KR20240024848A - 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 응용 - Google Patents

질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 응용 Download PDF

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Abstract

질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 응용으로서, 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물, 상기 질소 함유 헤테로고리 화합물은 Ras와 관련된 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 것으로 기대된다.

Description

질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 응용
본 발명은 출원일자가 2021년 5월 24일인 중국 특허 출원 202110567504.1의 우선권, 출원일자가 2021년 9월 29일인 중국 특허 출원 202111153102.3의 우선권, 출원일자가 2022년 1월 7일인 중국 특허 출원 202210017287.3의 우선권을 주장한다. 본 발명은 상기 중국 특허 출원의 모든 내용을 인용한다.
본 발명은 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 응용에 관한 것이다.
Ras(Rat sarcoma viral oncogene, 랫트 육종 바이러스 종양 유전자)는 랫트 육종에서 처음 발견되었다. 포유동물의 ras 유전자 패밀리에는 H-ras(HRAS), K-ras(KRAS), N-ras(NRAS)의 세 가지 구성원이 있는데, 그 중 K-ras의 네 번째 엑손에는 A와 B의 두 가지 변이체가 있다. Ras 유전자는 포유류, 초파리, 진균류, 선충류, 및 효모 등 다양한 진핵생물에 널리 존재하고, 상이한 조직에서의 발현 정도는 상이한데, 그 중 H-Ras는 주로 피부 및 골격근에서 발현되고, K-Ras는 주로 결장 및 흉선에서 발현되며, N-Ras는 고환에서 높게 발현된다. Ras 단백질은 세포 신호 전달 과정에서의 분자 스위치로서, GTP/GDP와의 결합 및 전환을 통해 신호 전달을 조절함으로써, 세포 증식, 분화, 노화, 및 세포 사멸 등의 생명 과정을 조절한다.
RAS 돌연변이는 인간 종양의 발생 및 발달과 밀접한 관련이 있으며, Ras 돌연변이는 인간 종양의 약 30%에 존재한다. KRAS 돌연변이가 가장 흔하고 약 85%를 차지하며, NRAS 및 HRAS가 각각 12%와 3%를 차지한다. 그 중 췌장암, 결직장암, 및 폐암에서는 KRAS 돌연변이가 다수를 차지하고, 흑색종과 급성 골수성 백혈병에서는 NRAS 돌연변이가, 방광암과 두경부암에서는 HRAS 돌연변이가 더 흔하다. Ras 원종양 유전자 돌연변이는 주로 점 돌연변이 방식을 통해 일어난다. 150개 이상의 다른 Ras 점 돌연변이가 이미 발견되었는데, 그 중 12 및 13 부위 글리신 및 61 부위 글루타민의 돌연변이가 가장 흔하다.
수십 년 동안 사람들은 Ras를 표적으로 하는 소분자 억제제 개발을 위해 노력해 왔다. 과학자들은 항상 Ras 단백질에 직접 작용하는 GTP-경쟁적 억제제를 개발하기를 바라고 있었다. 그러나 GTP와 Ras 사이의 극도로 강한 친화력(pmol/L 수준)으로 인해 세포 내 높은 GTP 농도(0.5 mM) 및 RAS 단백질 구조 중 소분자의 결합에 도움이 되는 포켓의 부족 등의 원인으로 인해 실패하였다. 최근 몇 년 동안 사람들은 K-Ras G12C 돌연변이체의 알로스테릭 부위를 이용하여 약물 개발에 일정한 진전을 거두었다. 2013년 한 연구단에서 K-Ras G12C의 소분자 억제제를 발견했다고 보고했다(Nature, 2013, 503, 548-551). 그들은 K-Ras G12C 돌연변이체의 분자 스위치 II 영역 아래에 위치한 새로운 결합 포켓을 확인하였는데, 이러한 억제제는 해당 알로스테릭 포켓에 결합하고 부근의 Cys12와 공유 결합을 형성하여 K-Ras G12C의 활성화를 선택적으로 억제한다. 다른 연구자들은 세포 활성이 있는 KRAS 억제제를 보고했다(Science, 2016, 351, 604-608). 2018년 임상 시험을 시작한 암젠(Amgen)사의 화합물 AMG510은 처음으로 임상 연구에 진입한 KRAS를 직접 표적으로 하는 소분자 억제제이며, 2021년 5월 미국 FDA로부터 가속 승인을 받아 출시되었다.
요컨대, 수십 년 간의 끊임없는 노력 끝에 Ras에 대한 사람들의 이해가 점차 깊어져 현재까지 KRAS G12C 돌연변이를 표적으로 하는 약물이 출시되었지만 상이한 돌연변이에 대해서는 특별히 효과적인 다른 치료법이 없으므로, Ras에 대한 더 나은 억제 효과를 갖는 화합물을 찾는 것은 여전히 신약 개발 분야의 연구 핫이슈이자 어려운 과제이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 선행기술에서 임상 치료용 Ras 억제제로서의 효과적인 약물이 부족하다는 점인데, 이를 위해 본 발명은 Ras와 관련된 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 것으로 기대되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 응용, 상기 질소 함유 헤테로고리 화합물을 제공한다.
본 발명은 하기 기술적 해결수단을 통해 상기 기술적 과제를 해결한다.
본 발명은 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체, 또는 이의 동위원소 화합물을 제공하며,
여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O, N, 또는 NH이고; A2는 C 또는 N이며;
m은 0, 1, 또는 2이고;
R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬”, 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S, 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S, 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
p는 0 또는 1이고;
는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이며; D1은 C, CH 또는 N이고; D2는 이며, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합(예를 들어, Z1이 연결 결합인 경우, 이고, Z2가 연결 결합인 경우, 이며, Z1 및 Z2가 연결 결합인 경우, 임), CH, CH2, O, S, N 또는 NH이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2 중 적어도 하나는 CRb가 아니며;
L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이고;
R1은 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고; 또는, R1-1 또는 R1-2가 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하며;
Rc, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, -C(＝O)NRc3Rc4 또는 -SO2Rc5이며; Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-3에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-5에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
R11, R21, R22, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 또는 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소(D), 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물에서, 일부 그룹은 다음과 같은 정의를 가지며, 언급되지 않은 그룹의 정의는 본 발명의 어느 하나의 해결수단에 기재된 바와 같고(이 단락의 내용은 이하 "특정 해결수단에서"로 약칭됨), R3-1-1은 독립적으로 중수소(D)이다.
특정 해결수단에서는, R3-1-2는 독립적으로 중수소(D)이다.
특정 해결수단에서는, m은 0 또는 1이다.
특정 해결수단에서는, R2는 -CN, C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NR2c1R2c2, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, C6-20 아릴 또는 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이다.
특정 해결수단에서는, R2-1은 히드록실이다.
특정 해결수단에서는, R2c1, R2c2, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소이다.
특정 해결수단에서는, n은 0 또는 1이다.
특정 해결수단에서는, R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-O-이다.
특정 해결수단에서는, R4-1은 독립적으로 시아노이다.
특정 해결수단에서는, D1은 C 또는 N이다.
특정 해결수단에서는, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH, CH2, O, S 또는 N이고, 다른 하나는 연결 결합이다.
특정 해결수단에서는, r은 0 또는 1이다.
특정 해결수단에서는, 는 이다.
특정 해결수단에서는, p가 1인 경우, 는 이고, 이는 페닐, "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 6원 헤테로시클로알케닐", 6원 시클로알케닐 또는 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 6원 헤테로아릴"이며; p가 0인 경우, 는 티에닐이다.
특정 해결수단에서는, R5는 독립적으로 할로겐이다.
특정 해결수단에서는, X1 및 X2는 독립적으로 N이다.
특정 해결수단에서는, L1은 연결 결합 또는 -C(＝O)-이다.
특정 해결수단에서는, R1은 독립적으로 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이다.
특정 해결수단에서는, R1-1은 독립적으로 할로겐, -NR12R13, 히드록실, C1-6 알킬, -ORc, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는, R1-1이 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1은 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성한다.
특정 해결수단에서는, Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이고;
특정 해결수단에서는, Rc에서, Rc1은 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; R4-1-1은 -NR22R23이고, R22, R23은 독립적으로 수소이며; R4-1-4는 독립적으로 -NR22R23 또는 C1-6 알킬이고, R22, R23은 독립적으로 수소이다.
특정 해결수단에서는, Rc에서, Rc2는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, Rc에서, Rc3 및 Rc4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이다.
특정 해결수단에서는, Rc에서, R4-1-1은 -NR22R23이고, R22, R23은 독립적으로 수소이다.
특정 해결수단에서는, Rc에서, R4-1-4는 독립적으로 -NR22R23 또는 C1-6 알킬이고, R22, R23은 독립적으로 수소이다.
특정 해결수단에서는, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2 또는 -SO2Rc5이다.
특정 해결수단에서는, R12 및 R13에서, Rc1, Rc2 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, R1-2는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, R1-1-1은 독립적으로 할로겐이다.
특정 해결수단에서는, R1-1-2는 독립적으로 C1-6 알킬-O-이다.
특정 해결수단에서는, L2는 연결 결합 또는 -O(RL-1)n1-이다.
특정 해결수단에서는, RL-1은 독립적으로 C1-6 알킬렌이다.
특정 해결수단에서는, n1은 0 또는 1이다.
특정 해결수단에서는, R3은 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2; 예를 들어 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2이다.
특정 해결수단에서는, R3-1은 독립적으로 -NRe5Re6, 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R3-1-1은 -NRe10Re11이며; Re5, Re6, Re10 및 Re11은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, R3-2는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NRe5Re6 또는 O＝(옥소)이다.
특정 해결수단에서는, R3-1-1은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이고; Re5 및 Re6은 독립적으로 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 에서, A1은 CH 또는 N이고, A2는 N이거나; 또는, A1은 O이고, A2는 C이거나; 또는, A1은 NH이고, A2는 C이다.
특정 해결수단에서는, m이 1인 경우, 는 또는 이고; 바람직하게는, 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, C6-20 아릴 또는 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NR2c1R2c2, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고; 보다 바람직하게는, 에서, R2가 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고, m이 1인 경우, 는 이다.
특정 해결수단에서는, n이 1인 경우, 는 또는 이고, 이 중, 는 R 배열, S 배열, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물을 나타내며; 가 인 경우, R4는 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-O-이고; 가 , 또는 이고, n이 1인 경우, R4는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 에서, D1은 C이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH 또는 N이고, 다른 하나는 연결 결합이거나; 또는 D1은 CH이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 O 또는 CH2이고, 다른 하나는 연결 결합이거나; 또는 D1은 N이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH2이고, 다른 하나는 연결 결합이다.
특정 해결수단에서는, 에서, L2가 연결 결합인 경우, R3은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"이거나; 또는, L2가 -O(RL-1)n1-인 경우, R3은 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2이고; 예를 들어 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2이며; 바람직하게는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, R3-2는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 에서, L1이 연결 결합인 경우, R1은 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이거나; 또는, L1이 -C(＝O)-인 경우, R1은 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴이다.
특정 해결수단에서는, 에서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고,는 , , , 또는 이며, 이 중, 는 R 배열, S 배열, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물을 나타낸다.
특정 해결수단에서는, m이 1이고, n이 0이며, 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, C6-20 아릴 또는 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이다.
특정 해결수단에서는, m이 1이고, n이 0이며, 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NR2c1R2c2, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이다.
특정 해결수단에서는, m이 0이고, n이 1이며, 가 인 경우, R4는 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-O-이다.
특정 해결수단에서는, 바람직하게는, 에서, R2가 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고, m이 1이며, n이 0인 경우, 는 이다.
특정 해결수단에서는, m이 0이고, n이 1이며, 가 인 경우, R4는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R4가 C1-6 알킬이고, n이 1인 경우, 는 , 또는 이다.
특정 해결수단에서는, m이 1이고, n이 1이며, 가 인 경우, R4는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R4가 C1-6 알킬이고, n이 1인 경우, 는 , 또는 이다.
특정 해결수단에서는, R2가 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R2가 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 C2-3 알케닐, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이다.
특정 해결수단에서는, R2가 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 C2-3 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이다.
특정 해결수단에서는, R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고, 예를 들어 브롬이다.
특정 해결수단에서는, R2가 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 C3~C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이고, 또한 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 해결수단에서는, R2가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 또는 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 중의 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬"일 수 있고, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬"일 수도 있다.
특정 해결수단에서는, R2가 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 또한 예를 들어 페닐일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R2가 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 중의 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"은 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나인 5~6원 헤테로아릴", 예를 들어 피리딜이고, 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
특정 해결수단에서는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 C2-3 알케닐, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이다.
특정 해결수단에서는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 C2-3 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이다.
특정 해결수단에서는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R4가 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R4가 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 또한 예를 들어 메틸일 수 있다.
특정 해결수단에서는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 임의의 2개의 R4가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리를 형성하는 경우, 상기 3~8원 탄소 고리는 3~6원 탄소 고리이고, 상기 탄소 고리는 단일 고리 또는 가교 고리일 수 있다.
특정 해결수단에서는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 임의의 2개의 R4가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하는 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~6원 헤테로고리"이고, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~6원 헤테로고리"일 수도 있다.
특정 해결수단에서는, R4-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
특정 해결수단에서는, R4-1이 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, p가 0인 경우, 는 이다.
특정 해결수단에서는, 가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐"은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐", 예를 들어 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로시클로알케닐", 또한 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 6원 헤테로시클로알케닐", 또한 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로시클로알케닐", 또한 예를 들어 또는 , 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 6원 헤테로아릴", 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 6원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 피리딜, 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, 가 5~7원 시클로알케닐인 경우, 상기 5~7원 시클로알케닐은 5~6원 시클로알케닐, 예를 들어 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다.
특정 해결수단에서는, R5가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이고;
특정 해결수단에서는, R5가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, L1이 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R1이 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다.
특정 해결수단에서는, R1이 C8-11 벤조시클로알케닐인 경우, 상기 C8-11 벤조시클로알케닐은 벤조시클로부테닐, 벤조시클로펜테닐 또는 벤조시클로헥세닐(예를 들어, )이다.
특정 해결수단에서는, R1이 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 중의 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~9원 헤테로아릴", 예를 들어, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~9원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 퀴놀릴, 또한 예를 들어 이고; 예를 들어 "2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 9원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 인다졸릴, 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소 또는 염소이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수 개는 2개 또는 3개이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 C2-3 알케닐, 예를 들어 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 C2-3 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 C3~C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필, 또한 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 중의 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬"은 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로시클로알킬", 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로시클로알킬"이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 중의 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"은 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로아릴", 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로아릴"이다.
특정 해결수단에서는, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하는 경우, 상기 3~8원 시클로알켄은 시클로부텐, 시클로펜텐 또는 시클로헥센이다.
특정 해결수단에서는, Rc, R12 및 R13이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, Rc1이 -NH2로 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 Rc1은 -NH2로 치환된 C5 알킬, 예를 들어, , 또한 예를 들어, 이다.
특정 해결수단에서는, R2가 C1-3 알킬인 경우, 상기 C1-3 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
특정 해결수단에서는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이다.
특정 해결수단에서는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이다.
특정 해결수단에서는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이다.
특정 해결수단에서는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6이 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R11, R21, R12, R22, R13, R23, R14, R24, R15, R25, R16 또는 R26이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸일 수 있다.
특정 해결수단에서는, L2가 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-일 수 있다.
특정 해결수단에서는, RL-1, RL-2 또는 RL-4가 독립적으로 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 C1-4 알킬렌, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-, 또한 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH(CH3)CH2-일 수 있다.
특정 해결수단에서는, RL-3이 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, R3이 C3-12 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬인 경우, 상기 C3-12 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬 중의 C3-12 시클로알킬은 C3-10 시클로알킬이고, 상기 시클로알킬은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리, 예를 들어 시클로프로필일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R3이 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~8원 헤테로시클로알킬"이고, "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~8원 헤테로시클로알킬"일 수도 있다.
특정 해결수단에서는, R3이 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 모노시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 브리지시클로알킬; 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로-1H-피롤리지닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 3-아자스피로[5.5]운데실, 모르피닐 또는 피페리디닐, 또한 예를 들어 또는 , 또한 예를 들어 또는 일 수 있다.
특정 해결수단에서는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬" 중의 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~11원 헤테로시클로알킬", 예를 들어 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N 중 하나 또는 복수 개인 5~11원 헤테로시클로알킬"이다.
특정 해결수단에서는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 단일 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리이고; 상기 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, R3이 R3-2에 의해 치환된 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~6원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 R3은 또는 , 예를 들어, 또는 이다.
특정 해결수단에서는, R3이 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고, 메틸일 수도 있다.
특정 해결수단에서는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이다.
특정 해결수단에서는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 또한 예를 들어 메틸이다.
특정 해결수단에서는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬은 C3~C6 시클로알킬, 예를 들어 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필, 또한 예를 들어 시클로프로필이다.
특정 해결수단에서는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"은 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬", 예를 들어 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬"이다.
특정 해결수단에서는, R3-1-1 및 R3-1-2가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
특정 해결수단에서는, R3-1-1 및 R3-1-2가 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 C1-4 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 상기 R2는 -CH3, , -NH2, -CN, , F, -Br, -Cl, , 또는 , 예를 들어 -CH3, , -NH2, -CN, , -Br 또는 , 또한 예를 들어 -CH3, , -CN, -Br 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 ; 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 이다.
특정 해결수단에서는, R4는 -CH3, 또는 , 예를 들어 -CH3 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, 는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 , 또한 예를 들어 또는 , 또한 예를 들어 이다.
특정 해결수단에서는, Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 히드록실, F, Cl, CF3, 메틸, 메틸-O-, 시클로프로필, 이소프로필, NH2-, 또는 이다.
특정 해결수단에서는, R1은 또는 , 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, L2는 또는 이고, 이의 위치 a는 고리 의 위치 b에 연결된다.
특정 해결수단에서는, R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소(D), F, -N(CH3)2이다.
특정 해결수단에서는, R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 F, O＝, , 메틸, 에틸, , -CD3, -N(CH3)2이다.
특정 해결수단에서는, R3은 메틸, 또는 ; 예를 들어 메틸, 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 는 또는 , 예를 들어 또는 ; 또한 예를 들어 또는 이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
이고,
여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
m은 0 또는 1이며;
R2는 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고;
n은 0 또는 1이며;
R4는 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
R4-1은 독립적으로 할로겐이며;
p는 0 또는 1이고;
는 페닐, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및 N으로부터 선택된 6원 헤테로시클로알케닐", 시클로헥세닐, 피리딜 또는 티에닐이며; D1은 C, CH 또는 N이고; D2는 이며, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, N 또는 S이고;
r은 0 또는 1이며;
R5는 할로겐 또는 C1-2 알킬이고;
R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고; R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2로 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
R4-1-4는 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며;
Rc2는 C1-6 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 0 또는 1이며;
R3은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R3-2는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 할로겐이고;
R3-1-1은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
이고,
m은 0 또는 1이고;
R2는 -CN, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
R4는 C1-6 알킬이고;
R1은 나프틸, 퀴놀릴, 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 나프틸, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 퀴놀릴이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는, -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2로 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고; R4-1-4는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며; Rc2는 C1-6 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 1이며;
R3은 R3-2에 의해 치환된 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~6원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
R3-2는 C1-2 알킬 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R3-1-1은 독립적으로 중수소이고;
Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
이고;
m은 0 또는 1이고;
R2는 -CN, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
R4는 C1-6 알킬이고;
R1은 나프틸, 퀴놀릴, 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 나프틸, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 퀴놀릴이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2로 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고; R4-1-4는 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며; Rc2는 C1-6 알킬이고;
R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 1이며;
R3은 R3-2에 의해 치환된 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~6원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
R3-2는 C1-2 알킬이며;
Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물에는 다음과 같은 방안 1, 방안 2 또는 방안 3이 있다.
방안 1: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:
여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2 중 적어도 하나는 CRb가 아니고;
L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
R11, R21, R12, R22, R13, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
방안 2: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:
여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2 중 적어도 하나는 CRb가 아니고;
L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
R11, R21, R12, R22, R13, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
방안 3: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:
여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
m은 0, 1 또는 2이고;
R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2 중 적어도 하나는 CRb가 아니고;
L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
R1은 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, “1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며; 또는, R1-1 또는 R1-2가 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하고;
Rc, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이며; Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-3에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-5에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
R11, R21, R22, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 “1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물은 다음 중 어느 하나의 구조를 가질 수 있다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는 트리플루오로아세트산염이며,
또는 ;
특정 해결수단에서는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 구조를 갖는 포름산염이다.
상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 입체 이성질체는 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는다.
본 발명은 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법을 더 제공하며, 이는 경로 1, 경로 2, 경로 3, 경로 4, 경로 5 또는 경로 6을 포함한다.
경로 1:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 전술한 바와 같고, Q1은 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며; 상기 경로 1의 단계는 다음과 같은 바, 화합물 A1의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 A2를 얻고, 친핵성 치환 등의 방식을 통해 A2를 A3으로 전환시키며, A3을 A4 또는 A4'으로 산화시킨 다음 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 I로 전환시키고;
경로 2:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 전술한 바와 같고, Q2는 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며; 상기 경로 2의 구체적인 설명은 다음과 같을 수 있는 바, 화합물 A1을 Me로 보호하고, B1을 산화시켜 B2 또는 B2'을 얻으며, 친핵성 치환 등의 방식을 통해 B2 또는 B2'을 B3으로 전환시키고, 탈메틸화 보호에 의해 B3을 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 등의 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시키며;
경로 3:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 전술한 바와 같고, PG 및 Q2가 독립적으로 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며; PG는 H 또는 아미노 보호기이고, 상기 아미노 보호기는 예를 들어 THP, Boc 또는 Cbz이며; 상기 경로 3의 단계는 다음과 같은 바, 화합물 C1을 Me로 보호하고, C2를 산화시켜 C3 또는 C3'을 얻으며, 친핵성 치환 방식을 통해 C3 또는 C3'을 C4로 전환시키고, C4의 보호기를 제거하여 C5를 얻으며, 친핵성 치환 및 커플링 등의 방식을 통해 C5를 B3으로 전환시키고, 탈메틸화 보호에 의해 B3을 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시키며;
경로 4:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 전술한 바와 같고, PG 및 Q1은 독립적으로 이탈기(예를 들어, OTf, Cl)이며; PG는 H 또는 아미노 보호기이고, 상기 아미노 보호기는 예를 들어 THP, Boc 또는 Cbz이며; 상기 경로 4의 단계는 다음과 같은 바, 화합물 C1의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 F1를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 F1를 F2로 전환시키며, F2를 산화시켜 F3 또는 F3'을 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 F3 또는 F3'을 F4로 전환시키며, F4의 보호기를 제거하여 F5를 얻고, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 F5를 화합물 I로 전환시키며;
경로 5:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n 및 r의 정의는 모두 전술한 바와 같고, X3, X4, X5는 독립적으로 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl 또는 Br이며; 상기 경로 5의 단계는 다음과 같은 바, 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 G1을 화합물 G2로 전환시키고, 친핵성 치환 방식을 통해 G2를 화합물 G3으로 전환시키며, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 G3을 화합물 I로 전환시키고;
경로 6:
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q2는 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; 상기 경로 6의 단계는 다음과 같은 바, 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 H1을 화합물 H2로 전환시키고, H2의 보호기를 제거하여 H3을 얻으며, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 H3을 H4로 전환시키고, 탈벤질화 보호에 의해 H4를 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시킨다.
본 발명에 따른 각 반응 경로에서 언급된 화학 반응에 이용되는 조건 및 단계는 모두 당업계의 통상적인 이러한 반응의 조건 및 단계를 참조하여 수행될 수 있으며, 구체적으로 문헌: R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3rd ED.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995) 및 이의 후속 버전을 참조할 수 있다.
본 발명은 여기서 상기 문헌의 모든 내용을 인용한다. 또한, 상기 방법으로 얻은 화합물은 또한 상기 문헌의 관련 방법을 참조할 수 있으며, 주변 위치를 추가로 변형하여 본 발명의 다른 목적 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 식 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T2', T6', 45-b, 44-b, 67-a, 67-b, 67-c 또는 67-d로 표시되는 화합물을 더 제공한다.
여기서, A1, A2, R2, R4, X1, X2, L2, R3, D1, D2, L1, R1, R5, m, n 및 r의 정의는 상술한 바와 같고;
RA 및 RB는 독립적으로 이탈기(예를 들어, Cl, Br 또는 OTf)이며, PG는 H 또는 아미노 보호기(예를 들어, THP, Boc 또는 Cbz)이고; E는 O 또는 S이다.
특정 해결수단에서는, 상기 식 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T2' 또는 T6'으로 표시되는 화합물은 다음 중 어느 하나의 화합물이다.
.
본 발명은 약학적 조성물을 더 제공하며, 이는 물질 A 및 약학적 부형제를 포함하고; 상기 물질 A는 치료적 유효량의 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다.
본 발명은 RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하며, 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다.
