ES2919549T3 - Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub) - Google Patents

Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub) Download PDF

Info

Publication number
ES2919549T3
ES2919549T3 ES17709766T ES17709766T ES2919549T3 ES 2919549 T3 ES2919549 T3 ES 2919549T3 ES 17709766 T ES17709766 T ES 17709766T ES 17709766 T ES17709766 T ES 17709766T ES 2919549 T3 ES2919549 T3 ES 2919549T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
oxo
carbonitrile
dihydro
spiro
quinolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17709766T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Ian Kemp
Martin Lee Stockley
Michael David Woodrow
Alison Jones
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mission Therapeutics Ltd
Original Assignee
Mission Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mission Therapeutics Ltd filed Critical Mission Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2919549T3 publication Critical patent/ES2919549T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos y métodos para la fabricación de inhibidores de enzimas desubiquitilantes (DUB). En particular, la invención se relaciona con la inhibición de Cezanne 1. La invención se relaciona aún más con el uso de inhibidores de DUB en el tratamiento del cáncer. (Figura (i)) (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub)
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y métodos para la preparación de inhibidores de enzimas desubiquitinantes (DUBs). En particular, la invención se refiere a la inhibición de Cezanne 1. La invención se refiere además al uso de inhibidores de DUB en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
La ubiquitina es una proteína pequeña que consiste en 76 aminoácidos que es importante para la regulación de la función proteica en la célula. La ubiquitinación y la desubiquitinación son procesos mediados por enzimas mediante los cuales la ubiquitina se une covalentemente o se escinde de una proteína diana. Estos procesos se han implicado en la regulación de muchas funciones celulares, incluida la progresión del ciclo celular, la apoptosis, la modificación de los receptores de la superficie celular, la regulación de la transcripción del ADN y la reparación del ADN. Por lo tanto, el sistema de ubiquitina se ha implicado en la patogenia de numerosos estados de enfermedad que incluyen inflamación, infección vírica, disfunción metabólica, trastornos del SNC y oncogénesis.
Las moléculas de ubiquitina se escinden desde las proteínas mediante enzimas desubiquitinantes (DUBs), de las cuales hay aproximadamente 95 DUBs en las células humanas, divididas en subfamilias según la homología de la secuencia. La familia de tumores de ovario (OTU) consiste en al menos 14 DUBs activas y se caracterizan por la presencia de un dominio OTU y la tendencia a escindir las cadenas de ubiquitina de una manera específica del enlace. Cezanne 1, también conocida como OTUD7B, es una proteína de 843 aminoácidos que se identificó debido a su similitud con el miembro A20 de la familia OTU que se ha mostrado bioquímicamente que tiene una fuerte preferencia por los enlaces de cadenas de ubiquitina K11.
Se ha mostrado que Cezanne 1 actúa como un regulador negativo de la vía canónica y no canónica de NF- k B. Se ha mostrado que Cezanne 1 actúa sobre la vía canónica mediante el procesamiento de cadenas K63 en la proteína RIP1 y sobre la vía no canónica mediante la desubiquitinación del componente inhibidor TRAF3 (factor 3 asociado al receptor de TNF). También se ha mostrado que tiene un papel en la hipoxia al regular los niveles de proteína HIF1a (factor 1a inducible por hipoxia). El ARNsi de Cezanne 1 disminuía los niveles de proteína HIF1a en condiciones de hipoxia y, en consecuencia, disminuía la expresión del gen diana de HIF1a. La desactivación de Cezanne 1 conducía a niveles más altos de apoptosis después de la hipoxia. Dado que HIF1a tiene propiedades oncogénicas y Cezanne 1 tiene un papel favorable para la supervivencia en la hipoxia, se ha sugerido que Cezanne 1 es una buena diana para la intervención farmacológica.
Se ha mostrado que Cezanne 1 facilita la activación de los linfocitos T y las respuestas inflamatorias al regular la ubiquitinación de ZAP70 (Hu et al. 2016 Journal of Exploratory Medicine). Esto muestra que la inhibición de Cezanne 1 conduciría a una reducción de la respuesta inflamatoria. Existe una necesidad continua de compuestos que inhiban las DUBs tales como Cezanne para el tratamiento de la inflamación.
Se ha mostrado que Cezanne 1 tiene un papel en la proliferación, migración e invasión celular al antagonizar la internalización y degradación de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico). Cezanne 1 y Cezanne 2 se identificaron en un escrutinio genético para encontrar una enzima DUB para EGFR. La sobreexpresión de Cezanne 1 conducía a niveles más altos de EGFR fosforilado, niveles más bajos de EGFR ubiquitinado y estabilización de EGFR. En las células de cáncer de mama MDA-MB-231, la desactivación de Cezanne 1 conducía a una menor invasión y migración. Análisis del The Cancer Genome Atlas de Pareja et al. (2012) mostraban que Cezanne 1 estaba sobreexpresada en el cáncer de mama y se observó una amplificación del gen en un tercio de los tumores de mama. El nivel de expresión de Cezanne 1 se correlacionaba con un mal pronóstico. Aunque se han publicado unos pocos inhibidores de DUB en la literatura, existe una necesidad continua de compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiban los DUBs tal como Cezanne 1 y USP30 para el tratamiento del cáncer u otras indicaciones en las que se observa actividad de DUB.
Compendio de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1a, R1b, R1c y R1d cada uno representa independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1e y R1f cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo de heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que puede estar opcionalmente adicionalmente sustituido; en donde los sustituyentes se definen a continuación.
En un aspecto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del cáncer.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 proporciona una imagen de Cezanne 1 purificada a partir de células de mamífero. La proteína purificada con FLAG o las concentraciones indicadas de BSA se separaron mediante SDS-PAGE y se tiñeron con tinción de proteína Imperial (Pierce Biotechnology).
La Figura 2 es un gráfico que muestra la actividad proteolítica de Cezanne 1 medida usando un ensayo de polarización con fluorescencia. Se incubaron varios volúmenes de Cezanne 1 purificada como se indica con un péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos tal y como se utilizan en todo este documento, incluidas la memoria descriptiva y las reivindicaciones. La referencia a los compuestos tal y como se describen en el presente documento (p. ej., un compuesto de fórmula I), incluye la referencia a las fórmulas I y II, incluidas las realizaciones subgenéricas de las mismas.
Cuando se hace referencia a cualquier grupo de los compuestos de fórmula I como opcionalmente sustituido, ese grupo puede estar sustituido o no sustituido. La sustitución puede ser con uno o más de los sustituyentes especificados que pueden ser iguales o diferentes. Se apreciará que el número y la naturaleza de los sustituyentes se seleccionarán para evitar cualquier combinación no deseable estéricamente.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un grupo sustituyente (o enlazador) alquilo, alquileno, alcoxi, alquenilo o alquinilo o un resto alquilo, alquenilo en un grupo sustituyente, puede ser lineal o ramificado. Las cadenas de alquilo, alquileno y alquenilo también pueden incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno.
Alquilo CX-Cy se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado que tiene x-y átomos de carbono que pueden ser lineales o ramificados. Por ejemplo alquilo C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. "Ramificado" significa que al menos un punto de ramificación de carbono está presente en el grupo. Por ejemplo, el terc-butilo y el isopropilo son ambos grupos ramificados. Ejemplos de grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2-etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Alquilo C1-C6 , alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3 dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3, R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R2, pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Ejemplos de alquilo C1-C6 sustituido por lo tanto incluyen CF3 , CH2 FC3 , CH2CN, CH2OH y CH2CH2OH.
Un grupo o resto alquileno CX-Cy puede ser lineal o ramificado y se refiere a un grupo hidrocarburo divalente que tiene un átomo de hidrógeno menos que el alquilo CX-Cy como se ha definido anteriormente. Alquileno C1-C6 puede incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno y, por lo tanto, incluye grupos alquilenoxi. El alquilenoxi tal y como se emplea en este documento también se extiende a realizaciones en las que el o un átomo de oxígeno (por ejemplo, un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquileno, por ejemplo CH2CH2OCH2 o CH2OCH2. Ejemplos de grupos alquileno C1-C6 incluyen metileno, metilenoxi, etileno, etilenoxi, n-propileno, n-propilenoxi, nbutileno, n-butilenoxi, metilmetileno y dimetilmetileno. A menos que se indique lo contrario, C1-C6 alquileno, C1-C4 alquileno y C1-C3 alquileno dentro de las definiciones de R5, q1, q2a, q2b y q2c puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquenilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace e incluye alquenilo C2-C4. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 2-propenilo, 1 -butenilo, 2 -butenilo, 1 -hexenilo, 2 -metil-1 -propenilo, 1 ,2 -butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1 -hexadienilo. A menos que se indique lo contrario, alquenilo C2-C6 dentro de las definiciones de Q1 y dentro de la definición de sustituyentes para R2, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquenileno C2-C6 se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno menos que alquenilo C2-C6 como se ha definido anteriormente. Ejemplos de alquenilo C2-C6 incluyen etenileno, propenileno y butenileno. A menos que se indique lo contrario, alquenileno C2-C6 , dentro de las definiciones de Q1, Q2a, Q2b y Q2c, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alquinilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y 1 -hexinilo. A menos que se especifique lo contrario, alquinilo C2-C6 , dentro de las definiciones de Q1 y dentro de la definición de sustituyentes para R2, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Alcoxi C1-C6 se refiere a un grupo o parte de un grupo que tiene un grupo alquilo -O-CX-Cy según la definición de alquilo CX-Cy anterior. Alcoxi C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. Alcoxi tal y como se emplea en esta memoria, también se extiende a realizaciones en las que el o un átomo de oxígeno (por ejemplo, un solo átomo de oxígeno) está ubicado dentro de la cadena de alquilo, por ejemplo CH2CH2OCH3 o CH2OCH3. Por lo tanto, el alcoxi puede unirse a través del carbono al resto de la molécula, por ejemplo, -CH2CH2OCH3 , o alternativamente, el alcoxi se une a través del oxígeno al resto de la molécula, por ejemplo alquilo -OC1-6. En un caso, el alcoxi está unido a través del oxígeno al resto de la molécula, pero el grupo alcoxi contiene otro átomo de oxígeno, por ejemplo, OCH2CH2OCH3. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C3 dentro de las definiciones de R1e, R1f, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R2, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Ejemplos de alcoxi C1-C6 sustituido, por lo tanto, incluyen OCF3 , OCHF2 , OCH2 FC3 , CH2CH2OCH3 y CH2CH2OCH2CH3.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de cloro, bromo, flúor o yodo, en particular átomos de cloro o flúor.
El término "oxo" significa =O.
El término "amino" significa -NR'R" en donde cada uno de R' y R" representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
El término "amido" significa -C(O)NR'R" en donde cada uno de R' y R" representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
Para evitar dudas, se entenderá que los anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo descritos en este documento y dentro de las definiciones de R2, R8, anillo A, no incluyen ninguna estructura de anillo inestable o, en el caso de sistemas de anillos heteroarílicos y heterocíclicos, ningún enlace O-O, O-S o S-S. Los sistemas de anillos pueden ser monocíclicos o bicíclicos. Los sistemas de anillos bicíclicos incluyen sistemas de anillos en puente, condensados y espiro. Un sustituyente, si está presente, puede unirse a cualquier átomo del anillo adecuado que puede ser un átomo de carbono o, en el caso de sistemas de anillo heteroarílico y heterocíclico, un heteroátomo. La sustitución en un anillo también puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de la sustitución. Por ejemplo, la sustitución en un anillo de fenilo puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de la sustitución de carbono a nitrógeno, lo que da como resultado un anillo de piridina.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico no aromático, saturado o parcialmente insaturado, en el que todos los átomos del anillo son carbono, y que tiene el número de átomos del anillo que se indica. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C10 se refiere a un anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo C3-C10 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas de anillos con puente tales como bicicloheptano y biciclooctano. A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
Un grupo/resto "arilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico que comprende al menos un grupo aromático y que tiene de 5 a 10 miembros de átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los anillos bicíclicos pueden ser anillos aromáticos condensados, en donde ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftalenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. A menos que se especifique lo contrario, arilo dentro de las definiciones de R1e, R1f, R2, R8, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
"Heteroarilo", tal y como se usa en el presente documento, significa un resto aromático poliinsaturado, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos uno y hasta 5 heteroátomos, particularmente 1,2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por el experto en la materia. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heteroarílico se oxidan opcionalmente, y el(los) átomo(s) de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un anillo de heteroarilo puede ser un solo anillo aromático o un anillo bicíclico condensado, en donde el sistema de anillo bicíclico puede ser aromático, o uno de los anillos condensados es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado. En un ejemplo, un heteroarilo bicíclico es uno en el que todo el sistema de anillos condensados es aromático. Un heteroarilo bicíclico puede tener al menos un heteroátomo en cualquiera de los anillos condensados. Por ejemplo, un anillo bicíclico con un anillo aromático condensado con un anillo parcialmente saturado, puede contener al menos un heteroátomo en el anillo aromático o en el anillo parcialmente saturado. La fijación del anillo bicíclico al grupo del que es un sustituyente puede ser mediante un anillo que contiene heteroátomos o un anillo que solo contiene carbono. El punto de unión del heteroarilo al grupo del que es un sustituyente, puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo (por ejemplo, nitrógeno). En los casos en que el anillo A es un heteroarilo, el anillo es un anillo aromático y puede condensarse con otro anillo aromático o parcialmente saturado. Ejemplos incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazinanilo, tetrazolinanilo tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, indolinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidrofiridinilo, quinoxalinilo y dihidrobenzoxazinilo. A menos que se especifique lo contrario, heteroarilo dentro de las definiciones de R1e, R1f, R2, R8, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento.
"Heterociclilo" o "heterocíclico" tal y como se usa en el presente documento para describir un anillo, significa a menos que se indique lo contrario, un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado o un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde el sistema de anillo bicíclico no es aromático, en donde el anillo monocíclico o bicíclico tiene, por ejemplo, de 3 a 10 miembros, en donde al menos un miembro y hasta 5 miembros, particularmente 1,2 o 3 miembros del anillo son heteroátomos seleccionados, por ejemplo, entre N, O y S y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por los expertos en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heterocíclico se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Tal y como se usa en el presente documento, el anillo heterocíclico puede ser un anillo condensado con otro sistema de anillos para formar un biciclo, es decir, uno o dos de los carbonos del anillo heterocíclico son comunes a un sistema de anillos adicional. En los casos en los que el heterociclilo es un anillo bicíclico, el segundo anillo puede ser aromático, p. ej., ej., un fenilo, piridilo, pirazolilo condensado o similar. El heterociclilo puede estar unido mediante carbono o un heteroátomo al resto de la molécula y, en los casos en que el heterociclilo es un anillo bicíclico, el enlace puede ser a través del anillo que contiene heteroátomos o el anillo condensado. El heterociclilo del anillo A es un anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros. Cuando el anillo A es bicíclico, el segundo anillo (es decir, la porción que no incluye -NH-C(O)-) puede ser aromático, p. ej., fenilo o piridinilo condensado. Cuando el anillo A es bicíclico, generalmente cualquier otro sustituyente estará en el segundo anillo. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo y tetrahidroisoquinolinilo. Ejemplos de anillo heterociclilo A incluyen piperidin-2-ona, indolin-2-ona, piperazin-2-ona, pirrolidin-2-ona, 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 1 H-p¡rido[2,3-¿>][1,4]oxaz¡n-2(3H)-ona, 3.4- dihidropirido[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona, 1,5-dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona, 3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,7-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona y 3.4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona y 1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirido[2,3-¿>][1,4]diazepin-4-ona. A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo dentro de las definiciones de R2 y R8, puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en el presente documento. Ejemplos de anillos de heterociclilo sustituidos incluyen 4,5-dihidro-1H-maleimido, tetrametilensulfóxido e hidantoinilo. El anillo A de heterociclo monocíclico o bicíclico puede estar opcionalmente sustituido como se describe en este documento.
“Opcionalmente sustituido” aplicado a cualquier grupo significa que dicho grupo puede, si se desea, estar sustituido con uno o más sustituyentes (p. ej., 1,2, 3 o 4 sustituyentes) que pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos de sustituyentes adecuados para alquilo C1-C6 "sustituido" y "opcionalmente sustituido" (incluyendo alquilo C1-C4 , alquilo C1-C3 y alquilo C1-C2) y alcoxi C1-C6 (incluyendo alcoxi C1-C4 , alcoxi C1-C3 y alcoxi C1-C2) y alquenilo C2-C6 (incluyendo alquenilo C2-C4) y alquinilo C2-C6 (incluyendo alquinilo C2-C4) dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R3, R4, R4a, R6, R7, R7a, Q1, y dentro de la definición de sustituyentes para R2, y C1-C6 alquileno (incluyendo C1-C3 alquileno) y C2-C6 alquenileno dentro de las definiciones de R5, Q1, Q2a, Q2b y Q2c, incluyen halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 (un mimético conocido de nitro), en particular, halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxilo y ciano. Otros sustituyentes adecuados incluyen amido, alquilamino C1-3, alquenilamino C2-6, dialquilamino C1-C3 , acilamino C1-C3 , diacilamino C1-C3 , carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3 , carboxamidilo, carbamoílo, monocarbamoílo C1-3, dicarbamoílo C1-3 en donde cualquier resto hidrocarbilo puede estar sustituido por halógeno, p. ej., flúor, hidroxilo, ciano, amino, nitro o SF5 (un mimético conocido de nitro).
Ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos", es decir, anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, dentro de las definiciones de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R8, anillo A, incluyen halógeno, ciano, oxo, nitro, amino, hidroxi, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C3 , arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6 , amino, alquilamino C1-3, alquenilamino C2-6, dialquilamino C1-C3 , acilamino C1-C3 , diacilamino C1-C3, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3 , carboxamidilo, carbamoílo, monocarbamoílo C1-3, dicarbamoílo C1-3 o cualquiera de los anteriores en los que un resto hidrocarbilo está sustituido por halógeno, p. ej., flúor, hidroxilo, ciano, amino, nitro o SF5.
Ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" incluyen, en particular, flúor, cloro, oxo, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , amino, amido, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo, en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Los grupos sustituidos incluyen, por ejemplo, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, t-Bu, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3 , CH(CH3)2 , FC3 , OFC3 , C(O)NHCH3, ciclopropilo, fenilo, etc. En el caso de grupos arilo, las sustituciones pueden ser en forma de anillos de átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo, por ejemplo, acetales cíclicos como O-CH2-O.
En los grupos que contienen un átomo de oxígeno, como hidroxi y alcoxi, el átomo de oxígeno se puede reemplazar con azufre para formar grupos tales como tio (SH) y tio-alquilo (S-alquilo). Por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos tales como S-metilo. En los grupos tioalquilo, el átomo de azufre puede oxidarse aún más para formar un sulfóxido o una sulfona y, por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos como S(O)-alquilo y S(O)2-alquilo.
El término "tratar" o "tratar" o "tratamiento" incluye la profilaxis y los medios para mejorar, aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas ya sea de forma temporal o permanente, o para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno o estado mencionado. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de seres humanos y animales no humanos.
La dosis del compuesto es aquella cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno que sufre el paciente. Por "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, proporcionando como resultado una prevención o un tratamiento eficaz del trastorno. La prevención del trastorno se manifiesta retrasando la aparición de los síntomas del trastorno en un grado médicamente significativo. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora de la recurrencia de los síntomas del trastorno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, entre otras, sales de adición (por ejemplo, fosfatos, nitratos, sulfatos, boratos, acetatos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos e hidrohaluros), sales derivadas de bases orgánicas (como litio, potasio y sodio), sales de aminoácidos (como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina y prolina), bases inorgánicas (como trietilamina, hidróxido, colina, tiamina y N-N'-diacetiletilendiamina). Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención.
