CN111148743B - 抑制泛素特异性肽酶30 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及可用作泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂的化学实体、包含所述化学实体的药物组合物以及使用所述化学实体的方法。本文公开的化学实体可用于治疗涉及线粒体功能障碍的疾病、障碍或病症，包括神经退行性疾病、运动神经元疾病、代谢紊乱和癌症以及其他疾病。

Description

抑制泛素特异性肽酶30
本申请要求2017年10月6日提交的美国临时申请62/569,177的优先权，其全部内容在此参考并入。
发明领域
本公开涉及新型的化学实体，及其制备、合成和生产制造方法，所述化学实体可以作为泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制剂，所述泛素特异性肽酶30是去泛素化(DUB)酶家族的成员。本公开还描述了这些USP30抑制剂在治疗与USP30酶相关的疾病或病症(例如治疗线粒体功能障碍疾病或病症、神经变性疾病)以及在治疗癌症中的用途。具体地，本公开涉及抑制USP30的化学实体和组合物、治疗USP30相关疾病或病症的方法以及这些化合物的合成方法。
背景技术
泛素化系统是高度受控的过程，其影响各种细胞活性和生理过程。该系统的失调通常与一些人类疾病相关，包括癌症、神经退行性疾病、肌营养不良和心肌病等(Popovic等人，Nature Medicine 2014,20,1242-1253)。泛素化是一个可逆的过程，该可逆过程由被称为去泛素化酶(DUB)的一组蛋白质所推动，这些蛋白质使泛素(Ub)从底物上脱落。DUB由大约100个人类基因编码，分为六个家族，最大的家族是具有50多个成员的泛素特异性蛋白酶(USP)。
泛素调节线粒体动力学和生物发生，从而影响这些细胞器的丰度和功能。许多年龄相关的疾病(特别是神经退行性疾病)与线粒体功能障碍和泛素化系统受损有关(Ross等人，Int J Mol Sci.2015,16(8),19458-19476)。
帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，在全球范围内影响着超过1000万人，其中仅在美国每年就有60,000例新诊断的患者(Parkinson’s Disease Foundation，www.pdf.org)。PD的特征是黑质中多巴胺能神经元的丢失。虽然神经元丢失的确切机制还没有完全阐明，但是越来越多的证据表明线粒体功能障碍与多巴胺能神经元的易损性相关。
线粒体自噬即通过自噬来清除功能异常的线粒体，它在某些具有遗传定义的帕金森病患者亚群中特别重要。PRKN(编码Parkin蛋白的基因)的功能丧失突变表现为常染色体隐性遗传性青少年帕金森病(AR-JP)形式(Shimura等人，Nat Genet.2000,25(3),302-305；Sriram,et al.,Hum Mol Genet.2005,14(17),2571-2586；Ekholm-Reed等人，Mol CellBiol.2013,33(18),3627-3643)。在1990年代后期，针对日本家庭的遗传分析表明，PARK2(nPRKN)突变是AR-JP的原因(Matsumine,et al.,Am J Hum Genet.1997,60(3),588-596)。随后针对不同种族群体的调查独立地重现了PRKN突变与早发性PD之间的关联。后来的遗传工作确定了导致早发性隐性遗传性PD的PINK1突变(Valente等人，Science.2004,304(5674),1158-1160；Valente,et al.,Ann Neurol.2004,56(3),336-341)。
Parkin(E3泛素连接酶)和PINK1(激酶)是线粒体自噬的关键性调节因子。在健康的线粒体中，由于PINK1快速进入线粒体内膜(MIM)，限制了其在线粒体外膜(MOM)上的定位以及与细胞质的接触。一旦定位到MIM，PINK1就会被几种蛋白酶(例如早老素相关的菱形样蛋白酶(PARL))处理，以产生截短形式的PINK1，其随后被蛋白酶体降解(Meissner等人，Autophagy.2015,11(9),1484-1498)。当线粒体去极化或功能障碍后，PINK1会积聚在线粒体外膜(MOM)中，并通过PINK1依赖的泛素和Parkin磷酸化来募集并激活Parkin。结果，活化的Parkin将MOM蛋白(如TOMM20)泛素化，从而触发线粒体自噬(Pickrell等人，Neuron.2015,85(2),257-273)。
USP30嵌于MOM中，且其催化性的DUB结构域朝向细胞溶质，并且其已显示出能拮抗Parkin介导的常见底物的泛素化，从而对抗Parkin介导的线粒体自噬。针对USP30的基因沉默会导致几种Parkin底物的泛素化增加，随后线粒体自噬增多。在模式生物中，USP30的耗竭能够挽救由致病性Parkin突变引起的线粒体自噬缺陷，并恢复线粒体的形态和功能以及多巴胺水平。(Nakamura等人，Mol Biol Cell.2008,19(5),1903-1911；Bingol等人，Nature2014,510(7505):370-5)。因此，由于能促进线粒体更新，针对USP30的抑制可能成为针对PD的新的治疗范例。
抑制USP30也可以使患有涉及线粒体功能的其他适应症的患者受益，包括但不限于神经退行性疾病、运动神经元疾病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病、骨关节炎和癌症。例如，线粒体在凋亡性细胞死亡中起核心作用。这个过程中的关键事件是BAX/BAK依赖的线粒体外膜透性化。USP30调节BAX/BAK依赖性的细胞凋亡，并且USP30耗竭能使癌细胞对ABT-737敏感，所述ABT-737为BCL-2抑制剂/BH3的模拟物(Liang等人，EMBO reports 2015,16,618-627)。这些研究表明USP30抑制剂可用于抗癌治疗。
对USP30抑制剂化合物仍有需求。这类化合物可用于例如开发帕金森病新疗法。
发明概述
本公开提供了式(Ia)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则所述R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1为4元环基或杂环基；
R2选自C(X)n、S(O)2、N(X)、杂原子连接子，N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、羰基烷基和羰基杂烷基，其中羰基烷基和羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开提供了式(Ib)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则所述R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1选自3-6元环基或杂环基；
R2为羰基杂烷基，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开提供了式(Ic)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则所述R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1选自4元环基或杂环基；
R2为羰基杂烷基，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开提供了式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
A为N或CRb；
Ra选自氢和(C1-C6)烷基。
Rb选自氢、卤素、OH、任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷氧基；或者
Rb和X一起形成(C3-C6)螺环环烷基或(C3-C6)螺环杂环烷基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、卤素、-OR5和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基；
R2选自C(O)N(X)、N(X)C(O)；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与Rb或R3环合；
R3选自(C1-C6)烷基(例如，连接至R4的连接子，或当X与R3一起形成环烷基时)、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)杂烷基(例如，当X与R3一起形成杂环基时)、具有1至3个芳环的芳基(包括任选地被1或2个R基团取代的芳基)和具有1至3个芳环的杂芳基(包括任选地被1或2个R基团取代的杂芳基)；
R4(当m为1或2时存在)独立地选自烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
R5选自氢、卤素、OH、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基；(C3-C6)环烷氧基和(C1-C6)烷氧基烷基；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基、(C4-C8)杂芳基和被C1-C3烷基取代的(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开提供了式(III)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
Ra选自氢和(C1-C6)烷基；
Rb选自氢、卤素、OH、任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷氧基；或者
Rb和X一起形成(C3-C6)螺环环烷基或(C3-C6)螺环杂环烷基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢、卤素、-OR5和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与Rb或R3环合；
R3选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)杂烷基和5-10元环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环中的任一个可任选地被1或2个R基团取代；
R4(当m为1或2时存在)独立地选自烷基、环烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
R5选自氢、卤素、OH、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基；
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基；(C3-C6)环烷氧基和(C1-C6)烷氧基烷基；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基、(C4-C8)杂芳基和被C1-C3烷基取代的(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开提供了式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则所述R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1选自3-6元环基或杂环基；
R2选自C(X)n、S(O)2、N(X)、杂原子连接子、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、羰基烷基和羰基杂烷基，其中羰基烷基和羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
本公开的另一方面涉及治疗与泛素特异性肽酶30(USP30)的抑制相关的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与USP30的抑制相关的疾病或病症的患者施用有效量的至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
本公开的另一方面涉及抑制USP30的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
本公开的另一方面涉及治疗神经退行性疾病的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
优选地，本公开所述的化合物用于治疗帕金森氏病的方法中，其中所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种本公开所述的化学实体或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本公开的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，以及药学上可接受的运载体。所述药学上可接受的运载体还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本公开的另一个方面涉及至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其用于制备治疗与抑制USP30相关的疾病的药物。
本公开的另一个方面涉及至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体在治疗与抑制USP30相关的疾病中的用途。
如上所述，并且如下详细阐述的，本公开涉及能够抑制USP30的活性的化学实体和组合物。本公开还涉及通过向有需要的患者施用治疗有效量的至少一种选自式(I)所示化合物的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，来治疗、预防或改善USP30所参与的疾病或病症的方法。可使用本公开所述的方法通过抑制USP30的活性来治疗多种USP30依赖性的疾病和病症。本文所公开的针对USP30的抑制提供了一种治疗、预防或缓解疾病的新方法，所述疾病包括但不限于癌症。
发明详述
本公开描述了抑制USP30的化合物。抑制USP30的化合物可用于开发治疗与USP30酶相关的疾病或病症(例如，治疗线粒体功能障碍疾病或病症，神经退行性疾病)的新疗法以及治疗癌症。具体地，本公开涉及抑制USP30的化学实体和组合物、治疗与USP30相关的疾病或病症的方法以及合成这些化合物方法。在一些实施方式中，本发明所述化合物为使用本文实施例A的生化测定测得的IC50值<10μM且>0.001μM的USP30抑制剂。优选地，本发明所述化合物为使用本文实施例A的生化测定测得的IC50值<1μM且>0.001μM的USP30抑制剂。
在本公开的第一方面，描述了选自式(I)所示化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中R、R1、R2、R3、R4、n和m如上所述。在本公开的其他方面，提供了本文描述的式(Ia)、(Ib)和(Ic)所示化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体。
在本公开的另一方面，提供了式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R2、R3、R4、R5、X、Y和m如上文所述。
在本公开的另一方面，提供了式(III)所示的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R3、R4、R5、X、Y和m如上文所述。
以下描述中示出了本公开的细节。虽然与本文描述的方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本公开的实践或测试中，但是此文描述了说明性的方法和材料。根据说明书和权利要求书，本公开的其他特征、目的和优点将是显而易见的。在说明书和权利要求书中，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用全文并入本文。
在本公开中，冠词“一个”和“一种”用于指代所述冠词的一个或超过一个(例如，至少一个)语法对象。举例来说，“一种元件”是指一个元件或超过一个元件。
除非另外指出，否则术语“和/或”在本公开中用于表示“和”或者“或”。
术语“任选地被取代”应当理解成是指给定的化学部分(例如，烷基)可以(但不要求)键合其他取代基(例如，杂原子)。例如，任选地被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。或者，同样的任选被取代的烷基可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在链的任何点上与卤素原子、羟基或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选地被取代”是指给定的化学部分具有包含其他官能团的潜力，但不必一定具有任何其他的官能团。用于所述基团的任选取代的合适的取代基包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。
本文所用的术语“取代的”是指指定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中所述取代基可以连接到所述指定的基团或部分的一个或多个位置。例如，被环烷基取代的芳基可以表示该环烷基通过一个键连接至所述芳基的一个原子，或与所述芳基稠合并共享两个或更多个共同原子。
本文所用的术语“未取代的”是指指定的基团不带有取代基。
除非另有具体定义，否则术语“芳基”是指具有1至3个芳环的环状芳烃基，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳环(双环等)的情况下，芳基的芳环可以为单点连接的(例如联苯)，或者稠合(例如萘基)。芳基可任选地在任何连接点处被一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。示例性的取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和-S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。此外，当包含两个稠合环时，本文所定义的芳基可具有与完全饱和的环稠合的不饱和或部分饱和的环。这些芳基的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、萉基、菲基、茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并环戊烯基等。
除非另有具体定义，否则“杂芳基”是指具有5至24个环原子的单价单环芳基或含有一个或多个选自N、O和S的环杂原子且其余的环原子为C的多环芳基。本文所定义的杂芳基还指双环杂芳基，其中所述杂原子选自N、O和S。芳基任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃基(thiochromanyl)、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并氧杂基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘吡啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃[3,2-c]吡啶基、呋喃[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘吡啶基、呋喃[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑、噻吩并[2,3-b]吡咯基、噻吩并[2,3-d]噻唑、1a,2,3,7b-四氢-1H-环丙烷[c][1,8]萘啶、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳基-”还包括其中的杂芳环稠合至一个或多个芳基、脂环或杂环基环的基团，其中自由基或连接点在所述杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1H-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、异吲哚基和二氢苯并氧杂基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，且其链中包含末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
术语“亚烷”或“亚烷基”是指二价烷基。上述一价烷基中的任何一个可以通过从烷基中去除第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是C0-C6亚烷基。亚烷基还可以是C0-C4亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
术语“羰基烷基”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基被一个或多个C(O)基团取代。
