ES2807893T3 - Derivados de 1-ciano-pirrolidina como inhibidores de USP30 - Google Patents

Derivados de 1-ciano-pirrolidina como inhibidores de USP30 Download PDF

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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: m es un número entero de 0 a 3; cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R2 junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6, o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R3 junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido; L representa un enlace, un conector de alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; X representa hidrógeno, alquilo C1-C6, un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o X junto con R3 forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido; en donde cuando el grupo X es un anillo, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más -Q1-(R4)n, en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente; en donde el anillo formado por R2 junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q2-(R5)p, en donde cada Q2-(R5)p es igual o diferente; en donde el anillo formado por el grupo X junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más Q3-(R6)q, en donde cada Q3-(R6)q es igual o diferente; n es 0 o 1; p es 0 o 1; q es 0 o 1; Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR', -SR', -NR'R", -CONR'R", -NR'COR", -NR'CONR"R''', -COR' , -C(O)OR', -SO2R', -SO2NR'R", -NR'SO2R", NR'SO2NR"R"', -NR'C(O)OR", alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR"-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR"-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; R', R" y R'" representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o alquileno C1-C6; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros; R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRbRc, -NRaC(O)ORb, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRc, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4- NRaSORb y -Q4-NRaSO2NRbRc; Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; Ra, Rb y Rc representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2Re y -Q5-NRdSO2NReRf ; Q5 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh, -NRgCONRhRi, -CORg, -C(O)ORg, -SO2Rg, -SO2NRgRh, -NRgSO2Rh, NRgSO2NRhRi, -NRgC(O)ORh, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, -Q6-Rg, -Q6-NRgCONRhRi, -Q6-NRgRh, -Q6-CORg, -Q6-NRgCORh, -Q6-NRgC(O)ORh, -Q6-SO2Rg, -Q6-CONRgRh, -Q6-CO2Rg, -Q6-SO2NRgRh, -Q6-NRgSO2Rh y -Q6-NRgSO2NRhRi; Q6 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; y Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; y en donde dichos grupos alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquileno C1-C6 y alquenileno C2- C6, están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 1 -ciano-pirrolidina como inhibidores de USP30
La presente invención se refiere a nuevos compuestos y métodos para la fabricación de inhibidores de enzimas desubiquitinantes (DUB). En particular, la invención se refiere a la inhibición de la ubiquitina C-terminal hidrolasa 30 o peptidasa específica de ubiquitina 30 (USP30). La invención se refiere adicionalmente al uso de inhibidores de DUB en el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial y en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la invención
La enumeración o discusión de un documento aparentemente publicado anteriormente en esta memoria descriptiva no necesariamente debe considerarse un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.
La ubiquitina es una proteína pequeña que consiste en 76 aminoácidos que es importante para la regulación de la función de la proteína en la célula. La ubiquitinación y la desubiquitinación son procesos mediados enzimáticamente por los cuales la ubiquitina se une covalentemente a, o se escinde de, una proteína diana por enzimas desubiquitinantes (DUB), de las cuales hay aproximadamente 95 DUB en las células humanas, divididas en subfamilias basadas en la homología de secuencia. La familia de USP se caracteriza por sus cajas Cys e His comunes que contienen residuos de Cys e His críticos para sus actividades DUB. Los procesos de ubiquitinación y desubiquitinación se han implicado en la regulación de muchas funciones celulares, incluida la progresión del ciclo celular, la apoptosis, la modificación de los receptores de la superficie celular, la regulación de la transcripción del ADN y la reparación del ADN. Por lo tanto, el sistema de ubiquitina se ha implicado en la patogénesis de numerosos estados de enfermedad que incluyen inflamación, infección viral, disfunción metabólica, trastornos del SNC y oncogénesis (Clague et al., Physiol Rev 93: 1289-1315, 2013).
La ubiquitina es un regulador maestro de la dinámica mitocondrial. Las mitocondrias son orgánulos dinámicos cuyos eventos de biogénesis, fusión y fisión están regulados por la regulación postraduccional a través de la ubiquitinación de muchos factores clave tales como las mitofusinas. Si bien se sabe que las ubiquitina ligasas, tales como la parkina, ubiquitinan una serie de proteínas mitocondriales, hasta hace poco, las enzimas desubiquitinantes seguían siendo esquivas. La USP30 es una proteína de 517 aminoácidos que se encuentra en la membrana externa mitocondrial (Nakamura et al., Mol Biol 19:1903-11, 2008). Es la única enzima desubiquitinante que porta una señal de direccionamiento mitocondrial y se ha demostrado que desubiquitina una serie de proteínas mitocondriales. Se ha demostrado que la USP30 se opone a la mitofagia mediada por parkina y que la reducción de la actividad de USP30 puede rescatar los defectos mediados por parkina en la mitofagia (Bingol et al., Nature 510:370-5, 2014).
La disfunción mitocondrial se puede definir como una disminución del contenido mitocondrial (mitofagia o biogénesis mitocondrial), como una disminución de la actividad mitocondrial y la fosforilación oxidativa, pero también como una modulación de la generación de especies de oxígeno reactivo (ROS). Por lo tanto, el papel de las disfunciones mitocondriales en una gran cantidad de procesos y patologías del envejecimiento incluye, entre otras, enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Parkinson (EP), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amilotrófica (ELA), esclerosis múltiple), cáncer, diabetes, trastornos metabólicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades psiquiátricas (p. ej., esquizofrenia) y osteoartritis.
Por ejemplo, la enfermedad de Parkinson afecta a alrededor de 10 millones de personas en todo el mundo (Fundación de la Enfermedad de Parkinson) y se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Los mecanismos exactos subyacentes a la EP no están claros; sin embargo, la disfunción mitocondrial se aprecia cada vez más como un determinante clave de la susceptibilidad neuronal dopaminérgica en la EP y es una característica de la enfermedad familiar y esporádica, así como del parkinsonismo inducido por toxinas. La parkina es una de varias proteínas que se han relacionado con la EP de inicio temprano. Si bien la mayoría de los casos de EP están relacionados con defectos en la alfa-sinucleína, 10% de los casos de Parkinson están se vincula a defectos genéticos específicos, uno de los cuales está en la ubiquitina E3 ligasa parkina. La parkina y la proteína quinasa quinasa putativa 1 inducida por PTEN (PINK1) colabora para ubiquitinar las proteínas de la membrana mitocondrial de las mitocondrias dañadas, lo que da como resultado mitofagia. La desregulación de la mitofagia produce un aumento del estrés oxidativo, que se ha descrito como una característica de la EP. Por lo tanto, la inhibición de USP30 podría ser una estrategia potencial para el tratamiento de la EP. Por ejemplo, los pacientes con EP con mutaciones de parkina que conducen a una actividad reducida podrían compensarse terapéuticamente mediante la inhibición de USP30.
Se ha informado de que el agotamiento de USP30 mejora el aclaramiento mitofágico de las mitocondrias y también aumenta la muerte celular inducida por parkina (Liang et al., EMBO Reports 2015 DOI: 10,15252/embr.201439820). También se ha demostrado que USP30 regula la apoptosis dependiente de BAX/BAK independientemente de la expresión en exceso de parkina. El agotamiento de USP30 sensibiliza las células cancerosas a los miméticos de BH-3 tales como ABT-737, sin la necesidad de expresión en exceso de parkina. Por lo tanto, se ha demostrado un papel antiapoptótico para USP30 y USP30 es, por lo tanto, una diana potencial para la terapia anticancerosa.
El sistema ubiquitina-proteasoma ha ganado interés como diana para el tratamiento del cáncer después de la aprobación del inhibidor del proteasoma bortezomib (Velcade®) para el tratamiento del mieloma múltiple. El tratamiento prolongado con bortezomib está limitado por su toxicidad asociada y resistencia a los fármacos. Sin embargo, se predice que las estrategias terapéuticas que se dirigen a aspectos específicos de la ruta ubiquitinaproteasoma aguas arriba del proteaseoma, tales como los DUB, se toleran mejor (Bedford et al., Nature Rev 10:29-46, 2011). Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos y composiciones farmacéuticas para inhibir DUB tales como USP30 para el tratamiento de indicaciones en las que se observa actividad DUB, incluyendo, aunque sin limitarse a, afecciones que implican disfunción mitocondrial y cáncer.
La solicitud PCT WO 2015/054555 se refiere a los inhibidores de la desubiquitinasa y su utilidad potencial en el tratamiento de la enfermedad.
Compendio de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000003_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: m es un número entero de 0 a 3;
cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R2 junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R3 junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
L representa un enlace, un conector de alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o X junto con R3 forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
en donde cuando el grupo X es un anillo, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más -Q1-(R4)n, en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente;
en donde el anillo formado por R2 junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q2-(R5)p, en donde cada Q2-(R5)p es igual o diferente;
en donde el anillo formado por el grupo X junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más Q3-(R6)q, en donde cada Q3-(R6)q es igual o diferente;
n es 0 o 1;
p es 0 o 1;
q es 0 o 1;
Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR"R’", -COR’, -C(O)OR’, -SO2 R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2R”, NR'SO2NR”R’", -NR'C(O)OR", alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
R’, R” y R'" representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquileno C1-C6 ; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a
10 miembros;
R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -Ora, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2Ra -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRbRC, -NRaC(O)ORb, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRC, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSO2 Rb y -Q4-NRaSO2NRbRC;
Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
Ra, Rb y Rc representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2 Re y -Q5-NRdSO2NReRf;
Q5 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh, -NRgCONRhRi, -CORg, -C(O)ORg, -SO2 Rg, -SO2NRgRh, -NRgSO2 Rh, NRgSO2 NRhRi, -NRgC(O)ORh, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q6-Rg,
-Q6-NRgCONRhRi, -Q6-NRgRh, -Q6-CORg, -Q6-NRgCORh, -Q6-NRgC(O)ORh, -Q6-SO2 Rg, -Q6-CONRgRh, -Q6-CO2 Rg, -Q6-SOzNRgRh, -Q6-NRgSO2 Rh y -Q6-NRgSO2NRhRi;
Q6 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ; y
Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; y
en donde dichos grupos alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6 , están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En un aspecto, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento del cáncer o una enfermedad o afección que implican disfunción mitocondrial.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra la actividad proteolítica de USP30 medida utilizando un ensayo de polarización de fluorescencia. Varios volúmenes de USP30 purificada como se indicó se incubaron con un péptido marcado con TAMRA conectado a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico.
Descripción detallada de la invención
Las definiciones y explicaciones siguientes corresponden a los términos tal como se utilizan en toda la presente memoria, incluidas la memoria descriptiva y las reivindicaciones. La referencia a los compuestos como se describe en la presente memoria (p. ej., un compuesto de fórmula (I)), incluye la referencia a la fórmula (I) y la fórmula (II) incluyendo cualquiera de sus realizaciones subgenéricas, p. ej., fórmula (IA), (IB) o (IC) (incluidas todas las realizaciones subgenéricas de las mismas).
Cuando cualquier grupo de los compuestos de fórmula (I) o (II) se ha denominado opcionalmente sustituido, este grupo puede estar sustituido o no sustituido como se define en las reivindicaciones. La sustitución puede ser con uno o más de los sustituyentes especificados que pueden ser iguales o diferentes. Se apreciará que el número y la naturaleza de los sustituyentes se seleccionarán para evitar cualquier combinación estéricamente indeseable.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario, un grupo sustituyente (o conector) alquilo, alquileno, alcoxi, alquenilo, alquenileno o alquinilo o un radical alquilo, alquenilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Las cadenas de alquilo, alquileno, alquenilo y alquenileno también pueden incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno.
Alquilo Cx-Cy se refiere a un grupo hidrocarbonado alifático saturado que tiene átomos de carbono x-y que pueden ser lineales o ramificados. Por ejemplo, alquilo C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. "Ramificado" significa que está presente en el grupo al menos un punto de ramificación de carbono. Por ejemplo, terc-butilo e isopropilo son ambos grupos ramificados. Los ejemplos de los grupos alquilo C1-C6 incluyen metilo, etilo, propilo, 2-metil-1 -propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1 -butilo, 3-metil-1 -butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1 -propilo, 2-metil-pentilo, 3-metil-1 -pentilo, 4-metil-1 -pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1 -butilo, 2 -etil-1 -butilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y n-hexilo. Alquilo C1-C6 , alquilo C1-C4 y alquilo C1-C3 dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R', R", R''', Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, Q1, Q2, Q3, X y dentro de la definición de los sustituyentes para R4, R5 y R6, pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los ejemplos de alquilo C1-C6 sustituido por lo tanto incluyen CF3 , CH2CF3 , CH2CN, CH2OH y CH2CH2OH.
Un grupo o radical alquileno Cx-Cy pueden ser lineales o ramificados y se refieren a un grupo hidrocarbonado divalente que tiene un átomo de hidrógeno menos que alquilo CX-Cy como se definió anteriormente. Alquileno C1-C6 puede incluir heteroátomos intermedios tales como oxígeno y, por lo tanto, incluye grupos alquilenoxi. Alquilenoxi como se emplea en la presente memoria también se extiende a realizaciones en las que el átomo, o un átomo, de oxígeno (p. ej., un solo átomo de oxígeno) se encuentra dentro de la cadena de alquileno, por ejemplo, CH2CH2OCH2 o CH2OCH2. Los ejemplos de los grupos alquileno C1-C6 incluyen metileno, metilenoxi, etileno, etilenoxi, n-propileno, n-propilenoxi, n-butileno, n-butilenoxi, metilmetileno y dimetilmetileno. A menos que se indique lo contrario, alquileno C1-C6 , alquileno C1-C4 y alquileno C1-C3 dentro de las definiciones de R', R", R''', Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, Q1, Q2, Q3, L y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
Alquenilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-hexenilo, 2-metil-1-propenilo, 1,2-butadienilo, 1,3-pentadienilo, 1,4-pentadienilo y 1-hexadienilo. A menos que se indique lo contrario, alquenilo C2-C6 dentro de las definiciones de Q1, Q2, Q3 y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
Alquenileno C2-C6 se refiere a un grupo hidrocarbonado lineal o ramificado que tiene un átomo de hidrógeno menos que alquenilo C2-C6 como se definió anteriormente. Los ejemplos de alquenileno C2-C6 incluyen etenileno, propenileno y butenileno. A menos que se indique lo contrario, alquenileno C2-C6 y alquenileno C2-C4 dentro de la definición de sustituyentes para Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6 y L, pueden estar no sustituidos o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
Alquinilo C2-C6 se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene al menos dos átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propinilo, 2-propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo y 1 -hexinilo. A menos que se especifique lo contrario, alquinilo C2-C6 dentro de las definiciones de Q1, Q2, Q3 y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
Alcoxi C1 -C6 se refiere a un grupo o parte de un grupo que tiene un grupo alquilo -O-CX-Cy de acuerdo con la definición de alquilo CX-Cy de más arriba. Alcoxi C1-C6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono e incluye C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentoxi y hexoxi. El alcoxi tal como se emplea en la presente memoria también se extiende a realizaciones en las que el átomo, o un átomo, de oxígeno (p. ej., un solo átomo de oxígeno) se encuentra dentro de la cadena alquílica, por ejemplo, CH2CH2OCH3 o CH2OCH3. Por lo tanto, el alcoxi se puede conectar a través del carbono al resto de la molécula, por ejemplo, -CH2CH2OCH3 , o alternativamente, el alcoxi se conecta a través del oxígeno al resto de la molécula, por ejemplo -O-alquilo C1-C6. En un caso, el alcoxi se conecta a través del oxígeno al resto de la molécula, pero el grupo alcoxi contiene un átomo de oxígeno adicional, por ejemplo, OCH2CH2OCH3. A menos que se especifique lo contrario, alcoxi C1-C6 y alcoxi C1-C3 dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R’, R”, R’’’, Q1, Q2, Q3 y X pueden no estar sustituidos o estar sustituidos con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los ejemplos de alcoxi C1-C6 sustituido por lo tanto incluye OCF3 , OCHF2 , OCH2CF3 y OCH2COCH3. Por ejemplo, OCF3 , OCH2CF3 y OCH2COCH3.
El término "halógeno" o "halo" se refiere a átomos de cloro, bromo, flúor o yodo, en particular átomos de cloro o flúor.
El término "oxo" significa = O.
El término "amino" significa -NH2.
Para evitar dudas, se entenderá que los anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo descritos en la presente memoria y dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, X, anillo A, anillo B, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, no incluyen ninguna estructura anular inestable o, en el caso de sistemas anulares heteroarílicos y heterocíclicos, ningún enlace O-O, O-S o S-S. Los sistemas anulares pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Los sistemas anularse bicíclicos y tricíclicos incluyen sistemas anulares puenteados, fusionados y espiro. Un sustituyente si está presente puede estar anclado a cualquier átomo anular adecuado que puede ser un átomo de carbono o, en el caso de sistemas anulares heteroarilicos y heterocíclicos, un heteroátomo. La sustitución en un anillo también puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de la sustitución. Por ejemplo, la sustitución en un anillo de fenilo puede incluir un cambio en el átomo del anillo en la posición de sustitución de carbono a nitrógeno, dando como resultado un anillo de piridina.
"Cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado, no aromático, en donde todos los átomos del anillo son carbono y tienen el número de átomos anulares indicados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-C10 se refiere a un anillo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C10 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftalenilo. Los grupos cicloalquilo bicíclicos incluyen sistemas anulares puenteados tales como bicicloheptano y biciclooctano. A menos que se especifique lo contrario, cicloalquilo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, X, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
Un grupo/radical "arilo" se refiere a cualquier grupo hidrocarbonado monocíclico o bicíclico que comprende al menos un grupo aromático y que tiene de 5 a 10 miembros anulares de átomos de carbono. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo. Los anillos bicíclicos pueden ser anillos aromáticos fusionados donde ambos anillos son aromáticos, por ejemplo, naftalenilo. Los grupos arilo preferidos son fenilo y naftilo, más preferiblemente fenilo. A menos que se especifique lo contrario, arilo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, X, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
"Heteroarilo" como se emplea en la presente memoria significa un radical aromático poliinsaturado, monocíclico, bicíclico o tricíclico de 5 a 14 miembros, o de 4 a 10 miembros, o de 5 a 10 miembros, que contiene al menos uno y hasta 5 heteroátomos, en particular 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por el experto en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo de heteroarilo se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Un anillo de heteroarilo puede ser un anillo aromático único o un anillo bicíclico fusionado donde el sistema anular bicíclico puede ser aromático, o uno de los anillos fusionados es aromático y el otro está al menos parcialmente saturado. En tales casos, el anclaje del anillo bicíclico al grupo del que es sustituyente, p. ej., con respecto al núcleo de cianopirrolidina, es a través del anillo aromático del biciclo. En un ejemplo, un heteroarilo bicíclico es aquel en el que todo el sistema anular fusionado es aromático. Un heteroarilo bicíclico puede tener al menos un heteroátomo en cualquiera de los anillos fusionados, es decir, puede estar anclado al grupo del que es sustituyente, ya sea a través de un anillo que contiene heteroátomos o un anillo que contiene solo carbono. El punto de anclaje del heteroarilo al grupo del que es sustituyente puede ser a través de un átomo de carbono o un heteroátomo (p. ej., nitrógeno). En los casos en que el anillo B de fórmula (IB) es un heteroarilo, el anillo que incorpora el nitrógeno de sulfamida es un anillo aromático que puede fusionarse con otro anillo aromático o parcialmente saturado. En los casos en que el anillo C de fórmula (IC) es un heteroarilo, el anillo es un anillo aromático que se puede fusionar con otro anillo aromático o parcialmente saturado. Los ejemplos de anillos de heteroarilo incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolipiridinilo, tiazolopiridinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo y carbazolilo. A menos que se especifique lo contrario, heteroarilo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6', Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, X, anillo B, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria.
'Heterociclilo'' o "heterocíclico" como se emplean en la presente memoria para describir un anillo significan, a menos que se indique lo contrario, un anillo monocíclico saturado o parcialmente insaturado, no aromático, un anillo bicíclico saturado o parcialmente insaturado, en donde el sistema anular bicíclico es no aromático o un anillo tricíclico parcialmente insaturado, teniendo el anillo mono-, bi- o tri-cíclico, por ejemplo, de 3 a 14 miembros, o de 3 a 10 miembros, o de 4 a 10 miembros, donde al menos un miembro y hasta 5 miembros, particularmente 1,2 o 3 miembros del anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S, y los átomos del anillo restantes son átomos de carbono, en combinaciones estables conocidas por los expertos en la técnica. Los átomos de nitrógeno y azufre del anillo heterocíclico se oxidan opcionalmente, y los átomos de nitrógeno se cuaternizan opcionalmente. Como se emplea en la presente memoria, el anillo heterocíclico puede ser un anillo fusionado a otro sistema anular para formar un biciclo, es decir, uno o dos de los carbonos del anillo heterocíclico son comunes a un sistema anular adicional. En los casos en que el heterociclilo es un anillo bicíclico, el anclaje al grupo del que es sustituyente con respecto al núcleo de cianopirrolidina es a través del anillo no aromático, en donde el anillo no aromático se puede fusionar con un anillo adicional que puede ser aromático o no aromático. Por ejemplo, R2 y R3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico que incorpora el nitrógeno y azufre de la sulfamida, y que también se conoce como anillo A en la fórmula (IA). En el caso en el que el heterociclilo es un anillo bicíclico, el segundo anillo (es decir, la porción del anillo que no incluye -N-S(O2)-N-) puede ser aromático, p. ej. un fenilo, piridilo, pirazolilo o similares fusionados. En el caso de un anillo heterocíclico tricíclico, el anillo heterocíclico puede formar el anillo central y fusionarse a otros dos sistemas anulares que son preferiblemente aromáticos. El heterociclilo se puede conectar a través del carbono o un heteroátomo al resto de la molécula y la conexión puede ser a través del heterociclilo central o de cualquiera de los anillos terminales fusionados. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej., 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej. 3,4-dihidropiranilo,
3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidrotiazolopiridinilo, tetrahidroquinolinilo, benzomorfolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y carbazolilo. A menos que se especifique lo contrario, heterociclilo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb, y Ri, X, anillo A, anillo B, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, puede estar no sustituido o sustituido con uno o más de los sustituyentes definidos en la presente memoria. Los anillos de heterociclilo sustituidos incluyen, por ejemplo, 4,5-dihidro-1H-maleimido, tetrametilensulfóxido e hidantoinilo.
"Opcionalmente sustituido" como se aplica a cualquier grupo significa que dicho grupo puede estar, si se desea, sustituido con uno o más sustituyentes (p. ej., 1,2, 3 o 4 sustituyentes) que pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para alquilo C1-C6 "sustituido" y "opcionalmente sustituido" (incluido alquilo
C1-C4 y alquilo C1-C3), alcoxi C1-C6 (incluido alcoxi C1-C4 y alcoxi C1-C3), -alquenilo C2-C6 y -alquinilo C2-C6 , por ejemplo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R’, R”, R’’’, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, y alquileno C1-C6 (incluido alquileno C1-C3) y alquenileno C2-C6 , por ejemplo dentro de las definiciones de R’, R”, R’’’, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, Q1, Q2, Q3 y L, incluyen alcoxi
C1-C6 , halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 (un mimético conocido de nitro), en particular, halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxilo y ciano. Por ejemplo, los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular, halógeno (preferiblemente flúor o cloro), hidroxilo y ciano.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para los anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos", es decir, anillos de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, por ejemplo dentro de las definiciones de R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, Rb,
Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri, X, anillo A, anillo B, anillo C, y dentro de la definición de sustituyentes para R4, R5 y R6, incluyen halógeno, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3, hidroxi, alcoxi C1-C6 o alcoxi C1-C3 , ciano, amino, nitro o SF5 (un mimético conocido de nitro), arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo C3-C6 , alquil(C1-C3)amino, alquenil(C2-C6)amino, dialquil(C1-C3)amino, acil(C1-C3)amino, diacil(C1-C3)amino, carboxi, alcoxi(C1-C3)carbonilo, carboxamidilo, carbamoilo, monocarbamoilo C1-C3, dicarbamoilo C1-C3 o cualquiera de los anteriores en los que un radical hidrocarbilo está sustituido con halo. En grupos que contienen un átomo de oxígeno, tales como hidroxi y alcoxi, el átomo de oxígeno se puede reemplazar por azufre para formar grupos tales como tio (SH) y tioalquilo (S-alquilo).
Los sustituyentes opcionales por lo tanto incluyen grupos tales como S-metilo. En los grupos tioalquilo, el átomo de azufre se puede oxidar adicionalmente para formar un sulfóxido o sulfona y, por lo tanto, los sustituyentes opcionales incluyen grupos tales como S(O)-alquilo y S(O)2-alquilo.
Los ejemplos de sustituyentes adecuados para anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" incluyen en particular flúor, cloro, oxo, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo, en donde el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, los sustituyentes adecuados para los anillos "sustituidos" y "opcionalmente sustituidos" descritos en la presente memoria incluyen flúor, cloro, oxo, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , en donde el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular, uno o más átomos de flúor.
Los grupos sustituidos incluyen, por ejemplo, Br, Cl, F, CN, Me, Et, Pr, OMe, OEt, OPr, C(CH3)3, CH(CH3)2, CF3 , OCF3 , C(O)NHCH3, ciclopropilo, fenilo, etc. En el caso de grupos arilo, las sustituciones pueden estar en forma de anillos de átomos de carbono adyacentes en el anillo de arilo, por ejemplo, acetales cíclicos tales como O-CH2-O.
El término "tratar" o "tratando" o "tratamiento" incluye la profilaxis y los medios para mejorar, aliviar los síntomas, eliminar la causa de los síntomas de forma temporal o permanente, o para prevenir o retrasar la aparición de los síntomas del trastorno o afección mencionados. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de seres humanos y animales no humanos.
La dosis del compuesto es la cantidad eficaz para prevenir la aparición de los síntomas del trastorno o para tratar algunos síntomas del trastorno que padece el paciente. Por "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz"
o "dosis eficaz" se entiende la cantidad suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, lo que da como resultado una prevención o tratamiento eficaz del trastorno. La prevención del trastorno se manifiesta al retrasar la aparición de los síntomas del trastorno en un grado médicamente significativo. El tratamiento del trastorno se manifiesta por una disminución de los síntomas asociados con el trastorno o una mejora de la recurrencia de los síntomas del trastorno.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, sales de adición (por ejemplo, fosfatos, nitratos, sulfatos, boratos, acetatos, maleatos, citratos, fumaratos, succinatos, metanosulfonatos, benzoatos, salicilatos e hidrohaluros), sales derivadas de bases orgánicas (tales como litio, potasio y sodio), sales de aminoácidos (tales como glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteína, metionina y prolina), bases inorgánicas (tales como trietilamina, hidróxido, colina, tiamina y N-N'-diacetiletilendiamina). Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de amonio sustituido y sales de aluminio. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen sales de amonio cuaternario de los compuestos de la invención.
Los métodos generales para la producción de sales son bien conocidos por el experto en la técnica. Tales sales se pueden formar por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguido de la eliminación de dicho disolvente, o dicho medio, utilizando técnicas convencionales (p. ej., a vacío, mediante liofilización o mediante filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto en forma de sal por otro contraión, por ejemplo, utilizando una resina de intercambio iónico adecuada.
Cuando los compuestos de la invención existen en diferentes formas enantioméricas y/o diastereoisoméricas, la invención se refiere a estos compuestos preparados como mezclas isoméricas o racematos, ya estén presentes en una forma ópticamente pura o como mezclas con otros isómeros. Los enantiómeros difieren solo en su capacidad para rotar la luz polarizada en el plano en cantidades iguales en direcciones opuestas y se denotan como formas (+)/(S) o (-)/(R), respectivamente. Los enantiómeros o isómeros individuales se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica, tales como la resolución óptica de productos o intermedios (por ejemplo, separación cromatográfica quiral, p. ej., HPLC quiral, o un enfoque de síntesis asimétrica). De manera similar, cuando los compuestos de la invención existen como formas tautoméricas alternativas, p. ej. ceto/enol, amida/ácido imídico, la invención se refiere a los tautómeros individuales de forma aislada, y a mezclas de los tautómeros en todas las proporciones.
Se incluye en la presente memoria el compuesto de acuerdo con la fórmula (II)
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es un número entero de 0 a 3;
cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o R2 junto con R3 forma un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o R3 junto con R2 forma un anillo opcionalmente sustituido adicionalmente, o R3 junto con X forma un anillo opcionalmente sustituido;
L representa un enlace, un conector de -alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido o forma parte de un anillo con X y R3;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o X junto con R3 forma un anillo opcionalmente sustituido.
En particular, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido
También se incluye en la presente memoria el compuesto de acuerdo con la fórmula (IIA)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
m es un número entero de 0 a 3;
cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
el anillo A representa un anillo de heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente;
L representa un enlace, un conector de -alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno -C2-C6 opcionalmente sustituido;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido.
En particular, R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido
A partir de la estructura de las fórmulas (II) y (IIA) se entenderá que el enlace que ancla el hidrógeno o R1 según sea el caso, a la posición C3 del anillo de pirrolidina estará representada por un enlace discontinuo, es decir, el compuesto tendrá una configuración (R).
Isótopos
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y 3H (T). Del mismo modo, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los ejemplos de isótopos incluyen 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, y 35S.
De manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario. Por ejemplo, una referencia a un grupo alquilo tal como un grupo etilo también cubre variaciones en las que uno o más de los átomos de hidrógeno en el grupo tiene la forma de un isótopo de deuterio o tritio, p. ej. como en un grupo etilo en el que los cinco átomos de hidrógeno están en la forma isotópica de deuterio (un grupo perdeuteroetilo).
Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización, los compuestos no contienen isótopos radiactivos. Tales compuestos son preferidos para uso terapéutico. En otra realización, sin embargo, los compuestos pueden contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Ciertos compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o tejidos sustrato. Los isótopos radiactivos, es decir 3H y 14C son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección listos. La sustitución por isótopos más pesados, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede ser preferida en algunas circunstancias. La sustitución por isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de topografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor. Los compuestos de fórmula (I) marcados isotópicamente generalmente se pueden preparar mediante mecanismos convencionales conocidos por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en los ejemplos y preparaciones que se acompañan utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado previamente empleado.
Formas cristalinas y amorfas
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma cristalina o amorfa y algunas de las formas cristalinas pueden existir como polimorfos, que están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Las formas polimórficas de los compuestos de fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar utilizando una serie de técnicas analíticas convencionales, que incluyen, entre otras, espectros infrarrojos, espectros Raman, difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido, análisis termogravimétrico y resonancia magnética nuclear en estado sólido.
Por consiguiente, en realizaciones adicionales, la invención proporciona un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones descritas en una forma cristalina. El compuesto puede ser 50% a 100% cristalino, y más particularmente es al menos 50% cristalino, o al menos 60% cristalino, o al menos 70% cristalino, o al menos 80% cristalino, o al menos 90% cristalino, o al menos 95% cristalino, o al menos 98% cristalino, o al menos 99% cristalino, o al menos 99,5% cristalino, o al menos 99,9% cristalino, por ejemplo 100% cristalino. El compuesto puede estar alternativamente en forma amorfa.
Sin embargo, la invención descrita en la presente memoria se refiere a todas las formas cristalinas, solvatos e hidratos de cualquiera de los compuestos descritos así preparados. En la medida en que cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria tenga centros ácidos o alcalinos tales como carboxilatos o grupos amino, todas las formas de sal de dichos compuestos se incluyen en la presente memoria. En el caso de usos farmacéuticos, se debe considerar que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere a cualquier solvato de los compuestos y sus sales. Los solvatos preferidos son los solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (p. ej., estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente no tóxico farmacéuticamente aceptable (denominado a continuación disolvente solvatante). Los ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o mezcla de disolventes que contienen el disolvente de solvatación. Se puede determinar si se ha formado o no un solvato en cualquier caso dado sometiendo los cristales del compuesto a análisis utilizando técnicas bien conocidas y convencionales tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos. Los solvatos particulares pueden ser hidratos, y los ejemplos de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos. Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos utilizados para prepararlos y caracterizarlos, véase Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, iN, EE. UU., 1999, ISBN 0-967­ 06710-3.
La descripción incluye derivados farmacéuticamente funcionales de compuestos como se definen en la presente memoria, incluidos derivados éster y/o derivados que tienen, o proporcionan, la misma función y/o actividad biológica que cualquier compuesto relevante de la invención. Por lo tanto, para los fines de esta descripción, el término también incluye profármacos de compuestos como se define en la presente memoria.
El término "profármaco" de un compuesto relevante incluye cualquier compuesto que, después de la administración oral o parenteral, se metaboliza in vivo para formar ese compuesto en una cantidad detectable experimentalmente, y dentro de un tiempo predeterminado (p. ej., dentro de un intervalo de dosificación de entre 6 y 24 horas (es decir, de una vez a cuatro veces al día).
Los profármacos de los compuestos se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escindan, in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones típicamente se logran sintetizando el compuesto parental con un sustituyente profármaco. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo en un compuesto está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, entre otros, ésteres y carbamatos de grupos funcionales hidroxilo, grupos éster de grupos funcionales carboxilo, derivados N-acilados y bases de N-Mannich. Se puede encontrar información general sobre profármacos, p. ej. en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" pág. 1-92, Elsevier, Nueva York-Oxford (1985)).
Los compuestos de la invención pueden metabolizarse in vivo. Los metabolitos de los compuestos de fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente descripción. El término "metabolitos" se refiere a todas las moléculas derivadas de cualquiera de los compuestos de acuerdo con la presente invención en una célula u organismo, preferiblemente mamífero. Preferiblemente, el término se refiere a moléculas que difieren de cualquier molécula que esté presente en cualquiera de tales células u organismos en condiciones fisiológicas.
Un tratamiento definido en la presente memoria se puede aplicar como una terapia única que puede implicar, además de los compuestos de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Además, los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar combinados con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de afecciones asociadas con el cáncer, incluidas agentes terapéuticos de molécula pequeña o agentes terapéuticos basados en anticuerpos.
Los compuestos descritos en la presente memoria se caracterizan por un núcleo de cianopirrolidina con un grupo sulfamida anclado al anillo de cianopirrolidina, en donde el grupo sulfamida puede estar sustituido con un anillo opcionalmente sustituido.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I)
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un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: m es un número entero de 0 a 3;
cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R2 junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R3 junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
L representa un enlace covalente, un conector de alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o X junto con R3 forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
en donde cuando el grupo X es un anillo, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más -Q1-(R4)n, en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente;
en donde el anillo formado por R2 junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q2-(R5)p, en donde cada Q2-(R5)p es igual o diferente;
en donde el anillo formado por el grupo X junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más Q3-(R6)q, en donde cada Q3-(R6)q es igual o diferente;
n es 0 o 1 ;
p es 0 o 1 ;
q es 0 o 1 ;
Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR"R’’’, -COR' , -C(O)OR’, -SO2 R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2R”, NR'SO2NR”R’’’, -NR'C(O)OR", alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
R’, R” y R'" representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquileno C1-C6 ; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros;
R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2Ra -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRbRC, -NRaC(O)ORb, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRC, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSO2Rb y -Q4-NRaSO2NRbRC;
Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
Ra, Rb y RC representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ce, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2 Re y -Q5-NRdSO2 NReRf;
Q5 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno Ci-Ce o alquenileno C2-Ce;
Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ce, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
Re está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh, -NRgCONRhRi, -CORg, -C(O)ORg, -SO2 Rg, -SO2NRgRh, -NRgSO2 Rh, NRgSO2 NRhRi, -NRgC(O)ORh, alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, -Qe-Rg, -Qe-NRgCONRhRi, -Qe-NRgRh, -Qe-CORg, -Qe-NRgCORh, -Qe-NRgC(O)ORh, -Qe-SO2Rg, -Qe-CONRgRh, -Qe-CO2 Rg, -Qe-SO2NRgRh, -Qe-NRgSO2 Rh y -Qe-NRgSO2NRhRi;
Qe representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno Ci-Ce o alquenileno C2-Ce; y
Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ce, anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; y
en donde dichos grupos alquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-Ce, alquenilo C2-Ce, alquinilo C2-Ce, alquileno Ci-Ce y alquenileno C2-Ce, están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
m es un número entero de 0 a 3 (es decir, 0, i , 2 o 3). Preferiblemente, m es 0, i o 2. En particular, m es 0 o i . Más particularmente, m es 0. Cuando m es 0, Ri está ausente.
