EA039493B1 - Биарилметильные гетероциклы - Google Patents

Биарилметильные гетероциклы Download PDF

Info

Publication number
EA039493B1
EA039493B1 EA201990159A EA201990159A EA039493B1 EA 039493 B1 EA039493 B1 EA 039493B1 EA 201990159 A EA201990159 A EA 201990159A EA 201990159 A EA201990159 A EA 201990159A EA 039493 B1 EA039493 B1 EA 039493B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
mmol
cycloalkyl
haloalkyl
hydroxyalkyl
Prior art date
Application number
EA201990159A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201990159A1 (ru
Inventor
Элдон Скотт Пристли
Самуэль Кай Резник
Эдвард Х. Редигер
Джеймс Р. Гиллард
Оз Скотт Халперн
Вэнь Цзян
Джереми Рихтер
Реджин Руэл
Сасмита Трайпати
Ву Ян
Сяоюнь Чжан
Original Assignee
Университе Де Монреаль
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Университе Де Монреаль, Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Университе Де Монреаль
Publication of EA201990159A1 publication Critical patent/EA201990159A1/ru
Publication of EA039493B1 publication Critical patent/EA039493B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)где все переменные определены в описании, и композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Такие соединения представляют собой агонисты смещенной активности или агонисты -аррестина рецептора ангиотензина II, которые могут быть использованы в качестве медикаментов.

Description

(57) Изобретение относится к соединениям формулы (I)
(I) где все переменные определены в описании, и композициям, содержащим любое из таких новых соединений. Такие соединения представляют собой агонисты смещенной активности или агонисты β-аррестина рецептора ангиотензина II, которые могут быть использованы в качестве медикаментов.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным биарильным соединениям и их аналогам, действующим в качестве агонистов смещенной активности рецептора ангиотензина II, содержащим их композициям и способам их применения, например, для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких как хроническая сердечная недостаточность или хронические гипертонические состояния.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Сердечно-сосудистые заболевания и смертность продолжают оставаться основной причиной смерти в развитых странах, несмотря на значительные успехи в понимании прогрессирования заболевания и доступности новых способов лечения. В этом контексте сердечная недостаточность остается растущей проблемой здравоохранения, и ежегодно во всем мире возникают миллионы новых случаев. Заболеваемость и смертность тех пациентов, которые находятся в больнице для декомпенсации, высока, приблизительно 35% из этих пациентов умирают или требуют повторной госпитализации в течение 3 месяцев после выписки (Bhatia, Tu et al. 2006, Fonarow, Stough et al. 2007, Gheorghiade, Vaduganathan et al. 2013); 50% пациентов с сердечной недостаточностью умирают в течение 5 лет после постановки диагноза (Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015). В результате сердечная недостаточность представляет собой значительное бремя для здоровья человека и эффективного управления медицинскими услугами (Desai и Stevenson 2012, Go, Mozaffarian et al. 2013, Mozaffarian, Benjamin et al. 2015).
В настоящее время существует две формы сердечной недостаточности, которые распознаются и классифицируются на основе их этиологии и патогенеза (Satomura, Wada et al.). Сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF, систолическая сердечная недостаточность), как правило, следует за ишемическим инсультом, таким как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца или лежащие в основе кардиомиопатии, и характеризуется значительным рубцеванием сердца, фиброзом, истончением стенки левого желудочка, дилатацией левого желудочка и сопутствующим снижением фракции выброса левого желудочка. Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF, диастолическая сердечная недостаточность), как правило, представляет собой результат хронической повышенной сердечной нагрузки, связанной с хронической гипертензией, приводящей к ремоделированию сердца, утолщению стенки левого желудочка, фиброзу и уменьшенному объему левого желудочка. На ранних стадиях HFpEF ремоделирование ткани и утолщение стенки желудочка могут компенсировать повышенную нагрузку и поддерживать фракцию выброса. Однако по мере прогрессирования заболевания продолжающееся дезадаптивное ремоделирование приводит к нарушению функции желудочков. Влияние сердечной недостаточности на здоровье пациента можно оценить по множеству симптомов, связанных с заболеванием, включающим в себя одышку, непереносимость физических нагрузок, отек легких и периферических сосудов и хроническую усталость. Текущие эффективные способы лечения существуют для HFrEF, но не для HFpEF.
Среди клинически приемлемых стандартов лечения HFrEF представлены диуретики, которые уменьшают объемную перегрузку и одышку, связанную с уменьшением перфузии, а также ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) (ACEi) и блокаторы рецепторов ангиотензина (ARB) (Yancy, Jessup et al. 2013). Такие лекарственные средства, как ACEi и ARB, нацелены на систему ренинангиотензин-альдостерон (RAAS). Система RAAS представляет собой физиологически важный эндокринный/паракринный путь, благодаря своим действиям по поддержанию гомеостатического артериального давления и сердечного выброса. Путь RAAS, как правило, активируется во время таких состояний, как почечная дисфункция и сердечная недостаточность из-за сниженной функции почек, которая вызывает выделение ренина почками. Ренин представляет собой циркулирующий фермент, который превращает ангиотензиноген в ангиотензин I. В свою очередь, ангиотензин I превращается в вазоактивный гормон ангиотензин II (AII) с помощью ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ) в легких и других тканях. AII оказывает свое влияние на ткани-мишени посредством связывания со специфическими рецепторами на этих клетках, рецепторами AT1R и AT2R.
Считается, что AT1R представляет собой преобладающий рецептор AII в зависимости от уровня экспрессии. AT1R работает главным образом посредством активации сигнального пути Gq в клетках. Однако было также показано, что AT1R активирует другие сигнальные пути, включающие в себя опосредованные не-G-белком пути, такие как β-аррестин (Wei, Ahn et al. 2003, Aplin, Christensen et al. 2007).
Терапевтически ACEi блокируют производство AII посредством ингибирования превращения ангиотензина I в AII (Brown and Vaughan 1998), тогда как ARB специфически блокируют действие AII посредством конкурентного антагонизма рецептора AII, AT1R (Gring and Francis 2004). Результирующая блокада активности AII приводит к снижению артериального давления и сердечной нагрузки. ARB обладают дополнительным преимуществом улучшения функции почек за счет поддержания клубочковой фильтрации и, следовательно, улучшения диуреза и натрийуреза. Недавно комбинированный способ лечения, содержащий ARB + ингибитор неприлизина, показал улучшенную эффективность у толерантных пациентов с HFrEF по сравнению с только одним ARB (McMurray, Packer et al. 2014). Кроме того, агонистические пептиды смещенной активности к AT1R также показали способность улучшать функцию почек на доклинических моделях сердечной недостаточности (Boerrigter, Soergel et al. 2012) и у людей (So
- 1 039493 ergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015),
Несмотря на различия в механизме, ACEi и ARB продолжают оставаться основой терапевтического вмешательства у пациентов с сердечной недостаточностью (Yancy, Jessup et al. 2013). Однако теперь понятно, что в дополнение к вредным эффектам действия AII на сердечно-почечную систему, AII может также иметь некоторые полезные эффекты посредством активации не-Gq сигнальных путей, особенно βаррестина. Действительно, было обнаружено, что пептидергические аналоги AII (например, SII) представляют собой агонисты смещенной активности к AT1R. Например, было обнаружено, что пептид SII связывается с AT1R и активирует передачу сигналов β-аррестина, но не передачу сигналов Gq (Rajagopal, Whalen et al. 2006, Kendall, Strungs et al. 2011). Было показано, что этот пептид стимулирует сократимость кардиомиоцитов и предотвращает апоптоз (Rajagopal, Whalen et al. 2006). Также было показано, что агонистические пептиды смещенной активности к AT1R снижают артериальное давление и улучшают сердечную функцию на животных моделях сердечной недостаточности (Violin, DeWire et al. 2010, Kim, Abraham et al. 2012) и в клинических испытаниях на людях (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015).
В дополнение к признанию в качестве ключевых способов лечения HFrEF, блокада передачи сигналов AT1R широко используется в клинике для лечения гипертензии. Артериальная гипертензия представляет собой признанный фактор риска развития микрососудистых и макрососудистых заболеваний, и существует значительный объем литературы, подтверждающей положительное влияние снижения артериального давления на улучшение этих рисков (Staessen, Li et al. 2005, Farsang 2011). Блокада AII представляет собой первую линию способа лечения клинической гипертензии (James, Oparil et al. 2014) и, как было показано, снижает относительный риск как сердечной недостаточности (Ong, Ong et al. 2013), так и инсульта (Ravenni, Jabre et al. 2011) у уязвимых пациентов. Кроме того, хроническая гипертензия представляет собой ключевой фактор, определяющий HFpEF (Kitzman, Little et al. 2002, Owan and Redfield 2005). Помимо повышения артериального давления посредством активации сигнальных путей Gq в клетках гладких мышц, AII также представляет собой провоспалительный стимул для эндотелия сосудов благодаря регуляции ключевых противовоспалительных генов (Luft 2002, Dandona, Dhindsa et al. 2006). Было показано, что ARB ингибируют провоспалительные эффекты AII в эндотелиальных клетках, по меньшей мере частично, посредством блокирования Gq-зависимой негативной регуляции эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (Main 2005, Mason, Jacob et al. 2012). Интересно, что влияние активации AT1R на эндотелиальную функцию не требует AII, но также может быть подвержено влиянию механических сил, воздействующих на клетку (Mederos у Schnitzler, Storch et al. 2011, Tang, Strachan et al. 2014). В одном случае было показано, что воздействие механической силы на AT1R аллостерически стимулирует передачу сигналов β-аррестина с помощью агониста AT1R смещенной активности (Tang, Strachan et al. 2014). Активация AT1R путем механического растяжения также была отмечена в кардиомиоцитах (Mederos у Schnitzler, Storch et al. 2011).
Эти данные предполагают, что агонизм смещенной активности (преимущественная активация некоторых сигнальных путей (включая β-аррестин) по сравнению с сигнальным путем Gq) AT1R может характеризоваться долгосрочным преимуществом у пациентов с сердечной недостаточностью, изменяя передачу сигналов AII через AT1R в нескольких типах клеток. Смещение передачи сигналов AT1R может доказать значительное улучшение на ARB, которые блокируют все выходные сигналы AT1R. К сожалению, основанные на пептидах способы лечения характеризуются ограничениями в дозировке, которые ограничивают их способность применяться в качестве продолжительного способа лечения и при менее выраженной сердечной недостаточности. Следовательно, разработка безопасных и эффективных синтетических агонистов смещенной активности или модуляторов AT1R могла бы значительно улучшить лечение пациентов с HFrEF и HFpEF посредством не только разгрузки сердца, но также и путем активации полезных сигнальных путей непосредственно в кардиомиоцитах. Точно так же антифиброзные активности в комбинации с антигипертензивными эффектами, связанными с агонизмом смещенной активности к AT1R, дополнительно предполагают потенциал этого механизма в лечении HFpEF.
Недавно в публикации международной заявки WO 10077339 был раскрыт ряд пептидных соединений, демонстрирующих возможные терапевтические эффекты преимущественно агонизирующего рекрутирования β-аррестина при минимизации передачи сигналов Gq на рецепторе AT1. Эти пептиды продемонстрировали благоприятный при сердечно-сосудистых заболеваниях потенциал при острых клинических состояниях после внутривенного введения (Soergel, Subach et al. 2013, Felker, Butler et al. 2015, Pang, Butler et al. 2017). Тем не менее, исследование агонистического пептида к AT1R смещенной активности у пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью, использующих инфузию в течение 48-96 ч, не достигло его комплексной первичной конечной точки (Pang, Butler et al. 2017). Интересно, что острое лечение стабильных пациентов с хронической сердечной недостаточностью с помощью инфузии этого агонистического пептида смещенной активности действительно показало значительное улучшение давления наполнения левого желудочка и артериального давления, особенно с повышенным RAAS (Soergel, R.A. Subach et al. 2013). Кроме того, доклинические данные на мышиной модели сердечной недостаточности с использованием этого пептида или близких аналогов показали, что они оказыва
- 2 039493 ют прямое влияние на сердце для улучшения сердечной функции, которое не наблюдалось при ARB (Abraham, Davis et al. 2016). Взятые вместе, эти данные предполагают, что возможно, этот механизм не поддается острому/подострому лечению, но, возможно, лучше подходит в качестве продолжительного способа лечения отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами от сердечной недостаточности, такими как ACEi. В свете этого потенциала открытие перорально биодоступного модулятора смещенной активности рецептора AT1 остается важной целью исследования.
В настоящей заявке авторы настоящего изобретения описывают изобретение серии непептидных, модуляторов β-аррестина смещенной активности рецептора AT1, предназначенных для продолжительного лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя непептидные агонисты рецептора AT1 были ранее описаны в патенте США № 5444067 и в нескольких научных публикациях (Perlman, Schambye et al. 1995, Perlman, Costa-Neto et al. 1997, Miura, Kiya et al. 2012), активность агонистов, наблюдаемая в этих документах, коррелировала с повышенным стимулом в фосфоинозитидном гидролизе, который представляет собой известный биомаркер для повышенной передачи сигналов Gq. Таким образом, когда репрезентативный агонист из этих работ исследовали in vivo, было обнаружено, что он вызывает повышение сосудистого сопротивления способом, аналогичным нативному лиганду AII (De Witt, Garrison et al. 2000). Желание или идентификация непептидного агониста смещенной активности, преимущественно выступающего в роли агониста пути передачи сигналов β-аррестина через AT1R, не рассматривается ни в одном из этих документов. В настоящем изобретении описывается идентификация непептидных низкомолекулярных агонистов AT1R смещенной активности, которые селективно выступают в роли агонистов передачи сигналов β-аррестина, а не передачи сигналов Gq.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным биарильным соединениям и их аналогам, которые применимы в качестве агонистов смещенной активности ангиотензина II или агонистов β-аррестина рецептора ангиотензина II, включая в себя их стереоизомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
Настоящее изобретение также относится к процессам и промежуточным соединениям для получения соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или их стереоизомеров, таутомеров, фармацевтически приемлемых солей или сольватов.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики заболеваний или нарушений, связанных с агонизмом смещенной активности рецептора ангиотензина II (определяемым как преимущественная активация некоторых AT1R-зависимых сигнальных путей (включая в себя β-аррестин) по сравнению с AT1R-зависимой передачей сигналов Gq), таких как сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (HFpEF), сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса (HFrEF) и почечная недостаточность.
В дополнение к эффектам в качестве агонистов AT1R смещенной активности, в качестве селективных лигандов для AT1R, соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с AT1R, таких как сердечная недостаточность, коронарная болезнь сердца, кардиомиопатия, фиброз, мерцательная аритмия, сахарный диабет и связанные с ними состояния, включающие в себя, но без ограничения, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертонию, атеросклероз, легочную гипертензию, заболевание периферических артерий, коронарный вазоспазм, спазм сосудов головного мозга, ишемию/реперфузионное повреждение, стенокардию, почечную недостаточность, ожирение, метаболический синдром и резистентность к инсулину.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с AT1R-опосредованным рекрутированием βаррестина и/или других He-Gq-опосредованных сигналов, таких как HFpEF, HFrEF и почечная недостаточность.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в способах лечения.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с AT1R-опосредованным рекрутированием β-аррестина и/или других He-Gq-опосредованных сигналов.
Соединения по настоящему изобретению можно применять отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другими средствами.
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего подробного описания и формулы изобретения.
- 3 039493
Подробное описание настоящего изобретения
Согласно первому аспекту настоящее раскрытие относится к, inter alia, соединению формулы (I) (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 представляют собой Н;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, С1-С3-алкила, С1-С3галогеналкила, C1-С3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6 галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H, РО3Н2, COOR,
R в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6-10арил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из С1-С3-алкила, галогена, ОН или С1-С3-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-С6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи, N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4галогеналкила и С3-С6-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С3С8-циклоалкила, С6-С10-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных
- 4 039493 из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C1-С6-aлкилa, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкилα, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(OhN(Rxh или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой Н, C1_6aлкил, C1_4галогеналкил, C1_4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил; кольцо В представляет собой группа С представляет собой
R3 представляет собой C1_4гидроксиалкил, СО2Н или
R4 представляет собой C1_3алкил, C1_3галогенαлкил или C1_3гидроксиалкил;
R5 представляет собой этил, н-пропил или н-бутил; и
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1_4αлкил, C1_4галогеналкил, C1_4алкоксиалкил, С1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, C1_6алкокси-С3-С6циклоалкил или С3-6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила и С3С6-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С3-С9-циклоалкила, С3-С9-галогенциклоалкила, С3-С9-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, C1_4алкилом, С1_4галогеналкил-C1_4алкоксиалкилом или C1_4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой
- 5 039493
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил, пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =O, C1-4алкила, -O-Rx, C1-4галогеналкила, -C(O)NRx, -N(Rx)2 и F;
R5 представляет собой н-пропил или н-бутил;
Ra представляет собой водород, С1-4алкил или C1-2галогеналкил; и
Y представляет собой тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-н-бутил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли:
где кольцо А представляет собой
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-гидроксиалкила, С1-С6алкоксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, С1-С3-алкила, C1-C3галогеналкила, C1-С3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, C1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, C1-C4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H2, РО3Н2, COOR,
R в каждом случае независимо выбран
С1-С6-алкила, из Н,
C1-С6-галогеналкила, C1-C6 гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6-10арил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C1-С3-алкила, галогена, ОН или C1-С3-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-C6
- 6 039493 гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3 алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-С6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-C1-С6-алкила, где гетероарил и гетероцикл, каждый, представляют собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи и N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4галогеналкила и С3-С6-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С3С8-циклоалкила, С6-С10-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой Н, C1-6αлкил, C1.4галогеналкил, C1.4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
группа С представляет собой
R5 представляет собой С1-6алкил, О(С1-6алкил), С1-6галогеналкил-С1-6алкоксиалкил, С3.6циклоалкилС0-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или С1-3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, С1.4галогеналкил-C1.4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, С4-6алкоксициклоалкил или С4-6гидроксициклоалкил;
R9 представляет собой COOR или CON(Rz)2; и r представляет собой 0-3;
при условии, что соединения формулы (I) не представляют собой
- 7 039493
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R5 представляет собой Cl-6алкил, С3-6циклоалкил или O(C1-6алкил);
R9 представляет собой СО2Н, СО2-C1-6алкил, CO2NH2, CO2NH(С1-6алкил) или CO2N(C1-6алкил); и
R6 представляет собой водород или C1-4алкил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G выбран из 5-10-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, фенила или С6-С10-гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, фенил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =О, Cl, Br, I, F, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкила, C1-C6алкилтио, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1-6алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой СООН, 5-тетразолил, SO3H,
о
RS = C1-6алкил, С6-10арил-С1-С6-алкил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой
R16 представляет собой Н или F.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где G выбран из фенила, тиофенила, хинолинила, изохинолинила, индолила, пиразолила, пирролила, пиридинила, изоиндолила и пирролидинила; любой из которых замещен 03 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, Cl, Br, I, F, C1-С6-алкила, C1-C6галогеналкила, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1-3алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где Y представляет собой карбоксил, 5-тетразолил,
- 8 039493
Rs представляет собой C1-6алкил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой
любой из которых замещен 0-2 F.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил, пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =O, С1-4алкила, -O-Rx, C1_4галогеналкила, -C(O)NRx, -N(Rx)2 и F;
R5 представляет собой С3-4алкил;
R6 представляет собой С3-4алкил;
Ra представляет собой водород, С1-4алкил или C1_2галогеналкил; и
Y представляет собой 5-тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-н-бутил.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из:
- 9 039493
- 10 039493
- 11 039493
- 12 039493
- 13 039493
- 14 039493
- 15 039493
- 16 039493
- 17 039493
- 18 039493
- 19 039493
- 20 039493
- 21 039493
- 22 039493
- 23 039493
- 24 039493
- 25 039493
- 26 039493
- 27 039493
- 28 039493
- 29 039493
- 30 039493
- 31 039493
- 32 039493
- 33 039493
- 34 039493
- 35 039493
- 36 039493
- 37 039493
- 38 039493
- 39 039493
- 40 039493
- 41 039493
- 42 039493
- 43 039493
- 44 039493
- 45 039493
или его соли.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие мацевтически приемлемой соли относится к соединению формулы (I) или его фаргде кольцо А представляет собой
W представляет собой N или CR16;
W’ в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W’ может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, СгС6-алкила, С1-С6-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6алкоксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, С1-С3-алкила, С1-С3галогеналкила, СгС3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6- 46 039493 членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S; Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H, РО3Н2, COOR,
R в каждом случае независимо выбран из Н,
С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6-10арил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C1-С3-алкила, галогена, ОН или C1-С3-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, С1-С6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-C1-С3-алкила, С6-10арила, С6-10арил-С1-С6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-C1-С6-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи или N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С4-алкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6алкоксиалкила, С1-С4-галогеналкила, С3-С10-циклоалкила, 5-10-членный гетероцикл-С1-С6-алкила, 4-7членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N, О и S, С3-С10-циклоалкил-С1-С6алкила и 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С3С8-циклоалкила, С6-С10-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-гидроксиалкила, С3-С8-циклоалкила, С3-С8 циклоалкенила, СН2-фенила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой Н, C1_6алкил, C1_4галогеналкил, C1_4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
группа С представляет собой
- 47 039493
R6
IC, ID,
R3 представляет собой С1-4гидроксиалкил, С1-4галогеналкил, С1-6гидроксициклоалкил, C1-6галогенциклоалкил, COOR, CON(Rz)2, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из
N, О или S, или 0
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2C1-4алкил, C1-4галогеналкил-C1-4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, С4-6алкоксициклоалкил, С3-С6циклоалкил-С1-С6-алкил или С3-6гидроксициклоалкил;
R5 представляет собой C1-6алкил, O(C1-6алкил), C1-6галогеналкил, C1-6алкоксиалкил, С3-6циклоалкилС0-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или C1-3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, C1-4галогеналкил, C1-4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, C1-6алкокси-С3-С6циклоалкил или С3-6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила и С3С6-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С3-С9-циклоалкила, С3-С9-галогенциклоалкила, С3-С9-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, C1-4алкилом, C1-4галогеналкил-C1-4алкоксиалкилом или C1-4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту настоящее раскрытие относится к способу лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при котором заболевание или нарушение представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса и/или почечную недостаточность.
Согласно другому аспекту раскрыты соединения формулы (I) или соединения формулы (I), как описано в любом из других вариантов осуществления или аспектов, включая их соли, энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, фармацевтически приемлемые соли, гидраты или сольваты, где: соединение выбрана из примеров 1-462.
Согласно другому аспекту раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое одно или несколько соединений формулы (I) или соединений формулы (I), как описано в любых других вариантах осуществления или аспектах, или его фармацевтически приемлемую соль.
Согласно другому аспекту раскрыт способ лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности рецептора ангиотензина II, который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или соединений формулы (I), как описано в любом из других вариантов осуществления или аспектов, при котором заболевание или нарушение представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса и/или почечную недостаточность.
Согласно другому аспекту раскрыт способ лечения или профилактики одного или нескольких заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности рецептора ангиотензина II, при котором соединение любого из вариантов осуществления вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства.
- 48 039493
Согласно другому аспекту раскрыт способ лечения или профилактики множественных заболеваний или нарушений, который предусматривает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений формулы (I) или соединений формулы (I), как описано в любом из других вариантов осуществления или аспектов, при котором заболевание или нарушение представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса и/или почечную недостаточность.
Согласно другому аспекту раскрыт способ лечения или профилактики заболеваний или нарушений, при котором соединение любого из вариантов осуществления вводят в комбинации с по меньшей мере одним другим типом терапевтического средства. Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из проиллюстрированных примеров, или его стереоизомеру, таутомеру, фармацевтически приемлемой соли или сольвату.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из любой подгруппы соединений в пределах объема десятого аспекта.
Согласно другому варианту осуществления соединения по настоящему изобретению характеризуются значениями ЕС50 <10 мкМ при стимуляции рекрутирования β-аррестина с применением раскрытых в настоящем описании анализов, предпочтительно значениями ЕС50 <5 мкМ, более предпочтительно значениями ЕС50 <1 мкМ, еще более предпочтительно значениями ЕС50 <0,5 мкМ. Кроме того, соединения по настоящему изобретению показывают эффективность в стимуляции рекрутирования β-аррестина по отношению к AII >30% Ymax, более предпочтительно >50% Ymax и еще более предпочтительно >70% Ymax. Более того, соединения по настоящему изобретению показывают активность по меньшей мере в одном из трех раскрытых в настоящем описании анализов β-аррестина. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению показывают активность в анализе BRET β-аррестина и более предпочтительные соединения по настоящему изобретению показывают активность в анализе BRET β-аррестина при низкой экспрессии AT1R. Кроме того, соединения могут стимулировать активность Gq с эффективностью (Ymax или Emax) менее чем 50% от эффективности ангиотензина II с применением раскрытых в настоящем описании анализов, предпочтительно Ymax <30%, более предпочтительно Ymax <20%, даже более предпочтительно Ymax <10%. Кроме того, предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут показывать уменьшенную эффективность (более высокий EC50) в анализах передачи сигналов Gq по отношению к анализам β-аррестина. Такие соединения также могут быть способны активировать другую AT1R-зависимую передачу сигналов G-белком, включая: Gs изоформы, Gi изоформы, Go изоформы, G11 изоформы, G12 изоформы, G13 изоформы и Gz изоформы.
I. Другие варианты осуществления настоящего изобретения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомер, таутомер, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к промежуточному соединению для получения соединения по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, дополнительно содержащей дополнительное терапевтическое средство(а). Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, причем дополнительное терапевтическое средство представляет собой, например, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокатор β-адренергического рецептора, ингибитор неприлизина, диуретик, антагонист альдостерона, блокатор Са2+ канала, нитраты и/или соединение наперстянки.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с агонизмом смещенной активности ангиотензина II или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечение и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или, необяза
- 49 039493 тельно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Примеры заболеваний или нарушений, связанных с активностью AT1R и AII, или агонистов βаррестина рецептора ангиотензина II, которые можно предупреждать, модулировать или лечить в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, но без ограничения, сердечную недостаточность, такую как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), хроническая сердечная недостаточность, фиброз, мерцательная аритмия, коронарная болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, почечная недостаточность, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, гипертензия, легочная гипертензия, цереброваскулярные нарушения и их последствия, сердечнососудистые нарушения, стенокардия, ишемия, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения сахарного диабета и ожирения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, кардиомиопатии, мерцательной аритмии и связанных с ними состояний, включая в себя, но без ограничения, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертензию, атеросклероз, легочную гипертензию, заболевание периферических артерий, ишемию/реперфузионное повреждение, стенокардию, почечную недостаточность.
Примеры заболеваний или нарушений, связанных с активностью смещенного агонизма или агонизма β-аррестина рецептора ангиотензина II, которые можно предупреждать, модулировать или лечить, и/или подвергать профилактике в соответствии с настоящим изобретением, включают в себя, но без ограничения, HFpEF, HFrEF и почечную недостаточность.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, сердечной недостаточности с уменьшенной фракцией выброса и почечной недостаточности, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики почечной недостаточности, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики сердечной недостаточности со сниженным выбросом, предусматривающим введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способах лечения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в способах лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина к рецептору ангиотензина II.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина к рецептору ангиотензина II.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина к рецептору ангиотензина II, предусматривающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества первого и второго терапевтического средства, причем первое терапевтическое средство представляет собой соединение по настоящему
- 50 039493 изобретению. Предпочтительно второе терапевтическое средство представляет собой, например, ACEi (например, эналаприл) или выбранное инотропное средство, такое как β-адренергический агонист (например, добутамин), или другое терапевтически релевантное средство, которое повышает содержание натрийуретического пептида, такое как ингибитор неприлизина (например, сакубитрил).
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения в способе лечения.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к комбинированному препарату соединения по настоящему изобретению и дополнительного терапевтического средства(средств) для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении и/или профилактике множества заболеваний или нарушений, связанных с AT1R и ангиотензином II.
Согласно другому варианту осуществления соединения в рамках настоящего изобретения могут использоваться отдельно или в комбинации с дополнительными терапевтическими средствами, описанными в настоящем документе, для лечения различных состояний, связанных с сердечной недостаточностью, таких как: сердечная недостаточность с уменьшенной фракцией выброса, сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, острая декомпенсированная сердечная недостаточность, фиброзная болезнь. Кроме того, соединения, представленные в настоящем изобретении, могут применяться отдельно или в комбинации с дополнительными описанными в настоящем документе терапевтическими средствами, в виде острого, подострого или продолжительного способа лечения.
При желании соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими другими типами сердечно-сосудистых средств и/или одним или несколькими другими типами терапевтических средств, которые можно вводить перорально в одной и той же дозированной форме, в отдельной пероральной дозированной форме или путем инъекции. Другим типом сердечнососудистых средств, которые необязательно могут применяться в комбинации с агонистом смещенной активности рецептора ангиотензина II по настоящему изобретению, могут быть один, два, три или более сердечно-сосудистых средств, вводимых перорально в одной и той же дозированной форме, в отдельной пероральной дозированной форме или путем инъекции для получения дополнительного фармакологического преимущества.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительным терапевтическим средством(ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно от одного до трех, следующих терапевтических средств: антигипертензивные средства, ингибиторы АСЕ, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, блокаторы кальциевых каналов, блокаторы Р-адренергических рецепторов, диуретики, сосудорасширяющие средства, такие как нитраты, инотропные средства, соединения наперстянки, антиатеросклеротические средства, антидислипидемические средства, противодиабетические средства, антигипергликемические средства, антигиперинсулинемические средства, антитромботические средства, антиретинопатические средства, противонейропатические средства, антинефропатические средства, антиишемические средства, средства против ожирения, антигиперлипидемические средства, антигипертриглицеридемические средства, антигиперхолестеринемические средства, антирестенотические средства, антипанкреатические средства, липидоснижающие средства, аноректические средства, улучшающие память средства, средства против деменции, способствующие когнитивной функции средства, средства для подавления аппетита, средства для лечения сердечной недостаточности, средства для лечения заболеваний периферических артерий, средства для лечения злокачественных опухолей и противовоспалительные средства.
Согласно другому варианту осуществления дополнительное терапевтическое средство(а), используемое в комбинированных фармацевтических композициях или комбинированных способах или комбинированных применениях, выбирают из одного или нескольких, предпочтительно от одного до трех, следующих терапевтических средств при лечении сердечной недостаточности: ингибиторы АСЕ, βблокаторы, диуретики, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, соединения наперстянки, инотропные средства, агонисты рецептора APJ, агонисты рецептора релаксина, агонисты формилпептидного рецептора 2/агонисты смещенной активности, нитроксильные доноры и ингибиторы неприлизина.
Настоящее изобретение может быть воплощено в других конкретных формах, не отступая от его сущности или основных атрибутов. Настоящее изобретение охватывает все комбинации предпочтительных аспектов настоящего изобретения, отмеченных в настоящем документе. Является понятным, что любые и все варианты осуществления настоящего изобретения могут быть взяты в сочетании с любым другим вариантом осуществления или вариантами осуществления для описания дополнительных вариантов осуществления. Также следует понимать, что каждый отдельный элемент вариантов осуществления представляет собой его собственный независимый вариант осуществления. Кроме того, подразумевается, что любой элемент варианта осуществления объединен с любым и всеми другими элементами из любого варианта осуществления для описания дополнительного варианта осуществления.
- 51 039493
II. Химия.
По всему описанию и формуле изобретения представленная химическая формула или название должны охватывать все их стерео- и оптические изомеры и рацематы, если такие изомеры существуют. Если не отмечено иное, все хиральные (энантиомерные и диастереомерные) и рацемические формы находятся в пределах объема настоящего изобретения. Многие геометрические изомеры С=С двойных связей, C=N двойных связей, кольцевых систем и т.п. также могут присутствовать в соединениях, и все такие стабильные изомеры предусмотрены в настоящем изобретении. Цис- и транс- (или Z- и Е-) геометрические изомеры соединений по настоящему изобретению описаны и могут быть выделены в виде смеси изомеров или в виде отдельных изомерных форм. Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Оптически активные формы могут быть получены помощи расщепления рацемических форм или при помощи синтеза из оптически активных исходных веществ. Все способы, используемые для получения соединений по настоящему изобретению, и полученные промежуточные соединения рассматривали как часть настоящего изобретения. При получении энантиомерных или диастереомерных продуктов они могут быть разделены традиционными способами, например, при помощи хроматографии или фракционной кристаллизации. В зависимости от условий способа конечные продукты по настоящему изобретению получали или в свободной (нейтральной), или солевой форме. И свободная форма, и соли этих конечных продуктов находятся в пределах объема настоящего изобретения. При необходимости одна форма соединения может быть превращена в другую форму. Свободное основание или кислота могут быть превращены в соль; соль может быть превращена в свободное соединение или другую соль; смесь изомерных соединений по настоящему изобретению может быть разделена на отдельные изомеры. Соединения по настоящему изобретению, их свободная форма и соли могут существовать во многих таутомерных формах, в которых атомы водорода перемещены в другие части молекул, и химические связи между атомами молекул перегруппированы последовательно. Следует понимать, что все таутомерные формы в той степени, в которой они могут существовать, включены в настоящее изобретение.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин алкил или алкилен включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с неразветвленной цепью с конкретным числом атомов углерода. Например, подразумевается, что С1-С12-алкил или С1_12алкил (или алкилен) включает в себя C1, С2, С3, С4, С5, C6, С7, C8, C9, C10, Сц и C12 алкильные группы; С4-С18-алкил или С4_18алкил (или алкилен) включает в себя С4, C5, С6, С7, C8, C9, C10, C11, С12, С13, С14, С15, С16, С17 и C18 алкильные группы. Кроме того, например, С1-С6 алкил или C1.6αлкuл обозначает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа может быть незамещенной или замещенной по меньшей мере одним атомом водорода, который был заменен другой химической группой. Примеры алкильных групп включают в себя без ограничения метил (Me), этил (Et), пропил (например, н-пропил и изопропил), бутил (например, нбутил, изобутил, трет-бутил) и пентил (например, н-пентил, изопентил, неопентил). При использовании С0алкила или С0алкилена подразумевается обозначение прямой связи.
Подразумевается, что алкенил или алкенилен включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации, содержащие конкретное число атомов углерода и одну или несколько, предпочтительно, от одной до двух, двойных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что С2-С6-алкенил или С2_6алкенил (или алкенилен) включает в себя С2, C3, C4, С5 и С6 алкенильные группы. Примеры алкенила включают в себя без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 2-метил-2-пропенил и 4-метил-3пентенил.
Подразумевается, что алкинил или алкинилен включает в себя углеводородные цепи или неразветвленной, или разветвленной конфигурации, содержащие одну или несколько, предпочтительно, от одной до трех, тройных связей углерод-углерод, которые могут возникать в любой стабильной точке вдоль цепи. Например, подразумевается, что С2-С6-алкинил или С2_6алкинил (или алкинилен) включает в себя С2, C3, C4, C5 и C6 алкинильные группы, такие как этинил, пропинил, бутинил, пентинил и гексинил.
При использовании термина углеводородная цепь подразумевается включение алкила, алкенила и алкинила, если не отмечено иное.
Термин алкокси или алкилокси относится к -О-алкильной группе. Например, подразумевается, что С1-С6 алкокси или С^алкокси (или алкилокси) включает в себя C1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают в себя без ограничения метокси, этокси, пропокси (например, н-пропокси и изопропокси) и трет-бутокси. Подобным образом, алкилтио или тиоалкокси представляет алкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, метил-S- и этил-S-.
Гало или галоген включает в себя фтор, хлор, бром и йод. Подразумевается, что галогеналкил включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы как с неразветвленной, так и с неразветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенные 1 или несколькими
- 52 039493 атомами галогена. Примеры галогеналкила включают в себя без ограничения фторметил, дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, пентахлорэтил, 2,2,2-трифторэтил, гептафторпропил и гептахлорпропил. Примеры галогеналкила также включают в себя фторалкил, подразумевается, что он включает в себя насыщенные алифатические углеводородные группы и с неразветвленной, и с разветвленной цепью, содержащие конкретное число атомов углерода, замещенных 1 или несколькими атомами фтора.
Галогеналкокси или галогеналкилокси представляет собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через кислородный мостик. Например, подразумевается, что C1.6галогеналкокси включает в себя C1, С2, С3, С4, С5 и C6 галогеналкоксигруппы. Примеры галогеналкокси включают в себя без ограничения трифторметокси, 2,2,2трифторэтокси и пентафторэтокси. Подобным образом, галогеналкилтио или тиогалогеналкокси представляют собой галогеналкильную группу, как определено выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенных через серный мостик; например, трифторметил-S- и пентафторэтил-S-.
Термин циклоалкил относится к циклизированным алкильным группам, включая моно-, би- или полициклические кольцевые системы. Например, подразумевается, что С3-С6-циклоалкил или С3_6циклоалкил включает в себя С3, C4, C5 и C6 циклоалкильные группы. Примеры циклоалкильных групп включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и норборнил. Разветвленные циклоалкильные группы, такие как 1-метилциклопропил и 2-метилциклопропил, включены в определение циклоалкила. Термин циклоалкенил относится к циклизированным алкенильным группам. Подразумевается, что С4_6циклоалкенил включает в себя С4, C5 и С6 циклоалкенильные группы. Примеры циклоалкенильных групп включают в себя без ограничения циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил.
Подразумевается, что используемые в настоящем описании карбоцикл, карбоциклил или карбоциклический остаток означают любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12- или 13-членное бициклическое или трициклическое углеводородное кольцо, каждое из которых может быть насыщенным, частично ненасыщенным, ненасыщенным или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают в себя без ограничения циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогептенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан (декалин), [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил, антраценил и тетрагидронафтил (тетралин). Как показано выше, кольца с мостиковой связью также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Предпочтительные карбоциклы, если не отмечено иное, представляют собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, инданил и тетрагидронафтил. При использовании термина карбоцикл подразумевается, что он включает в себя арил. Кольцо с мостиковой связью возникает, если один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов углерода связывают два не смежных атома углерода. Предпочтительными мостиками являются один или два атома углерода. Было отмечено, что мостик всегда превращает моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Если кольцо разветвлено, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостике.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин бициклический карбоцикл или бициклическая карбоциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную карбоциклическую кольцевую систему, которая сдержит два конденсированных кольца и включает в себя атомы углерода. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой бензокольцо, конденсированное со вторым кольцом; а второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное углеродное кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Бициклическая карбоциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая карбоциклическая группа может быть замещенной при любом атоме углерода, если полученное соединение является стабильным. Примерами бициклической карбоциклической группы являются без ограничения нафтил, 1,2дигидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил и инданил.
Арильные группы относятся к моноциклическим или бициклическим ароматическим углеводородам, включая, например, фенил и нафтил. Арильные фрагменты являются хорошо известными и описаны, например, в Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 15th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (2007). C6.10арил относится к фенилу и нафтилу.
Используемый в настоящем описании термин бензил относится к метильной группе, при которой один из атомов водорода заменен фенильной группой.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическая группа означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное моноциклическое или бициклическое или 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13- или 14-членное полициклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, и которое содержит атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей в себя N, О и S; и включает в себя любую полициклическую группу, в которой любое из определенных
- 53 039493 выше гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом.
Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N^O и S(O)p, где р равно 0, 1 или 2). Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанные в настоящем документе гетероциклические кольца могут быть замещенными при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле необязательно может быть кватернизирован. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1. При использовании термина гетероцикл подразумевается, что он включает в себя гетероарил. Примеры гетероциклов включают в себя без ограничения акридинил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 1,3-диоксол-2-он, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3b]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, имидазолопиридинил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатионил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изотиазолопиридинил, изоксазолил, изоксазолопиридинил, метилендиоксифенил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолопиридинил, оксазолидинилперимидинил, оксиндолил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолопиридинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазолил, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2-пирролидонил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Hхинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетразолил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиазолопиридинил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, триазинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4триазолил и ксантенил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Примеры 5-10-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолидинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил, триазолил, бензимидазолил, 1H-индазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензтетразолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, оксиндолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изатиноил, изохинолинил, октагидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, изоксазолопиридинил, хиназолинил, хинолинил, изотиазолопиридинил, тиазолопиридинил, оксазолопиридинил, имидазолопиридинил и пиразолопиридинил.
Примеры 5-6-членных гетероциклов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, пиперазинил, пиперидинил, имидазолил, имидазолинил, индолил, тетразолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тетрагидрофуранил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил. Также включены конденсированные кольцевые и спиросоединения, содержащие, например, вышеуказанные гетероциклы.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин бициклический гетероцикл или бициклическая гетероциклическая группа означает стабильную 9- или 10-членную гетероциклическую кольцевую систему, которая содержит два конденсированных кольца и состоит из атомов углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей в себя N, О и S. Из двух конденсированных колец одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое ароматическое кольцо, содержащее 5-членное гетероарильное кольцо, 6-членное гетероарильное кольцо или бензокольцо, каждое конденсировано со вторым кольцом. Второе кольцо представляет собой 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, которое является насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным и включает в себя 5-членный гетероцикл, 6-членный гетероцикл или карбоцикл (при условии, что первое кольцо не является бензо, если второе кольцо представляет собой карбоцикл).
Бициклическая гетероциклическая группа может быть присоединена к своей боковой группе при любом гетероатоме или атоме углерода, что приводит к стабильной структуре. Описанная в настоящем документе бициклическая гетероциклическая группа может быть замещенной при атоме углерода или азота, если полученное соединение является стабильным. Является предпочтительным, что если общее число атомов S и О в гетероцикле превышает 1, тогда эти гетероатомы не являются смежными друг с другом. Является предпочтительным, если общее число атомов S и О в гетероцикле не более 1.
- 54 039493
Примеры бициклической гетероциклической группы включают в себя без ограничения хинолинил, изохинолинил, фталазинил, хиназолинил, индолил, изоиндолил, индолинил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолинил, 2,3дигидробензофуранил, хроманил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил и 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил.
Подразумевается, что используемый в настоящем описании термин ароматическая гетероциклическая группа или гетероарил означает стабильные моноциклические и полициклические ароматические углеводороды, которые включают в себя по меньшей мере один гетероатом, такой как сера, кислород или азот. Гетероарильные группы включают в себя без ограничения пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, фурил, хинолил, изохинолил, тиенил, имидазолил, тиазолил, индолил, пирроил, оксазолил, бензофурил, бензотиенил, бензтиазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, индазолил, 1,2,4-тиадиазолил, изотиазолил, пуринил, карбазолил, бензимидазолил, индолинил, бензодиоксоланил и бензодиоксан. Гетероарильные группы являются замещенными или незамещенными. Атом азота может быть замещенным или незамещенным (т.е. N или NR, где R представляет собой Н или другой заместитель, если определено). Гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены (т.е. N^O и S(O)p, где р представляет собой 0, 1 или 2).
Примеры 5-6-членных гетероарилов включают в себя без ограничения пиридинил, фуранил, тиенил, пирролил, пиразолил, пиразинил, имидазолил, имидазолинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксазолидинил, тиадиазинил, тиадиазолил, тиазолил, триазинил и триазолил.
Кольца с мостиковыми связями также включены в определение гетероцикла. Кольцо с мостиковыми связями возникает, если один или несколько, предпочтительно от одного до трех, атомов (т.е. С, О, N или S) связывают два не смежных атома углерода или азота. Примеры колец с мостиковыми связями включают в себя без ограничения один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Было отмечено, что мостиковые связи всегда превращают моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо с мостиковыми связями, перечисленные для кольца заместители также могут присутствовать в мостиковой связи.
Термин противоион использовали для представления отрицательно заряженных частиц, таких как хлорид, бромид, гидроксид, ацетат и сульфат, или положительно заряженных частиц, таких как натрий (Na+), калий (K+), аммоний (RnNHm+, где n=0-4 и m=0-4) и т.д.
Использование в кольцевой структуре пунктирного кольца означает, что кольцевая структура может быть насыщенной, частично насыщенной или ненасыщенной.
Используемый в настоящем описании термин аминозащитная группа означает любую группу, известную из области органического синтеза для защиты аминогрупп, которая устойчива к действию сложноэфирного восстановителя, двухзамещенного гидразина, R4-M и R7-M, нуклеофила, гидразинового восстановителя, активатора, сильного основания, затрудненного аминового основания и циклиризующего агента. Такие аминозащитные группы, соответствующие этим критериям, включают в себя перечисленные в Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) и The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), раскрытие которых включено в настоящее описание посредством ссылки. Примеры аминозащитных групп включают в себя без ограничения следующее: (1) ацильные типы, такие как формил, трифторацетил, фталил и паратолуолсульфонил; (2) ароматические карбаматные типы, такие как бензилоксикарбонил (Cbz) и замещенные бензилоксикарбонилы, 1-(пара-бифенил)-1-метилэтоксикарбонил и 9флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc); (3) алифатические карбаматные типы, такие как третбутилоксикарбонил (Boc), этоксикарбонил, диизопропилметоксикарбонил и аллилоксикарбонил; (4) циклические алкилкарбаматные типы, такие как циклопентилоксикарбонил и адамантилоксикарбонил; (5) алкильные типы, такие как трифенилметил и бензил; (6) триалкилсилан, такой как триметилсилан; (7) тиолсодержащие типы, такие как фенилтиокарбонил и дитиасукционил; и (8) алкильные типы, такие как трифенилметил, метил и бензил; и замещенные алкильные типы, такие как 2,2,2-трихлорэтил, 2фенилэтил и трет-бутил; и триалкилсилановые типы, такие как триметилсилан.
Согласно изложенному, термин замещенный означает, что по меньшей мере один атом водорода заменен неводородной группой, при условии, что сохранялись нормальные валентности и что замещение приводит к стабильному соединению. Используемые в настоящем описании кольцевые двойные связи означают двойные связи, которые образованы между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, C=N или N=N).
В случаях, если соединения по настоящему изобретению содержат атомы азота (например, амины), они могут быть превращены в N-оксиды при помощи обработки окислителем (например, мСРВА и/или пероксидами водорода) с получением других соединений по настоящему изобретению. Таким образом, полагают, что все представленные и заявленные атомы азота охватывают как представленный азот, так и его N-оксидное (N^O) производное.
Если любая переменная возникает более одного раза в любой составляющей или формуле для соединения, ее определение в каждом случае не зависит от ее определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа замещена 0-3 R, тогда указанная группа необязательно
- 55 039493 может быть замещенной вплоть до трех R групп, и в каждом случае R независимо выбрана из определения R.
Если показано, что связь с заместителем пересекает связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть связан с любым атомом кольца. Если заместитель представлен без обозначения атома, при котором такой заместитель связан с остатком соединения представленной формулы, тогда такой заместитель может быть связан через любой атом в таком заместителе.
Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
Выражение фармацевтически приемлемый в настоящем описании использовали по отношению к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые по результатам тщательной медицинской оценки подходят для применения при контакте с тканями людей и животных без избыточной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений в соответствии с приемлемым соотношением польза/риск.
Соединения формулы (I) и/или примеры настоящего описания в некоторых случаях могут образовывать соли, которые также находятся в пределах объема настоящего изобретения. Является понятным, что ссылка на соединение формулы (I) и/или примеры настоящего описания включают в себя ссылку на их соли, если не отмечено иное. Используемый в настоящем описании термин соль(и) означает кислотные и/или основные соли, образованные с неорганическими и/или органическим кислотами и основаниями. Цвиттерионы (внутренние соли) включены в термин соль(и), как используется в настоящем описании (и могут быть образованы, например, если заместители R включают в себя кислотный фрагмент, такой как карбоксильная группа). Также в настоящее описание включены четвертичные аммонийные соли, такие как алкиламмонийные соли. Предпочтительными являются фармацевтически приемлемые (т.е. не токсичные, физиологически приемлемые) соли, хотя применимы другие соли, например, на стадиях выделения или очистки, которые могут быть использованы при получении. Соли соединений формулы (I) могут быть образованы, например, путем осуществления взаимодействия соединения I с количеством кислоты или основания, например, эквивалентным количеством, в среде, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией. Используемые в настоящем описании фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, причем исходное соединение модифицировано образованием его кислотных или основных солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя без ограничения соли неорганических или органических кислот основных групп, таких как амины; и щелочные или органические соли кислотных групп, таких как карбоновые кислоты. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя традиционные не токсичные соли или четвертичные аммонийные соли исходного соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие традиционные нетоксичные соли включают в себя соли, полученные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная, бромистоводородная, серная, сульфамовая, фосфорная и азотная; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, виннокаменная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая и изетиновая и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами. Обычно, такие соли могут быть получены путем осуществления взаимодействия свободных кислотных или основных форм таких соединений со стехиометрическим количеством соответствующего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси этого; обычно, предпочтительной является неводная среда, такая как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Перечни подходящих солей представлены в Allen, Jr., L.V., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012), раскрытие которого включено посредством ссылки.
Основно-аддитивная соль относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Эти соли получали добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя без ограничения соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. В одном аспекте неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя без ограничения соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, 2-диэтиламиноэтанол, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин, полиаминовые смолы и т.п. Согласно другому аспекту органические основания представляют собой изопропиламин,
- 56 039493 диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
Кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли, которые не могут быть фармацевтически приемлемыми, могут быть применимы при получении и/или очистке соединений.
Предусмотрено, что настоящее изобретение охватывает соединения в их нейтральном состоянии, соли таких соединений или смеси соединений в их нейтральном состоянии с одной или несколькими солевыми формами или смеси солевых форм.
Кроме того, соединения формулы (I) могут характеризоваться пролекарственными формами. Любое соединение, которое будет превращено in vivo с получением биологически активного средства (т.е., соединения формулы (I)), является пролекарством в пределах объема и сущности настоящего изобретения. Различные формы пролекарств хорошо известны из области техники. Для примеров таких производных пролекарств см.:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, Design and Application of Prodrugs, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull, 32:692 (1984); и
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
Соединения, содержащие карбоксигруппу, могут образовывать физиологически гидролизуемые сложные эфиры, которые служат в качестве пролекарств будучи гидролизованными в организме с получением соединений формулы (I) per se. Такие пролекарства предпочтительно вводили перорально, поскольку гидролиз во многих случаях возникает преимущественно под влиянием пищеварительных ферментов.
Парентеральное введение может быть использовано, если сложный эфир per se является активным, или в таких случаях, если гидролиз возникает в крови. Примеры физиологически гидролизуемых сложных эфиров соединений формулы (I) включают в себя C1.6αлкил, C1.6алкилбензил, 4-метоксибензил, инданил, фталил, метоксиметил, C1.6алканоилокси-C1.6алкил (например, ацетоксиметил, пивалоилоксиметил или пропионилоксиметил), C1.6αлкоксикарбонилокси-C1.6алкил (например, метоксикарбонилоксиметил или этоксикарбонилоксиметил, глицилоксиметил, фенилглицилоксиметил, (5-метил-2-оксо-1,3диоксолен-4-ил)метил и другие хорошо известные физиологически гидролизуемые сложные эфиры, используемые, например, в области пенициллинов и цефалоспоринов. Такие сложные эфиры могут быть получены традиционными способами, известными из области техники.
Получение пролекарств хорошо известно из области техники и описано, например, в King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
Предусмотрено, что настоящее изобретение включает в себя все изотопы атомов, встречающихся в данных соединениях. Изотопы включают в себя такие атомы, которые имеют то же атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения изотопы водорода включают в себя дейтерий и тритий. Дейтерий содержит один протон и один нейтрон в своем ядре и его масса в два раза больше массы обычного водорода. Дейтерий может быть представлен символами, таким как 2Н или D. В настоящем описании термин дейтерированный, сам по себе или используемый для модификации соединения или группы, относится к замене одного или нескольких атома(ов) водорода, который(е) присоединен(ы) к атому(ам) углерода, атомом дейтерия. Изотопы углерода включают в себя 13С и 14С.
Изотопно меченые соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены традиционными способами, известными специалистам настоящей области техники, или способами, аналогичными описанным в настоящем изобретении, с применением подходящего изотопно меченого реагента вместо используемого в других случаях не меченого реагента. Такие соединения обладают различными возможными применениями, например, в качестве стандартов и реагентов в определении способности предполагаемого фармацевтического соединения связываться с целевыми белками или рецепторами или для изображения соединений по настоящему изобретению связанными с биологическими рецепторами in vivo или in vitro.
Подразумевается, что стабильное соединение и стабильная структура обозначают соединение, которое является достаточно устойчивым, чтобы сохраняться после выделения до приемлемой степени чистоты из реакционной смеси и включения в состав эффективного терапевтического средства. Является предпочтительным, если соединения по настоящему изобретению не содержат N-галоген, S(O)2H или S(O)H группу.
Термин сольват означает физическую связь соединения по настоящему изобретению с одной или
- 57 039493 несколькими молекулами растворителя, или органического, или неорганического. Эта физическая связь включает в себя водородное связывание. В некоторых случаях сольват может быть способен к выделению, например, если одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Молекулы растворителя в сольвате могут присутствовать в правильном расположении и/или в не упорядоченном расположении. Сольват может содержать или стехиометрическое, или нестехиометрическое количество молекул растворителя. Сольват охватывает и жидкую фазу, и отделимые сольваты. Приводимые в качестве примера сольваты включают в себя без ограничения гидраты, этанолаты, метанолаты и изопропанолаты.