상기 RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용에서, 상기 RAS는 야생형 RAS 및 돌연변이형 RAS이며; 상기 돌연변이형 RAS는 예를 들어 KRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이이고, 상기 KRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, KRAS G12A, KRAS G12V 또는 KRAS G13D, 또한 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D 또는 KRAS G12V일 수 있으며; 상기 HRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 HRAS G12C, HRAS G12D, HRAS G12S, HRAS G12A, HRAS G12V 또는 HRAS G13D일 수 있고; 상기 NRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 NRAS G12C, NRAS G12D, NRAS G12S, NRAS G12A, NRAS G12V 또는 NRAS G13D일 수 있으며; 상기 RAS는 또한 예를 들어 KRAS G12C이다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하며, 상기 약물은 RAS 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용되고; 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다.
상기 약물의 제조에서 물질 A의 응용에서, 상기 RAS는 야생형 RAS 및 돌연변이형 RAS이고; 상기 야생형 RAS는 A375일 수 있으며; 상기 돌연변이형 RAS는 예를 들어 KRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이이고, 상기 KRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, KRAS G12A, KRAS G12V 또는 KRAS G13D, 또한 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D 또는 KRAS G12V일 수 있으며; 상기 HRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 HRAS G12C, HRAS G12D, HRAS G12S, HRAS G12A, HRAS G12V 또는 HRAS G13D일 수 있고; 상기 NRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 NRAS G12C, NRAS G12D, NRAS G12S, NRAS G12A, NRAS G12V 또는 NRAS G13D일 수 있으며; 상기 RAS는 또한 예를 들어 KRAS G12C이다.
상기 약물의 제조에서 물질 A의 응용에서, 상기 RAS 관련 질환은 예를 들어 암이다. 상기 암은 예를 들어 결장암, 충수암, 췌장암, MYH 관련 용종증, 혈액암, 유방암, 자궁내막암, 담낭암, 담관암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 식도암, 위암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수 개다.
본 발명은 약물의 제조에서 물질 A의 응용을 더 제공하며, 상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용되고; 상기 물질 A는 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이다. 상기 암은 예를 들어 결장암, 충수암, 췌장암, MYH 관련 용종증, 혈액암, 유방암, 자궁내막암, 담낭암, 담관암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 식도암, 위암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수 개다.
용어 "복수 개"는 2개, 3개, 4개 또는 5개를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에 따른 화합물과 상대적으로 무독성인 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기로 제조된 염을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 산성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염, 마그네슘염, 아연염, 비스무트염, 암모늄염, 디에탄올아민염을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에 충분한 양의 약학적으로 허용 가능한 산과 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 산 부가 염을 얻을 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 무기산을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용 가능한 산은 유기산을 포함하고, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 산성 구연산, 올레산, 타닌산, 판토텐산, 주석산수소, 아스코르빈산, 겐티스산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산(즉, 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토산)), 아미노산(예를 들어, 글루타민산, 아르기닌) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 화합물에 상대적으로 산성이고 상대적으로 염기성인 작용기가 함유될 경우, 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 구체적으로 Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977), 또는, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed., Wiley-VCH, 2002)를 참조할 수 있다.
용어 "입체 이성질체"는 시스-트랜스 이성질체, 광학 이성질체 또는 회전장애 이성질체와 같이 분자 내의 원자 또는 원자단이 서로 연결되는 순서가 동일하지만 공간 배열이 상이함으로 인해 발생하는 이성질체를 의미한다. 이러한 입체 이성질체는 비대칭 합성 방법 또는 키랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 칼럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하지만 이에 한정되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있고, 또한 다른 키랄 화합물과의 결합(화학적 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합 등) 등의 방식을 통해 키랄 분리에 의해 얻을 수 있다.
용어 "호변 이성질체"는 분자의 어느 하나의 원자가 2개의 위치에서 신속하게 이동되어 생성되는 작용기 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 아세톤과 1-프로펜-2-올은 산소 및 α-탄소에서 수소 원자의 신속한 이동에 의해 상호 변환될 수 있다.
용어 "동위원소 화합물"은 화합물의 하나 이상의 원자가 특정 원자 질량 또는 질량수를 갖는 하나 이상의 원자에 의해 치환된 것을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 구현예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 불소, 황 및 염소의 동위원소(예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 따른 동위원소 화합물은 일반적으로 본 명세서에 따른 방법에 따라 동위원소 표지된 시약으로 비동위원소 표지된 시약을 대체하여 제조될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알킬"은 지정된 탄소 원자수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 알킬의 구현예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 및 이들과 유사한 알킬을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 두 가지 다른 그룹 사이의 연결기로 사용될 수 있는 그룹을 의미하며, 이는 직쇄 또는 분지쇄일 수도 있고, 이의 예로는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "알콕시"는 -O-RX기를 의미하고, RX는 위에서 정의된 바와 같은 알킬이다.
용어 "시클로알킬", "탄소 고리"는 지정된 탄소 원자수(예를 들어 C3~C6)를 갖고 탄소 원자로만 구성된 포화 환상 그룹을 의미하며, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이다. 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 각각의 고리가 방향족인 탄소 원자로 구성된 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어, 페닐 또는 나프틸이다.
용어 "헤테로아릴"은 지정된 고리 원자수(예를 들어 5~12원), 지정된 헤테로 원자수(예를 들어 1개, 2개 또는 3개), 지정된 헤테로 원자 종류(N, O 및 S 중 하나 또는 복수 개)를 갖는 환상 그룹을 의미하며, 이는 단일 고리 또는 다중 고리이고, 적어도 하나의 고리는 방향족(휘켈 규칙에 따름)이다. 헤테로아릴은 방향족 고리 또는 비방향족 고리를 통해 분자 내 다른 단편에 연결된다. 헤테로아릴은 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 인돌릴 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로고리기", "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로알킬"은 지정된 고리 원자수(예를 들어 3~8원), 지정된 헤테로 원자수(예를 들어 1개, 2개 또는 3개), 지정된 헤테로 원자 종류(N, O 및 S 중 하나 또는 복수 개)를 갖는 환상 그룹을 의미하며, 이는 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고, 각각의 고리는 모두 포화된 것이다. 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 테트라히드로피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "히드록실"은 하나의 -OH기를 의미한다.
용어 "시아노"는 하나의 -CN기를 의미한다.
용어 "옥소"는 하나의 ＝O기를 의미한다.
"CX1-Cy1" 알킬, "CX1-Cy1" 시클로알킬, "CX1-Cy1"시클로알케닐, "CX1-Cy1" 알콕시, "CX1-Cy1" 알케닐, "CX1-Cy1" 알키닐, "CX1-Cy1" 아릴, "CX1-Cy1" 헤테로아릴 또는 "CX1-Cy1" 헤테로고리기와 같은 탄소수 범위 "CX1-Cy1"로 결정된 상기 치환기(X1 및 y1은 정수임)는 모두 치환기를 포함하지 않는 탄소수를 의미하는데, 예를 들어, C1-C6 알킬은 치환기를 포함하지 않는 C1-C6 알킬을 의미한다.
당업계의 상식에 어긋나지 않는 전제 하에, 상기 각 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 각 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에서 사용되는 시약 및 원료는 모두 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 긍정적인 개선 효과는, 본 발명은 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 제조 방법 및 응용을 제공하며, 상기 질소 함유 헤테로고리 화합물은 KRAS G12C 및/또는 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 다양한 질환 세포에 대해 모두 우수한 억제 효과를 가지므로, Ras와 관련된 다양한 질환을 치료 및/또는 예방할 것으로 기대된다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 추가적으로 설명하지만, 본 발명은 상기 실시예의 범위에 제한되지 않는다. 이하에서는, 실시예에서 구체적인 조건이 명시되지 않은 실험 방법은 통상적인 방법 및 조건, 또는 제품 설명서에 따라 선택된다.
본 발명에서, 실온은 10℃~35℃의 환경 온도를 의미한다. 밤새는 8~15시간을 의미한다. 환류는 상압에서 용매의 환류 온도를 의미한다.
실시예에서 사용되는 약어 리스트는 하기와 같다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMAC: N,N-디메틸아세트아미드
HATU: 2-(7-아조벤조트리아졸)-테트라메틸우레아 헥사플루오로포스페이트
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐 디클로로메탄 착물
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
m-CPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
RuPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐
XPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
TIPS: 트리이소프로필실릴
Tf: 트리플루오로메탄술포닐
NCS: N-클로로숙신이미드
DMF-DMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
THF: 테트라히드로푸란
DHP: 3,4-디히드로-2H-피란
THP: 2-테트라히드로피란
TFA: 트리플루오로아세트산
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
MOM: 메톡시메틸
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
ADDP: 아조디카르복실산 디피페리디드
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
중간체 I-1의 합성 경로
화합물 I-1-g의 합성
반응 플라스크에 에틸 1-N-tert-부톡시카르보닐-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트(36g, 132.69mmol), 메탄올(500mL), 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(44.9g, 239.11mmol)를 넣고, 아이스 배스 하에, 나트륨 메톡시드(35.9g, 664.2mmol)를 첨가하고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 아이스 배스 하에, 1M 염산으로 pH를 6으로 조절하고, 여과하고, 필터 케이크를 공기 중에서 자연 건조시켜 백색 고체의 화합물 I-1-g(53g)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝298.2(M+H)+.
화합물 I-1-f의 합성
I-1-g(4.40g, 14.8mmol) 조 생성물을 디클로로메탄(600mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(2.40g, 16.30mmol)를 첨가하며, 질소 보호 하에 혼합 용액을 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(150mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄(150mL×2)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 1/5)을 통해 정제하여 화합물 I-1-f(2.10g, 46%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 312.1(M+H)+.
화합물 I-1-e의 합성
화합물 I-1-f(2.10g, 6.75mmol)를 에틸아세테이트(50mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 순도 85%의 m-CPBA(3.42g, 16.88mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(180mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트(500mL×2)로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 1/3)을 통해 정제하여 화합물 I-1-e(2.10g, 91%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 328.1(M+H)+,m/z 343.1(M+H)+.
화합물 I-1-d의 합성
아이스-워터 배스 냉각 하에, 화합물 I-1-e(2.10g, 6.12mmol)의 톨루엔(60mL)에 N-메틸-L-프롤리놀(0.85g, 7.35mmol), 나트륨 tert-부톡시드(0.71g, 7.35mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 물(10mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/20)을 통해 정제하여 화합물 I-1-d(2.20g, 95%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 379.2(M+H)+.
화합물 I-1-c의 합성
화합물 I-1-d(2.20g, 5.81mmol)를 디클로로메탄(50mL)과 트리플루오로아세트산(5mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨(150mL) 수용액으로 ??칭하고, 황산나트륨 고체를 수용액에 첨가하고, (메탄올/디클로로메탄 1/20)의 혼합 용액(330×3mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 화합물 I-1-c(1.83g, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 279.1(M+H)+.
화합물 I-1-b의 합성
화합물 I-1-c(1.60g, 5.76mmol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(1.70g, 7.08mmol), Ruphos(0.50g, 1.07mmol), Pd2(dba)3(0.50g, 0.55mmol), Cs2CO3(6.80g, 20.90mmol)을 톨루엔(100mL)에 첨가하고, 혼합물을 질소 조건 하에 100℃로 가열하며, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)로 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/20)을 통해 정제하여 화합물 I-1-b(1.23g, 49%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 439.2(M+H)+.
화합물 I-1-a의 합성
화합물 I-1-b(1.23g, 2.81mmol) 및 나트륨 티오메톡시드(0.78g, 11.23mmol)를 DMF(30mL)에 첨가하였다. 질소 보호 하에 60℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 물(120mL) 및 묽은 염산(6mL, 12mmol)을 각각 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/10)을 통해 정제하여 화합물 I-1-a(0.89g, 75%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 425.1(M+H)+.
화합물 I-1의 합성
I-1-a(0.89g, 2.10mmol) 및 트리에틸아민(0.64g, 6.3mmol)을 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 온도를 -40℃로 낮추고 질소로 보호하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.06g, 3.80mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -40℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(100mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/20)을 통해 정제하여 화합물 I-1(0.76g, 65%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 557.1(M+H)+.
중간체 I-2의 합성 경로
화합물 I-2-e의 합성
화합물 1-브로모-8-클로로나프탈렌(500mg, 2.07mmol)을 THF(20mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 질소 보호 하에, n-BuLi(2.5M, 1.66mL, 4.14mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, -78℃에서 DMF(800μL, 10.35mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온으로 올려 2시간 동안 교반하고, 50mL의 포화 염화암모늄 용액으로 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(EA/PE＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 I-2-e(330mg, 84% 수율)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝191.0[M+H]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.31(s,1H),8.03(dd,1H,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝8.4Hz),7.92(dd,1H,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝7.2Hz),7.86(1H,J＝8.4Hz),7.70(dd,1H,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝7.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),7.47(t,1H,J＝8Hz).
화합물 I-2-d의 합성
실온 조건 하에, NaH(60%, 242mg, 6.05mmol)를 6mL의 THF에 첨가하였다. 그런 다음 실온 및 질소 조건 하에 메틸 아세토아세테이트(543μL, 5.04mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온 및 질소 조건 하에 30분 동안 교반한 후, -15℃~-10℃ 조건 하에 n-BuLi(2.5M, 2.4mL, 6.05mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 유지한 다음, 화합물 I-2-e(320mg, 1.68mmol)의 THF(10mL) 용액을 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 저온(-10℃~0℃) 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 용액(50mL)으로 반응을 ??칭한 다음, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(EA/DCM＝1/10)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 I-2-d(510mg, 99% 수율)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(d,1H,J＝6.4Hz),7.79(d,2H,J＝8Hz),7.58(dd,1H,J 1 ＝7.6Hz,J 2 ＝1.6Hz),7.53(t,1H,J＝7.6Hz),7.34(t,1H,J＝7.6Hz),6.91(dd,1H,J 1 ＝9.2Hz,J 2 ＝2.4Hz),3.74(s,3H),3.54(s,2H),3.36(dd,1H,J 1 ＝18Hz,J 2 ＝1.6Hz),3.24(d,1H,J＝3.6Hz),2.85-2.75(m,1H).
화합물 I-2-d-1 및 I-2-d-2의 합성
화합물 I-2-d(8.5g, 27.8mmol)를 대규모로 제조하고, 키랄 분리를 통해 백색 고체의 화합물 I-2-d-1(2.5g, 29%), 및 백색 고체의 화합물 I-2-d-2(2.6g, 31%)를 얻었다.
I-2-d-1: LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
I-2-d-2: LC-MS(ESI):m/z＝329.1[M+Na]+.
화합물 I-2-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-2-d-1(2.3g, 7.5mmol)을 DCM(80mL)에 용해시킨 다음, 실온 및 질소 조건 하에 DMF-DMA(1.2mL, 9.0mmol)를 첨가하였다. 실온 조건 하에, 반응액을 45분 동안 교반한 후, BF3·Et2O(1.2mL, 9.0mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×2)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물인 화합물 I-2-c(2.0g, 84%)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝317.1[M+1]+.
화합물 I-2-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-2-c(2.0g, 6.31mmol)를 THF(60mL)에 용해시킨 다음, -78℃에서 질소 조건 하에, 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드(1M in THF, 6.95mL, 6.95mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1M 염산 용액(20mL)으로 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(PE/EA＝0~15%)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질의 화합물 I-2-b(1.8g, 89%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝319.0[M+1]+.
화합물 I-2-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-2-b(1.5g, 4.71mmol)를 메탄올(30mL)에 용해시킨 다음, 0℃에서 질소 조건 하에, 나트륨 메톡시드(1.27g, 23.5mmol), 화합물 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(1.18g, 4.24mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 올려 20시간 동안 교반하였다. 1M의 묽은 염산으로 반응액의 pH를 5로 조절하고, 고체를 석출시키고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트(20mL)와 석유에테르(20mL)의 혼합 용액으로 세척하고, 고체를 수집하고, 진공 건조시켜 백색 고체의 조 생성물 I-2-a(0.65g, 39%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝359.1[M+1]+.
화합물 I-2의 합성
아이스-워터 배스 하에, I-2-a(4.0g, 11.1mmol)의 DMF(40mL) 및 DCM(20mL) 용액에 염화티오닐(9.3g, 78.0mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 아이스-워터 배스 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 60mL의 물에 천천히 적가하고, 내부 온도를 0~10℃로 제어하며, DCM으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 물로 세척하고, 농축하고, n-헵탄을 첨가하여 슬러리화하고, 온도를 0~10℃로 낮추고, 여과하고, 건조시켜 화합물 I-2(3.2g, 76%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝377.0[M+H]+. 상기 화합물의 구조는 단결정 분석을 통해 결정하였다.
중간체 I-3의 합성 경로
화합물 I-3의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-1-g(8.00g, 26.90mmol)를 DCM(100mL)에 용해시킨 다음, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(22.23mL, 134.50mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(11.30mL, 67.30mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 I-3(11.00g, 95%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 452.0(M+H)+.
중간체 I-4의 합성 경로
화합물 I-4-g의 합성
I-1-g(29.00g, 97.60mmol)를 디클로로메탄(200mL) 및 DMF(100mL)에 용해시키고, 0℃ 조건 하에 염화티오닐(14.30g, 121.10mmol)을 적가하고, 혼합 용액을 질소 보호 하에 실온으로 천천히 올려 4시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(800mL)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 디클로로메탄(400mL×2)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 1/3)을 통해 정제하여 화합물 I-4-g(20.30g, 67%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 316.1(M+H)+.
화합물 I-4-f의 합성
화합물 I-4-g(20.30g, 64.40mmol)를 메탄올(200mL)에 용해시키고, 실온 조건 하에 나트륨 메톡시드(13.90g, 258.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 후, 물(180mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하여 화합물 I-4-f(18.30g, 91%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 312.1(M+H)+.
화합물 I-4-e의 합성
화합물 I-4-f(18.30g, 58.84mmol)를 디클로로메탄(80mL)과 트리플루오로아세트산(40mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 포화 탄산수소나트륨(200mL) 수용액으로 ??칭하고, 황산나트륨 고체를 수용액에 첨가하고, 디클로로메탄(300×3mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축하여 화합물 I-4-e(14.00g, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 212.1(M+H)+.
화합물 I-4-d의 합성
화합물 I-4-e(12.40g, 51.80mmol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(8.40g, 39.80mmol), Ru-phos(3.70g, 7.90mmol), Pd2(dba)3(3.64g, 3.98mmol), Cs2CO3(51.75g, 159.20mmol)을 톨루엔(200mL)에 첨가하고, 질소 조건 하에 100℃로 가열하며, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 디클로로메탄(200mL)으로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 석유에테르/디클로로메탄 1/3)을 통해 정제하여 화합물 I-4-d(11.00g, 75%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 372.1(M+H)+.
화합물 I-4-c의 합성
실온 조건 하에, I-4-d(1.2g, 3.23mmol)의 DMF(10mL) 용액에 나트륨 티오메톡시드(905mg, 12.91mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 치환하고, 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 천천히 첨가하여 희석하고, 백색 고체를 석출시켰다. 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체의 화합물 I-4-c(1.4g, 96%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 358.2(M+H)+.
화합물 I-4-b의 합성
아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, I-4-c(1.2g, 3.35mmol)의 디클로로메탄(30mL)에 DIPEA(2.77mL, 16.77mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.41mL, 8.38mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 유기상을 분리하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 합하여, 물로 세척하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 석유에테르/에틸아세테이트 10/1~2/1)으로 분리 및 정제하여 호박색 오일상 물질의 화합물 I-4-b(1.49g, 90%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 490.0(M+H)+.
화합물 I-4-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-4-b(1.49g, 3.04mmol)를 DMF(15mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(1.50mL, 9.12mmol), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진(487mg, 3.95mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 N2로 치환하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액에 물(30mL)을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 I-4-a(1.36g, 96%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 463.1(M+H)+.
화합물 I-4의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 I-4-a(200mg, 0.43mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 메타-클로로퍼옥시벤조산(85%, 219mg, 1.08mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 황갈색 고체의 I-4(200mg, 93%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 495.1(M+H)+.
실시예 1: 화합물 1의 합성 경로
화합물 1-b의 합성
반응 플라스크에 2,4-디클로로-7-브로모퀴나졸린(500mg, 1.81mmol), DMF(10mL), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진(279mg, 2.26mmol) 및 DIPEA(1.49mL, 9.06mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 30mL의 물로 ??칭하고, 석출된 고체를 여과하고, 진공 건조시켜 회백색 고체의 화합물 1-b(621mg, 94%)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝363.9(M+H)+.
화합물 1-c의 합성
반응 플라스크에 1-브로모-8-클로로나프탈렌(500mg, 2.08mmol), DMF(15mL), 비스(피나콜라토)디보론(1.32g, 5.21mmol), 아세트산칼륨(1.22g, 12.5mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(152mg, 0.21mmol)를 넣고, 질소로 3회 치환하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 40mL의 물 및 40mL의 에틸아세테이트로 분리하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 1-c(416mg, 69%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝289.1(M+H)+.
화합물 1-a의 합성
반응 플라스크에 1-b(550mg, 1.52mmol), 톨루엔(20mL), N-메틸-L-프롤리놀(900μL, 7.58mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(291mg, 3.03mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 직접 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 1-a(614mg, 92%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝443.1(M+H)+.
화합물 1의 합성
반응 플라스크에 1-c(98mg, 0.34mmol), 디옥산(20mL), 1-a(100mg, 0.23mmol), 물(2mL), 탄산세슘(221mg, 0.68mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(26mg, 0.023mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 1(63mg, 35%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝525.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,d,J＝8Hz),7.88(1H,d,J＝8Hz),7.82(1H,d,J＝8Hz),7.73(1H,s),7.60-7.50(3H,m),7.48-7.39(2H,m),7.33(1H,d,J＝8.4Hz),6.92(1H,s),5.18-5.00(2H,m),4.91-4.74(1H,m),4.60-4.48(1H,m),4.48-4.34(2H,m),4.32-4.08(2H,m),3.51-3.34(1H,m),3.31-3.07(1H,m),2.74(3H,s),2.68-2.49(1H,m),2.32-2.14(1H,m),2.14-1.84(3H,m).
실시예 2: 화합물 2의 합성 경로
화합물 2의 합성
I-1(20mg, 0.036mmol)을 DMF(2mL)에 용해시키고, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진(7mg, 0.054mmol) 및 DIPEA(30μL, 0.18mmol)를 첨가하여, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 2(9mg, 48%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝530.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.52(1H,d,J＝8Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.33(1H,t,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),4.83-4.66(2H,m),4.52-4.37(2H,m),4.35-4.25(1H,m),4.24-4.13(2H,m),4.13-4.02(1H,m),3.86(1H,d,J＝17.6Hz),3.78-3.66(1H,m),3.63-3.49(1H,m),3.27-3.06(3H,m),2.83-2.66(1H,m),2.64-2.56(1H,m),2.51(3H,s),2.40-2.25(1H,m),2.14-2.02(1H,m),1.93-1.71(3H,m).
실시예 3: 화합물 3의 합성 경로
화합물 3-b의 합성
실온 조건 하에, I-2(1.00g, 2.66mmol)의 DMF(10mL) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(1.03g, 7.97mmol) 및 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-α]피라진(426mg, 3.45mmol)을 각각 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 에틸아세테이트를 첨가하여 희석하고, 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 분리 및 정제하여 다갈색 고체의 3-b(1.10g, 89%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 464.1(M+H)+.
화합물 3-a의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 3-b(1.10g, 2.37mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 메타-클로로퍼옥시벤조산(85%, 1.20g, 5.93mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 3-a(1.00g, 85%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 495.9(M+H)+.
화합물 3의 합성
아이스 배스 하에, 3-a(1.00g, 2.02mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(465mg, 4.03mmol)의 톨루엔(20mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(388mg, 4.03mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 3(400mg, 37%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(1H,d,J＝6.8Hz),7.81-7.86(2H,m),7.61(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.50(1H,s),7.37(1H,t,J＝8.0Hz),6.90(1H,s),6.50(1H,dd,J＝10.8,3.6Hz),5.03(1H,d,J＝13.2Hz),4.85(1H,d,J＝13.2Hz),4.53-4.76(3H,m),4.26-4.42(2H,m),4.03-4.21(2H,m),3.62-3.72(1H,m),3.54-3.62(1H,m),2.95-3.50(1H,m),2.41-2.94(5H,m),1.72-2.32(5H,m).
실시예 4: 화합물 4의 합성 경로
화합물 4의 합성
아이스 배스 하에, 3-a(50mg, 0.10mmol) 및 N-메틸-D-프롤리놀(23mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(20mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 4(40mg, 75%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(1H,d,J＝6.8Hz),7.81-7.85(2H,m),7.60(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.56(1H,t,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.37(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),6.50(1H,dd,J＝11.2,3.2Hz),5.02(1H,d,J＝13.6Hz),4.85(1H,d,J＝13.6Hz),4.67(2H,s),4.25-4.40(2H,m),4.04-4.20(2H,m),3.62-3.73(1H,m),3.54-3.62(1H,m),3.34-3.50(1H,m),2.97-3.19(1H,m),2.83-2.91(1H,m),2.70(3H,m),2.49-2.81(2H,m),2.11-2.27(1H,m),1.97-2.11(1H,m),1.84-1.98(2H,m).
실시예 5: 화합물 5의 합성 경로
화합물 5의 합성
반응 플라스크에 I-1(20mg, 0.04mmol), 3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진(10mg, 0.07mmol), DMF(1.5mL), DIPEA(50mg, 0.39mmol)를 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 Prep-HPLC로 분취하여 화합물 5(3mg, 16%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.34(1H,d,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝8.0Hz),7.32(1H,t,J＝8.0Hz),6.70(1H,s),4.82(1H,d,J＝16.0Hz),4.73(1H,d,J＝16.0Hz),4.27-4.46(3H,m),4.01-4.22(3H,m),3.63-3.82(2H,m),3.56-3.62(1H,m),3.08-3.32(3H,m),2.81-2.91(1H,m),2.69(1H,d,J＝14.4Hz),2.54(3H,s),2.33-2.49(1H,m),2.34(3H,s),2.05-2.18(1H,m),1.81-1.88(2H,m),1.66-1.80(1H,m).
실시예 6: 화합물 6의 합성 경로
화합물 6-c의 합성
드라이아이스 아세톤 배스 조건 하에, 화합물 tert-부틸 5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(500mg, 2.24mmol)를 무수 THF(20mL)에 용해시키고, -78℃에서 15분 동안 교반한 다음 n-BuLi(2.5M, 1.34mL, 3.36mmol)를 첨가하고, 이 온도에서 계속하여 30분 동안 교반하였다. 그런 다음 건조한 DMF(0.35mL, 4.48mol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후 실온으로 천천히 올려 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 분리 및 정제하여 무색 오일상 물질의 화합물 6-c(350mg, 62%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 252.2(M+H)+.
화합물 6-b의 합성
아이스 배스 하에, 6-c(350mg, 1.39mol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(76mg, 2.0mmol)을 여러 회 나누어 첨가하며, 첨가 완료 후, 실온으로 천천히 올려 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 식염수를 순차적으로 사용하여 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 분리 및 정제하여 미황색 고체의 화합물 6-b(200mg, 57%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z254.2(M+H)+.
화합물 6-a의 합성
실온에서, 6-b(50mg, 0.20mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 6-a(15mg, 50%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 154.2(M+H)+.
화합물 6의 합성
실온 조건 하에 화합물 I-1(20mg, 0.04mmol)을 DMF(2mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(23mg, 0.18mmol), 6-a(12mg, 0.05mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 N2로 치환하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 여과하고, 직접 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 6(10mg, 50%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 560.4(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.4Hz),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.79(1H,s),4.69(2H,s),4.65-4.75(2H,m),4.03-4.46(6H,m),3.85(1H,d,J＝17.6Hz),3.65-3.76(1H,m),3.51-3.61(1H,m),3.05-3.24(3H,m),2.54-2.74(2H,m),2.48(3H,s),2.22-2.35(1H,m),2.01-2.14(1H,m),1.69-1.88(3H,m).
실시예 7: 화합물 7의 합성 경로
화합물 7-d의 합성
실온에서 화합물 아지드화나트륨(286mg, 4.4mmol)을 3mL의 물에 용해시키고, 아세톤(5mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐클로라이드(762mg, 4mmol)의 아세톤(5mL)을 상기 반응 혼합물에 적가하고, 적가 완료 후, 반응계를 실온으로 올려 4시간 동안 교반하였다. 감압 농축한 후, 10mL의 물을 첨가하고, DCM(50mL×2)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 무색 오일상 물질의 화합물 7-d(623mg, 79%)를 얻었다.
화합물 7-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 tert-부틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(100mg, 0.33mmol)를 10mL의 THF에 용해시키고, -78℃에서 질소 하에 n-BuLi(158μL, 0.40mmol)를 적가하고, 적가 완료 후, -78℃에서 질소 하에 30분 동안 교반한 후, 화합물 7-d(130mg, 0.66mmol)의 THF(5mL) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)으로 반응을 ??칭하고, 20mL의 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(PE/EA＝1:1)으로 분리 및 정제하여 무색 오일상 물질의 화합물 7-c(70mg, 80%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝265.2[M+1]+.
화합물 7-b의 합성
실온 조건 하에, 화합물 7-c(70mg, 0.26mmol)를 30mL의 메탄올에 용해시키고, Pd/C(50mg, 10% Pd, 50% wet)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수소 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 무색 오일상 물질의 화합물 7-b(60mg, 96%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝239.1[M+1]+.
화합물 7-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 7-b(60mg, 0.25mmol)를 10mL의 DCM에 용해시키고, 3mL의 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 1시간 동안 진공 건조시켜 조 생성물인 화합물 7-a(약 63mg, 100%)를 얻었으며, 조 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝139.2[M+1]+.
화합물 7의 합성
