含氮杂环化合物有望用于治疗和/或预防与Ras相关的多种疾病。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure BDA0003655886910000021
其中，
Figure BDA0003655886910000022
代表单键或者双键；
Figure BDA0003655886910000023
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O、N或NH；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
p为0或1；
Figure BDA0003655886910000031
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure BDA0003655886910000032
其中Z1和Z2独立地为连接键(例如，当Z1为连接键时，为
Figure BDA0003655886910000033
当Z2为连接键时，为
Figure BDA0003655886910000034
当Z1和Z2为连接键时，为
Figure BDA0003655886910000035
)、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1-1或R1-2为多个时，任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；
Rc、R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc3Rc4或-SO2Rc5；Rc1、Rc2、Rc3 Rc4和Rc5独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基、被一个或多个R4-1-3取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-5取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R22、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2或RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘(D)、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物里，某些基团具有如下定义，未提及的基团的定义如本发明中任一方案所述(本段内容以下简称为“在某一方案中”)，其中，R3-1-1独立地为氘(D)。
在某一方案中，R3-1-2独立地为氘(D)。
在某一方案中，m为0或1。
在某一方案中，R2为-CN、C1-6烷基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-NR2c1R2c2、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、C6-20芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”。
在某一方案中，R2-1为羟基。
在某一方案中，R2c1、R2c2、R2e1和R2e2独立地为氢。
在某一方案中，n为0或1。
在某一方案中，R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-。
在某一方案中，R4-1独立地为氰基。
在某一方案中，D1为C或N。
在某一方案中，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH、CH2、O、S或N，另一个为连接键。
在某一方案中，r为0或1。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000041
为
Figure BDA0003655886910000042
在某一方案中，当p为1时，
Figure BDA0003655886910000051
为
Figure BDA0003655886910000052
其为苯基、“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”、6元环烯基或“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”；当p为0时，
Figure BDA0003655886910000053
为噻吩基。
在某一方案中，R5独立地为卤素。
在某一方案中，X1和X2独立地为N。
在某一方案中，L1为连接键或-C(＝O)-。
在某一方案中，R1独立地为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”。
在某一方案中，R1-1独立地为卤素、-NR12R13、羟基、C1-6烷基、-ORc、被一个或多个R1 -1-2取代的C1-6烷基-O-、C2-6炔基、C3-10环烷基、或被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基；或，当R1-1为多个时，任选的两个R1-1相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃。
在某一方案中，Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2或-C(＝O)NRc3Rc4；
在某一方案中，Rc中，Rc1为C1-6烷基、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-1为-NR22R23，R22、R23独立地为氢；R4-1-4独立地为-NR22R23或C1-6烷基，R22、R23独立地为氢。
在某一方案中，Rc中，Rc2为C1-6烷基。
在某一方案中，Rc中，Rc3和Rc4独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基。
在某一方案中，Rc中，R4-1-1为-NR22R23，R22、R23独立地为氢。
在某一方案中，Rc中，R4-1-4独立地为-NR22R23或C1-6烷基，R22、R23独立地为氢。
在某一方案中，R12和R13独立地为氢、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2或-SO2Rc5。
在某一方案中，R12和R13中，Rc1、Rc2和Rc5独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-2为C1-6烷基。
在某一方案中，R1-1-1独立地为卤素。
在某一方案中，R1-1-2独立地为C1-6烷基-O-。
在某一方案中，L2为连接键或-O(RL-1)n1-。
在某一方案中，RL-1独立地为C1-6亚烷基。
在某一方案中，n1为0或1。
在某一方案中，R3为被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2；例如“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2。
在某一方案中，R3-1独立地为-NRe5Re6，或，被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基；R3-1-1为-NRe10Re11；Re5、Re6、Re10和Re11独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，R3-2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、卤素、-NRe5Re6或O＝(氧代)。
在某一方案中，R3-1-1独立地为氘或卤素；Re5和Re6独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，Re1和Re2独立地为C1-6烷基。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000061
中，A1为CH或N，A2为N；或者，A1为O，A2为C；或者，A1为NH，A2为C。
在某一方案中，当m为1时，
Figure BDA0003655886910000062
为
Figure BDA0003655886910000063
较佳地，当
Figure BDA0003655886910000064
为
Figure BDA0003655886910000065
时，R2为-CN、C1-6烷基、卤素、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、C6-20芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当
Figure BDA0003655886910000066
为
Figure BDA0003655886910000067
时，R2为-CN、C1-6烷基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-NR2c1R2c2、C3-10环烷基或C6-20芳基；更佳地，
Figure BDA0003655886910000068
中，当R2为-CN、C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基或C6-20芳基，m为1时，
Figure BDA0003655886910000069
为
Figure BDA00036558869100000610
在某一方案中，当n为1时，
Figure BDA00036558869100000611
为
Figure BDA00036558869100000612
其中，
Figure BDA00036558869100000613
表示R构型、S构型或R、S构型的混合物；当
Figure BDA00036558869100000614
为
Figure BDA00036558869100000615
时，R4为被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-；当
Figure BDA00036558869100000616
为
Figure BDA00036558869100000617
n为1时，R4为C1-6烷基。
在某一方案中，
Figure BDA00036558869100000618
中，D1为C，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH或N，另一个为连接键；或者D1为CH，D2中，Z1和Z2中任意一个为O或CH2，另一个为连接键；或者D1为N，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH2，另一个为连接键。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000071
中，当L2为连接键时，R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”；或者，当L2为-O(RL-1)n1-时，R3为被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2；例如被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2；较佳地，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，R3-2为C1-6烷基。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000072
中，当L1为连接键时，R1为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；或者，当L1为-C(＝O)-时，R1为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000073
中，m和n独立地为0或1,
Figure BDA0003655886910000074
为
Figure BDA0003655886910000075
Figure BDA0003655886910000076
其中，
Figure BDA0003655886910000077
表示R构型、S构型或R、S构型的混合物。
在某一方案中，当m为1，n为0，
Figure BDA0003655886910000078
为
Figure BDA0003655886910000079
时，R2为-CN、C1-6烷基、卤素、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、C6-20芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”。
在某一方案中，当m为1，n为0，
Figure BDA00036558869100000710
为
Figure BDA00036558869100000711
时，R2为-CN、C1-6烷基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-NR2c1R2c2、C3-10环烷基或C6-20芳基。
在某一方案中，当m为0，n为1，
Figure BDA0003655886910000081
为
Figure BDA0003655886910000082
时，R4为被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-。
在某一方案中，较佳地，
Figure BDA0003655886910000083
中，当R2为-CN、C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基或C6-20芳基，m为1，n为0时，
Figure BDA0003655886910000084
为
Figure BDA0003655886910000085
在某一方案中，当m为0，n为1，
Figure BDA0003655886910000086
为
Figure BDA0003655886910000087
时，R4为C1-6烷基；较佳地，当R4为C1-6烷基，n为1时，
Figure BDA0003655886910000088
为
Figure BDA0003655886910000089
在某一方案中，当m为1，n为1，
Figure BDA00036558869100000810
为
Figure BDA00036558869100000811
时，R4为C1-6烷基；较佳地，当R4为C1-6烷基，n为1时，
Figure BDA00036558869100000812
为
Figure BDA00036558869100000813
Figure BDA00036558869100000814
在某一方案中，当R2为C1-6烷基或被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R2为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为C2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，当R2为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴。
在某一方案中，当R2为C3-10环烷基或被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基和所述的被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为C3～C6环烷基，例如为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，又例如为环丙基。
在某一方案中，当R2为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”或被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”和所述的被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”可为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”。
在某一方案中，当R2为C6-20芳基或被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基中的C6-20芳基可为C6-10芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基。
在某一方案中，当R2为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的5～6元杂芳基”，例如吡啶基，又例如
Figure BDA0003655886910000091
在某一方案中，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为C2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R4为C1-6烷基或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R4为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环时，所述3～8元的碳环为3～6元的碳环，所述碳环可为单环或桥环。
在某一方案中，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～6元杂环”，又可为“含1个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～6元杂环”。
在某一方案中，当R4-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R4-1独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当p为0时，
Figure BDA0003655886910000101
为
Figure BDA0003655886910000102
在某一方案中，当
Figure BDA0003655886910000103
为“含1～3个杂原子，杂原子为杂原子为O、S和N的5～7元杂环烯基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为杂原子为O、S和N的5～7元杂环烯基”为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烯基”，例如“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烯基”，又例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”，还例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烯基”，再例如
Figure BDA0003655886910000104
进一步例如
Figure BDA0003655886910000105
Figure BDA0003655886910000106
在某一方案中，当
Figure BDA0003655886910000107
为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”，例如“含1个杂原子，杂原子为N的6元杂芳基”，又例如吡啶基，再例如
Figure BDA0003655886910000108
在某一方案中，当
Figure BDA0003655886910000111
为5～7元环烯基时，所述5～7元环烯基为5～6元环烯基，例如环戊烯基或环己烯基。
在某一方案中，当R5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
在某一方案中，当R5独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当L1为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
在某一方案中，当R1为C6-20芳基或被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，当R1为C8-11的苯并环烯基时，所述的C8-11的苯并环烯基为苯并环丁烯基、苯并环戊烯基或苯并环己烯基(例如，
Figure BDA0003655886910000112
)。
在某一方案中，当R1为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～9元杂芳基”，例如，“含1个杂原子，杂原子为N的5～9元杂芳基”，又例如喹啉基，再例如
Figure BDA0003655886910000113
例如“含2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的9元杂芳基”，又例如吲唑基，再例如
Figure BDA0003655886910000114
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C1-6烷基或被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的多个为2个或3个。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为C2-3烯基，例如乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-时，所述的被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-中的C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C3-10环烷基或被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基和所述的被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为C3～C6环烷基，例如为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，又例如为环丙基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”或被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”和所述的被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烷基”，例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烷基”。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C6-20芳基或被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，当Rb、R1-1和R1-2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”或被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”和所述的被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂芳基”，例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂芳基”。
在某一方案中，当任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃时，所述的3～8元的环烯烃为环丁烯、环戊烯或环己烯。
在某一方案中，当Rc、R12和R13独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当Rc1为-NH2取代的C1-6烷基时，所述的Rc1为-NH2取代的C5烷基，例如，
Figure BDA0003655886910000121
再例如，
Figure BDA0003655886910000122
在某一方案中，当R2为C1-3烷基时，所述的C1-3烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在某一方案中，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C1-6烷基或被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基和被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C3-10环烷基或被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基和被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基。
在某一方案中，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C6-20芳基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基。
在某一方案中，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为卤素时，所述卤素氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R11、R21、R12、R22、R13、R23、R14、R24、R15、R25、R16或R26独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基可为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当L2为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基可为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-。
在某一方案中，当RL-1、RL-2或RL-4独立地为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基可为C1-4亚烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-，又例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-。
在某一方案中，当RL-3为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R3为C3-12环烷基或被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基时，所述C3-12环烷基和所述的被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基为C3-10环烷基，所述环烷基可为单环、桥环或螺环，例如环丙基。
在某一方案中，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～8元杂环烷基”，又可为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～8元杂环烷基”。
在某一方案中，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”可为单环烷基、螺环烷基或桥环烷基；例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢-1H-吡咯嗪基、7-氮杂螺环[3。5]壬烷基、3-氮杂螺环[5.5]十一烷基、吗啡基或哌啶基，又例如
Figure BDA0003655886910000141
Figure BDA0003655886910000142
Figure BDA0003655886910000143
再例如
Figure BDA0003655886910000144
Figure BDA0003655886910000145
在某一方案中，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～11元杂环烷基”，例如“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N中的一种或多种的5～11元杂环烷基”。
在某一方案中，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为单环、螺环或桥环；所述被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”例如
Figure BDA0003655886910000146
Figure BDA0003655886910000147
Figure BDA0003655886910000151
又例如
Figure BDA0003655886910000152
再例如
Figure BDA0003655886910000153
在某一方案中，当R3为被R3-2取代的“含1个杂原子，杂原子为N的5～6元杂环烷基”时，所述R3为
Figure BDA0003655886910000154
Figure BDA0003655886910000155
例如，
Figure BDA0003655886910000156
在某一方案中，当R3为C1-6烷基或被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又可为甲基。
在某一方案中，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基或被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟。
在某一方案中，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为C1-6烷基或被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，又例如甲基。
在某一方案中，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基为C3～C6环烷基，例如为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，又例如为环丙基。
在某一方案中，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”，例如“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”。
在某一方案中，当R3-1-1和R3-1-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，当R3-1-1和R3-1-2独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，当Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000161
为
Figure BDA0003655886910000162
例如
Figure BDA0003655886910000163
在某一方案中，所述R2为-CH3、
Figure BDA0003655886910000164
-NH2、-CN、
Figure BDA0003655886910000165
F、-Br、-Cl、
Figure BDA0003655886910000166
Figure BDA0003655886910000167
例如-CH3、
Figure BDA0003655886910000168
-NH2、-CN、
Figure BDA0003655886910000169
-Br或
Figure BDA00036558869100001610
又例如-CH3、
Figure BDA00036558869100001611
-CN、-Br或
Figure BDA00036558869100001612
在某一方案中，
Figure BDA00036558869100001613
为
Figure BDA00036558869100001614
Figure BDA00036558869100001615
Figure BDA00036558869100001616
例如
Figure BDA00036558869100001617
Figure BDA00036558869100001618
又例如
Figure BDA00036558869100001619
Figure BDA0003655886910000171
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000172
为
Figure BDA0003655886910000173
在某一方案中，R4为-CH3、
Figure BDA0003655886910000174
例如-CH3或
Figure BDA0003655886910000175
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000176
为
Figure BDA0003655886910000177
Figure BDA0003655886910000178
例如
Figure BDA0003655886910000179
Figure BDA00036558869100001710
又例如
Figure BDA00036558869100001711
在某一方案中，
Figure BDA00036558869100001712
为
Figure BDA00036558869100001713
Figure BDA00036558869100001714
Figure BDA0003655886910000181
例如
Figure BDA0003655886910000182
Figure BDA0003655886910000183
Figure BDA0003655886910000184
又例如
Figure BDA0003655886910000185
Figure BDA0003655886910000186
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000187
为
Figure BDA0003655886910000188
Figure BDA0003655886910000189
例如
Figure BDA00036558869100001810
又例如
Figure BDA00036558869100001811
Figure BDA00036558869100001812
进一步例如
Figure BDA00036558869100001813
在某一方案中，
Figure BDA00036558869100001814
为
Figure BDA00036558869100001815
Figure BDA0003655886910000191
例如
Figure BDA0003655886910000192
又例如
Figure BDA0003655886910000193
进一步例如
Figure BDA0003655886910000194
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000195
为
Figure BDA0003655886910000196
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000197
为
Figure BDA0003655886910000198
Figure BDA0003655886910000199
例如
Figure BDA00036558869100001910
Figure BDA00036558869100001911
又例如
Figure BDA00036558869100001912
进一步例如
Figure BDA00036558869100001913
在某一方案中，Rb、R1-1和R1-2独立地为羟基、F、Cl、CF3、甲基、甲基-O-、环丙基、异丙基、NH2-、
Figure BDA00036558869100001914
Figure BDA00036558869100001915
在某一方案中，R1为
Figure BDA00036558869100001916
Figure BDA00036558869100001917
Figure BDA0003655886910000201
Figure BDA0003655886910000202
例如
Figure BDA0003655886910000203
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000204
为
Figure BDA0003655886910000205
Figure BDA0003655886910000206
Figure BDA0003655886910000211
Figure BDA0003655886910000212
例如
Figure BDA0003655886910000213
在某一方案中，L2为
Figure BDA0003655886910000214
其位置a处与环
Figure BDA0003655886910000215
的位置b处相连。
在某一方案中，R3-1-1和R3-1-2独立地为氘(D)、F、-N(CH3)2。
在某一方案中，R3-1、R3-2和R3-3独立地为F、O＝、
Figure BDA0003655886910000216
甲基、乙基、
Figure BDA0003655886910000217
-CD3、-N(CH3)2。
在某一方案中，R3为甲基、
Figure BDA0003655886910000218
Figure BDA0003655886910000219
Figure BDA0003655886910000221
Figure BDA0003655886910000222
例如甲基、
Figure BDA0003655886910000223
Figure BDA0003655886910000224
又例如
Figure BDA0003655886910000225
在某一方案中，
Figure BDA0003655886910000226
为
Figure BDA0003655886910000227
Figure BDA0003655886910000228
Figure BDA0003655886910000229
例如
Figure BDA00036558869100002210
Figure BDA0003655886910000231
Figure BDA0003655886910000232
又例如
Figure BDA0003655886910000233
在某一方案中，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure BDA0003655886910000234
其中，
Figure BDA0003655886910000235
代表单键或者双键；
m为0或1；
R2为-CN、C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基或C6-20芳基；
n为0或1；
R4为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为卤素；
p为0或1；
Figure BDA0003655886910000236
为苯基、“含1个杂原子，杂原子选自O和N的6元杂环烯基”、环己烯基、吡啶基或噻吩基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure BDA0003655886910000237
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、N或S；
r为0或1；
R5为卤素或C1-2烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；
R4-1-4为卤素、C1-6烷基或-NH2；
Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为0或1；
R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、或、卤素；
R3-1-1独立地为氘或卤素；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure BDA0003655886910000241
m为0或1；
R2为-CN、C1-3烷基或卤素；
R4为C1-6烷基；
R1为萘基、喹啉基、被一个或多个R1-1取代的萘基、或、被一个或多个R1-2取代的喹啉基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或、-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-4独立地为卤素、C1-6烷基或-NH2；Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为1；
R3为被R3-2取代的“含1个杂原子，杂原子为N的5～6元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
R3-2为C1-2烷基或，被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基；
R3-1-1独立地为氘；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure BDA0003655886910000251
m为0或1；
R2为-CN、C1-3烷基或卤素；
R4为C1-6烷基；
R1为萘基、喹啉基、被一个或多个R1-1取代的萘基、或、被一个或多个R1-2取代的喹啉基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-4为卤素、C1-6烷基或-NH2；Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为1；
R3为被R3-2取代的“含1个杂原子，杂原子为N的5～6元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
R3-2为C1-2烷基；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其为方案一、方案二或方案三：
方案一：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure BDA0003655886910000261
其中，
Figure BDA0003655886910000262
代表单键或者双键；
Figure BDA0003655886910000263
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure BDA0003655886910000271
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure BDA0003655886910000272
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R12、R22、R13、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
方案二：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure BDA0003655886910000281
其中，
Figure BDA0003655886910000282
代表单键或者双键；
Figure BDA0003655886910000283
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure BDA0003655886910000291
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure BDA0003655886910000292
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R12、R22、R13、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
方案三：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure BDA0003655886910000301
其中，
Figure BDA0003655886910000302
代表单键或者双键；
Figure BDA0003655886910000303
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure BDA0003655886910000311
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure BDA0003655886910000312
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1-1或R1-2为多个时，任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；
Rc、R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1、Rc2、Rc3和Rc4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基、被一个或多个R4-1-3取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-5取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R22、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物可为下述任一结构：
Figure BDA0003655886910000321
Figure BDA0003655886910000331
Figure BDA0003655886910000341
Figure BDA0003655886910000351
Figure BDA0003655886910000361
Figure BDA0003655886910000371
Figure BDA0003655886910000381
Figure BDA0003655886910000391
。
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐为如下任一结构的三氟乙酸盐：
Figure BDA0003655886910000401
在某一方案中，所述的如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐为如下结构的甲酸盐：
Figure BDA0003655886910000402
所述的如式I所示的含氮杂环化合物的立体异构体为如下任一结构：
Figure BDA0003655886910000411
本发明还提供了一种上述的如式I所示的含氮杂环化合物的制备方法，其为路线一、路线二、路线三、路线四、路线五或路线六：
路线一
Figure BDA0003655886910000412
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同前所述，Q1为离去基团(例如OTf、Cl)；所述的路线一的步骤如下所述：化合物A1的羟基转换成离去基团得到A2，A2通过亲核取代等方式转化为A3，A3氧化为A4或A4’，再通过亲核取代方式转化为化合物I；
路线二，
Figure BDA0003655886910000421
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同前所述，Q2为离去基团(例如OTf、Cl)；所述的路线二的具体描述可如下所述：化合物A1用Me保护，B1氧化得到B2或B2’，B2或B2’通过亲核取代等方式转化成B3，B3脱甲基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代等方式转化成化合物I；
路线三，
Figure BDA0003655886910000422
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同前所述，PG和Q2独立地为离去基团(例如OTf、Cl)；PG为H或氨基保护基，所述氨基保护基例如THP、Boc或Cbz；所述的路线三的步骤如下所述：化合物C1用Me保护，C2氧化得到C3或C3’，C3或C3’通过亲核取代方式转化成C4，C4脱除保护基得到C5，C5通过亲核取代、偶联等方式转化为B3，B3脱甲基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代方式转化成化合物I；
路线四，
Figure BDA0003655886910000431
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同前所述，PG和Q1独立地为离去基团(例如OTf、Cl)；PG为H或氨基保护基，所述氨基保护基例如THP、Boc或Cbz；所述的路线四的步骤如下所述：化合物C1中的羟基转换成离去基团得到F1，F1通过亲核取代方式转化为F2，F2氧化得到F3或F3’，F3或F3’通过亲核取代方式转化为F4，F4脱除保护基得到F5，F5通过亲核取代、偶联方式转化为化合物I；
路线五，
Figure BDA0003655886910000441
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n和r的定义均同前所述，X3、X4、X5独立地为离去基团，例如OTf、Cl或Br；所述的路线五的步骤如下所述：化合物G1通过亲核取代方式转化为G2，G2通过亲核取代方式转化为G3，G3通过亲核取代、偶联方式转化为化合物。
路线六，
Figure BDA0003655886910000442
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q2为离去基团，例如OTf、Cl；所述的路线六的步骤如下所述：化合物H1通过亲核取代方式转化成H2，H2脱除保护基得到H3，H3通过亲核取代、偶联方式转化为H4，H4脱除苄基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代方式转化成化合物I。
发明中所述各条反应路线中涉及的化学反应所采用的条件和步骤均可参照本领域常规的此类反应的条件和步骤进行，具体可参照文献：R.Larock,ComprehensiveOrganic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续的版本。
本申请在此引用上述文献全文。此外，上述方法所得的化合物还可以参照上述文献的相关方法，进一步通过对外周位置进行修饰而获得本发明的其它目标化合物。
本发明还提供了一种如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’、T6’、45-b、44-b、67-a、67-b、67-c或67-d所示的化合物：
Figure BDA0003655886910000451
其中，A1、A2、R2、R4、X1、X2、L2、R3、D1、D2、L1、R1、R5、m、n和r的定义如上所述；
RA和RB独立地为离去基团(例如Cl、Br或OTf)，PG为H或氨基保护基(例如THP、Boc或Cbz)；E为O或S。
在某一方案中，所述的如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物为如下任一化合物：
Figure BDA0003655886910000461
Figure BDA0003655886910000471
本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
本发明还提供了一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
所述的物质A在制备RAS抑制剂中的应用中，所述的RAS为野生型RAS和突变型RAS；所述的突变型RAS例如KRAS突变、HRAS突变或NRAS突变，其中，所述KRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如HRASG12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如为KRAS G12C。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防RAS相关的疾病；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
所述的物质A在制备药物中的应用中，所述的RAS为野生型RAS和突变型RAS；所述的野生型RAS可为A375；所述的突变型RAS例如KRAS突变、HRAS突变或NRAS突变，其中，所述KRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRASG12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRASG12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如为KRAS G12C。
所述的物质A在制备药物中的应用中，所述的RAS相关的疾病例如癌症。所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
本发明还提供了一种物质A在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为上述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体或阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入本发明化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，18F，35S和36Cl)。本发明的同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“亚烷基”是指作为两个其它类之间的连接基团，它也可以是直链或支链，例子包括但不限于-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2CH(CH3)-，-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“环烷基”、“碳环”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的环状基团，其为单环、桥环或螺环。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“芳基”是指由碳原子组成的芳香基团，每个环均具有芳香性。例如苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～12元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
术语“杂环基”、“杂环”或“杂环烷基”指具有指定环原子数(例如3～8元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“羟基”指一个-OH基团。
术语“氰基”指一个-CN基团。
术语“氧代”指一个＝O基团。
所述的确定了碳数范围的“Cx1-Cy1”的取代基(x1和y1为整数)、如“Cx1-Cy1”烷基、“Cx1-Cy1”环烷基、“Cx1-Cy1”环烯基、“Cx1-Cy1”的烷氧基、“Cx1-Cy1”烯基、“Cx1-Cy1”炔基、“Cx1-Cy1”芳基、“Cx1-Cy1”杂芳基或“Cx1-Cy1”杂环基，均表示未包含取代基的碳数，例如C1-C6烷基表示未包含取代基的C1-C6烷基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用，该含氮杂环化合物对KRAS G12C和/或KRAS G12D突变的多种疾病细胞均有较佳的抑制作用，有望治疗和/或预防与Ras相关的多种疾病。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-15小时。回流是指常压下溶剂回流温度。
以下为实施例中使用到的缩写列表：
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMAC N,N-二甲基乙酰胺
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯
EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
DIPEA 二异丙基乙基胺
Pd(PPh3)4 四三苯基膦钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
Pd2(dba)3 三二亚苄基丙酮二钯
LiHMDS 双-(三甲基硅基)胺基锂
m-CPBA 间氯过氧苯甲酸
RuPhos 2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯
XPhos 2-二环己基磷-2',4',6'-三异丙基联苯
TIPS 三异丙基硅基
Tf 三氟甲磺酰基
NCS N-氯代丁二酰亚胺
DMF-DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
THF 四氢呋喃
DHP 3,4-二氢-2H-吡喃
THP 2-四氢吡喃
TFA 三氟乙酸
TBAF 四丁基氟化铵
MOM 甲氧甲基
DMAP 4-二甲氨基吡啶
ADDP 偶氮二甲酰二哌啶
DIAD 偶氮二羧酸二异丙酯
中间体I-1的合成路线
Figure BDA0003655886910000511
化合物I-1-g的合成
往反应瓶中加入1-N-叔丁氧羰基-3-氧代哌啶-4-甲酸乙酯(36g，132.69mmol)，甲醇(500mL)，2-甲基-2-巯基硫酸脲(44.9g，239.11mmol)，冰浴下，加入甲醇钠(35.9g，664.2mmol)，氮气中室温搅拌过夜。次日，冰浴下，用1M盐酸调节到pH6，过滤，滤饼在空气中自然干燥，得到化合物I-1-g(53g)为白色固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝298.2(M+H)+.
化合物I-1-f的合成
将I-1-g(4.40g，14.8mmol)粗品溶解在二氯甲烷(600mL)中，在室温条件下加三甲基氧翁四氟化硼(2.40g，16.30mmol)，混合溶液氮气保护下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)淬灭反应，用二氯甲烷(150mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚1/5)，得到化合物I-1-f(2.10g，46％)。LC-MS(ESI):m/z 312.1(M+H)+.
化合物I-1-e的合成
将化合物I-1-f(2.10g，6.75mmol)溶解在乙酸乙酯(50mL)中，在室温条件下加入纯度85％的m-CPBA(3.42g，16.88mmol)。混合物在0℃搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(180mL)淬灭，用乙酸乙酯(500mL*2)萃取，有机相浓缩，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚1/3)，得到化合物I-1-e(2.10g，91％)。LC-MS(ESI):m/z 328.1(M+H)+,m/z 343.1(M+H)+.
化合物I-1-d的合成
在冰水浴冷却下，往化合物I-1-e(2.10g，6.12mmol)的甲苯(60mL)中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(0.85g，7.35mmol)，叔丁醇钠(0.71g，7.35mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，有机相浓缩，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20)，得到化合物I-1-d(2.20g，95％)。LC-MS(ESI):m/z 379.2(M+H)+.
化合物I-1-c的合成
将化合物I-1-d(2.20g，5.81mmol)加入到二氯甲烷(50mL)和三氟乙酸(5mL)的混合溶液中，室温搅拌3小时。反应液浓缩，饱和碳酸氢钠(150mL)水溶液淬灭，加入硫酸钠固体到水溶液中，用(甲醇/二氯甲烷1/20)的混合溶液萃取(330*3mL)，硫酸钠干燥。浓缩得到化合物I-1-c(1.83g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 279.1(M+H)+.
