CN108602823A - 作为去泛素化酶（dub）抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUBs)的抑制剂的方法。特别，本发明涉及Cezanne 1的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在癌症治疗中的应用。

Description

作为去泛素化酶(DUB)抑制剂的螺-缩合吡咯烷衍生物
本发明涉及新化合物和用于制备去泛素化酶(DUBs)的抑制剂的方法。特别地，本发明涉及Cezanne 1的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗癌症中的用途。
发明背景
在本说明书中对明显在先公开的文件的列出或讨论不应必然视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通共价结合或从靶蛋白上裂解。这些过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生。
泛素分子通过去泛素化酶(DUB)从蛋白质中切割下来，其中人类细胞中有大约95个DUB，根据序列同源性将其分成亚族。卵巢肿瘤(OTU)家族由至少14个活性DUB组成，且其特征在于存在OTU结构域和倾向于以连接特异性方式切割泛素链。Cezanne 1，也被称为OTUD7B，是843个氨基酸的蛋白质，由于其与OTU家族成员A20的相似性而被鉴定出来，OTU家族成员A20已经在生化上表现出对K11泛素链连接的强烈偏好。
已显示Cezanne 1作为经典和非经典NF-κB途径的负调节剂起作用。已经表明，Cezanne 1通过经抑制性成分TRAF3(TNF受体相关因子3)的去泛素化加工RIP1蛋白和非正则途径上的K63链对正则途径产生作用。还证实通过调节HIF 1α(缺氧诱导因子1α)蛋白水平在缺氧中起作用。Cezanne 1 siRNA在缺氧条件下降低了HIF 1α蛋白水平，并相应地降低了HIF 1α靶基因的表达。敲除Cezanne 1导致缺氧后更高水平的细胞凋亡。由于HIF 1α具有致癌特性且Cezanne 1在缺氧中具有促生存作用，因此Cezanne 1被认为是药理学干预的良好靶标。
已显示Cezanne 1通过调节ZAP70泛素化促进T细胞活化和炎性反应(Hu等人2016Journal of Exploratory Medicine)。这表明Cezanne 1的抑制将导致炎性反应减少。对抑制DUBs例如Cezanne用于治疗炎症的化合物存在持续需求。
已显示Cezanne 1通过拮抗EGFR(表皮生长因子受体)摄入和降解而在细胞增殖、迁移和侵袭中起作用。Cezanne 1和Cezanne 2在基因筛选中被鉴定以找到用于EGFR的DUB酶。Cezanne 1过度表达导致更高水平的磷酸化EGFR、更低水平的泛素化EGFR和EGFR稳定化。在MDA-MB-231乳腺癌细胞中，击倒Cezanne 1导致侵入和迁移减少。Pareja等人(2012)对癌症基因组图谱的分析显示，Cezanne 1在乳腺癌中超表达，而在乳腺肿瘤的三分之一中可见该基因的扩增。Cezanne 1表达的水平与不良预后相关。
虽然在文献中已经公开了一些DUB抑制剂，但是仍然持续需要用于治疗癌症和观察到DUB活性的其它适应症的抑制DUB例如Cezanne1和USP30的化合物和药物组合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c和R1d各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，或R1a和R1b一起形成任选被取代的环烷基环，R1c和R1d一起形成任选被取代的环烷基环，或R1d与R1e一起形成任选被取代的环烷基环；
R1e和R1f各自独立地表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，或R1e与R1f或R1d一起形成任选被取代的环烷基环；
环A是5至11元单环或双环杂环，其可以任选地进一步被取代。
在一个方面，本发明还涉及包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在另一个方面，本发明的化合物可用于治疗癌症。
附图简述
图1提供从哺乳动物细胞纯化的Cezanne 1的图像。通过SDS-PAGE分离了FLAG-纯化的蛋白质或所示浓度的BSA并且用Imperial蛋白染料(Pierce Biotechnology)将它们染色。
图2是显示使用荧光偏振测定法测定的Cezanne 1的蛋白水解活性的示意图。将所示不同体积的纯化的Cezanne1与经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起温育。
发明详述
下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个本文件中使用的术语。对如本申请中所述的化合物(例如式I的化合物)的提及包括对式I和式II的提及，包括其任意子通式的实施方案。
当式I化合物的任意基团被称为任选被取代时，该基团可以是被取代的或未被取代的。取代可以被特定取代基的一个或多个取代，所述取代基可以相同或不同。将会理解的是，选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、亚烷基、烷氧基、烯基、亚烯基或炔基取代基(或连接基)基团或取代基中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基、亚烷基和烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。
Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基，其可以是直链或支链的。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子且包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。“支链”是指至少有一个碳分支点存在于基团上。例如，叔丁基和异丙基二者都是支链基团。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R3、R4、R4a、R6、R7、R7a、Q1的定义内和R2的取代基的定义内的C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基可以未被取代或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。因此，取代的C1-C6烷基的实例包括CF3、CH2CF3、CH2CN、CH2OH和CH2CH2OH。
Cx-Cy亚烷基基团或部分可以是直链或支链的，并且是指如上所定义的Cx-Cy烷基中少一个氢原子的二价烃基。C1-C6亚烷基可以包括居间的杂原子，例如氧，因此包括亚烷氧基。本申请中使用的亚烷氧基还扩展至特指氧原子或非特指氧原子(例如单个氧原子)位于亚烷基链内的实施方案，例如CH2CH2OCH2或CH2OCH2。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲基、亚甲氧基、亚乙基、亚乙氧基、亚正丙基、亚正丙氧基、亚正丁基、亚正丁氧基、甲基亚甲基和二甲基亚甲基。除非另有描述，否则R5、Q1、Q2a、Q2b和Q2c的定义内的C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基和C1-C3亚烷基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
C2-C6烯基是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃基，且包括C2-C4烯基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-1-丙烯基、1，2-丁二烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基和1-己二烯基。除非另有说明，否则Q1的定义内和R2的取代基的定义内的C2-C6烯基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
C2-C6亚烯基是指如上所定义的C2-C6烯基中少一个氢原子的直链或支链烃链基团。C2-C6亚烯基的实例包括亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。除非另有描述，否则对Q1、Q2a、Q2b和Q2c的取代基的定义内的C2-C6亚烯基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
C2-C6炔基是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-己炔基。除非具体说明，否则Q1的定义内和R2的取代基的定义内的C2-C6炔基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
C1-C6烷氧基是指根据上述Cx-Cy烷基定义具有-O-Cx-Cy烷基的基团或基团部分。C1-C6烷氧基包含1-6个碳原子且包括C1、C2、C3、C4、C5和C6。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。本申请中使用的烷氧基还扩展至特指氧原子或非特指氧原子(例如单个氧原子)位于烷基链内的实施方案，例如CH2CH2OCH3或CH2OCH3。因此，烷氧基可以通过碳连接至分子的其余部分，例如-CH2CH2OCH3，或者，烷氧基通过氧连接至分子的其余部分，例如-OC1-6烷基。在一种情况中，烷氧基通过氧连接至分子的其余部分，但该烷氧基包含另一个氧原子，例如-OCH2CH2OCH3。除非另有具体说明，否则R1e、R1f、Q1的定义内和R2的取代基的定义内的C1-C6烷氧基和C1-C3烷氧基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。因此取代的C1-C6烷氧基的实例包括OCF3、OCHF2、OCH2CF3、CH2CH2OCH3和CH2CH2OCH2CH3。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘原子，特别是氯或氟原子。
术语“氧代”是指＝O。
术语“氨基”意指-NR′R″，其中R′和R″各自独立地表示氢或C1-C3烷基。
术语“酰氨基”意指-C(O)NR′R″，其中R′和R″各自独立地表示氢或C1-C3烷基。
为了避免疑问，将会理解的是，本申请中公开和R2、R8、环A的定义内的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环不包括任何不稳定的环结构，或在杂芳基和杂环系统的情况下不包括任何O-O、O-S或S-S键。所述的环系统可以是单环或双环。双环系统包括桥接、稠合和螺环系。如果存在，则取代基可以连接到任意适合环原子，该环原子可以是碳原子或者在杂芳基和杂环系的情况下可以是杂原子。在苯环上的取代还可以包括在碳取代位置上的环原子的变化。例如，苯环上的取代可以包括从碳取代为氮的位置上的环原子的变化，得到吡啶环。
“环烷基”是指单环饱和或部分不饱和的非芳族环，其中所有的环原子均为碳，且具有所示的环原子数。例如，C3-C10环烷基是指包含3-10个碳原子的单环或双环烃环。C3-C10环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和十氢萘基。双环环烷基包括桥接环系，例如双环庚烷和双环辛烷。除非另有具体说明，否则R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R8的定义内的环烷基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
“芳基”基团/部分是指包含至少一个芳族基团并且具有5-10个碳原子环成员的任何单环或双环烃基。芳基的实例包括苯基和萘基。双环可以为稠合芳族环，其中两个环均为芳族的，例如萘基。优选的芳基是苯基和萘基，更优选苯基。除非另有具体说明，否则R1e、R1f、R2、R8的定义内的芳基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
本申请中使用的“杂芳基”是指本领域技术人员已知的稳定组合中的多不饱和单环或双环5-10元芳族部分，其包含至少一个且至多5个杂原子，特别是1、2或3个杂原子，所述杂原子选自N、O和S，且其余环原子为碳原子。杂芳基氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。杂芳基环可以是单一芳族环或稠合双环，其中双环环系可以是芳族的，或稠合环之一为芳族的，而另一个至少是部分饱和的。在一个实例中，双环杂芳基是整个稠合环系是芳族的基团。双环杂芳基在稠合环的任一环上可以具有至少一个杂原子。例如，具有稠合至部分饱和环的芳族环的双环可以在芳族环或部分饱和环上包含至少一个杂原子。双环可以经由包含杂原子的环或仅包含碳的环连接至所述的基团(是取代基)。杂芳基与所述基团(它是其取代基)的连接点可以经由碳原子或杂原子(例如氮)。在环A为杂芳基的情况中，该环是芳族环且可以与另一个芳族环或部分饱和的换稠合。实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、吡咯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、嗪烷基、四唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、三嗪基、二氢吡啶基、喹喔啉基和二氢苯并嗪基。除非另有具体说明，否则R1e、R1f、R2、R8的定义内的杂芳基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。
除非另有描述，否则本申请中所使用的“杂环基”或“杂环”在描述环时是指单环饱和或部分不饱和的非芳族环或者双环饱和或部分不饱和的环，其中双环环系是非芳族的，单环或双环具有例如3-10个成员，其中环的至少一个成员且至多5个成员，特别是1、2或3个成员是选自例如N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳原子，以本领域技术人员已知的稳定组合。杂环氮和硫原子任选地被氧化，且氮原子任选地被季铵化。如本申请中所使用的，杂环可以是与另一个环系稠合的环，形成双环，即杂环碳的一个或两个与另一个环系共有。环A的杂环基是5至11元的单环或双环。当环A是双环时，第二个环(即不含-NH-C(O)-的部分)可以是芳族的，例如稠合的苯基或吡啶基。当环A是双环时，一般任何进一步取代基将在第二个环上。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂庚环基、二氮杂庚环基、二氢呋喃基(例如2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基)、二氧戊环基、吗啉基、唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如3，4-二氢吡喃基、3，6-二氢吡喃基)、高哌嗪基、二烷基、六氢嘧啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、噻唑烷基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、二氢苯并嗪基和四氢异喹啉基。杂环基环A的实例包括哌啶-2-酮、二氢吲哚-2-酮、哌嗪-2-酮、吡咯烷-2-酮、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-2(3H)-酮、3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮、1，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮、3，4-二氢-1，5-萘啶-2(1H)-酮、3，4-二氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮、3，4-二氢-1，7-萘啶-2(1H)-酮、3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮和3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮以及1，2，3，5-四氢-4H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-4-酮。除非另有具体说明，否则R2和R8的定义内的杂环基可以是未被取代的或被本申请中定义的取代基的一个或多个取代。取代的杂环基环的实例包括4，5-二氢-1H-马来酰亚氨基、四亚甲基亚砜和乙内酰脲基。单环或双环杂环环A可以如本说明书中所述任选地进一步被取代。
适用于任意基团的“任选被取代的”是指，如果期望，则该基团可以被一个或多个取代基取代(例如1、2、3或4个取代基)，它们可以相同或不同。
在R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R3、R4、R4a、R6、R7、R7a、Q1的定义内和R2的取代基的定义内，“被取代的”和“任选被取代的”C1-C6烷基(包括C1-C4烷基、C1-C3烷基和C1-C2烷基)和C1-C6烷氧基(包括C1-C4烷氧基、C1-C3烷氧基和C1-C2烷氧基)和C2-C6烯基(包括C2-C4烯基)和C2-C6炔基(包括C2-C4炔基)适合取代基的实例，以及在R5、Q1、Q2a、Q2b和Q2c的定义内，C1-C6亚烷基(包括C1-C3亚烷基)和C2-C6亚烯基的适合取代基的实例，包括卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、硝基和SF5(硝基的已知模拟物)，特别是卤素(优选氟或氯)、羟基和氰基。其它适合的取代基包括酰氨基、C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，二-C1-C3烷基氨基，C1-C3酰基氨基，二-C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧羰基，甲酰氨基，氨甲酰基，一-C1-3氨甲酰基，二-C1-3氨甲酰基，其中任何烃基部分本身可以被卤素，例如氟，羟基，氰基，氨基，硝基或SF5(已知的硝基的模拟物)取代。
在R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f、R2、R8、环A的定义内，“被取代的”和“任选被取代的”环(即环烷基、杂环基、芳基和杂芳基环)的适合取代基的实例包括卤素、氰基、氧代、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷基或C1-C3烷基、C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C6环烷基、氨基、C1-3烷基氨基、C2-6烯基氨基、二-C1-C3烷基氨基、C1-C3酰氨基、二-C1-C3酰氨基、羧基、C1-C3烷氧羰基、羧酰氨基、氨基甲酰基、一-C1-3氨基甲酰基、二-C1-3氨基甲酰基或上述基团中烃基部分自身被卤素例如氟、羟基、氰基、氨基、硝基或SF5取代。
“被取代的”和“任选被取代的”环的适合取代基的实例尤其包括氟、氯、氧代、氰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氨基、酰氨基、杂环基、环烷基、杂芳基或芳基，其中烷基或烷氧基任选地被一个或多个(例如1、2或3个)取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、硝基和SF5。
因此取代基包括，例如Br、Cl、F、CN、Me、Et、Pr、tBu、OMe、OEt、OPr、C(CH3)3、CH(CH3)2、CF3、OCF3、C(O)NHCH3、环丙基、苯基等。在芳基的情况中，取代可以是来自芳基环上的相邻碳原子的环形式，例如环缩醛，例如O-CH2-O。
在含有氧原子的基团例如羟基和烷氧基中，氧原子可以被硫替代以产生基团例如硫基(SH)和硫-烷基(S-烷基)。因此任选的取代基包括基团例如S-甲基。在硫-烷基中，硫原子可以进一步被氧化以产生亚砜或砜，因此任选的取代基包括基团例如S(O)-烷基和S(O)2-烷基。
术语“治疗”包括预防且意指改善、缓解症状、暂时或永久消除症状的原因或防止或减缓所称障碍或状态的症状的出现。本发明的化合物可用于治疗人类和非人类动物。
化合物的剂量是有效预防所述障碍的症状发生或治疗患者所患障碍的一些症状的量。“有效量”或“治疗有效量”或“有效剂量”是指足以引起所期望的药理效应或治疗效果从而导致有效预防或治疗所述障碍的量。障碍的预防表现为在医学上显著程度上延迟该障碍的症状发作。障碍的治疗表现为与该障碍相关症状的减少或该障碍的症状复发的改善。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于加成盐(例如磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和氢卤酸盐)；衍生自有机碱(例如锂、钾和钠)的盐、氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸)的盐、无机碱(例如三乙胺、氢氧化物、胆碱、硫胺和N-N′-二乙酰基乙二胺)的盐。其它药学上可接受的盐包括铵盐、取代的铵盐和铝盐。另外药学上可接受的盐包括本发明化合物的季铵盐。
用于生产盐的一般方法是本领域技术人员众所周知的。这类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的化合物与一个或多个当量的适当酸或碱、任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过以与具有另一种抗衡离子的盐形式的化合物的抗衡离子交换，例如使用适合的离子交换树脂来制备盐。
当本发明的化合物以不同的对映体形式和/或非对映异构体形式存在时，本发明涉及制备为异构体混合物或外消旋体的这些化合物，无论是以光学纯的形式存在，还是与其它异构体的混合物形式存在。对映体仅在以等量沿其相反方向旋转平面偏振光的能力方面不同，分别表示为(+)/(S)或(-)/(R)形式。单个对映体或异构体可以通过本领域已知的方法制备，例如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱分离，例如手性HPLC或不对称合成方法)。类似地，如果本发明化合物作为可替代的互变异构形式存在，例如酮/烯醇、酰胺/亚氨酸，则本发明涉及分离的单独互变体以及所有比例的互变体的混合物。
同位素
本申请中所述的化合物可以包含一个或多个同位素取代，并且对特定元素的提及包括其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的提及包括其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及分别包括其范围内的12C、13C和14C和16O和18O。同位素的实例包括2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。
以类似的方式，对特定官能团的提及也包括其范围内的同位素的变化形式，除非上下文另有说明。例如，对烷基例如乙基的提及也涵盖其中基团上氢原子的一个或多个为氘或氚同位素形式的变化形式，例如，作为在其中所有五个氢原子为氘同位素形式的乙基(一种全氘代乙基)。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。这类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含这类放射性同位素的化合物在诊断环境中可能是有用的。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其容易并入和便于检测的方式，放射性同位素即3H和14C对于此目的特别有用。用较重的同位素(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求导致的某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射解剖结构(PET)研究，用于检查受体占有率。式(I)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的方法类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代以前使用的非标记试剂来制备。
结晶和无定形形式
式(I)的化合物可以以结晶或无定形形式存在，并且一些晶型可以以多晶型存在，其包括在本发明的范围内。式(I)化合物的多晶型可以使用许多常规分析技术进行表征和区分，它包括但不限于红外光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和固态核磁共振。
因此，在进一步的实施方案中，本发明提供结晶形式的根据任何所述实施方案的化合物。该化合物可以是50％至100％结晶，更具体地为至少50％结晶或至少60％结晶或至少70％结晶或至少80％结晶或至少90％结晶或至少95％结晶或至少98％结晶或至少99％结晶或至少99.5％结晶或至少99.9％结晶，例如100％结晶。该化合物也可以是无定形形式。
本申请中所述的本发明涉及无论何种情况下所制备的任何所公开的化合物的所有晶型、溶剂合物和水合物。本申请中所公开的任何化合物具有酸或碱性中心例如甲酸酯或氨基的范围内，且然后所述化合物的所有盐形式均包括在本申请中。在药物用途的情况下，盐应视为药学上可接受的盐。
本发明涉及化合物及其盐的任何溶剂合物。优选的溶剂合物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)形成的溶剂合物。这类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂合物可以通过用溶剂或包含溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备。在任何给定情况下是否形成溶剂合物都可以通过使用众所周知的和标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂合物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂合物。特定的溶剂合物可以是水合物，且水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂合物的更详细讨论以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，由SSCI，Inc of West Lafayette，IN出版，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
本发明涉及如本申请中所定义的化合物的药学功能衍生物，包括具有或提供与本发明任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的酯衍生物和/或衍生物。因此，出于本发明的目的，该术语还包括本申请中所定义的化合物的前药。
相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用之后，在体内代谢以实验可检测到的用量并在预定时间内(例如在给药间隔为6-24小时(即每天1-4次)形成所述化合物的任何化合物。
化合物的前药可以通过以这样的方式修饰化合物上存在的官能团来制备，即当将这种前体药物施用于哺乳动物受试者时，修饰物被裂解。修饰典型地通过用前药取代基合成母体化合物来实现。前药包括化合物，其中化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分别键合到可在体内裂解以再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼期(Mannich)碱。关于前药的一般信息可以在例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”p.1-92，Elsevier，NewYork-Oxford(1985)中找到。
本发明的化合物可以在体内代谢。式(I)化合物的代谢物也在本发明的范围内。术语“代谢物”是指在细胞或生物体，优选哺乳动物中衍生自本发明的任何化合物的所有分子。优选地，该术语涉及不同于在生理条件下存在于任何这样的细胞或生物体中的任何分子的分子。
本申请中所定义的治疗可以作为唯一疗法应用或除本发明的化合物外还可以包括常规手术或放疗或化疗。此外，式(I)的化合物还可以与现有治疗剂组合使用，用于治疗与癌症相关的病症，包括小分子治疗剂或基于抗体的治疗剂。
根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c和R1d各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，或R1a和R1b一起形成任选被取代的环烷基环，R1c和R1d一起形成任选被取代的环烷基环，或R1d与R1e一起形成任选被取代的环烷基环；
R1e和R1f各自独立地表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，或R1e与R1f或R1d一起形成任选被取代的环烷基环；
环A是5至11元单环或双环杂环，其可以任选地进一步被取代。
R1a可以表示氢。R1a可以表示C1-C6烷基。R1a可以表示氢或C1-C3烷基，例如，甲基或乙基。当R1a表示C1-C6烷基时，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自表示氢。所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，尤其氟。
R1b可以表示氢。R1b可以表示C1-C6烷基。R1b可以表示氢或C1-C3烷基，例如，甲基或乙基。当R1b表示C1-C6烷基时，R1a，R1c，R1d，R1e和R1f可以各自表示氢。所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，尤其氟。
R1c可以表示氢。R1c可以表示C1-C6烷基。R1c可以表示氢或C1-C3烷基，例如，甲基或乙基。当R1c表示C1-C6烷基时，R1a，R1b，R1d，R1e和R1f可以各自表示氢。所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，尤其氟。
R1d可以表示氢。R1b可以表示C1-C6烷基。R1d可以表示氢或C1-C3烷基，例如，甲基或乙基。当R1d表示C1-C6烷基时，R1a，R1b，R1c，R1e和R1f可以各自表示氢。所述的烷基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，尤其氟。
可替代地，R1a和R1b可以一起形成环烷基环。另外或可替代地，但优选可替代地，R1c和R1d可以一起形成环烷基环。该环烷基环可含有3、4、5或6个原子，尤其3或4个原子。当R1a和R1b一起形成C3-C6环烷基环时，R1c，R1d，R1e和R1f可以是氢。当R1c和R1d一起形成环烷基环时，R1a，R1b，R1e和R1f可以各自是氢。
R1e可以表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环。所述的烷基和烷氧基可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5。所述的杂芳基或芳基环可以未被取代或被如下取代基取代：卤素，氰基，硝基，氨基，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基，C3-C6环烷基，C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，二-C1-C3烷基氨基，C1-C3酰基氨基，二-C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧羰基，甲酰氨基，氨甲酰基，一-C1-3氨甲酰基，二-C1-3氨甲酰基或烃基部分本身被卤素，例如氟，羟基，氰基，氨基，硝基或SF5取代的上述任意取代基。特别，所述的杂芳基或芳基环可以被卤素，氰基，氨基，C1-C3烷氧基，C1-C6烷基取代。R1e可以表示氢，氟，未被取代的或被取代的C1-C3烷基或未被取代的或被取代的C1-C3烷氧基。R1e可以表示氢或甲基。R1e可以表示氢。R1e可以表示氟。R1e可以表示甲基。R1e可以表示甲氧基。R1e可以表示CF3。R1e可以表示OCF3。当R1e表示氟，氰基，羟基，氨基，任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，R1a，R1b，R1c，R1d和R1f可以各自表示氢。
