JP2019501142A - Ｕｓｐ３０の阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体 - Google Patents

Ｕｓｐ３０の阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤のための新規化合物及び製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌の処置におけるDUB阻害剤の使用に関する。本発明の化合物は式（I）を有する化合物又はその医薬上許容される塩を包含し、R1、R2、R3、m、L 及びXは明細書中に規定されるとおりである。

Description

本発明は脱ユビキチン化酵素（DUB）の阻害剤の新規化合物及び製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素30又はユビキチン特異的ペプチダーゼ30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置及び癌の処置におけるDUB阻害剤の使用に関する。
発明の背景
本明細書で明らかに先行して公開された文書のリスト又は議論はその文書が現状技術の一部であり又は普遍的な一般知識であるという承認として必ずしも取られるべきではない。
ユビキチンは、細胞におけるタンパク質機能の調節に重要である76個のアミノ酸からなる小タンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが標的タンパク質に共有結合し又は脱ユビキチン化酵素（DUB）によって標的タンパク質から切断される酵素的に媒介されるプロセスであり、そのうちの約95のDUBはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分類される。USPファミリーは、DUB活性にとって重要なCys及びHis残基を含む共通のCys及びHisボックスを特徴とする。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写の調節及びDNA修復を含む多くの細胞機能の調節と関係している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害及び腫瘍形成を含む多数の疾患状態の病因に関与している(Clagueら, Physiol Rev 93:1289-1315, 2013)。
ユビキチンはミトコンドリア動態のマスターレギュレータである。ミトコンドリアは、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介して翻訳後調節によって生物発生、融合及び分裂事象が調節される動的オルガネラである。パーキンなどのユビキチンリガーゼは、多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで、脱ユビキチン化酵素は依然として分かりにくいままであった。USP30は、ミトコンドリア外膜に見出される517アミノ酸タンパク質である(Nakamura ら, Mol Biol 19:1903-11, 2008)。それは、ミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。USP30はパーキン媒介性マイトファジーに抗し、USP30の活性の低下が、マイトファジーにおけるパーキン媒介性欠陥を救済できることが実証されている(Bingol ら, Nature 510:370-5, 2014)。
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含有分の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生合成）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、また反応性酸素種（ROS）発生の変調として定義することができる。したがって、限定するわけではないが、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（PD）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、多発性硬化症など）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば統合失調症）及び変形性関節症を含む非常に多数の老化プロセス及び病理におけるミトコンドリア機能不全のために役割を果たす。
例えば、パーキンソン病は、世界中で約1000万人の人々に影響を及ぼし（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。PDの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、PDにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます評価されており、家族性及び散発性疾患の両方ならびに毒素誘発性パーキンソニズムの特徴である。パーキンは早期発症PDに関与している多数のタンパク質の1つである。ほとんどのPDの症例はα-シヌクレインの欠陥に関連しているが、パーキンソン症例の10％は特定の遺伝的欠陥に関連しており、その1つはユビキチンE3リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼPTEN誘導性推定キナーゼ1（PINK1）は協働して損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化し、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、このことはPDの特徴として記載されている。したがって、USP30の阻害は、PDの治療のための潜在的な戦略となりうる。例えば、活性低下を引き起こすパーキン変異を有するPD患者は、USP30の阻害によって治療的に補償されうる。
USP30の枯渇がミトコンドリアの有糸分裂促進クリアランスを促進し、パーキン誘導性細胞死を促進することは報告されている(Liangら, EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820)。USP30は、パーキン過剰発現とは独立して、BAX/BAK依存性アポトーシスを調節することも示されている。USP30の枯渇はパーキン過剰発現の必要性なしに、ABT-737などのBH-3模倣物に対して癌細胞を感作させる。このように、抗アポトーシスの役割はUSP30について証明されており、それゆえ、USP30は抗癌療法の潜在的標的である。
ユビキチン-プロテアソーム系は多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Velcade（登録商標））の承認後に、癌の治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は関連する毒性及び薬剤耐性によって制限される。しかしながら、DUBなどのプロテアソームの上流のユビキチン-プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略はよりよく許容されると予測される（Bedfordら、Nature Rev 10：29-46、2011）。したがって、限定するわけではないが、ミトコンドリア機能不全を伴う状態又は癌を含むDUB活性が認められる適応症の治療のためにUSP30などのDUBを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。
発明の要旨
本発明の第一の態様によれば、式（I）
の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
（上式中、
mは0〜3の整数であり、
各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換されたC1-C6アルコキシ又は場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R2 はR3 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換された環を形成し、
Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルキレンリンカーを表し、又は、X及びR3とともに環の一部を形成し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、XはR3 とともに、場合により置換された環を形成する）。
１つの態様において、本発明はまた、本発明の化合物及び1種以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明の化合物は、癌又はミトコンドリア機能不全を伴う疾患もしくは状態の治療に有用である。
図1は蛍光偏光アッセイを用いて測定したUSP30のタンパク質分解活性を示すグラフである。示したとおりの種々の体積の精製USP30を、イソペプチド結合を介してユビキチンに結合したTAMRA標識ペプチドとともにインキュベートした。
発明の詳細な説明
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。本明細書に記載の化合物（例えば、式（I）の化合物）への言及には、その下位の一般的な実施形態、例えば、式(IA)、(IB)又は(IC) (そのすべての下位一般実施形態を含む)を含む式（I）への言及が含まれる。
式（I）又は（II）の化合物の任意の基が置換されていてもよいと言及されている場合には、この基は置換されていても又は置換されていなくてもよい。置換は同一であっても又は異なっていてもよい特定の置換基の1つ以上によってなされてもよい。置換基の数及び性質は立体的に望ましくない組み合わせを避けるように選ばれることは理解されよう。
本明細書の関係において、特に明記しない限り、置換基におけるアルキル、アルキレン、アルコキシ、アルケニル、アルケニレン又はアルキニル置換基（又はリンカー）基、又は、置換基中のアルキル、アルケニル部分は直鎖又は枝分かれでありうる。アルキル、アルキレン、アルケニル及びアルケニレン鎖はまた、介在するヘテロ原子、例えば酸素を含んでもよい。
Cx-Cy アルキルは直鎖又は枝分かれであってよいx-y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、C1-C6 アルキルは1〜6個の炭素原子を含有し、C1、C2、C3、C4、C5 及びC6を含む。「枝分かれした」とは少なくとも1つの炭素枝分かれ点が基の中に存在することを意味する。例えば、tert-ブチル及びイソプロピルは両方とも枝分かれ基である。C1-C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。R1、R2、R3、 R'、R''、R'''、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、Q1、Q2、Q3、Xの規定に含まれる、また、R4、R5 及びR6の置換基の規定に含まれるC1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル及びC1-C3 アルキルは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。したがって、置換C1-C6 アルキルの例として、CF3、CH2CF3、CH2CN、CH2OH 及びCH2CH2OHが挙げられる。
Cx-Cyアルキレン基もしくは部分は、直鎖又は枝分かれ鎖であってもよく、上記で定義したCx-Cyアルキルより1個少ない水素原子を有する二価炭化水素基を指す。C1-C6 アルキレンは酸素などの介在ヘテロ原子を含んでよく、それゆえ、アルキレンオキシ基を含む。アルキレンオキシは、本明細書中に使用されるときに、また、酸素原子（例えば、単一の酸素原子）がアルキレン鎖内にある態様にまで拡張しており、例えば、CH2CH2OCH2 又はCH2OCH2である。C1-C6アルキレン基の例としては、メチレン、メチレンオキシ、エチレン、エチレオンキシ、n-プロピレン、n-プロピレンオキシ、n-ブチレン、n-ブチレンオキシ、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。特に断りのない限り、R'、R''、R'''、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、Q1、Q2、Q3、Lの規定内、及び、R4、R5 及びR6の置換基の規定内のC1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレン及びC1-C3 アルキレンは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
C2-C6アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-メチル-1-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル及び1-ヘキサジエニルが挙げられる。特に断りがない限り、Q1, Q2, Q3の規定内及びR4, R5 及びR6の置換基の規定内のC2-C6 アルケニルは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
C2-C6アルケニレンは、上記で定義したC2-C6アルケニルから1個少ない水素原子を有する直鎖又は枝分かれ炭化水素基を指す。C2-C6アルケニレンの例としては、エテニレン、プロペニレン及びブテニレンが挙げられる。特に断りがない限り、Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6 及びLの置換基の規定内のC2-C6アルケニレン及びC2-C４アルケニレンは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
C2-C6アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。特に断りがない限り、Q1、Q2、Q3の規定内で、R4、R5及びR6の置換基の規定内のC2-C6アルキニルは、非置換であっても、又は、本明細書中で規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
C1-C6アルコキシは、上記のCx-Cyアルキルの規定による-O-Cx-Cyアルキル基を有する基又は基の一部を指す。C1-C6アルコキシは、1〜6個の炭素原子を含み、C1、C2、C3、C4、C5及びC6を含む。C1-C6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。アルコキシは、本明細書で用いられるときに、また、酸素原子（例えば、単一酸素原子）がアルキル鎖内にある実施形態に拡張し、例えばCH2CH2OCH3又はCH2OCH3である。このように、アルコキシは炭素を介して分子の残りの部分に結合していてもよく、例えば-CH2CH2OCH3、あるいはアルコキシは酸素を介して分子の残りの部分に結合していてもよく、例えば-OC1-6アルキルである。１つの例では、アルコキシは酸素を介して分子の残部に結合しているが、アルコキシ基はさらなる酸素原子を含み、例えば-OCH2CH2OCH3である。特に断りがない限り、R1、R2、R3、 R'、R''、R'''、Q1、Q2、Q3 及びXの規定内のC1-C6アルコキシ及びC1-C3アルコキシは、非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。したがって、置換C1-C6アルコキシの例としては、OCF3、OCHF2、OCH2CF3 及びOCH2COCH3が挙げられる。例えば、OCF3、OCH2CF3 及びOCH2COCH3である。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を指し、特に塩素又はフッ素原子を指す。
用語「オキソ」は=Oを意味する。
用語「アミノ」は-NH2を意味する。
疑念を避けるために、本明細書中に開示され、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環A、環B、環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のシクロアルキルもしくはヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は不安定な環構造を含まず、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、O-O、O-S又はS-S結合を含まないことが理解されよう。環系は単環式であっても、二環式であっても、又は、三環式であってもよい。二環式及び三環式環系としては、架橋、縮合及びスピロ環系が含まれる。存在する場合の置換基は、任意の適切な環原子に結合していてよく、該環原子は炭素原子であることができ、又は、ヘテロアリール及び複素環式環系の場合には、ヘテロ原子であることができる。環上の置換は置換位置における環原子の変更を含むこともできる。例えば、フェニル環上の置換は、炭素から窒素の置換位置における環原子の変更を含み、ピリジン環をもたらすことができる。
「シクロアルキル」は、単環飽和もしくは部分不飽和非芳香族環を指し、すべての環原子は炭素であり、示された数の環原子を有する。 例えば、C3-C10シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子を含む単環式又は二環式炭化水素環を指す。C3-C10シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びデカヒドロナフタレニルが挙げられる。二環式シクロアルキル基としては、ビシクロヘプタン及びビシクロオクタンなどの架橋環系が挙げられる。特に断りがない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のシクロアルキルは、非置換であってよく、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてよい。
「アリール」基/部分は、少なくとも1つの芳香族基を含み、5〜10個の炭素原子環員を有する任意の単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環、例えばナフタレニルであることができる。好ましいアリール基はフェニル及びナフチルであり、より好ましくはフェニルである。特に断りがない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のアリールは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される置換基により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるときに、当業者に知られている安定な組み合わせで、少なくとも1個で、5個までのヘテロ原子、特に、N、O及びSから選ばれる1,2又は3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子である、多価不飽和の、単環式、二環式又は三環式5〜14員環、又は、4〜10員環、又は、5〜10員環芳香族部分を意味する。ヘテロアリール環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により第四級化されている。ヘテロアリール環は単一芳香族環又は縮合二環式環であるうことができ、ここで、二環式環系は芳香族であるか、又は、縮合環の一方が芳香族であり、他方が少なくとも部分的に飽和である。そのような場合に、二環式環の基への結合は、例えば、シアノピロリジンコアに関する置換基は、二環の芳香族環を介している。１つの例において、二環式ヘテロアリールは、縮合環系全体が芳香族であるものである。二環式ヘテロアリールは、縮合環のいずれかに少なくとも1個のヘテロ原子を有することができ、すなわち、ヘテロ原子を含有する環又は炭素のみを含有する環のいずれかの置換基である基に結合することができる。基へのヘテロアリールの結合点は、炭素原子又はヘテロ原子（例えば、窒素）を介して存在し得る置換基である。式（IB）の環Bがヘテロアリールである場合には、スルファミド窒素を含む環は、さらなる芳香族又は部分飽和環に縮合していることができる芳香族環である。式（I-C）の環Cがヘテロアリールである場合には、環はさらなる芳香族又は部分飽和環に縮合していることができる芳香族環である。ヘテロアリール環の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル及びカルバゾリルが挙げられる。特に断りがない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6,、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環B、環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のヘテロアリールは非置換であっても、又は、本明細書中に規定される1つ以上の置換基により置換されていてもよい。
「ヘテロサイクリル」又は「複素環式」は、本明細書で環を記載するのに使用されるときに、特に断りがない限り、単環式飽和もしくは部分不飽和非芳香族環、二環式飽和もしくは部分不飽和環（ここで、二環式環系は非芳香族である）、又は、三環式部分不飽和環を意味し、ここで、単環式、二環式又は三環式環は、例えば、3〜14員、又は3〜10員、又は4〜10員であり、少なくとも1員で、5員まで、特に環の1、2又は3員はN、O及びSから選ばれるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、当業者に知られた安定な組み合わせである。複素環式環の窒素及び硫黄原子は場合により酸化され、窒素原子は場合により第四級化されている。本明細書中で使用されるときに、複素環は、別の環系へ縮合されて、二環を形成してもよく、すなわち、複素環式環の炭素の1つ又は2つは追加の環系に共通である。ヘテロサイクリルが二環式環である場合には、シアノピロリジンコアに対する置換基である基への結合は、非芳香環を介しており、該非芳香環はさらなる環に縮合されていてよく、該さらなる環は芳香族であっても又は非芳香族であってもよい。例えば、R2及びR3は、一緒になって、スルファミド窒素及び硫黄を取り込んだ複素環式環を形成することができ、それは式（IA）中の環Aとも呼ばれる。ヘテロサイクリルが二環式環である場合には、第二の環（すなわち、-N-S（O2）-N-を含まない環部分）は芳香族であってもよく、例えば、縮合フェニル、ピリジル、ピラゾリルなどである。三環式複素環式環の場合には、複素環式環は中心環を形成し、好ましくは芳香族である2つのさらなる環系に縮合していることができる。ヘテロサイクリルは、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りに結合していてもよく、その結合は中心のヘテロサイクリル又はいずれかの縮合末端環を介していてもよい。ヘテロサイクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル）、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリイジニル、4H-キノリジニル、キノクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びカルバゾリルが挙げられる。特に断りがない限り、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環A、環B及び環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のヘテロサイクリルは、非置換であっても、又は、本明細書中に規定される置換基により置換されていてもよい。置換ヘテロサイクリル環としては、例えば、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、テトラメチレンスルホキシド及びヒダントイニルが挙げられる。
いずれの基に適用されるときにも、「場合により置換された」とは、前記基が、所望であれば、1つ以上の置換基（例えば、1、2、3又は4個の置換基）により置換されていてよく、該置換基は同じであっても又は異なっていてもよいことを意味する。
「置換された」及び「場合により置換された」C1-C6アルキル（C1-C4アルキル及びC1-C3アルキルを含む）、C1-C6アルコキシ（C1-C4アルコキシ及びC1-C3アルコキシを含む）、-C２-C6 アルケニル及び-C２-C6 アルキニルであって、例えば、R1、R2、R3、 R'、R''、R'''、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、Q1、Q2、Q3、Xの規定内、及び、R4、R5 及びR6の置換基の規定内におけるもの、及び、C1-C6アルキレン（C1-C3アルキレンを含む）及びC2-C6アルケニレンであって、例えば、R'、R''、R'''、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、Q1、Q2、Q3 及びLの規定内のものに適する置換基の例としては、C1-C6アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5（ニトロの既知の模倣体）、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル及びシアノが挙げられる。例えば、適切な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）、ヒドロキシル及びシアノが挙げられる。
「置換された」及び「場合により置換された」環、すなわち、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリール環であって、例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi、X、環A、環B、環Cの規定内、そしてR4、R5 及びR6の置換基の規定内のものに適する置換基の例としては、ハロゲン、C1-C6 アルキル又はC1-C3 アルキル、ヒドロキシ、C1-C6 アルコキシ又はC1-C3 アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5 (ニトロの既知の模倣体)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、C3-C6 シクロアルキル、C1-3 アルキルアミノ、C2-6 アルケニルアミノ、ジ-C1-C3 アルキルアミノ、C1-C3 アシルアミノ、ジ-C1-C3 アシルアミノ、カルボキシ、C1-C3 アルコキシカルボニル、カルボキサミジル、カルバモイル、モノ-C1-3 カルバモイル、ジ-C1-3 カルバモイル、又は、ヒドロカルビニル部分がそれ自体ハロにより置換されている上記のいずれかが挙げられる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含有する基において、酸素原子は硫黄により置換されて、チオ(SH)及びチオ-アルキル (S-アルキル)などの基を形成することができる。したがって、場合により存在する置換基にはS-メチルなどの基が包含される。チオ-アルキル基において、硫黄原子はさらに酸化されて、スルホキシド又はスルホンを形成することができ、したがって、このように、場合により存在する置換基はS(O)-アルキル及びS(O)2-アルキルなどの基を包含する。
「置換された」及び「場合により置換された」環に適する置換基の例としては、特に、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、C1-C3 アルキル、C1-C3 アルコキシ、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールが挙げられ、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上の(例えば、1,2又は3個の)置換基により場合により置換されてよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から独立して選ばれる。特に、本明細書中に開示された「置換された」及び「場合により置換された」環に適する置換基の例としては、フッ素、塩素、オキソ、シアノ、C1-C3 アルキル、C1-C3 アルコキシが挙げられ、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上の(例えば、1,2又は3個の)置換基により場合により置換されてよく、該置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から独立して選ばれ、特に1つ以上のフッ素である。
置換された基としては、このため、例えば、Br、Cl、F、CN、Me、Et、Pr、OMe、OEt、OPr、C(CH3)3、CH(CH3)2、CF3、OCF3、C(O)NHCH3、シクロプロピル、フェニルなどが挙げられる。アリール基の場合には、置換はアリール環における隣接炭素原子から形成される環の形態であることができ、例えば、環式アセタール、例えば、O-CH2-Oである。