Другие определения
Используемые в настоящем описании аббревиатуры определены следующим образом: 1х - один раз, 2х - дважды, 3х - трижды, °С - градусы Цельсия, экв. -эквивалент или эквиваленты, г грамм или граммы, мг - миллиграмм или миллиграммы, л - литр или литры, мл - миллилитр или миллилитры, мкл - микролитр или микролитры, н - нормальность, М - молярный, ммоль - миллимоль или миллимоли, мин - минута или минуты, ч - час или часы, к. т. - комнатная температура, RT - время удерживания, атм. - атмосфер, фунт/кв. дюйм - фунт на квадратный дюйм, конц. концентрат, водн. - водный, нас. или насыщ. - насыщенный, ММ - молекулярная масса, т. пл. точка плавления, МС или мас.спектр. - масс-спектрометрия, ESI - масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением, HR - высокое разрешение, HRMS - масс-спектрометрия высокого разрешения, LCMS - жидкостная хроматография масс-спектрометрия, HPLC - жидкостная хроматография высокого давления, RP HPLC - HPLC с обращенной фазой, TLC или tlc - тонкослойная хроматография, ЯМР - ядерная магнитно-резонансная спектроскопия, nOe - спектроскопия ядерного эффекта Оверхаузера, 1H - протон, δ - дельта, s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, m мультиплет, br -широкий, Гц - Герц и α, β, R, S, Е и Z представляют собой стереохимические обозначения, известные специалисту настоящей области техники.
Синтез
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, известными специалисту области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с применением способов, описанных ниже, вместе со способами синтеза, известными из области органического синтеза, или при помощи их вариантов, как отмечено специалистами области техники. Предпочтительные способы включают в себя без ограничения способы, описанные ниже. Реакции проводили в растворителе или в смеси растворителей, подходящих для реагентов и материалов, используемых и подходящих для осуществляемых превращений. Специалистам области органической химии будет понятно, что такие функциональные группы, присутствующие в молекуле, должны соответствовать предлагаемым превращениям. Иногда будет требоваться оценка модификации порядка стадий синтеза или выбора одной конкретной схемы способа относительно другой для получения необходимого соединения по настоящему изобретению.
Соединения формулы (I) могут быть получены приводимыми в качестве примера способами, описанными в следующих схемах и демонстрационных примерах, а также релевантными процедурами, опубликованными в литературе, которые использовались специалистом в области техники. Приводимые в качестве примера реагенты и процедуры для таких реакций представлены далее и в демонстрационных примерах. Введение и снятие защитных групп в процессах, описанных ниже, может быть проведено процедурами, обычно известными в области техники (см., например, Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)). Общие способы органического синтеза и превращения функциональной группы представлены в: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), и в ссылках в настоящем описании.
Имидазолоновые бифенильные соединения общей структуры IX могут быть получены согласно схеме синтеза, представленной ниже. Таким образом, функционализированный имидазолон алкилировали бензилбромидом VI с применением основания, такого как K2CO3, с образованием бороната общей структуры VII. Затем осуществляли взаимодействие бороната VII с фенилбромидом общей структуры VIII реакцией Сузуки с применением таких условий, как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием имидазолоновых бифенильных соединений общей структуры IX.
- 58 039493
2М К3РО4 диоксан, Ю0°С PdCI2(dppf)5 r7
IX
Имидазольные бифенильные соединения общей структуры XII, XIII и XIV могут быть получены следующими схемами. Таким образом, функционализированный имидазол алкилировали бензилбромидом VI с применением основания, такого как K2CO3, с образованием бороната общей структуры XI. Затем осуществляли взаимодействие бороната XI с фенилбромидом общей структуры VIII реакцией Сузуки с применением таких условий, как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием бифенильных соединений общей структуры XII. Если R3 представляет собой сложный эфир, сложный эфир может быть гидролизован с применением NaOH в МеОН при 60°С с образованием свободной кислоты XIII. Свободная кислота XIII затем может быть превращена в амид с применением Т3Р, основания Хунига, NHR2 в DMF с образованием вторичных и третичных амидов или CDI и NH4OH с образованием первичного амида.
XIV XIII XII
Бифенильная альфа-амидокарбоновая кислота общей структуры XVIII может быть получена следующей схемой. Таким образом, функционализированный альфа-амидосложный эфир общей структуры XV может быть алкилирован бензилбромидом VI с применением основания, такого как K2CO3, с образованием бороната общей структуры XVI. Затем могут осуществлять взаимодействие алкилированного альфа-амидосложного эфира XVI с фенилбромидом общей структуры VIII реакцией Сузуки с применением условий, таких как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием соединений общей структуры XVII. Сложный эфир может быть гидролизован с применением NaOH в МеОН при 60°С с образованием свободной кислоты общей структуры XVIII.
- 59 039493
Бифенильные тетразолы общей структуры XXII и бифенильные оксадиазолоны общей структуры XXIII могут быть получены следующей схемой. Таким образом, могут осуществлять взаимодействие боронатов общей структуры XIX с бромфенилнитрилом общей структуры XX реакцией Сузуки с применением таких условий, как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием бифенилнитрила общей структуры XXI. Затем могут осуществлять взаимодействие бифенилнитрила с TMS-азидом, окси дом дибутилолова в толуоле при 100°С с образованием бифенилтетразола общей структуры XXII. Также могут осуществлять взаимодействие бифенилнитрила с KOt-Bu, гидроксиламин гидрохлоридом в THF, а затем с CDI с образованием бифенилоксадиазолона общей структуры XXIII.
XIX
2М К3РО4
Диоксан, 100°С
PdCI2(dppf)2
R
TMSN3, SnO2 толуол, 100°С
1. KOt-Bu, NH2OHHCI THF, 80°С
2. CDI, DMF
ZG ZG
XXII
XXIII
Бифенильные кислоты общей структуры XXVII могут быть получены согласно следующей схеме. Таким образом, могут осуществлять взаимодействие боронатов общей структуры XIX с бромфенильным сложным эфиром общей структуры XXIV реакцией Сузуки с применением таких условий, как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием бифенильного сложного эфира общей структуры XXV. Бифенильный сложный эфир затем может быть гидролизован при помощи NaOH в МеОН при 100°С с образованием бифенильной кислоты общей структуры XXVI.
- 60 039493
Имидазопиридины могут быть получены согласно схеме синтеза, показанной ниже. Таким образом, функционализированный амидин XXVII конденсировали с дикетоном XXVIII с получением требуемого пиридина XXIX. Это ядро затем подвергали окислительной циклизации с последующей конденсацией кислотным производным с получением имидазопиридина XXXI. Затем этот имидазопиридин алкилировали промежуточным соединением сложного эфира бороновой кислоты VI с получением сложного эфира бороновой кислоты XXXII. Последующей реакцией кросс-сочетания по Сузуки с замещенным ареном VIII получали биарил XXXIII.
Общий путь синтеза для получения аналогов биарилкислотного имидазопиридина: ранее синтезированная верхняя часть имидазопиридина также может быть алкилирована арилбромидом, что предусматривает реакцию кросс-сочетания по Сузуки с различными замещенными бороновыми кислотами, содержащими защищенный трет-бутилсульфонамидный фрагмент. трет-Бутильная группа позже может быть удалена, чтобы позволить дополнительную функционализацию сульфонамида, тем самым обеспе чивая представленные ниже примеры.
- 61 039493
Соединения, в которых группа Z-G представляет собой N-соединенный 1,2,3-триазол, могут быть синтезированы с применением пути, показанным на схеме ниже:
t-BuONO, СиВн
СНгСМ, к. т.
Na2CO3, Pd(Ph3Pb
Толуол/ЕЮН
2) rd, Н2 (1 атм.)
THF к т
1) гм ΚιΡΟι, диоксан 12Q G, ’dCbfdwif). uwave
DCM, EhSH. TEA
1) PhjCCI, DCM,
NEt31 к t.
- 62 039493
Соединения, в которых Z-G группа является С-соединенным 1,2,3-триазолом, могут быть синтезированы с применением пути, показанным на схеме ниже:
Бензимидазольные соединения общей структуры XL и XLI могут быть получены следующей схемой. Таким образом, бензимидазол XXXIV алкилировали бензилбромидом XXXV с применением основания, такого как K2CO3, с образованием бороната XXXVI. Затем осуществляли взаимодействие борона та XXXVI с йодбензонитрилом XXXVII реакцией Сузуки с применением таких условий, как 2М K3PO4, диоксан, PdCl2(dppf)2 при 100°С, с образованием бифенильного соединения XXXVIII.
Для аналогов, в которых Z-G представляет собой замещенную 2-пиридильную группу, осуществляли взаимодействие соединения XXXVIII с BisPIN Pd2(dba)3 и Xphos в диоксане при 100°С с образованием бороната, который затем реагировал с замещенным 2-пиридилбромидом Z-G-Br с применением таких условий, как PdCl2(dppf)2 и 2М K3PO4 в диоксане при 100°С, с образованием нитрила XXXIX.
Для аналогов, в которых Z-G не представляет собой замещенную 2-пиридильную групп, осуществляли взаимодействие соединения XXXVIII с боронатом или бороновой кислотой Z-G-B(OR)2 с применением таких условий, как PdCl2(dppf)2 и 2М K3PO4 в диоксане при 100°С, с образованием нитрила XXXIX.
Затем могут осуществлять взаимодействие нитрила XXXIX с Bu3SnCl, NaN3 в ксилоле при 140°С, а затем с NaOH в MeOH/THF при 65 °С с образованием соединений общей структуры XL. Альтернативно, могут осуществлять взаимодействие соединения XXXIX с BMIM[OAc], гидроксиламин HCl при 50°С, а затем с NaOH в MeOH/THF при 65°С с образованием соединений общей структуры XLI.
- 63 039493
EtO
Br
CO + Cl
N \E
H CO2Me
XXXIVXXXV
K2CO3, DMF, к. T.
2М К3РО4
Диоксан, 100°С
PdCI2(dppf)2
Для Z-G = аналоги 2-пиридила:
1. Pd2(dba)3, BisPIN
Диоксан, XPhos, 100°C
2. 2M K3PO4
Диоксан, 100 °C
PdCI2(dppf)2
Z-G-Br
Для Z-G = все другие арильные аналоги
1. 2М К3РО4
Диоксан, 100°С
PdCI2(dppf)2
Z-G-B(OR)2
XXXVIII
1. Bu3SnCI, NaN3 ксилолы 140°C
2. NaOH, MeOH/THF 65 °C
1. BMIM[OAc]
Гидроксиламин HCl 50°C
2. NaOH, MeOH/THF °C /Г” N OEt
HO2C I
N-NH n' Jn / N но2с Г
OEt
N NH ZG ZG
Примеры
Следующие соединения согласно настоящему изобретению получали, выделяли и характеризовали в соответствии с методиками, раскрытыми в настоящем документе. Они иллюстрируют частичный объем настоящего изобретения и не подразумеваются ограничивающими объем настоящего изобретения. В описании экспериментальных методик отношения растворов выражается отношением объемов, если иное не оговорено особо. Химические сдвиги ЯМР (δ) выражаются в милионных долях (м.д.). Продукты очищали методом обращенно-фазовой препаративной HPLC и анализировали методами обращеннофазовой аналитической LC-MS и HPLC в соответствии со следующими методиками:
Методика А1: колонка: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc;
температура: 50°С; градиент: 0-100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость элюции: 1,0 мл/мин; детекция: MS и UV при 220 нм.
Методика А2: Waters Acquity UPLC ВЕН С18, 2,1x50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: Н2О с 0,05% TFA; подвижная фаза В: ACN с 0,05% TFA; градиент: 2-98% В в течение 1 мин, затем удерживание в течение 0,5 мин при 98% В; скорость элюции: 0,8 мл/мин; детекция: MS и UV при 220 нм.
Методика A3: колонка: Waters XBridge C18, 2,1 ммх50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°С; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость элюции: 1 мл/мин; детекция: MS и UV (220 нм).
Методика А4: колонка: Waters XBridge C18, 2,1 ммх50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN:H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; температура: 50°С; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость элюции: 1 мл/мин; детекция: MS и UV (220 нм).
Методика А5: колонка: Phenomenex Luna C18 4,6x50 мм: подвижная фаза А: 10:90 МеОН:Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 90:10 MeOH:H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0% В до 100% В в течение 2 мин, затем удерживание в течение 1 мин при 100% В; скорость элюции: 4 мл/мин; детекция: MS и UV (220 нм).
Методика В: колонка Zorbax XDB-C18, 4,6x30 мм, 3,5 мкм; подвижная фаза А: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA; подвижная фаза В: 95/5/0,05 MeOH/H2O/TFA, градиент: 100% А до 100% В в течение 2 мин, затем удерживание при 100% В в течение 2 мин, скорость элюции 3 мл/мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
- 64 039493
Методика С: колонка: Kinet Пр. С18, 21,2x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA; подвижная фаза В: 95/5/0,05 MeOH/H2O/TFA; градиент: 3 мин при 30% В, затем 30100% В в течение 7 мин и удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин; время остановки 15 мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика D: Kinet Пр. С18, 21x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 5/95/0,1 МеОН/Н2О/НСО2Н; подвижная фаза В: 95/5/0,1 МеОН/Н2О/НСО2Н; градиент: 3 мин при 30% В, затем 30-100% В в течение 7 мин и удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин; время остановки 15 мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика Е: С18 Phenomenex Luna AXIA колонка 30x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 10% МеОН- 90% Н2О-0,1% TFA; подвижная фаза В: 90% МеОН- 10% Н2О-0,1% TFA; градиент: 20-100% В в течение 10 мин; затем 100% В в течение 2 мин при скорости элюции 40 мл/мин; время остановки 12 мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика F: колонка: Kinet Пр. С18, 21,2x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 5/95/0,05 MeOH/H2O/TFA или 5/95/0,1 МеОН/Н2О/НСО2Н; подвижная фаза В: 95/5/0,05 MeOH/H2O/TFA или 95/5/0,1 МеОН/Н2О/НСО2Н; градиент: 0,5 мин при 50% В, затем 50-100% В в течение 8 мин и удерживание в течение 2,5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин; время остановки 11 мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика G: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин., определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика Н: колонка Kinet Пр. C18, 3,0x30 мм, 2,6 мкм; подвижная фаза А: 5/95/0,1 МеОН/Н2О/АсОН; подвижная фаза В: 95/5/0,1 МеОН/Н2О/АсОН; градиент: 100% А до 100% В в течение 0,5 мин, затем удерживание при 100% В в течение 1,5 мин; скорость элюции: 1,5 мл/мин; время остановки 2 мин, определение поглощения при 220 и 254 нм.
Методика I: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 11-51% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин.
Методика J: колонка: Kinet Пр.-О8, 3,0x30 мм, частицы размером 2,6 мкм; подвижная фаза А: 5:95 MeOH:H2O с 0,1% АсОН; подвижная фаза В: 95:5 MeOH:H2O с 0,1% АсОН; градиент: 0-100% В в течение 2 мин, скорость элюции 1,5 мл/мин; длина волны детекции=220 и 254 нм.
Общее промежуточное соединение I-001: 5-бром-4'-(гидроксиметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил он
вг (1-001)
К раствору (4-(гидроксиметил)фенил)бороновой кислоты (400 мг, 2,6 ммоль) 4-бром-2йодбензонитрила (800 мг, 2,6 ммоль) и Pd(PPh3)4 (66 мг, 0,057 ммоль) в THF/MeOH (3:1, 12 мл) добавляли 1,5 н Na2CO3 (2,6 мл, 3,9 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали, помещали в микроволновый реактор и нагревали при 120°С в течение 60 мин. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь разбавляли EtOAc/H2O. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (2-60% EtOAc в гексане в течение 18 мин с использованием 40 г силикагелевого картриджа). Желаемые фракции объединяли и концентрировали с получением I-001 (446 мг, 1,5 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,60-7,51 (m, 4H), 4,81 (d, J=5,5 Гц, 2H), 1,80 (br t, J=5,8 Гц, 1Н).
13C NMR (126 МГц, МеОН-d4) δ 148,4, 144,1, 137,1, 136,2, 134,5, 132,3, 130,0, 129,3, 128,5, 119,3, 65,1.
LC-MS: Waters Aquity ВЕН С18 2,1x50 мм, 1,7m; A: 90% H2O + 0,05% TFA; B: 90% ACN + 0,05% TFA; длина волны 220 нм; скорость элюции 0,8 мл/мин; время элюции по градиенту 1,0 мин; 2-98% В. Вр. удерж. = 0,86 мин, MS (ESI) m/z: 270,0 и 272,0 (М-18)+.
Общее промежуточное соединение I-002: 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Br (1-002)
К суспензии I-001 (522 мг, 1,8 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) при 0°С добавляли PBr3 (0,19 мл, 2,0 ммоль)
- 65 039493 в CH2C12 (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и при к.т. в течение ночи. Смесь разбавляли CH2Cl2 и вливали в перемешиваемый ледяной насыщ. раствор NaHCO3. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением I-002 (574 мг, 1,6 ммоль, 90% выход) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (dd, J=1,5, 0,7 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,53 (s, 4H), 4,54 (s, 2H).
Общее промежуточное соединение I-003: (6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1'-терфенил]-4ил)метанол
Промежуточное соединение I-003A: 3-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрил
CN
Вг (I-003A)
К раствору 3-амино-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (22 г, 113 ммоль) в ACN (250 мл) по каплям добавляли бромид меди(П) (0,253 г, 1,133 ммоль), CSA (31,6 г, 136 ммоль), бромид тетрабутиламмония (73,0 г, 227 ммоль) и трет-бутилнитрит (17,96 мл, 136 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. На следующий день реакционную смесь фильтровали через целит, промывали EtOAc (100 мл) и фильтрат концентрировали. К неочищенному остатку добавляли H2O (500 мл) с последующим экстрагированием EtOAc (3x300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (400 мл), насыщенным солевым раствором (300 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом хроматографии на силикагеле и элюировали 30% EtOAc в петролейном эфире. Желаемые фракции концентрировали с получением желаемого продукта I-003A (20,5 г, 74,7 ммоль, 65,9% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) 8,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,027 (d, J=8 Гц, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,817,79 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 3Н).
Промежуточное соединение I-003B: метил-6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-карбоксилат
о
В оснащенной мешалкой колбе раствор (I-003B)
I-003A (19 г, 73,6 ммоль), (4 (метоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (15,90 г, 88 ммоль) и трехосновного фосфата калия (73,6 мл, 147 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) барботировали N2 в течение 10 мин. Затем добавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(И) (5,17 г, 7,36 ммоль) и смесь вновь барботировали N2 в течение 5 мин. Смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. фильтровали через слой целита, промывали EtOAc (100 мл) и концентрировали с получением неочищенного остатка, к которому добавляли Н2О (500 мл), перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и сушили получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с МТВЕ (100 мл) и полученное твердое вещество перемешивали в течение 15 мин, фильтровали и сушили получением продукта, который был черноватым по цвету. Продукт растворяли в THF и обрабатывали древесным углем при 60°С, фильтровали и концентрировали с получением желаемого 1-ООЗВ (18 г, 57,4 ммоль, 78% выход) в виде желтого твердого вещества.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) 8,27-8,15 (m, 2H), 7,93-7,84 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 4H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,58-7,43 (m, 3Н), 3,99 (s, 3Н).
Промежуточное соединение I-003C: метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-карбоксилат n-nh
(1-003 С)
Раствор I-ООЗВ (7,5 г, 23,93 ммоль), TMS-N3 (15,88 мл, 120 ммоль) и оксида дибутилолова (5,96 г, 23,93 ммоль) в толуоле (175 мл) нагревали в герметично закупоренной пробирке при 100°С в течение
- 66 039493 ночи. К реакционной смеси сначала добавляли метанол (20 мл) и полученный раствор разбавляли EtOAc. К этой органической фазе добавляли нитрат церия-аммония (75 г, растворенные в 1 л Н2О) по каплям и с перемешиванием до прекращения газообразования (выделения газообразного N2). К смеси добавляли насыщ. раствор NH4Cl (250 мл) и затем его экстрагировали добавлением EtOAc (150 млх3). Объединенные органические слои промывали Н2О (500 мл), насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с МТВЕ (150 мл) и полученное твердое вещество перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали МТВЕ (50 мл) и сушили получением I-003C (7,25 г, 18,43 ммоль, 77% выход) в качестве продукта.
1Н NMR (500 МГц, МеОН-04) δ 8,01 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,86-7,81 (m, 2Н), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 3,93 (s, 3Н); LC-MS: Методика А2, Rt = 0,89 мин, MS (ESI) m/z: 357,10 (М+Н)+.
Промежуточное соединение I-003D: метил-6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1''-терфенил]-4карбоксилат
К раствору I-003C (14,5 г, 40,7 ммоль) и TEA (11,34 мл, 81 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли тритил-С1 (17,01 г, 61,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. К реакционной смеси добавляли H2O (300 мл) и экстрагировали добавлением DCM (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали H2O (300 мл), насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт растирали с МеОН (300 мл) и полученное твердое вещество перемешивали в течение 30 мин, фильтровали, промывали МеОН (100 мл) и сушили получением I-003D (22 г, 34,5 ммоль, 85% выход) в качестве продукта.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,14 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,76 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,68 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,52-7,46 (m, 2Н), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,38-7,16 (m, 11H), 6,93 (d, J=7,7 Гц, 7Н), 3,96 (s, 3Н).
Общее промежуточное соединение I-003.
I-003D (1 г, 1,670 ммоль) растворяли в THF (20 мл). Метанол (0,135 мл, 3,34 ммоль) добавляли при 0°С с последующим добавлением 2М боргидрида лития в THF (1,670 мл, 3,34 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 40°С в течение ночи. Реакцию гасили ~10 мл H2O при 0°С и оставляли перемешиваться при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь затем экстрагировали добавлением EtOAc (3x) и объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на 80 г силикагелевом картридже на ISCO, который элюировали в течение 30 мин по градиенту 0-100% EtOAc в гексане. Желаемую фракцию выпаривали с получением общего промежуточного соединения I-003 (0,736 г, 1,290 ммоль, 77% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,64 (d, J=6,2 Гц, 3Н), 7,46 (s, 2H), 7,407,24 (m, 10Н), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,94-6,81 (m, 6H), 4,59 (d, J=5,9 Гц, 2Н).
Общее промежуточное соединение I-004: 5-(4-(бромметил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2-тритил2Н-тетразол
Ph ph X-Ph Br N—N
I ч ' N^N XXX ό
(1-004)
К ледяной смеси (6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метанола (промежуточное соединение I-003, 0,750 г, 1,31 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли трифенилфосфин (0,479 г, 1,45 ммоль) и 2,6-диметилпиридин (0,169 г, 1,58 ммоль). К этой смеси одной порцией добавляли тетрабромид углерода (0,470 г, 1,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Летучие вещества затем выпаривали при поддержании температуры реактора 0°С. Маслянистый остаток растворяли в DCM (5 мл), добавляли минимальный объем гексана и полученную слегка мутную Смесь наносили на 40граммовую колонку с силикагелем типа ISCO. Флэш-хроматография (градиент 0-30% EtOAc/гексан) за
- 67 039493 тем позволяла получить указанное в заголовке соединение (0,760 г, 1,20 ммоль, 91% выход) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (CDClj) δ м.д. 8,08 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,59-7,68 (m, 3Н), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,31-7,41 (m, 4H), 7,23-7,31 (m, 6H), 7,11-7,18 (m, 4H), 6,88-6,95 (m, 6H), 4,40 (s, 2H).
Общее промежуточное соединение I-005: метил-2-этокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
К раствору метил-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата (1,00 г, 4,54 ммоль) в 2-пропаноле (15 мл) добавляли карбонат калия (1,26 г, 9,08 ммоль) и эту Смесь перемешивали при 30°С в течение 5 мин. К этой смеси добавляли 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,44 г, 4,77 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,084 г, 0,227 ммоль) и температуру повышали до-45°С. После перемешивания в течение 2,5 ч добавляли другую порцию 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолана (0,250 г, 0,842 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и разбавляли EtOAc (200 мл) и добавляли Н2О (50 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в DCM (10 мл) и вкалывали в предварительно уравновешенную гексаном 40-граммовую колонку с силикагелем типа ISCO и указанное в заголовке соединение очищали методом элюции по градиенту 060% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. (1,44 г, 3,31 ммоль, 72% выход).
LC-MS (методика Н): 1,42 мин, [М+Н]+=437,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,73 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н) 7,67 (m, J=8,2 Гц, 2Н) 7,53 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1Н) 7,16 (t, J=7,8 Гц, 1Н) 6,96 (m, J=8,2 Гц, 2Н) 5,63 (s, 2Н) 4,65 (q, J=7,0 Гц, 2Н) 3,72 (s, 3Н) 1,46 (t, J=7,0 Гц, 3Н) 1,31 (s, 12 Н).
Пример 001: 3-((6'-(2H-тетразол-5-ил)-2-(трифторметокси)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 001а: 2-амино-4,6-диметилникотинамид /У-2
ΝΗ2 (001а)
Указанное в заголовке соединение получали из 3-амино-3-иминопропанамидгидрохлорида (1,376 г, 10 ммоль) и пентан-2,4-диона (1,073 мл, 10,50 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в J. Med. Chem. 2007, 50, 828. Неочищенное вещество очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением 001а (1,54 г, 9,32 ммоль, 93% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 0,32 мин, [М+Н]+=166,0;
1Н NMR (400 МГц, MeOD) δ м.д. 6,43 (s, 1H), 2,28 (s, 3Н), 2,28 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 001b: 5,7-диметил-1H-имидазо[4,5-6]пиридин-2(3H)-он
Раствор 2-амино-4,6-диметилникотинамида (001а, 0,470 г, 2,85 ммоль) в МеОН (14,2 мл) обрабатывали гидроксидом калия (0,559 г, 9,96 ммоль) и йодбензолдиацетатом (1,375 г, 4,27 ммоль), как описано в J. Med. Chem. 2011, 54, 4219. Неочищенное вещество очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (0,235 г, 1,440 ммоль, 50,6% выход).
- 68 039493
LC-MS (методика А2): 0,42 мин, [М+Н]+=164,1;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 11,03 (br s, 1H), 10,76 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 2,33 (s, 3Н), 2,23 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 001с: 2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 001b (0,224 г, 1,373 ммоль) обрабатывали пропионовой кислотой (1,95 мл, 26,1 ммоль), пропионовым ангидридом (1,94 мл, 15,10 ммоль) и хлоридом магния (0,196 г, 2,059 ммоль), как описано в J. Med. Chem. 2007, 50, 828. Неочищенное вещество очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (0,220 г, 1,130 ммоль, 82% выход).
LC-MS (методика А2): 0,42 мин, [М+Н]+=176,7;
1H NMR (400 МГц, MeOD) δ м.д. 7,05 (s, 1H), 2,98 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,59 (s, 6H), 1,43 (t, J=7,7 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 001d: 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (1,2 г, 6,85 ммоль) в DMF (41,5 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (0,498 г, 12,45 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (1,849 г, 6,23 ммоль) в DMF (20,75 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гексан/EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (1,35 г, 3,45 ммоль, 55,4% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 0,81 мин, [М+Н]+=392,4;
' H NMR (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,71 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,88 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 2,74 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,63 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,31 (s, 12H), 1,27 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 001е: 2-бром-4-нитробензонитрил
CN Вг
n°2 (00 le)
Раствор 4-нитробензонитрила (1,0 г, 6,75 ммоль) в DCE (27,0 мл) обрабатывали NBS (1,322 г, 7,43 ммоль), CSA (0,784 г, 3,38 ммоль) и диацетоксипалладием (0,152 г, 0,675 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в JOC, 2013, 78, 2786. Через 16 ч при 70°С анализ LC-MS свидетельствовал лишь о 60% конверсии. Другую порцию диацетоксипалладия (0,152 г, 0,675 ммоль) добавляли вместе с NBS (0,5 экв., 0,600 г) и реакционную смесь повторно нагревали при 70°С в течение 7,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM, промывали 1,5 М водным K2HPO4 с последующим промыванием насыщенным водным NH4Cl. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью ISCO (гексаны/EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 001е (1,01 г, 4,45 ммоль, 65,9% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 0,82 мин, [М+Н]. Ионы не определены;
' Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,56 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,29 (dd, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 7,88 (d, J=8,6 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 001f: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5нитро-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 69 039493
Смесь промежуточного соединения 001d (0,670 г, 1,712 ммоль) и промежуточного соединения 001е (0,466 г, 2,055 ммоль) в диоксане (11,4 мл) обрабатывали K3PO4 (2M вод., 2,14 мл, 4,28 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (0,125 г, 0,171 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 001f, 0,540 г, 1,312 ммоль, 77% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А2): 0,79 мин, [М+Н]+=412,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,33 (d, J=2,2 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,35 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 001g: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-нитро-2'-(2H-тетрαзол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
N°2 (001g)
К раствору промежуточного соединения 001f (0,250 г, 0,608 ммоль) в толуоле (6,1 мл) добавляли оксид дибутилолова (0,151 г, 0,608 ммоль) и TMS-N3 (0,403 мл, 3,04 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 110°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь разбавляли МеОН и EtOAc и гасили добавлением порциями 10% водного раствора CAN (16,700 г, 3,05 ммоль) до прекращения газообразования. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, затем делили между насыщенным водным NH4Cl и EtOAc. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением желтой пены, которую очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (0,250 г, 0,550 ммоль, 91% выход).
LC-MS (методика А2): 0,71 мин, [М+Н]+=455,3;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,37-8,19 (m, 2H), 8,08 (br. s., 1H), 7,18-7,10 (m, 2Н), 7,08-7,02 (m, 2Н), 6,97 (s, 1H), 5,50 (s, 2Н), 2,77 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,60 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,05 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 001h: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-нитро-2'-(2-тритил-2H-тетрαзол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
n°2 (001h)
К раствору промежуточного соединения 001g (1,6 г, 3,52 ммоль) в DCM (17,6 мл) при к.т. добавляли триэтиламин (0,638 мл, 4,58 ммоль) с последующим добавлением тритилхлорида (1,030 г, 3,70 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель МеОН, разбавляли DCM и промывали 1 М водным K2HPO4. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Предполагали количественный выход и продукт переносили на следующую стадию восстановления без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 1,06 мин, [М+Н]+=697,1.
Промежуточное соединение 001i: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидαзо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-6(2-тритил-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-амин
nh2 (ooii)
Промежуточное соединение 001h (2,15 г, 3,09 ммоль) разбавляли в THF (61,7 мл) и обрабатывали Pd-C (Degussa) (0,328 г, 0,309 ммоль). Полученную суспензию барботировали H2 (3х объем колбы, приблизительно 1,5 л) и оставляли перемешиваться при поддержании с помощью баллона атмосферы H2 в
- 70 039493 течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали. Неочищенный остаток использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика А2): 0,98 мин, [М+Н]+=667,1;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,75 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,34-7,27 (m, 4Н), 7,25-7,17 (m, 6Н), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,90 (dd, J=7,4, 1,7 Гц, 5Н), 6,83 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,72 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,70-2,63 (m, 5H), 2,58 (s, 3Н), 1,26-1,21 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 001j: 3-((5'-бром-2'-(2-тритил-2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Br (00 Ij)
К суспензии промежуточного соединения 001i (1,15 г, 1,725 ммоль) в ACN (17,3 мл) добавляли бромид меди (II) (0,501 г, 2,242 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилнитрита (0,456 мл, 3,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 45 мин, затем разбавляли EtOAc (100 мл). Органическую фазу затем промывали 1 М водным HCl быстро с последующим добавлением 1 М водного K2HPO4 для повторного защелачивания органической фазы. Органическую фазу затем сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью ISCO (гексаны/EtOAc, 0-100%). Указанное в заголовке соединение выделяли в виде вязкого бледно-желтого масла (промежуточное соединение 001j, 0,560 г, 0,766 ммоль, 44,4% выход в трехстадийной последовательности).
LC-MS (методика А2): 1,10 мин, [М+Н]+=732,3;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,81 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,49 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,377,27 (m, 4Н), 7,26-7,19 (m, 5Н), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,96-6,82 (m, 9H), 5,35 (s, 2H), 2,71-2,61 (m, 5H), 2,57 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 001: 3-((6'-(2H-тетразол-5-ил)-2-(трифторметокси)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 001j (0,020 г, 0,027 ммоль) и (2(трифторметокси)фенил)бороновой кислоты (0,028 г, 0,137 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли 2М водный K3PO4 (0,068 мл, 0,137 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf (0,002 г, 2,74 мкмоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита/MgSO4. Фильтрат концентрировали до коричневого остатка, который растворяли в DCM (2 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (0,022 мл, 0,137 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,105 мл, 1,369 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь затем концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 0,0065 г (0,011 ммоль, 40% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 001. LC-MS (методика А2): 0,86 мин, [М+Н]+=570,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-06) δ м.д. 7,76-7,52 (m, 5H), 7,51 (br s, 2H), 7,13-6,99 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,75 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50-2,47 (m, 6H), 1,19 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 001j, как описано выше для синтеза соединения согласно примеру 001. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1 или методика А2.
- 71 039493
Пр. Структура Μ.м. LC-MS mz [Μ + Η]+; Βρ.удерж, (методика) Щ NMR (500МГц, DMSO-J6) δ м.д.
002 N^N n-nh N%N Ύ Ί J и 499,61 500,10; 0,83 мин (Методика А2) 7,70 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 7,25 (m, 4H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,1 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,79 - 2,71 (m, 3H), 2,55 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (t,J=7,4 Гц, 3H)
003 jA^v/ Ν^ν ν-νη Xs Α5 527,66 528,30; 0,90 мин (Методика А2) 7,72 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 7,30 7,21 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,14 7,08 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,02 (dt, J= 13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,54 (d, J= 2,7 Гц, 6H), 1,20 (t, J = 7,5 Гц, 3H), 1,14 (d, 7= 6,7 Гц, 6H)
004 jAtnw ν^ν ν-νη Ν%Ν Ai 0 485,58 486,10; 0,81 мин (Методика А2) 7,83 - 7,74 (m, 3H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,44 7,36 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 7,04 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,77 (d, J= 7,3 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,5 Гц, 3H)
005 γγν Ν^ν ν-νη Ν%'Ν X МеО^Э. и 515,61 516,10; 0,81 мин (Методика А2)
- 72 039493
006 JjrVy N^N n-nh nL/n Y 9 OCF3 569,58 570,20; 0,88 мин (Методика A2) 7,90 (d, J= 8,3 Гц, 2Н), 7,82 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,77 - 7,66 (m, 2Н), 7,46 (d, J= 8,1 Гц, 2Н), 7,10 (br s, 2Н), 7,04 (d, 7= 7,5 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 2,80 - 2,74 (ш, 2Н), 2,50 (d, J= 2,9 Гц, 6Н), 1,20 (t, 7=7,4 Гц, ЗН)
007 n^n n-nh nUn Y V CF3 553,58 554,20; 0,88 мин (Методика А2) 8,02 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,91 - 7,72 (m, 5Н), 7,21 - 7,01 (m, 4Н), 6,95 (s, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 2,78 (q, J= 7,3 Гц, 2Н), 2,51 (br. s., 6Н), 1,23 (d, J = 3,1 Гц, ЗН)
008 JfyVy N^N n-nh Ai X) 499,61 500,10; 1,800 мин (Методика А1) 7,79 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,71 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,60 (s, 1Н), 7,56 (d, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,37 (t, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,22 (d, J= 7,3 Гц, 1Н), 7,14 (d, J= 7,9 Гц, 2Н), 7,05 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 5,45 (s, 2Н), 2,78 (q, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 2,38 (s, ЗН), 1,27- 1,19 (т, ЗН)
009 '^N^n n-nh Yl aX 513,64 514,30; 1,970 мин (Методика А1) 7,79 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,70 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,68 (s, 1Н), 7,39 (s, 2Н), 7,15 - 7,10 (т, 2Н), 7,08 7,01 (т, ЗН), 6,95 (s, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 2,77 (q, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 2,33 (s, 6Н), 1,25 -1,21 (т, 5Н)
- 73 039493
010 Ak N^n n-nh к но^к и 501,58 502,30; 1,500 мин (Методика Al) 7,77 - 7,72 (гп, 1Н), 7,67 (d, J= 7,9 Гц, 1Н), 7,64 (s, 1Н), 7,38 (d, J = 7,3 Гц, 1Н), 7,26 (s, 1Н), 7,24 7,18 (m, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,13 7,08 (m, 4Н), 7,05 (s, 1Н), 6,98 (d, J = 7,9 Гц, 1Н), 6,91 (t, J= 7,6 Гц, 1Н), 5,53 (s, 2Н), 2,88 (q,J = 7,6 Гц, 2Н), 2,54 - 2,52 (m, 6Н), 1,23 1,20 (m, ЗН)
Oil Vy n-nh k-^x ^k'N к 1 556,66 557,00; 1,380 мин (Методика Al) 7,90 - 7,82 (m, ЗН), 7,78 - 7,73 (ш, 2Н), 7,51 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,15 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 7,06 (d,J = 7,9 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 3,00 (br s, ЗН), 2,95 (br s, ЗН), 2,77 (q, J = 7,4 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 1,26- 1,19 (ш, ЗН)
012 Ar Vy N^N n-nh k/x ^k'N к s / 491,61 492,40; 1,600 мин (Методика Al) 7,79 (d, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,68 (br s, ЗН), 7,62 (d, J = 4,9 Гц, 1Н), 7,20 -7,15 (m, 1 Η), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 7,08 - 7,03 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,26- 1,19 (m, 3H)
013 JiV n^n n-nh k^. kk к к On 536,63 537,20; 1,140 мин (Методика Al) 8,97 (d, J= 2,8 Гц, 1H), 8,55 - 8,48 (m, 2H), 8,28 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,0 Гц, 1H), 7,64 (dd, J = 8,2, 4,2 Гц, 1H), 7,27 - 7,02 (m, 5H), 5,56 (s, 2H), 2,90 (q, J = 7,2 Гц, 2H), 2,51 (br. s., 6H), 1,25 (t, J = 7,4 Гц, ЗН)
014 j\- Vy kkk n-nh k^. k'N к V OMe 515,61 516,30; 1,640 мин (Методика А1) 7,82 (d, J = 7,3 Гц, 2H), 7,76 (d, J = 8,5 Гц, 2H), 7,71 (br s, 2H), 7,18 - 7,07 (m, 3H), 7,07 - 6,97 (m, 3H), 5,49 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,81 (q, J = 6,8 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 (br. s., 3H), 1,24 (t, J = 7,3 Гц, ЗН)
015 /jNk n^n n-nh k^ k'N к T /N\ 528,65 529,20; 1,700 мин (Методика А1) 7,65 - 7,54 (m, 4H), 7,50 (s, 1H), 7,12 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 6,99 (d, J = 7,9 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,8 Гц, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,93 (s, 6H), 2,78 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,24 (t, J= 7,5 Гц, ЗН)
- 74 039493
016 n^n n-nh N^N co 536,63 536,90; 1,470 мин (Методика Al) 9,40 (brs, 1Н), 8,51 (brs, 1H), 8,19 (d, J= 8,1 Гц, 1H), 7,85 (d, J= 6,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Гц, 3H), 7,59 (d, J= 7,3 Гц, 1H), 7,47 (br s, 1H), 7,15 (br s, 2H), 6,99 (d, J= 7,4 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 2,77 (q, J = 7,3 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,22 (t, J = 7,4 Гц, 3H)
017 N^N n-nh k/γ. nC'n 0/1 ά c 538,64 539,00; 1,650 мин (Методика Al)
018 JfVvy n^n / n-nh k/γ^ nC'n Y 499,61 500,30; 1,750 мин (Методика Al)
019 Vy N^n2 n-nh k/Y^ nC'n ox Ό 503,57 504,10; 0,81 мин (Методика А2) 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,66 (t, J= 7,6 Гц, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,15 7,08 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,0 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,81 - 2,70 (m, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,22 (t, J= 7,4 Гц, 3H)
- 75 039493
020 n-nh Izx N%N Y Λ 515,61 516,10; 0,81 мин (Методика A2) 7,79 (d, J= 7,7 Гц, 1Н), 7,73 - 7,64 (ш, 2Н), 7,43 - 7,36 (m, 1Н), 7,33 (d, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,28 (br s, 1Н), 7,14 (d, J = ΊΑ Гц, 2Н), 7,04 (d, J = ΊΑ Гц, 2Η), 7,00 - 6,92 (т, 2Н), 5,45 (s, 2Н), 3,82 (s, ЗН), 2,78 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 1,23 (t, J= 7,4 Гц, ЗН)
021 N^n n-nh nYn A A N-N / 489,57 490,10; 0,66 мин (Методика А2) 8,26 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 7,68 7,62 (т, 1Н), 7,60 - 7,55 (т, 2Н), 7,12 - 7,06 (т, 2Н), 7,02 (d, J= 8,0 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 5,45 (s, 2Н), 3,85 (s, ЗН), 2,78 (q, J = 7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 1,25 (t, J = 7,4 Гц, ЗН)
022 jA'Vv n*% n-nh О nA 488,59 489,10; 0,77 мин (Методика А2) 7,95 (s, 1Н), 7,72 - 7,67 (т, 1Н), 7,66 - 7,62 (т, 1Н), 7,52 (s, 1Н), 7,25 (s, 1Н), 7,15 (s, 1Н), 7,05 (s, 2Н), 6,92 (s, 1Н), 6,37 (br s, 1Н), 6,11 (d, J= 2,7 Гц, 1Н), 5,51 (s, 2Н), 3,74 (s, ЗН), 2,85 (q, J = 7,4 Гц, 2Н), 2,53 (s, 6Н), 1,23 (t, J = 7,5 Гц, ЗН)
023 JJTVy N^n/ n-nh N%N Y 1 fS 0 556,66 557,1; 0,72 мин (Методика А2) 7,82 (d, J= ΊΑ Гц, 1Н), 7,76 - 7,71 (т, 2Н), 7,70 - 7,66 (т, 1Н), 7,60 (d, J = 1,6 Гц, 1Н), 7,53 (t, J = 7,7 Гц, 1Н), 7,38 (d, J = 7,5 Гц, 1Н), 7,15 (d, J = 7,9 Гц, 2Н), 6,99 (d, J = 8,3 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 3,00 (br. s., ЗН), 2,93 (br. s., ЗН), 2,79 (q, J = 7,5 Гц, 2Н), 2,55 (s, ЗН), 2,51 (s, ЗН), 1,25 (t, J= 7,4 Гц, ЗН)
Пример 024: 2-этил-3 -((5 '-(2-метоксипиридин-3 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
Раствор промежуточного соединения 001j (0,030 г, 0,041 ммоль) и 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (0,029 г, 0,123 ммоль) в диоксане (3 мл) обрабатывали 2М водным K3PO4 (0,103 мл, 0,205 ммоль) и PdCl2(dppf) (0,003 г, 4,11 мкмоль), и проводили реакцию, как описано в Пр. 001. Неочищенный остаток очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением (0,0099 г, 0,019 ммоль, 47%) указанного в заголовке соединения согласно примеру 024. LC-MS (методика А2): 0,77 мин, [М+Н]+=517,1;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,20 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,87 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,16-7,06 (m, 3Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,89 (s, 3Н), 2,77 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6H), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
- 76 039493
Пример 025: 3-((5'-(1H-пиразол-1-ил)-2'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 001j (0,030 г, 0,041 ммоль), \Н-пиразол (0,0084 г, 0,123 ммоль), йодид меди(I) (0,0039 г, 0,021 ммоль), карбонат калия (0,028 г, 0,205 ммоль) и L-пролин (0,0047 г, 0,041 ммоль), добавляли DMSO (0,821 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 24 ч и при 150°С в течение еще 24 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до к.т. и фильтровали через микрофильтр. Остаток промывали DMSO и фильтрат очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 025, 0,0051 г, 0,011 ммоль, 27%).
LC-MS (методика А2): 0,69 мин, [М+Н]+=476,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,58 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,69 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 1,91 (s, 6H), 1,25 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 026: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-6(2H-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-амин
F (Пр. 026)
Промежуточное соединение 026а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)N-(4-фторфенил)-6-(2-тритил-2H-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-амин
К раствору промежуточного соединения 001i (0,040 г, 0,060 ммоль) молекулярные сита (предварительно нагретому при 110°С в вакууме за 1 триэтиламин (0,017 мл, 0,120 ммоль), пиридин (0,0097 мл, 0,120 ммоль) в DCE (2 мл), содержащему 4А ч до использования), добавляли и (4-фторфенил)бороновую кислоту (0,025 г, 0,180 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли ацетат (II) меди (0,011 мг, 0,060 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали на воздухе и оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Через 16 ч реакционную смесь фильтровали через целит, промывали DCM и концентрировали с получением зеленого остатка (промежуточное соединение 026а), который использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика А2): 1,07 мин, [М+Н]+=761,5.
Пример 026: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-(4-фторфенил)-6(2H-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-амин.
Раствор промежуточного соединения 026а (0,040 г, 0,053 ммоль) в DCM (2 мл) обрабатывали триэтилсиланом (0,084 мл, 0,526 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,203 мл, 2,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем концентрировали досуха. Остаток переносили в DMF, смесь нейтрализовывали добавлением нескольких капель триэтиламина, фильтровали и
- 77 039493 очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин). Дальнейшая очистка методом препаративной LC-MS позволяла получить итоговый образец (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 0,1% TFA; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 026, 0,0021 г, 0,004 ммоль, 8%).
LC-MS (методика А2): 0,78 мин, [М+Н]+=519,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,94 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,23-7,00 (m, 9H), 6,95 (d, J=1,8 Гц, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,96-2,90 (m, 2Н), 2,51 (br s, 6H), 1,21 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 027: 2-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(2H-тетразол-5ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)изоиндолин-1,3-дион
(Пр. 027)
Промежуточное соединение 027а 4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-6(2H-тетрαзол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-амин
^^2 (027a)
К раствору промежуточного соединения 001g (0,270 г, 0,594 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли порошкообразный цинк (0,777 г, 11,88 ммоль) с последующим добавлением хлорида аммония (0,953 г, 17,82 ммоль) и смесь нагревали с обратным холодильником при 70°С в течение ночи. Затем реакционную смесь частично концентрировали в условиях пониженного давления и остаток делили между EtOAc (30 мл) и насыщенным водным NH4Cl (30 мл). Соответствующую Смесь энергично перемешивали в течение 2 ч и фильтровали. Фильтрат далее разбавляли EtOAc и водную фазу отделяли и повторно экстрагировали добавлением EtOAc (2х). Объединенную органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 027а, 0,148 г, 0,349 ммоль, 59%).
LC-MS (методика А2): 0,59 мин, [М+Н]+=425,3;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,26 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,03-6,92 (m, 5Н), 6,66 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,59 (s, 1H), 5,43 (s, 2Н), 2,74 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6H), 1,18 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 027: 2-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(2H-тетразол-5ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)изоиндолин-1,3-дион.
Раствор промежуточного соединения 027а (0,010 г, 0,024 ммоль) в АсОН (0,5 мл) обрабатывали фталевым ангидридом (0,035 г, 0,236 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% TFA; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 027, 0,0081 г, 0,015 ммоль, 62%).
LC-MS (методика А2): 0,74 мин, [М+Н]+=555,4;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,98 (br. s., 2Н), 7,94 (br s, 2H), 7,82 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,71-7,62 (m, 2H), 7,18-7,05 (m, 5H), 5,55 (s, 2Н), 2,90 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,54 (br s, 6H), 1,21 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 028: 1 -(4'-((2-этил-5,7-диметил-3 H-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)метил)-6-(2H-тетразол-5 ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)пирролидин-2-он
- 78 039493
Суспензию промежуточного соединения 027а (0,009 г, 0,021 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали 4хлорбутаноилхлоридом (7,13 мкл, 0,064 ммоль) и NaH (0,0025 г, 0,064 ммоль). Соответствующую реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение ночи. Реакцию гасили добавлением нескольких капель H2O, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин). Вещество далее очищали путем второй препаративной LC-MS (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 028, 0,008 г, 0,020 ммоль, 95%).
LC-MS (методика А2): 0,66 мин, [М+Н]+=493,3;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,65-7,60 (m, 1H), 7,59-7,51 (m, 2Н), 7,07 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=9,2 Гц, 3Н), 5,42 (s, 2H), 3,88 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 2,79 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,52-2,48 (m, 8H), 2,12-2,00 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 029: 2-этил-3-((5'-(6-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин
А (Пр. 029)
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 001j (0,030 г, 0,041 ммоль), Pd(Ph3P)4 (4,74 мг, 4,11 мкмоль) и 2-метокси-6-(трибутилстаннил)пиридин (0,033 г, 0,082 ммоль), добавляли толуол (1 мл). Смесь продували N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Неочищенный остаток переносили в DCM (1 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (0,033 мл, 0,205 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,127 мл, 1,642 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин перед концентрированием, переносили в DMF и очищали методом препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 1557% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (пример 029, 0,008 г, 0,015 ммоль, 36%).
LC-MS (методика А2): 0,83 мин, [М+Н]+=517,0;
1Н NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,13 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 8,02 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,78 (t, J=7,9 Гц, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,13 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 1H), 5,45 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,79 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (s, 9H), 1,25 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 030: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(пиридин-2-ил)-2'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-3H-имидазо [4,5-b] пиридин
- 79 039493
Смесь промежуточного соединения 001j(0,030 г, 0,041 ммоль), Pd(Ph3P)4 (0,005 мг, 4,11 мкмоль), 2(трибутилстаннил)пиридина (0,030 г, 0,082 ммоль) и толуола (1 мл) обрабатывали, как описано в примере 29. После охлаждения при к.т. Реакционную смесь концентрировали, повторно переносили в DCM (1 мл) и обрабатывали триэтилсиланом (0,033 мл, 0,205 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,127 мл, 1,642 ммоль) в течение 20 мин. Затем реакционную смесь концентрировали, неочищенное вещество переносили в DMF и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-52% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения согласно примеру 030 (0,014 г, 0,027 ммоль, 67%).
LC-MS (методика А2): 0,64 мин, [М+Н]+=487,0;
1H NMR (600 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,68 (d, J=4,0 Гц, 1H), 8,17 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,13-8,03 (m, 2H), 7,90 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,75 (br. s., 1H), 7,40 (dd, 7 = 7,2, 4,9 Гц, 1H), 7,12 (br. s., 2H), 7,03 (d, 7 = 6,3 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,77 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6H), 1,23 (t, 7 = 7,4 Гц, 3Н).
Пример 031: 4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]4'-карбоновая кислота
Раствор промежуточного соединения 001d(0,035 г, 0,089 ммоль) и 3-хлор-[1,1'-бифенил]-4карбоновой кислоты (0,031 г, 0,134 ммоль) в диоксане (2,5 мл) обрабатывали 2М водным K3PO4 (0,224 мл, 0,447 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (0,0065 г, 8,94 мкмоль), как описано в примере 001. LC-MS показывала лишь следы желаемого соединения. Добавляли еще PdCl2(dppf) (0,0065 г, 8,94 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. фильтровали через слой целита/MgSO4 и концентрировали. Полученный остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объ единяли и сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения согласно примеру 031 (0,005 г, 0,011 ммоль, 12%).
LC-MS (методика А2): 0,87 мин, [М+Н]+=462,0.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,66 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,43-7,36 (m, 3Н), 7,16 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2Н), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,53 (s, 6H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 032: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он N. NH
A о YY (Пр. 032) Промежуточное соединение 032а: 3-бром-[1,1’-бифенил]-4-карбонитрил CN γ (032а)
В сосуд, содержащий [1,1'-бифенил]-4-карбонитрил (500 мг, 2,79 ммоль), NBS (447 мг, 2,51 ммоль) (перекристаллизованный), CSA (324 мг, 1,395 ммоль) и диацетоксипалладий (62,6 мг, 0,279 ммоль), добавляли DCE (11,2 мл). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 80°С в течение 15
- 80 039493 ч (J. Org. Chem, 2013, 75, 2786). Реакционную смесь разбавляли EtOAc и концентрировали непосредственно на Celite® для очистки с помощью ISCO (0-50% EtOAc/Гекс.) с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 032а (400 мг, 1,550 ммоль, 55,5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 1,07 мин, [М+Н]. Ионы не определены;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) 8,20 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,027 (d, J=8 Гц, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,817,79 (m, 2H), 7,55-7,48 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 032b: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 001d (150 мг, 0,383 ммоль) и I-003A (189 мг, 0,498 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (0,575 мл, 1,150 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (28,0 мг, 0,038 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Неочищенную реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток растворяли в небольшом количестве метиленхлорида и наносили на 40 г силикагелевый картридж, который элюировали в течение 30 мин по градиенту 0-100% EtOAc в гексане с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 032Ъ, 133 мг, 0,301 ммоль, 78% выход), в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 0,92 мин, [М+Н]+=443,1;
1H NMR (500 МГц, CDCI3) δ 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 2Н), 7,64-7,61 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,31-7,26 (m, 3Н), 6,94 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,67 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 032: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3 -ил)метил)-[ 1,Г:3’,Г’терфенил]-4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4H)-он.
Гидроксиламингидрохлорид (70,7 мг, 1,017 ммоль) растворяли в DMSO (1 мл). Добавляли TEA (0,142 мл, 1,017 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 5 мин. Смесь затем разбавляли THF (1 мл) и фильтровали. THF затем выпаривали из фильтрата в условиях пониженного давления и полученный раствор в DMSO добавляли к раствору промежуточного соединения 032Ъ (15 мг, 0,034 ммоль) в 0,5 мл DMSO. Смесь нагревали при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли 4 мл H2O и осадок отфильтровывали. Этот осадок повторно растворяли в DMF (2 мл) и добавляли DBU (0,026 мл, 0,169 ммоль). Затем добавляли CDI (55,0 мг, 0,339 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин перед фильтрованием и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (пример 032, 1,9 мг, 0,004 ммоль, 11% выход).