Cada caso de R1 se puede seleccionar del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. El anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a e miembros se puede definir según las definiciones de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo que se encuentran en la presente memoria. En particular, R1 se puede seleccionar del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido o alcoxi Ci-Ce opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R1 es flúor, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor o alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor. En particular, Ri es metilo
Los compuestos pueden estar en la forma donde m es 0 y, por lo tanto, R1 está ausente. En tales casos, los compuestos pueden ser de fórmula (IAA):
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 representa hidrógeno, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o R2 junto con R3 forma un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido;
R3 representa hidrógeno, alquilo Ci-Ce opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o R3 junto con R2 forma un anillo opcionalmente sustituido, o R3 junto con X forma un anillo opcionalmente sustituido;
L representa un enlace covalente, un alquileno Ci-Ce opcionalmente sustituido o alquenileno C2-Ce opcionalmente sustituido o forma parte de un anillo con X y R3;
X representa hidrógeno, alquilo Ci -Ce opcionalmente sustituido, un anillo opcionalmente sustituido, o X junto con R3 i2
forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
R2 y R3 juntos pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros (p. ej., 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 miembros) que puede estar opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o más -Q2-(R5)p. El anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros se puede definir de acuerdo con la definición de anillo heterocíclico que se encuentra en la presente memoria. El anillo heterocíclico puede ser monocíclico o bicíclico. Alternativamente, R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, p. ej. alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros (p. ej., 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 miembros). El anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros se puede definir de acuerdo con las definiciones de anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo que se encuentran en la presente memoria. El anillo de 3 a 10 miembros puede ser monocíclico o bicíclico. Alternativamente, R2 representa hidrógeno o un alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, p. ej. alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 y R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-(R8)q. El anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros se puede definir según las definiciones de anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo que se encuentran en la presente memoria. El anillo de 4 a 10 miembros puede ser monocíclico o bicíclico.
Cuando R2 y R3 junto con los átomos de nitrógeno a los que están anclados forman un anillo de heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, el anillo está opcionalmente sustituido adicionalmente (es decir, además de la sustitución dioxo en el átomo de azufre) con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de -Q2-(R5)p, en particular, el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o dos de -Q2-(R5)p en donde cada -Q2-(R5)p es igual o diferente. El heterociclilo de 4 a 10 miembros se puede definir de acuerdo con las definiciones de anillo de heterociclilo que se encuentran en la presente memoria. En particular, el heterociclilo de 4 a 10 miembros se puede denominar "anillo A" y se puede seleccionar entre 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, 1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-ilo, 2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-ilo y 1 ,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo.
L representa un enlace covalente, un conector de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido o forma parte de un anillo de heterociclilo o heteroarilo con X y R3. Preferiblemente, L representa un enlace covalente o alquileno C1-C3 , en donde el alquileno C1-C3 está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. Cuando R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, L forma parte del anillo y preferiblemente representa un enlace covalente.
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido (p. ej., alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3), un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -Q1-(R4)n, o X junto con R3 y un nitrógeno de sulfamida forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más -Q3-(R6)q.
Cuando X junto con R3, y el nitrógeno de sulfamida al que están anclados, forman un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros, el anillo puede estar no sustituido o sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de
-Q3-(R6)q, en particular, el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o dos de -Q3-(R6)q en donde cada -Q3-(R6)q es igual o diferente. El anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros se puede definir de acuerdo con las definiciones de heterociclilo y heteroarilo que se encuentran en la presente memoria y puede ser monocíclico o bicíclico. En particular, el anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros se puede denominar "anillo B" y se puede seleccionar entre piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, benzopiperidinilo, dihidroisoquinolinilo y dihidropirazolo[1,5-a]pirimidinilo.
Cuando X representa un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros, el anillo está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) de -Q1-(R4)n, en particular, el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o dos de -Q1-(R4)n en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente. El anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros se puede definir de acuerdo con las definiciones de anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo que se encuentran en la presente memoria y puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico. En particular, el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros se puede denominar "anillo C" y se puede seleccionar entre fenilo y benzimidazol.
En todos los casos descritos en la presente memoria, n, p y q representan cada uno independientemente 0 o 1.
Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR"R’’’, -COR’, -C(O)OR’, -SO2 R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2 R”, NR'SO2NR”R’’’, -NR'C(O)OR", -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido.
R’, R” y R’’’ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1 -C6 opcionalmente sustituido o alquileno C1 -C6 opcionalmente sustituido.
Cuando n, p o q es 1, R4, R5 y R6 respectivamente representan un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido (cuando n es 0, Q1 está presente y R4 está ausente; cuando p es 0, Q2 está presente y R5 está ausente; cuando q es 0, Q3 está presente y R6 está ausente).
En particular, Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, alquilo C1-C6 , preferiblemente un alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 , un enlace covalente o alquileno C1-C6 , preferiblemente un alquileno C1-C4 o alquileno C1-C3 , en donde el alquilo o alquileno pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor.
En particular, R’, R” y R’’’ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C4 o alcoxi C1-C3 o alquileno C1-C3 , en donde el alquilo, alcoxi y alquileno están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor.
R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros. El anillo puede ser monocíclico o bicíclico. El anillo se puede seleccionar entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decahidronaftalenilo, fenilo, naftilo, naftalenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tetrazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, indolinilo, purinilo, furazanilo, imidazolilo, indazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, pteridinilo, pirazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, imidazopiridinilo, pirazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, isoindolinilo, triazinilo, dihidropiridinilo, quinoxalinilo, benzomorfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, diazepanilo, dihidrofuranilo (p. ej. 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrofuranilo), dioxolanilo, morfolinilo, oxazolidinilo, oxazinanilo, indolinilo, isoindolinilo, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo (p. ej. 3,4-dihidropiranilo, 3,6-dihidropiranilo), homopiperazinilo, dioxanilo, hexahidropirimidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, 4H-quinolizinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidroriofenilo, tiazolidinilo, benzopiranilo, tetrahidroquinolinilo, benzomorfolinilo y tetrahidroisoquinolinilo.
R4, R5 y R6 pueden representar cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 4, 5 o 6 miembros.
Alternativamente, R4, R5 y R6 pueden representar cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo bicíclico de 9 o 10 miembros opcionalmente sustituido.
En particular, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, tal como azetidinilo, morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, diazepanilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopentilo, piridinilo, imidazolilo, indolinilo, isoindolinilo, pirimidinilo, isoxazolilo, dihidroindenilo, dihidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxadiazolilo, triazolilo, isoquinolinilo, indazolilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinilo, imidazopirimidinilo, imidazopirazinilo, oxazolilo, y quinolinilo, que puede estar opcionalmente sustituido.
Más particularmente, R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 4, 5 o 6 miembros. Cada anillo de R4, R5 y R6 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en fenilo, piridinilo, pirazolilo, morfolinilo, isoxazolilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo. En particular, cada anillo de R4, R5 y R6 puede ser independientemente un fenilo o piridinilo sustituido o no sustituido.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R4 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2RbNRaSO2NRbRC, -NRaC(O)ORb, opcionalmente sustituido -alquilo C1-C6, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRC, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2 Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2 Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSO2 Rb y -Q4-NRaSO2NRbRC, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R5 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, opcionalmente sustituido -alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido -alcoxi C1-C6 , opcionalmente sustituido -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2 Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2 Re y -Q5-NRdSO2NReRf, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R6 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh, -NRgCONRhW, -CORg, -C(O)ORg, -SO2 Rg, -SO2NRgRh, -NRgSO2 Rh, NRgSO2NRhRi, -NRgC(O)ORh, -alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -Q6-Rg, -Q6-NRgCONRhRi, -Q6-NRgRh, -Q6-CORg, -Q6-NRgCORh, -Q6-NRgC(O)ORh, -Q6-SO2Rg, -Q6-CONRgRh, -Q6-CO2Rg, -Q6-SO2NRgRh, -Q6-NRgSO2 Rh y -Q6-NRgSO2NRhRi, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Q4, Q5 y Q6 representan cada uno independientemente un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; y
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 y en donde el heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos de acuerdo con las definiciones proporcionadas en la presente memoria.
La presente invención se refiere adicionalmente a compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
m es 0 o 1 ;
R1 es flúor, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 , en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C3 o junto con R3 forma un heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos -Q2-(R5)p que pueden ser iguales o diferentes;
R3 es hidrógeno, alquilo C1-C3 o junto con R2 forma un heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente con uno o dos -Q2-(R5)p que pueden ser iguales o diferentes, o R3 junto con X forma un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos -Q1-(R4)n que pueden ser iguales o diferentes;
L es un enlace covalente, alquileno C1-C3 o junto con X y R3 forma un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos -Q1-(R4)n que pueden ser iguales o diferentes;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C3 , un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos -Q1-(R4)n que pueden ser iguales o diferentes, o X junto con R3 forma un heterociclilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos -Q3-(R6)q que pueden ser iguales o diferentes.
n, p, q representan cada uno independientemente 0 o 1 ;
Q1, Q2, Q3, R4, R5, R6 se definen como antes. En particular, Q1, Q2 y Q3 se seleccionan independientemente entre halógeno, oxo, ciano, alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 , enlace covalente, un átomo de oxígeno y alquileno C1-C3 , en donde el alquilo y el alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor e hidroxi. En particular, R4, R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 4, 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de flúor.
En cada una de las fórmulas (IA), (IB) y (IC) a continuación, m es un número entero de 0 a 3 y cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En particular, m es un número entero de 0 a 3 y cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
m puede ser 0, 1 o 2. En particular, m es 0 o 1. Más particularmente, m es 0. Cuando m es 0, R1 está ausente.
Cada R1 se puede seleccionar independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. Cada R1 puede ser independientemente flúor, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor o alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor. En particular, R1 es metilo.
En un aspecto de la invención, cuando R2 y R3 juntos forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, el compuesto de fórmula (I) se puede representar como la fórmula (IA):
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
L representa un enlace, un conector de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido;
el anillo A representa un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido adicionalmente.
L representa un enlace o un alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido. Preferiblemente, L representa un enlace o alquileno C1-C6 , por ejemplo, alquileno C1-C3 (p. ej., metileno, etileno, propileno), en donde el alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor. En particular, L representa un enlace o metileno.
En particular, X puede representar un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
Cuando X representa un anillo de 3 a 14 miembros, se puede sustituir con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) -Q1-(R4)n, en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente y en donde:
n es 0 o 1 ;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR''R’’’, -COR', -C(O)OR’, -SO2R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2R”, NR'SO2NR”R’’’, -NR'C(O)OR", -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, -C(O)O-, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, -NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R’, R” y R’’’ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido.
Cuando n es 1, R4 representa un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros (cuando n es 0, Q1 está presente y R4 está ausente).
En particular, Q1 se puede seleccionar del grupo que consiste en un enlace covalente, halógeno, oxo, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 en donde el alquilo o alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor. R4 puede ser un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros. En particular, R4 se selecciona entre fenilo, piridinilo, pirazolilo, morfinilo e isoxaxolilo.
X puede ser un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros como se define en las definiciones de anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de 3 a 14 miembros que se encuentran en la presente memoria. En particular, el anillo de 3 a 14 miembros se selecciona entre fenilo, 9H-carbazol, isoxazol, pirazol, piridina, benzimidazol, pirimidina, benzomorfolina y pirrolidina.
Preferiblemente, el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro de Q1-(R4)n. En particular, el anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros no está sustituido o está sustituido con uno o dos de Q1-(R4)n. Cada caso de Q1-(R4)n puede ser igual o diferente
Preferiblemente, cuando n es 1, Q1 es un enlace o alquileno C1-C6 , por ejemplo, alquileno C1-C3 y R4 es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros. En particular, R4 es un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 4, 5 o 6 miembros, por ejemplo, fenilo, piridinilo, pirazolilo, azetidinilo, pirrolidinilo, morfinilo o isoxaxolilo.
Preferiblemente, cuando n es 0, Q1 es halógeno, oxo o alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1 -C6. En particular, Q1 es halógeno, oxo, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 , en donde el alquilo o alcoxi no están sustituidos o están sustituidos con uno o más átomos de flúor, p. ej. Q1 es CF3.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R4 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb,
-NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2 Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2 Rb, NRaSO2NRbRC, -NRaC(O)ORb, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRC, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2 Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2 Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSO2 Rb y -Q4-NRaSO2NRbRC, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; y
Ra, Rb y RC representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 y en donde el heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos de acuerdo con las definiciones proporcionadas en la presente memoria.
Para los compuestos de fórmula (IA), el anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros de R4 puede estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 , en particular, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
El anillo A puede ser un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico.
El anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros (anillo A de fórmula (IA)) se puede seleccionar entre anillos monocíclicos saturados tales como 1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo o 1,1 -dioxido-1, 2,6-tiadiazinan-2-ilo o anillos bicíclicos parcialmente saturados tales como 2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-ilo, 1,4-dihidro-3H-pirido[3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo o 1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo. En particular, el anillo heterocíclico es un anillo de 5 a 10 miembros y se puede seleccionar entre 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, 1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-ilo, 2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-ilo, 1,4-dihidro-3H-pirido[3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo y 1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo.
El anillo heterocíclico saturado o parcialmente saturado de 4 a 10 miembros (anillo A) puede estar sustituido con uno o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) de Q2-(R5)p, en donde cada Q2-(R5)p es igual o diferente y en donde:
p es 0 o 1 ;
Q2 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR', -SR', -NR'R", -CONR'R", -NR'COR", -NR'CONR"R'", -COR', -C(O)OR', -SO2 R', -SO2NR'R", -NR'SO2 R", -NR'SO2NR"R'", -NR'C(O)OR", -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR's O2NR"-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R', R" y R''' representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido
Cuando p es 1, R5 representa un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros (cuando p es 0, Q2 está presente y R5 está ausente).
Si se sustituye con Q2-(R5)p, el anillo heterocíclico está preferiblemente sustituido con uno o dos, más preferiblemente con uno, de Q2-(R5)p que puede ser igual o diferente. En una realización, cuando el anillo heterocíclico es monocíclico, el anillo no está sustituido con Q2-(R5)p. En otra realización, cuando el anillo heterocíclico es bicíclico, el anillo no está sustituido con Q2-(R5)p o se sustituye con solo un Q2-(R5)p. Preferiblemente p es 1, Q2 es un enlace covalente y R5 es un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros, p. ej. fenilo, pirazol o morfolinilo.
La sustitución con uno o más Q2-(R5)p es además de la sustitución -L-X- en el nitrógeno terminal de la sulfamida, p. ej. cuando L es un enlace covalente y X es alquilo C1-C6 , y la sustitución dioxo en el azufre de la sulfamida. En algunos casos, el anillo A estará sustituido solo con la sustitución dioxo en el azufre de la sulfamida, es decir, cuando L es un enlace covalente, X es hidrógeno y el anillo A no está sustituido con Q2-(R5)p.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R5 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2 Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2 Re, -NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 , opcionalmente sustituido -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2Re y -Q5-NRdSO2NReRf, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Q5 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; y
Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 y en donde el heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos de acuerdo con las definiciones proporcionadas en la presente memoria.
Para los compuestos de fórmula (IA), el anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros de R5 puede estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 , en particular, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA) en donde X es un anillo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos, tres o cuatro) -Q1-(R4)n y L, m, R1 y el anillo A se han definido en la presente memoria.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA) en donde L es un enlace o alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido, X es un anillo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos -Q1-(R4)n y m, R1 y el anillo A se han definido en la presente memoria.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IA) en donde L es un enlace o alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido, X es un anillo de 3 a 14 miembros
En otro aspecto de la invención, cuando R3 junto con X forma un anillo heterocíclico, el compuesto puede estar representado por la fórmula (IB):
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido; y
el anillo B es un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido.
R2 puede representar hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido. En particular, R2 es hidrógeno
El anillo heterocíclico (anillo B) puede ser un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q3-(R6)q, en donde cada Q3-(R6)q es igual o diferente y en donde:
q es 0 o 1 ;
Q3 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR" R’’’, -COR', -C(O)OR’, -SO2R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2R”, -NR'SO2NR”R’’’, -NR'C(O)OR", -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R’, R” y R’’’ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi Ci-C6 opcionalmente sustituido o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido.
Cuando q es 1, R6 representa un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros (cuando q es 0, Q3 está presente y R6 está ausente).
Preferiblemente, el anillo B es un anillo de heterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido. El anillo de heterociclilo y heteroarilo se puede definir de acuerdo con la definición de heterociclilo y heteroarilo que se encuentra en la presente memoria.
En particular, el anillo B es un anillo heterocíclico o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros. El anillo B puede ser un anillo de heterociclilo o de heteroarilo de 5 o 6 miembros, y en particular, un anillo de heterociclilo. Alternativamente, el anillo B puede ser un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 9 o 10 miembros. Más particularmente, el anillo B se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, benzopiperidinilo, dihidroisoquinolinilo y dihidropirazolo[1,5-a]pirimidinilo.
Preferiblemente, el anillo B no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro de Q3-(R6)q. En particular, el anillo B no está sustituido o está sustituido con uno o dos de Q3-(R6)q. Cada caso de Q3-(R6)q puede ser igual o diferente Más particularmente, el anillo B no está sustituido o está sustituido con uno de Q3-(R6)q. Q3, R6 y q se han definido en la presente memoria.