用語「治療（処置）する（treat）」又は「治療（処置）する（treating）」又は「治療（処置）（treatment）」は予防を包含し、そして症状を改善し、緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を排除し、又は指定された障害又は状態の症状の出現を予防し又は遅延させることを意味する。本発明の化合物は、ヒト及び非ヒト動物の治療（処置）に有用である。
化合物の用量は、障害の症状の発生を防止する、又は、患者が罹患している障害の幾つかの症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を引き出ししたがって、障害の有効な予防又は治療をもたらすのに十分な量を意味する。障害の予防は障害の症状の発症を医学的に有意な程度に遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、障害に伴う症状の軽減又は障害の症状の再発の改善によって明らかになる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、限定するわけではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素塩）、有機塩基から得られる塩（例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム）、アミノ酸から得られる塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン及びN-N'-ジアセチルエチレンジアミン）が挙げられる。他の医薬上許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。さらなる医薬上許容される塩としては、本発明の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
塩の一般的な製造方法は当業者に周知である。そのような塩は、慣用の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態を1当量以上の適切な酸又は塩基と、場合により溶媒中で又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、次いで、前記溶媒又は前記媒体を標準的な技術を用いて（例えば、真空中で、凍結乾燥又はろ過によって）除去することにより形成されうる。塩はまた、例えば、適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することもできる。
本発明の化合物が異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形態で存在する場合には、本発明は、光学的に純粋な形態で存在するか又は他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの化合物に関する。エナンチオマーは反対方向の等しい量だけ平面偏光を回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（+）/（S）又は（-）/（R）形態として示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えば、キラルHPLC、又は、非対称合成アプローチ）などの当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。同様に、本発明の化合物が別の互変異性体、例えばケト/エノール、アミド/イミド酸として存在する場合には、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び、すべての割合の互変異性体の混合物に関する。
本明細書には式(II)
による化合物又はその医薬上許容される塩が含まれる。
上式中、mは0〜3の整数であり、
各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ又は場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
R2 が水素、場合により置換されたC1-C6アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R2 はR3 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換された環を形成し、
Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、X及びR3と環の一部を形成し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、XはR3 とともに、場合により置換された環を形成する。
特に、R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル及び場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれる。
本明細書には、また、式(IIA)
による化合物又はその医薬上許容される塩は含まれる。
上式中、mは0〜3の整数であり、
各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ又は場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
環Aは場合によりさらに置換された4〜10員ヘテロサイクリル環を表し、
Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換された環を表す。
特に、R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル及び場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれる。
ピロリジン環のC3位に水素又は場合によってはR1を繋いでいる結合は破線結合により表されてよく、すなわち、化合物は（R）立体配置を有するであろうということは式（II）及び（IIA）の構造から理解されるであろう。
同位体
本明細書に記載の化合物は1種以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素の言及は、その範囲内に、その元素のすべての同位体を含む。例えば、水素の言及は、その範囲内に1H、2H (D)及び3H (T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、その範囲内に、それぞれ12C、13C 及び14C及び16O及び18Oを含む。同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P 及び35Sが挙げられる。
類似の方法で、特定の官能基の言及は、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変種をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基の言及は、その基中の水素原子の1つ以上が重水素又は三重水素の形態である変種をも網羅し、例えば、5個の水素原子のすべてが重水素同位体形態であるエチル基（ペルデューテロエチル （ｐｅｒｄｅｕｔｅｒｏｅｔｈｙｌ）基）の場合である。
同位体は放射性又は非放射性であることができる。１つの実施形態では、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかしながら、別の実施形態において、化合物は1つ以上の放射性同位体を含むことができる。そのような放射性同位体元素を含む化合物は、診断関係において有用であることができる。
ある種の同位体標識された式（I）の化合物、例えば放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、すなわち3H及び14Cは取り込みの容易さ及び即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加又は投与要求量の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、幾つかの状況において好ましい場合がある。11C、18F、15O 及び13Nなどの陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用でありうる。同位体標識された式（I）の化合物は、一般に、当業者に公知の慣用の技術によって調製され、又は、以前から使用されている非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を用いて添付の実施例及び調製例に記載される方法と類似の方法により調製されることができる。
結晶及び非晶形態
式（I）の化合物は、結晶形態又は非晶形態で存在することができ、結晶形態の幾つかは、本発明の範囲内に含まれる多形体として存在することができる。式（I）の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴付けされそして差別化されることができる。
したがって、さらなる実施形態において、本発明は、結晶形態の任意の記載された実施形態による化合物を提供する。化合物は、50％〜100％結晶性であってよく、より詳細には、少なくとも50％結晶性又は少なくとも60％結晶性又は少なくとも70％結晶性又は少なくとも80％結晶性又は少なくとも90％結晶性又は少なくとも95％結晶性又は少なくとも98％結晶性又は少なくとも99％結晶性又は少なくとも99.5％結晶性又は少なくとも99.9％結晶性、例えば100％結晶性である。あるいは、化合物は非晶性形態であってもよい。
本明細書に記載の発明は、どのように調製されたとしても、開示された化合物のすべての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示される化合物がカルボキシレート又はアミノ基などの酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態はここに含まれる。医薬用途の場合には、塩は医薬上許容される塩であると理解されるべきである。
本発明は、化合物及びその塩の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への、非毒性の医薬上許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒と呼ばれる）の分子の組み込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含む溶媒又は溶媒混合物とともに本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。任意の所定の場合に溶媒和物が形成されたかどうかは、化合物の結晶を、熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）及びX線結晶解析法などの周知の標準技術を用いて分析に付すことによって決定することができる。
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってもよく、水和物の例には半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物ならびにそれらの製造及び特性決定に使用される方法のより詳細な議論については、Brynら, Solid-State Chemistry of Drugs、第二版、SSCI, Inc, West Lafayette, IN, USAにより出版, 1999, ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
本発明は、エステル誘導体、及び/又は、本発明の任意の関連化合物と同じ生物学的機能及び/又は活性を有する又は提供する誘導体を含む、本明細書で規定される化合物の医薬機能的誘導体に関する。したがって、本発明の目的のために、この用語は、本明細書で規定される化合物のプロドラッグも含む。
関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に、インビボで代謝されて、実験的に検出可能な量でかつ所定の時間内に（例えば、6〜24時間の投与間隔（1日に1回〜4回）の間に）化合物を形成する任意の化合物を含む。
化合物のプロドラッグは化合物上に存在する官能基を修飾することによって調製することができ、そのようなプロドラッグは哺乳動物対象に投与されたときにインビボで該修飾が切断される。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を含むようにして親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基がインビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合した化合物が挙げられる。
プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般的な情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)に見いだされる。
本発明の化合物はインビボで代謝されうる。式（I）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。用語「代謝産物」は、細胞又は生物、好ましくは哺乳動物における本発明の任意の化合物から誘導されるすべての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下でそのような細胞又は生物体に存在するいかなる分子とも異なる分子に関する。
本明細書で規定される治療（処置）は単独の治療として適用することができ、又は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法が関与することができる。さらに、式（I）の化合物は、小分子治療剤又は抗体に基づく治療剤を含む、癌に関連する状態を治療するための既存の治療剤と組み合わせて使用することもできる。
本明細書に記載の化合物は、シアノピロリジン環に結合したスルホンアミド基を有するシアノピロリジンコアを特徴とし、ここで、スルファミド基は、場合により置換された環で置換されていてもよい。
本発明の第一の態様によれば、式(I)
による化合物又はその医薬上許容される塩は提供される。
上式中、mは0〜3の整数であり、
各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環、又は、R2 はR3 とともに、場合によりさらに置換されたヘテロサイクリル環を形成し、
R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成し、
Lは共有結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、X及びR3と環の一部を形成し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、XはR3 とともに、場合により置換された環を形成する。
m は0〜3の整数(すなわち、0、1、2又は3)である。好ましくは、mは0、1又は2である。特に、mは0又は1である。より特には、mは0である。m が0である場合には、R1 は存在しない。
各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環からなる群より選ばれることができる。3〜6員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は本明細書中に見られるシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールの規定により定義されうる。特に、R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より選ばれることができる。好ましくは、R1 はフッ素、C1-C4 アルキル又はC1-C3 アルキルであり、ここで、アルキルは、1つ以上の(例えば、1、2又は3個の) フッ素により場合により置換されており、又は、C1-C3 アルコキシであり、1つ以上の(例えば、1、2又は3個の)フッ素により場合により置換されている。特に、R1 はメチルである。
化合物はmが0であり、そしてそれゆえR1 が存在しない形態であることができる。このような場合には、化合物は下記式 (IAA):
又はその医薬上許容される塩である。
R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R2 はR3 とともに、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成し、
R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合により置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換された環を形成し、
Lは共有結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、X及びR3とともに環の一部を形成し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、XはR3 とともに、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する。
R2 及びR3 は一緒になって、4〜10員(例えば、4、5、6、7、8、9又は10員) 複素環式環を形成し、該環は1つ以上の-Q2-(R5)pにより場合によりさらに置換されうる。4〜10員複素環式環は、本明細書中に見られる複素環式環の規定により定義されうる。複素環式環は単環式又は二環式であることができる。あるいは、R2 及びR3 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、例えば、C1-C4 アルキル又はC1-C3 アルキル、又は、場合により置換された3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環を表す。3〜10員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は本明細書中に見られるシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリール環の規定により定義されうる。3〜10員環は単環式又は二環式であることができる。あるいは、R2 は水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキル、例えば、C1-C4 アルキル又はC1-C3 アルキルを表し、そしてR3 はXとともに、4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成し、該環は1つ以上の-Q3-(R8)qにより場合により置換されていてよい。4〜10員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は、本明細書中に見られるシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環の規定により定義されうる。4〜10員環は単環式又は二環式であることができる。
R2 及びR3 はそれらが結合している窒素原子と一緒に、単環式又は二環式4〜10員ヘテロサイクリル環を形成し、該環は場合によりさらに (すなわち、硫黄原子上のジオキソ置換に加えて)、1つ以上の(例えば、1、2、3又は4個の)-Q2-(R5)pにより置換されており、特に、該環は非置換であるか又は1又は2個の-Q2-(R5)p により置換されており、ここで、-Q2-(R5)p は同一であるか又は異なる。4〜10員ヘテロサイクリルは本明細書中に見られるヘテロサイクリル環の規定により定義されうる。特に、4〜10員ヘテロサイクリルは「環A」と呼ばれることができ、そして1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル、1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル、2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル及び1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イルから選ばれることができる。
Lは共有結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、X及びR3とともにヘテロサイクリル又はヘテロアリール環の一部を形成する。好ましくは、Lは共有結合、又は、C1-C3 アルキレンを表し、C1-C3 アルキレンは1つ以上の(例えば、1、2又は3個の)置換基により場合により置換されており、該置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5からなる群より選ばれる。R3 がXとともに、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成している場合には、Lは環の一部を形成し、そして好ましくは共有結合を表す。
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル(例えば、C1-C4 アルキル又はC1-C3 アルキル)、3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環を表し、それは1つ以上の-Q1-(R4)nにより置換されていてよく、又は、XはR3 及びスルファミド窒素とともに4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成し、それは1つ以上の-Q3-(R6)qにより置換されていてよい。
Xがそれに結合しているR3及びスルファミド窒素とともに4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する場合には、該環は非置換であっても、又は、1つ以上の（例えば、1, 2, 3又は4個の）Q3-(R6)q により置換されていてもよく、特に、該環は非置換であるか又は1又は2個の-Q3-(R6)q により置換されており、各-Q3-(R6)q は同一であるか又は異なっている。4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環は本明細書中に見られるヘテロサイクリル及びヘテロアリールの規定により定義することができ、単環式又は二環式であることができる。特に、4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環は「環B」と呼ばれることができ、そしてピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、ベンゾピペリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジニルから選ばれることができる。
Xが3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環である場合には、該環は1つ以上の（例えば、1、2、3又は4個の）-Q1-(R4)nにより場合により置換されており、特に、該環は非置換であるか又は1又は2個の-Q1-(R4)nにより置換されており、ここで、各-Q1-(R4)n は同一であるか又は異なる。3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は本明細書中に見られるシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環の規定により定義することができ、そして単環式、二環式又は三環式であることができる。特に、3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は「環C」と呼ばれることができ、フェニル及びベンズイミダゾールから選ぶことができる。
本明細書中のすべての場合には、n, p 及びqは各々独立して0又は1を表す。
Q1、Q2 及びQ3 は各々独立して、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された -C2-C6 アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、-NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換された C1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された -C2-C6 アルケニレンを表す。
R'、R'' 及びR''' は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
n、p又はqが1である場合に、R4、R5 及びR6 はそれぞれ、場合により置換された3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(nが0のときに、Q1 は存在しそしてR4 は存在せず、pが0のときに、Q2 は存在しそしてR5 は存在せず、qが0のときに、Q3 は存在しそしてR6 は存在しない)。
特に、Q1、Q2 及びQ3 は各々独立して、ハロゲン、C1-C6 アルキル、好ましくはC1-C4 アルキルもしくはC1-C3 アルキル、共有結合、又は、C1-C6 アルキレン、好ましくはC1-C4 アルキレンもしくはC1-C3アルキレンを表し、ここで、アルキル又はアルキレンは1つ以上(例えば、1、2又は3個)のフッ素により場合により置換されていてよい。
特に、R'、R'' 及びR'''は各々独立して、水素、C1-C4 アルキルもしくはC1-C3 アルキル、C1-C4 アルコキシもしくはC1-C3 アルコキシ、又は、C1-C3 アルキレンを表し、ここで、アルキル、アルコキシ及びアルキレンは1つ以上(例えば、1、2又は3個)のフッ素により場合により置換されていてよい。
R4、R5 及びR6 は各々独立して、場合により置換された3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す。該環は単環式又は二環式であることができる。該環はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、デカヒドロナフタレニル、フェニル、ナフチル、ナフタレニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリミジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、キノキサリニル、ベンゾモルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、オキサジナニル、インドリニル、イソインドリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、4H-キノリジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、ベンゾモルホリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選ぶことができる。
R4、R5 及びR6 は各々独立して、場合により置換された4、5又は6員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。
あるいは、R4、R5 及びR6 は各々独立して、場合により置換された9又は10員二環式ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表すことができる。
特に、R4、R5 及びR6 は各々独立して、3〜10員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環を表し、例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾールピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリル及びキノリニルであり、場合により置換されていてよい。
より特定的には、R4、R5 及びR6 は各々独立して、場合により置換された4、5又は6員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環を表す。各R4、R5 及びR6 環は、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、モルホリニル、イソアゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペラジニルからなる群より独立して選ばれることができる。特に、各R4、R5 及びR6 環は独立して、非置換又は置換フェニル又はピリジニルであることができる。