실온에서 조 생성물인 화합물 7-a(약 63mg, 0.25mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, DIPEA(206μL, 1.25mmol), I-1(45mg, 0.081mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 PREP-HPLC(산성법 TFA)로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 7(20mg, 38%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝545.3[M+1]+; 1H NMR(400MHz,Methanol-d4):δ7.84(1H,dd,J 1 ＝8Hz,J 2 ＝0.8Hz),7.70(1H,d,J＝7.6Hz),7.56-7.46(2H,m),7.39(1H,d,J＝8Hz),7.37-7.30(1H,m),6.76(1H,s),4.96-4.82(1H,m),4.80-4.68(2H,m),4.64-4.54(1H,m),4.40-4.20(2H,m),4.12-4.01(1H,m),4.00-3.82(3H,m),3.82-3.67(2H,m),3.66-3.56(1H,m),3.38-3.30(1H,m),3.27-3.16(2H,m),3.06(3H,s),2.78-2.67(1H,m),2.45-2.32(1H,m),2.28-1.94(3H,m).
실시예 8: 화합물 8의 합성 경로
화합물 8-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(100mg, 0.33mmol), 테트라히드로푸란(10mL)을 넣고, 드라이아이스 아세톤 배스 하에 2.5M의 n-부틸리튬(159μL, 0.40mmol)을 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 4-톨루엔술포닐 시안화물(120mg, 0.66mmol)을 5mL의 테트라히드로푸란에 용해시켜 적가하고, 이 온도에서 계속하여 30분 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~60/40)을 통해 정제하여 회백색 고체의 화합물 8-b(61mg, 74%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝249.1(M+H)+.
화합물 8-a의 합성
반응 플라스크에 8-b(61mg, 0.25mmol), 디클로로메탄(10mL), 트리플루오로아세트산(1mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 회전시켜 제거한 다음, 10mL의 디클로로메탄 및 1mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 오일상 물질의 화합물 8-a(조 생성물)를 얻었으며, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝149.0(M+H)+.
화합물 8의 합성
반응 플라스크에 I-1(20mg, 0.036mmol), DMF(2mL), 8-a(조 생성물) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 회색 고체의 화합물 8(4mg, 20%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝555.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.73(1H,m),7.66-7.59(1H,m),7.56-7.50(1H,m),7.48-7.41(1H,m),7.38-7.31(1H,m),7.25-7.20(1H,m),7.08(1H,s),4.86-4.68(2H,m),4.49-4.37(2H,m),4.37-4.09(3H,m),3.93-3.80(1H,m),3.78-3.35(3H,m),3.31-2.96(3H,m),2.82-2.42(4H,m),2.22-2.02(1H,m),2.01-1.71(3H,m),1.48-1.35(2H,m).
실시예 9: 화합물 9의 합성 경로
화합물 9-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-a]피라진-7(8H)-카르복실레이트(200mg, 0.66mmol), DMAC(15mL), 시안화아연(155mg, 1.33mmol), Xphos(63mg, 0.13mmol), Pd2(dba)3(61mg, 0.066mmol) 및 아연 분말(20mg)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 2일 동안 교반하고, 시안화아연(155mg, 1.33mmol), Xphos(63mg, 0.13mmol), Pd2dba3(61mg, 0.066mmol) 및 아연 분말(20mg)을 추가하고, 계속하여 36시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~60/40)을 통해 정제한 다음 HPLC로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 9-b(12mg, 7%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝249.1(M+H)+.
화합물 9-a의 합성
반응 플라스크에 9-b(12mg, 0.048mmol), 디클로로메탄(8mL), 트리플루오로아세트산(1.5mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 회전시켜 제거한 다음, 10mL의 디클로로메탄 및 1mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 고체의 화합물 9-a(조 생성물)를 얻었으며, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝149.1(M+H)+.
화합물 9의 합성
반응 플라스크에 I-1(25mg, 0.045mmol), DMF(2mL), 9-a(조 생성물) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 9(6mg, 24%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝555.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8.4Hz),7.56-7.49(2H,m),7.45(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),4.93-4.79(2H,m),4.59(1H,bs),4.43(1H,d,J＝18Hz),4.39-4.07(4H,m),3.86(1H,d,J＝18.8Hz),3.78-3.65(1H,m),3.63-3.53(1H,m),3.43-3.09(3H,m),2.96(1H,bs),2.73-2.54(4H,m),2.53-2.34(1H,m),2.22-2.08(1H,m),2.05-1.80(3H,m).
실시예 10: 화합물 10의 합성 경로
화합물 10의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 4,5,6,7-테트라히드로-1,2,3-트리아졸로[1,5-a]피라진(10mg, 0.081mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(14mg, 0.108mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 10(14mg, 49%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 531.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J＝8Hz),7.64(1H,d,J＝8Hz),7.61(1H,s),7.54(1H,d,J＝6.8Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.36(1H,t,J＝8Hz),7.24(1H,d,J＝7.2Hz),4.88-4.75(2H,m),4.70-4.58(2H,m),4.45(2H,d,J＝18.4Hz),4.26-4.13(2H,m),3.88(1H,d,J＝17.6Hz),3.79-3.70(1H,m),3.64-3.55(1H,m),3.29-3.09(3H,m),2.79-2.68(1H,m),2.66-2.58(1H,m),2.52(3H,s),2.38-2.28(1H,m),2.14-2.01(1H,m),1.92-1.74(3H,m).
실시예 11: 화합물 11의 합성 경로
화합물 11-e의 합성
반응 플라스크에 벤즈알데히드(1.06g, 10mmol), 에탄올(30mL), 1-아미노-2-프로판올(750mg, 10mmol) 및 시아노수소화붕소나트륨(1.26g, 20mmol)을 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 무색 오일상 물질의 화합물 11-e(618mg, 37%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝166.2(M+H)+.
화합물 11-d의 합성
반응 플라스크에 11-e(618mg, 3.75mmol), 테트라히드로푸란(10mL), 메탄올(10mL), 4-이미다졸카르브알데히드(431mg, 4.49mmol) 및 4A 분자체를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 수소화붕소나트륨(171mg, 4.49mmol)을 첨가하고 계속하여 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~6/94)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 11-d(776mg, 84%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝246.2(M+H)+.
화합물 11-c의 합성
반응 플라스크에 11-d(776mg, 3.17mmol), 디클로로에탄(50mL) 및 염화티오닐(919μL, 12.7mmol)을 넣고, 질소 하에 60℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 아세토니트릴로 1회 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체의 화합물 11-c(833mg, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝264.0(M+H)+.
화합물 11-b의 합성
반응 플라스크에 11-c(700mg, 2.66mmol), 아세토니트릴(40mL)을 넣고, 실온에서, 교반하면서 트리에틸아민(1.48mL, 10.6mmol)을 적가한 다음, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 11-b(250mg, 41%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝228.1(M+H)+.
화합물 11-a의 합성
반응 플라스크에 11-b(250mg, 1.1mmol), 메탄올(30mL), 4M 염산메탄올 용액(1mL) 및 10% Pd/C(117mg)를 넣고, 수소로 3회 치환하고, 수소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하고, 여과하고, 스핀 건조시킨 다음, 10mL의 디클로로메탄 및 2mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 반고체의 화합물 11-a(440mg, 조 생성물)를 얻었으며, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
화합물 11의 합성
반응 플라스크에 I-1(25mg, 0.045mmol), DMF(2mL), 11-a(100mg, 조 생성물) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 11(24mg, 98%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.66-7.56(2H,m),7.56-7.50(1H,m),7.49-7.39(1H,m),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.26-7.15(1H,m),6.89(1H,s),4.99-4.68(2H,m),4.67-4.32(4H,m),4.24-4.03(1H,m),4.03-3.38(4H,m),3.35-3.01(3H,m),2.87(3H,s),2.77-2.51(2H,m),2.34-1.89(4H,m),1.61(3H,t,J＝6.4Hz).
실시예 12: 화합물 12의 합성 경로
화합물 12-d의 합성
반응 플라스크에 I-3(9g, 20.98mmol), DMF(100mL), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-a]피라진(3.1g, 25.17mmol) 및 DIPEA(17.3mL, 104.9mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×4)로 추출하고, 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~7/93)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 12-d(8g, 95%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝403.3(M+H)+.
화합물 12-c의 합성
반응 플라스크에 12-d(8g, 19.9mmol), 에틸아세테이트(150mL) 및 메타-클로로퍼옥시벤조산(10.07g, 49.8mmol)을 넣고, 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 아황산나트륨 용액으로 ??칭한 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 에틸아세테이트(150mL×4)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 12-c(9.8g, 96%)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝435.0(M+H)+.
화합물 12-b의 합성
반응 플라스크에 12-c(9.8g, 22.6mmol), 톨루엔(200mL) 및 N-메틸-L-프롤리놀(4.7mL, 39.5mmol)에 넣고, 아이스 배스 하에, 나트륨 tert-부톡시드(4.3g, 45.2mmol)를 천천히 첨가하고, 첨가 완료 후, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(200mL×4)로 추출하고, 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 12-b(6.3g, 59%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝470.4(M+H)+.
화합물 12-a의 합성
반응 플라스크에 12-b(6.2g, 13.2mmol), 디클로로메탄(100mL) 및 4M 염산메탄올(40mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 디클로로메탄/메탄올 10/1 용액(400mL), 과량의 고체 탄산수소나트륨 및 무수 황산나트륨을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 스핀 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 12-a(5.1g, 104%)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝370.2(M+H)+.
화합물 12의 합성
반응 플라스크에 12-a(200mg, 0.54mmol), 톨루엔(30mL), o-브로모플루오로벤젠(123mg, 0.71mmol), 탄산세슘(883mg, 2.71mmol), RuPhos(51mg, 0.11mmol) 및 Pd2dba3(50mg, 0.054mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제한 다음 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 12(9mg, 4%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝464.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.49(1H,s),7.14-7.04(2H,m),7.03-6.94(2H,m),6.88(1H,s),4.89-4.61(3H,m),4.46-4.33(1H,m),4.28-4.15(4H,m),3.97-3.82(2H,m),3.74-3.46(1H,m),3.44-3.30(2H,m),3.28-3.06(1H,m),2.96-2.55(6H,m),2.35-1.87(4H,m).
실시예 13: 화합물 13의 합성 경로
화합물 13의 합성
반응 플라스크에 12-a(200mg, 0.54mmol), 톨루엔(30mL), o-브로모트리플루오로톨루엔(158mg, 0.71mmol), 탄산세슘(883mg, 2.71mmol), RuPhos(51mg, 0.11mmol) 및 Pd2dba3(50mg, 0.054mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제한 다음 HPLC(트리플루오로아세트산)로 분취하고, 동결 건조시켜 고체의 화합물 13(7mg, 2%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝514.2(M+H)+.
실시예 14: 화합물 14의 합성 경로
화합물 14-f의 합성
실온에서 화합물 4-이미다졸카르브알데히드(961mg, 10mmol)를 10mL의 메탄올에 용해시키고, THF(10mL), 벤질아민(1.07g, 10mmol), 4A 분자체(2g)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(456mg, 12mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 올려 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5mL의 물을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 후 감압 농축하고, 조 생성물을 80mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 수산화나트륨(2M, 50mL) 용액으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 백색 고체의 화합물 14-f(1.5g, 80%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝188.2[M+1]+.
화합물 14-e의 합성
실온 조건 하에, 화합물 14-f(200mg, 1.07mmol)를 20mL의 DCM에 용해시키고, DIPEA(530μL, 3.21mmol), 에틸 4-브로모크로토네이트(206mg, 1.07mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 감압 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(DCM/MeOH＝10:1)으로 분리 및 정제하여 황색 오일상 물질의 화합물 14-e(280mg, 87%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝300.2[M+1]+.
화합물 14-d의 합성
화합물 14-e(280mg, 0.94mmol)를 10mL의 에탄올에 용해시키고, THF(10mL), 물(5mL), 수산화나트륨(187mg, 4.68mmol)을 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 농축하고, 조 생성물을 10mL의 물에 용해시키고, 1M의 염산으로 pH값을 5~6으로 조절하고, 감압 농축하고, 10mL의 THF를 첨가하고, 감압 농축하고, 상기 조작을 3회 반복하고, 혼합 용매(DCM/MeOH＝10:1, 20mL)를 첨가하고, 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조 생성물인 백색 고체의 화합물 14-d(260mg, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝272.1[M+1]+.
화합물 14-c의 합성
실온에서 화합물 14-d(262mg, 0.97mmol)를 5mL의 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 하에 HATU(551mg, 1.45mmol), DIPEA(797μL, 4.83mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 염화암모늄(258mg, 4.83mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 올려 16시간 동안 교반하였다. 50mL의 물로 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(DCM/MeOH(NH3)＝10:1)으로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 14-c(110mg, 42%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝271.2[M+1]+.
화합물 14-b의 합성
실온에서 화합물 14-c(110mg, 0.41mmol)를 50mL의 메탄올에 용해시키고, 질소 하에 Pd/C(50mg, 10% Pd, 50% wet), 염화수소의 메탄올 용액(4M, 3mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 수소 조건 하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 농축하여 조 생성물인 황색 고체의 화합물 14-b(100mg)를 얻었으며, 조 생성물을 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝181.2[M+1]+.
화합물 14-a의 합성
실온에서 화합물 14-b(100mg, 0.46mmol)를 2mL의 피리딘에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 조건 하에 염화티오닐(167μL, 2.3mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 10mL의 물로 반응을 ??칭하고, 반응액을 동결 건조시켜 조 생성물인 갈색 고체의 화합물 14-a(200mg)를 얻었으며, 조 생성물에는 피리딘의 염산염이 함유되어 있고, 조 생성물은 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝163.1[M+1]+.
화합물 14의 합성
실온에서 조 생성물인 화합물 14-a(약 200mg)를 5mL의 DMF에 용해시키고, DIPEA(297μL, 1.79mmol), I-1(50mg, 0.09mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16시간 동안 교반하였다. 물(20mL)로 반응을 ??칭하고, 반응물을 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과 후 감압 농축하고, 조 생성물을 PREP-HPLC(산성법 TFA)로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 14(5.2mg, 8.5%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝569.3[M+1]+.
실시예 15: 화합물 15의 합성 경로
화합물 15-b의 합성
반응 플라스크에 4-브로모-5-메틸-1H-인다졸(1g, 4.76mmol), 디클로로메탄(30mL), 3,4-디히드로-2H-피란(800mg, 9.52mmol) 및 p-톨루엔술폰산(90mL, 0.48mmol)을 넣고, 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 15-b(1.4g, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝295.0(M+H)+.
화합물 15-a의 합성
반응 플라스크에 12-a(150mg, 0.41mmol), 톨루엔(20mL), 15-b(239mg, 0.81mmol), 탄산세슘(662mg, 2.03mmol), RuPhos(38mg, 0.081mmol) 및 Pd2(dba)3(37mg, 0.041mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~6/94)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 15-a(96mg, 40%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝584.3(M+H)+.
화합물 15의 합성
반응 플라스크에 15-a(96mg, 0.17mmol), 디클로로메탄(10mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조시키고, HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 15(9mg, 10%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝500.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.42(1H,bs),8.05(1H,s),7.60-7.48(1H,m),7.27-7.19(2H,m),6.96-6.84(1H,m),5.06-4.88(1H,m),4.84-4.69(2H,m),4.59-4.44(1H,m),4.37-4.16(4H,m),4.03-3.75(3H,m),3.60-3.32(3H,m),2.98(3H,s),2.88-2.77(2H,m),2.42(3H,s),2.37-1.99(5H,m).
실시예 16 화합물 16의 합성 경로
화합물 16-c의 합성
12-d(1.75g, 4.35mmol)의 디클로로메탄(20mL) 용액에 트리플루오로아세트산(5mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 16-c(1.00g, 76%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 303.0(M+H)+.
화합물 I-4-a의 합성
반응 플라스크에 16-c(1.00g, 3.97mmol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(1.10g, 4.63mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(309mg, 0.66mmol), 탄산세슘(3.23g, 9.92mmol), Pd2(dba)3(302mg, 0.33mmol) 및 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 I-4-a(100mg, 6.5%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 463.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.67(1H,s),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.22(1H,d,J＝6.8Hz),6.93(1H,s),4.69-4.78(2H,m),4.44(1H,d,J＝17.2Hz),4.30-4.37(1H,m),4.18-4.24(1H,m),4.04-4.10(1H,m),3.86(1H,d,J＝17.6Hz),3.69-3.76(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.11-3.25(2H,m),2.58-2.63(1H,m),2.52(3H,s).
화합물 I-4의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 I-4-a(40mg, 0.09mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 메타-클로로퍼옥시벤조산(35mg, 0.17mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 0~10/1)으로 정제하여 오일상 물질의 I-4(15mg, 35%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 495.1(M+H)+.
화합물 16의 합성
아이스 배스 하에, I-4(15mg, 0.03mmol) 및 N,N-디메틸에탄올아민(5mg, 0.06mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(6mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 16(5mg, 33%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 504.2(M+H)+.
실시예 17: 화합물 17의 합성 경로
화합물 17의 합성
반응 플라스크에 12-a(100mg, 0.27mmol), 톨루엔(20mL), 1-브로모-8-메틸나프탈렌(119mg, 0.54mmol), 탄산세슘(441mg, 1.36mmol), RuPhos(25mg, 0.054mmol) 및 Pd2dba3(25mg, 0.027mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 스핀 건조시키고, 톨루엔(20mL), 1-브로모-8-메틸나프탈렌(119mg, 0.54mmol), 탄산세슘(441mg, 1.36mmol), RuPhos(25mg, 0.054mmol) 및 Pd2dba3(25mg, 0.027mmol)을 다시 첨가하고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제한 다음 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 17(7mg, 5%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝510.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,d,J＝8.4Hz),7.50(1H,s),7.43-7.31(2H,m),7.26-7.18(2H,m),6.89(1H,s),4.84-4.65(2H,m),4.53(1H,bs),4.37-4.06(5H,m),3.87-3.60(2H, m),3.56-3.43(1H,m),3.34-3.14(2H,m),3.13-3.00(1H,m),2.92(3H,s),2.70-2.50(4H,m),2.49-2.31(1H,m),2.19-2.05(1H,m),2.01-1.77(4H,m).
실시예 18: 화합물 18의 합성 경로
화합물 18의 합성
아이스 배스 하에, I-4(25mg, 0.05mmol) 및 N-메틸-D-프롤리놀(12mg, 0.10mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(10mg, 0.10mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 18(15mg, 56%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,t,J＝7.6Hz),6.88(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.41-4.50(1H,m),4.42(1H,d,J＝10.0Hz),4.25-4.35(1H,m),4.12-4.24(2H,m),4.02-4.12(1H,m),3.81-3.91(1H,m),3.67-3.77(1H,m),3.51-3.59(1H,m),3.10-3.24(3H,m),2.72-2.85(1H,m),2.55-2.65(1H,m),2.52(3H,s),2.30-2.41(1H,m),2.02-2.15(1H,m),1.73-1.96(3H,m).
실시예 19: 화합물 19의 합성 경로
화합물 19-b의 합성
아이스 배스 하에, 12-c(400mg, 0.92mmol) 및 메탄올(59mg, 1.84mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(177mg, 1.84mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 갈색 오일상 물질의 화합물 19-b(300mg, 84%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 387.2(M+H)+.
화합물 19-a의 합성
19-b(300mg, 0.78mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 19-a(150mg, 67%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 287.1(M+H)+.
화합물 19의 합성
반응 플라스크에 19-a(100mg, 0.35mmol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(118mg, 0.49mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(33mg, 0.07mmol), 탄산세슘(341mg, 1.05mmol), Pd2(dba)3(32mg, 0.04mmol) 및 톨루엔(10mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 19(30mg, 19%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 447.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.2Hz),7.54(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.90(1H,s),4.70-4.81(2H,m),4.44(1H,d,J＝18Hz),4.29-4.36(1H,m),4.16-4.22(1H,m),4.06-4.12(1H,m),3.94(3H,s),3.86(1H,d,J＝18Hz),3.68-3.75(1H,m),3.55-3.59(1H,m),3.12-3.24(2H,m),2.56-2.63(1H,m).
실시예 20: 화합물 20의 합성 경로
화합물 20-b의 합성
아이스 배스 하에, 12-c(400mg, 0.92mmol) 및 1-메틸-4-피페리디놀(212mg, 1.84mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(177mg, 1.84mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켰다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 정제하여 오일상 물질의 20-b(0.2g, 46%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z470.3(M+H)+.
화합물 20-a의 합성
20-b(200mg, 0.43mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 20-a(120mg, 76%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 370.1(M+H)+.
화합물 20의 합성
반응 플라스크에 20-a(120mg, 0.41mmol), 1-브로모-8-클로로나프탈렌(137mg, 0.57mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(38mg, 0.08mmol), 탄산세슘(397mg, 1.22mmol), Pd2(dba)3(37mg, 0.04mmol) 및 톨루엔(10mL)을 첨가하였다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하고 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 20(10mg, 5%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.2Hz),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,s),7.45(1H,t,J＝8.0Hz),7.35(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),5.17-5.33(1H,m),4.69-4.81(2H,m),4.42(1H,d,J＝18Hz),4.26-4.32(1H,m),4.15-4.21(1H,m),4.05-4.11(1H,m),3.84(1H,d,J＝18.4Hz),3.70-3.77(1H,m),3.57-3.60(1H,m),2.98-3.29(5H,m),2.70(3H,s),2.53-2.64(2H,m),2.28-2.48(2H,m),2.09-2.23(2H,m).
실시예 21: 화합물 21의 합성 경로
화합물 21-b의 합성
반응 플라스크에 12-c(600mg, 1.24mmol), 3-디메틸아미노-1-프로판올(256mg, 2.48mmol), 톨루엔(10mL), THF(2mL)를 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추고, 나트륨 tert-부톡시드(238mg, 2.48mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액을 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/2)을 통해 정제하여 화합물 21-b(360mg, 50%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 458.3(M+H)+.
화합물 21-a의 합성
반응 플라스크에 21-b(360mg, 0.78mmol), DCM(10mL), 트리플루오로아세트산(3mL)을 넣었다. 실온에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, DCM/MeOH(10/2) 용액으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/2)을 통해 정제하여 화합물 21-a(200mg, 64%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 358.3(M+H)+.
화합물 21의 합성
반응 플라스크에 21-a(100mg, 0.28mmol), 1-클로로-8-브로모나프탈렌(94mg, 0.39mmol), 톨루엔(10mL), 탄산세슘(273mg, 0.84mmol), Pd2(dba)3(26mg, 0.03mmol), RuPhos(26mg, 0.06mmol)를 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 농축하고, DMF를 첨가하여 용해시키고, 여과하고, PREP-HPLC로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 21(11mg, 8%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 518.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,DMSO):δ7.92(1H,d,J＝7.6Hz),7.74(1H,d,J＝7.6Hz),7.16(1H,s),7.58(1H,d,J＝6.0Hz),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,d,J＝7.6Hz),6.78(1H,s),4.72(2H,q,J＝15.6Hz),4.24-4.15(5H,m),4.03-3.99(1H,q),3.76(1H,d),3.69-3.63(1H,m),3.50(1H,d),3.21-3.07(2H,m),2.60(1H,d,J＝14.8Hz),2.32(2H,t,J＝7.2Hz),2.13(6H,s),1.80(2H,m,J＝6.8Hz).
실시예 22: 화합물 22의 합성 경로
화합물 22-d의 합성
반응 플라스크에 N-Boc-DL-알라니놀(1g, 5.71mmol), 디클로로메탄(20mL), 피리딘(918μL, 11.43mmol)을 넣고, 아이스 배스 하에 p-톨루엔설포닐클로라이드(1.19g, 6.29mmol)를 여러 회 나누어 첨가하고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~30/70)을 통해 정제하여 무색 오일상 물질의 화합물 22-d(524mg, 28%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝352.2(M+Na)+.
화합물 22-c의 합성
반응 플라스크에 22-d(524mg, 1.59mmol), DMF(10mL), 4-이미다졸카르브알데히드(153mg, 1.59mmol) 및 탄산칼륨(439mg, 3.18mmol)을 넣고, 질소 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×4)로 추출하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 22-c(68mg, 17%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝254.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.75(1H,s),7.80(1H,s),7.66(1H,s),4.58(1H,d,J＝8.4Hz),4.52-4.43(1H,m),4.37-422(1H,m),4.06-3.92(1H,m),1.36(9H,s),1.20(3H,d,J＝6.8Hz).
화합물 22-b의 합성
반응 플라스크에 22-c(68mg, 0.27mmol), 디클로로메탄(10mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조시켜 오일상 물질의 화합물 22-b(조 생성물)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝136.1(M+H)+.
화합물 22-a의 합성
반응 플라스크에 22-b(조 생성물), 메탄올(10mL)을 넣고, 아이스 배스 하에시아노수소화붕소나트륨(34mg, 0.54mmol)을 천천히 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 22-a(26mg, 두 단계 70%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
화합물 22의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), DMF(2mL), 22-a(26mg, 0.19mmol) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 회색 고체의 화합물 22(6mg, 20%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80-7.71(1H,m),7.66-7.56(1H,m),7.53(1H,d,J＝7.2Hz),7.50-7.37(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.26-7.13(1H,m),6.89(1H,d,J＝10.4Hz),5.02-4.66(2H,m),4.53-4.32(3H,m),4.25-4.08(1H,m),4.07-3.93(1H,m),3.78(1H,d,J＝17.2Hz),3.64-3.44(1H,m),3.39-3.20(1H,m),3.14-3.02(2H,m),2.98-2.83(1H,m),2.72-2.62(1H,m),2.61-2.52(1H,m),2.48(3H,s),2.33-2.21(1H,m),2.12-1.98(1H,m),1.89-1.79(1H,m),1.41-1.21(5H,m).
실시예 23: 화합물 23의 합성 경로
화합물 23-d의 합성
반응 플라스크에 N-벤질에탄올아민(1.32g, 8.75mmol), 테트라히드로푸란(15mL), 메탄올(15mL), 4-이미다졸카르브알데히드(700mg, 7.29mmol) 및 4A 분자체를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 수소화붕소나트륨(415mg, 10.94mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~6/94)을 통해 정제하여 무색 겔상 물질의 화합물 23-d(1.5g, 89%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝232.2(M+H)+.
화합물 23-c의 합성
반응 플라스크에 23-d(100mg, 0.43mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 Dess-Martin 산화제(183mg, 0.43mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, Dess-Martin 산화제(100mg, 0.24mmol)를 추가하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 포화 아황산나트륨 용액 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(30mL×4)으로 추출하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 23-c(45mg, 45%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝230.1(M+H)+.
화합물 23-b의 합성
반응 플라스크에 23-c(45mg, 0.20mmol), 테트라히드로푸란(10mL)을 넣고, 아이스 배스 하에 수소나트륨(12mg, 0.29mmol)을 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 요오드화메틸(48μL, 0.77mmol)을 적가하고, 아이스 배스 하에 1시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~3/97)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 23-b(10mg, 21%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝244.1(M+H)+.
화합물 23-a의 합성
반응 플라스크에 23-b(10mg, 0.041mmol), 메탄올(15mL), 5방울의 4M 염산메탄올 용액 및 Pd/C(30mg)를 넣고, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 실온에서 스핀 건조시키고, 10mL의 디클로로메탄 및 1mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 백색 고체의 화합물 23-a(조 생성물)를 얻었고, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝154.2(M+H)+.
화합물 23의 합성
반응 플라스크에 I-1(20mg, 0.036mmol), DMF(2mL), 23-a(조 생성물) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 회색 고체의 화합물 23(2mg, 10%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝560.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8Hz),7.68(1H,s),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,d,J＝7.6Hz),7.44(1H,t,J＝8Hz),7.33(1H,t,J＝8Hz),7.25-7.18(1H,m),6.93(1H,s),5.47-5.32(1H,m),4.98-4.87(1H,m),4.57(1H,d,J＝16Hz),4.51-4.30(2H,m),4.28-4.13(1H,m),4.12-4.02(0.5H,m),3.91-3.81(1H,m),3.68-3.44(5H,m),3.33-3.23(0.5H,m),3.21-3.00(3H,m),2.95-2.84(1H,m),2.82-2.67(1H,m),2.64-2.47(3H,m),2.40-2.24(1H,m),2.15-2.00(1H,m),1.92-1.73(3H,m).
실시예 24: 화합물 24의 합성 경로
화합물 24의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 SM-2(29mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 24(25mg, 45%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 556.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝7.6Hz),7.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,s),7.43(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝7.6Hz),7.21(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.43(1H,d,J＝18.0Hz),4.25-4.35(1H,m),4.02-4.23(4H,m),3.88(1H,d,J＝18.0Hz),3.67-3.77(1H,m),3.51-3.61(1H,m),3.07-3.25(4H,m),2.52-2.74(3H,m),2.05-2.18(2H,m),1.81-1.96(4H,m),1.62-1.75(2H,m).
실시예 25: 화합물 25의 합성 경로
화합물 25의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 3-(4-모르폴린)-1-프로판올(29mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 25(30mg, 53%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 560.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,dd,J＝7.2,1.2Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),6.89(1H,s),4.68-4.79(2H,m),4.42(1H,d,J＝17.6Hz),4.35-4.38(2H,m),4.27-4.35(1H,m),4.14-4.20(1H,m),4.03-4.10(1H,m),3.79-3.87(2H,m),3.68-3.74(6H,m),3.54-3.59(1H,m),3.12-3.23(1H,m),2.54-2.65(6H,m),1.94-2.04(1H,m),1.71-1.77(1H,m).
실시예 26: 화합물 26의 합성 경로
화합물 26의 합성
반응 플라스크에 I-4(50mg, 0.10mmol), SM-1(32mg, 0.20mmol), 나트륨 tert-부톡시드(20mg, 0.20mmol), 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 직접 붓고 칼럼 크로마토그래피(용출제 디클로로메탄:아민메탄올＝100; 10:1)를 통해 백색 고체의 화합물 26(19mg, 33%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 574.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.82(1H,dd,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝8.0Hz),7.68(1H,d,J＝7.6Hz),7.64(1H,s),7.53(1H,dd,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝7.2Hz),7.49(1H,t,J＝8.0Hz),7.37(1H,t,J＝7.6Hz),7.32(1H,d,J＝7.2Hz),6.85(1H,s),5.27(1H,d,J＝54.0Hz),4.80(1H,t,J＝15.2Hz),4.01-4.40(6H,m),3.55-3.81(3H,m),3.10-3.31(5H,m),2.90-3.03(1H,m),2.70(1H,d,J＝14.4Hz),1.80-2.38(7H,m).
실시예 27: 화합물 27의 합성 경로
화합물 27의 합성
반응 플라스크에 I-4(50mg, 0.10mmol), (S)-4-메틸-2-히드록시메틸-모르폴린(32mg, 0.24mmol), 나트륨 tert-부톡시드(20mg, 0.20mmol), 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 직접 붓고 칼럼 크로마토그래피(용출제 디클로로메탄:아민메탄올＝100; 10:1)를 통해 백색 고체의 화합물 27(25mg, 46%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.83(1H,dd,J 1 ＝1.2Hz,J 2 ＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝8.4Hz),7.65(1H,s),7.53(1H,dd,J 1 ＝0.8Hz,J 2 ＝7.6Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝7.6Hz),7.31(1H,d,J＝7.6Hz),6.86(1H,s),4.79(2H,t,J＝17.2Hz),4.10-4.45(6H,m),3.41-3.96(6H,m),3.11-3.33(2H,m),2.91(1H,d,J＝11.6Hz),2.73(1H,d,J＝11.2Hz),2.68(1H,d,J＝15.2Hz),2.33(3H,s),2.10-2.24(1H,m),2.02-2.16(1H,m).
실시예 28: 화합물 28의 합성 경로