Los métodos generales para la producción de sales son bien conocidos por el experto en la materia. Esas sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas convencionales (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto en forma de sal con otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Cuando los compuestos de la invención existen en diferentes formas enantioméricas y/o diastereoisoméricas, la invención se refiere a estos compuestos preparados como mezclas de isómeros o racematos, ya sea presentes en una forma ópticamente pura o como mezclas con otros isómeros. Los enantiómeros difieren solo en su capacidad para rotar la luz polarizada en un plano en cantidades iguales, en direcciones opuestas y se indican como formas (+)/(S) o (-)/(R) respectivamente. Los enantiómeros o isómeros individuales pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica, como resolución óptica de productos o intermedios (por ejemplo, separación cromatográfica quiral, por ejemplo, HPLC quiral o un enfoque de síntesis asimétrica). De forma similar, cuando los compuestos de la invención existen como formas tautoméricas alternativas, p. ej., ceto/enol, amida/ácido imídico, la invención se refiere a los tautómeros individuales de forma aislada, así como a mezclas de los tautómeros en todas las proporciones.
Isótopos
Los compuestos descritos en este documento pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). Asimismo, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Ejemplos de isótopos incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 1231, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P y 35S.
De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance las variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo etilo, también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo está en forma de un isótopo de deuterio o tritio, p. ej., tal como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Esos compuestos son los preferidos para uso terapéutico. Sin embargo, en otra realización, los compuestos pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen esos radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos, es decir, 3H y 14C son particularmente útiles para este propósito de cara a su facilidad para la incorporación y rapidez de los medios de detección. Sustitución con isótopos más pesados, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incrementar la semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Una sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones acompañantes, usando un reactivo marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma cristalina o amorfa y algunas de las formas cristalinas pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando varias técnicas analíticas convencionales, que incluyen, entre otras, espectros infrarrojos, espectros Raman, difracción de rayos X en polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico y resonancia magnética nuclear en estado sólido.
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona un compuesto según cualquiera de las realizaciones descritas, en forma cristalina. El compuesto puede ser de 50% a 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino, o al menos 80% cristalino, o al menos 90% cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo, 100% cristalino. El compuesto puede estar alternativamente en forma amorfa.
La invención descrita en el presente documento se refiere a todas las formas cristalinas, solvatos e hidratos de cualquiera de los compuestos descritos, independientemente de cómo se preparen. En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento tenga centros ácidos o básicos tales como carboxilatos o grupos amino, todas las formas de sal de dichos compuestos se incluyen en el presente documento. En el caso de usos farmacéuticos, la sal debe considerarse como una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son solvatos formados por la incorporación en la estructura de estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (denominado en adelante disolvente solvatante). Ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contengan el disolvente solvatante. Se puede determinar si se ha formado o no un solvato en cualquier caso dado, sometiendo los cristales del compuesto a análisis usando técnicas bien conocidas y convencionales, tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particulares pueden ser hidratos, y ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. Para una descripción más detallada de los solvatos y los métodos utilizados para producirlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, segunda edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EE.UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
La descripción incluye derivados farmacéuticamente funcionales de compuestos tal y como se definen en el presente documento, incluidos derivados de éster y/o derivados que tienen, o proporcionan, la misma función y/o actividad biológica que cualquier compuesto relevante de la invención.
El término "profármaco" de un compuesto relevante, incluye cualquier compuesto que, después de la administración oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar ese compuesto en una cantidad detectable experimentalmente y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo, dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, una a cuatro veces al día).
Los profármacos de los compuestos se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto, de tal manera que se escinden las modificaciones in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones generalmente se logran sintetizando el compuesto original con un sustituyente de profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.
Ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, ésteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo, grupos éster de grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo y bases de N-Mannich. Se puede encontrar una información general sobre profármacos, p. ej., en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985).
Los compuestos de la invención pueden metabolizarse in vivo. El término 'metabolitos' se refiere a todas las moléculas obtenidas a partir de cualquiera de los compuestos según la presente invención en una célula u organismo, preferiblemente mamífero. Preferiblemente, el término se refiere a moléculas que difieren de cualquier molécula que está presente en cualquier célula u organismo de ese tipo en condiciones fisiológicas.
Un tratamiento definido en el presente documento se puede aplicar como una terapia única que puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Además, los compuestos de fórmula (I) también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de afecciones asociadas con el cáncer, que incluyen agentes terapéuticos de molécula pequeña o agentes terapéuticos basados en anticuerpos.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R1a, R1b, R1c y R1d cada uno representa independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R1e y R1f cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro -Q1-(R2)n, en donde cada -Q1-(R2)n es igual o diferente y en donde: n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2 R3 , -SO2NR3R4, -NR3SO2 R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -alquilen
C0-C3-CONR3-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3- alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3CO-alquileno C0-C3 , -alquilen
C0-C3-NR3CONR4-alquileno C0-C3 , -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, -alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R2 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2 R6 , -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -alquenilo C2-C6 , -alquinilo C2-C6 , -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)OQ2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, -Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2-NR6SO2R7, -Q2-NR6SO2-Q2c-R8, -Q2b-NR6SO2NR7R7a y -Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8;
en donde dicho cicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado;
Q2a representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
Q2b y Q2c cada uno representa independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido
R3, R4 y R4a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R5 representa alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido;
R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R8 representa heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilo de 5 a 10 miembros o cicloalquilo de 3 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado; y
en donde los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno y alquenileno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R3, R4, R4a, R5, R6, R7, R7a, Q1, Q2a, Q2b y Q2c, están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
R1a puede representar hidrógeno. R1a puede representar alquilo C1-C6. R1a puede representar hidrógeno o alquilo C1-C3 , por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1a representa alquilo C1-C6 , R1b, R1c, R1d, R1e y R1f puede representar cada uno hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor.
R1b puede representar hidrógeno. R1b puede representar alquilo C1-C6. R1b puede representar hidrógeno o alquilo C1-C3 , por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1b representa alquilo C1-C6 , R1a, R1c, R1d, R1e y R1f puede representar cada uno hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor.
R1c puede representar hidrógeno. R1c puede representar alquilo C1-C6. R1c puede representar hidrógeno o alquilo C1-C3 , por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1c representa alquilo C1-C6 , R1a, R1b, R1d, R1e y R1f puede representar cada uno hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor.
R1d puede representar hidrógeno. R1d puede representar alquilo C1-C6. R1d puede representar hidrógeno o alquilo C1-C3 , por ejemplo, metilo o etilo. Cuando R1d representa alquilo C1-C6 , R1a, R1b, R1c, R1e y R1f puede representar cada uno hidrógeno. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor.
R1e puede representar hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. El alquilo y el alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. R1e puede representar hidrógeno, flúor, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido alcoxi C1-C3 sustituido o no sustituido. R1e puede representar hidrógeno o metilo. R1e puede representar hidrógeno. R1e puede representar flúor. R1e puede representar metilo. R1e puede representar metoxi. R1e puede representar CF3. R1e puede representar OCF3. Cuando R1e representa flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R1a, R1b, R1c, R1d y R1f puede representar cada uno hidrógeno.
R1f puede representar hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. El alquilo y el alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. R1f puede representar hidrógeno, flúor, alquilo C1-C3 sustituido o no sustituido alcoxi C1-C3 sustituido o no sustituido. R1f puede representar hidrógeno o metilo. R1f puede representar hidrógeno. R1f puede representar flúor. R1f puede representar metilo. R1f puede representar metoxi. R1f puede representar CF3. R1f puede representar OCF3. Cuando R1f representa flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R1a, R1b, R1c, R1d y R1e cada uno puede representar hidrógeno.
Cuando R1e es hidrógeno, R1f puede representar hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
Los compuestos pueden estar en una forma en la que R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f cada uno representa hidrógeno. En tales casos, los compuestos pueden tener la fórmula:
Figure imgf000009_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde el anillo A es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que además puede estar opcionalmente sustituido.
El anillo A puede ser monocíclico o bicíclico. Cuando el anillo es bicíclico, el segundo anillo (es decir, el anillo que no está directamente fijado al anillo de pirrolidina) puede ser aromático, saturado o puede estar parcialmente saturado. Preferiblemente, el segundo anillo es aromático.
El anillo A representa un anillo heterociclilo de 5 a 11 miembros (por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros) que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) de -Q1-(R2)n.
El anillo A puede representar un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) de -Q1(R2)n.
Alternativamente, el anillo A puede representar un anillo heterocíclico bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros que puede estar además opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) de -Q1(R2)n.
El anillo A puede comprender uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) heteroátomos además del nitrógeno de la amida, en donde el o los heteroátomos adicionales se seleccionan independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En particular, el anillo A puede comprender además uno o más heteroátomos adicionales seleccionados entre nitrógeno y oxígeno. Cuando el anillo A es un anillo bicíclico, los heteroátomos adicionales pueden estar en el primer anillo (es decir, el anillo que contiene -NH-C(O)-) y/o en el segundo anillo (es decir, la porción del anillo condensado que no contiene -NH-C(O)-).
El anillo A puede seleccionarse entre piperidin-2-ona, indolin-2-ona, piperazin-2-ona, pirrolidin-2-ona, 3.4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 1 H-pirido[2,3-¿>][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-dihidropirido[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona, 1.5- dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona, 3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,7-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona y 3,4-dihidropirazino[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona y 1.2.3.5- tetrahidro-4H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona.
Más particularmente, el anillo A se selecciona a partir de pirrolidin-2-ona, piperazin-2-ona, 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 1 H-pirido[2,3-¿>][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-dihidropirido[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona, 1.5- dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona y 1,2,3,5-tetrahidro-4H-pirido[2,3-¿>][1,4]diazepin-4-ona.
En todos los casos descritos en este documento, el anillo A puede sustituirse adicionalmente con uno o más -Q1-(R2)n en donde cada aparición de -Q1-(R2)n es igual o diferente, y en donde:
n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2 R3 , -SO2NR3R4, -NR3SO2 R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -alquilen Cü-C3-CONR3-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3- alquileno C0-C3 , -alquilen Cü-C3-NR3CO-alquileno C0-C3 , -alquilen Cü-C3-NR3CONR4-alquileno C0-C3 , -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, -alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R3, R4 y R4a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y
R5 representa alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido.
Cuando n es 1, R2 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (cuando n es 0, Q1 está presente y R2 está ausente).
El anillo A puede sustituirse además con uno, dos, tres o cuatro de -Q1-(R2)n. La sustitución se suma a la sustitución oxo que forma parte de la amida.
En particular, el anillo A no puede sustituirse más o puede sustituirse con uno, dos o tres de -Q1-(R2)n. El anillo A puede sustituirse además con uno o dos de -Q1-(R2)n. Cada aparición de -Q1-(R2)n puede ser igual o diferente. Alternativamente, el anillo A se puede sustituir adicionalmente con uno de -Q1-(R2)n. Q1, R2 y n son como se definen en este documento. En ciertos casos, el anillo A no puede sustituirse adicionalmente.
En ciertas realizaciones, el anillo A está sustituido con un anillo adicional opcionalmente sustituido, es decir, el anillo A está sustituido con uno o más restos -Q1-(R2)n, en donde n es 1 para al menos uno de los restos. Generalmente, el anillo A solo se sustituirá con un resto -Q1-(R2)n, en donde n es 1, es decir, el anillo A solo se sustituirá con un anillo, que puede ser además de otros sustituyentes que no sean del anillo.
En todos los casos descritos en este documento, Q1 puede seleccionarse a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3 (por ejemplo, tiol), -NR3R4 (por ejemplo, amino o N,N-dimetilamino), -CONR3R4 (por ejemplo, amido), -NR3COR4 (N-acetilo), -NR3CONR4R4a, -COR3 (por ejemplo, acetilo), -C(O)OR3 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -SO2 R3 (p. ej., metilsulfonilo), -SÜ2NR3R4 (por ejemplo, dimetilaminosulfonilo), -NR3SO2 R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3c(o)oR4, -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, propilo, isobutilo o terc-butilo), -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metilo o etilo), -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -alquilen C0-C3-CONR3-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3-alquileno C0-C3 (por ejemplo, metilamino), -alquilen C0-C3-NR3CO-alquileno C0-C3 , -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)O5-, -alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, metileno o etileno) o -alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido (por ejemplo, vinilo), en donde R3, R4, R4a y R5 son como se han definido anteriormente.
En una realización, Q1 se selecciona a partir de halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2R3, -SO2NR 3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, -alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR3-, -NR3-, -NR3CO-, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(0)oR5-, -alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, en donde R3, R4, R4a y R5 son como se han definido anteriormente.
Cuando n es 0, el anillo A puede sustituirse por uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)NR4R4a, -C(O)R3, -C(O)O3, -SO2 R3 , -SO2NR3R4, -NR3SO2R4, NR3SO2NR4 R4a, -NR3C(O)OR4 , -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -alquenilo C2-C6 o -alquinilo C2-C6 , en donde alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , y en donde R3, R4, R4a y R5 son como se han definido anteriormente.
En particular, cuando n es 0, Q1 puede representar oxo, metilo, etilo, CF3 , metoxi, halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), -C(O)NR3R4, en donde R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno o metilo.
En ejemplos particulares, n es 0 y el anillo A representa un anillo heterociclilo de 5 o 6 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), oxo, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más flúor, p. ej., FC3.
Alternativamente, n es 0 y el anillo A representa un anillo heterociclilo de 9 o 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes Q1 seleccionados independientemente a partir de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C3 , en donde el alquilo o el alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más flúor, p. ej., FC3 , o C(O)NR3R4 en donde R3 y R4 cada uno representa independientemente hidrógeno y metilo.
Cuando n es 1, Q1 es un enlace covalente o un enlazador seleccionado a partir de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -alquilen Cü-C3-CONR3-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3- alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3CO-alquileno C0-C3 , -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6 , en donde el alquileno o el alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , y en donde R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
En particular, cuando n es 1, Q1 puede seleccionarse a partir de un enlace covalente o un enlazador seleccionado a partir de un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)0-, -CONR3-, -Nr3-, -NR3CO-, -NR3CONR4-, -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, alquileno C1-C6 o -alquenileno C2-C6 , en donde el alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , y en donde R3, R4 y R5 son como se han definido anteriormente.
En particular, cuando n es 1 , Q1 es un enlace covalente o alquileno C1-C6 , p. ej., alquileno C1-C3 , en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Se prefiere que el anillo A se sustituya con otro anillo directamente o a través de un enlazador, es decir, el anillo A se sustituye con al menos un -Q1-(R2)n en donde n es 1.
En todos los casos aquí descritos, R2 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros. R2 puede seleccionarse a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidrofiridinilo, quinoxalinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo y tetrahidrobenzoxazinilo.
R2 puede representar un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
Alternativamente, R2 puede representar un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo bicíclico de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido.
En particular, R2 se selecciona a partir de fenilo, pirazolilo, indazolilo, piridinilo, benzotiazolilo y pirimidinilo. Más particularmente, R2 es fenilo.
En todos los casos aquí descritos, R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, - COR6, -C(O)OR6,
-SO2 R6 , -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -alquenilo C2-C -C2-C6 , -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)O-Q2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8,
-Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8,
-Q2-NR6SO2 R7, -Q2-NR6SO2-Q2c-R8, -Q2b-NR6SO2NR7R7a y -Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8 en donde alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en donde
Q2a representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
Q2b y Q2c cada uno representa independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y
R8 representa heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
R2 puede estar sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro), en particular uno o dos, sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2 R7 , -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7 NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -alquenilo C2-C6 , -alquinilo C2-C6 , -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6R7, -Q2b-C(O)R6, -Q2b-NR6C(O)R7, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-SO2 R6, Q2b-C(O)NR6R7, -Q2b-CO2R6, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-NR6SO2 R7 y -Q2b-NR6SO2NR7R7a, en donde Q2b representa un enlace covalente, alquenileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, y en donde R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo
C1-C6 opcionalmente sustituido, en donde cualquier alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno o alquenileno está opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En particular, R2 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, oxo, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con flúor, -CONR6R7, -NR6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2-Q2c-R8, en donde Q2a es un enlace covalente, un átomo de oxígeno,
-CO-, -SO2- o -alquileno C1-C3, Q2b es un enlace covalente o alquileno C1-C3 y Q2c, es un enlace covalente, y en donde
R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o alquilo C1-C3 y R8 es un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, en particular un anillo cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo monocíclico de 3 a 6 miembros. Más particularmente, R8 se selecciona a partir de fenilo, piperazinilo, ciclopropilo, morfolinilo y piperidinilo.
Más particularmente, R2 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo, cloro o flúor), ciano, oxo, metilo, /-propilo, OMe, OCF3 , O-/-propilo, -C(O)NHMe, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)Me, piperidinilo, -NHSO2-ciclopropilo, Q2a-fenilo en donde Q2a es un enlace covalente, un átomo de oxígeno o metilenoxi,
Q2a-piperazinilo en donde Q2a es un enlace covalente o -CO- y Q2a-morfolinilo en donde Q2a es -CO- o -SO2-.
En particular, R2 no está sustituido, está monosustituido o disustituido.
En ciertos casos, R2 está opcionalmente sustituido con un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros, ya sea directamente unido o a través de un grupo enlazador. El grupo enlazador puede ser un átomo de oxígeno, carbonilo, -SO2-, -NHSO2-, o un alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido. El grupo enlazador puede ser oxígeno, -CO- o una cadena de alquileno, por ejemplo, metileno o metilenoxi. Por ejemplo, R2 puede estar sustituido con un anillo de 5 o 6 miembros seleccionado entre fenilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. R2 puede estar sustituido adicionalmente, además de la sustitución del anillo, con uno o más sustituyentes que no son del anillo seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con flúor, -C(O)NHMe, -C(O)N(c H3)2 y -NHC(O)Me.
En ciertos casos, R2 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros seleccionado a partir de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidrofiridinilo, quinoxalinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (por ejemplo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej., 3,4-dihidropiranilo,
3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzoxazinilo y tetrahidrobenzoxazinilo, que está sin sustituir o sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados a partir de halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2R6 , -SO2NR6R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -Q2a-R8,
-Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8,
-Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)OQ2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8,
Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8,
-Q2b-NR6SO2R7, -Q2b-NR6SO2-Q2c-R8, -Q2-NR6SO2NR7R8 y -Q2b-N R6SO2NR7-Q2c-R8, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5, en donde Q2a representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,
-SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, Q2b y Q2c cada uno representa independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y R8 representa heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En particular, R2 puede seleccionarse entre fenilo, pirazolilo, indazolilo, piridinilo, benzotiazolilo y pirimidinilo, en donde el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más (por ejemplo, uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con flúor, -CONR6R7, -n R6COR7, -Q2a-R8, -Q2b-NR6SO2-Q2c-R8, en donde Q2a es un enlace covalente, un átomo de oxígeno, -CO-, -SO2- o -alquileno C1-C3 , Q2b es un enlace covalente o alquileno C1-C3 y Q2c es un enlace covalente y en donde R6 y R7 cada uno se selecciona independientemente a partir de hidrógeno o alquilo C1-C3 y R8 es un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde:
R1a, R1b, R1c y R1d se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno y alquilo C1-C3 que puede estar opcionalmente sustituido con flúor;
R1e y R1f se seleccionan cada uno independientemente a partir de hidrógeno, flúor, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con flúor;
El anillo A es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -Q1-(R2)n en donde Q1, R2 y n son como se definen en este documento.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde:
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f cada uno representa hidrógeno;
El anillo A se selecciona a partir de pirrolidin-2-ona, piperazin-2-ona, 3,4-dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-dihidropirido[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona, 1,5-dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona y 1,2,3,5 -tetrahidro-4H-pirido[2,3-b][1,4]diazepin-4-ona en donde el anillo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -Q1-(R2)n en donde Q1, R2 y n son como se definen en este documento.
La presente invención se refiere además a compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en donde:
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f cada uno representa hidrógeno;
El anillo A representa un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres de -Q1-(R2)n; en donde
n es 0 o 1 ;
R2 se selecciona a partir de piperidinilo, pirrolilo, fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, benzotiazolilo y pirimidinilo;
Q1 es como se define en este documento.
Ejemplos del anillo heterociclilo monocíclico y bicíclico representado por A incluyen los que se muestran a continuación:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
en donde * representa el punto de fijación al resto de la molécula, es decir, a la cianamida de pirrolidina para formar un espirociclo, y en donde los anillos están opcionalmente sustituidos con uno o más de -Q1-(R2)n.