本明細書中に記載のすべての場合に、R4 は1つ以上（例えば、1、2、又は3個）の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ-ORa、-SRa、-NRaRb、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-CORa、-C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、-NRaC(O)ORb、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q4-Ra、-Q4-NRaCONRbRc、-Q4-NRaRb、-Q4-CORa、-Q4-NRaCORb、-Q4-NRaC(O)ORb、-Q4-SO2Ra、Q4-CONRaRb、-Q4-CO2Ra、-Q4-SO2NRaRb、-Q4-NRaSO2Rb 及び-Q4-NRaSO2NRbRcから独立して選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
本明細書中に記載のすべての場合に、R5 は1つ以上（例えば、1、2又は3個)の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ-ORd、-SRd、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、-NRdCONReRf、-CORd、-C(O)ORd、-SO2Rd、-SO2NRdRe、-NRdSO2Re、NRdSO2NReRf、-NRdC(O)ORe、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、 -Q5-Rd、-Q5-NRdCONReRf、-Q5-NRdRe、-Q5-CORd、-Q5-NRdCORe、-Q5-NRdC(O)ORe、-Q5-SO2Rd、Q5-CONRdRe、-Q5-CO2Rd、-Q5-SO2NRdRe、-Q5-NRdSO2Re 及び-Q5-NRdSO2NReRfから独立して選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
本明細書中に記載のすべての場合に、R6 は1つ以上（例えば、1、2又は3個）の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ-ORg、-SRg、-NRgRh、-CONRgRh、-NRgCORh、-NRgCONRhRi、-CORg、-C(O)ORg、-SO2Rg、-SO2NRgRh、-NRgSO2Rh、NRgSO2NRhRi、-NRgC(O)ORh、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q6-Rg、-Q6-NRgCONRhRi、-Q6-NRgRh、-Q6-CORg、-Q6-NRgCORh、-Q6-NRgC(O)ORh、-Q6-SO2Rg、-Q6-CONRgRh、-Q6-CO2Rg、-Q6-SO2NRgRh、-Q6-NRgSO2Rh 及び-Q6-NRgSO2NRhRiから独立して選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
Q4、Q5 及びQ6 は各々独立して、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された C2-C6 アルケニレンを表し、そして、
Ra、Rb 、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh 及びRi は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれる1つ以上（例えば、1、2又は3個）の置換基により場合により置換されており、ここで、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは本明細書中に提供される規定により場合により置換されている。
本発明はさらに、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩に関し、
ここで、
m は0又は1であり、
R1 はフッ素、C1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシであり、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上のフッ素により場合により置換されており、
R2 は水素、C1-C3 アルキルであり、又は、R3 とともに4〜10員ヘテロサイクリルを形成し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q2-(R5)p により場合によりさらに置換されており、
R3 は水素、C1-C3 アルキルであり、又は、R2 とともに4〜10員ヘテロサイクリルを形成し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q2-(R5)p により場合によりさらに置換されており、又は、R3 はXとともに5〜10員ヘテロサイクリルを形成し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q1-(R4)n により場合により置換されており、
Lは共有結合、C1-C3 アルキレンであり、又は、X及びR3 とともに5〜10員ヘテロサイクリルを形成し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q1-(R4)n により場合により置換されており、
Xは水素、C1-C3 アルキル、5〜14員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q1-(R4)n により場合により置換されており、又は、XはR3 とともに5〜10員ヘテロサイクリルを形成し、それは同一であっても又は異なっていてもよい1又は2個の-Q3-(R6)qにより場合により置換されている。
n、p、q は各々独立して、0又は1を表し、
Q1、Q2、Q3、R4、R5、R6 は上記のとおりである。特に、Q1、Q2 及びQ3 はハロゲン、オキソ、シアノ、C1-C3 アルキル、C1-C3 アルコキシ、共有結合、酸素原子及びC1-C3 アルキレンから独立して選ばれ、ここで、アルキル及びアルコキシは1つ以上の置換基により場合により置換されており、該置換基はフッ素及びヒドロキシから選ばれる。特に、R4、R5 及びR6 は各々独立して、4、5又は6員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選ばれ、ハロゲン、C1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシにより場合により置換されており、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上のフッ素により場合により置換されている。
下記の各式(IA)、(IB)及び(IC)において、mは0〜3の整数であり、そして各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれる。特に、mは0〜3の整数であり、各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれる。
m は0、1又は2であることができる。特に、m は0又は1である。より特定的には、m は0である。m が0である場合に、R1 は存在しない。
各R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれることができる。各R1 は独立して、フッ素、1つ以上（例えば、1、2又は3個）のフッ素により場合により置換されているC1-C3 アルキル、又は、1つ以上（例えば、1、2又は3個）のフッ素により場合により置換されているC1-C3 アルコキシであることができる。特に、R1 はメチルである。
本発明の1つの態様において、R2 及びR3 が4〜10員複素環式環を形成する場合には、式(I)の化合物は式(IA)：
により表すことができ、又はその医薬上許容される塩であることができ、上式中、
Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、
Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換された環を表し、
環Aは場合によりさらに置換された4〜10員複素環式環を表す。
Lは結合、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表す。好ましくは、Lは結合又はC1-C6 アルキレンを表し、例えば、C1-C3 アルキレン(例えば、メチレン、エチレン、プロピレン)であり、ここで、アルキレンは、1つ以上（例えば、1, 2又は3個）のフッ素により場合により置換されている。特に、Lは結合又はメチレンを表す。
特に、Xは場合により置換された3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環を表すことができる。
Xが3〜14員環であるときに、1つ以上(例えば、1、2、3又は4個)の-Q1-(R4)nにより置換されていることができ、各-Q1-(R4)n は同一であるか又は異なり、そして
n は0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C(O)O-、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、-NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R'、R'' 及びR''' は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
n が1である場合には、R4 は場合により置換された3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(n が0である場合には、Q1 は存在しそしてR4 は存在しない)。
特に、Q1 は共有結合、ハロゲン、オキソ、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれることができ、ここで、アルキル又はアルコキシは、1つ以上(例えば、1、2又は3個)の置換基により場合により置換されており、該置換基はハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から独立して選ばれ、特に、フッ素である。R4 は場合により置換された5又は6員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環である。特に、R4 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、モルフィニル及びイソキサキソリル（isoxaxolyl）から選ばれる。
Xは本明細書に見られる3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール及びヘテロアリール環の規定の下に定義されるとおりの3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環であることができる。特に、3〜14員環はフェニル、9H-カルバゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、ピリミジン、ベンゾモルフォリン及びピロリジンから選ばれる。
好ましくは、3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は非置換であるか、又は、1、2、3又は4個のQ1-(R4)nにより置換されている。特に、3〜14員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環は非置換であるか又は、1又は2個のQ1-(R4)nにより置換されている。各場合のQ1-(R4)n は同一であっても又は異なっていてもよい。
好ましくは、n が1である場合に、Q1 は結合又はC1-C6 アルキレンであり、例えば、C1-C3 アルキレンであり、そしてR4 は場合により置換された3〜10員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環である。特に、R4 は4、5又は6員シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリール環であり、例えば、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルフィニル又はイソキサキソリル（isoxaxolyl）である。
好ましくは、n が0である場合に、 Q1 はハロゲン、オキソ、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキルもしくはC1-C6 アルコキシである。特に、Q1 はハロゲン、オキソ、C1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシであり、ここで、アルキル又はアルコキシは非置換であるか、又は、1つ以上のフッ素により置換されており、例えば、Q1 はCF3である。
本明細書中に記載のすべての場合に、R4 は1つ以上（例えば、1、2又は3個）の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ -ORa、-SRa、-NRaRb、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-CORa、-C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、-NRaC(O)ORb、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q4-Ra、-Q4-NRaCONRbRc、-Q4-NRaRb、-Q4-CORa、-Q4-NRaCORb、-Q4-NRaC(O)ORb、-Q4-SO2Ra、Q4-CONRaRb、-Q4-CO2Ra、-Q4-SO2NRaRb、-Q4-NRaSO2Rb 及び-Q4-NRaSO2NRbRcから選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
Q4 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そして
Ra、Rb 及びRc は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されており、ここで、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは本明細書中に提供される規定に従って、場合により置換されている。
式(IA)の化合物に関して、R4 の3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環は非置換であっても、又は、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルコキシ、特に、C1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシにより置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により、場合により置換されていてよい。
環Aは単環式又は二環式の複素環式環であることができる。
4〜10員複素環式環(式(IA)の環A)は1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル又は1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イルなどの飽和単環式環、又は、2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル、1,4-ジヒドロ-3H-ピリド [3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル又は1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イルなどの部分飽和二環式環から選ばれることができる。特に、複素環式環は5〜10員環であり、そして1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル、1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル、2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル、1,4-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル及び1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イルから選ばれることができる。
4〜10員飽和もしくは部分飽和複素環式環(環A)は1つ以上の(例えば、1、2、3又は4個の) Q2-(R5)pにより置換されていてよく、ここで、各Q2-(R5)p は同一であり又は異なり、そして
p は0又は1であり、
Q2はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、-NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C(O)O、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R'、R'' 及びR''' は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
p が1である場合に、R5 は場合により置換された 3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(p が0である場合に、Q2 は存在しそしてR5 は存在しない)。
Q2-(R5)pにより置換されているならば、複素環式環は、1又は2個の、より好ましくは1個のQ2-(R5)p により置換されており、それは同一であっても又は異なっていてもよい。1つの実施形態において、複素環式環が単環式である場合に、環はQ2-(R5)pにより置換されていない。別の実施形態において、複素環式環が二環式である場合に、環はQ2-(R5)p により置換されているか、又は、1個のみのQ2-(R5)pにより置換されている。好ましくは、pは1であり、Q2 は共有結合であり、そしてR5 は5又は6員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環、例えば、フェニル、ピラゾール又はモルホリニルである。
1つ以上のQ2-(R5)p による置換は、例えば、Lが共有結合であり、XがC1-C6 アルキルであるときに、-L-X-置換に加えて、スルファミドの末端窒素原子での置換であり、また、スルファミドの硫黄でのジオキソ置換である。幾つかの場合には、環Aはスルファミドの硫黄でのジオキソ置換のみにより置換され、すなわち、Lは共有結合であり、Xは水素であり、そして環AはQ2-(R5)pにより置換されていない。
本明細書中に記載のすべての場合に、R5 は1つ以上の（例えば、1、2又は3個の）置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ -ORd、-SRd、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、-NRdCONReRf、-CORd、-C(O)ORd、-SO2Rd、-SO2NRdRe、-NRdSO2Re、-NRdSO2NReRf、-NRdC(O)ORe、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q5-Rd、-Q5-NRdCONReRf、-Q5-NRdRe、-Q5-CORd、-Q5-NRdCORe、-Q5-NRdC(O)ORe、-Q5-SO2Rd、Q5-CONRdRe、-Q5-CO2Rd、-Q5-SO2NRdRe、-Q5-NRdSO2Re 及び-Q5-NRdSO2NReRfから選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により、場合により置換されている。
Q5 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そして
Rd、Re 及びRf は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれる1つ以上の置換基により、場合により置換されており、ここで、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは本明細書中に提供された規定に従って、場合により置換されている。
式(IA)の化合物に関して、R5 の3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環は非置換であっても、又は、C1-C6 アルキルもしくはC1-C6 アルコキシ、特にC1-C3 アルキルもしくはC1-C3 アルコキシにより置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されていてよい。
1つの実施形態において、本発明は式(IA)の化合物（式中、Xは3〜14員環であり、1つ以上の(例えば、1、2、3又は4個の) -Q1-(R4)nにより場合により置換されており、そしてL、m、R1 及び環Aは本明細書中に規定されるとおりである）に関する。
別の実施形態において、本発明は式(IA)（式中、Lは結合又は場合により置換されたC1-C3 アルキレンであり、Xは3〜14員環であり、該環は1又は2個の-Q1-(R4)nにより場合により置換されており、そしてm, R1 及び環Aは本明細書中に規定されるとおりである）の化合物に関する。
さらなる実施形態において、本発明は式(IA)（式中、Lは結合又は場合により置換されたC1-C3 アルキレンであり、Xは3〜14員環である）の化合物に関する。
R3 がXとともに複素環式環を形成する本発明の別の態様において、化合物は式(IB)
により表すことができ、又は、その医薬上許容される塩であり、上式中、
R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換された3〜6員環を表し、そして
環Bは場合により置換された4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環である。
R2 は水素又は場合により置換されたC1-C3 アルキルを表すことができる。特に、R2 は水素である。
複素環式環(環B)は4〜10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環であることができ、それは非置換であっても又は1つ以上のQ3-(R6)q により置換されていてもよく、ここで、各Q3-(R6)q は同一又は異なり、そして
q は0又は1であり、
Q3 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、-NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、 場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C(O)O、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R'、R'' 及びR'''は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す。
q が1である場合に、R6 は場合により置換された3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(qが0である場合には、Q3 は存在しそしてR6 は存在しない)。
好ましくは、環Bは場合により置換された4〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環である。ヘテロサイクリル及びヘテロアリール環は本明細書中に見られるヘテロサイクリル及びヘテロアリールの規定により定義されうる。
特に、環Bは5〜10員単環式又は二環式複素環式環又はヘテロアリール環である。環B は5又は6員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環であることができ、特に、ヘテロサイクリル環であることができる。あるいは、環Bは9又は10員ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環であることができる。より特定的には、環Bはピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、ベンゾピペリジニル、ジヒドロイソキノリニル及びジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジニルから選ばれる。
好ましくは、環Bは非置換であるか、又は、1、2、3又は4個のQ3-(R6)qにより置換されている。特に、環Bは非置換であるか、又は、1又は2個のQ3-(R6)qにより置換されている。各場合のQ3-(R6)q は同一であっても又は異なっていてもよい。より特定的には、環Bは非置換であるか、又は、1個のQ3-(R6)qにより置換されている。Q3、R6 及びqは本明細書中に規定されるとおりである。
好ましくは、qが1である場合に、Q3 は結合又はC1-C6 アルキレンであり、例えば、C1-C3 アルキレンであり、そしてR6 は場合により置換された3〜10員環である。特に、R6 は5又は6員アリール又はヘテロアリールである。R6 は6員アリール又はヘテロアリール環であることができる。より特定的には、R6 はフェニルである。
好ましくは、qが0である場合には、Q3 は場合により置換されたC1-C6 アルキル又は場合により置換されたC1-C6 アルコキシである。特に、Q3 はC1-C3 アルキル、C1-C3 アルコキシであり、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上(例えば、1、2又は3個)のフッ素により場合により置換されている。より特定的には、Q3 はメトキシである。
本明細書中に記載のすべての場合に、R6 は1つ以上（例えば、1、2又は3個）の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ -ORg、-SRg、-NRgRh、-CONRgRh、-NRgCORh、-NRgCONRhRi、-CORg、-C(O)ORg、-SO2Rg、-SO2NRgRh、-NRgSO2Rh、-NRgSO2NRhRi、-NRgC(O)ORh、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q6-Rg、-Q6-NRgCONRhRi、-Q6-NRgRh、-Q6-CORg、-Q6-NRgCORh、-Q6-NRgC(O)ORh、-Q6-SO2Rg、Q6-CONRgRh、-Q6-CO2Rg、-Q6-SO2NRgRh、-Q6-NRgSO2Rh 及び-Q6-NRgSO2NRhRiから選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
Q6 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そして
Rg、Rh 及びRi は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは、本明細書中に提供される規定に従って場合により置換されている。
式(IB)の化合物に関して、R6 の3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環は非置換であっても、又は、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルコキシ、特にC1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシにより置換されてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されていてよい。特に、R6 は非置換である。
1つの実施形態において、本発明は式(IB)の化合物に関し、ここで、R2 は水素又は場合により置換された C1-C3 アルキルであり、m、R1 及び環Bは本明細書中に規定されるとおりである。
別の実施形態において、本発明は式(IB)の化合物に関し、ここで、R2 は水素又は場合により置換されたC1-C6 アルキルであり、環Bは4〜10員単環式又は二環式複素環式環であり、そしてm 及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