LC-MS (методика А2): 0,84 мин, [М+Н]+=502,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,80-7,71 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 1Н), 7,34 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,13 (d, J=7,9 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,80 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,23 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 033: 3-((6'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспиро [4,4] нон- 1-ен-4-он
n
А ό (Пр. 033)
Промежуточное соединение 033а: 2-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
- 81 039493
Суспензию 2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она, HCl (0,150 г, 0,650 ммоль) и 2-(4(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,232 г, 0,780 ммоль) в DMF (3,25 мл) обрабатывали карбонатом калия (0,270 г, 1,950 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в Synth. Commun., 2005, 35, 1979. Через 20 ч перемешивания реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтрова ли через Celite®. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, повторно фильтровали через Celite®, концентрировали и очищали с помощью ISCO (EtOAc/Гексаны, 0100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 033 а, 0,200 г, 0,487 ммоль, 75,0% выход) в виде вязкого масла. LC-MS (методика А2): 0,89 мин, [М+Н]+=411,2;
' H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,77 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,15 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2H), 2,29-2,21 (m, 2H), 2,03-1,87 (m, 6H), 1,86-1,74 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38-1,21 (m, 14H), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 033b: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил] -4'-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 033а (0,050 г, 0,122 ммоль) и промежуточного соединения 032а (0,047 г, 0,183 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод., 0,183 мл, 0,366 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (0,009 г, 0,012 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®/MgSO4. Фильтрат концентрировали до коричневого остатка, который очищали с помощью ISCO (EtOAc/Гексаны, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 033b, 0,053 г, 0,115 ммоль, 94% выход) в виде вязкого масла. LC-MS (методика А2): 0,96 мин, [М+Н]+=462,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) 5 м.д. 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,537,40 (m, 3H), 7,30 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,76 (s, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 6H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,61 (dt, J=15,5, 7,6 Гц, 2Н), 1,42-1,30 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 033: 3-((6'-(2H-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Сосуд, содержащий промежуточное соединение 033b (0,053 г, 0,115 ммоль) и оксида дибутилолова (0,057 г, 0,230 ммоль) в толуоле (1,15 мл), обрабатывали TMS-N3 (0,152 мл, 1,148 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 001g. После охлаждения реакционную смесь разбавляли МеОН и EtOAc и гасили добавлением порциями 10% водного раствора CAN (6,30 г, 1,148 ммоль) до прекращения газообразования. Затем органическую фазу промывали насыщенным водным NH4Cl и насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали через Celite® и концентрировали. Неочищенный остаток переносили в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LCMS (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-100% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 10 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 0,0055 г (0,011 ммоль, 10%) указанного в заголовке соединения согласно примеру 033. LC-MS (методика А2): 0,85 мин, [М+Н]+=505,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,88-7,78 (m, 3H), 7,77-7,70 (m, 2Н), 7,55-7,47 (m, 2Н), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,19 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 2,31 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,92-1,76 (m, 6Н), 1,67 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 1,48 (quint, J=7,4 Гц, 2Н), 1,27 (sp.t, J=7,4 Гц, 2Н), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 034: (S)-2-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3метилбутановая кислота
- 82 039493
Промежуточное соединение 034а: (S)-метил-3-метил-2-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензил)амино)бутаноат
К суспензии, содержащей (S)-метил-2-амино-3-метилбутаноат, HCl (0,169 г, 1,010 ммоль) и 2-(4 (бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,250 г, 0,842 ммоль) в ACN (2,81 мл), бавляли карбонат калия (0,465 г, 3,37 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь гревали при 70°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали рез Celite®. Полученную смесь концентрировали с получением неочищенного продукта, который пользовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика А2): 0,75 мин, [М+Н]+=348,1.
доначеисПромежуточное соединение 034b: (S)-метил-3-метил-2-(N-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)пентанамидо)бутаноат
К раствору неочищенного промежуточного соединения 034а (0,250 г, 0,720 ммоль) в DCM (7,2 мл) добавляли основание Хюнига (0,63 мл, 3,60 ммоль) с последующим добавлением валероилхлорида (0,17 мл, 1,440 ммоль). Через 15 мин перемешивания реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью ISCO (EtOAc/Гексаны, 0-50%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 034b, 0,250 г, 0,406 ммоль, 56,4% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): 1,18 мин, [М+Н]+=432,2;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,75 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,14 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,98 (d, J=10,6 Гц, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,44 (s, 3Н), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,67-1,52 (m, 2Н), 1,35- 1,31 (m, 12H), 1,291,15 (m, 2Н), 1,00-0,93 (m, 3H), 0,88 (d, J=6,8 Гц, 3Н), 0,86-0,77 (m, 3Н).
Промежуточное соединение (S)-метил-2-(N-((6'-циано-[1,1':3',1π-терфенил]-4 ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
034с:
К раствору промежуточного соединения 034b (0,060 г, 0,139 ммоль) и промежуточного соединения 032а (0,054 г, 0,209 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2M вод., 0,209 мл, 0,417 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf (0,011 г, 0,014 ммоль) и проводили реакцию полученной смеси, как описано в примере 033b. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой
Celite®/MgSO4. Фильтрат концентрировали до коричневого остатка, который очищали с помощью ISCO (EtOAc/Гексаны, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 034с, 0,064 г, 0,080 ммоль, 57,2%) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): 1,21 мин, [М+Н]+=483,1;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,85-7,78 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,65-7,56 (m, 4H), 7,54-7,39 (m, 4H), 7,36-7,28 (m, 2H), 4,97 (d, J=10,3 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,47 (s, 3Н), 2,53-2,34 (m, 3Н), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2Н), 1,00 (d, J=6,6 Гц, 6Н), 0,93-0,89 (m, 3Н).
- 83 039493
Промежуточное соединение 034d: (S)-метил-2-(N-((6'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 034с (0,060 г, 0,124 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (0,031 г, 0,124 ммоль) и толуол (2 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,083 мл, 0,622 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Через 14 ч нагревания LC-MS показала 70% конверсию в желаемый тетразол. Добавляли дополнительную аликвоту TMS-N3 (0,083 мл, 0,622 ммоль) и нагревание продолжали в течение еще 6 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и добавляли малое количество МеОН для полного растворения тетразольного продукта. К этой органической фазе добавляли CAN (10% водный) (6,82 г, 1,244 ммоль) и остаток энергично перемешивали до прекращения газообразования. Органическую фазу отделяли, концентрировали и использовали в неизменном виде на следующей стадии (предполагали количественный выход промежуточного соединения 034d).
LC-MS (методика А2): 1,07 мин, [М+Н]+=526,1.
Пример 034: (S)-2-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3метилбутановая кислота.
К раствору неочищенного промежуточного соединения 034d (0,050 г, 0,095 ммоль) в THF (1 мл) добавляли H2O (1 мл) с последующим добавлением моногидрата LiOH (0,040 г, 0,951 ммоль). Полученную эмульсию облучали ультразвуком и энергично перемешивали в течение 20 мин перед нагреванием при 65 °С в течение ночи. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли EtOAc и промывали 1 М HCl. Мутную органическую фазу концентрировали до неочищенного желтого масла, которое переносили в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 0,012 г (0,024 ммоль, 25%) указанного в заголовке соединения согласно примеру 034. LC-MS (методика А2): 1,01 мин, [М+Н]+=512,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6 при 100°С) δ м.д. 7,79-7,67 (m, 4Н), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,43-7,36 (m, J=7,7 Гц, 1H), 7,26-7,11 (m, 4H), 4,70-4,47 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 1H), 2,40-2,15 (m, 3Н), 1,61-1,43 (m, 2Н), 1,36-1,21 (m, 2Н), 0,98 (d, J=6,3 Гц, 3Н), 0,81 (d, J=6,9 Гц, 6Н). [Примечание: VT NMR использовали для объединения пиков ротомеров].
Пример 035: (1-((6'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Нимидазол-5 -ил)метанол
Промежуточное соединение 035а: 2-бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1 Н-имидазол-5 -карбальдегид
Раствор 2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-карбальдегида (300 мг, 1,607 ммоль) и пинаколового эфира 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (501 мг, 1,688 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (5358 мкл) ох
- 84 039493 лаждали до -10°С. К этому охлажденному раствору добавляли карбонат калия (244 мг, 1,768 ммоль) (9:15 утра) и смесь энергично перемешивали в течение 1 ч до того, как позволить нагреться до к.т. и перемешивания в течение еще 3 ч. Неочищенную реакционную смесь фильтровали через Celite® и промывали 3 мл DMA. Этот раствор, содержащий указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 035а), непосредственно переносили на последующую стадию восстановления боргидридом натрия без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 1,19 мин, [М+ Н]+=403,1, 405,1.
Промежуточное соединение 035b: (2-бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1 Н-имидазол-5 -ил)метанол
К неочищенному раствору промежуточного соединения 035а (483 мг, 1,200 ммоль) в DMA (9 мл) добавляли МеОН (9 мл) с последующим добавлением боргидрида натрия (113 мг, 3,00 ммоль). Через 2 ч перемешивания 2 мл АсОН добавляли для гашения реакции и полученную реакционную смесь концентрировали до неочищенного остатка. Этот остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гекс.) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 035b, 380 мг, 0,939 ммоль, 78% выход в двухстадийном процессе) в виде аморфного белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 0,91 мин, [М+Н]+=405,1, 407,1.
Ή NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,76 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5,23 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 2H), 1,38-1,29 (m, 14H), 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 035с: 4-((2-бутил-4-хлор-5-(гидроксиметил)-1Н-имидазол-1ил)метил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 035b (90 мг, 0,222 ммоль) и промежуточного соединения 032а (86 мг, 0,334 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (0,222 мл, 0,445 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (16,27 мг, 0,022 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc и фильтровали через слой Celite®/MgSO4. Фильтрат концентрировали до коричневого остатка, который очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гекс.) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 035с, 65 мг, 0,143 ммоль, 64,1% выход) в виде светло-коричневого масла. LC-MS (методика А2): 0,97 мин, [М+Н]+=456,0, 458,0.
Ή NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,85-7,80 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,64-7,56 (m, 4H), 7,53-7,42 (m, 3Н), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,30 (s, 2Н), 4,54 (d, J=5,3 Гц, 2Н), 2,65-2,57 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,431,31 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 035: (1 -((6'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Нимидазол-5-ил)метанол.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 035с (65 мг, 0,143 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (35,5 мг, 0,143 ммоль) и толуол (1,5 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,095 мл, 0,713 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном. Через 16 ч нагревания реакционную смесь разбавляли EtOAc и малое количество МеОН добавляли для полного растворения тетразольного продукта. К этой органической фазе добавляли CAN (10% водный) и остаток энергично перемешивали до прекращения газообразования. Органическую фазу отделяли, концентрировали, повторно переносили в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge Фенил, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяли и сушили на роторном испарителе с получением указанного в заголовке соединения (пример 035, 0,001 г, 0,001 ммоль, 1%).
- 85 039493
LC-MS (методика А2): 0,87 мин, [М+Н]+=499,0;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,68 (br. s., 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,41-7,34 (m, 1H), 7,19 (br. s., 2H), 6,94 (d, J=7,3 Гц, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,32 (s., 2H), 2,51-2,45 (m, 2H), 1,49 (quin, J=7,4 Гц, 2H), 1,32-1,21 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 039: бутил-(3 -(5-((2 -этил-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5-b] пиридин-3 -ил)метил)пиридин-2 ил)-5-(о-толил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 039а: 3-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (0,491 г, 2,800 ммоль) в NMP (15 мл) добавляли свежеизмельченный NaOH (0,230 г, 5,74 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 1 ч и затем его охлаждали при 0°С и в течение 5 мин добавляли раствор 2-бром-5(бромметил)пиридина (0,738 г, 2,94 ммоль) в NMP (3 мл). Охлаждающую баню затем убирали и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 48 ч. Полученную смесь охлаждали до 0°С и H2O (40 мл) добавляли по каплям в течение около 15 мин. Охлаждающую баню затем убирали и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение нескольких часов. Полученную гомогенную смесь экстрагировали добавлением EtOAc (х2) и объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением янтарного твердого вещества, которое очищали с помощью ISCO (0-100%, EtOAc-DCM) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества (промежуточное соединение 039а, 0,757 г, 78%). LC (методика В): 1,586 мин; HRMS (ESI): рассч. для C16H18BrN4 [М+Н]+ m/z 345,0719; обнаружено 345,0715;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,33 (d, J=2,35 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=8,22, 2,35 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,81 (q, J=7,43 Гц, 2Н), 2,50 (s, 6H под DMSO), 1,22 (t, J=7,43 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 039b: N-(трет-бутил)-5-(о-толил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь 5-бром-N-(трет-бутил)тиофен-2-сульфонамида (0,596 г, 2,000 ммоль) и о-толилбороновой кислоты (0,408 г, 3,00 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 10 мл) барботировали потоком N2 в течение 20 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,231 г, 0,200 ммоль) и 2 М водный Na2CO3 (3,00 мл, 6,00 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95 °С в течение ночи. Охлажденную смесь фильтровали и остаток промывали EtOAc. Фильтрат промывали (насыщ. вод. NaHCO3), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением темно-коричневой смолы. Это вещество очищали с помощью ISCO (0-50%, EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 039b, 0,490 г, 79% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 2,124 мин; HRMS (ESI): рассч. для C15H20NO2S2 [М+Н]+ m/z 310,0935; обнаружено: 310,0923;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,76 (s, 1H), 7,56 (d, J=3,91 Гц, 1H), 7,40 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,327,36 (m, 2H), 7,28 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,18 (d, J=3,91 Гц, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Промежуточное соединение 039с: (2-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-5-(о-толил)тиофен-3ил)бороновая кислота
Раствор промежуточного соединения 039b (0,409 г, 1,322 ммоль) в сухом THF (15 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере N2 и раствор 1,6 М n-BuLi в гексанах (2,065 мл, 3,30 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивали в течение 30 мин и затем температуру повышали примерно до -20°С ((-10)-(-18)°С с помощью ледяного МеОН) и перемешивание продолжали при этой температуре в течение 3 ч. Полученный светло-желтый раствор повторно охлаждали до -78°С и триизопропилборат (0,460
- 86 039493 мл, 1,983 ммоль) добавляли по каплям. Перемешивание продолжали после снятия охлаждающей бани в течение ночи. Полученную мутную смесь гасили 2М HCl (9,91 мл, 19,83 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Эту смесь затем делили между EtOAc-H2O и органическую фазу отделяли, промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением смолы. Эту смолу очищали методом флэш-хроматографии (ISCO 0-100%, EtOAc-гекс.) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 039с, 0,192 г, 41%).
LC-MS (APCI): рассч. для C15H19BNO4S2 [М-Н]- m/z 352,0849; обнаружено: 352,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,60 (s, 1H), 7,39 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,23-7,33 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Промежуточное соединение 039d: N-(трет-бутил)-3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(о-толил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь промежуточного соединения 039а (0,086 г, 0,250 ммоль), промежуточного соединения 039с (0,132 г, 0,375 ммоль), 2 М водного Na2CO3 (0,50 мл, 1,00 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,029 г, 0,025 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 10 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением янтарной смолы. Это вещество переносили в DMF и очищали методом препаративной LC (методика С) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 039d, 0,163 г, 81% выход) в виде бесцветной смолы, которую использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC (методика В): 2,169 мин; HRMS (ESI): рассч. для C31H36N5O2S2 [М+Н]+ m/z 574,2310; обнаружено: 574,2332;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,71 (s, 1H), 7,84-7,93 (m, 2H), 7,68 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,34 (dd, J=3,72, 2,15 Гц, 2Н), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,08 (br s, 1H), 5,62 (br s, 2Н), 2,97 (d, J=7,04 Гц, 2Н), 2,53 (d, J=2,74 Гц, 6Н), 2,40 (s, 3Н), 1,28 (t, J=7,43 Гц, 3Н), 1,13 (s, 9H).
Промежуточное соединение 039е: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(о-толил)тиофен-2-сульфонамид
К смеси промежуточного соединения 039d (0,144 г, 0,180 ммоль) в DCM (3 мл) и анизола (0,196 мл, 1,796 ммоль) добавляли TFA (5 мл) и смесь перемешивали при к.т. в герметично закупоренной колбе в течение ночи. Летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и остаток выпаривали из раствора в ACN (х2) с получением бесцветной смолы. Предполагали количественный выход промежуточного соединения 039е и это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (APCI): рассч. для C27H28N5O2S2 [М+Н]+ m/z 518,1684; обнаружено: 518,1.
Пример 039: бутил-(3 -(5 -((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-3 -ил)метил)пиридин-2ил)-5-(о-толил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 039е (0,045 г, 0,060 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,063 мл, 0,450 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,027 г, 0,180 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,024 мл, 0,180 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка. Остаток переносили в DMF, смесь подкисляли АсОН и раствор подвергали очистке методом препаративной LC (методика D) с получением указанного в заголовке соединения (пример 039, 0,023 г, 0,037 ммоль, 62% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 2,125 мин; HRMS (ESI): рассч. для C32H36N5O4S2 [М+Н]+ m/z 618,2209; обнаружено 618,2224;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,52-8,56 (m, 1H), 7,83 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,41, 2,15 Гц, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,47 (d, J=7,43 Гц, 1H), 7,34-7,38 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,96 (t, J=6,46 Гц, 2Н), 2,85 (q, J=7,43 Гц, 2Н), 2,51-2,52 (m, 6H), 2,39-2,44, (m, 3H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,43 Гц, 3Н), 1,15-1,20 (m, 3Н), 0,76 (t, J=7,43 Гц, 3Н).
Пример 040: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(отолил) тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
- 87 039493
Промежуточное соединение 040а: 3-(4-бромбензил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин
Раствор промежуточного соединения 001с (0,491 г, 2,800 ммоль) в NMP (10 мл) обрабатывали раствором NaOH (0,230 г, 5,74 ммоль) в NMP (2 мл) с последующей обработкой раствором 1-бром-4(бромметил)бензола (0,735 г, 2,94 ммоль) в NMP (2 мл), как описано в примере 039а. Охлаждающую баню затем убирали и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до 0°С и H2O (40 мл) добавляли по каплям в течение около 15 мин. Охлаждающую баню затем убирали и полученную взвесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Смесь затем фильтровали и фильтровальный осадок промывали NMP-H2O (1:3, 10 мл) и затем H2O (2x20 мл). Полученное твердое вещество сушили в вакууме в эксикаторе с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 040а, 0,637 г, 66,1% выход) в виде бежевого твердого вещества. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC (методика В): 1,815 мин; HRMS (ESI): рассч. для C17H19BrN3 [М+Н]+ m/z 344,0762; обнаружено 344,0756;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,47-7,53 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,41 (s, 2Н), 2,74 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 6H, под DMSO), 1,20 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 040b: N-(трет-бутил)-3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидaзо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(о-толил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь промежуточного соединения 040а (0,070 г, 0,203 ммоль) и промежуточного соединения 039с (0,090 г, 0,254 ммоль), 2 М водного Na2CO3 (0,434 мл, 0,869 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,023 г, 0,020 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через Na2SO4 и выпаривали с получением янтарной смолы. Это вещество очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc-DCM) с получением продукта (117 мг) в виде смолы. Это вещество переносили в DMF и повторно очищали методом препаративной LC (методика С) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 040b, 0,082 г, 58,7% выход) в виде бесцветной смолы, которую использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC (методика В): 2,211 мин; HRMS (ESI): рассч. для C32H37N4O2S2 [М+Н]+ m/z 573,2358; обнаружено: 573,2377;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,60 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,197,36 (m, 6Н), 7,08 (br. s., 1H), 5,57 (br. s, 2Н), 2,88 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 2,53 (s, 6H), 2,41 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,96 (s, 9H).
Промежуточное соединение 040с: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)фенил)-5-(о-толил) тиофен-2-сульфонамид
К раствору промежуточного соединения 040b (0,074 г, 0,108 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли анизол (0,118 мл, 1,077 ммоль) и затем TFA (5 мл). Смесь перемешивали при к.т. в герметично закупоренной колбе в течение двух суток и затем летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и остаток выпаривали из раствора в ACN (х2) с получением почти бесцветной смолы. Предполагали количественный выход и это вещество промежуточное соединение 040с использовали в неизменном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (APCI): рассч. для C28H29N4O2S2 [М+Н]+ m/z 517,1732;
- 88 039493 обнаружено: 517,2.
Пример 040: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(отолил) тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 040с (0,034 г, 0,054 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,056 мл, 0,405 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,024 г, 0,162 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,021 мл, 0,162 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка. Остаток переносили в DMF, смесь подкисляли АсОН и раствор подвергали очистке методом препаративной LC (методика С) с получением указанного в заголовке соединения (пример 040, 0,034 г, 86% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 2,202 мин; HRMS (ESI): рассч. для C33H37N4O4S2 [M+H]+ m/z 617,2256; обнаружено 617,2274;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,75-7,62 (m, 1H), 7,53 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,27-7,36 (m, 4H), 7,21-7,25 (m, 2H), 7,07 (br s, 1H), 5,57 (br s, 2Н), 3,95 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,89 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,42 (s, 3Н), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,15 (m, 2H), 0,77 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 045: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 045а: N-(трет-бутил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2сульфонамид 'CF3 (045а)
В сосуде, содержащем 5-бром-N-(трет-бутил)тиофен-2-сульфонамид (1,00 г, 3,35 ммоль), (2(трифторметил)фенил)бороновую кислоту (0,955 г, 5,03 ммоль), 2М водный Na2CO3 (4,50 мл, 10,06 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,194 г, 0,168 ммоль) в смеси толуол-этанол (9:1, 20 мл), проводили реакцию, как описано в примере 039b. Неочищенное вещество предварительно адсорбировали на 10 г силикагелевом картридже и очищали методом флэш-хроматографии (ISCO 10-40%, EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 045а, 1,141 г, 3,14 ммоль, 94%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,300 мин, рассч. для C15H15F3NO2S2 [M-H]- m/z 362,1; обнаружено 362,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,88 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,55 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,13 (d, J=3,9 Гц, 1H), 1,16 (s, 9H).
Промежуточное соединение 045b: (2-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-3-ил)бороновая кислота
F (045b)
Раствор промежуточного соединения 045а (1,12 г, 3,08 ммоль) в сухом THF (25 мл) обрабатывали раствором 1,2 М n-BuLi в гексанах (6,42 мл, 7,70 ммоль) и триизопропилборатом (2,13 мл, 9,25 ммоль), как описано в примере 039с. Полученную мутную смесь гасили 2М водным HCl (9,91 мл, 19,83 ммоль), затем делили между EtOAc-Н2О и органическую фазу отделяли, промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью ISCO (10-40%, EtOAc/Гексан) с получением желаемого соединения в виде бледно-желтой пены (промежуточное соединение 045b, 0,717 г, 1,761 ммоль, 57%).
LC-MS (методика Н): 1,296 мин, рассч. для C15H17BF3NO4S2 [M-H]- m/z 406,1; обнаружено 406,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,65 (s, 2H), 7,89 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,70 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,19 (s, 9H).
Промежуточное соединение 045с: N-(трет-бутил)-3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-сульфонамид
- 89 039493
Смесь промежуточного соединения 045b (0,059 г, 0,145 ммоль) и промежуточного соединения 040а (0,050 г, 0,145 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем H2O (0,5 мл) добавляли и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F, с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 045с, 0,052 г, 0,083 ммоль, 57%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
HRMS (ESI): рассч. для C32H34F3N4O2S2 [М+Н]+ m/z 627,2070; обнаружено: 627,2090.
Промежуточное соединение 045d: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)фенил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор промежуточного соединения 045с (0,052 г, 0,083 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали анизолом (0,091 мл, 0,830 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 040с с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 045d с количественным выходом в виде соли TFA. LC-MS (методика Н): 1,340 мин, рассч. для C28H26F3N4O2S2 [М+Н]+ m/z 571,1; обнаружено 571,1.
Пример 045: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Раствор промежуточного соединения 045d (0,030 г, 0,044 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,046 мл, 0,329 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,0195 г, 0,131 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,017 мл, 0,131 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F, с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 045, 0,021 г, 0,031 ммоль, 72%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,989 мин; FIRMS (ESI): рассч. для C33H34F3N4O4S2 [М+Н]+ m/z 671,1968; обнаружено 671,1907;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,90 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,64-7,80 (m, 4Н), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,23 (s, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2Н), 3,93 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,79 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,16 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 046: бутил-(3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2ил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 046а: N-(трет-бутил)-3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-сульфонамид
- 90 039493
Смесь промежуточного соединения 045b (0,059 г, 0,145 ммоль), промежуточного соединения 039а (0,050 г, 0,145 ммоль), 2М вод. Na2CO3 (0,22 мл, 0,434 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,014 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем добавляли H2O (0,5 мл) и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 046а, 0,076 г, 0,121 ммоль, 84%) в виде бледножелтого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C31H33F3N5O2S2 [М+Н]+ m/z 628,2022; обнаружено: 628,2066.
Промежуточное соединение 046b: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор промежуточного соединения 046а (0,076 г, 0,121 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали анизолом (0,132 мл, 1,211 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 40с, с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 046b с количественным выходом в виде соли TFA. LC-MS (методика Н): 1,300 мин, рассч. для C27H25F3N5O2S2 [М+Н]+ m/z 572,14; обнаружено 572,1.
Пример 046: бутил-(3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)nиридин-2ил)-5-(2-(трифторметил)фенил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 046b (0,030 г, 0,044 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,046 мл, 0,329 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,0195 г, 0,131 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,017 мл, 0,131 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 046, 0,021 г, 0,031 ммоль, 71%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,949 мин; HRMS (ESI): рассч. для C32H33F3N5O4S2 [М+Н]+ m/z 672,1921; обнаружено 672,1870;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,61-7,75 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,94 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50-2,54 (m, 6H), 1,36-1,45 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,13-1,22 (m, 2H), 0,76 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 047: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 047а: сульфонамид
N-(трет-бутил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-
Сосуд, содержащий 5-бром-N-(трет-бутил)тиофен-2-сульфонамид (1,00 г, 3,35 ммоль), (2метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (0,769 г, 5,03 ммоль), 2М водный Na2CO3 (5,03 мл, 10,06 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,194 г, 0,168 ммоль) в смеси толуол-этанол (9:1, 20 мл), обрабатывали, как описано в примере 039b. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и H2O (50 мл). Орга
- 91 039493 ническую фазу отделяли, промывали насыщ. вод. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением темно-коричневой смолы. Это вещество предварительно адсорбировали на 10 г силикагелевом картридже и очищали методом флэшхроматографии (ISCO 10-50%, EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 047а, 1,050 г, 3,22 ммоль, 96%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,250 мин, рассч. для C14H17N2O3S2 [M-H]- m/z 325,07; обнаружено 325,1;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,29 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 8,21 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,57 (d, J=3,9 Гц, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Промежуточное соединение 047b: (2-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-5-(2-метоксипиридин-3ил)тиофен-3-ил)бороновая кислота
Раствор промежуточного соединения 047а (1,03 г, 3,16 ммоль) в сухом THF (25 мл) обрабатывали раствором 1,2 М n-BuLi в гексанах (6,57 мл, 7,89 ммоль) и триизопропилборатом (2,18 мл, 9,47 ммоль), как описано в примере 039с. Полученную мутную смесь гасили 2М водным HCl (9,91 мл, 19,83 ммоль), затем делили между EtOAc-Н2О и органическую фазу отделяли, промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Полученный остаток очищали с помощью ISCO (20-70%, EtOAc/Г ексан) с получением желаемого соединения в виде темно-красного твердого вещества (промежуточное соединение 047b, 0,275 г, 0,743 ммоль, 24%).
LC-MS (методика Н): 1,248 мин, рассч. для C14H18BN2O5S2 [M-H]- m/z 369,1; обнаружено 369,0;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,62 (s, 2H), 8,25 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 8,20 (dd, J=4,9, 1,8 Гц, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,18 (s, 9H).
Промежуточное соединение 047с: N-(трет-бутил)-3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь промежуточного соединения 047b (0,054 г, 0,145 ммоль), промежуточного соединения 040а (0,050 г, 0,145 ммоль), 2М вод. Na2CO3 (0,22 мл, 0,436 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,015 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем добавляли H2O (0,5 мл) и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% HCO2H в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (0,054 г, 0,092 ммоль, 63%) в виде бледно-желтого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C31H36N5O3S2 [М+Н]+ m/z 590,2254; обнаружено: 590,2281.
Промежуточное соединение 047d: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)фенил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор промежуточного соединения 047с (0,054 г, 0,092 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали анизолом (0,100 мл, 0,916 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 040с, с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 047d с количественным выходом в виде соли TFA. LC-MS (методика Н): 1,290 мин, Рассч. Для C27H28N5O3S2 [М+Н]+ m/z 534,2; обнаружено 534,1.
Пример 047: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-(2метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 047d (0,030 г, 0,046 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,048 мл, 0,347 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,021 г, 0,139 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,018 мл, 0,139 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качест
- 92 039493 ве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 047, 0,018 г, 0,028 ммоль, 61%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,927 мин; FIRMS (ESI): рассч. для C32H36N5O5S2 [М+Н]+ m/z 634,2152; обнаружено 634,2088;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,37 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 8,22 (dd, J=5,1, 1,6 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,47-7,54 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,15-7,21 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,13 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2Н), 4,05 (s, 3Н), 3,90 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,79 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 1,08-1,17 (m, 2H), 0,74 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 048: бутил-(3 -(5 -((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-3 -ил)метил)пиридин-2ил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 048а: N-(трет-бутил)-3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5Ъ]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-сульфонамид
Смесь промежуточного соединения 047Ъ (0,054 г, 0,145 ммоль), промежуточного соединения 039а (0,050 г, 0,145 ммоль), 2М вод. Na2CO3 (0,22 мл, 0,434 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,015 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039с. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем добавляли H2O (0,5 мл) и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% HCO2H в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 048а, 0,060 г, 0,102 ммоль, 70%) в виде бледножелтого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C30H35N6O3S2 [М+Н]+ m/z 591,2207; обнаружено: 591,2230.
Промежуточное соединение 048Ъ: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-сульфонамид
Раствор промежуточного соединения 048а (0,060 г, 0,102 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали анизолом (0,111 мл, 1,016 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 040с с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 048Ъ с количественным выходом в виде соли TFA. LC-MS (методика Н): 1,258 мин, Рассч. Для C26H27N6O3S2 [М+Н]+ m/z 535,16; обнаружено 535,1.
Пример 048: бутил-(3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2ил)-5-(2-метоксипиридин-3-ил)тиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 048Ъ (0,030 г, 0,046 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,048 мл, 0,347 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,021 г, 0,139 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,018 мл, 0,139 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 048, 0,017 г, 0,027 ммоль, 58%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,907 мин; FIRMS (ESI): рассч. для C31H35N6O5S2 [М+Н]+ m/z 635,2105; обнаружено 635,2051;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,54 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,39 (dd, J=7,6, 1,8 Гц, 1H), 8,23 (dd, J=4,7, 1,6 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,66 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=7,6, 4,9 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 4,06 (s, 3Н), 3,92 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (d, J=2,0 Гц, 6Н), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,09-1,20 (m, 2H), 0,73 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 049: бутил-(3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5- 93 039493 фенилтиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 049а: N-(трет-бутил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
Сосуд, содержащий 5-бром-№(трет-бутил)тиофен-2-сульфонамид (1,00 г, 3,35 ммоль), фенилбороновую кислоту (0,825 г, 5,03 ммоль), 2М водный Na2CO3 (5,03 мл, 10,06 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,194 г, 0,168 ммоль) в смеси толуол-этанол (9:1, 20 мл) обрабатывали, как описано в примере 39b. После охлаждения реакционную смесь разбавляли EtOAc (100 мл) и H2O (50 мл). Органическую фазу отделяли, промывали насыщ. вод. NaHCO3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали с получением темно-коричневой смолы. Это вещество предварительно адсорбировали на 10 г силикагелевом картридже и очищали методом флэш-хроматографии (ISCO 10-40%, EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 049а, 0,977 г, 3,31 ммоль, 99%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,280 мин, рассч. для C14H16NO2S2 [M-H]m/z 294,06; обнаружено 294,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,80 (s, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 1H), 1,19 (s, 9H).
Промежуточное соединение 049b: (2-(N-(трет-бутил)сульфамоил)-5-фенилтиофен-3-ил)бороновая кислота
Раствор промежуточного соединения 049а (0,950 г, 3,22 ммоль) в сухом THF (25 мл) обрабатывали раствором 1,2 М n-BuLi в гексанах (6,70 мл, 8,04 ммоль) и триизопропилборатом (2,23 мл, 9,65 ммоль), как описано в примере 039с. Полученную мутную смесь гасили 2М водным HCl (9,91 мл, 19,83 ммоль), затем делили между EtOAc-Н2О и органическую фазу отделяли, промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и выпаривали. Остаток очищали с помощью ISCO (20-60%, EtOAc/Гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (промежуточное соединение 049b, 0,681 г, 2,007 ммоль, 62%).
LC-MS (методика Н): 1,281 мин, рассч. для C14H17BNO4S2 [M-H]- m/z 338,07; обнаружено 338,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,62 (s, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 2Н), 7,33-7,42 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 1,20 (s, 9H).
Промежуточное соединение 049с: N-(трет-бутил)-3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)фенил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
Смесь промежуточного соединения 049b (0,049 г, 0,145 ммоль), промежуточного соединения 040а (0,050 г, 0,145 ммоль), 2М вод. Na2CO3 (0,22 мл, 0,436 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,015 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем добавляли H2O (0,5 мл) и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 049с, 0,059 г, 0,106 ммоль, 73%) в виде бледножелтого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C31H35N4O2S2 [М+Н]+ m/z 559,2196; обнаружено: 559,2227.
Промежуточное соединение 049d: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)фенил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
- 94 039493
Раствор промежуточного соединения 049с (0,059 г, 0,106 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали анизолом (0,115 мл, 1,056 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 040с, с получением указанного в заголовке промежуточного соединения 049d с количественным выходом в виде соли TFA. LC-MS (методика Н): 1,323 мин, рассч. для C27H27N4O2S2 [М+Н]+ m/z 503,16; обнаружено 503,1.
Пример 049: бутил-(3 -(4-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5 -b] пиридин-3 -ил)метил)фенил)-5 фенилтиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 049d (0,030 г, 0,049 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,051 мл, 0,365 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,022 г, 0,146 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,019 мл, 0,146 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F, с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 049, 0,023 г, 0,038 ммоль, 78%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,967 мин; FIRMS (ESI): рассч. для C32H35N4O4S2 [М+Н]+ m/z 603,2094; обнаружено 603,2052;
1H NMR (400 МГц, DMSO-06) δ м.д. 7,72-7,78 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,15-7,21 (m, 2Н), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2Н), 3,91 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,79 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,09-1,16 (m, 2H), 0,75 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 050: бутил-(3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2ил)-5-фенилтиофен-2-ил)сульфонилкарбамат
Промежуточное соединение 050а: N-(трет-бутил)-3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид / Ιγ
J I — HN z^n 4°
Xn (050a)
Смесь промежуточного соединения 049b (0,049 г, 0,145 ммоль), промежуточного соединения 039а (0,050 г, 0,145 ммоль), 2М вод. Na2CO3 (0,22 мл, 0,434 ммоль) и Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,014 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) обрабатывали, как описано в примере 039b. Летучие вещества затем выпаривали и остаток растворяли в DMSO (4,5 мл), затем добавляли H2O (0,5 мл) и смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл). Этот раствор фильтровали через 0,45-микронный фильтровальный диск и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% HCO2H в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 050а, 0,072 г, 0,129 ммоль, 89%) в виде бледно-желтого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C30H34N5O2S2 [М+Н]+ m/z 560,2148; обнаружено: 560,2168.
Промежуточное соединение 050b: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фенилтиофен-2-сульфонамид
N /
Д JL — νέ
Ν O=S=O
Υζ^Ν \
Зп (050b)
Раствор промежуточного соединения 050а (0,072 г, 0,129 ммоль) в DCM (3 мл) обрабатывали ани
- 95 039493 золом (0,141 мл, 1,286 ммоль) и TFA (5 мл), как описано в примере 040с, с получением указанного в заголовке соединения согласно примеру 050b с количественным выходом в виде соли 2.TFA. LC-MS (методика Н): 1,288 мин, рассч. для C26H26N5O2S2 [М+Н]+ m/z 504,15; обнаружено 504,0.
Пример 050: бутил-(3 -(5-((2-этил-5,7-диметил-3 H-имидазо [4,5-b] пиридин-3 -ил)метил)пиридин-2 ил)-5-фенилтиофен-2-ил)сульфонилкарбамат.
Раствор промежуточного соединения 050b (0,030 г, 0,049 ммоль) в пиридине (1 мл) обрабатывали триэтиламином (0,051 мл, 0,364 ммоль), 4-(пирролидин-1-ил)пиридином (0,022 г, 0,146 ммоль) и бутилкарбонохлоридатом (0,019 мл, 0,146 ммоль), как описано в примере 040. Реакционную смесь затем выпаривали досуха с получением твердого остатка, который переносили в DMSO (1,6 мл), подкисляли муравьиной кислотой (0,10 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F с 0,1% НСО2Н в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (пример 050, 0,022 г, 0,036 ммоль, 75%) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,930 мин; FIRMS (ESI): рассч. для C31H34N5O4S2 [М+Н]+ m/z 604,2047; обнаружено 604,2082;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,54 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,82-7,90 (m, 2H), 7,73-7,80 (m, 2H), 7,67 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,37-7,51 (m, 4Н), 6,98 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 3,93 (t, J=6,5 Гц, 2Н), 2,85 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (2s, 6H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,14 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 0,74 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 051: 3 -((5 '-(3,3-Дифторпирролидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)2-этил-5,7-диметил-3 Н-имидазо [4,5-b] пиридин ί
\ Ν-ΝΗ α
F (Пр. 051)
В сосуд, содержащий предкатализатор 2-го поколения RuPhos (4,78 мг, 6,16 мкмоль), добавляли промежуточное соединение 001j (30 мг, 0,041 ммоль) и трет-бутоксид натрия (15,78 мг, 0,164 ммоль). Затем добавляли THF (1 мл) с последующим добавлением 3,3-дифторпирролидина, HCl (17,68 мг, 0,123 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 65°С в течение 1,5 ч. Неочищенную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, фильтровали через Celite® и концентрировали до коричневого остатка. Это неочищенное промежуточное соединение повторно переносили в DCM (2 мл) и подвергали воздействию триэтилсилана (0,032 мл, 0,198 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,092 мл, 1,189 ммоль). После 10 мин перемешивания при к.т. Реакционную смесь концентрировали, повторно переносили в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 7,2 мг (0,013 ммоль, 34% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 051. LC-MS (методика А2): 0,76 мин, [М+Н]+=515,0;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,43 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,08 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,98 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 6,68 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,43 (s, 2Н), 3,75 (t, J=13,3 Гц, 2Н), 3,53 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,79 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,26 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 001.
Пр. # Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр. удерж, (методика) 'HNMR
052 / N n-NH ν' N ά 486,57 0 487,0; 1,31 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,00 (br s, 1H), 8,60 (br s, 1H), 8,20 (br d, 2=7,3 Гц, 1H), 7,85 (br d, 2=7,3 Гц, 1H), 7,74 (br s, 2H), 7,51 (br s, 1H), 7,15 (br d, 2=7,3 Гц, 2H), 7,04 (br d, 2=7,6 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,78 (q, 2=7,5 Гц, 2H), 2,53 (d, 2=19,5 Гц, 6H), 1,29 - 1,19 (m, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 96 039493
053 / N n-NH А, 521,56 3 522,3; 0,85 (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Jd) δ 7,87 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,73 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,60 (d, 7=7,2 Гц, 2H), 7,27 (t, 7=9,1 Гц, 1H), 7,15 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 7,04 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,78 (q, 7=7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,24 (t, 7=7,4 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
054 N N-NH N%'N % я F 521,56 3 522,0; 0,86 мин (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Jd) δ 7,77 - 7,68 (m, 2Н), 7,63 (d, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,53 (s, 1H), 7,40 (t, 7=10,1 Гц, 1H), 7,21 (t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,12 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 7,02 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,77 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,24 (t, 7=7,4 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
Пример 055: 2-бутил-3-((4-метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 055а: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5хлор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 001d (1 г, 2,56 ммоль), 4-бром-2-йодбензонитрил (0,944 г, 3,07 ммоль) и PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (0,209 г, 0,256 ммоль) растворяли в толуоле (20,4 мл), этаноле (5,11 мл) и растворе трифосфата калия (2 М вод., 2,56 мл, 5,11 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин путем барботирования N2. Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 29 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 055а (0,649 г, 1,49 ммоль, 57%) в виде желтоватокоричневого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,85 мин, MS (ESI) m/z: 445 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,27 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,36 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 055b: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5хлор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 055а (0,649 г, 1,46 ммоль) растворяли в толуоле (14,6 мл). Добавляли оксид дибутилолова (0,363 г, 1,46 ммоль) и TMS-N3 (1,94 мл, 14,6 ммоль) и реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную
- 97 039493 смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли EtOAc в колбе Эрленмейера. Медленно добавляли 10% водный раствор CAN (9,60 г, 17,5 ммоль) при умеренном барботировании. Аликвоту реакционной смеси добавляли к водному раствору 0,02 М FeCl3 для подтверждения полного потребления азида (отсутствие красной окраски). Слои разделяли и органический слой далее дважды промывали насыщенным NH4Cl, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-20% МеОН в DCM) с получением промежуточного соединения 055b (0,580 г, 1,19 ммоль, 81%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,76 мин, MS (ESI) m/z: 486 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,64 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,55 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,93 (s, 1Н), 5,44 (s, 2H), 3,48 (s, 1Н), 2,71 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 1,17 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 055с: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5хлор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил н N N-N гр
Вг
Промежуточное соединение 055b (580 мг, 1,19 ммоль), TEA (215 мкл, 1,54 ммоль) и тритилхлорид (381 мг, 1,37 ммоль) растворяли в DCM (5,94 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 1М K2HPO4, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 29 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 055с (707 мг, 0,97 ммоль, 81%) в виде прозрачного масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,07 мин, MS (ESI) m/z: 731 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,60 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,37-7,32 (m, 4H), 7,28-7,25 (m, 5H), 7,05 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,96-6,87 (m, 9H), 5,38 (s, 2H), 2,74-2,66 (m, 5H), 2,60 (s, 3Н), 1,31-1,25 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 055d: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5хлор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 055с (1,46 г, 2,00 ммоль), биспинаколатодибор (760 мг, 2,99 ммоль) и KOAc (492 мг, 4,99 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и дегазировали в течение 5 мин путем барботирования Ar. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 аддукт (130 мг, 0,159 ммоль) добавляли и реакционную смесь дега зировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 29 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 055d (1,03 г, 1,32 ммоль, 66%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,11 мин, MS (ESI) m/z: 778,7 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=7,4 Гц, 1Н), 7,88 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 4Н), 7,30-7,22 (m, 4Н), 7,07 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (br d, J=7,4 Гц, 8Н), 6,87 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5,37 (s, 2H), 2,74-2,65 (m, 5H), 2,60 (s, 3Н), 1,33-1,24 (m, 15H).
Пример 055.
Проводили реакцию промежуточного соединения 055d с 3-бромтиофеном в ходе методики, аналогичной таковой согласно примеру 122, с получением соединения согласно примеру 055. LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,41 мин, MS (ESI) m/z: 492,2 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1Н), 7,78 (br d, J=6,7 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65-7,59 (m, 3H), 7,12 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,02 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,53 (d,
- 98 039493
J=18,6 Гц, 6Н), 1,25 (t, J=7,5 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 055.
Пр. # Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp. удерж, (методика) Ή nmr
056 % 492,59 8 493,1; 1,43 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-t/б) δ 8,13 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 8,01 (d, 7=3,4 Гц, 2H), 7,89 (d, 7=3,1 Гц, 1H), 7,82 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,16-7,12 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 2,79 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,57 - 2,48 (m, 6H), 1,22 (t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
057 N-NH An A 492,59 8 493,1; 1,46 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,19 (br d, 7=4,6 Гц, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,09 (br s, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,23 - 7,00 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (br s, 2H), 2,77 (br s, 2H), 2,53 (br d, 7=18,9 Гц, 6H), 1,23 (br s, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
058 flTVV N-NH AAA —N 1 \^N 489,57 4 490,2; 1,17 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Ο δ 9,18 (s, 1Н), 8,02 (s, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 3H), 5,55 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,95 - 2,87 (m, 2H), 2,59 - 2,47 (m, 6H), 1,24 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
059 rVV7 n-nh Αλ /An vA 500,61 0 501,4; 1,39 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 8,16 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,78 (t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,74 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,26 (d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,13 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,05 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,78 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,59 - 2,48 (m, 9H), 1,28 - 1,19 (m, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
060 [ArVV n-nh ΛΑν^ n%n 500,61 0 501,2; 1,38 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,11 (br s, 1H), 7,93 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,78 (br d, 7=7,9Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 4H), 5,48 (s, 2H), 2,80 (q, 7=7,6 Гц, 2H), 2,60 - 2,46 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,26 - 1,20 (m, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
061 Аг\_+ N-NH aAnA v An Uy 554,56 8 555,3; 1,59 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,46 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,23 (br t, 7=7,9 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,85 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 5H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (q, 7=7,6 Гц, 2H), 2,60 - 2,46 (m, 6H), 1,23 (br t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 99 039493
Пример 062: 2-этил-3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 062а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 055а (2,18 г, 4,90 ммоль), биспинаколатодибор (2,49 г, 9,80 ммоль), XPHOS (0,234 г, 0,490 ммоль), Pd2(dba)3 (0,449 г, 0,490 ммоль) и KOAc (2,40 г, 24,5 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (49,0 мл). Реакционную смесь нагревали при 105°С. Через 1 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 062а (1,49 г, 2,41 ммоль, 62%) в виде желтого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 493,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,25 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,85 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,39-1,33 (m, 15H).
Промежуточное соединение 062b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-(4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 062а (50 мг, 0,102 ммоль), 2-бром-4-метоксипиридин (57,3 мг, 0,305 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (7,99 мг, 10,2 мкмоль) растворяли в толуоле (1,62 мл), этаноле (406 мкл) и растворе трифосфата калия (2 М вод., 102 мкл, 0,203 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С. Через 2 ч реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 24 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 062b (17,7 мг, 0,037 ммоль, 37%) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,68 мин, MS (ESI) m/z: 474,1 (М+Н)+.
Пример 062.
Промежуточное соединение 062b (17,7 мг, 0,038 ммоль), оксид дибутилолова (18,9 мг, 0,076 ммоль) и TMS-N3 (25,2 мкл, 0,190 ммоль) растворяли в толуоле (760 мкл) и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем разбавляли МеОН и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 062 (6,4 мг, 32%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,62 мин, MS (ESI) m/z: 517,1 (М+Н)+.
- 100 039493
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,18 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,59 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,16 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,97 (dd, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,79 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,59-2,48 (m, 6H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 62.
Пр. # Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp. удерж, (методика) 'hnmr
063 N-NH L/γ. N%N А о ΌΗ 515,62 1 516,3; 0,72 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,96 (s, 1H), 7,83 - 7,66 (m, 5H), 7,43 (br d, J=l,9 Гц, 2H), 7,15 (br d, J=l,9 Гц, 2H), 7,06 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,79 (q, 7=7,5 Гц, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,25 (t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
064 n-nh n%n у JU 500,61 0 501,1; 0,63 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 8,53 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,14 (dd, 7=8,0, 1,4 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,75 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,20 (br d, 7=4,7 Гц, 1H), 7,16 (d, 7=8,1 Гц, 2H), 7,06 (d, 7=8,0 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,80 (q, 7=7,4 Гц, 2H), 2,58 - 2,49 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,27 (t, 7=7,4 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
065 N-NH N%N A r^N T F 504,57 3 505,1; 0,78 мин (Методика А2) 'HNMR (500 МГц, DMSO-t/e) δ 8,67 (d, 7=2,8 Гц, 1Н), 8,24 - 8,15 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (td, 7=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,77 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,20 7,13 (m, 2H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,78 (q, 7=7,5 Гц, 2H), 2,61 - 2,47 (m, 6H), 1,25 (br t, 7=7,4 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
066 -uViz N-NH N..N % Jy F 518,60 0 519,1; 1,57 мин (Методика А1) *HNMR (500 МГц, DMSO-Ο δ 8,51 (s, 1Н), 8,14 - 8,05 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (br d, 7=8,3 Гц, 1H), 7,16 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 7,05 (br d, 7=8,1 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,80 (q, 7=7,2 Гц, 2H), 2,61 - 2,47 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 1,30 - 1,24 (m, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
067 u N N-NH νΌν % N F^JU F 536,59 1 537,1; 0,80 мин (Методика А2) 'HNMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,87 (d, 7=4,9 Гц, 1Н), 8,33 - 8,25 (m, 2H), 8,20 (d, 7=1,3 Гц, 1H), 7,81 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,59 (br d, 7=4,8 Гц, 1H), 7,28 - 7,00 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,79 (q, 7=7,5 Гц, 2H), 2,60 - 2,47 (m, 6H), 1,25 (br t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
068 u n-nh N.-N ox 506,63 2 507,2; 0,78 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,90 (br d, 7=7,0 Гц, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,10 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,01 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,77 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,59 - 2,45 (m, 9H), 1,22 (t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 101 039493
Пример 069: 2-((4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,Γ:3',Γ'терфенил]-4'-ил)окси)уксусная кислота
Промежуточное соединение 069а: метил-2-((3-бром-[1,1'-бифенил]-4-ил)окси)ацетат
К раствору 3-бром[1,1'-бифенил]-4-ола (100 мг, 0,401 ммоль) в DMF (2,01 мл) добавляли карбонат калия (166 мг, 1,20 ммоль) с последующим добавлением метилбромацетата (41,8 мкл, 0,442 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при к.т. Через 30 мин реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и промывали 10% LiCl (вод.). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 069а (117 мг, 0,364 ммоль, 91% выход) в виде белого аморфного твердого вещества.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,46 (dd, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 7,44-7,39 (m, 2Н), 7,36-7,30 (m, 1H), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,82 (s, 3Н).
Пример 069.
К раствору промежуточного соединения 001d (40 мг, 0,102 ммоль) и промежуточного соединения 069а (36,1 мг, 0,112 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляли трифосфат калия (2 М вод., 102 мкл, 0,204 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (7,48 мг, 10,2 мкмоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Органическую фазу разбавляли EtOAc и фильтровали через смесь MgSO4/Целит. Фильтрат концентрировали, растворяли в 2:1 смеси THF (2 мл) и LiOH (1 M вод., 1,02 мл, 1,02 ммоль) и нагревали при 65°С. Через 30 мин реакционную смесь гасили насыщ. NH4Cl и разбавляли EtOAc. Органическую фазу концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% TFA; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10,1% TFA; градиент: 30-70% В в течение 27 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Вещество повторно очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 25-50% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 69 (11 мг, 0,021 ммоль, 21%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,86 мин, MS (ESI) m/z: 492,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,64 (t, J=9,0 Гц, 4H), 7,57 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 7,35-7,27 (m, 1H), 7,17 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,68 (br. s., 2H), 2,85 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,52 (br. s., 3H), 2,51 (br. s., 3H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 070: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5 Ф]пиридин
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (2,00 мг, 2,74 мкмоль) и циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (6,90 мг, 0,055 ммоль), добавляли раствор промежуточного соединения
- 102 039493
055с (20 мг, 0,027 ммоль) в толуоле (1 мл) с последующим добавлением этанола (250 мкл) и трифосфата калия (2 М вод., 34,2 мкл, 0,068 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Раствор затем фильтровали через слой целита/MgSO4, затем концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток растворяли в DCM (2 мл) и добавляли триэтилсилан (21,9 мкл, 0,137 ммоль) с последующим добавлением TFA (63,3 мкл, 0,821 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 070 (4,9 мг, 0,010 ммоль, 37%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 490,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,49 (m, 2H), 7,42 (br. s., 1H), 7,10-6,99 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 6,33 (br. s., 1H), 5,45 (br. s., 2H), 2,77 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6H), 2,41 (br. s., 2H), 2,19 (br. s., 2H), 1,73 (br. s., 2H), 1,61 (br. s., 2H), 1,23 (t, J=7,0 Гц, 3Н.
Пример 071: 3-((5'-циклогексил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 71а: 2-этил-5,7-диметил-3-((6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-2,3,4,5тетрагидро-[1,Γ:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (3,00 мг, 4,11 мкмоль) и циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (10,34 мг, 0,082 ммоль), добавляли раствор промежуточного соединения 55с (30 мг, 0,041 ммоль) в толуоле (1 мл) с последующим добавлением этанола (250 мкл) и трифосфата калия (2 М вод., 51,3 мкл, 0,103 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Раствор затем фильтровали через слой целита/MgSO4 перед концентрированием в вакууме. Этот неочищенный остаток очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 12 г колонка с силикагелем, градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 71а (25 мг, 0,034 ммоль, 83% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,22 мин, MS (ESI) m/z: 732,3 (М+Н)+.
Пример 71.
В колбу, содержащую промежуточное соединение 71а (25 мг, 0,034 ммоль), добавляли THF (2 мл). Добавляли палладий на углероде (Degussa, 3,63 мг, 3,42 мкмоль) и полученную суспензию продували водородом. Реакционную смесь энергично перемешивали при поддержании с помощью баллона атмосферы водорода. Через 6 ч добавляли этанол (1 мл). Через 18 чв реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Полученный раствор концентрировали в вакууме, затем растворяли в DCM (2 мл). Добавляли триэтилсилан (0,027 мл, 0,171 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,079 мл, 1,02 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-80% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 71 (5,7 мг, 0,012 ммоль, 34%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 492,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,53 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,03 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,76 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,61 (t, J=11,4 Гц, 1H), 2,55 (s, 6H), 1,81 (t, J=14,9 Гц, 4Н), 1,70 (d, J=11,9 Гц, 1H), 1,55-1,42 (m, 2Н), 1,37 (q, J=12,4 Гц, 2Н), 1,24 (m, 4H) (1 способный к обмену про
- 103 039493 тон не наблюдали).