Ejemplos de nuevos compuestos de fórmula I incluyen:
2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-cloro-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-metoxi-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-([1,1 '-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(4-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida 7'-(2-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida
7'-(3-((2-clorobencil)oxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 7'-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanosulfonamida 7'-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo N-(3-(1 -ciano -2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
3-(1 -ciano-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida N-(4 -(1 -ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
7'-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihid ro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1 -il)fenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo N-(2 -(1 -ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
7'-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
2'-oxo-6'-fenil-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida
1- ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida
2- oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo 2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 2- oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7- (3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 3- oxo-3,4-dihidro-1 H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-2,3'-pirrolidin]-1 '-carbon itrilo
6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
(R) -6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
(S) -2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(S)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(R) -2'-oxo-6'-fenil-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
(S) -2-oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
7.10- dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
(8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
7.10- dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
8- etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
8-bencil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-1,2,4,5 -tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-cloro-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-metoxi-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 7'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo 7'-(4-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida
7'-(2-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida
7'-(3-((2-clorobencil)oxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 7'-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanosulfonamida 7'-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo N-(3-(1 -ciano -2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
3-(1 -ciano-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida N-(4 -(1 -ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
7'-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1 -il)fenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida
7'-(4-(morfolino-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(3-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
7'-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]- 1 -carbonitrilo 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
2'-oxo-6'-fenil-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3 -cianofenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida 1- ciano-N-metil-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida 2- oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo 7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b] [1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3 -b] [1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-6-(trifluorometil)-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 2- oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 3- oxo-3,4-dihidro-1 H-espiro[pirido [2,3 -b]pirazin-2,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
(R) -6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
(S) -2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(S)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(R) -2'-oxo-6'-fenil-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
(S) -2-oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
7.10- dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
(8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
7.10- dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaspiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
8-bencil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
2-oxo-1,2,4,5-tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
2-oxo-6-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'- carbonitrilo
7-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (R)-7'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]- 1 -carbonitrilo
(R)-7'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
(R) -7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
(S) -7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
(R) -6'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida
2-oxo-6-(piperidin-1-carbonil)-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
7-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
6- (1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(S) -7-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(S)-6-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo
(S)-1 '-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]- 6 -carboxamida 1'-ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida
1'-ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida
7- (1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1' -carbonitrilo (R) -7-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S) -7-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (R) -7-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2.3-b][1,4]oxazin-3,3 '-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S) -7-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (R) -7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S) -7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1' -carbonitrilo (R) -7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (S) -7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo 2'-oxo-7'-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
4- (1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida
7'-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 7'-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-([1,1 '-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
2'-oxo-6'-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
2'-oxo-6'-(4-fenoxifenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
5- (1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N-metilpicolinamida
6'-(2-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N-metilbenzamida
6'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3-((2-clorobencil)oxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)ciclopropanosulfonamida 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida
2'-oxo-6'-(pirimidin-5-il)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida
N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida
6'-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo 2'-oxo-6'-(3-(piperidin-1 -il)fenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida
6'-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(3 -(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]- 1 -carbonitrilo 6'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo 6'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
6'-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
N-bencil-4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)benzamida
6'-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
6'-(4-(morfolinometil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida y
6'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo.
Cabe señalar que cada uno de los compuestos químicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invención.
De acuerdo con un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula II con bromuro de cianógeno para formar compuestos N-CN:
Figure imgf000022_0001
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la invención combinados con cualquier soporte, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los expertos en la técnica conocen ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables e incluyen, entre otros, agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, elixires, pastillas, supositorios, jarabes y preparaciones líquidas que incluyen suspensiones y soluciones. La expresión "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención, significa una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener además ingredientes seleccionados a partir de, por ejemplo, diluyentes, adyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, agentes de carga, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los compuestos de la invención se pueden usar en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionados con la inhibición de DUB, particularmente la inhibición de Cezanne 1 y USP30.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo para uso en terapia. En particular, los compuestos de la invención tienen uso en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento de un cáncer ligado a la actividad de DUB. Los compuestos de la invención pueden ser útiles contra cualquier enzima DUB, incluidas, entre otras, Cezanne 1 y USP30.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer relacionado con la actividad de DUB.
En otro aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento o prevención de un cáncer relacionado con la actividad de Cezanne 1 o USP30, comprendiendo el método administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo a un individuo que padece un cáncer relacionado con la actividad de Cezanne 1 o USP30.
Los compuestos o composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar un cáncer. Las referencias a "cáncer" o "tumor" incluyen, entre otros, cáncer de mama, de ovario, de próstata, de pulmón, de riñón, gástrico, de colon, testicular, de cabeza y cuello, de páncreas, de cerebro, melanoma, de hueso u otros tipos de cáncer de órganos tisulares y células sanguíneas tales como linfomas y leucemias. Los cánceres particulares incluyen linfoma, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
Los compuestos o composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para tratar enfermedades adicionales relacionadas con la actividad de Cezanne 1.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos tal y como se describen en el presente documento pueden combinarse con uno o más agentes adicionales. Los compuestos pueden combinarse con uno o más agentes terapéuticos antitumorales adicionales, por ejemplo, fármacos quimioterapéuticos o inhibidores de otras proteínas reguladoras. En una realización, uno o más agentes terapéuticos antitumorales son agentes quimioterapéuticos. Los agentes quimioterapéuticos pueden seleccionarse entre olaparib, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, radiación ionizante (IR), camptotecina, irinotecán, topotecán, temozolomida, taxanos, 5-fluoropirimidinas, gemcitabina y doxorrubicina. En otra realización, el agente terapéutico antitumoral adicional es un mimético de BH-3. En una realización adicional, los miméticos de BH-3 se pueden seleccionar a partir de, entre otros, uno o más de ABT-737, ABT-199, ABT-263 y Obatoclax.
Como se ha mencionado anteriormente, la inhibición de Cezanne 1 conduciría a una reducción en la respuesta inflamatoria y, por lo tanto, los compuestos de la invención (Fórmula (I)) pueden usarse en el tratamiento de la inflamación.
Como se ha descrito anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con la inhibición de USP30. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos o enfermedades que tienen un componente relacionado con una disfunción mitocondrial.
Las disfunciones mitocondriales son el resultado de defectos de las mitocondrias, que son compartimentos especializados presentes en todas las células del cuerpo, excepto en los glóbulos rojos. Cuando fallan las mitocondrias, se genera cada vez menos energía dentro de la célula y se producirá una lesión celular o incluso muerte celular. Si este proceso se repite por todo el cuerpo, la vida del sujeto en donde esto sucede se ve seriamente comprometida. Las enfermedades de las mitocondrias aparecen con mayor frecuencia en órganos que demandan mucha energía, como el cerebro, el corazón, el hígado, los músculos esqueléticos, los riñones y el sistema endocrino y respiratorio.
La afección que involucra una disfunción mitocondrial puede seleccionarse entre una afección que involucra un defecto de mitofagia, una afección que involucra una mutación en el ADN mitocondrial, una afección que involucra estrés oxidativo mitocondrial, una afección que involucra un defecto en el potencial de membrana mitocondrial, biogénesis mitocondrial, una afección que involucra un defecto en la forma o morfología mitocondrial, y una afección que implica un defecto de almacenamiento lisosomal.
En particular, la afección que implica una disfunción mitocondrial puede seleccionarse a partir de una enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple (EM), miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh hereditario de la madre (NARP-MILS); enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa (MSD); mucolipidosis II (ML II); mucolipidosis III (ML III); mucolipidosis IV (ML IV); GMl-gangliosidosis (GM1); lipofuscinosis ceroides neuronales (NCL1); enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de beta-oxidación; deficiencia de carnitin-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia de complejo I; deficiencia de complejo II; deficiencia de complejo III; deficiencia de complejo IV; deficiencia de complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica de tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD); enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; aciduria glutárica de tipo II; deficiencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena media (MCAD); síndrome de epilepsia mioclónica y fibra roja rasgada (MERRF); citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta (M/SCHAD); y deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); y disminución dependiente de la edad de la función cognitiva y la fuerza muscular.
La afección que implica una disfunción mitocondrial puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa. Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
Formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden diseñarse para una administración por vía oral, parenteral o mucosa y la elección o la forma específica de la composición depende de la vía de administración. Así, para la administración oral, la composición puede estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, pastillas, grageas, películas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones o aerosoles, sellos, gránulos, cápsulas, etc. Para la administración a las mucosas, la composición puede estar en forma de aerosoles, mediante inhalación, dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, parches, películas, ungüentos, cremas, lociones, supositorios, etc. Para la administración parenteral, la composición está en forma de preparación líquida tal como una solución, dispersión, emulsión o suspensión que incluye composiciones de liposomas.
Las preparaciones de acuerdo con la invención para la administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas, suspensiones y emulsiones.
Esas formas de dosificación se preparan según técnicas conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica. Cuando están en forma de aerosoles o para inhalación, las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía nasal. Los expertos en la materia conocen formulaciones adecuadas para ese fin.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante inyección y pueden estar en forma de una preparación líquida estéril para inyección, incluidas las preparaciones de liposomas. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden presentarse en forma de óvulos para administración rectal. Estos se formulan de modo que la composición farmacéutica sea sólida a ta y líquida a temperatura corporal para permitir la liberación del compuesto activo.
Las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la afección que se está tratando y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro del ámbito del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosificación se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo según las circunstancias.
La magnitud de una dosis eficaz de un compuesto variará, por supuesto, con la naturaleza de la gravedad de la afección que se va a tratar y con el compuesto particular y su vía de administración. La selección de dosificaciones apropiadas está dentro de la capacidad de un experto normal en esta técnica, sin una dificultad no deseada. El intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 10 0 mg por kg de peso corporal de un ser humano y de un animal no humano y, en general, puede ser de aproximadamente 10 pg a 30 mg por kg de peso corporal por dosis. La dosis anterior puede administrarse de una a tres veces al día.
Metodologías sintéticas
Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de una variedad de rutas sintéticas. A continuación se muestran ejemplos de rutas para ciertos compuestos de la invención. Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales que se describen a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Dado que los esquemas son una ilustración, la invención no debe interpretarse como limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de los diversos materiales de partida usados en los esquemas está claramente dentro de la experiencia de las personas versadas en la técnica. Los expertos en la materia apreciarán que, cuando sea apropiado, las transformaciones individuales dentro de un esquema pueden completarse en un orden diferente. Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los cuales se pueden preparar compuestos intermedios y diana de la presente invención. Se pueden sintetizar compuestos y estereoisómeros representativos adicionales, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos usando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Se entiende que todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Todos los enantiómeros individuales enumerados se prepararon a partir de la mezcla racémica correspondiente mediante HPLC preparativa quiral o cromatografía de fluidos supercríticos (SFC).
Todos los compuestos se caracterizaron mediante cromatografía líquida-espectroscopia de masas (LCMS) y/o 1H RMN.
Abreviaturas:
ABPR Regulador de contrapresión automatizado
AIBN Azobisisobutironitrilo
Boc terc-butoxicarbonilo
br Amplio (señal de RMN)
CAS Chemical Abstracts Service
d Doblete (señal de RMN)
MCD Diclorometano
DIPEA Diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
Dppf 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno
ES Electropulverización
EtOAc Acetato de etilo
h Hora(s)
HATU 3-Óxido hexafluorofosfato de 1 -[bis(dimetilamino)metilen]-1 H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
API Propan-2-ol
LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
LiHMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
M Multiplete (señal de RMN)
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MTBE éter metil terc-butílico
NBS N-bromosuccinimida
n-Bu n-butilo
RMN Resonancia magnética nuclear
PE Éter de petróleo
Ph Fenilo
Prep Preparativo
psi Libras por pulgada cuadrada
ta Temperatura ambiente
RT Tiempo de retención
s Singlete (señal de RMN)
t Triplete (señal de RMN)
PBD 1,5,7-T riazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía de capa fina
Métodos de LCMS
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
Figure imgf000026_0005
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000027_0006
(B) TFA al 0,02% en MeCN
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0002
Compuesto intermedio A 3-amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000029_0001
Etapa a. A una solución agitada de (terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metilo (Número CAS 2766-43-0; 30 g, 136,9 mmol) en DCM (600 ml) se añadió piridina (27,03 g, 342,1 mmol) a -50°C. Se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (23,35 g, 136,9 mmol) a la mezcla de reacción a -50°C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en una solución de ácido cítrico al 10% (1500 ml) y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en hexano) proporcionando O-((benciloxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metilo (22,0 g, 62,323 mmol). LCMS: Método 3, 4,98 min, MS: ES+ 354,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,49 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,36-7,39 (m, 5 H), 5,16 (s, 2 H), 4,35-4,40 (m, 2 H), 4,21-4,27 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 1,38 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de O-((benciloxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metilo (22,0 g, 62,3 mmol) en DMF (150 ml) se añadió K2CO3 (17,2 g, 124,6 mmol) a ta y la mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta, se vertió en agua (2000 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5% en hexano) proporcionando 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acrilato de metilo (11,0 g, 54,726 mmol). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,39 (s, 1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,49 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H).
Etapa c. A una solución agitada de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acrilato de metilo (11 g, 54,726 mmol) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (Número CAS 93102-05-7; 12,97 g, 54,7 mmol) en DCM (250 ml) se añadió TFA (0,3 ml) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con DCM (200 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturada (1500 ml). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 5-20% en hexano) para proporcionar 1-bencil-3-((tercbutoxicarbonil)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (9,0 g, 26,9 mmol). LCMS: Método 3, 4,69 min, MS: ES+ 335,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,59 (s, 1 H), 7,28 (m, 4 H), 7,22-7,26 (m, 1 H), 3,57-3,63 (m, 5 H), 2,99 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,68 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,58-2,61 (m, 1 H), 2,47-2,49 (m, 1 H), 2,17-2,21 (m, 1 H), 1,97-1,99 (m, 1 H), 1,36 (s, 9H).
Etapa d. A una solución agitada de 1-bencil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,8 g, 2,39 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (4 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente usando DCM (2 x 20 ml). El residuo resultante se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturada (3 x 50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 3-amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,57 g, cuantitativo). Este material se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1,0,90 min, MS: ES+ 235,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,22-7,33 (m, 5 H), 3,63 (s, 3 H), 3,58 (s, 2 H), 2,88 (d, J=9,2 Hz, 1H), 2,68 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 2,54-2,58 (m, 1 H), 2,38 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,21­ 2,25 (m, 1 H), 1,61-1,68 (m, 1 H).
Compuesto intermedio B 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihidro-2H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de tero-butilo
Figure imgf000030_0001
Reactivos y condiciones: a) NBS, AIBN, CCI4 , 76°C, 16 h b) LiHMDS, THF, -78°C, 1 h; ta, 16 h c) Fe, NH4CI, THF/agua, 60°C, 16 h.
Etapa a. A una mezcla de 4-bromo-1 -metil-2-nitro-benceno (60 g, 277 mmol, 1,0 eq) y NBS (59,3 g, 333 mmol, 1,2 eq) en CCl4 (600 mL) se añadió AIBN (5,47 g, 33,3 mmol, 0 , 12 eq) a ta bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 76°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se lavó con NaHCÜ32 M (2 x 250 ml) y salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0~5% de EtOAc/PE) para proporcionar 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno (40 g, 135 mmol, 48,8% de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 8,19 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,75 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H).
Etapa b. A una mezcla de 3-metilpirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) (31,1 g, 135 mmol, 1,0 eq) en THF (450 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 203 ml, 1,5 eq.) a -78°C bajo atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, luego se añadió una solución de 4-bromo-1-(bromometil)-2-nitro-benceno (40 g, 135 mmol, 1,0 eq) en THF (150 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla se agitó a -78° C durante 1 h, luego se agitó a ta durante 16 h. LCMS mostraba que se había detectado el compuesto deseado. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución de NH4Cl saturada (500 ml) a ta y luego se extrajo con EtOAc (5 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 1 00 0 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0~30% de EtOAc/PE). Se obtuvo 3-[(4-bromo-2-nitro-fenil)metil]-pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (15 g, 33,8 mmol, 24,9% de rendimiento) como un amarillo líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm: 8.04 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,61-7,68 (m, 1H), 7,13 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,70-3,76 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,23-3,49 (m, 5H), 2,25-2,37 (m, 1H), 1,78-1,92 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Etapa c. A una mezcla de 3-[(4-bromo-2-nitro-fenil)metil]pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (15 g, 33,8 mmol, 1,0 eq) en THF (250 ml) y agua (250 ml) se añadió Fe (18,9 g, 338 mmol, 10,0 eq) y n H4CI (18,1 g, 338 mmol, 11, 8 ml, 10,0 eq) a 0°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el material filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 60 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (eluyente de 0~5% de DCM/MeOH). 7'-bromo-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carboxilato de terc-butilo (12 g, 31,4 mmol, 93,0% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm: 10,34 (s, 1H), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,24-3,34 (m, 1H), 3,06 (dd, J=10,8, 2,8 Hz, 1H), 2,89 (q, J=11, 6 Hz, 2H), 1,94-2,02 (m, 1H), 1,63-1,75 (m, 1H), 1,37 (s, 9 H).
Compuesto intermedio C 3-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de l-(terc-butil) 3-metilo
Figure imgf000030_0002
Reactivos y condiciones: a) NaCN, NaHCO3, Et2O, agua; b) HCl, 1,4-dioxano, agua; c) Boc2O, EtOAc, NaHCO3 (ac); d) CsaCO3, DMF; e) Fe, NH4Cl, THF, agua; f) TFA, DCM; g) CNBr, K2CO3 , THF
Etapa a. A una solución agitada de N-Boc-3-pirrolidinona (Número CAS 101385-93-7; 4,0 g, 21,6 mmol) en éter dietílico (50 ml) y agua ( 8 ml) se añadió NaHCO3 (3,6 g, 43 mmol) en agua (5 ml) a 0°C. Se añadió NaCN (3,17 g, 64,8 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 300 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (4,21 g, 19,9 mmol). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm: 6,90 (s, 1 H), 3,48-3,63 (m, 2 H), 3,36-3,44 (m, 1 H), 3,20-3,32 (m, 1 H), 2,27-2,33 (m, 1 H), 2,13-2,20 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-ciano-3-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (4,2 g, 19,8 mmol) en MeOH (10,5 ml) se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (42 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. El exceso de disolvente se destiló a presión reducida, proporcionando sal HCl de 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de metilo (4,2 g, cuantitativo). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 3, 1,140 min, MS: ES+ 146,07.
Etapa c. A una solución agitada de sal HCl de 3-hidroxipirrolidin-3-carboxilato de metilo (4,2 g, 23,204 mmol) en EtOAc (42 ml) se añadió una solución de NaHCO3 saturada (42 ml) a ta. Se añadió anhídrido Boc (10,12 g, 46,4 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en NaHCO3 saturado (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) produciendo 3-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (2,2 g, 8,979 mmol). LCMS: Método 1, 1,90 min, MS: ES+ 246,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm: 5,87 (s, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,41 -3,52 (m, 2 H), 3,28-3,32 (M, 2 H), 2,09-2,18 (m, 1 H), 1,91-1,94 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Compuesto intermedio D 7-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 ’-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000031_0001
Etapa a. A una solución agitada de 3-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (Compuesto intermedio C; 0,5 g, 2,04 mmol) en THF (30 ml) se añadió una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (1 M en THF; 2,04 ml, 2,04 mmol) gota a gota a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 5 min. Una solución de 2-fluoro-3-nitro-5-bromopiridina (Número CAS 886372-98-1; Se añadieron 0,493 g, 2,24 mmol) en THF (1 ml) se añadió a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción se agitó de -78°C a -40°C durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se inactivó mediante la adición lenta de solución saturada de cloruro de amonio (20 ml) a -40°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a ta y se combinó con otros tres lotes de la misma escala preparados mediante un método idéntico. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con salmuera (30 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 12% en hexano) y se obtuvo 3-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3- dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (1,65 g, 3,697 mmol). LCMS: Método 1, 2,539 min, MS: ES+ 390,2, 392,2 (M-2) (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,78 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 4,00 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 3,70 (d, J=12,8 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,48-3,54 (m, 1 H), 3,37-3,46 (m, 1 H), 2,39-2,45 (m, 2 H), 1,39 (d, J=6,4 Hz, 9H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-((5-bromo-3-nitropiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,8 g, 1,793 mmol) en THF:agua (1:1; 8 ml), se añadió polvo de hierro (1,0 g, 17,927 mmol) y cloruro de amonio (0,957 g, 17,93 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se combinó con otro lote a la misma escala preparado por un método idéntico. La mezcla de reacción se filtró a través de celite hyflow. El lecho de celite se lavó con EtOAc (100 ml). El material filtrado combinado se vertió en agua (50 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se volvió a extraer con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando una mezcla de aproximadamente 2:3 de 7-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo y 3-((3-amino-5-bromopiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (1,45 g, cuantitativo). La mezcla obtenida se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1,2,218 min, 2,429 min, MS: ES+ 328,0, 329,0 (M+2) (M-56), 416,1,418.1
Etapa c. A una solución agitada de una mezcla aproximadamente 2:3 de 7-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo y 3-((3-amino-5-bromopiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,7 g, 1,689 mmol) en t Hf (20 ml), se añadió 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (0,235 g, 1,689 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se combinó con otro lote preparado a la misma escala por un método idéntico. La mezcla de reacción obtenida se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 25% en hexano) proporcionando 7-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carboxilato de terc-butilo (1,3 g, 3,618 mmol). LCMS: Método 1,2,125 min, MS: ES+ 328,0, 330,0 (M+2) (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 11,21 (s, 1 H), 7,96 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 3,68-3,75 (m, 1 H), 3,52-3,60 (m, 2 H), 3,64­ 3 , 4 4 (m, 1 H), 2,32-2,36 (m, 1 H), 2,20-2,22 (m, 1 H), 1,40 (d, J=10,0 Hz, 9 H).