別の実施形態において、本発明は式(IB)の化合物に関し、ここで、R2 は水素又は場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、環Bは5〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環であり、それは非置換であるか、又は、1又は2個の、好ましくは1個のQ3-(R6)q により置換されており、それは同一であっても又は異なっていてもよく、qは0又は1であり、Q3 は共有結合、酸素原子、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換されたC2-C6 アルケニレン、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシであり、R6 は場合により置換された5又は6員アリール又はヘテロアリールであり、そしてm及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
なおも別の実施形態において、本発明は式(IB)の化合物に関し、ここで、R2 は水素又は場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、環Bは5〜10員単環式又は二環式ヘテロサイクリル又はヘテロアリール環であり、それは非置換であるか、又は、1個のQ3-(R6)pにより置換されており、ここで、q は0又は1であり、Q3 は共有結合、場合により置換されたC1-C3 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C3 アルコキシであり、R6 は場合により置換された5又は6員アリール又はヘテロアリール環であり、そしてm及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
本発明のさらなる態様において、Xが場合により置換された環を表すときに、化合物は式(IC):
により表すことができ、又は、その医薬上許容される塩であり、式中、
R2 及びR3 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換された3〜10員環を表し、
Lは共有結合、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレン又は場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーであり、
環Cは、場合により置換された3〜14員環である。
R2 及びR3 は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換された3〜10員環を表す。好ましくは、R2 及びR3 は各々独立して、水素、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルを表す。特に、R2 及びR3 は各々独立して、水素又はメチルを表す。より特定的には、R2 及びR3 は両方とも水素であるか、又は、両方ともメチルである。
環Cは3〜14員環を表し、それは非置換であっても又は1つ以上のQ1-(R4)nにより置換であってもよく、各Q1-(R4)n は同一又は異なり、
n は0又は1であり、
Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換されたアルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C(O)O、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
R'、R'' 及びR''' は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された C1-C6 アルキレンを表す。
n が1である場合には、R4 は場合により置換された 3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す(nが1である場合には、Q4 は存在しそしてR4 は存在しない)。
好ましくは、環Cは場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたヘテロアリールから選ばれる3〜14員環である。シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールは本明細書中に見られるアルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールの規定に従って定義されうる。3〜14員環は単環式、二環式又は三環式であることができる。
特に、環Cは3〜14員アリール又はヘテロアリール環である。環Cは5〜10員環であることができ、例えば、5又は6員アリール又はヘテロアリール環である。あるいは、環Cは9又は10員アリール又はヘテロアリール環であることができる。より特定的には、環Cはフェニル又はベンズイミダゾールから選ばれる。
好ましくは、環Cは非置換であるか、又は、1、2、3又は4個のQ1-(R4)nにより置換されている。特に、環Cは非置換であるか、又は、1又は2個のQ1-(R4)nにより置換されている。各場合のQ1-(R4)n は同一であっても又は異なっていてもよい。より特定的には、環Cは非置換であるか、又は、1個のQ1-(R4)nにより置換されている。Q1、R4 及びnは本明細書中に規定されるとおりである。
好ましくは、nが1である場合に、Q1 は結合又はC1-C6 アルキレン、例えば、C1-C3 アルキレンであり、そしてR4 は場合により置換された3〜10員環である。特に、R4 は5又は6員アリール又はヘテロアリールである。より特定的には、R4 はフェニルである。
好ましくは、nが0である場合に、 Q1 はハロゲン、オキソ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルコキシである。特に、Q1 はC1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシであり、ここで、アルキル又はアルコキシは1つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5、特にフッ素により場合により置換されている。より特定的には、Q1 はCF3である。
本明細書中に記載のすべての場合に、R4 は1つ以上(例えば、1、2又は3個)の置換基により置換されていてよく、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ -ORa、-SRa、-NRaRb、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-CORa、-C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、NRaSO2NRbRc、-NRaC(O)ORb、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された -C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q4-Ra、-Q4-NRaCONRbRc、-Q4-NRaRb、-Q4-CORa、-Q4-NRaCORb、-Q4-NRaC(O)ORb、-Q4-SO2Ra、Q4-CONRaRb、-Q4-CO2Ra、-Q4-SO2NRaRb、-Q4-NRaSO2Rb 及び-Q4-NRaSO2NRbRcから選ばれ、ここで、アルキル、アルコキシ、アルケニル又はアルキニルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されている。
Q4 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そして
Ra、Rb 及びRc は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたシクロアルキルを表し、ここで、アルキルはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5 から選ばれる1つ以上の置換基により場合により置換されており、そしてヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールは本明細書中に提供される規定により場合により置換されている。
式(IC)の化合物に関して、R4 の3〜10員ヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環は非置換であっても、又は、C1-C6 アルキル又はC1-C6 アルコキシ、特にC1-C3 アルキル又はC1-C3 アルコキシにより置換されていてもよく、ここで、アルキル又はアルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1つ以上の置換基により、場合により置換されていてよい。特に、R4 is非置換である。
１つの実施形態において、本発明は(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、又は、場合により置換された C1-C3 アルキルを表し、そしてm, R1, L 及び環C は本明細書中に規定されるとおりである。特に、各R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換された C1-C6 アルキル、及び、場合により置換された C1-C6 アルコキシから独立して選ばれる。
別の実施形態において、本発明は式(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、場合により置換された C1-C6 アルキル、又は、場合により置換された環を表し、L は共有結合、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、そしてm, R1 及び環Cは本明細書中に規定されるとおりである。
別の実施形態において、本発明は式(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、場合により置換された C1-C6 アルキル、又は、場合により置換された環を表し、環Cは場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたヘテロアリールから選ばれた3〜14員環であり、そしてL, m 及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
別の実施形態において、本発明は式(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、そしてLは共有結合、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、環Cは場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたヘテロアルキル、場合により置換されたアリール、又は、場合により置換されたヘテロアリールから選ばれた3〜14員環であり、そしてm 及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
なおも別の実施形態において、本発明は式(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、又は、場合により置換された C1-C3 アルキルを表し、Lは共有結合、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、そして環Cは5〜10員アリール又はヘテロアリール環であり、ここで、アリール又はヘテロアリール環は非置換であるか、又は、1又は2個の、好ましくは1個のQ1-(R4)n により置換されており、それは同一であるか又は異なり、ここで、nは0又は1であり、Q1 は共有結合、酸素原子、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、場合により置換されたC2-C6 アルケニレン、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシであり、R4 は場合により置換された5〜6員アリール又はヘテロアリール環であり、そしてm及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
なおも別の実施形態において、本発明は式(IC)の化合物に関し、ここで、R2 及びR3 は各々独立して、水素、又は、場合により置換されたC1-C3 アルキルを表し、Lは共有結合であり、環Cは5〜10員アリール又はヘテロアリール環であり、ここで、アリール又はヘテロアリール環は非置換であるか、又は、1個のQ1-(R4)nにより置換されており、ここで、nは0又は1であり、Q1 は共有結合、場合により置換されたC1-C3 アルキレン、又は、1つ以上のフッ素により場合により置換されたC1-C3 アルキルであり、R4 は場合により置換された5員アリール又はヘテロアリール環であり、そしてm及びR1 は本明細書中に規定されるとおりである。
式(I)の新規化合物の例としては以下のものが挙げられる。
(S)-3-(5-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(3R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(6-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(6-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(6-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(6-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-スルホンアミド、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(6-フェニルピリジン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(1,1-ジオキシド-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
3-(1,1-ジオキシド-6-フェニル-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(3R,4S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル、
(3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(3-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(5-(2-(ビス (2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
N-ビフェニル3-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル) 硫酸ジアミド、
N-ビフェニル4-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル) 硫酸ジアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペリジン-1-スルホンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-スルホンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)インドリン-1-スルホンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルインドリン-1-スルホンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-スルホンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド、
(R)-3-(3-メチル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(3-ベンジル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(2,2-ジオキシド-3-(ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1-ベンジル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N,N'-ジメチル-N'-フェニル硫酸ジアミド、
(R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
又は、その医薬上許容される塩。
上に列挙した化合物の各々は、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意すべきである。
本発明のさらなる態様によれば、式（III）のアミンを化合物X-L-NH2及び塩化スルファリルと反応させてスルファミドを形成させる工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
ここで、R1, X, L及びmは他の箇所で規定されるとおりであり、そしてPGはアミン保護基である。保護基は限定するわけではないが、BOCであることができる。このような保護基を組み合わせ又は調節することは当業者に明らかである。X-L-NH2 をカップリングさせて、式(IV)のR2 及びR3 が両方とも水素であるスルファミドを生成した後に、さらなるアルキル化を行い、式(IV)のR2 及びR3 が水素以外である化合物を生成することができる。保護基は除去され、式(V)による遊離アミンを残すことができ、次いで、それを臭化シアンで処理して式(I)による化合物を生成することができる。
ここで、R1、R2、R3、X、L及びmは他の箇所で規定されるとおりである。
本発明のさらなる態様によれば、式(V)のアミンを臭化シアンと反応させてN-CN化合物を生成させる工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物を含む医薬組成物は提供される。
本発明の医薬組成物は、医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルのいずれかと組み合わされた本発明の化合物のいずれかを含む。
本発明の医薬組成物は、任意の医薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた本発明の任意の化合物を含む。医薬上許容される担体は当業者に知られており、限定するわけではないが、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が挙げられ、投与様式及び投薬形態の種類による。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、坐剤、シロップならびに懸濁液及び溶液を含む液体製剤の形態であることができる。本発明の関係における用語「医薬組成物」は、活性薬剤を含み、さらに1つ以上の医薬上許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与様式及び投薬形態の種類によって、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤から選ばれる成分をさらに含むことができる。
本発明の化合物はUSP30阻害に関連する障害及び疾患の処置において使用されうる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全、特にDUB活性に関連する障害又は疾患に関連する要素を有する障害又は疾患の処置に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はUSP30活性に関連する。
本明細書に記載の化合物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置のための医薬品の製造に使用することができる。
本発明のさらなる態様において、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の処置又は予防方法であって、医薬有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を、ミトコンドリア機能不全を伴う状態であると診断された個体に投与することを含む方法は提供される。
ミトコンドリアの機能不全は、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。 ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーがますます少なくなり、細胞傷害又は細胞死が続く。 このプロセスが体全体で繰り返されると、これが起こっている対象の生活はひどく損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓及び内分泌系及び呼吸器系などの非常にエネルギーが要求される臓器において最も頻繁に現れる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠陥に伴う状態、ミトコンドリアDNAの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア生合成、ミトコンドリアの形状又は形態における欠陥を伴う状態、及び、リソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選ばれることができる。
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患、多発性硬化症（MS）、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様症状（MELAS）症候群、レーベル遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎-母体遺伝性リー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、 GM1-癌グリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠損、複合体I欠損、複合体II欠損、複合体III欠損、複合体IV欠損、複合体V欠損、COX欠損、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠損、CPT II欠損、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性幼児心筋症（LIC）、Luft病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及び赤色ぼろ線維（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損及び極長鎖アシルCoAデヒドロゲナーゼ欠損、認知機能及び筋力の年齢依存的な低下が挙げられる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば、神経変性疾患でありうる。
特定の実施形態において、神経変性疾患としては、限定するわけではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型痴呆及び前頭側頭型痴呆が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定するわけではないが、α-シヌクレイン、パーキン及びPINK1における突然変異に関連するPD、パーキンが突然変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（AR-JP）を含む、パーキンソン病の治療に有用である。
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態を処置するために使用されるときに、1以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、モノアミノオキシゲナーゼ（MAO）B阻害剤、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤、抗コリン作用薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害剤、 メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬及び抗けいれん薬から選ばれる1種以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。
癌
本発明の化合物はまた、癌の治療、より詳細にはDUB活性、特にUSP30活性に関連する癌の治療にも使用される。
本明細書に記載の化合物はまた、癌の治療のための医薬品の製造に使用することができる。本発明のさらなる態様において、癌の治療又は予防の方法は提供され、該方法は、癌に罹患している個体に医薬上有効量の本発明の化合物又はその医薬組成物を投与することを含む。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全に関連する癌の治療にも使用される。
1つの実施形態において、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である癌の治療において、より特定的には、BCL-2ファミリーのタンパク質が突然変異しているか、又は、過剰発現もしくは過小発現している癌の治療に使用される。
「癌」又は「腫瘍」との言及は、限定するわけではないが、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨の癌を含み、又は組織器官の他の癌ならびにリンパ腫及び白血病などの血液細胞のガンを含む。特定の癌として、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌及び非小細胞肺癌が含まれる。
本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、癌の治療のために使用されるときに、1つ以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば化学療法剤又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施形態において、追加の抗腫瘍治療剤は、BH-3模倣物である。さらなる実施形態において、BH-3模倣物は、限定するわけではないが、ABT-737、ABT-199、ABT-263及びオバクトクラクス（Obatoclax）のうちの1つ以上から選択されうる。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、限定するわけではないが、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（IR）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択されうる。
剤形
ミトコンドリア機能不全を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。したがって、経口投与では、組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル剤、シロップ、分散液、懸濁液、乳液、溶液又はスプレーを含む液体製剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であってよい。粘膜への投与では、組成物は、スプレー、吸入剤、分散液、懸濁液、乳液、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってよい。非経口投与では、リポソーム組成物を含む溶液、分散液、乳液又は懸濁液などの液体製剤の形態である。
CNS障害を治療するために、本発明の化合物は、血液脳関門を通過する能力を有しなければならない。そのような化合物は、それ自体、患者の中枢神経系に入る能力を有する。あるいは、本発明の医薬組成物は、血液脳関門をバイパスするための当該分野で公知の組成物及び方法の使用を介して血液脳関門をバイパスすることができ、又は、脳に直接注入することができる。適切な注射領域としては、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、ならびに頸動脈及び副腎髄質を含むPNSの領域が挙げられる。さらなる剤形としては、限定するわけではないが、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁液を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、経口デリバリーに適した剤形が挙げられる。非経口投与では、製剤としては、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及び乳液が挙げられる。