化合物I-1-b的合成
将化合物I-1-c(1.60g，5.76mmol)，1-溴-8-氯萘(1.70g，7.08mmol)，Ruphos(0.50g，1.07mmol)，Pd2(dba)3(0.50g，0.55mmol)，Cs2CO3(6.80g，20.90mmol)加入到甲苯(100mL)中，混合物在氮气条件下加热至100℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温，用水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取。浓缩有机相，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20)，得到化合物I-1-b(1.23g，49％)。LC-MS(ESI):m/z 439.2(M+H)+.
化合物I-1-a的合成
将化合物I-1-b(1.23g，2.81mmol)和甲硫醇钠(0.78g，11.23mmol)加入到DMF(30mL)中。在氮气保护下加热至60℃，搅拌3小时。分别加入水(120mL)和稀盐酸(6mL，12mmol)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL*3)萃取。浓缩有机相，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/10)，得到化合物I-1-a(0.89g，75％)。LC-MS(ESI):m/z 425.1(M+H)+.
化合物I-1的合成
将I-1-a(0.89g，2.10mmol)和三乙胺(0.64g，6.3mmol)溶入二氯甲烷(60mL)中，温度降至-40℃氮气保护。缓慢滴加三氟甲磺酸酐(1.06g，3.80mmol)。加毕，混合物在-40℃搅拌0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL*2)萃取、浓缩，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20)，得到化合物I-1(0.76g，65％)。LC-MS(ESI):m/z 557.1(M+H)+.
中间体I-2的合成路线
Figure BDA0003655886910000531
化合物I-2-e的合成
将化合物1-溴-8-氯萘(500mg，2.07mmol)溶解在THF(20mL)中，冷却到-78℃，在氮气保护下，滴加n-BuLi(2.5M，1.66mL，4.14mmol)。滴加结束后，混合物在-78℃下搅拌10分钟，然后在-78℃下滴加DMF(800μL，10.35mmol)。加毕，反应混合物在-78℃下搅拌30分钟后，升到室温搅拌2小时，用50mL的饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/PE＝1/10)，得到化合物I-2-e(330mg，84％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝191.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.31(s,1H),8.03(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz),7.92(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝7.2Hz),7.86(1H,J＝8.4Hz),7.70(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝7.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.47(t,1H,J＝8Hz).
化合物I-2-d的合成
在室温条件下，将NaH(60％，242mg，6.05mmol)加到6mL的THF中。然后在室温氮气条件下加入乙酰乙酸甲酯(543μL，5.04mmol)，混合物在室温氮气条件下搅拌30分钟后，在-15℃～-10℃条件下滴加n-BuLi(2.5M，2.4mL，6.05mmol)。加毕，混合物保持在这个温度30分钟，然后滴加化合物I-2-e(320mg，1.68mmol)的THF(10mL)溶液。加毕，混合物在低温(-10℃～0℃)条件下搅拌2小时后，用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(EA/DCM＝1/10)，得到化合物I-2-d(510mg，99％收率)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H,J＝6.4Hz),7.79(d,2H,J＝8Hz),7.58(dd,1H,J1＝7.6Hz,J2＝1.6Hz),7.53(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),6.91(dd,1H,J1＝9.2Hz,J2＝2.4Hz),3.74(s,3H),3.54(s,2H),3.36(dd,1H,J1＝18Hz,J2＝1.6Hz),3.24(d,1H,J＝3.6Hz),2.85-2.75(m,1H).
化合物I-2-d-1与I-2-d-2的合成
放大制备化合物I-2-d(8.5g，27.8mmol)，经手性拆分得到化合物I-2-d-1(2.5g，29％)为白色固体，和化合物I-2-d-2(2.6g，31％)为白色固体。
Figure BDA0003655886910000532
Figure BDA0003655886910000541
I-2-d-1：LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
I-2-d-2：LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
化合物I-2-c的合成
在室温条件下，将化合物I-2-d-1(2.3g，7.5mmol)溶解在DCM(80mL)中，然后在室温氮气条件下加入DMF-DMA(1.2mL，9.0mmol)。在室温条件下，反应液搅拌45分钟后，加入BF3.Et2O(1.2mL，9.0mmol)。加毕，混合物室温搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(100mL*2)，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物I-2-c(2.0g,84％)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1]+.
化合物I-2-b的合成
在室温条件下，将化合物I-2-c(2.0g，6.31mmol)溶解在THF(60mL)中，然后在-78℃氮气条件下，滴加三仲丁基硼氢化锂(1M in THF，6.95mL，6.95mmol)。加毕，混合物在-78℃下搅拌1小时后，用1M盐酸溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝0～15％)，得到化合物I-2-b(1.8g，89％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1]+.
化合物I-2-a的合成
在室温条件下，将化合物I-2-b(1.5g，4.71mmol)溶解在甲醇(30mL)中，然后在0℃氮气条件下，依次加入甲醇钠(1.27g，23.5mmol)，化合物2-甲基-2-巯基硫酸脲(1.18g，4.24mmol)。加毕，混合物升到室温并搅拌20小时。反应液用1M的稀盐酸调pH到5，固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL)和石油醚(20mL)的混合溶液洗涤，收集固体，真空干燥，得到粗品I-2-a(0.65g，39％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1]+.
化合物I-2的合成
在冰水浴下，往I-2-a(4.0g，11.1mmol)的DMF(40mL)和DCM(20mL)溶液中滴加氯化亚砜(9.3g，78.0mmol)。加毕，反应液在冰水浴下搅拌4小时。将反应液缓慢滴入60mL水中，控制内温0～10℃，用DCM萃取。有机相用饱和碳酸氢钠洗，水洗，浓缩，加入正庚烷打浆，降温至0～10℃，过滤，干燥，得到化合物I-2(3.2g，76％)。LC-MS(ESI):m/z＝377.0[M+H]+.该化合物通过单晶解析确定了结构。
中间体I-3的合成路线
Figure BDA0003655886910000551
化合物I-3的合成
在室温条件下，将化合物I-1-g(8.00g，26.90mmol)溶解在DCM(100mL)中，然后在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(22.23mL，134.50mmol)，三氟甲磺酸酐(11.30mL，67.30mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴条件下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0％到10％)，得到化合物I-3(11.00g，95％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 452.0(M+H)+.
中间体I-4的合成路线
Figure BDA0003655886910000552
化合物I-4-g的合成
将I-1-g(29.00g，97.60mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)和DMF(100mL)中，在0℃条件下滴加氯化亚砜(14.30g，121.10mmol)，混合溶液氮气保护下缓慢升至室温搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)淬灭反应，用二氯甲烷(400mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*2)洗涤，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚1/3)，得到化合物I-4-g(20.30g，67％)。LC-MS(ESI):m/z 316.1(M+H)+.
化合物I-4-f的合成
将化合物I-4-g(20.30g，64.40mmol)溶解在甲醇(200mL)中，在室温条件下加入甲醇钠(13.90g，258.00mmol)。混合物在60℃搅拌2小时后，加入水(180mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，有机相浓缩得到化合物I-4-f(18.30g，91％)。LC-MS(ESI):m/z 312.1(M+H)+.
化合物I-4-e的合成
将化合物I-4-f(18.30g，58.84mmol)加入二氯甲烷(80mL)和三氟乙酸(40mL)的混合溶液中，室温搅拌3小时。反应液浓缩，饱和碳酸氢钠(200mL)水溶液淬灭，加入硫酸钠固体到水溶液中，用二氯甲烷(300*3mL)萃取，硫酸钠干燥。浓缩得到化合物I-4-e(14.00g，100％)。LC-MS(ESI):m/z 212.1(M+H)+.
化合物I-4-d的合成
将化合物I-4-e(12.40g，51.80mmol)，1-溴-8-氯萘(8.40g，39.80mmol)，Ru-phos(3.70g，7.90mmol)，Pd2(dba)3(3.64g，3.98mmol)，Cs2CO3(51.75g，159.20mmol)加入到甲苯(200mL)中，在氮气条件下加热至100℃，搅拌3小时。反应液冷却至室温，过滤用二氯甲烷(200mL)洗涤。浓缩有机相，过柱纯化(流动相：石油醚/二氯甲烷1/3)，得到化合物I-4-d(11.00g，75％)。LC-MS(ESI):m/z 372.1(M+H)+.
化合物I-4-c的合成
室温条件下，往I-4-d(1.2g，3.23mmol)的DMF(10mL)溶液中加入甲硫醇钠(905mg，12.91mmol)。混合物用N2置换，在60℃搅拌1小时。反应液冷至室温，缓慢加入水(20mL)稀释，析出白色固体。过滤，滤饼用水洗涤，晾干，得到化合物I-4-c(1.4g，96％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 358.2(M+H)+.
化合物I-4-b的合成
在冰水浴氮气条件下，往I-4-c(1.2g，3.35mmol)的二氯甲烷(30mL)中，依次加入DIPEA(2.77mL，16.77mmol)，三氟甲磺酸酐(1.41mL，8.38mmol)。加毕，混合物在0℃搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，有机相分开，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到2/1)，得到化合物I-4-b(1.49g，90％)为琥珀色油状物。LC-MS(ESI):m/z490.0(M+H)+.
化合物I-4-a的合成
在室温条件下，将化合物I-4-b(1.49g，3.04mmol)溶解在DMF(15mL)中，然后依次加入DIPEA(1.50mL，9.12mmol)，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(487mg，3.95mmol)。加毕，反应液用N2置换，在室温下搅拌过夜。次日，反应液中加入水(30mL)，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物I-4-a(1.36g，96％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 463.1(M+H)+.
化合物I-4的合成
冰浴下，将化合物I-4-a(200mg，0.43mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(85％，219mg，1.08mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到I-4(200mg，93％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 495.1(M+H)+.
实施例1化合物1的合成路线
Figure BDA0003655886910000571
化合物1-b的合成
往反应瓶中加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉(500mg，1.81mmol)，DMF(10mL)，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(279mg，2.26mmol)和DIPEA(1.49mL，9.06mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，用30mL水淬灭，析出的固体过滤，真空干燥，得到化合物1-b(621mg，94％)为类白色固体，该化合物未经纯化，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝363.9(M+H)+.
化合物1-c的合成
往反应瓶中加入1-溴-8-氯萘(500mg，2.08mmol)，DMF(15mL)，双联频哪醇硼酸酯(1.32g，5.21mmol)，醋酸钾(1.22g，12.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(152mg，0.21mmol)，氮气置换三次，80℃搅拌过夜。次日，冷却到室温，用40mL水和40mL乙酸乙酯分离，有机相饱和食盐水洗涤，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90)，得到1物1-c(416mg，69％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝289.1(M+H)+.
化合物1-a的合成
往反应瓶中加入1-b(550mg，1.52mmol)，甲苯(20mL)，N-甲基-L-脯氨醇(900μL，7.58mmol)和叔丁醇钠(291mg，3.03mmol)，氮气中室温搅拌1小时，反应液直接过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物1-a(614mg，92％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝443.1(M+H)+.
化合物1的合成
往反应瓶中加入1-c(98mg，0.34mmol)，二氧六环(20mL)，1-a(100mg，0.23mmol)，水(2mL)，碳酸铯(221mg，0.68mmol)和四三苯基膦钯(26mg，0.023mmol)，氮气置换三次，氮气中100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物1(63mg，35％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝525.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,d,J＝8Hz),7.88(1H,d,J＝8Hz),7.82(1H,d,J＝8Hz),7.73(1H,s),7.60-7.50(3H,m),7.48-7.39(2H,m),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),6.92(1H,s),5.18-5.00(2H,m),4.91-4.74(1H,m),4.60-4.48(1H,m),4.48-4.34(2H,m),4.32-4.08(2H,m),3.51-3.34(1H,m),3.31-3.07(1H,m),2.74(3H,s),2.68-2.49(1H,m),2.32-2.14(1H,m),2.14-1.84(3H,m).
实施例2化合物2的合成路线
Figure BDA0003655886910000581
化合物2的合成
将I-1(20mg，0.036mmol)溶于DMF(2mL)，加入5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(7mg，0.054mmol)和DIPEA(30μL，0.18mmol)，氮气中室温搅拌1小时，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到2(9mg，48％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝530.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.52(1H,d,J＝8Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.33(1H,t,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),4.83-4.66(2H,m),4.52-4.37(2H,m),4.35-4.25(1H,m),4.24-4.13(2H,m),4.13-4.02(1H,m),3.86(1H,d,J＝17.6Hz),3.78-3.66(1H,m),3.63-3.49(1H,m),3.27-3.06(3H,m),2.83-2.66(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.51(3H,s),2.40-2.25(1H,m),2.14-2.02(1H,m),1.93-1.71(3H,m).
实施例3化合物3的合成路线
Figure BDA0003655886910000582
化合物3-b的合成
在室温条件下，往I-2(1.00g，2.66mmol)的DMF(10mL)溶液中分别加入N,N-二异丙基乙胺(1.03g，7.97mmol)和5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-α]吡嗪(426mg，3.45mmol)。加毕，反应液加热至100℃下搅拌两小时。反应结束后加入乙酸乙酯稀释，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到3-b(1.10g，89％)为茶色固体。LC-MS(ESI):m/z 464.1(M+H)+.
化合物3-a的合成
冰浴下，将化合物3-b(1.10g，2.37mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(85％，1.20g，5.93mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到3-a(1.00g，85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 495.9(M+H)+.
化合物3的合成
冰浴下，往3-a(1.00g，2.02mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(465mg，4.03mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入叔丁醇钠(388mg，4.03mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)化合物3(400mg，37％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(1H,d,J＝6.8Hz),7.81-7.86(2H,m),7.61(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.50(1H,s),7.37(1H,t,J＝8.0Hz),6.90(1H,s),6.50(1H,dd,J＝10.8,3.6Hz),5.03(1H,d,J＝13.2Hz),4.85(1H,d,J＝13.2Hz),4.53-4.76(3H,m),4.26-4.42(2H,m),4.03-4.21(2H,m),3.62-3.72(1H,m),3.54-3.62(1H,m),2.95-3.50(1H,m),2.41-2.94(5H,m),1.72-2.32(5H,m).
实施例4化合物4的合成路线
Figure BDA0003655886910000591
化合物4的合成
冰浴下，往3-a(50mg，0.10mmol)和N-甲基-D-脯氨醇(23mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(20mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物4(40mg，75％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(1H,d,J＝6.8Hz),7.81-7.85(2H,m),7.60(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.37(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),6.50(1H,dd,J＝11.2,3.2Hz),5.02(1H,d,J＝13.6Hz),4.85(1H,d,J＝13.6Hz),4.67(2H,s),4.25-4.40(2H,m),4.04-4.20(2H,m),3.62-3.73(1H,m),3.54-3.62(1H,m),3.34-3.50(1H,m),2.97-3.19(1H,m),2.83-2.91(1H,m),2.70(3H,m),2.49-2.81(2H,m),2.11-2.27(1H,m),1.97-2.11(1H,m),1.84-1.98(2H,m).
实施例5化合物5的合成路线
Figure BDA0003655886910000601
化合物5的合成
往反应瓶中加入I-1(20mg，0.04mmol)，3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(10mg，0.07mmol)，DMF(1.5mL)，DIPEA(50mg，0.39mmol)，室温搅拌1小时。反应液直接制备Prep-HPLC得到化合物5(3mg，16％)。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),6.70(1H,s),4.82(1H,d,J＝16.0Hz),4.73(1H,d,J＝16.0Hz),4.27-4.46(3H,m),4.01-4.22(3H,m),3.63-3.82(2H,m),3.56-3.62(1H,m),3.08-3.32(3H,m),2.81-2.91(1H,m),2.69(1H,d,J＝14.4Hz),2.54(3H,s),2.33-2.49(1H,m),2.34(3H,s),2.05-2.18(1H,m),1.81-1.88(2H,m),1.66-1.80(1H,m).
实施例6化合物6的合成路线
Figure BDA0003655886910000602
化合物6-c的合成
在干冰丙酮浴条件下，将化合物5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(500mg，2.24mmol)溶解在无水THF(20mL)中，于-78℃下搅拌15min，然后加入n-BuLi(2.5M，1.34mL，3.36mmol)，在此温度下，继续搅拌30min。然后加入干燥的DMF(0.35mL，4.48mol)。加毕缓慢升至室温，继续搅拌2小时。反应结束后加水淬灭反应，混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物6-c(350mg，62％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z 252.2(M+H)+.
化合物6-b的合成
冰浴下，将6-c(350mg，1.39mol)溶于甲醇(10mL)，分批加入硼氢化钠(76mg，2.0mmol)，加毕后，缓慢升至室温，搅拌1小时。加水淬灭反应，反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，有机相依次用水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物6-b(200mg，57％)为微黄固体。LC-MS(ESI):m/z254.2(M+H)+.
化合物6-a的合成
室温下，往6-b(50mg，0.20mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物6-a(15mg，50％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 154.2(M+H)+.
化合物6的合成
在室温条件下将化合物I-1(20mg，0.04mmol)溶解在DMF(2mL)中，然后依次加入DIPEA(23mg，0.18mmol)，6-a(12mg，0.05mmol)。加毕，反应液用N2置换，在室温下搅拌过夜。次日，反应液过滤，直接经Prep-HPLC纯化得到化合物6(10mg，50％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 560.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.4Hz),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.79(1H,s),4.69(2H,s),4.65-4.75(2H,m),4.03-4.46(6H,m),3.85(1H,d,J＝17.6Hz),3.65-3.76(1H,m),3.51-3.61(1H,m),3.05-3.24(3H,m),2.54-2.74(2H,m),2.48(3H,s),2.22-2.35(1H,m),2.01-2.14(1H,m),1.69-1.88(3H,m).
实施例7化合物7的合成路线
Figure BDA0003655886910000621
化合物7-d的合成
室温下将化合物叠氮化钠(286mg，4.4mmoL)溶解在3mL的水中，加入丙酮(5mL)，反应混合物冷却到0℃，将对甲苯磺酰氯(762mg，4mmoL)的丙酮(5mL)滴加至上述反应混合物中，加毕，反应体系升至室温搅拌4小时。减压浓缩后，加入10mL水，用DCM(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到化合物7-d(623mg，79％)，为无色油状物。
化合物7-c的合成
室温条件下，将化合物3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.33mmoL)溶解在10mL的THF中，-78℃氮气下滴加n-BuLi(158uL，0.40mmoL)，加毕，-78℃氮气下搅拌30分钟后，滴加化合物7-d(130mg，0.66mmoL)的THF(5mL)溶液，反应混合物在-78℃搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，加水20mL，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到化合物7-c(70mg，80％)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+1]+.
化合物7-b的合成
室温条件下，将化合物7-c(70mg，0.26mmoL)溶解在30mL的甲醇中，加入钯碳(50mg，10％Pd，50％wet)，混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。将反应混合物过滤、浓缩，得到化合物7-b(60mg，96％)，为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+1]+.
化合物7-a的合成
室温条件下，将化合物7-b(60mg，0.25mmoL)溶解在10mL的DCM中，加入3mL三氟乙酸，反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品，粗品真空干燥1小时，得到粗品化合物7-a(约63mg，100％)，粗品直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z＝139.2[M+1]+.
化合物7的合成
室温下将粗品化合物7-a(约63mg，0.25mmoL)溶解在5mL的DMF中，加入DIPEA(206μL，1.25mmoL)，I-1(45mg，0.081mmoL)，反应混合物在室温氮气下搅拌16小时。将反应液通过PREP-HPLC(酸法TFA)分离纯化，得到化合物7(20mg，38％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝545.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.84(1H,dd,J1＝8Hz,J2＝0.8Hz),7.70(1H,d,J＝7.6Hz),7.56-7.46(2H,m),7.39(1H,d,J＝8Hz),7.37-7.30(1H,m),6.76(1H,s),4.96-4.82(1H,m),4.80-4.68(2H,m),4.64-4.54(1H,m),4.40-4.20(2H,m),4.12-4.01(1H,m),4.00-3.82(3H,m),3.82-3.67(2H,m),3.66-3.56(1H,m),3.38-3.30(1H,m),3.27-3.16(2H,m),3.06(3H,s),2.78-2.67(1H,m),2.45-2.32(1H,m),2.28-1.94(3H,m).
实施例8化合物8的合成路线
Figure BDA0003655886910000631
化合物8-b的合成
往反应瓶中加入3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)，四氢呋喃(10mL)，干冰丙酮浴下滴加2.5M的正丁基锂(159μL，0.40mmol)，该温度下搅拌30分钟，再把4-甲苯磺酰氰(120mg，0.66mmol)溶在5mL四氢呋喃里滴加进去，继续该温度下搅拌30分钟，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到60/40)，得到化合物8-b(61mg，74％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝249.1(M+H)+.
化合物8-a的合成
往反应瓶中加入8-b(61mg，0.25mmol)，二氯甲烷(10mL)，三氟乙酸(1mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋干，得到混合物8-a(粗品)为油状物，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝149.0(M+H)+.
化合物8的合成
往反应瓶中加入I-1(20mg，0.036mmol)，DMF(2mL)，8-a(粗品)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物8(4mg，20％)为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.73(1H,m),7.66-7.59(1H,m),7.56-7.50(1H,m),7.48-7.41(1H,m),7.38-7.31(1H,m),7.25-7.20(1H,m),7.08(1H,s),4.86-4.68(2H,m),4.49-4.37(2H,m),4.37-4.09(3H,m),3.93-3.80(1H,m),3.78-3.35(3H,m),3.31-2.96(3H,m),2.82-2.42(4H,m),2.22-2.02(1H,m),2.01-1.71(3H,m),1.48-1.35(2H,m).
实施例9化合物9的合成路线
Figure BDA0003655886910000641
化合物9-b的合成
往反应瓶中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)，DMAC(15mL)，氰化锌(155mg，1.33mmol)，Xphos(63mg，0.13mmol)，Pd2(dba)3(61mg，0.066mmol)和锌粉(20mg)，氮气置换三次，100℃搅拌2天，补加氰化锌(155mg，1.33mmol)，Xphos(63mg，0.13mmol)，Pd2dba3(61mg，0.066mmol)和锌粉(20mg)，继续搅拌36小时，冷却到室温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到60/40)，再HPLC制备，冻干，得到化合物9-b(12mg，7％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝249.1(M+H)+.
化合物9-a的合成
往反应瓶中加入9-b(12mg，0.048mmol)，二氯甲烷(8mL)，三氟乙酸(1.5mL)，氮气中室温搅拌2小时，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋干，得到混合物9-a(粗品)为固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝149.1(M+H)+.
化合物9的合成
往反应瓶中加入I-1(25mg，0.045mmol)，DMF(2mL)，9-a(粗品)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物9(6mg，24％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝555.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.4Hz),7.56-7.49(2H,m),7.45(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),4.93-4.79(2H,m),4.59(1H,bs),4.43(1H,d,J＝18Hz),4.39-4.07(4H,m),3.86(1H,d,J＝18.8Hz),3.78-3.65(1H,m),3.63-3.53(1H,m),3.43-3.09(3H,m),2.96(1H,bs),2.73-2.54(4H,m),2.53-2.34(1H,m),2.22-2.08(1H,m),2.05-1.80(3H,m).
实施例10化合物10的合成路线
Figure BDA0003655886910000642
化合物10的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，4,5,6,7-四氢-1,2,3-三氮唑并[1,5-a]吡嗪(10mg，0.081mmol)，N,N-二异丙基乙胺(14mg，0.108mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，反应液直接经Pre-HPLC制备纯化得到化合物10(14mg，49％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 531.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J＝8Hz),7.64(1H,d,J＝8Hz),7.61(1H,s),7.54(1H,d,J＝6.8Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.36(1H,t,J＝8Hz),7.24(1H,d,J＝7.2Hz),4.88-4.75(2H,m),4.70-4.58(2H,m),4.45(2H,d,J＝18.4Hz),4.26-4.13(2H,m),3.88(1H,d,J＝17.6Hz),3.79-3.70(1H,m),3.64-3.55(1H,m),3.29-3.09(3H,m),2.79-2.68(1H,m),2.66-2.58(1H,m),2.52(3H,s),2.38-2.28(1H,m),2.14-2.01(1H,m),1.92-1.74(3H,m).
实施例11化合物11的合成路线
Figure BDA0003655886910000651
化合物11-e的合成
往反应瓶中加入苯甲醛(1.06g，10mmol)，乙醇(30mL)，1-氨基-2-丙醇(750mg，10mmol)和氰基硼氢化钠(1.26g，20mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，用水淬灭，二氯甲烷萃取(100mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物11-e(618mg，37％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝166.2(M+H)+.
化合物11-d的合成
往反应瓶中加入11-e(618mg，3.75mmol)，四氢呋喃(10mL)，甲醇(10mL)，4-咪唑甲醛(431mg，4.49mmol)和4A分子筛，氮气中室温搅拌过夜，次日，加入硼氢化钠(171mg，4.49mmol)继续搅拌1小时，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94)，得到化合物11-d(776mg，84％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝246.2(M+H)+.
化合物11-c的合成
往反应瓶中加入11-d(776mg，3.17mmol)，二氯乙烷(50mL)和氯化亚砜(919μL，12.7mmol)，氮气中60℃搅拌过夜，次日，旋干，并用乙腈再带一次，真空干燥，得到化合物11-c(833mg，100％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝264.0(M+H)+.
化合物11-b的合成
往反应瓶中加入11-c(700mg，2.66mmol)，乙腈(40mL)，室温下，边搅拌边滴加三乙胺(1.48mL，10.6mmol)，然后，氮气中80℃搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物11-b(250mg，41％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝228.1(M+H)+.
化合物11-a的合成
往反应瓶中加入11-b(250mg，1.1mmol)，甲醇(30mL)，4M盐酸甲醇溶液(1mL)和10％钯碳(117mg)，氢气置换三次，氢气中室温搅拌4小时，过滤，旋干，再加入10mL二氯甲烷和2mL三乙胺，旋干，得到化合物11-a(440mg，粗品)为半固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
化合物11的合成
往反应瓶中加入I-1(25mg，0.045mmol)，DMF(2mL)，11-a(100mg，粗品)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物11(24mg，98％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.66-7.56(2H,m),7.56-7.50(1H,m),7.49-7.39(1H,m),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.26-7.15(1H,m),6.89(1H,s),4.99-4.68(2H,m),4.67-4.32(4H,m),4.24-4.03(1H,m),4.03-3.38(4H,m),3.35-3.01(3H,m),2.87(3H,s),2.77-2.51(2H,m),2.34-1.89(4H,m),1.61(3H,t,J＝6.4Hz).
实施例12化合物12的合成路线
Figure BDA0003655886910000661
化合物12-d的合成
往反应瓶中加入I-3(9g，20.98mmol)，DMF(100mL)，5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪(3.1g，25.17mmol)和DIPEA(17.3mL，104.9mmol)，氮气中室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(100mL*4)，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到7/93)，得到化合物12-d(8g，95％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝403.3(M+H)+.
化合物12-c的合成
往反应瓶中加入12-d(8g，19.9mmol)，乙酸乙酯(150mL)和间氯过氧苯甲酸(10.07g，49.8mmol)，氮气中室温搅拌2小时，饱和亚硫酸钠溶液淬灭，再加入饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取(150mL*4)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物12-c(9.8g，96％)为浅棕色固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝435.0(M+H)+.
化合物12-b的合成
往反应瓶中加入12-c(9.8g，22.6mmol)，甲苯(200mL)和N-甲基-L-脯氨醇(4.7mL，39.5mmol)，冰浴下，慢慢加入叔丁醇钠(4.3g，45.2mmol)，完毕，在该温度下搅拌30分钟，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(200mL*4)，干燥，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物12-b(6.3g，59％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝470.4(M+H)+.
化合物12-a的合成
往反应瓶中加入12-b(6.2g，13.2mmol)，二氯甲烷(100mL)和4M盐酸甲醇(40mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，旋干，加入二氯甲烷/甲醇10/1溶液(400mL)，过量固体碳酸氢钠和无水硫酸钠，搅拌10分钟，过滤，旋干，得到化合物12-a(5.1g，104％)为浅棕色固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝370.2(M+H)+.