Compuesto intermedio E Sal de TFA de 3-amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo
Figure imgf000031_0002
Etapa a. A una solución de éster metílico de Boc-L-serina (Número CAS 2766-43-0; 30,0 g, 136,9 mmol) en DCM (300 ml) se añadió piridina (28,8 ml, 342 mmol) a -50°C y se agitó durante 15 minutos. Se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (25,67 g, 150,5 mmol) a la mezcla de reacción a -50°C. La temperatura de la mezcla de reacción aumentó gradualmente hasta ta. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 15 h. Después de 15 h se añadieron más piridina (22,0 ml, 274 mmol) y cloroformiato de bencilo (23,3 g, 136,9 mmol) a -50°C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se inactivó con una solución de ácido cítrico al 50% (500 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se recogió y se lavó con una solución de NaHCÜ3 saturada (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con n-hexano (200 ml) proporcionando O-((benciloxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metilo (33,25 g, 94,155 mmol). LCMS: Método 3, 4,94 min, MS: ES+ 354,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,48 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 5 H), 5,14 (s, 2H), 4,36-4,40 (m, 2H), 4,23-4,26 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,37 (S, 9H).
Etapa b. A una solución de O-((benciloxi)carbonil)-N-(terc-butoxicarbonil)-L-serinato de metilo (33,0 g, 93,48 mmol) en DMF (330 ml) se añadió K2CO3 (25.88 g, 186,97 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 65°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (1000 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 3% en hexano) proporcionando 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acrilato de metilo (10,39 g, 51,66 mmol). LCMS: Método 1,2,25 min. 1H RmN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,37 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,49 (s, 1), 3,72 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa c. A una solución de 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acrilato de metilo (10,3 g, 51,24 mmol) en DCM (103 ml) se añadió TFA (0,26 ml) a 0°C. Se añadió lentamente N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina (13,35 g, 56,37 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min y luego se agitó a ta durante 15 h. Después de 15 h se observó que el material de partida no había reaccionado, por lo que se añadió lentamente de nuevo N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)-bencilamina (3,64 g, 15,373 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 h más. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (250 ml) y se basificó usando Na2CO3. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2 x 150 ml) y la fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 20% en hexano) proporcionando 1 -bencil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (13,80 g, 41,294 mmol). LCMS: Método 3, 4,68 min, MS: ES+ 335,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,59 (s, 1H), 7,21-7,33 (m, 5H), 3,57-3,62 (m, 5H), 2,99 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,67 (d, J=10 Hz, 1 H), 2,50 -2,61 (m, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,98-1,99 (m, 1H), 1,35 (s, 9H).
Etapa d. A una solución de 1 -bencil-3-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,00 g, 5,99 mmol) en DCM (20 ml) se añadió TFA (2 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) proporcionando sal de TFA de 3-amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,50 g, cuantitativa). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1, 0,70 min, MS: ES+ 235,4.
Compuesto intermedio F 2-(4-(4,4,5,5-tetrarmetil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indazol-1 -il)etan-1 -ol
Figure imgf000032_0001
Etapa a. A una solución de 4-bromo-1 H-indazol (Número CAS 186407-74-9; 1,000 g, 5,076 mmol) en DMF (20 ml) se añadieron 2-bromoetanol (0,43 ml, 6,091 mmol) y K2CO3 (1,400 g, 10,145 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua helada (50 ml). El material precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con hexano (50 ml) y se secó a alto vacío. El material sólido obtenido contenía una relación regioisomérica de 2:1 por LCMS. El producto deseado se aisló mediante cromatografía en columna (EtOAc al 23% en hexano) proporcionando 2-(4-bromo-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (0,700 g, 2,904 mmol). LCMS: Método 1, 1,629 min, MS: ES+ 241,20, 243,20; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,03 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,28-7,36 (m, 2 H), 4,87 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 4,62 (t, J= 5,2 Hz, 2 H), 3,78-3,82 (m, 2 H).
Etapa b. A una solución de 2-(4-bromo-1H-indazol-1-il)etan-1-ol (0,700 g, 2,904 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron bis(pinacolato)diborano (1,102 g, 4,356 mmol) y KOAc (0,569 g, 5,808 mmol) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 min a ta antes de la adición de PdCl2(dppf) (0,212 g, 0,290 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla resultante se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con n-hexano (10 ml) proporcionando 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)etano-1-ol (1,0 g). LCMS: Método 1, 1,880 min, MS: ES+ 289,50 [M+1 ]. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Compuesto intermedio G 6-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3’-pirrolidin]-1’-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000033_0001
Este se preparó de manera similar al Compuesto intermedio D, utilizando 2,6-dibromo-3-nitropiridina (Número CAS 55304-80-8). LCMS: Método 1, 1,892 min, MS: ES+ 384,40, 386,40, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,23 (br s, 1 H), 7,31 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,23 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,69-3,74 (m, 1 H), 3,52-3,62 (m, 3 H), 2,33-2,39 (m, 1 H), 2,21-2,24 (m, 1 H), 1,42 (d, J= 10,4 Hz, 9 H).
Esquema 1
Figure imgf000033_0002
Reactivos y condiciones: a) i) LiHMDS, hexano, THF; b) Pd/C al 10%, H2 , MeOH o Fe, NH4Cl, THF, agua; c) TFA, DCM; d) CNBr, K2CO3 , THF
Ejemplo 12 ’-Oxo-1 ’,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo
Síntesis según Esquema 1
Figure imgf000033_0003
Etapa a. A una solución agitada de pirrolidin-1,3-dicarboxilato de terc-butil metilo (Número CAS 122684-33-7; 1,0 g, 4 , 3 6 7 mmol) en THF seco (15 ml) se añadió LiHMDS 1 M en hexano (1,08 g, 6,55 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 0,5 h y luego se añadió bromuro de 2-nitrobencilo (1,03 g, 4,803 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a ta y se agitó durante 16 h. Luego, la mezcla se vertió en una solución saturada de cloruro de amonio (20 ml), se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 6% en hexano) para proporcionar 3-(2-nitrobencil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,48 g, 1,319 mmol). LCMS: Método 1, 2,41 min, MS: ES+ 365,4; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,68 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,53 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 3,57-3,64 (m, 1 H), 3,34-3,42 (m, 6 H), 3,11-3,20 (m, 2 H), 2,15-2,19 (m, 1 H), 1,88-1,93 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-(2-nitrobencil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,2 g, 0,549 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C seco al 10% (0,2 g) a ta. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a ta durante 0,5 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir 2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (0,14 g, 0,463 mmol). LCMS: Método 1, 2,20 min, MS: ES+ 247,4 (M-56); 1H RMN (400 MHz, MeOD) 5 ppm: 7,19­ 7,24 (m, 2 H), 7,02 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 6, 90 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,71-3,76 (m, 2 H), 3,49-3,69 (m, 2 H), 2,93-3,06 (m, 2 H), 2,14-2,24 (m, 1 H), 1,77-1,89 (m, 1 H) 1,47 (s, 9 H).
Etapa c. A una solución agitada de 2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,43 mmol) en DCM (1 ml) se añadió TFA (1 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida produciendo sal de TFA de 1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,09 g, 0,285 mmol). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1, 1,46 min, MS: ES+ 203,3.
Etapa d. A una solución agitada de sal de TFA de 1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,08 g, 0,253 mmol) en THF (10 ml) se añadió K2CO3 (0,174 g, 1,265 mmol) a ta. Se añadió bromuro de cianógeno (0,032 g, 0,304 mmol) a la mezcla de reacción a ta y la mezcla se agitó a ta durante 0,5 h. La mezcla de reacción resultante se filtró y el exceso de THF se eliminó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo (0,022 g, 0,096 mmol). LCMS: Método 2, 3,26 min, MS: ES+ 228,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,36 (s, 1 H), 7,16-7,20 (m, 2 H), 6,93- 6,97 (m, 1 H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 3,67 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1 H), 3,38-3,44 (m, 1 H), 3,22 (d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3,02 (d, J= 16 Hz, 1 H), 2,89 (s, J=15,6 Hz, 1 H), 1,97-2,04 (m, 1 H), 1,72-1,79 (m, 1 H).
Los compuestos en la tabla 1 fueron sintetizados utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1.
Figure imgf000034_0001
Tabla 1
Figure imgf000034_0004
Esquema 2
Figure imgf000034_0002
Reactivos y condiciones: a) ArB(OH)2 , Cs2CO3, Pd(PPh3)4, 1,4-dioxano, agua; b) TFA, DCM o HCl/EtOAc; c) CNBr, K2CO3 , THF o CNBr, NaHCO3, EtOH
Ejemplo 42 ’-Oxo-7'-fenil-1 ’,4 '-dihidro-2 ’H-espiro[pirrolidin-3,3 ’-quinolin]-1-carbonitrilo
Síntesis según el Esquema 2
Figure imgf000034_0003
Etapa a. A una solución agitada de 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto intermedio B; 0,25 g, 0,655 mmol) en 1,4-dioxano:agua (8:2, 10 ml) se añadió ácido fenilborónico (0,16 g, 1,311 mmol) y Cs2CO3 (0,427 g, 1,311 mmol) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min a ta antes de añadir Pd (PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta, se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 25 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 18% en hexano) proporcionando 2'-oxo-7'-fenil-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de tercbutilo (0,21 g, 0,552 mmol). LCMS: Método 1,2,54 min, MS: ES+ 323,4 (M-56).
Etapas b-c. El compuesto del título se sintetizó usando el compuesto intermedio anterior, siguiendo un procedimiento similar a las etapas c-d del Ejemplo 1. LCMS: Método 2, 4,23 min, MS: ES+ 304,3; 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,45 (s, 1 H), 7,57-7,59 (m, 2 H), 7,45-7,49 (m, 2 H), 7,35-7,39 (m, 1 H), 7,25-7,28 (m, 2 H), 7.14 (d, J=1,6 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,52-3,57 (m, 1 H), 3,40-3,46 (m, 1 H), 3,26 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,07 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J=16,0 Hz, 1H), 2,03-2,09 (m, 1H), 1,77-1,84 (m, 1H).
Ejemplo 57'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2 '-oxo-1 ',4 '-dihidro-2 ’H-espiro[pirrolidin-3,3 ’-quinolin]-1-carbonitrilo
Síntesis según el Esquema 2
Figure imgf000035_0001
Etapa a. A una solución de 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto intermedio B; 0,2 mmol), ácido (5-isopropil-2-metoxifenil)borónico (0,2 mmol) y Cs2CO3 (0,6 mmol, 3 eq) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,2 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (0,2 eq) a ta bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparatoria (PE/EtOAc=1:1) proporcionando 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-2',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa b. A una solución de 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-2',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo en EtOAc (1 ml), se añadió HCl/EtOAc (4 M, 1 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo de 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona se usó para la etapa siguiente directamente sin purificación adicional.
Etapa c. A una solución de 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-1'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'(4'H)-ona en EtOH (2 ml) se añadió bromuro de cianógeno (0,2 mmol) y NaHCO3 (0,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (A: CH3COONH4 al 0,078% en agua, B: MeCN) para obtener 7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-2',4'-dihidro-1'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo (37,25 mg, 99,2 pmol). lCm S: Método 8, 3,353 min, MS: eS+ 376,1.
Los compuestos de la Tabla 2 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 5.
Figure imgf000035_0002
Tabla 2
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0002
Los compuestos en las Tablas 3.1 y 3.2 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el Compuesto intermedio B/Ejemplo 4 utilizando 4-bromo-2-(bromometil)-1-nitrobenceno.
Figure imgf000038_0001
Tabla 3.1
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
Tabla 3.2
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 46 1-C iano-N,N-dim etil-2 '-oxo-1 ',4 ’-d ih idro-2 H -esp iro [p irro lid in -3 ,3 ’-qu ino lin ]-7 ’-carboxam ida
Figure imgf000042_0001
Etapa a. A una solución agitada de 7'-bromo-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (Compuesto intermedio B; 0,75 g, 1,967 mmol) en MeOH (20 ml) se añadieron acetato de sodio (0,81 g, 9,837 mmol) y complejo PdCb(dppf) DCM (0,32 g) a ta en un autoclave. La mezcla de reacción se calentó a 120°C bajo una presión de monóxido de carbono de 30 kg durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de celite hyflow y se lavó con MeOH (5 x 30 ml). El material filtrado se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 38% en hexano) proporcionando 7'-metil 2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H -espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1,7'-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) (0,37 g, 1,025 mmol). LCMS: Método 1, 2,159 min, MS: ES+ 305,08 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 10,44 (s, 1 H), 7,50 -7,56 (m, 2 H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (t, J=9,6 Hz, 1 H), 3,35-3,36 (m, 2 H), 2,96-3,11 (m, 3 H), 1,91-2,01 (m, 1 H), 1,68-1,74 (m, 1 H), 1,39 (d, J=4,8 Hz, 9H).
Etapa b. A una solución agitada de 7'-metil 2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1,7'-dicarboxilato de 1 -(terc-butilo) (0,35 g, 0,969 mmol) en THF:agua (1:1; 20 ml) se añadió NaOH (0,077 g, 1,939 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se acidificó con HCl diluido (30 ml) y se extrajo con EtOAc (10 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxílico (0,26 g, 0,749 mmol). LCMS: Método 1, 1,929 min, MS: ES+ 291,1 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 12,92 (br s, 1 H), 10,43 (s, 1 H), 7,48-7,57 (m, 2 H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 3,22-3,34 (m, 2 H), 2,95-3,10 (m, 3 H), 1,99-2,01 (m, 1 H), 1,68-1,73 (m, 1 H), 1,38 (d, J=4,4 Hz, 9 H).
Etapa c. A una solución agitada de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxílico (0,25 g, 0,72 mmol) en THF (10 ml) se añadieron HATU (0,41 g, 1,08 mmol) y DIPEA (0,185 g, 1,44 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 25 min. Se añadió una solución de dimetilamina (2 M en THF; 0,72 ml, 1,44 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con una solución de NaHCO3 saturada (25 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 80% en hexano) proporcionando 7'-(dimetilcarbamoil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro-[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carboxilato de terc-butilo (0,26 g, 0,696 mmol). LCMS: Método 1, 1,909 min, MS: ES+ 318,18 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 10,36 (s, 1 H), 7,23 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,95-6,97 (m, 1 H), 6,87 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 3,54-3,60 (m, 1 H), 3,36-3,69 (m, 1 H), 3,21 -3,28 (m, 1 H), 3,07-3,11 (m, 1 H), 2,88-3,03 (m, 8 H), 1,96 -2,06 (m, 1 H), 1,67-1,75 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa d. A una solución agitada de 7'-(dimetilcarbamoil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,669 mmol) en THF (3 ml) se añadió gota a gota TFA (0,25 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío. El material crudo resultante se lavó con hexano y se secó al vacío para obtener sal de TFA de N,N-dimetil-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida (0,21 g, 0,542 mmol). LCMS: Método 1, 1,289 min, MS: ES+ 274,21; 1H r Mn (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,6 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,25 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,99 (d, 1,2 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 3,66 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 3,32-3,41 (m, 1 H), 3,16 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 3,00-3,06 (m, 1 H), 2,91-2,97 (m, 6 H), 2,01-2,07 (m, 1 H), 1,82-1,87 (m, 1 H).
Etapa e. A una solución agitada de sal de TFA de N,N-dimetil-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida (0,2 g, 0,516 mmol) en THF (12 ml) se añadió K2CO3 (0,356 g, 2,584 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró, se lavó con THF (30 ml) y el material filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (la columna se empaquetó en hexano; el gradiente de EtOAc se incrementó gradualmente hasta el 100%) produciendo 1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1 ',4'-dihidro- 2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida (0,13 g, 0,435 mmol). LCMS: Método 2, 2,833 min, MS: ES+ 299,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,46 (s, 1 H), 7,24 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,97 (dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,69 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,51-3,56 (m, 1 H), 3,39-3,45 (m, 2 H), 3,24 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,05 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,91-2,97 (m, 6 H), 2,00-2,07 (m, 1 H), 1,74-1,81 (m, 1 H).
Ejemplo 47 1 -C iano-N -m etil-2 ’-o xo -1 ’,4 ’-d ih idro-2 H -esp iro [p irro lid in -3 ,3 ’-qu ino lin ]-7 ’-carboxam ida
Figure imgf000043_0001
Etapas a-e. El compuesto del título se sintetizó siguiendo un procedimiento similar al Ejemplo 46 usando metilamina (2 M en THF) en la etapa c. LCMS: Método 2 RT 2,493 min, MS: ES+ 285,27; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,47 (s, 1 H), 8,35 (d, J=4,8 Hz, 1 H), 7,35-7,39 (m, 2 H), 7,26 (d, J=8 Hz, 1 H), 3,68 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 3,49-3,55 (m, 1 H), 3,38-3,44 (m, 1 H), 3,22 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,06 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J=16,4 Hz, 1 H), 2,75 (d, J=4,4 Hz, 3 H), 1,97-2,03 (m, 1 H), 1,74-1,78 (m, 1 H).
Ejemplo 132 (R)-7’-(5 metil-1H indazol-4 il)-2’-oxo-1 ’,4'-dihidro-2’H-espiro[pirrolidin-3,3’-quinolin]-1-carbonitrilo
Figure imgf000043_0002
Etapa a. A una solución de 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (Número CAS 5551-12-2; 10,000 g, 43,478 mmol) en MeOH (120 ml) se añadieron malonato de isopropilideno (Número CAS 2033-24-1; 6,260 g, 43,478 mmol), 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato de dietilo (Número CAS 1149-23-1; 11,000 g, 43,478 mmol) y L-prolina (Número c As 147-85-3; 0,99 g, 8,690 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15% en n-hexano) proporcionando 5-(4-bromo-2-nitrobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (14,500 g, 40,503 mmol). LCMS: Método 1,3,269 min, MS: ES+ 358,0, 359,0
Etapa b. A una solución de 5-(4-bromo-2-nitrobencil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (14,00 g, 39,106 mmol) en MeOH (120 ml), se añadió yoduro de N,N-dimetilmetileniminio (Número CAS 33797-51 -2; 18,08 g, 97,297 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se destiló a presión reducida. La mezcla resultante se disolvió en éter dietílico (500 ml) y se lavó con solución de NaHCO3 saturada (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15% en n-hexano) proporcionando 2-(4-bromo-2-nitrobencil)acrilato de etilo (10,00 g, 31,847 mmol). Este material se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa c. A una solución de 2-(4-bromo-2-nitrobencilo)acrilato de etilo (10,00 g, 31,847 mmol) en MeCN (80 ml) se añadió una solución de N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)benzamina (Número CAS 93102-05-7; 9,829 g, 41,471 mmol) en MeCN (20 ml) a 0°C. Se añadió AgF en porciones (4,444 g, 35,030 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (100 ml). El material filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (10 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 11% en n-hexano) proporcionando 1-bencil-3-(4-bromo-2-nitrobencil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (11,500 g, 26,558 mmol). LCMS: Método 1, 1,904, MS: ES+ 433,1,435,1.