癌を治療するために、本発明の医薬組成物は、限定するわけではないが、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ、懸濁剤を含む液体製剤、スプレー、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、任意の経口経路で許容される剤形にて、経口経路で癌細胞を標的とするのに適する任意の有効な方法で投与されうる。非経口投与のための本発明による製剤としては、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及び乳液が挙げられる。
このような剤形は、医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。スプレー又は吸入剤の形態である場合には、医薬組成物は経鼻的に投与することができる。この目的のための適切な製剤は当業者に知られている。
本発明の医薬組成物は注射によって投与することができ、リポソーム製剤を含む注射用の滅菌液体製剤の形態でありうる。本発明の医薬組成物は直腸投与のための坐剤の形態であってもよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であり、活性化合物の放出を可能にするように製剤化される。
投与量は、患者の要求、治療される状態の重篤度及び使用される化合物に依存して変化しうる。特定の状況のための適切な投与量の決定は当業者の任務の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない、より少ない用量で開始される。その後、状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。
化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療される状態の重症度の性質及び特定の化合物及びその投与経路によって変化するであろう。適切な投薬量の選択は、過度の負担なしに、当業者の能力の範囲内で行われる。1日の用量範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重1kgあたり約10μg〜約100mgであり、一般に、1投薬あたり約10μg〜30mg/kg体重であることができる。上記用量は1日当たり1〜3回投与することができる。
合成方法
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示される。スキームは例示であるので、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される様々な出発材料の調製は十分に当業者の範囲内である。当業者であれば、適切な場合には、スキーム内の個々の転化を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び目標化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。さらなる代表的な化合物及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキーム及び当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬によって調製された中間体を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは本発明の範囲内に包含されることが意図される。
すべての化合物は、液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）及び1H NMRによって特性化された。
略語:
BINAP 2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
BOC Tert-ブトキシカルボニル
br 広い (NMR シグナル)
d 二重項 (NMR シグナル)
DBU 1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデス-7-エン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ES エレクトロスプレイ
EtOAc 酢酸エチル
h 時(s)
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
rt 室温
s 一重項(NMR シグナル)
t 三重項(NMR シグナル)
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
試薬及び条件: a) クロロスルホニルイソシアネート、2-ブロモメタノール、TEA, DCM, 0°C〜rt、1 h b) TEA, MeCN, 70°C, 15 h c) イミダゾール、SO2Cl2, TEA, DCM, -78°C〜rt、4 h d) 1,2-ジブロモエタン(n=1)又は1,3-ジブロモプロパン(n=2)、K2CO3, DMF, 100°C, 3 h e) TFA, DCM, rt, 1〜2 h f) 臭化シアン、K2CO3, THF, rt 1〜2 h。
試薬及び条件: a) K2CO3, DMF, 80°C, 15 h b) Pd/C, H2, エタノール、rt, 15 h c) SO2(NH2)2, ピリジン、100〜130°C、4〜12 h d) NaH, R-Br, THF, rt, 3 h e) TFA, DCM, rt, 1〜2 h f)臭化シアン、K2CO3, THF, rt 1〜2 h。
試薬及び条件: a) NaBH4, MeOH, rt, 15 h b) Pd/C, H2, メタノール、rt, 3 h c)鉄粉末、AcOH, THF, H2O, 75°C, 1 h d) SO2(NH2)2, ピリジン、100〜130°C、4〜36 h e) NaH, R-Br, THF, 50°C, 15 h f) TFA, DCM, rt, 1〜2 h g) 臭化シアン、K2CO3, THF, rt 1〜2 h。
例1 (S)-3-(5-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
スキーム1工程 a, b, d, e, fによる合成
工程a.
ガラスバイアル-1において、クロロスルホニルイソシアネート(1.00g, 7.06 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、2-ブロモエタノール(0.50 ml, 7.06 mmol)を0°Cにて添加し、そして1時間撹拌した。
同時に、ガラスバイアル-2において、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.57g, 8.48 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TEA (1.98 ml, 14.13 mmol)を0°Cにて添加し、そして1時間撹拌した。
1時間後に、バイアル-2の反応混合物をバイアル-1中の反応混合物に0°Cにて添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてDCM (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(S)-3-((2-オキサオキサゾリジン)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.85g, 5.52 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程で直接使用した。LCMS: 方法C, 1.89 min, MS: ES+ 336.3。
工程b.
3-(イソキサゾール-5-イル)アニリン (0.25g, 1.56 mmol)のMeCN (15 ml)中の溶液に、TEA (0.65 ml, 4.68 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、tert-ブチル (S)-3-((2-オキソオキサゾリジン)-3-スルホンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.30 g, 3.90 mmol)で処理した。反応混合物を70°Cにて2 時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中27% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-3-((N-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)スルファモイル)アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.22g, 0.54 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.17 min, MS: ES+ 409.7。
工程d.
tert-ブチル (S)-3-((N-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)スルファモイル)アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.22g, 0.539 mmol)のDMF (7 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.29g, 2.16 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、次いで、1,2-ジブロモエタン(0.12g, 0.65 mmol)で処理した。反応混合物を100°Cにて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中45% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(5-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.09g, 0.21 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.26 min, MS: ES+ 435.5, 335.3。
工程e.
tert-ブチル (S)-3-(5-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.09 g, 0.21 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TFA (0.9 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、(S)-2-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシドTFA塩(0.09g, 0.20 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.67 min, MS: ES+ 335.49。
工程f.
(S)-2-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシドTFA塩(0.09g, 0.20 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.11 g, 0.80 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。臭化シアン(0.026 g, 0.24 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加し、そして室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(15 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中65% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.02 g, 0.05 mmol)を生じた。LCMS: 方法B, 3.74 min, MS: ES+ 360.46; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 2 Hz, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 3 H), 3.58 - 3.66 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H)。
例2 (R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
7-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン(0.75g, 3.86 mmol)のDMF (15 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.60 g, 11.59 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル(0.28 ml, 4.63 mmol)で0°Cにて処理した。反応混合物を室温にて5時間撹拌し、次いで、水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液(50 ml)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、4-メチル-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.85g、定量的)を生じた。LCMS: 方法C, 1.98 min, MS: ES+ 209.28。
工程 b.
4-メチル-7-ニトロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.85 g, 4.08 mmol)のMeOH: H2O (25.5 ml : 12.7 ml)中の溶液に、Fe粉末(1.14 g, 20.42 mmol)及びNH4Cl (2.18 g, 40.83 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて12時間加熱した。得られた反応混合物をセライトハイフローを通してろ過し、そしてセライトケークをMeOH (50 ml)で洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を即座に水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液 (100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、7-アミノ-4-メチル-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン(0.54 g, 3.03 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法 C, 0.59 min, MS: ES+ 179.16。
工程 c〜g.
合成の残りは例1工程a, b, d, e及びfに関して記載したのと同様の手順に従った。 LCMS: 方法A, 3.45 min, MS: ES+ 378.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=2.4 Hz, 8.8 Hz 1 H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.91 - 3.97 (m, 1 H), 3.82 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 4 H), 3.42 - 3.48 (m, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 2.12 - 2.20 (m, 2 H)。
例3 (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例2に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成したが、工程a.を省略した。 LCMS: 方法 B, 3.06 min, MS: ES+ 364.65。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 6.85 - 6.92 (m, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 3.90 - 3.94 (m, 1 H), 3.76 - 3.80 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.42 - 3.60 (m, 6 H), 2.13 - 2.19 (m, 2 H)。
例4 (R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例2に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成したが、6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを用いた。LCMS: 方法B, 3.38 min, MS: ES+ 378.6。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.80, 2.80 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 1 H), 3.85 - 3.88 (m, 2 H), 3.39 - 3.64 (m, 6 H), 3.27 (s, 3 H), 2.15 - 2.21 (m, 2 H)。
例5 (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例2に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成したが、6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オンを用い、そして工程a.を省略した。LCMS: 方法B, 3.18 min, MS: ES+ 364.50。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.79 (s, 1 H), 7.00 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.80 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J=8.40, 2.40 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 3.75 - 3.78 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 5 H), 2.12 - 2.21 (m, 2 H)。
例6 (R)-3-(5-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例5の調製における副生成物として、工程d.において2-ブロモエタノールの添加時に合成した。LCMS: 方法B, 3.11 min, MS: ES+ 408.60。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1 H), 4.92 - 4.93 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.85 - 3.97 (m, 3 H), 3.82 - 3.85 (m, 2 H), 3.47 - 3.64 (m, 7 H), 2.14 - 2.20 (m, 2 H)。
例7 3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例4に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成したが、6-ニトロ-2H-1,4-ベンゾオキサジン-3(4H)-オン及び(rac) tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを出発材料として用いた。LCMS: 方法B, 3.39 min, MS: ES+ 378.7。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=8.40, 2.40 Hz, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 3.92 - 3.95 (m, 1 H), 3.85 - 3.88 (m, 2 H), 3.39 - 3.64 (m, 6 H), 3.27 (s, 3 H), 2.15 - 2.21 (m, 2 H)。
例8 (R)-3-(5-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
2-ブロモ-4-ニトロアニソール(2.15g, 9.26 mmol)のトルエン(30 ml)中の溶液に、モルホリン (1.21 g, 13.90 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(1.33 g, 13.9 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間脱気した。BINAP (0.05 g, 0.092 mmol), Pd2(dba)3 (0.25g, 0.28 mmol)及びDBU (0.11g, 0.74 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて17時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、4-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)モルホリン (0.97g, 4.07 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.98 min, MS: ES+ 239.20。
工程b.
4-(2-メトキシ-5-ニトロフェニル)モルホリン (0.50 g, 2.10 mmol)のMeOH (10 ml)中の溶液に、10% 乾燥Pd/C (0.025 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスにて室温にて2時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、EtOAc (20 ml)で洗浄しそして減圧下に濃縮し、4-メトキシ-3-モルホリノアニリン (0.43 g, 2.07 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.24 min, MS: ES+ 209.19。
工程c〜g.
合成の残りは例1工程a, b, d, e及びfに関して記載した手順と同様の手順に従った。LCMS: 方法B, 3.42 min, MS: ES+ 408.65。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 - 6.96 (m, 2 H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.97 - 3.98 (m, 1 H), 3.88 - 3.91 (m, 7 H), 3.80 - 3.83 (m, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 1 H), 3.60 - 3.64 (m, 2 H), 3.47 - 3.57 (m, 3 H), 3.10 (t, J=4.4 Hz, 4 H), 2.33 (q, J=7.2 Hz, 2 H)。
例9 (3R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
2-フルオロピリジン (2.00g, 20.60 mmol)及び3(R)-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-ピロリジン (3.80g, 20.60 mmol)のニート混合物を120°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、tert-ブチル (1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(4.50g, 17.10 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.63 min, MS: ES+ 264.0。
工程b.
tert-ブチル (1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(2.00 g, 7.60 mmol)のDCM (20 ml)中の溶液に、TFA (20 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-アミンTFA塩(2.00 g, 7.22 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 0.27 min, MS: ES+ 164.2。
工程c〜g.
合成の残りは例１工程a, b, d, e及びfに関して記載した手順と同様の手順に従った。LCMS: 方法B, 2.36 min, MS: ES+ 363.39。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (dd, J=1.2 Hz, J=4.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.52 (m, 1 H), 6.57 (q, J=5.2 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.97 - 4.89 (m, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.75 - 3.79 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 5 H), 3.36 - 3.51 (m, 6 H), 2.31 - 2.43 (m, 2 H), 2.23 - 2.30 (m, 2 H)。
例 10 (R)-3-(5-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
3-ブロモアニリン (0.70 g, 4.07 mmol)及び2-メトキシフェニルボロン酸 (0.618 g, 4.07 mmol)のDMF: 水(5:1, 18 ml)中の溶液をガラスバイアル中で調製した。反応混合物をNa2CO3 (1.29 g, 12.21 mmol)で処理し、そして30分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.470 g, 0.41 mmol)を添加した。ガラスバイアルをシールしそして80°Cでの16時間の加熱に供した。得られた反応混合物を水(200 ml)に注ぎそしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.90 g、定量的)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.81 min, MS: ES+ 200.5。
下記の手順を一般スキーム1、工程c, d, e及びfに従って行った。
工程c.
(R)-1-Boc-3-アミノピロリジン (0.50 g, 2.69 mmol)のDCM (15 ml)中の溶液に、イミダゾール(0.21 g, 3.22 mmol)を-78°Cにて添加し、そして10分間撹拌した。TEA (0.96 ml, 6.72 mmol)及びSO2Cl2 (0.32ml, 4.03 mmol)を反応混合物に-78°Cにて添加し、そして1時間撹拌した。反応混合物を2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.53 ml, 2.69 mmol)で-78°Cにて処理し、そして室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和クエン酸溶液 (150 ml) に注ぎ、そしてDCM (3 x 50 ml)で抽出した。有機層をNaHCO3 飽和溶液(100 ml)で洗浄した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((N-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルファモイル)アミノ)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.70 g, 1.56 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法 B, 4.87 min, MS: ES+ 418.3 (M-56)。
工程d〜f.