Пример 72: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-тион
Промежуточное соединение 72а: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
К раствору промежуточного соединения 001d (120 мг, 0,307 ммоль) и 3-бром-[1,1'-бифенил]-4карбонитрила (103 мг, 0,399 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) добавляли трифосфат калия (2 М вод., 0,460 мл, 0,920 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (22,4 мг, 0,031 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 24 г колонка с силикагелем, 30 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 72а (130 мг, 0,294 ммоль, 96%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 443,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,69-7,58 (m, 4H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,50-7,39 (m, 3Н), 7,28-7,22 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,371,31 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 72b: (Z)-4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-N'-гидрокси-[1,1':3', 1 -терфенил]-4'-карбоксимидамид
В сосуд, содержащий гидроксиламингидрохлорид (56,5 мг, 0,813 ммоль) и гидроксид калия (38,0 мг, 0,678 ммоль), добавляли этанол (678 мкл). Смесь энергично перемешивали в течение 15 мин, затем суспензию добавляли непосредственно в сосуд, содержащий промежуточное соединение 72а (30 мг, 0,068 ммоль) в собственном растворе в этаноле (678 мкл). Сосуд герметично закупоривали и нагревали при 85°С. Через 16 ч нагревания добавляли еще 5 экв. гидроксиламина (24 мг) и нагревание продолжали в течение еще 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщ. NH4Cl. Органическую фазу сушили над MgSO4 и фильтровали через целит с промыванием EtOAc. Органическую фазу концентрировали в вакууме и использовали непосредственно в следующей реакции в виде промежуточного соединения 72Ь (15 мг, 0,032 ммоль).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,72 мин, MS (ESI) m/z: 476,1 (М+Н)+.
Пример 72.
К раствору промежуточного соединения 72b (15 мг, 0,032 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DBU (0,024 мл, 0,158 ммоль) с последующим добавлением 1,1'-тиокарбонилдиимидазола (28,1 мг, 0,158 ммоль). Через 5 мин реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель Н2О, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5
- 104 039493
ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 72 (7,8 мг, 0,015 ммоль, 46%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,95 мин, MS (ESI) m/z: 518,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,80-7,58 (m, 4H), 7,55-7,35 (m, 3Н), 7,33-6,92 (m, 6H), 5,50 (br. s., 2H), 2,82 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,26 (t, J=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 73: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(тетрагидрофуран-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 73а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(тетрагидрофуран-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 55а (100 мг, 0,225 ммоль), тетрагидрофуран-2-карбоновую кислоту (78 мг, 0,674 ммоль), [IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6 (2,27 мг, 2,24 мкмоль), комплекс хлорида никеля (II) и диметилового эфира этиленгликоля (9,87 мг, 0,045 ммоль), 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридила (18,1 мг, 0,067 ммоль) и карбоната цезия (219 мг, 0,674 ммоль) растворяли в DMF (4,49 мл). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования N2 в течение 20 мин, затем облучали с помощью 34 Вт лампы Blue LED. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NaHCO3, Н2О, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением промежуточного соединения 73а (42,3 мг, 0,097 ммоль, 43%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,82 мин, MS (ESI) m/z: 437,7 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCi3) δ 7,73 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,45 (s, 1Н), 7,41 (dd, J=8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,26 (br d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1Н), 5,55 (s, 2H), 4,97 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,23-4,05 (m, J=19,5, 7,7 Гц, 1H), 4,05-3,95 (m, 1Н), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,67 (s, 3Н), 2,65-2,61 (m, 3Н), 2,45-2,38 (m, 1Н), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,79 (br dd, J=12,2, 7,8 Гц, 1Н), 1,42-1,34 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 73b & промежуточное соединение 73с: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-(тетрагидрофуран-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 73 а (42,3 мг, 0,097 ммоль) отделяли методом хиральной SFC (Regis Whelk-01, 21x250 мм, 5 мкм колонка; 20% МеОН/80% СО2 подвижная фаза; 45 мл/мин, 150 бар, 40°С) с получением двух пиков, первым элюируется промежуточное соединение 73b (9,2 мг, 0,021 ммоль, 22%) в виде прозрачного стекловидного твердого вещества. Элюируемый вторым изомер Промежуточное соединение 73с (11,6 мг, 0,027 ммоль, 27%) в виде прозрачного стекловидного твердого вещества.
Пример 73.
Проводили реакцию промежуточного соединения 73b (9 мг, 0,021 ммоль) с оксидом дибутилолова
- 105 039493 (5,1 мг, 0,021 ммоль) и TMS-N3 (27,4 мкл, 0,206 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 73 (1,7 мг, 0,0034 ммоль, 17%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,73 мин, MS (ESI) m/z: 480,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,44 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,02 (s, 4H), 6,96 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,90 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 3,98 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,75 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,35 (br dd, J=12,2, 6,4 Гц, 1H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 3H), 1,00 (d, J=6,4 Гц, 1H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 74: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(тетрагидрофуран-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Проводили реакцию промежуточного соединения 73с (9 мг, 0,021 ммоль) с оксидом дибутилолова (6,3 мг, 0,025 ммоль) и TMS-N3 (33,4 мкл, 0,252 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 74 (5,9 мг, 0,012 ммоль, 47%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,73 мин, MS (ESI) m/z: 480,4 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (br d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,44 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,02 (s, 4H), 6,96 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,90 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 3,98 (q, J=7,1 Гц, 1H), 2,75 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,35 (br dd, J=12,2, 6,4 Гц, 1H), 2,00-1,84 (m, 2H), 1,79-1,62 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 3H), 1,00 (d, J=6,4 Гц, 1H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 75: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(пиперидин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин
Промежуточное соединение 75а: трет-бутил-2-(6-циано-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5Ъ]пиридин-3 -ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Проводили реакцию промежуточного соединения 55а (150 мг, 0,337 ммоль) с Вос-L-пипеколиновой кислотой (232 мг, 1,01 ммоль) аналогичным образом промежуточному соединению 73а с получением промежуточного соединения 75а (195,2 мг, 0,355 ммоль).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,94 мин, MS (ESI) m/z: 550,8 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 75b & промежуточное соединение 75с: трет-бутил-2-(6-циано-4'-((2этил-5,7 -диметил-3 Н-имидазо [4,5-b] пиридин-3 -ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил] -3 -ил)пиперидин-1 -карбоксилат
Промежуточное соединение 75а (317,4 мг, 0,577 ммоль) отделяли методом хиральной SFC (Regis
- 106 039493
Whelk-01, 30x250 мм, 5 мкм колонка; 30% МеОН/70% СО2 подвижная фаза; 85 мл/мин, 150 бар, 40°С) с получением двух пиков, первым элюируется промежуточное соединение 75b (72,4 мг, 0,132 ммоль, 23%) в виде прозрачного стекловидного твердого вещества. Элюируемый вторым изомер Промежуточное соединение 75с (80,2 мг, 0,146 ммоль, 25%) в виде прозрачного стекловидного твердого вещества. Аналитические данные для обоих энантиомеров: LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,94 мин, MS (ESI) m/z: 550,8 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,49 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,33-7,30 (m, 2H), 7,26 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,45 (br d, J=2,2 Гц, 1H), 4,08 (br d, J=14,6 Гц, 1H), 2,86 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,77 (td, J=12,9, 3,6 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (br d, J=12,9 Гц, 1H), 2,02-1,91 (m, 1H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,37 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 75d: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(пиперидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил, 2 TFA
Промежуточное соединение 75b (70 мг, 0,127 ммоль) растворяли в DCM (1,27 мл) и TFA (98 мкл, 1,27 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 75d. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,61 мин, MS (ESI) m/z: 450,4 (М+Н)+.
Пример 75.
Проводили реакцию промежуточного соединения 75d (10 мг, 0,022 ммоль) с оксидом дибутилолова (5,5 мг, 0,022 ммоль) и TMS-N3 (29,5 мкл, 0,222 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 75 (3,6 мг, 0,007 ммоль, 32%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,57 мин, MS (ESI) m/z: 493,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 1H), 7,56 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,40 (br s, 2H), 7,06 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 7,00-6,91 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,18 (br d, J=11,9 Гц, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,78 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,97 (br d, J=12,2 Гц, 1H), 1,89-1,74 (m, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,5 Гц, 3Н) (2 способных к обмену протона не наблюдали).
Пример 76: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(пиперидин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-3Н-имидазо [4,5 -^пиридин
Промежуточное соединение 76а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(пиперидин-2-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил, 2 TFA
Проводили реакцию промежуточного соединения 75с (80 мг, 0,146 ммоль) аналогичным образом промежуточному соединению 75d с получением промежуточного соединения 76а. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,61 мин, MS (ESI) m/z: 450,4 (М+Н)+.
Пример 76.
Проводили реакцию промежуточного соединения 76а (10 мг, 0,022 ммоль) с оксидом дибутилолова (5,5 мг, 0,022 ммоль) и TMS-N3 (29,5 мкл, 0,222 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 76 (3,6 мг, 0,007 ммоль, 32%).
- 107 039493
LC-MS (методика A2) Bp. удерж. = 0,57 мин, MS (ESI) m/z: 493,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49-7,36 (m, 2Н), 7,07 (br d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,99 (br d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,58-3,27 (m, 3Н), 2,77 (q, J=7,5 Гц, 3Н), 2,55 (s, 6H), 2,09-1,60 (m, 6H), 1,24 (t, J=7,5 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 77: 3-((5'-(3,4-дигидро-2Н-пиррол-5-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 77а: трет-бутил-2-(6-циано-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)пирролидин-1 -карбоксилат
Проводили реакцию промежуточного соединения 55а (150 мг, 0,337 ммоль) с 1-(третбутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислотой (217 мг, 1,01 ммоль) аналогичным образом промежуточному соединению 73а с получением промежуточного соединения 77а (66,3 мг, 0,124 ммоль).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,88 мин, MS (ESI) m/z: 536,8 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 77b: трет-бутил-2-(6-циано-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5Ь]пицидин-3 -ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -3-ил)пирролидин-1 -карбоксилат
Промежуточное соединение 77а (289,3 мг, 0,541 ммоль) отделяли методом хиральной SFC (Regis Whelk-01, 30x250 мм, 5 мкм колонка; 30% МеОН/70% СО2 подвижная фаза; 85 мл/мин, 150 бар, 40°С) с получением двух пиков, первым элюируется промежуточное соединение 77b (122,1 мг, 0,228 ммоль, 42%) в виде прозрачного стекловидного твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,89 мин, MS (ESI) m/z: 536,5 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,71 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,28-7,23 (m, 4H), 6,93 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 5,03-4,77 (m, 1H), 3,72-3,54 (m, 2H), 2,85 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,97-1,78 (m, 3H), 1,58 (s, 9H), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 77с: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(пирролидин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил, 2 TFA
Проводили реакцию промежуточного соединения 77b (110 мг, 0,205 ммоль) аналогичным образом промежуточному соединению 75d с получением промежуточного соединения 77с. LC-MS (методика А2):
- 108 039493
Вр. удерж. = 0,59 мин, MS (ESI) m/z: 436,3 (М+Н)+.
Пример 77.
Промежуточное соединение 77b (13 мг, 0,030 ммоль) проводили реакцию с оксидом дибутилолова (7,4 мг, 0,030 ммоль) и TMS-N3 (39,6 мкл, 0,298 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с сопутствующим частичным окислением с получением соединения согласно примеру 77 (3,7 мг, 0,008 ммоль, 26%).
LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,20 мин, MS (ESI) m/z: 411,0 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,93 (br d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,83 (s, 1H), 7,72 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,136,99 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,04-3,93 (m, 2H), 2,98 (br t, J=7,8 Гц, 2H), 2,77 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,23 (br t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 78: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Промежуточное соединение 78а: 5-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 055а (215 мг, 0,536 ммоль), 2-(3,4-дигидро-2Н-пиран-6-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (338 мг, 1,61 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (42,2 мг, 0,054 ммоль) растворяли в толуоле (4,29 мл), этаноле (1,07 мл) и растворе трифосфата калия (536 мкл, 1,07 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 в течение 10 мин и нагревали при 100°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит/Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 78а (182,8 мг, 0,408 ммоль, 76%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,91 мин, MS (ESI) m/z: 449,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,75-7,57 (m, 3Н), 7,51 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,3 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,62-5,50 (m, 3H), 4,25-4,15 (m, 2H), 2,86 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,32-2,23 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 78b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 78а (180 мг, 0,401 ммоль) и палладий на углероде (42,7 мг, 0,040 ммоль) растворяли в МеОН (8,03 мкл). Реакционную смесь барботировали водородом (0,809 мг, 0,401 ммоль). Через 1 ч реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 78b (180,3 мг, 0,400 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,89 мин, MS (ESI) m/z: 451,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,73 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,55-7,46 (m, 3Н), 7,42 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (br d, J=8,0 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,22-4,13 (m, 1H), 3,68-3,58 (m, 1H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,98 (br dd, J=4,1, 2,2 Гц, 1H), 1,89 (br d, J=13,2 Гц, 1H), 1,75-1,64 (m,
- 109 039493
4H), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 78с: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5(тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 78b (180 мг, 0,399 ммоль) отделяли методом хиральной SFC (Chiralcel OJ-H, 21x250 мм, 5 мкм колонка; 20% МеОН/80% СО2 подвижная фаза; 45 мл/мин, 120 бар, 40°С) с получением двух пиков, первым элюируется промежуточное соединение 78с (65,9 мг, 0,146 ммоль, 37%).
Пример 78.
Проводили реакцию промежуточного соединения 78с (65,9 мг, 0,146 ммоль) с оксидом дибутилолова (72,8 мг, 0,293 ммоль) и TMS-N3 (97 мкл, 0,731 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 78 (63,7 мг, 0,129 ммоль, 85%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,81 мин, MS (ESI) m/z: 494,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,59 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,04 (s, 4H), 6,96 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,45 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 4,04 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 3,17 (br d, J=3,3 Гц, 1H), 2,78-2,73 (m, 2H), 2,51 (s, 6H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,21 (br t, J=7,4 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 79: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Пример 79 получали аналогичным образом примеру 78. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,75 мин, MS (ESI) m/z: 494,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,52 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,34 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,097,04 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,92-3,83 (m, 2H), 3,42 (br t, J=10,7 Гц, 1H), 2,87 (br t, J=10,9 Гц, 1H), 2,78 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,58-2,49 (m, 6H), 1,99 (br d, J=12,5 Гц, 1H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,67 (br d, J=3,4 Гц, 2Н), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 4Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 80: 3-((5'-циклопентил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3 Н-имидазо [4,5-b] пиридин
Промежуточное соединение 80а: 5-циклопентил-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 110 039493
Промежуточное соединение 55а (50 мг, 0,112 ммоль), бромциклопентан (18,8 мкл, 0,168 ммоль), [IR(DFCF3PPY)2(BPY)]PF6 (1,13 мг, 1,12 мкмоль), трис(триметилсилил)силан (34,6 мкл, 0,112 ммоль), Na2CO3 (23,8 мг, 0,225 ммоль), аддукт хлорида никеля и диметоксиэтана (2,47 мг, 0,011 ммоль) и 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-дипиридил (3,01 мг, 0,011 ммоль) растворяли в DME (2,24 мл). Раствор дегазировали N2 в течение 10 мин. Смесь затем герметично закупоривали и облучали с помощью 34 Вт лампы Blue LED. Через 18 ч реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 12 г колонка с силикагелем, 17 мин градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением промежуточного соединения 80а (58,6 мг, 0,135 ммоль), загрязненного дес-бром продуктом и который использовали непосредственно в следующей реакции. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,99 мин, MS (ESI) m/z: 435,2 (М+Н)+.
Пример 80.
Проводили реакцию промежуточного соединения 80а (58,6 мг, 0,135 ммоль) с оксидом дибутилолова (67,1 мг, 0,270 ммоль) и TMS-N3 (89 мкл, 0,674 ммоль) аналогичным образом примеру 62 с получением соединения согласно примеру 80 (8,8 мг, 0,018 ммоль, 13%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,88 мин, MS (ESI) m/z: 478,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,62-7,51 (m, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,05 (br s, 4H), 6,97 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,09 (br t, J=8,2 Гц, 1H), 2,76 (br d, J=5,2 Гц, 2H), 2,62-2,48 (m, 6H), 2,06 (br s, 2H), 1,78 (br s, 2H), 1,71-1,55 (m, 4H), 1,22 (br s, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 81: 3-((5'-циклогептил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Соединение согласно примеру 81 получали аналогичным образом примеру 80. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 506,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,53 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,04 (s, 4H), 6,96 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,77 (q, J=7,4 Гц, 3H), 2,56 (s, 6H), 1,86 (br s, 2H), 1,81-1,63 (m, 6H), 1,621,49 (m, 4H), 1,23 (br t, J=7,5 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 82: 3-((5'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7 -диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 82а: 5-хлор-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (0,224 г, 0,307 ммоль), промежуточное соединение 001d (1,200 г, 3,07 ммоль) и 4-хлор-2-йодбензонитрил (1,050 г, 3,99 ммоль), добавляли толуол (12,27 мл) с последующим добавлением этанола (3,07 мл) и K3PO4 (2 М, вод.) (3,07 мл, 6,13 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично
- 111 039493 закупоривали и нагревали при 110°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ISCO (0100% EtOAc/Гекс.) с получением промежуточного соединения 82а (0,852 г, 2,125 ммоль, 69,3% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,83 мин, MS (ESI) m/z: 401,4 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,52-7,42 (m, 4H), 7,26 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,36 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 82b: 5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 82а (0,050 г, 0,125 ммоль), добавляли предкатализатор 2-го поколения RuPhos (9,69 мг, 0,012 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (0,072 г, 0,748 ммоль). Затем добавляли THF (3 мл) с последующим добавлением 4,4-дифторпиперидина (0,015 г, 0,125 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 65°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на ISCO с использованием 24 г колонки, элюируя с 0-100% EtOAc в гексанах, с получением промежуточного соединения 82b (0,061 г, 0,126 ммоль, 100% выход).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,85 мин, MS (ESI) m/z: 486,7 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,62-3,47 (m, 4H), 2,85 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,15-2,07 (m, 4H), 1,37 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 82: 3-((5'-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 82b (0,061 г, 0,126 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (0,063 г, 0,251 ммоль) и толуол (3 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,083 мл, 0,628 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и CAN (10% водный) (0,689 г, 1,256 ммоль). Раствор добавляли для гашения оставшегося TMSN3 до прекращения газообразования. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Очищали методом препаративной HPLC с использованием растворителя А: 10% МеОН/90% H2O/0,1% TFA и растворителя В 90% МеОН/10% Н2О/0,1% TFA на Phenomenex AXIA С18 30x100 мм с 10 мин градиентом и временем удерживания 5 мин при скорости элюции 40 мл/мин с получением соединения согласно примеру 82 (13,37 мг, 0,024 ммоль, 19,29% выход).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,86 мин, MS (ESI) m/z: 529,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,49 (br d, J=8,9 Гц, 1H), 7,15 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,06 (s, 4H), 6,99 (br s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,77 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,55 (s, 4H), 2,51-2,49 (m, 6H), 2,09-1,98 (m, 4H), 1,23 (br t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 82.
- 112 039493
Пр. # Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp. удерж, (методика) 'HNMR
83 Me k'hi'M6 Et N N-NH kx\ Nk'N k N Г Xf 528,61 2 529,2; 0,78 мин (Методика А2) Ή NMR (400 МГц, CDCh) δ 8,13 (d, 7=8,8 Гц, 1H), 7,19 (s, 4H), 7,02 (dd, 7=8,8, 2,6 Гц, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 7=2,6 Гц, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,55 (t, 7=11,3 Гц, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 2H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,60 (d, 7=7,5 Гц, 6H), 2,14 - 1,96 (m, 4H), 1,36 (t, 7=7,6 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
84 m A . / k\ о )=/ r 7'!‘ 554,29 1 555,6; 0,90 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Дб) δ 7,95 (s, 1Н), 7,57 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,34 (br d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,21 (br dd, 7=15,7, 7,5 Гц, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 3H), 7,02 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,81 (br t, 7=7,5 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,31 (s, 6H), 1,24 (br t, 7=7,5 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
85 Me kk.. B ? У-|ЧН k^x n%n k ,N^-\ Mk F 542,60 9 543,9; 0,87 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Дб) δ 7,85 (br d, 7=2,5 Гц, 1Н), 7,78 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,44 (dd, 7=9,6, 2,4 Гц, 1H), 7,16 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 7,11 - 6,98 (m, 3H), 6,95 (s, 1H), 6,72 (d, 7=3,1 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,67 (br s, 6H), 2,76 (br d, 7=7,4 Гц, 2H), 1,21 (br t, 7=7,4 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 113 039493
86 ζ φ 506,64 5 507,3; 0,78 мин (Методика A2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,03 (br s, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (br s, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,55 (s, 6H), 2,18 (br t, 7=8,1 Гц, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 2H), 1,52 (br d, 7=12,8 Гц, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,00 (d, 7=6,1 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
87 Me Et ϊ ν-νη Ν%Ν φ Q ОМе 522,64 4 523,6; 0,72 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 7,44 (d, 7=8,9 Гц, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,88 (d, 7=2,4 Гц, 1H), 5,44 (s, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,04 (br s, 2H), 2,92 (q, 7=7,2 Гц, 4H), 2,81 2,72 (m, 2H), 2,52 - 2,51 (m, 6H), 1,90 (br d, 7=6,7 Гц, 2H), 1,21 (t, 7=7,5 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
88 Me N-TV. ΥΥMe Et 7 !%4H Np γ A. 506,64 5 507,3; 0,78 мин (Методика А2) XHNMR (500 МГц, DM SOY) δ 7,37 (m, 1Н), 7,03 (br s, 5Н), 6,95 (s, 1Н), 6,85 (br s, 1Н), 5,44 (s, 2H), 3,53 (br s, 2H), 3,33 - 3,25 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 2H), 2,53 (s, 6H), 2,18 (br t, 7=8,1 Гц, 2H), 1,95 1,86 (m, 2H), 1,52 (br d, 7=12,8 Гц, 1H), 1,22 (s, 3H), 1,00 (d, 7=6,1 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
89 , frotf A ш 492,61 8 493,7; 0,82 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSOY) δ 7,38 (d, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 6,97 (br d, 7=8,1 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1Н), 6,56 (dd, 7=8,5, 2,1 Гц, 1Н), 6,39 (d, 7=2,1 Гц, 1Н), 5,43 (s, 2Н), 3,91 (s, 1Н), 3,28 (br d, 7=8,5 Гц, 1Н), 2,93 - 2,69 (m, 4Н), 2,55 (s, 6Н), 2,40 - 2,05 (m, 2Н), 1,59 (br dd, 7=11,9, 8,5 Гц, 1Н), 1,26 (t, 7=7,4 Гц, ЗН), 1,08 (d, 7=6,6 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
90 A Ш 474,57 2 475,3; 0,77 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSOY) δ 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (d, 7=1,5 Гц, 1H), 7,54 (br s, 2H), 7,14 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,07 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,30 (s, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,78 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,55 - 2,54 (m, 3H), 2,51 - 2,50 (m, 3H), 1,24 (br d, 7=3,4 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
91 Me N-Ck·, P Φιμ Me Et 7 n-nh Y 492,63 1 493,2; 0,73 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO Υ) δ 7,42 (br d, 7=5,3 Гц, 1H), 7,03 (br d, 7=12,1 Гц, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,84 (br s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,27 (br s, 2H), 2,77 (q, 7=7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,53 -2,52 (m, 3H), 1,91 (s, 2H), 1,57 (br s, 6H), 1,23 (br t, 7=7,4 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
92 Me γΥ^^^Ме Et 7 J)1-^ XXx ν'Υν г 534,66 8 535,2; 0,75 мин (Методика А2) 'Н NMR (500 МГц, DMSOY) δ 7,44 (d, 7=8,5 Гц, 1Н), 7,06 (s, 4Н), 6,96 (s, 1Н), 6,66 (br d, 7=8,5 Гц, 1Н), 6,50 (s, 1Н), 5,46 (s, 2Н), 3,82 (1, 7=7,2 Гц, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 2,78 (q, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6Н), 2,50 - 2,47 (m, 2Н), 2,05 - 1,97 (m, 2Н), 1,94 1,87 (m, 2Н), 1,25 (t, 7=7,5 Гц, 5Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 114039493
Пример 93: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-фенил-6-(2Нтетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-амин
Анилин (0,012 г, 0,123 ммоль), предкатализатор 3-го поколения BrettPhos (7,44 мг, 8,21 мкмоль) и трет-бутоксид натрия (15,78 мг, 0,164 ммоль) вносили в реакционную колбу. Промежуточное соединение 001j (0,030 г, 0,041 ммоль) растворяли в THF (0,8 мл) и добавляли к реакционной смеси. Колбу выпаривали и обратно наполняли N2 и перемешивали при 65 °С в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь пропускали через 0,45 мкм шприцевые фильтры и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в CH2Cl2 (1,0 мл). Добавляли триэтилсилан (0,030 мл, 0,185 ммоль) и TFA (0,089 мл, 1,150 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Раствор концентрировали и растворяли в 1,8 мл DMF. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 20-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 93 (0,007 г, 0,014 ммоль, 34%): LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,54 мин, MS (ESI) m/z: 501,0 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 7,47 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,20-7,13 (m, 3Н), 7,09-7,00 (m, 5H), 6,96-6,90 (m, 2H), 5,44 (s, 2Н), 3,47 (br s, 1H), 2,76 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,51 (br s, 6H), 1,21 (br t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 94: 4'-((2 -этил-5,7-диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-3 -ил)метил) -N-метил-N-фенил-6(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-3-амин
Синтезировали аналогичным образом примеру 93 с использованием промежуточного соединения 001j (0,030 г, 0,041 ммоль) и N-метиланилина (0,013 г, 0,123 ммоль) с получением соединения согласно примеру 94 (0,0023 г, 0,0045 ммоль, 11%): LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,77 мин, MS (ESI) m/z: 515,0 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,46-7,36 (m, 3Н), 7,23 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,15 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 6,97 (br d, J=17,4 Гц, 5H), 6,90 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 6,77 (br s, 1H), 5,41 (br s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,73 (br d, J=7,0 Гц, 2Н), 2,49 (br d, J=4,9 Гц, 6Н), 1,18 (br t, J=7,2 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 95: 3-((5'-(азепан-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Синтезировали аналогичным образом примеру 93 с использованием промежуточного соединения 001j (0,030 г, 0,041 ммоль) и азепана (0,012 г, 0,123 ммоль) с получением соединения согласно примеру 95 (0,0015 г, 0,0030 ммоль, 5,9%): LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,74 мин, MS (ESI) m/z: 507,0 (М+Н)+.
- 115 039493
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,29-7,13 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 3Н), 6,97 (s, 1H), 6,81 (br d, J=9,2 Гц, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,53-3,46 (m, 4H), 2,78 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,50-2,49 (m, 6H), 1,72 (br s, 4H), 1,47 (br s, 4H), 1,23 (br t, J=7,5 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 96: 2-этил-3-((5’-(индолин-1-ил)-2’-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1’-бифенил]-4-ил)метил)-5,7диметил-3 Н-имидазо [4,5-b] пиридин
Синтезировали аналогичным образом примеру 93 с использованием промежуточного соединения 001j (0,025 г, 0,034 ммоль), индолина (0,012 г, 0,103 ммоль) и предкатализатора 2-го поколения XPHOS (0,0027 г, 0,0003 ммоль) с получением соединения согласно примеру 96 (0,009 г, 0,017 ммоль, 50%): LCMS (методика А2): Вр. удерж. = 0,90 мин, MS (ESI) m/z: 527,1 (М+Н)+.
*H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,62 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,187,08 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (t, J=7,2 Гц, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,04 (t, J=8,2 Гц, 2H), 3,13 (t, J=8,2 Гц, 2H), 2,90 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,55 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,5 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 97: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1’бифенил] -4 -ил)метил)-3 Н-имидазо[4,5-б] пиридин
Синтезировали аналогичным образом примеру 93 с использованием промежуточного соединения 001j (0,030 г, 0,041 ммоль), 4-метилпиперидина (0,012 г, 0,123 ммоль) и предкатализатора 3-го поколения tBuXPhos (0,0036 г, 0,0004 ммоль) с получением соединения согласно примеру 97 (0,013 г, 0,026 ммоль, 64%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,88 мин, MS (ESI) m/z: 507,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,09-6,99 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (br. s., 1H), 5,44 (s, 2H), 3,85 (d, J=12,6 Гц, 2H), 2,82-2,71 (m, 4H), 2,55-2,54 (m, 6H), 1,67 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 1,55 (br. s., 1H), 1,27-1,11 (m, 5H), 0,92 (d, J=6,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 98: 3-((5’-(3,3-диметилпиперидин-1-ил)-2’-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1’-бифенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7 -диметил-3 Н-имидазо[4,5-b] пиридин
-((5-(3,3 -диметилпиперидин-1 -ил)-2'-(2Я-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этил-5, 7-диметил-ЗЯ-имидазо[4,5-/>]пиридин
Синтезировали аналогичным образом примеру 93 с использованием промежуточного соединения 001j (0,030 г, 0,041 ммоль), 3,3-диметилпиперидина (0,009 г, 0,082 ммоль) и предкатализатора 3-го поколения tBuXPhos (0,0036 г, 0,0004 ммоль) с получением соединения согласно примеру 98 (0,006 г, 0,001 ммоль, 25%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,94 мин, MS (ESI) m/z: 521,4 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,43 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 7,09-7,03 (m,
- 116 039493
3H), 6,85 (br s, 1H), 5,55 (br s, 2H), 3,24 (br s, 2H), 3,02 (br s, 2H), 2,94 (br d, J=7,3 Гц, 2Н), 2,57-2,55 (m, 6H), 1,63 (br s, 2H), 1,37 (br s, 2H), 1,25 (br t, J=7,2 Гц, 3Н), 0,94 (s, 6H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 99: 2-бутил-3-((5'-(фениламино)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение хлор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
99а: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (0,196 г, 0,268 ммоль), промежуточное соединение 033а (1,1 г, 2,68 ммоль) и 4-хлор-2-йодбензонитрил (0,918 г, 3,48 ммоль), добавляли толуол (10,72 мл) с последующим добавлением этанола (2,68 мл) и K3PO4 (2 М, вод.) (2,68 мл, 5,36 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 99а (0,789 г, 1,879 ммоль, 70,1% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,95 мин, MS (ESI) m/z: 420,3 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,59-7,51 (m, 3H), 7,46 (dd, J=8,4, 2,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,09-1,95 (m, 6H), 1,86 (dd, J=7,0, 4,6 Гц, 2Н), 1,61 (d, J=7,7 Гц, 2H), 1,43-1,31 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 99b: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(фениламино)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 99а (100 мг, 0,238 ммоль), добавляли предкатализатор 2-го поколения RuPhos (18,50 мг, 0,024 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (137 мг, 1,429 ммоль). Затем добавляли THF (3 мл) с последующим добавлением анилина (66,5 мг, 0,714 ммоль). Реакционный сосуд дегазировали N2 в течение 5 мин, герметично закупоривали и нагревали при 65°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит, концентрировали на целите для сухой загрузке и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 99b (95 мг, 0,199 ммоль, 84% выход) в виде бесцветного масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,07 мин, MS (ESI) m/z: 477,4.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,57 (m, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26 (s, 2H), 7,21 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 2H), 7,15 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 6H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,62 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,37 (dd, J=15,0, 7,5 Гц, 2Н), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
- 117 039493
Пример 99: 2-бутил-3-((5'-(фениламино)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 99b (95 мг, 0,199 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (99 мг, 0,399 ммоль) и толуол (5 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,265 мл, 1,993 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 110°С за взрывозащитным экраном. Через 16 ч нагревания реакционную смесь охлаждали до к.т. и МеОН добавляли для солюбилизации раствора. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и раствор CAN (10% водный) (1093 мг, 1,993 ммоль) добавляли для гашения оставшегося TMSN3 до прекращения газообразования. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в DMF и неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 99 (5,4 мг, 10,29 мкмоль, 5,16% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,98 мин, MS (ESI) m/z: 520,4.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,68 (br. s., 1H), 7,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,35-7,27 (m, 2H), 7,22-7,14 (m, 3Н), 7,10-7,03 (m, 5H), 6,95 (t, J=7,3 Гц, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,28 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,91-1,76 (m, 6H), 1,66 (d, J=6,9 Гц, 2H), 1,43 (d, J=6,9 Гц, 2H), 1,26-1,18 (m, 2H), 0,77 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Один способный к обмену протон не наблюдали.
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 99.
Пр. # Структура M.M. LC-MS m/z [M + H]+; Bp. удерж, (методика) 'HNMR
100 А Ν-ΝΗ “ % Me 525,32 2 526,5; 1,08 мин (Методика А2) 'HNMR (500МГц, DMSO-J6) δ 7,42 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 7,02 (d, 7=7,9 Гц, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,81 (d, 7=12,2 Гц, 2H), 2,75 (d, 7=12,8 Гц, 2H), 2,30 (t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,88 -1,78 (m, 6H), 1,72 - 1,63 (m, 4H), 1,55 (br. s., 1H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,31 - 1,16 (m, 4H), 0,93 (d, 7=6,7 Гц, 3H), 0,80 (t, 7=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
101 Ν-ΝΗ г Ν,/ν Q Me Me 539,71 4 540,5; 1,07 мин (Методика А2) 'HNMR (500МГц, DMSO-J6) δ 7,93 (s, 1Н), 7,41 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,08 (d, 7=7,6 Гц, 2H), 7,01 (d, 7=7,9 Гц, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,26 (br. s., 4H), 2,29 (t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 6H), 1,66 (d, 7=7,0 Гц, 2H), 1,50 - 1,44 (m, 2H), 1,42 (br. s., 4H), 1,31 - 1,21 (m, 2H), 0,95 (s, 6H), 0,78 (t, 7=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 118 039493
102 N-NH % N I J<Me ^Me 539,71 4 540,5; 1,17 мин (Методика A2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-Х) δ 7,40 (br s, 1H), 7,05 (br d, 2=15,7 Гц, 5H), 6,85 (br s, 1H), 4,66 (br s, 2H), 3,56 (br s, 4H), 3,23 (br s, 2H), 2,29 (br t, 2=7,5 Гц, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 8H), 1,64 (br s, 4H), 1,48 - 1,42 (m, 2H), 0,95 (s, 6H), 0,79 (br t, 2=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
103 N-NH г % Me 511,66 1 512,5; 0,86 мин (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Х) δ 7,45 (d, 2=8,7 Гц, 1H), 7,24 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,66 (dd, 2=8,63 Гц, 2,23 Гц, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,37 - 2,63 (m, 3H), 2,42 - 2,05 (m, 3H), 1,87 (d, 2=7,0 Гц, 9H), 1,56 - 1,46 (m, 3H), 1,35 - 1,23 (m, 3H), 1,09 (d, 2=6,6 Гц, 3H), 0,82 (t, 2=7,4 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
104 X? <4^° N-NH % .N A» 525,68 8 526,5; 0,85 мин (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Х) δ 7,42 (d, 2=8,7 Гц, 1H), 7,09 - 7,06 (m, 2H), 7,02 (d, 2=8,1 Гц, 3H), 6,84 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,90 - 3,72 (m, 4H), 2,77 - 2,67 (m, 1H), 2,42 (t, 2=11,5 Гц, 1H), 2,29 (t, 2=7,5 Гц, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 6H), 1,66 (d, 2=7,4 Гц, 4H), 1,47 . 1,40 (m, 2H), 1,27 - 1,20 (m, 2H), 1,07 (d, 2=11,9 Гц, 1H), 0,90 (d, 2=6,5 Гц, 3H), 0,78 (t, 2=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
105 X rA^O N-NH - Ъ^· N CQ 543,67 7 544,3; 1,86 мин (Методика А1) Ή NMR (500МГц, DMSO-Х) δ 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,21 (d, 2=7,9 Гц, 2H), 7,15 (d, 2=4,9 Гц, 1H), 7,03 (d, 2=7,9 Гц, 2H), 6,73 (d, 2=2,7 Гц, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,82 - 3,61 (m, 4H), 2,30 (t, 2=6,4 Гц, 2H), 1,90 - 1,74 (m, 6H), 1,65 (br. s., 2H), 1,45 (br. s., 2H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 0,77 (t, 2=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
106 X r^N^° N-NH 0,. 525,68 8 526,6; 0,85 мин (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Х) δ 7,44 (d, 2=8,7 Гц, 1H), 7,06 (q, 2=8,0 Гц, 5H), 6,88 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,29 (t, 2=7,5 Гц, 2H), 1,88 - 1,78 (m, 6H), 1,66 (d, 2=7,6 Гц, 4H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,25 (td, 2=14,6, 7,0 Гц, 8H), 1,15 (t, 2=7,3 Гц, 1H), 0,85 (br. s., 3H), 0,78 (t, 2=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
107 X N-NH z%‘ N Me-}—U / Me' 573,73 0 574,7; 0,94 мин (Методика А2) Ή NMR (500МГц, DMSO-Х) δ 7,62 (d, 2=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (d, 2=8,5 Гц, 1H), 7,29 (d, 2=7,9 Гц, 1H), 7,23 (d, 2=7,3 Гц, 1H), 7,18 (d, 2=11,9 Гц, 2H), 7,16 - 7,11 (m, 2H), 7,09 (d, 2=8,0 Гц, 2H), 6,86 (t, 2=7,4 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,30 (t, 2=7,5 Гц, 2H), 1,92 1,77 (m, 6H), 1,66 (br. s., 2H), 1,45 (d, 2=7,3 Гц, 2H), 1,36 - 1,18 (m, 10H), 0,86 (t, 2=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 119 039493
108
,96 (Методика
А2) 'Н NMR (500 МГц, DMS0-76) δ 7,55 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 7,10 - 7,02 (m, 2H), 6,99 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,82 - 6,66 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 2,33 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,84 (br d, 7=8,5 Гц, 6H), 1,68 (br d, 7=6,7 Гц, 2H), 1,54 - 1,44 (m, 2H), 1,28 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 1,09 (br s, 1H), 1,04 (br s, 1H), 1,01 (d, 7=6,1 Гц, 2H), 0,81 (br t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
Пример 109: 2-бутил-3 -((5 '-(6-фтор-1 Н-индол-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 109а: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (0,196 г, 0,268 ммоль), промежуточное соединение 033а (1,00 г, 2,44 ммоль) и 4-бром-2-йодбензонитрил (0,975 г, 3,17 ммоль), добавляли толуол (9,75 мл) с последующим добавлением этанола (2,44 мл) и K3PO4 (2 М, вод.) (2,44 мл, 4,87 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 120°С при микроволновом облучении в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным NaHCO3. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 109а (0,906 г, 1,95 ммоль, 80% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,87 мин, MS (ESI) m/z: 464,6 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,68 (m, 1H), 7,65-7,61 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,77 (s, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,02 (br d, J=4,6 Гц, 6H), 1,86 (br s, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 109b: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(6-фтор-1 Н-индол-1 -ил)-[1,1 ’-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 109а (0,050 г, 0,108 ммоль), 6-фтор-1Н-индол (0,044 г, 0,323 ммоль), йодид меди(I) (10,25 мг, 0,054 ммоль), карбонат калия (0,074 г, 0,538 ммоль) и Lпролин (0,012 г, 0,108 ммоль), добавляли DMSO (2,153 мл). Смесь нагревали при 120°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат промывали H2O х3, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Реакционную смесь очищали на ISCO с использованием 24 г колонки, элюируя 0-100% EtOAc в гексанах, с получением промежуточного соединения 109b (0,031 г, 0,060 ммоль, 55,5% выход).
- 120 039493
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 519,8 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,68-7,50 (m, 5H), 7,40-7,29 (m, 4H), 7,06-6,96 (m, 1H), 6,76 (dd, J=3,4, 0,8 Гц, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,45-2,29 (m, 2H), 2,07-1,95 (m, 6H), 1,87 (td, J=4,3, 1,3 Гц, 2H), 1,711,59 (m, 2H), 1,44-1,34 (m, 2H), 0,94-0,88 (m, 3Н).
Пример 109: 2-бутил-3-((5'-(фениламино)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 109b (0,031 г, 0,060 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 3070% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 109 (13,1 мг, 0,023 ммоль, 39,0% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,87 мин, MS (ESI) m/z: 562,8 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (br d, J=9,7 Гц, 3Н), 7,73-7,61 (m, 2H), 7,47 (br d, J=9,5 Гц, 1H), 7,20 (br d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,09 (br d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,04 (br t, J=9,0 Гц, 1H), 6,78 (br d, J=3,0 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,29 (br t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,82 (br d, J=10,0 Гц, 6Н), 1,67 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 1,52 (br d, J=6,9 Гц, 2H), 1,24-1,18 (m, 2H), 0,75 (br t, J=7,2 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 110: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-метил-1,3диазаспиро [4,4]нон-1 -ен-4-он ν' Αν
Промежуточное соединение 110а: 1-ацетамидоциклопентан-1-карбоксамид .ф
Vnh nh2
К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоксамида (1,15 г, 8,97 ммоль) и DCM (32 мл) добавляли уксусный ангидрид (1,191 г, 11,66 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. Промежуточное соединение 110а (1,53 г, 8,99 ммоль, 100% выход).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,43 мин, MS (ESI) m/z: 171,1 (M+H)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,09-6,89 (m, 1H), 5,72 (br s, 1H), 5,38-5,19 (m, 1H), 2,40-2,30 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 5H), 1,86-1,75 (m, 4H).
Промежуточное соединение 110b: 2-метил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
К раствору промежуточного соединения 110а (1,53 г, 8,99 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 3,0 н NaOH (23,97 мл, 71,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и смесь подкисляли 1,0 н HCl до рН 6-7 и экстрагировали добавлением DCM. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного промежуточного соединения 110b (0,162 г, 1,064 ммоль, 11,84% выход). Это вещество использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,44 мин, MS (ESI) m/z: 153,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 2,25 (s, 3Н), 2,08 (s, 1H), 2,02-1,92 (m, 6H), 1,86-1,80 (m, 2H).
Промежуточное соединение 110с: 5-бром-4'-((2-метил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 121 039493
Промежуточное соединение 110b (0,162 г, 1,064 ммоль) растворяли в DMF (2,129 мл). Добавляли NaH (0,106 г, 2,66 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Добавляли промежуточное соединение I-002 (0,448 г, 1,277 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли EtOAc. Органический слой промывали насыщенным NH4Cl, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 36 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 110с (0,310 г, 0,734 ммоль, 69,0% выход).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. =0,84 мин, MS (ESI) m/z: 422,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,61-7,59 (m, 1H), 7,54 (dd, J=2,8, 1,2 Гц, 2Н), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,24 (d, J=8,4 Гц, 2H), 4,68 (s, 2Н), 2,05 (s, 3Н), 1,99-1,87 (m, 6Н), 1,76 (br dd, J=7,3, 5,3 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 110d: 4'-((2-метил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 110с (0,315 г, 0,834 ммоль), бис(пинаколато)дибор (0,423 г, 1,667 ммоль), XPhos (0,040 г, 0,083 ммоль), Pd2(dba)3 (0,076 г, 0,083 ммоль) и KOAc (0,409 г, 4,17 ммоль) растворяли в диоксане (8,34 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 24 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением промежуточного соединения 110d (0,300 г, 0,639 ммоль, 77%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,68 мин, MS (ESI) m/z: 388,1 (М+Н)+ для бороновой кислоты.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,32 (s, 2H), 2,14 (s, 3Н), 2,04-1,97 (m, 6H), 1,84 (br d, J=4,0 Гц, 2Н), 1,29 (s, 12H).
Промежуточное соединение 110е: 4-((2-метил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил] -4'-карбонитрил
Промежуточное соединение 110d (40 мг, 0,085 ммоль), бромбензол (40,1 мг, 0,256 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (6,70 мг, 8,52 мкмоль) растворяли в толуоле (1363 мкл), EtOH (341 мкл) и добавляли 2М трифосфата калия (85 мкл, 0,170 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество использовали в неизменном виде без дальнейшей очистки в следующей реакции. Промежуточное соединение 110е (36 мг, 0,086 ммоль, 101% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,92 мин, MS (ESI) m/z: 420,1 (М+Н)+.
Пример 110: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-метил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 110е (0,040 г, 0,095 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 12-56% В в течение 23 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 110 (1,2 мг, 2,491 мкмоль, 2,61% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,83 мин, MS (ESI) m/z: 463,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (br d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,75-7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 2H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,21 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,06 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,88
- 122 039493
1,79 (m, 6H), 1,69 (br d, J=7,3 Гц, 2Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 111: 2-метил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 111а: 4'-((2-метил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(4-метилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 110d (0,040 г, 0,085 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,044 г, 0,256 ммоль) с получением промежуточного соединения 111а (0,037 г, 0,085 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,72 мин, MS (ESI) m/z: 435,2 (М+Н)+.
Пример 111: 2-метил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 111а (0,040 г, 0,092 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 2-42% В в течение 23 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 111: LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,61 мин, MS (ESI) m/z: 478,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,19 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,24 (br d, J=4,9 Гц, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,90-1,81 (m, 6H), 1,68 (br s, 2H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример
112:
3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этил-1,3 диазаспиро [4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 112а: 1-пропионамидоциклопентан-1-карбоксамид
О,
Et nh2 (112а)
К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоксамида (1,00 г, 7,80 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли TEA (2,72 мл, 19,50 ммоль). Смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли пропионилхлорид (1,011 г, 10,92 ммоль) в DCM (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и DCM. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали
- 123 039493 насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 112а (0,586 г, 3,18 ммоль, 40,8% выход) в виде твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. =0,46 мин, MS (ESI) m/z: 185,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 9,37-9,15 (m, 2H), 8,71 (br d, J=0,9 Гц, 1H), 2,42 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,392,29 (m, 2H), 1,85-1,68 (m, 4H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,14-1,10 (m, 3H).
Промежуточное соединение 112b: 2-этил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Синтезировали аналогичным образом примеру 110b с использованием промежуточного соединения 112а (0,586 г, 3,18 ммоль) с получением промежуточного соединения 112b (0,445 г, 2,68 ммоль, 84%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,46 мин, MS (ESI) m/z: 167,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,53 (br s, 1H), 2,42 (q, J=7,7 Гц, 2H), 1,82 (br d, J=3,7 Гц, 2H), 1,77-1,70 (m, 6H), 1,18 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 112с: 5-бром-4'-((2-этил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110с с использованием промежуточного соединения 112b (0,176 г, 1,059 ммоль) и промежуточного соединения I-002 (0,446 г, 1,271 ммоль) с получением промежуточного соединения 112с (0,232 г, 0,532 ммоль, 50%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,87 мин, MS (ESI) m/z: 436,0 [М+Н]+;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,68 (m, 1H), 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,32 (s, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 6H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 112d: 4'-((2-этил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110d с использованием промежуточного соединения 112с (0,232 г, 0,532 ммоль) с получением промежуточного соединения 112d (0,257 г, 0,455 ммоль, 86%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,67 мин, MS (ESI) m/z: 402,1 (М+Н)+ для бороновой кислоты.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1Н), 7,85 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1Н), 7,74 (d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,30-7,26 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,42-2,30 (m, 2H), 2,07-1,94 (m, 6H), 1,90-1,79 (m, 2H), 1,371,26 (m, 12H), 1,19 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 112е: 4-((2-этил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения
- 124 039493
112d (0,030 г, 0,069 ммоль) и бромбензола (0,029 г, 0,186 ммоль) с получением промежуточного соединения 112е (0,030 г, 0,062 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,90 мин, MS (ESI) m/z: 434,1 (М+Н)+.
Пример 112: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 112е (0,030 г, 0,062 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка:
XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-60% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 112 (0,0015 г, 0,00308 ммоль, 3,11%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,81 мин, MS (ESI) m/z: 477,2 (M+H)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,90-7,87 (m, 1H), 7,83 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,52 (br t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,46 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,20 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,12 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 2,34 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 2,06-1,74 (m, 6H), 1,70 (br d, J=5,8 Гц, 2Н), 1,05 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 113: 2-этил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 113а: 5-(4-метилпиридин-2-ил)-4'-((4-оксо-2-этил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 112d (0,030 г, 0,069 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,032 г, 0,186 ммоль) с получением промежуточного соединения 113а (0,030 г, 0,067 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,75 мин, MS (ESI) m/z: 449,0 (М+Н)+.
Пример 113: 2-этил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 113а (0,030 г, 0,067 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка:
XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 113 (0,0041 г, 0,00782 ммоль, 8,3%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,65 мин, MS (ESI) m/z: 492,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,27 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,27 (br d, J=4,8 Гц, 1H), 7,22-7,19 (m, 2Н), 7,19-7,14 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,472,40 (m, 5H), 1,89 (br d, J=7,3 Гц, 6Н), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,09 (t, J=7,4 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 114: (R)-3-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
- 125 039493
Промежуточное соединение 114а: 1-бутирамидоциклопентан-1-карбоксамид
о.
Рг r° nh2 (114a)
К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоксамида (0,500 г, 3,90 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли TEA (1,359 мл, 9,75 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли бутирилхлорид (0,572 мл, 5,46 ммоль) в DCM (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и DCM. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 114а (0,300 г, 1,513 ммоль, 38,8% выход) в виде твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. =0,54 мин, MS (ESI) m/z: 199,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,15-6,86 (m, 2H), 5,38-5,27 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,62-1,56 (m, 2H), 0,90-0,87 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 114b: 2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Синтезировали аналогичным образом примеру 110b с использованием промежуточного соединения 114а (0,307 г, 1,548 ммоль) с получением промежуточного соединения 114b (0,110 г, 0,610 ммоль, 39%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,48 мин, MS (ESI) m/z: 181,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,64-5,45 (m, 1H), 2,36 (t, J=7,4 Гц, 2H), 2,20 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,13-1,96 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 4H), 1,02-0,98 (m, 3H).
Промежуточное соединение 114с: 5-бром-4'-((4-оксо-2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110с с использованием промежуточного соединения 114b (0,555 г, 3,08 ммоль) и промежуточного соединения I-002 (1,297 г, 3,69 ммоль) с получением промежуточного соединения 114с (0,668 г, 1,483 ммоль, 48%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,87 мин, MS (ESI) m/z: 436,0 [М+Н]+.
Промежуточное соединение 114d: 4'-((4-оксо-2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110d с использованием промежуточного соединения 114с (0,450 г, 0,999 ммоль) с получением промежуточного соединения 114d (0,442 г, 0,889 ммоль, 89%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 498,3 (М+Н)+.
- 126 039493
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1H), 7,84 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 6Н), 1,84 (td, J=4,8, 2,8 Гц, 2Н), 1,70-1,62 (m,
2H), 1,35 (s, 12H), 0,95 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 114е: [1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
4-((4-оксо-2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 114d (0,030 г, 0,060 ммоль) и бромбензола (0,028 г, 0,181 ммоль) с получением промежуточного соединения 114е (0,030 г, 0,067 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 448,2 (М+Н)+.
114:
Пример
3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-1,3 диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 114е (0,030 г, 0,060 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 17-57% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 114 (0,0112 г, 0,022 ммоль, 23%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,83 мин, MS (ESI) m/z: 491,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,76 (m, 3H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,19 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,06 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,30 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,90-1,79 (m, 6H), 1,68 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 1,58-1,50 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3Н). (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 115: 3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2пропил-1,3-диазаспиро [4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 115а:
5-(4-метоксипиридин-2-ил)-4'-((4-оксо-2-пропил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 114d (0,030 г, 0,060 ммоль) и 2-бром-4-метоксипиридина (0,034 г, 0,181 ммоль) с получением промежуточного соединения 115а (0,030 г, 0,060 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,67 мин, MS (ESI) m/z: 479,2 (М+Н)+.
Пример 115: 3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 115а (0,030 г, 0,060 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc;
- 127 039493 подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 8-48% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 115 (0,0083 г, 0,016 ммоль, 17,4%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,59 мин, MS (ESI) m/z: 522,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,13 (dd, J=8,0, 1,6 Гц, 1H), 8,09 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=2,1 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (dd, J=5,6, 2,3 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,94 (s, 3Н), 2,32 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 1,90-1,81 (m, 6H), 1,70 (br d, J=7,2 Гц, 2Н), 1,63-1,53 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 116: 3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 116а:
Me (Пр. 116)
5-(4-метилпиридин-2-ил)-4’-((4-оксо-2-пропил-1,3 диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 114d (0,030 г, 0,060 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,031 г, 0,181 ммоль) с получением промежуточного соединения 116а (0,030 г, 0,060 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,75 мин, MS (ESI) m/z: 463,2 (М+Н)+.
Пример 116: 3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 116а (0,030 г, 0,060 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 12-52% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 116 (0,018 г, 0,035 ммоль, 38%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,21 мин, MS (ESI) m/z: 506,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,13-8,08 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,25-7,17 (m, 3Н), 7,05 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,33 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,92-1,83 (m, 6H), 1,70 (br d, J=6,9 Гц, 2Н), 1,59 (sxt, J=7,3 Гц, 2Н), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 117: (R)-3-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 117а: ил)бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он ζΜθ(Πρ. 117)
2-пропил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- 128 039493
Ме
У-Ме °Л Ме Ме (И7а)
Синтезировали аналогичным образом примеру 110с с использованием промежуточного соединения 114b (0,555 г, 3,08 ммоль) и 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,463 г, 1,558 ммоль) с получением промежуточного соединения 117а (0,214 г, 0,540 ммоль, 42%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,85 мин, MS (ESI) m/z: 397,2 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,17 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 2,08-1,93 (m, 6H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,65-1,59 (m, 2H), 1,36 (s, 12H), 0,93 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 117b: 5-хлор-4'-((4-оксо-2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий PdCl2(dppf) (0,036 г, 0,049 ммоль), промежуточное соединение 117а (0,194 г, 0,489 ммоль) и 4-хлор-2-йодбензонитрил (0,168 г, 0,636 ммоль), добавляли толуол (1,958 мл) с последующим добавлением этанола (0,489 мл) и K3PO4 (2 М, вод.) (0,489 мл, 0,979 ммоль). N2 барботировали через реакционную смесь в течение 5 мин перед тем, как сосуд герметично закупоривали и нагревали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщ. NaHCO3. Органическую фазу концентрировали и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 117b (0,181 г, 0,446 ммоль, 91% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,80 мин, MS (ESI) m/z: 406,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,77 (s, 2H), 2,37-2,32 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 6H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,72-1,63 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 117с: (R)-5-(3-метилпиперидин-1-ил)-4'-((4-оксо-2-пропил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 99b с использованием промежуточного соединения 117b (0,040 г, 0,099 ммоль) и (R)-3-метилпиперидина (0,0097 г, 0,099 ммоль) с получением промежуточного соединения 117с (0,032 г, 0,069 ммоль, 70%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,01 мин, MS (ESI) m/z: 469,3 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,26 (s, 2H), 6,88-6,82 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,90-3,70 (m, 2H), 2,87 (td, J=12,3, 3,1 Гц, 1H), 2,56 (dd, J=12,7, 10,7 Гц, 1H), 2,36 (dd, J=8,3, 7,2 Гц, 2H), 2,11-1,93 (m, 7H), 1,89-1,81 (m, 3Н), 1,81-1,62 (m, 4H), 1,23-1,11 (m, 1H), 1,03-0,91 (m, 6H).