화합물 28의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 (3R)-1-메틸-3-피롤리딘메탄올(23mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 28(30mg, 56%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.49(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝7.2Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),4.69-4.79(2H,m),4.42(1H,d,J＝18.0Hz),4.26-4.34(3H,m),4.15-4.21(1H,m),4.04-4.10(1H,m),3.85(1H,d,J＝17.6Hz),3.70-3.76(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.12-3.23(2H,m),2.65-3.08(5H,m),2.57-2.64(1H,m),2.51(3H,s),2.14-2.21(1H,m),1.71-1.84(1H,m).
실시예 29: 화합물 29의 합성 경로
화합물 29의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 1-디메틸아미노-2-프로판올(21mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 29(35mg, 67%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 518.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,s),7.44(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝8.0Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),6.88(1H,s),5.28-5.41(1H,m),4.68-4.78(2H,m),4.41(1H,d,J＝17.6Hz),4.25-4.32(1H,m),4.14-4.19(1H,m),4.01-4.09(1H,m),3.84(1H,dd,J＝18.0,8.4Hz),3.67-3.75(1H,m),3.54-3.60(1H,m),3.12-3.22(2H,m),2.69-2.76(1H,m),2.54-2.61(1H,m),2.41-2.47(1H,m),2.33(6H,d,J＝6.8Hz),1.36(3H,t,J＝6.0Hz).
실시예 30: 화합물 30의 합성 경로
화합물 30-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(100mg, 0.33mmol), 페닐보론산(81mg, 0.66mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(19mg, 0.0165mmol), 탄산나트륨(70mg, 0.66mmol), 1,4-디옥산(10mL) 및 물(2mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 30-b(78mg, 79%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 300.2(M+H)+.
화합물 30-a의 합성
실온에서 30-b(78mg, 0.26mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 알칼리성으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 30-a(48mg, 92%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 200.1(M+H)+.
화합물 30의 합성
반응 플라스크에 I-1(20mg, 0.036mmol), 30-a(14mg, 0.072mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(14mg, 0.108mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 30(15.8mg, 73%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 606.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.66(2H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝4.8Hz),7.58(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.2Hz),7.47-7.40(3H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.27-7.21(2H,m),4.97(2H,s),4.47-4.40(2H,m),4.38-4.32(1H,m),4.26-4.16(2H,m),4.15-4.09(1H,m),3.90-3.84(1H,m),3.82-3.72(1H,m),3.61-3.54(1H,m),3.43-3.19(2H,m),3.18-3.10(2H,m),2.72-2.57(3H,m),2.50(3H,s),2.31(2H,q,J＝8.4Hz),2.10-2.04(1H,m).
실시예 31: 화합물 31의 합성 경로
화합물 31의 합성
반응 플라스크에 I-4(50mg, 11.65mmol), N-히드록시에틸피페리딘(32mg, 0.25mmol), 나트륨 tert-부톡시드(20mg, 0.20mmol), 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 직접 붓고 칼럼 크로마토그래피(용출제 디클로로메탄:아민메탄올＝100:1~10:1)를 통해 백색 고체의 화합물 31(14mg, 26%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.93(1H,s),7.84(1H,d,J＝8.0Hz),7.71(1H,d,J＝8.0Hz),7.45-7.60(3H,m),7.30-7.43(2H,m),5.08(1H,d,J＝16.4Hz),4.94(1H,d,J＝16.8Hz),4.66-4.80(2H,m),4.40-4.65(2H,m),4.37(2H,d,J＝17.6Hz),3.90-4.00(1H,m),3.78(1H,d,J＝18.0Hz),3.50-3.78(5H,m),2.93-3.40(4H,m),2.76(1H,d,J＝14.8Hz),1.80-2.04(5H,m),1.42-1.76(1H,m).
실시예 32: 화합물 32의 합성 경로
화합물 32의 합성
반응 플라스크에 I-4(50mg, 11.65mmol), (R)-4-메틸-2-히드록시메틸-모르폴린(32mg, 0.24mmol), 나트륨 tert-부톡시드(20mg, 0.20mmol), 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 직접 붓고 칼럼 크로마토그래피(용출제 디클로로메탄:아민메탄올＝100; 10:1)를 통해 백색 고체의 화합물 32(25mg, 46%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ7.81(1H,d,J＝8.0Hz),7.67(1H,d,J＝7.2Hz),7.64(1H,s),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.36(1H,t,J＝8.0Hz),7.31(1H,d,J＝7.6Hz),6.85(1H,s),4.79(2H,t,J＝19.6Hz),4.10-4.45(6H,m),3.41-3.96(6H,m),3.11-3.33(2H,m),2.89(1H,d,J＝11.6Hz),2.71(1H,d,J＝10.0Hz),2.67(1H,d,J＝15.6Hz),2.31(3H,s),2.10-2.24(1H,m),2.00-2.10(1H,m).
실시예 33: 화합물 33의 합성 경로
화합물 33-a의 합성
실온에서 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(30mg, 0.1mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시키고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH값을 알칼리성으로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 33-a(16mg, 80%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 202.0(M+H)+.
화합물 33의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 33-a(16mg, 0.081mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(21mg, 0.162mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 33(17.5mg, 53%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 610.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,dd,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.46(1H,d,J＝8Hz),7.13(1H,s),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.2Hz),4.69-4.57(2H,m),4.49-4.41(2H,m),4.33-4.25(1H,m),4.22-4.06(3H,m),3.87(1H,dd,J＝18Hz,2.8Hz),3.73-3.64(1H,m),3.62-3.54(1H,m),3.28-3.10(3H,m),2.78-2.69(1H,m),2.61(1H,d,J＝14Hz),2.52(3H,d,J＝0.8Hz),2.32(1H,dd,J＝16.4Hz,8.8Hz),2.14-2.07(1H,m),1.92-1.73(3H,m).
실시예 34: 화합물 34의 합성 경로
화합물 34의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 4,5,6,7-테트라히드로이속사졸로[4,5-c]피페리딘 염산염(13mg, 0.081mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(21mg, 0.162mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 34(21.6mg, 76%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(1H,s),7.76(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.62(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.53(1H,dd,J＝8Hz,1.6Hz),7.45(1H,t,J＝8Hz),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,dd,J＝7.6Hz,0.4Hz),4.57-4.39(4H,m),4.22-4.15(1H,m),4.11-4.03(1H,m),3.87(1H,d,J＝17.6Hz),3.61-3.41(2H,m),3.23-3.10(4H,m),3.00-2.91(1H,m),2.77-2.67(1H,m),2.61-2.54(1H,m),2.51(3H,d,J＝1.2Hz),2.31(1H,dd,J＝16.8Hz,8.8Hz),2.14-2.07(1H,m),1.90-1.72(3H,m).
실시예 35: 화합물 35의 합성 경로
화합물 35-a의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 tert-부틸 2-옥소-7-아자스피로[3.5]노난-7-카르복실레이트(280mg, 1.17mmol)를 THF(10mL)에 용해시킨 다음, LiAlH4(2.5M, 0.7mL, 1.75mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후 Na2SO4.10H2O를 첨가하여 반응을 조심히 ??칭하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 왁스상 백색 고체의 35-a(150mg, 70%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 156.3(M+H)+.
화합물 35의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 35-a(31mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 35(30mg, 52%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.62(1H,d,J＝7.8Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.43(1H,t,J＝8.4Hz),7.34(1H,t,J＝8.4Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.89(1H,s),5.08-5.15(1H,m),4.72(2H,s),4.40(1H,d,J＝18.0Hz),4.25-4.32(1H,m),4.12-4.18(1H,m),4.00-4.08(1H,m),3.82(1H,d,J＝17.6Hz),3.68-3.75(1H,m),3.53-3.60(1H,m),3.10-3.26(2H,m),2.64-3.05(3H,m),2.53-2.66(2H,m),2.58(3H,s),2.36-2.45(2H,m),1.99-2.07(2H,m),1.71-1.93(2H,m),1.25-1.37(2H,m).
실시예 36: 화합물 36의 합성 경로
화합물 36의 합성
실온 조건 하에, I-4(50mg, 0.1mmol)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에 모르폴린(88mg, 1.0mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 밤새 가열 환류시켰다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 36(20mg, 40%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 502.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,s),7.60(1H,d,J＝8.0Hz),7.52(1H,d,J＝7.2Hz),7.43(1H,t,J＝8.0Hz),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),4.58-4.73(2H,m),4.35(1H,d,J＝17.2Hz),4.24-4.32(1H,m),4.13-4.22(1H,m),3.92-4.02(1H,m),3.68-3.82(9H,m),3.60-3.69(1H,m),3.49-3.58(1H,m),3.06-3.18(2H,m),2.50-2.62(1H,m).
실시예 37: 화합물 37의 합성 경로
화합물 37-a의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 3-BOC-9-옥소-3-아자스피로[5.5]운데칸(450mg, 1.68mmol)을 THF(10mL)에 용해시킨 다음, LiAlH4(2.5M, 1.0mL, 2.52mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후 Na2SO4.10H2O를 첨가하여 반응을 조심히 ??칭하고, 여과하고, 여과액을 농축하여 왁스상 백색 고체의 37-a(250mg, 81%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 184.2(M+H)+.
화합물 37의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 37-a(37mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 Prep-HPLC(산성법)로 정제하여 백색 고체의 화합물 37(20mg, 33%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 598.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ8.94(1H,s),7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.49-7.56(3H,m),7.35-7.41(2H,m),5.16-5.23(1H,m),5.15(1H,d,J＝16.4Hz),5.01(1H,d,J＝16.4Hz),4.37-4.62(3H,m),4.35(1H,d,J＝17.6Hz),3.98-4.06(1H,m),3.80(1H,d,J＝18.0Hz),3.59-3.67(1H,m),3.29-3.42(3H,m),3.21-3.29(1H,m),3.07-3.19(2H,m),2.87(3H,s),2.74-2.83(1H,m),1.87-2.09(5H,m),1.74-1.87(2H,m),1.53-1.70(4H,m),1.39-1.50(1H,m).
실시예 38: 화합물 38의 합성 경로
화합물 38-b의 합성
화합물 (S)-5-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘-2-온(1.0g, 4.36mmol)을 0℃에서 수소화나트륨(60%, 349mg, 8.72mmol)의 THF(20mL)에 첨가하고, 상온으로 올려 30분 동안 반응시킨 후, 요오드화메틸(0.41mL, 6.54mmol)을 첨가하였다. 반응물을 상온으로 올려 5시간 동안 교반한 후, 아이스 배스 하에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 오일상 물질의 화합물 38-b(0.9g, 85%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 244.2(M+H)+.
화합물 38-a의 합성
실온에서, 38-b(0.9g, 3.70mmol)의 THF(10mL) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M in THF, 4.44mL, 4.44mmol)를 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 1/0~10/1)으로 분리 및 정제하여 왁스상 백색 고체의 화합물 38-a(0.4g, 84%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 130.2(M+H)+.
화합물 38의 합성
아이스 배스 하에, I-4(50mg, 0.1mmol) 및 38-a(26mg, 0.20mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(19mg, 0.20mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/암모니아메탄올(5%) 1/0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 화합물 38(20mg, 36%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.56(1H,s),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.45(1H,t,J＝7.6Hz),7.34(1H,t,J＝7.6Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.91(1H,s),4.69-4.80(2H,m),4.26-4.47(4H,m),4.15-4.24(1H,m),4.04-4.13(1H,m),3.80-3.92(2H,m),3.69-3.76(1H,m),3.53-3.62(1H,m),3.10-3.27(2H,m),2.92(3H,d,J＝2.4Hz),2.46-2.67(2H,m),2.31-2.40(1H,m),2.17-2.27(1H,m),1.94-2.07(1H,m).
실시예 39: 화합물 39의 합성 경로
화합물 39의 합성
반응 플라스크에 12-a(50mg, 0.14mmol), DMF(2mL), 3-메톡시-1-나프토산(68mg, 0.34mmol), HATU(129mg, 0.34mmol) 및 DIPEA(115μL, 0.70mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 39(5mg, 7%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝554.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84-7.68(2H,m)7.54-7.31(3H,m),7.24-7.18(1H,m),7.18-7.11(1H,m),6.88(1H,d,J＝22Hz),5.05-4.85(1H,m),4.69(2H,d,J＝43.2Hz),4.41-4.04(5H,m),4.00-3.88(4H,m),3.88-3.79(1H,m),3.45-3.32(1H,m),2.94-2.85(1H,m),2.81-2.37(5H,m),2.28-1.75(5H,m),1.50-1.39(2H,m).
실시예 40: 화합물 40의 합성 경로
화합물 40-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(200mg, 0.66mmol), 시클로프로필보론산(114mg, 1.32mmol), 비스(벤조니트릴)팔라듐디클로라이드(13mg, 0.033mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-디비페닐(27mg, 0.066mmol), 인산칼륨(420mg, 1.98mmol) 및 톨루엔(15mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 40-b(120mg, 69%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 264.1(M+H)+.
화합물 40-a의 합성
실온에서 40-b(120mg, 0.456mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 40-a(130mg)를 얻어 정제할 필요 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z 164.1(M+H)+.
화합물 40의 합성
반응 플라스크에 I-1(40mg, 0.072mmol), 40-a(18mg, 0.108mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(47mg, 0.36mmol) 및 DMF(2mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 40(5.2mg, 13%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8Hz),7.54(1H,d,J＝7.6Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.38-7.33(2H,m),7.24(1H,t,J＝7.6Hz),4.84-4.68(2H,m),4.50-4.41(2H,m),4.31-4.03(4H,m),3.87(1H,d,J＝17.6Hz),3.74-3.65(1H,m),3.62-3.55(1H,m),3.28-3.11(3H,m),2.80-2.67(1H,m),2.62(1H,d,J＝14Hz),2.52(3H,s),2.37-2.28(1H,m),2.14-2.03(1H,m),1.92-1.74(4H,m),0.85(4H,d,J＝8Hz).
실시예 41: 화합물 41의 합성 경로
화합물 41-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(200mg, 0.66mmol), 메틸보론산(79mg, 1.32mmol), 비스(벤조니트릴)팔라듐디클로라이드(13mg, 0.033mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-디비페닐(27mg, 0.066mmol), 인산칼륨(420mg, 1.98mmol) 및 톨루엔(10mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 41-b(190mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 238.1(M+H)+.
화합물 41-a의 합성
실온에서 41-b(190mg, 0.8mmol)의 디클로로메탄(6mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 수상을 탄산수소나트륨 수용액으로 PH＝7~8로 알칼리화하고, 수상을 동결 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 41-a(110mg)를 얻어 정제할 필요 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z138.1(M+H)+.
화합물 41의 합성
반응 플라스크에 I-1(50mg, 0.09mmol), 41-a(37mg, 0.27mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(58mg, 0.45mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 41(12.2mg, 25%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.62(1H,d,J＝7.6Hz),7.53(1H,d,J＝8Hz),7.51-7.40(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,dd,J＝7.2Hz,0.8Hz),4.81-4.58(2H,m),4.50-4.40(2H,m),4.32-4.15(3H,m),4.09-4.00(1H,m),3.86(1H,d,J＝18Hz),3.76-3.61(1H,m),3.61-3.53(1H,m),3.25-3.12(3H,m),2.79-2.70(1H,m),2.64-2.57(1H,m),2.52(3H,d,J＝1.2Hz),2.49-2.21(2H,m),2.19(2H,s),2.13-2.07(1H,m),1.90-1.73(3H,m).
실시예 42: 화합물 46의 합성 경로
화합물 46-c의 합성
반응 플라스크에 SM-3(1.10g, 5.12mmol), 옥시염화인(11mL), N,N-디이소프로필에틸아민(4.2mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시킨 후 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 투입하였다.
화합물 46-b의 합성
46-c(1.28g, 5.12mmol)의 반응 플라스크에 디클로로메탄(100mL)을 넣고, -40℃에서 10분 동안 교반한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(20mL)을 반응액에 천천히 첨가하였다. 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진(0.63g, 5.12mmol)을 혼합액에 첨가하고 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(200mL×2)으로 추출한 후 농축하고, 질소로 불어 건조시켜 황색 고체의 화합물 46-b(3.00g, 200%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 339.3(M+H)+.
화합물 46-a의 합성
46-b(500mg, 1.48mmol)의 반응 플라스크에 디옥산(10mL)을 넣은 다음, N-메틸-L-프롤리놀(345mg, 3.00mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(390mg, 3.00mmol)을 혼합액에 첨가하고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 붓고 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올(아민) 25/1~10/1)을 통해 정제하여 화합물 46-a(65mg, 11%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 418.2(M+H)+.
화합물 46의 합성
46-a(65mg, 0.16mmol)의 반응 플라스크에 디옥산(10mL) 및 물(1mL)을 넣었다. 그런 다음 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(42mg, 0.16mmol), 탄산칼륨(70mg, 0.50mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11mg, 0.01mmol)을 반응액에 첨가하였다. 아르곤 조건 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 분취하여 화합물 46(34mg, 33%, TFAsalt)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 526.2(M+H)+. 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.30(1H,s),8.94-9.03(1H,m),7.76(1H,d,J＝8.0Hz),7.15-7.60(6H,m),5.42(2H,s),4.50-4.80(4H,m),3.70-3.96(3H,m),3.24-3.30(4H,m),3.11(2H,s),1.96-2.50(4H,m).
실시예 43: 화합물 47의 합성 경로
화합물 47-a의 합성
46-b(0.113g, 0.33mmol)의 반응 플라스크에 톨루엔(10mL) 및 테트라히드로푸란(10mL)을 넣고, -0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음 N-메틸-L-프롤리놀(78mg, 0.68mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(96mg, 1.00mmol)를 혼합액에 첨가하고 -0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 붓고 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올(아민) 25/1~10/1)을 통해 정제하여 화합물 47-a(100mg, 73%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 418.1(M+H)+.
화합물 47의 합성
47-a(100mg, 0.24mmol)의 반응 플라스크에 1,4-디옥산(12mL), 물(3mL)을 넣었다. 1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-8-염소(100mg, 0.35mmol), 탄산나트륨(110mg, 1.00mmol), PdCl2(dppf)(30mg, 0.04mmol)을 반응액에 첨가하였다. 아르곤 조건 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 분취하여 화합물 47(5.6mg, 4%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+. 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.18(1H,s),8.14(1H,d,J＝8.0Hz),7.99(1H,d,J＝8.8Hz),7.45-7.80(5H,m),6.94(1H,s),5.30(2H,s),4.56-4.90(2H,m),4.40-4.46(4H,m),3.40-3.53(1H,m),3.10-3.30(1H,m),2.95-3.16(1H,m),2.62(3H,s),2.05-2.26(1H,m),1.76-1.96(3H,m).
실시예 44: 화합물 48의 합성 경로
화합물 48-a의 합성
46-b(0.55g, 1.64mmol)의 반응 플라스크에 톨루엔(30mL) 및 테트라히드로푸란(10mL)을 넣고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그런 다음 SM-2(42mg, 0.30mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(40mg, 0.41mmol)를 혼합액에 첨가하고 -0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼에 붓고 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올(아민) 25/1~10/1)을 통해 정제하여 화합물 48-a(140mg, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 444.1(M+H)+.
화합물 48-1 및 48-2의 합성
48-a(140mg, 0.32mmol)의 반응 플라스크에 1,4-디옥산(10mL) 및 물(1mL)을 넣었다. 그런 다음 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(128mg, 0.47mmol), 탄산칼륨(138mg, 1.00mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(31mg, 0.03mmol)을 반응액에 첨가하였다. 아르곤 조건 하에 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올(아민) 25/1~10/1)을 통해 정제하고, 혼합물을 얻어 고성능 액체 크로마토그래피로 분취하여 화합물 48-1(9mg, 4%, TFA salt), 48-2(6.8mg, 4%, TFA salt)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 552.0(M+H)+.48-1: 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.06(1H,s),8.98(1H,s),7.93(1H,d,J＝8.0Hz),7.65(1H,d,J＝8.0Hz),7.31-7.60(6H,m),5.34(2H,s),4.53-4.70(2H,m),4.34-4.46(2H,m),4.42(2H,s),3.60-3.73(2H,m),3.30-3.43(2H,m),2.10-2.43(8H,m).48-2: 1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ9.04(1H,s),7.90(1H,d,J＝8.0Hz),7.72(1H,s),7.70(1H,d,J＝10.8Hz),7.62(1H,s),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.40(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,s),6.90(1H,s),5.26(2H,s),4.38-4.50(2H,m),4.30-4.36(2H,m),2.90-3.03(5H,m),2.20-2.33(6H,m),1.65-1.76(2H,m).
실시예 45: 화합물 49의 합성 경로
화합물 49-a의 합성
실온에서 tert-부틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(30mg, 0.1mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 스핀 건조시켜 조 생성물인 백색 고체의 화합물 49-a(20mg)를 얻어 정제할 필요 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z 202.1(M+H)+.
화합물 49의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 49-a(16mg, 0.08mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(21mg, 0.162mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 49(7.3mg, 22%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 608.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(1H,dd,J＝8.4Hz,0.8Hz),7.63(1H,dd,J＝8Hz,0.4Hz),7.54(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝6.8Hz),6.88(1H,s),4.75(1H,dd,J＝16Hz,4.8Hz),4.66(1H,d,J＝15.6Hz),4.48-4.38(2H,m),4.23-4.00(4H,m),3.87(1H,d,J＝18Hz),3.77-3.67(1H,m),3.63-3.55(1H,m),3.25-3.09(3H,m),2.77-2.65(1H,m),2.64-2.57(1H,m),2.51(3H,s),2.37-2.25(1H,m),2.14-2.02(1H,m),1.88-1.76(3H,m).
실시예 46: 화합물 50의 합성 경로
화합물 50-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(100mg, 0.33mmol), 페닐보론산(81mg, 0.66mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(19mg, 0.0165mmol), 탄산세슘(215mg, 0.66mmol), 1,4-디옥산(15mL) 및 물(3mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 50-b(105mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 300.1(M+H)+.
화합물 50-a의 합성
실온에서 50-b(105mg, 0.42mmol)의 디클로로메탄(8mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 50-a(110mg)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z 200.1(M+H)+.
화합물 50의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 50-a(21mg, 0.108mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(35mg, 0.27mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 50(3mg, 9%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 606.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.72-7.67(2H,m),7.63(1H,d,J＝7.6Hz),7.54(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),7.51-7.40(4H,m),7.35(1H,t,J＝7.6Hz),7.25(1H,d,J＝7.6Hz),7.02(1H,s),4.93-4.81(2H,m),4.50-4.37(3H,m),4.31-4.15(2H,m),4.14-4.06(1H,m),3.88(1H,d,J＝17.6Hz),3.75-3.65(1H,m),3.62-3.55(1H,m),3.29-3.09(3H,m),2.77-2.61(2H,m),2.51(3H,s),2.36-2.27(1H,m),2.14-2.01(1H,m),1.87-1.74(3H,m).
실시예 47: 화합물 51의 합성 경로
화합물 51-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(200mg, 0.66mmol), 피리딘-4-보론산(163mg, 1.32mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(38mg, 0.033mmol), 탄산세슘(430mg, 1.32mmol), 1,4-디옥산(15mL) 및 물(3mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 51-b(35mg, 18%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 301.1(M+H)+.
화합물 51-a의 합성
실온에서 51-b(35mg, 0.12mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 백색 고체의 화합물 51-a(25mg)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI):m/z 201.1(M+H)+.
화합물 51의 합성
반응 플라스크에 I-1(30mg, 0.054mmol), 51-a(22mg, 0.108mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(35mg, 0.27mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 51(10.4mg, 32%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 607.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(2H,dd,J＝4.8Hz,1.2Hz),7.77(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.66-7.60(2H,m),7.59-7.50(3H,m),7.48-7.42(1H,m),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.25(1H,dd,J＝7.6Hz,1.2Hz),5.10-4.93(2H,m),4.50-4.31(3H,m),4.29-4.09(3H,m),3.93-3.84(1H,m),3.83-3.73(1H,m),3.64-3.57(1H,m),3.53-3.38(1H,m),3.31-3.08(3H,m),2.89-2.70(1H,m),2.67-2.59(1H,m),2.53(3H,s),2.40-2.27(1H,m),2.18-2.00(3H,m).
실시예 48: 화합물 52의 합성 경로
화합물 52-c의 합성
10ml의 마이크로웨이브 튜브에 tert-부틸 1-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(400mg, 1.32mmol), 시안화아연(311mg, 2.65mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(76mg, 0.066mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 마이크로웨이브 튜브를 N2로 치환하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 52-c(200mg, 61%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 249.1(M+H)+.
화합물 52-b의 합성
실온에서 52-c(0.2g, 0.8mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 30% 과산화수소수(1mL) 및 3M의 수산화나트륨 수용액(1.5mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 스핀 건조시키고, 아황산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 농축물에 소량의 에틸아세테이트를 첨가하고, 불용성 고체가 나타나면, 여과하여 필터 케이크를 백색 고체의 화합물 52-b(42mg, 20%)로 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 267.1(M+H)+.
화합물 52-a의 합성
실온에서 52-b(42mg, 0.16mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 백색 고체의 화합물 52-a(26mg)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z 167.1(M+H)+.
화합물 52의 합성
반응 플라스크에 I-1(40mg, 0.072mmol), 52-a(24mg, 0.14mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(47mg, 0.36mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 52(3.2mg, 8%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 573.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,dd,J＝8Hz,0.8Hz),7.61(1H,d,J＝7.6Hz),7.54-7.50(1H,m),7.47-7.42(2H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.22(1H,d,J＝7.6Hz),6.86(1H,s),5.29(1H,s),5.21(1H,dd,J＝17.6Hz,1.2Hz),5.07(1H,dd,J＝17.6Hz,1.2Hz),4.55-4.35(3H,m),4.31-4.16(3H,m),3.87-3.74(2H,m),3.64-3.56(1H,m),3.38-3.21(2H,m),3.20-3.11(1H,m),2.92-2.82(1H,m),2.74-2.63(1H,m),2.59(3H,s),2.48-2.38(1H,m),2.22-1.93(4H,m).
실시예 49: 화합물 53의 합성 경로
화합물 53-b의 합성
반응 플라스크에 tert-부틸 3-브로모-5,6-디히드로이미다조[1,5-α]피라진-7(8H)-카르복실레이트(200mg, 0.66mmol), 시클로프로필보론산(114mg, 1.32mmol), 비스(벤조니트릴)팔라듐디클로라이드(25mg, 0.066mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-디비페닐(27mg, 0.066mmol), 인산칼륨(420mg, 1.98mmol) 및 톨루엔(10mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 120℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하여, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 53-b(167mg, 96%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 264.1(M+H)+.
화합물 53-a의 합성
실온에서 53-b(167mg, 0.63mmol)의 디클로로메탄(5mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 스핀 건조시켜 조 생성물인 황색 고체의 화합물 53-a(105mg)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z 164.1(M+H)+.
화합물 53의 합성
반응 플라스크에 I-1(35mg, 0.063mmol), 53-a(21mg, 0.126mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(41mg, 0.315mmol) 및 DMF(3mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 Pre-HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 53(12.5mg, 35%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 570.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.63(1H,d,J＝8Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.46(1H,t,J＝8Hz),7.35(1H,t,J＝8Hz),7.23(1H,d,J＝7.6Hz),6.75(1H,s),4.80-4.60(3H,m),4.48-4.32(3H,m),4.29-4.22(2H,m),4.21-4.09(3H,m),3.86(1H,dd,J＝17.6Hz,3.2Hz),3.81-3.73(1H,m),3.61-3.54(1H,m),3.50-3.41(1H,m),3.26-3.06(3H,m),2.71(3H,d,J＝1.2Hz),2.67-2.55(2H,m),2.26-2.15(1H,m),1.83-1.71(1H,m),1.08-0.93(4H,m).
실시예 50: 화합물 54의 합성 경로
화합물 54의 합성
반응 플라스크에 39(25mg, 0.045mmol), DCM(3mL), 삼브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(17%, 1mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 실온에서 스핀 건조시켜 메탄올에 용해시키고, HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 54(4mg, 18%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝540.1(M+H)+.
실시예 51: 화합물 55의 합성 경로
화합물 55-c의 합성
반응 플라스크에 I-1-c(200mg, 0.72mmol), 톨루엔(30mL), 3-브로모-4-트리플루오로메틸아니솔(274mg, 1.08mmol), 탄산세슘(1.18g, 3.60mmol), RuPhos(67mg, 0.14mmol) 및 Pd2(dba)3(66mg, 0.072mmol)을 넣고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 무색 겔상 물질의 화합물 55-c(102mg, 31%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝453.1(M+H)+.
화합물 55-b의 합성
반응 플라스크에 55-c(102mg, 0.23mmol), DMF(10mL) 및 나트륨 티오메톡시드(63mg, 0.90mmol)를 넣고, 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 나트륨 티오메톡시드(150mg, 2.14mmol)를 추가하고, 계속하여 1시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 1N 염산으로 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올＝10/1(30mL×3)로 추출하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 55-b(64mg, 65%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝439.1(M+H)+.
화합물 55-a의 합성
반응 플라스크에 55-b(64mg, 0.15mmol), 디클로로메탄(20mL), 트리에틸아민(61μL, 0.44mmol)을 넣고, 드라이아이스 냉각 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(62mg, 0.22mmol)을 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 55-a(47mg, 56%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝571.2(M+H)+.
화합물 55의 합성
반응 플라스크에 55-a(47mg, 0.082mmol), DMF(5mL), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조1,5-피라진(20mg, 0.16mmol) 및 DIPEA(68μL, 0.41mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(20mL×3)로 세척하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 55(41mg, 92%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.2(M+H)+.
실시예 52: 대조 화합물 1'의 합성
화합물 1'-c의 합성
반응 플라스크에 N-tert-부톡시카르보닐-3-피페리돈(2.5g, 12.56mmol), DMF-DMA(21mL)를 넣고, 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 황색 오일상 물질의 화합물 1'-c(2.2g, 69%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝255.2(M+H)+.
화합물 1'-b의 합성
반응 플라스크에 화합물 1'-c(2.1g, 8.27mmol), 메탄올(100mL) 및 염산히드록실아민(0.71g, 10mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 1g의 염산히드록실아민을 추가하고, 계속하여 밤새 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~30/70)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 1'-b(63mg, 3%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝225.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(1H,s),4.70(2H,s),3.72-3.54(2H,m),2.74-2.60(2H,m),1.48(9H,s).
화합물 1'-a의 합성
반응 플라스크에 1'-b(60mg, 0.27mmol), 디클로로메탄(10mL) 및 트리플루오로아세트산(1mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 및 트리플루오로아세트산을 회전시켜 제거한 다음, 10mL의 디클로로메탄 및 1mL의 트리에틸아민을 첨가하고, 스핀 건조시켜 연갈색 오일상 물질의 화합물 1'-a(조 생성물)를 얻었으며, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝125.1(M+H)+.