R1f可以表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基，或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环。所述的烷基和烷氧基可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5。所述的杂芳基或芳基环可以未被取代或被如下基团取代：卤素，氰基，氧代，硝基，氨基，羟基，C1-C6烷基或C1-C3烷基，C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，芳基，杂芳基，杂环基，C3-C6环烷基，C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，二-C1-C3烷基氨基，C1-C3酰基氨基，二-C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧羰基，甲酰氨基，氨甲酰基，一-C1-3氨甲酰基，二-C1-3氨甲酰基或烃基部分本身被取代的上述任意取代基卤素，例如氟，羟基，氰基，氨基，硝基或SF5。特别，所述的杂芳基或芳基环可以被卤素，氰基，氨基，C1-C3烷氧基，C1-C6烷基取代。R1f可以表示氢，氟，未被取代的或被取代的C1-C3烷基或未被取代的或被取代的C1-C3烷氧基。R1f可以表示氢或甲基。R1f可以表示氢。R1f可以表示氟。R1f可以表示甲基。R1f可以表示甲氧基。R1f可以表示CF3。R1f可以表示OCF3。当R1f表示氟，氰基，羟基，氨基，任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，R1a，R1b，R1c，R1d和R1e可以各自表示氢。
当R1e是氢，R1f可以表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基，或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环。
可替代地，R1e和R1f可以一起形成环烷基环。可替代地，R1e和R1d可以一起形成环烷基环。该环烷基环可含有3、4、5或6个原子，尤其3或4个原子。当R1e和R1f一起形成C3-C6环烷基环时，R1a，R1b，R1c和R1d可以是氢。当R1e和R1d一起形成C3-C6环烷基环时，R1a，R1b，R1c和R1f可以各自是氢。
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f的定义内中的环烷基环可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，氨基，羟基，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-3烷基氨基，C2-6烯基氨基，C1-C3酰基氨基，羧基，C1-C3烷氧羰基，甲酰氨基，氨甲酰基，一-C1-3氨甲酰基和二-C1-3氨甲酰基，其中任何烃基部分本身可以被一个或多个卤素，羟基，氰基，氨基，硝基或SF5，尤其氟取代。特别，所述的环烷基环可以未被取代或被一个或两个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，氨基，羟基，C1-C3烷基和C1-C3烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基可以被一个或多个卤素，尤其氟取代。
所述的化合物可以是其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各自表示氢的形式。在该情况下，化合物可以具有式：
或其药学上可接受的盐，其中环A是5至11元单环或双环杂环，其可以任选地进一步被取代。
环A可以是单环或双环。如果所述的环是双环，第二个环(即不直接与吡咯烷环连接的环)可以是芳族的、饱和的或可以是部分饱和的。优选，第二个环是芳族的。
环A表示5至11元(例如5，6，7，8，9，10或11元)杂环，其可以任选进一步被一个或多个(例如一、二、三或四个)-Q1-(R2)n取代。
环A可以表示5或6元杂环，其可以任选进一步被一个或多个(例如一、二、三或四个)-Q1(R2)n取代。
可替代地，环A可以表示9、10或11元稠合的双环杂环，其可以任选进一步被一个或多个(例如一、二、三或四个)-Q1(R2)n取代。
环A可以包括除酰胺氮以外的另外一个或多个(例如1，2或3个)杂原子，其中该另外的杂原子独立地选自氮、氧和硫。特别，环A可以进一步包含一个或多个另外的选自氮和氧的杂原子。当环A是双环时，所述另外的杂原子可以在第一个环(即含有-NH-C(O)-的环)和/或第二个环(即不含-NH-C(O)-的稠合环部分)中。
环A可以选自哌啶-2-酮，二氢吲哚-2-酮，哌嗪-2-酮，吡咯烷-2-酮，3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-2(3H)-酮，3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮，1，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮，3，4-二氢-1，5-萘啶-2(1H)-酮，3，4-二氢-1，6-萘啶-2(1H)-酮，3，4-二氢-1，7-萘啶-2(1H)-酮，3，4-二氢-1，8-萘啶-2(1H)-酮和3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮和1，2，3，5-四氢-4H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-4-酮。
更特别，环A选自吡咯烷-2-酮，哌嗪2-酮，3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-2(3H)-酮，3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮，1，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮和1，2，3，5-四氢-4H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-4-酮。
在本申请中所述的所有方案中，环A可以进一步被一个或多个-Q1-(R2)n取代，其中每次出现的-Q1-(R2)n相同或不同，且其中：
n是0或1；
Q1表示卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R4a，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R4a，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C6烷基，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基，共价键，氧原子，硫原子，-OR5-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-C0-C3亚烷基-CONR3-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3CO-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3CONR4-C0-C3亚烷基，-SO2NR3-，-NR3SO2-，-NR3SO2N4-，-NR3C(O)O-，-NR3C(O)OR5-，任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；
R3，R4和R4a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；且
R5表示任选被取代的C1-C6亚烷基。
当n是1时，R2表示任选被取代的3至10元杂环，环烷基，杂芳基或芳基环(当n是0时，Q1存在和R2不存在)。
环A可以进一步被一、二、三或四个-Q1-(R2)n取代.取代是除形成酰胺的一部分的氧代取代以外的另外取代。
特别，环A可以不进一步被取代或可以进一步被一个、两个或三个-Q1-(R2)n取代。环A可以进一步被一个或两个-Q1-(R2)n取代。每次出现的-Q1-(R2)n可以相同或不同。可替代地，环A可以进一步被取代一个-Q1-(R2)n取代。Q1，R2和n如本申请中所定义。在某些情况下，环A可以不进一步被取代。
在某些实施方案中，环A被进一步任选被取代的环取代，即环A被一个或多个-Q1-(R2)n部分取代，其中对于所述部分的至少一个而言n是1。一般而言，环A仅被一个-Q1-(R2)n部分取代，其中n是1，即环A仅被一个环取代，其可以另外是其它非环取代基。
在本申请中所述的所有方案中，Q1可以选自卤素(例如氟、氯或溴)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3(例如巯基)，-NR3R4(例如氨基或N，N-二甲基氨基)，-CONR3R4(例如酰氨基)，-NR3COR4(N-乙酰基)，-NR3CONR4R4a，-COR3(例如乙酰基)，-C(O)OR3(例如甲氧羰基或乙氧羰基)，-SO2R3(例如甲基磺酰基)，-SO2NR3R4(例如二甲基氨基磺酰基)，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R4a，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C4烷基(例如丙基、异丁基或叔丁基)，任选被取代的C1-C2烷基(例如甲基或乙基)，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基，共价键，氧原子，硫原子，-OR5-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-C0-C3亚烷基-CONR3-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3-C0-C3亚烷基(例如甲基氨基)，-C0-C3亚烷基-NR3CO-C0-C3亚烷基，-NR3CONR4-，-SO2NR3-，-NR3SO2-，-NR3SO2NR4-，-NR3C(O)O-，-NR3C(O)OR5-，任选被取代的C1-C4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)或任选被取代的-C2-C4亚烯基(例如乙烯基)，其中R3，R4，R4a和R5如上所定义。
在一个实施方案中，Q1选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3COR4，-NR3CONR4R4a，-COR3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R4a，-NR3C(O)OR4，任选被取代的-C1-C4烷基、任选被取代的C1-C2烷基，任选被取代的-C1-C6烷氧基，任选被取代的-C2-C6烯基，任选被取代的-C2-C6炔基，共价键，氧原子，硫原子，-OR5-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-CONR3-，-NR3-，-NR3CO-，-NR3CONR4-，-SO2NR3-，-NR3SO2-，-NR3SO2NR4-，-NR3C(O)O-，-NR3C(O)OR5-，任选被取代的C1-C4亚烷基或任选被取代的-C2-C4亚烯基，其中R3，R4，R4a和R5如上所定义。
当n是0，环A可以进一步被一个或多个(例如一、二、三或四个)Q1取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如氟、氯或溴)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR3，-NR3R4，-CONR3R4，-NR3C(O)R4，-NR3C(O)NR4R4a，-C(O)R3，-C(O)OR3，-SO2R3，-SO2NR3R4，-NR3SO2R4，NR3SO2NR4R4a，-NR3C(O)OR4，-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-C2-C6烯基，或-C2-C6炔基，其中烷基，烷氧基，烯基或炔基可以未被取代或被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，且其中R3，R4，R4a和R5如上所定义。
特别，当n是0，Q1可以表示氧代，甲基，乙基，CF3，甲氧基，卤素(例如氟或氯)，-C(O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢或甲基。
在特别的实例中，n是0且环A表示5或6元杂环，该环任选地被一个或多个(例如一、二、三或四个)Q1取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)，氧代，C1-C6烷基或任选被一个或多个氟取代的C1-C3烷基，例如CF3。
可替代地，n是0且环A表示9或10元杂环，该环任选地被一个或多个(例如一、二、三或四个)Q1取代基取代，该取代基独立地选自卤素(例如氟或氯)，C1-C6烷基或C1-C3烷基或C1-C6烷氧基或C1-C3烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选被一个或多个氟取代，例如CF3，或C(O)NR3R4，其中R3和R4各自独立地表示氢和甲基。
当n是1，Q1是共价键或连接基，该连接基选自氧原子，硫原子，-OR5-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-C0-C3亚烷基-CONR3-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3-C0-C3亚烷基，-C0-C3亚烷基-NR3CO-C0-C3亚烷基，-NR3CONR4-，-SO2NR3-，-NR3SO2-，-NR3SO2NR4-，-NR3C(O)O-，-NR3C(O)OR5-，C1-C6亚烷基或-C2-C6亚烯基，其中所述的亚烷基或亚烯基任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，且其中R3，R4和R5如上所定义。
特别，当n是1，Q1可以选自共价键或连接基，该连接基选自共价键，氧原子，硫原子，-OR5-，-SO-，-SO2-，-CO-，-C(O)O-，-CONR3-，-NR3-，-NR3CO-，-NR3CONR4-，-SO2NR3-，-NR3SO2-，-NR3SO2NR4-，-NR3C(O)O-，-NR3C(O)OR5-，C1-C6亚烷基或-C2-C6亚烯基，其中所述的亚烷基或亚烯基任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，且其中R3，R4和R5如上所定义。
特别，当n是1，Q1是共价键或C1-C6亚烷基，例如C1-C3亚烷基，其中所述的亚烷基任选被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5。
优选环A被另一个环直接取代或经由连接基取代，即环A被至少一个-Q1-(R2)n取代，其中n是1。
在本申请中所述的所有方案中，R2表示3至10元杂环，环烷基，杂芳基或芳基环。R2可以选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，苯基，萘基，萘基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，吡咯基，唑基，噻唑基，吡唑基，四唑基，吲哚基，吲哚嗪基，异吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻酚基，异苯并噻酚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，异二氢吲哚基，三嗪基，二氢吡啶基，喹喔啉基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2，3-二氢呋喃基，2，5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，唑烷基，嗪烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，二氢吡喃基(例如3，4-二氢吡喃基，3，6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁啶基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢苯并嗪基和四氢异喹啉基。
R2可以表示任选被取代的5或6元单环杂环，环烷基，杂芳基或芳基环。
可替代地，R2可以表示任选被取代的9或10元双环杂环，环烷基，杂芳基或芳基环。
特别，R2选自苯基，吡唑基，吲唑基，吡啶基，苯并噻唑基和嘧啶基。更特别，R2是苯基。
在本申请中所述的所有方案中，R2可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基-SR6，-NR6R7，-CONR6R7，-NR6COR7，-NR6CONR7R7a，-COR6，-C(O)OR6，-SO2R6，-SO2NR6R7，-NR6SO2R7，NR6SO2NR7R7a，-NR6C(O)OR7，-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-C2-C6烯基，-C2-C6，-Q2a-R8，-Q2b-NR6CONR7R7a，-Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8，-Q2b-NR6R7，-Q2b-NR6-Q2c-R8，-Q2b-COR6，-Q2b-CO-Q2c-R8，-Q2b-NR6COR7，-Q2b-NR6CO-Q2c-R8，-Q2b-NR6C(O)OR7，-Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8，-Q2b-SO2R6，-Q2b-SO2-Q2c-R8，-Q2b-CONR6R7，-Q2b-CONR6-Q2c-R8，-Q2b-CO2R6，-Q2b-CO2-Q2c-R8，-Q2b-SO2NR6R7，-Q2b-SO2NR6-Q2c-R8，-Q2-NR6SO2R7，-Q2-NR6SO2-Q2c-R8，-Q2b-NR6SO2NR7R7a和-Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8，其中所述的烷基，烷氧基，烯基或炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，其中
Q2a表示共价键，氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-，-CO-，任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；
Q2b和Q2c各自独立地表示共价键，任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；
R6，R7和R7a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；以及
R8表示任选被取代的杂环基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳基，或任选被取代的环烷基。
R2可以被一个或多个(例如一、二、三或四个)，尤其一个或两个取代基取代，该取代基独立地选自卤素，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR6，-NR6R7，-CONR6R7，-NR6COR7，-NR6CONR7R7a，-COR6，-C(O)OR6，-SO2R7，-SO2NR6R7，-NR6SO2R7，NR6SO2NR7R7a，-NR6C(O)OR7，-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-C2-C6烯基，-C2-C6炔基，-Q2b-NR6CONR7R7a，-Q2b-NR6R7，-Q2b-C(O)R6，-Q2b-NR6C(O)R7，-Q2b-NR6C(O)OR7，-Q2b-SO2R6，Q2b-C(O)NR6R7，-Q2b-CO2R6，-Q2b-SO2NR6R7，-Q2b-NR6SO2R7和-Q2b-NR6SO2NR7R7a，其中Q2b表示共价键，任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基，且其中R6，R7和R7a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，其中任一烷基，烷氧基，烯基，炔基，亚烷基或亚烯基任选被一个或多个或多个(例如一、二、三或四个)取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5。
特别，R2可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素(例如氟)，氰基，氧代，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选被氟，-CONR6R7，-NR6COR7，-Q2a-R8，-Q2b-NR6SO2-Q2c-R8取代，其中Q2a是共价键，氧原子，-CO-，-SO2-或-C1-C3亚烷基，Q2b是共价键或C1-C3亚烷基和Q2c是共价键，且其中R6和R7各自独立地选自氢或C1-C3烷基，且R8是3至10元任选被取代的环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环，尤其是3至6元单环环烷基，杂环基，杂芳基或芳基环。更特别，R8选自苯基，哌嗪基，环丙基，吗啉基和哌啶基。
更特别，R2可以被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素(例如氯或氟)，氰基，氧代，甲基，异丙基，OMe，OCF3，O-异丙基，-C(O)NHMe，-C(O)N(CH3)2，-NHC(O)Me，哌啶基，-NHSO2-环丙基，Q2a-苯基，其中Q2a是共价键，氧原子或亚甲氧基，Q2a-哌嗪基，其中Q2a是共价键或-CO-和Q2a-吗啉基，其中Q2a是-CO-或-SO2-。
特别，R2未被取代、被一-取代或被二取代。
在某些情况下，R2任选被3至10元杂环，环烷基，杂芳基或芳基环取代，其直接连接或经由连接基。该连接基可以是氧原子，羰基，-SO2-，-NHSO2-，或任选被取代的C1-C3亚烷基。该连接基可以是氧，-CO-或亚烷基链，例如，亚甲基或亚甲氧基。例如，R2可以被5或6元环取代，该环选自苯基，哌啶基，哌嗪基和吗啉基。除了所述的环取代外，R2可以进一步被一个或多个非-环取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基可以任选被氟，-C(O)NHMe，-C(O)N(CH3)2和-NHC(O)Me取代。
在某些情况下，R2表示3至10元杂环，环烷基，杂芳基或芳基环，其选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，十氢萘基，苯基，萘基，萘基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，呋喃基，吡咯基，唑基，噻唑基，吡唑基，四唑基，吲哚基，吲哚嗪基，异吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，呋咱基，咪唑基，吲唑基，异噻唑基，异唑基，二唑基，四唑基，噻二唑基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻酚基，异苯并噻酚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，萘啶基，蝶啶基，吡嗪基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，咪唑并吡啶基，吡唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，异二氢吲哚基，三嗪基，二氢吡啶基，喹喔啉基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，哌啶基，氮杂环庚烷基，二氮杂环庚烷基，二氢呋喃基(例如2，3-二氢呋喃基，2，5-二氢呋喃基)，二氧杂环戊烷基，吗啉基，唑烷基，嗪烷基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，哌嗪基，四氢呋喃基，硫代吗啉基，二氢吡喃基(例如3，4-二氢吡喃基，3，6-二氢吡喃基)，高哌嗪基，二烷基，六氢嘧啶基，吡唑啉基，吡唑烷基，4H-喹嗪基，奎宁啶基，四氢吡喃基，四氢吡啶基，四氢嘧啶基，四氢噻吩基，噻唑烷基，苯并吡喃基，四氢喹啉基，二氢苯并嗪基和四氢异喹啉基，其未被取代或被一个或多个(例如一、二或三个)取代基取代，该取代基选自卤素(例如氟或氯)，氰基，氧代，硝基，羟基，-SR6，-NR6R7，-CONR6R7，-NR6COR7，-NR6CONR7R7a，-COR6，-C(O)OR6，-SO2R6，-SO2NR6R7，-NR6SO2R7，NR6SO2NR7R7a，-NR6C(O)OR7，-C1-C6烷基，-C1-C6烷氧基，-C2-C6烯基，-C2-C6炔基，-Q2a-R8，-Q2b-NR6CONR7R7a，-Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8，-Q2b-NR6R7，-Q2b-NR6-Q2c-R8，-Q2b-COR6，-Q2b-CO-Q2c-R8，-Q2b-NR6COR7，-Q2b-NR6CO-Q2c-R8，-Q2b-NR6C(O)OR7，-Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8，-Q2b-SO2R6，-Q2b-SO2-Q2c-R8，Q2b-CONR6R7，-Q2b-CONR6-Q2c-R8，-Q2b-CO2R6，-Q2b-CO2-Q2c-R8，-Q2b-SO2NR6R7，-Q2b-SO2NR6-Q2c-R8，-Q2b-NR6SO2R7，-Q2b-NR6SO2-Q2c-R8，-Q2-NR6SO2NR7R8和-Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8，其中所述的烷基，烷氧基，烯基或炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基和SF5，其中Q2a表示共价键，氧原子，硫原子，-SO-，-SO2-，-CO-，C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基，Q2b和Q2c各自独立地表示共价键，任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基，R6，R7和R7a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，且R8表示任选被取代的杂环基，任选被取代的杂芳基，任选被取代的芳基，或任选被取代的环烷基。
特别，R2可以选自苯基，吡唑基，吲唑基，吡啶基，苯并噻唑基和嘧啶基，其中该环未被取代或被一个或多个(例如一、二或三个)取代基取代，该取代基选自卤素，氰基，氧代，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选被氟，-CONR6R7，-NR6COR7，-Q2a-R8，-Q2b-NR6SO2-Q2c-R8取代，其中Q2a是共价键，氧原子，-CO-，-SO2-或-C1-C3亚烷基，Q2b是共价键或C1-C3亚烷基，Q2c是共价键，其中R6和R7各自独立地选自氢或C1-C3烷基且R8是3至10元任选被取代的环烷基，杂环基，芳基或杂芳基环。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c和R1d各自独立地选自氢和可以任选被氟取代的C1-C3烷基；
R1e和R1f各自独立地选自氢，氟，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中所述的烷基或烷氧基任选被氟取代；
环A是单环或双环5至10元杂环，其任选进一步被一、二或三个-Q1-(R2)n取代，其中Q1，R2和n如本申请中所定义。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各表示氢；
环A选自吡咯烷-2-酮，哌嗪2-酮，3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-2(3H)-酮，3，4-二氢吡啶并[2，3-b]吡嗪-2(1H)-酮，1，5-二氢苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮和1，2，3，5-四氢-4H-吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-4-酮，其中该环任选进一步被一个、两个或三个-Q1-(R2)n取代，其中Q1，R2和n如本申请中所定义。
本发明还涉及式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c，R1d，R1e和R1f各表示氢；
环A表示单环或双环5至10元杂环，其任选进一步被一个、两个或三个-Q1-(R2)n取代；其中
n是0或1；
R2选自哌啶基，吡咯基，苯基，吡唑基，异唑基，吲唑基，吡啶基，二氢吡啶基，苯并噻唑基和嘧啶基；
Q1如本申请中所定义。
A表示的单环和双环杂环的实例包括如下所示的那些：
其中*表示与分子其余部分的连接点，即与吡咯烷氰酰胺连接形成螺环，且其中的环任选被一个或多个-Q1-(R2)n取代。
式I的新化合物的实例包括：
2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-氯-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-甲氧基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-([1，1′-联苯]-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-氟-5-甲基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(4-苯氧基苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈7′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
5-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
7′-(2-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N-甲基苯甲酰胺
7′-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)环丙烷磺酰胺
7′-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(嘧啶-5-基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