Preferiblemente, cuando q es 1 , Q3 es un enlace o alquileno C1-C6 , por ejemplo, alquileno C1-C3 y R6 es un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido. En particular, R6 es un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. R6 puede ser un anillo de arilo o heteroarilo de 6 miembros. Más particularmente, R6 es fenilo
Preferiblemente, cuando q es 0 , Q3 está opcionalmente sustituido alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido. En particular, Q3 es alquilo C1-C3 , alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) átomos de flúor. Más particularmente, Q3 es metoxi
En todos los casos descritos en la presente memoria, R6 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh,
-NRgCONRhRi, -CORg, -C(O)ORg, -SO2 Rg, -SO2 NRgRh, -NRgSO2 Rh, -NRgSO2NRhRi, -NRgC(O)ORh, opcionalmente sustituido -alquilo C1-C6 , opcionalmente sustituido -alcoxi C1-C6 , opcionalmente sustituido -alquenilo C2-C6alquenilo C2-C6 , opcionalmente sustituido -alquinilo C2-C6 , -Q6-Rg, -Q6-NRgCONRhRi, -Q6-NRgRh, -Q6-CORg, -Q6-NRgCORh, -Q6-NRgC(O)ORh, -Q6-SO2 Rg, Q6-CONRgRh, -Q6-CO2 Rg, -Q6-SO2NRgRh, -Q6-NRgSO2 Rh y -Q6-NRgSO2NRhRi, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Q6 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; y
Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 y en donde el heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos de acuerdo con las definiciones proporcionadas en la presente memoria.
Para los compuestos de fórmula (IB), el anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros de R6 puede estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 , en particular, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, R6 no está sustituido.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB) en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido y m, R1 y el anillo B se han definido en la presente memoria.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB) en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB) en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo de heterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno o dos, preferiblemente uno, de Q3-(R6)q que puede ser igual o diferente, en donde q es 0 o 1 , Q3 es un enlace covalente, un átomo de oxígeno, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R6 es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otra realización más, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IB) en donde R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, el anillo B es un anillo de heterociclilo o heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que no está sustituido o está sustituido con uno de Q3-(R6)p, en donde q es 0 o 1, Q3 es un enlace covalente, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido, R6 es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otro aspecto de la invención, cuando X representa un anillo opcionalmente sustituido, el compuesto puede estar representado por la fórmula (IC):
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
L es un enlace covalente o un conector de alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o -alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
el anillo C es un anillo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido.
R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido. En particular, R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o metilo. Más particularmente, R2 y R3 son ambos hidrógeno o son ambos metilo.
El anillo C representa un anillo de 3 a 14 miembros que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más Q1-(R4)n, en donde cada Q1-(R4)n es igual o diferente y en donde:
n es 0 o 1 ;
Q1 representa halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR" R’’’, -COR', -C(O)OR’, -SO2R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2R”, NR'SO2NR”R’’’, -NR'C(O)OR", -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido;
R’, R” y R’’’ representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido.
Cuando n es 1, R4 representa un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo opcionalmente sustituido de 3 a 10 miembros (cuando n es 1, Q4 está presente y R4 está ausente).
Preferiblemente, el anillo C es un anillo de 3 a 14 miembros seleccionado entre un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido. El cicloalquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo se pueden definir de acuerdo con las definiciones de alquilo, heteroalquilo, arilo y heteroarilo que se encuentran en la presente memoria. El anillo de 3 a 14 miembros puede ser monocíclico, bicíclico o tricíclico.
En particular, el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros. El anillo C puede ser un anillo de 5 a 10 miembros, por ejemplo, un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Alternativamente, el anillo C puede ser un anillo de arilo o heteroarilo de 9 o 10 miembros. Más particularmente, el anillo C se selecciona entre fenilo o benzimidazol.
Preferiblemente, el anillo C no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro de Q1-(R4)n. En particular, el anillo C no está sustituido o está sustituido con uno o dos de Q1-(R4)n. Cada caso de Q1-(R4)n puede ser igual o diferente Más particularmente, el anillo C no está sustituido o está sustituido con uno de Q1-(R4)n. Q1, R4 y n se han definido en la presente memoria.
Preferiblemente, cuando n es 1, Q1 es un enlace o alquileno C1-C6 , por ejemplo, alquileno C1-C3 y R4 es un anillo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido. En particular, R4 es un arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros. Más particularmente, R4 es fenilo
Preferiblemente, cuando n es 0, Q1 es halógeno, oxo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido En particular, Q1 es alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3 en donde el alquilo o alcoxi está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 , en particular flúor. Más particularmente, Q1 es CF3.
En todos los casos descritos en la presente memoria, R4 puede estar sustituido con uno o más (p. ej., uno, dos o tres) sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb,
-NRaCONRbRC , -CORa, -C(O)ORa, -SO2 Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2 Rb, NRaSO2NRbRC, -NRaC(O)ORb, -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, -alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRC, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2 Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2 Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSO2 Rb y -Q4-NRaSO2NRbRC, en donde el alquilo, alcoxi, alquenilo o alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido o alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido; y
Ra, Rb y Rc representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o un cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5 y en donde el heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo están opcionalmente sustituidos de acuerdo con las definiciones proporcionadas en la presente memoria.
Para los compuestos de fórmula (IC), el anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros de R4 puede estar no sustituido o sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 , en particular, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3, en donde el alquilo o alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5. En particular, R4 no está sustituido.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido y m, R1, L y el anillo C se han definido en la presente memoria. En particular, cada R1 se selecciona independientemente de flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido, L es un enlace covalente o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido y m, R1 y el anillo C se han definido en la presente memoria.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o un anillo opcionalmente sustituido, el anillo C es un anillo de 3 a 14 miembros seleccionado entre un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, y L, m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, y L es un enlace covalente o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, el anillo C es un anillo de 3 a 14 miembros seleccionado entre un cicloalquilo opcionalmente sustituido, un heteroalquilo opcionalmente sustituido, un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otra realización más, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, L es un enlace covalente o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido y el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros en donde el anillo de arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno o dos, preferiblemente uno, de Q1-(R4)n que son iguales o diferentes, en donde n es 0 o 1, Q1 es un enlace covalente, un átomo de oxígeno, alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C6 opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, R4 es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
En otra realización más, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (IC), en donde R2 y R3 representan cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido, L es un enlace covalente, el anillo C es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros en donde el anillo de arilo o heteroarilo está no sustituido o sustituido con uno de Q1-(R4)n, en donde n es 0 o 1, Q1 es un enlace covalente, alquileno C1-C3 opcionalmente sustituido o alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, R4 es un anillo de arilo o heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, y m y R1 se han definido en la presente memoria.
Los ejemplos de nuevos compuestos de fórmula (I) incluyen:
(S)-3-(5-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(4-metoxi-3-morfolinofenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(3R)-3-(1,1-dioxido-5-(1 -(piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-([1,1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(6-([1,1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-([1,1 '-bifenil]-3-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(6-([1,1'-bifenil]-3-il)-1,1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(4-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(4-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(6-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(4-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(6-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-fenilisoxazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-6-(3-fenilisoxazol-5-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-6-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R) -N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-2-fenil-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-4 (5H)-sulfonamida
(S) -3-(1,1-dioxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(4-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(5 -([1, 1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(5 -([1, 1 '-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(6-fenilpiridin-2-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(1,1-dioxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
3-(1,1-dioxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(3R, 4S)-3-(5-([1, 1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metilpirrolidin-1 -carbonitrilo
(3S, 4R)-3-metil-4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (3S, 4R)-3-metil-4-(5-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(1,1-dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R) -3-(1,1-dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (S) -3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(2-morfolinopiridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(4-morfolinopirimidin-2-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(2-((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)piridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridin-4-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(5-(2-(bis(2-metoxietil)amino)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo diamida de ácido N-bifenil-3-il-N'-(1 -cianopirrolidin-3-il)sulfúrico
diamida de ácido N-bifenil-4-il-N'-(1 -cianopirrolidin-3-il)sulfúrico
N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperidina-1 -sulfonamida
N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperazina-1 -sulfonamida
N-(1 -cianopirrolidin-3-il)indolin-1 -sulfonamida
(R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-sulfonamida
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-5-fenilindolin-1 -sulfonamida
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilindolin-1 -sulfonamida
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-sulfonamida
(R)-3-(3-metil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(3-bencil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(2,2-dioxido-3-(piridin-3-ilmetil) benzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1 -bencil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo (R)-3-(2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
diamida de ácido N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-N,N'-dimetil-N'-fenilsulfúrico
(R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
(R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-pirido[3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se debe observar que cada uno de los compuestos químicos enumerados anteriormente representa un aspecto particular e independiente de la invención.
Según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula (III) con un compuesto X-L-NH2 y cloruro de sulfurilo para formar una sulfamida:
Figure imgf000024_0001
En donde R1, X, L y m se han definido en otra parte y PG es un grupo protector de amina. El grupo protector puede ser, pero no está limitado a BOC. Resulta evidente para un experto en la técnica la combinación o ajuste de tal grupo químico protector. Después del acoplamiento de X-L-NH2 para formar una sulfamida donde R2 y R3 de fórmula (IV) son ambos hidrógeno, se puede realizar una alquilación adicional para formar compuestos donde R2 y R3 en la fórmula (IV) son distintos al hidrógeno. El grupo protector se puede eliminar para dejar la amina libre de acuerdo con la fórmula (V) que a continuación se puede tratar con bromuro de cianógeno para formar compuestos de acuerdo con la fórmula (I):
Figure imgf000024_0002
En donde R1, R2, R3, X, L y m se han definido en otra parte.
Según un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas de hacer reaccionar una amina de fórmula (V) con bromuro de cianógeno para formar compuestos N-CN:
Figure imgf000024_0003
Según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos de la invención combinados con cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los expertos en la técnica conocen ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables e incluyen, entre otros, agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación. Las composiciones pueden estar en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, elixires, pastillas, supositorios, jarabes y preparaciones líquidas que incluyen suspensiones y soluciones. El término "composición farmacéutica" en el contexto de esta invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende adicionalmente uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. La composición puede contener adicionalmente ingredientes seleccionados entre, por ejemplo, diluyentes, coadyuvantes, excipientes, vehículos, agentes conservantes, cargas, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispersantes, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y de las formas de dosificación.
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con la inhibición de USP30.
Afecciones que implican disfunción mitocondrial
Los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de trastornos o enfermedades que tienen un componente relacionado con la disfunción mitocondrial, particularmente trastornos o enfermedades vinculados a la actividad DUB. Más particularmente, los trastornos o enfermedades se vinculan con la actividad de USP30.
Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial.
En un aspecto adicional de la descripción, se proporciona un método de tratamiento o prevención de una afección que implica disfunción mitocondrial, el método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo a un individuo diagnosticado de una afección que implica disfunción mitocondrial.
Las disfunciones mitocondriales son el resultado de defectos de las mitocondrias, que son compartimentos especializados presentes en cada célula del organismo, excepto los glóbulos rojos. Cuando las mitocondrias fallan, se genera cada vez menos energía dentro de la célula y se producirá una lesión celular o incluso la muerte celular. Si este proceso se repite en todo el organismo, la vida del sujeto en el que está sucediendo se ve gravemente comprometida. Las enfermedades de las mitocondrias aparecen con mayor frecuencia en órganos que requieren mucha energía, tales como el cerebro, el corazón, el hígado, los músculos esqueléticos, los riñones y el sistema endocrino y respiratorio.
La afección que implica disfunción mitocondrial se puede seleccionar entre una afección que implica un defecto mitofágico, una afección que implica una mutación en el ADN mitocondrial, una afección que implica estrés oxidativo mitocondrial, una afección que implica un defecto en el potencial de membrana mitocondrial, biogénesis mitocondrial, una afección que implica un defecto en la forma o morfología mitocondrial, y una afección que implica un defecto de almacenamiento lisosómico.
En particular, la afección que implica disfunción mitocondrial se puede seleccionar entre una enfermedad neurodegenerativa; esclerosis múltiple (EM), encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS); neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh heredado por vía materna (NARP-MILS); enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, por ejemplo esquizofrenia; deficiencia de sulfatasa múltiple (MSD); mucolipidosis II (ML II); mucolipidosis III (ML III); mucolipidosis IV (ML IV); GMl-gangliosidosis (GM1); lipofuscinosis ceroide neuronal (NCL1); enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de la beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplegia externa progresiva crónica (CPEO); deficiencia de CPT I; deficiencia de CPT II; aciduria glutárica tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD); enfermedad o síndrome de Leigh; cardiomiopatía infantil letal (LIC); enfermedad de Luft; aciduria glutárica tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD); epilepsia mioclónica y síndrome de fibra roja irregular (MERRF); citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta (M/SCHAD); y deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD); y disminución dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
La afección que implica la disfunción mitocondrial puede ser un trastorno del SNC, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa.
Las enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal.
En una realización particular, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, que incluye, pero no se limita a, EP relacionada con mutaciones en a-sinucleína, parkina y PINK1, enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva (AR-JP) donde la parkina está mutada.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos como se describen en la presente memoria se pueden combinar con uno o más agentes adicionales cuando se utilizan para el tratamiento de afecciones que implican disfunción mitocondrial. Los compuestos se pueden combinar con uno o más agentes adicionales seleccionados entre levodopa, un agonista de dopamina, un inhibidor de monoaminooxigenasa (MAO) B, un inhibidor de catecol O-metiltransferasa (COMT), un anticolinérgico, riluzol, amantadina, un inhibidor de colinesterasa, memantina, tetrabenazina, un antipsicótico, diazepam, clonazepam, un antidepresivo y un anticonvulsivo.
Cáncer
Los compuestos de la invención también tienen uso en el tratamiento del cáncer y más particularmente en el tratamiento del cáncer vinculado a la actividad DUB, especialmente la actividad de USP30.
Los compuestos como se describen en la presente memoria también se pueden utilizar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer. En otro aspecto de la descripción, se proporciona un método de tratamiento o prevención del cáncer, comprendiendo el método la administración de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una composición farmacéutica del mismo a un individuo que padece un cáncer.
Los compuestos de la invención también tienen uso en el tratamiento del cáncer vinculado a la disfunción mitocondrial.
En una realización, los compuestos de la invención tienen uso en el tratamiento del cáncer donde las vías apoptóticas están desreguladas y más particularmente donde las proteínas de la familia BCL-2 están mutadas, o expresadas de manera anormalmente alta o expresadas de manera anormalmente baja.
Las referencias a "cáncer" o "tumor" incluyen, entre otras, cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso u otros tipos de cáncer de órganos y tejidos de las células sanguíneas tales como linfomas y leucemias. Los cánceres particulares incluyen linfoma, mieloma múltiple, cáncer colorrectal y carcinoma de pulmón de células no pequeñas.
Los compuestos de la invención o las composiciones farmacéuticas de los mismos como se describen en la presente memoria se pueden combinar con uno o más agentes adicionales cuando se utilizan para el tratamiento del cáncer. Los compuestos se pueden combinar con un agente terapéutico antitumoral adicional, por ejemplo, fármacos quimioterapéuticos o inhibidores de otras proteínas reguladoras. En una realización, el agente terapéutico antitumoral adicional es un mimético de BH-3. En una realización adicional, los miméticos de BH-3 se pueden seleccionar entre, pero no se limitan a, uno o más de ABT-737, ABT-199, ABT-263 y Obatoclax. En una realización adicional, el agente antitumoral adicional es un agente quimioterapéutico. Los agentes quimioterapéuticos se pueden seleccionar, pero no se limitan a, olaparib, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, radiación ionizante (IR), camptotecina, irinotecán, topotecán, temozolomida, taxanos, 5-fluoropirimidinas, gemcitabina y doxorrubicina.
Formas de dosificación
Para tratar un trastorno de disfunción mitocondrial, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden diseñar para la administración por vía oral, parenteral o mucosa y la elección o la forma específica de composición dependen de la ruta de administración. Así, para la administración oral, la composición puede estar en forma, por ejemplo, de comprimidos, pastillas, grageas, películas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones o aerosoles, sellos, gránulos, cápsulas, etc. Para la administración a la mucosa, la composición puede estar en forma de aerosoles, inhalantes, dispersiones, suspensiones, emulsiones, soluciones, geles, parches, películas, pomadas, cremas, lociones, supositorios, etc. Para la administración parenteral, la composición está en forma de una preparación líquida tal como una disolución, dispersión, emulsión o suspensión que incluye composiciones de liposomas.
Para tratar un trastorno del SNC, los compuestos de la invención deben tener la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica. Como tales, tales compuestos tienen la capacidad de ingresar al sistema nervioso central de un paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden evitar la barrera hematoencefálica mediante el uso de composiciones y métodos conocidos en la técnica para evitar la barrera hematoencefálica o se pueden inyectar directamente en el cerebro. Las zonas adecuadas para inyección incluyen la corteza cerebral, el cerebelo, el mesencéfalo, el tronco encefálico, el hipotálamo, la médula espinal y el tejido ventricular, y las zonas del SNP, incluido el cuerpo carotídeo y la médula suprarrenal. Otras formas de dosificación incluyen aquellas adecuadas para suministro oral que incluyen, entre otras, comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, sellos, gránulos y cápsulas. Para la administración parenteral, las preparaciones incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas estériles.
Para tratar un cáncer, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar de cualquier manera eficaz adecuada para dirigirse a las células cancerosas, por ejemplo, por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable que incluye, pero no se limita a comprimidos, grageas, polvos, elixires, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, aerosoles, inhalantes, comprimidos, pastillas, emulsiones, soluciones, sellos, gránulos y cápsulas. Las preparaciones según la invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas, acuoso-orgánicas y orgánicas estériles.
Tales formas de dosificación se preparan de acuerdo con mecanismos conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Cuando están en forma de aerosoles o inhalantes, las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía nasal. Las formulaciones adecuadas para este propósito son conocidas por los expertos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar por inyección y pueden estar en forma de una preparación líquida estéril para inyectables, que incluye preparaciones de liposomas. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de supositorios para administración rectal. Estos están formulados para que la composición farmacéutica sea sólida a temperatura ambiente y líquida a temperatura corporal para permitir la liberación del compuesto activo.
Las dosificaciones pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se vaya a tratar y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro del ámbito del conocimiento práctico de un experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Posteriormente, la dosificación se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo esas circunstancias.
La magnitud de una dosis eficaz de un compuesto variará, por supuesto, con la naturaleza o la gravedad de la afección que se vaya a tratar y con el compuesto particular y su vía de administración. La selección de las dosificaciones apropiadas está dentro de la capacidad de un experto normal en esta técnica, sin una carga excesiva. El intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un ser humano y animal no humano y, en general, puede ser de aproximadamente 10 pg a 30 mg por kg de peso corporal por dosis. La dosis anterior se puede administrar de una a tres veces por día.