대조 화합물 1'의 합성
반응 플라스크에 I-1(20mg, 0.036mmol), DMF(2mL), 1'-a(조 생성물) 및 DIPEA(0.5mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 직접 HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 대조 화합물 1'(1.2mg, 6%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝531.0(M+H)+.
실시예 53: 화합물 42의 합성 경로
화합물 42-c의 합성
반응 플라스크에 12-c(1.20g, 2.76mmol), SM-2(507mg, 3.59mmol), THF(10mL)을 각각 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추고, 나트륨 tert-부톡시드(530mg, 5.52mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 42-c(800mg, 58%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z496.1(M+H)+.
화합물 42-b의 합성
반응 플라스크에 42-c(800mg, 1.61mmol), DCM(4mL), 트리플루오로아세트산(2mL)을 각각 넣었다. 실온에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, DCM/MeOH(10/2) 용액으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 42-b(730mg, 97%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 396.1(M+H)+.
화합물 42-a의 합성
반응 플라스크에 42-b(400mg, 1.00mmol), 1-브로모-3-메톡시나프탈렌(284mg, 1.20mmol), 톨루엔(15mL), 탄산세슘(978mg, 3.00mmol), Pd2(dba)3(92mg, 0.10mmol), Ru-Phos(94mg, 0.20mmol)를 각각 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 42-a(200mg, 36%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 552.3(M+H)+.
화합물 42의 합성
반응 플라스크에 42-a(100mg, 0.18mmol), DCM(3mL)를 넣고, 삼브롬화붕소(1mL)를 적가하였다. 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 메탄올을 첨가하여 용해시키고, PREP-HPLC로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 42(14mg, 14%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 538.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.01(1H,d,J＝8.4Hz),7.59(1H,d,J＝7.6Hz),7.47(1H,s),7.34(1H,t,J＝6.8Hz),7.25(1H,t,J＝7.2Hz),6.91-6.87(2H,m),6.76(1H,s),4.69(2H,s),4.34(2H,s),4.24-4.13(4H,m),3.81(2H,s),3.54(2H,t,J＝4.0Hz),2.85-2.73(4H,m),2.26-2.19(2H,m),2.10-1.94(6H,m),1.84-1.78(2H,m).
실시예 54: 화합물 43의 합성 경로
화합물 43-a의 합성
실온에서, 반응 플라스크에 12-a(1.00g, 2.70mmol), 1-브로모-3-메톡시나프탈렌(770mg, 3.25mmol), 톨루엔(20mL), 탄산세슘(2.64g, 8.10mmol), Pd2(dba)3(247mg, 0.27mmol), Ru-Phos(255mg, 0.54mmol)를 각각 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 43-a(520mg, 37%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 526.3(M+H)+.
화합물 43의 합성
실온에서 반응 플라스크에 43-a(50mg, 0.09mmol), DCM(3mL)을 각각 넣고, 삼브롬화붕소(1mL)를 적가하였다. 실온에서 밤새 반응시켰다. 다음날, 반응액을 농축하고, 메탄올을 첨가하여 용해시키고, PREP-HPLC로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 43(6mg, 12%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 512.3(M+H)+.
실시예 55: 화합물 44의 합성 경로
화합물 44-d의 합성
3구 플라스크에 tert-부틸 (R)-(1-히드록시프로판-2-일)카바메이트(1.75g, 10mmol), 메틸 이미다졸-4-카르복실레이트(1.51g, 12mmol), 트리페닐포스핀(4.45g, 17mmol)을 각각 넣고, 질소로 3회 치환하고, 드라이아이스 냉각 하에, 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가하고, DIAD(3.34mL, 17mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 자연적으로 실온으로 올려 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 물을 첨가하고, 1M 염산으로 pH를 1로 조절하고, 에틸아세테이트로 2회 추출하고, 수상에 과량의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 에틸아세테이트(80mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/디클로로메탄 0/100~100/0)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 44-d(1.48g, 52%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝284.2(M+H)+.
화합물 44-c의 합성
반응 플라스크에 44-d(1.48g, 5.23mmol), 염산메탄올(4M, 20mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 메탄올로 1회 세척하여 무색 겔상 물질의 화합물 44-c(조 생성물)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝184.1(M+H)+.
화합물 44-b의 합성
반응 플라스크에 44-c(조 생성물), 메탄올(30mL), 트리에틸아민(6mL)를 각각 넣고, 질소 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 44-b(668mg, 두 단계 85%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝152.1(M+H)+.
화합물 44-a의 합성
반응 플라스크에 44-b(640mg, 4.24mmol), 테트라히드로푸란(40mL), 2.5M의 LiAlH4(3.4mL, 8.48mmol)를 각각 넣고, 질소 하에 80℃에서 밤새 환류시켰다. 다음날, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 포화 황산나트륨 수용액을 기포가 생기지 않을 때까지 첨가하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 여과 후 테트라히드로푸란으로 2회 세척하고, 여과액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 44-a(370mg, 64%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝138.1(M+H)+.
화합물 44의 합성
반응 플라스크에 I-1(60mg, 0.11mmol), DMF(2mL), 44-a(30mg, 0.22mmol) 및 DIPEA(89μL, 0.54mmol)를 각각 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시킨 다음 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 44(7mg, 12%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.0(M+H)+.
실시예 56: 화합물 45의 합성 경로
화합물 45-c의 합성
3구 플라스크에 tert-부틸 (S)-(1-히드록시프로판-2-일)카바메이트(605mg, 3.45mmol), 메틸 이미다졸-4-카르복실레이트(535mg, 4.24mmol), 트리페닐포스핀(1.5g, 5.76mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 드라이아이스 냉각 하에, 테트라히드로푸란(40mL)을 첨가하고, DIAD(1.13mL, 5.76mmol)를 적가하고, 적가 완료 후, 자연적으로 실온으로 올려 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/디클로로메탄 0/100~100/0)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 45-c(500mg, 51%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝284.1(M+H)+.
화합물 45-b의 합성
반응 플라스크에 45-c(450mg, 1.59mmol), 염산메탄올(4M, 8mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 메탄올로 1회 세척하였다. 얻은 무색 겔상 물질을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(2mL)을 첨가하며, 질소 하에 50℃에서 밤새 교반하고, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 45-b(200mg, 83%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝152.1(M+H)+.
화합물 45-a의 합성
반응 플라스크에 45-b(100mg, 0.66mmol), 테트라히드로푸란(10mL), 2.5M의 LiAlH4(0.99mL, 1.98mmol)를 넣고, 질소 하에 80℃에서 밤새 환류시키고, 다음날, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 포화 황산나트륨 수용액을 기포가 생기지 않을 때까지 첨가하고, 무수 황산나트륨을 첨가하여 건조시키고, 여과 후 테트라히드로푸란으로 2회 세척하고, 여과액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 45-a(50mg, 55%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝138.2(M+H)+.
화합물 45의 합성
반응 플라스크에 I-1(60mg, 0.11mmol), DMF(2mL), 45-a(20mg, 0.15mmol) 및 DIPEA(70mg, 0.54mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 반응액을 여과하고, HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시킨 다음 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 45(30mg, 51%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.81(1H,m),7.55-7.66(1H,m),7.38-7.55(3H,m),7.30-7.37(1H,m),7.12-7.26(1H,m),6.85-6.93(1H,m),4.65-5.01(2H,m),4.32-4.55(2H,m),4.13-4.26(1H,m),3.94-4.08(1H,m),3.72-3.90(1H,m),3.45-3.66(1H,m),3.02-3.39(3H,m),2.74-3.00(1H,m),2.54(3H,s),2.45-2.63(1H,m),2.26-2.44(1H,m),2.02-2.16(1H,m),1.59-1.94(5H,m),1.29-1.37(3H,m).
실시예 57: 화합물 56의 합성 경로
화합물 56-b의 합성
반응 플라스크에 I-4-b(1300mg, 2.65mmol), 44-a(436mg, 3.18mmol), DIPEA(684mg, 5.30mmol), DMF(10mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 90℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 고체를 석출시키고, 여과하고, 필터 케이크를 증발 건조시키고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/2)을 통해 정제하여 화합물 56-b(300mg, 24%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 477.1(M+H)+.
화합물 56-a의 합성
반응 플라스크에 56-b(20mg, 0.04mmol), DCM(10mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 메타-클로로퍼옥시벤조산(11mg, 0.06mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조 후 농축하여 화합물 조 생성물 56-a(30mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 493.1(M+H)+.
화합물 56의 합성
반응 플라스크에 조 생성물 56-a(30mg, 0.04mmol), {1-[(디메틸아미노)메틸]시클로프로필}메탄올(16mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, FA)로 정제하여 화합물 56(6mg, 27%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 558.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85(1H,d,J＝7.2Hz),7.72-7.64(2H,m),7.56-7.47(2H,m),7.41-7.43(2H,m),6.89(1H,d,J＝5.6Hz),5.20-4.76(2H,m),4.58-415(5H,m),3.85-3.37(3H,m),3.27-3.13(2H,m),2.86-2.55(9H,m),1.39-1.28(3H,m),0.82-0.64(4H,m).
실시예 58: 화합물 57의 합성 경로
화합물 57의 합성
반응 플라스크에 조 생성물 56-a(30mg, 0.04mmol), (R)-(-)-1-메틸-3-히드록실피롤리딘(12mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 각각 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 57(11mg, 52%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.85(1H,d,J＝8.0Hz),7.71-7.64(2H,m),7.56-7.47(2H,m),7.41-7.30(2H,m),6.90(1H,s),5.48-5.37(1H,m),4.80-4.73(2H,m),4.56-4.10(3H,m),3.81-3.37(3H,m),3.26-2.68(7H,m),2.51-2.41(4H,m),2.14-2.07(1H,m),1.41-1.28(3H,m).
실시예 59: 화합물 58의 합성 경로
화합물 58의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), N-메틸-D-프롤리놀(14mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 각각 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 58(9mg, 41%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
실시예 60: 화합물 59의 합성 경로
화합물 59의 합성
반응 플라스크에 조 생성물 56-a(30mg, 0.04mmol), 1-메틸-2-아제티딘메탄올(12mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 59(11mg, 51%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+.
실시예 61: 화합물 60의 합성 경로
화합물 60의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), (R)-1-메틸-3-히드록실피페리딘(14mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 60(12mg, 55%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
실시예 62: 화합물 61의 합성 경로
화합물 61의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), [1-(디메틸아미노)시클로프로필]메탄올(14mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 61(8mg, 37%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+.
실시예 63: 화합물 62의 합성 경로
화합물 62의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), N-트리플루오로에틸-L-프롤리놀(22mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 62(13mg, 53%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 612.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.84(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.70(1H,t,J＝6.8Hz),7.55-7.46(2H,m),7.43-7.29(2H,m),6.94(1H,d,J＝4.4Hz),5.20-4.76(2H,m),4.57-4.15(5H,m),4.84-3.35(4H,m),3.30-3.11(4H,m),2.71-2.55(2H,m),2.06-1.69(4H,m),1.40-1.28(4H,m).
실시예 64: 화합물 63의 합성 경로
화합물 63의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), N-에틸-L-프롤리놀(16mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 63(8mg, 36%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 558.3(M+H)+.
실시예 65: 화합물 64의 합성 경로
화합물 64의 합성
반응 플라스크에 56-a(30mg, 0.04mmol), (2S)-N-메틸-2-피페리딘메탄올(12mg, 0.12mmol), DCM(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 나트륨 tert-부톡시드(12mg, 0.12mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 분취용 HPLC(산성법, 포름산)로 정제하여 화합물 64(6mg, 27%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 558.3(M+H)+.
실시예 66: 화합물 65의 합성 경로
화합물 65의 합성
반응 플라스크에 55(30mg, 0.055mmol), DCM(6mL), 17%의 삼브롬화붕소(2mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 실온에서 스핀 건조시키고, 메탄올에 용해시키고, HPLC(TFA)로 분취하고, 동결 건조시켜 회백색 고체의 화합물 65(15.3mg, 43%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝530.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.92(1H,d,J＝1.2Hz),7.51(1H,d,J＝8.4Hz),7.47(1H,d,J＝0.8Hz),6.91(1H,d,J＝2.4Hz),6.73(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝2Hz),4.99(2H,s),4.76(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝3.2Hz),4.58(1H,dd,J＝12.4Hz,J＝7.2Hz),4.52(2H,t,J＝4.8Hz),4.13(2H,t,J＝5.6Hz),4.02(2H,s),3.93-3.83(1H,m),3.79-3.68(1H,m),3.27-3.20(1H,m),3.17(2H,t,J＝5.2Hz),3.07(3H,s),2.94(2H,t,J＝5.2Hz),2.47-2.32(1H,m),2.28-1.95(3H,m).
실시예 67: 화합물 66의 합성 경로
화합물 66-d의 합성
반응 플라스크에 I-1-c(200mg, 0.72mmol), 1,4-디옥산(30mL), 1-브로모-3-메톡시나프탈렌(255mg, 1.08mmol), 탄산세슘(1.18g, 3.60mmol), RuPhos(67mg, 0.14mmol) 및 Pd2(dba)3(66mg, 0.072mmol)을 각각 넣고, 반응액을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 66-d(116mg, 37%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝435.1(M+H)+.
화합물 66-c의 합성
반응 플라스크에 66-d(116mg, 0.27mmol), DMF(3mL) 및 나트륨 티오메톡시드(200mg, 2.86mmol)를 각각 넣고, 질소 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 1M 염산으로 pH를 6으로 조절하고, 디클로로메탄/메탄올＝10/1(30mL×4)으로 추출하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 회백색 고체의 화합물 66-c(80mg, 71%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝421.3(M+H)+.
화합물 66-b의 합성
반응 플라스크에 66-c(80mg, 0.19mmol), 디클로로메탄(20mL), 트리에틸아민(79μL, 0.57mmol)을 각각 넣고, 드라이아이스 냉각 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(48μL, 0.29mmol)을 적가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 66-b(84mg, 80%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝552.8(M+H)+.
화합물 66-a의 합성
반응 플라스크에 66-b(84mg, 0.15mmol), DMF(6mL), 44-a(42mg, 0.30mmol) 및 DIPEA(125μL, 0.76mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(20mL×3)로 세척하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~6/94)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 66-a(45mg, 55%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝540.3(M+H)+.
화합물 66의 합성
반응 플라스크에 66-a(45mg, 0.083mmol), DCM(6mL), 17%의 삼브롬화붕소(3mL)를 넣고, 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하고, 실온에서 스핀 건조시키고, 메탄올에 용해시키고, HPLC(NH4HCO3)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 66(4.1mg, 9%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝526.3(M+H)+.
실시예 68: 화합물 67의 합성 경로
화합물 67-d의 합성
3구 플라스크에 tert-부틸 (R)-(1-히드록시프로판-2-일)카바메이트(100mg, 0.57mmol), 에틸 5-플루오로-1H-이미다졸-4-카르복실레이트(99mg, 0.69mmol), 트리페닐포스핀(254mg, 0.97mmol)을 각각 넣고, 질소로 3회 치환하고, 테트라히드로푸란(20mL)을 첨가하고, 드라이아이스 냉각 하에, DIAD(191μL, 0.97mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~50/50)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 67-d(140mg, 78%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝316.0(M+H)+.
화합물 67-c의 합성
반응 플라스크에 67-d(140mg, 0.45mmol), 4M 염산메탄올(10mL)을 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시켜 무색 겔상 물질의 화합물 67-c(조 생성물)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝215.9(M+H)+.
화합물 67-b의 합성
반응 플라스크에 67-c(조 생성물), 메탄올(10mL), 트리에틸아민(1.5mL, 10.81mmol)을 넣고, 질소 하에 70℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 67-b(64mg, 85%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝170.1(M+H)+.
화합물 67-a의 합성
반응 플라스크에 67-b(64mg, 0.38mmol), 테트라히드로푸란(15mL), 2.5M의 수소화알루미늄리튬 테트라히드로푸란 용액을 넣고, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 황산나트륨 용액으로 ??칭하고, 다량의 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 테트라히드로푸란으로 2회 세척하고, 여과액을 합하고 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 67-a(14mg, 24%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝156.0(M+H)+.
화합물 67의 합성
반응 플라스크에 67-a(14mg, 0.090mmol), N-메틸피롤리돈(3mL), I-1(50mg, 0.090mmol), DIPEA(74μL, 0.45mmol)를 넣고, 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제한 다음 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/암모니아메탄올＝10/1)로 정제하여 백색 고체의 화합물 67(5mg, 10%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝562.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.62(1H,t,J＝8Hz),7.55-7.51(1H,m),7.49-7.39(1H,m),7.34(1H,t,J＝8Hz),7.17(1H,d,J＝7.6Hz),7.09(1H,d,J＝7.2Hz),4.96-4.44(1H,m),4.77-4.58(2H,m),4.51-4.26(3H,m),4.24-4.15(1H,m),4.04-3.90(1H,m),3.77(1H,d,J＝18Hz),3.66-3.47(1H,m),3.39-3.22(1H,m),3.16-3.04(1H,m),3.00-2.87(1H,m),2.81-2.51(4H,m),2.27-2.12(1H,m),2.09-1.83(3H,m),1.41-1.27(5H,m).
실시예 69: 화합물 68의 합성 경로
화합물 68의 합성
반응 플라스크에 44(30mg, 0.055mmol), 메탄올(30mL), 트리에틸아민(0.5mL) 및 10% Pd/C(50mg)를 넣고, 수소로 3회 치환하고, 실온에서 48시간 동안 교반하고, 여과하고, HPLC(탄화수소암모늄)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 68(5.2mg, 18%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝510.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27-8.19(1H,m),7.90-7.83(1H,m),7.61(1H,d,J＝8Hz),7.56-7.47(3H,m),7.43(1H,t,J＝8Hz),7.14(1H,d,J＝6.8Hz),6.92(1H,bs),4.91(1H,d,J＝16Hz),4.86-4.77(1H,m),4.72-4.54(2H,m),4.44-4.16(4H,m),4.02(1H,d,J＝11.6Hz),3.63-3.49(1H,m),3.46-3.29(1H,m),3.26-2.92(3H,m),2.82-2.60(4H,m),2.59-2.41(1H,m),2.24-2.10(1H,m),2.08-1.97(1H,m),1.96-1.83(2H,m),1.34(3H,d,J＝6.8Hz).
실시예 70: 화합물 69의 합성 경로
화합물 69-h의 합성
반응 플라스크에 1-아미노-5-클로로나프탈렌(10g, 56.5mmol), 빙초산(480mL)을 넣고, 아이스-워터 배스 하에 브로민(6.4mL, 123.2mmol)을 천천히 첨가하며, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아이스-워터 배스로 냉각시키고, 여과하고, 아세트산으로 세척하고, 필터 케이크에 15%의 수산화나트륨 수용액(약 100mL)을 첨가하여 pH를 7로 조절하고, 디클로로메탄(300mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 짙은 색 고체의 화합물 69-h(12.4g, 63%)를 얻었으며, 상기 화합물을 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,s),7.77(1H,dd,J＝8.4Hz,1.2Hz),7.65(1H,dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz),7.36(1H,dd,J＝8.4Hz,7.6Hz),4.65(2H,brs).
화합물 69-g의 합성
반응 플라스크에 69-h(12.4g, 37.23mmol), 빙초산(236mL), 프로피온산(30mL)을 넣고, 아이스-워터 배스 냉각 하에, 아질산나트륨(3.85g, 55.86mmol)을 첨가하였다. 첨가 완료 후, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(300mL)로 ??칭하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하고, 필터 케이크를 에틸아세테이트에 용해시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 짙은 색 고체의 화합물 69-g(9.2g, 88%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝282.7(M+H)+.
화합물 69-f의 합성
반응 플라스크에 69-g(9.2g, 32.62mmol), 에탄올(200mL), 테트라히드로푸란(100mL)을 넣고, 아이스-워터 배스 하에 수소화붕소나트륨(2.48g, 65.25mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 10%의 황산수소칼륨 수용액으로 ??칭하고, 회전 증발시켜 에탄올 및 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트(500mL×2)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~30/70)을 통해 정제하여 짙은 색 고체의 화합물 69-f(2.5g, 30%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝254.7(M-H)-.
화합물 69-e의 합성
반응 플라스크에 69-f(1.5g, 5.86mmol), 디클로로메탄(50mL), DIPEA(2.4mL, 14.65mmol)를 넣고, 아이스-워터 배스 하에 메톡시메틸브로마이드(0.86mL, 10.55mmol)를 적가하였다. 적가 완료 후, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~5/95)을 통해 정제하여 갈색 고체의 화합물 69-e(1.5g, 85%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(1H,d,J＝2.4Hz),7.65(1H,dd,J＝8Hz,J＝0.8Hz),7.50(1H,dd,J＝7.6Hz,J＝1.2Hz),7.37(1H,d,J＝2.4Hz),7.30(1H,t,J＝8Hz),5.26(2H,s),3.51(3H,s).
화합물 69-d의 합성
반응 플라스크에 69-e(3.24g, 10.8mmol), I-1-c(2g, 7.2mmol), 디옥산(80mL), 탄산세슘(11.7g, 36mmol), RuPhos(0.67g, 1.44mmol) 및 Pd2(dba)3(0.66g, 0.72mmol)을 넣고, 질소로 3회 치환하고, 질소 하에 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 갈색 고체의 화합물 69-d(2.1g, 47%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝499.2(M+H)+.
화합물 69-c의 합성
반응 플라스크에 69-d(2.1g, 4.22mmol), DMF(20mL) 및 나트륨 티오메톡시드(1.5g, 21.08mmol)를 넣고, 질소 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 1M 염산으로 pH를 6으로 조절하고, 에틸아세테이트(100mL×5)로 추출하고, 유기상을 건조시키고, 에틸아세테이트 및 DMF를 제거하고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 69-c(1.5g, 73%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝485.1(M+H)+.
화합물 69-b의 합성
반응 플라스크에 69-c(500mg, 1.03mmol), 디클로로메탄(50mL), 트리에틸아민(430μL, 3.09mmol)을 넣고, 드라이아이스 냉각 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(260μL, 1.55mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~3/97)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 69-b(550mg, 86%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝617.1(M+H)+.
화합물 69-a의 합성
반응 플라스크에 69-b(550mg, 0.89mmol), DMF(8mL), 44-a(159mg, 1.16mmol) 및 DIPEA(736μL, 4.46mmol)를 넣고, 아르곤 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~7/93)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 69-a(217mg, 40%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝603.8(M+H)+.
화합물 69의 합성
반응 플라스크에 69-a(20mg, 0.033mmol), 아세토니트릴(2mL)을 넣고, 아이스 배스 하에 4M의 염산디옥산 용액(2mL)을 첨가하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 7M의 암모니아메탄올 용액(3mL)으로 ??칭하고, 스핀 건조시키고, 2mL의 메탄올을 첨가하고, 여과하고, HPLC(포름산)로 분취하고, 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 69(5.3mg, 28%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝560.3(M+H)+.
실시예 71: 화합물 70의 합성 경로
화합물 70-e의 합성
70-e는 특허 WO2021041671A1의 방법을 참조하여 합성하였다.
화합물 70-d의 합성
화합물 I-1-c(1.40g, 4.92mmol), 70-e(1.60g, 5.76mmol), Ruphos(0.36g, 0.77mmol), Pd2(dba)3(0.36g, 0.63mmol), Cs2CO3(5.60g, 17.23mmol)을 톨루엔(100mL)에 각각 첨가하였다. 혼합물을 질소 조건 하에 100℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/20)을 통해 정제하여 화합물 70-d(1.79g, 76%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z483.3(M+H)+.
화합물 70-c의 합성
화합물 70-d(1.75g, 3.63mmol) 및 나트륨 티오메톡시드(1.27g, 18.15mmol)를 DMF(20mL)에 첨가하고, 혼합물을 질소 보호 하에 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(120mL) 및 묽은 염산(6.80mL, 3.40mmol)을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 여과하였다. 고체를 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/10)을 통해 정제하여 화합물 70-c(1.4g, 88%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 469.2(M+H)+.
화합물 70-b의 합성
70-c(0.33g, 0.70mmol) 및 트리에틸아민(0.21g, 2.1mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 용해시키고, 온도를 -40℃로 낮추고 질소로 보호하였다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.36g, 1.27mmol)을 천천히 적가하였다. 적가 완료 후, 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액(40mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/10)을 통해 정제하여 화합물 70-b(0.38g, 91%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 600.7(M+H)+.
화합물 70-a의 합성
반응 플라스크에 70-b(380mg, 0.63mmol), 44-a(112mg, 0.82mmol), DMAC(5mL), DIPEA(245mg, 1.90mmol)를 넣고, 실온에서 100℃로 올려 1.5시간 동안 교반하였다. 얼음물(100mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출하고, 농축하고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/20)을 통해 정제하여 화합물 70-a(80mg, 22%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 588.3(M+H)+.
화합물 70의 합성
70-a(20mg, 0.03mmol)를 아세토니트릴(2mL)에 용해시키고, 온도를 0℃로 낮추고 아르곤으로 보호하였다. 염산디옥산(2mL, 8.00mmol)을 천천히 적가하고, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 실온에서 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피로 분취한 후 동결 건조시켜 화합물 70(5mg, 27%, 포름산염)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.3(M+H)+. 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.48(1H,s),7.68(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.4Hz),7.25-7.36(1H,m),6.83-6.97(3H,m),6.80(1H,s),4.68-4.80(2H,m),4.33-4.66(2H,m),3.90-4.36(4H,m),3.55-3.78(3H,m),3.33-3.52(1H,m),2.56-3.32(7H,m),2.28-2.42(1H,m),1.91-2.22(3H,m),1.23-1.49(3H,m).
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 72: 화합물 71의 합성 경로
화합물 71의 합성
화합물 56-b(20mg, 0.042mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후, 반응액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(8.39mg, 0.083mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 디클로로메탄(6mL), (S)-(+)-1-메틸-3-히드록실피롤리딘(8mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 치환한 후, 여기에 나트륨 tert-부톡시드(8mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 분취용 HPLC(포름산 조건)로 정제하여 황색 고체의 화합물 71(5mg, 23%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 530.3(M+H)+.
실시예 73: 화합물 72의 합성 경로
화합물 72의 합성
화합물 56-b(20mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후, 반응액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(17mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 디클로로메탄(6mL), (S)-1-메틸-3-히드록실피페리딘(10mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 치환한 후, 여기에 나트륨 tert-부톡시드(8mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 분취용 HPLC(포름산 조건)로 정제하여 황색 고체의 화합물 72(5mg, 20%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 544.2(M+H)+.
실시예 74: 화합물 73의 합성 경로
화합물 73의 합성
화합물 56-b(20mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후, 반응액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(17mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 디클로로메탄(6mL), (S)-2-히드록시메틸테트라히드로푸란(8mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 치환한 후, 여기에 나트륨 tert-부톡시드(8mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 분취용 HPLC(포름산 조건)로 정제하여 황색 고체의 화합물 73(8mg, 36%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 531.2(M+H)+.
실시예 75: 화합물 74의 합성 경로
화합물 74의 합성
화합물 56-b(20mg, 0.04mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 질소로 3회 치환한 후, 반응액에 메타-클로로퍼옥시벤조산(17mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액(5mL)을 첨가하고, 디클로로메탄(50mL)으로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물에 디클로로메탄(6mL), 1-메틸-3-히드록시아제티딘(7mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 질소로 3회 치환한 후, 여기에 나트륨 tert-부톡시드(7.97mg, 0.08mmol)를 첨가하고, 반응액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 감압 하에 회전 증발시켜 조 생성물을 얻었고, 조 생성물을 분취용 HPLC(포름산 조건)로 정제하여 황색 고체의 화합물 74(8mg, 36%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 516.2(M+H)+.
실시예 76: 화합물 75의 합성 경로
화합물 75-d의 합성
질소 조건 하에, 화합물 I-1-d(200mg, 0.53mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 나트륨 티오메톡시드(148mg, 2.11mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, pH값이 약 7이 되도록 반응액을 묽은 염산으로 중화시켰다. 여과하여 석출된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 황갈색 고체의 화합물 75-d(150mg, 78%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 365.2(M+H)+.
화합물 75-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 75-d(150mg, 0.41mmol)를 DCM(20mL)에 용해시킨 다음, 아이스-워터 배스 및 질소 조건 하에, DIPEA(0.34mL, 2.06mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.17mL, 1.03mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 아이스-워터 배스 조건 하에 2시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 75-c(200mg, 98%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z497.1(M+H)+.
화합물 75-b의 합성
실온 조건 하에 화합물 75-c(200mg, 0.40mmol)를 DMF(5mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(0.33mL, 2.01mmol), 44-a(72mg, 0.52mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(10mL)을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 75-b(80mg, 41%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 484.3(M+H)+.
화합물 75-a의 합성
75-b(80mg, 0.17mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 75-a(40mg, 80%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 384.3(M+H)+.
화합물 75의 합성
반응 플라스크에 75-a(40mg, 0.10mmol), 1-브로모-2-시클로프로필벤젠(29mg, 0.15mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(10mg, 0.02mmol), 탄산세슘(102mg, 0.31mmol), Pd2(dba)3(10mg, 0.01mmol) 및 톨루엔(10mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 75(10mg, 19%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 499.9(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,s),7.02-7.16(3H,m),6.90(1H,s),6.83(1H,d,J＝7.6Hz),4.84(1H,d,J＝16.4Hz),4.71-4.79(1H,m),4.62(1H,d,J＝15.6Hz),4.41-4.53(1H,m),4.36(1H,dd,J＝12.0,4.4Hz),4.26(1H,d,J＝18.0Hz),4.14-4.23(1H,m),4.07(1H,d,J＝18.0Hz),4.00(1H,d,J＝11.6Hz),3.44-3.51(1H,m),3.06-3.28(2H,m),2.89-3.00(1H,m),2.72-2.86(1H,m),2.61-2.73(1H,m),2.55(3H,s),2.28-2.43(2H,m),2.06-2.15(1H,m),1.76-1.85(3H,m),1.30(3H,d,J＝6.4Hz),0.99-1.06(2H,m),0.72-0.80(2H,m).
실시예 77: 화합물 76의 합성 경로
화합물 76-d의 합성
실온 조건 하에 화합물 76-e(1.00g, 2.33mmol)를 DMF(10mL)에 용해시킨 다음, DIPEA(1.15mL, 6.99mmol), 44-a(415mg, 3.03mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가한 다음, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었으며, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 76-d(400mg, 41%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 417.0(M+H)+.
화합물 76-c의 합성
76-d(400mg, 0.96mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2mL)을 첨가하였다. 얻은 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 농축하고, 아이스 배스 하에 pH가 7보다 크도록 탄산수소나트륨 포화 용액으로 조심히 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여, 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 다갈색 오일상 물질의 생성물 76-c(250mg, 82%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 317.2(M+H)+.
화합물 76-b의 합성
반응 플라스크에 76-c(250mg, 0.79mmol), m-브로모벤조트리플루오라이드(249mg, 1.11mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐(74mg, 0.16mmol), 탄산세슘(773mg, 2.37mmol), Pd2(dba)3(72.4mg, 0.08mmol) 및 톨루엔(15mL)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하고, 100℃에서 밤새 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0%~10%)으로 분리 및 정제하여 백색 고체의 화합물 76-b(30mg, 8%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 461.1(M+H)+.
화합물 76-a의 합성