术语“羰基杂烷基”类似于如上所定义的羰基烷基，含杂原子(如N，S，O)的烷基(“杂烷基”)被一个或多个C(O)基团取代。羰基杂烷基的非限制性实例包括酰胺、反向酰胺，和烷基酰胺型基团(如NXC(O)、C(X)2NXC(O)、C(O)NX)，尿素型基团(如NXC(O)NX)，其中X选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与化合物上的其他基团(如R、R1、R3)环合，或当存在多个X基团时与另一X基团环合。
“环烷基”或“碳环基”是指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。C3-C8环烷基为含有3至8个碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如十氢化萘)或桥连的(例如降冰片烷)。
“杂环基”或“杂环烷基”为含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环或多环，并且在整个环碳或杂原子之间不共用离域π电子(芳香性)。杂环烷基环中的一个或两个环碳原子可以任选地被-C(O)-基团替代。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以任选地被取代。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁唑啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧化硫代吗啉基(thiomorpholinyl S-oxide)、二氧化硫代吗啉基(thiomorpholinyl S-dioxide)、哌嗪基、氮杂卓基(azepinyl)、氧杂环庚三烯基(oxepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、托烷及(tropanyl)、噁唑烷二酮和高托烷基(homomopanyl)。本文所用的“杂环基”和“杂环烷基”还包括桥环和螺环系统，在所述桥环和螺环系统中至少一个原子为杂原子。作为取代基的杂环可通过环杂原子(例如“N-连接”)或通过环碳(例如“C-连接”)连接。
术语“羟基烷基”是指如上所定义的烷基，其中所述烷基被一个或多个OH基团取代。羟基烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2-CH2-和CH3-CH(OH)-。
本文所用的术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基，且其被一个或多个卤素取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
本文所用的术语“卤代烷氧基”是指如本文所定义的烷氧基，且其被一个或多个卤素取代。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
本文所用的术语“氰基”是指具有通过三键与氮原子连接的碳原子的取代基，例如C≡N。
术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。为了本公开的目的，这些溶剂可能不会干扰溶质的生物学活性。合适的溶剂的实例包括但不限于水、MeOH、EtOH和AcOH。以水作为溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量的水的组合物，和含有可变量的水的组合物。
术语“异构体”是指具有相同的组成和分子量、但物理和/或化学性质不同的化合物。结构上的差异可以是在于构造(几何异构体)或在于旋转平面偏振光的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式(I)所示的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以以外消旋体、外消旋混合物以及以单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。
本公开还包括药物组合物，所述药物组合物包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的运载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性和水不溶性盐(例如乙酸盐、磺酸盐(4,4-二氨基苯乙烯-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、苯磺酸、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、延胡索酸盐(fiunarate)、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘氨苯磺酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己二酸间苯二酸酯、氨基苯甲酰、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、异硫氰酸盐、乳酸、乳酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴甲烷、硝酸甲酯、硫酸甲酯、粘酸盐、萘甲酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸酯，einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三硫噻啶和戊酸盐)。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
当与化合物结合使用时，“有效量”是指能有效治疗或预防本文所述受试者的疾病的量。
本公开中使用的术语“运载体”涵盖运载剂、赋形剂和稀释剂，并且是指参与将药剂从受试者的一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的另一部分的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。
关于受试者的术语“治疗”是指改善受试者的障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地缓解疾病。
除非另有说明，否则术语“障碍”在本公开中用于表示术语疾病、病症或病，并且可以与术语疾病、病症或病互换使用。
本公开中使用的术语“施用”或“给药”是指直接向受试者施用所公开的化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或组合物，或向受试者施用可以在所述受试者体内形成等量的活性化合物的化合物前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物。
本公开使用的术语“前药”是指可通过代谢手段(例如，通过水解)在体内转化为所公开化合物的化合物。
本文所用的术语“神经退行性疾病”包括但不限于阿尔茨海默病和其他痴呆、帕金森病和其他突触核蛋白病(如多系统萎缩、路易体痴呆和PD相关性疾病)、朊病毒病、皮质基底变性、额颞叶痴呆、后皮质萎缩、原发性进行性失语症、进行性核上麻痹、皮克氏病、慢性创伤性脑脊髓病、拳击员痴呆(Dementia Pugilistica)、创伤性脑伤、血管性痴呆、周围神经病变和多发性硬化症。
式I(以及式(Ia)、(Ib)和(Ic))
本公开涉及选自式(I)所示化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其能够抑制USP30，可用于治疗与USP30的抑制相关的疾病和病症。本公开还涉及选自式(I)所示化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其可用于抑制USP30。
本公开所述的化学实体选自式(I)所示的化合物：
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1选自3-6元环基或杂环基；
R2选自C(X)n、S(O)2、N(X)、杂原子连接子、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、羰基烷基和羰基杂烷基，其中羰基烷基和羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
在上述式(I)的一些实施方式中，R选自卤素。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1选自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。在一些实施方式中，R1选自环丁烷和环戊烷。在一些实施方式中，R1选自杂环基。在一些实施方式中，R1为吡咯烷。在上述式(I)的一些实施方式中，R1为环基。在上述式(I)的一些实施方式中，R1为杂环基。在上述式(I)的一些实施方式中，R1优选为环丁烷。
在上述式(I)的一些实施方式中，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基。在一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲。
在上述式(I)的一些实施方式中，R2选自羰基烷基基团和杂羰基烷基基团，其中所述基团任选地与相邻基团发生环合。在一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲，其中所述酰胺和反向酰胺任选地与相邻基团发生环合。
在上述式(I)的一些实施方式中，R2为羰基杂烷基，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可任选地与R、R1或R3环合。在上述式(I)的一些实施方式中，R2为酰胺或反向酰胺基团。在上述式(I)的一些实施方式中，R2优选为酰胺。在上述式(I)的一些实施方式中，R2为反向酰胺。在上述式(I)的一些实施方式中，R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。在上述式(I)的一些实施方式中，R2优选为C(O)N(X)。在上述式(I)的一些实施方式中，R2为N(X)C(O)。
在上述式(I)的一些实施方式中，R3选自芳基和杂芳基环。在一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑和苯环。在一些实施方式中，R3选自环基和杂环基。
在一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
在上述式(I)的一些实施方式中，R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。在一些实施方式中，R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。在一些实施方式中，R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(I)的一些实施方式中，m为0。在一些实施方式中，m为1。在一些实施方式中，m为2。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1是任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自酰胺或反向酰胺；R3选自C1-C3烷基连接子、噻唑、苯基、苯并噻唑、噁唑基团，其任选地被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自与R1形成螺环的酰胺和反向酰胺；R3选自噻唑、苯基和噁唑基，其任选地被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(I)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。
本公开的非限制性的说明性化合物包括：
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上述公开的关于式(I)所示的化合物的任何特征也可以应用于本文公开的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(III)所示的任何化合物。
式(Ia)
在上述公开的式(I)的任何实施方式中，式(I)所示的化合物可以是如上文所述的式(Ia)所示的化合物。式(Ia)所示的化合物对应于其中R1为4元环基或杂环基的式(I)所示的化合物。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R选自卤素。
在式(Ia)的一些实施方式中，R1为环基。在式(Ia)的一些实施方式中，R1为杂环基。在式(Ia)的一些实施方式中，R1优选为环丁烷。
在式(Ia)的一些实施方式中，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基。在式(Ia)的一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲。
在式(Ia)的一些实施方式中，R2选自羰基烷基基团和杂羰基烷基，其中所述基团任选地与相邻的基团环合。在一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲，其中所述酰胺和反向酰胺任选地与相邻的基团环合。
在上述式(I)的一些实施方式中，R2为羰基杂烷基，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可任选地与R、R1或R3环合。在式(Ia)的一些实施方式中，R2为酰胺或反向酰胺基团。在式(Ia)的一些实施方式中，R2优选为酰胺。在式(Ia)的一些实施方式中，R2为反向酰胺。在式(Ia)的一些实施方式中，R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。在式(Ia)的一些实施方式中，R2优选为C(O)N(X)。在式(Ia)的一些实施方式中，R2为N(X)C(O)。
在式(Ia)的一些实施方式中，R3选自芳基和杂芳基环。在式(Ia)的一些实施方案实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑和苯环。在式(Ia)的一些实施方式中，R3选自环基和杂环基。
在式(Ia)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
在式(Ia)的一些实施方式中，R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。在式(Ia)的一些实施方式中，R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。在式(Ia)的一些实施方式中，R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在式(Ia)的一些实施方式中，m为0。在式(Ia)的一些实施方式中，m为1。在式(Ia)的一些实施方式中，m为2。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自酰胺或反向酰胺；R3选自C1-C3烷基连接子、噻唑、苯基、苯并噻唑和噁唑基，其任选地被1或2个R取代；R4选自环状环、烷基和杂芳基，其任选地被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自与R1形成螺环的酰胺和反向酰胺；R3选自噻唑、苯基和噁唑基，其任选地被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选为杂芳基环，且R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(Ia)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。
上述公开的关于式(Ia)所示化合物的任何特征也可应用于本文公开的式(I)、(Ib)、(Ic)、(II)和(III)所示的任何化合物。
式(Ib)
在上述公开的任何实施方式中，式(I)所示的化合物可以是如上文所述的式(Ib)所示的化合物。式(Ib)所示的化合物对应于R2为羰基杂烷基的式(I)所示化合物，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可任选地与R、R1或R3环合。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R选自卤素。
在式(Ib)的一些实施方式中，R1为4元环基或杂环基。在式(Ib)的一些实施方式中，R1是环基。在式(Ib)的一些实施方式中，R1为杂环基。在式(Ib)的一些实施方式中，R1优选为环丁烷。
在式(Ib)的一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲。在式(Ib)的一些实施方式中，R2选自杂羰基烷基基团，其中所述基团任选地与相邻的基团环合。在一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲，其中所述酰胺和反向酰胺任选地与相邻的基团环合。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R2为羰基杂烷基，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可任选地与R、R1或R3环合。在式(Ib)的一些实施方式中，R2为酰胺或反向酰胺基团。在式(Ib)的一些实施方式中，R2优选为酰胺。在式(Ib)的一些实施方式中，R2为反向酰胺。在式(Ib)的一些实施方式中，R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。在式(Ib)的一些实施方式中，R2优选为C(O)N(X)。在式(Ib)的一些实施方式中，R2为N(X)C(O)。
在式(Ib)的一些实施方式中，R3选自芳基和杂芳基环。在式(Ib)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑和苯环。在式(Ib)的一些实施方式中，R3选自环基和杂环基。
在式(Ib)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
在式(Ib)的一些实施方式中，R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。在式(Ib)的一些实施方式中，R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。在式(Ib)的一些实施方式中，R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在式(Ib)的一些实施方式中，m为0。在式(Ib)的一些实施方式中，m为1。在式(Ib)的一些实施方式中，m为2。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自酰胺或反向酰胺；R3选自C1-C3烷基连接子、噻唑、苯基、苯并噻唑和噁唑基，其任选地被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自与R1形成螺环的酰胺和反向酰胺；R3选自噻唑、苯基和噁唑基，其任选被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选为杂芳基环，且R4选自芳基和杂芳基环，其任选被1或2个R取代。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)优选杂芳基环，且R4选自环基和杂环基，其任选被1或2个R取代。
在上述式(Ib)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。
上述公开的关于式(Ib)所示化合物的任何特征也可应用于本文公开的式(I)、(Ia)、(Ic)、(II)和(III)所示的任何化合物。
式(Ic)
在上述公开的任何实施方式中，式(I)所示的化合物可以是如上文所述的式(Ic)所示的化合物。式(Ic)所示的化合物对应于R1为4元环或杂环基和R2为羰基杂烷基的式(I)所示化合物，其中所述羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R选自卤素。
在式(Ic)的一些实施方式中，R1为环基。在式(Ic)的一些实施方式中，R1为杂环基。在式(Ic)的一些实施方式中，R1优选为环丁烷。
在式(Ic)的一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲。在式(Ic)的一些实施方式中，R2选自杂羰基烷基基团，其中所述基团任选地与相邻的基团环合。在一些实施方式中，R2选自酰胺、反向酰胺和脲，其中所述酰胺和反向酰胺任选地与相邻的基团环合。
在式(Ic)的一些实施方式中，R2为酰胺或反向酰胺基团。在式(Ic)的一些实施方式中，R2优选为酰胺。在式(Ic)的一些实施方式中，R2为反向酰胺。在式(Ic)的一些实施方式中，R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。在式(Ic)的一些实施方式中，R2优选为C(O)N(X)。在式(Ic)的一些实施方式中，R2为N(X)C(O)。