Metodologías de síntesis
Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de una variedad de rutas sintéticas. A continuación, se muestran rutas ilustrativas para ciertos compuestos de la invención. Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. Como los esquemas son una ilustración, no se debe interpretar que la invención está limitada por las reacciones químicas y las condiciones expresadas. La preparación de las diversas sustancias de partida utilizados en los esquemas está dentro de la conocimiento práctico de los expertos en la técnica. Los expertos en la técnica aprecian que, cuando sea apropiado, las transformaciones individuales dentro de un esquema se pueden completar en un orden diferente. Los siguientes esquemas describen métodos sintéticos generales mediante los cuales se pueden preparar compuestos intermedios y diana de la presente invención. Se pueden sintetizar compuestos representativos adicionales y estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos utilizando los intermedios preparados de acuerdo con los esquemas generales y otros materiales, compuestos y reactivos conocidos por los expertos en la técnica. Se pretende que todos estos compuestos, estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros y enantiómeros de los mismos estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Todos los compuestos se caracterizaron por cromatografía líquida-espectroscopía de masas (LCMS) y RMN H1.
Esquemas de síntesis
Abreviaturas
BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo
BOC Terc-butoxicarbonilo
br Ancho (señal de RMN)
d Doblete (señal de RMN)
DBU 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCM Diclorometano
DMF N,N'-Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
ES Electronebulización
EtOAc Acetato de etilo
h Horas
m Multiplete (señal de RMN) MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol
rt Temperatura ambiente
s Singlete (señal de RMN)
t Triplete (señal de RMN)
TEA Trietilamina
TFA Ácido trifluoroacético
THF Tetrahidrofurano
Métodos de LCMS
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0003
Esquema General 1
Figure imgf000029_0001
Reactivos y condiciones: a) isocianato de clorosulfonilo, 2-bromoetanol, TEA, DCM, 0°C a rt, 1 h b) TEA, MeCN, 70°C, 15 h c) imidazol, SO2Cl2, TEA, DCM, -78°C a rt, 4 h d) 1,2-dibromoetano (n = 1) o 1,3-dibromopropano (n = 2), K2CO3 , DMF, 100°C, 3 h e) TFA, DCM, rt, 1-2 h f) bromuro de cianógeno, K2CO3 , THF, rt 1-2 h.
Esquema General 2
Figure imgf000030_0001
Reactivos y condiciones: a) K2CO3 , DMF, 80°C, 15 h b) Pd/C, H2 , etanol, rt, 15 h c) SÜ2(NH2)2 , piridina, 100-130°C, 4­ 12 h d) NaH, R-Br, THF, rt, 3 h e) TFA, DCM, rt, 1-2 h f) bromuro de cianógeno, K2CO3 , THF, rt 1-2 h.
Esquema General 3
Figure imgf000030_0002
Reactivos y condiciones: a) NaBH4, MeOH, rt, 15 h b) Pd/C, H2 , metanol, rt, 3 h c) hierro en polvo, AcOH, THF, H2O, 75°C, 1 h d) SO2(NH2)2 , piridina, 100-130°C, 4-36 h e) NaH, R-Br, THF, 50°C, 15 h f) TFA, DCM, rt, 1-2 h g) bromuro de cianógeno, K2CO3 , t Hf , rt 1-2 h.
Ejemplo 1(S)-3-(5-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo Síntesis según el esquema 1, Etapas a, b, d, e, f.
Figure imgf000030_0003
Etapa a. En un vial 1 de vidrio, a una solución de isocianato de clorosulfonilo (1,00 g, 7,06 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió 2-bromoetanol (0,50 ml, 7,06 mmoles) a 0°C y se agitó durante 1 h.
Simultáneamente en un vial de vidrio-2, a una solución de terc-butilo (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato (1,57 g, 8,48 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió TEA (1,98 ml, 14,13 mmoles) a 0°C y se agitó durante 1 h.
Después de 1 h, la mezcla de reacción del vial 2 se añadió a la mezcla de reacción en el vial 1 a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (S)-3-((2-oxooxazolidin)-3-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,85 g, 5,52 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,89 min, MS: ES+ 336,3.
Etapa b. A una solución de 3-(isoxazol-5-il)anilina (0,25 g, 1,56 mmoles) en MeCN (15 ml) se le añadió TEA (0,65 ml, 4,68 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se trató con (S)-3-((2-oxooxazolidin)-3-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,30 g, 3,90 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 27% en hexano) para producir (S)-3-((N-(3-(isoxazol-5-il)fenil)sulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,54 mmoles).
LCMS: Método C, 2,17 min, MS: ES+ 409,7.
Etapa d. A una solución de (S)-3-((N-(3-(isoxazol-5-il)fenil)sulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 0,539 mmoles) en DMF (7 ml) se le añadió K2CO3 (0,29 g, 2,16 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y a continuación se trató con 1,2-dibromoetano (0,12 g, 0,65 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 45% en hexano) para producir (S)-3-(5-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,09 g, 0,21 mmoles). LCMS: Método C, 2,26 min, MS: ES+ 435,5, 335,3
Etapa e. A una solución de (S)-3-(5-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,09 g, 0,21 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió TFA (0,9 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida, para producir sal de TFA de 1, 1 -dióxido de (S)-2-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina (0,09 g, 0,20 mmoles) Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,67 min, MS: ES+ 335,49.
Etapa f. A una solución de sal de TFA de 1,1 -dióxido de (S)-2-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-5-(pirrolidin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidina (0,09 g, 0,20 mmoles) en THF (5 ml) se le añadió K2CO3 (0,11 g, 0,80 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió bromuro de cianógeno (0,026 g, 0,24 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 65% en hexano) para producir el compuesto del título (0,02 g, 0,05 mmoles). LCMS: Método B, 3,74 min, MS: ES+ 360,46; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,66-7,70 (m, 2 H), 7,59 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,37-7,40 (m, 1 H), 7,11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3,95-4,02 (m, 3 H), 3,58-3,66 (m, 4 H), 3,44-3,55 (m, 2 H) , 2,17-2,23 (m, 2 H).
Ejemplo 2 (R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirroli din-1 -carbonitrilo
Figure imgf000031_0001
Etapa a. A una solución de 7-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona (0,75 g, 3,86 mmoles) en DMF (15 ml) se le añadió K2CO3 (1,60 g, 11,59 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a continuación se trató con yoduro de metilo (0,28 ml, 4,63 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y a continuación se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 40% en hexano) para producir 4-metil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,85 g, cuantitativa). LCMS: Método C, 1,98 min, MS: ES+ 209,28.
Etapa b. A una solución de 4-metil-7-nitro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,85 g, 4,08 mmoles) en MeOH:H2O (25,5 ml: 12,7 ml) se le añadieron Fe en polvo (1,14 g, 20,42 mmoles) y NH4Cl (2,18 g, 40,83 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de Celite hyflow y la torta de celite se lavó con MeOH (50 ml). El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se vertió rápidamente en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 7-amino-4-metil-2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (0,54 g, 3,03 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 0,59 min, MS: ES+ 179,16.
Etapas c-g. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 Etapas a, b, d, e y f. LCMS: Método A, 3,45 min, MS: ES+ 378,0. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,20 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz 1 H), 6,91 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,91 -3,97 (m, 1 H), 3,82 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,59-3,63 (m, 1 H), 3,50-3,57 (m, 4 H), 3,42-3,48 (m, 1 H), 3,26 (s, 3 H), 2,12-2,20 (m, 2 H).
Ejemplo 3 (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000031_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 omitiendo la etapa a. LCMS: Método B, 3,06 min, MS: ES+ 364,65. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,74 (s, 1 H), 6,85-6,92 (m, 3 H), 4,59 (s, 2 H), 3,90­ 3,94 (m, 1 H), 3,76-3,80 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,42-3,60 (m, 6 H), 2,13-2,19 (m, 2 H).
Ejemplo 4 (R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirroli din-1 -carbonitrilo
Figure imgf000032_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 utilizando 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona. LCMS: Método B, 3,38 min, MS: ES+ 378,6. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,06 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,80, 2,80 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,92-3,95 (m, 1 H), 3,85-3,88 (m, 2 H), 3,39-3,64 (m, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 2,15-2,21 (m, 2 H).
Ejemplo 5 (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000032_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 2 utilizando 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona y omitiendo la etapa a. LCMS: Método B, 3,18 min, MS: ES+ 364,50. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,79 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 2,80 Hz, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,40, 2,40 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,90-3,96 (m, 1 H), 3,75-3,78 (m, 2 H), 3,59-3,63 (m, 1 H), 3,34-3,56 (m, 5 H), 2,12-2,21(m, 2 H).
Ejemplo 6 (R)-3-(5-(4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000032_0003
Sintetizado como subproducto en la preparación del Ejemplo 5 tras la adición de 2-bromoetanol en la etapa d. LCMS: Método B, 3,11 min, MS: ES+ 408,60. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1 H), 4,92-4,93 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,85-3,97 (m, 3 H), 3,82-3,85 (m, 2 H), 3,47­ 3,64 (m, 7 H) , 2,14-2,20 (m, 2 H).
Ejemplo 73-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000032_0004
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 4 utilizando 6-nitro-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona y (rac) 3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo como sustancias de partida. LCMS: Método B, 3,39 min, MS: ES+ 378,7. RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,06 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 2,40 Hz, 1 H), 6,96 (dd, J = 8,40, 2,40 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H ), 3,92-3,95 (m, 1 H), 3,85-3,88 (m, 2 H), 3,39-3,64 (m, 6 H), 3,27 (s, 3 H), 2,15­ 2,21 (m, 2 H).
Ejemplo 8 (R)-3-(5-(4-metoxi-3-morfolinofenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000032_0005
Etapa a. A una solución de 2-bromo-4-nitroanisol (2,15 g, 9,26 mmoles) en tolueno (30 ml) se le añadieron morfolina (1,21 g, 13,90 mmoles) y terc-butóxido de sodio (1,33 g, 13,9 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 20 min. Se añadieron a la mezcla de reacción BINAP (0,05 g, 0,092 mmoles), Pd2(dba)3 (0,25 g, 0,28 mmoles) y DBU (0,11 g, 0,74 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 17 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexano) para producir 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)morfolina (0,97 g, 4,07 mmoles). LCMS: Método C, 1,98 min, MS: ES+ 239,20.
Etapa b. A una solución de 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)morfolina (0,50 g, 2,10 mmoles) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (0,025 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de celite hyflow, se lavó con EtOAc (20 ml) y se concentró a presión reducida, para producir 4-metoxi-3-morfolinoanilina (0,43 g, 2,07 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,24 min, MS: ES+ 209,19.
Etapas c-g. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Etapas a, b, d, e y f. LCMS: Método B, 3,42 min, MS: ES+ 408,65. RMN H1 (400 MHz, CDCta) 5 ppm 6,93-6,96 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97-3,98 (m, 1 H), 3,88-3,91(m, 7 H), 3,80-3,83 ( m, 2 H), 3,70-3,74 (m, 1 H), 3,60-3,64 (m, 2 H), 3,47-3,57 (m, 3 H), 3,10 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 2,33 (q, J = 7,2 Hz, 2 H).
Ejemplo 9 (3R)-3-(1,1-dioxido-5-(1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000033_0001
Etapa a. Una mezcla pura de 2-fluoropiridina (2,00 g, 20,60 mmoles) y 3(R)-(terc-butoxicarbonilamino)-pirrolidina (3,80 g, 20,60 mmoles) se calentó a 120°C durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida para producir (1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (4,50 g, 17,10 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,63 min, MS: ES+ 264,0.
Etapa b. A una solución de (1 -(piridin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de terc-butilo (2,00 g, 7,60 mmoles) en DCM (20 ml) se le añadió TFA (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó de 0°C a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida para producir sal TFA de 1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-amina (2,00 g, 7,22 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 0,27 min, MS: ES+ 164,2.
Etapas c-g. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Etapas a, b, d, e y f. LCMS: Método B, 2,36 min, MS: ES+ 363,39. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,07 (dd, J = 1,2 Hz, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,47-7,52 (m, 1 H), 6,57 (q, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,97-4,89 (m, 1 H), 3,86-3,92 (m, 1 H), 3,75-3,79 (m, 1 H), 3,57-3,67 ( m, 5 H), 3,36-3,51(m, 6 H), 2,31-2,43 (m, 2 H), 2,23-2,30 (m, 2 H).
Ejemplo 10 (R)-3-(5-(2'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000033_0002
Etapa a. Se preparó una solución de 3-bromoanilina (0,70 g, 4,07 mmoles) y ácido 2-metoxifenilborónico (0,618 g, 4,07 mmoles) en DMF:agua (5:1, 18 ml) en un vial de vidrio. La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 (1,29 g, 12,21 mmoles) y se desgasificó durante 30 minutos antes de añadir Pd (PPh3)4 (0,470 g, 0,41 mmoles). El vial de vidrio se selló y se sometió a calentamiento a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,90 g, cuantitativa). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,81 min, MS: ES+ 200,5.
El siguiente procedimiento se realizó de acuerdo con el Esquema general 1, Etapas c, d, e y f.
Etapa c. A una solución de (R)-1-Boc-3-aminopirrolidina (0,50 g, 2,69 mmoles) en DCM (15 ml) se le añadió imidazol (0,21 g, 3,22 mmoles) a -78°C y se agitó durante 10 min. Se añadieron TEA (0,96 ml, 6,72 mmoles) y SO2Cl2 (0,32 ml, 4,03 mmoles) a la mezcla de reacción a -78°C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,53 ml, 2,69 mmoles) a -78°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en disolución saturada de ácido cítrico (150 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((N-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)sulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,70 g, 1,56 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método B, 4,87 min, MS: ES+ 418,3 (M-56).
Etapas d-f. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para las Etapas d-f del Ejemplo 1. LCMS: Método B, 4,27 min, MS: ES+ 399,2. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,35-7,40 (m, 1 H), 7,27-7,34 (m, 3 H), 7,21(dd, J = 1,6 Hz, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,03-7,07 (m, 1 H), 3,95-3,99 (m, 1 H), 3,88-3,93 ( m, 2 H), 3,38-3,65 (m, 7 H), 3,33 (s, 2 H), 2,16­ 2,22 (m, 2 H).
Los compuestos en la Tabla 1 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10, Etapas c-f, utilizando (R)-1-Boc-3-aminopirrolidina.
Figure imgf000034_0001
Tabla 1
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 30 (R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-2-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-(5H)-sulfonamida
Figure imgf000035_0001
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas c-f, utilizando 3-amino-5-fenil-1 H-pirazol, formado como un subproducto durante la síntesis del Ejemplo 29 tras la adición de 1,3-dibromopropano en la etapa d. LCMS: Método B, 3,74 min, MS: ES+ 373,39. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2 H) , 7,30 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 4,15 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,88-3,92 (m, 1 H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,41-3,49 (m, 2 H), 3,36-3,38 (m, 1 H), 3,16-3,19 (m, 1 H), 2,17-2,20 (m, 2 H), 1,97-2,01 (m, 1 H), 1,78-1,81 (m, 1 H).
Los compuestos en la Tabla 1.1 se sintetizaron utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10, Etapas c-f, utilizando (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato terc-butilo como sustancia de partida.
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Tabla 2
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 37 3-(1,1-dioxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000036_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 a partir de anilina. LCMS: Método A, 3,84 min, MS: ES+ 292,92; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,40-7,44 (m, 2 H), 7,23-7,26 (m, 2 H), 7,16-7,19 (m, 1 H), 3,94-3,97 (m, 1 H), 3,85 (t, J = 12,8 Hz, 2 H), 3,43-3,64 (m, 6 H), 2,15-2,21(m, 2 H)
Ejemplo 38 3-(1,1-dioxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 a partir de anilina. LCMS: Método A, 4,12 min, MS: ES+ 306,99; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,37-7,49 (m, 4 H), 7,28-7,33 (m, 1 H), 4,26-4,30 (m, 1 H), 3,67-3,78 (m, 1 H ), 3,50-3,65 (m, 5 H), 3,39 -3,47 (m, 2 H), 2,18-2,23 (m, 1 H), 2,06-2,11 (m, 1 H), 1,88-1,92 (m, 1 H ), 1,79-1,84 (m, 1 H)
Ejemplo 39 (3R,4S)-3-(5 -([ 1,1 '-bifenil}-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metilpirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 a partir de 4-fenilanilina. LCMS: Método B, 4,59 min, MS: ES+ 383,04; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,72-7,75 (m, 2 H), 7,66-7. 68 m (2 H), 7,45-7,49 (m, 2 H), 7,33-7,38 (m, 3 H), 3,91 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,76-3,81 (m, 1 H), 3,57-3,66 (m, 5 H), 3,31 -3,35 (m, 1 H), 3,10 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).
Ejemplo 40 (3S,4R)-3-metil-4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0003
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 a partir de 3-(4-metilpiperazin-1 -il)anilina. LCMS: Método A, 3,72 min, MS: ES+ 405,07; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,21 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,73-6,76 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3,83 ( t, J = 6 Hz, 2 H), 3,71-3,73 (m, 1 H), 3,59-3,64 (m, 3 H), 3,52-3,55 (m, 2 H), 3,06-3,15 (m, 5 H) , 2,45-2,46 (m, 5 H), 2,22 (s, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H)
Ejemplo 41(3S,4R)-3-metil-4-(5-(3-morfolinofenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0004
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 a partir de 3-morfolinoanilina. LCMS: Método A, 3,93 min, MS: ES+ 392,03; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,71-6,78 (m, 3 H), 3,85 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3,69-3,75 (m, 5 H), 3,59-3,64 (m, 3 H), 3,52-3,56 (m, 2 H), 3,06-3,12
Ejemplo 42 (R)-3-(5-(6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0005
Etapa a. Se preparó una solución de 2-bromo-4-nitroanisol (0,60 g, 2,59 mmoles) y ácido fenilborónico (0,315 g, 2,59 mmoles) en tolueno:agua (5:1, 18 ml) en un vial de vidrio. La mezcla de reacción se trató con K2CO3 (1,00 g, 7,76 mmoles) y se desgasificó durante 30 minutos antes de añadir Pd(PPh3)4 (0,298 g, 0,26 mol). El vial de vidrio se selló y se sometió a calentamiento a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 8% en hexano) para producir 2-metoxi-5-nitro-1,1'-bifenilo (0,53 g, 2,31 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN H1 (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,27 (dd, J = 2,0 Hz, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,42-7,49 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H).