Пример 117: (R)-3-((5'-(3-метилпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)2-пропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 117с (0,032 г, 0,069 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 33-58% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 117 (0,0049 г, 0,0093 ммоль, 13%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,81 мин, MS (ESI) m/z: 512,3 (М+Н)+.
- 129 039493
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,43 (br s, 1H), 7,10 (br s, 2H), 7,02 (br d, J=6,9 Гц, 3Н), 6,85 (br s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,72 (br t, J=12,0 Гц, 2Н), 2,29 (br t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,94-1,77 (m, 10H), 1,74-1,64 (m, 4H), 1,56 (dt, J=14,6, 7,3 Гц, 2Н), 1,09 (br dd, J=11,5, 2,9 Гц, 1H), 0,93 (d, J=6,5 Гц, 3Н), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 118: 2-изопропил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Me (Пр. 118)
Промежуточное соединение 118а: 1-изобутирамидоциклопентан-1-карбоксамид
К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоксамида (1,00 г, 7,80 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли TEA (2,72 мл, 19,50 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли изобутирилхлорид (1,164 г, 10,92 ммоль) в DCM (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и DCM. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 118а (998 мг, 5,03 ммоль, 64,5% выход) в виде твердого вещества. Вр. удерж. =0,52 мин, MS (ESI) m/z: 199,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDClj) δ 5,64 (br s, 1H), 5,55 (br s, 2H), 2,47-2,29 (m, 4H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,921,83 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 118b: 2-изопропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Синтезировали аналогичным образом примеру 110b с использованием промежуточного соединения 118а (0,548 г, 2,76 ммоль) с получением промежуточного соединения 118b (0,448 г, 2,485 ммоль, 90%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,44 мин, MS (ESI) m/z: 181,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 2,76 (dt, J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 2,01-1,88 (m, 6Н), 1,83 (br d, J=2,4 Гц, 2H), 1,25 (d, J=7 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 118с: 5-бром-4'-((2-изопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110с с использованием промежуточного соединения 118b (0,536 г, 2,97 ммоль) и промежуточного соединения I-002 (1,253 г, 3,57 ммоль) с получением промежуточного соединения 118с (0,899 г, 1,996 ммоль, 67%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,85 мин, MS (ESI) m/z: 450,1 (М+Н)+.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,62-7,59 (m, 2Н), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,59 (dt, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 2,04-1,92 (m, 6H), 1,89-1,81 (m, 2H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6H).
Промежуточное соединение 118d: 4'-((2-изопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 130 039493
Me
о о Ме-Д—Г-Ме Ме^ Me (H8d)
Синтезировали аналогичным образом примеру 110d с использованием промежуточного соединения 118с (0,400 г, 1,776 ммоль) с получением промежуточного соединения 118d (0,398 г, 0,800 ммоль, 90%).
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,84 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,24 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 6H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,26-1,24 (m, 12H), 1,17 (d, J=6,8 Гц, 6Н).
Промежуточное соединение 118е: 4'-((2-изопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4-метилпиридин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 118d (0,050 г, 0,101 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,052 г, 0,302 ммоль) с получением промежуточного соединения 118е (0,040 г, 0,086 ммоль, 86%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,75 мин, MS (ESI) m/z: 463,1 (М+Н)+.
Пример 118: 2-изопропил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 118е (0,040 г, 0,086 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 12-52% В в течение 22 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 118 (0,0078 г, 0,015 ммоль, 16%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,68 мин, MS (ESI) m/z: 506,2 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,17 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,31-7,16 (m, 3H), 7,08 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,72 (s, 2H), 2,67 (dt, J=13,6, 6,6 Гц, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,93-1,78 (m, 6H), 1,69 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 1,06 (d, J=6,7 Гц, 6Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 119: 2-циклопропил-3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
ОМе(Пр. 119)
Промежуточное соединение 119а: 1-(циклопропанкарбоксамидо)циклопентан-1-карбоксамид
К раствору 1-аминоциклопентан-1-карбоксамида (1,00 г, 7,80 ммоль) в DCM (16 мл) добавляли TEA (2,72 мл, 19,50 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане. Циклопропанкарбонилхлорид (1,142 г, 10,92 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору и реакционную смесь переме
- 131 039493 шивали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и DCM. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением промежуточного соединения 119а (0,889g, 4,53 ммоль, 58,1% выход) в виде твердого вещества. Вр. удерж. = 0,49 мин, MS (ESI) m/z: 197,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 5,91 (br s, 2H), 5,76-5,57 (m, 1H), 2,49-2,25 (m, 1H), 2,07 (br d, J=16,7 Гц, 1H), 1,93-1,74 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,03-0,97 (m, 2H), 0,90-0,82 (m, 2H), 0,81-0,74 (m, 1H).
Промежуточное соединение 119b: 2-циклопропил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Синтезировали аналогичным образом примеру 110b с использованием промежуточного соединения 119а (0,599 г, 3,06 ммоль) с получением промежуточного соединения 119b (0,258 г, 0,1,448 ммоль, 47%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,43 мин, MS (ESI) m/z: 178,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 2,00-1,86 (m, 3H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 1H), 1,08-1,01 (m, 3Н), 0,97-0,89 (m, 1H).
Промежуточное соединение 119с: 5-бром-4'-((2-циклопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110с с использованием промежуточного соединения 119b (0,473 г, 2,65 ммоль) и промежуточного соединения I-002 (1,12 г, 3,19 ммоль) с получением промежуточного соединения 119с (0,510 г, 1,14 ммоль, 43%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,84 мин, MS (ESI) m/z: 449,1 (М+Н)+.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,67 (dd, J=1,8, 0,7 Гц, 1H), 7,62-7,60 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,87 (s, 2H), 2,01-1,89 (m, 6H), 1,80-1,72 (m, 2H), 1,49 (tt, J=8,2, 5,0 Гц, 1H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
Промежуточное соединение 119d: 4'-((2-циклопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110d с использованием промежуточного соединения 119с (0,510 г, 1,137 ммоль) с получением промежуточного соединения 119d (0,448 г, 0,904 ммоль, 79%).
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (s, 1Н), 7,85 (dd, J=7,7, 1,1 Гц, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,58-7,53 (m, 2Н), 7,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,86 (s, 2Н), 2,02-1,91 (m, 6H), 1,80-1,74 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,26 (d, J=3,3 Гц, 12Н), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,89-0,82 (m, 2H).
Промежуточное соединение 119е: 4'-((2-циклопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 132 039493
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 119d (0,051 г, 0,272 ммоль) и 2-бром-4-метоксипиридина (0,052 г, 0,272 ммоль) с получением промежуточного соединения 119е (0,040 г, 0,084 ммоль, 92%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,66 мин, MS (ESI) m/z: 477,1 (М+Н)+.
Пример 119: 2-циклопропил-3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 119е (0,040 г, 0,084 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка:
XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 0-40% В в течение 22 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 119 (0,0025 г, 0,0048 ммоль, 5%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,58 мин, MS (ESI) m/z: 520,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,20 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,22-7,17 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,99 (dd, J=5,5, 2,1 Гц, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 1,86-1,78 (m, 6H), 1,72 (br t, J=5,3 Гц, 1H), 1,62 (br d, J=7,0 Гц, 2H), 0,86-0,76 (m, 4H) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 120: 2-циклопропил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
Me (Пр. 120)
Промежуточное соединение 120а: 4'-((2-циклопропил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4-метилпиридин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом примеру 110е с использованием промежуточного соединения 119d (0,045 г, 0,091 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,047 г, 0,272 ммоль) с получением промежуточного соединения 120а (0,040 г, 0,087 ммоль, 96%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,74 мин, MS (ESI) m/z: 461,1 (М+Н)+.
Пример 120: 2-циклопропил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 99 с использованием промежуточного соединения 120а (0,040 г, 0,087 ммоль). Очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка:
XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин. Пример 120 (0,0022 г, 0,00384 ммоль, 3,9%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,62 мин, MS (ESI) m/z: 504,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,54 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 8,19 (br s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,23 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 7,17 (br s, 2H), 7,13 (br s, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,861,78 (m, 6H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,61 (br s, 2H), 0,84-0,79 (m, 3H). (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 121: 3-(4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-(3,3дифторпиперидин-1-ил)-[1,1 '-бифенил]-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
- 133 039493
Промежуточное соединение 121а: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 99b с использованием промежуточного соединения 99а (0,135 г, 0,321 ммоль) и 3,3-дифторпиперидингидрохлорида (0,025 г, 0,032 ммоль) с получением промежуточного соединения 121а (0,100 г, 0,198 ммоль, 62%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,94 мин, MS (ESI) m/z: 505,1 (М+Н)+.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,916,83 (m, 2Н), 4,74 (s, 2Н), 3,59 (t, J=11,4 Гц, 2Н), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,16-1,80 (m, 12H), 1,61 (dt, J=15,5, 7,6 Гц, 2Н), 1,35 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 121b: (2)-4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)5 -(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-N'-гидрокси- [1,1 '-бифенил] -2-карбоксимидамид
В сосуд, содержащий гидроксиламингидрохлорид (174 мг, 2,497 ммоль) и трет-бутоксид калия (233 мг, 2,081 ммоль), добавляли этанол (2081 мкл). Смесь энергично перемешивали при к.т. в течение 1 мин перед тем, как ее пипетировали в сосуд, содержащий промежуточное соединение 121а (105 мг, 0,208 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и промывали H2O. Органическую фазу концентрировали и азеотропно перегоняли с толуолом с получением промежуточного соединения 121b (0,015 г, 0,028 ммоль, 13%), который использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,79 мин, MS (ESI) m/z: 538,1 (М+Н)+.
Пример 121: 3-(4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 121b (15 мг, 0,028 ммоль), добавляли DMF (2 мл) с последующим добавлением DBU (0,021 мл, 0,139 ммоль) и CDI (22,62 мг, 0,139 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенную реакционную смесь растворяли в 2 мл DMF. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 20-65% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 121 (0,005 г, 0,0085 ммоль, 31%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,92 мин, MS (ESI) m/z: 564,1 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,30 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,10 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,92 (br. s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,69 (t, J=11,6 Гц, 2Н), 3,51 (d, J=7,9 Гц, 1H), 3,42 (br. s.,
- 134 039493
1H), 2,33 (t, J=7,3 Гц, 2H), 2,07 (br. s., 2H), 1,90-1,81 (m, 6H), 1,77 (br. s., 2H), 1,68 (br. s., 2H), 1,56-1,41 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (один способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 122: 2-бутил-3-((4-метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
и
Т (Пр. 122)
Промежуточное соединение 122а: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5хлор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
CI (122а)
Промежуточное соединение 033а (1,21 г, 2,95 ммоль), 4-хлор-2-йодбензонитрил (0,932 г, 3,54 ммоль) и аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,241 г, 0,295 ммоль) растворяли в толуоле (23,6 мл), этаноле (5,90 мл) и растворе трифосфата калия (2 М вод., 2,95 мл, 5,90 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 15 мин путем барботирования Ar. Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали через целит, разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NaHCO3, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 29 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 122а (1,03 г, 2,45 ммоль, 83%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,00 мин, MS (ESI) m/z: 420,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Гц, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 6H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2H), 1,42-1,33 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 122b: 2-бутил-3-((5'-хлор-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
Cl (122b)
Промежуточное соединение 122а (1,03 г, 2,45 ммоль) растворяли в толуоле (24,5 мл). Добавляли оксид дибутилолова (0,611 г, 2,45 ммоль) и TMS-N3 (1,63 мл, 12,3 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли EtOAc в большой колбе Эрленмейера. Медленно добавляли 10% водный раствор нитрата церия-аммония (6,72 г, 12,3 ммоль) при умеренном барботировании. Аликвоту реакционной смеси добавляли к водному 0,02 М раствору трихлорида железа. Раствор использовали для подтверждения полного потребления азида (отсутствие красной окраски). Слои разделяли и органический слой далее промывали дважды насыщенным NH4Cl, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-20% МеОН в DCM) с получением промежуточного соединения 122b (0,946 г, 2,04 ммоль, 83%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 463,3 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=2,2 Гц, 1H),
- 135 039493
7,25-7,17 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,06 (d, J=6,6 Гц, 1H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 4H), 1,80 (dd, J=11,6, 5,0 Гц, 3Н), 1,58 (dt, J=15,3, 7,6 Гц, 2Н), 1,39-1,30 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 122с: 2-бутил-3-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
CI (122с)
Промежуточное соединение 122b (0,900 г, 1,94 ммоль), TEA (0,352 мл, 2,53 ммоль) и тритилхлорид (0,623 г, 2,24 ммоль) растворяли в DCM (9,72 мл). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь разбавляли DCM и промывали 1М K2HPO4, затем насыщенным солевым раствором, затем сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 80 г колонка с силикагелем, 29 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 122с (0,879 г, 1,25 ммоль, 63%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,26 мин, MS (ESI) m/z: 705,5 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCls) δ 7,92 (d, J=8,5 Гц, 1Н), 7,46 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,32-7,27 (m, 6H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,97-6,90 (m, 8H), 2,25 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 2,06-1,95 (m, 6H), 1,84 (br. s., 2H), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 122: 2-бутил-3-((4-метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Промежуточное соединение 122с (20 мг, 0,028 ммоль), п-толилбороновую кислоту (11,6 мг, 0,085 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (2,23 мг, 2,84 мкмоль) растворяли в толуоле (1,13 мл), EtOH (284 мкл) и растворе трифосфата калия (2 М вод., 28,4 мкл, 0,057 ммоль). Реакционную смесь на гревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, затем разбавляли EtOAc, фильтровали через целит/Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в DCM (1,42 мл). Добавляли триэтилсилан (22,6 мкл, 0,142 ммоль) и TFA (109 мкл, 1,42 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 40-80% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 122 (3,9 мг, 7,14 мкмоль, 25%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,14 мин, MS (ESI) m/z: 519,5 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,74-7,64 (m, 4H), 7,31 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,16 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,07 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 4,67 (s, 2H), 2,35 (s, 3Н), 2,29 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,67 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 1,45 (quin, J=7,4 Гц, 2Н), 1,24 (dq, J=14,6, 7,1 Гц, 2Н), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Пример 123: 2-бутил-3-((5'-(изотиазол-3-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро [4,4]нон-1 -ен-4-он д//
Λ Ν ° Ν-ΝΗ / νΑ ν 1 χχχ νΛ (Пр. 123)
Промежуточное соединение 123а: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Проводили реакцию промежуточного соединения 033 а с 4-бром-2-йодбензонитрилом в ходе мето
- 136 039493 дики, аналогичной таковой для промежуточного соединения 122а с получением промежуточного соединения 123а. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,89 мин, MS (ESI) m/z: 464 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,66-7,59 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,77 (s, 2H), 2,40-2,33 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 5H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,63 (dt, J=15,4, 7,7 Гц, 3Н), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 123b: 3-((5'-бром-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Br (123b)
Проводили реакцию промежуточного соединения 123 а в ходе методики, аналогичной таковой для промежуточного соединения 122b с получением промежуточного соединения 123b. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,79 мин, MS (ESI) m/z: 507 (М+н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,93 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,63 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 2,34-2,26 (m, 2H), 1,99-1,87 (m, 6H), 1,85-1,74 (m, 3H), 1,58 (dt, J=15,3, 7,6 Гц, 2H), 1,37-1,32 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 123с: 3-((5'-бром-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 123b проводили реакцию в ходе методики, аналогичной таковой для промежуточного соединения 122с с получением промежуточного соединения 123с. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,09 мин, MS (ESI) m/z: 750 (М+н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,55 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,40-7,35 (m, 3H), 7,32-7,26 (m, 7H), 7,11 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,96-6,91 (m, 7H), 4,59 (s, 2H), 2,28-2,23 (m, 2H), 2,05-1,97 (m, 6H), 1,84 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 1,33-1,27 (m, 4H), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 123d: 2-бутил-3-((5'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2'(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 123с (540 мг, 0,720 ммоль), биспинаколатодибор (274 мг, 1,08 ммоль) и KOAc (177 мг, 1,80 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (7,20 мл) и дегазировали в течение 5 мин путем барботирования Ar. Аддукт PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (47,1 мг, 0,058 ммоль) добавляли и реакционную смесь дегазировали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С при микроволновом облучении в течение 60 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали H2O, затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 123d (350 мг, 0,439 ммоль, 61%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,12 мин, MS (ESI) m/z: 798 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,99 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,90 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,41-7,34 (m, 5H), 7,31-7,26 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,97-6,90 (m, 10Н), 4,59 (s, 2H), 2,28-2,21 (m, 2H), 2,09-1,97
- 137 039493 (m, 6H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,37 (s, 12H), 1,35-1,30 (m, 4H), 0,89 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 123: 2-бутил-3-((5'-(изотиазол-3-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Проводили реакцию промежуточного соединения 123 d с 3-бромизотиазолом в ходе методики, аналогичной таковой согласно примеру 122 с получением соединения согласно примеру 123 (5,9 мг, 11,5 мкмоль, 46%).
LC-MS (методика А1): Вр. удерж. = 1,39 мин, MS (ESI) m/z: 512,4 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,12 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,75 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,17 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,32 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,90-1,77 (m, 6H), 1,67 (br d, J=6,7 Гц, 2Н), 1,49 (quin, J=7,5 Гц, 2Н), 1,27 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н) (1 способный к обмену протон не наблюдали).
Соединения, указанные в таблице ниже, синтезировали в соответствии с теми же методиками, которые использовали для получения соединения согласно примеру 122 и примеру 123.
Пр. # Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр. удерж, (методика) 'HNMR
124 А N-NH '% δ O^N^ Η 561,67 7 562,0; 1,44 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 8,57 (br s, 1Н), 7,98 - 7,87 (m, 5H), 7,82 - 7,73 (m, 2H), 7,18 (br d, J=l/1 Гц, 2H), 7,08 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,81 (d, 7=4,4 Гц, ЗН), 2,29 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 1,90 - 1,76 (m, 6H), 1,66 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 1,50-1,41 (m, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 2H), 0,78 (brt, J=l,2 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
125 А N-NH 505,61 505,9; 1,48 мин (Методика А1) ’Н NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 9,03 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,62 (d, 7=3,8 Гц, 1Н), 8,24 (br d, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,90 (dd, 7=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,84 - 7,74 (ш, 2Н), 7,53 (dd, 7=7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,20 (d, 7=8,0 Гц, 2Н), 7,09 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 2,31 (t, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,90 - 1,76 (m, 6Н), 1,67 (br d, 7=6,6 Гц, 2Н), 1,49 (quin, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,27 (dq, 7=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
126 .— о Ху 534,65 1 535,2; 1,48 мин (Методика А1) 'Н NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 7,87 (br d, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,81 - 7,71 (ш, ЗН), 7,45 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,29 - 7,04 (m, 5H), 4,73 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 2,38 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 1,92 - 1,66 (m, 7H), 1,54 1,41 (m, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 4H), 0,80 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
127 А n-nh 522,61 6 523,0; 1,86 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 7,79 - 7,72 (ш, 1Н), 7,67 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 7,64 - 7,57 (ш, ЗН), 7,55 - 7,49 (m, 1Н), 7,24 - 7,14 (ш, ЗН), 7,02 (br d, 7=8,0 Гц, 2Н), 4,65 (s, 2Н), 2,30 (br t, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,92 - 1,75 (т, 8Н), 1,66 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 1,44 (quin, 7=7,3 Гц, 2Н), 1,27 - 1,17 (ш, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 138 039493
128 CC0 n-nh '% HOCJ 534,65 1 535,0; 1,40 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,60 (dd, 7=18,5, 7,8 Гц, 2Н), 7,45 - 7,31 (m, 5Н), 7,14 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 6,99 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 4,49 (s, 2Н), 2,73 (s, 1Н), 2,30 (br t, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,88 -1,75 (m, 6Н), 1,66 (br d, 7=6,7 Гц, 2Н), 1,46 (quin, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,24 (sxt, 7=7,4 Гц, 2Н), 0,77 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
129 n-nh 73 519,64 0 520,1; 1,37 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,83 (s, 1Н), 8,47 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,20 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,10 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=5,8 Гц, 2H), 1,49 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,33 - 1,23 (m, 2H), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
130 Cn^0 n-nh 510,65 3 511,4; 1,61 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,11 (br s, 1H), 7,91 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,21-7,14 (m, 2H), 7,10 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,31 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,90 1,78 (m, 6H), 1,68 (br d, 7=5,2 Гц, 2H), 1,50 (quin, 7=7,6 Гц, 2H), 1,28 (sxt, 7=7,4 Гц, 2H), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
131 CC0 n-nh s / 510,65 3 511,2; 1,71 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-t/6) δ 7,96 (s, 1Н), 7,83 (br s, 1H), 7,72 (br s, 3H), 7,65 (br d, 7=4,9 Гц, 1H), 7,24 - 7,05 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 2,31 (br t, 7=7,2 Гц, 2H), 1,93 - 1,79 (m, 6H), 1,67 (br s, 2H), 1,49 (quin, 7=7,4 Гц, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 2H), 0,82 (t, 7=7,2 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
132 CC° N-NH '% 535,63 9 536,5; 1,36 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,60 (s, 1Н), 8,33 (d, 7=2,1 Гц, 1H), 7,90 (br d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 2H), 7,20 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,08 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,31 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 1,89 - 1,77 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=6,6 Гц, 2H), 1,54- 1,42 (m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H), 0,80 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
133 Cn^o n-nh 'Ay О O^N^ 575,70 3 576,2; 1,43 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,85 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,82 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,74 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,52 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,20 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,06 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,99 (br d, 7=17,4 Гц, 6H), 2,32 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,90 - 1,79 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=5,8 Гц, 2H), 1,49 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,31 - 1,24 (m, 2H), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 139 039493
134 jC -WWi- τι T| 588,62 3 589,2; 1,99 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,93 (br d, 7=8,9 Гц, 2H), 7,84 - 7,77 (m, 1Н), 7,74 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,48 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,20 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,06 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,32 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,89 - 1,78 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=4,9 Гц, 2H), 1,49 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,32 - 1,22 (m, 2H), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
135 с Ν_ ΝΗ ? Xai :ό 540,60 6 541,1; 2,27 мин (Методика Al) 'HNMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,78 (q, 7=7,9 Гц, 2Н), 7,67 (s, 1Н), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 7,17 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,09 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,29 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,90 -1,76 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=6,1 Гц, 2H), 1,46 (quin, 7=7,3 Гц, 2H), 1,25 (sxt, 7=7,3 Гц, 2H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
136 с Γ^Ν^0 Ν—ΝΗ ? их ί^Ν τ F^O F 571,62 0 572,4; 1,60 мин (Методика Al) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,48 (br s, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 6,98 (br s, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,33 (d, 7=5,3 Гц, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 1H), 1,89 - 1,73 (m, 6H), 1,59 (d, 7=5,9 Гц, 2H), 1,41 (br s, 2H), 1,12 (br s, 2H), 0,76 - 0,65 (m, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
137 γΑ^° Ν-ΝΗ г Xj 511,64 1 512,5; 1,33 мин (Методика Al) 'HNMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,24 (s, 1Н), 8,42 (br s, 1H), 8,15 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,75 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,16 (br d, 7=7,8 Гц, 2H), 7,10 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,30 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 1,92 - 1,77 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=6,8 Гц, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,32 - 1,20 (m, 2H), 0,80 (br t, 7=7,2 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
138 с гА^° N-NH '% JU 519,64 0 520,1; 1,55 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,20 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,81 (t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,77 (br d, 7=6,4 Гц, 1H), 7,28 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,17 (br d, 7=7,0 Гц, 2H), 7,09 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,31 (t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,93 - 1,76 (m, 6H), 1,68 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 1,47 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,26 (dq, 7=14,8, 7,4 Гц, 2H), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
139 гА^° N-NH ? их r^N 519,64 0 519,9; 1,52 мин (Методика А1) Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,51 (d, 7=4,9 Гц, 1H), 8,06 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,18 (br dd, 7=10,7, 5,5 Гц, 3H), 7,02 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,94 - 1,77 (m, 6H), 1,68 (br d, 7=7,0 Гц, 2H), 1,50 (quin, 7=7,6 Гц, 2H), 1,33 - 1,22 (m, 2H), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
- 140 039493
140 <4^° N-NH ' А/ 505,61 3 506,2; 0,71 мин (Методика A2) Ή NMR (500 МГц, DMSO-iA) δ 8,67 (br d, 7=4,3 Гц, 1H), 8,12 - 8,00 (m, 3H), 7,89 (br t, 7=7,2 Гц, 1H), 7,73 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 7,03 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,34 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,90 - 1,78 (m, 6H), 1,68 (br d, 7=7,3 Гц, 2H), 1,51 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,29 (dq, 7=15,0, 7,5 Гц, 2H), 0,83 (t, 7=7,3 Гц, 3H) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
141 Ν-ΝΗ r^N L h 535,65 2 536,1; 0,68 мин (Методика А2) Ή NMR (500 МГц, CDC13) δ 8,14 (br d, 7=5,8 Гц, 1Н), 7,69 - 7,57 (m, ЗН), 7,14 (d, 7=2,2 Гц, 1H), 6,95 (dd, 7=5,9, 2,3 Гц, 1H), 6,90 - 6,80 (m, 4H), 4,64 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 2,32 - 2,23 (m, 2H), 2,10 - 1,95 (m, 7H), 1,89 -1,81 (m, 1H), 1,62 (dt, 7=15,4, 7,7 Гц, 2H), 1,36 (dq, 7=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,91 (t, 7=7,4 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
142 <4^° N-NH '%; fjO F1 573,61 1 574,5; 1,66 мин (Методика А1) !Н NMR (500 МГц, DMSO-76) δ 8,40 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 8,25 - 8,17 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,81 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,17 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,08 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,30 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 1,92 - 1,78 (m, 6H), 1,67 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 1,44 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,24 (dq, 7=14,8, 7,3 Гц, 2H), 0,78 (t, 7=7,3 Гц, ЗН) (1 способный к обмену протон не наблюдали)
Пример 143: 3-(4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[ 1,1':3',1-терфенил]4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Промежуточное соединение [1,1':3',1 -терфенил] -4'-карбонитрил
143а: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-
К раствору промежуточного соединения 033а (160 мг, 0,390 ммоль) и промежуточного соединения 032а (131 мг, 0,507 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (0,585 мл, 1,170 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf)2 (28,5 мг, 0,039 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь охлаждали до к.т., разбавляли EtOAc, промывали 1 М K2HPO4, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (40g, 0100% EtOAc/Гекс.) с получением промежуточного соединения 143а (149 мг, 0,323 ммоль, 83% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,95 мин, MS (ESI) m/z: 462,0 (М+Н)+.
- 141 039493
1H NMR (400 МГц, CDCI3) δ 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,71-7,64 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 4H), 7,53-7,40 (m, 3H), 7,30 (d, J=8,1 Гц, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,04-1,90 (m, 6H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,61 (dt, J=15,5, 7,6 Гц, 2Н), 1,42-1,30 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 143b: (2)-4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)N'-гидрокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоксимидамид
К суспензии промежуточного соединения 143а (145 мг, 0,314 ммоль) и гидроксиламингидрохлорида (109 мг, 1,571 ммоль) в DMSO (2 мл) добавляли NaHCO3 (132 мг, 1,571 ммоль). Реакционную смесь гер метично закупоривали и нагревали при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и добавляли H2O. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали H2O. Твердый остаток растворяли в DCM и промывали 10% LiCl (вод.). Органическую фазу сушили над MgSO4 и концентрировали. Остаток растворяли в DMF и очищали методом препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 10-100% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением промежуточного соединения 143b (9,7 мг, 0,020 ммоль. 31%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,69 мин, MS (ESI) m/z: 495,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,03-7,83 (m, 2H), 7,81-7,72 (m, 3H), 7,68 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,56-7,40 (m, 6H), 7,26 (d, J=7,9 Гц, 2H), 4,77 (s, 2H), 2,39 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,87 (d, J=5,8 Гц, 6H), 1,72 (br. s., 2H), 1,52 (quin, J=7,4 Гц, 2Н), 1,37-1,21 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 143: 3-(4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
К раствору промежуточного соединения 143b (35 мг, 0,071 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли DBU (0,053 мл, 0,354 ммоль) с последующим добавлением CDI (57,4 мг, 0,354 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь гасили добавлением нескольких капель метанола, фильтровали и очищали методом препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 30-85% В в течение 30 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 143 (26,2 мг, 0,047 ммоль, 67%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,87 мин, MS (ESI) m/z: 521,1 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,76 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 7,54-7,48 (m, 2Н), 7,47-7,37 (m, 3Н), 7,22 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 2,33 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,92-1,79 (m, 6Н), 1,73-1,63 (m, 2Н), 1,49 (quin, J=7,4 Гц, 2Н), 1,27 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н) Один способный к обмену протон не наблюдали.
Пример 144: 3-(4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-2,3-дифтор-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
СЕ'
F (Пр. 144)
Промежуточное соединение 144а: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-2,3дифтор-[1,1':3',1''-терфенил]-4'-карбонитрил
- 142 039493
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 143 а с использованием промежуточного соединения 99а (0,135 г, 0,231 ммоль) и (2,3-дифторфенил)бороновой кислоты (0,102 г, 0,643 ммоль) с получением промежуточного соединения 144а (0,115 г, 0,231 ммоль, 71,9% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,03 мин, MS (ESI) m/z: 498,0 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,79-7,39 (m, 5H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 2H), 4,75 (d, J=3,3 Гц, 2Н), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,08-1,90 (m, 6H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,421,29 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3H).
Промежуточное соединение 144b: (7)-4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)2,3-дифтор-N'-гидрокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоксимидамид
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 143b с использованием промежуточного соединения 144а (0,110 г, 0,221 ммоль) и трет-бутоксида калия (0,184 г, 2,65 ммоль) с получением промежуточного соединения 144b (0,035 г, 0,066 ммоль, 30% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,82 мин, MS (ESI) m/z: 531,1 (М+Н)+. Использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Пример 144: 3-(4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-2,3-дифтор-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 143 с использованием промежуточного соединения 144b (0,030 г, 0,057 ммоль). Очищали методом препаративной HPLC при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 25-65% В в течение 27 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 144 (0,005 г, 0,009 ммоль, 16% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,98 мин, MS (ESI) m/z: 557,0 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,69 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,53-7,43 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 3Н), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,72 (s, 2Н), 2,32 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,89-1,77 (m, 6H), 1,67 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали.
Пример 145: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1':3',1''-терфенил]-4'карбоновая кислота
Промежуточное соединение 145а: метил-4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-хлор-[1,1'-бифенил]-2-карбоксилат
- 143 039493
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 143 а с использованием промежуточного соединения 033а (0,080 г, 0,195 ммоль) и метил-4-хлор-2-йодбензоата (0,0694 г, 0,234 ммоль) с получением промежуточного соединения 145а (0,050 г, 0,110 ммоль, 57% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 453,1 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,39 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,63 (s, 3Н), 2,37-2,29 (m, 2H), 2,06-1,91 (m, 6H), 1,881,77 (m, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,34 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 145b: метил-4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоксилат
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 143 а с использованием промежуточного соединения 145а (0,050 г, 0,110 ммоль) и фенилбороновой кислоты (0,020 г, 0,166 ммоль) с получением промежуточного соединения 145b (0,050 г, 0,076 ммоль, 69% выход): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,99 мин, MS (ESI) m/z: 495,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,69-7,62 (m, 3H), 7,58 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 6H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H), 0,93-0,88 (m, 3H).
Пример 145: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'карбоновая кислота.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 145b (0,040 г, 0,081 ммоль), добавляли диоксан (647 мкл) с последующим добавлением МеОН (162 мкл). Добавляли NaOH (1 M вод.) (323 мкл, 0,323 ммоль) и сосуд герметично закупоривали и нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Остаток растворяли в 2 мл DMF и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAC; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAC; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 145 (0,015 г, 0,030 ммоль, 38%): LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,91 мин, MS (ESI) m/z: 481,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81-7,76 (m, 1H), 7,76-7,69 (m, 3Н), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,41 (d, J=7,6 Гц, 3Н), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 2H), 4,73 (s, 2H), 2,34 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,91-1,77 (m, 6H), 1,68 (d, J=7,9 Гц, 2H), 1,48 (quin, J=7,4 Гц, 2H), 1,32-1,23 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали.
Пример 146: 3-((6'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
- 144 039493
Промежуточное соединение 146а: метил-3-пентанамидотетрагидрофуран-3-карбоксилат
К раствору метил-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоксилатгидрохлорида (1,0 г, 5,5 ммоль) в CH2C12 (18 мл) добавляли 25% K2CO3 (18 мл, 36 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли пентаноилхлорид (0,91 мл, 7,7 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при к.т. в течение 3 ч. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) с CH2Cl2. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали методом флэшхроматографии (0-100% EtOAc в гексане в течение 15 мин с использованием 40 г силикагелевого картриджа) с получением промежуточного соединения 146а (1,1 г, 4,8 ммоль, 87% выход) в виде масла.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 6,05 (br s, 1H), 4,17 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,95 (d, J=9,4 Гц, 1H), 3,78 (s, 3Н), 2,59 (dt, J=13,2, 7,8 Гц, 1H), 2,28-2,19 (m, 3Н), 1,68-1,60 (m, 3Н), 1,42-1,32 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,62 мин, MS (ESI) m/z: 230,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146b: 3-пентанамидотетрагидрофуран-3-карбоксамид
Смесь промежуточного соединения 146а (1,0 г, 4,4 ммоль), NaCN (0,032 г, 0,65 ммоль) в 7,0 н растворе аммиака в МеОН (16 мл, 110 ммоль) герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 60°С в течение выходных. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Без удаления растворителя неочищенный продукт Промежуточное соединение 146b переносили на следующую стадию. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,50 мин, MS (ESI) m/z: 215,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146с: 2-бутил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
К раствору промежуточного соединения 146b (0,9 г, 4,20 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 2,0 н NaOH (11 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. После охлаждения до к.т. реакционную смесь подкисляли 3,0 н HCl до рН 67, экстрагировали добавлением THF/EtOAc (2:1, 3x80 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением промежуточного соединения 146с (0,57 г, 2,9 ммоль, 69% выход) в виде масла. Его использовали на следующей стадии без очистки.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 4,20-4,09 (m, 2H), 3,98-3,88 (m, 2Н), 2,51 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,35 (dtd, J=12,4, 7,9, 1,4 Гц, 1Н), 2,16 (dt, J=12,2, 6,0 Гц, 1Н), 1,69 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,48-1,39 (m, 2H), 0,98 (td, J=7,3, 0,8 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,45 мин, MS (ESI) m/z: 197,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146d-рацемат: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3 -ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Вг (146с1-рацемат)
Промежуточное соединение 146с (570 мг, 2,9 ммоль) растворяли в DMF (12 мл). Добавляли NaH (128 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, I-002 (1,1 г, 3,1 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. LC-MS свидетельствовала о заверше
- 145 039493 нии реакции. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4C1, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (5-100% EtOAc в гексане в течение 18 мин с использованием 40 г силикагелевого картриджа) с получением промежуточного соединения 146d-рацемата (920 мг, 2,0 ммоль, 68% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,84-4,71 (m, 2H), 4,25-4,14 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 2,44-2,35 (m, 3Н), 2,17 (ddd, J=12,2, 6,7, 5,2 Гц, 1H), 1,66 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,37 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
13С NMR (126 МГц, CDCl3) δ 183,7, 163,3, 146,2, 137,4, 136,6, 134,9, 133,2, 131,2, 129,4, 128,0, 127,4, 117,9, 110,1, 76,2, 75,8, 69,1, 43,5, 38,0, 28,8, 27,4, 22,3, 13,7. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,91 мин, MS (ESI) m/z: 466,4 и 468,4 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146е-энантиомер 1: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Вг (146е-энантиомер 1)
Промежуточное соединение 146d-рацемат (920 мг, 2,0 ммоль) разделяли на два пика методом хиральной HPLC с использованием прибора Berger MG II при следующих условиях препаративной хроматографии: колонка: Chiralpak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 15% IPA/85% СО2; условия потока: 70 мл/мин, 120 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 0,5 мл ~26 мг/мл в IPA:МеОН (1:1). Чистоту каждой фракции определяли с использованием указанных ниже условий аналитической хроматографии: прибор: Aurora Analytical SFC; Колонка: Chiralpak IC, 4,6x100 мм, 3 мкм; подвижная фаза: 15% IPA/85% CO2; условия потока: 1,0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 5 мкл ~1 мг/мл в IPA. Пик 1 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 146е-энантиомера 1 (400 мг, 0,86 ммоль, 44% выход): энантиомерная чистота > 99%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 9,4 мин.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,66 (m, 1H), 7,65-7,59 (m, 2Н), 7,57-7,51 (m, 2Н), 7,30 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 4,81-4,71 (m, 2H), 4,23-4,13 (m, 2H), 3,98 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 3,93-3,88 (m, 1Н), 2,42-2,33 (m, 3H), 2,15 (ddd, J=12,3, 7,0, 5,2 Гц, 1H), 1,69-1,60 (m, 2H), 1,43-1,32 (m, 2H), 0,89 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,92 мин, MS (ESI) m/z: 466,1 и 468,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146Гэнантиомер 2: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Пик 2 собирали при хиральном разделении промежуточного соединения 146d-рαцематα и концентрировали с получением промежуточного соединения 1461-энантиомера 2 (206 мг, 0,44 ммоль, 22% выход): энантиомерная чистота 91%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 11,8 мин.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,84-4,74 (m, 2Н), 4,26-4,15 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 3Н), 2,18 (ddd, J=12,3, 6,9, 5,2 Гц, 1H), 1,67 (dt, J=15,4, 7,7 Гц, 2Н), 1,43-1,34 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 466,1 и 468,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 146g: 4-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
- 146 039493
Раствор промежуточного соединения 146е-энантиомера 1 (30 мг, 0,064 ммоль), фенилбороновой кислоты (17 мг, 0,14 ммоль) и Pd-XPhos G3 (2,2 мг, 2,6 мкмоль) в THF (1,5 мл) и K3PO4 (1,0 М, 0,13 мл, 0,13 ммоль) дегазировали Ar в течение 1 мин. Реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом флэшхроматографии (10-100% EtOAc в гексане в течение 10 мин с использованием 4 г силикагелевого картриджа) с получением промежуточного соединения 146g (30 мг, 0,065 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,64 (br dd, J=7,4, 4,4 Гц, 4Н), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1Н), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,85-4,73 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 1Н), 3,96-3,91 (m, 1Н), 2,45-2,37 (m, 3Н), 2,22-2,14 (m, 1Н), 1,67 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,39 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 464,2 (М+Н)+.
Пример 146.
Промежуточное соединение 146g (30 мг, 0,065 ммоль) растворяли в толуоле (1294 мкл). Добавляли Bu2SnO (35 мг, 0,14 ммоль) и TMS-N3 (103 мкл, 0,78 ммоль) и реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 100°С в течение ночи. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Толуол удаляли путем продувания медленным потоком N2. Смесь очищали методом препаративной HPLC (методика Е) с получением соединения согласно примеру 146 (22 мг, 0,042 ммоль, 65% выход).
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 3Н), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-4,01 (m, 2H), 2,68-2,62 (m, 2H), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,72 (quin, J=7,7 Гц, 2Н), 1,43 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Bp. удерж. = 0,84 мин, MS (ESI) m/z: 507,0 (М+Н)+. Чистота по данным аналитической HPLC (методика А2): 98%.
Пример 147: 3-((6'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-7-окса-1,3диазаспиро [4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 147а: 4-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
В соответствии с методикой, сходной с таковой для 146g, с использованием промежуточного соединения 146Г-энантиомера 2 (30 мг, 0,064 ммоль), фенилбороновой кислоты (17 мг, 0,14 ммоль), Pd
- 147 039493
XPhos G3 (2,2 мг, 2,6 мкмоль) и соли K3PO4 (1,0 М, 0,13 мл, 0,123 ммоль), промежуточное соединение 147а (30 мг, 0,065 ммоль, 100% выход) получали в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,74-7,67 (m, 2Н), 7,64 (br dd, J=7,4, 4,4 Гц, 4Н), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,85-4,73 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 3H), 2,22-2,14 (m, 1H), 1,67 (quin, J=7,6 Гц, 2Н), 1,39 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Bp. удерж. = 0,96 мин, MS (ESI) m/z: 464,2 (M+H)+.
Пример 147.
В соответствии с методикой, сходной с таковой для примера 146, с использованием промежуточного соединения 147а (30 мг, 0,065 ммоль), Bu2SnO (35 мг, 0,14 ммоль) и TMS-N3 (103 мкл, 0,78 ммоль), соединение согласно примеру 147 (19 мг, 0,037 ммоль, 56,8% выход) получали в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,10 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,68-7,63 (m, 3Н), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,08-4,01 (m, 2Н), 2,68-2,62 (m, 2Н), 2,52-2,44 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,72 (quin, J=7,7 Гц, 2Н), 1,43 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,84 мин, MS (ESI) m/z: 507,0 (М+Н)+. Чистота по данным аналитической HPLC (методика А2): 100%.
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 146е-энантиомера 1 и промежуточного соединения 146Гэнантиомера 2 с избранными бороновыми кислотами, как описано выше для примера 146. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1 или методика А2.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр. удерж.; Чистота (методика) Tl NMR (500МГц, DMSO-J6) δ м.д.
148 .р Ν=Ν / Ιχ/χ. NVNH 1 тут гомохиральное и 524,6 525,1; 1,70 мин; 97% (Методика А2) 7,80 - 7,72 (m, 2Н), 7,72 - 7,61 (m, 2Н), 7,53 - 7,44 (m, 1Н), 7,40 7,31 (m, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,14 7,06 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,98 (br t, 7=7,0 Гц, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 1H), 2,33 (brt, 7=7,3 Гц, 2H), 2,17 (dt, 7=12,4, 7,7 Гц, 1H), 2,00 (dt, 7=12,0, 5,8 Гц, 1H), 1,48 (quin, 7=7,4 Гц, 2H), 1,32 -1,18 (m, 2H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, 3H).
- 148 039493
149 A Γ^Ν^0 N=N XXX гомохиральное u 524,6 525,1; 1,67 мин; 95% (Методика А2) 7,80 - 7,72 (ш, 2Н), 7,72 - 7,61 (т, 2Н), 7,54 - 7,44 (m, 1Н), 7,41 7,30 (m, 2Н), 7,20 - 7,14 (m, 2Н), 7,14 - 7,06 (ш, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 3,98 (br t, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,77 3,68 (m, 1Н), 2,33 (br t, 7=7,5 Гц, 2Н), 2,17 (dt, 7=12,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,00 (dt, 7=12,1, 5,9 Гц, 1Н), 1,48 (quin, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,30 - 1,20 (т, 2Н), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
150 A Γ^Ν^0 N=N / XXX гомохиральное и 522,6 523,4; 1,49 мин; 96% (Методика А2) 7,65 - 7,57 (ш, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,37 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,22 7,12 (т, ЗН), 7,05 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 6,97 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (br t, 7=7,3 Гц, 1Н), 4,69 (s, 2Н), 3,99 (br t, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,79 3,74 (т, 1Н), 3,74 - 3,69 (m, 1Н), 2,37 (br t, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,22 2,14 (т, 1Н), 2,01 (dt, 7=12,0, 5,8 Гц, 1Н), 1,52 (quin, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,29 (dq, 7=14,7, 7,3 Гц, 2Н), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
151 A Γ^Ν^0 N=N XXX гомохиральное и 522,6 523,2; 1,45 мин; 97% (Методика А2) 7,62 (s, 2Н), 7,53 (s, 1Н), 7,37 (br d, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,23 - 7,13 (т, ЗН), 7,05 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 6,98 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 6,91 (t, 7=7,3 Гц, 1Н), 4,69 (s, 2Н), 3,99 (br t, 7=6,9 Гц, 2Н), 3,80-3,75 (m, 1Н), 3,74 - 3,69 (т, 1Н), 2,37 (t, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,18 (dt, 7=12,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,04 - 1,98 (т, 1Н), 1,56 - 1,48 (т, 2Н), 1,29 (dq, 7=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
152 А Γ^Ν^0 Ν=Ν / NVNH XXX ^iy гомохиральное О 520,6 521,2; 1,84 мин; 99% (Методика А2) 7,82 (br d, 7=7,0 Гц, 1Н), 7,76 7,69 (т, 2Н), 7,63 (s, 1Н), 7,59 (br d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,40 (t, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,25 (br d, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,21 (br d, 7=8,2 Гц, 2Н), 7,12 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 4,72 (s, 2Н), 4,00 (br t, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,80 3,75 (т, 1Н), 3,75 - 3,69 (т, 1Н), 2,41 (s, ЗН), 2,36 (br t, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,19 (dt, 7=12,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,01 (dt, 7=12,1, 6,0 Гц, 1Н), 1,52 (quin, 7=7,5 Гц, 2Н), 1,30 (sxt, 7=7,4 Гц, 2Н), 0,83 (t, 7=7,3 Гц, ЗН)
- 149 039493
7,84 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,78 7,70 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,61 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,41 (t, 7=7,5 Гц, 1H), 7,26 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,22 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 7,13 (br
1,80 мин; d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,73 (s, 2H), (Методика4,01 (br t, 7=6,7 Гц, 2H), 3,82 3,76 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 2,19 (dt, 7=12,4, 7,9 Гц, 1H), 2,02 (dt, 7=12,0, 5,8 Гц, 1H), 1,53 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,35-1,26 (m, 2H), 0,84 (t, 7=7,3 Гц, 3H)
Пример 154: 2-бутил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4 ил)метил)-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 154а: 4'-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 146е-энантиомер 1 (140 мг, 0,30 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (99 мг, 0,39 ммоль), KOAc (74 мг, 0,75 ммоль) в диоксане (2 мл) дегазировали путем барботирования Ar в течение 1 мин, затем добавляли комплекс Pd(dppf)Cl2 с CH2Cl2 (1:1) (12 мг, 0,015 ммоль). Смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали на масляной бане при 125°С в течение 1 ч. Реакционную смесь непосредственно загружали на силикагелевый картридж, очищали методом флэш-хроматографии (0-15% МеОН в CH2Cl2 в течение 12 мин с использованием 12 г силикагелевого картриджа). Желаемые фракции объединяли, концентрировали и лиофилизировали с получением промежуточного соединения 154а (123 мг, 0,24 ммоль, 80% выход) в виде твердого вещества.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,88 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,60 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,83-4,74 (m, 2H), 4,27-4,16 (m, 2H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 1H), 2,452,38 (m, 3Н), 2,23-2,16 (m, 1H), 1,67 (br t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,38 (s, 12H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS (методика A2): Bp. удерж. = 0,70 мин, MS (ESI) m/z: 432,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 154b: 4'-((2-бутил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-(4-метилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 150 039493
Раствор промежуточного соединения 154а (37 мг, 0,073 ммоль), 2-бром-4-метилпиридина (25 мг, 0,15 ммоль) и Pd-XPhos G3 (2,5 мг, 2,9 мкмоль) в THF (1,5 мл) и K3PO4 (1,0 М, 0,15 мл, 0,15 ммоль) дегазировали Ar в течение 1 мин. Реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Реакционную смесь концентрировали и очищали методом колоночной хроматографии (0-15% МеОН в CH2Cl2 в течение 10 мин с использованием 4 г силикагелевого картриджа). Желаемые фракции объединяли и далее очищали методом препаративной HPLC (методика Е) с получением промежуточного соединения 154b (20 мг, 0,042 ммоль, 58% выход) в виде белого лиофилизата. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,75 мин, MS (ESI) m/z: 479,0 (М+Н)+.
Пример 154.
Промежуточное соединение 154b (20 мг, 0,042 ммоль) растворяли в толуоле (836 мкл). Добавляли Bu2SnO (26 мг, 0,10 ммоль) и TMS-N3 (83 мкл, 0,63 ммоль) и реакционную смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 105°С в течение ночи. LC-MS свидетельствовали о завершении реакции. Толуол удаляли путем продувания медленным потоком N2. Смесь очищали методом препаративной HPLC (методика G) с получением соединения согласно примеру 154 (7,3 мг, 0,011 ммоль, 26,7% выход).
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J=5,2 Гц, 1H), 8,28 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (br d, J=4,9 Гц, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,01 (t, J=6,7 Гц, 2Н), 3,81-3,75 (m, 1H), 2,45 (s, 3Н), 2,41 (br t, J=7,6 Гц, 2H), 2,21 (dt, J=12,6, 7,7 Гц, 1H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,53 (quin, J=7,5 Гц, 2Н), 1,30 (dq, J=14,9, 7,3 Гц, 2Н), 0,84 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 1,0 мин, MS (ESI) m/z: 522,0 (M+H)+. Чистота по данным аналитической HPLC (методика А2): 97%.
Пример 155: 2-бутил-3-((3-метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-8-окса1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он
N ° N-NH
ХдА (А ^\(Пр. 155)
Промежуточное соединение 155а: 4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрилгидрохлорид NC NH2HCI
О (155а)
К раствору тетрагидро-4Н-пиран-4-она (1,3 г, 13 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли 7н. аммиак/МеОН (3,71 мл, 26,0 ммоль) при к.т. Смесь охлаждали на ледяной бане и АсОН (0,82 мл, 14,28 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем NaCN (0,636 г, 12,98 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение 2 ч и при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, EtOAc добавляли в концентрированную смесь и перемешивали в течение 15 мин. Взвесь удаляли путем фильтрования и влажный осадок дважды промывали EtOAc. Объединенные фильтраты концентрировали и неочищенный образец разделяли в DCM (20 мл) и обрабатывали 4н. HCl в диоксане (4,87 мл, 19,48 ммоль) при к.т. в течение 15 мин. Выпадал осадок, и смесь концентрировали. Остаток растирали с эфиром. Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 155а, 2,1 г, 12,91 ммоль, 99% выход) получали путем фильтрования в виде беловатого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,13 (dd, J=12,7, 4,7 Гц, 2Н), 3,71-3,63 (m, 2Н), 2,24 (dd, J=12,9, 1,4
- 151 039493
Гц, 2Н), 2,08-1,91 (m, 2Н).
Промежуточное соединение 155b: №(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентанамид
К раствору 4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-карбонитрилгидрохлорида (155а, 230 мг, 1,414 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли карбонат калия (1016 мг, 7,35 ммоль) в H2O (4 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане. К перемешиваемому раствору по каплям добавляли пентаноилхлорид (0,235 мл, 1,980 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при к.т. в течение 3 ч. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 155b, 240 мг, 1,141 ммоль, 81% выход) в виде масла. LC-MS (методика А5): 1,63 мин, [М+Н]+=221,1;
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 8,43 (br s, 1H), 3,91 (dt, J=12,6, 4,0 Гц, 2Н), 3,72 (ddd, J=12,4, 10,1, 2,5 Гц, 2Н), 2,33 (dt, J=13,5, 1,9 Гц, 2Н), 2,26 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,93 (ddd, J=13,8, 10,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,74-1,56 (m, 2H), 1,46-1,29 (m, 2H), 0,96 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 155с: 2-бутил-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-онгидрохлорид
К раствору N-(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пентанамида (промежуточное соединение 155b, 160 мг, 0,761 ммоль) в н-пропаноле (2 мл) по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (1,902 мл, 7,61 ммоль). Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение ночи. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 155с, 188 мг, 0,761 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 0,91 мин, [М+Н]+=221,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,16-3,93 (m, 2H), 3,86-3,73 (m, 2H), 2,99-2,70 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 2Н), 1,90 (br dd, J=7,6, 4,0 Гц, 2Н), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 2H), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 155d: 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
2-Бутил-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он, HCl (промежуточное соединение 155с, 260 мг, 1,054 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Добавляли NaH (105 мг, 2,63 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (I-002, 388 мг, 1,106 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 155d, 383 мг, 0,797 ммоль, 76% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,44 мин, [М+Н]+=480,1 и 482,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,66-7,58 (m, 2Н), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,77 (s, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 4,01-3,94 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,11-1,99 (m, 2Н), 1,64 (dt, J=15,1, 7,6 Гц, 2Н), 1,50 (br d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,42-1,35 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
- 152 039493
Промежуточное соединение 155е: 4-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3ил)метил)-3-метил-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбонитрил
Смесь 5-бром-4'-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2карбонитрила (промежуточное соединение 155d, 25 мг, 0,052 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (21,23 мг, 0,156 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,104 мл, 0,156 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (4,25 мг, 5,20 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 155е, 25 мг, 0,051 ммоль, 98% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,57 мин, [М+Н]+=492,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 2,46 (s, 3Н), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2Н), 1,52 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,40 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 155: 2-бутил-3-((3 -метил-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-8-окса1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он.