在式(Ic)的一些实施方式中，R3选自芳基和杂芳基环。在式(Ic)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑和苯环。在式(Ic)的一些实施方式中，R3选自环基和杂环基。
在式(Ic)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
在式(Ic)的一些实施方式中，R4选自环基和杂环基，其任选地被1或2个R取代。在式(Ic)的一些实施方式中，R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。在式(Ic)的一些实施方式中，R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在式(Ic)的一些实施方式中，m为0。在式(Ic)的一些实施方式中，m为1。在式(Ic)的一些实施方式中，m为2。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自酰胺或反向酰胺；R3选自C1-C3烷基连接子、噻唑、苯基、苯并噻唑和噁唑基，其任选地被1或2个R取代的；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选地被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R1为任选地被1或2个R取代的环丁烷；R选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基和卤素；R2选自与R1形成螺环的酰胺和反向酰胺；R3选自噻唑、苯基和噁唑基，其任选地被1或2个R取代；R4选自环基、烷基和杂芳基，其任选地被1或2个Y取代；Y选自(C1-C6)烷基和(C3-C6)环烷基。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自芳基和杂芳基环，其任选地被1或2个R取代。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自环基和杂环基，其任选被1或2个R取代。
在上述式(Ic)的一些实施方式中，R1为环丁烷，R2选自羰基烷基和杂羰基烷基(例如酰胺、反向酰胺和脲，优选酰胺)，R3选自芳基和杂芳基环(例如噻唑、茚基、吡唑和苯环)，优选杂芳基环，且R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。
上述公开的关于式(Ic)所示化合物的任何特征也可应用于本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)和(III)所示的任何化合物。
本公开所述的非限制性的说明性化合物包括如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
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本公开所述的非限制性的说明性化合物包括如下化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体：
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式II
本公开还提供了式II所示的化合物：
其中A、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R2、R3、R4、R5、X、Y和m如上所述。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中优选地A为CRb。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中Ra为氢。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中Rb选自氢、卤素、任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷氧基。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中Ra和Rb均为氢。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基。在式(II)的一些实施方式中，式(II)所示化合物中的Rc、Rd、Re和Rf各自为氢。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R2选自酰胺和反向酰胺。本公开提供了R2为酰胺的式(II)所示化合物。本公开提供了R2为反向酰胺的式(II)所示化合物。本公开提供了式(II)所述的化合物，其中R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R2优选为C(O)N(X)。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R2为N(X)C(O)。
在式(II)的优选实施方式中，A为CRb且R2选自酰胺和反向酰胺。在一个实施方式中，A为CRb且R2为反向酰胺。更优选地，A为CRb且R2为酰胺。
在式(II)的优选实施方式中，A为CRb且R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)。在一个实施方式中，A为CRb且R2为N(X)C(O)。更优选地，A为CRb且R2为C(O)N(X)。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中X选自氢和烷基。在式(II)的一些实施方式中，X为H。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中X选自烷基和杂烷基，并且所述烷基和杂烷基与Rb或R3环合。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R3选自芳基和杂芳基，所述芳基具有1-3个芳环(包括任选地被1个或2个R基团取代的芳基)，所述杂芳基具有1-3个芳环(包括任选地被1或2个R基团取代的杂芳基)。在式(II)的一些实施方式中，R3为具有1-3个芳环的杂芳基(包括任选地被1或2个R基团取代的杂芳基)。在式(II)的一些实施方式中，R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基。在式(II)的一些实施方式中，R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环具有两个杂原子，优选一个氮和一个硫原子。在式(II)的一些实施方式中，R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环为具有一个氮和一个硫原子的5元环，优选噻唑环。在式(II)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R4为环基，例如任选地被1或2个Y基团取代的环烷基。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R4为任选地被1或2个Y基团取代的芳基。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R4为环己基或苯基。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R4为环己基。本公开提供了式(II)所示的化合物，其中R4为苯基。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中，A为CRb，Rb选自氢和(C1-C6)烷基，Ra、Rc、Rd、Re和Rf各自为氢，R2为C(O)N(X)，X选自氢和烷基，并且R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环具有一个氮和一个硫原子；且R4为环基或芳基，其任选地被1或2个Y基团取代。
本公开提供了式(II)所示的化合物，其中，A为CRb，Rb选自氢和(C1-C6)烷基，Ra、Rc、Rd、Re和Rf各自为氢，R2为C(O)N(X)，X选自氢和烷基，且R3为任选地被1或2个R基团取代的噻唑环；且R4为6元环基或芳基，其任选地被1或2个Y基团取代。
上述公开的对于式(II)所示化合物的任何特征也可应用于本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(III)所示的任何化合物。
式III
本公开还提供了式(III)所示的化合物：
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、R、R3、R4、R5、X、Y和m如上所述。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中Ra为氢。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中Rb选自氢、卤素、任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基，以及任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷氧基。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中Ra和Rb均为氢。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢和任选地被一个或多个R5取代的(C1-C6)烷基。在本公开的一些实施方式中，式(III)所示的化合物中的Rc、Rd、Re和Rf各自为氢。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中X选自氢和烷基。在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，X为H。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中X选自烷基和杂烷基，并且所述烷基和杂烷基与Rb或R3环合。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中R3选自芳基和杂芳基，所述芳基具有1-3个芳环(包括任选地被1个或2个R基团取代的芳基)，所述杂芳基具有1-3个芳环(包括任选地被1或2个R基团取代的杂芳基)。在本公开的一些实施方式中，式(III)所示化合物中的R3是具有1-3个芳环的杂芳基(包括任选地被1或2个R基团取代的杂芳基)。在一些实施方式中，R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环具有两个杂原子，优选一个氮和一个硫原子。在一些实施方式中，R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环为具有一个氮和一个硫原子的5元环，优选噻唑环。在式(III)的一些实施方式中，R3选自噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑和噁唑环。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中R4为环基，例如任选地被1或2个Y基团取代的环烷基。本公开提供了式(III)所示的化合物，其中R4为任选地被1或2个Y基团取代的芳基。本公开提供了式(III)所示的化合物，其中R4为环己基或苯基。本公开提供了式(III)所示的化合物，其中R4为环己基。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中，Rb选自氢和(C1-C6)烷基，Ra、Rc、Rd、Re和Rf均为氢，X选自氢和烷基，且R3为具有1个任选地被1或2个R基团取代的芳环的杂芳基，其中所述芳环具有一个氮和一个硫原子；且R4为环基或芳基，其任选地被1或2个Y基团取代。
本公开提供了式(III)所示的化合物，其中，Rb选自氢和(C1-C6)烷基，Ra、Rc、Rd、Re和Rf各自为氢，X选自氢和烷基，且R3为任选地被1或2个R基团取代的噻唑环；且R4为6元环基或芳基，其任选地被1或2个Y基团取代。
上述公开的对于式(III)所示化合物的任何特征也可应用于本文公开的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)和(II)所示的任何化合物。
在本公开中，有关式(I)所示的化合物的陈述也可以应用于式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)和(III)所示的任何化合物。
在本公开的另一个实施方式中，式(I)所示的化合物为对映异构体。在一些实施方式中，所述化合物为(S)-对映异构体。在其他实施方式中，所述化合物为(R)-对映异构体。在其他实施方式中，式(I)所示的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应当理解，所有异构形式(包括其混合物)都包括在本公开内。如果化合物包含双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物包含二取代的环烷基，则所述环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有的互变异构形式也应包括在本公开内。
本公开所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药可以以其互变异构的形式(例如，酰胺或亚氨基醚的形式)存在。所有这些互变异构形式在本文中均视为本公开的一部分。
本公开的化合物可以包含不对称或手性中心，从而以不同的立体异构形式存在。本公开所述的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)应是本公开的一部分。另外，本发明涵盖所有几何和位置异构体。例如，如果本公开所述的化合物具有双键或稠环，则顺式和反式形式以及其混合物均包括在本公开的范围内。本文公开的每种化合物均包括符合所述化合物的一般结构的所有对映异构体。所述化合物可以是外消旋或光学纯的形式，或者是立体化学上的任何其他形式。测定结果可以反映就外消旋形式、光学纯形式或立体化学上的任何其他形式所收集的数据。
非对映异构体混合物可以根据其物理化学差异，通过本领域技术人员众所周知的方法(例如通过色谱法和/或分步结晶法)分离成其单独的非对映异构体。可通过使对映异构体混合物与适当的旋光性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher氏酰氯)反应而将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体，从而分离对映异构体。而且，本公开所述的一些化合物可以是阻转异构体(例如取代的联芳基)，并且其被认为是本公开的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。
本公开所述的化合物也可能以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式都包含在本公开的范围内。同时，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本公开中。
本发明所述化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂化物、酯和前药的立体异构体以及所述前药的盐、溶剂化物和酯的立体异构体)，例如由于各种取代基上的不对称碳而得以存在的立体异构体，包括对映异构体形式(其即使在不存在不对称碳的情况下也能存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，这些如位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)一样均在本发明的范围内。例如，如果式(I)所示的化合物具有双键或稠环，则顺式和反式形式以及其混合物均包括在本公开的范围内。同时，例如，所述化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本公开内。本公开所述化合物的各个立体异构体可以，例如，基本上不含其他异构体，或者可以混合成例如外消旋体的形式，或者与所有其他立体异构体或其他选定的立体异构体混合。本公开所述的手性中心可以具有如IUPAC 1974Recommendations所定义的S或R构型。使用的术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等应当等同地应用于本文所公开的化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本文公开的化合物可以形成盐，其也在本公开的范围内。
本公开涉及可作为USP30的抑制剂的化合物。
本公开提供了具有1μM或更小的USP30 IC50(μM)的化合物。具有1μM或更小的USP30IC50(μM)的本公开所述化合物的非限制性实例包括下表A1至A3中示出的化合物，所述化合物具有报告为“+++”或“++++”的活性。
本公开提供了具有小于0.5μM的USP30 IC50(μM)的化合物。
本公开还提供了具有小于0.1μM的USP30 IC50(μM)的化合物。具有1μM或更小的USP30 IC50(μM)的本公开所述化合物的非限制性实例包括下表A1至A3中示出的化合物，所述化合物具有报告为“++++”的活性。
本公开涉及选自本文所述的化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，以及包含选自本文所述的化合物的至少一种化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体的药物组合物。
在本文描述的方法的一些实施方式中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病和其他痴呆、帕金森病和其他突触核蛋白病(如多系统萎缩、路易体痴呆和PD相关性疾病)、朊病毒病、皮质基底变性、额颞叶痴呆、后皮质萎缩、原发性进行性失语症、进行性核上麻痹、皮克氏病、慢性创伤性脑脊髓病、拳击员痴呆(Dementia Pugilistica)、创伤性脑伤、血管性痴呆、周围神经病变和多发性硬化症。
本公开的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含选自式(I)所示化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，以及药学上可接受的运载体。所述药学上可接受的运载体还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本公开的化合物可以以有效量进行施用，从而治疗或预防受试者的疾病和/或预防其发展。
本公开所述的化合物的施用可以通过治疗剂的任何施用方式来完成。这些方式包括全身或局部施用，例如口服、鼻腔、肠胃外、透皮、皮下、阴道、口腔、直肠或表面局部施用的方式。
根据预期的施用方式，所述公开的组合物可以是固体、半固体或液体剂型，例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、缓释胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、混悬剂等，有时以单位剂量使用，并且与常规制药实践一致。同样，它们也可以以静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌肉内的形式施用，和使用药学领域技术人员熟知的形式施用。
本公开还涉及药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物和药学上可接受的运载体。所述药学上可接受的运载体还可以包括赋形剂、稀释剂、添加剂或表面活性剂。本公开所述的化合物或药物组合物可以经由用于治疗剂的任何施用方式来进行施用。这些方式包括全身或局部施用，例如口服施用。根据预期的施用方式，所述公开的化合物或组合物可以是固体剂型，例如片剂或丸剂等，有时以单位剂量使用并与常规药学实践一致。同样，它们也可以使用药学领域技术人员熟知的形式进行施用。
可以以有效量施用本公开所述的化合物，以治疗或预防受试者的病症和/或预防其发展。
在一个实施方式中，本发明涉及一种制备本公开的药物组合物的方法，所述方法通过混合本公开的至少一种药学上可接受的化合物，以及任选地一种或多种药学上可接受的运载体、添加剂或赋形剂。可以分别根据常规的混合、制粒或包被方法来制备包含本公开所述的化合物的药物组合物，并且所述药物组合物可以包含按重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的本公开所述化合物。本公开所述的剂型可以包含本公开所述的一种或多种化合物的混合物，并且可以包括本领域技术人员已知的用作药物赋形剂的其他材料。可以将稳定添加剂掺入到输送剂溶液中。对于某些药物，此类添加剂的存在能促进试剂在溶液中的稳定性和分散性。稳定添加剂可以以约0.1至5％(W/V)，优选约0.5％(W/V)的浓度进行使用。合适的非限制性的稳定添加剂的实例包括阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙二醇、羧酸及其盐、以及聚赖氨酸。在一个实施方式中，所述稳定添加剂为阿拉伯树胶、明胶和甲基纤维素。