Etapa b. A una solución de 2-metoxi-5-nitro-1,1'-bifenilo (0,53 g, 2,313 mmoles) en etanol (25 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (0,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de Celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir 6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-amina (0,44 g, 2,235 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,58 min, MS: ES+ 199,8.
Etapas c-g. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas c-f. LCMS: Método B, 4,18 min, MS: ES+ 399,2. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,35 (t, J = 7,2 Hz, 1 H) , 7,28 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,18 (dd, J = 2,4 Hz, J = 11,2 Hz, 2 H), 3,90­ 3,93 (m, 1 H), 3,85 (t , J = 6,4 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 3,41-3,63 (m, 6 H), 2,13-2,22 (m, 2 H).
Ejemplo 43 (R)-3-(5-(2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000038_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 42 a partir de 2-bromo-5-nitroanisol. LCMS: Método A, 4,82 min, MS: ES+ 399,0. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,47 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 7,38-7,45 (m, 2 H), 7,29-7,34 (m, 2 H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, J = 10,4 Hz, 2 H), 3,91-3,99 (m, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 3,56-3,66 (m, 4 H), 3,46-3,55 (m, 2 H) , 2,19-2,23 (m, 2 H).
Ejemplo 44 (R)-3-(1,1-dioxido-5-(2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000038_0002
Etapa a. A una solución de 6-nitro-2-(trifluorometil)-1 H-benzimidazol (1,00 g, 4,33 mmoles) en THF (20 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (0,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con H2 gas a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de Celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir 2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina (0,70 g, 3,48 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 0,85 min, MS: ES+ 202,08; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 13,11 (br s, 1 H), 7,35-7,42 (m, 1 H), 6,60-6,71(m, 2 H), 5,25 (br s, 2 H).
Etapas b-e. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas c-f. LCMS: Método A, 2,11 min, MS: ES+ 400,88; RMN H1 (80°C, 400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,8 (br s, 1H), 7,22-7,79 (m, 3H), 3,92-4,03 (m, 3H), 3,42-3,67 (m, 6H), 2,17-2,28 (m, 2H).
Ejemplo 45 (R)-3-(1,1 -dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000038_0003
Preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 44 omitiendo la etapa d. LCMS: Método B, 2,89 min, MS: ES+ 375,31; RMN H1 (60°C, 400 MHz, MeOD) 5 ppm 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61(d, J = 2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2 Hz, 9,2 Hz, 1H), 3,97-4,02 (m, 1H), 3,30-3,55 (m, 3H), 3,20-3,24 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 1 H).
Ejemplo 46 (R)-3-(1,1 -dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000038_0004
Preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 44 utilizando 1,3-dibromopropano en la etapa d. LCMS: Método A, 2,33 min, MS: ES+ 414,99. RMN H1 (80°C, 400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,85 (s, 1H), 7,70­ 7,80 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1 H), 4,31 -4,35 (m, 1H), 3,50-3,84 (m, 8H), 2,24-2,88 (m, 1H), 2,09-2,18 (m, 1H), 1,90-1,97 (m, 2H).
Ejemplo 47 (S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000039_0001
Etapas a, b, d. Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Etapas a, b y d, utilizando 3-bromoanilina en la etapa b.
Etapa e. Se preparó una solución de (S)-3-(5-(3-bromofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,3 g, 0,67 mmoles) y 2-(tributilestannil)piridina (0,25 g, 0,67 mmoles) en 1,4-dioxano (12 ml) en un tubo de vidrio a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 30 minutos antes de añadir Pd(PPh3)4 (0,08 g, 0,067 mmoles). El tubo de vidrio se selló y se sometió a calentamiento a 100°C (temperatura externa) durante 4 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (100% EtOAc) para producir (S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il) pirroldina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,35 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 2,31 min, MS: ES+ 445,65.
Etapas f, g. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Etapas e y f. LCMS: Método A, 3,90 min, MS: ES+ 369,9; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,70 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,97-7,98 (m, 1 H), 7,89-7,94 (m, 1 H), 7,86 (d, 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 16 Hz, 1 H), 7,38-7,41 (m, 1 H), 7,32 (dd, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 3,94-4,00 (m, 3 H), 3,59-3,66 (m, 4 H), 3,44­ 3,55 (m, 2 H), 2,16-2,23 (m, 2 H).
Ejemplo 48 (S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000039_0002
Etapa a. Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapa i, utilizando (S)-3-(5-(3-bromofenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo de la síntesis de Ejemplo 47
Etapa b. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1, Etapas e y f. LCMS: Método A, 3,68 min, MS: ES+ 369,9; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 1,2 Hz, 4,4 Hz, 1 H), 8,07-8,10 (m, 1 H) , 7,50-7,57 (m, 3 H), 7,47 (s, 1 H), 7,35 (dd, J = 2,0 Hz, 7,2 Hz, 1 H), 3,96-3,99 (m, 3 H), 3,44-3,66 (m , 4 H), 3,33-3,39 (m, 2 H), 2,17-2,23 (m, 2 H).
Ejemplo 49 (R)-3-(5-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000039_0003
Etapa a. A una solución de carbazol (3,00 g, 17,96 mmoles) en DMF (25 ml) se le añadió NaH (1,72 g, 71,85 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (5,0 g, 35,92 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y los sólidos obtenidos se recogieron por filtración. El sólido resultante se secó a vacío para producir 9-metil-9H-carbazol (3,3 g, cuantitativo). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa b. A una solución de 9-metil-9H-carbazol (2,00 g, 11,05 mmoles) en ácido acético (20 ml) se le añadió HNO3 (1,39 g, 22,10 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua helada (100 ml) y los sólidos obtenidos se recogieron por filtración. El sólido resultante se secó a vacío para producir 9-metil-3-nitro-9H-carbazol (2,5 g, 11,06 mmoles). LCMS: Método C, 2,40 min, MS: ES+ 227,14.
Etapa c. A una solución de 9-metil-3-nitro-9H-carbazol (2,5 g, 11,06 mmoles) en MeOH (30 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (1,0 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de celite hyflow, se lavó con EtOAc (30 ml) y se concentró a presión reducida para producir 9-metil-9H-carbazol-3-amina (2,00 g, 10,20 mmoles). LCMS: Método C, 1,69 min, MS: ES+ 197,14.
Etapas d-g. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas c-f. LCMS: Método B, 4,22 min, MS: ES+ 413,39 (M 18); RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, J = 17,2 Hz, 2 H), 7 .47-7,52 (m, 2 H), 7,23 (dd, J = 7,2 Hz, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,94-4,00 (m, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 3,51-3,72 (m, 5 H), 3,33-3,49 (m, 1 H), 2,17-2,25 (m, 2 H).
Ejemplo 50 (R)-3-(5-(2-morfolinopiridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000040_0001
Etapa a. Una mezcla pura de 2-cloropiridin-4-amina (1,0 g, 7,81 mmoles) en morfolina (1 ml) se calentó a 170°C durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La fase orgánica recogida se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida para producir 2-morfolinopiridin-4-amina (1,0 g, 5,5 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 0,64 min, MS: ES+ 180,21.
Etapas b-e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas c-f. Método A de CLEM, 3,31 min, EM: ES+ 378,99, RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,04 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 2, 6 Hz, 1 H), 6,35 (s, 1 H), 3,93-4,05 (m, 1 H), 3,89 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,56-3,64 (m, 5 H), 3,42-3,54 (m, 5 H), 2,15-2,24 (m, 2 H).
Ejemplo 51 (R)-3-(5-(4-morfolinopirimidin-2-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000040_0002
Preparado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 50 a partir de 2-amino-4-cloropirimidina. LCMS: Método B, 2,91 min, MS: ES+ 380,31. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,87-3,93 (m, 3 H), 3,64 ( t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,59 (d, J = 6,0 Hz, 4 H), 3,55 (t, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,41-3,49 (m, 3 H), 2,11-2,20 (m, 2 H).
Ejemplo 52 (R)-3-(5-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000040_0003
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 50 a partir de 1-metilpiperazina. LCMS: Método A, 3,23 min, MS: ES+ 392,10. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,01(d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,53 (dd, J = 1,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 3,95-3,98 (m, 1 H), 3,88 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,53-3,64 (m, 5 H), 3,42­ 3,49 (m, 5 H), 2,39 (s, 4 H), 2,15-2,21(m, 5 H).
Ejemplo 53 (R)-3-(5-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)fenil)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000040_0004
Etapa a. A una solución de 1 -yodo-3-nitrobenceno (0,2 g, 0,80 mmoles) e hidrocloruro de (R)-3-metoxi-pirrolidina (0,11 g, 0,80 mmoles) en 1,4-dioxano (4 ml) se le añadió Cs2CO3 (0,65 g, 2,0 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos antes de añadir Pd2(dba)3 (0,037 g, 0,04 mmoles) y Xantphos (0,023 g, 0,04 mmoles) y a continuación se calentó a 110°C durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua (40 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-metoxi-1-(3-nitrofenil)pirrolidina (0,2 g, cuantitativa). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,24 min, MS: ES+ 223,16.
Etapa b. A una solución de (R)-3-metoxi-1-(3-nitrofenil)pirrolidina (0,2 g, 0,90 mmoles) en metanol (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (base seca) (0,02 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de Celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-(3-metoxipirrolidin-1-il)anilina (0,11 g, 0,57 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,56 min, MS: ES+ 193,17.
Etapas c-f. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10, Etapas c-f. LCMS: Método A, 4,20 min, MS: ES+ 392,0; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,16 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6,5 (dd, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz, 1 H), 6,33-6,36 (m, 2 H) , 4,06-4,09 (m, 1 H), 3,89-3,95 (m, 1H), 3,86-3,78 (m, 2 H), 3,59-3,63 (m, 2 H), 3,45-3,58 (m, 5 H), 3,21-3,36 (m, 6 H), 2,14-2,22 (m, 2 H), 2,04-2,08 (m, 2 H).
Ejemplo 54 (R)-3-(5-(2-((R)-3-metoxipirrolidin-1-il)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000041_0001
Etapas a, b. Siguiendo un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10, Etapas c y d, comenzando con 2-cloropiridin-4-amina.
Etapa c. A una solución de (R)-3-(5-(2-cloropiridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,24 mmoles) en tolueno (3 ml) se le añadió hidrocloruro de (R)-3-metoxi-pirrolidina (0,07 g, 0,50 mmoles) a temperatura ambiente. Se añadieron NaOtBu (0,04 g, 0,49 mmoles) y RuPhos (0,01 g, 0,02 mmoles) a la mezcla de reacción y se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió a la mezcla de reacción Pd2(dba)3 (0,02 g, 0,02 mmoles) y se calentó a 110°C durante 48 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (MeOH al 5% en DCM) para producir (R)-3-(5-(2 -((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,20 g, cuantitativo). LCMS: Método C, 1,87 min, MS: ES+ 468,61.
Etapas d, e. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 10 Etapas e y f. LCMS: Método A, 3,30 min, MS: ES+ 393,09; Rm N H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 6,01(s, 1 H), 4,06-4,07 ( m, 1 H), 3,90-3,96 (m, 1 H), 3,87-3,91 (m, 2 H), 3,54-3,64 (m, 5 H), 3,43-3,53 (m, 5 H), 3,26 (s, 3 H), 2,15-2,21(m, 2 H), 2,02-2,05 (m, 2 H).
Ejemplo 55 (R)-3-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1yl)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000041_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 54 utilizando hidrocloruro de 3-metoxiazetidina en la etapa c. LCMS: Método A, 3,24 min, MS: ES+ 379,05; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,97 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,28-4,35 ( m, 1 H), 4,10-4,14 (m, 2 H), 3,95-3,98 (m, 1 H), 3,84-3,87 (m, 2 H), 3,70-3,74 (m, 2 H), 3,44-3,64 ( m, 6 H), 3,24 (s, 3 H), 2,14-2,21(m, 2 H).
Ejemplo 56 (R)-3-(5-(2-(bis(2-metoxietil)amino)piridin-4-il)-1,1-dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 54 utilizando bis(2-metoxietil)amina en la etapa c. LCMS: Método B, 2,88 min, MS: ES+ 425,35; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,96 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J = 1,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H) , 3,95-3,98 (m, 1 H), 3,86 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3,62-3,65 (m, 4 H), 3,53-3,60 (m, 4 H), 3,42-3,51(m, 6 H), 3,25 (s, 6 H), 2,15-2,21(m, 2 H).
Ejemplo 57 Diamida de ácido N-bifenil-3-il-N'-(1-cianopirrolidin-3-il)sulfúrico
Síntesis según el esquema 1, Etapas c, e, f.
Figure imgf000042_0001
Etapa c. A una solución de 3-fenilanilina (0,2 g, 1,18 mmoles) en DCM (5 ml) se le añadió imidazol (0,24 g, 3,55 mmoles) a -78°C y se agitó durante 5 min. Se añadió gota a gota SO2Cl2 (0,16 g, 1,18 mmoles) a la mezcla de reacción y se agitó durante 20 minutos más a -78°C. Se observó precipitación de un sólido de color blanco. Se añadió 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,22 g, 1,18 mmoles) a la mezcla de reacción a -78°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y a continuación se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de ácido cítrico (50 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en hexano) para producir 3-((N-([1,1 '-bifenil]-3-il)sulfamoil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,16 g, 0,38 mmoles), LCm S: Método C, 2,32 min, MS: ES-416,38.
Etapas e, f. El resto de la síntesis siguió un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 1 Etapas e y f. LCMS: Método B, 3,95 min, MS: ES+ 343,4; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,94 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 15,2 Hz, 2 H), 7,43 (s, 1 H), 7,41-7,43 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz 1 H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,82-3,86 (m, 1 H), 3,46-3,50 (m, 1 H), 3,31-3,37 (m, 2 H), 3,10-3,13 (m, 1 H), 1,95-2,00 (m, 1 H), 1,70-1,75 (m, 1 H).
Ejemplo 58 Diamida de ácido N-bifenil-4-il-N'-(1-cianopirrolidin-3-il)sulfúrico
Figure imgf000042_0002
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando [1,1'-bifenil]-4-amina. LCMS: Método A, 3,58 min, MS: ES+ 343,1; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,33 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,61-7,64 (m, 4 H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 16,0 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 10,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,82­ 3,86 (m, 1 H), 3,47-3,51(m, 1 H), 3,31-3,39 (m, 2 H), 3,10-3,14 (m, 1 H), 1,95-2,03 (m, 1 H), 1,70-1,78 (m, 1 H).
Ejemplo 59 N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperidina-1 -sulfonamida
Figure imgf000042_0003
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 4-fenilpiperidina. LCMS: Método A, 4,40 min, MS: ES+ 335,10; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,67 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,25-7,33 (m, 4 H), 7,19-7,22 (m, 1 H), 3,85-3,90 (m , 1 H), 3,62 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3,55-3,57 (m, 1 H), 3,43-3,49 (m, 1 H), 3,37­ 3,41 (m, 1 H), 3,24-3,28 (m, 1 H), 2,76 (t, J = 7,6 Hz, 23,6 Hz, 2 H), 2,65 (t, J = 12 Hz, 24, Hz, 1 H), 2,06-2,19 (m, 1 H), 1,83-1,89 (m, 3 H), 1,67-1,71 (m, 2 H).
Ejemplo 60 N-(1-cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperazina-1-sulfonamida
Figure imgf000042_0004
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 1-fenilpiperazina. LCMS: Método A, 3,92 min, MS: ES+ 336,09; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,82 ( t, 7,2 Hz, 14,8 Hz, 1 H), 3,87-3,91(m, 1 H), 3,34-3,56 (m, 3 H), 3,17-3,27 (m, 9 H), 2,03-2,10 (m, 1 H) ), 1,84-1,90 (m, 1 H).
Ejemplo 61 N-(1-cianopirrolidin-3-il)indolin-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0001
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando indolina. LCMS: Método C, 2,00 min, MS: ES+ 293,47; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6,82 ( t, 7,2 Hz, 14,8 Hz, 1 H), 3,87-3,91 (m, 1 H), 3,34-3,56 (m, 3 H), 3,17-3,27 (m, 9 H), 2,03-2,10 (m, 1 H ), 1,84-1,90 (m, 1 H).
Ejemplo 62 (R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-sulfonamida
Figure imgf000043_0002
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. LCMS: Método A, 3,95 min, MS: ES+ 306,93; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,82 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,15­ 7,20 (m, 4 H), 4,29 (s, 2 H), 3,83-3,87 (m, 1 H), 3,33-3,51 (m, 5 H), 3,19-3,23 (m, 1 H), 2,89 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 1,99­ 2,04 (m, 1 H), 1,80-1,85 ( m, 1 H).
Ejemplo 63 (R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-5-fenilindolin-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0003
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 5-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol. LCMS: Método B, 4,48 min, MS: ES+ 369,35; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,31 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,41-7,49 ( m, 3 H), 7,30-7,35 (m, 2 H), 3,85-3,95 (m, 3 H), 3,30-3,45 (m, 3 H), 3,10­ 3,19 (m, 3 H), 1,92-1,97 ( m, 1 H), 1,72-1,77 (m, 1 H).
Ejemplo 64 (R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-4-fenilindolin-1-sulfonamida
Figure imgf000043_0004
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 4-fenil-2,3-dihidro-1 H-indol. LCMS: Método A, 4,61 min, MS: ES+ 368,94; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,29 (br s, 1 H), 7,44-7,49 (m, 4 H), 7,36-7,42 (m, 1 H), 7,26-7,32 (m, 2 H) , 7,32 (dd, J = 1,6 Hz, 6,8 Hz, 1 H), 3,85-3,92 (m, 3 H), 3,28-3,46 (m, 3 H), 3,08-3,21 (m, 3 H), 1,92-2,00 (m, 1 H), 1,72-1,80 (m, 1 H).
Ejemplo 65 (R)-N-(1-cianopirrolidin-3-il)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-sulfonamida
Figure imgf000043_0005
Sintetizada utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 57 utilizando 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. LCMS: Método A, 3,87 min, MS: ES+ 337,00; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,79 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,73-6,81 (m, 2 H), 4,21 ( s, 2 H), 3,80-3,90 (m, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,46-3,62 (m, 2 H), 3,34-3,39 (m, 3 H), 3,19-3,22 (m, 1H), 2,86 (t, J = 6 Hz, 2 H), 1,97-2,06 (m, 1 H), 1,79-1,86 (m, 1 H).