아이스 배스 하에, 화합물 76-b(30mg, 0.07mmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시킨 다음, 메타-클로로퍼옥시벤조산(16mg, 0.08mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 천천히 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 유기상을 분리하고, 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 조 생성물을 고속 분리 칼럼(이동상: 디클로로메탄/메탄올 0~10/1)으로 정제하여 백색 고체의 76-a(15mg, 48%)를 얻었다. LC-MS (ESI):m/z 477.1(M+H)+.
화합물 76의 합성
아이스 배스 하에, 76-a(15mg, 0.03mmol) 및 N-메틸-L-프롤리놀(7.3mg, 0.06mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 나트륨 tert-부톡시드(6mg, 0.06mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 아이스 배스 하에 10분 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 감압 농축하고, 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 식염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 갈색 오일상 물질을 얻었다. 조 생성물을 Pre-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 76(1.5mg, 9%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 528.3(M+H)+.
실시예 78: 화합물 77의 합성 경로
화합물 77-c의 합성
화합물 (S)-2-히드록시메틸피롤리딘(5g, 49.45mmol)을 80mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 디에틸에테르(80mL), 트리에틸아민(9.15mL, 65.77mmol), TBSCl(9.7g, 64.28mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 조건 하에 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 올려 밤새 교반하였다. 50%의 탄산칼륨 용액(80mL)으로 반응을 ??칭하고, 50mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 얻은 고체에 100mL의 DCM을 추가로 첨가하고, 포화 탄산나트륨(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(DCM/MeOH＝10/1)으로 분리 및 정제하여 담황색 오일상 물질의 화합물 77-c(5.88g, 55%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝216.2[M+H]+.
화합물 77-b의 합성
화합물 77-c(4.8g, 22.28mmol)를 120mL의 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 질소 보호 하에 NaH(60%, 1.07g, 26.76mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, CD3I(1.67mL, 26.76mmol)의 THF(10mL) 용액을 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 올려 밤새 교반하였다. 0℃ 조건 하에, 100mL의 포화 염화암모늄 용액을 첨가한 다음, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 합하여, 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(DCM/MeOH＝10:1)으로 분리 및 정제하여 담황색 반고체의 화합물 77-b(2.8g, 54%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝233.3[M+H]+.
화합물 77-a의 합성
실온에서 화합물 77-b(200mg, 0.86mmoL)를 1mL의 메탄올에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 10mL의 염화수소메탄올 용액(4M)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 및 질소 조건 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 조 생성물인 갈색 오일상 물질의 화합물 77-a를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝119.3[M+1]+.
화합물 77의 합성
실온 조건 하에, 화합물 77-a(100mg, 조 생성물)를 5mL의 톨루엔에 현탁시키고, 나트륨 tert-부톡시드(115mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 화합물 56-a(30mg, 0.055mmoL)를 5mL의 톨루엔에 용해시켜 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 및 질소 조건 하에 1시간 동안 교반하였다. 20mL의 물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하고, 조 생성물을 PREP-HPLC로 정제하여 백색 고체의 화합물 77(12.5mg, 38%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝547.2[M+1]+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.53(1H,s),7.83(1H,d,J＝6.8Hz),7.74-7.59(2H,m),7.58-7.44(2H,m),7.72-7.21(2H,m),6.88(1H,s),4.68-4.29(4H,m),4.26-4.09(2H,m),3.87-3.35(5H,m),3.24-3.07(2H,m),3.03-2.82(1H,m),2.77-2.63(1H,m),2.37-1.80(5H,m),1.45-1.17(3H,m).
실시예 79: 화합물 78의 합성 경로
화합물 78-a의 합성
반응 플라스크에 69-b(160mg, 0.26mmol), DIPEA(112mg, 0.87mmol), 67-a(59mg, 0.38mmol), DMSO(2mL)를 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 10mL의 포화 염화나트륨 수용액에 첨가하고, 고체를 석출시키고, 여과하고, 필터 케이크를 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 78-a(70mg, 43%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 623.1(M+H)+.
화합물 78의 합성
반응 플라스크에 78-a(70mg, 0.11mmol), 아세토니트릴(2mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추고, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(0.5mL)을 첨가하고, 0℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응액을 암모니아의 메탄올 용액으로 ??칭하고, 스핀 건조시키고, Prep-HPLC로 정제하여 화합물 78(9mg, 14%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 578.3(M+H)+.
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 80: 화합물 79의 합성 경로
화합물 79의 합성
69(26mg, 0.046mmol)의 반응 플라스크에 테트라히드로푸란(3mL) 및 트리에틸아민(100mg, 1.00mmol)을 각각 넣고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 피발로일 클로라이드(8.3mg, 0.07mmol)를 반응액에 천천히 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축한 후 HPLC로 분취하여 화합물 79(12mg, 40%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 644.0(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.79(1H,d,J＝8.4Hz),7.63(1H,d,J＝10.0Hz),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.35-7.49(2H,m),6.80-7.10(2H,m),4.310-4.60(5H,m),3.3-3.93(2H,m),3.08-3.28(3H,m),2.60-2.76(2H,m),2.47(3H,d,J＝10.8Hz),2.30-2.43(1H,m),2.00-2.14(1H,m),1.50-1.94(3H,m),1.18-1.41(14H,m), 0.80-0.94(1H,m).
실시예 81: 화합물 80의 합성 경로
화합물 80-b의 합성
반응 플라스크에 2,4-디클로로-7-브로모퀴나졸린(300mg, 1.08mmol), 44-a(178mg, 1.30mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(279mg, 2.16mmol) 및 DMF(10mL)를 넣고, 혼합물을 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 고체를 석출시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체의 화합물 80-b(260mg, 64%)로 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 378.0(M+H)+.
화합물 80-a의 합성
아이스 배스 조건 하에 80-b(260mg, 0.69mmol)의 톨루엔(10mL) 용액에 N-메틸-L-프롤리놀(159mg, 1.38mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(132mg, 1.38mmol)를 천천히 첨가하고, 실온으로 천천히 올려 실온 조건 하에 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 80-a(180mg, 57%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 457.1(M+H)+.
화합물 80의 합성
반응 플라스크에 80-a(75mg, 0.164mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(44mg, 0.164mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(19mg, 0.0164mmol), 탄산세슘(107mg, 0.328mmol), 1,4-디옥산(20mL) 및 물(4mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 스핀 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하고 분취용 HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 80(26mg, 31%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 521.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,2H),7.60(s,1H),7.39-7.34(m,3H),7.27-7.24(m,2H),7.20-7.15(m,1H),6.88(s,1H),5.19(d,J＝16.4Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),4.96(d,J＝16Hz,1H),4.57(dd,J＝11.2Hz,5.2Hz,1H),4.33(dd,J＝10.8Hz,5.2Hz,2H),3.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.84-2.78(m,1H),2.60(s,3H),2.41-2.33(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.99-1.80(m,4H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H).
실시예 82: 화합물 81의 합성 경로
화합물 81-c의 합성
반응 플라스크에 1-브로모-8-메틸나프탈렌(1g, 4.52mmol), 비스(피나콜라토)디보론(1.26g, 4.98mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]이염화팔라듐(165mg, 0.226mmol), 아세트산칼륨(886mg, 9.04mmol) 및 1,4-디옥산(30mL)을 각각 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 스핀 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르, 0-1%)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 81-c(755mg, 62%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 269.1(M+H)+.
화합물 81-b의 합성
반응 플라스크에 6-브로모-2,4-디클로로티에노[3,2-d]피리미딘(300mg, 1.06mmol), 44-a(174mg, 1.27mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(274mg, 2.12mmol) 및 DMF(10mL)를 넣었다. 혼합물을 실온에서 밤새 반응시키고, 반응이 완료된 후, 물을 첨가하고, 고체를 석출시키고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 건조시켜 황색 고체의 화합물 81-b(200mg, 49%)로 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 384.0(M+H)+.
화합물 81-a의 합성
아이스 배스 조건 하에, N-메틸-L-프롤리놀(120mg, 1.04mmol)의 테트라히드로푸란(15mL) 용액에 수소나트륨(60% in oil, 42mg, 1.04mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 실온으로 천천히 올려 실온 조건 하에 3시간 동안 교반한 다음, 81-b(200mg, 0.52mmol)를 첨가하고, 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 스핀 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50ml)로 추출하였다. 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하여 황색 고체의 화합물 81-a(120mg, 50%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 463.1(M+H)+.
화합물 81의 합성
반응 플라스크에 81-a(120mg, 0.26mmol), 81-c(83mg, 0.31mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(30mg, 0.026mmol), 탄산세슘(170mg, 0.52mmol), 1,4-디옥산(15mL) 및 물(3mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 실온으로 냉각시키고, 스핀 건조시키고, 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 칼럼(이동상: 디클로로메탄:메탄올＝10:1/디클로로메탄, 0-100%)을 통해 정제하고 분취용 HPLC로 분취 및 정제하여 백색 고체의 화합물 81(16mg, 12%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 525.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(dd,J＝8.0,0.8Hz,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.99(s,1H),5.54-5.41(m,2H),4.99(d,J＝15.6Hz,1H),4.52(dd,J＝10.8,5.2Hz,1H),4.33-4.28(m,2H),4.12(dd,J＝12.4,1.2Hz,1H),3.19-3.12(m,1H),2.82-2.75(m,1H),2.55(s,3H),2.36(s,3H),2.34-2.30(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.91-1.78(m,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
실시예 83: 화합물 82의 합성 경로
화합물 82의 합성
69(26mg, 0.046mmol)의 반응 플라스크에 DMF(5mL) 및 탄산칼륨(70mg, 0.50mmol)을 각각 넣고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 디메틸카바모일 클로라이드(16mg, 0.15mmol)를 반응액에 천천히 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후 HPLC(이동상에는 트리플루오로아세트산을 함유함)로 분취하여 화합물 82(3mg, 10%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 631.0(M+H)+.
실시예 84: 화합물 83의 합성 경로
화합물 83-c의 합성
반응 플라스크에 8-브로모퀴놀린(372mg, 1.80mmol), I-1-c(500mg, 1.80mmol), 1,4-디옥산(50mL), 탄산세슘(2.93g, 9.00mmol), RuPhos(168mg, 0.36mmol) 및 Pd2(dba)3(165mg, 0.18mmol)을 각각 넣었다. 첨가 완료 후, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하고, 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 83-c(273mg, 37%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝406.2(M+H)+.
화합물 83-b의 합성
반응 플라스크에 83-c(273mg, 0.67mmol), DMF(5mL) 및 나트륨 티오메톡시드(236mg, 3.37mmol)를 각각 넣고, 질소 보호 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 1M 염산으로 pH를 7~8로 조절하고, 에틸아세테이트(40mL×10)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 에틸아세테이트 및 DMF를 제거하고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 83-b(116mg, 44%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝392.2(M+H)+.
화합물 83-a의 합성
반응 플라스크에 83-b(116mg, 0.3mmol), 디클로로메탄(20mL), 트리에틸아민(124μL, 0.9mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 드라이아이스 냉각 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(75μL, 0.45mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 드라이아이스 냉각 하에 30분 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~7/93)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 83-a(84mg, 54%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝524.1(M+H)+.
화합물 83의 합성
반응 플라스크에 83-a(84mg, 0.16mmol), DMSO(5mL), 44-a(66mg, 0.48mmol)를 각각 넣고, 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~8/92)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 83(32mg, 39%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝511.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.93(1H,s),8.16(1H,d,J＝7.6Hz),7.64-7.37(4H,m),7.21(1H,s),6.89(1H,s),4.89(1H,d,J＝16.0Hz), 4.78(1H,s),4.71-4.56(2H,m),4.47(1H,s),4.41-4.29(2H,m),4.27-4.08(2H,m),4.01(1H,d,J＝11.6Hz),3.42-3.08(3H,m),2.91-2.69(2H,m),2.56(3H,s),2.44-2.27(1H,m),2.21-2.20(1H,m),1.98-1.76(3H,m),1.35-1.19(3H,m).
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 85: 화합물 84의 합성 경로
화합물 84-c의 합성
반응 플라스크에 5-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌(378mg, 1.80mmol), I-1-c(500mg, 1.80mmol), 디옥산(50mL), 탄산세슘(2.93g, 9.00mmol), RuPhos(168mg, 0.36mmol) 및 Pd2(dba)3(165mg, 0.18mmol)를 각각 넣었다. 혼합물을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 84-c(130mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝408.8(M+H)+.
화합물 84-b의 합성
반응 플라스크에 84-c(130mg, 0.32mmol), DMF(2mL) 및 나트륨 티오메톡시드(112mg, 1.59mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 ??칭하고, 1M 염산으로 pH를 7~8로 조절하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 에틸아세테이트 및 DMF를 제거하고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~8/92)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 84-b(40mg, 32%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝395.2(M+H)+.
화합물 84-a의 합성
반응 플라스크에 84-b(40mg, 0.1mmol), 디클로로메탄(10mL), 트리에틸아민(42μL, 0.3mmol)을 각각 넣고, 드라이아이스 냉각 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(26μL, 0.15mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 드라이아이스 냉각 하에 30분 동안 교반하고, 200μL의 트리에틸아민 및 30μL의 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 추가하고, 반응액을 계속하여 30분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 84-a(45mg, 84%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝527.1(M+H)+.
화합물 84의 합성
반응 플라스크에 84-a(45mg, 0.086mmol), DMSO(4mL), 44-a(35mg, 0.26mmol)를 각각 넣고, 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 84(32mg, 39%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝514.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(1H,s),7.12(1H,t,J＝7.6Hz),6.94-6.86(3H,m),4.85(1H,d,J＝16.4Hz),4.80-4.71(1H,m),4.62(1H,d,J＝16.0Hz),4.54-4.43(1H,m),4.35(1H,dd,J＝12.0Hz,J＝4.4Hz),4.26-4.17(1H,m),4.13-3.94(3H,m),3.31-3.16(2H,m),3.06-2.88(2H,m),2.87-2.71(5H,m),2.68-2.59(1H,m),2.56(3H,s),2.45-2.33(1H,m),2.17-2.05(1H,m),1.98-1.75(8H,m),1.31(3H,d,J＝7.2Hz).
실시예 86: 화합물 85의 합성 경로
화합물 85의 합성
69(26mg, 0.046mmol)의 반응 플라스크에 DMF(3mL) 및 탄산칼륨(19.3mg, 0.14mmol)을 각각 넣고, 실온에서 교반한 후, 요오드화메틸(8mg, 0.056mmol)을 반응액에 천천히 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 후 HPLC로 분취하여 화합물 85(3.4mg, 13%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 574.2(M+H)+.
실시예 87: 화합물 86의 합성 경로
화합물 44-1의 합성
화합물 44의 합성 방법을 참조하여, 1-메틸-2-피롤리딘메탄올로 N-메틸-L-프롤리놀을 대체하였다.
화합물 86의 합성
반응 플라스크에 화합물 44-1(100mg, 0.18mmol), 에탄올(5mL), N-클로로숙신이미드(NCS)(27mg, 0.20mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC(NH4HCO3)로 정제하고, 샘플을 동결 건조시켜 백색 고체의 화합물 86(5.2mg, 5%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝578.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(1H,d,J＝8Hz),7.65-7.57(1H,m),7.53(1H,d,J＝7.6Hz),7.48(1H,t,J＝7.6Hz),7.39-7.31(2H,m),7.29-7.13(1H,m),4.92-4.76(1H,m),4.74-4.13(6H,m),4.07-3.73(2H,m),3.65-3.37(1H,m),3.42-3.02(3H,m),2.84-2.70(1H,m),2.63-2.48(4H,m),2.41-2.29(1H,m),2.15-2.06(1H,m),1.97-1.85(3H,m),1.39-1.27(3H,m).
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 88: 화합물 87, 89의 합성 경로
화합물 87-d의 합성
반응 플라스크에 2,4-디클로로-7-브로모퀴나졸린(100mg, 0.36mmol), 67-a(67mg, 0.43mmol), 테트라히드로푸란(10mL) 및 DIPEA(299μL, 1.81mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 담황색 고체의 화합물 87-d(137mg, 96%)를 얻어 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝395.9(M+H)+.
화합물 87-c의 합성
반응 플라스크에 87-d(137mg, 0.35mmol), 톨루엔(10mL), N-메틸-L-프롤리놀(206μL, 1.73mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(67mg, 0.70mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 회백색 고체의 화합물 87-c(117mg, 71%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝475.1(M+H)+.
화합물 87-b의 합성
반응 플라스크에 87-c(117mg, 0.30mmol), 1,4-디옥산(20mL), SM-4(182mg, 0.36mmol), 물(2mL), 탄산세슘(290mg, 0.90mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(34mg, 0.03mmol)을 각각 넣고, 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 담갈색 고체의 화합물 87-b(81mg, 53%)를 얻었다.
화합물 87-a의 합성
반응 플라스크에 87-b(40mg, 0.064mmol), 아세토니트릴(3mL)을 각각 넣고, -10℃로 냉각시키고, 4M 염산디옥산 용액(1mL)을 첨가하였다. 반응액을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 7M 암모니아메탄올을 첨가하여 ??칭하고, 스핀 건조시키고, 암모니아메탄올:디클로로메탄(1:10) 용액을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 스핀 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 87-a(조 생성물)를 얻었으며, 상기 조 생성물을 정제할 필요 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝581.2(M+H)+,737(M+H)+.
화합물 87 및 89의 합성
반응 플라스크에 87-a(조 생성물, 0.064mmol), DMF(2mL), 불화세슘(97mg, 0.64mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 여과하고, 여과액을 분취용 HPLC(NH4HCO3)로 정제하고, 샘플을 동결 건조시켜 회백색 고체의 화합물 87(4.2mg, 11%) 및 담갈색 고체의 89(7mg, 19%)를 얻었다.
LC-MS 조건:
이동상: A 물(10mM NH4HCO3); B 아세토니트릴
구배: 1.3분만에 5% B는 95% B로 증가하고, 95% B는 1.7분 동안 지속됨
유속: 1.8mL/min
칼럼: Xbridge C18, 3.5μm, 4.6*50mm
칼럼 온도: 45℃
87:LC-MS(ESI):m/z＝581.3(M+H)+, 머무름 시간 1.781(UV254); 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.65(2H,m),7.64-7.58(1H,m),7.32-7.28(1H,m),7.25-7.16(2H,m),7.14-7.01(1H,m),5.24-5.03(2H,m),5.00-4.80(2H,m),4.67-4.38(2H,m),4.04-3.93(1H,m),3.69-3.50(1H,m),3.48-3.29(1H,m),2.93-2.70(5H,m),2.32-2.11(2H,m),2.09-1.96(2H,m),1.43-1.34(3H,m).
89:LC-MS(ESI):m/z＝581.2(M+H)+, 머무름 시간 1.961(UV254); 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(1H,s),7.96-7.91(1H,m),7.87-7.81(1H,m),7.72-7.64(1H,m),7.61-7.53(1H,m),7.51-7.40(2H,m),7.16-6.98(2H,m),4.95-4.79(3H,m),4.73-4.63(2H,m),4.46-4.36(1H,m),4.31-4.21(1H,m),3.88-3.79(1H,m),3.45-3.32(1H,m),3.17-3.03(1H,m),2.82(3H,s),2.67-2.48(3H,m),2.26-2.15(2H,m),1.26(3H,d,J＝6.4Hz).
실시예 89: 화합물 88의 합성 경로
화합물 88의 합성
반응 플라스크에 87-c(100mg, 0.21mmol), 1,4-디옥산(20mL), 1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,2,3-디옥사보롤란-2-일)-8-클로로-나프탈렌(73mg, 0.25mmol), 물(2mL), 탄산세슘(206mg, 0.63mmol) 및 Pd(PPh3)4(24mg, 0.021mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제한 다음 분취용 HPLC(NH4HCO3)로 정제하여 샘플을 동결 건조시켜 담갈색 고체의 화합물 88(29mg, 25%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝557.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(1H,d,J＝8Hz),7.88(1H,d,J＝8Hz),7.82-7.75(1H,m),7.75-7.72(1H,m),7.59-7.50(2H,m),7.47-7.38(2H,m),7.35-7.28(1H,m),7.12(1H,d,J＝3.2Hz),5.25-5.08(2H,m),4.96-4.83(1H,m),4.63-4.49(2H,m),4.40-4.28(1H,m),4.08-3.96(1H,m),3.15(1H,t,J＝8Hz),2.87-2.72(1H,m),2.54(3H,s),2.39-2.26(1H,m),2.16-2.02(1H,m),1.95-1.69(3H,m),1.42(3H,d,J＝6.8Hz).
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 90: 화합물 90의 합성 경로
화합물 90-d의 합성
반응 플라스크에 1-테트라론(1.5g, 10.27mmol), 메탄올(30mL)을 각각 넣고, 교반하면서 수소화붕소나트륨(586mg, 15.41mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 질소 보호 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~30/70)을 통해 정제하여 무색 오일상 물질의 화합물 90-d(1.5g, 99%)를 얻었다. 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.45-7.38(1H,m),7.23-7.16(2H,m),7.13-7.06(1H,m),4.77(1H,t,J＝5.2Hz),2.88-2.66(2H,m),2.06-1.86(3H,m),1.84-1.71(2H,m).
화합물 90-c의 합성
반응 플라스크에 90-d(400mg, 2.70mmol), 클로로포름(50mL), 염화티오닐(1.6mL, 21.6mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 60℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 오일상 물질을 얻었으며, 상기 오일상 물질에 아세토니트릴(30mL), 화합물 I-1-c(225mg, 0.81mmol), 탄산칼륨(1.9g, 13.5mmol) 및 요오드화칼륨(90mg, 0.54mmol)을 첨가하고, 질소 보호 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 90-c(141mg, 43%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝409.7(M+H)+.
화합물 90-b의 합성
반응 플라스크에 90-c(141mg, 0.35mmol), DMF(2mL), 나트륨 티오메톡시드(121mg, 1.73mmol)를 각각 넣고, 질소 보호 하에 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고, 물로 ??칭하고, 1M 염산을 첨가하여 pH를 7로 조절하고, 소량의 무수 황산나트륨을 첨가하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 90-b(81mg, 59%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝395.7(M+H)+.
화합물 90-a의 합성
반응 플라스크에 90-b(81mg, 0.21mmol), 디클로로메탄(20mL) 및 트리에틸아민(87μL, 0.63mmol)을 각각 넣고, 드라이아이스 냉각 하에, 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(53μL, 0.32mmol)을 적가하였다. 적가 완료 후, 반응액을 드라이아이스 냉각 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 90-a(110mg, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝527.7(M+H)+.
화합물 90의 합성
반응 플라스크에 90-a(110mg, 0.21mmol), DMSO(5mL), 44-a(86mg, 0.63mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 90(63mg, 59%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝514.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78-7.62(1H,m),7.45(1H,s),7.22-7.05(3H,m),6.89(1H,s),4.93-4.65(2H,m),4.64-4.50(1H,m),4.48-4.24(2H,m),4.22-4.10(1H,m),4.06-3.78(3H,m),3.78-3.53(1H,m),3.15(1H,bs),2.87-2.66(5H,m),2.63-2.25(6H,m),2.13-1.93(3H,m),1.85-1.61(5H,m),1.32-1.25(3H,m).
실시예 91: 화합물 91, 92의 합성 경로
화합물 91-b의 합성
반응 플라스크에 69-e(1g, 3.33mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.54g, 10mmol), 1,4-디옥산(60mL), 아세트산칼륨(1.96g, 20mmol) 및 PdCl2(dppf)(244mg, 0.33mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 0/100~10/90)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 91-b(468mg, 40%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝349(M+H)+.
화합물 91-a의 합성
반응 플라스크에 87-c(50mg, 0.11mmol), 1,4-디옥산(10mL), 91-b(44mg, 0.13mmol), 물(1mL), 탄산세슘(103mg, 0.32mmol) 및 Pd(PPh3)4(12mg, 0.011mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소로 3회 치환하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 회백색 고체의 화합물 91-a(51mg, 78%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝617.7(M+H)+.
화합물 91의 합성
반응 플라스크에 91-a(51mg, 0.083mmol), 아세토니트릴(3mL)을 넣고, -10℃로 냉각시키고, 4M 염산디옥산 용액(1mL)을 첨가하고, 이 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 7M 암모니아메탄올 용액으로 ??칭하고, 스핀 건조시키고, 디클로로메탄/암모니아메탄올 용액(10/1)을 첨가하고, 여과하고, 여과액을 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 회백색 고체의 화합물 91(35mg, 74%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝573.1(M+H)+.
화합물 92의 합성
반응 플라스크에 91(29mg, 0.051mmol), 디클로로메탄(10mL), 트리에틸아민(35μL, 0.25mmol)을 각각 넣고, 아이스 배스 하에 피발로일 클로라이드(10μL, 0.076mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30분 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~4/96)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 92(20mg, 60%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝657.1(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.85-7.72(3H,m),7.66(1H,d,J＝2.4Hz),7.53-7.48(1H,m),7.43(1H,t,J＝8Hz),7.37-7.30(1H,m),7.19-7.16(1H,m),7.12(1H,d,J＝3.2Hz),5.24-5.10(2H,m),4.96-4.86(1H,m),4.72-4.61(1H,m),4.60-4.51(1H,m),4.48-4.36(1H,m),4.07-3.98(1H,m),3.32-3.18(1H,m),3.00-2.84(1H,m),2.61(3H,s),2.50-2.34(1H,m),2.20-2.06(1H,m),1.99-1.78(3H,m),1.45-1.40(3H,m),1.39(9H,d,J＝1.6Hz).
실시예 92: 화합물 93, 94의 합성 경로
화합물 93 및 94의 합성
반응 플라스크에 87과 89의 혼합물(76mg, 0.13mmol), 디클로로메탄(10mL), 트리에틸아민(90μL, 0.65mmol)을 각각 넣고, 아이스 배스 하에 피발로일 클로라이드(24μL, 0.2mmol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30분 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 분취용 HPLC(NH4HCO3)로 정제하고, 샘플을 동결 건조시켜 회백색 고체의 화합물 93(17.6mg, 20%) 및 담황색 고체의 94(16.5mg, 19%)를 얻었다.
LC-MS 조건:
이동상: A 물(10mM NH4HCO3); B 아세토니트릴
구배: 1.3분만에 5% B는 95% B로 증가하고, 95% B는 1.7분 동안 지속됨
유속: 1.8mL/min
칼럼: Xbridge C18, 3.5μm, 4.6*50mm
칼럼 온도: 45℃
화합물 93:LC-MS(ESI):m/z＝665.2(M+H)+, 머무름 시간 2.378(UV254); 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.92-7.85(1H,m),7.80-7.74(2H,m),7.64(1H,d,J＝2.4Hz),7.41-7.33(2H,m),7.25-7.19(1H,m),7.13(1H,d,J＝4Hz),5.25-5.08(2H,m),4.96-4.86(1H,m),4.79-4.64(1H,m),4.62-4.54(1H,m),4.51-4.39(1H,m),4.08-3.99(1H,m),3.42-3.20(1H,m),3.10-2.88(1H,m),2.90(1H,d,J＝14Hz),2.66(3H,s),2.55-2.38(1H,m),2.23-2.09(1H,m),2.06-1.82(3H,m),1.44(3H,d,J＝6Hz),1.39(9H,d,J＝2.8Hz).
화합물 94:LC-MS(ESI):m/z＝665.2(M+H)+, 머무름 시간 2.676(UV254); 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.06(1H,m),7.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.84(1H,dd,J＝8.8Hz,J＝4Hz),7.80(1H,s),7.76-7.71(1H,m),7.58(1H,d,J＝1.6Hz),7.50(1H,s),7.32(1H,t,J＝9.2Hz),7.15(1H,s),5.31-5.14(2H,m),4.99-4.89(1H,m),4.77-4.65(1H,m),4.61-4.52(1H,m),4.12-4.03(1H,m),3.94-3.73(1H,m),3.64-3.43(1H,m),3.08-2.71(4H,m),2.44-1.96(5H,m),1.47(3H,d,J＝6.4Hz),1.44(9H,s).
실시예 93: 화합물 95의 합성 경로
화합물 95의 합성
상온에서, 56-a(160mg, 0.32mmol)의 DMF(15ml) 용액에 3-(디메틸아미노)아제티딘 이염산염(272mg, 1.572mmol) 및 탄산칼륨(434.4mg, 3.143mmol)을 각각 첨가하고, 혼합물을 80℃ 조건 하에 밤새 교반하였다. 다음날, 반응액에 물을 첨가하고, 에틸아세테이트(50mL×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 스핀 건조시키고, 조 생성물을 분취용 HPLC로 분취하여 백색 고체의 화합물 95(11mg, 6.4%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝529.2(M+H)+.
실시예 94: 화합물 96의 합성 경로
화합물 96의 합성
반응 플라스크에 78(50mg, 0.086mmol), 디클로로메탄(10mL), 트리에틸아민(60μL, 0.432mmol)을 넣고, 아이스 배스 하에 피발로일 클로라이드(16μL, 0.13mol)를 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응액을 30분 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(30mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~6/94)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 96(44mg, 77%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝662.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73-7.65(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.37-7.28(m,2H),7.08(d,1H,J＝8Hz),6.90(dd,1H,J＝35.6Hz,J＝2.4Hz),4.97-4.58(m,3H),4.56-4.34(m,3H),4.28-4.11(m,1H),4.05-3.74(m,2H),3.67-3.47(m,1H),3.41-3.14(m,2H),3.08-2.74(m,2H),2.66-2.48(m,4H),2.46-2.32(m,1H),2.17-2.03(m,1H),1.97-1.74(m,3H),1.43-1.28(m,12H).
실시예 95: 화합물 97의 합성 경로
화합물 97의 합성
반응 플라스크에 78(100mg, 0.173mmol), DMF(10mL), 탄산칼륨(72mg, 0.52mmol), 디메틸카바모일 클로라이드(28mg, 0.26mmol)를 각각 넣고, 혼합물을 질소 보호 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 97(82mg, 73%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝649.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.64(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.08(d,1H,J＝9.2Hz),6.98(dd,1H,J＝45.2Hz,J＝2.4Hz),4.93-4.56(m,3H),4.53-4.35(m,3H),4.26-4.13(m,1H),4.08-3.73(m,2H),3.67-3.43(m,1H),3.36-2.94(m,9H),2.86-2.73(m,1H),2.67-2.48(m,4H),2.44-2.31(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.94-1.74(m,3H),1.32(dd,3H,J＝15.6Hz,J＝6.8Hz).
실시예 96: 화합물 98의 합성 경로
화합물 98의 합성
반응 플라스크에 78(2g, 3.46mmol), 디클로로메탄(50mL), DIPEA(3.01mL, 17.3mmol)를 넣고, 얼음물 냉각 하에, 메틸아미노포르밀 클로라이드(539mg, 90%, 5.19mmol)의 디클로로메탄 용액을 적가하고, 적가 완료 후, 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 ??칭하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시키고, 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~4/96)을 통해 정제하여 백색 고체의 화합물 98(637mg, 29%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝635.2(M+H)+.
실시예 97: 화합물 99의 합성 경로
화합물 99-e의 합성
실온에서 반응 플라스크에 9mL의 톨루엔을 첨가한 후, 고체 나트륨 tert-부톡시드(0.82g, 8.53mmol)를 첨가하고, 아이스-워터 배스를 0℃로 낮추고 아이스 배스 하에 반응물에 (S)-1-메틸피페리딘-2-메탄올(1.02g, 7.89mmol)을 적가하고, 적가 완료 후 아이스 배스에서 유지하면서 교반하여 30분 동안 반응시켰다. 아이스 배스 하에 반응물에 tert-부틸 4-벤질옥시-2-메틸술포닐-5,8-피페리딘[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(3.00g, 7.15mmol)의 톨루엔(24mL) 용액을 적가하고, 적가 완료 후 LCMS로 반응의 완료가 검출될 때까지 아이스 배스에서 유지하면서 교반하였다. 반응계에 40mL의 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 40mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 분액하고, 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 화합물 99-e(3.35g)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝469.7(M+H)+.
화합물 99-d의 합성
반응 플라스크에 99-e(3.35g, 7.15mmol) 및 톨루엔(18mL)을 넣고, 상기 반응계에 TFA(8.15g, 71.48mmol)를 첨가하며, 실온에서 교반하여 1시간 동안 반응시켰다. LCMS로 반응의 완료를 검출하고, 반응계에 5%의 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 반응계의 pH를 10으로 조절하고, 50mL의 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 화합물 99-d(2.1g)를 얻어 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝369.3(M+H)+.
화합물 99-c의 합성
99-d(2.1g, 5.70mmol)를 이소프로판올(20mL) 및 정제수(6mL)에 용해시키고, 질소로 치환한 후 여기에 10%의 Pd/C(100mg)를 첨가하였다. 수소로 치환하고, 상압 하에 밤새 수소화 반응을 수행하였다. LCMS로 반응의 완료를 검출하였다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축 건조시키고, 농축 건조된 고체를 이소프로판올(1mL)과 메틸테트라히드로푸란(10mL)의 혼합 용액으로 슬러리화하였다. 여과하고, 진공 건조시켜 화합물 99-c(1.1g, 세 단계 총 수율 55%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝279.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,D2O)δ4.32(dd,J＝3.5Hz,12.1Hz,1H),4.12(dd,J＝4.0Hz,12.3Hz,1H),3.58(s,2H),3.13-3.09(m,1H),2.98(t,J＝6.0Hz,2H),2.96-2.92(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.55(s,3H),2.33(t,J＝5.9Hz,2H),1.75-1.65(m,3H),1.65-1.50(m,2H),1.40-1.30(m,1H).
화합물 99-b의 합성