本文提供的本公开所述化合物优选以治疗有效量(例如具有适当的有利治疗指数的量)施用。本公开所述的化合物和/或其药学上可接受的盐的施用量和施用频率将根据主治医生在考虑了诸如患者的年龄、病症和体型大小以及所治疗疾病的症状的严重性等因素后的判断来调节。根据多种因素来选择使用公开化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和疾病；待治疗疾病的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；以及所使用的具体的本公开所述化合物。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出预防、抵抗或阻止疾病进展所需的药物的有效量。
所使用的实际剂量可以根据患者的需求和所治疗疾病的严重程度而变化。确定用于特定情况的适当的剂量方案在本领域技术范围内。为了方便起见，可以分配每日总剂量，并根据需要在一天中分批施用。
说明性的药物组合物为片剂和明胶胶囊，其包含本公开所述的化合物和药学上可接受的运载体，例如a)稀释剂，例如纯净水，甘油三酸酯油(如氢化的或部分氢化的植物油，或其混合物)，玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(例如EPA或DHA)或它们的酯或甘油三酸酯或其混合物，omega-3脂肪酸或其衍生物，乳糖，右旋糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，纤维素，钠，糖精，葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅，滑石粉，硬脂酸、其镁盐或钙盐，油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂(如果需要的话)，例如硅酸铝镁，淀粉糊，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，碳酸镁，天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)，玉米甜味剂，天然和合成的树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或褐藻酸钠)，蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮；d)崩解剂，例如淀粉，琼脂，甲基纤维素，膨润土，黄原胶，藻酸或其钠盐或泡腾混合物；e)吸收剂，着色剂，调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如吐温80，葵酸酯(Labrasol)，HPMC，DOSS，己酰基999(caproyl 909)，甘油三酯(labrafac)，聚葡糖甘油酯(labrafil)，油酸甘油酯(peceol)，卡必醇(transcutol)，capmul MCM，capmul PG-12，captex 355，胶凝剂，维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精，羟丙基-环糊精，PEG400，PEG200。
本公开的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含选自式(I)所示化合物的化学实体及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，以及药学上可接受的运载体。所述药学上可接受的运载体还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
可以分别根据常规的混合、制粒或包被方法制备组合物，并且本发明所述的药物组合物可以包含按重量或体积计约为0.1％至约99％，约5％至约90％或约1％至约20％的本公开所述化合物。
根据多种因素来选择使用公开化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和疾病；待治疗疾病的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；以及所使用的具体的本公开所述化合物。具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出预防、抵抗或阻止疾病进展所需的药物的有效量。
为了获得所示的效应而使用本公开化合物时，根据治疗疾病所需，本公开所述的化合物的有效剂量范围为约0.5mg至约5000mg。体内或体外使用的组合物可包含约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的本公开所述化学实体，或者包含从这些剂量列表中的一个量到另一个量的范围内的本公开所述化学实体。在一个实施方式中，所述组合物为可被刻痕的片剂形式。
合成化合物的方法
本公开所述的化合物可以通过多种方法制得，包括标准化学方法。以下给出的方案中描述了适当的合成途径。
本文公开的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，所述方法部分地通过以下合成方案阐述。在以下描述的方案中，众所周知，根据一般化学原理，对于敏感或反应性基团，在必要时会应用保护基。根据有机合成的标准方法(T.W.Greene andP.G.M.Wuts,”Protective Groups in Organic Synthesis”,第三版,Wiley,New York1999)来操控保护基。使用本领域技术人员显而易见的方法在化合物合成的适当阶段除去这些基团。选择过程以及实施它们的反应条件和顺序应与式(I)所示化合物的制备相一致。
本领域技术人员能识别式(I)所示的化合物中是否存在立体中心。因此，本公开包括可能的立体异构体(在合成中另有说明的除外)，并且，不仅包括外消旋化合物，还包括各对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体有择合成或通过拆分最终产物或任何适当的中间体来获得。对最终产物、中间体或起始原料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法来进行。参见，例如，E.L.Eliel,S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience，1994)。
本文描述的化合物可由可商购的起始原料制得或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本公开所述的化合物可以通过多种有机合成领域的技术人员已知的方式来制得。举例来说，本公开所述的化合物可以使用以下描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员所了解的这些方法的变体来合成。优选的方法包括但不限于以下描述的方法。常规方案1和2中描述了用于制备本发明所述化合物的一般过程。
常规方案1
常规过程：可以通过使用标准偶联剂(即HATU)和碱(即DIEA)在合适的溶剂(即DMF)中将Boc保护的氨基酸偶联到胺(即Z-NH2)上。随后使用TFA或HCl在合适的溶剂(即DCM)中除去Boc基团，得到相应的粗胺盐。最后，可在一定温度范围(即-20℃至25℃)下使粗胺盐与溴化氰在具有过量碱(即TEA或NaHCO3)的合适的溶剂(即THF)中反应，纯化后得到最终产物。
常规方案2
常规过程：在存在碱(即DIEA)的条件下，在合适的溶剂(即DCM)中，用CDI和另一种胺(即Z-NH2)处理单Boc保护的二胺，得到相应的尿素中间体。随后使用TFA或HCl在合适的溶剂(即，DCM)中除去Boc基团，得到相应的粗胺盐。最后，在一定温度范围(即-20℃至25℃)下使粗胺盐与溴化氰在具有过量碱(即TEA或NaHCO3)的合适的溶剂(即THF)中反应，纯化后得到最终产物。
实施例
以下实施例和合成方案进一步说明了本公开，这些实施例和合成方案不应解释为将本公开的范围或主旨限于本文所述的具体方法。应当理解，提供这些实施例是为了举例说明某些实施方式，并且其并不意图限制本公开的范围。还应理解，在不脱离本公开的主旨和/或权利要求的范围的情况下，可以向本领域技术人员提出各种其他实施方式、修改及其等同物/方法。
分析方法、材料和仪器
除非另外说明，否则试剂和溶剂按从商业供应商处获得的原样使用。除非另有说明，否则反应在惰性的氮气气氛下进行。通过布鲁克或瓦里安波谱仪(300或400MHz)获得质子核磁共振(NMR)波谱。波谱以ppm(δ)表示，耦合常数J以赫兹为单位。四甲基硅烷(TMS)用作内标。使用Waters ZQ单四极杆质谱仪(离子阱电喷雾电离(ESI))收集质谱。使用具有Acquity光电二极管阵列检测器、Acquity蒸发光散射检测器(ELSD)和Waters ZQ质谱仪的Waters Acquity i级超高性能液相色谱(UPLC)系统测量纯度和低分辨率质谱数据。使用Waters MassLynx 4.1软件获取数据，其纯度以220nm的紫外线波长、蒸发光散射检测(ELSD)和电喷雾正离子(ESI)进行表征。(色谱柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1X50mm；流速0.6mL/分钟；溶剂A(95/5/0.1％：10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)，溶剂B(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)；梯度：0至2分钟为5-100％B，100％B维持至2.2分钟，2.21分钟为5％B。制备型HPLC纯化如下所述。本文所述实施例中的化合物的分离的对映异构体的绝对构型偶有确定。在所有的其他情况下，分离的对映异构体的绝对构型均未确定，在这种情况下，拆分后的物质的构型均任意指定为R或S。
下述实施例和本文其他地方中使用的缩写有：
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式(I)所示的化合物的合成实施例：
实施例1.反式-3-(氰基氨基)-N-[5-(噁烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]环丁烷-1-羧酰胺(化合物1-1)
步骤1.叔丁基(反式-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基氨基甲酰基)环丁基氨基甲酸酯
在25℃下搅拌反式-3-(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷羧酸(169mg，0.786mmol)、HATU(298mg，0.790mmol)、5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺(120mg,0.650mmol)和DIEA(0.320mL，1.96mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液30分钟。随后通过添加水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取得到的混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过Prep-TLC板(展开剂：20:1的二氯甲烷/甲醇)纯化残余物，得到呈黄色固体状的叔丁基(反式-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基氨基甲酰基)环丁基氨基甲酸酯(80.0mg)。LCMS(ES,m/z)382[M+H]+。
步骤2.反式-3-氨基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)环丁烷羧酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
在25℃下搅拌叔丁基(反式-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基氨基甲酰基)环丁基氨基甲酸酯(80.0mg，0.210mmol)和三氟乙酸(1mL)的二氯甲烷(3mL)溶液2小时。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色油状的反式-3-氨基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)环丁烷羧酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(90.0mg)。LCMS(ES,m/z)282[M+H]+。
步骤3.反式-3-(氰基氨基)-N-[5-(噁烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]环丁烷-1-羧酰胺
在-20℃下将溴化氰(19.0mg，0.180mmol)加入到经搅拌的反式-3-氨基-N-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)环丁烷羧酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(70.0mg,0.180mmol)和TEA(0.074mL，0.530mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中。随后通过添加水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3x15 mL)萃取所得的混合物。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge BEH130 RP18 OBD柱，5μm，19mm*150mm；流动相，A：水(10mMNH4HCO3)和B：ACN(在7分钟内从10％达到40％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)纯化残余物，得到白色固体状的反式-3-(氰基氨基)-N-[5-(噁烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]环丁烷-1-羧酰胺(5.40mg)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ11.92(s,1H),7.22(s,1H),7.19(s,1H),3.92-3.79(m,3H),3.46-3.42(m,2H),3.28-3.19(m,1H),3.07-2.98(m,1H),2.47-2.42(m,2H),2.27-2.17(m,2H),1.88-1.83(m,2H),1.68-1.55(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z 307.2[M+H]+
根据常规方案1合成以下化合物：
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实施例2-1. 3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺(化合物2-1)
步骤1.(1-((5-环己基噻唑-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
将5-环己基噻唑-2-胺(300mg，1.65mmol)、二氯甲烷(5mL)和三乙胺(833mg，8.23mmol)放入50mL圆底烧瓶中。随后加入N,N'-羰基二咪唑(348mg，2.15mmol)。在室温下搅拌所得溶液2小时。随后加入氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(369mg，2.14mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的叔丁基(1-((5-环己基噻唑-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸酯。LC-MS(ESI)m/z 381.2[M+H]+
步骤2. 3-氨基-N-(5-环己基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺TFA盐
将(1-((5-环己基噻唑-2-基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.50mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)放入50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液2小时。在真空下浓缩反应混合物。用乙醚处理残余物，真空干燥，得到黄色油状的3-氨基-N-(5-环己基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺TFA盐。LC-MS(ESI)m/z 281.2[M+H]+
步骤3. 3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺
将3-氨基-N-(5-环己基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺TFA盐(160mg，0.41mmol)、二氯甲烷(5mL)、碳酸钾(169mg，1.22mmol)和溴化氰(44mg，0.42mmol)放入50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液2小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3)、MeCN(在10分钟内从30％MeCN达到50％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)纯化残余物，得到白色固体状的3-氰基氨基-N-(5-环己基噻唑-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.96(s,1H),4.43-4.38(m,2H),4.21-4.10(m,3H),2.77-2.73(m,1H),1.81(s,4H),1.45-1.32(m,7H)。LC-MS(ESI)m/z 306.2[M+H]+
实施例3-1. 5-苯基-N-[(反式)-3-(氰基氨基)环丁基]-1,3-噻唑-2-羧酰胺(化合物3-1)
步骤1.((反式)-3-(5-溴噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将5-溴噻唑-2-羧酸(300mg，1.41mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，N-[(反式)-3-氨基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(560mg，4.33mmol)和HATU(661mg，1.74mmol)放入100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的((反式)-3-(5-溴噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 320.0,322.0[M+H-tBu]+
步骤2.((反式)-3-(5-苯基噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将((反式)-3-(5-溴噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、水(5mL)、苯硼酸(78mg，0.63mmol，1.23)、碳酸钾(219mg，1.58mmol)和Pd(dppf)Cl2(39mg，0.05mmol)放入100mL圆底烧瓶中，所述烧瓶用氮气惰性气氛吹扫并维持。在80℃下搅拌所得的混合物过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(10mL)中，随后用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的((反式)-3-(5-苯基噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 374.2[M+H]+
步骤3. N-((反式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐
将((反式)-3-(5-苯基噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(0.6mL)放入50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩反应混合物。用乙醚处理残余物，真空干燥，得到黄色油状的N-((反式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐。LC-MS(ESI)m/z 274.2[M+H]+
步骤4. 5-苯基-N-[(反式)-3-(氰基氨基)环丁基]-1,3-噻唑-2-羧酰胺