Etapa d. A una solución de 1 -bencil-3-(4-bromo-2-nitrobencil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (11,50 g, 26,558 mmol) en THF (100 ml) se añadió una solución de NH4Cl (14,20 g, 265,47 mmol) en agua (100 ml) seguido de Fe en polvo (14,81 g, 265,41 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (5 x 100 ml). El material filtrado resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo en EtOAc (10 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 80-100% en n-hexano) proporcionando 1-bencil-7'-bromo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona piridina (7,140 g, 19,245 mmol). LCMS: Método 1, 1,781, MS: ES+ 371,1,373,1.
Etapa e. A una solución agitada de 1-bencil-7'-bromo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona piridina (0,300 g, 0,801 mmol) y ácido 5-metil-1H-indazol-4-ilborónico (Número CAS 1245816-10-7; 0,214 g, 1,216 mmol) en 1,4-dioxano:agua (4:1, 12 ml) se añadió Cs2CO3 (0,528 g, 1,624 mmol) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min antes de la adición de Pd(PPh3)4 (0,046 g, 0,039 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 40-80% en n-hexano) proporcionando 1-bencil-7'-(5-metil-1H indazol-4-il)-1 ',4'-dihidro-2 'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,200 g, 0,473 mmol). LCMS: Método 1, 1,783 min, MS: ES+ 423,52.
Etapa F. A una solución de 1-bencil-7'-(5-metil-1H-indazol-4-il)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-2'-ona (0,180 g, 0,426 mmol) en THF (10 ml) se añadió K2CO3 (0,058 g, 0,420 mmol) y CNBr (0,045 g, 0,426 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó a ta durante 6 h. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 3% en DCM), se purificó adicionalmente mediante TLC preparativa usando (MeOH al 3% en DCM) proporcionando el racemato del compuesto deseado (0,037 g, 0,104 mmol). LCMS: Método 1, 1,776 min, MS: ES+ 358,40, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,05 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,00-7,02 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,75 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,56-3,58 (m, 1 H), 3,45-3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,09-3,13 (m, 1 H), 2,98-3,02 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 1,82-1,87 (m, 1 H).
Los enantiómeros se separaron mediante purificación SFC quiral usando IPA al 25% en CO2 líquido durante 13 minutos en una columna Chiralpak IB de 250 x 20,0 mm, 5 micras con un caudal de 70,0 ml/min y ABPR de 100 bar para producir el compuesto del título. La estereoquímica absoluta se asignó por analogía a Ejemplo 63. LCMS: Método 1 RT 1,888 min, MS: ES+ 358,32; HPLC quiral: Columna Chiralpak IB 250 x 4,6 mm, 5 micras, caudal 1 ml/min, 6,82 min, IPA al 40% en n-hexano RT 9,26 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,05 (s, 1 H), 10,40 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,00-7,02 (m, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 3,75 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,56-3,58 (m, 1 H), 3,45-3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,09-3,13 (m, 1 H), 2,98-3,02 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 1,82 -1,87 (m, 1 H).
Ejemplo 133 7'-(1H-Indazol-4-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo
Figure imgf000044_0001
Se preparó usando un método similar a las etapas a-f del Ejemplo 132 usando ácido indazol-4-borónico (Número CAS 1023595-17-6) en la etapa e. LCMS: Método 3 RT 3,815 min, MS: ES+ 343,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,24 (s, 1 H), 10,44 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,54 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40-7,44 (m, 1 H), 7,31-7,36 (m, 3 H), 7,20 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,73 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,53-3,58 (m, 1 H), 3,41-3,50 (m, 1 H), 3,28 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,08-3,12 (m, 1 H), 2,88-2,97 (m, 1 H), 2,06-2,12 (m, 1 H), 1,79-1,86 (m, 1 H).
Ejemplo 134 6’-(1H-Indazol-4-il)-2 ’-oxo-1 ’,4 ’-dihidro-2 'H-espiro[pirrolidin-3,3 ’-quinolin]-1 -carbonitrílo
Figure imgf000044_0002
Se preparó en un método similar al Ejemplo 133 utilizando 5-bromo-2-nitrobenzaldehído (Número CAS 20357-20-4) en la primera etapa. LCMS: Método 3 RT 3,517 min, MS: ES+ 344,06; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,19 (s, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,56-7,59 (m, 2 H), 7,50 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J= 6,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,73 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,54-3,62 (m, 1 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,30 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 3,02-3,17 (m, 2 H), 2,03-2,09 (m, 1 H), 1,78-1,88 (m, 1 H).
Esquema 3
Figure imgf000044_0003
Reactivos y condiciones: a) Cs2CO3, DMF, 60°C; b) Fe, NH4Cl, THF, agua, 60°C; c) TFA, DCM, 0°C; d) CNBr, K2CO3 , THF, 0°C
Ejemplo 482-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
Síntesis según el Esquema 3
Figure imgf000045_0001
Etapa a. A una solución agitada de 2-cloro-3-nitropiridina (Número CAS 5470-18-8; 0,5 g, 3,154 mmol) en DMF (10 ml) se añadieron 3-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (Compuesto intermedio C; 0,62 g, 2,524 mmol) y Cs2CÜ3 (3,08 g, 9,463 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando alúmina neutra (EtOAc al 25% en hexano) produciendo 3-((3-nitropiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,12 g, 0,327 mmol). LCMS: Método 1, 2,20 min, MS: ES+ 368,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,51 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J=1,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,30 -7,34 (m, 1 H), 3,97-4,04 (m, 1 H), 3,68-3,71 (m, 1 H), 3,63 (s, 3 H), 3,44-3,48 (m, 2 H), 2,41-2,45 (m, 2 H), 1,38 (s, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-((3-nitropiridin-2-il)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,1 g, 0,272 mmol) en THF:agua (1:1; 10 ml) se añadió polvo de hierro (0,15 g, 2,724 mmol) y NH4Cl (0,15 g, 2,724 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando alúmina neutra (MeOH al 5% en DCM), lo que produjo 2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (0,065 g, 0,213 mmol). LCMS: Método 1, 1,95 min, MS: eS+ 306,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,09 (s, 1 H), 7,85 (d, J=4,4 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J=1,6 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 7,09 (dd, J=4,8 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 3,68-3,76 (m, 1 H), 3,50-3,57 (m, 2 H), 3,39-3,45 (m, 1 H), 2,32-2,40 (m, 1 H), 2,14-2,17 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa c. A una solución agitada de 2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (0,06 g, 0,197 mmol) en DCM (5 ml), se añadió TfA (0,3 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se destiló azeotrópicamente usando DCM (3 x 5 ml) y se trituró con hexano (2 x 3 ml) produciendo sal de TFA de espiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-2(1 H)-ona (0,08 g, cuantitativa). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. lCmS: Método 1,0,44 min, MS: Es+ 206,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,29 (s, 1 H), 9,48 (br, s, 1 H), 7,80 (d, J=4,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,13 (t, J=6,0 Hz, 1 H), 3,77-3,81 (m, 1 H), 3,63-3,66 (m, 1 H), 3,39-3,45 (m, 2 H), 2,31-2,36 (m, 2 H).
Etapa d. A una solución agitada de sal de TFA de espiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona (0,08 g, 0,25 mmol) en THF (5 ml) se añadió K2CO3 (0,17 g, 1,253 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 5 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,032 g, 0,301 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 min. La mezcla de reacción resultante se filtró y el exceso de THF se destiló a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando alúmina neutra (MeOH al 5% en DCM) proporcionando 2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (0,04 g, 0,174 mmol). LCMS: Método 3, 2,40 min, MS: ES+ 231,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,18 (s, 1 H), 7,87 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J=4,8 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 3,86 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,71 (d, J=11,6 Hz, 1 H), 3,57-3,67 (m, 2 H), 2,35-2,43 (m, 1 H), 2,21-2,25 (m, 1 H).
Esquema 4
Figure imgf000045_0002
Reactivos y condiciones: a) Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxano, agua; b) TFA, DCM; c) bromuro de cianógeno, K2CO3 , THF Ejemplo 492-O xo-7-fen il-1 ,2-d ih id roesp iro [p irido [2 ,3-b ][1 ,4 ]oxazin-3 ,3 ’-p irro lid in]-1 '-carbonitrilo
Figure imgf000046_0001
Etapa a. A una solución agitada de 7-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (Compuesto intermedio D; 0,25 g, 0,651 mmol) en 1,4-dioxano:agua (4:1; 10 ml), se añadió Cs2CO3 (0,423 g, 1,301 mmol) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min antes de la adición de Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol) y ácido fenilborónico (0,158 g, 1,301 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 18 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta, se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 30% en hexano) proporcionando 2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3 '-pirrolidin]-1 '-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,783 mmol). LCMS: Método 1, 2,328 min, MS: eS+ 382,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,19 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 3 H), 7,41 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 3,72-3,80 (m, 1 H), 3,54-3,62 (m, 2 H), 3,44-3,51 (m, 1 H), 2,18-2,24 (m, 1 H), 2, 0,33-2,41 (m, 1 H), 1,42 (d, j =10,0 Hz, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 0,551 mmol) en DCM (10 ml), se añadió TFA (1,05 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con DCM (2 x 20 ml). El material obtenido se lavó con éter dietílico (2 x 20 ml) y se secó al vacío para obtener sal de TFA de 7-fenilespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona (0,21 g, 0,531 mmol). LCMS: Método 1, 1,578 min, MS: ES+ 282,18.
Etapa c. A una solución agitada de sal de TFA de 7-fenilespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-2(1 H)-ona (0,2 g, 0,506 mmol) en THF (10 ml) se añadió K2CO3 (0,208, 1,517 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Bromuro de cianógeno (0,063 g, 0,607 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con salmuera (20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 1,4% en DCM) proporcionando 2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (0,085 g, 0,278 mmol). LCMS: Método 1, 1,855 min, MS: ES+ 307,37; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,28 (s, 1 H), 8,17 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,62 (d, J= 1,2 Hz, 2 H), 7,50 (t, J=7,2 Hz, 3 H), 7,41 (J=7,6 Hz, 1H), 3,88 (d, J=11,6 Hz, 1 H), 3,77 (dd, J=1,2 Hz, 11,2 Hz, 1 H), 3,60-3,72 (m, 2 H), 2,38-2,44 (m, 1 H), 2,27-2,32 (m, 1 H).
Los compuestos en Tabla 4 se prepararon de manera similar al Ejemplo 49.
Figure imgf000046_0002
Tabla 4
Figure imgf000046_0003
51
41­
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0004
Ejemplo 542-Oxo-6-fenil-1,2-dihidroespiro[pirído[2,3-b][1,4]oxazin-3,3’-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
Figure imgf000048_0001
Se preparó por un método similar al Ejemplo 49 usando el Compuesto intermedio G y 2,6-dicloro-3-nitropiridina. LCMS: Método 2 RT 3,624 min, MS: ES+ 307,21; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,25 (s, 1 H), 7,97 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,69 (d, J=8 Hz, 1 H), 7,36-7,48 (m, 4 H), 3,89 (d, J=11,2 Hz, 1 H), 3,78 (d, J=112 Hz, 1 H), 3,64-3,68 (m, 2 H), 2,39-2,41 (m, 1 H), 2,30-2,32 (m, 1 H).
Ejemplo 139 6-(1H-Indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3 ’-pirrolidin]-1 ’-carbonitrílo
Figure imgf000048_0002
Se preparó por un método similar al Ejemplo 135 usando el Compuesto intermedio G y 2,6-dicloro-3-nitro-piridina. LCMS: Método 3 RT 2,947 min, MS ES+ 347,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 13,20 (s, 1 H), 11,31 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 7,58 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,41-7,44 (m, 2 H), 3,88-3,91 (m, 1 H), 3,80-3,83 (m, 1 H), 3,67-3,71 (m, 2 H), 2,38-2,43 (m, 1 H), 2,32-2,36 (m, 1 H).
Ejemplo 140 7-(1-(2-Metoxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1!2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1!4]oxazin-3,3-pirrolidin]-1 carbonitrilo
Figure imgf000048_0003
Se preparó con un método similar al Compuesto intermedio F/Ejemplo 137 utilizando 2-bromoetil metil éter (Número CAS 6482-24-2). LCMS: Método 3 RT 3,072 min, MS: ES+ 405,15; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,26 (s, 1 H), 8,23 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J= 2,0 Hz, 1 H), 7,48 (t, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,61-4,63 (m, 2 H), 4,00-4,03 (m, 1 H), 3,77-3,90 (m, 3 H), 3,61-3,71 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 2,41-2,44 (m, 1 H), 2,32-2,36 (m, 1H).
Ejemplo 141 1’-C iano-N -(4-fluorofen il)-2-oxo-1,2-d ih idroespiro [p irído[2,3-b][1 ,4 ]oxazin-3,3 ’-p irro lid in]-6-carboxam ida
Figure imgf000049_0001
Etapa a. A una solución de 6-bromo-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de tercbutilo (Compuesto intermedio G; 0,300 g, 0,783 mmol) en MeOH seco (5 ml) se añadió NaOAc (0,322 g, 3,912 mmol) a ta preparado en autoclave. La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 min antes de la adición de complejo de PdCl2(dppf) DCM (0,046 g, 0,039 mmol) a ta y se aplicó una presión 25 kg/cm2 de H2 en el autoclave. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla de reacción resultante se combinó con otro lote preparado a la misma escala por un método idéntico. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se filtró a través de celite. El material filtrado resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 1,7% en DCM) y se obtuvo 2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1',6-dicarboxilato de 1 '-(terc-butil) 6-metilo (0,400 g, 1,102 mmol). LCMS: Método 1, 1,658 min, MS: ES+ 364,58 [M+1].
Etapa b. A una solución de 2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1',6-dicarboxilato de 1'-(tercbutil) 6-metilo (0,400 g, 1,102 mmol) en THF:agua (1:1,5 ml), se añadió NaOH (0,088 g, 2,203 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se acidificó usando una solución saturada de ácido cítrico. La mezcla resultante se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, obteniéndose ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxílico (0,350 g, 1,003 mmol). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1, 1,507 min. MS: ES+ 350,60 [M+1]
Etapa c. A una solución de ácido 1'-(terc-butoxicarbonil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxílico (0,330 g, 0,945 mmol) en THF (5 ml) se añadieron HATU (0,538 g, 1,418 mmol) y DiPeA (0,244 g, 1,890 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 30 min. Se añadió 4-fluoro anilina (Número CAS 371 -40­ 4; 0,126 g, 1,134 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 2,2% en DCM) y se obtuvo 6-((4-fluorofenil)carbamoil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,565 mmol). LCMS: Método 1,2,059 min, m S: ES+ 443,70 [M+1]
Etapa d. A una solución de 6-((4-fluorofenil)carbamoil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (0,250 g, 0,565 mmol) en Dc M (10 ml) se añadió t Fa (1,25 ml, 5 V) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se codestiló utilizando MTBE (3 x 5 ml). El residuo resultante se trituró con MTBE (2 x 5 ml). El residuo obtenido se secó a alto vacío proporcionando sal de TFA de N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]- 6-carboxamida (0,250 g). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 1, 1,406 min., MS: ES+ 343,50 [M+1].
Etapa e. A una solución de sal de TFA de N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida (0,250 g, 0,548 mmol) en THF (5 ml) se añadió K2CO3 (0,234 g, 1,695 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con CNBr (0,058 g, 0,547 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y luego se vertió en agua (50 ml). El material precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a alto vacío proporcionando el compuesto del título (0,150 g, 0,408 mmol). LCMS: Método 3 RT 3,558 min, MS ES-366.05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,52 (s, 1 H), 10,38 (s, 1 H), 7,85-7,86 (m, 3 H), 7,43-7,45 (m, 1 H), 7,13-7,18 (m, 2 H), 3,90-3,93 (m, 1 H), 3,80-3,83 (m, 1 H), 3,62-3,68 (m, 2 H), 2,38-2,43 (m, 1 H), 2,29-2,33 (m, 1H).
Ejemplo 1422-O xo-6-(p iperid in -1 -carbonil)-1 ,2-d ih idroespiro [p irido[2,3-b][1 ,4 ]oxazin-3,3 ’-p irro lid in ]-1 ’-carbonitrilo
Figure imgf000050_0001
Se preparó por un método similar a Ejemplo 141 usando piperidina en la etapa c. LCMS: Método 2 RT 2,859 min, MS ES+ 342,42; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,34 (s, 1 H), 7,36 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,84-3,87 (m, 1 H), 3,75-3,77 (m, 1 H), 3,50-3,70 (m, 6 H), 2,36-2,42 (m, 1 H), 2,26-2,33 (m, 1 H), 1,45-1,61 (m, 6 H). Ejemplo 143 1’-Ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3’-pirrolidin]-6-carboxamida
Figure imgf000050_0002
Se preparó por un método similar al Ejemplo 141 usando anilina en la etapa c. LCMS: Método 3 RT 3,337 min, MH+ ES- 348,05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,55 (s, 1 H), 10,29 (s, 1 H), 7,85-7,90 (m, 3 H), 7,47 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (t, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (t, J= 7,2 Hz, 1 H), 3,93-3,96 (m, 1 H), 3,83-3,86 (m, 1 H), 3,63-3,73 (m, 2 H), 2,41-2,45 (m, 1 H), 2,33-2,36 (m, 1 H).
Ejemplo 144 1 ’-Ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3 ’-pirrolidin]-6-carboxamida
Figure imgf000050_0003
Se preparó por un método similar al Ejemplo 141 usando 2-fluoroanilina en la etapa c. LCMS: Método 3, RT 3,392 min, MS ES- 366.05; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,58 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 7,93-7,95 (m, 1 H), 7,89 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 7,6 Hz, 2 H), 7,29-7,32 (m, 1 H), 7,22-7,24 (m, 2 H), 3,91-3,93 (m, 1 H), 3,85-3,88 (m, 1 H), 3,65-3,71 (m, 2 H), 2,41-2,45 (m, 1 H), 2,33-2,36 (m, 1 H).
Esquema 5
Figure imgf000051_0001
Reactivos y condiciones: a) K2CO3 , tolueno; b) Fe, NH4CI, THF, agua; c) CNBr, K2CO3 , THF
Ejemplo 552-Oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
Síntesis según el Esquema 5
Figure imgf000051_0002
Etapa a. A una solución agitada de 3-amino-1 -bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (Compuesto intermedio A; 0,3 g, 1 , 2 80 mmol) y 2-fluoro-3-nitropiridina (Número CAS 1480-87-1; 0,236 g, 1,665 mmol) en tolueno (15 ml), se añadió K2CO3 (0,265g, 1,921 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 10-15% en hexano) proporcionando 1 -bencil-3-((3-nitropiridin-2-il)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,17 g, 0,477 mmol). LCMS: Método 1, 1,82 min, MS: ES+ 357,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,45­ 8,47 (m, 1 H), 8,37-8,40 (m, 1 H), 7,90 (br, s, 1 H), 7,33 (d, J=4,4 Hz, 4 H), 7,23-7,28 (m, 1 H), 6,83-6,87 (m, 1 H), 6,74­ 6,77 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 2 H), 3,54 (s, 3 H), 3,07 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 2,90 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,83-2,89 (m, 1 H), 2,55-2,62 (m, 1 H), 2,12-2,16 (m, 1 H).
Etapa b. A una solución agitada de 1-bencil-3-((3-nitropiridin-2-il)amino)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,19 g, 0,534 mmol) en THF (5 ml), se añadió una solución de cloruro de amonio (0,285 g, 5,331 mmol) en agua (5 ml) a ta. Se añadió polvo de hierro (0,29 g, 5,337 mmol) a ta y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 2% en DCM) proporcionando 1 '-bencil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-2-ona (0,08 g, 0,272 mmol). LCMS: Método 1, 1,39 min, MS: ES+ 295,5; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 10,46 (s, 1 H), 7,65 (dd, J=1,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 7,30-7,31 (m, 4 H), 7,21-7,24 (m, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,97 (d, J=6 , 8 Hz, 1 H), 6,60-6,63 (m, 1 H), 3,58 (s, 2 H), 2,84-2,87 (m, 1 H), 2,63 (q, J=9,6 Hz, 2 H), 2,38-2,43 (m, 2 H), 1,81-1,84 (m, 1 H).