Ejemplo 66 (R)-3-(3-metil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000043_0006
Síntesis según el esquema 2 Etapas a-f.
Etapa a. A una solución de (R)-1-Boc-3-aminopirrolidina (3,90 g, 21,28 mmoles) en DMF (50 ml) se le añadió K2CO3 (8,80 g, 63,83 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y a continuación se trató con 1-fluoro-2-nitrobenceno (3,00 g, 21,28 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (500 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((2 nitrofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,00 g, cuantitativo). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,37 min, MS: ES+ 252,1 (M-56).
Etapa b. A una solución de (R)-3-((2-nitrofenil)amino)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,00 g, 26,04 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (2,0 g) a rt. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de Celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((2-aminofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,70 g, 9,74 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,92 min, MS: ES+ 278,2.
Etapa c. A una solución de (R)-3-((2-aminofenil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 1,80 mmoles) en piridina (10 ml) se le añadió sulfamida (1,20 g, 12,62 mmoles) a rt. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se combinó con otros 3 lotes en la misma escala, preparados por un método idéntico. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se vertió rápidamente en agua (500 ml) y se aciduló con una solución de ácido cítrico (50 ml). El acuoso ácido resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 25% en hexano) para producir un (R)-3-(2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,11 g, 0,32 mmoles). LCMS: Método C, 2,21 min, MS: ES-338,34.
Etapa d. A una solución de (R)-3-(2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,29 mmoles) en THF (10 ml) se le añadió NaH (0,035 g, 1,47 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió yoduro de metilo (0,02 ml, 0,44 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar (R)-3-(3-metil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1(3H)-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, cuantitativo). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,40 min, MS: ES+ 354,3.
Etapas e, f. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas e y f del Ejemplo 1. LCMS: Método B, 3,64 min, MS: ES+ 279,2. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,10-7,13 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 3 H), 4,83-4,88 (m, 1 H), 3,86 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,62-3,71(m, 2 H), 3,50 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,22 (s, 3 H), 2,34-2,46 (m, 2 H).
Ejemplo 67 (R)-3-(3-bencil-2,2-dioxidobenzo[c][ 1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000044_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 66 utilizando bromuro de bencilo en la etapa d. LCMS: Método B, 4,42 min, MS: ES+ 355,0. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93-7,03 (m, 2 H), 6,82 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,87-4,95 (m, 1 H), 3,88 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2 H), 3,50 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,32-2,47 (m, 2 H).
Ejemplo 68 (R)-3-(2,2-dioxido-3-(piridin-3-ilmetil)benzo[c][ 1,2,5]tiadiazol- 1(3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000044_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 66 utilizando 3-(bromometil)-piridina en la etapa d. LCMS: Método B, 3,17 min, MS: ES+ 356,35. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,67 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 1,6 Hz, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,80-7,83 (m, 1 H), 7,42 (dd, J = 4,8 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 1,2 Hz, 1 H), 6,94-7,05 (m, 3 H), 5,07 (s, 2 H ), 4,87-4,94 (m, 1 H), 3,88 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2 H), 3,48 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,33-2,46 (m, 2 H).
Ejemplo 69 (R)-3-(1-bencil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000044_0003
Síntesis según el esquema 3 Etapas a, b, d-g.
Etapa a. Una solución de (R)-1-Boc-3-aminopirrolidina (2,00 g, 10,75 mmoles) y 2-nitrobenzaldehído (1,62 g, 10,75 mmoles) en (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió borohidruro de sodio (0,406 g, 10,75 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 35% en hexano) para producir (R)-3-((2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,6 g , 4,98 mmoles). LCMS: Método C, 1,72 min, MS: eS+ 322,4.
Etapa b. A una solución de (R)-3-((2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,62 mmoles) en (10 ml) se le añadió Pd/C seco al 10% (0,02 g) a rt. La mezcla de reacción se purgó con gas H2 a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción resultante se filtró cuidadosamente a través de Celite hyflow y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((2-aminobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,51 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,69 min, MS: ES+ 292,3.
Etapa d. A una solución de (R)-3-((2-aminobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,51 mmoles) en piridina (10 ml) se le añadió sulfamida (0,494 g, 5,15 mmoles) a rt. La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 45% en hexano) para producir (R)-3-(2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,28 mmoles). LCMS: Método C, 2,26 min, MS: ES+ 354,5.
Etapa e. A una solución de (R)-3-(2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,10 g, 0,28 mmoles) en THF (5 ml) se le añadió NaH (0,041 g, 1,70 mmoles) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió bromuro de bencilo (0,07 g, 0,42 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción resultante se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 10 ml). La capa orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 10% en hexano) para producir (R)-3-(1-bencil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1]2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,06 g, 0,135 mmoles). LCMS: Método C, 2,73 min, MS: ES+ 444,5.
Etapas f, g. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas e y f del Ejemplo 1. LCMS: Método B, 4,50 min, MS: ES+ 369,6. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,36-7,43 (m, 4 H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19-7,25 (m, 2 H), 7,05 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,03 (s, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 4,18-4,23 (m, 1 H), 3,41-3,47 (m, 2 H), 3,29-3,33 (m, 2 H), 1,88-2,00 (m, 2 H).
Ejemplo 70 (R)-3-(1-metil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000045_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 69 utilizando yoduro de metilo en la etapa e. LCMS: Método B, 4,42 min, MS: ES+ 355,0. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,29-7,33 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93-7,03 (m, 2 H), 6,82 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,87-4,95 (m, 1 H), 3,88 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2 H), 3,50 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,32-2,47 (m, 2 H).
Ejemplo 71 (R)-3-(7-(1-metil-1Hpirazol-4il)-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000045_0002
Las primeras tres Etapas se realizaron de acuerdo con el Esquema general 3, Etapas a, c, d.
Etapa a. Una solución de (R)-1-Boc-3-aminopirrolidina (0,81 g, 4,35 mmoles) y 4-bromo-2-nitrobenzaldehído (1,00 g, 4,35 mmoles) en (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió borohidruro de sodio (0,33 g, 8,69 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en hexano) para producir (R)-3-((4-bromo-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,48 g, 1,20 mmoles). LCMS: Método C, 1,82 min, MS: ES+ 400,2.
Etapa c. A una solución de (R)-3-((4-bromo-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,48 g, 1,20 mmoles) en THF:agua (4,8 ml:4,8 ml) se le añadieron Fe en polvo (0,20 g, 3,60 mmoles) y ácido acético (0,34 ml, 6,00 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 75°C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se filtró a través de Celite hyflow. El producto filtrado se vertió en una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((2-amino-4-bromobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 1,08 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,82 min, MS: ES+ 370,3.
Etapa d. A una solución de (R)-3-((2-amino-4-bromobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,40 g, 1,08 mmoles) en piridina (10 ml) se le añadió sulfamida (1,04 g, 10,83 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 36 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 20% en hexano) para producir (R)-3-(7-bromo-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][ 1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,17 g, 0,39 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,35 min, MS: ES-430,4.
Etapa e. Se preparó una solución de (R)-3-(7-bromo-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,17 g, 0,39 mmoles) y éster de pinacol de ácido 1-metil-4-pirazol borónico (0,09 g, 0,47 mmoles) en dioxano:agua (4:1,5 ml) en un vial de vidrio. La mezcla de reacción se trató con CS2CO3 (0,26 g, 0,79 mmoles) y se desgasificado durante 30 minutos antes de añadir Pd(PPh3)4 (0,02 g, 0,019 moles). El vial de vidrio se selló y se sometió a calentamiento a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (25 ml). La fase orgánica se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 80% en hexano) para producir (R)-3-(7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,18 g, cuantitativo). lCm S: Método C, 2,16 min, MS: ES+ 434,3.
Etapas f, g. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas e y f de Ejemplo 1. LCMS: Método A, 2,11 min, MS: ES+ 359,02. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,50 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,16-7,27 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2 H), 3,98-4,02 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,55 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,30-3,45 (m, 1 H), 3,28-3,33 (m, 2 H), 1,95-2,02 (m, 1 H), 1,87-1,93 (m, 1 H).
Ejemplo 72 (R)-3-(2,2-dioxido- 7-fenil- 1,4-dihidro-3H-benzo[c][ 1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000046_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 71 LCMS: Método B, 4,14 min, MS: ES+ 355,31. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,65 (s, 1 H), 7,59-7,61(m, 2 H), 7,46-7,49 (m, 2 H), 7,37-7,40 (m, 1 H), 7,28-7,34 (m, 2 H), 7,01(d, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,99-4,07 (m, 1 H), 3,58 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,42-3,47 (m, 1 H), 3,30-3,36 (m, 2 H), 1,99-2,06 (m, 1 H), 1,88-1,96 (m, 1 H).
Ejemplo 73 (R)-3-(1-metil-2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000046_0002
Etapas a, c-e. La síntesis se realizó de acuerdo con Ejemplo 72 Etapas a, c-e.
Etapa f. A una solución de (R)-3-(2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,30 g, 0,70 mmoles) se le añadió NaH (0,101 g, 4,20 mmoles) a 0°C en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,19 g, 1,40 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). La capa orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (17% EtOAc en hexano) para producir (R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,13 g, 0,29 mmoles). LCMS: Método C, 2,77 min, MS: ES+ 388,45 (M-56).
Etapas g-h. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas e y f del Ejemplo 1. LCMS: Método B, 4,46 min, MS: ES+ 369,31. RMN H1 (400 MHz, CDCta) 5 ppm 7,57 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,46-7,50 (m, 2 H), 7,39-7,43 (m, 1 H), 7,29-7,31(m, 1 H) , (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 4,82 (d, J = 17,2 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 17,6 Hz, 1 H), 4,19-4,23 (m, 1 H), 3,68 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,54-3,59 (m, 1 H), 3,34-3,43 (m, 5 H), 2,15-2,21 ( m, 1 H), 2,05-2,12 (m, 1 H).
Ejemplo 74 (R)-3-(1-metil-2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0001
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 73 utilizando 5-bromo-2-nitrobenzaldehído.
LCMS: Método B, 4,30 min, MS: ES+ 355,46. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,74 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz,
2 H), 7,54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,75 (s, 2 H),
3,98-4,02 (m, 1 H), 3,55-3,6 (m, 1 H), 3,41 -3,46 (m, 1 H), 3,29-3,34 (m, 2 H), 2,0-2,05 (m, 1 H), 1,9-1,95 (m, 1 H)
Ejemplo 75 (R)-3-(2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000047_0002
Sintetizado utilizando un procedimiento similar al descrito para el Ejemplo 72 utilizando 3-nitro-[1,1'-bifenil]-4-carbaldehído y omitiendo la etapa f (la desprotección de BOC ocurrió durante la etapa d). LCMS: Método B, 4,42 min,
MS: ES+ 355,0. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,39 (dd, J = 2,0 Hz, J = 7,2 Hz, 2 H),
,29-7,33 (m, 1 H), 7,13 (dd, J = 1,2 Hz, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,93-7,03 (m, 2 H), 6,82 (dd, J = 1,2 Hz, J = 7,6 Hz, 1 H),
4,98 (s, 2 H), 4,87-4,95 (m, 1 H), 3,88 (q, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,65-3,73 (m, 2 H), 3,50 (q, J = 8,0 Hz, 1 H), 2,32-2,47 (m,
2 H).
Ejemplo 76 diamida de ácido N-(1-cianopirrolidin-3-il)-N, N'-dimetil-N'-fenilsulfúrico
Figure imgf000047_0003
Etapa a. Una solución de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 5,37 mmoles) e imidazol (1,09 g, 16,12 mmoles) en DCM (30 ml) se enfrió a -78°C. Se añadió a la mezcla de reacción SO2Cl2 (0,44 ml, 5,37 mmoles) a -78°C
y se agitó durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más a temperatura ambiente y a continuación se trató con anilina (0,50 g, 5,37 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora y a continuación se vertió en disolución de ácido cítrico 1 M (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía instantánea (EtOAc al 12% en hexano) para producir 3-((N-fenilsulfamoil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,75 g, 2,20 mmoles). LCMS: Método C, 2,11 min, MS: Es
342,2.
Etapa b. A una suspensión de 3-((N-fenilsulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,25 g, 0,73 mmoles) y K2CO3 (0,4 g, 2,93 mmoles) en MeCN (15 ml) se le añadió CH3 I (0,14 ml, 2,20 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 3 h. Se dejó que la mezcla de reacción resultante se enfriara a temperatura ambiente y se vertió rápidamente en agua (100 ml). La fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir
3-(metil (N-metil-N-fenilsulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,54 mmoles). LCMS: Método C,
2,32 min, MS: ES+ 314,18 (M-56).
Etapa c. A 3-(metil(N-metil-N-fenilsulfamoil)amino)pirrolidin-1-carboxilato terc-butilo (0,20 g, 0,542 mmoles) se le añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción resultante
se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter dietílico (20 ml) para producir sal de HCl de
diamida de ácido N,N'-dimetil-N-fenil-N'-pirrolidin-3-ilsulfúrico, (0,114 g, 0,37 mmoles). Esta sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. lCm S: Método C, 1,63 min, MS: ES+ 270,21; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,24 (br s, 1 H), 8,97 (br s, 1 H), 7,40-7,43 (m, 4 H), 7,29-7,34 (m, 1 H), 4,27-4,51(m, 1 H), 3,36-3,49 (m, 1 H), 3,18 (S, 3 H), 3,06-3,14 (m, 2 H), 2,92-2,98 (m, 1 H), 2,75 ( s, 3 H), 1,84-1,90 (m, 2 H).
Etapa d. A una solución de sal de HCl de diamida de ácido N,N'-dimetil-N-fenil-N'-pirrolidin-3-ilsulfúrico (0,114 g, 0,42 mmoles) en THF (3 ml) se le añadió K2CO3 (0,18 g, 1,27 mmoles) a 0°C. Se añadió bromuro de cianógeno (0,045 g, 0,42 mmoles) a la mezcla de reacción a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y a continuación se dejó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (0,5% en DCM) para producir el compuesto del título (0,060 g, 0,20 mmoles). LCMS: Método A, 4,08 min, MS: ES+ 295; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,39-7,42 (m, 4 H), 7,27-7,32 (m, 1 H), 4,32-4,38 (m, 1 H), 3,43­ 3,47 (m, 1 H), 3,19-3,33 (m, 3H), 3,17 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 1,84-1,90 (m, 2 H).
Ejemplo 77 (R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000048_0001
Etapa a. A una solución de 3-bromo-2-nitrobenzaldehído (0,35 g, 1,52 mmoles) en DCM (15 ml) se le añadió ácido acético (10 gotas) y (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,28 g, 1,52 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (0,97 g, 4,58 mmoles) en porciones iguales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50-100% en hexano) para producir (R)-3-((3-bromo-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,53 g, 1,32 mmoles) LCMS: Método C, 1,93 min, MS: ES+ 344,6, 346,30 [M-56].
Etapa b. Una mezcla de (R)-3-((3-bromo-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,25 mmoles) y morfolina (5 ml) se calentó a 110°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (125 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 50-60% en hexano) para producir (R)-3-((3-morfolino-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,47 g, 1,15 mmoles) LCMS: Método C, 1,84 min, MS: ES+ 407,38; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,50-7,52 (m, 1 H), 7,36-7,41(m, 2 H), 3,62-3,64 (m, 6 H), 3,25-3,30 (m, 3 H ), 3,12-3,18 (m, 2 H), 2,91-2,95 (m, 1 H), 2,86-2,88 (m, 4 H), 1,82-1,84 (m, 1 H), 1,58-1,60 (m, 1 H ), 1,37 (s, 9 H).
Etapa c. A una solución de (R)-3-((3-morfolino-2-nitrobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,41 g, 1,01 mmoles) en THF:agua (1:1, 10 ml) se le añadieron polvo de Fe (0,17 g, 3,03 mmoles) y ácido acético (0,56 g, 5,05 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 25 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (R)-3-((2-amino-3-morfolinobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,375 g, 1,00 mmoles). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,79 min, MS: ES+ 377,48; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,89 (dd, J = 7,60, 1,20 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 7,60 Hz, 1 H), 6,55 (t, J = 7,60 Hz, 1 H), 5,01(br s, 2 H), 3,73-3,75 (m, 4 H), 3,64­ 3,66 (m, 2 H), 3,32-3,36 (m, 3 H), 3,18-3,21 (m, 2 H ), 3,02-3,05 (m, 1 H), 2,75-2,77 (m, 4 H), 1,91 -1,92 (m, 1 H), 1,64­ 1,70 (m, 1 H), 1,38 (s, 9 H).
Etapa d. A una solución de (R)-3-((2-amino-3-morfolinobencil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,375 g, 1,00 mmoles) en piridina (8 ml) se le añadió sulfamida (0,96 g, 10,00 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 125°C durante 48 h. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua (120 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 30-40% en hexano) para producir (R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,21 g, 0,47 mmoles). LCMS: Método C, 2,24 min, MS: ES+ 439,70
Etapas e, f. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas e y f del Ejemplo 1. LCMS: Método A, 2,25 min, MS: ES+ 364,08; RMN H1 (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 9,51(s, 1 H), 7,01-7,05 (m, 2 H), 6,92-6,94 (m, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,00-4,04 (m, 1 H), 3,78-3,80 (m, 4 H), 3,55-3,59 (m, 1 H), 3,40-3,45 (m, 1 H), 3,25-3,35 (m, 2 H), 2,77-2,86 (m, 4 H), 1,90-2,01 (m, 1 H), 1,84-1,87 (m, 1 H).
Ejemplo 78 (R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-pirido [3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1-carbonitrilo
Figure imgf000049_0001
Etapa a. A una solución de 2-cloro-4-metil-3-nitropiridina (4,00 g, 23,00 mmoles) en H2SO4 (40 ml) se le añadió K2Cr2O7 (8,85 g, 30,00 mmoles) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 8 h. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se vertió lentamente sobre hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con n-pentano (3 x 5 ml) para producir ácido 2-cloro-3-nitroisonicotínico (4,00 g, 19,70 mmoles). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,51 min, MS: ES-201,1 [M-1]; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,83 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 5 Hz, 1 H).