将N-((反式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐(50mg，0.12mmol)、四氢呋喃(5mL)和三乙胺(16mg,0.16mmol)放入50mL圆底烧瓶中。冷却至-10℃后，向该溶液中加入溴化氰(17mg，0.16mmol)。在-10℃下搅拌所得溶液30分钟。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：水(10mMNH4HCO3)、MeCN(在7分钟内从25％MeCN达到最高55％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)纯化残余物，得到白色固体状的N-((反式)-3-氰基氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝7.60Hz,1H),8.44(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.51-7.41(m,3H),7.22(s,1H),4.56-4.50(m,1H),3.85(d,J＝3.20Hz,1H),2.51-2.46(m,2H),2.33-2.08(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+
通过类似于化合物3-1的方式合成以下化合物：
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实施例4-1. 5-苯基-N-[(顺式)-3-(氰基氨基)环丁基]-1,3-噻唑-2-羧酰胺(化合物4-1)
步骤1. 5-苯基噻唑-2-羧酸
将5-溴噻唑-2-羧酸(1g，4.71mmol)、苯基硼酸(707mg，5.68mmol)、碳酸钾(2g，14.47mmol)、1,4-二噁烷(20mL)、水(2mL)和Pd(dppf)Cl2(352mg，0.48mmol)放入100mL圆底烧瓶中，所述烧瓶用氮气惰性气氛吹扫并维持。在80℃下搅拌所得的混合物16小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙醚(2x5mL)洗涤。用盐酸(1N)酸化水层至pH5，随后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体状的5-苯基噻唑-2-羧酸。LC-MS(ESI)m/z 206.1[M+H]+
步骤2.((顺式)-3-(5-苯基噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将5-苯基噻唑-2-羧酸(120mg，0.56mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、N-[(顺式)-3-氨基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.57mmol)、N,N-二异丙基乙胺(227mg，1.76mmol)和HATU(267mg，0.70mmol)放入100mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，随后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:3的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的((顺式)-3-(5-苯基噻唑-2-甲酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z374.2[M+H]+
步骤3. N-(顺式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐
将(顺式)-3-(5-苯基噻唑-2-羧酰胺基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.51mmol)、二氯甲烷(5mL)和三氟乙酸(1mL)放入50mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌所得溶液1小时。在真空下浓缩反应混合物。用乙醚处理残余物，真空干燥，得到黄色油状的N-(顺式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐。LC-MS(ESI)m/z 274.2[M+H]+
步骤4. 5-苯基-N-[(顺式)-3-(氰基氨基)环丁基]-1,3-噻唑-2-羧酰胺
将N-(顺式)-3-氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺TFA盐(120mg，0.29mmol)、四氢呋喃(10mL)和三乙胺(54mg，0.53mmol)放入50mL圆底烧瓶中。冷却至-10℃后，向该溶液中加入溴化氰(56mg，0.52mmol)。在-10℃下搅拌所得溶液30分钟。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3)、MeCN(在7分钟内从25％MeCN达到最高55％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)纯化残余物，得到白色固体状的N-(顺式)-3-氰基氨基环丁基)-5-苯基噻唑-2-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝7.60Hz,1H),8.43(s,1H),7.78(d,J＝7.20Hz,2H),7.51-7.43(m,3H),7.17(d,J＝4.40Hz,1H),4.06-4.04(m,1H),3.39-3.33(m,1H),2.56-2.50(m,2H),2.23-2.16(m,2H).LC-MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+
实施例5：顺式-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺(化合物5-3)
步骤1. N-[顺式-3-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，向搅拌中的顺式-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁烷-1-羧酸(100mg，0.465mmol)的DMF(4mL)混合物中加入HATU(212mg，0.560mmol)、DIEA(0.230mL，1.39mmol)和5-环己基-1,3-噻唑-2-胺(93.0mg，0.510mmol)。在25℃下搅拌所得的溶液1.5小时。用水(10mL)稀释所得混合物，并用DCM(3×15mL)萃取。用盐水(4x30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(用1/1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的N-[顺式-3-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(98.0mg)。LCMS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤2.顺式-3-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在25℃下搅拌N-[(顺式)-3-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(98.0mg，0.258mmol)和TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液1小时。在减压条件下浓缩所得的混合物，得到黄色油状的顺式-3-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(102mg)。LCMS(ES,m/z):280[M+H]+。
步骤3.顺式-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺
在0℃下，向搅拌中的顺式-3-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(102mg，0.271mmol)的DMF(2mL)溶液中逐滴加入Et3N(0.072mL，0.520mmol)。随后加入BrCN(28.0mg，0.260mmol)。在25℃下搅拌混合物2小时，再倒入冰/水(5mL)中。用DCM(3x10mL)萃取所得的混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型HPLC(柱：Kinetex EVO C18柱，21.2x150mm,5μm；流动相，A：水(10mmol/L NH4HCO3)和B：ACN(在10分钟内从27％ACN达到最高46％)；检测器：UV254/220nm)纯化残留物。将收集到的级分冻干，得到白色固体状的顺式-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丁烷-1-羧酰胺(14.9mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):11.88(br s,1H),7.20(br s,1H),7.14(s,1H),3.67-3.55(m,1H),2.97-2.85(m,1H),2.83-2.71(m,1H),2.47-2.36(m,2H),2.20-2.10(m,2H),2.00-1.88(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.71-1.62(m,1H),1.44-1.29(m,4H),1.28-1.15(m,1H).LCMS(ES,m/z):305[M+H]+
根据实施例5合成了以下化合物：
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实施例6：{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基}甲腈(化合物6-1)
步骤1. 1-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)环己烷-1-醇
在-78℃下，将正丁基锂(n-BuLi)(溶于己烷，2.5M)溶液(200mL)添加至1,3-噻唑-2-胺(25.0g，0.250mol)的THF(200mL)溶液中，随后在-78℃下搅拌混合物15分钟。在-78℃下加入三甲基氯硅烷(54.5g，0.500mol)。在-25℃下搅拌所得的混合物30分钟。在-78℃下添加正丁基锂(溶于己烷，2.5M)溶液(100mL)，并在-78℃下搅拌混合物15分钟。添加环己酮(27.0g，0.275mol)，并在-78℃下再搅拌所得混合物30分钟。在-78℃下用氯化铵(200mL饱和溶液)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取得到的混合物。用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到棕色固体状的1-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)环己烷-1-醇(26.0g)。LCMS(ES,m/z)199[M+H]+。
步骤2. 5-环己基-1,3-噻唑-2-胺
将三乙基硅烷(122g，1.05mol)和TFA(90mL)添加至1-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)环己烷-1-醇(23.0g，115mmol)的DCM溶液(500mL)中，在25℃下搅拌反应混合物1小时。在真空下浓缩所得的混合物。从乙醚(50mL)中重结晶残余物。通过过滤收集固体，得到灰白色固体状的5-环己基-1,3-噻唑-2-胺(18.0g)。LCMS(ES,m/z):183[M+H]+。
步骤3. 2-溴-5-环己基-1,3-噻唑
在0℃下，将亚硝酸叔丁酯(8.83mL，81.4mmol)加入到搅拌中的5-环己基-1,3-噻唑-2-胺(10.0g，54.9mmol)和CuBr2(24.5g，108mmol)的ACN溶液(200mL)的混合物中。在25℃下搅拌所得混合物1.5小时。通过添加水(100mL)淬灭反应。在真空中除去溶剂。用二氯甲烷(3×300mL)萃取残余物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过硅胶色谱法(用1:10的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色油状的2-溴-5-环己基-1,3-噻唑(10.8g)。LCMS(ES,m/z):246,248[M+H]+。
步骤4.(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-羟基丁酸甲酯
在-10℃下，搅拌(2S)-2-[[((苄氧基)羰基]氨基]-4-甲氧基-4-氧代丁酸(8.00g，27.1mmol)、NMM(2.88g，27.1mmol)和氯甲酸乙酯(4.01g，35.1mmol)的THF(50mL)溶液10分钟。在-10℃下向上述混合物中一次性加入NaBH4(5.38g，135mmol)。在-10℃下逐滴加入甲醇(70mL)，并在0℃下再搅拌所得混合物30分钟。在真空中除去溶剂。在0℃下使用盐酸(1N)调节残留物的pH值至6。用DCM(3×50mL)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，并真空浓缩。通过反相色谱法(柱：C18硅胶柱；流动相，A：水(含10mM NH4HCO3)和B：ACN(在10分钟内从10％至50％)；检测器：UV 254/220nm)纯化残留物，得到无色油状的(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-羟基丁酸甲酯(3.00g)。LCMS(ES,m/z)268[M+H]+。
步骤5.(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯
将DMP(6.77g，15.2mmol)分批添加至0℃的(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-羟基丁酸甲酯(3.00g，10.1mmol)的DCM(40mL)溶液中。在25℃下搅拌混合物2小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应。滤出固体，并用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。用碳酸氢钠(2×20mL，饱和)洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，将滤液减压浓缩。通过反相色谱法(柱：C18硅胶柱；流动相，A：水(含10mM NH4HCO3)和B：ACN(在5分钟内从5％至50％)；检测器：UV 254/220nm)纯化残留物，得到黄色油状的(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯(2.00g)。LCMS(ES,m/z)266[M+H]+。
步骤6. N-[(3S)-5-氧代-1-[(1r,3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯
在25℃下，搅拌N-[(反式)-3-氨基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(545mg，2.78mmol)和(3S)-3-[[(苄氧基)羰基]氨基]-4-氧代丁酸甲酯(820mg，2.78mmol)的DCM(30mL)溶液1小时。分两部分加入三乙酰氧基硼氢化钠(807mg，3.62mmol)，并在25℃下再搅拌得到的混合物14小时。通过加入水/冰(30mL)淬灭反应。用DCM(2×50mL)萃取所得混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。用DMF(5mL)处理残余物。过滤收集固体，用MeOH(3×10mL)洗涤，并在烘箱中干燥，得到白色固体状的N-[(3S)-5-氧代-1-[(1r,3r)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(800mg)。LCMS(ES,m/z)404[M+H]+。
步骤7. N-[((1r,3r)-3-(4-氨基-2-氧吡咯烷-1-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，在氢气气氛下(气球)搅拌N-[(3S)-5-氧代-1-[(1r,3r)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]环丁基]吡咯烷-3-基]氨基甲酸苄酯(将800mg，1.99mmol)和碳上钯(500mg，10％)甲醇溶液(30mL)混合物4小时。滤出固体，用甲醇(2×5mL)洗涤滤饼。在减压下浓缩滤液，得到无色油状的N-[(反式)-3-(4-氨基-2-氧吡咯烷-1-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(480mg)。LCMS(ES,m/z)270[M+H]+。
步骤8. N-[(反式)-3-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
在100℃下搅拌N-[(反式)-3-(4-氨基-2-氧吡咯烷-1-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.12mmol)、2-溴-5-环己基-1,3-噻唑(360mg，1.32mmol)、BrettPhos(120mg，0.220mmol)、第三代BrettPhos预催化剂(100mg，0.100mmol)和t-BuOK(180mg，1.52mmol)的二噁烷溶液(20mL)的混合物1小时。冷却至25℃后，通过添加水(30mL)将反应淬灭。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过反相色谱法(色谱柱，C18硅胶；流动相，A：水(含10mM NH4HCO3)和B：ACN(在10分钟内从30％至70％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残留物，得到黄色固体状的N-[(反式)-3-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)。LCMS(ES,m/z)435[M+H]+。
步骤9. 4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-[(反式)-3-氨基环丁基]吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯
在25℃下搅拌N-[(反式)-3-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.331mmol)和TFA(1mL)的DCM(5mL)溶液1小时。真空浓缩得到的混合物，得到黄色油状的4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-[(反式)-3-氨基环丁基]吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(200mg)。LCMS(ES,m/z)335[M+H]+。
步骤10.[[(反式)-3-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基]甲腈
在0℃下搅拌4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-[(反式)-3-氨基环丁基]吡咯烷-2-酮2,2,2-三氟乙酸酯(200mg，0.464mmol)和NaHCO3(315mg，3.56mmol)的DMF(4mL)溶液混合物30分钟。在0℃下逐滴加入溴化氰(40.0mg，0.360mmol)的DMF(1mL)溶液。在25℃下搅拌所得混合物14小时。通过加入水/冰(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取得到的混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD，5μm，19×150mm；流动相，A：水(含10mM碳酸氢铵)和B：CH3CN(在1分钟内从2％MeCN至40％)；检测器：254/220nm)纯化残余物。将产物级分冻干，得到白色固体状的[[(1r,3r)-3-][4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基甲腈(70mg)。LCMS(ES,m/z)360[M+H]+。
步骤11.{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基}甲腈