化合物12的合成
往反应瓶中加入12-a(200mg，0.54mmol)，甲苯(30mL)，邻溴氟苯(123mg，0.71mmol)，碳酸铯(883mg，2.71mmol)，RuPhos(51mg，0.11mmol)和Pd2dba3(50mg，0.054mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，然后再HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物12(9mg，4％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝464.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(1H,s),7.14-7.04(2H,m),7.03-6.94(2H,m),6.88(1H,s),4.89-4.61(3H,m),4.46-4.33(1H,m),4.28-4.15(4H,m),3.97-3.82(2H,m),3.74-3.46(1H,m),3.44-3.30(2H,m),3.28-3.06(1H,m),2.96-2.55(6H,m),2.35-1.87(4H,m).
实施例13化合物13的合成路线
Figure BDA0003655886910000671
化合物13的合成
往反应瓶中加入12-a(200mg，0.54mmol)，甲苯(30mL)，邻溴三氟甲苯(158mg，0.71mmol)，碳酸铯(883mg，2.71mmol)，RuPhos(51mg，0.11mmol)和Pd2dba3(50mg，0.054mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，然后再HPLC制备(三氟乙酸)，冻干，得到化合物13(7mg，2％)为固体。LC-MS(ESI):m/z＝514.2(M+H)+.
实施例14化合物14的合成路线
Figure BDA0003655886910000681
化合物14-f的合成
室温下将化合物4-咪唑甲醛(961mg，10mmoL)溶解在10mL的甲醇中，依次加入THF(10mL)、苄胺(1.07g，10mmoL)、4A分子筛(2g)，反应混合物在室温氮气下搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，加入硼氢化钠(456mg，12mmoL)，反应混合物升到室温，搅拌1小时。向反应混合物中加入5mL水，搅拌10分钟。将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，粗品溶解在80mL的乙酸乙酯中，用氢氧化钠(2M，50mL)溶液洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，减压浓缩，得到化合物14-f(1.5g，80％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝188.2[M+1]+.
化合物14-e的合成
室温条件下，将化合物14-f(200mg，1.07mmoL)溶解在20mL的DCM中，依次加入DIPEA(530uL，3.21mmoL)、4-溴巴豆酸乙酯(206mg，1.07mmoL)，反应混合物室温氮气下搅拌16小时。减压浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物14-e(280mg，87％)，为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝300.2[M+1]+.
化合物14-d的合成
将化合物14-e(280mg，0.94mmoL)溶解在10mL的乙醇中，依次加入THF(10mL)，水(5mL)，氢氧化钠(187mg，4.68mmoL)，混合物在室温下搅拌16小时。混合物减压浓缩，粗品溶解在10mL水中，用1M的盐酸调pH值到5～6，减压浓缩，加入10mL的THF，减压浓缩，重复上述操作3次，加入混合溶剂(DCM/MeOH＝10:1，20mL)，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物14-d(260mg，100％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝272.1[M+1]+.
化合物14-c的合成
室温下将化合物14-d(262mg，0.97mmoL)溶解在5mL的DMF中，冰浴下依次加入HATU(551mg，1.45mmoL)、DIPEA(797μL，4.83mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入氯化铵(258mg，4.83mmoL)，反应混合物升到室温并搅拌16小时。用50mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相用饱和食盐水(100mL*5)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品通过快速分离柱(DCM/MeOH(NH3)＝10:1)分离纯化，得到化合物14-c(110mg，42％)，为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+1]+.
化合物14-b的合成
室温下将化合物14-c(110mg，0.41mmoL)溶解在50mL的甲醇中，氮气下加入钯碳(50mg，10％Pd，50％wet)，氯化氢的甲醇溶液(4M，3mL)，反应混合物在室温氢气条件下搅拌16小时。将混合物过滤，滤液减压浓缩，得到粗品化合物14-b(100mg)，为黄色固体，粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝181.2[M+1]+.
化合物14-a的合成
室温下将化合物14-b(100mg，0.46mmoL)溶解在2mL的吡啶中，冷却到0℃，氮气条件下加入氯化亚砜(167μL，2.3mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用10mL水淬灭反应，将反应液冷冻干燥，得到粗品化合物14-a(200mg)，粗品中包含吡啶的盐酸盐，为棕色固体，粗品直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝163.1[M+1]+.
化合物14的合成
室温下将粗品化合物14-a(约200mg)溶解在5mL的DMF中，加入DIPEA(297μL，1.79mmoL)，I-1(50mg，0.09mmoL)，反应混合物在室温氮气下搅拌16小时。用水(20mL)淬灭反应，反应用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC(酸法TFA)分离纯化，得到化合物14(5.2mg，8.5％)，为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1]+.
实施例15化合物15的合成路线
Figure BDA0003655886910000691
化合物15-b的合成
往反应瓶中加入4-溴-5-甲基-1H-吲唑(1g，4.76mmol)，二氯甲烷(30mL)，3,4-二氢-2H-吡喃(800mg，9.52mmol)和对甲苯磺酸(90mL，0.48mmol)，氮气中室温搅拌1.5小时，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90)，得到化合物15-b(1.4g，100％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝295.0(M+H)+.
化合物15-a的合成
往反应瓶中加入12-a(150mg，0.41mmol)，甲苯(20mL)，15-b(239mg，0.81mmol)，碳酸铯(662mg，2.03mmol)，RuPhos(38mg，0.081mmol)和Pd2(dba)3(37mg，0.041mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94)，得到化合物15-a(96mg，40％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝584.3(M+H)+.
化合物15的合成
往反应瓶中加入15-a(96mg，0.17mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)，氮气中室温搅拌1小时，旋干，HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物15(9mg，10％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝500.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.42(1H,bs),8.05(1H,s),7.60-7.48(1H,m),7.27-7.19(2H,m),6.96-6.84(1H,m),5.06-4.88(1H,m),4.84-4.69(2H,m),4.59-4.44(1H,m),4.37-4.16(4H,m),4.03-3.75(3H,m),3.60-3.32(3H,m),2.98(3H,s),2.88-2.77(2H,m),2.42(3H,s),2.37-1.99(5H,m).
实施例16化合物16的合成路线
Figure BDA0003655886910000701
化合物16-c的合成
往12-d(1.75g，4.35mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物16-c(1.00g，76％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 303.0(M+H)+.
化合物I-4-a的合成
将16-c(1.00g，3.97mmol)，1-溴-8-氯萘(1.10g，4.63mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(309mg，0.66mmol)，碳酸铯(3.23g，9.92mmol)，Pd2(dba)3(302mg，0.33mmol)和甲苯(15mL)加入反应瓶中。反应液用N2置换，于100℃反应过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)和Prep-HPLC纯化得到化合物I-4-a(100mg，6.5％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 463.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.67(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝6.8Hz),6.93(1H,s),4.69-4.78(2H,m),4.44(1H,d,J＝17.2Hz),4.30-4.37(1H,m),4.18-4.24(1H,m),4.04-4.10(1H,m),3.86(1H,d,J＝17.6Hz),3.69-3.76(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.11-3.25(2H,m),2.58-2.63(1H,m),2.52(3H,s).
化合物I-4的合成
冰浴下，将化合物I-4-a(40mg，0.09mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(35mg，0.17mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇0到10/1)得到I-4(15mg，35％)为油状物。LC-MS(ESI):m/z 495.1(M+H)+.
化合物16的合成
冰浴下，往I-4(15mg，0.03mmol)和N,N-二甲基乙醇胺(5mg，0.06mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(6mg，0.06mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经Pre-HPLC纯化得到化合物16(5mg，33％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z504.2(M+H)+.
实施例17化合物17的合成路线
Figure BDA0003655886910000711
化合物17的合成
往反应瓶中加入12-a(100mg，0.27mmol)，甲苯(20mL)，1-溴-8-甲基萘(119mg，0.54mmol)，碳酸铯(441mg，1.36mmol)，RuPhos(25mg，0.054mmol)和Pd2dba3(25mg，0.027mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜。次日，旋干，重新加入甲苯(20mL)，1-溴-8-甲基萘(119mg，0.54mmol)，碳酸铯(441mg，1.36mmol)，RuPhos(25mg，0.054mmol)和Pd2dba3(25mg，0.027mmol)，氮气置换三次，100℃搅拌过夜。次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，然后再HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物17(7mg，5％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝510.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,d,J＝8.4Hz),7.50(1H,s),7.43-7.31(2H,m),7.26-7.18(2H,m),6.89(1H,s),4.84-4.65(2H,m),4.53(1H,bs),4.37-4.06(5H,m),3.87-3.60(2H,m),3.56-3.43(1H,m),3.34-3.14(2H,m),3.13-3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.70-2.50(4H,m),2.49-2.31(1H,m),2.19-2.05(1H,m),2.01-1.77(4H,m).
实施例18化合物18的合成路线
Figure BDA0003655886910000721
化合物18的合成
冰浴下，往I-4(25mg，0.05mmol)和N-甲基-D-脯氨醇(12mg，0.10mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(10mg，0.10mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经Prep-HPLC纯化得到化合物18(15mg，56％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z530.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,t,J＝7.6Hz),6.88(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.41-4.50(1H,m),4.42(1H,d,J＝10.0Hz),4.25-4.35(1H,m),4.12-4.24(2H,m),4.02-4.12(1H,m),3.81-3.91(1H,m),3.67-3.77(1H,m),3.51-3.59(1H,m),3.10-3.24(3H,m),2.72-2.85(1H,m),2.55-2.65(1H,m),2.52(3H,s),2.30-2.41(1H,m),2.02-2.15(1H,m),1.73-1.96(3H,m).
实施例19化合物19的合成路线
Figure BDA0003655886910000722
化合物19-b的合成
冰浴下，往12-c(400mg，0.92mmol)和甲醇(59mg，1.84mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(177mg，1.84mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到化合物19-b(300mg，84％)为棕色油状物。LC-MS(ESI):m/z 387.2(M+H)+.
化合物19-a的合成
往19-b(300mg，0.78mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物19-a(150mg，67％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 287.1(M+H)+.
化合物19的合成
将19-a(100mg，0.35mmol)，1-溴-8-氯萘(118mg，0.49mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(33mg，0.07mmol)，碳酸铯(341mg，1.05mmol)，Pd2(dba)3(32mg，0.04mmol)和甲苯(10mL)加入反应瓶中。反应液用N2置换，于100℃反应过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)和Prep-HPLC纯化得到化合物19(30mg，19％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 447.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.2Hz),7.54(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.90(1H,s),4.70-4.81(2H,m),4.44(1H,d,J＝18Hz),4.29-4.36(1H,m),4.16-4.22(1H,m),4.06-4.12(1H,m),3.94(3H,s),3.86(1H,d,J＝18Hz),3.68-3.75(1H,m),3.55-3.59(1H,m),3.12-3.24(2H,m),2.56-2.63(1H,m).
实施例20化合物20的合成路线
Figure BDA0003655886910000731
化合物20-b的合成
冰浴下，往12-c(400mg，0.92mmol)和1-甲基-4-哌啶醇(212mg，1.84mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(177mg，1.84mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干。粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)得到20-b(0.2g，46％)为油状物。LC-MS(ESI):m/z 470.3(M+H)+.
化合物20-a的合成
往20-b(200mg，0.43mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物20-a(120mg，76％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 370.1(M+H)+.
化合物20的合成
将20-a(120mg，0.41mmol)，1-溴-8-氯萘(137mg，0.57mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(38mg，0.08mmol)，碳酸铯(397mg，1.22mmol)，Pd2(dba)3(37mg，0.04mmol)和甲苯(10mL)加入反应瓶中。反应液用N2置换，于100℃反应过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)和Prep-HPLC纯化得到化合物20(10mg，5％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.2Hz),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,s),7.45(1H,t,J＝8.0Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),5.17-5.33(1H,m),4.69-4.81(2H,m),4.42(1H,d,J＝18Hz),4.26-4.32(1H,m),4.15-4.21(1H,m),4.05-4.11(1H,m),3.84(1H,d,J＝18.4Hz),3.70-3.77(1H,m),3.57-3.60(1H,m),2.98-3.29(5H,m),2.70(3H,s),2.53-2.64(2H,m),2.28-2.48(2H,m),2.09-2.23(2H,m).
实施例21化合物21的合成路线
Figure BDA0003655886910000741
化合物21-b的合成
往反应瓶中加入12-c(600mg，1.24mmol)，3-二甲氨基-1-丙醇(256mg，2.48mmol)，甲苯(10mL)，THF(2mL)。混合物用N2置换，降温至0℃，加入叔丁醇钠(238mg，2.48mmol)，室温反应6小时。反应液过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/2)，得到化合物21-b(360mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z 458.3(M+H)+.
化合物21-a的合成
往反应瓶中加入21-b(360mg，0.78mmol)，DCM(10mL)，三氟乙酸(3mL)。室温反应5小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液调至碱性，用DCM/MeOH(10/2)溶液萃取。合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/2)，得到化合物21-a(200mg，64％)。LC-MS(ESI):m/z 358.3(M+H)+.
化合物21的合成
往反应瓶中加入21-a(100mg，0.28mmol)，1-氯-8-溴萘(94mg，0.39mmol)，甲苯(10mL)，碳酸铯(273mg，0.84mmol)，Pd2(dba)3(26mg，0.03mmol)，RuPhos(26mg，0.06mmol)。反应液用N2置换，在100℃反应过夜。反应液浓缩，加DMF溶解，过滤，通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物21(11mg，8％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 518.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.92(1H,d,J＝7.6Hz),7.74(1H,d,J＝7.6Hz),7.16(1H,s),7.58(1H,d,J＝6.0Hz),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,d,J＝7.6Hz),6.78(1H,s),4.72(2H,q,J＝15.6Hz),4.24-4.15(5H,m),4.03-3.99(1H,q),3.76(1H,d),3.69-3.63(1H,m),3.50(1H,d),3.21-3.07(2H,m),2.60(1H,d,J＝14.8Hz),2.32(2H,t,J＝7.2Hz),2.13(6H,s),1.80(2H,m,J＝6.8Hz).
实施例22化合物22的合成路线
Figure BDA0003655886910000751
化合物22-d的合成
往反应瓶中加入N-Boc-DL丙氨醇(1g，5.71mmol)，二氯甲烷(20mL)，吡啶(918μL，11.43mmol)，冰浴下分批加入对甲苯磺酰氯(1.19g，6.29mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70)，得到化合物22-d(524mg，28％)为无色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝352.2(M+Na)+.
化合物22-c的合成
往反应瓶中加入22-d(524mg，1.59mmol)，DMF(10mL)，4-咪唑甲醛(153mg，1.59mmol)和碳酸钾(439mg，3.18mmol)，氮气中50℃搅拌过夜。次日，用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*4)，有机相旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物22-c(68mg，17％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝254.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(1H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,s),4.58(1H,d,J＝8.4Hz),4.52-4.43(1H,m),4.37-422(1H,m),4.06-3.92(1H,m),1.36(9H,s),1.20(3H,d,J＝6.8Hz).
化合物22-b的合成
往反应瓶中加入22-c(68mg，0.27mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)，氮气中室温搅拌1小时，旋干，得到化合物22-b(粗品)为油状物，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝136.1(M+H)+.
化合物22-a的合成
往反应瓶中加入22-b(粗品)，甲醇(10mL)，冰浴下缓慢加入氰基硼氢化钠(34mg，0.54mmol)，并在该温度下搅拌30分钟，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物22-a(26mg，2步70％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
化合物22的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，DMF(2mL)，22-a(26mg，0.19mmol)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物22(6mg，20％)为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.71(1H,m),7.66-7.56(1H,m),7.53(1H,d,J＝7.2Hz),7.50-7.37(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.26-7.13(1H,m),6.89(1H,d,J＝10.4Hz),5.02-4.66(2H,m),4.53-4.32(3H,m),4.25-4.08(1H,m),4.07-3.93(1H,m),3.78(1H,d,J＝17.2Hz),3.64-3.44(1H,m),3.39-3.20(1H,m),3.14-3.02(2H,m),2.98-2.83(1H,m),2.72-2.62(1H,m),2.61-2.52(1H,m),2.48(3H,s),2.33-2.21(1H,m),2.12-1.98(1H,m),1.89-1.79(1H,m),1.41-1.21(5H,m).
实施例23化合物23的合成路线
Figure BDA0003655886910000761
化合物23-d的合成
往反应瓶中加入N-苄基乙醇胺(1.32g，8.75mmol)，四氢呋喃(15mL)，甲醇(15mL)，4-咪唑甲醛(700mg，7.29mmol)和4A分子筛，氮气中室温搅拌过夜，次日，加入硼氢化钠(415mg，10.94mmol)，搅拌1小时，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94)，得到化合物23-d(1.5g，89％)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝232.2(M+H)+.
化合物23-c的合成
往反应瓶中加入23-d(100mg，0.43mmol)，二氯甲烷(20mL)和Dess-Martin氧化剂(183mg，0.43mmol)，氮气中室温搅拌过夜。次日，补加Dess-Martin氧化剂(100mg，0.24mmol)，室温搅拌30分钟，加入饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10分钟，二氯甲烷萃取(30mL*4)，有机相旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物23-c(45mg，45％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝230.1(M+H)+.
化合物23-b的合成
往反应瓶中加入23-c(45mg，0.20mmol)，四氢呋喃(10mL)，冰浴下加入钠氢(12mg，0.29mmol)，该温度下搅拌30分钟，滴加碘甲烷(48μL，0.77mmol)，冰浴下搅拌1小时，用水淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到3/97)，得到化合物23-b(10mg，21％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝244.1(M+H)+.
化合物23-a的合成
往反应瓶中加入23-b(10mg，0.041mmol)，甲醇(15mL)，5滴4M的盐酸甲醇溶液和钯碳(30mg)，氢气置换三次，室温搅拌3小时，过滤，室温旋干，加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋干，得到化合物23-a(粗品)为白色固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝154.2(M+H)+.
化合物23的合成
往反应瓶中加入I-1(20mg，0.036mmol)，DMF(2mL)，23-a(粗品)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物23(2mg，10％)为灰色固体。LC-MS(ESI):m/z＝560.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8Hz),7.68(1H,s),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝8Hz),7.33(1H,t,J＝8Hz),7.25-7.18(1H,m),6.93(1H,s),5.47-5.32(1H,m),4.98-4.87(1H,m),4.57(1H,d,J＝16Hz),4.51-4.30(2H,m),4.28-4.13(1H,m),4.12-4.02(0.5H,m),3.91-3.81(1H,m),3.68-3.44(5H,m),3.33-3.23(0.5H,m),3.21-3.00(3H,m),2.95-2.84(1H,m),2.82-2.67(1H,m),2.64-2.47(3H,m),2.40-2.24(1H,m),2.15-2.00(1H,m),1.92-1.73(3H,m).
实施例24化合物24的合成路线
Figure BDA0003655886910000771
化合物24的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和SM-2(29mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物24(25mg，45％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 556.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,s),7.43(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝7.6Hz),7.21(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.43(1H,d,J＝18.0Hz),4.25-4.35(1H,m),4.02-4.23(4H,m),3.88(1H,d,J＝18.0Hz),3.67-3.77(1H,m),3.51-3.61(1H,m),3.07-3.25(4H,m),2.52-2.74(3H,m),2.05-2.18(2H,m),1.81-1.96(4H,m),1.62-1.75(2H,m).
实施例25化合物25的合成路线
Figure BDA0003655886910000781
化合物25的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和3-(4-吗啉)-1-丙醇(29mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物25(30mg，53％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 560.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),4.68-4.79(2H,m),4.42(1H,d,J＝17.6Hz),4.35-4.38(2H,m),4.27-4.35(1H,m),4.14-4.20(1H,m),4.03-4.10(1H,m),3.79-3.87(2H,m),3.68-3.74(6H,m),3.54-3.59(1H,m),3.12-3.23(1H,m),2.54-2.65(6H,m),1.94-2.04(1H,m),1.71-1.77(1H,m).
实施例26化合物26的合成路线
Figure BDA0003655886910000782
化合物26的合成
往反应瓶中加入I-4(50mg，0.10mmol)，SM-1(32mg，0.20mmol)，叔丁醇钠(20mg，0.20mmol)，甲苯(15mL)。反应液用N2置换，在0℃下搅拌3小时。将反应液直接倒入硅胶柱上柱层析(洗脱剂二氯甲烷：胺甲醇＝100；10:1)得到化合物26(19mg，33％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 574.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.82(1H,dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz),7.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.64(1H,s),7.53(1H,dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.2Hz),7.49(1H,t,J＝8.0Hz),7.37(1H,t,J＝7.6Hz),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),6.85(1H,s),5.27(1H,d,J＝54.0Hz),4.80(1H,t,J＝15.2Hz),4.01-4.40(6H,m),3.55-3.81(3H,m),3.10-3.31(5H,m),2.90-3.03(1H,m),2.70(1H,d,J＝14.4Hz),1.80-2.38(7H,m).
实施例27化合物27的合成路线
Figure BDA0003655886910000791
化合物27的合成
往反应瓶中加入I-4(50mg，0.10mmol)，(S)-4-甲基-2-羟甲基-吗啉(32mg，0.24mmol)，叔丁醇钠(20mg，0.20mmol)，甲苯(15mL)。反应液用N2置换，在0℃下搅拌3小时。将反应液直接倒入硅胶柱上柱层析(洗脱剂二氯甲烷：胺甲醇＝100；10:1)得到化合物27(25mg，46％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.83(1H,dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,s),7.53(1H,dd,J1＝0.8Hz,J2＝7.6Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝7.6Hz),7.31(1H,d,J＝7.6Hz),6.86(1H,s),4.79(2H,t,J＝17.2Hz),4.10-4.45(6H,m),3.41-3.96(6H,m),3.11-3.33(2H,m),2.91(1H,d,J＝11.6Hz),2.73(1H,d,J＝11.2Hz),2.68(1H,d,J＝15.2Hz),2.33(3H,s),2.10-2.24(1H,m),2.02-2.16(1H,m).
实施例28化合物28的合成路线
Figure BDA0003655886910000792
化合物28的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和(3R)-1-甲基-3-吡咯烷甲醇(23mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物28(30mg，56％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝7.2Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),4.69-4.79(2H,m),4.42(1H,d,J＝18.0Hz),4.26-4.34(3H,m),4.15-4.21(1H,m),4.04-4.10(1H,m),3.85(1H,d,J＝17.6Hz),3.70-3.76(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.12-3.23(2H,m),2.65-3.08(5H,m),2.57-2.64(1H,m),2.51(3H,s),2.14-2.21(1H,m),1.71-1.84(1H,m).
实施例29化合物29的合成路线
Figure BDA0003655886910000801
化合物29的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和1-二甲氨基-2-丙醇(21mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物29(35mg，67％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 518.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),5.28-5.41(1H,m),4.68-4.78(2H,m),4.41(1H,d,J＝17.6Hz),4.25-4.32(1H,m),4.14-4.19(1H,m),4.01-4.09(1H,m),3.84(1H,dd,J＝18.0,8.4Hz),3.67-3.75(1H,m),3.54-3.60(1H,m),3.12-3.22(2H,m),2.69-2.76(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.41-2.47(1H,m),2.33(6H,d,J＝6.8Hz),1.36(3H,t,J＝6.0Hz).
实施例30化合物30的合成路线
Figure BDA0003655886910000802
化合物30-b的合成
往反应瓶中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)，苯硼酸(81mg，0.66mmol)，四(三苯基膦)钯(19mg，0.0165mmol)，碳酸钠(70mg，0.66mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物30-b(78mg，79％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 300.2(M+H)+.
化合物30-a的合成
在室温下往30-b(78mg，0.26mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干，加入碳酸氢钠水溶液调节pH值为碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物30-a(48mg，92％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 200.1(M+H)+.
化合物30的合成
往反应瓶中加入I-1(20mg，0.036mmol)，30-a(14mg，0.072mmol)，N,N-二异丙基乙胺(14mg，0.108mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，反应液直接经Pre-HPLC制备纯化得到化合物30(15.8mg，73％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 606.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.66(2H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝4.8Hz),7.58(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.2Hz),7.47-7.40(3H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.27-7.21(2H,m),4.97(2H,s),4.47-4.40(2H,m),4.38-4.32(1H,m),4.26-4.16(2H,m),4.15-4.09(1H,m),3.90-3.84(1H,m),3.82-3.72(1H,m),3.61-3.54(1H,m),3.43-3.19(2H,m),3.18-3.10(2H,m),2.72-2.57(3H,m),2.50(3H,s),2.31(2H,q,J＝8.4Hz),2.10-2.04(1H,m).
实施例31化合物31的合成路线
Figure BDA0003655886910000811
化合物31的合成
往反应瓶中加入I-4(50mg，11.65mmol)，N-羟乙基哌啶(32mg，0.25mmol)，叔丁醇钠(20mg，0.20mmol)，甲苯(15mL)。反应液用N2置换，在0℃下搅拌3小时。将反应液直接倒入硅胶柱上柱层析(洗脱剂二氯甲烷：胺甲醇＝100:1至10:1)得到化合物31(14mg，26％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.93(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,d,J＝8.0Hz),7.45-7.60(3H,m),7.30-7.43(2H,m),5.08(1H,d,J＝16.4Hz),4.94(1H,d,J＝16.8Hz),4.66-4.80(2H,m),4.40-4.65(2H,m),4.37(2H,d,J＝17.6Hz),3.90-4.00(1H,m),3.78(1H,d,J＝18.0Hz),3.50-3.78(5H,m),2.93-3.40(4H,m),2.76(1H,d,J＝14.8Hz),1.80-2.04(5H,m),1.42-1.76(1H,m).
实施例32化合物32的合成路线
Figure BDA0003655886910000812
化合物32的合成
往反应瓶中加入I-4(50mg，11.65mmol)，(R)-4-甲基-2-羟甲基-吗啉(32mg，0.24mmol)，叔丁醇钠(20mg，0.20mmol)，甲苯(15mL)。反应液用N2置换，在0℃下搅拌3小时。将反应液直接倒入硅胶柱上柱层析(洗脱剂二氯甲烷：胺甲醇＝100；10:1)得到化合物32(25mg，46％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.81(1H,d,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.64(1H,s),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.31(1H,d,J＝7.6Hz),6.85(1H,s),4.79(2H,t,J＝19.6Hz),4.10-4.45(6H,m),3.41-3.96(6H,m),3.11-3.33(2H,m),2.89(1H,d,J＝11.6Hz),2.71(1H,d,J＝10.0Hz),2.67(1H,d,J＝15.6Hz),2.31(3H,s),2.10-2.24(1H,m),2.00-2.10(1H,m).
实施例33化合物33的合成路线
Figure BDA0003655886910000821
化合物33-a的合成
在室温下往1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干，加入碳酸氢钠水溶液调节pH值为碱性，用乙酸乙酯萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物33-a(16mg，80％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 202.0(M+H)+.
化合物33的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，33-a(16mg，0.081mmol)，N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.162mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，反应液直接经Pre-HPLC制备纯化得到化合物33(17.5mg，53％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 610.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,dd,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.46(1H,d,J＝8Hz),7.13(1H,s),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),4.69-4.57(2H,m),4.49-4.41(2H,m),4.33-4.25(1H,m),4.22-4.06(3H,m),3.87(1H,dd,J＝18Hz,2.8Hz),3.73-3.64(1H,m),3.62-3.54(1H,m),3.28-3.10(3H,m),2.78-2.69(1H,m),2.61(1H,d,J＝14Hz),2.52(3H,d,J＝0.8Hz),2.32(1H,dd,J＝16.4Hz,8.8Hz),2.14–2.07(1H,m),1.92-1.73(3H,m).
实施例34化合物34的合成路线
Figure BDA0003655886910000831
化合物34的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，4,5,6,7-四氢异恶唑并[4,5-c]哌啶盐酸盐(13mg，0.081mmol)，N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.162mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，反应液直接经Pre-HPLC制备纯化得到化合物34(21.6mg，76％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.62(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.53(1H,dd,J＝8Hz,1.6Hz),7.45(1H,t,J＝8Hz),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,dd,J＝7.6Hz,0.4Hz),4.57-4.39(4H,m),4.22-4.15(1H,m),4.11-4.03(1H,m),3.87(1H,d,J＝17.6Hz),3.61-3.41(2H,m),3.23-3.10(4H,m),3.00-2.91(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.61-2.54(1H,m),2.51(3H,d,J＝1.2Hz),2.31(1H,dd,J＝16.8Hz,8.8Hz),2.14-2.07(1H,m),1.90-1.72(3H,m).