Etapa b. A una solución de ácido 2-cloro-3-nitroisonicotínico (2,60 g, 12,80 mmoles) en (30 ml) se le añadió H2SO4 (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida, se neutralizó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir 2-cloro-3-nitroisonicotinato de metilo (2,60 g, 11,98 mmoles). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,88 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa c. A una solución de 2-cloro-3-nitroisonicotinato de metilo (1,00 g, 4,60 mmoles) en THF (10 ml) se le añadieron K2CO3 (1,27 g, 9,20 mmoles) y morfolina (0,50 g, 5,50 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en una solución de salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con npentano (3 x 2 ml) para producir 2-morfolino-3-nitroisonicotinato de metilo (0,75 g, 2,80 mmoles). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 2,12 min, m S: ES+ 268,18; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,54 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 4,80 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,64-3,66 (m, 4 H), 3,30-3,34 (m, 4 H).
Etapa d. A una solución de 2-morfolino-3-nitroisonicotinato de metilo (0,74 g, 2,77 mmoles) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución 1M de DIBAL-H en tolueno (5,54 ml, 5,50 mmoles) a -50°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a -50°C durante 1 h. Se dejó que la mezcla de reacción resultante se calentara a temperatura ambiente y se vertió una solución de salmuera (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para producir (2-morfolino-3-nitropiridin-4-il)metanol (0,70 g, cuantitativo). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS: Método C, 1,62 min, MS: ES+ 240,35; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,37 (d, J = 5,20, 1 H), 7,13 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 5,66 (br s, 1 H), 4,51 (s, 2 H), 3,63-3,65 (m, 4 H), 3,24-3,26 (m, 4 H).
Etapa e. A una solución de (2-morfolino-3-nitropiridin-4-il)metanol (0,69 g, 2,80 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió MnO2 (3,76 g, 43,00 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción resultante se filtró a través de Celite hyflow. El producto filtrado se concentró a presión reducida para producir 2-morfolino-3-nitroisonicotinaldehído (0,61 g, 2,57 mmoles). La sustancia se utilizó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. lCm S: Método C, 2,02 min, MS: ES+ 238,20; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,02 (s, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 7,21(d, 1 H), 3,63-3,68 (m, 4 H), 3,34-3,36 (m, 4 H).
Etapa f. A una solución de 2-morfolino-3-nitroisonicotinaldehído (0,60 g, 2,50 mmoles) en DCM (15 ml) se le añadió ácido acético (0,1 ml) y (R)-3-aminopirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,46 g , 2,50 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 40 min. La mezcla de reacción resultante se enfrió a 0°C y se trató con triacetoxiborohidruro de sodio (1,50 g, 7,50 mmoles) en porciones iguales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se recogió, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna (EtOAc al 0-35% en hexano) para producir (R)-3-(((2-morfolino-3-nitropiridin-4 il)metil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,32 g, 0,78 mmoles). LCMS: Método C, 1,81 min, MS: ES+ 408,48; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,33 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,67-3,71 (m, 2 H), 3,63-3,65 (t, J = 4,40 Hz, 4 H), 3,34-3,41 (m, 1 H), 3,26-3,32 (m, 2 H), 3,21 -3,23 (t, J = 4,40, 4 H), 3,10-3,18 (m, 2 H), 2,91 -2,95 (m, 1 H), 1,81-1,91(m, 1 H), 1,57-1,62 (m, 1 H), 1,38 (m, 9 H).
Etapas g-j. El compuesto del título se sintetizó a partir del intermedio anterior utilizando un procedimiento similar al descrito para el las Etapas c-f de Ejemplo 77 LCMS: Método A, 1,93 min, MS: ES+ 365,74; RMN H1 (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,78 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 4,02-4,06 (m, 1 H), 3,76­ 3,80 (m, 4 H), 3,46-3,61(m, 1 H), 3,39-3,46 (m, 1 H), 3,26-3,32 (m, 2 H), 3,04-3,16 (m, 4 H), 1,99-2,04 (m, 1 H), 1,81­ 1,87 (m, 1 H).
Actividad biológica de los compuestos de la invención.
Abreviaturas
TAMRA carboxitetrametilrrodamina
PCR reacción en cadena de la polimerasa
PBS solución salina tamponada con fosfato
EDTA ácido etilendiaminotetraacético
Tris 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol
NP-40 Nonidet P-40, octilfenoxipolietoxietanol
BSA albúmina de suero bovino
PNS sistema nervioso periférico
BH3 Dominio de homología Bcl-23
PTEN homólogo de fosfatasa y tensina
Ensayo de inhibición in vitro de USP30
Ensayo cinético bioquímico de USP30. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas de color negro de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se diluyó USP30 CD (57-517, Núm. 64-0057-050 Ubiquigent) en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, BSA 0,5 mg/ml, beta-mercaptoetanol 5 mM) al equivalente de 0, 0,005, 0,01,0,05, 0,1 y 0,5 pl/pocillo. El tampón se optimizó para una temperatura, pH, agente reductor, sales, tiempo de incubación y detergente óptimos. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA ligado a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se incubaron a temperatura ambiente y se leyeron cada 2 minutos durante 120 minutos. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A Excitación 540 nm; A Emisión 590 nm.
Ensayo bioquímico de CI50 de USP30
Las placas de dilución se prepararon a 21 veces la concentración final (2100 pM para una concentración final de 100 pM) en DMSO al 50% en una placa de fondo en V de polipropileno de 96 pocillos (Greiner # 651201). Una serie típica de dilución de 8 puntos es 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03 pM final. Las reacciones se realizaron por duplicado en placas de color negro de 384 pocillos (pequeño volumen, Greiner 784076) en un volumen de reacción final de 21 pl. Se añadió a la placa 1 pl de DMSO al 50% o compuesto diluido. Se diluyó USP30 en tampón de reacción (Tris 40 mM, pH 7,5, Tween 20 al 0,005%, 0,5 mg/ml de BSA, beta-mercaptoetanol 5 mM) al equivalente de 0,05 pl/pocillo y se añadieron 10 pl de USP30 diluida al compuesto. La enzima y el compuesto se incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones se iniciaron mediante la adición de 50 nM de péptido marcado con TAMRA ligado a ubiquitina a través de un enlace isopeptídico como sustrato de polarización de fluorescencia. Las reacciones se leyeron inmediatamente después de la adición del sustrato y después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente. Las lecturas se realizaron en un Pherastar Plus (BMG Labtech). A Excitación 540 nm; A Emisión 590 nm. Actividad de Compuestos Ilustrativos en el ensayo bioquímico de CI50 de USP30:
A < 0,1 pM;
0,1 < B < 1 pM;
1 < C <10 pM
Figure imgf000051_0001
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Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
Figure imgf000054_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: m es un número entero de 0 a 3;
cada caso de R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 6 miembros;
R2 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R2 junto con R3 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , o un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros, o R3 junto con R2 forma un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros, o R3 junto con X forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
L representa un enlace, un conector de alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
X representa hidrógeno, alquilo C1-C6 , un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido, o X junto con R3 forma un anillo de heterociclilo o heteroarilo de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido;
en donde cuando el grupo X es un anillo, dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más -Q1-(R4)n, en donde cada -Q1-(R4)n es igual o diferente;
en donde el anillo formado por R2 junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más -Q2-(R5)p, en donde cada Q2-(R5)p es igual o diferente;
en donde el anillo formado por el grupo X junto con R3 está opcionalmente sustituido con uno o más Q3-(R6)q, en donde cada Q3-(R6)q es igual o diferente;
n es 0 o 1;
p es 0 o 1;
q es 0 o 1;
Q1, Q2 y Q3 representan cada uno independientemente halógeno, ciano, oxo, nitro, -OR’, -SR', -NR'R”, -CONR'R", -NR'COR”, -NR'CONR"R’’’, -COR' , -C(O)OR’, -SO2R’, -SO2NR'R”, -NR'SO2 R”, NR'SO2NR"R”', -NR'C(O)OR", alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo, un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, C(O)O, -CONR'-, -NR'-, -NR'CO-, -NR'CONR”-, -SO2NR'-, NR'SO2-, -NR'SO2NR”-, -NR'C(O)O-, -NR'C(O)OR", alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
R’, R” y R'" representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 o alquileno C1-C6 ; R4, R5 y R6 representan cada uno independientemente un anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo de 3 a 10 miembros;
R4 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORa, -SRa, -NRaRb, -CONRaRb, -NRaCORb, -NRaCONRbRC, -CORa, -C(O)ORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRbRc, -NRaC(O)ORb, alquilo Ci-Cs, alcoxi Ci-Cs, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q4-Ra, -Q4-NRaCONRbRc, -Q4-NRaRb, -Q4-CORa, -Q4-NRaCORb, -Q4-NRaC(O)ORb, -Q4-SO2Ra, Q4-CONRaRb, -Q4-CO2Ra, -Q4-SO2NRaRb, -Q4-NRaSORb y -Q4-NRaSO2NRbRc;
Q4 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
Ra, Rb y Rc representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
R5 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORd, -SRd, -NRdRe, -CONRdRe, -NRdCORe, -NRdCONReRf, -CORd, -C(O)ORd, -SO2Rd, -SO2NRdRe, -NRdSO2Re, NRdSO2NReRf, -NRdC(O)ORe, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q5-Rd, -Q5-NRdCONReRf, -Q5-NRdRe, -Q5-CORd, -Q5-NRdCORe, -Q5-NRdC(O)ORe, -Q5-SO2Rd, Q5-CONRdRe, -Q5-CO2Rd, -Q5-SO2NRdRe, -Q5-NRdSO2 Re y -Q5-NRdSO2NReRf;
Q5 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ;
Rd, Re y Rf representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo;
R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, ciano, oxo, nitro, -ORg, -SRg, -NRgRh, -CONRgRh, -NRgCORh, -NRgCONRhRi, -CORg, -C(O)ORg, -SO2 Rg, -SO2NRgRh, -NRgSO2 Rh, NRgSO2 NRhRi, -NRgC(O)ORh, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , -Q6-Rg, -Q6-NRgCONRhRi, -Q6-NRgRh, -Q6-CORg, -Q6-NRgCORh, -Q6-NRgC(O)ORh, -Q6-SO2 Rg, -Q6-CONRgRh, -Q6-CO2 Rg, -Q6-SO2NRgRh, -Q6-NRgSO2 Rh y -Q6-NRgSO2NRhRi;
Q6 representa un enlace covalente, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO-, -SO2-, -CO-, alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6 ; y
Rg, Rh y Ri representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , anillo de heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo; y
en donde dichos grupos alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , alquileno C1-C6 y alquenileno C2-C6, están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en donde R1 es metilo
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L representa un enlace covalente o metileno.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde m es 0 o 1.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anillo formado por R2 junto con R3 se selecciona entre 1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-ilo, 1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-ilo, 2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-ilo, 1,4-dihidro-3H-pirido[3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo y 1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-ilo.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo formado por R2 junto con R3 está sustituido con fenilo, pirazol o morfolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde X se selecciona entre hidrógeno, metilo y un anillo opcionalmente sustituido seleccionado entre fenilo, 9H-carbazol, isoxazol, pirazol, piridina, benzimidazol, pirimidina, benzomorfolina y pirrolidina.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la reivindicación 8, en donde el anillo del grupo X está sustituido con 1 o 2 grupos seleccionados independientemente entre oxo, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6 , en donde dichos alquilo y alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados entre halógeno, hidroxilo, tiol, ciano, amino, nitro y SF5.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la reivindicación 8, en donde el anillo del grupo X está sustituido con un anillo seleccionado entre fenilo, piridinilo, pirazolilo, morfolinilo, isozazolilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el anillo formado por X junto con R3 se selecciona entre piperidinilo, piperazinilo, indolinilo, benzopiperidinilo, dihidroisoquinolinilo y dihidropirazolo[1,5-a]pirimidinilo.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la reivindicación 11, en donde el anillo formado por X junto con R3 está sustituido con metoxi o fenilo.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula (II)
Figure imgf000056_0001
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula (IIA)
Figure imgf000056_0002
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en donde: el anillo A representa un anillo de heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido formado por R2 junto con R3 de fórmula (I).
15. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona entre:
(S)-3-(5-(3-(isoxazol-5-il)fenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(5-(4-(2-hidroxietil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(5-(4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidina-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(5-(4-metoxi-3-morfolinofenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(3R)-3-(1,1-dioxido-5-(1 -(piridin-2-il)pirrolidin-3-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2'-metoxi-[1,1 '-bifenil]-3-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5 -([1,1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(6 -([1, 1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5 -([1, 1 '-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(6 -([1, 1 '-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(4-metoxi-[1,1'-bifenil1]-3-y1 )-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(4-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(6-(3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(4-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(3-cloro-4-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(6-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-fenilisoxazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-6-(3-fenilisoxazol-5-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-6-(3-fenil-1 H-pirazol-5-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R) -N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-2-fenil-6,7-dihidropirazolo [1,5-a]pirimidina-4 (5H)-sulfonamida;
(S) -3-(1,1-dioxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(4-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-4-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(5 -([1, 1 '-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(5 -([1, 1 '-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(6-fenilpiridin-2-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(1,1-dioxido-5-fenil-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
3-(1,1-dioxido-6-fenil-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(3R, 4S)-3-(5 -([1,1'-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)-4-metilpirrolidin-1 -carbonitrilo;
(3S, 4R)-3-metil-4-(5-(3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (3S, 4R)-3-metil-4-(5-(3-morfolinofenil)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(6-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1,1-dioxido-5-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(1,1-dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R) -3-(1,1-dioxido-6-(2-(trifluorometil)-1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-1,2,6-tiadiazinan-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (S) -3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-2-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(S)-3-(1,1-dioxido-5-(3-(piridin-3-il)fenil)-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(5-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2-morfolinopiridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(4-morfolinopirimidin-2-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)piridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(3-((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)fenil)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2 -((R)-3-metoxipirrolidin-1 -il)piridin-4-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2-(3-metoxiazetidin-1 -il)piridin-4-il)-1,1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(5-(2-(bis (2-metoxietil)amino)piridin-4-il)-1, 1 -dioxido-1,2,5-tiadiazolidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; diamida de ácido N-bifenil-3-il-N'-(1 -cianopirrolidin-3-il)sulfúrico
diamida de ácido N-bifenil-4-il-N'-(1 -cianopirrolidin-3-il)sulfúrico;
N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperidina-1 -sulfonamida;
N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilpiperazina-1 -sulfonamida;
N-(1 -cianopirrolidin-3-il) indolin-1 -sulfonamida;
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-sulfonamida;
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-5-fenilindolin-1 -sulfonamida;
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-4-fenilindolin-1 -sulfonamida;
(R)-N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-6-metoxi-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1 H)-sulfonamida;
(R)-3-(3-metil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(3-bencil-2,2-dioxidobenzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(2,2-dioxido-3-(piridin-3-ilmetil) benzo[c][1,2,5]tiadiazol-1 (3H)-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1 -bencil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazina-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo; (R)-3-(2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-7-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(1 -metil-2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(2,2-dioxido-6-fenil-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo
diamida de ácido N-(1 -cianopirrolidin-3-il)-N,N'-dimetil-N'-fenilsulfúrico;
(R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-benzo[c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
(R)-3-(8-morfolino-2,2-dioxido-1,4-dihidro-3H-pirido [3,4-c][1,2,6]tiadiazin-3-il)pirrolidin-1 -carbonitrilo;
un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso como medicamento.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento de una afección que implica disfunción mitocondrial seleccionada entre una enfermedad neurodegenerativa; encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y síndrome de episodios similares a accidentes cerebrovasculares; neuropatía óptica hereditaria de Leber; cáncer; neuropatía, ataxia, retinitis pigmentosa-síndrome de Leigh heredado por vía materna; enfermedad de Danon; diabetes; nefropatía diabética; trastornos metabólicos; insuficiencia cardiaca; cardiopatía isquémica que conduce a infarto de miocardio; enfermedades psiquiátricas, esquizofrenia; deficiencia de sulfatasa múltiple; mucolipidosis II; mucolipidosis III; mucolipidosis IV; GMI-gangliosidosis; lipofuscinosis ceroide neuronal; enfermedad de Alpers; síndrome de Barth; defectos de la beta-oxidación; deficiencia de carnitina-acil-carnitina; deficiencia de carnitina; síndromes de deficiencia de creatina; deficiencia de coenzima Q10; deficiencia del complejo I; deficiencia del complejo II; deficiencia del complejo III; deficiencia del complejo IV; deficiencia del complejo V; deficiencia de COX; síndrome de oftalmoplegia externa progresiva crónica; deficiencia de CPT I; Deficiencia de CPT II; aciduria glutárica tipo II; síndrome de Kearns-Sayre; acidosis láctica; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga; enfermedad o síndrome de Leigh; cardiomiopatía infantil letal; enfermedad de Luft; aciduria glutárica tipo II; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media; epilepsia mioclónica y síndrome de fibra roja irregular; citopatía mitocondrial; síndrome de ataxia mitocondrial recesiva; síndrome de agotamiento del ADN mitocondrial; trastorno mioneurogastrointestinal y encefalopatía; síndrome de Pearson; deficiencia de piruvato deshidrogenasa; deficiencia de piruvato carboxilasa; mutaciones POLG; deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa de cadena media/corta; deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga; y disminución dependiente de la edad en la función cognitiva y la fuerza muscular.
18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, isquemia, accidente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy y demencia frontotemporal; y enfermedad de Parkinson relacionada con mutaciones en la a-sinucleína, parkina y PINK1, enfermedad de Parkinson juvenil autosómica recesiva, donde la parkina está mutada.
19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 para su uso en el tratamiento del cáncer.
20. Un compuesto para su uso según la reivindicación 19, en donde el cáncer se selecciona entre cáncer de mama, ovario, próstata, pulmón, riñón, gástrico, colon, testicular, cabeza y cuello, páncreas, cerebro, melanoma, hueso, cánceres de órganos y tejidos, cánceres de células sanguíneas, leucemia, linfoma, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, cáncer donde las vías apoptóticas están desreguladas y cáncer donde las proteínas de la familia BCL-2 están mutadas, o se expresan de forma excesiva o insuficiente.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un tautómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
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