К раствору 4-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро [4,4] нон-1 -ен-3 -ил)метил)-[1,1':3',1 терфенил]-4'-карбонитрила (промежуточное соединение 155е, 24 мг, 0,051 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (25,3 мг, 0,102 ммоль) и TMS-N3 (0,067 мл, 0,509 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 24-64% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 14,1 мг (0,026 ммоль, 51,9% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 155. LC-MS (методика A3): 1,41 мин, [М+Н]+=535,25;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,84-7,76 (m, 1Н), 7,75-7,70 (m, 1Н), 7,66 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 (br d, J=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1Н), 7,23 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,20 (br d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,08 (br d, J=8,1 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,82-3,73 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,89-1,76 (m, 2H), 1,52 (quin, J=7,3 Гц, 2H), 1,39-1,24 (m, 4H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 155d, как описано выше для примера 155. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
- 153 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
156 A JN^° N=N 1NVNH Ab 0 520,64 521,06; 1,53 мин (Методика АЗ) 7,85 - 7,76 (m, ЗН), 7,74 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,70 (s, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,20 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,09 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,88 (br d, 7=11,3 Гц, 2H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 2,52 (br s, 6H), 2,36 (t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,57 -1,43 (m, 2H), 1,40 - 1,20 (m, 4H), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, 3H).
157 A N=N r— nVnh Ab и 536,64 537,13; 1,34 (Методика АЗ) 7,64 (s, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,37 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,16 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 7,05 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 6,97 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 6,91 (t, 7=7,5 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 2,35 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 2H), 1,51 (dt, 7=14,7, 7,4 Гц, 2H), 1,38 - 1,21 (m, 4H), 0,81 (t, 7=7,3 Гц, 3H)
Пример 158-энантиомер 1: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-7окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он:
Промежуточное соединение 158а: 3-аминотетрагидрофуран-3-карбонитрилгидрохлорид
CN
Lnh2hci (158a)
К раствору дигидрофуран-3(2Н)-она (0,8 г, 9,29 ммоль) в МеОН (4 мл) при к.т. добавляли 7н. аммиак/МеОН (2,66 мл, 18,59 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане и АсОН (0,585 мл, 10,22 ммоль) добавляли по каплям. Смесь перемешивали при к.т. в течение 10 мин, затем NaCN (0,455 г, 9,29 ммоль) добавляли одной порцией. Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение 2 ч и при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали, EtOAc добавляли в концентрированную смесь и перемешивали в течение 15 мин. Взвесь удаляли путем фильтрования и влажный осадок промывали EtOAc 2 раза. Объединенные фильтраты концентрировали и неочищенный образец разделяли в DCM (20 мл) и обрабатывали 4н. HCl в диоксане (3,48 мл, 13,94 ммоль) при к.т. в течение 15 мин. Выпадал осадок, и смесь концентрировали. Остаток растирали с эфиром. Указанное в заголовке соединение (промежуточное соединение 158а, 1,30 г, 8,92 ммоль, 96% выход) получали путем фильтрования в виде беловатого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,22-4,14 (m, 2H), 4,13-4,09 (m, 1H), 4,02 (td, J=8,9, 6,6 Гц, 1H), 2,80 (ddd, J=14,2, 8,7, 5,5 Гц, 1H), 2,46 (dt, J=14,4, 7,3 Гц, 1H).
- 154 039493
Промежуточное соединение 158b: N-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)бутирамид
К раствору 3-аминотетрагидрофуран-3-карбонитрила, HCl (промежуточное соединение 158а, 400 мг, 2,69 ммоль) в DCM (8 мл) добавляли карбонат калия (1935 мг, 14,00 ммоль) в H2O (8 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане, бутирилхлорид (0,394 мл, 3,77 ммоль) в DCM (4 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при к.т. в течение 3 ч. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 158b, 410 мг, 2,250 ммоль, 84% выход) в виде масла. LC-MS (методика А5): 0,92 мин, [М+Н]+=183,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,24 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 2,69-2,55 (m, 1H), 2,50-2,36 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 1,76-1,58 (m, 2H), 1,04-0,85 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 158с: 2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-онгидрохлорид
N Г
NHHCI (158с)
К раствору N-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)бутирамида (промежуточное соединение 158b, 410 мг, 2,250 ммоль) в н-пропаноле (6 мл) по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (5,62 мл, 22,50 ммоль). Смесь
нагревали до 50°С на масляной бане в течение ночи. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 158с, 492 мг, 2,250 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 0,40 мин, [М+Н]+=221,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,23-4,12 (m, 2H), 4,11-4,00 (m, 1H), 3,93 (d, J=10,2 Гц, 1H), 2,85 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,41 (dt, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,98-1,74 (m, 2H), 1,11 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 158d: 5-бром-4'-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Br (158d)
2-Пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, HCl (промежуточное соединение 158с, 492 мг, 2,25 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Добавляли NaH (225 мг, 5,63 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (I-002, 829 мг, 2,363 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 158d, 620 мг, 1,371 ммоль, 60,9% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,30 мин, [М+Н]+=452,1 и 454,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,62 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,78 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 4,27-4,17 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 1H), 3,96-3,89 (m, 1H), 2,50-2,32 (m, 3Н), 2,18 (ddd, J=12,3, 6,8, 5,4 Гц, 1H), 1,79-1,63 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 158е-энантиомер 1: 5-бром-4'-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
- 155 039493
Br (158e, энантиомер 1)
Промежуточное соединение 158d-рацемат (620 мг, 1,371 ммоль) разделяли на два пика с помощью прибора PIC Solution SFC Prep-200 при следующих условиях препаративной хроматографии: колонка: Chiralpak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% IPA/80% СО2; условия потока: 85 мл/мин, 120 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 0,5 мл ~155 мг/мл в IPA/ACN. Чистоту каждой фракции определяли с использованием указанных ниже условий аналитической хроматографии: прибор: Aurora Analytical SFC; Колонка: Chiralpak AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% IPA/80% СО2; условия потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 10 мкл ~0,2 мг/мл в МеОН.
Пик 1 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 158е-энантиомера 1 (200 мг, 0,44 ммоль, 32% выход): энантиомерная чистота > 99%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 7,75 мин. LC-MS (методика А5): 2,30 мин, [М+Н]+=452,1 и 454,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,68-7,60 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,78 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 4,28-4,09 (m, 2Н), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 2,52-2,28 (m, 3H), 2,18 (ddd, J=12,3, 6,9, 5,2 Гц, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H), 0,99 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 158f-энантиомера 2: 5-бром-4'-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Пик 2 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 158f-энантиомера 2 (200 мг, 0,44 ммоль, 32% выход): энантиомерная чистота: 94%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 10,01 мин. LC-MS (методика А5): 2,30 мин, [М+Н]+=452,1 и 454,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,68 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,64-7,60 (m, 2Н), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,77 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 4,26-4,11 (m, 2Н), 3,99 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 2,49-2,31 (m, 3Н), 2,16 (ddd, J=12,3, 6,7, 5,5 Гц, 1H), 1,83-1,64 (m, 2H), 0,97 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 158g: 4-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
Смесь
5-бром-4'-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2 карбонитрила (промежуточное соединение 158е, 25 мг, 0,055 ммоль) и фенилбороновой кислоты (10,11 мг, 0,083 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,111 мл, 0,166 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (4,51 мг, 5,53 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 158g, 24 мг, 0,055 ммоль, 100% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,46 мин, [М+Н]+=450,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,84 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,44 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,29-7,26 (m, 1H), 4,78 (s,
- 156 039493
2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 2,46 (s, 3Н), 2,44-2,39 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H), 1,52 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,40 (sxt, J=7,4 Гц, 2Н), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 158-энантиомер 1: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-7окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он.
К раствору 4-((4-оксо-2-пропил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-[1,1':3',1терфенил]-4'-карбонитрила (промежуточное соединение 158g, 24 мг, 0,055 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (27,7 мг, 0,111 ммоль) и TMS-N3 (0,074 мл, 0,556 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC два раза (Первый: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 6-52% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин; Второй: колонка:
XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 11-51% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 8,0 мг (0,016 ммоль, 29,2% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 158-энантиомер 1. LC-MS (методика A3): 1,38 мин, [М+Н]+=493,18;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (br d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,74 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (br t, J=7,7 Гц, 2H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,23 (br d, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,01 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 2,36 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,19 (dt, J=12,3, 7,7 Гц, 1H), 2,09-1,98 (m, 1H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,91 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 158е-энантиомера 1, как описано выше для примера 158-энантиомера 1. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-J6) δ м.д.
159 о с v 506,61 507,03; 1,5 мин (Методика АЗ) 7,79 - 7,69 (m, 2Н), 7,64 (d, 7=1,4 Гц, 1Н), 7,59 (s, 1H), 7,55 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,38 (t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 7,08 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,00 (dd, 7=7,6, 6,0 Гц, 2H), 3,82-3,66 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,38 - 2,29 (m, 2H), 2,18 (dt, 7=12,4, 7,8 Гц, 1H), 2,02 (td, 7=11,8, 5,4 Гц, 1H), 1,73 1,50 (m, 2H), 0,88 (t, 7=7,4 Гц, 3H)
- 157 039493
160 О А о I 508,58 509,01; 1,19 мин (Методика АЗ) 7,65 (s, 2Н), 7,58 (s, 1Н), 7,38 (br d, 7=6,9 Гц, 1Н), 7,26 - 7,13 (ш, ЗН), 7,07 (br d, 7=7,7 Гц, 2Н), 6,98 (d, 7=8,0 Гц, 1Н), 6,91 (br t, 7=7,4 Гц, 1Н), 4,69 (s, 2Н), 4,05 - 3,96 (ш, 2Н), 3,80 - 3,68 (ш, 2Н), 2,34 (br t, 7=7,2 Гц, 2Н), 2,23 - 2,15 (m, 1Н), 2,07 - 1,97 (m, 1Н), 1,58 (br dd, 7=14,6, 7,4 Гц, 2Н), 0,88 (q, 7=7,2 Гц, ЗН)
161 N=N и 510,57 511,01; 1,38 мин (Методика АЗ) 7,72 (d, 7=7,9 Гц, 1Н), 7,69 - 7,61 (m, 2Н), 7,55 (s, 1Н), 7,52 - 7,41 (т, 1Н), 7,40 - 7,30 (т, 2Н), 7,17 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 3,99 (br t, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,86 - 3,66 (т, 2Н), 2,33 (br t, 7=7,2 Гц, 2Н), 2,17 (dt, 7=12,4, 7,8 Гц, 1Н), 2,01 (dt, 7=12,1, 5,9 Гц, 1Н), 1,64 - 1,46 (т, 2Н), 0,87 (t, 7=7,3 Гц, ЗН)
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 158f-энантиомера 2, как описано выше для примера 158.
Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
162 Г Ν υ N=N N 'nH Р о 492,58 493,32; 1,34 мин (Методика АЗ) 7,77 (br d, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,72 (s, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,49 (br t, 7=7,4 Гц, 2Н), 7,44 - 7,34 (m, 1Н), 7,22 (br d, 7=7,9 Гц, 2Н), 7,07 (br d, 7=7,7 Гц, 2Н), 4,69 (s, 2Н), 4,00 (br t, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,84-3,63 (m, 2Н), 2,36 (br t, 7=7,2 Гц, 2Н), 2,19 (dt, 7=12,2, 7,8 Гц, 1Н), 2,07 -1,95 (m, 1Н), 1,67 - 1,46 (m, 2Н), 0,90 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН)
163 N=N А Ok 506,61 507,4; 1,73 мин (Методика АЗ) 7,79 - 7,66 (m, 2Н), 7,62 (br d, 7=10,1 Гц, 2Н), 7,57 (br d, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,41 - 7,35 (m, 1Н), 7,38 (t, 7=7,8 Гц, 1Н), 7,25 - 7,18 (ш, ЗН), 7,07 (br d, 7=8,2 Гц, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,00 (br t, 7=6,7 Гц, 2Н), 3,79 - 3,70 (m, 2Н), 2,40 (s, ЗН), 2,36 (br t, 7=7,3 Гц, 2Н), 2,25 -2,14(т, 1Н), 2,06- 1,96 (m, 1Н), 1,65 - 1,54 (m, 2Н), 0,90 (t, 7=7,3 Гц, ЗН)
- 158 039493
164
(Методика АЗ)
509,01;
1,18 мин
7,76 (br s, 1Н), 7,68 (br s, 2Н), 7,41 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,23 (br t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,13 (br s, 4H), 6,99 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 6,93 (br t, 7=7,5 Гц, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,99 i(br t, 7=6,6 Гц, 2H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 2,32 (br t, 7=7,2 Гц, 2H), 2,18 (dt, 7=12,2, 7,6 Гц, 1H), 2,01 (dt, 7=11,8, 5,8 Гц, 1H), 1,61 1,49 (m, 2H), 0,88 - 0,84 (m, 3H)
Пример 165: 4-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)-[1 ,Г:3',Г'терфенил]-4'-карбонитрил
N
(Пр. 165, энантиомер 1)
Промежуточное соединение 165а: N-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)пропионамид
К раствору промежуточного соединения 158а (600 мг, 4,04 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли карбонат калия (2902 мг, 21,00 ммоль) в H2O (10 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане, к перемешиваемому раствору по каплям добавляли пропионилхлорид (523 мг, 5,65 ммоль) в DCM (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при к.т. в течение 3 ч. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 165а, 500 мг, 2,97 ммоль, 73,6% выход) в виде масла. LC-MS (методика А5): 0,39 мин, [М+Н]+=169,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 9,37 (br s, 1H), 4,80 (d, J=9,4 Гц, 1H), 4,61-4,43 (m, 3Н), 3,18 (ddd, J=13,3, 7,6, 6,9 Гц, 1H), 3,05 (ddd, J=13,3, 7,5, 5,9 Гц, 1H), 2,82 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 1,63 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 165b: 2-этил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-онгидрохлорид
К раствору промежуточного соединения 165а (500 мг, 2,97 ммоль) в н-пропаноле (7,5 мл) по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (7,43 мл, 29,7 ммоль) по каплям. Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение ночи. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 165b, 600 мг, 2,93 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 0,28 мин, [М+Н]+=169,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,77-4,72 (m, 2H), 4,65-4,61 (m, 1H), 4,53 (d, J=9,9 Гц, 1H), 3,57 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,94 (dt, J=13,4, 8,0 Гц, 1H), 1,98 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 165с: 5-бром-4'-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
- 159 039493
Br (165 с, рацемат)
Промежуточное соединение 165b (400 мг, 1,954 ммоль) растворяли в DMF (10 мл). Добавляли NaH (176 мг, 4,40 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'бифенил]-2-карбонитрил (I-002, 720 мг, 2,052 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (DCM/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 165с, 450 мг, 1,027 ммоль, 52,5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,29 мин, [М+Н]+=438,1 и 440,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 7,76 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,73-7,69 (m, 2Н), 7,58 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,85 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 4,23-4,12 (m, 2H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,92-3,80 (m, 1H), 2,51 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,37 (dt, J=12,7, 7,7 Гц, 1H), 2,17 (ddd, J=12,4, 6,9, 5,4 Гц, 1H), 1,20 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 165d-энантиомер 1: 5-бром-4'-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 165с-рацемат (450 мг, 1,027 ммоль) разделяли на два пика с помощью прибора PIC Solution SFC Prep-200 при следующих условиях препаративной хроматографии: колонка: Chiralpak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% IPA/80% СО2; условия потока: 85 мл/мин, 120 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 0,5 мл ~155 мг/мл в IPA/MeOH. Чистоту каждой фракции определяли с использованием указанных ниже условий аналитической хроматографии: прибор: Aurora Analytical SFC; Колонка: Chiralpak AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 20% IPA/80% СО2; условия потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 10 мкл ~0,2 мг/мл в МеОН.
Пик 1 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 165d-энантиомера 1 (100 мг, 0,23 ммоль, 22% выход): энантиомерная чистота > 99%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 8,72 мин. LC-MS (методика А5): 2,29 мин, [М+Н]+=438,1 и 440,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,60 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,78 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 4,30-4,12 (m, 2Н), 4,02-3,97 (m, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 2,55-2,28 (m, 3H), 2,19 (ddd, J=12,4, 6,9, 5,5 Гц, 1H), 1,27-1,23 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 165е-энантиомер 2: 5-бром-4'-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Пик 2 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 165е-энантиомера 2 (100 мг, 0,23 ммоль, 22% выход): энантиомерная чистота 95,4%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 11,52 мин. LC-MS (методика А5): 2,29 мин, [М+Н]+=438,1 и 440,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,8 Гц, 2Н), 7,56 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,78 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 4,28-4,11 (m, 2H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 1H), 2,49-2,31 (m, 3Н), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,25-1,22 (m, 3Н).
- 160 039493
Промежуточное соединение 165f: 4-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-[1,1 ':3', 1 -терфенил]-4'-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 165d-энантиомера 1, 25 мг, 0,057 ммоль) и фенилбороновой кислоты (10,43 мг, 0,086 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,5 M Na2CO3 (0,114 мл, 0,171 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (4,66 мг, 5,70 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 165f, 24 мг, 0,057 ммоль, 100% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,48 мин, [М+Н]+=436,2;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,86 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,70 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,64 (t, J=7,6 Гц, 4Н), 7,55-7,49 (m, 2Н), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,79 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 4,29-4,16 (m, 2H), 4,11-3,98 (m, 1H), 3,97-3,86 (m, 1H), 2,68-2,35 (m, 3Н), 2,20 (dt, J=12,4, 6,2 Гц, 1H), 1,27-1,23 (m, 3Н).
Пример 165-энантиомер 1: 4-((2-этил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбонитрил.
К раствору промежуточного соединения 165f, 25 мг, 0,057 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (28,4 мг, 0,114 ммоль) и TMS-N3 (0,076 мл, 0,570 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 11-51% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 22,7 мг (0,047 ммоль, 83% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 165-энантиомер 1. LC-MS (методика A3): 1,29 мин, [М+Н]+=479,04;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87-7,79 (m, 3Н), 7,75 (br d, J=10,1 Гц, 2Н), 7,57-7,49 (m, 2Н), 7,477,40 (m, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 7,20 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,12 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,71 (s, 2H), 4,00 (br t, J=6,7 Гц, 2H), 3,81-3,69 (m, 2H), 2,39 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,18 (dt, J=12,4, 7,7 Гц, 1H), 2,02 (dt, J=12,2, 5,8 Гц, 1H), 1,08 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 165d-энантиомера 1, как описано выше для примера 165-энантиомера 1. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
- 161 039493
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр. удерж.; (методика) Щ NMR (500МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
166 о о θ 492,58 493,3; 1,46 мин (Методика АЗ) 7,81 - 7,76 (m, 1Н), 7,75 - 7,71 (ш, 1Н), 7,69 (s, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 7,57 (br d, 7=7,7 Гц, 1Н), 7,38 (t, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,25 - 7,18 (ш, ЗН), 7,11 (d, 7=8,0 Гц, 2Н), 4,70 (s, 2Н), 4,01 (dd, 7=7,4, 6,1 Гц, 2Н), 3,80-3,64 (m, 2Н), 2,45 - 2,33 (m, 5Н), 2,19 (dt, 7=12,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,03 (dt, 7=12,2, 5,9 Гц, 1Н), 1,09 (t, 7=7,3 Гц, ЗН)
167 т о о с ν чХ 494,56 495,38; 1,15 мин (Методика АЗ) 7,72 - 7,64 (m, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,40 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 7,21 (br t, 7=7,3 Гц, 1Н), 7,18 - 7,13 (m, 2Н), 7,12 - 7,06 (m, 2Н), 6,98 (br d, 7=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (br t, 7=7,2 Гц, 1Н), 4,69 (br s, 2Н), 4,00 (br t, 7=6,6 Гц, 2Н), 3,81 - 3,69 (m, 2Н), 2,43 - 2,31 (m, 2Н), 2,24 - 2,11 (m, 1Н), 2,06 1,99 (m, 1Н), 1,07 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН)
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 5-бром-4'-((2-этил4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрила (165е-энантиомера 2, как описано выше для примера 165-энантиомера 1.
Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
- 162 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-J6) δ м.д.
168 о 2 478,56 479,23; 1,33 мин (Методика АЗ) 7,84 - 7,76 (m, ЗН), 7,75 - 7,72 (m, 1Н), 7,68 (s, 1H), 7,50 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,21 (d, 7=8,1 Гц, 2H), 7,10 (d, 7=8,0 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,01 (dd, 7=7,5, 6,1 Гц, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 2,39 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,18 (dt, 7=12,3, 7,8 Гц, 1H), 2,09 1,96 (m, 1H), 1,09 (t, 7=7,3 Гц, 3H)
169 А Γ^Ν^0 N=N / 1 I ' N^NH uQ T 0k 492,58 493,02; 1,4 мин (Методика АЗ) 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,39 (t, 7=7,6 Гц, 1H), 7,24 (br d, 7=7,3 Гц, 1H), 7,19 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,11 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (t, 7=6,7 Гц, 2H), 3,82 - 3,66 (m, 2H), 2,46 - 2,32 (m, 5H), 2,18 (dt, 7=12,5, 7,8 Гц, 1H), 2,02 (dt, 7=12,1, 5,9 Гц, 1H), 1,08 (t, 7=7,3 Гц, 3H)
170 I о тур 494,56 495,25; 1,09 мин (Методика АЗ) 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 3H), 7,07 (br d, 7=8,1 Гц, 2H), 6,97 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 6,91 (t, 7=7,3 Гц, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,00 (dd, 7=7,6, 6,0 Гц, 2H), 3,87-3,61 (m, 2H), 2,39 (q, 7=7,3 Гц, 2H), 2,18 (dt, 7=12,4, 7,8 Гц, 1H), 2,08 - 1,97 (m, 1H), 1,08 (t, 7=7,3 Гц, 3H)
Пример 171: 2-бутил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 171а: 4'-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3ил)метил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил
- 163 039493
Промежуточное соединение 155d (240 мг, 0,500 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборолан) (190 мг, 0,749 ммоль), KOAc (123 мг, 1,249 ммоль) в диоксане (4 мл) дегазировали путем барботирования Ar в течение 1 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl2 (20,40 мг, 0,025 ммоль). Смесь герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали на масляной бане при 125°С в течение 1 ч. Реакционную смесь непосредственно загружали на силикагелевый картридж, очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 171а, 240 мг, 0,455 ммоль, 91% выход).
LC-MS (методика А5): 2,22 мин, [М+Н]+=446,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,92 (s, 1Н), 7,87 (dd, J=7,7, 0,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 2H), 4,02-3,94 (m, 2H), 2,46-2,32 (m, 2Н), 2,06 (ddd, J=13,5, 9,6, 4,4 Гц, 2Н), 1,65 (br t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,52 (br d, J=13,5 Гц, 2Н), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,27 (s, 12H), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 171b: 4'-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3ил)метил)-5-(4-метилпиридин-2-ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Раствор промежуточного соединения 171а (30 мг, 0,057 ммоль), 2-бром-4-метилпиридина (24,46 мг, 0,142 ммоль) и Pd-XPhos G3 (1,926 мг, 2,275 мкмоль) в THF (1,5 мл) добавляли K3PO4 (1,0 М, 0,114 мл, 0,114 ммоль). Смесь дегазировали Ar в течение 1 мин, затем герметично закупоривали в сосуде высокого давления и нагревали при 120°С в микроволновом реакторе в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 171b, 28 мг, 0,057 ммоль, 100% выход).
LC-MS (методика А5): 2,18 мин, [М+Н]+=393,3;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,62-8,51 (m, 1H), 8,26-8,13 (m, 1H), 8,09-7,80 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,52 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,26 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,17 (dd, J=8,3, 5,2 Гц, 1H), 6,956,84 (m, 1H), 4,77 (d, J=12,7 Гц, 2Н), 4,11-4,03 (m, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 2,47 (d, J=8,0 Гц, 3Н), 2,44-2,38 (m, 2Н), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,53 (br d, J=13,2 Гц, 2Н), 1,38 (br dd, J=14,6, 7,4 Гц, 2Н), 0,93-0,83 (m, 3Н).
Пример 171: 2-бутил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он.
К раствору 4'-((2-бутил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3-ил)метил)-5-(4-метилпиридин2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточное соединение 171b, 28,1 мг, 0,057 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (28,4 мг, 0,114 ммоль) и TMS-N3 (0,076 мл, 0,570 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 12-52% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 5,4 мг (9,68 мкмоль, 16,98% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 171. LC-MS (методика A3): 1,36 мин, [М+Н]+=536,09;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (br s, 2Н), 8,35-7,71 (m, 4Н), 7,33-6,91 (m, 4Н), 4,68 (br s, 2H), 3,99-3,81 (m, 2H), 3,80-3,61 (m, 2H), 2,40 (br s, 3Н), 2,34 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 1,94-1,64 (m, 2H), 1,60-1,40
- 164 039493 (m, 2H), 1,37-1,23 (m, 4H), 0,91-0,77 (m, 3H).
Пример 172: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-метил-8-окса-1,3диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он
N ° N-NH ό
(Пр. 172)
Промежуточное соединение 172а: N-(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетамид
Q
HN CN (172а)
К раствору промежуточного соединения 155а (500 мг, 3,07 ммоль) в DCM (6 мл) добавляли карбонат калия (2,2 г, 16 ммоль) в H2O (8 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане. Ацетилхлорид (0,306 мл, 4,30 ммоль) в DCM (4 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и при к.т. в течение 3 ч. Органическую фазу собирали. Водную фазу экстрагировали (2Х) добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (DCM/AcOEt, 0100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 172а, 100 мг, 0,595 ммоль, 19,34% выход) в виде масла.
Ή NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 3,92 (dt, J=12,4, 4,1 Гц, 2Н), 3,78-3,62 (m, 2Н), 2,33 (br d, J=13,5 Гц, 2Н), 2,01 (s, 3Н), 1,93 (ddd, J=13,8, 10,0, 4,0 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 172b: 2-метил-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-онгидрохлорид
N Г %-NHHCI / (172b)
К раствору промежуточного соединения 172а (100 мг, 0,595 ммоль) в н-пропаноле (1,5 мл) по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (1,486 мл, 5,95 ммоль). Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение ночи. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 172b, 120 мг, 0,586 ммоль, 99% выход) в виде белого твердого веще ства.
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d^ δ 4,11-4,01 (m, 2Н), 3,76 (ddd, J=12,3, 9,4, 3,0 Гц, 2Н), 2,61 (s, 3H), 2,11 (ddd, J=14,0, 9,6, 4,4 Гц, 2Н), 1,93-1,80 (m, 2H).
Промежуточное соединение 172с: ил)метилметансульфонат (6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-
Раствор I-003 (3 г, 5,26 ммоль) и TEA (1,832 мл, 13,14 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до 0°С и по каплям обрабатывали метансульфонилхлоридом (0,498 мл, 6,31 ммоль). Смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, гасили насыщ. NH4Cl и экстрагировали добавлением DCM. Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 172с, 3,4 г, 5,24 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,11 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,75 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,68 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,64 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,33-7,30 (m, 4H), 7,29 (s, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 6,95 (d, J=7,7 Гц, 5Н), 5,17 (s, 2H), 2,87 (s, 3H).
Пример 172: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-метил-8-окса-1,3
- 165 039493 диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он.
Промежуточное соединение 172b (23 мг, 0,112 ммоль) растворяли в DMF (1 мл). Добавляли NaH (10,11 мг, 0,253 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, промежуточное соединение 172с (72,9 мг, 0,112 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) и концентрировали. Образец повторно растворяли в DCM (1 мл) и обрабатывали 0,1 мл 4н. HCl в диоксане в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 8-48% В в течение 23 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 22,4 мг (0,047 ммоль, 41,6% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 172. LC-MS (методика A3): время удерживания: 1,26 мин, [М+Н]+=479,1;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,79 (br d, J=7,8 Гц, 3Н), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,45-7,36 (m, 1H), 7,21 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 2H), 4,70 (s, 2Н), 3,87 (dt, J=11,3, 3,8 Гц, 2Н), 3,80-3,67 (m, 2Н), 2,09 (s, 3Н), 1,86-1,74 (m, 2Н), 1,34 (br d, J=13,5 Гц, 2Н).
Пример 173: 2-метил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 173а: 5-бром-4'-((2-метил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 172b (100 мг, 0,489 ммоль) растворяли в DMF (3 мл). Добавляли NaH (44,0 мг, 1,099 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, I-002 (172 мг, 0,489 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 173а, 120 мг, 0,274 ммоль, 56,0% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,30 мин, [М+Н]+=438,1 и 440,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,67 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,65-7,59 (m, 2Н), 7,54 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,32 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 4,76 (s, 2H), 4,07-3,99 (m, 2H), 3,99-3,88 (m, 2Н), 2,18 (s, 3Н), 2,07 (ddd, J=13,8, 9,9, 4,4 Гц, 2Н), 1,48 (br d, J=13,5 Гц, 2Н).
Пример 173: 2-метил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-4-он аналогичным образом получали из 5-бром-4'-((2метил-4-оксо-8-окса-1,3-диазаспиро[4,5]дец-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрила (промежуточного соединения 173а), как описано выше для примера 171. LC-MS (методика А5): 1,06 мин, [М+Н]+=494,23;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 7,22-7,16 (m, 2Н), 7,12 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 4,71 (s, 2H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,80-3,69 (m, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,09 (s, 3Н), 1,87-1,76 (m, 2H), 1,33 (br d, J=13,1 Гц, 2Н).
Пример 174-энантиомер 1: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-метил-7окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
- 166 039493
Промежуточное соединение 174а: N-(3-цианотетрагидрофуран-3-ил)ацетамид г-0
HN CN Uo (i74a)
К раствору промежуточного соединения 158а (500 мг, 2,7 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли триэтиламин (1,876 мл, 13,46 ммоль). Смесь охлаждали на ледяной бане, к перемешиваемому раствору по каплям добавляли ацетилхлорид (0,335 мл, 4,71 ммоль) в DCM (2 мл). Реакционную смесь концентрировали и остаток непосредственно очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 174а, 300 мг, 1,946 ммоль, 72,0% выход) в виде масла.
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,22 (d, J=9,6 Гц, 1H), 4,05-3,91 (m, 3H), 2,61 (ddd, J=13,3, 7,8, 6,9 Гц, 1H), 2,43 (ddd, J=13,4, 7,4, 5,9 Гц, 1H), 2,01 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 174b: 2-метил-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-онгидрохлорид г-о
N f %-NHHCI / (174b)
К раствору промежуточного соединения 174а (300 мг, 1,946 ммоль) в н-пропаноле (3 мл) по каплям добавляли 4н. HCl в диоксане (4,86 мл, 19,46 ммоль). Смесь нагревали до 50°С на масляной бане в течение ночи. Смесь концентрировали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 174b, 492 мг, 2,250 ммоль, 100% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 0,34 мин, [M+H]+=155,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 4,20-4,11 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 1H), 3,91 (d, J=9,9 Гц, 1H), 2,58 (s, 2H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,40 (dt, J=13,7, 6,8 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 174с: 5-бром-4'-((2-метил-4-оксо-7-окса-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
Промежуточное соединение 174b (371 мг, 1,946 ммоль) растворяли в DMF (8 мл). Добавляли NaH (175 мг, 4,38 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 15 мин, I-002 (683 мг, 1,946 ммоль) добавляли при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщенным NH4Cl, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью ISCO (DCM/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 174с, 560 мг, 1,320 ммоль, 67,8% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,24 мин, [М+Н]+=424,1 и 426,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,66-7,61 (m, 2Н), 7,56 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,78 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 4,31-4,12 (m, 2H), 4,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 3,95-3,82 (m, 1H), 2,41 (dt, J=12,4, 8,0 Гц, 1H), 2,27-2,10 (m, 4H).
Промежуточное соединение 174d-энантиомер 1: 5-бром-4'-((2-метил-4-оксо-7-окса-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)бифенил-2-карбонитрил
- 167 039493
Промежуточное соединение 174с-рацемат (1,2 г, 2,83 ммоль) разделяли на два пика с помощью прибора PIC Solution SFC Prep-200 при следующих условиях препаративной хроматографии: колонка: Chiralpak AD-H, 30x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% IPA/75% CO2; условия потока: 85 мл/мин, 120 бар, 40°С; длина волны детекции: 238 нм; характеристики вкола: 1 мл ~30 мг/мл в MeOH/ACN. Чистоту каждой фракции определяли с использованием указанных ниже условий аналитической хроматографии: прибор: Aurora Analytical SFC; Колонка: Chiralpak AD-H 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 25% IPA/75% СО2; условия потока: 2,0 мл/мин, 150 бар, 40°С; длина волны детекции: 220 нм; характеристики вкола: 10 мкл 0,2 мг/мл в МеОН. Пик 1 собирали и концентрировали с получением промежуточного соединения 174d-энантиомера 1 (300 мг, 0,707 ммоль, 25% выход): энантиомерная чистота > 99,0%. Вр. удерж. в хиральной аналитической хроматографии = 8,14 мин. LC-MS (методика А5): 2,24 мин, [М+Н]+=424,1 и 426,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, J=1,1 Гц, 1H), 7,67-7,61 (m, 2Н), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,34 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 4,79 (d, J=6,3 Гц, 2Н), 4,26-4,16 (m, 2Н), 4,05-3,98 (m, 1H), 3,93 (d, J=8,5 Гц, 1H), 2,57-2,29 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 4Н).
Пример 174-энантиомер 1 получали из промежуточного соединения 174d-энантuомера 1, как описано выше для примера 165. LC-MS (методика A3): 1,3 мин, [М+Н]+=465,25;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,80 (br d, J=7,9 Гц, 3Н), 7,76-7,72 (m, 1Н), 7,70 (s, 1Н), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 1Н), 7,21 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,12 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,75 (q, J=8,9 Гц, 2H), 2,17 (dt, J=12,3, 7,9 Гц, 1Н), 2,08 (s, 3Н), 2,02 (dt, J=11,7, 6,0 Гц, 1Н).
Пример 175: 2-этил-5,7-диметил-3 -((6-(3 '-метил-4-( 1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3 -ил)пиридин-3 ил)метил)-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 175а: 4-хлор-2-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-uмидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)бензонитрил
Смесь промежуточного соединения 039а (100 мг, 0,290 ммоль) и (5-хлор-2-цианофенил)бороновой кислоты (68,3 мг, 0,377 ммоль) в THF (3 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,579 мл, 0,869 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (11,83 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом ре акторе при 125°С в течение 70 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный образец в 2 мл DCM обрабатывали TEA (0,202 мл, 1,448 ммоль) с последующим добавлением TFAA (0,061 мл, 0,434 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 175а, 65 мг, 0,162 ммоль, 55,8% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,18 мин, [М+Н]+=402,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,73 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,74 (dd, J=9,9, 8,5 Гц, 2Н),
- 168 039493
7,63 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 2,88 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 175b: 3-(5-((2-этuл-5,7-дuметuл-3Н-uмuдазо[4,5-b]пuридин-3ил)метил)пиридин-2-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 175а (32 мг, 0,080 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (32,5 мг, 0,239 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,143 мл, 0,143 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (6,74 мг, 7,96 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 175b, 36 мг, 0,079 ммоль, 99% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,44 мин, [М+Н]+=458,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,75 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,04 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,86 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,73 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,26 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,57 (s, 2Н), 2,90 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 175: 3-((6'-(2H-тетразол-5-uл)-2-(трифторметоксu)-[1,1':3',1 ''-терфенил]-4-ил)метил)-2этил-5,7-диметил-3H-имидазо [4,5 -^пиридин.
К раствору 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-3'метил-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 175b, 36 мг, 0,079 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (39,2 мг, 0,157 ммоль) и TMS-N3 (0,104 мл, 0,787 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением 29,6 мг (0,057 ммоль, 72% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 175. LC-MS (методика A3): 1,47 мин, [М+Н]+=501,23;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,78 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,26 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,85 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,40 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 176: 3-((6-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Пример 176 аналогичным образом получали из промежуточного соединения 175а, как описано выше для примера 001. LC-MS (методика A3): 1,37 мин, [М+Н]+=487,22;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,83-7,73 (m, 3Н), 7,51 (br t, J=7,4 Гц, 3Н), 7,44 (br d, J=4,7 Гц, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 177: 2-этил-5,7-диметил-3 -((5 -(3 '-метил-4-( 1 Н-тетразол-5 -ил)бифенил-3 -ил)пиридин-2ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
- 169 039493
Промежуточное соединение 177а: (5-бромпиридин-2-ил)метилметансульфонат
Раствор (5-бромпиридин-2-ил)метанола (500 мг, 2,66 ммоль) в THF (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали TEA (0,482 мл, 3,46 ммоль) и метансульфонилхлоридом (0,252 мл, 3,19 ммоль). Смесь медленно нагревали до к.т. и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и смесь экстрагировали добавлением DCM. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали с получением (5-бромпиридин-2-ил)метилметансульфоната (промежуточное соединение 177а, 700 мг, 2,63 ммоль, 99% выход), который использовали на следующей стадии без очистки. LC-MS (методика А5): 1,72 мин, [М+Н]+=265,9 и 267,9;
’H NMR (500 МГц, CDCI3) δ 8,68 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,10 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 177b: 3-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо [4,5 - Ь]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (200 мг, 1,141 ммоль) в DMF (4,1 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (59,3 мг, 1,484 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 177а (349 мг, 1,313 ммоль) в DMF (1,6 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 177b, 320 мг, 0,927 ммоль, 81% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,02 мин, [М+Н]+=345,1 и 347,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,62 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,07-6,69 (m, 2Н), 5,52 (s, 2Н), 2,87 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 177с: 6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-3 -илбороновая кислота
Раствор промежуточного соединения 177b (320 мг, 0,927 ммоль), KOAc (182 мг, 1,854 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолана) (259 мг, 1,020 ммоль) и PdCl2(dppf) (37,8 мг, 0,046 ммоль) в диоксане (5 мл) дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит и очищали методом препаративной HPLC (колонка: Phenomenex AXIA Luna 100x30 мм 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; подвижная фаза В: 90:10 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; градиент: 0-100% В в течение 10 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 40 мл/мин) с получением 400 мг (0,92 ммоль, 98% выход) указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 177с) в виде соли TFA. LC-MS (методика А5): 1,58 мин, [М+Н]+=311,2;
1Н NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 8,64 (br d, J=10,7 Гц, 1H), 8,24-8,03 (m, 1H), 7,58 (br t, J=7,0 Гц, 1Н), 7,34 (s, 1Н), 5,89 (br d, J=5,5 Гц, 2Н), 4,92 (br s, 2H), 2,67 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,46 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
- 170 039493
Промежуточное соединение 177d: 4-хлор-2-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)пиридин-3-ил)бензонитрил
Cl (177d)
Смесь промежуточного соединения 177с (177 мг, 0,418 ммоль) и 4-хлор-2-йодбензонитрила (100 мг, 0,380 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали 1,5 M Na2CO3 (1,012 мл, 1,518 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (15,50 мг, 0,019 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 177d, 120 мг, 0,299 ммоль, 79% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А5): 2,17 мин, [М+Н]+=402,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (d, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (dd, J=8,1, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,92 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 177е: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)пиридин-3-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 177d (33 мг, 0,082 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (33,5 мг, 0,246 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,148 мл, 0,148 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (6,95 мг, 8,21 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 177е, 26 мг, 0,057 ммоль, 69,2% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,44 мин, [М+Н]+=458,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,80 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,90-7,85 (m, 2H), 7,72 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,69 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,47-7,37 (m, 4H), 7,15 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 2,95 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,39 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 177: 2-этил-5,7-диметил-3 -((5 -(3 '-метил-4-( 1 Н-тетразол-5-ил)бифенил-3 -ил)пиридин-2 ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 177е (26 мг, 0,057 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (28,3 мг, 0,114 ммоль) и TMS-N3 (0,075 мл, 0,568 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 19-59% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 12,5 мг (0,025 ммоль, 43,6% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 177. LC-MS (методика A3): 1,54 мин, [М+Н]+=501,07;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 7,63 (br d, J=15,9 Гц, 2H), 7,60-7,53 (m, 2H), 7,36 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,06 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,55 (s, 2Н), 2,85 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,55 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного
- 171 039493 соединения 177d, как описано выше для примера 177. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
Пр. Структура Μ.μ. LC-MS m/z [М + Н]+;вр. удерж.; (методика) 'Н NMR (500МГц, DMSO-Тб) δ м.д.
178 N=N νΧνη Οχ V Ό 502,58 503,28; 1,27 мин (Методика АЗ) 8,28 (s, 1Н), 7,76 (s, 2Н), 7,62 (s, 1Н), 7,57 (br d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,22 (br t, J=7,6 Гц, 1H), 7,09 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,99 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,96 6,89 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3H)
179 Ν=Ν νΧνη Ύ η Τ Υ Ο 486,58 487,31; 1,58 мин (Методика АЗ) 8,33 (d, 7=1,5 Гц, 1H), 7,93 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 4H), 7,61 (dd, 7=7,9, 2,1 Гц, 1H), 7,55 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,83 (q, 7=7,6 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,26 (t, 7=7,5 Гц, 3H)
180 /X- Ν=Ν Ν^ΝΗ Ύ η Υ Μ ο ΌΗ 516,61 517,2; 1,11 мин (Методика АЗ) 8,34 (s, 1H), 7,95 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,89 - 7,77 (m, 4H), 7,64 (dd, J=8,2,1,8 Гц, 1H), 7,46 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,93 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,57 (s, 2H), 2,56 (br s, 3H), 1,30 (t, J=7,5 Гц, 3H)
Пример 181: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3,5-диметил[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 181а: метил-5-хлор-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин3-ил)метил)бифенил-2-карбоксилат
- 172 039493
Смесь промежуточного соединения 001d (100 мг, 0,256 ммоль) и метил-4-хлор-2-йодбензоата (68,9 мг, 0,232 ммоль) в THF (5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,465 мл, 0,697 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (9,49 мг, 0,012 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 181а, 100 мг, 0,230 ммоль, 99% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А5): 2,30 мин, [М+Н]+=434,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,40 (dd, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,33 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,63 (s, 3Н), 2,84 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 1,35 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 181: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3,5-диметил[1,1':3',1 -терфенил] -4'-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 181а (20 мг, 0,046 ммоль) и (3,5-диметилфенил)бороновой кислоты (20,74 мг, 0,138 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,083 мл, 0,083 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (1,951 мг, 2,304 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 М NaOH (0,138 мл, 0,277 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 28-68% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 8,5 мг ( 0,017 ммоль, 37,7% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 181. LC-MS (методика A3): 1,81 мин, [М+Н]+=490,34;.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,80 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,36 (br d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,33 (s, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,19 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,03 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,54 (s, 6H), 2,33 (s, 6H), 1,29 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 181а, как описано выше для примера 181. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
- 173 039493
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [Μ + Η]+; вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-t/б) δ м.д.
182 j/aa АЛ о^он А 0^ 475,59 476,13; 1,67 мин (Методика АЗ) 7,76 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,69 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 5H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,20 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,15 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,81 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,35(s, 3H), 1,28 - 1,23 (m, 3H).
183 °^°н у 0 НСУ 491,59 492,29; 1,16 мин (Методика АЗ) 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,74 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,42 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,39 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,16 7,10 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 2,97 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3H)
184 +5А Ал\ о^он А 1 /ОН и 477,56 478,32; 1,27 мин (Методика АЗ) 7,74 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 3H), 7,18 (brt, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 6,98 - 6,90 (m, 2H), 6,88 (br t, J=7,2 Гц, 1H), 5,49 (s, 2H), 2,80 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,54 (s, 6H), 1,23 (br d, J=7,6 Гц, 3H).
185 АА Алл о^он А ό qAn^ 532,64 533,24; 1,34 мин (Методика АЗ) 7,86 - 7,80 (m, 2H), 7,78 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 7,46 (m, 2H), 7,39 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,18 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 6,98 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 6H), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Гц, 3H)
- 174 039493
Пример 186: 2-этил-5,7-диметил-3-((5-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиразин-2ил)метил)-3 Н-имидазо[4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 186а: 2-бром-5-(бромметил)пиразин N^k/Br (186a)
2-Бром-5-метилпиразин (300 мг, 1,734 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (8 мл), добавляли NBS (370 мг, 2,081 ммоль) и бензоилпероксид (21,00 мг, 0,087 ммоль) и полученную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор возвращали к к.т., концентрировали в условиях пониженного давления и очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 186а, 140 мг, 0,556 ммоль, 32,1% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,77 мин, [М+Н]+=250,9 и 251,9;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,80 (s, 2H), 4,58 (s, 2H).
Промежуточное соединение 186b: 3-((5-бромпиразин-2-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]nиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (108 мг, 0,618 ммоль) в DMF (2,0 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (29,6 мг, 0,741 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 186а (140 мг, 0,648 ммоль) в DMF (0,8 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 186b, 140 мг, 0,404 ммоль, 65,5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,90 мин, [М+Н]+=346,0 и 348,0;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,96 (q, J=7,7 Гц, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 186с: 4-хлор-2-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиразин-2-ил)бензонитрил
Смесь промежуточного соединения 186b (100 мг, 0,289 ммоль) и (5-хлор-2-цианофенил)бороновой кислоты (68,1 мг, 0,375 ммоль) в THF (3 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,578 мл, 0,866 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (11,79 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный образец в 2 мл DCM обрабатывали TEA (0,201 мл, 1,444 ммоль) с последующим добавлением TFAA (0,061 мл, 0,433 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 186с, 80 мг, 0,199 ммоль, 68,8% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,16 мин, [М+Н]+=403,1;
- 175 039493
1Н NMR (500 МГц, CDCI3) δ 9,00 (d, J=1,4 Гц, 1H), 8,70 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,68 (s, 2Н), 3,00 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,43 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 186d: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиразин-2-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 186с (40 мг, 0,099 ммоль) и толилбороновой кислоты (40,5 мг, 0,298 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,179 мл, 0,179 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (8,40 мг, 9,93 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 186d, 45 мг, 0,098 ммоль, 99% выход) в виде бесцветного масла. LC-MS (методика А5): 2,37 мин, [М+Н]+=459,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 9,02 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,99 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,89 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,46-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1H), 7,30-7,23 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,68 (s, 2Н), 3,01 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 186: 2-этил-5,7-диметил-3-((5-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиразин-2ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 186d (35 мг, 0,076 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (38,0 мг, 0,153 ммоль) и TMS-N3 (0,101 мл, 0,763 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 20-60% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 23,1 мг (0,046 ммоль, 60,3% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 186. LC-MS (методика A3): 1,49 мин, [М+Н]+=502,25;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H), 7,92 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,59 (br s, 1H), 7,56 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (br t, J=7,5 Гц, 1H), 7,21 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (br s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,31 (br t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 187: 3-((5-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиразин-2-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
Пример 187 аналогичным образом получали из промежуточного соединения 186с, как описано выше для примера 186. LC-MS (методика A3): 1,32 мин, [М+Н]+=488,22;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,90 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,86 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,12-2,96 (m, 2H), 2,56 (s, 6H), 1,40-1,32 (m, 3Н).
Пример 188: 2-этил-5,7-диметил-3-((5-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиримидин-2ил)метил)-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
- 176 039493
Промежуточное соединение 188а: 5-бром-2-(бромметил)пиримидин
5-Бром-2-метилпиримидин (1,0 г, 5,78 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (15 мл), добав ляли NBS (1,234 г, 6,94 ммоль) и бензоилпероксид (0,070 г, 0,289 ммоль) и полученную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор возвращали к к.т., концентрировали в условиях пониженного давления и очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 188а, 370 мг, 1,469 ммоль, 25,4% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,77 мин, [М+Н]+=252,8;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,82 (s, 2H), 4,60 (s, 2H).
Промежуточное соединение 188b: 3-((5-бромпиримидин-2-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо [4,5 -Ь]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (370 мг, 2,111 ммоль) в DMF (7,5 мл) добавляли гидрид натрия (110 мг, 2,74 ммоль) при к.т. и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 188а (558 мг, 2,217 ммоль ) в DMF (3,0 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 188b, 320 мг, 0,924 ммоль, 43,8% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,80 мин, [М+Н]+=346,1 и 348,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,72 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 5,66 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 188с: 2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиримидин-5 -илбороновая кислота
Промежуточное соединение 188b (320 мг, 0,924 ммоль), KOAc (181 мг, 1,848 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (258 мг, 1,017 ммоль) и PdCl2(dppf) (37,7 мг, 0,046 ммоль) в диоксане (5,0 мл) дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали через целит и очищали методом препаративной HPLC (колонка: Phenomenex AXIA Luna 100x30 мм 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; подвижная фаза В: 90:10 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; градиент: 0-100% В в течение 10 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 40 мл/мин) с получением 390 мг (0,917 ммоль, 99% выход) указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 188с) в виде соли TFA. LC-MS (методика А5): 1,60 мин, [М+Н]+=312,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 8,94 (s, 2H), 7,16 (s, 1Н), 5,95 (s, 2H), 3,17 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 1,52-1,40 (m, 3Н).
- 177 039493
Промежуточное соединение 188d: 4-хлор-2-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиримидин-5-ил)бензонитрил
Смесь промежуточного соединения 188с (200 мг, 0,470 ммоль) и 4-хлор-2-йодбензонитрила 124 мг, 0,470 ммоль) в THF (8 мл) обрабатывали 1,5 M Na2CO3 (1,254 мл, 1,882 ммоль)) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (19,21 мг, 0,024 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 188d, 100 мг, 0,248 ммоль, 52,8% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 2,09 мин, [М+Н]+=403,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,86 (s, 2H), 7,78 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 7,57 (d, J=8,3 Гц, 1Н), 6,90 (s, 1Н), 5,80 (s, 2Н), 2,88 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,57 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 188е: 3-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)пиримидин-5-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 188d (25 мг, 0,062 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (25,3 мг, 0,186 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,112 мл, 0,112 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (5,25 мг, 6,21 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в мик роволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 188е, 28 мг, 0,061 ммоль, 98% выход) в виде бесцветного масла. LC-MS (методика А5): 2,41 мин, [М+Н]+=459,2;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,93 (s, 2H), 7,90 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,66 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,48-7,37 (m, 3Н), 7,34-7,23 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,82 (s, 2H), 2,91 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,68 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 188: 2-этил-5,7-диметил-3-((5-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиримидин-2ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 188е (28,4 мг, 0,062 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (30,9 мг, 0,124 ммоль) и TMS-N3 (0,082 мл, 0,620 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 20-60% В в течение 23 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 19,5 мг (0,038 ммоль, 61,4% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 188. LC-MS (методика A3): 1,5 мин, [М+Н]+=502,21;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,63 (s, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=7,5 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,05-2,67 (m, 2H), 2,53 (br s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 0,88 (br t, J=7,2 Гц, 3Н).
- 178 039493
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 188d, как описано выше для примера 188. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [M + H]+; вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSOY) δ м.д.
189 N N=N I N Φ XNH V ^L,OH и 503,57 504,18; 1,2 мин (Методика АЗ) 8,61 (s, 2Н), 7,88 (s, 2Н), 7,71 (s, 1Н), 7,43 (br d, J=7,6 Гц, 1Н), 7,29 -7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6,95 - 6,80 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,52 (br s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Гц, ЗН)
190 /''isT N N=N I n ilJnh H Y V 0 487,57 488,04; 1,37 мин (Методика АЗ) 8,66 (s, 2H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 7,48 7,39 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 2,81 (q, J=7,6 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, ЗН)
Пример 191: 2-этил-5,7-диметил-3-((6-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиридазин-3ил)метил)-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 191а: 3-((6-бромпиридазин-3-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо [4,5 -Ь]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (200 мг, 1,141 ммоль) в DMF (4,0 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (100 мг, 2,51 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор 3-бром-6-(бромметил)пиридазингидробромида (399 мг, 1,198 ммоль) в DMF (1,6 мл) добавляли и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 191а, 270 мг, 0,780 ммоль, 68,3% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,70 мин, [М+Н]+=346,0 и 348,0;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,57 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 2,95 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 191b: 4-хлор-2-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3
- 179 039493 ил)метил)пиридазин-3-ил)бензонитрил
Смесь промежуточного соединения 191а (100 Cl (191b) мг, 0,289 ммоль) и 4-хлор-2-(5,5-диметил-1,3,2 диоксаборинан-2-ил)бензонитрила (94 мг, 0,375 ммоль) в THF (3 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,578 мл, 0,866 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (11,79 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 125 °С в течение 75 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный образец в 2 мл DCM обрабатывали TEA (0,201 мл, 1,444 ммоль) с последующим добавлением TFAA (0,061 мл, 0,433 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 191b, 40 мг, 0,099 ммоль, 34,4% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,04 мин, [М+Н]+=403,0;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,06 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,95 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,79 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,657,55 (m, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,89 (s, 2Н), 3,01 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 191с: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридазин-3-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 191b (40 мг, 0,099 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (40,5 мг, 0,298 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,179 мл, 0,179 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (8,40 мг, 9,93 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 191с, 35 мг, 0,076 ммоль, 77% выход) в виде бесцветного масла. LC-MS (методика А5): 2,35 мин, [М+Н]+=459,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,26 (d, J=1,1 Гц, 1H), 8,01 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,33-7,20 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,90 (s, 2Н), 3,04 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 191: 2-этил-5,7-диметил-3-((6-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиридазин-3ил)метил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ъ]пиридин.
К раствору промежуточного соединения 191с (35 мг, 0,076 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (38,0 мг, 0,153 ммоль) и TMS-N3 (0,101 мл, 0,763 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 22 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 18,2 мг (0,036 ммоль, 46,7% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 191. LC-MS (методика A3): 1,38 мин, [М+Н]+=502,26;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,08-7,94 (m, 2H), 7,91 (d, J=7,9 Гц, 1Н), 7,75 (d, J=8,9 Гц, 1Н), 7,65 (s, 1Н), 7,61 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,78 (s, 2H), 2,98-2,78 (m, 2H), 2,56 (s, 3Н), 2,51 (br s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 192: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(пиридин-2- 180 039493 ил)бифенил-2-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 192а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)6-(метоксикарбонил)бифенил-3 -илбороновая кислота
В сосуд высокого давления, содержащий промежуточное соединение 181а (100 мг, 0,230 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (10,99 мг, 0,023 ммоль), Pd2(dba)3 (21,10 мг, 0,023 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (117 мг, 0,461 ммоль), добавляли диоксан (2 мл) с последующим добавлением KOAc (113 мг, 1,152 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 105 °С в течение 60 мин. Смесь охлаждали и фильтровали через целит и очищали методом препаративной HPLC (колонка: Phenomenex AXIA Luna 100x30 мм 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ACN: H2O с 10 мМ TFA; подвижная фаза В: 90:10 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; градиент: 0-100% В в течение 10 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 192а, 88 мг, 0,199 ммоль, 86% выход).