Etapa c. A una solución agitada de 1'-bencil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-2-ona (0,07 g, 0,238 mmol) en THF ( 10 ml) se añadió K2CO3 (0,066 g, 0,476 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,025 g, 0,238 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 2% en DCM) y se obtuvo 2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (0,03 g, 0,131 mmol). LCMS: Método 3, 2,44 min, MS: ES+ 230,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 10,71 (s, 1 H), 7,70 (dd, J=1,6 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,02 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,65-6,69 (m, 1 H), 3,78 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,65-3,71 (m, 1 H), 3,46 (q, J= 8,0 Hz, 1 H), 3,26-3,29 (m, 1 H), 2,27-2,33 (m, 1 H), 1,90-1,97 (m, 1 H).
Ejemplo 562-O xo-6-(trífluorom etil)-1 ,4-d ih idro-2H -espiro [p irido[2,3-b]p irazin-3,3 ’-p irro lid in ]-1 ’-carbonitrilo
Figure imgf000052_0001
Se preparó usando un procedimiento similar al Ejemplo 55 usando 2-cloro-3-nitro-6-trifluorometilpiridina (Número CAS 117519-08-1) en la etapa a. LCMS: Método 2, 3,439 min, MS: ES+ 298,18; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,08 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,10-7,15 (m, 2 H), 3,80 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,67-3,73 (m, 1 H), 3,46-3,52 (m, 1 H), 3,37 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,33-2,42 (m, 1 H), 1,96-2,02 (m, 1 H).
Esquema 6
Figure imgf000052_0002
Reactivos y condiciones: a) K2CO3 , tolueno; b) Fe, NH4Cl, THF, agua; c) ArB(OH)2 , Pd(PPh3)4, Cs2CO3, 1,4-dioxano, agua; d) CNBr, K2CO3 , THF
Ejemplo 572-oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo
Preparado según el Esquema 6
Figure imgf000052_0003
Etapas a-b. Estas se llevaron a cabo utilizando un procedimiento similar a las etapas a y b del Ejemplo 55 usando 5­ bromo-2-fluoro-3-nitropiridina (Número CAS 886372-98-1) en la etapa a.
Etapa c. Se llevó a cabo usando un procedimiento similar a la etapa a del Ejemplo 4 utilizando ácido fenilborónico. Etapa d. El compuesto del título se formó usando un procedimiento similar a la etapa c del Ejemplo 55. LCMS: Método 3, 3,616 min, MS: ES+ 306,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 10,83 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,37-7,57 (m, 5 H), 7,29-7,37 (m, 2 H), 3,80-3,82 (m, 1 H), 3,69-3,70 (m, 1 H), 3,48-3,49 (m, 1 H), 3,38-3,41 (m, 1 H), 2,33-2,35 (m, 1 H), 1,99-2,00 (m, 1 H).
Los compuestos en la Tabla 5 se prepararon de manera similar al Ejemplo 57.
Figure imgf000053_0001
Tabla 5
Figure imgf000053_0003
Ejemplo 61 3-Oxo-3,4-dihidro-1H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-2,3’-pirrolidin]-1’-carbonitrilo
Figure imgf000053_0002
Se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 usando 3-fluoro-2-nitropiridina en la etapa a. LCMS: Método 2 RT 2,247 min, MS: ES+ 230,25; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 11,02 (s, 1 H), 7,65 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,84-6,87 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 3,78 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,61-3,67 (m, 1 H), 3,47-3,53 (m, 1 H), 3,29 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,21-2,36 (m, 1 H), 1,84-1,90 (m, 1 H).
Ejemplo 1472-O xo-6-fen il- 1 ,4-d ih idro-2H -espiro [p irido[2,3-b]p irazin-3,3 ’-p irro lid in]- 1'-carbonitrilo
Figure imgf000054_0001
Se preparó utilizando un procedimiento similar al Ejemplo 57 usando 6-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (Número CAS 1430341-84-6) en la etapa a. LCMS: Método 2, MS: 3,675 min, ES+ 306,32; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,81 (s, 1 H), 7,92-7,94 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,40-7,44 (m, 2 H), 7,32-7,36 (m, 1 H), 7,26 (d, J= 8,0 Hz, 1 H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,80 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,68-3,73 (m, 1 H), 3,45-3,51 (m, 1 H), 3,39 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 2,31 -2,37 (m, 1 H), 1,96-2,03 (m, 1 H).
Ejemplo 62 6-Oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
Figure imgf000054_0002
Etapa a. A una solución de 6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (Número CAS 1194376-44-7; 0,2 g, 0,83 mmol) en DCM (15 ml) se añadió TFA (0,19 ml, 2,4 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente utilizando DCM (2 x 5 ml). El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 5 ml) proporcionando sal de TFA de 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-ona (0,31 g, cuantitativa). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 4, 2,26 min, MS: ES+ 140,9; 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 5,01 (br s, 1H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 3,20-3,32 (m, 4 H), 3,12-3,18 (m, 1 H), 2,04-2,14 (m, 2 H), 1,94-2,02 (m, 2 H).
Etapa b. A una solución de sal de TFA de 2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-ona (0,30 g, 1,10 mmol) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (0,48 g, 3,50 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió bromuro de cianógeno (0,15 g, 1,40 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con una mezcla de IPA:CHCl3 al 25% (5 x 40 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener material crudo (0,186 g) que se purificó mediante HPLC preparativa; fase móvil: (A) acetato de amonio 10 mM en agua (B) 100% de MeCN, columna: Phenomenex Luna C8 (250 x 21,2) mm, 5 pm, caudal: 17 ml/min produjo el compuesto del título (0,088 g, 0,53 mmol). LCMS: Método 7, 3,192 min, MS: ES+ 166,00; HPLC quiral: Método 5, RT 4,81 min, 6,01 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,87 (s, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1 H), 3,38-3,45 (m, 1 H), 3,31-3,36 (m, 2 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 1,92-2,06 (m, 3 H), 1,80-1,85 (m, 1 H).
Ejemplo 63 (R)-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
Figure imgf000054_0003
El Ejemplo 62 se sometió a una separación enantiomérica usando HPLC preparativa; fase móvil: (A) ácido fórmico al 0,1% en n-hexano (B) ácido fórmico al 0,1% en IPA, columna: CHIRALPAK IC SFC (250x21) mm, 5 pm, caudal: 15 ml/min, proporcionando dos productos enantioméricos, HPLC quiral: Método E, 4,53 min, 6,00 min. La estereoquímica absoluta se asignó mediante cristalografía de rayos X. LCMS: Método 7, 3,16 min, MS: ES+ 166,0; HPLC quiral: método 5, 4,53 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,87 (s, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1 H), 3,38-3,45 (m, 1 H), 3,31-3,36 (m, 2 H), 3,17-3,21 (m, 2 H), 1,92-2,06 (m, 3 H), 1,80-1,85 (m, 1 H).
Ejemplo 64 (S)-2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3 ’-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo
Figure imgf000054_0004
El Ejemplo 49 se sometió a una separación enantiomérica utilizando SFC quiral; fase móvil: (A) dióxido de carbono líquido (CO2 liq.) y (B) IPA:MeCN (50:50), columna: CHIRALCEL OJ-H 250 x 21,0 mm, 5 micras, el flujo de la columna era de 75,0 ml/min y ABPR era de 100 bar, proporcionando dos productos enantioméricos, HPLC quiral: Columna CHIRALART SA 250 x 4,6 mm 5 pm, 100% de MeOH, 6,82 y 8,37 min. La estereoquímica absoluta se asignó por analogía al Ejemplo 63. LCMS: Método 2, 3,570 min, MS: ES-305.07; HPLC quiral: Columna CHIRALART SA 250 x 4,6 mm 5 pm, 6,82 min, 100% de MeOH; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11,27 (s, 1 H), 8,17 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,48- 7,52 (m, 3 H), 7,41 (t, J=7,2 Hz, 1H), 3,88 (d, J=112 Hz, 1H), 3,76 (d, J=112 Hz, 1 H), 3,62- 3,69 (m, 2 H), 2,38-2,44 (m, 1 H), 2,28 -2,32 (m, 1 H).
Los enantiómeros individuales en la Tabla 6 se separaron de sus racematos de manera similar al Ejemplo 64.
Tabla 6
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0003
Ejemplo 75 (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3’-pirrolidin)-1’-carbonitrilo
Figure imgf000057_0001
Se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 70 usando ácido 3-cianofenilborónico (Número CAS 150255-96-2). LCMS: Método 3, 3,598 min, MS: ES+ 330,89; HPLC quiral, columna CHIRALPAK IC 250 x 4,6 mm 5 pm Fase móvil: IPA:MeCN (50:50) RT 4,72; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,86 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,87 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,72-7,82 (m, 2 H), 7,61-7,65 (m, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 3,79-3,82 (m, 1 H), 3,65-3,76 (m, 1 H), 3,47-3,49 (m, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 2,28-2,35 (m, 1 H), 1,91-2,03 (m, 1 H).
Esquema 7
Figure imgf000057_0002
Reactivos y condiciones: a) HATU, DIPEA, THF; b) TFA, DCM; c) TBD, THF; d) Pd(OH)2 , polimetil hidroxisilano, (Boc)2O, EtOH; e) TFA, DCM; f) CNBr, K2CO3 , THF
Ejemplo 76 (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
Figure imgf000058_0001
Etapa a. A una solución de Boc-D-alanina (Número CAS 7764-95-6; 1,63 g, 8,615 mmol) en THF (32,6 ml), se añadieron HATU (4,09 g, 10,775 mmol) y DIPEA (3,75 ml, 21,55 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió sal de TFA de 3-amino-1 -bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (Compuesto intermedio E; 2,50 g, 7,181 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución de NaHCO3 saturada (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 65% en hexano) proporcionando 1-bencil-3-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanamido)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,30 g, 5,675 mmol). LCMS: Método 1, 1,67 min, MS: ES+ 406,7.
Etapa b. A una solución de 1 -bencil-3-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanamido)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,30 g, 5,675 mmol) en DCM (23 ml), se añadió TFA (4,6 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) proporcionando sal de TFA de 3-((R)-2-aminopropanamido)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,5 g, cuantitativo). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 4, 3,542 min, MS: ES+ 306,07.
Etapa c. A una solución de sal de TFA de 3-((R)-2-aminopropanamido)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,5 g, 5,966 mmol) en THF (25 ml) se añadió TBD (1,66 g, 11,933 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1,5 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60% en hexano) proporcionando (8R)-2-bencil-8-metil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,90 g, 3,296 mmol). LCMS: Método 3, 3,04 min, MS: ES+ 274,5.
Etapa d. A una solución de (8R)-2-bencil-8-metil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,40 g, 1,464 mmol) en etanol (8 ml) se añadió Pd(OH)2 al 20% (50% humedad) (0,40 g) a ta. Se añadió gota a gota poli(metilhidrosiloxano) (0,40 g) a la mezcla de reacción a ta, seguido de la adición de (Boc)2O (0,672 ml, 2,928 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se combinó con otro lote a la misma escala preparado por un método idéntico y la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con MeOH (3 x 100 ml). El material filtrado resultante se concentró a presión reducida. La mezcla resultante se vertió en NaHCO3 saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 4% en DCM) proporcionando (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,765 mmol). LCMS: Método 1, 1,70 min, MS: ES+ 284,2.
Etapa e. A una solución de (8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,706 mmol) en DCM (8 ml) se añadió TFA (0,4 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 2 ml) proporcionando sal de TFA de (8R)-8-metil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,25 g, cuantitativa). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 3, 0,803 min, MS: ES+ 184,1, 0,88 min.
Etapa f. A una solución de sal de TFA de (8R)-8-metil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,25 g, 0,841 mmol) en Th F:DMF (9:1) (10 ml) se añadió K2CO3 (0,35 g, 2,525 mmol) a ta. Se añadió bromuro de cianógeno (0,107 g, 1,009 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 4,3% en DCM) proporcionando el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros (0,10 g, 0,480 mmol). LCMS: Método 3, 1,306 min, MS: ES+ 209,06, 1,52 min, MS: ES+ 209,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,61 (s, 2 H), 8,40 (s, 2 H), 4,01-4,04 (m, 2 H), 3,77 (d, J=10 Hz, 1 H), 3,32-3,79 (m, 7H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1 H), 1,92-2,06 (m, 2 H), 1,23-1,28 (m, 6H).
Ejemplo 777,10-D ioxo-2,6,9-triazaespiro [4..5 ]decan-2-carbonitrilo
Figure imgf000059_0001
Se sintetizó utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 76, usando Boc-L-glicina en la etapa a. LCMS: Método 7, 2,89 min, MS: ES+ 195,2; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,69 (s, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 0,71 (d, J=10,4 Hz, 1 H), 3,60 (q, J=7,2 Hz, 1 H), 3,51-3,55 (m, 1 H), 3,47 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 2,32-2,41 (m, 1 H), 1,96-2,03 (m, 1 H).
Ejemplo 78 (8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4..5]decan-2-carbonitrilo
Figure imgf000059_0002
Se sintetizó como una mezcla de diastereómeros utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 76, utilizando Boc-L-alanina en la etapa a. LCMS: Método 9, 9,39, 9,53 min, MS: ES-207,0; 1H RMN (400 MHz, DmSO-d6) 5 ppm: 8,63 (d, J=3,6 Hz, 2H), 8,42 (s, 2H), 4,00-4,39 (m, 2H), 3,78 (d, J=10 Hz, 1H), 3,45-3,66 (m, 6H), 3,37 (d, J=10 Hz, 1H), 2,37-2,44 (m, 1H), 2,26-2,33 (m, 1H), 1,93-2,06 (m, 2H), 1,24-1,28 (m, 6H).
Ejemplo 79 7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-tríazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrílo
Figure imgf000059_0003
Se sintetizó como una mezcla de diastereómeros utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 76, usando ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilacético en la etapa a. LCMS: Método 2, 2,51, 2,63 min, MS: ES-269,4; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,86 (s, 2H), 8,78 (s, 2H), 7,33-7,42 (m, 10H), 5,06-5,08 (m, 2H), 3,83 (d, J=10,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J=10 Hz, 1H), 3,50-3,67 (m, 4H), 3,47 (d, J=10 Hz, 1H), 3,22 (d, J=10 Hz, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,33-2,35 (m, 1H), 2,06-2,11 (m, 1H), 1,84-1,87 (m, 1H).
Esquema 8
Figure imgf000059_0004
Reactivos y condiciones: a) LDA, 2,3-Dibromopropeno, THF; b) KRBF3 , PdCl2(dppf), Cs2CO3, tolueno, agua; c) K2OsO4-2H2O, peryodato de sodio, acetona, agua; d)NH4OAc, NaCNBH3, EtOH, MgSO4; e) TFA, DCM; f) CNBr, Na2CO3, THF.
Ejemplo 808-E til-6-oxo-2,7-d iazaespiro [4.4]nonan-2-carbonitrilo
Figure imgf000060_0001
Etapa a. A una solución de diisopropilamina (3,72 ml, 26,3 mmol) en THF seco (30 ml) se añadió n-BuLi 1,6 M en hexano (15,4 ml, 24,6 mmol) a -78°C. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 45 min. Se añadió 1-Boc-3-pirrolidincarboxilato de etilo (Número CAS 170844-49-2; 2,00 g, 8,22 mmol) a la mezcla de reacción a -78°C y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 h. 2,3-dibromopropeno (Número CAS 513-31 -5; 1,23 ml, 12,33 mmol) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a 0°C. La mezcla de reacción resultante se combinó con otro lote a la misma escala preparado mediante un método idéntico y se inactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro de amonio (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 5% en hexano) proporcionando 3-(2-bromoalil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (4,00 g, 11,077 mmol). LCMS: Método 1,2,58 min, MS: ES+ 362,7.
Etapa b. A una solución de 3-(2-bromoalil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,50 g, 1,395 mmol) y etiltrifluoroborato de potasio (Número CAS 44248-07-9; 0,23 g, 1,661 mmol) en tolueno:agua (9:1) (5 ml), se añadió Cs2COa (1,35 g, 4,163 mmol) a ta. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 20 min a ta antes de la adición de PdCb(dppf) (0,10 g, 0,14 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 h. La mezcla de reacción resultante se combinó con otro lote en la misma escala preparado por un método idéntico, luego se enfrió a ta, se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 8 % en hexano) proporcionando 3-(2-metilenbutil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,32 g, 1,028 mmol). LCMS: Método 1,2,886 min, MS: ES+ 312,1.
Etapa c. A una solución de 3-(2-metilenbutil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,30 g, 0,964 mmol) en acetona:agua (1:1) (10 ml), se añadió osmato de potasio (VI) dihidrato (0,014 g, 0,040 mmol) a ta. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C. Se añadió metaperyodato de sodio (0,83 g, 3,840 mmol) en porciones durante un período de 15 min a 10°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con agua (75 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-(2-oxobutil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,30 g, 0,957 mmol). LCMS: Método 1,2,313 min, MS: ES+ 214,18 (M-Boc).
Etapa d. A una solución de 3-(2-oxobutil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,30 g, 0,957 mmol) en etanol (9 ml), se añadió acetato de amonio (1,11 g, 14,388 mmol) y NaCNBH3 (0,24 g, 3,831 mmol) a ta. Se añadió MgSO4 (0,81 g, 6,715 mmol) a ta y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en EtOAc (100 ml), se lavó con solución de NaHCO3 saturada (50 ml), agua (50 ml), solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 1,5% en DCM) produciendo 8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (0,045 g, 0 , 16 7 mmol). LCMS: Método 1,2,04 min, MS: ES+ 213,2 (M-56).
Etapa e. A una solución de 8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (0,04 g, 0,159 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,5 ml) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con éter dietílico (5 ml) proporcionando sal de TFA de 3-etil-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-ona (0,03 g, 0 , 1 06 mmol). EM: ES+ 169,2.
Etapa f. A una solución de sal de TFA de 3-etil-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1 -ona (0,03 g, 0,106 mmol) en THF (2 ml) se añadió NaHCO3 (0,018 g, 0,212 mmol) a ta. Se añadió bromuro de cianógeno (0,012 g, 0,117 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 1% en DCM) proporcionando el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros (0,008 g, 0,041 mmol). LCMS: Método 3, 2,78 min, MS: ES+ 194,0; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm: 5,96 (s, 2H), 3,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 3,67-3,73 (m, 2H), 3,49-3,58 (m, 5H), 3,35 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,27 (d, J=9,6 Hz, 1H), 2,14-2,43 (m, 4H), 1,52-1,92 (m, 8H), 0,97 (t, J=14,8 Hz, 6H).
Ejemplo 81 8-Benzil-6-oxo-2,7-d iazaespiro [4.4]nonan-2-carbonitrilo
Figure imgf000061_0001
Se sintetizó como una mezcla de diastereoisómeros usando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 80, usando benciltrifluoroborato de potasio en la etapa b. LCMS: Método 3, 3,57 min, MS: ES+ 356,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8,12 (s, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,22-7,24 (m, 3H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,23 (d, J=9,2 Hz,1 H), 2,89 (dd, J=4,8 Hz, 13,2 Hz, 1H), 2,58-2,63 (m, 1H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,59-1,70 (m, 2H).
Ejemplos 82 y 838-Metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo
Figure imgf000061_0002
Etapa a. Una solución de pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (Número CAS 170844-49-2; 4,0 g, 16,46 mmol) en THF (80 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota una solución 1 M de LiHMDS en THF (21 ml, 21,39 mmol) a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78°C durante 30 min. Se añadió 2-(bromometil)prop-1-eno (Número CAS 1458-98-6; 3,1 g, 23,054 mmol) lentamente a la mezcla de reacción a -78°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a ta. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener un material crudo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 6% en hexano) proporcionando 3-(2-metilalil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (3,50 g, 11,78 mmol). LCMS: Método 1,2,63 min, MS: ES+ 298,4.