实施例35化合物35的合成路线
Figure BDA0003655886910000832
化合物35-a的合成
冰浴下，将化合物2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(280mg，1.17mmol)溶解在THF(10mL)中，然后加入LiAlH4(2.5M，0.7mL，1.75mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应结束后加入Na2SO4.10H2O小心淬灭反应，过滤，浓缩滤液得到35-a(150mg，70％)为蜡状白色固体。LC-MS(ESI):m/z 156.3(M+H)+.
化合物35的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和35-a(31mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物35(30mg，52％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.8Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.43(1H,t,J＝8.4Hz),7.34(1H,t,J＝8.4Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),5.08-5.15(1H,m),4.72(2H,s),4.40(1H,d,J＝18.0Hz),4.25-4.32(1H,m),4.12-4.18(1H,m),4.00-4.08(1H,m),3.82(1H,d,J＝17.6Hz),3.68-3.75(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.10-3.26(2H,m),2.64-3.05(3H,m),2.53-2.66(2H,m),2.58(3H,s),2.36-2.45(2H,m),1.99-2.07(2H,m),1.71-1.93(2H,m),1.25-1.37(2H,m).
实施例36化合物36的合成路线
Figure BDA0003655886910000841
化合物36的合成
室温条件下，往I-4(50mg，0.1mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液中加入吗啉(88mg，1.0mmol)。加毕，反应液加热回流过夜。反应结束后，减压浓缩，得到粗品。粗品经Prep-HPLC纯化得到化合物36(20mg，40％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 502.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,s),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.43(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),4.58-4.73(2H,m),4.35(1H,d,J＝17.2Hz),4.24-4.32(1H,m),4.13-4.22(1H,m),3.92-4.02(1H,m),3.68-3.82(9H,m),3.60-3.69(1H,m),3.49-3.58(1H,m),3.06-3.18(2H,m),2.50-2.62(1H,m).
实施例37化合物37的合成路线
Figure BDA0003655886910000842
化合物37-a的合成
冰浴下，将化合物3-BOC-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷(450mg，1.68mmol)溶解在THF(10mL)中，然后加入LiAlH4(2.5M，1.0mL，2.52mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌过夜。反应结束后加入Na2SO4.10H2O小心淬灭反应，过滤，浓缩滤液得到37-a(250mg，81％)为蜡状白色固体。LC-MS(ESI):m/z 184.2(M+H)+.
化合物37的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和37-a(37mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经Prep-HPLC(酸法)纯化得到化合物37(20mg，33％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 598.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.94(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.49-7.56(3H,m),7.35-7.41(2H,m),5.16-5.23(1H,m),5.15(1H,d,J＝16.4Hz),5.01(1H,d,J＝16.4Hz),4.37-4.62(3H,m),4.35(1H,d,J＝17.6Hz),3.98-4.06(1H,m),3.80(1H,d,J＝18.0Hz),3.59-3.67(1H,m),3.29-3.42(3H,m),3.21-3.29(1H,m),3.07-3.19(2H,m),2.87(3H,s),2.74-2.83(1H,m),1.87-2.09(5H,m),1.74-1.87(2H,m),1.53-1.70(4H,m),1.39-1.50(1H,m).
实施例38化合物38的合成路线
Figure BDA0003655886910000851
化合物38-b的合成
将化合物(S)-5-((叔丁基二甲基硅烷氧基)甲基)吡咯烷-2-酮(1.0g，4.36mmol)于0℃下加入到氢化钠(60％，349mg，8.72mmol)的THF(20mL)中，升至常温反应半小时后，加入碘甲烷(0.41mL，6.54mmol)。反应升至常温搅拌5小时后，冰浴下加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到化合物38-b(0.9g，85％)油状物。LC-MS(ESI):m/z 244.2(M+H)+.
化合物38-a的合成
室温下，往38-b(0.9g，3.70mmol)的THF(10mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1MinTHF，4.44mL，4.44mmol)。所得反应液室温搅拌过夜。反应结束后，浓缩，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇1/0到10/1)，得到化合物38-a(0.4g，84％)为蜡状白色固体。LC-MS(ESI):m/z 130.2(M+H)+.
化合物38的合成
冰浴下，往I-4(50mg，0.1mmol)和38-a(26mg，0.20mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(19mg，0.20mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/氨甲醇(5％)1/0到10/1)得到化合物38(20mg，36％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.56(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.45(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.26-4.47(4H,m),4.15-4.24(1H,m),4.04-4.13(1H,m),3.80-3.92(2H,m),3.69-3.76(1H,m),3.53-3.62(1H,m),3.10-3.27(2H,m),2.92(3H,d,J＝2.4Hz),2.46-2.67(2H,m),2.31-2.40(1H,m),2.17-2.27(1H,m),1.94-2.07(1H,m).
实施例39化合物39的合成路线
Figure BDA0003655886910000861
化合物39的合成
往反应瓶中加入12-a(50mg，0.14mmol)，DMF(2mL)，3-甲氧基-1-萘甲酸(68mg，0.34mmol)，HATU(129mg，0.34mmol)和DIPEA(115uL，0.70mmol)，氮气中室温搅拌过夜，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物39(5mg，7％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝554.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.68(2H,m)7.54-7.31(3H,m),7.24-7.18(1H,m),7.18-7.11(1H,m),6.88(1H,d,J＝22Hz),5.05-4.85(1H,m),4.69(2H,d,J＝43.2Hz),4.41-4.04(5H,m),4.00-3.88(4H,m),3.88-3.79(1H,m),3.45-3.32(1H,m),2.94-2.85(1H,m),2.81-2.37(5H,m),2.28-1.75(5H,m),1.50-1.39(2H,m).
实施例40化合物40的合成路线
Figure BDA0003655886910000862
合物40-b的合成
往反应瓶中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)，环丙基硼酸(114mg，1.32mmol)，二(氰基苯)二氯化钯(13mg，0.033mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(27mg，0.066mmol)，磷酸钾(420mg，1.98mmol)和甲苯(15mL)。混合物用N2置换，在120℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物40-b(120mg，69％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 264.1(M+H)+.
化合物40-a的合成
在室温下往40-b(120mg，0.456mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干即得到粗品化合物40-a(130mg)为黄色固体，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 164.1(M+H)+.
化合物40的合成
往反应瓶中加入I-1(40mg，0.072mmol)，40-a(18mg，0.108mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)和DMF(2mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，反应液直接经Pre-HPLC制备纯化得到化合物40(5.2mg，13％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8Hz),7.54(1H,d,J＝7.6Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.38–7.33(2H,m),7.24(1H,t,J＝7.6Hz),4.84–4.68(2H,m),4.50–4.41(2H,m),4.31–4.03(4H,m),3.87(1H,d,J＝17.6Hz),3.74–3.65(1H,m),3.62–3.55(1H,m),3.28–3.11(3H,m),2.80–2.67(1H,m),2.62(1H,d,J＝14Hz),2.52(3H,s),2.37–2.28(1H,m),2.14–2.03(1H,m),1.92–1.74(4H,m),0.85(4H,d,J＝8Hz).
实施例41化合物41的合成路线
Figure BDA0003655886910000871
化合物41-b的合成
往反应瓶中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)，甲基硼酸(79mg，1.32mmol)，二(氰基苯)二氯化钯(13mg，0.033mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(27mg，0.066mmol)，磷酸钾(420mg，1.98mmol)和甲苯(10mL)。混合物用N2置换，在120℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物41-b(190mg)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 238.1(M+H)+.
化合物41-a的合成
在室温下往41-b(190mg，0.8mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，混合物在室温下搅拌过夜，加入水，用乙酸乙酯萃取，水相用碳酸氢钠水溶液碱化至PH＝7～8，水相冻干即得到粗品化合物41-a(110mg)为黄色固体，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z138.1(M+H)+.
化合物41的合成
往反应瓶中加入I-1(50mg，0.09mmol)，41-a(37mg，0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58mg，0.45mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物41(12.2mg，25％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,d,J＝8Hz),7.51–7.40(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,dd,J＝7.2Hz,0.8Hz),4.81–4.58(2H,m),4.50–4.40(2H,m),4.32–4.15(3H,m),4.09–4.00(1H,m),3.86(1H,d,J＝18Hz),3.76–3.61(1H,m),3.61–3.53(1H,m),3.25–3.12(3H,m),2.79–2.70(1H,m),2.64–2.57(1H,m),2.52(3H,d,J＝1.2Hz),2.49–2.21(2H,m),2.19(2H,s),2.13–2.07(1H,m),1.90–1.73(3H,m).
实施例42化合物46的合成路线
Figure BDA0003655886910000881
化合物46-c的合成
往反应瓶中加入SM-3(1.10g，5.12mmol)，三氯氧磷(11mL)，N,N-二异丙基乙胺(4.2mL)。混合物用N2置换，在100℃搅拌1小时。反应液冷至室温，蒸干没有纯化直接投入下步反应。
化合物46-b的合成
往46-c(1.28g，5.12mmol)的反应瓶中加入二氯甲烷(100mL)，-40℃下搅拌10分钟，后将N,N-二异丙基乙胺(20mL)缓慢加入反应液中。将5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪(0.63g，5.12mmol加入混合液中-40℃下搅拌1小时。反应加入饱和的碳酸氢钠水溶液(200mL)。二氯甲烷(200mL*2)萃取浓缩，氮气吹干得到化合物46-b(3.00g，200％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 339.3(M+H)+.
化合物46-a的合成
往46-b(500mg，1.48mmol)的反应瓶中加入二氧六环(10mL)，再将N-甲基-L-脯胺醇(345mg，3.00mmol)和N,N-二异丙基乙胺(390mg，3.00mmol)加入混合液中85℃下搅拌3小时。反应液倒入硅胶柱上过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(胺)25/1到10/1)，得到化合物46-a(65mg，11％)。LC-MS(ESI):m/z 418.2(M+H)+.
化合物46的合成
往46-a(65mg，0.16mmol)的反应瓶中加入二氧六环(10mL)水(1mL)。后将4-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(42mg，0.16mmol)，碳酸钾(70mg，0.50mmol)，四三苯基膦钯(11mg，0.01mmol)加入反应液中。氩气条件下100℃下搅拌3小时。反应液浓缩，高效液相制备得到化合物46(34mg，33％，TFA salt)。LC-MS(ESI):m/z 526.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.30(1H,s),8.94-9.03(1H,m),7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.15-7.60(6H,m),5.42(2H,s),4.50-4.80(4H,m),3.70-3.96(3H,m),3.24-3.30(4H,m),3.11(2H,s),1.96-2.50(4H,m).
实施例43化合物47的合成路线
Figure BDA0003655886910000891
化合物47-a的合成
往46-b(0.113g，0.33mmol)的反应瓶中加入甲苯(10mL)和四氢呋喃(10mL)，-0℃下搅拌10分钟。再将N-甲基-L-脯胺醇(78mg，0.68mmol)和叔丁醇钠(96mg，1.00mmol)加入混合液中-0℃下搅拌1小时。反应液倒入硅胶柱上过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(胺)25/1到10/1)，得到化合物47-a(100mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z 418.1(M+H)+.
化合物47的合成
往47-a(100mg，0.24mmol)的反应瓶中加入1,4-二氧六环(12mL)、水(3mL)。将1-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-8-氯(100mg，0.35mmol)，碳酸钠(110mg，1.00mmol)，PdCl2(dppf)(30mg，0.04mmol)加入反应液中。氩气条件下100℃下搅拌3小时。反应液浓缩，高效液相制备得到化合物47(5.6mg，4％)。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.18(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.0Hz),7.99(1H,d,J＝8.8Hz),7.45-7.80(5H,m),6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.56-4.90(2H,m),4.40-4.46(4H,m),3.40-3.53(1H,m),3.10-3.30(1H,m),2.95-3.16(1H,m),2.62(3H,s),2.05-2.26(1H,m),1.76-1.96(3H,m).
实施例44化合物48的合成路线
Figure BDA0003655886910000901
化合物48-a的合成
往46-b(0.55g，1.64mmol)的反应瓶中加入甲苯(30mL)和四氢呋喃(10mL)，0℃下搅拌10分钟。再将SM-2(42mg，0.30mmol)和叔丁醇钠(40mg，0.41mmol)加入混合液中-0℃下搅拌1小时。反应液倒入硅胶柱上过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(胺)25/1到10/1)，得到化合物48-a(140mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z 444.1(M+H)+.
化合物48-1和48-2的合成
往48-a(140mg，0.32mmol)的反应瓶中加入1,4-二氧六环(10mL)水(1mL)。后将4-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(128mg，0.47mmol)，碳酸钾(138mg，1.00mmol)，四三苯基膦钯(31mg，0.03mmol)加入反应液中。氩气条件下85℃下搅拌18小时。反应液浓缩过柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇(胺)25/1到10/1)，得到混合物后高效液相制备得到化合物48-1(9mg，4％，TFA salt)，48-2(6.8mg，4％，TFA salt)。LC-MS(ESI):m/z 552.0(M+H)+.48-1:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.06(1H,s),8.98(1H,s),7.93(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),7.31-7.60(6H,m),5.34(2H,s),4.53-4.70(2H,m),4.34-4.46(2H,m),4.42(2H,s),3.60-3.73(2H,m),3.30-3.43(2H,m),2.10-2.43(8H,m).48-2:1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.04(1H,s),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J＝10.8Hz),7.62(1H,s),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.40(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,s),6.90(1H,s),5.26(2H,s),4.38-4.50(2H,m),4.30-4.36(2H,m),2.90-3.03(5H,m),2.20-2.33(6H,m),1.65-1.76(2H,m).
实施例45化合物49的合成路线
Figure BDA0003655886910000902
化合物49-a的合成
在室温下往3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(30mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。混合物在室温下搅拌过夜后，旋干即得到粗品化合物49-a(20mg)为白色固体，无需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 202.1(M+H)+.
化合物49的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，49-a(16mg，0.08mmol)，N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.162mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物49(7.3mg，22％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 608.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(1H,dd,J＝8.4Hz,0.8Hz),7.63(1H,dd,J＝8Hz,0.4Hz),7.54(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝6.8Hz),6.88(1H,s),4.75(1H,dd,J＝16Hz,4.8Hz),4.66(1H,d,J＝15.6Hz),4.48–4.38(2H,m),4.23–4.00(4H,m),3.87(1H,d,J＝18Hz),3.77–3.67(1H,m),3.63–3.55(1H,m),3.25–3.09(3H,m),2.77–2.65(1H,m),2.64–2.57(1H,m),2.51(3H,s),2.37–2.25(1H,m),2.14–2.02(1H,m),1.88–1.76(3H,m).
实施例46化合物50的合成路线
Figure BDA0003655886910000911
化合物50-b的合成
往反应瓶中加入3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(100mg，0.33mmol)，苯硼酸(81mg，0.66mmol)，四(三苯基膦)钯(19mg，0.0165mmol)，碳酸铯(215mg，0.66mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干即得到粗品化合物50-b(105mg)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 300.1(M+H)+.
化合物50-a的合成
在室温下往50-b(105mg，0.42mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干即得到粗品化合物50-a(110mg)为黄色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 200.1(M+H)+.
化合物50的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，50-a(21mg，0.108mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物50(3mg，9％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 606.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.72–7.67(2H,m),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.54(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.51–7.40(4H,m),7.35(1H,t,J＝7.6Hz),7.25(1H,d,J＝7.6Hz),7.02(1H,s),4.93–4.81(2H,m),4.50–4.37(3H,m),4.31–4.15(2H,m),4.14–4.06(1H,m),3.88(1H,d,J＝17.6Hz),3.75–3.65(1H,m),3.62–3.55(1H,m),3.29–3.09(3H,m),2.77–2.61(2H,m),2.51(3H,s),2.36–2.27(1H,m),2.14–2.01(1H,m),1.87–1.74(3H,m).
实施例47化合物51的合成路线
Figure BDA0003655886910000921
化合物51-b的合成
往反应瓶中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)，吡啶-4-硼酸(163mg，1.32mmol)，四(三苯基膦)钯(38mg，0.033mmol)，碳酸铯(430mg，1.32mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物51-b(35mg，18％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 301.1(M+H)+.
化合物51-a的合成
在室温下往51-b(35mg，0.12mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干即得到粗品化合物51-a(25mg)为白色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 201.1(M+H)+.
化合物51的合成
往反应瓶中加入I-1(30mg，0.054mmol)，51-a(22mg，0.108mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物51(10.4mg，32％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 607.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(2H,dd,J＝4.8Hz,1.2Hz),7.77(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.66–7.60(2H,m),7.59–7.50(3H,m),7.48–7.42(1H,m),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.25(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),5.10–4.93(2H,m),4.50–4.31(3H,m),4.29–4.09(3H,m),3.93–3.84(1H,m),3.83–3.73(1H,m),3.64–3.57(1H,m),3.53–3.38(1H,m),3.31–3.08(3H,m),2.89–2.70(1H,m),2.67–2.59(1H,m),2.53(3H,s),2.40–2.27(1H,m),2.18–2.00(3H,m).
实施例48化合物52的合成路线
Figure BDA0003655886910000931
化合物52-c的合成
往10ml微波管中加入1-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(400mg，1.32mmol)，氰化锌(311mg，2.65mmol)，四(三苯基膦)钯(76mg，0.066mmol)和DMF(3mL)。微波管用N2置换，微波条件下在120℃下反应3小时，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物52-c(200mg，61％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z249.1(M+H)+.
化合物52-b的合成
在室温下往52-c(0.2g，0.8mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入30％双氧水(1mL)和3M的氢氧化钠水溶液(1.5mL)，混合物在室温下搅拌1小时，旋干，加入亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，浓缩物中加入少量乙酸乙酯，有不溶固体，过滤，滤饼即为化合物52-b(42mg，20％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 267.1(M+H)+.
化合物52-a的合成
在室温下往52-b(42mg，0.16mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干即得到粗品化合物52-a(26mg)为白色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 167.1(M+H)+.
化合物52的合成
往反应瓶中加入I-1(40mg，0.072mmol)，52-a(24mg，0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物52(3.2mg，8％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 573.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.54–7.50(1H,m),7.47–7.42(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.86(1H,s),5.29(1H,s),5.21(1H,dd,J＝17.6Hz,1.2Hz),5.07(1H,dd,J＝17.6Hz,1.2Hz),4.55–4.35(3H,m),4.31–4.16(3H,m),3.87–3.74(2H,m),3.64–3.56(1H,m),3.38–3.21(2H,m),3.20–3.11(1H,m),2.92–2.82(1H,m),2.74–2.63(1H,m),2.59(3H,s),2.48–2.38(1H,m),2.22–1.93(4H,m).
实施例49化合物53的合成路线
Figure BDA0003655886910000941
化合物53-b的合成
往反应瓶中加入3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,5-α]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)，环丙基硼酸(114mg，1.32mmol)，二(氰基苯)二氯化钯(25mg，0.066mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(27mg，0.066mmol)，磷酸钾(420mg，1.98mmol)和甲苯(10mL)。混合物用N2置换，在120℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，用乙酸乙酯和水稀释。有机相分开，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物53-b(167mg，96％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 264.1(M+H)+.
化合物53-a的合成
在室温下往53-b(167mg，0.63mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)，混合物在室温下搅拌过夜，旋干即得到粗品化合物53-a(105mg)为黄色固体，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z 164.1(M+H)+.
化合物53的合成
往反应瓶中加入I-1(35mg，0.063mmol)，53-a(21mg，0.126mmol)，N,N-二异丙基乙胺(41mg，0.315mmol)和DMF(3mL)。混合物在室温下反应1小时，反应完全后，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经Pre-HPLC制备纯化得到化合物53(12.5mg，35％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.75(1H,s),4.80–4.60(3H,m),4.48–4.32(3H,m),4.29–4.22(2H,m),4.21–4.09(3H,m),3.86(1H,dd,J＝17.6Hz,3.2Hz),3.81–3.73(1H,m),3.61–3.54(1H,m),3.50–3.41(1H,m),3.26–3.06(3H,m),2.71(3H,d,J＝1.2Hz),2.67–2.55(2H,m),2.26–2.15(1H,m),1.83–1.71(1H,m),1.08–0.93(4H,m).
实施例50化合物54的合成路线
Figure BDA0003655886910000951
化合物54的合成
往反应瓶中加入39(25mg，0.045mmol)，DCM(3mL)，三溴化硼的二氯甲烷溶液(17％，1mL)，氮气中室温搅拌1小时，反应液室温旋干，溶于甲醇，HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物54(4mg，18％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝540.1(M+H)+.
实施例51化合物55的合成路线
Figure BDA0003655886910000952
化合物55-c的合成
往反应瓶中加入I-1-c(200mg，0.72mmol)，甲苯(30mL)，3-溴-4-三氟甲基苯甲醚(274mg，1.08mmol)，碳酸铯(1.18g，3.60mmol)，RuPhos(67mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)，反应液用氮气置换三次，100℃搅拌过夜，次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物55-c(102mg，31％)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝453.1(M+H)+.
化合物55-b的合成
往反应瓶中加入55-c(102mg，0.23mmol)，DMF(10mL)和甲硫醇钠(63mg，0.90mmol)，氮气中60℃搅拌1小时，补加甲硫醇钠(150mg，2.14mmol)，继续搅拌1小时，冷却到室温，加水淬灭，用1N盐酸调节pH到6，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(30mL*3)萃取，有机相旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物55-b(64mg，65％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝439.1(M+H)+.
化合物55-a的合成
往反应瓶中加入55-b(64mg，0.15mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺(61μL，0.44mmol)，干冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(62mg，0.22mmol)，该温度下搅拌30分钟，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物55-a(47mg，56％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝571.2(M+H)+.
化合物55的合成
往反应瓶中加入55-a(47mg，0.082mmol)，DMF(5mL)，5,6,7,8-四氢咪唑并1,5-吡嗪(20mg，0.16mmol)和DIPEA(68uL，0.41mmol)，氮气中室温搅拌1小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，饱和食盐水洗涤(20mL*3)，有机相旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物55(41mg，92％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝544.2(M+H)+.
实施例52对比化合物1′的合成
Figure BDA0003655886910000961
化合物1`-c的合成
往反应瓶中加入N-叔丁氧羰基-3-哌啶酮(2.5g，12.56mmol)，DMF-DMA(21mL)，100℃搅拌2小时，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物1`-c(2.2g，69％)为黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝255.2(M+H)+.
化合物1`-b的合成
往反应瓶中加入化合物1`-c(2.1g，8.27mmol)，甲醇(100mL)和盐酸羟胺(0.71g，10mmol)，氮气中室温搅拌过夜，补加1g盐酸羟胺，继续搅拌过夜，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70)，得到混合物1`-b(63mg，3％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝225.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(1H,s),4.70(2H,s),3.72-3.54(2H,m),2.74-2.60(2H,m),1.48(9H,s).
化合物1`-a的合成
往反应瓶中加入1`-b(60mg，0.27mmol)，二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)，氮气中室温搅拌1小时，旋掉二氯甲烷和三氟乙酸，再加入10mL二氯甲烷和1mL三乙胺，旋干，得到混合物1`-a(粗品)为浅棕色油状物，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝125.1(M+H)+.
对比化合物1`的合成
往反应瓶中加入I-1(20mg，0.036mmol)，DMF(2mL)，1`-a(粗品)和DIPEA(0.5mL)，氮气中室温搅拌1小时，反应液直接HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到对比化合物1`(1.2mg，6％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝531.0(M+H)+.
实施例53化合物42的合成路线
Figure BDA0003655886910000971
化合物42-c的合成
往反应瓶中分别加入12-c(1.20g，2.76mmol)，SM-2(507mg，3.59mmol)，THF(10mL)。混合物用N2置换，降温至0℃，加入叔丁醇钠(530mg，5.52mmol)，室温反应4小时。反应液浓缩后过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物42-c(800mg，58％)。LC-MS(ESI):m/z 496.1(M+H)+.
化合物42-b的合成
往反应瓶中分别加入42-c(800mg，1.61mmol)，DCM(4mL)，三氟乙酸(2mL)。室温反应4小时。反应液浓缩，加入碳酸氢钠水溶液调至碱性，用DCM/MeOH(10/2)溶液萃取。合并有机相，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物42-b(730mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 396.1(M+H)+.
化合物42-a的合成
往反应瓶中分别加入42-b(400mg，1.00mmol)，1-溴-3-甲氧基萘(284mg，1.20mmol)，甲苯(15mL)，碳酸铯(978mg，3.00mmol)，Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)，Ru-Phos(94mg，0.20mmol)。反应液用N2置换，在100℃反应过夜。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物42-a(200mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z 552.3(M+H)+.
化合物42的合成
往反应瓶中加入42-a(100mg，0.18mmol)，DCM(3mL)，滴加三溴化硼(1mL)。室温反应过夜。反应液浓缩，加甲醇溶解，通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物42(14mg，14％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 538.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(1H,d,J＝8.4Hz),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),7.47(1H,s),7.34(1H,t,J＝6.8Hz),7.25(1H,t,J＝7.2Hz),6.91-6.87(2H,m),6.76(1H,s),4.69(2H,s),4.34(2H,s),4.24-4.13(4H,m),3.81(2H,s),3.54(2H,t,J＝4.0Hz),2.85-2.73(4H,m),2.26-2.19(2H,m),2.10-1.94(6H,m),1.84-1.78(2H,m).
实施例54化合物43的合成路线
Figure BDA0003655886910000981
化合物43-a的合成
室温下，往反应瓶中分别加入12-a(1.00g，2.70mmol)，1-溴-3-甲氧基萘(770mg，3.25mmol)，甲苯(20mL)，碳酸铯(2.64g，8.10mmol)，Pd2(dba)3(247mg，0.27mmol)，Ru-Phos(255mg，0.54mmol)。反应液用N2置换，在100℃反应过夜。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物43-a(520mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z 526.3(M+H)+.
化合物43的合成
室温下往反应瓶中分别加入43-a(50mg，0.09mmol)，DCM(3mL)，滴加三溴化硼(1mL)。室温反应过夜。次日，反应液浓缩，加甲醇溶解，通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物43(6mg，12％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 512.3(M+H)+.
实施例55化合物44的合成路线
Figure BDA0003655886910000991
化合物44-d的合成
往三口瓶中分别加入(R)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.75g，10mmol)，咪唑-4-甲酸甲酯(1.51g，12mmol)，三苯基膦(4.45g，17mmol)，用氮气置换三次，干冰冷却下，加入四氢呋喃(100mL)，并滴加DIAD(3.34mL，17mmol)。加毕，自然升到室温，搅拌过夜。次日，反应液旋干，加入水，用1M盐酸调节pH到1，乙酸乙酯萃取两次，往水相中加过量碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取(80mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/二氯甲烷0/100到100/0)，得到化合物44-d(1.48g，52％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝284.2(M+H)+.
化合物44-c的合成
往反应瓶中加入44-d(1.48g，5.23mmol)，盐酸甲醇(4M，20mL)，氮气中室温搅拌过夜。次日，反应液旋干，并用甲醇带一次，得到化合物44-c(粗品)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝184.1(M+H)+.
化合物44-b的合成
往反应瓶中分别加入44-c(粗品)，甲醇(30mL)，三乙胺(6mL)，氮气中50℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物44-b(668mg，2步85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝152.1(M+H)+.
化合物44-a的合成
往反应瓶中分别加入44-b(640mg，4.24mmol)，四氢呋喃(40mL)，2.5M的LiAlH4(3.4mL，8.48mmol)，氮气中80℃回流过夜。次日，冰水浴冷却下，加入饱和硫酸钠水溶液到无气泡产生，加入无水硫酸钠干燥，过滤并用四氢呋喃洗涤两次，滤液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物44-a(370mg，64％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
化合物44的合成
往反应瓶中分别加入I-1(60mg，0.11mmol)，DMF(2mL)，44-a(30mg，0.22mmol)和DIPEA(89μL，0.54mmol)，氮气中室温搅拌过夜。反应液过滤，HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，再过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物44(7mg，12％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+.
实施例56化合物45的合成路线
Figure BDA0003655886910001001
化合物45-c的合成
往三口瓶中加入(S)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(605mg，3.45mmol)，咪唑-4-甲酸甲酯(535mg，4.24mmol)，三苯基膦(1.5g，5.76mmol)，用氮气置换三次。在干冰冷却下，加入四氢呋喃(40mL)，滴加DIAD(1.13mL，5.76mmol)，加毕，自然升到室温，搅拌过夜。次日，反应液旋干，粗品经过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/二氯甲烷0/100到100/0)，得到化合物45-c(500mg，51％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝284.1(M+H)+.