通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，5um；流动相A：MTBE(含0.2％IPA)和B：EtOH(在14分钟内保持20％)；流速：17mL/分钟；检测器：220/254nm；RT1：9.148分钟；RT2：11.792分钟)分离[[(1r,3r)-3-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基]甲腈(70.0mg,0.175mmol)。收集第一洗脱异构体(RT1＝9.148分钟)并冻干，得到黄色油状物，将其任意指定为{[(1r,3r)-3-[(4S)-4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基}甲腈(28.3mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.68(br s,1H),7.24(br s,1H),6.72(s,1H),4.73-4.69(m,1H),4.26-4.24(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.26-3.21(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.51-2.46(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.11-2.06(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.74-1.71(m,2H),1.66-1.63(m,1H),1.37-1.13(m,6H).LCMS(ES,m/z)360[M+H]+。收集第二洗脱异构体(RT＝11.792分钟)并冻干，得到黄色油状物，将其任意指定为{[(1r,3r)-3-[(4R)-4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧吡咯烷-1-基]环丁基]氨基}甲腈(26.2mg)。LCMS(ES,m/z)360[M+H]+。
实施例7.{[(2r,4s)-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基}腈(化合物7-1)
步骤1. N-[5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将二碳酸二叔丁酯(0.600mL，2.73mmol)加入到2-氨基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮(300g，2.14mmol)和Na2CO3(454mg，4.24mmol)的二噁烷(5mL)溶液和水(0.5mL)溶液中，在25℃下搅拌溶液4小时。用水(10mL)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并真空浓缩。通过反相色谱法(色谱柱，C18硅胶；流动相，A：水(含10mM NH4HCO3)和B：ACN(5分钟内5％至50％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残留物，得到白色固体状的N-[5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)。LCMS(ES,m/z)241[M+H]+。
步骤2. N-[6-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在100℃下搅拌N-[5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(654mg，2.59mmol)、2-溴-5-叔丁基-1,3-噻唑(600mg，2.59mmol)、K3PO4(1.67g，7.79mmol)、CuI(99.6mg，0.518mmol)和甲基[2-(甲基氨基)乙基]胺(115mg，1.30mmol)的甲苯(12mL)溶液混合物16小时。冷却至25℃后，通过加入水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取得到的混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(用3:7的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的N-[6-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(690mg)。LCMS(ES,m/z):380[M+H]+。
步骤3. N-[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在60℃下搅拌N-[6-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.50mmol)和NCS(300mg，2.25mmol)的乙腈(10mL)溶液16小时。冷却混合物至25℃。通过添加水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(用1:1的石油醚/乙酸乙酯洗脱)纯化残余物，得到黄色油状的N-[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(270mg)。LCMS(ES,m/z):414,416[M+H]+。
步骤4. 2-氨基-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮2,2,2-三氟乙酸酯
在25℃下搅拌N-[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.460mmol)和TFA(2mL)的DCM(5mL)溶液1小时。真空浓缩得到的混合物，得到黄色油状的2-氨基-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮2,2,2-三氟乙酸酯(210mg)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]+。
步骤5.[[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈
在25℃下搅拌2-氨基-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-6-氮杂螺[3.4]辛烷-5-酮2,2,2-三氟乙酸酯(150mg,0.365mmol)、NaHCO3(132mg，1.58mmol)和BrCN(33.4mg，0.320mmol)的DMF溶液混合物4小时。通过添加水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取得到的混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC(XBridge Prep Phenyl OBD色谱柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含0.05％碳酸氢铵)和B：CH3CN(7分钟内13％至37％)；检测器：UV 254nm)纯化残余物。将产物级分冻干，得到白色固体状的[[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈(70.0mg)。LCMS(ES,m/z):314,316[M+H]+。
步骤6.[[(2s,4r)-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈和[[(2r,4s)-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈
通过手性HPLC(柱，CHIRALPAK IA，5um，2x25cm；流动相，A：己烷和B：乙醇(在10分钟内保持30％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm；RT1：7.043分钟；RT2：8.368分钟)分离[[6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈。冻干产物级分(RT：7.043分钟)，得到白色固体，将其任意指定为[[(2s，4r)-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]氨基]甲腈(22.6mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.35(br s,1H),3.89-3.86(m,2H),3.83-3.82(m,1H),2.34-2.23(m,6H),1.41(s,9H)。LCMS(ES,m/z):339,341[M+H]+。
将产物级分(RT：8.368分钟)冻干，得到白色固体，将其任意指定为[[(2r,4s)-6-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基]氨基]甲腈(15.1mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):7.30(br s,1H),3.88-3.85(m,2H),3.81-3.80(m,1H),2.63-2.62(m,2H),2.28-2.24(m,2H),2.16-2.12(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS(ES,m/z):339,341[M+H]+。
根据实施例7合成以下化合物：
实施例8. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(氰基氨基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺(化合物8-1)
步骤1. 5-叔丁基-1,3-噻唑-2-胺
加热3,3-二甲基丁醛(20.0g，0.200mol)、吡咯烷(17.5mL，0.214mol)和TsOH(40.0mg，0.232mol)的环己烷(280mL)溶液至回流3小时。冷却至25℃后，减压除去溶剂。将残余物溶于甲醇(80mL)。在0℃下将所得溶液加入到搅拌着的硫(6.40g，194mmol)和氰胺(8.39g，0.200mol)的甲醇(20mL)溶液混合物中。在25℃下搅拌反应混合物12小时，随后在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到浅黄色固体状的5-叔丁基-1,3-噻唑-2-胺(8.10g)。LCMS(ES,m/z):157[M+H]+。
步骤2. N-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯叔丁基
在25℃下搅拌5-叔丁基-1,3-噻唑-2-胺(500mg，3.21mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.39g，6.38mmol)和Na2CO3(680mg，6.42mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液和水(10mL)溶液16小时。用水(30mL)稀释反应溶液。用乙酸乙酯(3×60mL)萃取得到的混合物。用盐水(70mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的N-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯叔丁基(700mg)。LCMS(ES,m/z):257[M+H]+。
步骤3. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在60℃下搅拌N-(5-叔丁基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸酯叔丁基(700mg，2.73mmol)和NCS(852mg，3.55mmol)的MeCN溶液2小时。冷却至25℃后，滤出固体并减压浓缩滤液。在25℃下用水(50mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物。合并有机层，用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:5的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(530mg)。LCMS(ES,m/z):291,293[M+H]+。
步骤4. 5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-胺
在25℃下搅拌N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.80mmol)和TFA(2mL)的DCM(5mL)溶液14小时。在真空下浓缩所得的混合物。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含10Mm NH4HCO3)和B：ACN(在8分钟内10％至50％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残留物，得到黄色固体状的5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-胺(310mg)。LCMS(ES,m/z):191,193[M+H]+。
步骤5. 2-(3-羟基环丁基)-2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
将三乙胺(20.2mL，192mmol)加入3-氨基环丁烷-1-醇盐酸盐(10.0g，76.8mmol)和1,3-二氢-2-苯并呋喃-1,3-二酮(15.5g,100mmol)的甲苯(400mL)溶液中。在120℃下搅拌所得混合物6小时。冷却至25℃后，减压浓缩所得混合物。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的2-(3-羟基环丁基)-2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(8.00g)。LCMS(ES,m/z):218[M+H]+。
步骤6. 2-(3-氧代环丁基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮
将DMP(7.91g，18.6mmol)分批加入0℃的2-(3-羟基环丁基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(3.00g，12.4mmol)的DCM(60mL)溶液中。在25℃下搅拌所得混合物2小时。滤出固体，用DCM(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。用乙酸乙酯(20mL)处理残余物。过滤收集固体，并在烤箱中干燥，得到白色固体状的2-(3-氧代环丁基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(2.70g)。LCMS(ES,m/z):216[M+H]+。
步骤7. 3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-腈
将ZnI2(210mg，0.630mmol)加入0℃的2-(3-氧代环丁基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(7.50g，31.4mmol)和TMSCN(200mL)的溶液中。在25℃下搅拌得到的混合物20小时，随后在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-腈(5.50g)。LCMS(ES,m/z):315[M+H]+。
步骤8. 3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯
将浓H2SO4(25.0mL)加入0℃的3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-[(三甲基甲硅烷基)氧基]环丁烷-1-腈(6.00g，17.2mmol)的MeOH(100mL)溶液中。在90℃下搅拌反应混合物3小时。冷却至25℃后，在真空下除去溶剂。用饱和Na2CO3水溶液调节残余物的pH值至7-8。用DCM(2×100mL)萃取所得混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(10分钟内10％至50％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残留物，得到黄色固体状的3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(2.10g)。LCMS(ES,m/z):276[M+H]+。
步骤9. 3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯
在40℃下搅拌3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)、CH3I(0.540mL，8.21mmol)和Ag2O(4.00g，16.4mmol)的DCM(8mL)溶液的混合物20小时。滤出固体，用DCM(2×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(10分钟内40％至80％)；检测器，UV254/220nm)纯化残留物，得到白色固体状的3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(200mg)。LCMS(ES,m/z):290[M+H]+。
步骤10. 3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酸
在90℃下搅拌3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-甲酸甲酯(400mg，1.38mmol)和盐酸(8mL,4N)的混合物4小时。冷却至25℃后，减压浓缩所得混合物。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含有0.05％TFA)和B：CH3CN(在8分钟内18％至25％)；检测器：UV 220/254nm)纯化残余物，得到白色固体状的3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酸(200mg)。LCMS(ES,m/z):276[M+H]+。
步骤11. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺
在25℃下搅拌3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酸(290mg，0.948mmol)、5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-胺(301mg，1.42mmol)、DCC(515mg，2.37mmol)和DMAP(305mg，2.37mmol)的DCM溶液混合物30小时。滤出固体，并用水(40mL)稀释滤液。用DCM(2×40mL)萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺(150mg)。LCMS(ES,m/z):448,450[M+H]+。
步骤12. 3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在50℃下搅拌N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(1,3-二氧-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺(140mg,0.281mmol)和水合肼溶液(0.140mL，80％的水溶液)的EtOH(4mL)溶液4小时。冷却至25℃后，在真空下浓缩所得混合物。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(10分钟内10％至50％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残留物，得到黄色固体状的3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(70.0mg)。LCMS(ES,m/z):318,320[M+H]+。
步骤13. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(氰基氨基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺
在25℃下搅拌3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(70.0mg,0.220mmol)、NaHCO3(185mg,2.20mmol)和BrCN(23.3mg，0.220mmol)的DMF(2mL)溶液混合物2小时。通过添加水/冰(5mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取得到的混合物。用盐水(5mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含10mM碳酸氢铵)和B：乙腈(7分钟内65％至75％)；检测器：UV 254nm)纯化残余物。将产物级分冻干，得到白色固体状的N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-(氰基氨基)-1-甲氧基环丁烷-1-羧酰胺(27.3mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):10.28(br s,1H),7.30(br s,1H),3.10(s,3H),2.77-2.76(m,2H),2.51-2.50(m,2H),1.41(s,9H).LCMS(ES,m/z):343,345[M+H]+。