반응 플라스크에 99-c(278mg, 1.00mmol), 톨루엔(20mL), BINAP(124mg, 0.20mmol), Pd2(dba)3(91mg, 0.10mmol), 나트륨 tert-부톡시드(479mg, 5.99mmol) 및 1-브로모-8-클로로나프탈렌(289mg, 1.20mmol)을 넣고, 질소 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 유기상을 스핀 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/20~1/10)를 수행하고, 농축하여 화합물 99-b(250mg, 57%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 439.6(M+H)+.
화합물 99-a의 합성
반응 플라스크에 99-b(250mg, 0.57mmol), DIPEA(589mg, 4.56mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 넣고, 드라이아이스 배스 하에(약 -40℃) 10분 동안 교반하고, 질소로 보호하였다. Tf2O(289mg, 1.03mmol)를 반응액에 천천히 적가하고, 60분 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨(100mL)으로 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하였다. 유기상을 농축하여 화합물 99-a(300mg, 92%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 571.6(M+H)+.
화합물 99의 합성
반응 플라스크에 99-a(150mg, 0.26mmol), DMAC(3mL), 67-a(60mg, 0.39mmol) 및 DIPEA(170mg, 1.32mmol)를 넣고, 질소 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 포화 식염수(20mL)로 ??칭하고, 여과하여 고체를 석출시키고, 조 생성물에 대해 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/20~1/10)를 수행하고, 화합물 99(28mg, 19%)를 농축하였다. LC-MS(ESI):m/z 576.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.88-7.98(1H,m),7.75(1H,t,J＝7.2Hz),7.21-7.56(5H,m),4.52-4.77(2H,m),3.65-4.43(6H,m),3.34-3.60(1H,m),2.83-3.33(2H,m),2.72-2.82(1H,m),2.53-2.72(1H,m),2.11-2.40(4H,m),1.91-2.11(1H,m),1.62-1.78(2H,m),1.01-1.61(8H,m).
유사 화합물의 합성:
실시예 98: 화합물 101의 합성 경로
화합물 101의 합성
실온 조건 하에, 화합물 Boc-D-발린(24mg, 0.11mmoL) 및 화합물 78(50mg, 0.086mmol)을 10mL의 디클로로메탄에 용해시키고, EDCI(25mg, 0.13mmol), DMAP(2mg, 0.017mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 60분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 농축하여 조 생성물인 중간체를 얻었다. 조 생성물을 3mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 1mL의 TFA를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 올려 1시간 동안 교반하고, 감압 농축하여 조 생성물인 화합물을 얻었다. 조 생성물을 2mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 역상 고속 분리 칼럼(C18,1% TFA의 수용액/아세토니트릴 5%~50%)으로 분리 및 정제하고, 동결 건조시켜 화합물 101(80mg, 82%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝677.3[M+1]+; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.90(1H,brs),8.67(3H,s),7.98(1H,d,J＝8.4Hz),7.67-7.58(2H,m),7.52(1H,t,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝9.2Hz),7.11(1H,dd,J 1 ＝1.6Hz,J 2 ＝35.2Hz),4.82-3.98(10H,m),3.58-3.30(3H,m),3.20-3.05(2H,m),3.05-2.72(5H,m),2.63(1H,d,J＝14.8Hz),2.45-2.49(1H,m),2.49-2.15(1H,m),2.10-1.97(1H,m),1.98-1.75(2H,m),1.27-1.04(10H,m).
실시예 99: 화합물 102의 합성 경로
화합물 102-a의 합성
반응 플라스크에 2-아미노-6-메틸벤조산(876mg, 5.80mmol), 1,4-디옥산(10mL), 트리포스겐(570mg, 1.92mmol)을 넣고, 질소 하에 110℃에서 2시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 얼음물로 냉각시키고, 여과하며, 필터 케이크를 석유에테르로 세척하여 화합물 102-a(916mg, 89%)를 얻었다.
화합물 102의 합성
반응 플라스크에 78(50mg, 0.086mmol), 디클로로메탄(25mL), 102-a(31mg, 0.17mmol), DMAP(32mg, 0.26mmol)를 넣고, 질소 하에 40℃에서 밤새 환류시켰다. 반응액을 스핀 건조시키고, 1mL의 아세토니트릴 및 1mL의 1M 염산에 용해시키고, 분취용 HPLC(TFA)로 정제하고, 동결 건조시켜 화합물 102(20mg, 20%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝711.4(M+H)+; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(1H,brs),7.99-7.91(1H,m),7.70(1H,dd,J＝10.8Hz,J＝2.4Hz),7.60(1H,d,J＝7.6Hz),7.50(1H,t,J＝8.0Hz),7.39(1H,d,J＝11.6Hz),7.35-7.09(2H,m),6.69(1H,t,J＝7.2Hz),6.49(1H,t,J＝7.2Hz),4.99-4.37(6H,m),4.35-3.91(6H,m),3.87-3.75(3H,m),3.27-2.99(3H,m),2.97-2.74(3H,m),2.71-2.58(1H,m),2.35-2.15(1H,m),2.12-1.75(3H,m),1.20(3H,dd,J＝24.8Hz,J＝6.4Hz); 19F NMR(400M,DMSO-d6):δ-69.75(12F,s),-134.81(1F,d,J＝112Hz).
실시예 100: 화합물 103의 합성 경로
화합물 103의 합성
반응 플라스크에 78(50mg, 0.086mmol), DCM(5mL), 아세토니트릴(5mL), DMAP(10mg, 0.08mmol)를 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, 10분 동안 교반하고, 4-에틸페닐 이소시아네이트(38mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 농축하고, PREP-HPLC로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 103(15mg, 16%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 725.4(M+H)+.
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 101: 화합물 104의 합성
화합물 3의 합성 방법을 참조하여, 67-a로 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,5-α]피라진을 대체하여 합성하였다. LC-MS(ESI):m/z563.2(M+H)+.
실시예 102: 화합물 105의 합성 경로
화합물 105의 합성
반응 플라스크에 78(100mg, 0.17mmol), 디클로로메탄(10mL), NCS(35mg, 0.26mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄/0/100~8/92)을 통해 분취(NH4HCO3)하고, 동결 건조시켜 화합물 105(14mg, 13%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝612.2(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12-8.04(1H,m),7.46-7.37(2H,m),7.12-7.01(2H,m),4.94-4.32(6H,m),4.23-3.03(7H,m),2.97-2.48(5H,m),2.35-1.92(5H,m),1.35(3H,dd,J＝18.4Hz,J＝6.8Hz).
실시예 103: 화합물 106의 합성 경로
화합물 106-c의 합성
화합물 99-c의 합성 방법을 참조하여, (S)-(1-메틸피롤리딘-2-메탄올로 (S)-1-메틸피페리딘-2-메탄올을 대체하여 합성하였다.
화합물 106-b의 합성
플라스크에 106-c(200mg, 0.76mmol), 톨루엔(40mL), BINAP(94mg, 0.15mmol), Pd2(dba)3(69mg, 0.08mmol), 나트륨 tert-부톡시드(363mg, 3.78mmol) 및 1-브로모-8-플루오로나프탈렌(200mg, 0.89mmol)을 넣고, 질소 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/20~1/10)로 정제하고, 농축하여 화합물 106-b(190mg, 61%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 409.2(M+H)+.
화합물 106-a의 합성
반응 플라스크에 106-b(150mg, 0.33mmol), DBU(75mg, 0.49mmol), DMAP(1.2mg, 0.01mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 넣고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 질소로 보호하였다. N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(262mg, 0.73mmol)를 반응액에 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/30~1/10)로 정제하여 화합물 106-a(120mg, 45%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 541.6(M+H)+.
화합물 106의 합성
플라스크에 106-a(60mg, 0.11mmol), DMAC(3mL), 67-a(21mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(14mg, 0.11mmol)를 넣고, 질소 하에 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 식염수(20mL)를 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/30~1/10)로 정제하며, 화합물 106(22mg, 36%)을 농축하였다. LC-MS(ESI):m/z 546.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.67(1H,d,J＝8.0Hz),7.59(1H,d,J＝8.4Hz),735-7.50(2H,m),7.32(1H,s),7.12-7.25(2H,m),4.52-4.70(2H,m),4.19-4.41(4H,m),3.89-4.18(3H,m),3.55-3.77(1H,m),3.32-3.45(1H,m),2.86-3.23(2H,m),2.61-2.85(2H,m),2.50(3H,s),2.29-3.41(1H,m),2.03-2.19(1H,m), 1.19-1.83(3H,m),1.14-1.41(3H,m).
실시예 104: 화합물 107의 합성 경로
화합물 107-c의 합성
반응 플라스크에 (R)-2-아미노-1-부탄올(0.93g, 10.41mmol), 4-이미다졸카르브알데히드(1g, 10.41mmol), 테트라히드로푸란(20mL)을 각각 넣고, 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 스핀 건조시켜 무색 겔상 물질의 화합물 107-c(조 생성물)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝168.1(M+H)+.
화합물 107-b의 합성
반응 플라스크에 107-c(조 생성물), 테트라히드로푸란(50mL), ADDP(4.46g, 17.69mmol), Bu3P(3.58g, 17.69mmol)를 넣고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 교반하면서 4M 염산 1,4-디옥산(3.37mL, 13.49mmol)을 적가하고, 여과하고, 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하여 화합물 107-b(1.49g, 77%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝150.2(M+H)+.
화합물 107-a의 합성
반응 플라스크에 107-b(1.49g, 8.03mmol), 메탄올(50mL), 10% Pd/C(150mg)를 넣고, 수소로 3회 치환하고, 수소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 여과하고, 스핀 건조시켜 화합물 107-a(1.5g, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝152.2 (M+H)+.
화합물 107의 합성
반응 플라스크에 107-a(25mg, 0.13mmol), DMSO(3mL), I-1(50mg, 0.090mmol), DIPEA(78μL, 0.449mmol)를 넣고, 질소 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(30mL×3)로 세척하고, 스핀 건조시키고, 먼저 칼럼(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~5/95)을 통해 정제한 다음 분취용 TLC(전개제: 암모니아메탄올/디클로로메탄 10/90)로 정제하여 화합물 107(3mg, 6%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝558.4(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79-7.71(1H,m),7.66-7.57(1H,m),7.46(1H,d,J＝7.2Hz),7.49-7.38(2H,m),7.27(1H,t,J＝8Hz),7.25-6.74(2H,m),5.39-4.54(3H,m),4.52-3.99(4H,m),3.65(2H,q,J＝7.2Hz),3.66-3.55(1H,m),3.14-3.03(1H,m),2.86-2.71(2H,m),2.60-2.52(1H,m),2.26-2.18(1H,m),2.04-1.92(2H,m),1.85-1.74(3H,m),1.65-1.54(3H,m),1.24-1.18(2H,m),1.00-0.90(3H,m).
실시예 105: 화합물 108의 합성 경로
화합물 108-d의 합성
반응 플라스크에 106-c(400mg, 1.51mmol), 7-플루오로-3-(메톡시메톡시)-8-((트리이소프로필실릴)에티닐)나프탈렌-1-일 트리플레이트(889mg, 1.66mmol), 톨루엔(30mL), 나트륨 tert-부톡시드(432mg, 4.50mmol), Pd2(dba)3(137mg, 0.15mmol), BINAP(186mg, 0.30mmol)를 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, 110℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 108-d(400mg, 41%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 649.5(M+H)+.
화합물 108-c의 합성
반응 플라스크에 108-d(200mg, 0.31mmol), DIPEA(116mg, 0.90mmol), DCM(20mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, -10℃일 때 Tf2O(152mg, 0.54mmol)을 적가하고, -10℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액을 수용액으로 ??칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: PE/EA 10/0~10/10)을 통해 정제하여 화합물 108-c(120mg, 50%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 781.5(M+H)+.
화합물 108-b의 합성
반응 플라스크에 108-c(120mg, 0.15mmol), 67-a(47mg, 0.30mmol), DIPEA(58mg, 0.45mmol), DMSO(3mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 90℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, DCM:MeOH 10:1 용액으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조시키고, 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 108-b(100mg, 83%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 787.1(M+H)+.
화합물 108-a의 합성
반응 플라스크에 108-b(100mg, 0.13mmol), 아세토니트릴(4mL)을 넣었다. 혼합물을 N2로 치환하고, 온도를 0℃로 낮추고, 염화수소 1,4-디옥산 용액(1mL)을 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 스핀 건조시켜 조 생성물인 화합물 108-a(100mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 743.1(M+H)+.
화합물 108의 합성
반응 플라스크에 108-a 조 생성물(100mg, 0.12mmol), DMF(2mL), 불화세슘(182mg, 1.20mmol)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응액을 여과하고, PREP-HPLC로 분리 및 정제하여 황색 고체의 화합물 108(2mg, 3%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 586.5(M+H)+.
실시예 106: 화합물 109의 합성 경로
화합물 109-e의 합성
반응 플라스크에 4-브로모-5-클로로-2-나프톨(15g, 58.25mmol), DMF(100mL), 수산화나트륨(6.99g, 174.75mmol)을 각각 넣고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하며, 2-브로모이소부티르아미드(29g, 174.75mmol)를 첨가하고, 질소 하에 실온에서 밤새 교반하고, 다음날, 수산화나트륨(20.97g, 524.25mmol)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(1000mL)로 ??칭하고, 여과하고, 필터 케이크를 물로 세척하여 화합물 109-e(조 생성물)를 얻어 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝342.0(M+H)+.
화합물 109-d의 합성
반응 플라스크에 109-e(조 생성물), 에탄올(120mL), 6M 염산(120mL)을 넣고, 반응액을 90℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 다음날, 회전 증발시켜 에탄올을 제거하고, 물(200mL), 에틸아세테이트(300mL×2)를 첨가하고, 수상을 묽은 수산화나트륨 용액으로 pH를 9로 중화시키고, 에틸아세테이트(300mL×2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 스핀 건조시켜 갈색 고체의 화합물 109-d(8.6g, 58%)를 얻어 정제하지 않고 다음 단계 반응에 직접 사용하였다. LC-MS(ESI):m/z＝257.9(M+H)+.
화합물 109-c의 합성
반응 플라스크에 NaOH(545mg, 13.65mmol), H2O(10mL)를 첨가하여 투명해질 때까지 용해시키고, THF(50mL), 1-브로모-3-아미노-8-클로로나프탈렌(700mg, 2.73mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(2975mg, 13.65mmol)를 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 48시간 동안 환류 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하며, 칼럼(이동상: DCM/EA 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 109-c(720mg, 73%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 357.5(M+H)+.
화합물 109-b의 합성
반응 플라스크에 106-c(1034mg, 3.91mmol), 109-c(700mg, 1.96mmol), 톨루엔(50mL), 나트륨 tert-부톡시드(940mg, 9.80mmol), Pd2(dba)3(274mg, 0.30mmol), BINAP(373mg, 0.60mmol)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, 100℃에서 30분 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 109-b(490mg, 46%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 541.1(M+H)+.
화합물 109-a의 합성
반응 플라스크에 109-b(490mg, 0.91mmol), DIPEA(348mg, 2.70mmol), DCM(40mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, -10℃일 때 Tf2O(507mg, 1.80mmol)를 적가하고, -10℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 109-a(270mg, 44%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 673.1(M+H)+.
화합물 109의 합성
반응 플라스크에 109-a(270mg, 0.40mmol), 67-a(124mg, 0.80mmol), DIPEA(155mg, 1.20mmol), DMSO(5mL)를 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 90℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, DCM:MeOH 10:1 용액으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 109(190mg, 70%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 678.1(M+H)+.
실시예 107: 화합물 110의 합성 경로
화합물 110의 합성
반응 플라스크에 109(180mg, 0.27mmol), TFA(3mL), DCM(6mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 110(110mg, 72%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 577.3(M+H)+.
실시예 108: 화합물 111의 합성 경로
화합물 111의 합성
반응 플라스크에 110(15mg, 0.026mmol), DCM(6mL), DIPEA(8mg, 0.06mmol)를 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 0℃에서 염화아세틸(3mg, 0.04mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 반응시키고, 반응액에 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 111(6mg, 37%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 619.2(M+H)+.
실시예 109: 화합물 112의 합성 경로
화합물 112의 합성
반응 플라스크에 110(15mg, 0.026mmol), DCM(6mL), DIPEA(8mg, 0.06mmol)를 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드(5mg, 0.04mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 반응시키고, 반응액에 암모니아의 메탄올 용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절하고, 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 112(5mg, 29%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 655.2(M+H)+.
실시예 110: 화합물 113의 합성 경로
화합물 113-b의 합성
3구 플라스크에 99-c(417mg, 1.5mmol), 1-브로모-8-플루오로나프탈렌(338mg, 1.5mmol), 무수 톨루엔(3mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(41mg, 0.04mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(43mg, 0.08mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(360mg, 3.75mmol)를 각각 넣고, 질소로 3회 치환하고, 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반하며, 실온으로 냉각시키고, 교반하면서 10mL의 염화암모늄 용액을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 10mL의 에틸아세테이트를 첨가하여 분액하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여과액을 흡인 건조시켜 화합물 113-b(750mg, 100%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝423.3(M+H)+.
화합물 113-a의 합성
3구 플라스크에 113-b(조 생성물 630mg, 1.50mmol), PhN(Tf)2(803mg, 2.25mmol), 무수 디클로로메탄(5mL), DBU(228mg, 1.5mmol) 및 DMAP(9mg, 0.075mmol)를 각각 넣고, 재료 공급 과정에서 내부 온도를 10℃ 미만으로 제어하고, 질소로 3회 치환하고, 25℃로 올려 2시간 동안 교반하고, 교반하면서 10mL의 얼음물을 첨가하여 반응을 ??칭하고, 10mL의 디클로로메탄을 첨가하여 분액하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 디클로로메탄으로 2회 세척하고, 여과액을 스핀 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄＝0/100~5/95)로 정제하여 화합물 113-a(445mg, 53%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝555.2(M+H)+.
화합물 113의 합성
3구 플라스크에 113-a(443mg, 0.80mmol), DMSO(3mL), 67-a(149mg, 0.96mmol) 및 DIPEA(134mg, 1.04mmol)을 각각 넣고, 질소로 3회 치환하고, 45℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 실온에서 반응액에 15mL의 물을 첨가하고, 다량의 회색 고체를 석출시키고, 반응액을 여과하고, 필터 케이크를 칼럼 크로마토그래피(이동상: 암모니아메탄올/디클로로메탄 0/100~7/95)로 정제하고, 동결 건조시켜 화합물 113(88mg, 20%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝560.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.18-7.09(m,3H),5.05-4.11(m,8H),3.97-3.94(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.20-2.78(m,2H),2.65-2.40(m,5H),2.22(brs,1H),1.93-1.89(m,1H),1.82-1.78(m,1H),1.60-1.45(m,2H),1.40-1.25(m,5H).
유사 화합물의 합성:
실시예 111: 화합물 115의 합성
화합물 115-c의 합성
반응 플라스크에 1-브로모-3-아미노-8 클로로나프탈렌(500mg, 1.95mmol), 70% 불화수소-피리딘 수용액(5mL, 38.88mmol)을 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, NaNO2(175mg, 2.53mmol)를 첨가하고, 80℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 물을 첨가하고, EA로 추출하고, 유기상을 합하여, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: PE/EA 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 115-c(270mg, 53%)를 얻었다.
화합물 115-b의 합성
반응 플라스크에 99-c(205mg, 0.74mmol), 톨루엔(40mL), BINAP(76mg, 0.12mmol), Pd2(dba)3(56mg, 0.06mmol), 나트륨 tert-부톡시드(295mg, 3.07mmol) 및 115-c(159mg, 0.61mmol)를 넣고, 질소 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 스핀 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/20~1/10)로 정제하고, 농축하여 화합물 115-b(150mg, 53%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 457.3(M+H)+.
화합물 115-a의 합성
반응 플라스크에 115-b(150mg, 0.33mmol), DBU(50mg, 0.33mmol), DMAP(1mg, 0.01mmol) 및 디클로로메탄(15mL)을 넣고, 실온에서 10분 동안 교반하며, 질소로 보호하였다. N-페닐비스(트리플루오로메탄술포닐)이미드(176mg, 0.49mmol)를 반응액에 첨가하고, 첨가 완료 후, 계속하여 180분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(100mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄 1/30~1/10)로 정제하여 화합물 115-a(120mg, 62%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 590.2(M+H)+.
화합물 115의 합성
반응 플라스크에 115-a(60mg, 0.10mmol), DMAC(3mL), 67-a(21mg, 0.13mmol) 및 DIPEA(80mg, 0.62mmol)를 넣고, 질소 하에 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(20mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 농축하고, 조 생성물 칼럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올(NH3 함유)/디클로로메탄 1/20~1/10)로 정제하여, 화합물 115(3.3mg, 5%)를 농축하였다. LC-MS(ESI):m/z 594.3(M+H)+.
실시예 112: 화합물 116의 합성
화합물 116-f의 합성
반응 플라스크에 1-나프틸보론산(2.9g, 16.86mmol), 시클로옥타디에닐로듐 클로라이드 이량체(0.50g, 1.01mmol), 탄산수소나트륨(4.25g, 50.58mmol), 1,4-디옥산(10mL) 및 물(80mL)을 넣고, 아르곤 보호 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 시클로헥세논(4.05g, 42.15mmol)을 첨가하고, 아르곤 보호 하에 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 여과하고, 유기 용매를 농축하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르/에틸아세테이트 5/1~1/1)로 정제하며, 농축하여 화합물 116-f(3.1g, 82%)를 얻었다.
화합물 116-e의 합성
반응 플라스크에 116-f(2.8g, 12.48mmol) 및 테트라히드로푸란(120mL)을 넣고, -78℃에서 30분 동안 교반하며, 질소로 보호하였다. LDA(7.49mL, 14.98mmol)를 반응액에 천천히 적가하고, -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 에틸시아노포르메이트(1.85g, 18.73mmol)를 반응액에 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 묽은 염산(10mL) 및 물(100mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르/에틸아세테이트 10/1~1/1)로 정제하여 화합물 116-e(2.3g, 56%)를 얻었다.
화합물 116-d의 합성
반응 플라스크에 116-e(920mg, 3.19mmol), 메탄올(3mL), 2-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(1100mg, 3.96mmol) 및 나트륨 메톡시드(1300mg, 24.06mmol)를 넣고, 질소 하에 0℃에서 실온으로 천천히 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하고, 반응액에 묽은 염산(20mL)을 첨가하여 ??칭(pH를 약 3으로 조절함)하고, 고체를 여과하여 화합물 116-d(710mg, 71%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 323.1(M+H)+.
화합물 116-c의 합성
반응 플라스크에 116-d(400mg, 1.24mmol), DIPEA(1000mg, 7.74mmol) 및 디클로로메탄(60mL)을 넣고, 아이스-솔트 배스 하에(-5℃) 15분 동안 교반하였다. Tf2O(620mg, 2.20mmol)를 반응액에 천천히 적가하고, 적가 완료 후, 계속하여 60분 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨(50mL)을 첨가하여 ??칭하고, 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하고, 유기상을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(이동상: 석유에테르/에틸아세테이트 5/1)로 정제하여 화합물 116-c(320mg, 57%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z455.1(M+H)+.
화합물 116-b의 합성
반응 플라스크에 116-c(280mg, 0.62mmol), DMAC(5mL), 67-a(143mg, 0.92mmol) 및 DIPEA(398mg, 3.08mmol)를 넣고, 질소 하에 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(50mL)을 첨가하여 ??칭하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 농축하고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(이동상: 에틸아세테이트/석유에테르 1/5 ~ 순수 에틸아세테이트)로 정제하고, 농축하여 화합물 116-b(190mg, 67%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 460.2(M+H)+.
화합물 116-a의 합성
화합물 116-b(190mg, 0.41mmol)를 에틸아세테이트(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 10분 동안 교반한 후 순도 85%의 m-CPBA(160mg, 0.50mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액(30mL)을 첨가하여 세척하고, 유기상을 농축하여 화합물 116-a(190mg, 97%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 476.2(M+H)+.
화합물 116의 합성
아이스-워터 배스 냉각 하에, 화합물 116-a(80mg, 0.17mmol)의 톨루엔(10mL)에 N-메틸-L-프롤리놀(34mg, 0.34mmol), 나트륨 tert-부톡시드(32mg, 0.34mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 아이스-워터 배스 및 질소 하에 0.5시간 동안 교반한 후, 크로마토그래피 칼럼(이동상: 메탄올(암모니아 함유)/디클로로메탄 1/30~1/10)을 통해 정제하여 화합물 116(50mg, 57%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 527.3(M+H)+; 1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.22(1H,t,J＝8.0Hz),7.89(1H,d,J＝8.4Hz),7.76(1H,d,J＝7.6Hz),7.25-7.60(5H,m),4.50-4.86(2H,m),4.28-4.46(3H,m),3.95-4.18(2H,m),3.05-3.20(2H,m),2.62-2.97(4H,m),2.53(3H,d,J＝18.4Hz),2.33-2.53(1H,m),2.22-2.33(1H,m),1.96-2.17(2H,m),1.62-1.95(3H,m),1.40(2H,d,J＝5.6Hz),1.28(2H,d,J＝6.8Hz).
실시예 113: 화합물 117의 합성
화합물 117-b의 합성
반응 플라스크에 106-c(80mg, 0.30mmol), 115-c(86mg, 0.33mmol), 톨루엔(10mL), 나트륨 tert-부톡시드(86mg, 0.90mmol), Pd2(dba)3(27mg, 0.03mmol), BINAP(37mg, 0.06mmol)를 넣었다. 반응액을 N2로 치환하여 보호하고, 100℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 117-b(80mg, 60%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 443.5(M+H)+.
화합물 117-a의 합성
반응 플라스크에 117-b(80mg, 0.18mmol), DIPEA(70mg, 0.54mmol), DCM(20mL)을 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, -10℃일 때 Tf2O(101mg, 0.36mmol)를 적가하고, -10℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물을 첨가하여 ??칭하고, DCM으로 추출하고, 유기상을 합하고, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 117-a(70mg, 67%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 575.5(M+H)+.
화합물 117의 합성
반응 플라스크에 117-a(70mg, 0.12mmol), 67-a(37mg, 0.24mmol), DIPEA(46mg, 0.36mmol), DMSO(3mL)를 넣었다. N2로 치환하여 보호하고, 70℃에서 8시간 동안 반응시켰다. 반응액을 냉각시키고, 물을 첨가하고, DCM:MeOH 10:1 용액으로 추출하고, 유기상을 합하여, 건조 후 농축하고, 칼럼(이동상: DCM/MeOH 10/0~10/1)을 통해 정제하여 화합물 117(19mg, 27%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z 580.8(M+H)+.
유사 화합물의 합성 방법:
실시예 114: 화합물 118의 합성
화합물 118-c의 합성
실온 조건 하에, 화합물 1-tert-부톡시카르보닐-2-메틸-피페리돈(2.0g, 9.38mmoL)을 20mL의 DMF-DMA에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소 및 100℃ 조건 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100mL의 물로 반응을 ??칭하고, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 농축하여 조 생성물인 화합물 118-c(2.5g)를 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 직접 사용하였다.
화합물 118-b의 합성
실온 조건 하에, 조 생성물인 화합물 118-c(800mg, 2.98mmoL)를 25mL의 에탄올에 용해시키고, 히드라진 수화물(800μL, 2.98mmoL)을 첨가하며, 반응 혼합물을 90℃에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 농축하여 조 생성물인 화합물을 얻었다. 조 생성물을 고속 분리 칼럼(DCM/MeOH＝30/1)으로 분리 및 정제하여 화합물 118-b(265mg, 37%)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝238.2[M+1]+.
화합물 118-a의 합성
실온 조건 하에, 화합물 118-b(55mg, 0.23mmol)를 2mL의 DCM에 용해시키고, 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4M, 5mL, 20mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 조 생성물인 화합물 118-a(40mg)를 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝138.2[M+1]+.
화합물 118의 합성
실온 조건 하에, 화합물 I-1(55mg, 0.10mmol)을 3mL의 DMAC에 용해시키고, 118-a(39mg, 0.28mmol), DIPEA(98μL, 0.59mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 PREP-HPLC(알칼리법)로 분리 및 정제하여 화합물 118(26mg, 46%)을 얻었다. LC-MS(ESI):m/z＝544.2[M+1]+.
다른 일부 화합물의 합성
효과 실시예 1: CTG 방법에 의한 RAS 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 검출 실험
NCI-H358은 KRAS G12C 돌연변이를 갖는 인간 비소세포폐암 세포이고, PANC-1, AsPC-1은 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 췌장암 세포이며, AGS는 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 위암 세포이고, A427은 KRAS G12D 돌연변이를 갖는 폐암 세포이며, THP-1은 NRAS G12D 돌연변이를 갖는 백혈병 세포이고, Hs 578T는 HRAS G12D 돌연변이를 갖는 유방암 세포이며, SW480은 KRAS G12V 돌연변이를 갖는 결장암 세포이고, A375는 야생형 악성 흑색종 세포이다. 이들 세포주에 대한 화합물의 증식 억제 활성을 검출하여 상이한 돌연변이에 대한 화합물의 억제 효과를 평가할 수 있다.
관련 시험은 384웰 플레이트 또는 96웰 플레이트에서 수행되었다. 구체적인 과정은 다음과 같다.
384 또는 96웰 플레이트(주변 웰 제외)에 측정할 세포 현탁액(384웰 플레이트: 40μL; 96웰 플레이트: 100μL)을 넣었다. 배양 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 밤새 방치하였다. 각 웰에 조제된 화합물(3배 희석을 통해 10개 농도 구배의 화합물을 얻음)을 넣었다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에서 120시간 동안 인큐베이션하였다. 384 또는 96웰 플레이트에 CellTiter Glo 시약(384웰 플레이트: 25μL; 96웰 플레이트: 100μL)을 넣고, 어두운 곳에서 10분 동안 진탕하고, 10분 동안 인큐베이션하였다. 배양 플레이트를 EnVision 마이크로플레이트 리더에 넣고, XLFit를 이용하여 약효 억제율 곡선을 제작하고 IC50 값을 계산하였다. 대표적인 화합물의 활성 결과는 하기 표 1 내지 표 3과 같다. 여기서, "IC50>10μM"는 "*"로 표시하고, "10μM≥IC50>1μM"는 "**"로 표시하며, "1μM≥IC50>100nM"는 "***"로 표시하고, "IC50≤100nM"는 "****"로 표시하였다.
[표 1] RAS 세포에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 증식 억제 활성(μM)
화합물 번호 IC 50
（H358） 		IC 50
(AsPC-1) 		IC 50
(AGS) 		IC 50
(A427) 		IC 50
(Hs 578T) 		IC 50
(THP-1) 		IC 50
(A375)
1 *** *** --- *** --- --- ***
2 ****
(0.063)		 ***
(0.139)		 ****
(0.092)		 ****
(0.070)		 ***
(0.237)		 ****
(0.067)		 ***
(0.167)
3 *** ** --- --- --- --- **
4 ** ** --- *** --- --- ***
5 ** ** --- --- --- --- **
6 *** *** --- *** --- --- ***
7 *** ** --- *** --- --- ***
8 ** ** --- *** --- --- ***
9 **** **** **** **** --- --- ***
10 *** *** --- *** --- --- ***
11 *** *** --- *** --- --- ***
14 *** *** --- *** --- --- ***
16 *** **** --- **** --- --- ***
17 *** *** --- *** --- --- ***
18 **** *** **** --- *** *** ***
20 *** ** *** --- ** *** **
21 **** *** **** --- *** *** ***
22 **** **** **** --- *** **** ****
23 *** *** *** --- ** *** ***
24 *** ** ** --- * *** ***
27 *** *** *** --- ** *** **
28 *** *** *** --- ** *** ***
29 **** **** **** --- *** *** ***
30 *** *** *** --- ** *** ***
31 *** *** *** --- ** *** **
32 *** ** ** --- ** ** **
33 **** *** **** --- *** **** ***
34 *** *** *** --- ** *** **
35 *** ** ** --- ** ** **
40 *** --- *** --- --- --- ***
41 *** --- **** --- --- --- ***
대조 화합물
1' 		*
(17.169)		 *
(39.690)		 --- --- --- --- *
(22.715)
대조 화합물 1'은 이다.
효과 실시예 2
[표 2] 상이한 RAS 세포주에 대한 화합물 2, 22, 44, 대조 화합물의 증식 억제 활성(조작은 상술한 바와 같음)
세포주 IC 50
H358
(G12C) 		IC 50
A549
(G12S) 		IC 50
AGS
(G12D) 		IC 50
RPMI 8226
(G12A) 		IC 50
SW480
(G12V) 		IC 50
NCI-H647
(G13D) 		IC 50
PANC-1
(G12D) 		IC 50
A375
(야생형)
화합물2
IC 50 (μM) 		0.063 0.253 0.092 0.128 0.098 0.115 0.193 0.167
화합물22
IC 50 (μM) 		0.073 --- 0.054 --- --- --- --- 0.096
화합물44
IC 50 (μM) 		0.033 --- 0.024 --- 0.025 --- --- 0.036
대조
화합물 2'
IC 50 (μM) 		1.230 --- 1.480 --- --- --- --- 1.611
대조
화합물 3'
IC 50 (μM) 		1.044 --- 1.183 --- --- --- --- 1.503
[표 3] RAS 세포에 대한 본 발명의 대표적인 화합물의 증식 억제 활성(조작은 상술한 바와 같음)(μM)
화합물 번호 IC50
（H358）		 IC50
(AGS)		 IC50
(SW480)		 IC50
(A375)
43 *** *** --- ---
44 **** **** **** ****
49 *** *** ** **
50 ** ** ** **
52 *** *** ** **
53 ** ** ** **
57 **** **** **** ***
58 **** **** **** ***
59 *** *** **** ***
60 *** *** *** **
63 **** **** **** ***
64 **** **** **** ****
66 **** **** *** ***
67 **** **** **** ****
68 **** **** **** ***
69 **** **** **** ****
70 **** **** *** ***
71 *** *** *** **
74 *** *** *** **
77 **** **** **** ****
78 **** **** **** ****
79 --- **** **** ****
80 --- **** **** ****
82 *** **** *** ***
83 **** **** **** ***
84 ** *** *** **
85 *** *** *** **
86 **** **** **** ****
87 **** **** **** ****
88 **** **** **** ***
89 ** ** ** **
91 **** **** **** ****
92 **** **** **** ****
93 **** **** **** ****
94 ** *** ** **
96 --- **** **** ---
97 **** **** **** ***
98 **** **** **** ****
99 **** **** **** ****
101 **** **** **** ****
102 **** **** **** ****
103 **** **** **** ****
104 *** *** *** ***
105 **** **** **** ****
106 **** **** **** ****
107 **** **** **** ****
108 *** **** **** ***
109 ** *** *** **
110 **** **** **** ****
111 ** ** *** **
112 ** *** *** **
113 **** **** **** ****
115 **** **** **** ****
116 *** **** **** ***
117 **** **** **** ****
118 *** **** **** ***
결과는 이러한 구조가 RAS에 대해 현저한 억제 활성을 가지므로 RAS 관련 질환의 예방 및 치료에 응용될 것으로 기대된다는 것을 보여준다.
위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 당업자는 이러한 실시형태는 단지 예시적일 뿐 본 발명의 원리 및 실질을 벗어나지 않는 전제 하에 이러한 실시형태에 대해 다양한 변경 또는 수정을 수행할 수 있음을 이해해야 한다. 따라서, 본 발명의 보호범위는 첨부된 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (18)