例1の工程d〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, 4.27 min, MS: ES+ 399.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 7.21 (dd, J=1.6 Hz, J=7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.03 - 7.07 (m, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 3.88 - 3.93 (m, 2 H), 3.38 - 3.65 (m, 7 H), 3.33 (s, 2 H), 2.16 - 2.22 (m, 2 H)。
表１中の化合物を例１０、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、(R)-1-Boc-3-アミノピロリジンを用いて合成した。
例30 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-スルホンアミド
例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、例29の合成の間の1,3-ジブロモプロパンの工程dでの添加時に副生成物として生成した3-アミノ-5-フェニル-1H-ピラゾールを用いて合成した。LCMS: 方法B, 3.74 min, MS: ES+ 373.39。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.15 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.88 - 3.92 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 3.36 - 3.38 (m, 1 H), 3.16 - 3.19 (m, 1 H),2.17 - 2.20 (m, 2 H), 1.97 - 2.01 (m, 1 H), 1.78 - 1.81 (m, 1 H)。
表1.1中の化合物を、例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル(S)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレートを出発材料として用いて合成した。
例 37 3-(1,1-ジオキシド-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
アニリンから出発して例10に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.84 min, MS: ES+ 292.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 2 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 3.94 - 3.97 (m, 1 H), 3.85 (t, J=12.8 Hz, 2 H), 3.43 - 3.64 (m, 6 H), 2.15 - 2.21 (m, 2 H)。
例38 3-(1,1-ジオキシド-6-フェニル-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
アニリンから出発して例10に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.12 min, MS: ES+ 306.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 - 7.49 (m, 4 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 4.26 - 4.30 (m, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 1 H), 3.50 - 3.65 (m, 5 H), 3.39 -3.47 (m, 2 H),2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.06 - 2.11 (m, 1 H), 1.88 - 1.92 (m, 1 H), 1.79 - 1.84 (m, 1 H)。
例39 (3R,4S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル
4-フェニルアニリンから出発して例10に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.59 min, MS: ES+ 383.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.75 (m, 2 H), 7.66 - 7. 68 m (2 H), 7.45 - 7.49 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 3 H), 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.76 - 3.81 (m, 1 H), 3.57 - 3.66 (m, 5 H), 3.31 - 3.35 (m, 1 H), 3.10 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例40 (3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリンから出発して例10に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.72 min, MS: ES+ 405.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.73 - 6.76 (m, 2 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.83 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.71 - 3.73 (m, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 3 H), 3.52 - 3. 55 (m, 2 H), 3.06 - 3.15 (m, 5 H), 2.45 - 2.46 (m, 5 H), 2.22 (s, 3 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。
例41 (3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
3-モルホリノアニリンから出発して例10に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.93 min, MS: ES+ 392.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 3 H), 3.85 (t, J = 12 Hz, 2 H), 3.69 - 3.75 (m, 5 H), 3.59 - 3.64 (m, 3 H), 3.52 - 3.56 (m, 2 H), 3.06 - 3.12。
例42 (R)-3-(5-(6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
2-ブロモ-4-ニトロアニソール(0.60 g, 2.59 mmol)及びフェニルボロン酸 (0.315 g, 2.59 mmol)のトルエン: 水(5:1, 18 ml)中の溶液をガラスバイアル中で調製した。反応混合物をK2CO3 (1.00 g, 7.76 mmol)で処理し、そして30分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.298 g, 0.26 mol)を添加した。ガラスバイアルをシールし、80°Cで16時間の加熱に供した。得られた反応混合物を水(200 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中8% EtOAc)により精製し、2-メトキシ-5-ニトロ-1,1'-ビフェニル (0.53 g, 2.31 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.27 (dd, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H)。
工程b.
2-メトキシ-5-ニトロ-1,1'-ビフェニル (0.53 g, 2.313 mmol)のエタノール(25 ml)中の溶液に、10% 乾燥Pd/C (0.2 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて2時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過しそして減圧下に濃縮し、6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(0.44 g, 2.235 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.58 min, MS: ES+ 199.8。
工程c〜g.
合成の残りは、例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順に従った。LCMS: 方法B, 4.18 min, MS: ES+ 399.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.48 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.43 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.35 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J=2.8 Hz, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=2.4 Hz, J=11.2 Hz, 2 H), 3.90 - 3.93 (m, 1 H), 3.85 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.41 - 3.63 (m, 6 H), 2.13 - 2.22 (m, 2 H)。
例43 (R)-3-(5-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
2-ブロモ-5-ニトロアニソールから出発して、例42に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.82 min, MS: ES+ 399.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.47 (d, J=1.2 Hz, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.29 - 7.34 (m, 2 H), 6.93 (dd, J=2.4 Hz, J=10.4 Hz, 2 H), 3.91 - 3.99 (m, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 4 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 2.19 - 2.23 (m, 2 H)。
例44 (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
6-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール (1.00g, 4.33 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、10%乾燥Pd/C (0.2 g)を室温で添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて2時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過しそして減圧下に濃縮し、2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-アミン(0.70 g, 3.48 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 0.85 min, MS: ES+ 202.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.11 (br s, 1 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 2 H), 5.25 (br s, 2 H)。
工程b〜e.
合成の残りは、例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順に従った。LCMS: 方法A, 2.11 min, MS: ES+ 400.88; 1H NMR (80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.8 (br s, 1H), 7.22 - 7.79 (m, 3H), 3.92 - 4.03 (m, 3H), 3.42 - 3.67 (m, 6H), 2.17 - 2.28 (m, 2H)。
例45 (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例44に関して記載した手順と同様の手順を用いて調製したが、工程dを省略した。LCMS: 方法B, 2.89 min, MS: ES+ 375.31; 1H NMR (60°C, 400 MHz, MeOD) δ ppm 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=2 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=2 Hz, 9.2 Hz, 1H), 3.97 - 4.02 (m, 1H), 3.30 - 3.55 (m, 3H), 3.20 - 3.24 (m, 1H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 1.80 - 1.89 (m, 1H)。
例46 (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例44に関して記載した手順と同様の手順を用いて、1,3-ジブロモプロパンを工程dにおいて用いて調製した。LCMS: 方法A, 2.33 min, MS: ES+ 414.99。 1H NMR (80°C, 400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.85 (s, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 2H), 7.40 - 7.43 (m, 1H), 4.31 - 4.35 (m, 1H), 3.50 - 3.84 (m, 8H), 2.24 - 2.88 (m, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.90 - 1.97 (m, 2H)。
例47 (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a, b, d.
例1、工程a, b及びdに関して記載した手順と同様の手順に従って、3-ブロモアニリンを工程bにおいて用いた。
工程e.
tert-ブチル (S)-3-(5-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3g, 0.67 mmol)及び2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.25 g, 0.67 mmol)の1,4-ジオキサン(12 ml)中の溶液をガラスチューブにおいて室温にて調製した。反応混合物を30分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.08g, 0.067 mmol)を添加した。ガラスチューブをシールし、そして100°C (外部温度)での加熱に4時間供した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.35g, 定量的)を生じた。LCMS: 方法C, 2.31 min, MS: ES+ 445.65。
工程f, g.
題記の化合物を、例1、工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, 3.90 min, MS: ES+ 369.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.97 - 7.98 (m, 1 H), 7.89 - 7.94 (m, 1 H), 7.86 (d, 8.4 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 16 Hz, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 3 H), 3.59 - 3.66 (m, 4 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 2.16 - 2.23 (m, 2 H)。
例48 (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
例47の合成からのtert-ブチル (S)-3-(5-(3-ブロモフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて、例10、工程iに関して記載した手順と同様の手順に従った。
工程b.
例１、工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法 A, 3.68 min, MS: ES+ 369.9; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J = 1.2 Hz, 4.4 Hz, 1 H), 8.07 - 8.10 (m, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 3 H), 7.47 (s, 1 H), 7.35 (dd, J = 2.0 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 3.96 - 3.99 (m, 3 H), 3.44 - 3.66 (m, 4 H), 3.33 - 3.39 (m, 2 H), 2.17 - 2.23 (m, 2 H)。
例49 (R)-3-(5-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
カルバゾール(3.00g, 17.96 mmol)のDMF (25 ml)中の溶液に、NaH (1.72 g, 71.85 mmol)を小分けして0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。ヨウ化メチル(5.0 g, 35.92 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そして得られた固形分をろ過により回収した。得られた固形分を真空下に乾燥し、9-メチル-9H-カルバゾール(3.3g, 定量的)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。
工程b.
9-メチル-9H-カルバゾール(2.00g, 11.05 mmol)の酢酸 (20 ml)中の溶液に、HNO3 (1.39 g, 22.10 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(100 ml)に注ぎ、そして得られた固形分をろ過により回収した。得られた固形分を真空下に乾燥し、9-メチル-3-ニトロ-9H-カルバゾール (2.5g, 11.06 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.40 min, MS: ES+ 227.14。
工程c.
9-メチル-3-ニトロ-9H-カルバゾール(2.5 g, 11.06 mmol)のMeOH (30 ml)中の溶液に、10%乾燥Pd/C (1.0 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて3時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、EtOAc (30 ml)で洗浄しそして減圧下に濃縮し、9-メチル-9H-カルバゾール-3-アミン(2.00 g, 10.20 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, 1.69 min, MS: ES+ 197.14。
工程d〜g.
例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, 4.22 min, MS: ES+ 413.39 (M+18); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.8 Hz, J=17.2 Hz, 2 H ), 7 .47 - 7.52 (m, 2 H), 7.23 (dd, J=7.2 Hz, J=14.4 Hz, 1 H), 3.94 - 4.00 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.51 - 3.72 (m, 5 H), 3.33 - 3.49 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 2 H)。
例 50 (R)-3-(5-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
2-クロロピリジン-4-アミン(1.0 g, 7.81 mmol)のモルホリン (1 ml)中のニートの混合物を170°Cにて16時間加熱した。得られた混合物を水(10 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 10 ml)で抽出した。回収した有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-モルホリノピリジン-4-アミン(1.0 g, 5.5 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法 C, 0.64 min, MS: ES+ 180.21。
工程b〜e.
例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS 方法 A, 3.31 min, MS: ES+ 378.99, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J = 2, 6 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.56 - 3.64 (m, 5 H), 3.42 - 3.54 (m, 5 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H)。
例51 (R)-3-(5-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
2-アミノ-4-クロロピリミジンから出発して、例50に関して記載した手順と同様の手順を用いて調製した。LCMS: 方法B, 2.91 min, MS: ES+ 380.31。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.54 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 3 H), 3.64 (t, J=4.8 Hz, 4 H), 3.59 (d, J=6.0 Hz, 4 H), 3.55 (t, J=2.8 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 3.41 - 3.49 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 2 H)。
例 52 (R)-3-(5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
1-メチルピペラジンから出発して、例50に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.23 min, MS: ES+ 392.10。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J=1.6 Hz, J=5.6 Hz, 1 H), 6.34 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 3.95 - 3.98 (m, 1 H), 3.88 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.53 - 3.64 (m, 5 H), 3.42 - 3.49 (m, 5 H), 2.39 (s, 4 H), 2.15 - 2.21 (m, 5 H)。
例53 (R)-3-(5-(3-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
1-ヨード-3-ニトロベンゼン(0.2 g, 0.80 mmol)及び(R)-3-メトキシ-ピロリジンヒドロクロリド(0.11 g, 0.80 mmol)の1,4-ジオキサン(4 ml)中の溶液に、Cs2CO3 (0.65 g, 2.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を10分間脱気し、その後に、Pd2(dba)3 (0.037 g, 0.04 mmol)及びXantphos (0.023 g, 0.04 mmol)を添加し、そして次いで、110°Cにて16時間加熱した。得られた混合物を水(40 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、(R)-3-メトキシ-1-(3-ニトロフェニル)ピロリジン(0.2 g, 定量的)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 2.24 min, MS: ES+ 223.16。
工程 b.
(R)-3-メトキシ-1-(3-ニトロフェニル)ピロリジン (0.2 g, 0.90 mmol)のメタノール(5 ml)中の溶液に、10% Pd/C (乾燥基準) (0.02 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて1時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、そして減圧下に濃縮し、(R)-3-(3-メトキシピロリジン-1-イル)アニリン (0.11 g, 0.57 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.56 min, MS: ES+193.17。
工程c〜f.
例10、工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, 4.20 min, MS: ES+ 392.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.16 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.5 (dd, J = 1.2 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.33 - 6.36 (m, 2 H), 4.06 - 4.09 (m, 1 H), 3.89 - 3.95 (m, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 2 H), 3.45 - 3.58 (m, 5 H), 3.21 - 3.36 (m,6 H), 2.14 - 2.22 (m, 2 H), 2.04 - 2.08 (m, 2 H)。
例54 (R)-3-(5-(2-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a, b.
例10、工程c及びdに関して記載した手順と同様の手順に従って、2-クロロピリジン-4-アミンから出発した。
工程c.
tert-ブチル(R)-3-(5-(2-クロロピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.10g, 0.24 mmol)のトルエン(3 ml)中の溶液に、(R)-3-メトキシ-ピロリジンヒドロクロリド(0.07g, 0.50 mmol)を室温にて添加した。NaOtBu (0.04 g, 0.49 mmol)及びRuPhose (0.01g, 0.02 mmol)を反応混合物中に添加し、そして15分間脱気した。Pd2(dba)3 (0.02 g, 0.02 mmol)を反応混合物に添加し、そして110°Cにて48時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml) 中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 15 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液(50 ml)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(5-(2-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル) ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.20 g, 定量的)を生じた。LCMS: 方法C, 1.87 min, MS: ES+ 468.61。
工程d, e.
例10、工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, 3.30 min, MS: ES+ 393.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 4.06 - 4.07 (m, 1 H), 3.90 - 3.96 (m, 1 H), 3.87- 3.91 (m, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 5 H), 3.43 - 3.53 (m, 5 H), 3.26 (s, 3 H), 2.15 - 2.21 (m, 2 H), 2.02 - 2.05 (m, 2 H)。
例55 (R)-3-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例54に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-メトキシアゼチジンヒドロクロリドを工程cにて用いて合成した。 LCMS: 方法 A, 3.24 min, MS: ES+ 379.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.28 - 4.35 (m, 1 H), 4.10 - 4.14 (m, 2 H), 3.95 - 3.98 (m, 1 H), 3.84 - 3.87 (m, 2 H), 3.70 - 3.74 (m, 2 H), 3.44 - 3.64 (m, 6 H), 3.24 (s, 3 H), 2.14 - 2.21 (m, 2 H)。
例56 (R)-3-(5-(2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例54に関して記載した手順と同様の手順を用いて、ビス (2-メトキシエチル)アミンを工程cにて用いて合成した。LCMS: 方法 B, 2.88 min, MS: ES+ 425.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (d, J = 6 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 1.6 Hz, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 3.95 - 3.98 (m, 1 H), 3.86 (t, J = 6 Hz, 2 H), 3.62 - 3.65 (m, 4 H), 3.53 - 3.60 (m, 4 H), 3.42 - 3.51 (m, 6 H), 3.25 (s, 6 H), 2.15 - 2.21 (m, 2 H)。
例57 N-ビフェニル3-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル)硫酸ジアミド
スキーム1、工程c, e, fによる合成
工程c.
3-フェニルアニリン (0.2 g, 1.18 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、イミダゾール(0.24 g, 3.55 mmol)を-78°Cにて添加し、そして5分間撹拌した。SO2Cl2 (0.16 g, 1.18 mmol)を滴下して反応混合物に加え、そしてさらに20分間 -78°Cにて撹拌した。白色固形分の沈殿を観察した。Tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (0.22 g, 1.18 mmol)を反応混合物に-78°Cにて添加した。反応混合物を室温に温め、そして次いで、80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液(50 ml)で洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル3-((N-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)スルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.16 g, 0.38 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.32 min, MS: ES- 416.38。
工程e, f.