化合物45-b的合成
往反应瓶中加入45-c(450mg，1.59mmol)，盐酸甲醇(4M，8mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，反应液旋干，并用甲醇带一次。所得到的无色胶状物溶于甲醇(20mL)，加入三乙胺(2mL)，氮气中50℃搅拌过夜，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物45-b(200mg，83％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝152.1(M+H)+.
化合物45-a的合成
往反应瓶中加入45-b(100mg，0.66mmol)，四氢呋喃(10mL)，2.5M的LiAlH4(0.99mL，1.98mmol)，氮气中80℃回流过夜，次日，冰水浴冷却下，加入饱和硫酸钠水溶液到无气泡产生，加入无水硫酸钠干燥，过滤并用四氢呋喃洗涤两次，滤液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物45-a(50mg，55％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝138.2(M+H)+.
化合物45的合成
往反应瓶中加入I-1(60mg，0.11mmol)，DMF(2mL)，45-a(20mg，0.15mmol)和DIPEA(70mg，0.54mmol)，氮气中室温搅拌过夜，反应液过滤，HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，再过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物45(30mg，51％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝544.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.81(1H,m),7.55-7.66(1H,m),7.38-7.55(3H,m),7.30-7.37(1H,m),7.12-7.26(1H,m),6.85-6.93(1H,m),4.65-5.01(2H,m),4.32-4.55(2H,m),4.13-4.26(1H,m),3.94-4.08(1H,m),3.72-3.90(1H,m),3.45-3.66(1H,m),3.02-3.39(3H,m),2.74-3.00(1H,m),2.54(3H,s),2.45-2.63(1H,m),2.26-2.44(1H,m),2.02-2.16(1H,m),1.59-1.94(5H,m),1.29-1.37(3H,m).
实施例57化合物56的合成路线
Figure BDA0003655886910001011
化合物56-b的合成
往反应瓶中加入I-4-b(1300mg，2.65mmol)，44-a(436mg，3.18mmol)，DIPEA(684mg，5.30mmol)，DMF(10mL)。用N2置换保护，90℃反应3小时。反应液冷却，加入水，有固体析出，过滤，滤饼蒸干，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/2)，得到化合物56-b(300mg，24％)。LC-MS(ESI):m/z 477.1(M+H)+.
化合物56-a的合成
往反应瓶中加入56-b(20mg，0.04mmol)，DCM(10mL)。用N2置换保护，加入间氯过氧苯甲酸(11mg，0.06mmol)，室温反应1小时。反应液用碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取，合并有机相，干燥浓缩，得到化合物粗品56-a(30mg)。LC-MS(ESI):m/z 493.1(M+H)+.
化合物56的合成
往反应瓶中加入粗品56-a(30mg，0.04mmol)，{1-[(二甲氨基)甲基]环丙基}甲醇(16mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应1小时。室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，FA)，得到化合物56(6mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z 558.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85(1H,d,J＝7.2Hz),7.72-7.64(2H,m),7.56-7.47(2H,m),7.41-7.43(2H,m),6.89(1H,d,J＝5.6Hz),5.20-4.76(2H,m),4.58-415(5H,m),3.85-3.37(3H,m),3.27-3.13(2H,m),2.86-2.55(9H,m),1.39-1.28(3H,m),0.82-0.64(4H,m).
实施例58化合物57的合成路线
Figure BDA0003655886910001021
化合物57的合成
往反应瓶中分别加入粗品56-a(30mg，0.04mmol)，(R)-(-)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(12mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物57(11mg，52％)。LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.71-7.64(2H,m),7.56-7.47(2H,m),7.41-7.30(2H,m),6.90(1H,s),5.48-5.37(1H,m),4.80-4.73(2H,m),4.56-4.10(3H,m),3.81-3.37(3H,m),3.26-2.68(7H,m),2.51-2.41(4H,m),2.14-2.07(1H,m),1.41-1.28(3H,m).
实施例59化合物58的合成路线
Figure BDA0003655886910001022
化合物58的合成
往反应瓶中分别加入56-a(30mg，0.04mmol)，N-甲基-D-脯氨醇(14mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物58(9mg，41％)。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
实施例60化合物59的合成路线
Figure BDA0003655886910001023
化合物59的合成
往反应瓶中加入粗品56-a(30mg，0.04mmol)，1-甲基-2-氮杂环丁烷甲醇(12mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物59(11mg，51％)。LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+.
实施例61化合物60的合成路线
Figure BDA0003655886910001031
化合物60的合成
往反应瓶中加入56-a(30mg，0.04mmol)，(R)-1-甲基-3-羟基哌啶(14mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物60(12mg，55％)。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
实施例62化合物61的合成路线
Figure BDA0003655886910001032
化合物61的合成
往反应瓶中加入56-a(30mg，0.04mmol)，[1-(二甲胺基)环丙基]甲醇(14mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物61(8mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+.
实施例63化合物62的合成路线
Figure BDA0003655886910001033
化合物62的合成
往反应瓶中加入56-a(30mg，0.04mmol)，N-三氟乙基-L-脯氨醇(22mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物62(13mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z 612.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,CD3OD):δ7.84(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.70(1H,t,J＝6.8Hz),7.55-7.46(2H,m),7.43-7.29(2H,m),6.94(1H,d,J＝4.4Hz),5.20-4.76(2H,m),4.57-4.15(5H,m),4.84-3.35(4H,m),3.30-3.11(4H,m),2.71-2.55(2H,m),2.06-1.69(4H,m),1.40-1.28(4H,m).
实施例64化合物63的合成路线
Figure BDA0003655886910001041
化合物63的合成
往反应瓶中加入56-a(30mg，0.04mmol)，N-乙基-L-脯氨醇(16mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物63(8mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z 558.3(M+H)+.
实施例65化合物64的合成路线
Figure BDA0003655886910001042
化合物64的合成
往反应瓶中加入56-a(30mg，0.04mmol)，(2S)-N-甲基-2-哌啶甲醇(12mg，0.12mmol)，DCM(3mL)。用N2置换保护，加入叔丁醇钠(12mg，0.12mmol)，室温反应半小时。反应液浓缩，制备HPLC纯化(酸法，甲酸)，得到化合物64(6mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z 558.3(M+H)+.
实施例66化合物65的合成路线
Figure BDA0003655886910001051
化合物65的合成
往反应瓶中加入55(30mg，0.055mmol)，DCM(6mL)，17％的三溴化硼(2mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，室温旋干，溶于甲醇，HPLC制备(TFA)，冻干，得到化合物65(15.3mg，43％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝530.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.92(1H,d,J＝1.2Hz),7.51(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(1H,d,J＝0.8Hz),6.91(1H,d,J＝2.4Hz),6.73(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2Hz),4.99(2H,s),4.76(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝3.2Hz),4.58(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝7.2Hz),4.52(2H,t,J＝4.8Hz),4.13(2H,t,J＝5.6Hz),4.02(2H,s),3.93-3.83(1H,m),3.79-3.68(1H,m),3.27-3.20(1H,m),3.17(2H,t,J＝5.2Hz),3.07(3H,s),2.94(2H,t,J＝5.2Hz),2.47-2.32(1H,m),2.28-1.95(3H,m).
实施例67化合物66的合成路线
Figure BDA0003655886910001052
化合物66-d的合成
往反应瓶中分别加入I-1-c(200mg，0.72mmol)，1,4-二氧六环(30mL)，1-溴-3-甲氧基萘(255mg，1.08mmol)，碳酸铯(1.18g，3.60mmol)，RuPhos(67mg，0.14mmol)和Pd2(dba)3(66mg，0.072mmol)，反应液用氮气置换三次，100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物66-d(116mg，37％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝435.1(M+H)+.
化合物66-c的合成
往反应瓶中分别加入66-d(116mg，0.27mmol)，DMF(3mL)和甲硫醇钠(200mg，2.86mmol)，氮气中60℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，加水淬灭，用1M盐酸调节pH到6，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(30mL*4)萃取，有机相旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物66-c(80mg，71％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝421.3(M+H)+.
化合物66-b的合成
往反应瓶中分别加入66-c(80mg，0.19mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺(79μL，0.57mmol)，干冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(48μL，0.29mmol)，该温度下搅拌30分钟，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物66-b(84mg，80％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝552.8(M+H)+.
化合物66-a的合成
往反应瓶中加入66-b(84mg，0.15mmol)，DMF(6mL)，44-a(42mg，0.30mmol)和DIPEA(125μL，0.76mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，饱和食盐水洗涤(20mL*3)，有机相旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94)，得到化合物66-a(45mg，55％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝540.3(M+H)+.
化合物66的合成
往反应瓶中加入66-a(45mg，0.083mmol)，DCM(6mL)，17％的三溴化硼(3mL)，氮气中室温搅拌4小时，室温旋干，溶于甲醇，HPLC制备(NH4HCO3)，冻干，得到化合物66(4.1mg，9％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝526.3(M+H)+.
实施例68化合物67的合成路线
Figure BDA0003655886910001061
化合物67-d的合成
往三口瓶中分别加入(R)-(1-羟基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.57mmol)，5-氟-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(99mg，0.69mmol)，三苯基膦(254mg，0.97mmol)，氮气置换三次，加入四氢呋喃(20mL)，干冰冷却下，滴加DIAD(191μL，0.97mmol)。加毕，室温搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到50/50)，得到化合物67-d(140mg，78％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝316.0(M+H)+.
化合物67-c的合成
往反应瓶中加入67-d(140mg，0.45mmol)，4M盐酸甲醇(10mL)，氮气中室温搅拌过夜，次日，旋干，得到化合物67-c(粗品)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝215.9(M+H)+.
化合物67-b的合成
往反应瓶中加入67-c(粗品)，甲醇(10mL)，三乙胺(1.5mL，10.81mmol)，氮气中70℃搅拌过夜，次日，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物67-b(64mg，85％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝170.1(M+H)+.
化合物67-a的合成
往反应瓶中加入67-b(64mg，0.38mmol)，四氢呋喃(15mL)，2.5M的四氢锂铝四氢呋喃溶液，氮气中80℃搅拌过夜。次日，反应液冷却到室温，饱和硫酸钠溶液淬灭，大量无水硫酸钠干燥，过滤，四氢呋喃洗两次，滤液合并旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物67-a(14mg，24％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝156.0(M+H)+.
化合物67的合成
往反应瓶中加入67-a(14mg，0.090mmol)，N-甲基吡咯烷酮(3mL)，I-1(50mg，0.090mmol)，DIPEA(74μL，0.45mmol)，氮气中100℃搅拌3小时。反应液冷却到室温，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，再薄层色谱纯化(二氯甲烷/氨甲醇＝10/1)，得到化合物67(5mg，10％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝562.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.62(1H,t,J＝8Hz),7.55-7.51(1H,m),7.49-7.39(1H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.17(1H,d,J＝7.6Hz),7.09(1H,d,J＝7.2Hz),4.96-4.44(1H,m),4.77-4.58(2H,m),4.51-4.26(3H,m),4.24-4.15(1H,m),4.04-3.90(1H,m),3.77(1H,d,J＝18Hz),3.66-3.47(1H,m),3.39-3.22(1H,m),3.16-3.04(1H,m),3.00-2.87(1H,m),2.81-2.51(4H,m),2.27-2.12(1H,m),2.09-1.83(3H,m),1.41-1.27(5H,m).
实施例69化合物68的合成路线
Figure BDA0003655886910001071
化合物68的合成
往反应瓶中加入44(30mg，0.055mmol)，甲醇(30mL)，三乙胺(0.5mL)和10％Pd/C(50mg)，氢气置换三次，室温搅拌48小时，过滤，HPLC制备(碳酸氢铵)，冻干，得到化合物68(5.2mg，18％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝510.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27-8.19(1H,m),7.90-7.83(1H,m),7.61(1H,d,J＝8Hz),7.56-7.47(3H,m),7.43(1H,t,J＝8Hz),7.14(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,bs),4.91(1H,d,J＝16Hz),4.86-4.77(1H,m),4.72-4.54(2H,m),4.44-4.16(4H,m),4.02(1H,d,J＝11.6Hz),3.63-3.49(1H,m),3.46-3.29(1H,m),3.26-2.92(3H,m),2.82-2.60(4H,m),2.59-2.41(1H,m),2.24-2.10(1H,m),2.08-1.97(1H,m),1.96-1.83(2H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz).
实施例70化合物69的合成路线
Figure BDA0003655886910001081
化合物69-h的合成
往反应瓶中加入1-氨基-5-氯萘(10g，56.5mmol)，冰醋酸(480mL)，冰水浴下慢慢加入溴素(6.4mL，123.2mmol)，70℃搅拌1小时。反应液冰水浴冷却，过滤，并用醋酸洗涤，往滤饼中加入15％的氢氧化钠水溶液(约100mL)调pH到7，二氯甲烷萃取(300mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物69-h(12.4g，63％)为深色固体，该化合物未经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,s),7.77(1H,dd,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.65(1H,dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz),7.36(1H,dd,J＝8.4Hz,7.6Hz),4.65(2H,brs).
化合物69-g的合成
往反应瓶中加入69-h(12.4g，37.23mmol)，冰醋酸(236mL)，丙酸(30mL)，冰水浴冷却下，加入亚硝酸钠(3.85g，55.86mmol)。加毕，在该温度下搅拌30分钟，在室温下搅拌1小时。用水淬灭(300mL)，过滤，滤饼用水洗涤，滤饼溶于乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物69-g(9.2g，88％)为深色固体。LC-MS(ESI):m/z＝282.7(M+H)+.
化合物69-f的合成
往反应瓶中加入69-g(9.2g，32.62mmol)，乙醇(200mL)，四氢呋喃(100mL)，冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(2.48g，65.25mmol)。加毕，室温搅拌2小时，用10％的硫酸氢钾水溶液淬灭，旋蒸除去乙醇和四氢呋喃，剩余物用乙酸乙酯萃取(500mL*2)，干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到30/70)，得到化合物69-f(2.5g，30％)为深色固体。LC-MS(ESI):m/z＝254.7(M-H)-.
化合物69-e的合成
往反应瓶中加入69-f(1.5g，5.86mmol)，二氯甲烷(50mL)，DIPEA(2.4mL，14.65mmol)，冰水浴下滴加甲氧基甲基溴(0.86mL，10.55mmol)。加毕，在该温度下搅拌30分钟，用水淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到5/95)，得到化合物69-e(1.5g，85％)为棕色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(1H,d,J＝2.4Hz),7.65(1H,dd,J＝8Hz,J＝0.8Hz),7.50(1H,dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz),7.30(1H,t,J＝8Hz),5.26(2H,s),3.51(3H,s).
化合物69-d的合成
往反应瓶中加入69-e(3.24g，10.8mmol)，I-1-c(2g，7.2mmol)，二氧六环(80mL)，碳酸铯(11.7g，36mmol)，RuPhos(0.67g，1.44mmol)和Pd2(dba)3(0.66g，0.72mmol)，氮气置换三次，氮气中100℃搅拌过夜，次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物69-d(2.1g，47％)为棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝499.2(M+H)+.
化合物69-c的合成
往反应瓶中加入69-d(2.1g，4.22mmol)，DMF(20mL)和甲硫醇钠(1.5g，21.08mmol)，氮气中60℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，加水淬灭，用1M盐酸调节pH到6，用乙酸乙酯(100mL*5)萃取，有机相干燥，除去乙酸乙酯和DMF，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物69-c(1.5g，73％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝485.1(M+H)+.
化合物69-b的合成
往反应瓶中加入69-c(500mg，1.03mmol)，二氯甲烷(50mL)，三乙胺(430uL，3.09mmol)，干冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(260uL，1.55mmol)。加毕，在该温度下搅拌30分钟，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到3/97)，得到化合物69-b(550mg，86％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝617.1(M+H)+.
化合物69-a的合成
往反应瓶中加入69-b(550mg，0.89mmol)，DMF(8mL)，44-a(159mg，1.16mmol)和DIPEA(736uL，4.46mmol)，氩气中100℃搅拌2小时，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*2)，饱和食盐水洗涤(30mL*3)，有机相旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到7/93)，得到化合物69-a(217mg，40％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝603.8(M+H)+.
化合物69的合成
往反应瓶中加入69-a(20mg，0.033mmol)，乙腈(2mL)，冰浴下加入4M的盐酸二氧六环溶液(2mL)，该温度下搅拌30分钟，7M的氨甲醇溶液淬灭(3mL)，旋干，加入2mL甲醇，过滤，HPLC制备(甲酸)，冻干，得到化合物69(5.3mg，28％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝560.3(M+H)+.
实施例71化合物70的合成路线
Figure BDA0003655886910001101
化合物70-e的合成
70-e参考专利WO2021041671A1的方法合成。
化合物70-d的合成
将化合物I-1-c(1.40g，4.92mmol)，70-e(1.60g，5.76mmol)，Ruphos(0.36g，0.77mmol)，Pd2(dba)3(0.36g，0.63mmol)，Cs2CO3(5.60g，17.23mmol)分别加入到甲苯(100mL)中。混合物在氮气条件下加热至100℃，搅拌12小时。反应液冷却至室温，过滤，乙酸乙酯(100mL*3)洗涤。浓缩有机相，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20)，得到化合物70-d(1.79g，76％)。LC-MS(ESI):m/z483.3(M+H)+.
化合物70-c的合成
将化合物70-d(1.75g，3.63mmol)和甲硫醇钠(1.27g，18.15mmol)加入到DMF(20mL)中，混合物在氮气保护下加热至60℃，搅拌2小时。往反应液中加入水(120mL)稀盐酸(6.80mL，3.40mmol)，淬灭反应，过滤。固体过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/10)，得到化合物70-c(1.4g，88％)。LC-MS(ESI):m/z 469.2(M+H)+.
化合物70-b的合成
将70-c(0.33g，0.70mmol)和三乙胺(0.21g，2.1mmol)溶入二氯甲烷(25mL)中，温度降至-40℃氮气保护。缓慢滴加三氟甲磺酸酐(0.36g，1.27mmol)。加毕，混合物在-40℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭，用二氯甲烷(40mL*2)萃取、浓缩，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/10)，得到化合物70-b(0.38g，91％)。LC-MS(ESI):m/z 600.7(M+H)+.
化合物70-a的合成
往反应瓶中加入70-b(380mg，0.63mmol)，44-a(112mg，0.82mmol)，DMAC(5mL)，DIPEA(245mg，1.90mmol)，室温升至100℃搅拌1.5小时。加入冰水(100mL)淬灭，用二氯甲烷(40mL*2)萃取、浓缩，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/20)，得到化合物70-a(80mg，22％)。LC-MS(ESI):m/z 588.3(M+H)+.
化合物70的合成
将70-a(20mg，0.03mmol)溶入乙腈(2mL)中，温度降至0℃氩气保护。缓慢滴加盐酸二氧六环(2mL，8.00mmol)，混合物在0℃搅拌0.5小时。室温浓缩，高效液相制备冻干得到化合物70(5mg，27％，甲酸盐)。LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(1H,s),7.68(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.4Hz),7.25-7.36(1H,m),6.83-6.97(3H,m),6.80(1H,s),4.68-4.80(2H,m),4.33-4.66(2H,m),3.90-4.36(4H,m),3.55-3.78(3H,m),3.33-3.52(1H,m),2.56-3.32(7H,m),2.28-2.42(1H,m),1.91-2.22(3H,m),1.23-1.49(3H,m).
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001111
实施例72化合物71的合成路线
Figure BDA0003655886910001121
化合物71的合成
将化合物56-b(20mg,0.042mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换3次后，向反应液中加入间氯过氧化苯甲酸(8.39mg,0.083mmol)，反应液在室温下搅拌1h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷(6mL)，(S)-(+)-1-甲基-3-羟基吡咯烷(8mg,0.08mmol)，用氮气置换三次后，向其中加入叔丁醇钠(8mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌30min。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化得到黄色固体化合物71(5mg,23％)。LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+.
实施例73化合物72的合成路线
Figure BDA0003655886910001122
化合物72的合成
将化合物56-b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换3次后，向反应液中加入间氯过氧化苯甲酸(17mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌1h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷(6mL)，(S)-1-甲基-3-羟基哌啶(10mg,0.08mmol)，用氮气置换三次后，向其中加入叔丁醇钠(8mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌30min。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化得到黄色固体化合物72(5mg,20％)。LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
实施例74化合物73的合成路线
Figure BDA0003655886910001123
化合物73的合成
将化合物56-b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换3次后，向反应液中加入间氯过氧化苯甲酸(17mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌1h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷(6mL)，(S)-2-羟甲基四氢呋喃(8mg,0.08mmol)，用氮气置换三次后，向其中加入叔丁醇钠(8mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌30min。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化得到黄色固体化合物73(8mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+.
实施例75化合物74的合成路线
Figure BDA0003655886910001131
化合物74的合成
将化合物56-b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，用氮气置换3次后，向反应液中加入间氯过氧化苯甲酸(17mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌1h。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤干燥剂，减压旋蒸得到粗品。往粗品中加入二氯甲烷(6mL)，1-甲基-3-羟基氮杂环丁烷(7mg,0.08mmol)，用氮气置换三次后，向其中加入叔丁醇钠(7.97mg,0.08mmol)，反应液在室温下搅拌30min。将反应液减压旋蒸得到粗品，粗品经制备HPLC(甲酸条件)纯化得到黄色固体化合物74(8mg,36％)。LC-MS(ESI):m/z 516.2(M+H)+.
实施例76化合物75的合成路线
Figure BDA0003655886910001132
化合物75-d的合成
在氮气条件下，将化合物I-1-d(200mg，0.53mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入甲硫醇钠(148mg，2.11mmol)。加毕，反应混合物加热至60摄氏度，搅拌2小时。反应结束后，反应液用稀盐酸中和至pH值约等于7。过滤收集析出固体，水洗、干燥得到化合物75-d(150mg，78％)为土黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 365.2(M+H)+.
化合物75-c的合成
在室温条件下，将化合物75-d(150mg，0.41mmol)溶解在DCM(20mL)中，然后在冰水浴氮气条件下，依次加入DIPEA(0.34mL，2.06mmol)，三氟甲磺酸酐(0.17mL，1.03mmol)。加毕，反应混合物在冰水浴条件下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物75-c(200mg，98％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 497.1(M+H)+.
化合物75-b的合成
在室温条件下将化合物75-c(200mg，0.40mmol)溶解在DMF(5mL)中，然后依次加入DIPEA(0.33mL，2.01mmol)，44-a(72mg，0.52mmol)。加毕，反应液用N2置换，100℃下搅拌2h。反应液中加入水(10mL)，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物75-b(80mg，41％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 484.3(M+H)+.
化合物75-a的合成
往75-b(80mg，0.17mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物75-a(40mg，80％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 384.3(M+H)+.
化合物75的合成
将75-a(40mg，0.10mmol)，1-溴-2-环丙基苯(29mg，0.15mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(10mg，0.02mmol)，碳酸铯(102mg，0.31mmol)，Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)和甲苯(10mL)加入反应瓶中。反应液用N2置换，于100℃反应过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)得到化合物75(10mg，19％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 499.9(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,s),7.02-7.16(3H,m),6.90(1H,s),6.83(1H,d,J＝7.6Hz),4.84(1H,d,J＝16.4Hz),4.71-4.79(1H,m),4.62(1H,d,J＝15.6Hz),4.41-4.53(1H,m),4.36(1H,dd,J＝12.0,4.4Hz),4.26(1H,d,J＝18.0Hz),4.14-4.23(1H,m),4.07(1H,d,J＝18.0Hz),4.00(1H,d,J＝11.6Hz),3.44-3.51(1H,m),3.06-3.28(2H,m),2.89-3.00(1H,m),2.72-2.86(1H,m),2.61-2.73(1H,m),2.55(3H,s),2.28-2.43(2H,m),2.06-2.15(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),0.99-1.06(2H,m),0.72-0.80(2H,m).
实施例77化合物76的合成路线
Figure BDA0003655886910001151
化合物76-d的合成
在室温条件下将化合物76-e(1.00g，2.33mmol)溶解在DMF(10mL)中，然后依次加入DIPEA(1.15mL，6.99mmol)，44-a(415mg，3.03mmol)。加毕，反应液用N2置换，在100℃下搅拌4h。反应液中加入水(20mL)，再用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品，粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)，得到化合物76-d(400mg，41％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 417.0(M+H)+.
化合物76-c的合成
往76-d(400mg，0.96mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。所得反应液室温搅拌4小时。反应结束后，浓缩，在冰浴下用碳酸氢钠饱和溶液小心中和至pH大于7，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产物76-c(250mg，82％)为茶色油状物。LC-MS(ESI):m/z 317.2(M+H)+.
化合物76-b的合成
将76-c(250mg，0.79mmol)，间溴三氟甲苯(249mg，1.11mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(74mg，0.16mmol)，碳酸铯(773mg，2.37mmol)，Pd2(dba)3(72.4mg，0.08mmol)和甲苯(15mL)加入反应瓶中。反应液用N2置换，于100℃反应过夜。反应结束后，浓缩得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0％到10％)得到化合物76-b(30mg，8％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 461.1(M+H)+.
化合物76-a的合成
冰浴下，将化合物76-b(30mg，0.07mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(16mg，0.08mmol)，混合物缓慢升至室温，搅拌2小时。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液中和，有机相分开，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，蒸干，粗品通过快速分离柱纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇0到10/1)得到76-a(15mg，48％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 477.1(M+H)+.
化合物76的合成
冰浴下，往76-a(15mg，0.03mmol)和N-甲基-L-脯氨醇(7.3mg，0.06mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入叔丁醇钠(6mg，0.06mmol)。加毕，反应液在冰浴下搅拌10分钟。反应结束后，减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到棕色油状物。粗品经Pre-HPLC纯化得到化合物76(1.5mg，9％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z528.3(M+H)+.
实施例78化合物77的合成路线
Figure BDA0003655886910001161
化合物77-c的合成
将化合物(S)-2-羟甲基吡咯烷(5g,49.45mmoL)溶解在80mL的THF中，冷却到0℃，依次加入乙醚(80mL)，三乙胺(9.15mL,65.77mmoL)，TBSCl(9.7g,64.28mmoL)，反应混合物在0℃条件下搅拌1小时，然后升到室温并搅拌过夜。用50％的碳酸钾溶液(80mL)淬灭反应，用50mL的乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，所得固体中进一步加入100mL的DCM，用饱和碳酸钠(100mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10/1)，得到化合物77-c(5.88g,55％)为浅黄色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+H]+.
化合物77-b的合成
将化合物77-c(4.8g,22.28mmoL)溶解在120mL的THF中，冷却到0℃，氮气保护下加入NaH(60％,1.07g,26.76mmoL)，反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后慢慢滴加CD3I(1.67mL,26.76mmoL)的THF(10mL)溶液，加毕，反应混合物升到室温并搅拌过夜。0℃条件下，加入100mL的饱和氯化铵溶液，然后用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，得到粗品。粗品通过快速分离柱分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到化合物77-b(2.8g，54％)为浅黄色半固体。LC-MS(ESI):m/z＝233.3[M+H]+.
化合物77-a的合成
室温下将化合物77-b(200mg，0.86mmoL)溶解在1mL的甲醇中，冷却的0℃，加入10mL的氯化氢甲醇溶液(4M)，反应混合物在室温氮气条件下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗品化合物77-a为棕色油状物。LC-MS(ESI):m/z＝119.3[M+1]+.
化合物77的合成
室温条件下，将化合物77-a(100mg，粗品)悬浮在5mL的甲苯中，加入叔丁醇钠(115mg)，反应混合物在室温搅拌10分钟，将化合物56-a(30mg，0.055mmoL)溶解在5mL的甲苯中，并加入到上述反应混合物中，反应混合物在室温氮气条件下搅拌1小时。加入20mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品通过PREP-HPLC纯化，得到化合物77(12.5mg，38％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝547.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(1H,s),7.83(1H,d,J＝6.8Hz),7.74-7.59(2H,m),7.58-7.44(2H,m),7.72-7.21(2H,m),6.88(1H,s),4.68-4.29(4H,m),4.26-4.09(2H,m),3.87-3.35(5H,m),3.24-3.07(2H,m),3.03-2.82(1H,m),2.77-2.63(1H,m),2.37-1.80(5H,m),1.45-1.17(3H,m).