Etapa b. Una solución de 3-(2-metilalil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (3,50 g, 11,78 mmol) en MeOH:DCM (1:1, 40 ml) se enfrió hasta -78°C. Se purgó ozono gaseoso en la mezcla de reacción a -78°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se purgó con gas nitrógeno durante 10 min. Se añadió gota a gota sulfuro de dimetilo (2,10 g, 35,35 mmol) a la mezcla de reacción resultante a -78°C. La mezcla de reacción resultante se calentó a ta y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 18-19% en hexano) proporcionando 3-(2-oxopropil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (1,89 g, 6,32 mmol). LCMS: Método 1,2,06 min, MS: ES+ 300,3.
Etapa c. A una solución de 3-(2-oxopropil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-etilo (0,50 g, 1,67 mmol) en THF:ácido acético (9:1, 10 ml) se añadió CH3COONH4 (0,64 g, 8,36 mmol) a ta. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 10 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,06 g, 5,01 mmol) a la mezcla de reacción a ta y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 20 h. La mezcla se combinó con otros dos lotes preparados a la misma escala por un método idéntico y se vertió en agua (80 ml) y se neutralizó con NaHCO3 sólido. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml) y la fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 85% en hexano) produciendo 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,93 mmol). LCMS: Método 1, 1,91 min, MS: ES+ 255,5.
Etapa d. A una solución de 8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carboxilato de terc-butilo (0,4 g, 1,57 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (1,30 ml, 15,74 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) proporcionando sal de TFA de 3-metil-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1-ona (0,40 g, cuantitativa). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método 4, 2,097 min, MS: ES+ 155,0.
Etapa e. A una solución de sal de TFA de 3-metil-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-1 -ona (0,40 g, 1,49 mmol) en THF (5 ml) se añadió K2CO3 (0,82 g, 5,97 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,19 g, 1,79 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a 0°C durante 30 min más. La mezcla de reacción resultante se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto del título (0,50 g, cuantitativo) como material crudo. LCMS: Método 1, 1,51 min, MS: ES+ 180,2. El material crudo obtenido se sometió a una separación diastereómera adicional mediante HPLC preparativa; fase móvil: (A) acetato de amonio 20 mM en agua (B) 100% de MeCN:MeOH (50:50), columna: X-bridge C18, 150 x 19 mm, 5 pm, caudal: 15 ml/min que proporcionó el Ejemplo 82 (0,055 g, 0,27 mmol) y el Ejemplo 83 (0,058 g, 0,32 mmol).
Ejemplo 828-M etil-6-oxo-2,7-d iazaespiro [4.4]nonan-2-carbonitrilo : D iastereoisóm ero 1
LCMS: Método 2, 2,383 min, MS: ES+ 179,90; HPLC quiral: Método 6, RT 8,25 min, 8,42 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,97 (s, 1 H), 3,58-3,63 (m, 1 H), 3,35-3,54 (m, 3 H), 3,25-3,28 (m, 1 H), 2,18-2,23 (m, 1 H), 1,87­ 1,90 (m, 2 H), 1,54-1,59 (m, 1 H), 1,11 (d, J=6,0 Hz, 3 H).
Ejemplo 838-Metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo: Diastereoisómero 2
LCMS: Método 2, 2,406 min, MS: ES+ 179,90; HPLC quiral: Método 6, RT 8,16 min, 8,34 min, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 7,99 (s, 1 H), 3,52-3,63 (m, 2 H), 3,37-3,42 (m, 2 H), 3,24-3,26 (m, 1 H), 2,22-2,27 (m, 1 H), 2,07­ 2,12 (m, 1 H), 1,75-1,78 (m, 1 H), 1,50-1,55 (m, 1 H), 1,11 (d, J=6,40 Hz, 3 H).
Ejemplo 84 6-Oxo-8-fenil-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo: Diastereoisómero 1
Figure imgf000062_0001
Se sintetizó según el Esquema 8. Las etapas a-e se llevaron a cabo utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 80, usando feniltrifluoroborato de potasio en la etapa b. La etapa f y la posterior separación diastereomérica se llevó a cabo utilizando un procedimiento similar a la etapa e de los Ejemplos 82 y 83. Se obtuvieron dos diastereoisómeros racémicos con LCMS RT Método 2, 3,25 y 3,29 min. Uno de ellos mostraba propiedades biológicas apropiadas para ser incluido como ejemplo. LCMS: Método 2, 3,29 min, MS: ES+ 242,3; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 8,45 (s, 1H), 7,27-7,42 (m, 5H), 4,71 (t, J=7,6 Hz, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 3,35-3,40 (m, 2H), 2,55­ 2,60 (m, 1H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,77-1,82 (m, 1H), 1,68-1,74 (m, 1H).
Ejemplo 852-Oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3’-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo
Figure imgf000062_0002
Etapa a. A una solución 3-hidroxipirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (Compuesto intermedio C, 0,7 g, 2,857 mmol) en DMF (10 ml), se añadió K2CO3 (1,18 g, 8,571 mmol) y bromuro de 2-nitrobencilo (Número CAS 3958­ 60-9; 0,74 g, 3,428 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h, luego se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (óxido de aluminio neutro, EtOAc al 5% en hexano) proporcionando 3-((2-nitrobencil)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,13 g, 0,342 mmol). LCMS: Método 1, 2,557 min, MS: ES+ 325,5 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 8.04 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=4,0 Hz, 2 H), 7,57-7,60 (m, 1 H), 4,78-4,91 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,58-3,61 (m, 2 H), 3,41-3,48 (m, 1 H), 3,33-3,35 (m, 1 H), 2,26-2,28 (m, 2 H), 1,38 (d, J=13,6 Hz, 9 H).
Etapa b. A una solución agitada de 3-((2-nitrobencil)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,12 g, 0,315 mmol) en THF:agua (1:1; 6 ml) se añadió polvo de hierro (0,176 g, 3,158 mmol) y cloruro de amonio (0,168 g, 3,158 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta y se filtró a través de celite hyflow. El lecho de celite se lavó con EtOAc (2 x 10 ml). El material filtrado combinado se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, proporcionando 3-((2-aminobencil)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,1 g, 0,285 mmol). LCMS: Método 1,2,339 min, MS: ES+ 351,38; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm: 6,99-7,03 (m, 2 H), 6,63 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,50 (t, J=7,6 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H), 4,34-4,38 (m, 1 H), 4,24­ 4,27 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,55-3,69 (m, 2 H), 3,41-3,46 (m, 1 H), 3,29-3,32 (m, 1 H), 2,19-2,34 (m, 2 H). 1,39 (d, J=4,0 Hz, 9 H).
Etapa c. A una solución agitada de 3-((2-aminobencil)oxi)pirrolidin-1,3-dicarboxilato de 1 -(terc-butil) 3-metilo (0,08 g, 0,228 mmol) en THF (5 ml), se añadió TBD (0,064 g, 0,457 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se enfrió a ta, se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 3% en DCM) proporcionando 2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-1'-carboxilato de terc-butilo (0,03 g, 0,094 mmol). LCMS: Método 1,2,229 min, MS: ES+ 263,13 (M-56); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,39 (s, 1 H), 7,21-7,28 (m, 2 H), 7,12 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,99 -7,03 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,61-3,67 (m, 1 H), 3,43-3,57 (m, 2 H), 3,08-3,16 (m, 1 H), 2,28-2,33 (m, 1 H), 2,14-2,16 (m, 1 H), 1,39 (d, J=4,0 Hz, 9 H).
Etapa d. A una solución agitada de 2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carboxilato de terc-butilo (0,027 g, 0,085 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TfA (0,13 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se destiló azeotrópicamente con DCM (3 x 5 ml). El material obtenido se trituró con hexano (2 x 2 ml) y se secó a alto vacío proporcionando una sal de TFA de 1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-2-ona (0,02 g, 0,06 mmol). LCMS: Método 1, 1,365 min, MS: ES+ 219,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 10,59 (s, 1 H), 9,20 (br, s, 2 H), 7,26-7,30 (m, 2 H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,03 -7,05 (m, 1 H), 4,62-4,72 (m, 2 H), 3,29-3,58 (m, 4 H), 2,27-2,39 (m, 2 H).
Etapa e. A una solución agitada de sal de TFA de 1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-2-ona (0,02 g, 0,0602 mmol) en THF (5 ml), se añadió K2CO3 (41,5 g, 0,301 mmol) a 0°C. Se añadió bromuro de cianógeno (0,0076 g, 0,0723 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 min. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío y el material crudo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 2% en DCM) produciendo 2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepina -3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (0,009 g, 0,037 mmol). LCMS: Método 3, 3,414 min, MS: eS+ 244,02; 1H RMn (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 10,48 (s, 1 H), 7,24-7,29 (m, 2 H), 7,14 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,02 (t, J=8,0 Hz, 1 H), 4,64-4,72 (m, 2 H), 3,75 (d, J=10,8 Hz, 1 H), 3,57-3,68 (m, 2 H), 3,43-3,51 (m, 1 H), 2,29-2,37 (m, 1 H), 2,17-2,23 (m, 1 H).
Ejemplo 862-Oxo-1,2,4,5-tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3’-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo
Figure imgf000063_0001
Etapa a. A una solución agitada de 2-cianoacrilato de etilo (2,2 g, 17,6 mmol) en DCM (50 ml) se añadieron TFA (0,48 g, 4,224 mmol) y N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (Número CAS 93102-05-7; 5,0 g, 21,12 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 10°C y se inactivó con solución de NaHCO3 saturada (100 ml). La mezcla obtenida se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica obtenida se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 3% en hexano) proporcionando 1-bencil-3-cianopirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,4 g, 9,302 mmol). LCMS: Método 1, 1,714 min, MS: ES+ 258,8; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 7,25-7,36 (m, 5 H), 4,22 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,67 (dd, J=13,2 Hz, 18,0 Hz, 2 H), 3,14 (d, J= 9,6 Hz, 1 H), 2,88 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 2,81-2,85 (m, 1 H), 2,53-2,57 (m, 1 H), 2,44-2,47 (m, 1 H), 2,33-2,40 (m, 1 H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3 H).
Etapa b. A una solución agitada de 1-bencil-3-cianopirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,4 g, 9,298 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió cuidadosamente níquel Raney (50% en agua) (4,8 g, 2,0 vol. p/p) a ta en un autoclave. La mezcla de reacción se agitó a ta bajo una presión de hidrógeno de 17,2 bar durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH (20 ml) y el material filtrado se concentró al vacío proporcionando una mezcla (44:56 mediante análisis LCMS) de 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3- carboxilato de metilo y 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,2 g). LCMS: Método 4, 3,825 min, 4,133, MS: ES+ 249,01,262,97. La mezcla obtenida se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa c. A una solución agitada de una mezcla de 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo y 3-(aminometil)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (2,2 g, 8,396 mmol) en tolueno (15 ml), se añadieron 2-fluoro-3-nitropiridina (1,3 g, 9,236 mmol) y K2CO3 (1,74 g, 12,595 mmol) a ta. La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 15% en hexano) proporcionando una mezcla de 1-bencil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 1-bencil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,6 g). LCMS: Método 1, 1,782 min, 1,865 min, MS: ES+ 371,18, 385,18.
Etapa d. A una solución agitada de una mezcla de 1-bencil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 1-bencil-3-(((3-nitropiridin-2-il)amino)metil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,6 g) en MeOH (25 ml), se añadió cuidadosamente níquel Raney (50% en agua) (3,2 g, 2,0 vol. p/p) a ta. La mezcla de reacción se purgó con gas hidrógeno a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente a través de un lecho de celite, se lavó con MeOH (15 ml) y el material filtrado se concentró al vacío proporcionando una mezcla de 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo y 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1 -bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,44 g). LCMS: Método 1, 1,434 min, 1,537 min, MS: Es+ 341,33, 355,34.
Etapa e. Una solución de una mezcla de 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1 -bencil-pirrolidin-3-carboxilato de metilo y 3-(((3-aminopiridin-2-il)amino)metil)-1 -bencilpirrolidin-3-carboxilato de etilo (1,4 g) en ácido acético (20 ml), se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en solución de NaHCO3 saturada (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con agua DM (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 0,5% en DCM) proporcionando 1'-bencil-4,5-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]- 2(1H)-ona (0,313 g, 1,016 mmol). LcMS: Método 1, 1,271 min, MS: ES+ 309,13; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,57 (s, 1 H), 7,69 (dd, J=1,2 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 7,29-7,31 (m, 4 H), 7,23-7,24 (m, 1 H), 7,19 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 6,83-6,88 (m, 1 H), 6,53-6,56 (m, 1 H), 3,51-3,60 (m, 2 H), 3,28 (t, J=4,8 Hz, 2 H), 2,73 (d, J=9,6 Hz, 1 H), 2,55-2,60 (m, 2 H), 2,38-2,42 (m, 1 H), 2,03-2,10 (m, 1 H), 1,67-1,72 (m, 1 H).
Etapa f. A una solución agitada de 1'-bencil-4,5-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-2(1H)-ona (0,31 g, 1,006 mmol) en THF (5 ml), se añadieron K2CO3 (0,278 g, 2,012 mmol) y bromuro de cianógeno (0,107 g, 1,006 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 36 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). La fase orgánica combinada se separó y se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0,5% en DCM) y produjo 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo (0,245 g, cuantitativo). El material crudo obtenido se sometió a purificación por HPLC preparativa; fase móvil: (A) 100% de agua y (B) 100% de MeCN, columna: Waters X Bridge C18 250 x 19 mm, 5 micras, caudal 11,0 ml/min produjo 2-oxo-1,2,4,5-tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo (0,077 g, 0,317 mmol). LCMS: Método 4, 2,939 min, MS: ES+ 243,99; 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm: 9,85 (s, 1 H), 7,75 (dd, J=1,6 Hz, 4,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 6,89 (t, 4,8 Hz, 1 H), 6,61 (dd, J=4,4 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 3,69 (d, J=10,0 Hz, 1 H), 3,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 3,35-3,36 (m, 1 H), 3,30­ 3,31 (m, 1 H), 3,20-3,24 (m, 1 H), 2,09-2,16 (m, 1 H), 1,88-1,95 (m, 1H).
Ejemplo 878-Metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo
Figure imgf000064_0001
Etapa a. A una solución agitada de ácido 2-amino-2-fenilpropanoico (Número CAS 565-07-1; 4,0 g, 24,21 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió hidróxido de tetrametilamonio al 10% en solución acuosa (21,8 ml, 24,21 mmol) a ta. Se añadió anhídrido Boc (7,92 g, 36,0 mmol) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 48 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 25 ml). La capa acuosa se acidificó con solución de ácido cítrico al 5% (~70 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanoico (4,2 g, 15,84 mmol). LCMS: Método 1,2,162 min, MS: ES+ 264,28; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 12,74 (s, 1 H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,33 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,26 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,14 (br s, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,36 (s, 9 H). Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa b. A una solución de ácido metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanoico (1,13 g, 4,27 mmol) en THF seco (10 ml) se añadieron HATU (4,86 g, 12,81 mmol) y DIPeA (2,2 ml, 12,81 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. 3-amino-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (Compuesto intermedio A; 1 g, 4,27 mmol) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (6 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 50-60% en hexano) proporcionando 1 -bencil-3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanamido)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (2,59 g, cuantitativo). LCMS: Método 1,2,015 min, MS: Es+ 482,28.
Etapa c. A una solución agitada de 1-bencil-3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-fenilpropanamido)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (1,2 g, 2,49 mmol) en DCM (5 ml) se añadió TFA (12 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío. El residuo obtenido se trituró con n-pentano (3 x 10 ml) y se secó a alto vacío. El material crudo resultante se vertió rápidamente en solución de NaHCO3 saturada y se agitó bien hasta pH 7-8. La mezcla resultante se extrajo con una mezcla de MeOH:DCM (1:9, 5 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando 3-(2-amino-2-fenilpropanamido)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,776 g, 2,036 mmol). LCMS: Método 3, 4,167 min, MS: ES+ 382,05. Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa d. A una solución de 3-(2-amino-2-fenilpropanamido)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato de metilo (0,776 g, 2,036 mmol) en THF seco (10 ml) se añadió TBD (0,708 g, 5,09 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (2 x 15 ml) y se secó al vacío, proporcionando 2-bencil-8-metil-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,380 g, 1,08 mmol). LCMS: Método 1, 1,586 min, MS: ES+ 350,48. Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa e. A una solución agitada de 2-bencil-8-metil-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,380 g, 1,08 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió acético ácido (2 ml) a ta. Se añadió Pd/C (50% de humedad) (65 mg) a la mezcla de reacción a ta. La mezcla de reacción se purgó con H2 durante 1,5 horas a ta. La mezcla de reacción se filtró cuidadosamente a través de celite hyflow. El lecho de celite se lavó con MeOH (2 x 5 ml). El material filtrado combinado se concentró al vacío. El residuo obtenido se trituró con éter dietílico (2 x 10 ml) y se secó a alto vacío proporcionando 8-metil-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,384 g, 1,203 mmol). LCMS: Método 3, 2,338, 2,551 min, MS: ES+ 259,98. Ese material se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa f. A una solución agitada de 8-metil-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-7,10-diona (0,384 g, 1,482 mmol) en THF:DMF (2:1,8 ml) se añadió K2CO3 (0,519 g, 3,764 mmol) a ta. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 15 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,159 g, 1,504 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a ta durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (30 ml). Los materiales precipitados obtenidos se filtraron al vacío, se lavaron con agua (20 ml) y se secaron al aire. El material sólido obtenido se trituró con éter dietílico (3 x 10 ml) y se secó a alto vacío para obtener 8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo (0,148 g, 0,520 mmol). LCMS: Método 2, 2,820, 2,907 min, MS: ES+ 285,24, 285,29; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 9,18 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,40-7,43 (m, 5 H), 3,61-3,63 (m, 1 H), 3,33-3,51 (m, 2 H), 3,17-3,18 (m, 1 H), 1,97-2,01 (m, 1 H), 1,81-1,85 (m, 1 H), 1,60 (s, 3 H).
Actividad Biológica de los Compuestos de la Invención
Abreviaturas:
TAMRA carboxitetrametilrodamina
PCR reacción en cadena de la polimerasa
PBS solución salina tamponada con fosfato
EDTA ácido etilendiamintetracético
Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol
BSA albúmina de suero bovino
DMSO dimetilsulfóxido
Ensayo de inhibición de Cezanne 1 in vitro
Expresión y purificación de Cezanne 1
La estructura artificial Cezanne 1 se amplificó por PCR y se clonó en un vector pFLAG-CMV-6c (Sigma-Aldrich) con un marcador FLAG N-terminal. Las células HEK293T se transfectaron con FLAG-Cezanne 1 usando el reactivo de transfección TransIT-LT1 (Mirus) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las células se recogieron 48 horas después de la transfección. Las células se lavaron una vez con PBS y se rasparon en tampón de lisis (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 3 mM, NP40 al 0,5%, glicerol al 10%, betamercaptoetanol 5 mM, inhibidores de proteasa (mini completo, Roche) e inhibidores de la fosfatasa (PhosSTOP mini, Roche). Los lisados se incubaron durante 30 min en hielo y se centrifugaron a 4000 rpm durante 10 min a 4°C. El material sobrenadante soluble se añadió a la resina de afinidad FLAG (gel de afinidad EZview Red ANTI-FLAG M2, Sigma- Aldrich) equilibrado en tampón bajo en sales (Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 0,5 mM, beta-mercaptoetanol 5 mM) y se incubó a 4°C durante 3 horas con rotación. La resina se centrifugó a 2000 rpm durante 2 min y se eliminó el material sobrenadante. La resina se lavó dos veces con tampón bajo en sales y una vez con tampón alto en sales (Tris 20 mM, pH 7,5, NaCl 500 mM, EDTA 0,5 mM, betamercaptoetanol 5 mM, inhibidores de proteasa (mini, Roche) e inhibidores de fosfatasa (PhosSTOP mini, Roche). Para eluir Cezanne 1 unido, se añadió tampón de elución (10 mM Tris, pH 7,5, NaCl 150 mM, EDTA 0,5 mM, glicerol al 10%, NP40 al 0,5%, beta-mercaptoetanol 5 mM, 0,15 mg/ml de péptido FLAG 3X (Sigma-Aldrich)) a la resina y se incubó a 4°C durante 2,5 horas mientras rotaba. La resina se centrifugó a 4000 rpm durante 30 segundos y el material sobrenadante que contenía FLAG-Cezanne 1 purificado se retiró y se almacenó a -80°C.