N-(4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7′-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-甲基吡啶-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(2-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7′-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-6′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-氟苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-氟苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
1-氰基-N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
1-氰基-N-甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-6-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-7-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
3-氧代-3，4-二氢-1H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3′-吡咯烷]-1′-腈
6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-2′-氧代-6′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(8R)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
(8S)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
8-乙基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-苄基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-1，2，4，5-四氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
8-甲基-7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-氯-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-甲氧基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-([1，1′-联苯]-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-氟-5-甲基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(4-苯氧基苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
5-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
7′-(2-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N-甲基苯甲酰胺
7′-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)环丙烷磺酰胺
7′-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(嘧啶-5-基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
N-(4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7′-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-甲基吡啶-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-7′-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(2-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7′-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-6′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-氰基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-氟苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-氟苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
1-氰基-N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
1-氰基-N-甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-6-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-7-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
3-氧代-3，4-二氢-1H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3′-吡咯烷]-1′-腈
6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-2′-氧代-6′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(8R)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
(8S)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
8-乙基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-苄基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2-氧代-1，2，4，5-四氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
8-甲基-7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
2-氧代-6-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(1，4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(R)-7′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈6′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(R)-7′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(S)-7′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
(R)-6′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
1′-氰基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
2-氧代-6-(哌啶-1-羰基)-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
6-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-1′-氰基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
1′-氰基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
1′-氰基-N-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(R)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
(S)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
2′-氧代-7′-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
7′-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
7′-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-([1，1′-联苯]-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-6′-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-6′-(4-苯氧基苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈6′-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
5-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
6′-(2-(苄氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)-N-甲基苯甲酰胺
6′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)苯基)环丙烷磺酰胺
4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺
2′-氧代-6′-(嘧啶-5-基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺
N-(4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺
6′-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
2′-氧代-6′-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-(2-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺
6′-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(3，5-二甲基异唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
N-苄基-4-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)苯甲酰胺
6′-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
6′-(4-(吗啉代甲基)苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
3-(1-氰基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-6’-基)-N，N-二甲基苯甲酰胺，以及
6′-(2-甲基吡啶-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈。
应该注意的是，上文所列的每个化合物表示本发明的特别和独立的方面。
根据本发明的另一方面，提供的是制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式II的胺与溴化氰反应形成N-CN化合物的步骤：
其中R1a-R1f和A如本申请其它部分所定义。
本发明的另一个方面提供包含本发明化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物包含本发明的任意化合物与任意药学上可接受的载体、助剂或媒介物。
药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。组合物可以是例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，酏剂，锭剂，栓剂，糖浆剂和包括悬液和溶液的液体制剂的形式。在本发明的上下文中，术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。组合物还可以包含选自例如稀释剂，助剂，赋形剂，媒介物，防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂的组分，这取决于施用方式的性质和剂型。
本发明的化合物可以用于治疗涉及DUB抑制，特别是Cezanne 1和USP30抑制的障碍和疾病。
本发明的另一个方面提供用于疗法中的式(I)的化合物或其药物组合物。特别地，本发明的化合物具有治疗癌症且更具体地治疗与DUB活性相关的癌症的用途。本发明的化合物可以对任意DUB酶有用，包括，但不限于Cezanne 1和USP30。
本申请中所述的化合物可以用于制备用于治疗与DUB活性相关的癌症的药剂。
本发明的另一个方面提供治疗或预防与Cezanne 1或USP30活性相关的癌症的方法，该方法包括对患有与Cezanne 1或USP30活性相关的癌症的个体施用药学上有效量的本发明的化合物或其药物组合物。
本申请中所公开的化合物或组合物可用于治疗癌症。对“癌症”或“肿瘤”的提及包括但不限于乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰腺癌，脑癌，黑素瘤，骨癌或其它组织器官的癌症和血细胞的癌症，例如淋巴瘤和白血病。特定的癌症包括淋巴瘤，多发性骨髓瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
本申请中所公开的化合物或组合物可以用于治疗与Cezanne 1活性相关的另外疾病。
如本申请中所述的本发明化合物或其药物组合物可以与一种或多种另外的药剂组合。所述的化合物可以与一种或多种另外的抗肿瘤治疗剂组合，例如化疗药物或其它调节蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，所述一种或多种抗肿瘤治疗剂是化疗药。化疗药可以选自奥拉帕利，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，奥沙利铂，电离辐射(IR)，喜树碱，伊立替康，托泊替康，替莫唑胺，紫杉烷，5-氟嘧啶，吉西他滨和多柔比星。在另一个实施方案中，所述另外的抗肿瘤治疗剂使BH-3模拟物。在另一个实施方案中，BH-3模拟物可以选自但不限于ABT-737、ABT-199、ABT-263和奥巴克拉(Obatoclax)中的一个或多个。
如上文所提及的，Cezanne 1的抑制将导致炎性反应减少，因此本发明的化合物(式(I))可以用于炎症的治疗中。
如上所述，本发明的化合物可以用于治疗与USP30抑制相关的障碍和疾病。本发明的化合物因此可以用于治疗具有涉及线粒体功能障碍的要素的障碍或疾病。
线粒体功能障碍是由线粒体的缺陷引起的，线粒体是除红血细胞外的身体的每个细胞中存在的特化区室。当线粒体失效时，细胞和细胞损伤中产生的能量越来越少，甚至细胞死亡也随之消失。如果整个身体都重复这个过程，则发生这个过程的受试者的生命就会受到严重影响。线粒体的疾病最常出现在对能量要求很高的器官中，例如大脑，心脏，肝脏，骨骼肌，肾脏和内分泌和呼吸系统。
涉及线粒体功能障碍的病症可以选自涉及线粒体自噬缺陷的病症，涉及线粒体DNA突变的病症，涉及线粒体氧化应激的病症，涉及线粒体膜电位缺陷、线粒体生物发生的病症，涉及线粒体形状或形态缺陷的病症，以及涉及溶酶体贮积缺陷的病症。
特别地，涉及线粒体功能障碍的病症可以选自神经变性疾病；多发性硬化(MS)；线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；Leber氏遗传性视神经病(LHON)；癌症；神经病，共济失调、视网膜炎色点-母体遗传性急性坏死性脑病(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；糖尿病肾病；代谢紊乱；心力衰竭；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病，例如精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；黏脂质累积病II(ML II)；黏脂质累积病III(ML III)；黏脂质累积病IV(ML IV)；GM1-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔佩斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏；CPTII缺乏；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特病；戊二酸尿症II型；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维素(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏；以及极长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏；以及认知功能和肌肉强度中的年龄依赖性衰减。
牵涉线粒体功能障碍的病症可以是CNS障碍，例如神经变性疾病。神经变性疾病包括但不限于帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿病，局部缺血，中风，路易体(Lewy)痴呆和额颞叶痴呆。
剂型
为了治疗线粒体功能障碍障碍，本发明的药物组合物可以通过口服、肠胃外或粘膜途径施用而设计，并且组合物的选择或具体形式取决于施用途径。因此，对于口服施用，组合物可以是例如片剂，锭剂，糖锭剂，薄膜，粉末，酏剂，糖浆，液体制剂包括分散液，悬浮液，乳剂，溶液或喷雾剂的液体制剂，扁囊剂，颗粒剂，胶囊的形式。为了施用于粘膜，组合物可以是喷雾剂，吸入剂，分散液，悬浮液，乳剂，溶液，凝胶，贴剂，薄膜，软膏，霜剂，洗剂，栓剂等的形式。对于肠胃外施用，组合物为的液体制剂如溶液、分散液、乳剂或悬浮液的形式，包括脂质体组合物。
本发明用于胃肠外施用的制剂包括无菌水、水-有机或有机溶液、混悬液和乳剂。
可以根据药物制剂领域公知的技术制备这类剂型。当为喷雾剂或吸入剂时，可以通过鼻部施用药物组合物。用于该目的适合制剂是本领域技术人员公知的。
本发明的药物组合物还可以为用于直肠施用的栓剂形式。配制它们，使得药物组合物在室温下为固体并且在体温下为液体，以允许释放活性化合物。
剂量可以根据患者的要求，待治疗病症的严重程度和所使用的化合物的不同而变化。针对特定情况的适当剂量确定在本领域技术人员的职权范围内。通常，以较小的剂量开始治疗，其量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直至达到在这种情况下的最佳效果。
当然，化合物的有效剂量的量级会随被治疗的病症的严重程度的性质和特定化合物及其施用途径变化。适当剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，没有过度负担。每日剂量范围为约每千克体重的人和非人类动物约10μg至约100mg，并且通常每剂量每千克体重约10μg至30mg。可以每天1-3次给予上述剂量。
合成方法
本发明的化合物可以通过多种多样的途径制备。得到本发明的某些化合物的示例性路线如下所示。本发明的代表性化合物可以根据下面描述的通用合成方法合成，并且在下面的方案中更具体地举例说明。由于方案是一个示例，所以本发明不应被解释为受所表达的化学反应和条件限制。方案中使用的各种原料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。本领域技术人员应当理解，在适当的情况下，方案中的各个转化可以以不同的顺序完成。以下方案描述了可以制备本发明的中间体和目标化合物的通用合成方法。可以使用根据通用方案制备的中间体和本领域技术人员已知的其它物质、化合物和试剂来合成其它代表性的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映体。所有这类化合物、立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体及其对映体预想包括在本发明的范围内。
由相应的外消旋混合物通过手性制备型HPLC或超临界流体色谱法(SFC)制备了所列出的所有单一对映体。
通过液相色谱法-质谱法(LCMS)和/或1H NMR表征了所有化合物。
缩写：
ABPR 自动化背压调节阀
AIBN 偶氮二异丁腈
Boc 叔丁氧羰基
br 宽峰(NMR信号)
CAS 化学文摘社
d 双重逢(NMR信号)
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
dppf 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱法
IPA 丙-2-醇
LCMS 液相色谱法-质谱法
LiHMDS 双(三甲硅基)氨基锂
m 多重峰(NMR信号)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴琥珀酰亚胺
n-Bu 正丁基
NMR 核磁共振
PE 石油醚
Ph 苯基
Prep 制备型
psi 每平方英寸磅
rt 室温
RT 保留时间
s 单峰(NMR信号)
t 三重峰(NMR信号)
TBD 1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸5-烯
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
LCMS 方法
中间体A 3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲基酯
步骤a。在-50℃向甲基(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸酯(CAS号2766-43-0；30g，136.9mmol)在DCM(600ml)中的搅拌的溶液中添加吡啶(27.03g，342.1mmol)。将氯甲酸苄酯(23.35g，136.9mmol)缓慢添加到反应混合物中在-50℃且在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的混合物倾入10％柠檬酸溶液(1500ml)，分离有机相且用DCM(2x300ml)再萃取水相。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(20％EtOAc己烷溶液)，得到甲基O-((苄氧基)羰基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸酯(22.0g，62.323mmol)。LCMS：方法3，4.98分钟，MS：ES+354.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.49(d，J＝7.2Hz，1H)，7.36-7.39(m，5H)，5.16(s，2H)，4.35-4.40(m，2H)，4.21-4.27(m，1H)，3.64(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤b。在rt向甲基O-((苄氧基)羰基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸酯(22.0g，62.3mmol)在DMF(150ml)中的搅拌的溶液中添加K2CO3(17.2g，124.6mmol)且在65℃将反应混合物搅拌1小时。将混合物冷却至rt，倾入水(2000ml)且用EtOAc(2x 500ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化残留物(5％EtOAc己烷溶液)，得到甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸酯(11.0g，54.726mmol)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.39(s，1H)，5.60(s，1H)，5.49(s，1H)，3.72(s，3H)，1.42(s，9H)。
步骤c。在氮气气氛下在0℃向甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸酯(11g，54.726mmol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲硅基甲基)苄胺(CAS号93102-05-7；12.97g，54.7mmol)在DCM(250ml)中的搅拌的溶液中添加TFA(0.3ml)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物用DCM(200ml)稀释且用饱和的NaHCO3溶液(1500ml)洗涤。分离有机层且用DCM(2x 200ml)再萃取水层。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(5-20％EtOAc己烷溶液)得到甲基1-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(9.0g，26.9mmol)。LCMS：方法3，4.69分钟，MS：ES+335.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.59(s，1H)，7.28(m，4H)，7.22-7.26(m，1H)，3.57-3.63(m，5H)，2.99(d，J＝10.0Hz，1H)，2.68(d，J＝10.0Hz，1H)，2.58-2.61(m，1H)，2.47-2.49(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.97-1.99(m，1H)，1.36(s，9H)。
步骤d。在0℃向甲基1-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸酯(0.8g，2.39mmol)在DCM(15ml)中的搅拌的溶液中添加TFA(4ml)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩且用DCM(2x 20ml)共沸蒸馏。将得到的残留物溶入EtOAc(50ml)且用饱和的NaHCO3溶液(3x 50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲基3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸酯(0.57g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，0.90分钟，MS：ES+235.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.22-7.33(m，5H)，3.63(s，3H)，3.58(s，2H)，2.88(d，J＝9.2Hz，1H)，2.68(q，J＝7.2Hz，1H)，2.54-2.58(m，1H)，2.38(d，J＝9.6Hz，1H)，2.21-2.25(m，1H)，1.61-1.68(m，1H)。
中间体B叔丁基7′-溴-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸酯
试剂和条件：a)NBS，AIBN，CCl4，76℃，16h b)LiHMDS，THF，-78℃，1h；rt，16h c)Fe，NH4Cl，THF/水，60℃，16小时。
步骤a。在rt在N2下向4-溴-1-甲基-2-硝基-苯(60g，277mmol，1.0eq)和NBS(59.3g，333mmol，1.2eq)在CCl4(600mL)中的混合物中添加AIBN(5.47g，33.3mmol，0.12eq)。在76℃将混合物搅拌16小时。将反应混合物过滤且用2M NaHCO3(2x 250ml)和盐水(400ml)洗涤滤液，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩产生残留物。通过硅胶色谱法纯化残留物(0～5％EtOAc/PE)得到4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基-苯(40g，135mmol，48.8％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，4.78(s，2H)。
步骤b。在-78℃在N2下向吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(31.1g，135mmol，1.0eq)在THF(450ml)中的混合物中滴加LiHMDS(1M，203ml，1.5eq)。在-78℃将混合物搅拌30分钟，然后在-78℃滴加4-溴-1-(溴甲基)-2-硝基-苯(40g，135mmol，1.0eq)在THF(150ml)中的溶液。在-78℃将混合物搅拌1h，然后在rt搅拌16小时。LCMS显示检测到了所期望的化合物。在rt通过添加饱和的NH4Cl溶液(500ml)猝灭反应混合物，然后用EtOAc(5x 500ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 1000ml)，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物(0～30％EtOAc/PE)。得到3-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基]-吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(15g，33.8mmol，24.9％收率)，为黄色液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：8.04(d，J＝10.0Hz，1H)，7.61-7.68(m，1H)，7.13(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.64(s，3H)，3.23-3.49(m，5H)，2.25-2.37(m，1H)，1.78-1.92(m，1H)，1.46(s，9H)。
步骤c。在0℃向3-[(4-溴-2-硝基-苯基)甲基]吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(15g，33.8mmol，1.0eq)在THF(250ml)和水(250ml)中的混合物中添加Fe(18.9g，338mmol，10.0eq)和NH4Cl(18.1g，338mmol，11.8ml，10.0eq)。在60℃将混合物搅拌16小时。过滤反应混合物，将滤液用水(50ml)稀释且用EtOAc(5x 50ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(2x 60ml)，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩产生残留物。通过硅胶色谱法纯化残留物(0～5％DCM/MeOH的洗脱剂)。得到7′-溴-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(12g，31.4mmol，93.0％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.34(s，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.03(s，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.24-3.34(m，1H)，3.06(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，2.89(q，J＝11.6Hz，2H)，1.94-2.02(m，1H)，1.63-1.75(m，1H)，1.37(s，9H)。