实施例79化合物78的合成路线
Figure BDA0003655886910001171
化合物78-a的合成
往反应瓶中加入69-b(160mg，0.26mmol)，DIPEA(112mg，0.87mmol)，67-a(59mg，0.38mmol)，DMSO(2mL)。混合物用N2置换，100℃反应3小时。反应液加入到10mL饱和氯化钠水溶液中，有固体析出，过滤，滤饼旋干，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物78-a(70mg，43％)。LC-MS(ESI):m/z 623.1(M+H)+.
化合物78的合成
往反应瓶中加入78-a(70mg，0.11mmol)，乙腈(2mL)。混合物用N2置换，降温至0℃，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，0℃反应10分钟。反应液用氨的甲醇溶液淬灭，旋干，Prep-HPLC纯化，得到化合物78(9mg，14％)。LC-MS(ESI):m/z 578.3(M+H)+.
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001172
Figure BDA0003655886910001181
实施例80化合物79的合成路线
Figure BDA0003655886910001182
化合物79的合成
往69(26mg，0.046mmol)的反应瓶中分别加入四氢呋喃(3mL)和三乙胺(100mg，1.00mmol)，室温下搅拌10分钟后，将特戊酰氯(8.3mg，0.07mmol)缓慢加入反应液中。混合液在室温下搅拌0.5小时。反应液浓缩后通过HPLC制备得到化合物79(12mg，40％)。LC-MS(ESI):m/z 644.0(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.79(1H,d,J＝8.4Hz),7.63(1H,d,J＝10.0Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.35-7.49(2H,m),6.80-7.10(2H,m),4.310-4.60(5H,m),3.3-3.93(2H,m),3.08-3.28(3H,m),2.60-2.76(2H,m),2.47(3H,d,J＝10.8Hz),2.30-2.43(1H,m),2.00-2.14(1H,m),1.50-1.94(3H,m),1.18-1.41(14H,m)，0.80-0.94(1H,m).
实施例81化合物80的合成路线
Figure BDA0003655886910001191
化合物80-b的合成
往反应瓶中加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉(300mg，1.08mmol)，44-a(178mg，1.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(279mg，2.16mmol)和DMF(10mL)，混合物在室温下反应过夜。反应完全后，加入水，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后即为化合物80-b(260mg，64％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 378.0(M+H)+.
化合物80-a的合成
在冰浴条件下往80-b(260mg，0.69mmol)的甲苯(10mL)溶液中慢慢加入N-甲基-L-脯氨醇(159mg，1.38mmol)和叔丁醇钠(132mg，1.38mmol)，慢慢升至室温，在室温条件下搅拌过夜。次日，往反应液中加入水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物80-a(180mg，57％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 457.1(M+H)+.
化合物80的合成
往反应瓶中加入80-a(75mg，0.164mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)萘-2-醇(44mg，0.164mmol)，四(三苯基膦)钯(19mg，0.0164mmol)，碳酸铯(107mg，0.328mmol),1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，旋干，加入水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)和制备HPLC制备纯化得到化合物80(26mg，31％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z521.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.39–7.34(m,3H),7.27–7.24(m,2H),7.20–7.15(m,1H),6.88(s,1H),5.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.14–5.07(m,1H),4.96(d,J＝16Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2Hz,5.2Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8Hz,5.2Hz,2H),3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.25–3.19(m,1H),2.84–2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.41–2.33(m,1H),2.13–2.06(m,1H),1.99–1.80(m,4H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例82化合物81的合成路线
Figure BDA0003655886910001201
化合物81-c的合成
往反应瓶中分别加入1-溴-8-甲基萘(1g，4.52mmol)，联硼酸频那醇酯(1.26g，4.98mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(165mg，0.226mmol)，醋酸钾(886mg，9.04mmol)和1,4-二氧六环(30mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，旋干，加入水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚，0-1％)得到化合物81-c(755mg，62％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 269.1(M+H)+.
化合物81-b的合成
往反应瓶中加入6-溴-2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(300mg，1.06mmol)，44-a(174mg，1.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(274mg，2.12mmol)和DMF(10mL)。混合物在室温下反应过夜，反应完全后，加入水，有固体析出，搅拌10分钟，过滤，滤饼干燥后即为化合物81-b(200mg，49％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 384.0(M+H)+.
化合物81-a的合成
在冰浴条件下，往N-甲基-L-脯氨醇(120mg，1.04mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中慢慢加入钠氢(60％in oil，42mg，1.04mmol)。加毕，反应液慢慢升至室温，在室温条件下搅拌3小时，然后加入81-b(200mg，0.52mmol)，在60℃下搅拌过夜。反应液旋干，加入水，用乙酸乙酯(50ml)萃取。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)得到化合物81-a(120mg，50％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 463.1(M+H)+.
化合物81的合成
往反应瓶中加入81-a(120mg，0.26mmol)，81-c(83mg，0.31mmol)，四(三苯基膦)钯(30mg，0.026mmol)，碳酸铯(170mg，0.52mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。混合物用N2置换，在90℃搅拌过夜。次日，反应液冷至室温，旋干，加入水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，旋干，粗品经过柱纯化(流动相：二氯甲烷：甲醇＝10:1/二氯甲烷，0-100％)和制备HPLC制备纯化得到化合物81(16mg，12％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z 525.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.56–7.52(m,2H),7.50–7.42(m,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(s,1H),5.54–5.41(m,2H),4.99(d,J＝15.6Hz,1H),4.52(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.33–4.28(m,2H),4.12(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.19–3.12(m,1H),2.82–2.75(m,1H),2.55(s,3H),2.36(s,3H),2.34–2.30(m,1H),2.14–2.10(m,1H),1.91–1.78(m,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例83化合物82的合成路线
Figure BDA0003655886910001211
化合物82的合成
往69(26mg，0.046mmol)的反应瓶中分别加入DMF(5mL)和碳酸钾(70mg，0.50mmol)，室温下搅拌10分钟后，将二甲氨基甲酰氯(16mg，0.15mmol)缓慢加入反应液中。混合液在室温下搅拌12小时。过滤后通过HPLC(流动相含三氟乙酸)制备得到化合物82(3mg，10％)。LC-MS(ESI):m/z 631.0(M+H)+.
实施例84化合物83的合成路线
Figure BDA0003655886910001221
化合物83-c的合成
往反应瓶中分别加入8-溴喹啉(372mg，1.80mmol)，I-1-c(500mg，1.80mmol)，1,4-二氧六环(50mL)，碳酸铯(2.93g，9.00mmol)，RuPhos(168mg，0.36mmol)和Pd2(dba)3(165mg，0.18mmol)。加毕，氮气置换三次，在100℃搅拌过夜，次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物83-c(273mg，37％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝406.2(M+H)+.
化合物83-b的合成
往反应瓶中分别加入83-c(273mg，0.67mmol)，DMF(5mL)和甲硫醇钠(236mg，3.37mmol)，在氮气保护下60℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，加水淬灭，用1M盐酸调节pH到7～8，用乙酸乙酯萃取(40mL*10)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩除去乙酸乙酯和DMF，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物83-b(116mg，44％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝392.2(M+H)+.
化合物83-a的合成
往反应瓶中分别加入83-b(116mg，0.3mmol)，二氯甲烷(20mL)，三乙胺(124μL，0.9mmol)，混合物在干冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(75μL，0.45mmol)。加毕，反应液在干冰冷却下搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到7/93)，得到化合物83-a(84mg，54％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝524.1(M+H)+.
化合物83的合成
往反应瓶中分别加入83-a(84mg，0.16mmol)，DMSO(5mL)，44-a(66mg，0.48mmol)，在氮气保护下室温搅拌过夜。次日，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到8/92)，得到化合物83(32mg，39％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝511.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(1H,s),8.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.64-7.37(4H,m),7.21(1H,s),6.89(1H,s),4.89(1H,d,J＝16.0Hz),4.78(1H,s),4.71-4.56(2H,m),4.47(1H,s),4.41-4.29(2H,m),4.27-4.08(2H,m),4.01(1H,d,J＝11.6Hz),3.42-3.08(3H,m),2.91-2.69(2H,m),2.56(3H,s),2.44-2.27(1H,m),2.21-2.20(1H,m),1.98-1.76(3H,m),1.35-1.19(3H,m).
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001231
实施例85化合物84的合成路线
Figure BDA0003655886910001232
化合物84-c的合成
往反应瓶中分别加入5-溴-1,2,3,4-四氢萘(378mg，1.80mmol)，I-1-c(500mg，1.80mmol)，二氧六环(50mL)，碳酸铯(2.93g，9.00mmol)，RuPhos(168mg，0.36mmol)和Pd2(dba)3(165mg，0.18mmol)。混合物用氮气置换三次，在100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物84-c(130mg)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝408.8(M+H)+.
化合物84-b的合成
往反应瓶中分别加入84-c(130mg，0.32mmol)，DMF(2mL)和甲硫醇钠(112mg，1.59mmol)，混合物在氮气保护下60℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，加水淬灭，用1M盐酸调节pH到7～8，用乙酸乙酯萃取(50mL*2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩除去乙酸乙酯和DMF，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到8/92)，得到化合物84-b(40mg，32％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝395.2(M+H)+.
化合物84-a的合成
往反应瓶中分别加入84-b(40mg，0.1mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(42μL，0.3mmol)，在干冰冷却下滴加三氟甲磺酸酐(26μL，0.15mmol)。加毕，反应液在干冰冷却下搅拌30分钟，补加200μL三乙胺和30μL三氟甲磺酸酐，反应液继续搅拌30分钟。往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到化合物84-a(45mg，84％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝527.1(M+H)+.
化合物84的合成
往反应瓶中分别加入84-a(45mg，0.086mmol)，DMSO(4mL)，44-a(35mg，0.26mmol)，在氮气保护下室温搅拌过夜。次日，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物84(32mg，39％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝514.3(M+H)+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,s),7.12(1H,t,J＝7.6Hz),6.94-6.86(3H,m),4.85(1H,d,J＝16.4Hz),4.80-4.71(1H,m),4.62(1H,d,J＝16.0Hz),4.54-4.43(1H,m),4.35(1H,dd,J＝12.0Hz,J＝4.4Hz),4.26-4.17(1H,m),4.13-3.94(3H,m),3.31-3.16(2H,m),3.06-2.88(2H,m),2.87-2.71(5H,m),2.68-2.59(1H,m),2.56(3H,s),2.45-2.33(1H,m),2.17-2.05(1H,m),1.98-1.75(8H,m),1.31(3H,d,J＝7.2Hz).
实施例86化合物85的合成路线
Figure BDA0003655886910001241
化合物85的合成
往69(26mg，0.046mmol)的反应瓶中分别加入DMF(3mL)和碳酸钾(19.3mg，0.14mmol)，室温下搅拌后，将碘甲烷(8mg，0.056mmol)缓慢加入反应液中。混合液在室温下搅拌2小时。过滤后通过HPLC制备得到化合物85(3.4mg，13％)。LC-MS(ESI):m/z 574.2(M+H)+.
实施例87化合物86的合成路线
Figure BDA0003655886910001251
化合物44-1的合成
参照化合物44的合成方法，使用1-甲基-2-吡咯烷甲醇替代N-甲基-L-脯氨醇。
化合物86的合成
往反应瓶中分别加入化合物44-1(100mg，0.18mmol)，乙醇(5mL)，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)(27mg，0.20mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌三天。反应液过滤，滤液通过制备HPLC(NH4HCO3)纯化，样品冻干，得到化合物86(5.2mg，5％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝578.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.65-7.57(1H,m),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,t,J＝7.6Hz),7.39-7.31(2H,m),7.29-7.13(1H,m),4.92-4.76(1H,m),4.74-4.13(6H,m),4.07-3.73(2H,m),3.65-3.37(1H,m),3.42-3.02(3H,m),2.84-2.70(1H,m),2.63-2.48(4H,m),2.41-2.29(1H,m),2.15-2.06(1H,m),1.97-1.85(3H,m),1.39-1.27(3H,m).
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001252
Figure BDA0003655886910001261
实施例88化合物87，89的合成路线
Figure BDA0003655886910001271
化合物87-d的合成
往反应瓶中分别加入2,4-二氯-7-溴喹唑啉(100mg，0.36mmol)，67-a(67mg，0.43mmol)，四氢呋喃(10mL)和DIPEA(299μL，1.81mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。次日，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物87-d(137mg，96％)为淡黄色固体，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝395.9(M+H)+.
化合物87-c的合成
往反应瓶中分别加入87-d(137mg，0.35mmol)，甲苯(10mL)，N-甲基-L-脯氨醇(206μL，1.73mmol)和叔丁醇钠(67mg，0.70mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌1小时。反应液直接过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物87-c(117mg，71％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝475.1(M+H)+.
化合物87-b的合成
往反应瓶中分别加入87-c(117mg，0.30mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，SM-4(182mg，0.36mmol)，水(2mL)，碳酸铯(290mg，0.90mmol)和四三苯基膦钯(34mg，0.03mmol)，氮气置换三次，在100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物87-b(81mg，53％)为浅棕色固体。
化合物87-a的合成
往反应瓶中分别加入87-b(40mg，0.064mmol)，乙腈(3mL)，冷却到-10℃，加入4M盐酸二氧六环溶液(1mL)。反应液在该温度下搅拌30分钟，加入7M氨甲醇淬灭，旋干，加入氨甲醇：二氯甲烷(1:10)溶液，过滤，滤液旋干，得到化合物87-a(粗品)为浅棕色固体，该粗品不需纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝581.2(M+H)+,737(M+H)+.
化合物87和89的合成
往反应瓶中分别加入87-a(粗品，0.064mmol)，DMF(2mL)，氟化铯(97mg，0.64mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。次日，反应液过滤，滤液通过制备HPLC(NH4HCO3)纯化，样品冻干，得到化合物87(4.2mg，11％)为类白色固体和89(7mg，19％)为浅棕色固体。
LC-MS条件：
流动相：A水(10mM NH4HCO3)；B乙腈
梯度：1.3分钟内5％B增加到95％B，95％B持续1.7分钟
流速：1.8mL/min
柱子：Xbridge C18，3.5μm，4.6*50mm
柱温：45℃
87:LC-MS(ESI):m/z＝581.3(M+H)+,保留时间1.781(UV254)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.65(2H,m),7.64-7.58(1H,m),7.32-7.28(1H,m),7.25-7.16(2H,m),7.14-7.01(1H,m),5.24-5.03(2H,m),5.00-4.80(2H,m),4.67-4.38(2H,m),4.04-3.93(1H,m),3.69-3.50(1H,m),3.48-3.29(1H,m),2.93-2.70(5H,m),2.32-2.11(2H,m),2.09-1.96(2H,m),1.43-1.34(3H,m).
89:LC-MS(ESI):m/z＝581.2(M+H)+,保留时间1.961(UV254)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(1H,s),7.96-7.91(1H,m),7.87-7.81(1H,m),7.72-7.64(1H,m),7.61-7.53(1H,m),7.51-7.40(2H,m),7.16-6.98(2H,m),4.95-4.79(3H,m),4.73-4.63(2H,m),4.46-4.36(1H,m),4.31-4.21(1H,m),3.88-3.79(1H,m),3.45-3.32(1H,m),3.17-3.03(1H,m),2.82(3H,s),2.67-2.48(3H,m),2.26-2.15(2H,m),1.26(3H,d,J＝6.4Hz).
实施例89化合物88的合成路线
Figure BDA0003655886910001281
化合物88的合成
往反应瓶中分别加入87-c(100mg，0.21mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，1-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧硼杂环戊烷-2-基)-8-氯-萘(73mg，0.25mmol)，水(2mL)，碳酸铯(206mg，0.63mmol)和Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)，混合物用氮气置换三次，在100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，然后通过制备HPLC(NH4HCO3)纯化，样品冻干，得到化合物88(29mg，25％)为浅棕色固体。LC-MS(ESI):m/z＝557.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,d,J＝8Hz),7.88(1H,d,J＝8Hz),7.82-7.75(1H,m),7.75-7.72(1H,m),7.59-7.50(2H,m),7.47-7.38(2H,m),7.35-7.28(1H,m),7.12(1H,d,J＝3.2Hz),5.25-5.08(2H,m),4.96-4.83(1H,m),4.63-4.49(2H,m),4.40-4.28(1H,m),4.08-3.96(1H,m),3.15(1H,t,J＝8Hz),2.87-2.72(1H,m),2.54(3H,s),2.39-2.26(1H,m),2.16-2.02(1H,m),1.95-1.69(3H,m),1.42(3H,d,J＝6.8Hz).
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001291
Figure BDA0003655886910001301
实施例90化合物90的合成路线
Figure BDA0003655886910001302
化合物90-d的合成
往反应瓶中分别加入1-四氢萘酮(1.5g，10.27mmol)，甲醇(30mL)，在搅拌下慢慢加入硼氢化钠(586mg，15.41mmol)。加毕，反应液在氮气保护下室温搅拌30分钟。反应液旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚(0/100到30/70)，得到化合物90-d(1.5g，99％)为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.38(1H,m),7.23-7.16(2H,m),7.13-7.06(1H,m),4.77(1H,t,J＝5.2Hz),2.88-2.66(2H,m),2.06-1.86(3H,m),1.84-1.71(2H,m).
化合物90-c的合成
往反应瓶中分别加入90-d(400mg，2.70mmol)，氯仿(50mL)，氯化亚砜(1.6mL，21.6mmol)，混合物在氮气保护下60℃回流2小时。反应液冷却到室温，用水淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*2)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，得到油状物，往该油状物中加入乙腈(30mL)，化合物I-1-c(225mg，0.81mmol)，碳酸钾(1.9g，13.5mmol)和碘化钾(90mg，0.54mmol)，在氮气保护下90℃搅拌过夜。反应液过滤，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物90-c(141mg，43％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝409.7(M+H)+.
化合物90-b的合成
往反应瓶中分别加入90-c(141mg，0.35mmol)，DMF(2mL)，甲硫醇钠(121mg，1.73mmol)，在氮气保护下60℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，用水淬灭，加入1M盐酸调节到pH 7，加入少量无水硫酸钠，用乙酸乙酯萃取(30mL*3)。有机相干燥，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到10/90)，得到化合物90-b(81mg，59％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝395.7(M+H)+.
化合物90-a的合成
往反应瓶中分别加入90-b(81mg，0.21mmol)，二氯甲烷(20mL)和三乙胺(87μL，0.63mmol)，干冰冷却下，边搅拌边滴加三氟甲磺酸酐(53uL，0.32mmol)。加毕，反应液在干冰冷却下搅拌1小时。反应液用水淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*3)。有机相干燥，旋干，过柱纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物90-a(110mg，100％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝527.7(M+H)+.
化合物90的合成
往反应瓶中分别加入90-a(110mg，0.21mmol)，DMSO(5mL)，44-a(86mg，0.63mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌过夜。次日，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物90(63mg，59％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝514.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.62(1H,m),7.45(1H,s),7.22-7.05(3H,m),6.89(1H,s),4.93-4.65(2H,m),4.64-4.50(1H,m),4.48-4.24(2H,m),4.22-4.10(1H,m),4.06-3.78(3H,m),3.78-3.53(1H,m),3.15(1H,bs),2.87-2.66(5H,m),2.63-2.25(6H,m),2.13-1.93(3H,m),1.85-1.61(5H,m),1.32-1.25(3H,m).
实施例91化合物91，92的合成路线
Figure BDA0003655886910001321
化合物91-b的合成
往反应瓶中分别加入69-e(1g，3.33mmol)，联硼酸频那醇酯(2.54g，10mmol)，1,4-二氧六环(60mL)，醋酸钾(1.96g，20mmol)和PdCl2(dppf)(244mg，0.33mmol)，混合物用氮气置换三次，在100℃搅拌过夜。次日，反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，旋干，过柱纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚0/100到10/90)，得到化合物91-b(468mg，40％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝349(M+H)+.
化合物91-a的合成
往反应瓶中分别加入87-c(50mg，0.11mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，91-b(44mg，0.13mmol)，水(1mL)，碳酸铯(103mg，0.32mmol)和Pd(PPh3)4(12mg，0.011mmol)，混合物用氮气置换三次，在100℃搅拌过夜。次日，反应液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物91-a(51mg，78％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝617.7(M+H)+.
化合物91的合成
往反应瓶中加入91-a(51mg，0.083mmol)，乙腈(3mL)，冷却到-10℃，加入4M盐酸二氧六环溶液(1mL)，并在该温度下搅拌1.5小时。反应液用7M氨甲醇溶液淬灭，旋干，加入二氯甲烷/氨甲醇溶液(10/1)，过滤，滤液旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物91(35mg，74％)为类白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝573.1(M+H)+.
化合物92的合成
往反应瓶中分别加入91(29mg，0.051mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(35μL，0.25mmol)，冰浴下加入特戊酰氯(10uL，0.076mmol)。加毕，反应液搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)。有机相干燥，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到4/96)，得到化合物92(20mg，60％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝657.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.72(3H,m),7.66(1H,d,J＝2.4Hz),7.53-7.48(1H,m),7.43(1H,t,J＝8Hz),7.37-7.30(1H,m),7.19-7.16(1H,m),7.12(1H,d,J＝3.2Hz),5.24-5.10(2H,m),4.96-4.86(1H,m),4.72-4.61(1H,m),4.60-4.51(1H,m),4.48-4.36(1H,m),4.07-3.98(1H,m),3.32-3.18(1H,m),3.00-2.84(1H,m),2.61(3H,s),2.50-2.34(1H,m),2.20-2.06(1H,m),1.99-1.78(3H,m),1.45-1.40(3H,m),1.39(9H,d,J＝1.6Hz).
实施例92化合物93，94的合成路线
Figure BDA0003655886910001331
化合物93和94的合成
往反应瓶中分别加入87和89混合物(76mg，0.13mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(90μL，0.65mmol)，冰浴下加入特戊酰氯(24uL，0.2mmol)。加毕，反应液搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，通过制备HPLC(NH4HCO3)纯化，样品冻干，得到化合物93(17.6mg，20％)为类白色固体和94(16.5mg，19％)为浅黄色固体。
LC-MS条件：
流动相：A水(10mM NH4HCO3)；B乙腈
梯度：1.3分钟内5％B增加到95％B，95％B持续1.7分钟
流速：1.8mL/min
柱子：Xbridge C18，3.5μm，4.6*50mm
柱温：45℃
化合物93:LC-MS(ESI):m/z＝665.2(M+H)+,保留时间2.378(UV254)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92-7.85(1H,m),7.80-7.74(2H,m),7.64(1H,d,J＝2.4Hz),7.41-7.33(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.13(1H,d,J＝4Hz),5.25-5.08(2H,m),4.96-4.86(1H,m),4.79-4.64(1H,m),4.62-4.54(1H,m),4.51-4.39(1H,m),4.08-3.99(1H,m),3.42-3.20(1H,m),3.10-2.88(1H,m),2.90(1H,d,J＝14Hz),2.66(3H,s),2.55-2.38(1H,m),2.23-2.09(1H,m),2.06-1.82(3H,m),1.44(3H,d,J＝6Hz),1.39(9H,d,J＝2.8Hz).
化合物94:LC-MS(ESI):m/z＝665.2(M+H)+,保留时间2.676(UV254)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.06(1H,m),7.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.84(1H,dd,J＝8.8Hz,J＝4Hz),7.80(1H,s),7.76-7.71(1H,m),7.58(1H,d,J＝1.6Hz),7.50(1H,s),7.32(1H,t,J＝9.2Hz),7.15(1H,s),5.31-5.14(2H,m),4.99-4.89(1H,m),4.77-4.65(1H,m),4.61-4.52(1H,m),4.12-4.03(1H,m),3.94-3.73(1H,m),3.64-3.43(1H,m),3.08-2.71(4H,m),2.44-1.96(5H,m),1.47(3H,d,J＝6.4Hz),1.44(9H,s).
实施例93化合物95的合成路线
Figure BDA0003655886910001341
化合物95的合成
常温下，往56-a(160mg，0.32mmol)的DMF(15ml)溶液中分别加入3-(二甲氨基)氮杂环丁烷二盐酸盐(272mg，1.572mmol)和碳酸钾(434.4mg，3.143mmol)，混合物在80℃条件下搅拌过夜。次日，往反应液中加入水，用乙酸乙酯(50ml*2)萃取。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗品经制备HPLC制备得到化合物95(11mg，6.4％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝529.2(M+H)+.
实施例94化合物96的合成路线
Figure BDA0003655886910001342
化合物96的合成
往反应瓶中加入78(50mg，0.086mmol)，二氯甲烷(10mL)，三乙胺(60μL，0.432mmol)，冰浴下加入特戊酰氯(16μL，0.13mol)。加毕，反应液搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(30mL*2)。有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到6/94)，得到化合物96(44mg，77％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝662.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73-7.65(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.08(d,1H,J＝8Hz),6.90(dd,1H,J＝35.6Hz,J＝2.4Hz),4.97-4.58(m,3H),4.56-4.34(m,3H),4.28-4.11(m,1H),4.05-3.74(m,2H),3.67-3.47(m,1H),3.41-3.14(m,2H),3.08-2.74(m,2H),2.66-2.48(m,4H),2.46-2.32(m,1H),2.17-2.03(m,1H),1.97-1.74(m,3H),1.43-1.28(m,12H).
实施例95化合物97的合成路线
Figure BDA0003655886910001351
化合物97的合成
往反应瓶中分别加入78(100mg，0.173mmol)，DMF(10mL)，碳酸钾(72mg，0.52mmol)，二甲氨基甲酰氯(28mg，0.26mmol)，混合物在氮气保护下室温搅拌2小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取(30mL*2)。有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，得到化合物97(82mg，73％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝649.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.64(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.08(d,1H,J＝9.2Hz),6.98(dd,1H,J＝45.2Hz,J＝2.4Hz),4.93-4.56(m,3H),4.53-4.35(m,3H),4.26-4.13(m,1H),4.08-3.73(m,2H),3.67-3.43(m,1H),3.36-2.94(m,9H),2.86-2.73(m,1H),2.67-2.48(m,4H),2.44-2.31(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.94-1.74(m,3H),1.32(dd,3H,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz).
实施例96化合物98的合成路线
Figure BDA0003655886910001352
化合物98的合成
往反应瓶中加入78(2g，3.46mmol)，二氯甲烷(50mL)，DIPEA(3.01mL，17.3mmol)，冰水冷却下，滴加甲胺甲酰氯(539mg，90％，5.19mmol)的二氯甲烷溶液，加毕，氮气中室温搅拌2小时。饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(50mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到4/96)，得到化合物98(637mg，29％)为白色固体。LC-MS(ESI):m/z＝635.2(M+H)+.
实施例97化合物99的合成路线
Figure BDA0003655886910001361
化合物99-e的合成
室温下在反应瓶中加入9mL甲苯，加入固体叔丁醇钠(0.82g，8.53mmol)，冰水浴降温到0℃冰浴下往反应中滴加(S)-1-甲基哌啶-2-甲醇(1.02g，7.89mmol)，滴加完毕保持冰浴搅拌反应半小时。冰浴下往反应中滴加4-苄氧基-2-甲砜基-5,8-哌啶[3,4-d]并嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(3.00g，7.15mmol)的甲苯(24mL)溶液，滴加完毕保持冰浴搅拌，至LCMS检测反应完全。往反应体系中加入40mL饱和氯化钠水溶液淬灭反应，用40mL乙酸乙酯萃取，分液，有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩得到化合物99-e(3.35g)直接用于下步反应。LC-MS(ESI):m/z＝469.7(M+H)+.
化合物99-d的合成
往反应瓶中加入99-e(3.35g，7.15mmol)和甲苯(18mL)，往上述反应体系中加入TFA(8.15g，71.48mmol)，室温搅拌反应1小时。LCMS检测反应完全，往反应体系中加入5％的氢氧化钠水溶液淬灭反应，调节体系pH到10，用50mL乙酸乙酯萃取，有机相Na2SO4干燥，浓缩得到化合物99-d(2.1g)，直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝369.3(M+H)+.