LC-MS (методика А5): 2,16 мин, [М+Н]+=444,1;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 7,91-7,52 (m, 3Н), 7,42-7,28 (m, 5H), 5,79 (s, 2H), 3,74-3,59 (m, 3H), 3,23 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,72 (s, 3Н), 2,68 (s, 3Н), 1,39 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 192: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(пиридин-2ил)бифенил-2-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 192а (22 мг, 0,050 ммоль) и 2-бромпиридина (23,52 мг, 0,149 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,089 мл, 0,089 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (4,20 мг, 4,96 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 М NaOH ((0,248 мл, 0,496 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 40-80% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 2,3 мг ( 0,005 ммоль, 9,6% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 192. LC-MS (методика A3): 1,14 мин, [М+Н]+=463,16;.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (br d, J=4,3 Гц, 1H), 8,07 (br dd, J=17,5, 8,1 Гц, 2Н), 7,99 (s, 1H), 7,89 (br t, J=7,6 Гц, 1H), 7,73 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,40 (br d, J=7,6 Гц, 3Н), 7,16 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,54 (s, 6H), 1,28 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 192а, как описано выше для примера 192. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика A3, методика А4 или методика А5.
- 181 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [М + Н]+;вр. удерж.; (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-t/б) δ м.д.
193 СООН Г j) 476,58 477,21; 1,23 мин (Методика Al) 8,52 (d, J=4,9 Гц, 1Н), 8,13 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,36 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,25 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 7,21 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,92 - 2,83 (m, 2H), 2,55 (br s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3H)
194 NA\\ COOH V if 490,61 491,26;1,41 мин (Методика АЗ) 8,13 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,36 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 7,19 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3H).
Пример 195: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 195а: 4-бром-2-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)пиридин-3-ил)бензойная кислота
Смесь промежуточного соединения 177с (неочищенный бороновый эфир, 60 мг, 0,107 ммоль) и 4бром-2-йодбензойной кислоты (35,0 мг, 0,107 ммоль) в NMP/H2O (1:1, 1 мл) обрабатывали K2CO3 (32,6 мг, 0,236 ммоль) с последующим добавлением Pd2(dba)3 (9,80 мг, 10,71 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Смесь охлаждали и фильтровали через целит и очищали методом препаративной HPLC (колонка: Phenomenex AXIA Luna 100x30 мм 5 мкм; подвижная фаза А: 10:90 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; подвижная фаза В: 90:10 ACN: Н2О с 10 мМ TFA; градиент: 0100% В в течение 10 мин, затем удерживание в течение 2 мин при 100% В; скорость элюции: 40 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 195а, 17 мг, 0,037 ммоль, 34,5% выход).
- 182 039493
LC-MS (методика А5): 2,27 мин, [М+Н]+=465,1 и 467,1.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,91 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,76 (br s, 1H), 7,65 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,44 (br s, 2H), 5,84 (br s, 2H), 3,26 (br s, 2H), 2,72-2,54 (m, 6H), 1,38 (brs, 3H).
Пример 195: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 195а (17 мг, 0,037 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (14,90 мг, 0,110 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,5 M Na2CO3 (0,073 мл, 0,110 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf (2,98 мг, 3,65 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 17-57% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 7,8 мг (0,016 ммоль, 44,8% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 195. LC-MS (методика A3): 1,44 мин, [М+Н]+=477,11;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 7,87 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,75 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,54 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,21 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,59 (s, 2H), 2,87 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,52 (br s, 3H), 2,50 (br s, 3H), 2,37 (s,
3H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 196: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-карбоновая кислота
Пример 196 аналогичным образом получали из промежуточного соединения 195а, как описано выше для примера 195. LC-MS (методика A3): 1,42 мин, [М+Н]+=463,32;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,77 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,63 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,20 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H),
5,60 (s, 2H), 2,87 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,52 (br s, 3Н), 2,50 (br s, 3H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 197: 2-этил-5,7-диметил-3-((2-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиримидин-5ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин
N=N
L N^NH
CfX N T
UL (Пр. 197)
Промежуточное соединение 197а: 2-бром-5-(бромметил)пиримидин
Br
Ct N Br (197a)
К суспензии (2-хлорпиримидин-5-ил)метанола (330 мг, 2,283 ммоль) в DCM (6,0 мл) по каплям добавляли раствор PBr3 (0,323 мл, 3,42 ммоль) в DCM (0,3 мл) по каплям. Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Смесь концентрировали в условиях пониженного давления и очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 197а, 110 мг, 0,437 ммоль, 19,13% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,72 мин, [М+Н]+=252,8;
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 8,67 (s, 2H), 4,68 (s, 2H).
Промежуточное соединение 197b: 3-((2-бромпиримидин-5-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин
- 183 039493
К раствору промежуточного соединения 001с (69,6 мг, 0,397 ммоль) в DMF (2,0 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (20,64 мг, 0,516 ммоль)) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор промежуточного соединения 197а (100 мг, 0,397 ммоль) в DMF (0,8 мл) и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4Cl. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 197b, 71 мг, 0,205 ммоль, 51,7% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,80 мин, [М+Н]+=346,0 и 348,0;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,62 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,42 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 2,89 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,59 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1,43 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 197с: 4-хлор-2-(5-((2-этил-5,7-дuметил-3Н-имuдазо[4,5-b]nирuдин-3ил)метил)пиримидин-2-ил)бензонитрил
С| (197с)
Смесь промежуточного соединения 197b (70 мг, 0,202 ммоль) и (5-хлор-2-цианофенил)бороновой кислоты (47,7 мг, 0,263 ммоль) в THF (3 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,404 мл, 0,607 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (16,51 мг, 0,020 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 75 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали. Неочищенный образец в 2 мл DCM обрабатывали TEA (0,141 мл, 1,011 ммоль) с последующим добавлением TFAA (0,043 мл, 0,303 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 197с, 40 мг, 0,099 ммоль, 49,1% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,27 мин, [М+Н]+=403,1.
Промежуточное соединение 197d: 3-(5-((2-этил-5,7-дuметил-3Н-uмuдазо[4,5-b]nирuдин-3ил)метил)пиримидин-2-ил)-3'-метилбифенил-4-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 197с (20 мг, 0,050 ммоль) м-толилбороновой кислоты (6,75 мг, 0,050 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,089 мл, 0,089 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (4,20 мг, 4,96 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 60 мин. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 197d, 20 мг, 0,044 ммоль, 88%) в виде бесцветного масла. LC-MS (методика А5): 2,49 мин, [М+Н]+=459,0;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,87 (s, 2H), 8,61 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,79 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (d, J=7,7 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,93 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,46 (s, 3Н), 1,44 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 197: 2-этил-5,7-диметил-3-((2-(3'-метил-4-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-3-ил)пиримидин-5uл)метuл)-3Н-имидазо[4,5-b]пирuдин.
- 184 039493
К раствору промежуточного соединения 197d (20 мг, 0,044 ммоль) в толуоле (1,5 мл) добавляли оксид дибутилолова (21,71 мг, 0,087 ммоль) и TMS-N3 (0,058 мл, 0,436 ммоль). Затем реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение ночи за взрывозащитным экраном (в соответствии с методикой, описанной в J. Org. Chem, 1993, 55, 4139). После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 17,8 мг (0,035 ммоль, 81% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 197. LC-MS (методика A3): 1,44 мин, [М+Н]+=502,04;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,67-7,51 (m, 2Н), 7,40 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=7,3 Гц, 1Н), 6,98 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,92 (q, J=7,4 Гц, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 198: 3-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-5-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 198а: метил-4-хлор-2-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-5-ил)бензоат
Смесь (2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-5-ил)бороновой кислоты (промежуточное соединение 188с, 45 мг, 0,145 ммоль) и метил-4-хлор-2-йодбензоата (40 мг, 0,135 ммоль ) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,270 мл, 0,405 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (5,51 мг, 6,75 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 198а, 36 мг, 0,083 ммоль, 61,2% выход) в виде желтого масла. LC-MS (методика А5): 2,20 мин, [М+Н]+=436,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H), 8,67-8,44 (m, 1H), 8,03 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=8,5, 2,2 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,78 (s, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 2,87 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,67 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 1,39 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 198: 3-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-5-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь метил-4-хлор-2-(2-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин5-ил)бензоата (промежуточное соединение 198а, 18 мг, 0,041 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (16,84 мг, 0,124 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,074 мл, 0,074 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (1,748 мг, 2,065 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 М NaOH (0,124 мл, 0,248 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 30-70% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 10,6 мг ( 0,022 ммоль, 53,8% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 198. LC-MS (мето
- 185 039493 дика A3): 1,42 мин, [М+Н]+=478,35;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 2H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,85 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (br d, J=7,4 Гц, 1H), 7,37 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (br d, J=7,4 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,72 (s, 2H), 2,84 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 2,48 (s, 3Н), 2,39 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 199: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 199а: этил-4-хлор-2-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)бензоат
Смесь промежуточного соединения 186b (40 мг, 0,116 ммоль) и (5-хлор-2(этоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (31,7 мг, 0,139 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,231 мл, 0,347 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (9,43 мг, 0,012 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупори вали и облучали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 199а, 44 мг, 0,098 ммоль, 85% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,23 мин, [М+Н]+=450,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,60 (d, J=8,5 Гц, 2Н), 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,21-4,06 (m, 2Н), 3,02 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,64 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,44 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 199: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)пиразин-2-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь этил-4-хлор-2-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)пиразин-2ил)бензоата (промежуточное соединение 199а, 44 мг, 0,098 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (39,9 мг, 0,293 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,176 мл, 0,176 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (8,28 мг, 9,78 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 М NaOH (0,293 мл, 0,587 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 13,3 мг (0,027 ммоль, 27,3% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 199. LC-MS (методика A3): 1,4 мин, [М+Н]+=478,22;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,94-7,87 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,93 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,56 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 1,32 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 200: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридазин-3-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота
- 186 039493
(Пр. 200)
Промежуточное соединение 200а: этил-4-хлор-2-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)пиридазин-3-ил)бензоат
С| (200а)
Смесь промежуточного соединения 191а (50 мг, 0,144 ммоль) и (5-хлор-2(этоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (39,6 мг, 0,173 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,289 мл, 0,433 ммоль)) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (11,79 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупори вали и облучали в микроволновом реакторе при 125 °С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 200а, 40 мг, 0,089 ммоль, 61,6% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,19 мин, [М+Н]+=450,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,54 (br d, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (d, J=0,8 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,85 (s, 2H), 4,14 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,01 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,62 (s, 3H), 1,39 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,06 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 200: 3-(6-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридазин-3-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 200а (20 мг, 0,044 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (18,13 мг, 0,133 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,080 мл, 0,080 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (3,76 мг, 4,45 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 M NaOH (0,133 мл, 0,267 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 19-59% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 14,5 мг ( 0,032 ммоль, 71,8% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 200. LC-MS (методика A3): 1,35 мин, [М+Н]+=478,1;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,01-7,92 (m, 2Н), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (br d, J=7,4 Гц, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,92 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,53 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н), 1,30 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 201: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2ил)бифенил-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 201а: неопентил-4-бром-2-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5- 187 039493
Ь]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)бензоат
Br (Пр. 201а)
Смесь промежуточного соединения 039а (50 мг, 0,145 ммоль) и (5-бром-2((неопентилокси)карбонил)фенил)бороновой кислоты (59,3 мг, 0,188 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,290 мл, 0,434 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (11,83 мг, 0,014 ммоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герме тично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 201а, 20 мг, 0,037 ммоль, 25,8% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,51 min, [М+Н]+=535,2 и 537,2;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,63 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,68 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,56 (dd, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,89 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,71 (s, 9H).
Пример 201: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2ил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 201а (20 мг, 0,037 ммоль) и фенилбороновой кислоты (13,66 мг, 0,112 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 M Na2CO3 (0,075 мл, 0,112 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (3,05 мг, 3,73 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 М NaOH (0,131 мл, 0,261 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 15 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 15-55% В в течение 19 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 7,6 мг (0,016 ммоль, 41,3% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 201. LC-MS (методика A3): 1,37 мин, [М+Н]+=463,31;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,52 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (br d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,64 (s, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,89 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,55 (s, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 1,29 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 202: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 202а: 5-(бромметил)-2-хлорпиримидин
Вг
О (202а)
2-Хлор-5-метилпиримидин (200 мг, 1,556 ммоль) растворяли в тетрахлориде углерода (5 мл), NBS (332 мг, 1,867 ммоль) и добавляли бензоилпероксид (18,84 мг, 0,078 ммоль) и полученную смесь нагревали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционный раствор возвращали к к.т., концентрировали в условиях пониженного давления и очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 202а, 116 мг, 0,559 ммоль, 35,9% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,62 мин, [М+Н]+=206,9 и 208,9;
- 188 039493 ‘H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,69 (s, 2H), 4,44 (s, 2H).
Промежуточное соединение 202b: 3-((2-хлорпиримидин-5-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
К раствору промежуточного соединения 001с (90 мг, 0,514 ммоль) в DMF (2,0 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (26,7 мг, 0,668 ммоль) и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 30 мин. Затем раствор промежуточного соединения 202а (112 мг, 0,539 ммоль) в DMF (0,8 мл) добавляли и полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 ч до гашения насыщенным водным раствором NH4C1. Смесь разбавляли EtOAc и экстрагировали. Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали перед очисткой с помощью ISCO (гекс./EtOAc, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 202Ь, 87 мг, 0,288 ммоль, 56,1% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А5): 1,79 мин, [М+Н]+=302,2;
‘H NMR (500 МГц, CDCI3) δ 8,60 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,42 (s, 2H), 2,88 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,62 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 202с: 2-этил-3-((2-йодпиримидин-5-ил)метил)-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин
HI (306 мкл, 2,320 ммоль), предварительно охлажденный до 0°С, добавляли к 3-((2-хлорпиримидин5-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридину (70 мг, 0,232 ммоль) в небольшом сосуде. Смесь выдерживали и энергично перемешивали при 0°С в течение 50 мин. Светло-коричневато-зеленую суспензию быстро нейтрализовывали при 0°С насыщенным водным раствором карбоната калия и обесцвечивали дисульфитом калия при 0°С. Водный раствор экстрагировали добавлением диэтилового эфира, сушили над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Неочищенный образец очищали с помощью ISCO (гексаны/AcOEt, 0-100%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 202с, 30 мг, 0,076 ммоль, 32,9% выход).
LC-MS (методика А5): 1,89 мин, [М+Н]+=394,0;
‘H NMR (500 МГц, CDCl3) 5 8,45 (s, 2Н), 6,92 (s, 1H), 5,38 (s, 2Н), 2,88 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,63 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 202d:
ci (202d)
Смесь промежуточного соединения 202с (30 мг, 0,076 ммоль) и (5-хлор-2(этоксикарбонил)фенил)бороновой кислоты (20,91 мг, 0,092 ммоль) в THF (1,5 мл) обрабатывали 1,5 М Na2CO3 (0,153 мл, 0,229 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (6,23 мг, 7,63 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 125 °С в течение 30 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли DCM и экстрагировали. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO4 и концентрировали досуха и остаток очищали с помощью ISCO (DCM/MeOH, 0-20%) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 202d, 22 мг, 0,049 ммоль, 64,1% выход) в виде янтарного масла. LC-MS (методика А5): 2,29 мин, [М+Н]+=450,1;
‘Н NMR (500 МГц, CDCI3) δ 8,76 (s, 2H), 7,98 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,68 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,50 (s, 2Н), 4,19 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,93 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1,09 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
- 189 039493
Пример 202: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиримидин-2-ил)-3'метилбифенил-4-карбоновая кислота.
Смесь промежуточного соединения 202d (20 мг, 0,044 ммоль) и м-толилбороновой кислоты (18,13 мг, 0,133 ммоль) в THF (1 мл) обрабатывали 1,0 М калиевой солью фосфорной кислоты (0,080 мл, 0,080 ммоль) с последующим добавлением Pd-XPhos G3 (3,76 мг, 4,45 мкмоль). Полученную смесь дегазировали N2 в течение 2 мин перед тем, как реакционный сосуд герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 45 мин. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали МеОН (0,5 мл) и 2,0 M NaOH (0,133 мл, 0,267 ммоль). Смесь повторно нагревали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь концентрировали, повторно растворяли в DMF, фильтровали, затем очищали методом препаративной HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 15-55% В в течение 25 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением 8,5 мг (0,018 ммоль, 39,5% выход) указанного в заголовке соединения согласно примеру 202. LC-MS (методика A3): 1,4 мин, [М+Н]+=478,06;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,82 (s, 2H), 8,06 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,797,71 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (br d, J=7,4 Гц, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,60 (s, 2Н), 2,98 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,56 (br s, 3H), 2,54 (s, 3Н), 2,39 (s, 3Н), 1,33 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 203: 3-(5-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-3'метил-[1,1 '-бифенил]-4-карбоновая кислота
Пример 203 аналогичным образом получали из промежуточного соединения 201а, как описано вы ше для примера 201. LC-MS (методика A3): 1,63 мин, [М+Н]+=477,16;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,89-7,64 (m, 4H), 7,60 (br s, 1H), 7,56 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,38 (br t, J=7,5 Гц, 1H), 7,30-7,18 (m, 2H), 7,12-6,94 (m, 2H), 5,66 (br s, 2H), 2,96 (br d, J=4,6 Гц, 2H), 2,52 (br s, 6H), 2,38 (s, 3H), 1,30 (br s, 3H).
Пример 204: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-фенокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)3 Н-имидазо[4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 204а: 2-бром-4-феноксибензонитрил
К раствору 2-бром-4-фторбензонитрила (0,400 г, 2,000 ммоль) и фенола (0,207 г, 2,200 ммоль) в DMF (10 мл) добавляли карбонат калия (0,332 г, 2,400 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 50°С в герметично закупоренном сосуде в течение ночи. Через 16 ч LC-MS свидетельствовали о том, что реакция по существу завершена (совместный вкол с исходным веществом), с единственным главным пиком (целевая масса не обнаружена). Смесь фильтровали для удаления солей калия, фильтровальный осадок промывали DMF (2 мл) и фильтрат выпаривали. Полученный остаток делили между EtOAcнасыщенным водным NH4Cl и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Это позволяло получить по существу чистый продукт (0,466 г, 85% выход), который использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,330 мин, [М+Н]+=ионы не определены;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,90 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,48 (t, J=8,2 Гц, 1H), 7,39 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,29 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H).
- 190 039493
Промежуточное соединение 204b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)5-фенокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Смесь промежуточного соединения 001d (0,060 г, 0,153 ммоль), промежуточного соединения 204а (0,053 г, 0,192 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,192 мл, 0,383 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,018 г, 0,015 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95°С (температура блока) в течение 3 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением золотисто-желтой смолы. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0100% EtOAc-DCM) с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5фенокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,041 г, 58,3% выход) в виде бесцветной смолы. Эту смолу лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,479 мин, [М+Н]+=459,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,90 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,45 (m, 2H), 7,277,21 (m, 3Н), 7,17 (m, 2H), 7,08 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,02 (dd, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,51 (s, 2Н), 2,78 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,48 (скрыто, 3Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 204: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-фенокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)3 Н-имидазо [4,5 Ф]пиридин.
К смеси 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'-бифенил]2-карбонитрила (0,012 г, 0,026 ммоль), TMS-N3 (0,037 мл, 0,262 ммоль) и оксида дибутилолова (0,013 г, 0,052 ммоль) добавляли толуол (2 мл). Сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаточную смолу переносили в DMF (подкисляли 10 каплями АсОН) и фильтровали с использованием 0,45 мкм шприцевого фильтра. Фильтрат подвергали препаративной LC (методика D) и содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением белого твердого вещества. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-фенокси-2'-(1H-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (0,005 г, 38,1% выход) в виде белого твердого вещества.
LC-MS (методика J): 1,547 мин, [М+Н]+=502,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,63 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (t, J=8,6 Гц, 2Н), 7,20 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,14 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,09 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,72 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,19 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 205: 2-этил-3-((5'-(2-фторфенокси)-2'-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-5,7диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 205а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)5-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
F (205а)
Смесь 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (001d, 0,262 г, 0,670 ммоль), 2-бром-4-фторбензонитрила (0,147 г, 0,736 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,837 мл, 1,674 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 10 мл) барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,077 г, 0,067 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95°С (температура блока) в течение 2 ч. Охлажденную
- 191 039493 смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением бледно-желтой смолы. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-100% EtOAcDCM) с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фтор-[1,1'бифенил]-2-карбонитрила (0,174 г, 67,6% выход) в виде бесцветной смолы, которая затвердевала при стоянии в вакууме с получением воскоподобного твердого вещества. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,331 мин, [М+Н]+=385,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (dd, J=5,5, 8,6 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,50 (dd, J=2,7, 9,8 Гц, 1H), 7,43 (dt, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 7,25 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,80 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 205b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридuн-3-ил)метил)5-(2-фторфенокси)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-b] пиридин-3 -ил)метил)-5 -фтор- [1,1 '-бифенил] -2карбонитрила (0,025 г, 0,065 ммоль) и 2-фторфенола (8,02 мг, 0,072 ммоль) в DMF (1 мл) добавляли карбонат калия (10,78 мг, 0,078 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С (температура блока) в герметично закупоренном сосуде в течение 16 ч. Охлажденную смесь фильтровали через небольшой слой хлопковой ваты для удаления солей калия и остаток промывали небольшим количеством DMF. Фильтрат выпаривали с получением бледно-фиолетовой смолы, которую очищали методом флэшхроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением бесцветной смолы. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(2фторфенокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,026 г, 84% выход) в виде белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,439 мин, [М+Н]+=477,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,91 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,45-7,26 (m, 4H), 7,22 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,01 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,48 (скрыто, 3Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 205: 2-этил-3-((5'-(2-фторфенокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-5,7диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин.
В герметизируемый сосуд, содержащий 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имuдазо[4,5-b]πиридuн-3ил)метил)-5-(2-фторфенокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,012 г, 0,025 ммоль) и оксид дибутилолова (0,013 г, 0,050 ммоль) в толуоле (2 мл), добавляли TMS-N3 (0,033 мл, 0,252 ммоль). Сосуд затем герметично закупоривали и смесь перемешивали при 100°С (температура блока) в течение 18 ч. Другую порцию оксида дибутилолова (0,013 г, 0,050 ммоль) и TMS-N3 (0,033 мл, 0,252 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 120°С в течение еще 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в DMF (1,8 мл, подкисляли 10 каплями АсОН) и подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением бледно-желто-коричневого стекла. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением 2-этил-3-((5'-(2-фторфенокси)-2'-(1Hтетразол-5-uл)-[1,1'-бифенuл]-4-uл)метил)-5,7-диметил-3Н-uмuдазо[4,5-b]пирuдuна (0,013 г, 99% выход) в виде бежевого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,341 мин, [М+Н]+=520,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,44-7,31 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,07-7,02 (m, 2H), 7,01 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,41 (s, 2Н), 2,72 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н) 1,19 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 4'-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-фтор-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточного соединения 205а), как описано выше для примера 205. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика J.
- 192 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSOde) δ м.д.
206 ArV/ Ν'Λ n^/nh C| °~o 536,03 536,1; 1,426 мин (методика J) 7,64 (d, 7= 8,2 Гц, 1Н), 7,43 (t,7= 8,2 Гц, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,14 (dd, 7= 2,3, 8,2 Гц, 1H), 7,11-7,08 (m, 2H), 7,01 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,73 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,48 {скрыто, 6H), 1,19 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН).
207 A A JI 585,58 586,1; 1,438 мин (методика J) 7,66 (d, 7= 8,2 Гц, 1Н), 7,53 (t,7= 8,2 Гц, 1H), 7,19-7,12 (m, 5H), 7,01 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,72 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,48 {скрыто, 6H), 1,19 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
208 A ΤΊ 537,56 538,2; 1,387 мин (методика J) 7,58 (d,7= 8,6 Гц, 1H), 7,49 (ddd, 7 = 3,1, 9,0, 11,7 Гц, 1H), 7,41 (dt, 7= 5,5, 9,0 Гц, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,00 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,73 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,48 {скрыто, 6H), 1,20 (t, 7= 7,4 Гц, 1H).
Пример 209: 3-((5'-(циклогексилокси)-2-(1H-тетрαзол-5-ил)-[1,1-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 209а: 2-бром-4-(циклогексилокси)бензонитрил
Проводили реакцию смеси 2-бром-4-фторбензонитрила (0,400 г, 2,000 ммоль), циклогексанола (0,458 мл, 4,400 ммоль) и карбоната калия (0,664 г, 4,800 ммоль) в DMF (10 мл) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 204а. Это позволяло получить 2-бром-4(циклогексилокси)бензонитрил (0,042 г, 8,0% выход)) в виде белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,396 мин, [М+Н]+=ионы не определены].
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,11 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 4,54 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,50 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 4H), 1,25 (m, 1H).
Промежуточное соединение 209b: 5-(циклогексилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 193 039493
Проводили реакцию смеси 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2uл)бензuл)-3Н-uмuдазо[4,5-Ь]пuридuна (001d, 0,056 г, 0,143 ммоль), 2-бром-4-(циклогексилокси)бензонитрила (0,040 г, 0,143 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 204b. Это позволяло получить 5-(циклогексилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,044 г, 66,2% выход) в виде бесцветной смолы. Эту смолу лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,577 мин, [М+Н]+=465,1;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,03 (d, J=2,7 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,52 (s, 2Н), 4,54 (m, 1H), 2,81 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,48 (скрыто, 3Н), 1,92 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,44-1,32 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 1H).
Пример 209: 3-((5'-(циклогексилокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-(циклогексилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,014 г, 0,030 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения соединения согласно примеру 204, с получением 3-((5'(циклогексилокси)-2'-( 1 H-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3 Н-имидазо [4,5Ь]пuридuна (0,009 г, 58,8% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,426 мин, [М+Н]+=508,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,50 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 7,02 (m, 4H), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,42 (s, 2Н), 4,49 (m, 1H), 2,74 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,92 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,53-1,32 (m, 6H), 1,21 (t, J=7,4 Гц, 1H).
Пример 210: (4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-b]пиридин-3 -ил)метил)-6-( 1 Н-тетразол-5 -ил)[1,1 '-бифенил] -3-ил)(фенил)метанон
В сосуд, содержащий 4-бензоилбензонитрил (0,181 г, 0,873 ммоль; полученный в соответствии с методикой, описанной в L. J. Gooeen и K. Ghosh, Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 3458), NBS (0,171 г, 0,961 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,083 г, 0,437 ммоль) и ацетат палладия (II) (0,020 г, 0,087 ммоль), добавляли DCE (10 мл). Сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и смесь перемешивали при 80°С (температура блока) в течение ночи. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в минимальный объем DCM и затем адсорбировали на предколонке с силикагелем. Флэш-хроматография (ISCO/0-50% EtOAc-гексан) позволяла получить 4-бензоил-2бромбензонитрил (0,138 г, 55,2% выход) в виде белого кристаллического вещества. LC-MS (методика J): 1,272 мин, [М+Н]+=ионы не определены;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,11 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,09 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=1,6, 7,8 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,72 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,58 (t, J=7,6 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 210b: 5-бензоил-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 194 039493
Проводили реакцию смеси 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (0,079 г, 0,202 ммоль) и 4-бензоил-2-бромбензонитрила (0,072 г, 0,253 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 204b. Это позволяло получить 5-бензоил-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1 'бифенил]-2-карбонитрил (0,077 г, 81% выход) в виде пены, которую использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,409 мин, [М+Н]+=471,1;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,85-7,90 (m, 2H), 7,78-7,83 (m, 3Н), 7,62-7,72 (m, 2H), 7,45-7,57 (m, 6H), 6,91 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,78-2,88 (m, 2H), 2,65 (s, 3Н), 2,59-2,62 (m, 3Н), 1,35 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 210: (4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-б]пиридин-3 -ил)метил)-6-( 1 Н-тетразол-5 -ил)[1,1 '-бифенил] -3 -ил)(фенил)метанон.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-бензоил-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]πиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,031 г, 0,065 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения соединения согласно примеру 204, с получением (4'-((2-этил-5,7-диметил3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-6-(1H-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)(фенил)метанона (0,022 г, 62% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,366 мин, [М+Н]+=514,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,19 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,90 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,81-7,87 (m, 3Н), 7,60-7,67 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 2Н), 7,18 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,08 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 6,91 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 2,70 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,57 (s, 3Н), 2,51 (s, 3Н), 1,20 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Пример 211: 2-этил-5,7-диметил-3 -((3 '-метил-5 '-фенокси-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-3Н-имидазо[4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 211а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-фтор-3-метил-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (0,300 г, 0,767 ммоль) и 2-бром-4-фтор-6метилбензонитрила (0,180 г, 0,843 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 205а, с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-фтор-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,220 г, 72,0% выход) в виде бесцветной смолы. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,435 мин, [М+Н]+=399,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (dd, J=2,3, 9,4 Гц, 1H), 7,28 (dd, J=2,3, 9,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,79 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,53 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,49 (s, 3Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 211b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)3-метил-5-фенокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 195 039493
Указанное в заголовке соединение получали из 4'-((2-этил-5,7-дuметuл-3Н-имuдазо[4,5-b]nирuдuн3-ил)метил)-5-фтор-3-метил-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,030 г, 0,075 ммоль) и фенола (7,79 мг, 0,083 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 205b, с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-3-метил-5-фенокси-[1,1'бифенил]-2-карбонитрила (0,031 г, 87% выход) в виде бесцветной смолы. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии.
LC-MS (методика J): 1,571 мин, [М+Н]+=473,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,46 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,44 (m, 2Н), 7,25 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,20 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,14 (dd, J=1,2, 8,6 Гц, 2Н), 6,99 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,50 (s, 2Н), 2,78 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 9Н), 1,22 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 211: 2-этил-5,7-диметил-3 -((3 '-метил-5'-фенокси-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин3-ил)метил)-3-метил-5-фенокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,016 г, 0,034 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения соединения согласно примеру 204, с получением 2-этил-5,7диметил-3-((3'-метил-5'-фенокси-2'-(Ш-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридина (0,012 г, 68,7% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,398 мин, [М+Н]+=516,2;
Ή NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,42 (dd, J=7,8, 8,6 Гц, 2Н), 7,18 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,12 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=2,3 Гц, 1H), 6,93 (s, 3Н), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,36 (s, 2Н), 2,67 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 3Н), 2,47 (s, 3Н), 2,00 (s, 3Н), 1,14 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 212: 3-((5'-(бензилокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин
(Пр.: 212)
Промежуточное соединение 212а: 4-(бензилокси)-2-бромбензонитрил
К раствору бензилового спирта (0,228 мл, 2,200 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,096 г, 2,400 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 30 мин. К полученному прозрачному раствору добавляли 2-бром-4-фторбензонитрил (0,400 г, 2,000 ммоль) одной порцией и перемешивание продолжали при к.т. в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным водным NH4Cl (2 мл) и затем его вливали в ледяной насыщенный водный NH4Cl и экстрагировали добавлением EtOAc (х2). Объединенную органическую фазу промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением неочищенный продукт в виде масла, которое затвердевало при стоянии в вакууме. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-50% EtOAc-гексан) с получением 4-(бензилокси)-2-бромбензонитрила (0,394 г, 68,4% выход) в виде беловатого кристаллического твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,349 мин, [М+Н]+=ионы не определены.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,54 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,45-7,32 (m, 5H), 7,19 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 5,22 (s, 2H).
Промежуточное соединение 212b: 5-(Бензилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 196 039493
Проводили реакцию смеси 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (0,056 г, 0,143 ммоль) и 4-(бензилокси)-2-бромбензонитрила (0,049 г, 0,172 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 204b. Это позволяло получить 5-(бензилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,031 г, 45,8% выход) в виде бесцветной смолы, которую использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,502 мин, [М+Н]+=473,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,83 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,43 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,38 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,23 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,52 (s, 2Н), 5,22 (s, 2Н), 2,80 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,50 (s, 3Н), 2,48 (скрыто, 3Н), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 212: 3-((5'-(бензилокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо [4,5 Ф]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из 5-(бензилокси)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,013 г, 0,028 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения соединения согласно примеру 204, с получением 3-((5'(бензилокси)-2'-(Ш-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридина (0,014 г, 99% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,365 мин, [М+Н]+=516,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,54 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,38 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 7,32 (m, 1H), 7,16 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1H), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,02 (s, 4H), 6,93 (s, 1H), 5,42 (s, 2Н), 5,21 (s, 2Н), 2,74 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,20 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 213: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]nиридин-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота / X ΪΗ CO2H к/ (Пр. :213)
Промежуточное соединение 213а: метил-2-бром-4-феноксибензоат
СК^ОМе у IJ ^^(213а)
К раствору фенола (0,207 г, 2,200 ммоль) в сухом DMF (10 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,096 г, 2,400 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 30 мин. К полученному прозрачному раствору добавляли метил-2-бром-4-фторбензоат (0,476 г, 2,000 ммоль) одной порцией и перемешивание продолжали при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным водным NH4Cl (2 мл) и затем ее вливали в ледяную H2O и экстрагировали добавлением EtOAc (х2). Объединенную органическую фазу сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением бесцветного масла. Это масло очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-30% EtOAc-гексан) с получением метил-2-бром-4феноксибензоата (0,358 г, 58,3% выход) в виде бесцветного масла, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,391 мин, [М+Н]+=307,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,46 (dd, J=7,4, 8,6 Гц, 2Н), 7,26 (m, 2Н), 7,15 (dd, J=1,2, 9,0 Гц, 2Н), 7,02 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 3,81 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 213b: метил-4'-((2-этил-5,7-дuметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-5-фенокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксилат
- 197 039493
Смесь 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (001d, 0,060 г, 0,153 ммоль), метил-2-бром-4-феноксибензоата (0,059 г, 0,192 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,230 мл, 0,460 ммоль) в толуоле-метаноле (9:1, 5 мл) барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,018 г, 0,015 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением смолы. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением нечистого продукта в виде бесцветной смолы.
Эту смолу повторно очищали методом препаративной LC (методика D) с получением метил-4'-((2этил-5,7-диметил-3Н-uмuдαзо[4,5-b]пиридuн-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'-бифенuл]-2-кαрбоксилата (0,020 г, 26,5% выход) в виде смолы. Эту смолу лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,563 мин, [М+Н]+=492,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,77 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=7,4, 8,2 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,19 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (t, J=8,2 Гц, 4Н), 6,98 (dd, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,87 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,47 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,76 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,21 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 213: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фенокси-[ 1,1'бифенил]-2-карбоновая кислота.
К раствору метил-4'-((2-этил-5,7-диметuл-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'бифенил]-2-карбоксилата (0,010 г, 0,020 ммоль) в THF (2 мл) добавляли раствор моногидрата LiOH (1,742 мг, 0,041 ммоль) в H2O (1 мл) и полученный раствор перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем его нагревали при 80°С в герметично закупоренном сосуде в течение 2 суток. Летучие вещества затем удаляли в вакууме, остаток переносили в DMF (1,8 мл, подкисляли 10 каплями АсОН) и смесь подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'бифенил]-2-карбоновой кислоты (0,005 г, 51,5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,408 мин, [М+Н]+=478,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,56 (br s, 1H), 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,41 (dd, J=7,4, 8,6 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,18 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,10 (t, J=8,2 Гц, 4Н), 6,95 (dd, J=2,3, 8,6 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,82 (d, J=2,3 Гц, 1H), 5,46 (s, 2Н), 2,76 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,22 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 214: 3-(4'-((2-Этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(2-фторфенокси)[1,1 '-бифенил] -2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
Промежуточное соединение 214а: (Z)-4'-((2-Этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-5-(2-фторфенокси)-N'-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбоксимидамид
В герметизируемый сосуд добавляли 4'-((2-этuл-5,7-диметил-3Н-имuдαзо[4,5-b]пuрuдuн-3ил)метил)-5-(2-фторфенокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (205b, 0,042 г, 0,088 ммоль), ацетат 1-бутил3-метилимидазолия (1,00 г, 5,04 ммоль) и гидроксиламингидрохлорид (0,153 г, 2,203 ммоль). Сосуд гер метично закупоривали и смесь перемешивали при 50°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляли DMF (1 мл) и затем добавляли H2O (0,5 мл). Раствор подкисляли капельным до
- 198 039493 бавлением TFA (0,5 мл) и объем доводили DMF с получением 2x1,8 мл образцов, которые подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением (Z)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-(2фторфенокси)-N'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбоксимидамида (0,032 г, 71,3% выход) в виде смолы. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,227 мин, [М+Н]+=510,2.
Пример 214: 3-(4'-((2-Этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-(2-фторфенокси)[1,1'-бифенил]-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
В герметизируемый сосуд добавляли (Z)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-5-(2-фторфенокси)-N'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-кαрбоксимидамид (0,032 г, 0,063 ммоль), N,N'-кαрбонилдиимидазол (0,072 г, 0,445 ммоль), DBU (0,067 мл, 0,445 ммоль) и сухой THF (3 мл). Сосуд затем герметично закупоривали и смесь перемешивали при 50°С (температура блока) в течение 2 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в DMF (2x1,8 мл, подкисляли 20 каплями АсОН) и подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением 3-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-(2фторфенокси)-[1,1'-бифенил]-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (0,023 г, 48,3% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,391 мин, [М+Н]+=536,3;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12,29 (br s, 1H), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 2H), 7,27 (dd, J=2,0, 7,4 Гц, 1H), 7,23 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,03 (dd, J=2,7, 8,2 Гц, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,47 (s, 2Н), 2,75 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,19 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 215: 3-((5'-(1 Н-Индазол-1 -ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
УО ^^(Пр.: 215)
Промежуточное соединение 215а и 215b: 2-бром-4-(1Н-индазол-1-ил)бензонитрил и 2-бром-4-(2Ниндазол-2-ил)бензонитрил
CN
Смесь 2-бром-4-фторбензонитрила (0,200 г, 1,000 ммоль), 1H-индазола (0,130 г, 1,100 ммоль) и карбоната калия (0,276 г, 2,000 ммоль) в сухом DMF (5 мл) перемешивали при 120°С (температура блока) в герметично закупоренном сосуде в течение 16 ч. Охлажденную смесь фильтровали через небольшой слой хлопковой ваты для удаления солей калия и остаток промывали небольшим количеством DMF. Фильтрат выпаривали с получением мутной оранжевой смолы, которую очищали методом флэшхроматографии (ISCO/50-100% DCM-гексан) с получением 2-бром-4-(1H-индαзол-1-ил)бензонитрилα (промежуточное соединение 215а, 0,179 г, 60,0% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,402 мин, [М+Н]+=297,9, 299,9;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,53 (s, 1H), 8,28 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,6 Гц, 1H), 8,07 (dd, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 8,03 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,94 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,59 (dd, J=7,4, 8,2 Гц, 1H), 7,35 (t, J=7,4 Гц, 1H). Дальнейшая элюция позволяла получить 2-бром-4-(2Н-индазол-2-ил)бензонитрил (промежуточное соединение 215b, 0,078 г, 26,2% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,385 мин, [М+Н]+=298,0, 300,0;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,32 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,33 (dd, J=2,0, 8,6 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,70 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,35 (dd, J=6,7, 7,8 Гц, 1H), 7,12 (dd, J=6,7, 8,2 Гц, 2Н).
Промежуточное соединение 215с: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)5-(1Н-индазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 199 039493
Смесь
2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Н имидазо[4,5-b]пиридина (001d, 0,100 г, 0,256 ммоль), 2-бром-4-(1H-индазол-1-ил)бензонитрила (215а, 0,084 г, 0,281 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,319 мл, 0,639 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,030 г, 0,026 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95 °С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением бледно-желтой смолы. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метuл)-5-(1H-индазол-1-ил)-[1,1'-бuфенил]-2-карбонитрила (0,106 г, 86% выход) в виде бесцветной смолы, которая затвердевала при стоянии в вакууме с получением воскоподобного твердого вещества. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,396 мин, [М+Н]+=483,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,49 (s, 1H), 8,12 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,20 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,95 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,60 (dd, J=6,7, 11,7 Гц, 2Н), 7,54 (m, 2Н), 7,32 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,55 (s, 2Н), 2,82 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 215: 3-((5'-(1 Н-Индазол-1 -ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин.
В герметизируемый сосуд, содержащий 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3ил)метил)-5-(1Н-индазол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,025 г, 0,052 ммоль) и оксид дибутилолова (0,026 г, 0,104 ммоль) в толуоле (2 мл), добавляли TMS-N3 (0,138 мл, 1,036 ммоль). Сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в DMF (1,8 мл, подкисляли 15 каплями АсОН) и подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением
3-((5'-(1 Н-индазол-1 -ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этил-5,7 диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина (0,020 г, 73,5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,342 мин, [М+Н]+=526,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,44 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,91 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,53 (dd, J=7,4, 8,2 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=7,0, 7,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,06 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,45 (s, 2Н), 2,75 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,21 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 216: 3-((5'-(2Н-индазол-2-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин
Промежуточное соединение 216а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-3-ил)метил)5-(2Н-индазол-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 200 039493
Указанное в заголовке соединение получали из 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (001d, 0,080 г, 0,204 ммоль) и 2-бром-4-(2Ниндазол-2-ил)бензонитрила (215b, 0,067 г, 0,225 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного соединения 215с, с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-5-(2Н-индазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,066 г, 66,9% выход) в виде бесцветной смолы, которая затвердевала при стоянии в вакууме с получением воскоподобного твердого вещества. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,375 мин, [М+Н]+=483,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,34 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,29 (dd, J=2,0, 6,7 Гц, 1H), 8,15 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,68 (t, J=8,8 Гц, 2Н), 7,63-7,51 (m, 2Н), 7,33 (dd, J=6,3 Гц, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (dd, J=7,0, 8,6 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 2,83 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 216: 3-((5'-(2Н-индазол-2-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин.
Указанное в заголовке соединение получали из 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин3-ил)метил)-5-(2Н-индазол-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,025 г, 0,052 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для получения соединения согласно примеру 215, с получением 3-((5'-(2Ниндазол-2-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридина (0,019 г, 69,8% выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,318 мин, [М+Н]+=526,2;
Ή NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 9,28 (s, 1H), 8,24 (dd, J=2,0, 8,2 Гц, 1H), 8,17 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,69 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,52 (dd, J=6,7, 9,0 Гц, 1H), 7,17 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,11 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,07 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 2,77 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 217: 2-этил-5,7-диметил-3 -((5'-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил] -4-ил)метил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 217а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-(4-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин-3 -ил)метил)-5 -фтор- [1,1 '-бифенил] -2карбонитрила (205а, 0,088 г, 0,229 ммоль) и 4-метил-1H-пиразола (0,028 г, 0,343 ммоль) в DMF (3 мл) добавляли карбонат калия (0,095 г, 0,687 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 120°С (температура блока) в герметично закупоренном сосуде в течение 18 ч. Охлажденную смесь фильтровали (0,45 мкм шприцевого фильтра) для удаления солей калия и остаток промывали небольшим количеством DMF. Объединенный фильтрат выпаривали с получением смолы, которую очищали методом флэшхроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,102 г, 100% выход) в виде бесцветной смолы, которая затвердевала при стоянии в вакууме с получением белого твердого вещества. Это вещество использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика J): 1,340 мин, [М+Н]+=447,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,50 (s, 1H), 8,01 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,96 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,27 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,55 (s, 2Н), 2,81 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 3Н), 2,50 (s, 3Н), 2,07 (s, 3Н), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 217: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(4-метил-1 Н-пиразол-1 -ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '
- 201 039493 бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
В герметизируемый сосуд, содержащий 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-5-(4-метил-Ш-пиразол-1-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил (0,100 г, 0,224 ммоль) и оксид дибутилолова (0,084 г, 0,336 ммоль) в толуоле (4 мл), добавляли TMS-N3 (0,297 мл, 2,239 ммоль). Сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в DMF (4x1,8 мл, подкисляли 20 каплями АсОН) и подвергали очистке методом препаративной LC (методика D). Содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением смолы, которую лиофилизировали из ACN-H2O с получением 2-этил-5,7диметил-3 -((5 '-(4-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-2'-( 1 H-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридина (0,062 г, 56,6% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика J): 1,515 мин, [М+Н]+=490,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,41 (s, 1H), 7,87 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,10 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,43 (s, 2Н), 2,76 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 2,08 (s, 3Н), 1,22 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 4'-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточного соединения 205а), как описано выше для примера 217. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC; время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика J.
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSOd/) δ м.д.
218 / M'N X I N n</ N-N vA Me 489,75 490,1; 1,479 мин (методика J) 8,54 (d, J = 2,3 Гц, 1Н), 7,94 (dd, 2=2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,85 (d, 2= 2,0 Гц, 1H), 7,72 (d, 2= 8,2 Гц, 1H), 7,11 (d, 2= 8,2 Гц, 2H), 7,05 (d, 2= 8,6 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,36 (d, 2= 2,3 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,75 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 2,26 (s, ЗН), 1,22 (t, 2= 7,4 Гц, ЗН).
219 rTW/ ν'Λ 1 A / 0 ,NH MAX VI CF3 543,55 544,2; 1,520 мин (методика J) 8,89 (s, 1Н), 8,02 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 (d, 2= 8,6 Гц, 1H), 7,14 (d, 2= 8,2 Гц, 2H), 7,08 (d, 2= 2,7 Гц, 1H), 7,05 (d, 2= 8,2 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,76 (q, 2= 7,4 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 1,23 (t, 2= 7,4 Гц, ЗН).
220 / M'N X X 'V ' .NH Vn^n n^/ AIM N-/Me 489,57 490,1; 1,110 мин (методика J) (МеОН-X): 8,57 (br s, 1Н), 8,15 (br s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (br s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,13 (d, 2= 7,0 Гц, 2H), 7,06 (d, 2= 7,4 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,84 (q, 2= 7,8 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (brs, 3H), 1,25 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
- 202 039493
221 ф 489,57 490,1; 1,153 мин (методика J) (MeOH-d4): 8,64 (s, 1Н), 8,10 (s, 1H), 7,78 (d, J= 9,0 Гц, 1H), 7,72-7,71 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,14 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,07 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 2,85 (q, J= 7,8 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,25 (t, J= 7,4 Гц, 3H).
222 % 525,61 526,2; 1,473 мин (методика J) 8,69 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,85 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,76 (dd, J= 7,0, 8,6 Гц, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,04 (d, J= 7,8 Гц, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,75 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 1,22 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
223 / νΆ 1 JL / ό /ΝΗ Ν^/ Λν У^Ме Me 503,60 504,1; 1,329 мин (методика J) 8,35 (s, 1H), 7,88 (dd, J= 2,0, 8,2 Гц, 1H), 7,80 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J= 7,8 Гц, 2H), 7,05 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,75 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 2,17 (s, ЗН), 2,00 (s, ЗН), 1,22 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
224 CYV νΆ Д JL / ό ,NH У F3C 543,55 544,1; 1,317 мин (методика J) 9,37 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,05 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,13 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,06 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,76 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 1,22 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
Пример 225: 3-((5 '-(4-циклопропил- 1H-1,2,3 -триазол-1 -ил)-2'-(5Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 225а: 5-амино-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
- 203 039493
NH2(225a)
К смеси 4-амино-2-бромбензонитрила (1,00 г, 5,08 ммоль), 2-этил-5,7-диметил-3-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (001d, 1,773 г, 4,53 ммоль) и K2CO3 (2,505 г, 18,13 ммоль) добавляли 1,4-диоксан и Н2О (2:1, 30 мл). Реакционную смесь затем барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде перед тем, как добавляли Pd(Ph3P)4 (0,262 г, 0,227 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч.
Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (50 мл), промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Неочищенный остаток очищали методом флэшхроматографии (ISCO, 0-100% EtOAc-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (1,46 г, 4,53 ммоль, 85%) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,220 мин, [М+Н]+=382,5;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,37-7,55 (m, 3Н), 7,19 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,90 (s, 1H), 6,51-6,68 (m, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,17 (br s, 2Н), 2,81 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,59 (s, 3Н), 2,64 (s, 3Н), 1,33 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 225Ь: 5-азидо-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 5-амино-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]2-карбонитрила (0,500 г, 1,311 ммоль) в ACN (40 мл) добавляли TFA (0,202 мл, 2,622 ммоль) и смесь охлаждали до -5°С. К этой холодной смеси добавляли трет-бутилнитрит (0,624 мл, 5,240 ммоль) с последующим добавлением через 10 мин TMS-N3 (0,522 мл, 3,930 ммоль). Смесь затем перемешивали при к.т. в течение 4 ч, после чего ее выпаривали досуха. Неочищенный полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии (ISCO, 0-100% EtOAc-DCM) с получением 5-азидо-4'-((2-этил-5,7-диметил-ЗНимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,467 г, 1,088 ммоль, 83% выход).
LC-MS (методика Н): 1,335 мин, [М+Н]+=408,5;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,88 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,29 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,16-7,26 (m, 2Н), 7,08 (s, 1H), 5,59 (s, 2Н), 2,93 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,49 (s, 6H), 1,21 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 225с: 5-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4'-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
К смеси 5-азидо-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,Γ-бифенил]-2карбонитрила (0,030 г, 0,074 ммоль) и этинилциклопропана (0,049 г, 0,736 ммоль) в смеси t-BuOH:H2O (3:1, 4 мл) добавляли CuSO<5H2O (0,002 г, 0,008 ммоль) и аскорбат натрия (0,007 г, 0,040 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем ее разбавляли EtOAc (25 мл) и промывали насыщенным водным NH4Cl и H2O. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Полученный таким образом неочищенный продукт промывали гексаном (5 мл) для удаления избытка алкина и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,025 г, 0,074 ммоль, 64,8%), которое использовали в неизменном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки. LC-MS (методика Н): 1,313 мин, [М+Н]+=474,2.
Пример 225: 3-((5'-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2'-(5Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
- 204 039493
К смеси 5-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,025 г, 0,053 ммоль), TMS-N3 (0,148 мл, 1,056 ммоль) и оксида дибутилолова (0,027 г, 0,106 ммоль) добавляли толуол (2 мл), сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали. Смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч и затем охлажденную смесь фильтровали через небольшой слой хлопковой ваты и фильтрат выпаривали с получением смолы. Эту смолу очищали методом препаративной LC (методика F) с получением 3-((5'-(4циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1 -ил)-2'-(5Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (0,015 г, 0,053 ммоль, 52,3% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н) при 1,259 мин, [М+Н]+=517,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,70 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,11-7,19 (m, J=7,8 Гц, 2Н), 7,01-7,11 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 2,78 (q, J=7,4 Гц, 3Н), 2,48 (скрыто, 6Н), 1,96-2,08 (m, 1H), 1,18-1,31 (m, 3Н), 0,91-1,02 (m, 2H), 0,71-0,82 (m, 2H).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 5-азидо-4'-((2-этил5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточного соединения 225b), как описано выше для синтеза соединения согласно примеру 225. Для определения итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика Н.
Пр. Структура M.m. LC-MS mz [M + H]+; вр. удерж, (методика Η) Ή NMR (400МГц, DMSO-J6) δ м.д.
226 / N Χχ^ ? %н он 520,5 521,2; 1,18 мин 8,74 (s, 1Н), 8,03 (dd, J= 1,96, 8,22 Гц, 1H), 7,92 (d, J= 2,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 7,10 - 7,19 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,02 - 7,08 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,76 (m, 1H), 3,64 - 3,73 (m, 2H), 2,86 (t, J= 6,85 Гц, 2H), 2,78 (q, J = 7,70 Гц, 2H), 2,48 (скрыто, 6H), 1,25 (t, J= 7,43 Гц, ЗН).
227 Arty nA 1 X / д ,NH Xn 518,6 519,2; 1,283 мин 8,73 (s, 1H), 7,99 (d, J= 7,04 Гц, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,11 - 7,22 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 - 7,08 (d, J = 8,2 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,53(s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,06 (td,J=6,8, 13,7 Гц, 1H), 2,78 (q, J= 7,30 Гц, 2H), 2,50 (скрыто, 6H), 1,30 (d, J= 7,04 Гц, 6H), 1,25 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
- 205 039493
228 Гу z-z J X 0 518,6 519,2; 1,294 мин 8,73 (s, 1Н), 8,02 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,91 (d, J = 1,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,09 - 7,18 (d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,00 - 7,08 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,76 (q, J = 7,4 Гц, 2H), 2,63 2,70 (m, 2H), 2,50 (скрыто, 6H), 1,61 - 1,71 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,6 Гц, 4H), 0,94 (t, J= 7,4 Гц, ЗН).
229 ArV/ nA X/NH ЧЧЛ y-N ό 542,6 543,2; 1,356 мин 8,95 (s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,92 (dd, J= 2,4, 7,8 Гц, 2H), 7,76 - 7,83 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (d, J = 7,8 Гц, 2H), 6,99 - 7,04 (d, J = 8,22 Гц, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,53 (br s, 1H), 6,32 (t, J = 2,15 Гц, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,80 (q, J = 7,4 Гц, ЗН), 2,50 (скрыто, 6H), 2,65 - 2,72 (m, 2Н), 1,93 - 2,02 (m, 2Н), 1,24-1,31 (m, 5Н).
230 ό / z-z ΛΊ fM г z=z 544,2 545,2; 1,344 мин (МеОН-7Д 8,49 (s, 1H), 7,95 - 8,08 (m, 2H), 7,85 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 7,16 - 7,24 (d, J = 8,:2 Гц, 2H), 7,10-7,16 d, J= 8,2 Гц, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,88 (q, J= 7,7 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,09 - 2,23 (m, 2H), 1,67 - 1,89 (m, 6H), 1,33 (s, 1H), 1,28 (t, 7=7,4 Гц, ЗН).