中间体C 3-羟基吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯
试剂和条件：a)NaCN，NaHCO3，Et2O，水；b)HCl，1，4-二烷，水；c)Boc2O，EtOAc，NaHCO3(aq)；d)Cs2CO3，DMF；e)Fe，NH4Cl，THF，水；f)TFA，DCM；g)CNBr，K2CO3，THF
步骤a。在0℃向N-Boc-3-吡咯烷酮(CAS号101385-93-7；4.0g，21.6mmol)在乙醚(50ml)和水(8ml)中的搅拌的溶液中添加在水(5ml)中的NaHCO3(3.6g，43mmol)。在0℃将NaCN(3.17g，64.8mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌24小时。将得到的反应混合物倾入水(500ml)且用乙醚萃取(2x 300ml)。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.21g，19.9mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：6.90(s，1H)，3.48-3.63(m，2H)，3.36-3.44(m，1H)，3.20-3.32(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.13-2.20(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤b。在0℃向3-氰基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(4.2g，19.8mmol)在MeOH(10.5ml)中搅拌的溶液中添加在1，4-二烷(42ml)中的4M HCl。在rt将反应混合物搅拌3小时。在减压下蒸馏过量的溶剂，得到3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲基酯HCl盐(4.2g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法3，1.140分钟，MS：ES+146.07。
步骤c。在rt向3-羟基吡咯烷-3-甲酸甲基酯HCl盐(4.2g，23.204mmol)在EtOAc(42ml)中搅拌的溶液中添加饱和的NaHCO3溶液(42ml)。在rt将Boc酐(10.12g，46.4mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物倾入饱和的NaHCO3(200ml)且用EtOAc(2x 100rnl)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(30％EtOAc己烷溶液)，得到3-羟基吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(2.2g，8.979mmol)。LCMS：方法1，1.90分钟，MS：ES+246.2；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：5.87(s，1H)，3.68(s，3H)，3.41-3.52(m，2H)，3.28-3.32(M，2H)，2.09-2.18(m，1H)，1.91-1.94(m，1H)，1.39(s，9H)。
中间体D 7-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁基酯
步骤a。在-78℃向3-羟基吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(中间体C；0.5g，2.04mmol)在THF(30ml)中搅拌的溶液中滴加双(三甲硅基)氨基钠溶液(1M THF溶液；2.04ml，2.04mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌5分钟。在-78℃将2-氟-3-硝基-5-溴吡啶(CAS号886372-98-1；0.493g，2.24mmol)在THF(1ml)中的溶液添加至反应混合物中。在-78℃至-40℃将反应混合物搅拌5小时。在-40℃通过缓慢添加饱和的氯化铵溶液(20ml)将得到的反应混合物猝灭。将得到的反应混合物温热至rt且与通过相同方法制备的相同规模的其它三批合并。将反应混合物用水(50ml)稀释且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相分离且用盐水(30ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(12％EtOAc的己烷溶液)，得到3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(1.65g，3.697mmol)。LCMS：方法1，2.539分钟，MS：ES+390.2，392.2(M-2)(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，4.00(d，J＝12.0Hz，1H)，3.70(d，J＝12.8Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.48-3.54(m，1H)，3.37-3.46(m，1H)，2.39-2.45(m，2H)，1.39(d，J＝6.4Hz，9H)。
步骤b。在rt向3-((5-溴-3-硝基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.8g，1.793mmol)在THF∶水(1∶1；8ml)中搅拌的溶液中添加铁粉(1.0g，17.927mmol)和氯化铵(0.957g，17.93mmol)。在70℃将反应混合物加热18小时。将得到的反应混合物冷却至rt且与通过相同方法制备的相同规模的另一批合并。将反应混合物通过硅藻土hyflow过滤。用EtOAc(100ml)洗涤硅藻土床。将合并的滤液倾入水(50ml)。将有机相分离且用EtOAc(3x 50ml)再萃取水相。将合并的有机相用盐水(50ml)洗涤。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到7-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁基酯和3-((3-氨基-5-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯的大约2∶3混合物(1.45g，定量)。所得到的混合物未经进一步纯化被用于下一步骤中。LCMS：方法1，2.218分钟，2.429分钟，MS：ES+328.0，329.0(M+2)(M-56)，416.1，418.1
步骤c。在rt向7-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁基酯和3-((3-氨基-5-溴吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.7g，1.689mmol)的大约2∶3混合物在THF(20ml)中搅拌的溶液中添加1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸5-烯(0.235g，1.689mmol)。在rt将反应混合物搅拌3小时。将得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。将得到的反应混合物在真空下浓缩且通过急骤色谱法纯化残留物(25％EtOAc己烷溶液)，得到7-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁基酯(1.3g，3.618mmol)。LCMS：方法1，2.125分钟，MS：ES+328.0，330.0(M+2)(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.21(s，1H)，7.96(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.52-3.60(m，2H)，3.64-3.44(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.20-2.22(m，1H)，1.40(d，J＝10.0Hz，9H)。
中间体E 3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲基酯TFA盐
步骤a。在-50℃向Boc-L-丝氨酸甲酯(CAS号2766-43-0；30.0g，136.9mmol)在DCM(300ml)中的溶液中添加吡啶(28.8ml，342mmol)且搅拌15分钟。在-50℃将氯甲酸苄酯(25.67g，150.5mmol)滴加至反应混合物中。将反应混合物的温度逐渐提高至rt。将得到的反应混合物在rt搅拌15小时。15小时后在-50℃再添加吡啶(22.0ml，274mmol)和氯甲酸苄酯(23.3g，136.9mmol)且在rt将反应混合物搅拌5小时。将得到的反应混合物用50％柠檬酸溶液(500ml)猝灭且用EtOAc(3x 100ml)萃取。收集合并的有机相且用饱和的NaHCO3溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物用正己烷(200ml)研磨，得到O-((苄氧基)羰基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸甲酯(33.25g，94.155mmol)。LCMS：方法3，4.94分钟，MS：ES+354.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.32-7.41(m，5H)，5.14(s，2H)，4.36-4.40(m，2H)，4.23-4.26(m，1H)，3.63(s，3H)，1.37(S，9H)。
步骤b。在rt向O-((苄氧基)羰基)-N-(叔丁氧羰基)-L-丝氨酸甲酯(33.0g，93.48mmol)在DMF(330ml)中的溶液中添加K2CO3(25.88g，186.97mmol)。在65℃将反应混合物加热1小时。将得到的反应混合物倾入水(1000ml)且用EtOAc(3x 150ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液洗涤(3x 50ml)，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(3％EtOAc己烷溶液)，得到2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸甲基酯(10.39g，51.66mmol)。LCMS：方法1，2.25分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.37(s，1H)，5.64(s，1H)，5.49(s，1)，3.72(s，3H)，1.41(s，9H)。
步骤c。在0℃向2-((叔丁氧羰基)氨基)丙烯酸酯(10.3g，51.24mmol)在DCM(103ml)中的溶液中添加TFA(0.26ml)。在0℃将N-(甲氧基甲基)-N-(三甲硅基甲基)-苄胺(13.35g，56.37mmol)缓慢添加至反应混合物中。在0℃将反应混合物搅拌15分钟，然后在rt搅拌15小时。15小时后观察到未反应的原料，因此在0℃再次将N-(甲氧基甲基)-N-(三甲硅基甲基)-苄胺(3.64g，15.373mmol)缓慢添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌另外15小时。将得到的反应混合物倾入水(250ml)且用Na2CO3碱化。用DCM(2x 150ml)萃取得到的混合物且将合并的有机相用盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(20％EtOAc己烷溶液)，得到1-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(13.80g，41.294mmol)。LCMS：方法3，4.68分钟，MS：ES+335.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.59(s，1H)，7.21-7.33(m，5H)，3.57-3.62(m，5H)，2.99(d，J＝10Hz，1H)，2.67(d，J＝10Hz，1H)，2.50-2.61(m，2H)，2.14-2.18(m，1H)，1.98-1.99(m，1H)，1.35(s，9H)。
步骤d。在rt向1-苄基-3-((叔丁氧羰基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.00g，5.99mmol)在DCM(20ml)中的溶液中添加TFA(2ml)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物且用乙醚(2x 10ml)研磨得到的残留物，得到3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯TFA盐(2.50g。定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，0.70分钟，MS：ES+235.4。
中间体F 2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙烷-1-醇
步骤a。在rt向4-溴-1H-吲唑(CAS号186407-74-9；1.000g，5.076mmol)在DMF(20ml)中的溶液中添加2-溴乙醇(0.43ml，6.091mmol)和K2CO3(1.400g，10.145mmol)。将反应混合物加热至100℃3小时。将得到的混合物倾入冰冷水(50ml)。通过过滤收集所产生的沉淀物，用己烷(50ml)洗涤且在高真空下干燥。通过LCMS，得到的固体物质含有2∶1区域异构体比。通过柱色谱法分离所期望的产物(23％EtOAc己烷溶液)，得到2-(4-溴-1H-吲唑-1-基)乙烷-1-醇(0.700g，2.904mmol)。LCMS：方法1，1.629分钟，MS：ES+241.20，243.20；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.03(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.36(m，2H)，4.87(t，J＝5.6Hz，1H)，4.62(t，J＝5.2Hz，2H)，3.78-3.82(m，2H)。
步骤b。在rt向2-(4-溴-1H-吲唑-1-基)ethan-1-o1(0.700g，2.904mmol)在1，4-二烷(10ml)中的溶液中添加双(频哪醇合)二硼(1.102g，4.356mmol)和KOAc(0.569g，5.808mmol)。在rt将反应混合物脱气10分钟，然后添加PdCl2(dppf)(0.212g，0.290mmol)。在100℃将反应混合物加热1小时。将得到的混合物冷却至rt且在减压下浓缩。用正己烷(10ml)洗涤得到的残留物，得到2-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷-2-基)-1H-吲唑-1-基)乙烷-1-醇(1.0g)。LCMS：方法1，1.880分钟，MS：ES+289.50[M+1]。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
中间体G 6-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯
使用2，6-二溴-3-硝基吡啶(CAS号55304-80-8)，以类似于制备中间体D的方式制备了本中间体。LCMS：方法1，1.892分钟，MS：ES+384.40，386.40，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.23(br s，1H)，7.31(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，3.69-3.74(m，1H)，3.52-3.62(m，3H)，2.33-2.39(m，1H)，2.21-2.24(m，1H)，1.42(d，J＝10.4Hz，9H)。
方案1
试剂和条件：a)i)LiHMDS，己烷，THF；b)10％Pd/C，H2，MeOH或Fe，NH4Cl，THF，水；c)TFA，DCM；d)CNBr，K2CO3，THF
实施例1 2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
根据方案1合成
步骤a。在-78℃向吡咯烷-1，3-二羧酸叔丁基甲基酯(CAS号122684-33-7；1.0g，4.367mmol)在无水THF(15ml)中搅拌的溶液中添加1M LiHMDS的己烷溶液(1.08g，6.55mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌0.5小时，然后在-78℃添加2-硝基苄基溴(1.03g，4.803mmol)。将得到的反应混合物温热至rt且搅拌16小时。然后将混合物倾入饱和的氯化铵溶液(20ml)，用水(100ml)稀释且用EtOAc(5x 50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的粗制物质(6％EtOAc己烷溶液)得到3-(2-硝基苄基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.48g，1.319mmol)。LCMS：方法1，2.41分钟，MS：ES+365.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.41(m，1H)，3.57-3.64(m，1H)，3.34-3.42(m，6H)，3.11-3.20(m，2H)，2.15-2.19(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤b。在rt向3-(2-硝基苄基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.2g，0.549mmol)在MeOH(10ml)中搅拌的溶液中添加10％干Pd/C(0.2g)。在rt用H2气将反应混合物吹扫0.5小时。将得到的反应混合物通过硅藻土hyflow小心过滤且在减压下浓缩，得到2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(0.14g，0.463mmol)。LCMS：方法1，2.20分钟，MS：ES+247.4(M-56)；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：7.19-7.24(m，2H)，7.02(t，J＝7.2Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，3.71-3.76(m，2H)，3.49-3.69(m，2H)，2.93-3.06(m，2H)，2.14-2.24(m，1H)，1.77-1.89(m，1H)1.47(s，9H)。
步骤c。在rt向2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁酯(0.13g，0.43mmol)在DCM(1ml)中搅拌的溶液中添加TFA(1ml)。在rt将反应混合物搅拌2小时。在减压下浓缩得到的反应混合物，得到1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮TFA盐(0.09g，0.285mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，1.46分钟，MS：ES+203.3。
步骤d。在rt向1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮TFA盐(0.08g，0.253mmol)在THF(10ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.174g，1.265mmol)。在rt将溴化氰(0.032g，0.304mmol)添加至反应混合物中且在rt将混合物搅拌0.5小时。将得到的反应混合物过滤且在减压下除去过量的THF。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(30％EtOAc己烷溶液)，得到2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈(0.022g，0.096mmol)。LCMS：方法2，3.26分钟，MS：ES+228.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.36(s，1H)，7.16-7.20(m，2H)，6.93-6.97(m，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，3.67(d，J＝9.6Hz，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.22(d，J＝9.6Hz，1H)，3.02(d，J＝16Hz，1H)，2.89(s，J＝15.6Hz，1H)，1.97-2.04(m，1H)，1.72-1.79(m，1H)。
方案2
试剂和条件：a)ArB(OH)2，Cs2CO3，Pd(PPh3)4，1，4-二烷，水；b)TFA，DCM或HCl/EtOAc；c)CNBr，K2CO3，THF或CNBr，NaHCO3，EtOH
实施例4 2′-氧代-7′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
根据方案2合成
步骤a。在rt向7′-溴-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(中间体B；0.25g，0.655mmol)在1，4-二烷：水(8∶2，10ml)中搅拌的溶液中添加苯基硼酸(0.16g，1.311mmol)和Cs2CO3(0.427g，1.311mmol)。在rt将反应混合物脱气20分钟，然后添加Pd(PPh3)4(0.075g，0.065mmol)。在80℃将反应混合物加热8小时。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(30ml)且用EtOAc(5x 25ml)萃取。将合并的有机相分离且用盐水(2x 20ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(18％EtOAc己烷溶液)，得到2′-氧代-7′-苯基-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(0.21g，0.552mmol)。LCMS：方法1，2.54分钟，MS：ES+323.4(M-56)。
步骤b-c。按照与实施例1的步骤c-d类似的程序，使用如上中间体，合成了标题化合物。LCMS：方法2，4.23分钟，MS：ES+304.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.45(s，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.45-7.49(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.14(d，J＝1.6Hz，1H)，3.71(d，J＝9.6Hz，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，3.26(d，J＝10.0Hz，1H)，3.07(d，J＝16.0Hz，1H)，2.95(d，J＝16.0Hz，1H)，2.03-2.09(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)。
实施例5 7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
根据方案2合成
步骤a。在rt氮气下向7′-溴-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯(中间体B；0.2mmol)，(5-异丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(0.2mmol)和Cs2CO3(0.6mmol，3eq)在1，4-二烷(1ml)和水(0.2ml)中的溶液中添加Pd(PPh3)4(0.2eq)。在100℃将反应混合物搅拌16小时。将得到的混合物在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化得到的残留物(PE/EtOAc＝1∶1)，得到7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-2′，4′-二氢-1′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯。
步骤b。向7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-2′，4′-二氢-1′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁基酯在EtOAc(1ml)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，1ml)。在rt将反应混合物搅拌2小时。将得到的混合物在减压下浓缩。残留物7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤c。向7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′(4′H)-酮在EtOH(2ml)中的溶液中添加溴化氰(0.2mmol)和NaHCO3(0.6mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的混合物在减压下浓缩。通过制备型反相HPLC纯化粗品(A：0.078％CH3COONH4的水溶液，B：MeCN)，得到7′-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2′-氧代-2′，4′-二氢-1′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈(37.25mg，99.2μmol)。LCMS：方法8，3.353分钟，MS：ES+376.1。
使用与实施例5所述的类似的程序合成了表2中的化合物。
表2
使用4-溴-2-(溴甲基)-1-硝基苯，使用与中间体B/实施例4所述的类似的程序，合成了表3.1和3.2中的化合物。
表3.2
实施例46 1-氰基-N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
步骤a。在rt在高压釜中向7′-溴-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁酯(中间体B；0.75g，1.967mmol)在MeOH(20ml)中的搅拌的溶液中添加乙酸钠(0.81g，9.837mmol)和PdCl2(dppf)DCM复合物(0.32g)。在120℃在30kg一氧化碳压力下将反应混合物加热4天。将反应混合物冷却至rt，通过硅藻土hyflow过滤且用MeOH(5x30ml)洗涤。在真空下浓缩滤液且通过急骤色谱法纯化得到的残留物(38％EtOAc己烷溶液)，得到2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1，7′-二羧酸1-(叔丁基)7′-甲基酯(0.37g，1.025mmol)。LCMS：方法1，2.159分钟，MS：ES+305.08(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)10.44(s，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.57(t，J＝9.6Hz，1H)，3.35-3.36(m，2H)，2.96-3.11(m，3H)，1.91-2.01(m，1H)，1.68-1.74(m，1H)，1.39(d，J＝4.8Hz，9H)。
步骤b。在rt向2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1，7′-二羧酸1-(叔丁基)7′-甲基酯(0.35g，0.969mmol)在THF∶水(1∶1；20ml)中搅拌的溶液中添加NaOH(0.077g，1.939mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物用稀HCl(30ml)酸化且用EtOAc(10x 50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(叔丁氧羰基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酸(0.26g，0.749mmol)。LCMS：方法1，1.929分钟，MS：ES+291.1(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.92(br s，1H)，10.43(s，1H)，7.48-7.57(m，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，3.54-3.59(m，1H)，3.22-3.34(m，2H)，2.95-3.10(m，3H)，1.99-2.01(m，1H)，1.68-1.73(m，1H)，1.38(d，J＝4.4Hz，9H)。
步骤c。在0℃向1-(叔丁氧羰基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酸(0.25g，0.72mmol)在THF(10ml)中搅拌的溶液中添加HATU(0.41g，1.08mmol)和DIPEA(0.185g，1.44mmol)。在0℃将反应混合物搅拌25分钟。在rt将二甲胺(2M的THF溶液；0.72ml，1.44mmol)的溶液添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(5x 50ml)萃取。将合并的有机相分离且用饱和的NaHCO3溶液(25ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化残留物(80％EtOAc己烷溶液)，得到7′-(二甲基氨甲酰基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺-[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁酯(0.26g，0.696mmol)。LCMS：方法1，1.909分钟，MS：ES+318.18(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.36(s，1H)，7.23(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95-6.97(m，1H)，6.87(d，J＝1.2Hz，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.36-3.69(m，1H)，3.21-3.28(m，1H)，3.07-3.11(m，1H)，2.88-3.03(m，8H)，1.96-2.06(m，1H)，1.67-1.75(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤d。在rt向7′-(二甲基氨甲酰基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.669mmol)在THF(3ml)中搅拌的溶液中滴加TFA(0.25ml)。在rt将反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物在真空下浓缩。将得到的粗制物质用己烷洗涤且在真空下干燥，得到N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺TFA盐(0.21g，0.542mmol)。LCMS：方法1，1.289分钟，MS：ES+274.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.6(s，1H)，9.04(s，1H)，8.99(s，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99(d，1.2Hz，1H)，6.91(s，1H)，3.66(t，J＝4.8Hz，1H)，3.32-3.41(m，1H)，3.16(t，J＝7.6Hz，2H)，3.00-3.06(m，1H)，2.91-2.97(m，6H)，2.01-2.07(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)。