化合物99-c的合成
将99-d(2.1g，5.70mmol)溶解在异丙醇(20mL)和纯净水(6mL)中，置换氮气后往其中加入10％的Pd/C(100mg)。置换氢气，常压氢化反应过夜。LCMS检测反应完全。将反应液过滤，滤液浓缩干，浓缩干的固体用异丙醇(1mL)和甲基四氢呋喃(10mL)的混合溶液打浆。过滤，真空干燥得到化合物99-c(1.1g，三步总收率55％)。LC-MS(ESI):m/z＝279.2(M+H)+；1HNMR(400MHz,D2O)δ4.32(dd,J＝3.5Hz,12.1Hz,1H),4.12(dd,J＝4.0Hz,12.3Hz,1H),3.58(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.96-2.92(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.55(s,3H),2.33(t,J＝5.9Hz,2H),1.75-1.65(m,3H),1.65-1.50(m,2H),1.40-1.30(m,1H).
化合物99-b的合成
往反应瓶中加入99-c(278mg，1.00mmol)，甲苯(20mL)，BINAP(124mg，0.20mmol)，Pd2(dba)3(91mg，0.10mmol)，叔丁醇钠(479mg，5.99mmol)和1-溴-8-氯萘(289mg，1.20mmol)，氮气中110℃搅拌3小时。反应液过滤，有机相旋干，柱层析(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/20到1/10)，浓缩得到化合物99-b(250mg，57％)LC-MS(ESI):m/z 439.6(M+H)+.
化合物99-a的合成
往反应瓶中加入99-b(250mg，0.57mmol)，DIPEA(589mg，4.56mmol)和二氯甲烷(50mL)，干冰浴下(约-40℃)搅拌10分钟，氮气保护。将Tf2O(289mg，1.03mmol)缓慢滴加到反应液中，搅拌60分钟。饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭，二氯甲烷(100mL*3)萃取，浓缩有机相。浓缩有机相，得到化合物99-a(300mg，92％)。LC-MS(ESI):m/z 571.6(M+H)+.
化合物99的合成
往反应瓶中加入99-a(150mg，0.26mmol)，DMAC(3mL)，67-a(60mg，0.39mmol)和DIPEA(170mg，1.32mmol)，氮气中100℃搅拌1小时。反应液用饱和食盐水(20mL)淬灭，过滤析出固体，粗产品柱层析(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/20到1/10)，浓缩化合物99(28mg，19％)LC-MS(ESI):m/z 576.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88-7.98(1H,m),7.75(1H,t,J＝7.2Hz),7.21-7.56(5H,m),4.52-4.77(2H,m),3.65-4.43(6H,m),3.34-3.60(1H,m),2.83-3.33(2H,m),2.72-2.82(1H,m),2.53-2.72(1H,m),2.11-2.40(4H,m),1.91-2.11(1H,m),1.62-1.78(2H,m),1.01-1.61(8H,m).
类似化合物的合成：
Figure BDA0003655886910001371
实施例98化合物101的合成路线
Figure BDA0003655886910001372
化合物101的合成
室温条件下，将化合物Boc-D-缬氨酸(24mg，0.11mmoL)和化合物78(50mg，0.086mmol)溶解在10mL的二氯甲烷中，依次加入EDCI(25mg，0.13mmol)，DMAP(2mg，0.017mmol)。反应混合物在室温氮气下搅拌60分钟后，将反应混合物减压浓缩，得到粗品中间体。将粗品溶解在3mL的二氯甲烷中，冷却到0℃，滴加1mL的TFA，反应混合物升到室温并搅拌1小时，减压浓缩，得到粗品化合物。粗品溶解在2mL的乙腈中，通过反相快速分离柱(C18,1％TFA的水溶液/乙腈5％到50％)分离纯化，冷冻干燥，得到化合物101(80mg，82％)。LC-MS(ESI):m/z＝677.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(1H,brs),8.67(3H,s),7.98(1H,d,J＝8.4Hz),7.67-7.58(2H,m),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝9.2Hz),7.11(1H,dd,J1＝1.6Hz,J2＝35.2Hz),4.82-3.98(10H,m),3.58-3.30(3H,m),3.20-3.05(2H,m),3.05-2.72(5H,m),2.63(1H,d,J＝14.8Hz),2.45-2.49(1H,m),2.49-2.15(1H,m),2.10-1.97(1H,m),1.98-1.75(2H,m),1.27-1.04(10H,m).
实施例99化合物102的合成路线
Figure BDA0003655886910001381
化合物102-a的合成
往反应瓶中加入2-氨基-6-甲基苯甲酸(876mg，5.80mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，三光气(570mg，1.92mmol)，氮气下110℃回流搅拌2小时。反应液冰水冷却，过滤，滤饼用石油醚洗涤，得到化合物102-a(916mg，89％)。
化合物102的合成
往反应瓶中加入78(50mg，0.086mmol)，二氯甲烷(25mL)，102-a(31mg，0.17mmol)，DMAP(32mg，0.26mmol)，氮气中40℃回流过夜。反应液旋干，溶于1mL乙腈和1mL的1M盐酸，制备HPLC纯化(TFA)，冻干，得到化合物102(20mg，20％)。LC-MS(ESI):m/z＝711.4(M+H)+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(1H,brs),7.99-7.91(1H,m),7.70(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝2.4Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.50(1H,t,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝11.6Hz),7.35-7.09(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.2Hz),6.49(1H,t,J＝7.2Hz),4.99-4.37(6H,m),4.35-3.91(6H,m),3.87-3.75(3H,m),3.27-2.99(3H,m),2.97-2.74(3H,m),2.71-2.58(1H,m),2.35-2.15(1H,m),2.12-1.75(3H,m),1.20(3H,dd,J＝24.8Hz,J＝6.4Hz)；19F NMR(400M,DMSO-d6):δ-69.75(12F,s),-134.81(1F,d,J＝112Hz).
实施例100化合物103的合成路线
Figure BDA0003655886910001391
化合物103的合成
往反应瓶中加入78(50mg，0.086mmol)，DCM(5mL)，乙腈(5mL)，DMAP(10mg，0.08mmol)。反应液用N2置换保护，搅拌10分钟，加入4-乙基苯基异氰酸酯(38mg，0.24mmol)，室温反应过夜。反应液浓缩，通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物103(15mg，16％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 725.4(M+H)+.
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001392
实施例101化合物104的合成
Figure BDA0003655886910001393
参照化合物3的合成方法，使用67-a替代5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-α]吡嗪合成，LC-MS(ESI):m/z 563.2(M+H)+。
实施例102化合物105的合成路线
Figure BDA0003655886910001401
化合物105的合成
往反应瓶中加入78(100mg，0.17mmol)，二氯甲烷(10mL)，NCS(35mg，0.26mmol)，氮气中室温搅拌1小时。反应液直接过柱(流动相：氨甲醇/二氯甲烷/0/100到8/92)，制备(NH4HCO3)，冻干，得到化合物105(14mg，13％)。LC-MS(ESI):m/z＝612.2(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.04(1H,m),7.46-7.37(2H,m),7.12-7.01(2H,m),4.94-4.32(6H,m),4.23-3.03(7H,m),2.97-2.48(5H,m),2.35-1.92(5H,m),1.35(3H,dd,J＝18.4Hz,J＝6.8Hz).
实施例103化合物106的合成路线
Figure BDA0003655886910001402
化合物106-c的合成
参考化合物99-c的合成方法，使用(S)-(1-甲基吡咯烷-2-甲醇替代(S)-1-甲基哌啶-2-甲醇合成。
化合物106-b的合成
往瓶中加入106-c(200mg，0.76mmol)，甲苯(40mL)，BINAP(94mg，0.15mmol)，Pd2(dba)3(69mg，0.08mmol)，叔丁醇钠(363mg，3.78mmol)和1-溴-8-氟萘(200mg，0.89mmol)，氮气中110℃搅拌3小时。反应液过滤，旋干，柱层析纯化(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/20到1/10)，浓缩得到化合物106-b(190mg，61％)LC-MS(ESI):m/z 409.2(M+H)+.
化合物106-a的合成
往反应瓶中加入106-b(150mg，0.33mmol)，DBU(75mg，0.49mmol)，DMAP(1.2mg，0.01mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温搅拌10分钟，氮气保护。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(262mg，0.73mmol)加到反应液中，搅拌3小时。往反应液中加入水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，浓缩有机相，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/30到1/10)，得到化合物106-a(120mg，45％)LC-MS(ESI):m/z 541.6(M+H)+.
化合物106的合成
往瓶中加入106-a(60mg，0.11mmol)，DMAC(3mL)，67-a(21mg，0.13mmol)和DIPEA(14mg，0.11mmol)，氮气中60℃搅拌6小时。反应液中加入饱和食盐水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，粗产品柱层析纯化(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/30到1/10)，浓缩化合物106(22mg，36％)。LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,d,J＝8.4Hz),735-7.50(2H,m),7.32(1H,s),7.12-7.25(2H,m),4.52-4.70(2H,m),4.19-4.41(4H,m),3.89-4.18(3H,m),3.55-3.77(1H,m),3.32-3.45(1H,m),2.86-3.23(2H,m),2.61-2.85(2H,m),2.50(3H,s),2.29-3.41(1H,m),2.03-2.19(1H,m)，1.19-1.83(3H,m),1.14-1.41(3H,m).
实施例104化合物107的合成路线
Figure BDA0003655886910001411
化合物107-c的合成
往反应瓶中分别加入(R)-2-氨基-1-丁醇(0.93g，10.41mmol)，4-咪唑甲醛(1g，10.41mmol)，四氢呋喃(20mL)，氮气中室温搅拌2小时。反应液旋干，得到化合物107-c(粗品)为无色胶状物。LC-MS(ESI):m/z＝168.1(M+H)+.
化合物107-b的合成
往反应瓶中加入107-c(粗品)，四氢呋喃(50mL)，ADDP(4.46g，17.69mmol)，Bu3P(3.58g，17.69mmol)，在氮气下室温搅拌过夜。次日，冷却到室温，过滤，滤液搅拌下滴加4M盐酸1,4-二氧六环(3.37mL，13.49mmol)，过滤，滤饼用乙腈洗涤，得到化合物107-b(1.49g，77％)。LC-MS(ESI):m/z＝150.2(M+H)+.
化合物107-a的合成
往反应瓶中加入107-b(1.49g，8.03mmol)，甲醇(50mL)，10％钯碳(150mg)，氢气置换三次，氢气中室温搅拌过夜，次日，过滤，旋干，得到化合物107-a(1.5g，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝152.2(M+H)+.
化合物107的合成
往反应瓶中加入107-a(25mg，0.13mmol)，DMSO(3mL)，I-1(50mg，0.090mmol)，DIPEA(78μL，0.449mmol)，氮气中100℃搅拌3小时。往反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(30mL*2)，有机相用饱和食盐水洗涤(30mL*3)，旋干，先过柱纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到5/95)，再制备TLC纯化(展开剂：氨甲醇/二氯甲烷10/90)，得到化合物107(3mg，6％)。LC-MS(ESI):m/z＝558.4(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79-7.71(1H,m),7.66-7.57(1H,m),7.46(1H,d,J＝7.2Hz),7.49-7.38(2H,m),7.27(1H,t,J＝8Hz),7.25-6.74(2H,m),5.39-4.54(3H,m),4.52-3.99(4H,m),3.65(2H,q,J＝7.2Hz),3.66-3.55(1H,m),3.14-3.03(1H,m),2.86-2.71(2H,m),2.60-2.52(1H,m),2.26-2.18(1H,m),2.04-1.92(2H,m),1.85-1.74(3H,m),1.65-1.54(3H,m),1.24-1.18(2H,m),1.00-0.90(3H,m).
实施例105化合物108的合成路线
Figure BDA0003655886910001421
化合物108-d的合成
往反应瓶中加入106-c(400mg，1.51mmol)，7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基三氟甲磺酸酯(889mg，1.66mmol)，甲苯(30mL)，叔丁醇钠(432mg，4.50mmol)，Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol)，BINAP(186mg，0.30mmol)。反应液用N2置换保护，在110℃反应3小时。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物108-d(400mg，41％)。LC-MS(ESI):m/z 649.5(M+H)+.
化合物108-c的合成
往反应瓶中加入108-d(200mg，0.31mmol)，DIPEA(116mg，0.90mmol)，DCM(20mL)。用N2置换保护，在-10℃时滴加Tf2O(152mg，0.54mmol)，-10℃反应1小时。反应液用水溶液淬灭，DCM萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：PE/EA 10/0到10/10)，得到化合物108-c(120mg，50％)。LC-MS(ESI):m/z 781.5(M+H)+.
化合物108-b的合成
往反应瓶中加入108-c(120mg，0.15mmol)，67-a(47mg，0.30mmol)，DIPEA(58mg，0.45mmol)，DMSO(3mL)。用N2置换保护，90℃反应3小时。反应液冷却，加入水，用DCM:MeOH10:1溶液萃取，合并有机相，干燥，浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物108-b(100mg，83％)。LC-MS(ESI):m/z 787.1(M+H)+.
化合物108-a的合成
往反应瓶中加入108-b(100mg，0.13mmol)，乙腈(4mL)。混合物用N2置换，降温至0℃，加入氯化氢1,4-二氧六环溶液(1mL)，0℃反应30分钟。反应液旋干，得到化合物108-a粗品(100mg)。LC-MS(ESI):m/z 743.1(M+H)+.
化合物108的合成
往反应瓶中加入108-a粗品(100mg，0.12mmol)，DMF(2mL)，氟化铯(182mg，1.20mmol)。反应液用N2置换保护，室温反应过夜。反应液过滤，通过PREP-HPLC分离纯化，得到化合物108(2mg，3％)为黄色固体。LC-MS(ESI):m/z 586.5(M+H)+.
实施例106化合物109的合成路线
Figure BDA0003655886910001431
化合物109-e的合成
往反应瓶分别加入4-溴-5-氯-2-萘酚(15g，58.25mmol)，DMF(100mL)，氢氧化钠(6.99g，174.75mmol)，混合物室温搅拌1小时，加入2-溴异丁酰胺(29g，174.75mmol)，氮气中室温搅拌过夜，次日，再加入氢氧化钠(20.97g，524.25mmol)，60℃搅拌2小时，冷却到室温，用水淬灭(1000mL)，过滤，滤饼用水洗，得到化合物109-e(粗品)，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝342.0(M+H)+.
化合物109-d的合成
往反应瓶中加入109-e(粗品)，乙醇(120mL)，6M盐酸(120mL)，反应液90℃回流24小时。次日，旋蒸除去乙醇，加入水(200mL)，乙酸乙酯(300mL*2)，水相用稀氢氧化钠溶液中和到pH9，乙酸乙酯(300mL*2)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，得到化合物109-d(8.6g，58％)为棕色固体，未经纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI):m/z＝257.9(M+H)+.
化合物109-c的合成
往反应瓶中加入NaOH(545mg，13.65mmol)，H2O(10mL)，溶清，加入THF(50mL)，1-溴-3-氨基-8-氯萘(700mg，2.73mmol)，二碳酸二叔丁酯(2975mg，13.65mmol)。反应液在60℃回流反应48小时。反应液浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/EA 10/0到10/1)，得到化合物109-c(720mg，73％)。LC-MS(ESI):m/z 357.5(M+H)+.
化合物109-b的合成
往反应瓶中加入106-c(1034mg，3.91mmol)，109-c(700mg，1.96mmol)，甲苯(50mL)，叔丁醇钠(940mg，9.80mmol)，Pd2(dba)3(274mg，0.30mmol)，BINAP(373mg，0.60mmol)。反应液用N2置换保护，在100℃反应30分钟。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物109-b(490mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z 541.1(M+H)+.
化合物109-a的合成
往反应瓶中加入109-b(490mg，0.91mmol)，DIPEA(348mg，2.70mmol)，DCM(40mL)。用N2置换保护，在-10℃时滴加Tf2O(507mg，1.80mmol)，-10℃反应1小时。反应液加水淬灭，DCM萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物109-a(270mg，44％)。LC-MS(ESI):m/z 673.1(M+H)+.
化合物109的合成
往反应瓶中加入109-a(270mg，0.40mmol)，67-a(124mg，0.80mmol)，DIPEA(155mg，1.20mmol)，DMSO(5mL)。用N2置换保护，90℃反应3小时。反应液冷却，加入水，用DCM:MeOH10:1溶液萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物109(190mg，70％)。LC-MS(ESI):m/z 678.1(M+H)+.
实施例107化合物110的合成路线
Figure BDA0003655886910001441
化合物110的合成
往反应瓶中加入109(180mg，0.27mmol)，TFA(3mL)，DCM(6mL)。用N2置换保护，室温反应3小时。反应液浓缩，加入氨的甲醇溶液调至碱性，浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH10/0到10/1)，得到化合物110(110mg，72％)。LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+.
实施例108化合物111的合成路线
Figure BDA0003655886910001451
化合物111的合成
往反应瓶中加入110(15mg，0.026mmol)，DCM(6mL)，DIPEA(8mg，0.06mmol)。用N2置换保护，0℃加入乙酰氯(3mg，0.04mmol)。反应2小时，反应液加入氨的甲醇溶液调至碱性，浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物111(6mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z 619.2(M+H)+.
实施例109化合物112的合成路线
Figure BDA0003655886910001452
化合物112的合成
往反应瓶中加入110(15mg，0.026mmol)，DCM(6mL)，DIPEA(8mg，0.06mmol)。用N2置换保护，0℃加入甲磺酰氯(5mg，0.04mmol)。反应3小时，反应液加入氨的甲醇溶液调至碱性，浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物112(5mg，29％)。LC-MS(ESI):m/z 655.2(M+H)+.
实施例110化合物113的合成路线
Figure BDA0003655886910001461
化合物113-b的合成
往三口瓶中分别加入99-c(417mg，1.5mmol)，1-溴-8-氟萘(338mg，1.5mmol)，无水甲苯(3mL)，三二亚苄基丙酮二钯(41mg，0.04mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.08mmol)和叔丁醇钠(360mg，3.75mmol)，用氮气置换三次，加热到80℃搅拌两小时，冷却到室温，搅拌下加入10毫升氯化铵溶液淬灭反应，加入10毫升乙酸乙酯分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液抽干得到化合物113-b(750mg，100％)。LC-MS(ESI):m/z＝423.3(M+H)+.
化合物113-a的合成
往三口瓶中分别加入113-b(粗品630mg，1.50mmol)，PhN(Tf)2(803mg，2.25mmol)，无水二氯甲烷(5mL)，DBU(228mg，1.5mmol)和DMAP(9mg，0.075mmol)，加料过程控制内温低于10℃，用氮气置换三次，升温到25摄氏度搅拌两小时，搅拌下加入10毫升冰水淬灭反应，加入10毫升二氯甲烷分液，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并用二氯甲烷洗涤两次，滤液旋干，柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷＝0/100到5/95)，得到化合物113-a(445mg，53％)。LC-MS(ESI):m/z＝555.2(M+H)+.
化合物113的合成
往三口瓶中分别加入113-a(443mg，0.80mmol)，DMSO(3mL)，67-a(149mg，0.96mmol)和DIPEA(134mg，1.04mmol)，用氮气置换三次，加热到45℃搅拌24小时。室温下向反应液中加入15毫升水，析出大量灰色固体，反应液过滤，滤饼柱层析纯化(流动相：氨甲醇/二氯甲烷0/100到7/95)，冷冻干燥，得到化合物113(88mg，20％)。LC-MS(ESI):m/z＝560.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.18-7.09(m,3H),5.05-4.11(m,8H),3.97-3.94(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.20-2.78(m,2H),2.65-2.40(m,5H),2.22(brs,1H),1.93-1.89(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.60-1.45(m,2H),1.40-1.25(m,5H).
类似化合物的合成：
Figure BDA0003655886910001462
Figure BDA0003655886910001471
实施例111化合物115的合成
Figure BDA0003655886910001472
化合物115-c的合成
往反应瓶中加入1-溴-3-氨基-8氯萘(500mg，1.95mmol)，70％氟化氢吡啶水溶液(5mL，38.88mmol)。反应液用N2置换保护，加入NaNO2(175mg，2.53mmol)，在80℃反应12小时。反应液浓缩，加入水，EA萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：PE/EA 10/0到10/1)，得到化合物115-c(270mg，53％)。
化合物115-b的合成
往反应瓶中加入99-c(205mg，0.74mmol)，甲苯(40mL)，BINAP(76mg，0.12mmol)，Pd2(dba)3(56mg，0.06mmol)，叔丁醇钠(295mg，3.07mmol)和115-c(159mg，0.61mmol)，氮气中110℃搅拌3小时。反应液过滤，旋干，柱层析纯化(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/20到1/10)，浓缩得到化合物115-b(150mg，53％)LC-MS(ESI):m/z 457.3(M+H)+.
化合物115-a的合成
往反应瓶中加入115-b(150mg，0.33mmol)，DBU(50mg，0.33mmol)，DMAP(1mg，0.01mmol)和二氯甲烷(15mL)，室温搅拌10分钟，氮气保护。将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(176mg，0.49mmol)加到反应液中，加毕，继续搅拌180分钟。反应液中加入饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL*3)萃取，浓缩有机相，通过柱层析纯化(流动相：甲醇/二氯甲烷1/30到1/10)，得到化合物115-a(120mg，62％)。LC-MS(ESI):m/z 590.2(M+H)+.
化合物115的合成
往反应瓶中加入115-a(60mg，0.10mmol)，DMAC(3mL)，67-a(21mg，0.13mmol)和DIPEA(80mg，0.62mmol)，氮气中100℃搅拌1.5小时。反应液中加水(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，浓缩，粗产品柱层析纯化(流动相：甲醇(含NH3)/二氯甲烷1/20到1/10)，浓缩化合物115(3.3mg，5％)。LC-MS(ESI):m/z 594.3(M+H)+.
实施例112化合物116的合成
Figure BDA0003655886910001481
化合物116-f的合成
往反应瓶中加入1-硼酸萘(2.9g，16.86mmol)，氯化环辛二烯基铑二聚物(0.50g，1.01mmol)，碳酸氢钠(4.25g，50.58mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(80mL)，氩气保护下室温搅拌10分钟。加入环己烯酮(4.05g，42.15mmol)，氩气保护下65℃下搅拌12小时。反应液过滤，浓缩有机溶剂，乙酸乙酯萃取，通过柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯5/1到1/1)，浓缩得到化合物116-f(3.1g，82％)。
化合物116-e的合成
往反应瓶中加入116-f(2.8g，12.48mmol)和四氢呋喃(120mL)，-78℃搅拌30分钟，氮气保护。将LDA(7.49mL，14.98mmol)缓慢滴加到反应液中，-78℃搅拌60分钟。将氰基甲酸乙酯(1.85g，18.73mmol)加入到反应液中搅拌2h。往反应液中加入稀盐酸(10mL)和水(100mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL*3)萃取，浓缩有机相，通过柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯10/1到1/1)，得到化合物116-e(2.3g，56％)。
化合物116-d的合成
往反应瓶中加入116-e(920mg，3.19mmol)，甲醇(3mL)，2-甲基-2-巯基硫酸脲(1100mg，3.96mmol)和甲醇钠(1300mg，24.06mmol)，氮气中0℃缓慢升至室温搅拌2小时。反应液浓缩，往反应液中加入稀盐酸(20mL)淬灭(调节pH到约3)，过滤固体，得到化合物116-d(710mg，71％)。LC-MS(ESI):m/z 323.1(M+H)+.
化合物116-c的合成
往反应瓶中加入116-d(400mg，1.24mmol)，DIPEA(1000mg，7.74mmol)和二氯甲烷(60mL)，冰盐浴下(-5℃)搅拌15分钟。将Tf2O(620mg，2.20mmol)缓慢滴加到反应液中，加毕，继续搅拌60分钟。往反应液中加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭，二氯甲烷(100mL*3)萃取，浓缩有机相，通过柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯5/1)，得到化合物116-c(320mg，57％)。LC-MS(ESI):m/z 455.1(M+H)+.
化合物116-b的合成
往反应瓶中加入116-c(280mg，0.62mmol)，DMAC(5mL)，67-a(143mg，0.92mmol)和DIPEA(398mg，3.08mmol)，氮气中100℃搅拌12小时。往反应液中加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯淬灭，浓缩，粗产品柱层析纯化(流动相：乙酸乙酯/石油醚1/5到纯乙酸乙酯)，浓缩得到化合物116-b(190mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z 460.2(M+H)+.
合物116-a的合成
将化合物116-b(190mg，0.41mmol)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，在0℃搅拌10分钟后加入纯度85％的m-CPBA(160mg，0.50mmol)。混合物在0℃搅拌20分钟后，加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)洗涤，有机相浓缩，得到化合物116-a(190mg，97％)。LC-MS(ESI):m/z 476.2(M+H)+.
化合物116的合成
在冰水浴冷却下，往化合物116-a(80mg，0.17mmol)的甲苯(10mL)中，依次加入N-甲基-L-脯氨醇(34mg，0.34mmol)，叔丁醇钠(32mg，0.34mmol)。混合物在冰水浴氮气下搅拌0.5小时后，层析柱纯化(流动相：甲醇(含氨)/二氯甲烷1/30到1/10)，得到化合物116(50mg，57％)。LC-MS(ESI):m/z 527.3(M+H)+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(1H,t,J＝8.0Hz),7.89(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.25-7.60(5H,m),4.50-4.86(2H,m),4.28-4.46(3H,m),3.95-4.18(2H,m),3.05-3.20(2H,m),2.62-2.97(4H,m),2.53(3H,d,J＝18.4Hz),2.33-2.53(1H,m),2.22-2.33(1H,m),1.96-2.17(2H,m),1.62-1.95(3H,m),1.40(2H,d,J＝5.6Hz),1.28(2H,d,J＝6.8Hz).
实施例113化合物117的合成
Figure BDA0003655886910001501
化合物117-b的合成
往反应瓶中加入106-c(80mg，0.30mmol)，115-c(86mg，0.33mmol)，甲苯(10mL)，叔丁醇钠(86mg，0.90mmol)，Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)，BINAP(37mg，0.06mmol)。反应液用N2置换保护，在100℃反应8小时。反应液浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物117-b(80mg，60％)。LC-MS(ESI):m/z 443.5(M+H)+.
化合物117-a的合成
往反应瓶中加入117-b(80mg，0.18mmol)，DIPEA(70mg，0.54mmol)，DCM(20mL)。用N2置换保护，在-10℃时滴加Tf2O(101mg，0.36mmol)，-10℃反应1小时。反应液加水淬灭，DCM萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物117-a(70mg，67％)。LC-MS(ESI):m/z 575.5(M+H)+.
化合物117的合成
往反应瓶中加入117-a(70mg，0.12mmol)，67-a(37mg，0.24mmol)，DIPEA(46mg，0.36mmol)，DMSO(3mL)。用N2置换保护，70℃反应8小时。反应液冷却，加入水，用DCM:MeOH10:1溶液萃取，合并有机相，干燥浓缩，过柱纯化(流动相：DCM/MeOH 10/0到10/1)，得到化合物117(19mg，27％)。LC-MS(ESI):m/z 580.8(M+H)+.
类似化合物的合成方法：
Figure BDA0003655886910001502
Figure BDA0003655886910001511
实施例114化合物118的合成
Figure BDA0003655886910001512
化合物118-c的合成
室温条件下，将化合物1-叔丁氧羰基-2-甲基-哌啶酮(2.0g，9.38mmoL)溶解在20mL的DMF-DMA中，反应混合物在氮气100℃条件下搅拌过夜。将反应混合物冷却到室温，用100mL的水淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到粗品化合物118-c(2.5g)。粗品没有进一步纯化，直接用于下一步反应。
化合物118-b的合成
室温条件下，将粗品化合物118-c(800mg，2.98mmoL)溶解在25mL的乙醇中，加入水合肼(800μL，2.98mmoL)，反应混合物在90℃氮气下搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩，得到粗品化合物。粗品通过快速分离柱(DCM/MeOH＝30/1)分离纯化，得到化合物118-b(265mg，37％)。LC-MS(ESI):m/z＝238.2[M+1]+.
化合物118-a的合成
室温条件下，将化合物118-b(55mg，0.23mmoL)溶解在2mL的DCM中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，5mL，20mmoL)，反应混合物在室温氮气下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，得到粗品化合物118-a(40mg)。LC-MS(ESI):m/z＝138.2[M+1]+.