La FLAG-proteína purificada se caracterizó por el peso molecular (la escala de la izquierda está en kDa) frente a BSA usando SDS-PAGE como se muestra en la Figura 1.
Ensayo cinético bioquímico de Cezanne 1
Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) con un volumen de reacción final de 21 ql. Cezanne 1 se diluyó en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, 0,5 mg/ml de BSA, beta-mercaptoetanol 5 mM) al equivalente de 0, 0,001, 0,050, 0,01 y 0,05 ql/pocillo. El tampón se optimizó para una temperatura, pH, agente reductor, sales, tiempo de incubación y detergente óptimos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización con fluorescencia. Las reacciones se incubaron a ta y se leyeron cada 2 min durante 120 min. Las lecturas se realizaron en un aparato Pherastar Plus (BMG Labtech). Excitación de A a 540 nm; Emisión de A a 590 nm. La Figura 2 muestra un gráfico de la actividad proteolítica de Cezanne 1 medida usando un ensayo de polarización con fluorescencia. Se incubaron varios volúmenes de Cezanne 1 purificada tal y como se indica, con un péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico.
Ensayo bioquímico de CI50 de Cezanne 1
Se prepararon placas de dilución hasta 21 veces la concentración final (2100 pM para una concentración final de 100 pM) en DMSO al 50% en una placa con fondo en V de polipropileno de 96 pocillos (Greiner n° 651201). Una serie típica de dilución de 8 puntos sería 100, 30, 10, 3, 1,0,3, 0,1,0,03 pM final. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas negras de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se añadió a la placa 1 pl de DMSO al 50% o el compuesto diluido. Cezanne 1 se diluyó en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, 0,5 mg/ml de BSA, beta-mercaptoetanol 5 mM) hasta el equivalente de 0,005 pl/pocillo y se añadieron 10 pl de Cezanne 1 diluida al compuesto. La enzima y el compuesto se incubaron durante 30 min a ta. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA unido a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización con fluorescencia. Las reacciones se leyeron inmediatamente después de la adición del sustrato y después de una incubación de 2 horas a ta. Las lecturas se realizaron en un aparato Pherastar Plus (BMG Labtech). Excitación de A a 540 nm; Emisión de A a 590 nm. Actividad de los compuestos ejemplares en el ensayo bioquímico de CI50 de Cezanne 1
Intervalos:
A<0,1 pM;
0,1<B<1 pM;
1 <C<10 pM;
D>10 pM
Ejemplo Inte C rv I5 a-l 0 o cíe
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000069_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde:
R1a, R1b, R1c y R1d cada uno representa independientemente hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; R1e y R1f cada uno representa independientemente hidrógeno, flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
el anillo A es un anillo heterociclilo monocíclico o bicíclico de 5 a 11 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno a cuatro -Q1-(R2)n, en donde cada -Q1-(R2)n es igual o diferente y en donde: n es 0 o 1;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo, -SR3, -NR3R4, -CONR3R4, -NR3COR4, -NR3CONR4R4a, -COR3, -C(O)OR3, -SO2 R3 , -SO2NR3R4, -NR3SO2 R4, NR3SO2NR4R4a, -NR3C(O)OR4, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -OR5-, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -alquilen C0-C3-CONR3-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3- alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3CO-alquileno C0-C3 , -alquilen C0-C3-NR3CONR4-alquileno C0-C3 , -SO2NR3-, -NR3SO2-, -NR3SO2NR4-, -NR3C(O)O-, -NR3C(O)OR5-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R2 representa un anillo heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, hidroxilo -SR6, -NR6R7, -CONR6R7, -NR6COR7, -NR6CONR7R7a, -COR6, -C(O)OR6, -SO2 R6, -SO2NR6R7, -NR6SO2 R7, NR6SO2NR7R7a, -NR6C(O)OR7, -alquilo C1-C6 , -alcoxi C1-C6 , -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6 , -Q2a-R8, -Q2b-NR6CONR7R7a, -Q2b-NR6CONR7-Q2c-R8, -Q2b-NR6R7, -Q2b-NR6-Q2c-R8, -Q2b-COR6, -Q2b-CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6COR7, -Q2b-NR6CO-Q2c-R8, -Q2b-NR6C(O)OR7, -Q2b-NR6C(O)OQ2c-R8, -Q2b-SO2R6, -Q2b-SO2-Q2c-R8, -Q2b-CONR6R7, -Q2b-CONR6-Q2c-R8, -Q2b-CO2R6, -Q2b-CO2-Q2c-R8, -Q2b-SO2NR6R7, -Q2b-SO2NR6-Q2c-R8, -Q2-NR6SO2R7, -Q2-NR6SO2-Q2c-R8, -Q2b-NR6SO2NR7R7a y -Q2b-NR6SO2NR7-Q2c-R8;
en donde dicho cicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado;
Q2a representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
Q2b y Q2c cada uno representa independientemente un enlace covalente, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido
R3, R4 y R4a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R5 representa alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido;
R6, R7 y R7a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R8 representa heterociclilo de 3 a 10 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros, arilo de 5 a 10 miembros o cicloalquilo de 3 a 10 miembros; en donde dicho cicloalquilo es un anillo no aromático monocíclico saturado o parcialmente insaturado; y
en donde los grupos alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alquileno y alquenileno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R1f, R2, R3, R4, R4a, R5, R6, R7, R7a, Q1, Q2a, Q2b y Q2c, están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A contiene de 1 a 4 heteroátomos.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A es un anillo heterociclilo bicíclico condensado de 9, 10 u 11 miembros.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que el anillo A se selecciona a partir de indolin-2-ona, 3.4- dihidroquinolin-2(1 H)-ona, 1 H-pirido[2,3-¿>][1,4]oxazin-2(3H)-ona, 3,4-dihidropirido[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona, 1.5- dihidrobenzo[e][1,4]oxazepin-2(3H)-ona, 3,4-dihidro-1,5-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,6-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,7-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidro-1,8-naftiridin-2(1 H)-ona, 3,4-dihidropirazino[2,3-¿>]pirazin-2(1 H)-ona y 1.2.3.5- tetrahidro-4H-pirido[2,3-¿>][1,4]diazepin-4-ona.
5. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A es un anillo heterociclilo monocíclico de 5 o 6 miembros.
6. El compuesto según la reivindicación 5, en el que el anillo A se selecciona a partir de piperidin-2-ona, piperazin-2-ona y pirrolidin-2-ona.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo A no está sustituido o está sustituido con uno, dos o tres -Q1-(R2)n, en donde cada -Q1-(R2)n es igual o diferente.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que n es 1; y Q1 se selecciona a partir de un enlace covalente y alquileno C1-C3.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R2 se selecciona a partir de piperidinilo, pirrolilo, fenilo, pirazolilo, isoxazolilo, indazolilo, piridinilo, dihidropiridinilo, benzotiazolilo y pirimidinilo, opcionalmente sustituidos.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R1a, R1b, R1c, R1d, R1f y R1e son cada uno hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en:
2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-cloro-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-metoxi-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-([1,1 '-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(4-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(2-fluoro-5-metilfenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
2'-oxo-7'-(4-fenoxifenil)-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
5-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilpicolinamida;
7'-(2-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N-metilbenzamida;
7'-(3-((2-clorobencil)oxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo; 7'-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)ciclopropanosulfonamida;
7'-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
2'-oxo-7'-(pirimidin-5-il)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida; 3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida;
N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida;
7'-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihid ro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
2'-oxo-7'-(3-(piperidin-1 -il)fenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)fenil)acetamida;
7'-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(3-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3’-quinolin]-1-carbonitrilo;
7'-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo; 7'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
2'-oxo-6'-fenil-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(4-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3-cianofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(4-fluorofenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3-fluorofenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
1-ciano-N,N-dimetil-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida;
1- ciano-N-metil-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-carboxamida;
2- oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
2-oxo-6-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
2-oxo-6-(trifluorometil1)-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
2- oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
3- oxo-3,4-dihidro-1 H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-2,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo;
(R) -6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo;
(S) -2-oxo-7-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(S)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(S)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(R) -2'-oxo-6'-fenil-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
(S) -2-oxo-7-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(S)-7-(4-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(S)-7-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(S)-7-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo; (S)-7-(3-cianofenil)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(8R)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo;
7.10- dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo;
(8S)-8-metil-7,10-dioxo-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo;
7.10- dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo;
8-etil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo;
8-bencil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo;
8-metil-6-oxo-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-carbonitrilo;
2-oxo-1,5-dihidro-2H-espiro[benzo[e][1,4]oxazepin-3,3'-pirrolidin]-1 -carbonitrilo;
2-oxo-1,2,4,5-tetrahidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]diazepin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
8-metil-7,10-dioxo-8-fenil-2,6,9-triazaespiro[4.5]decan-2-carbonitrilo;
2-oxo-6-fenil-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
7-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
7-(1,4-dimetil-1 H-pirazol-5-il)-2-oxo-1,4-dihidro-2H-espiro[pirido[2,3-b]pirazin-3,3'-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo;
(R)-7'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
(R)-7'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dilihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
(R) -7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
(S) -7'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
(R) -6'-(1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
1'-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida;
2-oxo-6-(piperidin-1-carbonil)-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
7-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
6- (1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(S) -7-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo;
(S)-6-(1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 ’-carbonitrilo;
(S)-1 '-ciano-N-(4-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]- 6-carboxamida; 1'-ciano-2-oxo-N-fenil-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida;
1'-ciano-N-(2-fluorofenil)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-6-carboxamida;
7- (1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo;
(R) -7-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; (S) -7-(1 -metil-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; 7-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido [2,3-b] [1,4] oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(R) -7-(1 -(2-hidroxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; (S) -7-(1-(2-hidroxietil)-1H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; 7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; (R) -7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; (S) -7-(1 -(2-metoxietil)-1 H-indazol-4-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; 7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'-pirrolidin]-1'-carbonitrilo;
(R) -7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; (S) -7-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)-2-oxo-1,2-dihidroespiro[pirido[2,3-b][1,4]oxazin-3,3'- pirrolidin]-1 '-carbonitrilo; 2'-oxo-7'-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
4-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-7'-il)-N,N-dimetilbenzamida;
7'-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo; 7'-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-([1,1'-bifenil]-4-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(4-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(1 -metil-1 H-pirazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
2'-oxo-6'-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
2'-oxo-6'-(4-fenoxifenil)-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
5-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N-metilpicolinamida;
6'-(2-(benciloxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N-metilbenzamida;
6'-(5-isopropil-2-metoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3-((2-clorobencil)oxi)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(6-metoxipiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(5-fluoro-2-isopropoxifenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3-metil-1 H-indazol-6-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(4-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo; 6'-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(5-metil-1 H-indazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)ciclopropanosulfonamida; 4-(1-ciano-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida;
2'-oxo-6'-(pirimidin-5-il)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
N-(3-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida;
N-(4-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida;
6'-(3-(4-metilpiperazin-1-carbonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo; 6'-(1 -metil-1 H-pirrol-2-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(4-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
2'-oxo-6'-(3-(piperidin-1 -il)fenil)-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
N-(2-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)fenil)acetamida;
6'-(4-(morfolin-4-carbonil)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(3-(morfolinosulfonil)fenil)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo; 6'-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo;
6'-(2-cloro-5-(trifluorometoxi)fenil1)-2'-oxo-1',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1-carbonitrilo; 6'-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo; N-bencil-4-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)benzamida;
6'-(3-metil-1 H-pirazol-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
6'-(4-(morfolinometil)fenil)-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
3-(1-ciano-2'-oxo-1,4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-6'-il)-N,N-dimetilbenzamida; y
6'-(2-metilpiridin-4-il)-2'-oxo-1 ',4'-dihidro-2'H-espiro[pirrolidin-3,3'-quinolin]-1 -carbonitrilo;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso como medicamento.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento del cáncer o la inflamación.
14. Un compuesto para uso según la reivindicación 13, en donde el cáncer se selecciona a partir de cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso, cánceres de órganos tisulares, cánceres de células sanguíneas, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en el tratamiento de una afección que implica una disfunción mitocondrial seleccionada a partir de un trastorno del SNC; enfermedad neurodegenerativa; enfermedad de Parkinson; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica; enfermedad de Huntington; isquemia; ictus; demencia con cuerpos de Lewy; demencia frontotemporal; esclerosis múltiple; encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a ictus; neuropatía óptica hereditaria de Leber; cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh heredado de la madre; enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, esquizofrenia; deficiencia múltiple de sulfatasa; mucolipidosis II; mucolipidosis III; mucolipidosis IV; GMlgangliosidosis; lipofuscinosis ceroide neuronal; enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de beta-oxidación; deficiencia de carnitin-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplejía externa progresiva crónica; deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; enfermedad o síndrome de Leigh; miocardiopatía infantil letal; enfermedad de Luft; aciduria glutárica de tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; epilepsia mioclónica y síndrome de fibras rojas rasgadas; citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga; y disminución dependiente de la edad de la función cognitiva y la fuerza muscular.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un tautómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
ES17709766T 2016-03-04 2017-03-02 Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub) Active ES2919549T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1603779.8A GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-03-04 Novel compounds
PCT/GB2017/050565 WO2017149313A1 (en) 2016-03-04 2017-03-02 Spiro-condensed pyrrolidine derivatives as deubiquitylating enzymes (dub) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2919549T3 true ES2919549T3 (es) 2022-07-27

Family

ID=55859019

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17709766T Active ES2919549T3 (es) 2016-03-04 2017-03-02 Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub)

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10654853B2 (es)
EP (2) EP4067355A1 (es)
JP (2) JP6959247B2 (es)
KR (1) KR102384139B1 (es)
CN (1) CN108602823B (es)
AU (1) AU2017225371B2 (es)
BR (1) BR112018017086B1 (es)
CA (1) CA3016370C (es)
CO (1) CO2018009275A2 (es)
ES (1) ES2919549T3 (es)
GB (1) GB201603779D0 (es)
HK (1) HK1258589A1 (es)
IL (1) IL261552B (es)
MA (1) MA43701A (es)
MY (1) MY196836A (es)
RU (1) RU2730552C2 (es)
SG (1) SG11201807301SA (es)
WO (1) WO2017149313A1 (es)
ZA (1) ZA201803910B (es)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112017020900B1 (pt) 2015-03-30 2023-02-23 Mission Therapeutics Limited Compostos de 1-ciano-pirrolidina como inibidores de usp30 e seu uso, composição farmacêutica
JP6802251B2 (ja) 2015-07-14 2020-12-16 ミッション セラピューティクス リミティド 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
ES2850349T3 (es) 2016-09-27 2021-08-27 Mission Therapeutics Ltd Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
US11059809B2 (en) 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors
CA3072362A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
BR112020021921A2 (pt) 2018-05-17 2021-01-26 Forma Therapeutics, Inc. compostos bicíclicos fundidos úteis como inibidores de peptidase 30 específica de ubiquitina
JP7434285B2 (ja) 2018-08-14 2024-02-20 アムジエン・インコーポレーテツド Ｎ－シアノ－７－アザノルボルナン誘導体及びその使用
LT3860989T (lt) 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2023520727A (ja) 2020-04-08 2023-05-18 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤として活性を有するｎ－シアノピロリジン
BR112022020644A2 (pt) 2020-05-28 2022-12-06 Mission Therapeutics Ltd Derivados de n-(1-ciano-pirrolidin-3-il)-5-(3-(trifluorometil)fenil) oxazol-2-carboxamida e os correspondentes derivados de oxadiazol como inibidores de usp30 para o tratamento de disfunção mitocondrial
JP2023529570A (ja) 2020-06-04 2023-07-11 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有するｎ－シアノピロリジン
AU2021286831A1 (en) 2020-06-08 2023-02-02 Mission Therapeutics Limited 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazole-2-carbonyl)-4- methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole-5(1H)-carbonitrile as USP30 inhibitor for use in the treatment of mitochondrial dysfunction, cancer and fibrosis
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN116143782B (zh) * 2021-11-22 2024-04-12 西南大学 一类螺[吡咯烷-2,3'-喹啉]-2'-酮类衍生物的设计合成与应用
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2024151847A1 (en) * 2023-01-13 2024-07-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill Identification of otud7b inhibitor 7bi and its application in reducing growth of nsclc and leukemia cells

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
CA2661354C (en) * 2006-08-30 2012-12-18 The Regents Of The University Of Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
WO2008144507A2 (en) 2007-05-16 2008-11-27 President And Fellows Of Harvard College Spirooxindole inhibitors of aurora kinase
WO2009026197A1 (en) * 2007-08-20 2009-02-26 Glaxo Group Limited Novel cathepsin c inhibitors and their use
US8088815B2 (en) * 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
GB0922589D0 (en) 2009-12-23 2010-02-10 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
CN103635473B (zh) * 2011-03-10 2016-08-17 第一三共株式会社 二螺吡咯烷衍生物
EP2752191A1 (en) 2013-01-07 2014-07-09 Sanofi Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
BR112017020900B1 (pt) 2015-03-30 2023-02-23 Mission Therapeutics Limited Compostos de 1-ciano-pirrolidina como inibidores de usp30 e seu uso, composição farmacêutica
JP6802251B2 (ja) * 2015-07-14 2020-12-16 ミッション セラピューティクス リミティド 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017163078A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
ES2850349T3 (es) 2016-09-27 2021-08-27 Mission Therapeutics Ltd Derivados de cianopirrolidina con actividad como inhibidores de USP30
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017225371B2 (en) 2020-07-02
RU2730552C2 (ru) 2020-08-24
EP4067355A1 (en) 2022-10-05
KR20180119644A (ko) 2018-11-02
BR112018017086A2 (pt) 2019-01-02
MY196836A (en) 2023-05-03
CN108602823B (zh) 2022-04-01
IL261552A (en) 2018-10-31
NZ746531A (en) 2022-03-25
US20220106315A1 (en) 2022-04-07
US20190048008A1 (en) 2019-02-14
WO2017149313A1 (en) 2017-09-08
EP3423454A1 (en) 2019-01-09
JP2021193144A (ja) 2021-12-23
JP6959247B2 (ja) 2021-11-02
RU2018133279A (ru) 2020-04-06
HK1258589A1 (zh) 2019-11-15
US20200247803A1 (en) 2020-08-06
GB201603779D0 (en) 2016-04-20
EP3423454B1 (en) 2022-05-25
BR112018017086B1 (pt) 2024-02-20
KR102384139B1 (ko) 2022-04-07
CO2018009275A2 (es) 2018-10-10
JP2019507177A (ja) 2019-03-14
CA3016370C (en) 2023-08-01
JP7280928B2 (ja) 2023-05-24
MA43701A (fr) 2018-11-28
RU2018133279A3 (es) 2020-04-06
US11236092B2 (en) 2022-02-01
SG11201807301SA (en) 2018-09-27
ZA201803910B (en) 2020-01-29
US10654853B2 (en) 2020-05-19
IL261552B (en) 2021-03-25
CN108602823A (zh) 2018-09-28
AU2017225371A1 (en) 2018-10-11
CA3016370A1 (en) 2017-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2919549T3 (es) Derivados de pirrolidina condensados en espiro como inhibidores de enzimas desubiquitinantes (dub)
US11319287B2 (en) Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
JP6916197B2 (ja) 新規化合物
ES2807893T3 (es) Derivados de 1-ciano-pirrolidina como inhibidores de USP30
ES2929376T3 (es) Nuevos compuestos
ES2798473T3 (es) Compuestos nuevos
ES2974026T3 (es) Inhibidores de la interacción proteína-proteína entre KEAP1-Nrf2
US20120202828A1 (en) Fused aminodihydropyrimidone derivatives
CA2976741A1 (en) 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
JP2019530740A (ja) ピリジン並びに５員芳香環系化合物、その製造方法及び使用
US20240034731A1 (en) Aza-quinazoline compounds and methods of use
NZ746531B2 (en) Spiro-condensed pyrrolidine derivatives as deubiquitylating enzymes (dub) inhibitors