步骤e。在0℃向N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺TFA盐(0.2g，0.516mmol)在THF(12ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.356g，2.584mmol)。在rt将反应混合物搅拌2小时。将得到的反应混合物过滤，用THF(30ml)洗涤且在真空下浓缩滤液。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(柱被封装在己烷中；将EtOAc的梯度逐渐增加至100％)，得到1-氰基-N，N-二甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺(0.13g，0.435mmol)。LCMS：方法2，2.833分钟，MS：ES+299.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.46(s，1H)，7.24(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，6.89(s，1H)，3.69(d，J＝9.6Hz，1H)，3.51-3.56(m，1H)，3.39-3.45(m，2H)，3.24(d，J＝9.6Hz，1H)，3.05(d，J＝16.0Hz，1H)，2.91-2.97(m，6H)，2.00-2.07(m，1H)，1.74-1.81(m，1H)。
实施例47 1-氰基-N-甲基-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-7′-甲酰胺
步骤a-e。按照与实施例46类似的程序，在步骤c中使用甲胺(2M的THF溶液)，合成了标题化合物。LCMS：方法2RT 2.493分钟，MS：ES+285.27；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.47(s，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.26(d，J＝8Hz，1H)，3.68(d，J＝9.6Hz，1H)，3.49-3.55(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.22(d，J＝9.6Hz，1H)，3.06(d，J＝16.0Hz，1H)，2.95(d，J＝16.4Hz，1H)，2.75(d，J＝4.4Hz，3H)，1.97-2.03(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)。
实施例132(R)-7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
步骤a。在rt向4-溴-2-硝基苯甲醛(CAS号5551-12-2；10.000g，43.478mmol)在MeOH(120ml)中的溶液中添加丙二酸异亚丙酯(CAS号2033-24-1；6.260g，43.478mmol)，1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯(CAS号1149-23-1；11.000g，43.478mmol)和L-脯氨酸(CAS号147-85-3；0.99g，8.690mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(15％EtOAc的正己烷溶液)，得到5-(4-溴-2-硝基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(14.500g，40.503mmol)。LCMS：方法1，3.269分钟，MS：ES+358.0，359.0
步骤b。在rt向5-(4-溴-2-硝基苄基)-2，2-二甲基-1，3-二烷-4，6-二酮(14.00g，39.106mmol)在MeOH(120ml)中的溶液中添加碘化N，N-二甲基甲二铵(CAS号33797-51-2；18.08g，97.297mmol)。将反应混合物加热至70℃ 16小时。将得到的反应混合物冷却至rt且在减压下蒸馏。将得到的混合物溶于乙醚(500ml)且用饱和的NaHCO3溶液(3x100ml)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(15％EtOAc的正己烷溶液)，得到2-(4-溴-2-硝基苄基)丙烯酸乙酯(10.00g，31.847mmol)。该物质未经进一步纯化被用于下面的步骤中。
步骤c。在0℃向2-(4-溴-2-硝基苄基)丙烯酸乙酯(10.00g，31.847mmol)在MeCN(80ml)中的溶液中添加N-(甲氧基甲基)-N-(三甲硅基甲基)苯胺(CAS号93102-05-7；9.829g，41.471mmol)在MeCN(20ml)中的溶液。在0℃将AgF(4.444g，35.030mmol)分次添加到反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的混合物通过硅藻土过滤且用EtOAc(100ml)洗涤。将滤液用水(100ml)稀释且用EtOAc(10x 100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残留物通过柱色谱法纯化(11％EtOAc的正己烷溶液)，得到1-苄基-3-(4-溴-2-硝基苄基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.500g，26.558mmol)。LCMS：方法1，1.904，MS：ES+433.1，435.1
步骤d。在rt向1-苄基-3-(4-溴-2-硝基苄基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(11.50g，26.558mmol)在THF(100ml)中的溶液中添加NH4Cl(14.20g，265.47mmol)在水(100ml)中的溶液，接着添加Fe粉(14.81g，265.41mmol)。将反应混合物加热至80℃16小时。将得到的混合物冷却至rt，通过硅藻土过滤且用EtOAc(5x 100ml)洗涤。将得到的滤液用水(200ml)稀释且在EtOAc(10x 100ml)中萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(80-100％EtOAc的正己烷溶液)，得到1-苄基-7′-溴-1′，4’-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮吡啶(7.140g，19.245mmol)。LCMS：方法1，1.781，MS：ES+371.1，373.1
步骤e。在rt向1-苄基-7′-溴-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮吡啶(0.300g，0.801mmol)和5-甲基-1h-吲唑-4-基硼酸(CAS号1245816-10-7；0.214g，1.216mmol)在1，4-二烷∶水(4∶1，12ml)中搅拌的溶液中添加Cs2CO3(0.528g，1.624mmol)。将反应混合物脱气15分钟，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.046g，0.039mmol)。在80℃将反应混合物加热16小时。将得到的混合物冷却至rt，用水(20ml)稀释且用EtOAc(5x50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(40-80％EtOAc的正己烷溶液)，得到1-苄基-7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮(0.200g，0.473mmol)。LCMS：方法1，1.783分钟，MS：ES+423.52。
步骤f。在0℃向1-苄基-7′-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-2′-酮(0.180g，0.426mmol)在THF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.058g，0.420mmol)和CNBr(0.045g，0.426mmol)。将反应混合物温热至rt且在rt搅拌6小时。将得到的混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(5x 50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(3％MeOH的DCM溶液)，使用(3％MeOH的DCM溶液)通过制备型TLC进一步纯化，得到所期望的化合物的外消旋物(0.037g，0.104mmol)。LCMS：方法1，1.776分钟，MS：ES+358.40，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.05(s，1H)，10.40(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，3.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.56-3.58(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09-2.14(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)。
在Chiralpak IB 250x20.0毫米，5微米柱上，使用液体CO2中的25％IPA 13分钟，流速70.0毫升/分钟和100巴的ABPR，通过手性SFC纯化分离了对映体，得到标题化合物。通过与实施例63类似的方法指定了绝对立体化学。LCMS：方法1RT 1.888分钟，MS：ES+358.32；手性HPLC：柱Chiralpak IB 250x4.6mm，5微米，流速1毫升/分钟，6.82分钟，40％IPA的正己烷溶液RT 9.26分钟；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.05(s，1H)，10.40(s，1H)，7.64(s，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.00-7.02(m，1H)，6.95(s，1H)，3.75(d，J＝9.6Hz，1H)，3.56-3.58(m，1H)，3.45-3.47(m，1H)，3.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，2.28(s，3H)，2.09-2.14(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)。
实施例133 7′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
使用与实施例132的步骤a-f类似的方法，在步骤e中使用吲唑-4-硼酸(CAS号1023595-17-6)，制备了该化合物。LCMS：方法3 RT 3.815分钟，MS：ES+343.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.24(s，1H)，10.44(s，1H)，8.18(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.44(m，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.20(d，J＝7.2Hz，1H)，3.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.53-3.58(m，1H)，3.41-3.50(m，1H)，3.28(d，J＝9.6Hz，1H)，3.08-3.12(m，1H)，2.88-2.97(m，1H)，2.06-2.12(m，1H)，1.79-1.86(m，1H)。
实施例134 6′-(1H-吲唑-4-基)-2′-氧代-1′，4′-二氢-2′H-螺[吡咯烷-3，3′-喹啉]-1-腈
与实施例133类似的方法，在第一步中使用5-溴-2-硝基苯甲醛(CAS号20357-20-4)，制备了该化合物。LCMS：方法3 RT 3.517分钟，MS：ES+344.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.19(s，1H)，10.50(s，1H)，8.23(s，1H)，7.56-7.59(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝6.4Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，3.73(d，J＝9.6Hz，1H)，3.54-3.62(m，1H)，3.39-3.47(m，1H)，3.30(d，J＝9.6Hz，1H)，3.02-3.17(m，2H)，2.03-2.09(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)。
方案3
试剂和条件：a)Cs2CO3，DMF，60℃；b)Fe，NH4Cl，THF，水，60℃；c)TFA，DCM，0℃；d)CNBr，K2CO3，THF，0℃
实施例48 2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
根据方案3合成
步骤a。在rt向2-氯-3-硝基吡啶(CAS号5470-18-8；0.5g，3.154mmol)在DMF(10ml)中搅拌的溶液中添加3-羟基吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(中间体C；0.62g，2.524mmol)和Cs2CO3(3.08g，9.463mmol)。在60℃将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物倾入冰冷水(100ml)且用EtOAc(2x70ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物使用中性氧化铝(25％EtOAc己烷溶液)，得到3-((3-硝基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.12g，0.327mmol)。LCMS：方法1，2.20分钟，MS：ES+368.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.44(dd，J＝1.6Hz，4.8Hz，1H)，7.30-7.34(m，1H)，3.97-4.04(m，1H)，3.68-3.71(m，1H)，3.63(s，3H)，3.44-3.48(m，2H)，2.41-2.45(m，2H)，1.38(s，9H)。
步骤b。在rt向3-((3-硝基吡啶-2-基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.1g，0.272mmol)在THF∶水(1∶1；10ml)中搅拌的溶液中添加铁粉(0.15g，2.724mmol)和NH4Cl(0.15g，2.724mmol)。在60℃将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物通过硅藻土床过滤。将滤液倾入水(50ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。使用中性氧化铝(5％MeOH的DCM溶液)，通过急骤色谱法纯化得到的残留物，得到2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.065g，0.213mmol)。LCMS：方法1，1.95分钟，MS：ES+306.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.09(s，1H)，7.85(d，J＝4.4Hz，1H)，7.29(dd，J＝1.6Hz，7.6Hz，1H)，7.09(dd，J＝4.8Hz，7.6Hz，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.50-3.57(m，2H)，3.39-3.45(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.14-2.17(m，1H)，1.39(s，9H)。
步骤c。在0℃向2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.06g，0.197mmol)在DCM(5ml)中搅拌的溶液中添加TFA(0.3ml)。在0℃将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。使用DCM(3x 5ml)将得到的残留物共沸蒸馏且用己烷研磨(2x 3ml)，得到螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮TFA盐(0.08g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，0.44分钟，MS：ES+206.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.29(s，1H)，9.48(br，s，1H)，7.80(d，J＝4.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(t，J＝6.0Hz，1H)，3.77-3.81(m，1H)，3.63-3.66(m，1H)，3.39-3.45(m，2H)，2.31-2.36(m，2H)。
步骤d。在0℃向螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮TFA盐(0.08g，0.25mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.17g，1.253mmol)。在0℃将混合物搅拌5分钟。在0℃将溴化氰(0.032g，0.301mmol)添加至反应混合物中。在0℃将反应混合物搅拌15分钟。将得到的反应混合物过滤且在减压下蒸馏过量的THF。使用中性氧化铝(5％MeOH的DCM溶液)通过急骤色谱法纯化得到的残留物，得到2-氧代-1，2-二氢螺-[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.04g，0.174mmol)。LCMS：方法3，2.40分钟，MS：ES+231.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.18(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.10(dd，J＝4.8Hz，7.2Hz，1H)，3.86(d，J＝11.2Hz，1H)，3.71(d，J＝11.6Hz，1H)，3.57-3.67(m，2H)，2.35-2.43(m，1H)，2.21-2.25(m，1H)。
方案4
试剂和条件：a)Pd(PPh3)4，Cs2CO3，1，4-二烷，水；b)TFA，DCM；c)溴化氰，K2CO3，THF
实施例49 2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
步骤a。在rt向7-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(中间体D；0.25g，0.651mmol)在1，4-二烷∶水(4∶1；10ml)中搅拌的溶液中添加Cs2CO3(0.423g，1.301mmol)。将反应混合物脱气20分钟，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.075g，0.065mmol)和苯基硼酸(0.158g，1.301mmol)。在90℃将反应混合物加热18小时。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 30ml)萃取。将合并的有机相分离且用盐水(20ml)洗涤。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化残留物(30％EtOAc己烷溶液)，得到2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.22g，0.783mmol)。LCMS：方法1，2.328分钟，MS：ES+382.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，3H)，7.41(d，J＝7.2Hz，1H)，3.72-3.80(m，1H)，3.54-3.62(m，2H)，3.44-3.51(m，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2，.33-2.41(m，1H)，1.42(d，J＝10.0Hz，9H)。
步骤b。在rt向2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3’-吡咯烷]-1’-甲酸叔丁酯(0.21g，0.551mmol)在DCM(10ml)中搅拌的溶液中添加TFA(1.05ml)。在rt将反应混合物搅拌5小时。将得到的反应混合物在真空下浓缩。将得到的残留物与DCM(2x 20ml)共沸蒸馏。用乙醚(2x 20ml)洗涤得到的物质且在真空下干燥，得到7-苯基螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3’-吡咯烷]-2(1H)-酮TFA盐(0.21g，0.531mmol)。LCMS：方法1，1.578分钟，MS：ES+282.18。
步骤c。在0℃向7-苯基螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮TFA盐(0.2g，0.506mmol)在THF(10ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.208，1.517mmol)。在0℃将反应混合物搅拌10分钟。在0℃溴化氰(0.063g，0.607mmol)。在rt将反应混合物搅拌30分钟。将得到的反应混合物倾入水(10ml)且用EtOAc(3x 30ml)萃取。将合并的有机相分离且用盐水(20ml)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(1.4％MeOH的DCM溶液)，得到2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.085g，0.278mmol)。LCMS：方法1，1.855分钟，MS：ES+307.37；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.28(s，1H)，8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝1.2Hz，2H)，7.50(t，J＝7.2Hz，3H)，7.41(J＝7.6Hz，1H)，3.88(d，J＝11.6Hz，1H)，3.77(dd，J＝1.2Hz，11.2Hz，1H)，3.60-3.72(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，2.27-2.32(m，1H)。
实施例54 2-氧代-6-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用中间体G和2，6-二氯-3-硝基吡啶，通过类似于实施例49的方法，制备了该化合物。LCMS：方法2RT 3.624分钟，MS：ES+307.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.25(s，1H)，7.97(d，J＝7.6Hz，2H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.48(m，4H)，3.89(d，J＝11.2Hz，1H)，3.78(d，J＝11.2Hz，1H)，3.64-3.68(m，2H)，2.39-2.41(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)。
实施例139 6-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用中间体G和2，6-二氯-3-硝基-吡啶，通过类似于实施例135的方法，制备了该化合物。LCMS：方法3 RT 2.947分钟，MS ES+347.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：13.20(s，1H)，11.31(s，1H)，8.59(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41-7.44(m，2H)，3.88-3.91(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.67-3.71(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)。
实施例140 7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，41嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用2-溴乙基甲基醚(CAS号6482-24-2)，以类似于中间体F/实施例137的方法，制备了该化合物。LCMS：方法3 RT 3.072分钟，MS：ES+405.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.26(s，1H)，8.23(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.4Hz，1H)，7.26(d，J＝6.8Hz，1H)，4.61-4.63(m，2H)，4.00-4.03(m，1H)，3.77-3.90(m，3H)，3.61-3.71(m，2H)，3.20(s，3H)，2.41-2.44(m，1H)，2.32-2.36(m，1H)。
实施例141 1′-氰基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2.3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
步骤a。在rt向6-溴-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(中间体G；0.300g，0.783mmol)在无水MeOH(5ml)中的溶液中添加NaOAc(0.322g，3.912mmol)，在高压釜中制备。将反应混合物脱气30分钟，然后在rt添加PdCl2(dppf)DCM复合物(0.046g，0.039mmol)且将25kg/cm2H2压力施加于高压釜中。将反应混合物加热至100℃48小时。将得到的反应混合物与通过相同方法以相同规模制备的另一批合并。将得到的反应混合物冷却至rt且通过硅藻土过滤。将得到的滤液在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(1.7％MeOH的DCM溶液)，得到2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′，6-二羧酸1′-(叔丁基)6-甲基酯(0.400g，1.102mmol)。LCMS：方法1，1.658分钟，MS：ES+364.58[M+1]。
步骤b。在rt向2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′，6-二羧酸1′-(叔丁基)6-甲基酯(0.400g，1.102mmol)在THF∶水(1∶1，5ml)中的溶液中添加NaOH(0.088g，2.203mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物倾入水(50ml)且使用饱和的柠檬酸溶液酸化。将得到的混合物在EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酸(0.350g，1.003mmol)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，1.507分钟。MS：ES+350.60[M+1]
步骤c。在rt向1′-(叔丁氧羰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酸(0.330g，0.945mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加HATU(0.538g，1.418mmol)和DIPEA(0.244g，1.890mmol)。在rt将反应混合物搅拌30分钟。在rt将4-氟苯胺(CAS号371-40-4；0.126g，1.134mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌3小时。将得到的混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相用干燥Na2SO4，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(2.2％MeOH的DCM溶液)，得到6-((4-氟苯基)氨甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.250g，0.565mmol)。LCMS：方法1，2.059分钟，MS：ES+443.70[M+1]
步骤d。在0℃向6-((4-氟苯基)氨甲酰基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.250g，0.565mmol)在DCM(10ml)中的溶液中添加TFA(1.25ml，5V)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。使用MTBE(3x 5ml)将得到的残留物共蒸馏。将得到的残留物用MTBE(2x5ml)研磨。在高真空下干燥得到的残留物，得到N-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺TFA盐(0.250g)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法1，1.406分钟，MS：ES+343.50[M+1]