化合物118的合成
室温条件下，将化合物I-1(55mg，0.10mmoL)溶解在3mL的DMAC中，依次加入118-a(39mg，0.28mmoL)，DIPEA(98μL，0.59mmoL)，反应混合物在80℃氮气下搅拌3小时。将反应液通过PREP-HPLC(碱法)分离纯化，得到化合物118(26mg，46％)。LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+1]+.
其它一些化合物的合成
Figure BDA0003655886910001521
效果实施例1CTG法检测化合物对RAS细胞系的增殖抑制实验
NCI-H358为具有KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞，PANC-1、AsPC-1为具有KRAS G12D突变的胰腺癌细胞，AGS为具有KRAS G12D突变的胃癌细胞，A427为具有KRASG12D突变的肺癌细胞，THP-1为具有NRAS G12D突变的白血病细胞，Hs 578T为具有HRASG12D突变的乳腺癌细胞，SW480为具有KRAS G12V突变的结肠癌细胞，A375为野生型的恶性黑色素瘤细胞。通过检测化合物对这些细胞系的增殖抑制活性来评价化合物对不同突变的抑制作用。
有关试验在384孔板或者96孔板上开展。具体过程如下：
向384或96孔板中(外围孔除外)加入待测细胞悬液(384孔板：40μL；96孔板：100μL)。将培养板放置于二氧化碳培养箱中过夜。往各孔中加入配制好的化合物(通过3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物)。细胞板在二氧化碳培养箱中孵育120小时。向384或96孔板中加入CellTiter Glo试剂(384孔板：25μL；96孔板：100μL)，避光震荡10分钟，孵育10分钟。将培养板放入EnVision读板，利用XLFit绘制药效抑制率曲线并计算IC50值。代表性化合物的活性结果见下表1-3。其中，“IC50>10μM”用“*”表示，“10μM≥IC50>1μM”用“**”表示，“1μM≥IC50>100nM”用“***”表示，“IC50≤100nM”用“****”表示。
表1本发明代表性化合物对RAS细胞的增殖抑制活性(μM)
Figure BDA0003655886910001522
Figure BDA0003655886910001531
Figure BDA0003655886910001541
对比化合物1′为：
Figure BDA0003655886910001542
效果实施例2
表2化合物2、22、44、对比化合物对不同RAS细胞系的增殖抑制活性(操作见上)
Figure BDA0003655886910001551
表3本发明代表性化合物对RAS细胞的增殖抑制活性(操作见上)(μM)
Figure BDA0003655886910001552
Figure BDA0003655886910001561
Figure BDA0003655886910001571
Figure BDA0003655886910001581
结果显示，这类结构对于RAS具有明显的抑制活性，有望应用于RAS相关疾病的预防和治疗中。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (18)

1.一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure FDA0003655886900000011
其中，
Figure FDA0003655886900000012
代表单键或者双键；
Figure FDA0003655886900000013
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O、N或NH；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
p为0或1；
Figure FDA0003655886900000014
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure FDA0003655886900000021
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1-1或R1-2为多个时，任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；
Rc、R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、-C(＝O)NRc3Rc4或-SO2Rc5；Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基、被一个或多个R4-1-3取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-5取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R22、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，m为0或1；
和/或，
Figure FDA0003655886900000031
中，A1为CH或N，A2为N；或者，A1为O，A2为C；或者，A1为NH，A2为C；
和/或，R2为-CN、C1-6烷基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-NR2c1R2c2、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、C6-20芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
和/或，R2-1为羟基；
和/或，R2c1、R2c2、R2e1和R2e2独立地为氢；
和/或，n为0或1；
和/或，R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-；
和/或，R4-1独立地为氰基；
和/或，D1为C或N；
和/或，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH、CH2、O、S或N，另一个为连接键；
和/或，r为0或1；
和/或，
Figure FDA0003655886900000032
为
Figure FDA0003655886900000033
和/或，当p为1时，
Figure FDA0003655886900000034
为
Figure FDA0003655886900000035
其为苯基、“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”、6元环烯基或“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”；当p为0时，
Figure FDA0003655886900000036
为噻吩基；
和/或，R5独立地为卤素；
和/或，X1和X2独立地为N；
和/或，L1为连接键或-C(＝O)-；
和/或，R1为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基，或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；
和/或，R1-1独立地为卤素、-NR12R13、C1-6烷基、-ORc、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、C2-6炔基、C3-10环烷基、或被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基；或，当R1-1为多个时，任选的两个R1-1相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；
和/或，Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2或-C(＝O)NRc3Rc4；
和/或，R12和R13独立地为氢、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2或-SO2Rc5；
和/或，R1-1-1独立地为卤素；
和/或，R1-1-2独立地为C1-6烷基-O-；
和/或，R1-2独立地为C1-6烷基；
和/或，Rc中，Rc1独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-1为-NR22R23，R22、R23独立地为氢；R4-1-4独立地为-NR22R23或C1-6烷基，R22、R23独立地为氢；
和/或，Rc中，Rc2为C1-6烷基；
和/或，Rc中，Rc3和Rc4独立地为氢、C1-6烷基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基，R4-1-4独立地为C1-6烷基；
和/或，R12和R13中，Rc1、Rc2和Rc5独立地为C1-6烷基；
和/或，L2为连接键或-O(RL-1)n1-；
和/或，RL-1独立地为C1-6亚烷基；
和/或，n1为0或1；
和/或，R3为被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2；
和/或，R3-1独立地为-NRe5Re6，或，被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基；R3-1-1为-NRe10Re11；Re5、Re6、Re10和Re11独立地为C1-6烷基；和/或，R3-2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、卤素、-NRe5Re6或O＝；R3-1-1独立地为氘或卤素；Re5和Re6独立地为C1-6烷基；
和/或，Re1和Re2独立地为C1-6烷基；
和/或，当n为1时，
Figure FDA0003655886900000041
为
Figure FDA0003655886900000042
其中，
Figure FDA0003655886900000043
表示R构型、S构型或R、S构型的混合物。
3.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Figure FDA0003655886900000051
中，m和n独立地为0或1,
Figure FDA0003655886900000052
为
Figure FDA0003655886900000053
Figure FDA0003655886900000054
其中，
Figure FDA0003655886900000055
表示R构型、S构型或R、S构型的混合物；
和/或，当
Figure FDA0003655886900000056
为
Figure FDA0003655886900000057
时，R2为-CN、C1-6烷基、卤素、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、C6-20芳基或“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当
Figure FDA0003655886900000058
为
Figure FDA0003655886900000059
时，R2为-CN、C1-6烷基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-NR2c1R2c2、C3-10环烷基或C6-20芳基；
和/或，当
Figure FDA00036558869000000510
为
Figure FDA00036558869000000511
n为1时，R4为被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、或C1-6烷基-O-；当
Figure FDA00036558869000000512
为
Figure FDA00036558869000000513
n为1时，R4为C1-6烷基；
和/或，D1为C，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH或N，另一个为连接键；或者D1为CH，D2中，Z1和Z2中任意一个为O或CH2，，另一个为连接键；或者D1为N，D2中，Z1和Z2中任意一个为CH2，另一个为连接键；
和/或，
Figure FDA00036558869000000514
中，当L2为连接键时，R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”；或者，当L2为-O(RL-1)n1-时，R3为被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基或-NRe1Re2；
和/或，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，R3-2为C1-6烷基；
和/或，
Figure FDA00036558869000000515
中，当L1为连接键时，R1为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；或者，当L1为-C(＝O)-时，R1为被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基。
4.如权利要求1-3中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
当R2为C1-6烷基或被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R2为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；
和/或，当R2为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为C2-3炔基，例如乙炔基、丙炔基或炔丙基；
和/或，当R2为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如溴；
和/或，当R2为C3-10环烷基或被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基和所述的被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，又例如环丙基；
和/或，当R2为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”或被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”和所述的被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”；
和/或，当R2为C6-20芳基或被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基，又例如苯基；
和/或，当R2为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的5～6元杂芳基”，例如吡啶基，又例如
Figure FDA0003655886900000061
和/或，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；
和/或，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基；
和/或，当R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R4为C1-6烷基或被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R4为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环时，所述3～8元的碳环为3～6元的碳环，所述碳环可为单环或桥环的环烷基；
和/或，当n为2、3、4、5或6，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”为“含1个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种的3～6元杂环”；
和/或，当R4-1独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R4-1独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当
Figure FDA0003655886900000071
为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N的5～7元杂环烯基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂环烯基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”，例如“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的6元杂环烯基”，又例如
Figure FDA0003655886900000072
例如
Figure FDA0003655886900000073
和/或，当
Figure FDA0003655886900000074
为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的6元杂芳基”，例如“含1个杂原子，杂原子为N的6元杂芳基”，又例如吡啶基，再例如
Figure FDA0003655886900000075
和/或，当
Figure FDA0003655886900000081
为5～7元环烯基时，所述5～7元环烯基为环戊烯基或环己烯基；
和/或，当R5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
和/或，当R5独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当L1为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-；
和/或，当R1为C6-20芳基或被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，当R1为C8-11的苯并环烯基时，所述的C8-11的苯并环烯基为苯并环丁烯基、苯并环戊烯基或苯并环己烯基；
和/或，当R1为“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”或被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”时，所述“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”和所述的被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”中的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～9元杂芳基”，例如，“含1个杂原子，杂原子为N的5～9元杂芳基”，又例如喹啉基，再例如
Figure FDA0003655886900000082
例如“含2个杂原子，杂原子为N的9元杂芳基”，又例如吲唑基，再例如
Figure FDA0003655886900000083
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟或氯；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C1-6烷基或被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基时，所述的多个为2个或3个；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C2-6烯基时，所述C2-6烯基为乙烯基、丙烯基或烯丙基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C2-6炔基时，所述C2-6炔基为乙炔基、丙炔基或炔丙基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-时，所述的被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-中的C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C3-10环烷基或被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基和所述的被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，例如环丙基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”或被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”和所述的被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂环烷基”；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为C6-20芳基或被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，当Rb、R1-1和R1-2独立地为“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”或被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”时，所述“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”和所述的被一个或多个R1 -1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”中的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”为“含1个杂原子，杂原子为O和/或N的5～6元杂芳基”；
和/或，当任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃时，所述的3～8元的环烯烃为环丁烯、环戊烯或环己烯；
和/或，当Rc、R12和R13独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C1-6烷基或被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基和被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C3-10环烷基或被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基时，所述的C3-10环烷基和被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基中的C3-10环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
和/或，当Rc1、Rc2、Rc3、Rc4和Rc5独立地为C6-20芳基或被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基时，所述C6-20芳基和所述的被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基中的C6-20芳基为C6-10芳基，例如苯基或萘基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R11、R21、R22、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当L2为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-；
和/或，当RL-1、RL-2或RL-4独立地为C1-6亚烷基时，所述C1-6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2CH2-，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH(CH3)CH2-；
和/或，当RL-3为C1-6烷基时，所述C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3为C3-12环烷基或被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基时，所述C3-12环烷基和所述的被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基为C3-10环烷基；例如环丙基；
和/或，当R3为C3-12环烷基或被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基时，所述C3-12环烷基和所述的被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基中的C3-12环烷基为单环、桥环或螺环；
和/或，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～8元杂环烷基”；
和/或，当R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为单环烷基、螺环烷基或桥环烷基；例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、六氢-1H-吡咯嗪基、7-氮杂螺环[3.5]壬烷基、3-氮杂螺环[5.5]十一烷基、吗啡基或哌啶基，又例如
Figure FDA0003655886900000101
Figure FDA0003655886900000102
和/或，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”中的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N中的一种或多种的5～11元杂环烷基”；
和/或，当R3为被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”为单环、螺环或桥环；所述被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”例如
Figure FDA0003655886900000111
Figure FDA0003655886900000112
和/或，当R3为C1-6烷基或被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基或被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当R3-1、R3-2和R3-3独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氟；
和/或，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为C1-6烷基或被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基时，所述C1-6烷基和所述的被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，例如甲基；
和/或，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为C3-10环烷基时，所述C3-10环烷基为环己基、环戊基、环丁基或环丙基，例如为环丙基；
和/或，当Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”时，所述“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”为“含1～2个杂原子，杂原子为O和/或N的4～6元杂环烷基”；
和/或，当R3-1-1和R3-1-2独立地为卤素时，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当R3-1-1和R3-1-2独立地为C1-6烷基-O-时，所述C1-6烷基-O-中的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
5.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Figure FDA0003655886900000121
为
Figure FDA0003655886900000122
和/或，R2为-CH3、
Figure FDA0003655886900000123
-NH2、-CN、
Figure FDA0003655886900000124
F、-Br、-Cl、
Figure FDA0003655886900000125
和/或，R4为-CH3、
Figure FDA0003655886900000126
和/或，
Figure FDA0003655886900000127
为
Figure FDA0003655886900000128
和/或，R1为
Figure FDA0003655886900000129
Figure FDA00036558869000001210
Figure FDA0003655886900000131
和/或，L2为连接键、
Figure FDA0003655886900000132
其位置a处与环
Figure FDA0003655886900000133
的位置b处相连；
和/或，R3为甲基、
Figure FDA0003655886900000134
Figure FDA0003655886900000135
6.如权利要求5所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Figure FDA0003655886900000136
为
Figure FDA0003655886900000137
Figure FDA0003655886900000138
Figure FDA0003655886900000141
和/或，
Figure FDA0003655886900000142
为
Figure FDA0003655886900000143
Figure FDA0003655886900000144
和/或，
Figure FDA0003655886900000145
为
Figure FDA0003655886900000146
Figure FDA0003655886900000147
和/或，
Figure FDA0003655886900000148
为
Figure FDA0003655886900000149
Figure FDA00036558869000001410
Figure FDA0003655886900000151
和/或，
Figure FDA0003655886900000152
为
Figure FDA0003655886900000153
Figure FDA0003655886900000154
7.如权利要求6所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，
Figure FDA0003655886900000155
为
Figure FDA0003655886900000156
Figure FDA0003655886900000157
Figure FDA0003655886900000161
和/或，
Figure FDA0003655886900000162
为
Figure FDA0003655886900000163
Figure FDA0003655886900000164
和/或，Rb、R1-1和R1-2独立地为羟基、F、Cl、CF3、甲基、甲基-O-、环丙基、异丙基、NH2-、
Figure FDA0003655886900000165
和/或，R3-1、R3-2和R3-3独立地为F、O＝、
Figure FDA0003655886900000166
甲基、乙基、
Figure FDA0003655886900000167
-CD3、-N(CH3)2。
8.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure FDA0003655886900000168
其中，
Figure FDA0003655886900000171
代表单键或者双键；
m为0或1；
R2为-CN、C1-6烷基、卤素、C3-10环烷基或C6-20芳基；
n为0或1；
R4为C1-6烷基、或、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基；
R4-1独立地为卤素；
p为0或1；
Figure FDA0003655886900000172
为苯基、“含1个杂原子，杂原子选自O和N的6元杂环烯基”、环己烯基、吡啶基或噻吩基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure FDA0003655886900000173
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、N或S；
r为0或1；
R5为卤素或C1-2烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或、-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；
R4-1-4为卤素、C1-6烷基或-NH2；
Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为0或1；
R3为“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-2独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、或、卤素；
R3-1-1独立地为氘或卤素；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
9.如权利要求8所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure FDA0003655886900000181
m为0或1；
R2为-CN、C1-3烷基或卤素；
R4为C1-6烷基；
R1为萘基、喹啉基、被一个或多个R1-1取代的萘基、或、被一个或多个R1-2取代的喹啉基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或、-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-4独立地为卤素、C1-6烷基或-NH2；Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为1；
R3为被R3-2取代的“含1个杂原子，杂原子为N的5～6元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
R3-2为C1-2烷基或，被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基；
R3-1-1独立地为氘；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
10.如权利要求8所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，如前所述的如式I所示的含氮杂环化合物，其结构为如下所示：
Figure FDA0003655886900000191
m为0或1；
R2为-CN、C1-3烷基或卤素；
R4为C1-6烷基；
R1为萘基、喹啉基、被一个或多个R1-1取代的萘基、或、被一个或多个R1-2取代的喹啉基；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、C1-6烷基、-NR12R13、或、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-2为C1-6烷基-O-；
Rc为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1为C1-6烷基、-NH2取代的C1-6烷基、C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；Rc3和Rc4独立地为C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基；R4-1-4为卤素、C1-6烷基或-NH2；Rc2为C1-6烷基；
R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、或、-SO2Rc5；Rc1和Rc5独立地为C1-6烷基；
L2为-O(RL-1)n1；RL-1为C1-6亚烷基；n1为1；
R3为被R3-2取代的“含1个杂原子，杂原子为N的5～6元杂环烷基”、或、-NRe1Re2；
R3-2为C1-2烷基；
Re1和Re2独立地为氢或C1-6烷基。
11.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，所述的如式I所示的含氮杂环化合物为下述任一结构：
Figure FDA0003655886900000192
Figure FDA0003655886900000201
Figure FDA0003655886900000211
Figure FDA0003655886900000221
Figure FDA0003655886900000231
Figure FDA0003655886900000241
Figure FDA0003655886900000251
Figure FDA0003655886900000261
所述的如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐为如下任一结构的三氟乙酸盐：
Figure FDA0003655886900000262
Figure FDA0003655886900000271
或，所述的如式I所示的含氮杂环化合物的药学上可接受的盐为如下结构的甲酸盐：
Figure FDA0003655886900000272
所述的如式I所示的含氮杂环化合物的立体异构体为如下任一结构：
Figure FDA0003655886900000273
12.一种如权利要求1-11任一项中所述的如式I所示的含氮杂环化合物的制备方法，其特征在于，其为下述任一路线：
路线一
Figure FDA0003655886900000281
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q1为离去基团，例如OTf、Cl；所述的路线一的步骤如下所述：化合物A1的羟基转换成离去基团得到A2，A2通过亲核取代方式转化为A3，A3氧化为A4或A4’，再通过亲核取代方式转化为化合物I；
路线二，
Figure FDA0003655886900000282
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q2为离去基团，例如OTf、Cl；所述的路线二的步骤如下所述：化合物A1用Me保护，B1氧化得到B2或B2’，B2或B2’通过亲核取代方式转化成B3，B3脱甲基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代方式转化成化合物I；
路线三，
Figure FDA0003655886900000291
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q2独立地为离去基团，例如OTf、Cl；PG为H或氨基保护基，所述氨基保护基例如THP、Boc或Cbz；所述的路线三的步骤如下所述：化合物C1用Me保护，C2氧化得到C3或C3’，C3或C3’通过亲核取代方式转化成C4，C4脱除保护基得到C5，C5通过亲核取代、偶联方式转化为B3，B3脱甲基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代方式转化成化合物I；
路线四，
Figure FDA0003655886900000301
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q1独立地为离去基团，例如OTf、Cl；PG为H或氨基保护基，所述氨基保护基例如THP、Boc或Cbz；所述的路线四的步骤如下所述：化合物C1中的羟基转换成离去基团得到F1，F1通过亲核取代方式转化为F2，F2氧化得到F3或F3’，F3或F3’通过亲核取代方式转化为F4，F4脱除保护基得到F5，F5通过亲核取代、偶联方式转化为化合物I；
路线五，
Figure FDA0003655886900000302
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，X3、X4、X5独立地为离去基团，例如OTf、Cl或Br；所述的路线五的步骤如下所述：化合物G1通过亲核取代方式转化为G2，G2通过亲核取代方式转化为G3，G3通过亲核取代、偶联方式转化为化合物I；
路线六，
Figure FDA0003655886900000311
其中，R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、D1、D2、L1、L2、X1、X2、m、n、p和r的定义均同权利要求1-11中任一项所述，Q2为离去基团，例如OTf、Cl；所述的路线六的步骤如下所述：化合物H1通过亲核取代方式转化成H2，H2脱除保护基得到H3，H3通过亲核取代、偶联方式转化为H4，H4脱除苄基保护转化为B4，B4中的羟基转换成离去基团得到B5，B5通过亲核取代方式转化成化合物I。
13.一种如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物：
Figure FDA0003655886900000321
其中，A1、A2、R2、R4、X1、X2、L2、R3、D1、D2、L1、R1、R5、m、n、p和r的定义如权利要求1-11中任一项所述；
RA和RB独立地为离去基团，例如Cl、Br或OTf；PG为H或氨基保护基，所述氨基保护基例如THP、Boc或Cbz；E为O或S；例如，所述的如式T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8、T2’或T6’所示的化合物，其为如下任一化合物：
Figure FDA0003655886900000322
Figure FDA0003655886900000331
Figure FDA0003655886900000341
14.一种药物组合物，其特征在于，其包含物质A和药用辅料；所述的物质A为治疗有效量的如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物。
15.一种物质A在制备RAS抑制剂中的应用，其特征在于，所述的物质A为如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；所述的RAS为野生型RAS和突变型RAS；所述的突变型RAS例如KRAS突变、HRAS突变或NRAS突变；其中，所述KRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如KRASG12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRAS G12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRASG12D或KRAS G12V；所述HRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRASG12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如NRASG12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRAS G12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如为KRASG12C。
16.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗或预防RAS相关的疾病；所述的物质A为如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；
所述的RAS包括野生型RAS和突变型RAS；所述的RAS突变例如KRAS突变、HRAS突变或NRAS突变，其中，所述KRAS突变例如KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12S、KRAS G12A、KRASG12V或KRAS G13D，又例如KRAS G12C、KRAS G12D或KRAS G12V；所述HRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如HRAS G12C、HRAS G12D、HRAS G12S、HRAS G12A、HRAS G12V或HRAS G13D；所述NRAS突变可为G12、G13、Q61突变，例如NRAS G12C、NRAS G12D、NRAS G12S、NRAS G12A、NRASG12V或NRAS G13D；所述的RAS再例如为KRAS G12C；
和/或，所述的RAS相关的疾病例如癌症，所述的癌症例如结肠癌、阑尾癌、胰腺癌、MYH相关的息肉病、血液癌、乳腺癌、子宫内膜癌、胆囊癌、胆管癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、睾丸癌、肾癌、头或颈癌、骨癌、皮肤癌、直肠癌、肝癌、食道癌、胃癌、甲状腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、白血病和黑色素瘤中的一种或多种。
17.一种物质A在制备药物中的应用，其特征在于，所述的药物用于治疗或预防癌症；所述的物质A为如权利要求1-11中任一项所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物；较佳地，所述癌症的定义同权利要求16中的癌症所述。
18.如权利要求1所述的如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物，其特征在于，其为方案一、方案二或方案三：
方案一：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure FDA0003655886900000351
其中，
Figure FDA0003655886900000352
代表单键或者双键；
Figure FDA0003655886900000353
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure FDA0003655886900000361
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure FDA0003655886900000362
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R12、R22、R13、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基；
方案二：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure FDA0003655886900000371
其中，
Figure FDA0003655886900000372
代表单键或者双键；
Figure FDA0003655886900000373
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure FDA0003655886900000381
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure FDA0003655886900000382
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、羟基、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5和R1-1-6独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R12、R22、R13、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基；
方案三：一种如式I所示的含氮杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体或其同位素化合物：
Figure FDA0003655886900000391
其中，
Figure FDA0003655886900000392
代表单键或者双键；
Figure FDA0003655886900000393
为含氮五元杂芳基；A1为CH、O或N；A2为C或N；
m为0、1或2；
R2为-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、被一个或多个R2-1取代的C1-6烷基、卤素、-OR2a、-C(＝O)R2b、-NR2c1R2c2、-C(＝O)OR2d、-C(＝O)NR2e1R2e2、C3-10环烷基、被一个或多个R2-2取代的C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、被一个或多个R2-3取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、C6-20芳基、被一个或多个R2-4取代的C6-20芳基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、或、被一个或多个R2-5取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R2-1、R2-2、R2-3、R2-4和R2-5独立地为卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)R31、-NR32R33、-C(＝O)OR34、或、-C(＝O)NR35R36；
R2a、R2b、R2c1、R2c2、R2d、R2e1和R2e2独立地为氢或C1-6烷基；
R31、R32、R33、R34、R35和R36独立地为氢或C1-6烷基；
n为0、1、2、3、4、5或6；
R4独立地为C1-6烷基、被一个或多个R4-1取代的C1-6烷基、C1-6烷基-O-、O＝、-C(＝O)OR4a或-C(＝O)NR4bR4c；或者，当n为2、3、4、5或6时，任选的两个R4相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的碳环或“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的3～8元杂环”；
R4-1独立地为卤素、氰基、羟基、C1-6烷基-O-、-NR4iR4j、-C(＝O)OR4d或-C(＝O)NR4eR4f；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4i和R4j独立地为氢或C1-6烷基；
Figure FDA0003655886900000401
为苯基、“含1～3个杂原子，杂原子选自O、S和N的5～7元杂环烯基”、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～7元杂芳基”或5～7元环烯基；其中，D1为C、CH或N；D2为
Figure FDA0003655886900000402
其中Z1和Z2独立地为连接键、CH、CH2、O、S、N或NH；
r为0、1、2、3、4、5或6；
R5独立地为卤素或C1-6烷基；
X1和X2独立地为CRb或N，且X1和X2不同时为CRb；
L1为连接键、-C(＝O)-或C1-6亚烷基；
R1为C6-20芳基、C8-11的苯并环烯基、“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”、被一个或多个R1-1取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-2取代的“含1～4个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的5～12元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
Rb、R1-1和R1-2独立地为卤素、-ORc、氰基、-C(＝O)R11、-NR12R13、-C(＝O)OR14、-C(＝O)NR15R16、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R1-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R1-1-2取代的C1-6烷基-O-、被一个或多个R1-1-3取代的C3-10环烷基、被一个或多个R1-1-4取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R1-1-5取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R1-1-6取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；或，当R1-1或R1-2为多个时，任选的两个R1-1或R1-2相连，独立地与其所连接的环中的原子一起形成3～8元的环烯烃；
Rc、R12和R13独立地为氢、C1-6烷基、C(＝O)Rc1、-C(＝O)ORc2、或-C(＝O)NRc3Rc4；Rc1、Rc2、Rc3和Rc4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、C6-20芳基、“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”、被一个或多个R4-1-1取代的C1-6烷基、被一个或多个R4-1-2取代的C3-10环烷基、被一个或多个R4-1-3取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂环烷基”、被一个或多个R4-1-4取代的C6-20芳基、或、被一个或多个R4-1-5取代的“含1个或2个杂原子，杂原子为O和/或N的5～7元杂芳基”；当取代基为多个时，相同或不同；
R1-1-1、R1-1-2、R1-1-3、R1-1-4、R1-1-5、R1-1-6、R4-1-1、R4-1-2、R4-1-3、R4-1-4和R4-1-5独立地为氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、C1-6烷基、-C(＝O)R21、-NR22R23、-C(＝O)OR24、或、-C(＝O)NR25R26；
R11、R21、R22、R23、R14、R24、R15、R25、R16和R26独立地为氢或C1-6烷基；
L2为连接键、C1-6亚烷基、-C(＝O)-、-O(RL-1)n1-、-S(RL-2)n2-或-NRL-3(RL-4)n3-；RL-1、RL-2和RL-4独立地为C1-6亚烷基；RL-3为氢或C1-6烷基；n1、n2和n3独立地为0或1；
R3为C3-12环烷基、被一个或多个R3-1取代的C3-12环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、被一个或多个R3-2取代的“含1～3个杂原子，杂原子为O、S和N中的一种或多种的4～12元杂环烷基”、C1-6烷基、被一个或多个R3-3取代的C1-6烷基、-ORd、-SRd1、-NRe1Re2、或、-C(＝O)NRe3Re4；当取代基为多个时，相同或不同；
R3-1、R3-2和R3-3独立地为C1-6烷基、被一个或多个R3-1-1取代的C1-6烷基、羟基、C1-6烷基-O-、卤素、O＝、-NRe5Re6或-C(＝O)NRe7Re8；
Rd、Rd1、Re1、Re2、Re3和Re4独立地为氢、C1-6烷基、C3-10环烷基、“含1～3个杂原子，杂原子为O和/或N的4～10元杂环烷基”、或、被一个或多个R3-1-2取代的C1-6烷基；
R3-1-1和R3-1-2独立地为氘、氰基、卤素、羟基、C1-6烷基-O-、-C(＝O)Re9、-NRe10Re11、-C(＝O)ORe12、或、-C(＝O)NRe13Re14；
Re5、Re6、Re7、Re8、Re9、Re10、Re11、Re12、Re13和Re14独立地为氢或C1-6烷基。
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