合成の残りは例1、工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順に従った。LCMS: 方法B, 3.95 min, MS: ES+ 343.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.94 (s, 1 H), 8.05 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 15.2 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.41 - 7.43 (m, 2 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.46 - 3.50 (m, 1 H), 3.31 - 3.37 (m, 2 H), 3.10 - 3.13 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H), 1.70 - 1.75 (m, 1 H)。
例58 N-ビフェニル4-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル)硫酸ジアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、[1,1'-ビフェニル]-4-アミンを用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.58 min, MS: ES+ 343.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 7.99 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 4 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 16.0 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 10.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.82 - 3.86 (m, 1 H), 3.47 - 3.51 (m, 1 H), 3.31 - 3.39 (m, 2 H), 3.10 - 3.14 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 1.70 - 1.78 (m, 1 H)。
例59 N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペリジン-1-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、4-フェニルピペリジンを用いて合成した。LCMS: 方法 A, 4.40 min, MS: ES+ 335.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 4 H), 7.19 - 7.22 (m, 1 H), 3.85 - 3.90 (m, 1 H), 3.62 (d, J = 12 Hz, 2 H), 3.55 - 3.57 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.37 - 3.41 (m, 1 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 23.6 Hz, 2 H), 2.65 (t, J = 12 Hz, 24, Hz, 1 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 1.83 - 1.89 (m, 3 H), 1.67 - 1.71 (m, 2 H)。
例60 N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、1-フェニルピペラジンを用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.92 min, MS: ES+ 336.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (t, 7.2 Hz, 14.8 Hz, 1 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 3 H), 3.17 - 3.27 (m, 9 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H)。
例61 N-(1-シアノピロリジン-3-イル)インドリン-1-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、インドリンを用いて合成した。LCMS: 方法C, 2.00 min, MS: ES+ 293.47; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.82 (t, 7.2 Hz, 14.8 Hz, 1 H), 3.87 - 3.91 (m, 1 H), 3.34 - 3.56 (m, 3 H), 3.17 - 3.27 (m, 9 H), 2.03 - 2.10 (m, 1 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H)。
例62 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて合成した。LCMS: 方法A, 3.95 min, MS: ES+ 306.93; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 4 H), 4.29 (s, 2 H), 3.83 - 3.87 (m, 1 H), 3.33 - 3.51 (m, 5 H), 3.19 - 3.23 (m, 1 H), 2.89 (t, J=11.6 Hz, 2 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.80 - 1.85 (m, 1 H)。
例63 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルインドリン-1-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、5-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.48 min, MS: ES+ 369.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.6 Hz, 2 H),7.55 (s, 1 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.30 - 7.35 (m, 2 H), 3.85 - 3.95 (m, 3 H), 3.30 - 3.45 (m, 3 H), 3.10 - 3.19 (m, 3 H), 1.92 - 1.97 (m, 1 H), 1.72 - 1.77 (m, 1 H)。
例64 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、4-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-インドールを用いて合成した。LCMS: 方法A, 4.61 min, MS: ES+ 368.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (br s, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 4 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 (dd, J=1.6 Hz, 6.8 Hz, 1 H), 3.85 - 3.92 (m, 3 H), 3.28 - 3.46 (m, 3 H), 3.08 - 3.21 (m, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 1 H), 1.72 - 1.80 (m, 1 H)。
例65 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド
例57に関して記載した手順と同様の手順を用いて、6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて合成した。LCMS: 方法 A, 3.87 min, MS: ES+ 337.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 2 H), 4.21 (s, 2 H), 3.80 - 3.90 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.46 - 3.62 (m, 2 H), 3.34 - 3.39 (m, 3 H), 3.19 - 3.22 (m, 1H), 2.86 (t, J=6 Hz, 2 H),1.97 - 2.06 (m, 1 H), 1.79 - 1.86 (m, 1 H)。
例66 (R)-3-(3-メチル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
スキーム2、工程a〜fによる合成
工程a.
(R)-1-Boc-3-アミノピロリジン (3.90 g, 21.28 mmol)のDMF (50 ml)中の溶液に、K2CO3 (8.80 g, 63.83 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を20分間撹拌し、そして次いで、1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(3.00g, 21.28 mmol)で処理した。反応混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を水 (500 ml) 中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((2-ニトロフェニル)アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (8.00g, 定量的)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法 C, 2.37 min, MS: ES+ 252.1 (M-56)。
工程b.
tert-ブチル(R)-3-((2-ニトロフェニル)アミノ)-ピロリジン-1-カルボキシレート (8.00 g, 26.04 mmol)のエタノール(50 ml)中の溶液に、10%乾燥Pd/C (2.0 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて16時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、そして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((2-アミノフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.70 g, 9.74 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.92 min, MS: ES+ 278.2。
工程c.
tert-ブチル (R)-3-((2-アミノフェニル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.5 g, 1.80 mmol)のピリジン(10 ml)中の溶液に、スルファミド(1.20 g, 12.62 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を同一の方法により調製された3つの他のバッチと組み合わせた。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(500 ml)中に急速に注ぎ、そしてクエン酸溶液(50 ml)により酸性化した。得られた酸性水溶液EtOAc (3 x 200 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.11 g, 0.32 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.21 min, MS: ES- 338.34。
工程d.
tert-ブチル (R)-3-(2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.10g, 0.29 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、NaH (0.035 g, 1.47 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて20分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.02 ml, 0.44 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(R)-3-(3-メチル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.15g, 定量的)を提供した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 2.40 min, MS: ES+ 354.3。
工程e, f.
例1の工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, 3.64 min, MS: ES+ 279.2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 3 H), 4.83 - 4.88 (m, 1 H), 3.86 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.62 - 3.71 (m, 2 H), 3.50 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 2.34 - 2.46 (m, 2 H)。
例67 (R)-3-(3-ベンジル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例66に関して記載した手順と同様の手順を用いて、臭化ベンジルを工程dにおいて用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.42 min, MS: ES+ 355.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=2.0 Hz, J=7.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 6.82 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 3.88 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.50 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H)。
例68 (R)-3-(2,2-ジオキシド-3-(ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例66に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-(ブロモメチル)-ピリジンを工程dにおいて用いて合成した。LCMS: 方法B, 3.17 min, MS: ES+ 356.35。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.52 (dd, J=1.6 Hz, J=4.8 Hz, 1 H ), 7.80 - 7.83 (m, 1 H), 7.42 (dd, J=4.8 Hz, J=8.0 Hz, 1 H ), 7.14 (t, J=1.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.05 (m, 3 H), 5.07 (s, 2 H), 4.87 - 4.94 (m, 1 H), 3.88 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.48 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 2.33 - 2.46 (m, 2 H)。
例69 (R)-3-(1-ベンジル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
スキーム3、工程a, b, d〜gによる合成
工程 a.
(R)-1-Boc-3-アミノピロリジン (2.00 g, 10.75 mmol)及び2-ニトロベンズアルデヒド(1.62 g, 10.75 mmol)のMeOH (20 ml)中の溶液を室温にて5時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(0.406 g, 10.75 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(R)-3-((2-ニトロベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.6 g, 4.98 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.72 min, MS: ES+ 322.4。
工程b.
tert-ブチル(R)-3-((2-ニトロベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.20 g, 0.62 mmol)のMeOH (10 ml)中の溶液に、10%乾燥Pd/C (0.02 g)を室温にて添加した。反応混合物をH2 ガスで室温にて3時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフローを通して注意深くろ過し、そして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((2-アミノベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.15 g, 0.51 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.69 min, MS: ES+ 292.3。
工程d.
tert-ブチル (R)-3-((2-アミノベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.15 g, 0.51 mmol)のピリジン(10 ml)中の溶液に、スルファミド(0.494 g, 5.15 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて5時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中45% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.10 g, 0.28 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.26 min, MS: ES+ 354.5。
工程e.
tert-ブチル (R)-3-(2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6] チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.10g, 0.28 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、NaH (0.041 g, 1.70 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。臭化ベンジル(0.07 g, 0.42 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を50°Cにて一晩加熱した。得られた反応混合物をNaHCO3 飽和溶液(20 ml)に添加し、そしてEtOAc (4 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(1-ベンジル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.06g, 0.135 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.73 min, MS: ES+ 444.5。
工程f, g.
例1の工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記の中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, 4.50 min, MS: ES+ 369.6。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36 - 7.43 (m, 4 H), 7.29 (t, J=7.2 Hz, 1 H ), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.05 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 4.80 (s, 2 H), 4.18 - 4.23 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.29 - 3.33 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H)。
例70 (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例69に関して記載した手順と同様の手順を用いて、ヨウ化メチルを工程eにおいて用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.42 min, MS: ES+ 355.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=2.0 Hz, J=7.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 6.82 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 3.88 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.50 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H)。
例71 (R)-3-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
最初の３つの工程を一般スキーム3、工程a, c, dにより行った。
工程a.
(R)-1-Boc-3-アミノピロリジン(0.81 g, 4.35 mmol)及び4-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(1.00 g, 4.35 mmol)のMeOH (15 ml)中の溶液を室温にて2時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム(0.33g, 8.69 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-((4-ブロモ-2-ニトロベンジル) アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.48g, 1.20 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.82 min, MS: ES+ 400.2。
工程c.
tert-ブチル (R)-3-((4-ブロモ-2-ニトロベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.48 g, 1.20 mmol)のTHF : 水(4.8 ml : 4.8 ml)中の溶液に、Fe粉末(0.20 g, 3.60 mmol)及び酢酸 (0.34 ml, 6.00 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を75°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物をEtOAc (10 ml)で希釈し、そしてセライトハイフローを通してろ過した。ろ液をNaHCO3 飽和溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((2-アミノ-4-ブロモベンジル) アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.40g, 1.08 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.82 min, MS: ES+ 370.3。
工程d.
tert-ブチル (R)-3-((2-アミノ-4-ブロモベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.40 g, 1.08 mmol)のピリジン(10 ml)中の溶液にスルファミド(1.04 g, 10.83 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を125°Cにて36時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(7-ブロモ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.17 g, 0.39 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 2.35 min, MS: ES- 430.4。
工程e.
tert-ブチル (R)-3-(7-ブロモ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.17 g, 0.39 mmol)及び1-メチル-4-ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(0.09 g, 0.47 mmol)のジオキサン:水(4:1, 5 ml)中の溶液をガラスバイアル中に調製した。反応混合物をCs2CO3 (0.26 g, 0.79 mmol)で処理し、そして30分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4 (0.02 g, 0.019 mol)を添加した。ガラスバイアルをシールし、90°Cにて1時間の加熱に供した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液(25 ml)により洗浄した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中80% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.18 g, 定量的)を生じた。LCMS: 方法C, 2.16 min, MS: ES+ 434.3。
工程f, g.
例１の工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, 2.11 min, MS: ES+ 359.02。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.50 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 6.88 (d, J=1.2 Hz, 1 H ), 4.66 (s, 2 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.55 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.30 - 3.45 (m, 1 H), 3.28 - 3.33 (m, 2 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 1.87 - 1.93 (m, 1 H)。
例 72 (R)-3-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例71に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.14 min, MS: ES+ 355.31。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.65 (s, 1 H), 7.59 - 7.61 (m, 2 H), 7.46 - 7.49 (m, 2 H), 7.37 - 7.40 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.01 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.99 - 4.07 (m, 1 H), 3.58 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.30 - 3.36 (m, 2 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H)。
例73 (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a, c〜e.
例72、工程a, c〜eにより合成を行った。
工程 f.
tert-ブチル (R)-3-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c] [1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.30g, 0.70 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、NaH (0.101 g, 4.20 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.19 g, 1.40 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加し、そして室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 35 ml)で抽出した。合わせた有機層を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中17% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.13g, 0.29 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.77 min, MS: ES+ 388.45 (M-56)。
工程g〜h.
例1の工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法 B, 4.46 min, MS: ES+ 369.31。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (dd, J=1.6 Hz, J=8.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.11 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 4.68 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 4.19 - 4.23 (m, 1 H), 3.68 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 5 H), 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H)。
例74 (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例73に関して記載した手順と同様の手順を用いて、5-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒドを用いて合成した。LCMS: 方法B, 4.30 min, MS: ES+ 355.46。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.75 (s, 2 H), 3.98 - 4.02 (m, 1 H), 3.55 - 3.6 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 3.29 - 3.34 (m, 2 H), 2.0 - 2.05 (m, 1 H), 1.9 - 1.95 (m, 1 H)。
例75 (R)-3-(2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
例72に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボアルデヒドを用いて、工程fを省略して合成した(BOC脱保護は工程dの間に起こる)。LCMS: 方法B, 4.42 min, MS: ES+ 355.0。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 7.39 (dd, J=2.0 Hz, J=7.2 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.13 (dd, J=1.2 Hz, J=8.0 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 6.82 (dd, J=1.2 Hz, J=7.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.87 - 4.95 (m, 1 H), 3.88 (q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 3.50 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 2.32 - 2.47 (m, 2 H)。
例76 N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N,N'-ジメチル-N'-フェニル硫酸ジアミド
工程a.
tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (1.00 g, 5.37 mmol)及びイミダゾール(1.09 g, 16.12 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液を-78°Cにて冷却した。SO2Cl2 (0.44 ml, 5.37 mmol)を反応混合物に-78°Cにて添加し、そして20分間撹拌した。反応混合物をさらに30分間室温にて撹拌し、次いで、アニリン (0.50 g, 5.37 mmol)で処理した。反応混合物を70°Cにて1時間加熱し、次いで、1 M クエン酸溶液(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中12% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-((N-フェニルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.75 g, 2.20 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.11 min, MS: ES+ 342.2。
工程b.
tert-ブチル 3-((N-フェニルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.25 g, 0.73 mmol)及びK2CO3 (0.4 g, 2.93 mmol)のMeCN (15 ml)中の懸濁液に、CH3I (0.14 ml, 2.20 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を70°Cにて3時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(100 ml)中にすばやく注いだ。得られた水溶液をEtOAc (2 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-(メチル (N-メチル-N-フェニルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.20 g, 0.54 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.32 min, MS: ES+ 314.18 (M-56)。
工程c.
tert-ブチル 3-(メチル (N-メチル-N-フェニルスルファモイル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.20 g, 0.542 mmol)に、1,4-ジオキサン(10 ml)中4 M HClを室温にて添加しそして1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(20 ml)とともに研和し、N,N'-ジメチル-N-フェニル-N'-ピロリジン-3-イル硫酸ジアミドHCl塩(0.114 g, 0.37 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.63 min, MS: ES+ 270.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br s, 1 H), 8.97 (br s, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 4 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 4.27 - 4.51 (m, 1 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.18 (S, 3 H), 3.06 - 3.14 (m, 2 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 1.84 - 1.90 (m, 2 H)。
工程d.