步骤e。在rt向N-(4-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺TFA盐(0.250g，0.548mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.234g，1.695mmol)。在rt将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃且用CNBr(0.058g，0.547mmol)处理。将反应混合物搅拌1小时，然后倾入水(50ml)。通过过滤收集产生的沉淀物且在高真空下干燥，得到标题化合物(0.150g，0.408mmol)。LCMS：方法3 RT3.558分钟，MS ES-366.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.52(s，1H)，10.38(s，1H)，7.85-7.86(m，3H)，7.43-7.45(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，3.90-3.93(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.62-3.68(m，2H)，2.38-2.43(m，1H)，2.29-2.33(m，1H)。
实施例142 2-氧代-6-(哌啶-1-羰基)-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
通过类似于实施例141的方法，在步骤c中使用哌啶，制备了该化合物。LCMS：方法2RT 2.859分钟，MS ES+342.42；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.34(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，3.84-3.87(m，1H)，3.75-3.77(m，1H)，3.50-3.70(m，6H)，2.36-2.42(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.45-1.61(m，6H)。
实施例143 1′-氰基-2-氧代-N-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
通过类似于实施例141的方法，在步骤c中使用苯胺，制备了该化合物。LCMS：方法3RT 3.337分钟，MH+ES-348.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.55(s，1H)，10.29(s，1H)，7.85-7.90(m，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(t，J＝7.2Hz，1H)，3.93-3.96(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，3.63-3.73(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)。
实施例144 1′-氰基-N-(2-氟苯基)-2-氧代-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-6-甲酰胺
通过类似于实施例141的方法，在步骤c中使用2-氟苯胺，制备了该化合物。LCMS：方法3，RT 3.392分钟，MS ES-366.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.58(s，1H)，10.07(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29-7.32(m，1H)，7.22-7.24(m，2H)，3.91-3.93(m，1H)，3.85-3.88(m，1H)，3.65-3.71(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.33-2.36(m，1H)。
方案5
试剂和条件：a)K2CO3，甲苯；b)Fe，NH4Cl，THF，水；c)CNBr，K2CO3，THF
实施例55 2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
根据方案5合成
步骤a。在rt向3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体A；0.3g，1.280mmol)和2-氟-3-硝基吡啶(CAS号1480-87-1；0.236g，1.665mmol)在甲苯(15ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.265g，1.921mmol)。在120℃将反应混合物加热16小时。将反应混合物冷却至rt，倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(10-15％EtOAc己烷溶液)，得到1-苄基-3-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.17g，0.477mmol)。LCMS：方法1，1.82分钟，MS：ES+357.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45-8.47(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，7.90(br，s，1H)，7.33(d，J＝4.4Hz，4H)，7.23-7.28(m，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.74-6.77(m，1H)，3.60-3.70(m，2H)，3.54(s，3H)，3.07(d，J＝10.4Hz，1H)，2.90(d，J＝10.0Hz，1H)，2.83-2.89(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)。
步骤b。在rt向1-苄基-3-((3-硝基吡啶-2-基)氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.19g，0.534mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加氯化铵(0.285g，5.331mmol)在水(5ml)中的溶液。在rt添加铁粉(0.29g，5.337mmol)且在60℃将反应混合物加热2小时。将混合物冷却至rt，倾入水(50ml)且用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(2％MeOH的DCM溶液)，得到1′-苄基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-2-酮(0.08g，0.272mmol)。LCMS：方法1，1.39分钟，MS：ES+295.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.46(s，1H)，7.65(dd，J＝1.6Hz，5.2Hz，1H)，7.30-7.31(m，4H)，7.21-7.24(m，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，J＝6.8Hz，1H)，6.60-6.63(m，1H)，3.58(s，2H)，2.84-2.87(m，1H)，2.63(q，J＝9.6Hz，2H)，2.38-2.43(m，2H)，1.81-1.84(m，1H)。
步骤c。在0℃向1′-苄基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-2-酮(0.07g，0.238mmol)在THF(10ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.066g，0.476mmol)。在0℃将反应搅拌5分钟。在0℃将溴化氰(0.025g，0.238mmol)添加至反应混合物中且在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(2％MeOH的DCM溶液)，得到2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.03g，0.131mmol)。LCMS：方法3，2.44分钟，MS：ES+230.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.71(s，1H)，7.70(dd，J＝1.6Hz，5.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.65-6.69(m，1H)，3.78(d，J＝10.0Hz，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.46(q，J＝8.0Hz，1H)，3.26-3.29(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，1.90-1.97(m，1H)。
实施例56 2-氧代-6-(三氟甲基)-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用与实施例55类似的程序，在步骤a中使用2-氯-3-硝基-6-三氟甲基吡啶(CAS号117519-08-1)，制备了该化合物。LCMS：方法2，3.439分钟，MS：ES+298.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.08(s，1H)，8.13(s，1H)，7.10-7.15(m，2H)，3.80(d，J＝10.4Hz，1H)，3.67-3.73(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.37(d，J＝10.0Hz，1H)，2.33-2.42(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)。
方案6
试剂和条件：a)K2CO3，甲苯；b)Fe，NH4Cl，THF，水；c)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4，Cs2CO3，1，4-二烷，水；d)CNBr，K2CO3，THF
实施例57 2-氧代-7-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
根据方案6制备的
步骤a-b。使用与实施例55的步骤a和b类似的程序，在步骤a中使用5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(CAS号886372-98-1)，进行了这些步骤。
步骤c。使用与实施例4的步骤a类似的程序，使用苯基硼酸，进行了该步骤。
步骤d。通过使用与实施例55的步骤c类似的程序形成了标题化合物。LCMS：方法3，3.616分钟，MS：ES+306.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.83(s，1H)，8.03(s，1H)，7.37-7.57(m，5H)，7.29-7.37(m，2H)，3.80-3.82(m，1H)，3.69-3.70(m，1H)，3.48-3.49(m，1H)，3.38-3.41(m，1H)，2.33-2.35(m，1H)，1.99-2.00(m，1H)。
以与实施例57类似的方式制备了表5中的化合物。
实施例61 3-氧代-3，4-二氢-1H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-2，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用与实施例57所述的类似的程序，在步骤a中使用3-氟-2-硝基吡啶，合成的。LCMS：方法2 RT 2.247分钟，MS：ES+230.25；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：11.02(s，1H)，7.65(d，J＝5.2Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84-6.87(m，1H)，6.76(s，1H)，3.78(d，J＝10.4Hz，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.29(d，J＝10.0Hz，1H)，2.21-2.36(m，1H)，1.84-1.90(m，1H)。
实施例147 2-氧代-6-苯基-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用与实施例57类似的程序，在步骤a中使用6-溴-2-氯-3-硝基吡啶(CAS号1430341-84-6)，制出了该化合物。LCMS：方法2，MS：3.675分钟，ES+306.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.81(s，1H)，7.92-7.94(m，2H)，7.53(s，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.32-7.36(m，1H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(d，J＝10.4Hz，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.45-3.51(m，1H)，3.39(d，J＝10.4Hz，1H)，2.31-2.37(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)。
实施例62 6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
步骤a。在0℃向6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(CAS号1194376-44-7；0.2g，0.83mmol)在DCM(15ml)中的溶液中添加TFA(0.19ml，2.4mmol)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。使用DCM(2x 5ml)，将得到的残留物共沸蒸馏。将得到的残留物用乙醚(2x 5ml)研磨，得到2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.31g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法4，2.26分钟，MS：ES+140.9；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.01(br s，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.20-3.32(m，4H)，3.12-3.18(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)。
步骤b。在rt向2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.30g，1.10mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.48g，3.50mmol)。在rt将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃。在0℃将溴化氰(0.15g，1.40mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物倾入水(40ml)且用25％IPA：CHCl3混合物(5x 40ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制物质(0.186g)，通过制备型HPLC纯化它；流动相：(A)10mM乙酸铵水溶液(B)100％MeCN，柱：Phenomenex Luna C8(250x21.2)mm，5μm，流速：17毫升/分钟，得到标题化合物(0.088g，0.53mmol)。LCMS：方法7，3.192分钟，MS：ES+166.00；手性HPLC：方法5，RT 4.81分钟，6.01min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.31-3.36(m，2H)，3.17-3.21(m，2H)，1.92-2.06(m，3H)，1.80-1.85(m，1H)。
实施例63 (R)-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
使用制备型HPLC，使实施例62经受对映体分离；流动相：(A)0.1％甲酸的正己烷溶液(B)0.1％甲酸IPA溶液，柱：CHIRALPAK IC SFC(250x21)mm，5μm，流速：15毫升/分钟，得到两个对映体产物，手性HPLC：方法E，4.53分钟，6.00分钟。通过X射线晶体学命名了绝对立体化学。LCMS：方法7，3.16分钟，MS：ES+166.0；手性HPLC：方法5，4.53min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.87(s，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.38-3.45(m，1H)，3.31-3.36(m，2H)，3.17-3.21(m，2H)，1.92-2.06(m，3H)，1.80-1.85(m，1H)。
实施例64 (S)-2-氧代-7-苯基-1，2-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用Chiral SFC，使实施例49经受对映体分离；流动相：(A)液体二氧化碳(Liq.CO2)和(B)IPA∶MeCN(50∶50)，柱：CHIRALCEL OJ-H 250x21.0mm，5micron，柱流速为75.0毫升/分钟和ABPR为100巴，得到两个对映体产物，手性HPLC：柱CHIRALART SA250x4.6mm 5μm，100％MeOH，6.82和8.37分钟。通过与实施例63类似的方法命名了绝对立体化学。LCMS：方法2，3.570分钟，MS：ES-305.07；手性HPLC：柱CHIRALART SA 250x4.6mm 5um，6.82分钟，100％MeOH；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.27(s，1H)，8.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.62(d，J＝7.2Hz，2H)，7.48-7.52(m，3H)，7.41(t，J＝7.2Hz，1H)，3.88(d，J＝11.2Hz，1H)，3.76(d，J＝11.2Hz，1H)，3.62-3.69(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，2.28-2.32(m，1H)。
实施例75 (S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1，4-二氢-2H-螺[吡啶并[2，3-b]吡嗪-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
使用与实施例70所述的类似的程序，使用3-氰基苯基硼酸(CAS号150255-96-2)合成的。LCMS：方法3，3.598分钟，MS：ES+330.89；手性HPLC，柱CHIRALPAK IC 250x4.6mm5μm流动相：IPA∶MeCN(50∶50)RT 4.72；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.86(s，1H)，8.12(s，1H)，8.03(s，1H)，7.87(d，J＝6.8Hz，1H)，7.72-7.82(m，2H)，7.61-7.65(m，1H)，7.29(s，1H)，3.79-3.82(m，1H)，3.65-3.76(m，1H)，3.47-3.49(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，2.28-2.35(m，1H)，1.91-2.03(m，1H)。
方案7
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，THF；b)TFA，DCM；c)TBD，THF；d)Pd(OH)2，聚甲基羟基硅烷，(Boc)2O，EtOH；e)TFA，DCM；f)CNBr，K2CO3，THF
实施例76 (8R)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
步骤a。在rt向Boc-D-丙氨酸(CAS号7764-95-6；1.63g，8.615mmol)在THF(32.6ml)中的溶液中添加HATU(4.09g，10.775mmol)和DIPEA(3.75ml，21.55mmol)。在rt将反应混合物搅拌1小时。将3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯TFA盐(中间体E；2.50g，7.181mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物倾入饱和的NaHCO3溶液(200ml)。用EtOAc(2x 200ml)萃取得到的混合物。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(65％EtOAc己烷溶液)，得到1-苄基-3-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.30g，5.675mmol)。LCMS：方法1，1.67分钟，MS：ES+406.7。
步骤b。在rt向1-苄基-3-((R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.30g，5.675mmol)在DCM(23ml)中的溶液中添加TFA(4.6ml)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。将得到的残留物用乙醚(2x 10ml)研磨，得到3-((R)-2-氨基丙酰氢基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯TFA盐(2.5g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法4，3.542分钟，MS：ES+306.07。
步骤c。在rt向3-((R)-2-氨基丙酰氨基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯TFA盐(2.5g，5.966mmol)在THF(25ml)中的溶液中添加TBD(1.66g，11.933mmol)。在rt将反应混合物搅拌1.5小时。将得到的反应混合物倾入水(150ml)且用EtOAc(3x 150ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(60％EtOAc己烷溶液)，得到(8R)-2-苄基-8-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.90g.3.296mmol)。LCMS：方法3，3.04分钟，MS：ES+274.5。
步骤d。在rt向(8R)-2-苄基-8-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.40g.1.464mmol)在乙醇(8ml)中的溶液中添加20％Pd(OH)2(50％水分)(0.40g)。在rt将聚(甲基羟基硅烷)(0.40g)滴加至反应混合物中，接着在rt添加(Boc)2O(0.672ml，2.928mmol)。在rt将反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的另一批合并，通过硅藻土床过滤反应混合物且用MeOH(3x 100ml)洗涤。将得到的滤液在减压下浓缩。将得到的混合物倾入饱和的NaHCO3(100ml)且用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(4％MeOH的DCM溶液)，得到(8R)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(0.50g，1.765mmol)。LCMS：方法1，1.70分钟，MS：ES+284.2。
步骤e。在rt向(8R)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸叔丁酯(0.20g，0.706mmol)在DCM(8ml)中的溶液中添加TFA(0.4ml)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。将得到的残留物用乙醚(2x 2ml)研磨，得到(8R)-8-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮TFA盐(0.25g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法3，0.803分钟，MS：ES+184.1，0.88分钟。
步骤f。在rt向(8R)-8-甲基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮TFA盐(0.25g，0.841mmol)在THF∶DMF(9∶1)(10ml)中的溶液中添加K2CO3(0.35g，2.525mmol)。在rt将溴化氰(0.107g，1.009mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(4.3％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为非对映体的混合物(0.10g，0.480mmol)。LCMS：方法3，1.306分钟，MS：ES+209.06，1.52分钟，MS：ES+209.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(s，2H)，8.40(s，2H)，4.01-4.04(m，2H)，3.77(d，J＝10Hz，1H)，3.32-3.79(m，7H)，2.37-2.50(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.92-2.06(m，2H)，1.23-1.28(m，6H)。
实施例77 7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
使用与实施例76所述的类似的程序，在步骤a中使用Boc-L-甘氨酸合成的。LCMS：方法7，2.89分钟，MS：ES+195.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.69(s，1H)，8.30(s，1H)，3.83(s，2H)，0.71(d，J＝10.4Hz，1H)，3.60(q，J＝7.2Hz，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.47(d，J＝14.8Hz，1H)，2.32-2.41(m，1H)，1.96-2.03(m，1H)。
实施例78 (8S)-8-甲基-7，10-二氧代-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
使用与实施例76所述的类似的程序，在步骤a中使用Boc-L-丙氨酸，作为非对映体的混合物合成的。LCMS：方法9，9.39，9.53分钟，MS：ES-207.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.63(d，J＝3.6Hz，2H)，8.42(s，2H)，4.00-4.39(m，2H)，3.78(d，J＝10Hz，1H)，3.45-3.66(m，6H)，3.37(d，J＝10Hz，1H)，2.37-2.44(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.93-2.06(m，2H)，1.24-1.28(m，6H)。
实施例79 7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
使用实施例76所述的类似的程序，在步骤a中使用2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基乙酸，作为非对映体的混合物合成的。LCMS：方法2，2.51，2.63分钟，MS：ES-269.4；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.86(s，2H)，8.78(s，2H)，7.33-7.42(m，10H)，5.06-5.08(m，2H)，3.83(d，J＝10.4Hz，1H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，3.50-3.67(m，4H)，3.47(d，J＝10Hz，1H)，3.22(d，J＝10Hz，1H)，2.44-2.50(m，1H)，2.33-2.35(m，1H)，2.06-2.11(m，1H)，1.84-1.87(m，1H)。
方案8
试剂和条件：a)LDA，2，3-二溴丙烯，THF；b)KRBF3，PdCl2(dppf)，Cs2CO3，甲苯，水；c)K2OsO4·2H2O，高碘酸钠，丙酮，水；d)NH4OAc，NaCNBH3，EtOH，MgSO4；e)TFA，DCM；f)CNBr，Na2CO3，THF
实施例80 8-乙基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
步骤a。在-78℃向二异丙胺(3.72ml，26.3mmol)在无水THF(30ml)中的溶液中添加1.6M n-BuLi的己烷溶液(15.4ml，24.6mmol)。在-78℃将反应混合物搅拌45分钟。在-78℃将1-Boc-3-吡咯烷甲酸乙酯(CAS号170844-49-2；2.00g，8.22mmol)添加至反应混合物中且在-78℃将反应混合物搅拌1小时。在-78℃将2，3-二溴丙烯(CAS号513-31-5；1.23ml，12.33mmol)添加至反应混合物中。将得到的反应混合物温热至0℃。将得到的反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的另一批合并，且通过添加饱和的氯化铵溶液(100ml)猝灭。用EtOAc(2x 100ml)萃取得到的混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(5％EtOAc己烷溶液)，得到3-(2-溴烯丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(4.00g，11.077mmol)。LCMS：方法1，2.58分钟，MS：ES+362.7
步骤b。在rt向3-(2-溴烯丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.50g，1.395mmol)和乙基三氟硼酸钾(CAS号44248-07-9；0.23g，1.661mmol)在甲苯∶水(9∶1)(5ml)中的溶液中添加Cs2CO3(1.35g，4.163mmol)。在rt将反应混合物用氮气脱气20分钟，然后在rt添加PdCl2(dppf)(0.10g，0.14mmol)。在80℃将反应混合物加热15小时。将得到的反应混合物与通过相同方法制备的相同规模的另一批合并，然后冷却至rt，倾入水(100ml)且用EtOAc(2x 100ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(8％EtOAc己烷溶液)，得到3-(2-亚甲基丁基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.32g，1.028mmol)。LCMS：方法1，2.886分钟，MS：ES+312.1。