实施例9.(1s,3s)-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(化合物9-1)和(1r,3r)-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(化合物9-2)
步骤1. 1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-甲酸甲酯
在100℃下搅拌3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)-1-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯(1.50g，4.90mmol)、DMF(3mL)和SOCl2(30mL)的CCl4(30mL)溶液30小时。冷却至25℃后，减压浓缩所得混合物。通过反相色谱(柱，C18硅胶；流动相，A：水(0.05％TFA)和B：ACN(10分钟内10％至50％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残余物，得到白色固体状的1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(500mg)。LCMS(ES,m/z):294,296[M+H]+。
步骤2. 1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酸
在90℃下搅拌1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-甲酸甲酯(500mg，1.70mmol)和盐酸(将3mL，4N)的混合物1小时。冷却至25℃后，在真空下浓缩所得混合物。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含有0.05％TFA)B：ACN(10分钟内10％至80％)；检测器，UV 254/220nm)纯化残余物，得到白色固体状的1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酸(360mg)。LCMS(ES,m/z):280,282[M+H]+。
步骤3. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酰胺
在0℃下搅拌1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酸(360mg，1.28mmol)和5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-胺(294mg,1.39mmol)的吡啶(10mL)溶液5分钟。在0℃下添加POCl3(0.46mL，9.23mmol)，并在0℃下再搅拌所得混合物14小时。随后通过加入冰/水(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取得到的混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色固体状的N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酰胺(280mg)。LCMS(ES,m/z):452,454[M+H]+。
步骤4. 3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯
在50℃下搅拌N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)环丁烷-1-羧酰胺(280mg，0.619mmol)和水合肼溶液(0.29mL，80％的水溶液)的EtOH(5mL)溶液2小时。冷却至25℃后，在真空下浓缩所得混合物。通过反相色谱法(柱，C18硅胶；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(10分钟内10％至50％)；检测器，UV254/220nm)纯化残留物，得到白色固体状的3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(100mg)。LCMS(ES,m/z):322,324[M+H]+。
步骤5. N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺
将碳酸氢钠(182mg，2.06mmol)添加到搅拌着的3-氨基-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯环丁烷-1-羧酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(100mg，0.228mmol)的DMF(3mL)溶液中。在25℃下搅拌所得溶液0.5小时。在0℃下添加BrCN(23.0mg，0.206mmol)的DMF(0.5mL)溶液，并在25℃下搅拌所得溶液14小时。随后通过添加冰/水(10mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取得到的混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(柱：XBridge Prep C18 OBD色谱柱，5μm，19x150mm；流动相，A：水(含10mM碳酸氢铵)和B：CH3CN(在7分钟内45％至75％)；检测器：UV 254nm)纯化残余物。将产物级分冻干，得到白色固体状的N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(30.0mg)。LCMS(ES,m/z):347,349[M+H]+。
步骤6.(1s,3s)-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺
通过手性HPLC(柱：CHIRALPAK IG，2x25cm，5um；流动相A：正己烷和B：EtOH(在30分钟内保持10％)；流速：20mL/分钟；检测器：220和254nm；RT1：18.708分钟；RT2：21.346分钟)分离N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(30.0mg，0.086mmol)。将第一产物级分(RT＝18.708分钟)冻干，得到白色固体，将其任意指定为(1s,3s)-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(1.40mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.78(br s,1H),7.50(br s,1H),3.48-3.38(m,1H),2.60-2.52(m,4H),1.42(s,9H).LCMS(ES,m/z):347,349[M+H]+。将第二产物级分(RT＝21.346分钟)冻干，得到白色固体，将其任意指定为(1r,3r)-N-(5-叔丁基-4-氯-1,3-噻唑-2-基)-1-氯-3-(氰基氨基)环丁烷-1-羧酰胺(25.0mg)。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm):12.77(br s,1H),7.31(br s,1H),4.04-3.99(m,1H),2.85-2.75(m,4H),1.42(s,9H)。LCMS(ES,m/z):347,349[M+H]+。
实施例10-1.顺式-4-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺(化合物10-1)
步骤1.顺式N-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯
将顺式-4-[(叔丁氧基)羰基]氨基环己烷-1-甲酸(160mg，0.66mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、N,N-二异丙基乙胺(212mg，1.64mmol)、HATU(417mg，1.10mmol)和5-环己基噻唑-2-胺(100mg，0.49mmol)放入25mL的圆底烧瓶中。在25℃下搅拌得到的溶液18小时。将所得溶液倒入水(10mL)中，随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到黄色油状的顺式N-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 408.2[M+H]+
步骤2.顺式-4-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺TFA盐
将顺式N-[4-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环己基]氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.15mmol)、二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(1mL)放入25mL的圆底烧瓶中。在25℃下搅拌得到的溶液2小时。在真空下浓缩反应混合物。用乙醚处理残余物，真空干燥，得到黄色油状的顺式-4-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺TFA盐。LC-MS(ESI)m/z308.2[M+H]+
步骤3.顺式-4-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺
将顺式-4-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺TFA盐(40mg，0.12mmol)、四氢呋喃(5mL)和三乙胺(26mg，0.26mmol)放入25mL的圆底烧瓶中。随后，在-20℃下添加溴化氰(13mg，0.12mmol)。在-20℃下搅拌得到的溶液1小时。将反应混合物倒入水(5mL)中，随后用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。通过制备型TLC(用10:1的二氯甲烷/甲醇洗脱)纯化残余物，并通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD色谱柱，5μm，19mm×150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3)、MeCN(7分钟内40％MeCN至65％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)进一步纯化，得到顺式-4-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.83(br s,1H),7.14(s,1H),6.77(s,1H),2.76-2.68(m,1H),2.65-2.50(m,1H),1.95-1.81(m,2H),1.76-1.49(m,11H),1.43-1.31(m,4H),1.29-1.22(m,2H)。LC-MS(ESI)m/z 333.2[M+H]+
根据实施例10-1制备以下化合物：
化合物10-2.反式-4-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-甲酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ11.85(s,1H),7.14(s,1H),6.86(d,J＝4.80Hz,1H),3.00-2.91(m,1H),2.75(s,1H),2.44-2.36(m,1H),1.94-1.84(m,6H),1.73-1.64(m,3H),1.54-1.42(m,2H),1.38-1.23(m,7H)。
LC-MS(ESI)m/z 333.2[M+H]+
化合物10-3.(1R,2R)-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺
H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.15(s,1H),3.77-3.70(m,1H),2.90-2.76(m,2H),2.27-1.92(m,4H),1.74-1.60(m,7H),1.43-1.01(m,5H).
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
化合物10-4.(1R,3S)-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.14(d,J＝0.60Hz,1H),6.91(d,J＝4.80Hz,1H),2.98-2.97(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.50-2.49(m,1H),1.97-1.64(m,9H),1.30-1.26(m,9H).
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
化合物10-5.(1S,3S)-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),7.14(d,J＝0.60Hz,1H),6.91(d,J＝4.80Hz,1H),2.98-2.97(m,1H),2.76-2.53(m,1H),2.50-2.49(m,1H),1.97-1.64(m,9H),1.30-1.26(m,9H).
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
化合物10-6.(1S,3R)-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环己烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ11.88(s,1H),7.14(s,1H),6.92(d,J＝4.80Hz,1H),3.03-2.93(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.01-1.64(m,9H),1.42-1.39(m,9H).
LC-MS(ESI)m/z 333.1[M+H]+
化合物10-7.(1R,2S)-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,1H),3.75-3.62(m,1H),2.95-2.70(m,2H),2.13-1.88(m,4H),1.67-1.42(m,7H),1.47-0.82(m,5H).
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
化合物10-8.(1S,2R)-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,1H),3.72-3.68(m,1H),2.87-2.78(m,2H),2.00-1.80(m,4H),1.68-1.39(m,7H),1.36-0.96(m,5H).
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
化合物10-9.(1S,2S)-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.16(s,1H),3.78-3.70(m,1H),2.90-2.73(m,2H),2.10-1.92(m,4H),1.75-1.52(m,7H),1.42-1.18(m,5H).
LC-MS(ESI)m/z 319.2[M+H]+
化合物10-10.(1S,3S)-3-(氰基氨基)-N-[5-(噁烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]环戊烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ12.00(s,1H),7.20(s,1H),6.85(s,1H),3.92-3.89(m,2H),3.88(s,1H),3.73-3.39(m,2H),3.15-3.03(m,2H),2.08-1.96(m,3H),1.92-1.83(m,3H),1.82-1.73(m,1H),1.67-1.66(m,3H).
LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+
化合物10-11.(1R,3R)-3-(氰基氨基)-N-[5-(噁烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]环戊烷-1-羧酰胺
1H NMR(300MHz,DMSO-d6),δ11.99(s,1H),7.19(s,1H),6.86(s,1H),3.92-3.87(m,2H),3.72(s,1H),3.46-3.39(m,2H),3.13-3.03(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.88-1.82(m,4H),1.77-1.55(m,4H).
LC-MS(ESI)m/z 321.2[M+H]+
实施例11-1.反式-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺(化合物11-1)
步骤1. N-[(反式)-2-[((5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯
将(反式)-2-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙烷-1-羧酸(132mg，0.62mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)、N,N-二异丙基乙胺(212mg，1.64mmol)、HATU(417mg，1.10mmol)和5-环己基-1,3-噻唑-2-胺(100mg，0.55mmol)放入8mL的小瓶中。在25℃下搅拌所得的溶液2小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，随后用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残余物，得到白色固体状的N-[(反式)-2-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯。LC-MS(ESI)m/z 366.1[M+H]+
步骤2.(反式)-2-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺盐酸盐
将N-[(反式)-2-[(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)、二氯甲烷(2.4mL)和HCl的1,4-二噁烷溶液(4M，0.9mL)放入8mL小瓶中。在0℃下搅拌所得的溶液6小时。真空浓缩得到的混合物，用乙醚洗涤，过滤并真空浓缩，得到白色固体状的(反式)-2-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺盐酸盐。LC-MS(ESI)m/z 266.1[M+H]+
步骤3.反式-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺
将(反式)-2-氨基-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺盐酸盐(70mg，0.21mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和碳酸氢钠(35mg，0.42mmol)放入8mL的小瓶中。冷却至0℃后，加入溴化氰(22mg，0.21mmol)。在0℃下搅拌所得的溶液1小时，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物倒入水(2mL)中，随后用乙酸乙酯(3×2mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化残留物，并通过制备型HPLC(柱：XBridge Shield RP18 OBD柱，5μm，19mm×150mm；流动相：水(10mM NH4HCO3)，MeCN(7分钟内从35％MeCN至65％)；流速：20mL/分钟；检测器：254和220nm)进一步纯化。得到白色固体状的(反式)-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.15(s,1H),7.29(s,1H),5.67-5.64(m,1H),2.82-2.71(m,2H),2.68-2.53(m,2H),2.16-2.06(m,1H),1.97-1.92(m,2H),1.77-1.75(m,2H),1.69-1.66(m,1H),1.47-1.33(m,4H),1.32-1.24(m,1H)。LC-MS(ESI)m/z 291.2[M+H]+