N,N'-ジメチル-N-フェニル-N'-ピロリジン-3-イル硫酸ジアミドHCl 塩(0.114 g, 0.42 mmol) のTHF (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.18 g, 1.27 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.045 g, 0.42 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて10分間撹拌し、次いで、室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 75 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5 % MeOH)により精製し、題記化合物(0.060 g, 0.20 mmol)を生じた。LCMS: 方法A, 4.08 min, MS: ES+ 295; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 - 7.42 (m, 4 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 1 H), 3.19 - 3.33 (m, 3H), 3.17 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.84 - 1.90 (m, 2 H)。
例77 (R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
3-ブロモ-2-ニトロベンズアルデヒド(0.35 g, 1.52 mmol)のDCM (15 ml)中の溶液に、酢酸 (10 滴)及びtert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (0.28 g, 1.52 mmol)を室温にて添加しそして30分間撹拌した。得られた反応混合物を0°Cに冷却し、そしてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.97 g, 4.58 mmol)で等分分けして処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物をNaHCO3 飽和水溶液(100 ml)により中和し、そしてDCM (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(R)-3-((3-ブロモ-2-ニトロベンジル) アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.53 g, 1.32 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.93 min, MS: ES+ 344.6, 346.30 [M-56]。
工程b.
tert-ブチル (R)-3-((3-ブロモ-2-ニトロベンジル) アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.50 g, 1.25 mmol)及びモルホリン (5 ml)の混合物を110°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を水(125 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液(30 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜60% EtOAc)により精製し、tert-ブチル(R)-3-((3-モルホリノ-2-ニトロベンジル) アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.47 g, 1.15 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.84 min, MS: ES+ 407.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.50 - 7.52 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 3.62 - 3.64 (m, 6 H), 3.25 - 3.30 (m, 3 H), 3.12 - 3.18 (m, 2 H), 2.91 - 2.95 (m, 1 H), 2.86 - 2.88 (m, 4 H), 1.82 - 1.84 (m, 1 H), 1.58 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 (s, 9 H)。
工程c.
tert-ブチル (R)-3-((3-モルホリノ-2-ニトロベンジル) アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.41 g, 1.01 mmol)のTHF : 水(1:1, 10 ml)中の溶液に、Fe粉末(0.17 g, 3.03 mmol)及び酢酸 (0.56 g, 5.05 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて1時間加熱した。得られた混合物を室温で冷却し、そしてNaHCO3 飽和水溶液(100 ml)により中和した。得られた混合物をEtOAc (4 x 25 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-((2-アミノ-3-モルホリノベンジル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.375 g, 1.00 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.79 min, MS: ES+ 377.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.89 (dd, J=7.60, 1.20 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 6.55 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 5.01 (br s, 2 H), 3.73 - 3.75 (m, 4 H), 3.64 - 3.66 (m, 2 H), 3.32 - 3.36 (m, 3 H), 3.18 - 3.21 (m, 2 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 2.75 - 2.77 (m, 4 H), 1.91 - 1.92 (m, 1 H), 1.64 - 1.70 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H)。
工程d.
tert-ブチル (R)-3-((2-アミノ-3-モルホリノベンジル) アミノ) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.375 g, 1.00 mmol)のピリジン(8 ml)中の溶液に、スルファミド(0.96 g, 10.00 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を125°Cにて48時間加熱した。得られた反応混合物を水(120 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を塩水溶液(2 x 20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜40 % EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.21 g, 0.47 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 2.24 min, MS: ES+ 439.70。
工程 e, f.
例1の工程e及びfに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, 2.25 min, MS: ES+ 364.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.51 (s, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 2 H), 6.92 - 6.94 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.00 - 4.04 (m, 1 H), 3.78 - 3.80 (m, 4 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 1 H), 1.84 - 1.87 (m, 1 H)。
例78 (R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
工程a.
2-クロロ-4-メチル-3-ニトロピリジン(4.00 g, 23.00 mmol)のH2SO4 (40 ml)中に溶液に、K2Cr2O7 (8.85 g, 30.00 mmol)を小分けして0°Cにて添加した。反応混合物を60°Cにて8時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、そして氷上にゆっくりと注いだ。混合物をEtOAc (5 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(3 x 5 ml)とともに研和し、2-クロロ-3-ニトロイソニコチン酸(4.00 g, 19.70 mmol)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.51 min, MS: ES- 201.1 [M-1]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J=5 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=5 Hz, 1 H)。
工程b.
2-クロロ-3-ニトロイソニコチン酸(2.60 g, 12.80 mmol)のMeOH (30 ml)中の溶液に、 H2SO4 (4 ml)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて16時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、NaHCO3 飽和水溶液(100 ml)により中和し、そしてEtOAc (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル2-クロロ-3-ニトロイソニコチネート(2.60 g, 11.98 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.88 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
工程c.
メチル2-クロロ-3-ニトロイソニコチネート(1.00 g, 4.60 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.27 g, 9.20 mmol)及びモルホリン (0.50 g, 5.50 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を60°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温にて冷却し、そして塩水溶液(100 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (4 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(3 x 2 ml)とともに研和し、メチル2-モルホリノ-3-ニトロイソニコチネート(0.75 g, 2.80 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法 C, 2.12 min, MS: ES+ 268.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=4.80 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.64 - 3.66 (m, 4 H), 3.30 - 3.34 (m, 4 H)。
工程d.
メチル2-モルホリノ-3-ニトロイソニコチネート(0.74 g, 2.77 mmol)のトルエン(10 ml)中の溶液に、トルエン中DIBAL-Hの1M溶液(5.54 ml, 5.50 mmol)を-50°Cにて添加した。得られた反応混合物を-50°Cにて1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に温め、そして塩水溶液(100 ml)を注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 20 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、(2-モルホリノ-3-ニトロピリジン-4-イル)メタノール(0.70 g, 定量的)を生じた。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 1.62 min, MS: ES+ 240.35; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (d, J=5.20, 1 H), 7.13 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 5.66 (br s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 3.63 - 3.65 (m, 4 H), 3.24 - 3.26 (m, 4 H)。
工程e.
(2-モルホリノ-3-ニトロピリジン-4-イル)メタノール (0.69 g, 2.80 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、MnO2 (3.76 g, 43.00 mmol)を室温に添加し、そして20時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフローを通してろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、2-モルホリノ-3-ニトロイソニコチンアルデヒド(0.61 g, 2.57 mmol)を生成した。この材料を更なる精製なしに次の工程に直接使用した。LCMS: 方法C, 2.02 min, MS: ES+ 238.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 3.63 - 3.68 (m, 4 H), 3.34 - 3.36 (m, 4 H)。
工程f.
2-モルホリノ-3-ニトロイソニコチンアルデヒド(0.60 g, 2.50 mmol)のDCM (15 ml)中の溶液に、酢酸 (0.1 ml)及びtert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (0.46 g, 2.50 mmol)を室温にて添加し、そして40分間撹拌した。得られた反応混合物を0°Cに冷却し、そして等分分けしたナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (1.50 g, 7.50 mmol) により処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 30 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜35% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(((2-モルホリノ-3-ニトロピリジン-4-イル)メチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.32 g, 0.78 mmol)を生じた。LCMS: 方法C, 1.81 min, MS: ES+ 408.48; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (d, J=5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=5 Hz, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 2 H), 3.63 - 3.65 (t, J=4.40 Hz, 4 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.21 - 3.23 (t, J=4.40, 4 H), 3.10 - 3.18 (m, 2 H), 2.91 - 2.95 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.57 - 1.62 (m, 1 H), 1.38 (m, 9 H)。
工程 g〜j.
例77の工程c〜fに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, 1.93 min, MS: ES+ 365.74; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.78 (s, 1 H), 7.97 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=5.20 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 4.02 - 4.06 (m, 1 H), 3.76 - 3.80 (m, 4 H), 3.46 - 3.61 (m, 1 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.04 - 3.16 (m, 4 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 - 1.87 (m, 1 H)。
本発明の化合物の生物学的活性
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40 Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2 ホモロジードメイン3
PTEN ホスファターゼ・テンシン・ホモログ
インビトロUSP30阻害アッセイ
USP30生化学的動態アッセイ。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて2回行った。USP30 CD（57-517、＃64-0057-050 Ubiquigent）を、反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0、0.005、0.01、0.05、0.1及び0.5μl/ウェル相当に希釈した。バッファーは、最適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及び界面活性剤に関して最適化された。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、120分間2分ごとに読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
USP30生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、96ウェルポリプロピレンV底プレート（Greiner＃651201）中で50％DMSO中の最終濃度の21倍（最終濃度100μMの場合に2100μM）で調製した。典型的な8点希釈シリーズは、最終的に100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、黒色384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で最終反応体積21μlにて二度行った。1μlの50％DMSO又は希釈化合物のいずれかをプレートに添加した。USP30を反応バッファー（40mMトリス、pH7.5、0.005％Tween20、0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）で0.05μl/ウェル相当に希釈し、10μlの希釈USP30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに結合された50nMのTAMRA標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での2時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った：λ励起540nm; λ発光590nm。
USP30生化学IC50アッセイにおける例示の化合物の活性
範囲:
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1<C<10μM;

Claims (21)

  1. 式(I):
    を有する化合物又はその医薬上許容される塩
    （上式中、
    m は0〜3の整数であり、
    各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
    R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R2 はR3 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
    R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成し、
    Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環の一部をX及びR3とともに形成し、
    Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、XはR3 とともに、場合により置換されたヘテロサイクリル又はヘテロアリール環を形成する）。
  2. R1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル及び場合により置換されたC1-C6 アルコキシからなる群より独立して選ばれる、請求項１記載の化合物。
  3. R2 及びR3 は一緒に、場合によりさらに置換された4〜10員複素環式環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記複素環式環は1個以上の-Q2-(R5)pによりさらに置換されており、各Q2-(R5)p は同一であり又は異なり、そして
    pは0又は1であり、
    Q2 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換されたアルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C(O)O、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、そして
    R'、R'' 及びR'''は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す、請求項３に記載の化合物。
  5. R5 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ-ORd、-SRd、-NRdRe、-CONRdRe、-NRdCORe、-NRdCONReRf、-CORd、-C(O)ORd、-SO2Rd、-SO2NRdRe、-NRdSO2Re、NRdSO2NReRf、-NRdC(O)ORe、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q5-Rd、-Q5-NRdCONReRf、-Q5-NRdRe、-Q5-CORd、-Q5-NRdCORe、-Q5-NRdC(O)ORe、-Q5-SO2Rd、Q5-CONRdRe、-Q5-CO2Rd、-Q5-SO2NRdRe、-Q5-NRdSO2Re 及び-Q5-NRdSO2NReRfから選ばれる1つ以上の置換基により置換されており、
    Q5 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換されたC2-C6 アルケニレンを表し、そして
    Rd、Re 及びRf は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す、請求項４に記載の化合物。
  6. Xは場合により置換された3〜14 員環を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 前記3〜14員環は1個以上の-Q1-(R4)nにより置換されており、各-Q1-(R4)n は同一であり又は異なり、そして
    n は0又は1であり、
    Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR'、-SR'、-NR'R''、-CONR'R''、-NR'COR''、-NR'CONR''R'''、-COR'、-C(O)OR'、-SO2R'、-SO2NR'R''、-NR'SO2R''、NR'SO2NR''R'''、-NR'C(O)OR''、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換されたC2-C6 アルキニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-CONR'-、-NR'-、-NR'CO-、-NR'CONR''-、-SO2NR'-、NR'SO2-、-NR'SO2NR''-、-NR'C(O)O-、-NR'C(O)OR''、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、
    R4 は場合により置換された3〜10員環を表し、そして
    R'、R'' 及びR''' は各々独立して、水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレンを表す、請求項６に記載の化合物。
  8. R4 は1個以上の置換基により置換されており、該置換基はハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、 -ORa、-SRa、-NRaRb、-CONRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-CORa、-C(O)ORa、-SO2Ra、-SO2NRaRb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRbRc、-NRaC(O)ORb、場合により置換された-C1-C6 アルキル、場合により置換された-C1-C6 アルコキシ、場合により置換された-C2-C6 アルケニル、場合により置換された-C2-C6 アルキニル、-Q4-Ra、-Q4-NRaCONRbRc、-Q4-NRaRb、-Q4-CORa、-Q4-NRaCORb、-Q4-NRaC(O)ORb、-Q4-SO2Ra、Q4-CONRaRb、-Q4-CO2Ra、-Q4-SO2NRaRb、-Q4-NRaSO2Rb 及び-Q4-NRaSO2NRbRcから選ばれ、
    Q4 は共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された C2-C6 アルケニレンを表し、そして
    Ra、Rb 及びRc は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル、場合により置換されたヘテロサイクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環を表す、請求項７に記載の化合物。
  9. L は共有結合、又は、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンを表し、特に、Lは共有結合又はメチレンを表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. m は0又は1である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. R2 及びR3 により形成される環は1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル、1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル、2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル、1,4-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル及び1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イルから選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. X は水素、メチル、フェニル、9H-カルバゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、ピリミジン、ベンゾモルホリン及びピロリジンから選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 式(II)
    の構造を有する請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩
    （上式中、
    m は0〜3の整数であり、
    各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
    R2 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R2 はR3 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、
    R3 は水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、R3 はR2 とともに、場合によりさらに置換された環を形成し、又は、R3 はXとともに、場合により置換された環を形成し、
    L は結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、又は、X及びR3とともに環の一部を形成し、
    Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換された環を表し、又は、X はR3 とともに、場合により置換されたヘテロサイクリル環を形成する）。
  14. 式(IIA)
    の構造を有する、請求項１記載の化合物又はその医薬上許容される塩
    （上式中、
    m は0〜3の整数であり、
    各場合のR1 はフッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、場合により置換されたC1-C6 アルキル、場合により置換されたC1-C6 アルコキシ、又は、場合により置換された3〜6員環からなる群より独立して選ばれ、
    環Aは場合によりさらに置換された4〜10員ヘテロサイクリル環を表し、
    Lは結合、場合により置換されたC1-C6 アルキレン、又は、場合により置換された-C2-C6 アルケニレンリンカーを表し、
    Xは水素、場合により置換されたC1-C6 アルキル、又は、場合により置換された環を表す）。
  15. C1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、C2-C6 アルケニル、C2-C6 アルキニル、C1-C6 アルキレン、C2-C6 アルケニレンは各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる１個以上の置換基によって、場合により置換されている、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. (S)-3-(5-(3-(イソキサゾール-5-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    3-(5-(4-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-6-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-メトキシ-3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (3R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(1-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(6-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(6-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(3'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(6-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(3-クロロ-4-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(6-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(3-フェニルイソキサゾール-5-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニル-6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-4(5H)-スルホンアミド、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-4-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(6-フェニルピリジン-2-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    3-(1,1-ジオキシド-5-フェニル-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    3-(1,1-ジオキシド-6-フェニル-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (3R,4S)-3-(5-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)-4-メチルピロリジン-1-カルボニトリル、
    (3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (3S,4R)-3-メチル-4-(5-(3-モルホリノフェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(6-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-5-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1,1-ジオキシド-6-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)-1,2,6-チアジアジナン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-2-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (S)-3-(1,1-ジオキシド-5-(3-(ピリジン-3-イル)フェニル)-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(9-メチル-9H-カルバゾール-3-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-モルホリノピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(4-モルホリノピリミジン-2-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(3-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)フェニル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(5-(2-(ビス(2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-4-イル)-1,1-ジオキシド-1,2,5-チアジアゾリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    N-ビフェニル3-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル)硫酸ジアミド、
    N-ビフェニル4-イル-N'-(1-シアノピロリジン-3-イル)硫酸ジアミド、
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペリジン-1-スルホンアミド、
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-スルホンアミド、
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)インドリン-1-スルホンアミド、
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド、
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルインドリン-1-スルホンアミド、
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルインドリン-1-スルホンアミド、
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-スルホンアミド、
    (R)-3-(3-メチル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(3-ベンジル-2,2-ジオキシドベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(2,2-ジオキシド-3-(ピリジン-3-イルメチル)ベンゾ[c][1,2,5]チアジアゾール-1(3H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1-ベンジル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-7-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(1-メチル-2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(2,2-ジオキシド-6-フェニル-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N,N'-ジメチル-N'-フェニル硫酸ジアミド、
    (R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ベンゾ[c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    (R)-3-(8-モルホリノ-2,2-ジオキシド-1,4-ジヒドロ-3H-ピリド[3,4-c][1,2,6]チアジアジン-3-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
    からなる群より選ばれる、請求項１記載の式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  17. 請求項１記載の式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法であって、式（V）のアミンを臭化シアンと反応させる工程を含む、方法
    （上式中、m、R1、R2、R3、L及びXは請求項１記載のとおりである）。
  18. ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. 前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態は中枢神経障害である、請求項２０に記載の使用のための化合物。
  20. 癌の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物を１種以上の医薬上許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。
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