步骤c。在rt向3-(2-亚甲基丁基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.30g，0.964mmol)在丙酮∶水(1∶1)(10ml)中的溶液中添加锇酸钾(VI)二水合物(0.014g，0.040mmol)。将反应混合物冷却至10℃。在10℃在15分钟期间分次添加偏高碘酸钠(0.83g，3.840mmol)。将得到的反应混合物在rt搅拌1小时。将得到的反应混合物用水(75ml)稀释且用EtOAc(2x 75ml)萃取。将合并的有机相用盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-(2-氧代丁基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.30g，0.957mmol)。LCMS：方法1，2.313分钟，MS：ES+214.18(M-Boc)。
步骤d。在rt向3-(2-氧代丁基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.30g，0.957mmol)在乙醇(9ml)中的溶液中添加乙酸铵(1.11g，14.388mmol)和NaCNBH3(0.24g，3.831mmol)。在rt添加MgSO4(0.81g，6.715mmol)且在80℃将反应混合物加热15小时。将得到的混合物在减压下浓缩。将得到的残留物溶于EtOAc(100ml)，用饱和的NaHCO3溶液(50ml)，水(50ml)，盐水溶液(50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(1.5％MeOH的DCM溶液)，得到8-乙基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.045g，0.167mmol)。LCMS：方法1，2.04分钟，MS：ES+213.2(M-56)。
步骤e。在rt向8-乙基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.04g，0.159mmol)在DCM(3ml)中的溶液中添加TFA(0.5ml)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。将得到的残留物与乙醚(5ml)共沸蒸馏，得到3-乙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.03g，0.106mmol)。MS：ES+169.2。
步骤f。在rt向3-乙基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.03g，0.106mmol)在THF(2ml)中的溶液中添加NaHCO3(0.018g，0.212mmol)。在rt将溴化氰(0.012g，0.117mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物倾入水(50ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(1％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物，为非对映体的混合物(0.008g，0.041mmol)。LCMS：方法3，2.78分钟，MS：ES+194.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：5.96(s，2H)，3.80(d，J＝9.6Hz，1H)，3.67-3.73(m，2H)，3.49-3.58(m，5H)，3.35(d，J＝9.2Hz，1H)，3.27(d，J＝9.6Hz，1H)，2.14-2.43(m，4H)，1.52-1.92(m，8H)，0.97(t，J＝14.8Hz，6H)。
实施例81 8-苄基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
使用与实施例80所述的类似的程序，在步骤b中使用苄基三氟硼酸钾，作为非对映体的混合物合成的。LCMS：方法3，3.57分钟，MS：ES+356.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.12(s，1H)，7.29-7.31(m，2H)，7.22-7.24(m，3H)，3.78-3.81(m，2H)，3.47-3.52(m，2H)，3.23(d，J＝9.2Hz，1H)，2.89(dd，J＝4.8Hz，13.2Hz，1H)，2.58-2.63(m，1H)，1.96-2.05(m，2H)，1.59-1.70(m，2H)。
实施例82和83 8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
步骤a。将吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(CAS号170844-49-2；4.0g，16.46mmol)在THF(80ml)中的溶液冷却至-78℃。在-78℃将LiHMDS在THF(21ml，21.39mmol)中的1M溶液滴加至反应混合物中。在-78℃将得到的反应混合物搅拌30分钟。在-78℃将2-(溴甲基)丙-1-烯(CAS号1458-98-6；3.1g，23.054mmol)缓慢添加至反应混合物中。将得到的反应混合物温热至rt。在rt将得到的反应混合物搅拌1小时。将得到的反应混合物倾入饱和的NH4Cl水溶液(20ml)且用EtOAc(3x 80ml)萃取。收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗制物质。通过柱色谱法纯化得到的残留物(6％EtOAc己烷溶液)，得到3-(2-甲基烯丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(3.50g，11.78mmol)。LCMS：方法1，2.63分钟，MS：ES+298.4.
步骤b。将3-(2-甲基烯丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(3.50g，11.78mmol)在MeOH∶DCM(1∶1，40ml)中的溶液冷却至-78℃。在-78℃将臭氧气体吹入反应混合物中1小时。将得到的反应混合物用氮气吹扫10分钟。在-78℃将二甲基硫醚(2.10g，35.35mmol)滴加至反应混合物中。将得到的反应混合物温热至rt且搅拌1小时。将反应混合物在真空下浓缩且通过柱色谱法纯化得到的残留物(18-19％EtOAc己烷溶液)，得到3-(2-氧代丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(1.89g，6.32mmol)。LCMS：方法1，2.06分钟，MS：ES+300.3。
步骤c。在rt向3-(2-氧代丙基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙基酯(0.50g，1.67mmol)在THF∶乙酸(9∶1，10ml)中的溶液中添加CH3COONH4(0.64g，8.36mmol)。在rt将得到的反应混合物搅拌10分钟。在rt将三乙酰氧硼氢化钠(1.06g，5.01mmol)添加至反应混合物中且在70℃将得到的反应混合物加热20小时。将混合物与通过相同方法以相同规模制备的其他两批合并，倾入水(80ml)且用固体NaHCO3中和。用EtOAc(3x 80ml)萃取混合物且收集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到残留物，通过柱色谱法(85％EtOAc己烷溶液)纯化该残留物，得到8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.0g，3.93mmol)。LCMS：方法1，1.91分钟，MS：ES+255.5。
步骤d。在0℃向8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(0.4g，1.57mmol)在DCM(5ml)中的溶液中添加TFA(1.30ml，15.74mmol)。在rt将反应混合物搅拌1小时。在减压下浓缩得到的反应混合物。将得到的残留物用乙醚(2x 10ml)研磨，得到3-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.40g，定量)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。LCMS：方法4，2.097分钟，MS：ES+155.0。
步骤e。向3-甲基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬-1-酮TFA盐(0.40g，1.49mmol)在THF(5ml)中的溶液中添加K2CO3(0.82g，5.97mmol)至0℃。将反应混合物搅拌至0℃10分钟。在0℃将溴化氰(0.19g，1.79mmol)添加至反应混合物中且在0℃搅拌另外30分钟。将得到的反应混合物过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(0.50g，定量)，为粗制物质。LCMS：方法1，1.51分钟，MS：ES+180.2。通过制备型HPLC使得到的粗制物质进行进一步非对映体分离；流动相：(A)20mM乙酸铵水溶液(B)100％MeCN∶MeOH(50∶50)，柱：X-bridge C18，150x19mm，，5μm，流速：15毫升/分钟，其得到实施例82(0.055g，0.27mmol)和实施例83(0.058g，0.32mmol)。
实施例82 8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈：非对映体1。
LCMS：方法2，2.383分钟，MS：ES+179.90；手性HPLC：方法6，RT 8.25分钟，8.42分钟，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.97(s，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.35-3.54(m，3H)，3.25-3.28(m，1H)，2.18-2.23(m，1H)，1.87-1.90(m，2H)，1.54-1.59(m，1H)，1.11(d，J＝6.0Hz，3H)。
实施例83 8-甲基-6-氧代-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈：非对映体2.
LCMS：方法2，2.406分钟，MS：ES+179.90；手性HPLC：方法6，RT 8.16分钟，8.34分钟，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.99(s，1H)，3.52-3.63(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，3.24-3.26(m，1H)，2.22-2.27(m，1H)，2.07-2.12(m，1H)，1.75-1.78(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)，1.11(d，J＝6.40Hz，3H)。
实施例84 6-氧代-8-苯基-2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈：非对映体1
根据方案8合成的。使与实施例80所述的类似的程序，在步骤b中使用苯基三氟硼酸钾，进行步骤a-e。使用与实施例82和83的步骤e所述的类似的程序，进行步骤f和后续非对映体分离。获得了两种外消旋非对映体，LCMS RT方法2，3.25和3.29分钟。它们之一显示出适合的生物性质，作为实施例被包括。LCMS：方法2，3.29分钟，MS：ES+242.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.45(s，1H)，7.27-7.42(m，5H)，4.71(t，J＝7.6Hz，1H)，3.47-3.57(m，2H)，3.35-3.40(m，2H)，2.55-2.60(m，1H)，2.09-2.17(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.68-1.74(m，1H)。
实施例85 2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
步骤a。在rt向3-羟基吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(中间体C，0.7g，2.857mmol)在DMF(10ml)中的溶液中添加K2CO3(1.18g，8.571mmol)和2-硝基苄基溴(CAS号3958-60-9；0.74g，3.428mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时，然后倾入水(150ml)且用EtOAc(3x 100ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(中性氧化铝，5％EtOAc己烷溶液)，得到3-((2-硝基苄基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.13g，0.342mmol)。LCMS：方法1，2.557分钟，MS：ES+325.5(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝4.0Hz，2H)，7.57-7.60(m，1H)，4.78-4.91(m，2H)，3.71(s，3H)，3.58-3.61(m，2H)，3.41-3.48(m，1H)，3.33-3.35(m，1H)，2.26-2.28(m，2H)，1.38(d，J＝13.6Hz，9H)。
步骤b。在rt向3-((2-硝基苄基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.12g，0.315mmol)在THF∶水(1∶1；6ml)中搅拌的溶液中添加铁粉(0.176g，3.158mmol)和氯化铵(0.168g，3.158mmol)。在70℃将反应混合物加热16小时。将得到的反应混合物冷却至rt且通过硅藻土hyflow过滤。用EtOAc(2x 10ml)洗涤硅藻土床。将合并的滤液倾入水(50ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-((2-氨基苄基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.1g，0.285mmol)。LCMS：方法1，2.339分钟，MS：ES+351.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：6.99-7.03(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.50(t，J＝7.6Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.34-4.38(m，1H)，4.24-4.27(m，1H)，3.75(s，3H)，3.55-3.69(m，2H)，3.41-3.46(m，1H)，3.29-3.32(m，1H)，2.19-2.34(m，2H)。1.39(d，J＝4.0Hz，9H)。
步骤c。在rt向3-((2-氨基苄基)氧基)吡咯烷-1，3-二羧酸1-(叔丁基)3-甲基酯(0.08g，0.228mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加TBD(0.064g，0.457mmol)。在70℃将反应混合物加热1小时。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(50ml)且用EtOAc(2x 30ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的粗制物质(3％MeOH的DCM溶液)，得到2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.03g，0.094mmol)。LCMS：方法1，2.229分钟，MS：ES+263.13(M-56)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.39(s，1H)，7.21-7.28(m，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99-7.03(m，1H)，4.64(s，2H)，3.61-3.67(m，1H)，3.43-3.57(m，2H)，3.08-3.16(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.14-2.16(m，1H)，1.39(d，J＝4.0Hz，9H)。
步骤d。在0℃向2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-甲酸叔丁酯(0.027g，0.085mmol)在DCM(2ml)中搅拌的溶液中添加TFA(0.13ml)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟。在减压下浓缩得到的反应混合物。将得到的残留物与DCM(3x 5ml)共沸蒸馏。将得到的物质用己烷(2x2ml)研磨且在高真空下干燥，得到1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-2-酮TFA盐(0.02g，0.06mmol)。LCMS：方法1，1.365分钟，MS：ES+219.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.59(s，1H)，9.20(br，s，2H)，7.26-7.30(m，2H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，7.03-7.05(m，1H)，4.62-4.72(m，2H)，3.29-3.58(m，4H)，2.27-2.39(m，2H)。
步骤e。在0℃向1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-2-酮TFA盐(0.02g，0.0602mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(41.5g，0.301mmol)。在0℃将溴化氰(0.0076g，0.0723mmol)添加至反应混合物中。在0℃将反应混合物搅拌10分钟。将得到的反应混合物在真空下浓缩且将粗制物质通过急骤色谱法(2％MeOH的DCM溶液)纯化，得到2-氧代-1，5-二氢-2H-螺[苯并[e][1，4]氧氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.009g，0.037mmol)。LCMS：方法3，3.414分钟，MS：ES+244.02；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.48(s，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.14(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H)，4.64-4.72(m，2H)，3.75(d，J＝10.8Hz，1H)，3.57-3.68(m，2H)，3.43-3.51(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)。
实施例86 2-氧代-1，2，4，5-四氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈
步骤a。在0℃向2-氰基丙烯酸乙酯(2.2g，17.6mmol)在DCM(50ml)中搅拌的溶液中添加TFA(0.48g，4.224mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲硅基)甲基)甲胺(CAS号93102-05-7；5.0g，21.12mmol)。在rt将反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物冷却至10℃且用饱和的NaHCO3溶液(100ml)猝灭。用DCM(3x 50ml)萃取得到的混合物。将合并的有机相用水(50ml)洗涤。将得到的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(3％EtOAc己烷溶液)，得到1-苄基-3-氰基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.4g，9.302mmol)。LCMS：方法1，1.714分钟，MS：ES+258.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：7.25-7.36(m，5H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，3.67(dd，J＝13.2Hz，18.0Hz，2H)，3.14(d，J＝9.6Hz，1H)，2.88(d，J＝10.0Hz，1H)，2.81-2.85(m，1H)，2.53-2.57(m，1H)，2.44-2.47(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤b。在rt在高压釜中向1-苄基-3-氰基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.4g，9.298mmol)在MeOH(25ml)中搅拌的溶液中小心添加阮内(Raney)镍(在水中50％)(4.8g，2.0vol.w/w)。在rt在250psi氢气压力下将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物通过硅藻土床小心过滤，用MeOH(20ml)洗涤且在真空下浓缩滤液，得到3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯和3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.2g)的混合物(44∶56，通过LCMS分析)。LCMS：方法4，3.825分钟，4.133，MS：ES+249.01，262.97。所得到的混合物未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤c。在rt向3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯和3-(氨基甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸乙酯(2.2g，8.396mmol)的混合物在甲苯(15ml)中搅拌的溶液中添加2-氟-3-硝基吡啶(1.3g，9.236mmol)和K2CO3(1.74g，12.595mmol)。在120℃将反应混合物加热16小时。将反应混合物冷却至rt，倾入水(150ml)且用EtOAc(3x 100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(15％EtOAc己烷溶液)，得到1-苄基-3-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯和1-苄基-3-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.6g)的混合物。LCMS：方法1，1.782分钟，1.865分钟，MS：ES+371.18，385.18。
步骤d。在rt向1-苄基-3-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和1-苄基-3-(((3-硝基吡啶-2-基)氨基)甲基)-吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.6g)的混合物在MeOH(25ml)中搅拌的溶液中小心添加阮内镍(在水中50％)(3.2g，2.0vol.w/w)。在rt将反应混合物用氢气吹扫2小时。将反应混合物通过硅藻土床小心过滤，用MeOH(15ml)洗涤且在真空下浓缩滤液，得到3-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯和3-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.44g)的混合物。LCMS：方法1，1.434分钟，1.537分钟，MS：ES+341.33，355.34。
步骤e。在120℃将3-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-苄基-吡咯烷-3-甲酸甲酯和3-(((3-氨基吡啶-2-基)氨基)甲基)-1-苄基-吡咯烷-3-甲酸乙酯(1.4g)的混合物在乙酸(20ml)中的溶液加热2小时。将反应混合物冷却至rt，倾入饱和的NaHCO3溶液(250ml)且用EtOAc(3x 50ml)萃取。将合并的有机相分离且用DM水(50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残留物(0.5％MeOH的DCM溶液)，得到1′-苄基-4，5-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮(0.313g，1.016mmol)。LCMS：方法1，1.271分钟，MS：ES+309.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.57(s，1H)，7.69(dd，J＝1.2Hz，4.4Hz，1H)，7.29-7.31(m，4H)，7.23-7.24(m，1H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，6.83-6.88(m，1H)，6.53-6.56(m，1H)，3.51-3.60(m，2H)，3.28(t，J＝4.8Hz，2H)，2.73(d，J＝9.6Hz，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.38-2.42(m，1H)，2.03-2.10(m，1H)，1.67-1.72(m，1H)。
步骤f。在0℃向1′-苄基-4，5-二氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-2(1H)-酮(0.31g，1.006mmol)在THF(5ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.278g，2.012mmol)和溴化氰(0.107g，1.006mmol)。在rt将反应混合物搅拌36小时。将得到的反应混合物倾入水(50ml)且用DCM(3x 25ml)萃取。将合并的有机相分离且用水(50ml)洗涤。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残留物(0.5％MeOH的DCM溶液)，得到2-氧代-1，2，4，5-四氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.245g，定量)。将得到的粗制物质进行制备型HPLC纯化；流动相：(A)100％水和(B)100％MeCN，柱：Waters X Bridge C18 250x19mm，5微米，流速11.0毫升/分钟，得到2-氧代-1，2，4，5-四氢螺[吡啶并[2，3-b][1，4]二氮杂环庚三烯-3，3′-吡咯烷]-1′-腈(0.077g，0.317mmol)。LCMS：方法4，2.939分钟，MS：ES+243.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.85(s，1H)，7.75(dd，J＝1.6Hz，4.8Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89(t，4.8Hz，1H)，6.61(dd，J＝4.4Hz，7.6Hz，1H)，3.69(d，J＝10.0Hz，1H)，3.48(t，J＝7.2Hz，2H)，3.35-3.36(m，1H)，3.30-3.31(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，2.09-2.16(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)。
实施例87 8-甲基-7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
步骤a。在rt向2-氨基-2-苯基丙酸(CAS号565-07-1；4.0g，24.21mmol)在MeCN(50ml)中搅拌的溶液中添加氢氧化四甲基铵10％水溶液(21.8ml，24.21mmol)。在rt将Boc酐(7.92g，36.0mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌48小时。将得到的反应混合物倾入水(200ml)且用乙醚(3x 25ml)洗涤。用5％柠檬酸溶液(～70ml)酸化水层且用EtOAc(3x 30ml)萃取。将合并的有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基丙酸(4.2g，15.84mmol)。LCMS：方法1，2.162分钟，MS：ES+264.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：12.74(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33(t，J＝7.2Hz，2H)，7.26(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(br s，1H)，1.72(s，3H)，1.36(s，9H)。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤b。在0℃向甲基2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基丙酸(1.13g，4.27mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中添加HATU(4.86g，12.81mmol)和DIPEA(2.2ml，12.81mmol)。在0℃将反应混合物搅拌30分钟。在0℃将3-氨基-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯(中间体A；1g，4.27mmol)添加至反应混合物中。在rt将得到的反应混合物搅拌16小时。将得到的反应混合物倾入水(20ml)且用DCM(6x 20ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物通过柱色谱法(50-60％EtOAc己烷溶液)纯化，得到1-苄基-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基丙酰氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(2.59g，定量)。LCMS：方法1，2.015分钟，MS：ES+482.28。