根据实施例11-1制备了以下化合物：
化合物11-2.顺式-2-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)环丙烷-1-羧酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(br s,1H),7.29(s,1H),5.67-5.64(m,1H),2.83-2.80(m,2H),2.68-2.53(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.97-1.90(m,2H),1.77-1.74(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.47-1.33(m,4H),1.27-1.24(m,1H)。
LC-MS(ESI)m/z 291.2[M+H]+
还根据前述的实施例2-1制备了以下化合物：
化合物2-2.(3S)-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(br s,1H),7.13(s,1H),7.01(s,1H),3.92-3.89(m,1H),3.51-3.39(m,4H),2.72-2.70(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.95-1.92(m,3H),1.74-1.72(m,3H),1.34-1.31(m,4H),1.26-1.16(m,1H)。
LC-MS(ESI)m/z 320.4[M+H]+
化合物2-3.(3R)-3-(氰基氨基)-N-(5-环己基-1,3-噻唑-2-基)吡咯烷-1-羧酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(br s,1H),7.13(s,1H),7.01(s,1H),3.89(s,1H),3.51-3.39(m,4H),2.72-2.70(m,1H),2.09-2.07(m,1H),1.99-1.92(m,3H),1.74-1.66(m,3H),1.34-1.31(m,4H),1.26-1.16(m,1H)。
LC-MS(ESI)m/z 320.1[M+H]+
实施例12-1.(1R,3S)-3-(氰基氨基)-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺(化合物12-1)
将(1R,3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)环戊烷-1-羧酸(以0.2M存在于1,4-二噁烷中，225μL，45μmol)、5-苯基噻唑-2-胺(以0.2M存在于1,4-二噁烷中，225μL，45μmol)和DIEA(30μL，纯净的，172μmol)装入0.5达姆(half-dram)的小瓶中，随后加入2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物(以0.2M存在于DCE中，275μL，55μmol)。密封小瓶并在室温下摇动16小时。用盐水(500μL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×500μL)萃取。在N2流下蒸干合并的有机层，再添加1,4-二噁烷(250μL)至残留物中。密封小瓶并在50℃下摇动15分钟以溶解残余物，随后冷却至室温。加入HCl(以4M存在于1，4-二噁烷中，150μL，600μmol)，密封小瓶并在室温下摇动3小时。蒸发溶剂，并添加DMA(200μL)和DIEA(50μL，纯净的，287μmol)。密封小瓶并在50℃下摇动15分钟以溶解残余物，随后冷却至室温。加入溴化氰(以0.4M存在于DMA中，225μL，90μmol)，密封小瓶并在室温下摇动3小时。加入DMSO(300μL)和AcOH(45μL)，并通过质量触发制备型HPLC纯化混合物。合并含有产物的级份，并在Genevac浓缩仪中浓缩，得到灰白色固体状的(1R,3S)-3-(氰基氨基)-N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)环戊烷-1-羧酰胺。LC-MS(ESI)m/z 313[M+H]+
根据实施例12-1合成以下化合物：
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实施例A：生化测定：针对USP30活性的泛素-罗丹明110测定法(USP30抑制剂生化测定)。
在一些实施方式中，如通过以下USP30抑制剂生物化学测定法所测定，本发明所述的化合物为具有1微摩尔或更小(例如，在0.001微摩尔和1微摩尔之间)的IC50值的USP30抑制剂化合物。在一些实施方式中，如通过以下USP30抑制剂生物化学测定法所测定，本发明所述的化合物为具有小于0.5微摩尔(例如，在0.001微摩尔和0.5微摩尔之间)的IC50值的USP30抑制剂化合物。在一些实施方式中，如通过以下USP30抑制剂生物化学测定法所测定，本发明所述的化合物优选地为具有小于0.1微摩尔(例如，在0.001微摩尔和0.1微摩尔之间)的IC50值的USP30抑制剂化合物。
在终体积为9μL的测试缓冲液中进行所述测定法，所述测试缓冲液含有20mMTris-HCl(pH 8.0，(1M Tris-HCl，pH 8.0的溶液；Corning 46-031-CM))、1mM GSH(还原的L-谷胱甘肽，Sigma-Aldrich，G4251-100G)、0.03％BGG(过滤后0.22μM，Sigma，G7516-25G)和0.01％Triton X-100(Sigma，T9284-10L)。将10个点3倍系列稀释(10-point,3-foldserial dilution)的纳升量的DMSO溶液预先分配到1536个分析板(Corning，#3724BC)中，最终测试浓度最高到最低分别为25μM至1.3nM。优化浓度和孵育时间，以实现最大的信背比，同时将初始速度条件保持在固定的底物浓度下。测定中，USP30(人重组的USP30，BostonBiochem，目录号E-582)的终浓度为0.2nM。最终底物(Ub-Rh110；泛素-罗丹明110，UbiQ-126)的浓度为25nM，且[Ub-Rh110]<<Km。将3μL 2x USP30加到测定板中(预先盖有化合物)，预孵育30分钟，随后用3μL 2x Ub-Rh110处理。在室温下孵育板30分钟，再添加3μL终止溶液(终浓度为10mM柠檬酸(Sigma，251275-500G))。在Envision(激发：485nm，发射：535nm；Perkin Elmer)或PheraSTAR(485nm，535nm；BMG Labtech)上读取荧光。
对于所有测定形式，基于以下方程式，以相对于对照孔的抑制百分数来报告数据：抑制％＝1-((FLU-AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中FLU＝测得的荧光，AveLow＝无酶对照的平均荧光(n＝16)，AveHigh＝DMSO对照的平均荧光(n＝16)。IC50值通过标准的4参数逻辑拟合算法的曲线拟合测定，所述算法包括于Activity Base软件包IDBS XE DesignerModel205中。使用Levenburg Marquardt算法拟合数据。
在下表A1至表A3中，根据以下方式报告了依据本发明所述的USP30生化IC50测定法的化合物活性(IC50范围)：
“-”：无活性，“+”：10-25μM，“++”：1-10μM，“+++”：0.1-1μM，“++++”：<0.1μM。
表A1
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表A2
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表A3
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等同方案
本领域技术人仅使用常规实验就能认识到或能够确定本文具体描述的具体实施方式的许多等同方案。这样的等同方案应包含在权利要求的范围内。
本公开的实施方式列于下述编号项目中：
1.至少一种化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，所述化学实体选自式(I)所示的化合物：
其中：
R独立地选自氢、OH、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
其中，如果n为2，则R基团可以组合以与R1形成稠环系统；
R1选自3-6元环基或杂环基；
R2选自C(X)n、S(O)2、N(X)、杂原子连接子、N(X)S(O)2、N(X)S(O)2N(X)、羰基烷基和羰基杂烷基，其中羰基烷基和羰基杂烷基的烷基部分可以任选地与R、R1或R3环合；
X独立地选自氢、烷基和杂烷基，其中所述烷基和杂烷基可以任选地与R、R1或R3环合或者当存在多个X基团时与另一X基团环合；
R3选自氢、卤素、烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羰基烷基、羰基杂烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自烷基、杂烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷氧基、杂烷氧基、卤代烷氧基、羧基烷基、杂羧基烷基、环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、OH、CN、N(X)2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)杂烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基、(C5-C8)芳基和(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
2.根据项目1所述的化学实体，其中所述R1选自环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
3.根据项目1所述的化学实体，其中所述R1选自环丁烷和环戊烷。
4.根据项目1所述的化学实体，其中所述R1选自杂环基。
5.根据项目1所述的化学实体，其中所述R1为吡咯烷。
6.根据项目1所述的化学实体，其中所述R2选自羰基烷基和杂羰基烷基。
7.根据项目1所述的化学实体，其中所述R2选自酰胺、反向酰胺和脲。
8.根据项目1所述的化学实体，其中所述R2为酰胺。
9.根据项目1所述的化学实体，其中所述R3选自芳基和杂芳基环。
10.根据项目1所述的化学实体，其中所述R3选自噻唑、茚基、吡唑和苯基环。
11.根据项目1所述的化学实体，其中所述R3选自环和杂环。
12.根据项目1所述的化学实体，其中所述m为0。
13.根据项目1所述的化学实体，其中所述R4选自环和杂环，所述环和杂环任选地被1或2个R取代。
14.根据项目1所述的化学实体，其中所述R4选自烷基、杂烷基和卤代烷基。
15.根据项目1所述的化学实体，其中所述R4选自芳基和杂芳基环，所述芳基和杂芳基环任选地被1或2个R取代。
16.根据项目1所述的化学实体，其中所述R选自卤素。
17.根据项目1所述的化学实体，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，所述化学实体选自以下化合物：
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18.一种组合物，所述组合物包含项目1-17中任一项所述的至少一种化学实体和药学上可接受的运载体。
19.一种体外抑制USP30的方法，其包括向针对USP30活性的泛素-罗丹明110测定中施用治疗有效量的项目1-17中任一项所述的至少一种化学实体。
20.一种治疗与线粒体功能障碍有关的至少一种疾病、障碍或病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的项目1-17中任一项所述的至少一种化学实体。
21.根据项目20所述的方法，其中所述至少一种疾病、障碍或病症选自神经退行性疾病、运动神经元疾病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病、骨关节炎和癌症。
22.根据项目21所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、帕金森病、痴呆、朊病毒病、皮质基底变性、后皮质萎缩、原发性进行性失语症、进行性核上麻痹、皮克氏病、慢性创伤性脑脊髓病、创伤性脑伤、周围神经病变和多发性硬化症。
23.根据项目21所述的方法，其中所述运动神经元疾病选自肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿病、脊髓小脑性共济失调、共济失调和脊髓性肌萎缩症。
24.根据项目21所述的方法，其中所述代谢紊乱选自糖尿病、线粒体脑病、卒中样发作(MELAS)、线粒体肌病、脑病、乳酸性酸中毒、莱伯遗传性视神经病变(LHON)、神经病、共济失调、色素性视网膜炎-母系遗传Leigh综合征(NARP-MILS)、达农病(Danon disease)、糖尿病性肾病、色素性视网膜炎-母系遗传Leigh综合征(NARP-MILS)、多种硫酸酯酶缺乏症(MSD)、粘脂质贮积症II(ML II)、粘脂质贮积症III(ML III)、粘脂质贮积症IV(ML IV)、GM1-神经节苷脂贮积病(GM1)、神经元蜡样质脂褐质沉积病(NCL1)、阿尔珀斯病、巴氏症候群、(线粒体脂肪酸)β-氧化缺陷症、左卡尼汀缺乏症(camitine-acyl-camitinedeficiency)、肉碱毒缺乏症(camitine deficiency)、肌酸缺陷综合征、辅酶Q10缺乏、复合体I缺乏、复合体II缺乏、CPT I缺乏、CPT II缺乏、戊二酸尿症Ⅱ型、Keams-Sayre综合征、乳酸性酸中毒、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(LCHAD)、Leigh综合征、复合体III缺乏、复合体IV缺乏、复合体V缺乏、COX缺乏、慢性进行性眼外肌综合征(chronic progressiveexternal syndrome)、致命性婴儿心肌病(LIC)、勒夫特病(Luft disease)、戊二酸尿症Ⅱ型、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(MCAD)、肌阵挛癫痫和参红纤维综合征(MERRF)、线粒体细胞病、线粒体隐性共济失调综合征、线粒体DNA耗竭综合征、神经胃肠型脑肌病、皮尔逊综合征、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸羧化酶缺乏症、POLG眼肌麻痹综合征、中/短链L-3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺陷症长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症。
25.根据项目21所述的方法，其中所述心血管疾病选自运甲状腺素蛋白淀粉样变性、心力衰竭、导致心脏梗塞的缺血性心脏病和心脏淀粉样变性。
26.根据项目21所述的方法，其中所述精神疾病选自精神分裂症、抑郁症和一般性焦虑失调。
27.根据项目21所述的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、头颈癌、血癌、肺癌、肝癌、淋巴瘤、神经性癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌、甲状腺癌和子宫癌。

Claims (22)

1.一种式(II)所示的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
A为N或CRb；
Ra为氢；
Rb选自氢、卤素、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；或者
Rb和X一起形成(C3-C6)螺环杂环烷基；
Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
R2选自C(O)N(X)和N(X)C(O)；
X独立地选自氢和(C1-C12)烷基，其中所述烷基任选地与Rb或R3环合；
R3选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)杂烷基、任选地被1或2个R基团取代的苯基或茚基和任选地被1或2个R基团取代的5-24元杂芳基；
R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C3-C18)环烷基、(C1-C12)卤代烷基、苯基、茚基和5-24元杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
R独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)杂环烷基；(C3-C6)环烷基氧基和(C1-C6)烷氧基烷基；
Y独立地选自氢、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、(C3-C6)环烷基和被(C1-C3)烷基取代的(C4-C8)杂芳基；且
m为0、1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述Rc、Rd、Re和Rf为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个R基团取代的苯基或茚基，或任选地被1或2个R基团取代的5-24元杂芳基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R4为任选地被1或2个Y基团取代的(C3-C18)环烷基或任选地被1或2个Y基团取代的苯基或茚基。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(III)所示的化合物：
6.根据权利要求5所述的化合物，其中X为氢。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中Rc、Rd、Re和Rf均为氢。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ra为氢。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个R基团取代的苯基或茚基，或任选地被1或2个R基团取代的5-24元杂芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R3为任选地被1或2个R基团取代的噻唑、茚基、吡唑、苯基、苯并噻唑或噁唑环。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R3为噻唑环。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中R4为任选地被1或2个Y基团取代的(C3-C18)环烷基，或任选地被1或2个Y基团取代的苯基或茚基。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中m为0。
14.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、(C3-C6)环烷基和(C3-C6)杂环烷基；
n为0、1或2；
R1选自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、或3-6元杂环基；
R2选自酰胺和反向酰胺；
R3选自苯基、茚基和5-24元杂芳基，其中任意苯基、茚基和杂芳基任选地被1或2个R基团取代；
R4独立地选自(C1-C12)烷基、(C1-C12)卤代烷基、(C3-C18)环烷基、苯基、茚基和5-24元杂芳基，其中任意环任选地被1或2个Y基团取代；
Y独立地选自氢、CN、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、卤素和(C3-C6)环烷基；且
m为0、1或2，
其中任意杂环基为含有碳和选自氧、氮或硫的杂原子的单环或多环，并且在整个环碳或杂原子之间不共用离域π电子。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中所述R2为酰胺。
16.根据权利要求14所述的化合物，其中所述R3选自苯基、茚基和5-24元杂芳基环。
17.根据权利要求14所述的化合物，其中所述R4为(C3-C18)环烷基，所述环烷基任选地被1或2个Y基团取代。
18.根据权利要求14所述的化合物，其中所述R4选自苯基、茚基和5-24元杂芳基，所述苯基、茚基和杂芳基任选地被1或2个Y基团取代。
19.一种化合物，所述化合物选自以下化合物：
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或其药学上可接受的盐。
20.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的运载体。
21.权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途。
22.权利要求1-19中任一项所述的化合物在制备用于抑制患者中的USP30的药物中的用途。
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