  1. 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물로서,

    여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O, N 또는 NH이고; A2는 C 또는 N이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
    R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    p는 0 또는 1이고;
    는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이며; D1은 C, CH 또는 N이고; D2는 이며, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이고;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
    R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2 중 적어도 하나는 CRb가 아니고;
    L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
    R1은 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며; 또는, R1-1 또는 R1-2가 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하고;
    Rc, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, -C(＝O)NRc3Rc4 또는 -SO2Rc5이며; Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-3에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-5에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
    R11, R21, R22, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    m은 0 또는 1이고;
    및/또는, 에서, A1은 CH 또는 N이고, A2는 N이거나; 또는, A1은 O이고, A2는 C이거나; 또는, A1은 NH이고, A2는 C이며;
    및/또는, R2는 -CN, C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NR2c1R2c2, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, C6-20 아릴 또는 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고;
    및/또는, R2-1은 히드록실이며;
    및/또는, R2c1, R2c2, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소이고;
    및/또는, n은 0 또는 1이며;
    및/또는, R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-O-이고;
    및/또는, R4-1은 독립적으로 시아노이며;
    및/또는, D1은 C 또는 N이고;
    및/또는, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH, CH2, O, S 또는 N이고, 다른 하나는 연결 결합이며;
    및/또는, r은 0 또는 1이고;
    및/또는, 는 이며;
    및/또는, p가 1인 경우, 는 이고, 이는 페닐, "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 6원 헤테로시클로알케닐", 6원 시클로알케닐 또는 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 6원 헤테로아릴"이며; p가 0인 경우, 는 티에닐이고;
    및/또는, R5는 독립적으로 할로겐이며;
    및/또는, X1 및 X2는 독립적으로 N이고;
    및/또는, L1은 연결 결합 또는 -C(＝O)-이며;
    및/또는, R1은 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고;
    및/또는, R1-1은 독립적으로 할로겐, -NR12R13, C1-6 알킬, -ORc, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이거나; 또는, R1-1이 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1은 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하며;
    및/또는, Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이고;
    및/또는, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2 또는 -SO2Rc5이며;
    및/또는, R1-1-1은 독립적으로 할로겐이고;
    및/또는, R1-1-2는 독립적으로 C1-6 알킬-O-이며;
    및/또는, R1-2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, Rc에서, Rc1은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; R4-1-1은 -NR22R23이고, R22, R23은 독립적으로 수소이며; R4-1-4는 독립적으로 -NR22R23 또는 C1-6 알킬이고, R22, R23은 독립적으로 수소이며;
    및/또는, Rc에서, Rc2는 C1-6 알킬이고;
    및/또는, Rc에서, Rc3 및 Rc4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며, R4-1-4는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, R12 및 R13에서, Rc1, Rc2 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    및/또는, L2는 연결 결합 또는 -O(RL-1)n1-이고;
    및/또는, RL-1은 독립적으로 C1-6 알킬렌이며;
    및/또는, n1은 0 또는 1이고;
    및/또는, R3은 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2이며;
    및/또는, R3-1은 독립적으로 -NRe5Re6, 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고; R3-1-1은 -NRe10Re11이며; Re5, Re6, Re10 및 Re11은 독립적으로 C1-6 알킬이고; 및/또는, R3-2는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NRe5Re6 또는 O＝이며; R3-1-1은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이고; Re5 및 Re6은 독립적으로 C1-6 알킬이며;
    및/또는, Re1 및 Re2는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    및/또는, n이 1인 경우, 는 또는 이며, 는 R 배열, S 배열, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물을 나타내는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    에서, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1이고,는 , , , 또는 이며, 는 R 배열, S 배열, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물을 나타내고;
    및/또는, 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, C6-20 아릴 또는 “1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴”이며; 가 인 경우, R2는 -CN, C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -NR2c1R2c2, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고;
    및/또는, 가이고, n이 1인 경우, R4는 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는 C1-6 알킬-O-이며; 가 , 또는이고, n이 1인 경우, R4는 C1-6 알킬이며;
    및/또는, D1은 C이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH 또는 N이고, 다른 하나는 연결 결합이거나; 또는 D1은 CH이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 O 또는 CH2이고, 다른 하나는 연결 결합이거나; 또는 D1은 N이고, D2에서, Z1 및 Z2 중 임의의 하나는 CH2이고, 다른 하나는 연결 결합이며;
    및/또는, 에서, L2가 연결 결합인 경우, R3은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"이거나; 또는, L2가 -O(RL-1)n1-인 경우, R3은 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬 또는 -NRe1Re2이고;
    및/또는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, R3-2는 C1-6 알킬이며;
    및/또는, 에서, L1이 연결 결합인 경우, R1은 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, 1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이거나; 또는, L1이 -C(＝O)-인 경우, R1은 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, R2가 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이며;
    및/또는, R2가 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 C2-3 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이고;
    및/또는, R2가 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 브롬이며;
    및/또는, R2가 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필, 예를 들어 시클로프로필이고;
    및/또는, R2가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 또는 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬" 중의 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"은 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는, R2가 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸, 또한 예를 들어 페닐이고;
    및/또는, R2가 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 중의 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"은 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나인 5~6원 헤테로아릴", 예를 들어 피리딜, 또한 예를 들어 이며;
    및/또는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    및/또는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이고;
    및/또는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이며;
    및/또는, R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5가 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R31, R32, R33, R34, R35 및 R36이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, R4가 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R4가 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 임의의 2개의 R4가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리를 형성하는 경우, 상기 3~8원 탄소 고리는 3~6원 탄소 고리이고, 상기 탄소 고리는 단일 고리 또는 가교 고리의 시클로알킬일 수 있으며;
    및/또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 임의의 2개의 R4가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하는 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"는 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나인 3~6원 헤테로고리"이고;
    및/또는, R4-1이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, R4-1이 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, 가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로시클로알케닐"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 6원 헤테로시클로알케닐", 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 6원 헤테로시클로알케닐", 또한 예를 들어 또는 , 예를 들어 또는 이고;
    및/또는, 가 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 6원 헤테로아릴", 예를 들어 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 6원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 피리딜, 또한 예를 들어 이며;
    및/또는, 가 5~7원 시클로알케닐인 경우, 상기 5~7원 시클로알케닐은 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이고;
    및/또는, R5가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이며;
    및/또는, R5가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, L1이 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-이며;
    및/또는, R1이 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고;
    및/또는, R1이 C8-11 벤조시클로알케닐인 경우, 상기 C8-11 벤조시클로알케닐은 벤조시클로부테닐, 벤조시클로펜테닐 또는 벤조시클로헥세닐이며;
    및/또는, R1이 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴" 중의 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~9원 헤테로아릴", 예를 들어, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~9원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 퀴놀릴, 또한 예를 들어 이고; 예를 들어 "2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 9원 헤테로아릴", 또한 예를 들어 인다졸릴, 또한 예를 들어 이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소 또는 염소이고;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 복수 개는 2개 또는 3개이고;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C2-6 알케닐인 경우, 상기 C2-6 알케닐은 에테닐, 프로페닐 또는 알릴이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C2-6 알키닐인 경우, 상기 C2-6 알키닐은 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길이고;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필, 예를 들어 시클로프로필이고;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬" 중의 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬"은 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2가 독립적으로 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 또는 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"인 경우, 상기 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 및 상기 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴" 중의 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"은 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~6원 헤테로아릴"이며;
    및/또는, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2가 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하는 경우, 상기 3~8원 시클로알켄은 시클로부텐, 시클로펜텐 또는 시클로헥센이고;
    및/또는, Rc, R12 및 R13이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C3-10 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬 및 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬 중의 C3-10 시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필이며;
    및/또는, Rc1, Rc2, Rc3, Rc4 및 Rc5가 독립적으로 C6-20 아릴 또는 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴인 경우, 상기 C6-20 아릴 및 상기 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴 중의 C6-20 아릴은 C6-10 아릴, 예를 들어 페닐 또는 나프틸이고;
    및/또는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이며;
    및/또는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5가 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R11, R21, R22, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26이 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이며;
    및/또는, L2가 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-이고;
    및/또는, RL-1, RL-2 또는 RL-4가 독립적으로 C1-6 알킬렌인 경우, 상기 C1-6 알킬렌은 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- 또는 -C(CH3)2CH2-, 예를 들어 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH(CH3)CH2-이며;
    및/또는, RL-3이 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R3이 C3-12 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬인 경우, 상기 C3-12 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬 중의 C3-12 시클로알킬은 C3-10 시클로알킬; 예를 들어 시클로프로필이며;
    및/또는, R3이 C3-12 시클로알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬인 경우, 상기 C3-12 시클로알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬 중의 C3-12 시클로알킬은 단일 고리, 가교 고리 또는 스피로 고리이고;
    및/또는, R3이 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~8원 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는, R3이 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 모노시클로알킬, 스피로시클로알킬 또는 브리지시클로알킬; 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 헥사히드로-1H-피롤리지닐, 7-아자스피로[3.5]노닐, 3-아자스피로[5.5]운데실, 모르피닐 또는 피페리디닐, 또한 예를 들어 또는 이고;
    및/또는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬" 중의 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N 중 하나 또는 복수 개인 5~11원 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는, R3이 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 단일 고리, 스피로 고리 또는 가교 고리이고; 상기 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬"은 예를 들어 또는 이며;
    및/또는, R3이 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이며;
    및/또는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, R3-1, R3-2 및 R3-3이 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 예를 들어 불소이며;
    및/또는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 C1-6 알킬 또는 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬 및 상기 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸, 예를 들어 메틸이고;
    및/또는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 C3-10 시클로알킬인 경우, 상기 C3-10 시클로알킬은 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸 또는 시클로프로필, 예를 들어 시클로프로필이며;
    및/또는, Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4가 독립적으로 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"인 경우, 상기 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬"은 "1~2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~6원 헤테로시클로알킬"이고;
    및/또는, R3-1-1 및 R3-1-2가 독립적으로 할로겐인 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며;
    및/또는, R3-1-1 및 R3-1-2가 독립적으로 C1-6 알킬-O-인 경우, 상기 C1-6 알킬-O- 중의 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸이고;
    및/또는, Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14가 독립적으로 C1-6 알킬인 경우, 상기 C1-6 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    는 또는 이고;
    및/또는, R2는 -CH3, , -NH2, -CN, , F, -Br, -Cl, , 또는 이며;
    및/또는, R4는 -CH3, 또는 이고;
    및/또는, 는 또는 이며;
    및/또는, R1은 또는 이고;
    및/또는, L2는 연결 결합, 또는 이며, 이의 위치 a는 고리 의 위치 b에 연결되고;
    및/또는, R3은 메틸, 또는 인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    는 또는 이고;
    및/또는, 는 또는 이며;
    및/또는, 는 또는 이고;
    및/또는, 는 또는 이며;
    및/또는, 는 또는 인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    는 또는 이고;
    및/또는, 는 또는 이며;
    및/또는, Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 히드록실, F, Cl, CF3, 메틸, 메틸-O-, 시클로프로필, 이소프로필, NH2-, 또는 이고;
    및/또는, R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 F, O＝, , 메틸, 에틸, , -CD3, -N(CH3)2인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
    이고,
    여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    m은 0 또는 1이며;
    R2는 -CN, C1-6 알킬, 할로겐, C3-10 시클로알킬 또는 C6-20 아릴이고;
    n은 0 또는 1이며;
    R4는 C1-6 알킬, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이고;
    R4-1은 독립적으로 할로겐이며;
    p는 0 또는 1이고;
    는 페닐, "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및 N으로부터 선택된 6원 헤테로시클로알케닐", 시클로헥세닐, 피리딜 또는 티에닐이며; D1은 C, CH 또는 N이고; D2는 이며, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, N 또는 S이고;
    r은 0 또는 1이며;
    R5는 할로겐 또는 C1-2 알킬이고;
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고; R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는, -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고;
    R4-1-4는 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며;
    Rc2는 C1-6 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 0 또는 1이며;
    R3은 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R3-2는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 또는, 할로겐이고;
    R3-1-1은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이며;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
    이고,
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 -CN, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
    R4는 C1-6 알킬이고;
    R1은 나프틸, 퀴놀릴, 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 나프틸, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 퀴놀릴이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는, -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고; R4-1-4는 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며; Rc2는 C1-6 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 1이며;
    R3은 R3-2에 의해 치환된 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~6원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    R3-2는 C1-2 알킬 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3-1-1은 독립적으로 중수소이고;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 구조는,
    이고,
    m은 0 또는 1이고;
    R2는 -CN, C1-3 알킬 또는 할로겐이며;
    R4는 C1-6 알킬이고;
    R1은 나프틸, 퀴놀릴, 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 나프틸, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 퀴놀릴이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, C1-6 알킬, -NR12R13, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R1-1-2는 C1-6 알킬-O-이며;
    Rc는 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이고; Rc1은 C1-6 알킬, -NH2 치환된 C1-6 알킬, C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이며; Rc3 및 Rc4는 독립적으로 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴이고; R4-1-4는 할로겐, C1-6 알킬 또는 -NH2이며; Rc2는 C1-6 알킬이고;
    R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, 또는, -SO2Rc5이며; Rc1 및 Rc5는 독립적으로 C1-6 알킬이고;
    L2는 -O(RL-1)n1이며; RL-1은 C1-6 알킬렌이고; n1은 1이며;
    R3은 R3-2에 의해 치환된 "1개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 N인 5~6원 헤테로시클로알킬", 또는, -NRe1Re2이고;
    R3-2는 C1-2 알킬이며;
    Re1 및 Re2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물은 다음 중 어느 하나의 구조를 가지며,








    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 중 어느 하나의 구조를 갖는 트리플루오로아세트산염이거나,


    또는 ,
    또는, 상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음 구조를 갖는 포름산염이고,
    ;
    상기 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 입체 이성질체는,
    중 어느 하나의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법으로서,
    다음 중 어느 하나의 경로를 포함하며,
    경로 1:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q1은 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; 상기 경로 1의 단계는, 화합물 A1의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 A2를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 A2를 A3으로 전환시키며, A3을 A4 또는 A4'로 산화시킨 다음 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 I로 전환시키고;
    경로 2:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q2는 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; 상기 경로 2의 단계는, 화합물 A1을 Me로 보호하고, B1을 산화시켜 B2 또는 B2'를 얻으며, 친핵성 치환 방식을 통해 B2 또는 B2'를 B3으로 전환시키고, 탈메틸화 보호에 의해 B3을 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시키며;
    경로 3:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q2는 독립적으로 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; PG는 H 또는 아미노 보호기이고, 상기 아미노 보호기는 예를 들어 THP, Boc 또는 Cbz이며; 상기 경로 3의 단계는, 화합물 C1을 Me로 보호하고, C2를 산화시켜 C3 또는 C3'를 얻으며, 친핵성 치환 방식을 통해 C3 또는 C3'를 C4로 전환시키고, C4의 보호기를 제거하여 C5를 얻으며, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 C5를 B3으로 전환시키고, 탈메틸화 보호에 의해 B3을 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시키며;
    경로 4:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q1은 독립적으로 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; PG는 H 또는 아미노 보호기이고, 상기 아미노 보호기는 예를 들어 THP, Boc 또는 Cbz이며; 상기 경로 4의 단계는, 화합물 C1의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 F1를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 F1를 F2로 전환시키며, F2를 산화시켜 F3 또는 F3'를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 F3 또는 F3'를 F4로 전환시키며, F4의 보호기를 제거하여 F5를 얻고, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 F5를 화합물 I로 전환시키며;
    경로 5:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, X3, X4, X5는 독립적으로 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl 또는 Br이며; 상기 경로 5의 단계는, 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 G1을 화합물 G2로 전환시키고, 친핵성 치환 방식을 통해 G2를 화합물 G3으로 전환시키며, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 G3을 화합물 I로 전환시키고;
    경로 6:

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, A1, A2, D1, D2, L1, L2, X1, X2, m, n, p 및 r의 정의는 모두 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고, Q2는 이탈기, 예를 들어 OTf, Cl이며; 상기 경로 6의 단계는, 친핵성 치환 방식을 통해 화합물 H1을 화합물 H2로 전환시키고, H2의 보호기를 제거하여 H3을 얻으며, 친핵성 치환 및 커플링 방식을 통해 H3을 H4로 전환시키고, 탈벤질화 보호에 의해 H4를 B4로 전환시키며, B4의 히드록실을 이탈기로 전환시켜 B5를 얻고, 친핵성 치환 방식을 통해 B5를 화합물 I로 전환시키는 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물의 제조 방법.
  13. 식 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T2' 또는 T6'로 표시되는 화합물로서,

    여기서, A1, A2, R2, R4, X1, X2, L2, R3, D1, D2, L1, R1, R5, m, n, p 및 r의 정의는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같고;
    RA 및 RB는 독립적으로 이탈기, 예를 들어 Cl, Br 또는 OTf이며; PG는 H 또는 아미노 보호기이고, 상기 아미노 보호기는 예를 들어 THP, Boc 또는 Cbz이며; E는 O 또는 S이고; 예를 들어, 상기 식 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T2' 또는 T6'로 표시되는 화합물은,



    중 어느 하나의 화합물인 식 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T2' 또는 T6'로 표시되는 화합물.
  14. 물질 A 및 약학적 부형제를 포함하는 약학적 조성물로서,
    상기 물질 A는 치료적 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용으로서,
    상기 물질 A는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이고; 상기 RAS는 야생형 RAS 및 돌연변이형 RAS형이며; 상기 돌연변이형 RAS는 예를 들어 KRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이이고; 상기 KRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, KRAS G12A, KRAS G12V 또는 KRAS G13D, 또한 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D 또는 KRAS G12V일 수 있으며; 상기 HRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 HRAS G12C, HRAS G12D, HRAS G12S, HRAS G12A, HRAS G12V 또는 HRAS G13D일 수 있고; 상기 NRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 NRAS G12C, NRAS G12D, NRAS G12S, NRAS G12A, NRAS G12V 또는 NRAS G13D일 수 있으며; 상기 RAS는 또한 예를 들어 KRAS G12C인 것을 특징으로 하는 RAS 억제제의 제조에서 물질 A의 응용.
  16. 약물의 제조에서 물질 A의 응용으로서,
    상기 약물은 RAS 관련 질환의 치료 또는 예방에 사용되고; 상기 물질 A는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이며;
    상기 RAS는 야생형 RAS 및 돌연변이형 RAS를 포함하고; 상기 RAS 돌연변이는 예를 들어 KRAS 돌연변이, HRAS 돌연변이 또는 NRAS 돌연변이이며, 상기 KRAS 돌연변이는 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12S, KRAS G12A, KRAS G12V 또는 KRAS G13D, 또한 예를 들어 KRAS G12C, KRAS G12D 또는 KRAS G12V이고; 상기 HRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 HRAS G12C, HRAS G12D, HRAS G12S, HRAS G12A, HRAS G12V 또는 HRAS G13D일 수 있으며; 상기 NRAS 돌연변이는 G12, G13, Q61 돌연변이, 예를 들어 NRAS G12C, NRAS G12D, NRAS G12S, NRAS G12A, NRAS G12V 또는 NRAS G13D일 수 있고; 상기 RAS는 또한 예를 들어 KRAS G12C이며;
    및/또는, 상기 RAS 관련 질환은 예를 들어 암이고, 상기 암은 예를 들어 결장암, 충수암, 췌장암, MYH 관련 용종증, 혈액암, 유방암, 자궁내막암, 담낭암, 담관암, 전립선암, 폐암, 뇌암, 난소암, 자궁경부암, 고환암, 신장암, 두경부암, 골암, 피부암, 직장암, 간암, 식도암, 위암, 갑상선암, 방광암, 림프종, 백혈병 및 흑색종 중 하나 또는 복수 개인 것을 특징으로 하는 약물의 제조에서 물질 A의 응용.
  17. 약물의 제조에서 물질 A의 응용으로서,
    상기 약물은 암의 치료 또는 예방에 사용되고; 상기 물질 A는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물이며; 바람직하게는, 상기 암의 정의는 제16항에 따른 암과 같은 것을 특징으로 하는 약물의 제조에서 물질 A의 응용.
  18. 제1항에 있어서,
    방안 1, 방안 2 또는 방안 3이 있으며,
    방안 1: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:

    여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
    R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2의 적어도 하나는 CRb가 아니고;
    L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
    R11, R21, R12, R22, R13, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    방안 2: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:

    여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
    R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2의 적어도 하나는 CRb가 아니고;
    L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
    R1은 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5 및 R1-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
    R11, R21, R12, R22, R13, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    방안 3: 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물:

    여기서, ""는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    는 질소 함유 5원 헤테로아릴이며; A1은 CH, O 또는 N이고; A2는 C 또는 N이며;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 -CN, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 하나 또는 복수 개의 R2-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 할로겐, -OR2a, -C(＝O)R2b, -NR2c1R2c2, -C(＝O)OR2d, -C(＝O)NR2e1R2e2, C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R2-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R2-3에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, 하나 또는 복수 개의 R2-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 또는, 하나 또는 복수 개의 R2-5에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이며; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하고;
    R2-1, R2-2, R2-3, R2-4 및 R2-5는 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)R31, -NR32R33, -C(＝O)OR34, 또는, -C(＝O)NR35R36이며;
    R2a, R2b, R2c1, R2c2, R2d, R2e1 및 R2e2는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이고;
    R31, R32, R33, R34, R35 및 R36은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R4는 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알킬-O-, O＝, -C(＝O)OR4a 또는 -C(＝O)NR4bR4c이거나; 또는, n이 2, 3, 4, 5 또는 6인 경우, 임의의 2개의 R4는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 탄소 고리 또는 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 3~8원 헤테로고리"를 형성하며;
    R4-1은 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -NR4iR4j, -C(＝O)OR4d 또는 -C(＝O)NR4eR4f이고;
    R4a, R4b, R4c, R4d, R4e, R4f, R4i 및 R4j는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    는 페닐, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N으로부터 선택된 5~7원 헤테로시클로알케닐", "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~7원 헤테로아릴" 또는 5~7원 시클로알케닐이고; D1은 C, CH 또는 N이며; D2는 이고, Z1 및 Z2는 독립적으로 연결 결합, CH, CH2, O, S, N 또는 NH이며;
    r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    R5는 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이며;
    X1 및 X2는 독립적으로 CRb 또는 N이며, X1과 X2의 적어도 하나는 CRb가 아니고;
    L1은 연결 결합, -C(＝O)- 또는 C1-6 알킬렌이며;
    R1은 C6-20 아릴, C8-11 벤조시클로알케닐, "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-2에 의해 치환된 "1~4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 5~12원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    Rb, R1-1 및 R1-2는 독립적으로 할로겐, -ORc, 시아노, -C(＝O)R11, -NR12R13, -C(＝O)OR14, -C(＝O)NR15R16, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R1-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬-O-, 하나 또는 복수 개의 R1-1-3에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R1-1-4에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R1-1-5에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R1-1-6에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며; 또는, R1-1 또는 R1-2가 복수 개인 경우, 임의의 2개의 R1-1 또는 R1-2는 연결되어 이들이 연결된 고리 내의 원자와 함께 독립적으로 3~8원 시클로알켄을 형성하고;
    Rc, R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C(＝O)Rc1, -C(＝O)ORc2, 또는 -C(＝O)NRc3Rc4이며; Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", C6-20 아릴, "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴", 하나 또는 복수 개의 R4-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-2에 의해 치환된 C3-10 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R4-1-3에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R4-1-4에 의해 치환된 C6-20 아릴, 또는, 하나 또는 복수 개의 R4-1-5에 의해 치환된 "1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 5~7원 헤테로아릴"이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R1-1-1, R1-1-2, R1-1-3, R1-1-4, R1-1-5, R1-1-6, R4-1-1, R4-1-2, R4-1-3, R4-1-4 및 R4-1-5는 독립적으로 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, C1-6 알킬, -C(＝O)R21, -NR22R23, -C(＝O)OR24, 또는, -C(＝O)NR25R26이고;
    R11, R21, R22, R23, R14, R24, R15, R25, R16 및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이며;
    L2는 연결 결합, C1-6 알킬렌, -C(＝O)-, -O(RL-1)n1-, -S(RL-2)n2- 또는 -NRL-3(RL-4)n3-이고; RL-1, RL-2 및 RL-4는 독립적으로 C1-6 알킬렌이며; RL-3은 수소 또는 C1-6 알킬이고; n1, n2 및 n3은 독립적으로 0 또는 1이며;
    R3은 C3-12 시클로알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1에 의해 치환된 C3-12 시클로알킬, "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", 하나 또는 복수 개의 R3-2에 의해 치환된 "1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O, S 및 N 중 하나 또는 복수 개인 4~12원 헤테로시클로알킬", C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-3에 의해 치환된 C1-6 알킬, -ORd, -SRd1, -NRe1Re2, 또는, -C(＝O)NRe3Re4이고; 치환기가 복수 개인 경우 이들은 동일하거나 상이하며;
    R3-1, R3-2 및 R3-3은 독립적으로 C1-6 알킬, 하나 또는 복수 개의 R3-1-1에 의해 치환된 C1-6 알킬, 히드록실, C1-6 알킬-O-, 할로겐, O＝, -NRe5Re6 또는 -C(＝O)NRe7Re8이고;
    Rd, Rd1, Re1, Re2, Re3 및 Re4는 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C3-10 시클로알킬, “1~3개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로 원자가 O 및/또는 N인 4~10원 헤테로시클로알킬”, 또는, 하나 또는 복수 개의 R3-1-2에 의해 치환된 C1-6 알킬이며;
    R3-1-1 및 R3-1-2는 독립적으로 중수소, 시아노, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬-O-, -C(＝O)Re9, -NRe10Re11, -C(＝O)ORe12, 또는, -C(＝O)NRe13Re14이고;
    Re5, Re6, Re7, Re8, Re9, Re10, Re11, Re12, Re13 및 Re14는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬인 것을 특징으로 하는 식 I로 표시되는 질소 함유 헤테로고리 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 입체 이성질체, 이의 호변 이성질체 또는 이의 동위원소 화합물.

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