步骤c。在0℃向1-苄基-3-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-2-苯基丙酰氨基)吡咯烷-3-甲酸甲酯(1.2g，2.49mmol)在DCM(5ml)中搅拌的溶液中添加TFA(12ml)。在rt将反应混合物搅拌3小时。将得到的反应混合物在真空下浓缩。将得到的残留物用正戊烷(3x 10ml)研磨且在高真空下干燥。将得到的粗制物质快速倾入饱和的NaHCO3溶液且充分搅拌直到pH 7-8。用MeOH∶DCM的混合物(1∶9，5x 15ml)萃取得到的混合物。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-(2-氨基-2-苯基丙酰氨基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.776g，2.036mmol)。LCMS：方法3，4.167分钟，MS：ES+382.05。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤d。在rt向3-(2-氨基-2-苯基丙酰氨基)-1-苄基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.776g，2.036mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中添加TBD(0.708g，5.09mmol)。在rt将反应混合物搅拌12小时。将得到的反应混合物倾入水(20ml)且用EtOAc(3x 40ml)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将得到的残留物用乙醚(2x 15ml)研磨且在真空下干燥，得到2-苄基-8-甲基-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.380g，1.08mmol)。LCMS：方法1，1.586分钟，MS：ES+350.48。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤e。在rt向2-苄基-8-甲基-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.380g，1.08mmol)在MeOH(15ml)中搅拌的溶液中添加乙酸(2ml)。在rt将Pd/C(50％水分)(65mg)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物吹扫H2 1.5小时。将反应混合物通过硅藻土hyflow小心过滤。用MeOH(2x 5ml)洗涤硅藻土床。将合并的滤液在真空下浓缩。将得到的残留物用乙醚研磨(2x 10ml)且在高真空下干燥，得到8-甲基-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.384g，1.203mmol)。LCMS：方法3，2.338，2.551分钟，MS：ES+259.98。该物质未经进一步纯化被直接用于下一步骤中。
步骤f。在rt向8-甲基-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-7，10-二酮(0.384g，1.482mmol)在THF∶DMF(2∶1，8ml)中搅拌的溶液中添加K2CO3(0.519g，3.764mmol)。在rt将反应混合物搅拌15分钟。将溴化氰(0.159g，1.504mmol)添加至反应混合物中。在rt将反应混合物搅拌45分钟。将得到的反应混合物倾入冰冷水(30ml)。将得到的沉淀物在真空下过滤，用水(20ml)洗涤且风干。将得到的固体物质用乙醚(3x 10ml)研磨且在高真空下干燥，得到8-甲基-7，10-二氧代-8-苯基-2，6，9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈(0.148g，0.520mmol)。LCMS：方法2，2.820，2.907分钟，MS：ES+285.24，285.29；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：9.18(s，1H)，8.77(s，1H)，7.40-7.43(m，5H)，3.61-3.63(m，1H)，3.33-3.51(m，2H)，3.17-3.18(m，1H)，1.97-2.01(m，1H)，1.81-1.85(m，1H)，1.60(s，3H)。
本发明的化合物的生物活性
缩写：
TAMRA 羧基四甲基罗丹明
PCR 聚合酶链反应
PBS 磷酸盐缓冲盐水
EDTA 乙二胺四乙酸
Tris 2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇
NP-40 Nonidet P-40，辛基苯氧基聚乙氧乙醇
BSA 胎牛血清白蛋白
DMSO 二甲亚砜
体外Cezanne 1抑制试验
Cezanne 1的表达和纯化
PCR扩增Cezanne 1构建体并将其克隆到具有N-端FLAG标记的pFLAG-CMV-6c载体(Sigma-Aldrich)中。根据制造商的说明，使用TransIT-LT1转染试剂(Mirus)，用FLAG-Cezanne 1转染HEK293T细胞。转染后48小时收获细胞。将细胞用PBS洗涤一次，并在裂解缓冲液(50mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，3mM EDTA，0.5％NP40，10％甘油，5mM β-巯基乙醇，蛋白酶抑制剂(完全小型，Roche)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP mini，Roche)中刮取。将裂解物在冰上温育30分钟，并在4℃以4000rpm离心10分钟，将可溶性上清液加到在低盐缓冲液(20mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，0.5mM EDTA，5mM β-巯基乙醇)中平衡的FLAG亲和树脂(EZview Red ANTI-FLAG M2亲和凝胶，Sigma-Aldrich)中，并在4℃下温育3小时，使其旋转。将树脂以2000rpm旋转2分钟，并且除去上清液。将树脂用低盐缓冲液洗涤2次，并且用高盐缓冲液(20mM Tris，pH7.5，500mM NaCl，0.5mM EDTA，5mM β-巯基乙醇，蛋白酶抑制剂(完全小型，Roche)和磷酸酶抑制剂(PhosSTOP小型，Roche)洗涤一次，为了洗脱结合的Cezanne1，将洗脱缓冲液(10mM Tris，pH 7.5，150mM NaCl，0.5mM EDTA，10％甘油，0.5％NP40，5mMβ-巯基乙醇，0.15mg/ml 3X FLAG肽(Sigma-Aldrich))加到树脂中，并在4℃下温育2.5小时，同时旋转。将树脂以4000rpm离心30秒，取出含有纯化的FLAG-Cezanne 1的上清液并在-80℃下储存。
使用如图1中所示的SDS-PAGE，相对于BSA表征纯化的FLAG-蛋白的分子量(左手标度以千道尔顿表示)。
Cezanne 1生化动力学测定法
反应在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl的最终反应体积一式两份进行。在反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％Tween 20，0.5mg/mlBSA，5mM-β-巯基乙醇)中稀释Cezanne 1至0、0.001、0.050、0.01和0.05微升/孔的相当浓度。针对最佳温度，pH，还原剂，盐，温育时间和洗涤剂将缓冲液最佳化。通过加入50nM经由异肽键与泛素连接的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物来启动反应。将反应物在室温下温育并每隔2min读取1次，持续120min。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读取。λ激发540nm；λ发射590nm。图2显示使用荧光偏振测定法测量的Cezanne 1的蛋白水解活性的图。将所示不同体积的经纯化的Cezanne 1与经由异肽键与泛素连接的TAMRA标记的肽一起温育。
Cezanne 1生化IC50测定法
在96孔聚丙烯V形底板(Greiner#651201)中的50％DMSO中以终浓度的21倍(2100μM，终浓度100μM)制备了稀释板。典型的8点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl的最终反应体积一式两份进行反应。将1μl的50％DMSO或稀释的化合物加入平板中。在反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM β-巯基乙醇)中稀释Cezanne 1至0.005微升/孔的相当浓度，并且将10μl稀释的Cezanne 1添加到化合物中。将酶和化合物在室温下温育30min。通过加入50nM经由异肽键与泛素连接的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物来启动反应。在加入底物后且在室温下温育2小时后立即读取反应物。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读取。λ激发540nm；λ发射590nm。
在Cezanne 1生化IC50测定法中示范性化合物的活性。
范围：
A＜0.1μM；
0.1＜B＜1μM；
1＜C＜10μM；
D＞10μM

Claims (18)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1a，R1b，R1c和R1d各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基，或R1a和R1b一起形成任选被取代的环烷基环，R1c和R1d一起形成任选被取代的环烷基环，或R1d与R1e一起形成任选被取代的环烷基环；
R1e和R1f各自独立地表示氢、氟、氰基、羟基、氨基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基或任选被取代的5或6元杂芳基或芳基环，或R1e与R1f或R1d一起形成任选被取代的环烷基环；
环A是5至11元单环或双环杂环，其可以任选地进一步被取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A进一步被一个或多个-Q1-(R2)n部分取代，其中每个-Q1-(R2)n相同或不同，且其中：
n是0或1；
Q1表示卤素、氰基、氧代、硝基、羟基、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R4a、-COR3、-C(O)OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、NR3SO2NR4R4a、-NR3C(O)OR4、任选被取代的-C1-C6烷基、任选被取代的-C1-C6烷氧基、任选被取代的-C2-C6烯基、任选被取代的-C2-C6炔基、共价键、氧原子、硫原子、-OR5-、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-C0-C3亚烷基-CONR3-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-NR3-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-NR3CO-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-NR3CONR4-C0-C3亚烷基、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C(O)O-、-NR3C(O)OR5-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的-C2-C6亚烯基；
R2表示任选被取代的3至10元环，其中任选的取代基选自卤素、氰基、氧代、硝基、羟基-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R7a、-COR6、-C(O)OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、NR6SO2NR7R7a、-NR6C(O)OR7、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C2-C6烯基、-C2-C6、-Q2a-R8、-Q2b-NR6CONR7R7a、-Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8、-Q2b-NR6R7、-Q2b-NR6-Q2c-R8、-Q2b-COR6、-Q2b-CO-Q2c-R8、-Q2b-NR6COR7、-Q2b-NR6CO-Q2c-R8、-Q2b-NR6C(O)OR7、-Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8、-Q2b-SO2R6、-Q2b-SO2-Q2c-R8、-Q2b-CONR6R7、-Q2b-CONR6-Q2c-R8、-Q2b-CO2R6、-Q2b-CO2-Q2c-R8、-Q2b-SO2NR6R7、-Q2b-SO2NR6-Q2c-R8、-Q2-NR6SO2R7、-Q2-NR6SO2-Q2c-R8、-Q2b-NR6SO2NR7R7a和-Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8，其中所述的烷基、烷氧基、烯基或炔基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自卤素、羟基、巯基、氰基、氨基、硝基和SF5，其中
Q2a表示共价键、氧原子、硫原子、-SO-、-SO2-、-CO-、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；
Q2b和Q2c各自独立地表示共价键、任选被取代的C1-C6亚烷基或任选被取代的C2-C6亚烯基；
R6，R7和R7a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；以及
R8表示任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基；
R3，R4和R4a各自独立地表示氢或任选被取代的C1-C6烷基；以及
R5表示任选被取代的C1-C6亚烷基。
3.根据任一前述权利要求的化合物，其中环A含有1至4个杂原子。
4.根据任一前述权利要求的化合物，其中环A是双环。
5.根据权利要求1至3任一项的化合物，其中环A是单环。
6.根据权利要求1至2任一项的化合物，其中环A选自哌啶-2-酮、二氢吲哚-2-酮、哌嗪-2-酮、吡咯烷-2-酮、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮、3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮、3,4-二氢-1,5-萘啶-2(1H)-酮、3,4-二氢-1,6-萘啶-2(1H)-酮、3,4-二氢-1,7-萘啶-2(1H)-酮、3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮和3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮和1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮。
7.根据权利要求6的化合物，其中环A选自吡咯烷-2-酮、哌嗪2-酮、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮、1H-吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-2(3H)-酮、3,4-二氢吡啶并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、1,5-二氢苯并[e][1,4]氧氮杂环庚三烯-2(3H)-酮和1,2,3,5-四氢-4H-吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂环庚三烯-4-酮。
8.根据权利要求2至7任一项的化合物，其中环A未进一步被取代或进一步被一个、两个或三个-Q1-(R2)n部分取代，其中每个-Q1-(R2)n部分相同或不同。
9.根据权利要求2至8任一项的化合物，其中R2选自哌啶基、吡咯基、苯基、吡唑基、异唑基、吲唑基、吡啶基、二氢吡啶基、苯并噻唑基和嘧啶基。
10.根据任一前述权利要求的化合物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1f和R1e各是氢。
11.权利要求1中所定义的式I的化合物，它选自由以下各项组成的组：
2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-氯-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-甲氧基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-([1,1'-联苯]-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(4-(苄氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(2-氟-5-甲基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(3-氰基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
2'-氧代-7'-(4-苯氧基苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(4-氰基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
5-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)-N-甲基吡啶甲酰胺
7'-(2-(苄氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)-N-甲基苯甲酰胺
7'-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)苯基)环丙烷磺酰胺
7'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
2'-氧代-7'-(嘧啶-5-基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
N-(3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺
N-(4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7'-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(2-甲基吡啶-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
2'-氧代-7'-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
N-(2-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)苯基)乙酰胺
7'-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
7'-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
2'-氧代-6'-苯基-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
6'-(4-氰基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
6'-(3-氰基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
6'-(4-氟苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
6'-(3-氟苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
1-氰基-N,N-二甲基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7'-甲酰胺
1-氰基-N-甲基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7'-甲酰胺
2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-7-苯基-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-6-苯基-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-6-(三氟甲基)-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-7-苯基-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(4-氟苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
7-(3-氟苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
3-氧代-3,4-二氢-1H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3'-吡咯烷]-1'-腈
6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(R)-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(R)-2'-氧代-6'-苯基-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈
(S)-2-氧代-7-苯基-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(3-氟苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(S)-7-(3-氰基苯基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
(8R)-8-甲基-7,10-二氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7,10-二氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
(8S)-8-甲基-7,10-二氧代-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
7,10-二氧代-8-苯基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈
8-乙基-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-苄基-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
8-甲基-6-氧代-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-腈
2-氧代-1,5-二氢-2H-螺[苯并[e][1,4]氧氮杂环庚三烯-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
2-氧代-1,2,4,5-四氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]二氮杂环庚三烯-3,3'-吡咯烷]-1'-腈
8-甲基-7,10-二氧代-8-苯基-2,6,9-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-腈。
12.根据权利要求1、3、4、6、7、9和10的式I的化合物，它选自由如下各项组成的组：
2-氧代-6-苯基-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-氧代-1,4-二氢-2H-螺[吡啶并[2,3-b]吡嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(R)-7'-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
(R)-7'-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
7'-(1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
(R)-7'-(1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
(S)-7'-(1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
(R)-6'-(1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
1'-氰基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
2-氧代-6-(哌啶-1-羰基)-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
6-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-7-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-6-(1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-1'-氰基-N-(4-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
1'-氰基-2-氧代-N-苯基-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
1'-氰基-N-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-6-甲酰胺；
7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(R)-7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-7-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(R)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-7-(1-(2-羟基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(R)-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-7-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(R)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
(S)-7-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢螺[吡啶并[2,3-b][1,4]嗪-3,3'-吡咯烷]-1'-腈；
2'-氧代-7'-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-7’-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
7'-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
7'-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-([1,1'-联苯]-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(4-(苄氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
2'-氧代-6'-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
2'-氧代-6'-(4-苯氧基苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
5-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)-N-甲基吡啶甲酰胺；
6'-(2-(苄氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)-N-甲基苯甲酰胺；
6'-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(3-((2-氯苄基)氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(5-氟-2-异丙氧基苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
N-(3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)苯基)环丙烷磺酰胺；
4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；
2'-氧代-6'-(嘧啶-5-基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
N-(3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺；
6'-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(4-(吗啉代磺酰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
2'-氧代-6'-(3-(哌啶-1-基)苯基)-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
N-(2-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)苯基)乙酰胺；
6'-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(3-(吗啉代磺酰基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(3,5-二甲基异唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(2-氯-5-(三氟甲氧基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
N-苄基-4-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)苯甲酰胺；
6'-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
6'-(4-(吗啉代甲基)苯基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈；
3-(1-氰基-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-6’-基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；以及
6'-(2-甲基吡啶-4-基)-2'-氧代-1',4'-二氢-2'H-螺[吡咯烷-3,3'-喹啉]-1-腈。
13.制备根据权利要求1所定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式II的胺与溴化氰反应：
其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和A如权利要求1中所定义。
14.根据权利要求1至12任一项的化合物，它用于疗法中。
15.根据权利要求1至12任一项的化合物，它用于癌症的治疗中。
16.根据权利要求1至12任一项的化合物，它用于炎症的治疗中。
17.根据权利要求1至12任一项的化合物，它用于涉及线粒体功能障碍的病况的治疗中。
18.药物组合物，它包含根据权利要求1至12任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
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