231 N / m Π ΊΓ __/ nA II J / 1 NH ^n^n Ny чаАч ^νγ Λν Vn 504,5 505,5, 1,24 мин (МеОН-7Д 8,45 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,15 (d, 7= 7,8 Гц, 2H), 7,09 (d, 7 = 7,8 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,85 (qd, 7= 7,5, 14,9 Гц, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,36 (t, 7= 7,6 Гц, ЗН), 1,28 (t, 7= 7,6 Гц, ЗН)
232 Хч-N / M^N X X ^N^N Ny ЧЧХ /N Vn 490,5 491,2; 1,396 мин (МеОН-7Д 8,42 (s, 1Н), 7,95 - 8,03 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,61 Гц, 1H), 7,15-7,21 (d, J = 8,22 Гц, 2H), 7,07 - 7,11 (d, J = 8,22 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,87 (q, J = 7,43 Гц, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,63 Гц, ЗН).
- 206 039493
Пример 233: 1-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-тетразол-5ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол
Промежуточное соединение 233а: 5-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
К смеси 5-азидо-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2карбонитрила (промежуточного соединения 225b, 0,030 г, 0,074 ммоль) и (триметилсилил)фенилтрифторметансульфоната (0,088 г, 0,294 ммоль) в ACN (4 мл) добавляли CsF (0,0122 г, 0,074 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 7 ч. Смесь затем разбавляли EtOAc (25 мл) и органический слой промывали (насыщенным водным NaHCO3), сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Это позволяло получить неочищенный 5-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,025 г, 0,052 ммоль, 70,2% выход), который использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,366 мин, [М+Н]+=484,2.
Пример 233: 1-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1H-тетразол-5ил)-[1,1 '-бифенил]-3-ил)-1 H-бензо[d] [ 1,2,3]триазол.
К смеси 5-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,025 г, 0,052 ммоль), TMS-N3 (0,144 мл, 1,034 ммоль) и оксида дибутилолова (0,0263 г, 0,103 ммоль) добавляли толуол (3 мл). Сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали с получением смолы, которую очищали методом препаративной LC (методика F) с получением
1-(4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-6-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Γ бифенил]-3-ил)-1H-бензо[d][1,2,3]триазола (0,010 г, 36,7% выход) в виде белого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C30H28N7O [M+H] m/z 527,2415; обнаружено 527,2418;
Ή NMR (400 МГц, МеОН-d4) δ м.д. 8,14 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,83-8,03 (m, 4H), 7,70 (t, J=7,43 Гц, 1H), 7,51-7,60 (m, 1H), 7,18-7,26 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,05-7,14 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,03 (s, 1H), 5,56 (s, 2Н), 2,87 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,61 (s, 3Н), 2,58 (s, 3Н), 1,28 (t, J=7,43 Гц, 3Н).
Пример 234: 2-этил-3 -((5'-( 1 -этил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2'-(1 Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-5,7-диметил-3Н-имидазо [4,5-Ь]пиридин
Промежуточное соединение 234а: 4-бром-2-йодбензонитрил
CN
Вг (234а)
К смеси 2-амино-4-бромбензонитрила (1,00 г, 5,08 ммоль) в 4 М водном HCl (7,5 мл), охлажденной до 0°С, добавляли раствор нитрита натрия (0,490 г, 7,11 ммоль) в H2O (3 мл) с последующим капельным
- 207 039493 добавлением через 10 мин раствора йодида калия (2,106 г, 12,69 ммоль) в H2O (3 мл). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до к.т. и затем ее экстрагировали добавлением EtOAc (50 мл). Органический слой отделяли, промывали (10% водным Na2S2O5, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали в условиях пониженного давления. Полученный остаток очищали методом флэшхроматографии (ISCO, 0-100% EtOAc-гексан) с получением 4-бром-2-йодбензонитрила (1,17 г, 3,81 ммоль, 75% выход).
LC-MS (методика Н): 1,239 мин, [М+Н]+=ионы не определены.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,46 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,61 (dd, J=8,22 Гц, 1,76 Гц, 1H), 8,10 (d, J=1,96 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 234b: 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
Br(234b)
Методика А: смесь 4-бром-2-йодбензонитрила (0,300 г, 0,974 ммоль), 2-этил-5,7-диметил-3-(4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (001d, 0,419 г, 1,072 ммоль) и K2CO3 (0,539 г, 3,900 ммоль) в 1,4-диоксане и Н2О (2:1, 15 мл) барботировали потоком N2 в течение 10 мин и затем добавляли Pd(Ph3P)4 (0,113 г, 0,097 ммоль). Реакционный сосуд затем герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95 °С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь затем разбавляли EtOAc (50 мл) и органический слой промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Неочищенный полученный остаток очищали методом флэшхроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,270 г, 0,650 ммоль, 89% выход) в виде белой пены. LC-MS (методика Н): 1,354 мин, (М+Н)=445,5;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,71-7,94 (m, 3Н), 7,54 (d, J=8,22 Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1Н), 5,53 (s, 2Н) 2,80 (q, J=7,43 Гц, 2Н), 2,50 (скрыто, 6 Н), 1,23 (t, J=7,43 Гц, 3Н).
Методика В: к ледяному раствору 2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридина (001с, 2,00 г, 11,41 ммоль) в сухом DMF (40 мл) добавляли NaH (60% в масле, 0,593 г, 14,84 ммоль). Полученную коричневую смесь перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждающую баню убирали и перемешивание продолжали при к.т. в течение 1 ч. Полученный коричневый раствор повторно охлаждали до 0°С и раствор 5-бром-4'-(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (I-001, 4,41 г, 12,55 ммоль) в сухом DMF (30 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 3 ч, перед тем, как вливали в ледяную H2O (100 мл), содержащую насыщенный водный NH4Cl (50 мл), и энергично перемешивали. Эту суспензию затем экстрагировали добавлением DCM (100 мл) и органическую фазу промывали (50% насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением бледноянтарной смолы. Эту смолу очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0-100% EtOAc-гексан) с получением 5-бром-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,Γ-бифенил]-2карбонитрила (3,01 г, 59% выход) в виде белого твердого вещества. Это вещество идентично (LC-MS, 1Н NMR) веществу, полученнму в соответствии с описанной выше методикой А.
Промежуточное соединение 234с: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)5-((триметилсилил)этинил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Si— /\ (234с)
В сосуд емкостью 50 мл добавляли 5-бром-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (1,00 г, 2,245 ммоль) в THF (10 мл) и TEA (20 мл) с получением бесцветного раствора. Эту смесь дегазировали потоком N2 в течение 5 мин и затем добавляли [Pd(PPh3)2 Cl2] (0,079 г, 0,112 ммоль) и йодид меди (I) (0,043 г, 0,225 ммоль). К этой смеси по каплям добавляли этинилтриметилсилан (1,598 мл, 11,230 ммоль) и затем ее перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до к.т. и летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Остаток переносили в EtOAc (50 мл) и смесь фильтровали через слой Celite®, который затем промывали дополнительным количеством EtOAc (50 мл). Фильтрат выпаривали досуха и остаток очищали методом флэш-хроматографии (ISCO, 0-100% EtOAc-гексан) с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н
- 208 039493 имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,600 г, 1,297 ммоль, 57,8% выход) в виде светло-коричневого масла. LC-MS (методика Н): 1,553 мин, (М+Н)=463,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,91 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,49-7,62 (m, 4H), 7,23 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,95 (s, 1H), 5,53 (s, 2Н), 2,80 (q J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (скрыто, 6Н), 1,23 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,22 (s, 9Н).
Промежуточное соединение 234d: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-этинил-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
К раствору 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-((триметилсилил)этинил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,600 г, 1,297 ммоль) в THF (15 мл) и МеОН (15 мл) добавляли K2CO3 (0,538 г, 3,890 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3 ч. Полученную смесь фильтровали через слой Celite®, который затем промывали EtOAc (100 мл). Фильтрат выпаривали досуха с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-этинил-[1,1'-бифенил]-2карбонитрила (0,535 г, 1,232 ммоль, 95% выход) в виде коричневой пены, которую использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,310 мин, [М+Н]+=391,1;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 2Н), 7,25 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,48 (s, 1H), 2,83 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 1,34 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 234е: 5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
К смеси 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-5-этинил-[ 1,1 '-бифенил]-2карбонитрила (0,030 г, 0,077 ммоль) и избытка азидоэтана [полученного путем реакции раствора бромэтана (0,250 г, 2,294 ммоль) и азида натрия (0,373 г, 5,740 ммоль) в 5 мл DMSO в течение 4 ч при к.т.; смесь фильтровали и раствор алкина в DMSO использовали в неизменном виде] в DMSO (4 мл) и H2O (2 мл) добавляли аскорбат натрия (0,0034 г, 0,015 ммоль) и CuSO/5H2O (0,0013 г, 0,004 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем ее вливали в смесь насыщенного водного NH4Cl (10 мл) и EtOAc (25 мл). Водный слой отделяли и повторно экстрагировали добавлением EtOAc (30 мл) и затем объединенный органический экстракт промывали (H2O и насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением 5-(1-этил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,025 г, 0,054 ммоль, 70,5% выход) в виде масла, который использовали в неизменном виде в следующей реакции. LC-MS (методика Н): 1,272 мин, (М+Н)=462,2.
Пример 234: 2-этил-3 -((5'-(1 -этил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин.
К смеси 5-(1 -этил- 1H-1,2,3-триазол-4-ил)-4'-((2-этил-5,7-диметил-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин-3 ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,025 г, 0,054 ммоль), TMS-N3 (0,151 мл, 1,083 ммоль) и оксида дибутилолова (0,0275 г, 0,108 ммоль) добавляли толуол (2 мл), сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и нагревали при 120°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали с получением смолы, которую очищали методом препаративной LC (методика F) с получением указанного в заголовке соединения (0,007 г, 25,6% выход) в виде белого твердого вещества. HRMS (ESI): рассч. для C30H28N7O [М+Н]+ m/z 505,2571; обнаружено 505,2584.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,74 (s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,72 (br s, 1H), 7,087,15 (m, 1H), 7,04 (br s, 2Н), 6,95 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,46 (s, 2Н), 4,43 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,78 (q, J=7,7 Гц, 3Н), 2,54 (скрыто, 6Н), 1,55 (t, J=7,4 Гц, 4Н), 1,25 (t, J=7,7 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 4'-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-этинил-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточного соединения 234d), как выше описано для синтеза соединения согласно примеру 234. Для определе- 209 039493 ния итоговой чистоты использовали два вкола аналитической LC-MS. Время удерживания одного из них определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика Н.
Пр. Структура Μ.μ. LC-MS m/z [Μ + Η]+; вр.удерж, (методика Η) Ή NMR (400МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
235 о 1 z-z О / л 520,5 521,2; 1,161 мин 8,75 (s, 1Н), 8,04 (d, J = Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 6,96 (s, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,08 (t, J = 5,3 Гц, 1H), 4,46 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 3,79 - 3,87 (m, 2H), 2,77 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,55 (s, 6H), 1,23 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН).
236 ArV νΆ 1 X К ,ΝΗ 518,6 519,30; 1,241 мин 8,75 (s, 1H), 7,98 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,01 - 7,18 (m, 4 H), 6,95 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 4,37 (t, 7=6,8 Гц, 2H), 2,78 (q, 7=7,4 Гц, 2H), 2,50 (s, 6 H), 1,78 - 1,93 (m, 2H), 1,24 (t, 7=7,4 Гц, 6H).
237 ,ζ θ / Ζ-Ζ 530,5 8 531,30; 1,25 мин (MeOH-70 8,55 (s, 1H), 7,92 8,04 (m, 2H), 7,73 (d, 7= 8,6 Гц, 1H), 7,20 (d, 7 = 8,2 Гц, 2H), 7,10 (d, 7= 8,2 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,57 (s, 2H), 4,33 (d, 7= 7,0 Гц, 2H), 2,87 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,40 (m, 1H), 1,27 (t, 7= 7,6 Гц, ЗН), 0,64 - 0,75 (m, 2H), 0,47 - 0,56 (m, 2H).
238 ζ-ζ / 0 ζ^ζ^ 566,5 567,2; 1,292 мин (МеОН-7Д 8,52 (s, 1 H), 7,97 8,06 (m, 2H), 7,75 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,36 - 7,44 (m, 3 H), 7,32 (s, 1H), 7,28 (d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,20 (d, 7=8,2 Гц, 2H), 5,74 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 3,12 (d, 7=7,4 Гц, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,33 (t, J=7,4 Гц, ЗН).
- 210 039493
239 Гу zz J > О z^ -AM 522,5 523,20; 1,186 мин (МеОН-7Д 8,52 (s, 1 Η), 8,29 (br. s., 1H), 7,88 - 8,00 (m, 2H), 7,70 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,16 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 7,06 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,91 - 4,99 (m, 1H) 4,72 - 4,86 (m, 3H), 2,87 (q, 7=7,4 Гц, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,27 (t, 7=7,4 Гц, ЗН).
240 у / Z-Z 532,6 533,2 1,313 мин (МеОН-7Д 8,47 (s, 1H), 7,91 8,01 (m, 2H), 7,70 (d, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,11 - 7,20 (m, 2H), 7,00 7,11 (m, 3H), 5,56 (s, 2H), 4,29 (d, 7=7,4 Гц, 2H), 2,87 (q,7 = 7,7 Гц, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,22 - 2,34 (m, 2H), 1,27 (t, 7= 7,4 Гц, 3H), 0,93 - 1,01 (m, 6H).
241 < Ту % 0 z^z^ 532,2 533,2; 1,313 мин (МеОН-7Д 8,48 (s, 1H), 7,94 7,99 (m, 2H), 7,70 (d, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,13 - 7,19 (d, 7= 8,2 Гц, 2H), 7,05-7,11 (m, 7=8,2 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,48 (m, 2H), 2,87 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,92 - 2,00 (m, 2H), 1,40 (dd, 7 = 7,04, 14,87 Гц, 2H), 1,27 (t, J = 7,4 Гц, 2H), 1,00 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН).
242 ό / zz П 540,2 541,2; 1,200 мин 8,81 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,75 (d, 7= 7,8 Гц, 1H), 7,13 (d, 7 = 8,2 Гц, 1H), 7,06 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,53 (t, 7 = 64,0 Гц 1H), 5,47 (s, 1H), 5,02 (dt, 7= 3,1, 15,8 Гц, 2H), 2,78 (q, 7 = 7,4 Гц, 1H), 2,50 (скрыто, 6H), 1,24 (t, 7 = 7,4 Гц, 2H)
Пример 243: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,Гбифенил] -4-ил)метил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ь] пиридин
Промежуточное соединение 243а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-ЗН-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)
-211 039493
5-(1-((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил
К смеси 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-этинил-[1,Γ-бифенил]-2карбонитрила (промежуточное соединение 234d, 0,030 г, 0,077 ммоль) и (азидометил)триметилсилана (0,0198 г, 0,154 ммоль) в t-BuOH-H2O (3:1) добавляли аскорбат натрия (0,006 г, 0,031 ммоль) и CuSO<5H2O (0,0014 г, 0,008 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и затем ее вливали в насыщенный водный NH4Cl (10 мл). Полученную смесь экстрагировали добавлением EtOAc (25 мл) и органическую фазу промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха с получением 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,030 г, 0,077 ммоль, 75% выход).
LC-MS (методика Н): 1,339 мин, [М+Н]+=520,2. Это вещество использовали в неизменном виде в следующей реакции.
Промежуточное соединение 243b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-(1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
К ледяному раствору 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(1((триметилсилил)метил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,030 г, 0,058 ммоль) в THF (4 мл) добавляли TBAF (1M в THF, 0,231 мл, 0,231 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 1 ч до гашения насыщенным водным NH4Cl (5 мл). Эту смесь экстрагировали добавлением EtOAc (25 мл) и органический экстракт отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Полученную неочищенную остаточную смолу очищали методом препаративной LC (методика F) с получением 4'-((2этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)-[1,Γбифенил]-2-карбонитрила (0,015 г, 0,034 ммоль, 58% выход).
LC-MS (методика Н): 1,262 мин, [М+Н]+=448,2.
Пример 243: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(1 -метил- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2'-( 1 Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)метил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин.
К смеси 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-(1-метил-1H-1,2,3триазол-4-ил)-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрила (0,015 г, 0,034 ммоль), TMS-N3 (0,094 мл, 0,670 ммоль) и оксида дибутилолова (0,017 г, 0,067 ммоль) добавляли толуол (2 мл), сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали с получением смолы, которую очищали методом препаративной LC (методика F) с получением указанного в заголовке соединения (0,006 г, 36,5% выход) в виде белого твердого вещества.
HRMS (ESI): рассч. для C27H27N10 [М+Н]+ m/z 491,2420; обнаружено 491,2498.
1Н NMR (400 МГц, МеОН-d4) δ м.д. 8,45 (s, 1H), 7,94-8,05 (m, 2H), 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,48 (s, 1Н), 7,15-7,34 (m, 4Н), 5,72 (s, 2Н), 4,19 (s, 3Н), 3,11 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,60 (s, 3Н), 2,71 (s, 3Н), 1,32 (t, J=7,4, 3Н).
Пример 244: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N-(метилсульфонил)[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоксамид
Раствор 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,Γ:3',Γ'-терфенил]-4'
- 212 039493 карбоновой кислоты (Пр. 031, 0,030 г, 0,065 ммоль) в DMF (1 мл) обрабатывали HATU (0,023 г, 0,078 ммоль) с последующим добавлением метансульфонамида (0,007 г, 0,078 ммоль) и основания Хюнига (0,023 мл, 0,130 ммоль). После перемешивания при к.т. в течение 18 ч раствор вливали в H2O (3 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (20 мл). EtOAc слой промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Неочищенную остаточную смолу очищали методом препаративной LC (методика F) с получением указанного в заголовке соединения (0,008 г, 0,015 ммоль, 22,3% выход).
LC-MS (методика Н): 1,324 мин, (М+Н)=539,2;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,89 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (dd, J=8,2, 1,6 Гц, 1H), 7,61 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3Н), 7,23-7,29 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,55 (s, 2Н), 3,13 (s, 3Н), 2,84 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,60 (s, 3Н), 1,37 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 245: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,Г:3',1терфенил]-4'-ил)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он
AQA/Ok
C ^HN^N P
MJ ^(Пр. 245)
Промежуточное соединение 245а: (Z)-4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-N'-гидрокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбоксимидамид
Аъ он ΝΥΝΗ2 X А М (245а)
Гидроксиламингидрохлорид (0,785 г, 11,30 ммоль) добавляли к сосуд, содержащий 4-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбонитрил (032b, 0,200 г, 0,452 ммоль) и ацетат 1-бутил-3-метилимидазолия (3,00 г, 15,13 ммоль). Эту смесь нагревали при 50°С в течение 18 ч и затем ей позволяли охладиться до к.т. DMSO (1 мл) добавляли с последующим добавлением H2O (0,5 мл) и муравьиной кислоты (0,06 мл, 15,13 ммоль) для закисления рН приблизительно до 4. Раствор подвергали очистке методом препаративной LC (методика F) с получением (Z)-4-((2-этил-5,7диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-N'-гидрокси-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбоксимидамида (0,120 г, 0,252 ммоль, 55,8% выход).
LC-MS (методика Н): 1,229 мин, (М+Н)=476,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,53-7,68 (m, 5H), 7,41-7,49 (m, 4H), 7,34-7,40 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 6,92 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 4,48 (br s, 2H), 4,48 (br s, 2H), 2,83 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,61 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 245: 3-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-1,2,4-тиадиазол-5(4Н)-он.
К раствору (Z)-4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]nиридин-3-ил)метил)-N'-гидрокси[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбоксимидамида (0,100 г, 0,210 ммоль) в безводном THF (2 мл) при к.т. в атмосфере N2 добавляли ди(1H-имuдазол-1-ил)метантион (0,056 г, 0,315 ммоль) и раствор перемешивали при
35°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили H2O и экстрагировали добавлением EtOAc (25 мл). Органический экстракт сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный полученный остаток растворяли в безводном THF (2 мл), затем по каплям добавляли BF3.OEt2 (0,167 мл, 0,631 ммоль) и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли H2O и экстрагировали добавлением CH2Cl2 (25 мл). Органический экстракт промывали (1М HCl), сушили (Na2SO4) и выпаривали в условиях пониженного давления. Остаточную смолу получали переносили в DMF (1,8 мл) и очищали методом препаративной LC (методика F) с получением указанного в заголовке соединения (0,013 г, 0,027 ммоль, 13% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,374 мин, (М+Н)=518,1;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,99 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,76-7,83 (m, 3Н), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,37-7,51 (m, 3Н), 7,29 (d, J=8,2 Гц, 2Н) 6,99 (s, 1H), 5,57 (s, 2Н), 2,86 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,25 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 246: 5-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1
- 213 039493 терфенил]-4'-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион
(Пр. 246)
Промежуточное соединение 246а: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбогидразид
К смеси 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3', 1 -терфенил]-4'карбоновой кислоты (Пр. 031, 0,100 г, 0,217 ммоль), HATU (0,099 г, 0,260 ммоль) и гидразина (1,0М в THF, 0,260 мл, 0,260 ммоль) в DMF (1,30 мл) добавляли основание Хюнига (0,076 мл, 0,433 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Полученную смесь вливали в H2O (3 мл) и экстрагировали добавлением EtOAc (25 мл). Органический экстракт промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили (Na2SO4) и выпаривали досуха. Полученный остаток очищали методом преп. LC (методика F) с получением 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'карбогидразида (0,081 г, 0,170 ммоль, 79% выход).
LC-MS (методика Н): 1,344 мин, (М+Н)=476,2;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,03 (s, 1H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,55 (d, J=l,6 Гц, 1H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,36-7,43 (m, 3Н), 7,21 (d, J=7,8 Гц, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,78-2,89 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,34 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 246: 5-(4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-[1,1':3',1терфенил]-4'-ил)-1,3,4-оксадиазол-2(3Н)-тион.
К раствору 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-3-ил)метил)-[1,Γ:3',1-терфенил]-4'карбогидразида (0,015 г, 0,032 ммоль) в этаноле (0,2 мл) добавляли CS2 (0,002 мл, 0,033 ммоль) и КОН (0,002 г, 0,032 ммоль) при 0°С. Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч и затем летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления и остаток растворяли в H2O и раствор подкисляли разбавленным водным HCl. Эту смесь выпаривали и остаточную смолу подвергали преп. LC (методика F) с получением указанного в заголовке соединения (0,0073 г, 0,014 ммоль, 44,7% выход).
LC-MS (методика Н): 1,495 мин, (М+Н)=518,1;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,95 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,72 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,59-7,68 (m, 3Н), 7,387,52 (m, 3Н), 7,30 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,17 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 6,93 (s, 1H), 5,52 (br s, 2Н), 2,77 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,60 (s, 3Н), 2,56 (s, 3Н), 1,04 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 247: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(пиридин-2-илокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-3 Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин
Промежуточное соединение 247а: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-гидрокси-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуде емкостью 75 мл поток Ar пропускали через смесь промежуточного соединения 001d (0,35
- 214 039493 г, 0,89 ммоль), 2-бром-4-гидроксибензонитрила (0,21 г, 1,07 ммоль) и 2М Na2CO3 (1,3 мл, 2,7 ммоль) в толуоле (6 мл) и этаноле (0,6 мл). Через 5 мин добавляли Pd(PPh3)4 (0,052 г, 0,045 ммоль), Ar барботировали через смесь в течение еще 5 мин и герметично закупоренный сосуд нагревали при 95 °С в течение 16 ч. Смеси затем позволяли охладиться до к.т. и добавляли насыщенный водный хлорид аммония (20 мл) и EtOAc (20 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали добавлением EtOAc (2x20 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток растирали в DCM и осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (0,091 г). Маточный раствор выпаривали и остаток очищали с использованием колонки 24g- RediSep (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением еще 0,069 г указанного в заголовке соединения, которое объединяли с веществом, полученным при растирании, с получением 0,160 г (47% выход) желаемого продукта. LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М+Н]+=383,1.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 10,75 (br s, 1H), 7,71 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,94 (s, 1H), 6,89 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,85 (d, J=2,4 Гц, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,80 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,24 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 247b: 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидαзо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-(пиридин-2-илокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
В конической колбе емкостью 2 мл поток Ar пропускали через суспензию 4'-((2-этил-5,7-диметил3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,044 г, 0,11 ммоль), 2-хлорпиридина (0,032 мл, 0,34 ммоль) и карбоната цезия (0,110 г, 0,34 ммоль) в толуоле (0,4 мл). Через 5 мин добавляли палладациклический предкатализатор J009 PreCat (2,0 мг, 2,2 мкмоль) и Ar барботировали через смесь в течение еще 5 мин. Герметично закупоренный сосуд затем нагревали при 100°С в течение 24 ч и позволяли охладиться до к.т. Добавляли насыщенный водный хлорид аммония (5 мл) и EtOAc (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (2x10 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали с использованием колонки 24g- RediSep (ISCO/0-100% EtOAc-DCM) с получением 4'-((2-этил-5,7-дuметил-3Н-uмидазо[4,5-b]пиридuн-3-ил)метил)-5-(пиридuн-2-uлокси)-[1,1'бифенил]-2-карбонитрила (0,026 г, 50% выход).
LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М+Н]+=460,2.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,18 (dd, J=5,1, 2,0 Гц, 1H), 7,88 (dd, J=7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,83 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 4H), 7,11 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,89 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,28 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Пример 247: 2-этил-5,7-диметил-3-((5'-(пиридин-2-илокси)-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-3Н-имидазо [4,5 -b]nиридин.
В коническую колбу емкостью 2 мл добавляли 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин3-ил)метил)-5-(пиридин-2-илокси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,020 г, 0,044 ммоль), оксид дибутилолова (0,012 г, 0,048 ммоль) и TMS-N3 (0,046 мл, 0,35 ммоль) в толуоле (0,250 мл) и герметично закупоренный сосуд нагревали при 100°С в течение 12 ч. Смесь позволяли охладиться до к.т. и летучие вещества затем удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в DMSO и фильтровали через 0,46 мкм шприцевой фильтр и очищали методом препаративной HPLC (методика D) с получением указанного в заголовке соединения. (0,0133 г, 61% выход).
LC-MS (методика Н): 1,30 мин, [М+Н]+=503,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,22 (m, 1Н), 7,90 (m, 1H), 7,68 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,25 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,44 (s, 2н), 2,74 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,51 (s, 6H), 1,20 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 247а, как описано выше для примера 247.
В примере 249 проводили реакцию 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имuдαзо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила, как описано выше, с трет-бутил-(2-хлорпиридин-4ил)карбаматом вместо 2-хлорпиридина. Полученное промежуточное соединение 007b использовали на следующей стадии снятия Вос-защитной группы параллельно образованию тетразола с получением Пр. 249.
- 215 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; вр.удерж. (методика Η) Ή NMR (400МГц, DM SOX) δ м.д.
248 См Н flVVV N'N JI X /-- м /Ν Aik nA 516,60 517,20; 1,30 мин 8,01 (m, 1Н), 7,72 (dd, 7=8,2, 2,7 Гц, 1Н), 7,66 (d, 7=8,2 Гц, 1Н), 7,26 (m, 1Н), 7,19 (d, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,04 (m, 5Н), 6,94 (s, 1Н), 5,43 (s, 2Н), 2,74 (q, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,49 (s, 6Н), 2,25 (s, ЗН), 1,20 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
249 1.. Η fVkX N'N 11 4 /— ii ,ν ΛΛΝ ΝΧ Α1Λ aj ΝΗ2 °Ч 517,58 518,20; 1,11 мин 7,63 (m, 2Н), 7,20 (dd, 7=8,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,13 (d, 7=2,4 Гц, 1Н), 7,03 (m, 4Н), 6,94 (s, 1Н), 6,31 (dd, 7=5,9, 2,0 Гц, 1Н), 6,23 (s, 2Н), 6,09 (d, 7=2,0 Гц, 1Н), 5,43 (s, 2Н), 2,74 (q, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,52 (s, 6Н), 1,21 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
250 См Η ν~ν 1 X /-- μ' /Ν ΧΆ /--. NC Vik 'AJ 516,60 517,20; 1,29 мин 8,04 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,67 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,28 (m, 1Н), 7,21 (d, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,04 (m, 5Н), 7,01 (m, 1Н), 6,94 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 2,74 (q, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,50 (s, 6Н), 2,35 (s, ЗН), 1,20 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
251 См Η ArW Ν'Ν II X '-- μ ζ,Ν Α% ΝΧ VIA /С| °чч nU 537,02 537,10; 1,36 мин 8,16 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 7,70 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,33 (m, 4Н), 7,04 (m, 4Н), 6,94 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 2,74 (q, 7=7,4 Гц, 2 Н), 2,50 (s, 6Н), 1,20 (t, 7=7,4 Гц, ЗН)
252 См Η CWy νΛ С A / Ы /N A AKA wl/ N-^ 508,60 509,10; 1,26 мин 7,73 (d, 7= 8,2 Гц, 1Н), 7,52 (dd, 7 = 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,47 (d, 7 = 2,7 Гц, 1Н), 7,30 (m, 2Н), 7,04 (ш, 4Н), 6,93 (s, 1Н), 5,43 (s, 2Н), 2,74 (q, 7= 7,4 Гц, 2Н), 2,51 (s., 6Н), 1,19 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН)
- 216 039493
253 Дм Н N'N 1 JL / ii ZN 41k F 520,56 521,20; 1,27 мин 7,99 (d, J = 4,7 Гц, 1H), 7,90 (t, J = 9,0 Гц, 1H), 7,70 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 7,37 (dd, 7=8,6, 2,4 Гц, 1 H), 7,33 (d, 7=2,4 Гц, 1 H), 7,25 (m, 1H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,74 (q, J = 7,4 Гц, 2H), 2,51 (s., 6H), 1,19 (t, J = 7,4 Гц, ЗН)
254 Дм H N-N Ji J- /-- N /7 f 520,56 521,20; 1,28 мин 8,20 (dd, 7=9,0, 5,9 Гц, 1 Η), 7,68 (d, 7=8,6 Гц, 1 Η), 7,33 (dd, 7=8,6, 2,4 Гц, 1 Η), 7,28 (d, 7=2,4 Гц, 1 Η), 7,14 (m, 2Η), 7,04 (m, 4Н), 6,94 (s, 1Н), 5,43 (s, 2H), 2,74 (q, J= 7,4 Гц, 2H), 2,51 (s., 6H), 1,21 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН)
255 Дм H N'N 1 J- /-- m' /N Wk Cl 537,02 537,20; 1,30 мин 8,23-8,02 (m, 2 H), 7,70 (d, 7=8,6 Гц, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 7,30 (d, 7=2,4 Гц, 1 H), 7,22 (dd, 7=7,8, 4,7 Гц, 1 H), 7,04 (m, 4H), 6,94 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 2,74 (q, 7= 7,4 Гц, 2H), 2,50 (s., 6H), 1,20 (t, 7 = 7,4 Гц, ЗН)
256 Дм H fYV N'N 1 JL /— ii ,N ^N^N N^ 4kk °w F 520,56 521,10; 1,27 мин (МеОНчД) : 7,95 (m, 1 Η), 7,70 (d, 7=8,2 Гц, 1 Η), 7,29 (m, 2 Η), 7,09 (m, 4Η), 7,03 (s, 1 Η), 6,96 (m, 1Η), 6,78 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 2,85 (q, 7= 7,8 Гц, 2H), 2,60 (s., 3H), 2,57 (s, 3H), 1,25 (t, 7 = 7,8 Гц, ЗН)
Соединения согласно следующим примерам получали из 4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5b]пиридин-3-ил)метил)-5-фтор-[1,Γ-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточное соединение 205а) и подходящего 3-гидроксипиридина или 3-гидроксипиримидина с использованием методики, сходной с таковой, описанной для синтеза промежуточного соединения 205b и примера 205. Соединение согласно примеру 259 получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 214.
- 217 039493
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр.удерж. (методика Н) Ή NMR (400МГц, DMSO-A) δ м.д.
257 / Μ Π _/ Ν Α 1 / / ν °Ό 502,57 503,10; 1,28 мин (МеОНч4): 8,81 (m, 2Н), 7,69 (d, 7=9,0 Гц, 1Н), 7,61 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 7,50 (m, 1Н), 7,19 (m, 2Н) 7,08 (m, 4Н), 7,05 (s, 1Н), 5,56 (s, 2Н), 2,86 (q, 7=7,6 Гц, 2Н), 2,61 (s, ЗН), 2,58 (s, ЗН), 1,25 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
258 xk-N / ί ηΓ \\__/ №ν. Il Η / ι ν HNy kk k 503,56 504,20; 1,25 мин 9,06 (s, 1Н) 8,78 (s, 2Н) 7,70 (d, 7=8,22 Гц, 1Н), 7,31 (dd, 7=8,6, 2,3 Гц,1Н), 7,26 (m, 1Н), 7,05 (ш, 4Н), 6,94 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 2,74 (q, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,50 (s, 6Н), 1,21 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
259 1 Οχ ПгХ Гч А А7 HN. ^n N __ 518,56 519,10; 1,81 мин 8,45 (d, 7=2,74 Гц, 2 Н), 7,83 (d, 7=8,61 Гц, 1 Н), 7,38 - 7,43 (ш, 1 Н), 7,32 - 7,37 (ш, 1 Н) , 7,25 (d, 7=8,22 Гц, 2 Н), 7,17 (d, 7=8,22 Гц, 2 Н), 7,07 (dd, 7=8,61, 2,35 Гц, 1 Н), 6,96 (d, 7=2,35 Гц, 1 Н), 6,90 (s, 1 Н), 5,49 (s, 2 Н), 2,81 (q, 7=7,70 Гц, 2 Н), 2,62 (s, 3 Н), 2,57 (s, 3 Н), 1,34 (t, 7=7,63 Гц, 3 Н)
260 fVvV N'N klk °ч5 Ν 516,60 517,20; 1,28 мин 8,28 (m, 2Н), 7,66 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,44 (br. S, 1Н), 7,15 (dd, 7=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 7,11 (m, 1Н), 7,02 (т, 4Н), 6,92 (s, 1Н), 5,42 (s, 2Н), 2,72 (q, 7=7,6 Гц, 2 Н), 2,49 (s, 6Н), 2,29 (s, ЗН), 1,19 (t, 7=7,6 Гц, ЗН)
261 1 ., Η [TtV ν'Ν Л А / л , ν kkkx 532,60 533,20; 1,30 мин 8,20 (d, 7=2,4 Гц, 1Н), 8,08 (d, 7=2,3 Гц, 1Н), 7,68 (d, 7=8,6 Гц, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,04 (т, 4Н), 6,95 (s, 1Н), 5,44 (s, 2Н), 3,83 (s, ЗН), 2,74 (q, 7=7,4 Гц, 2 Н), 2,51 (s, 6Н), 1,21 (t, 7=7,4 Гц, ЗН)
262 К Н kv n'n' 1 А /— ό' ,Ν ΑΑ ΝΧ klk x^kk °^О F N 520,56 521,20; 1,36 мин (МеОН-ДД : 8,06 (т, 1 Н), 7,79 (т, 1Н), 7,68 (d, 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,40 (т, 1 Н), 7,21 (т, ЗН), 7,13 (т, 4Н), 5,67 (s, 2Н), 3,04 (q, 7 = 7,4 Гц, 2Н), 2,65 (s., ЗН), 2,64 (s, ЗН), 1,30 (t, 7= 7,4 Гц, ЗН)
- 218 039493
Пример 264: 2-этил-3-((3-фтор-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',Г’-терфенил]-4-ил)метил)-5,7-диметил3 Н-имидазо [4,5-b] пиридин
Промежуточное соединение 264а: (4-((2-этил-5,7-димеmил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил)3-фторфенил)бороновой кислоты, соль TFA
Промежуточное соединение 264а получали схожим образом с таковым для промежуточного соединения 001d, путем замены 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана на 2-(4(бромметил)-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан. Промежуточное соединение 264а очищали методом препаративной HPLC (методика Е).
LC-MS (методика А5): 0,62 мин, [М+Н]+=328,0;
1Н NMR (400 МГц, МеОН-dd δ 7,54-7,42 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,30 (t, J=7,6 Гц, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,26 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,72-2,66 (m, 6H), 1,41 (t, J=7,6 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 264b: 5-хлор-4'-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3ил)метил)-3'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Проводили реакцию промежуточного соединения 264а с 4-хлор-2-йодбензонитрилом аналогичным образом промежуточному соединению 177d с получением промежуточного соединения 264b. LC-MS (методика А5): 0,85 мин, [М+Н]+=419,0.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 1H), 7,00 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 2,87 (q, J=7,6 Гц, 2Н), 2,65 (s, 3Н), 2,61 (s, 3Н), 1,38 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 264с: 4-((2-этил-5,7-диметил-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)меmил)3-фтор-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
Проводили реакцию промежуточного соединения 264b с фенилбороновой кислотой аналогичным образом промежуточному соединению 177е с получением промежуточного соединения 264с. LC-MS (методика А5): 0,93 мин, [М+Н]+=461,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,83 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,70-7,66 (m, 2Н), 7,61 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,53-7,42 (m, 3Н), 7,39 (dd, J=10,6, 1,5 Гц, 1H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,02 (t, J=7,7 Гц, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,60 (s, 2Н), 2,89 (q, J=7,7 Гц, 2Н), 2,66 (s, 3Н), 2,62 (s, 3Н), 1,39 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 264: 2-этил-3-((3-фтор-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-5,7-диметил- 219 039493
Н-имидазо [4,5 -Ь]пиридин.
Проводили реакцию промежуточного соединения 264с с оксидом дибутилолова и TMS-N3 аналогичным образом примеру 177 с получением соединения согласно примеру 264. LC-MS (методика А4): 1,70 мин, [М+Н]+=504,22;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,82-7,77 (m, 2Н), 7,75 (s, 2Н), 7,63 (s, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,10 (br d, J=11,3 Гц, 1H), 6,99-6,94 (m, 2Н), 6,69 (br t, J=7,9 Гц, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,40 (br s, 3Н), 2,83 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,30 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Примеры 265-267 получали с использованием методик, описанных для пример 264:
Пр. Структура М.м. LCMS m/z [Μ + H]+; Вр.удерж. (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-J6) δ м.д.
265 х5го N*---\ / У ΗΝ---Ν О\ о XXX То 0 503,58 504,23; 1,66 мин (Методика А4) 7,92 (s, 2Н), 7,80 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,72 (s, 1Н), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,36 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,94 (d, J=9,0 Гц, 2H), 5,51 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,5 Гц, 3H).
266 oVo N^^\ / ' 7 ΗΝ---Ν Ох О XX X ^оо X) 517,24 518,05; 1,81 мин (Методика А4) 7,96 (s, 1H), 7,83 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,38 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,14 (br d, J=ll,3 Гц, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,90 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 6,74 (br t, J=7,8 Гц, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,80 (q, J=7,3 Гц, 2H), 2,56 (s, 6H), 2,39 (s, 3H), 1,27 (t, J=7,5 Гц, 3H).
267 oVo 7 ΗΝ---Ν Οχ О XXX то χΧ 517,24 518,22; 1,78 мин (Методика А4) 7,97 - 7,91 (m, 2H), 7,77 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 3H), 7,35 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,20 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,93 - 6,85 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 2,83 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,53 (br s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,29 (t, J=7,3 Гц, 3H).
Пример 268: 2-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-2метилпропановая кислота
Промежуточное соединение 268а: метил-2-((4-бромбензил)амино)-2-метилпропаноат
К смеси метил-2-амино-2-метилпропаноатгидрохлорида (0,538 г, 3,50 ммоль) в ACN (10 мл) добав
- 220 039493 ляли 1-бром-4-(бромметил)бензол (0,875 г, 3,5 ммоль) и DIEA (1,22 мл, 7,00 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Летучие вещества затем выпаривали в условиях пониженного давления и третбутилметиловый эфир (15 мл) и насыщенный водный гидрокарбонат натрия (5 мл) добавляли к остатку. Водную фазу отделяли и повторно экстрагировали добавлением трет-бутилметилового эфира (10 мл) и объединенный органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (12 г колонку с силикагелем типа ISCO, 0-10% EtOAc/гексан градиент) с получением указанного в заголовке соединения (0,716 г, 2,50 ммоль, 71% выход) в виде прозрачного бесцветного масла. LC-MS (методика Н): 0,96 мин, [М+Н]+=286,0;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,43-7,52 (m, 2Н), 7,24-7,33 (m, 2Н), 3,62 (s, 3Н), 3,54 (d, J=4,7 Гц, 2Н), 2,47 (br s, 1Н), 1,19-1,30 (m, 6 Н).
Промежуточное соединение 268b: метил-2-(N-(4-бромбензил)пентанамидо)-2-метилпропаноат
К раствору промежуточного соединения 268а (0,350 г, 1,22 ммоль) в EtOAc (3,5 мл) добавляли DIEA (0,85 мл, 4,84 ммоль) с последующим добавлением пентаноилхлорида (0,22 мл, 1,84 ммоль) и эту смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром (25 мл), промывали (5 мл 10% водной лимонной кислотой, затем 5 мл насыщенным водным гидрокарбонатом натрия), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и выпаривали в условиях пониженного давления. Неочищенный продукт очищали методом флэш-хроматографии (12 граммовая колонка типа ISCO с использованием 0-25% градиента ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,716 г, 2,50 ммоль, 71% выход) в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,34 мин, [М+Н]+=370,0;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,54-7,62 (m, 2Н), 7,33-7,42 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 4,64 (s, 2H), 3,58 (s, 3Н), 2,11-2,23 (m, 2Н), 1,35-1,49 (m, 2Н), 1,26 (s, 6H), 1,18 (dq, J=14,8, 7,3 Гц, 2Н), 0,78 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 268с: 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из [1,1'-бифенил]-4-карбонитрила в соответствии с описанной в литературе методикой (ср. J. L. Kristensen, et al. Journal Organic Chemistry, 2006, 77, 2518) с получением белого твердого вещества.
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,04-8,08 (m, 1H), 7,88-7,91 (m, 2H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H), 3,82 (s, 4H), 0,99 (s, 6H).
Промежуточное соединение метил-2-(N-((6'-циано-[1,1':3',1 -терфенил]-4 ил)метил)пентанамидо)-2-метилпропаноат
268d:
Промежуточное соединение 268d получали путем реакции промежуточного соединения 268b (0,075 г, 0,258 ммоль) с Промежуточным соединением 268с (0,114 г, 0,309 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b. Указанное в заголовке соединение (0,100 г, 0,213 ммоль, 83% выход) выделяли в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,45 мин, [MC5H9O+H]=385,1;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,80-7,93 (m, 4H), 7,68-7,77 (m, 2Н), 7,57-7,63 (m, 2Н), 7,43-7,55 (m, 3Н), 4,78 (s, 2Н), 3,61 (s, 3Н), 2,25 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 1,37-1,55 (m, 2H), 1,32 (s, 6H), 1,101,29 (m, 2H), 0,73-0,89 (m, 3Н).
Пример 268: 2-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-2метилпропановая кислота.
В сосуд высокого давления, содержащий промежуточное соединение 268d (0,045 г, 0,096 ммоль) добавляли толуол (6 мл), оксид дибутилолова (0,024 г, 0,096 ммоль) и азидотриметилсилан (0,064 мл, 0,48 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч.
- 221 039493
Охлажденную смесь затем выпаривали и остаток переносили в DMSO (2,5 мл). К этой смеси добавляли 2,5М NaOH (0,66 мл, 0,96 ммоль) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 3 суток. К охлажденной смеси затем добавляли муравьиную кислоту (0,072 мл, 1,92 ммоль), смесь фильтровали и фильтрат подвергали преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора). Это позволяло получить указанное в заголовке соединение (0,031 г, 0,062 ммоль, 64% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,34 мин, [М-Н]=496,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,95 (br s, 2Н), 7,79-7,91 (m, 4Н), 7,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, J=8,2 Гц, 2H), 7,17-7,24 (m, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 2,18 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,43 (dt, J=14,8, 7,3 Гц, 2Н), 1,27 (s, 6H), 1,19 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали из соответствующего сложного аминоэфира или гидрохлорида сложного аминоэфира, как описано для синтеза соединения согласно примеру 268 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS и время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS mz [М + Н]+; Вр.удерж. (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-tA) δ м.д.
269 н Q 495,58 496,1; 1,29 мин (методика Н) 7,79 - 7,89 (m, ЗН), 7,70 - 7,79 (m, 2Н), 7,47 - 7,56 (m, 2Н), 7,38 7,47 (m, 1Н), 7,03 - 7,14 (m, 4H), 4,99 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 4,10 (d, J = 16,0 Гц, 1H), 2,52 - 2,60 (m, 1H), 2,22 - 2,37 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,37 - 1,59 (m, 3H), 1,14 - 1,37 (m, 1H), 0,98 - 1,12 (m, 1H), 0,87 (t, J = 7,2 Гц, ЗН)
270 н nA ° \ 0 ? о 509,61 510,2; 1,31 мин (методика Н) 12,41 (br. s., 2H), 7,78 - 7,91 (m, 4H), 7,72 - 7,78 (m, 1H), 7,48 7,56 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,28 - 7,36 (m, 2H), 7,22 - 7,28 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,45 (d, J = 9,4 Гц, 1H), 2,03 - 2,26 (m, 3H), 1,84 2,03 (m, 1H), 1,67 (d, J = 10,2 Гц, 1H), 1,35 - 1,61 (m, 3H), 1,10 1,34 (m, 3H), 0,77 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
271 н nA ,Ν 523,63 524,1; 1,32 мин (методика Н) 12,05 (s, 2H), 7,78 - 7,90 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,31 7,39 (m, 2H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,21 - 2,32 (m, 2H), 2,16(1, J = 7,2 Гц, 2H), 1,61 - 1,75 (m, 2H), 1,48-1,61 (m, 4H), 1,43 (dt, J = 14,9, 7,4 Гц, 2H), 1,18 (dq, J = 15,0, 7,3 Гц, 2H), 0,78 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
272 н ΝΑ и Ν 537,66 538,1; 1,34 мин. (методика Н) 11,93 (s, 2H), 7,78 - 7,90 (m, 4H), 7,74 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,41 - 7,47 (m, 1H), 7,35 7,41 (m, 2H), 7,16 - 7,22 (m, 2H), 4,64 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,04 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 1,51 - 1,68 (m, 4H), 1,36 - 1,51 (m, 6H), 1,15 - 1,26 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
- 222 039493
Пример 275: 1-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4,4диметилциклогексанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 275а: метил-4,4-диметил-1-(((6'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1терфенил]-4-ил)метил)амино)циклогексанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения I-004, 0,110 г, 0,174 ммоль) в ACN (2,5 мл) добавляли DIEA (0,121 мл, 0,694 ммоль) с последующим добавлением метил-1-амино-4,4диметилциклогексанкарбоксилатгидрохлорида (0,058 г, 0,260 ммоль) и йодида натрия (0,130 г, 0,868 ммоль) и смесь нагревали при 65°С в течение 5 ч. К охлажденной смеси добавляли H2O (5 мл) и EtOAc (20 мл) и органический слой отделяли, промывали (H2O насыщенным солевым раствором), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и выпаривали. Это позволяло получить указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтой пены (0,130 г), который использовали в неизменном виде на следующей стадии без дальнейшей очистки или определения характеристик.
Пример 275: 1 -(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)пентанамидо)-4,4диметилциклогексанкарбоновая кислота.
К раствору промежуточного соединения 275а (0,128 г, 0,174 ммоль) в безводном THF (5 мл) добавляли гидрид натрия (60% масс, в масле, 0,035 г, 0,870 ммоль) одной порцией и смесь перемешивали в течение 5 мин. Пентаноилхлорид (0,103 мл, 0,870 ммоль) затем добавляли и смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч и затем при к.т. в течение еще 18 ч. Полученную смесь гасили АсОН (0,100 мл, 1,75 ммоль) и затем летучие вещества выпаривали и остаток переносили в трифторуксусную кислоту (1 мл) с получением прозрачного желтого раствора. Триизопропилсилан затем добавляли порциями по 10 мкл до исчезновения окраски с получением бледно-желтого раствора (для чего потребовалось примерно 40 мкл).
- 223 039493
Летучие вещества повторно удаляли в условиях пониженного давления и остаток переносили в DMSO (3 мл) и подвергали очистке методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора). Это позволяло получить указанное в заголовке соединение (0,005 г, 0,0083 ммоль, 5% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,34 мин, [М+Н]+=566,1;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,80-7,89 (m, 4H), 7,77-7,80 (m, 1H), 7,48-7,55 (m, 2Н), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,21 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2Н), 2,21 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,95 (m, 2H), 1,37-1,66 (m, 6H), 1,09-1,34 (m, 4H), 0,71-0,85 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали из соответствующего сложного аминоэфира или гидрохлорида сложного аминоэфира, как описано для синтеза соединения согласно примеру 275 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS и время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-J6) δ м.д.
276 о о У о '—' )=о о X 539,63 540,1; 1,31 мин (методика Н) 12,29 (br s, 2Н), 7,81-7,91 (m, 4Н), 7,75 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,48 7,56 (m, 2H), 7,41 - 7,48 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,19 - 7,24 (m, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,58 - 3,70 (m, 4H), 2,22 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,04 (d, J = 12,9 Гц, 2H), 1,62 - 1,79 (m, 2H), 1,45 (dt, J = 14,8, 7,3 Гц, 2H), 1,21 (dq, J = 14,8, 7,3 Гц, 2H), 0,80 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
277 У J N-NH и 551,69 552,2; 1,41 мин (методика Н) 11,89 (br s, 2H), 7,76 - 7,87 (m, 4H), 7,73 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,47 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,47 (m, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,04 - 2,28 (m, 4H), 1,71 (dd, J = 14,5, 7,8 Гц, 2H), 1,33 - 1,55 (m, 10H), 1,17 (dq, J = 15,0, 7,4 Гц, 2H), 0,78 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
278 Г J N-NH НО\ Ач N . N Т м 0 551,69 552,1; 1,41 мин (методика Н) 11,91 (br s, 2H), 7,80 - 7,86 (m, 3H), 7,77 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,47 - 7,55 (m, 2H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 7,32 7,38 (m, 2H), 7,15 - 7,23 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 2,18 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,06 (d, J = 11,0 Гц, 2H), 1,38 - 1,52 (m, 6H), 1,31 (m, 3H), 1,12 1,25 (m, 2H), 0,72 - 0,86 (m, 6H).
279 о Г) Ν-ΝΗ Мэл V ό 571,68 572,1; 1,40 мин. (методика Н) 12,31 (br s, 2H), 7,77 - 7,85 (m, 3H), 7,68 - 7,77 (m, 2H), 7,46 7,55 (m, 2H), 7,38 - 7,46 (m, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 2H), 7,16 - 7,23 (m, 2H), 7,07 - 7,16 (m, 4H), 4,60 (s, 2H), 3,62 (d, J = 16,8 Гц, 2H), 3,13 (d, J = 17,2 Гц, 2H), 2,19 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,45 (dt, J = 14,8, 7,3 Гц, 2H), 1,12 - 1,27 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
- 224 039493
Пример 280: метил-1-(N-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
Промежуточное соединение 280а: (Z)-метил-1-(N-((6'-(N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1':3',1nтерфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
К раствору метил-1 -(N-((6'-циано-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилата (получали из метил-1-амино-4-циклогексанкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной для синтеза.
Промежуточного соединения 268d) (0,100 г, 0,197 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,137 г, 1,97 ммоль) и DIEA (0,342 мл, 1,97 ммоль). Сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 85°С в течение 20 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток растворяли в диметилсульфоксиде (2,5 мл) и фильтровали. Фильтрат подвергали очистке методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,074 г, 0,113 ммоль, 57% выход).
LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М+Н]+=542,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,60 (br s, 1H), 11,15 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 8,98 (br s, 2H), 7,87 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,78-7,85 (m, 3H), 7,70 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,42-7,55 (m, 7H), 4,75 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,22 (t, J=7,0 Гц, 2H), 1,95-2,11 (m, 2H), 1,32-1,62 (m, 9H), 1,05-1,28 (m, 3H), 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 280: метил-1-(N-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения 280а (0,072 г, 0,110 ммоль) в THF (5 мл) добавляли DBU (0,084 г, 0,549 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазол (0,089 г, 0,549 ммоль) и смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в DMSO (2,5 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (0,100 мл). Раствор подвергали преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (0,074 г, 0,113 ммоль, 57% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,46 мин, [М+Н]+=568,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,41 (br s. 1H), 7,86 (dd, J=8,0, 1,8 Гц, 1H), 7,82 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 7,79 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,75 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,39-7,56 (m, 7H), 4,73 (s, 2H), 3,59 (s, 3Н), 2,22 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 2,03 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 1,33-1,63 (m, 9H), 1,03-1,29 (m, 3Н), 0,80 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример
281:
1-(Х((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4 ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
К раствору соединения согласно примеру 280 (0,025 г, 0,028 ммоль) в DMSO (1 мл) добавляли 2,5М NaOH (0,225 мл, 0,564 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С в течение 18 ч. К охлажденной смеси добавляли трифторуксусную кислоту (0,100 мл) и раствор очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (0,009 г, 0,016 ммоль, 57%
- 225 039493 выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=554,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,41 (s, 1H), 7,72-7,89 (m, 5H), 7,47-7,55 (m, 4H), 7,39-7,47 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 2,21 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 1,96-2,14 (m, 2H), 1,32-1,71 (m, 9H), 1,00-1,28 (m, 3Н), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 282а:
оксоциклогексанкарбоксилат метил-1 -(N-(4-бромбензил)пентанамuдо)-4-
Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого кристаллического твердого вещест ва из метил-1-амино-4-оксоциклогексанкарбоксилата в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 268b. LC-MS (методика Н): 1,31 мин, [М+Н]+=424,0;
1H NMR (CDCl3) δ м.д. 7,50-7,56 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,56 (s, 2Н), 3,82 (s, 3Н), 2,70 (ddd, J=16,0,
12,9, 6,3 Гц, 2Н), 2,48-2,62 (m, 2H), 2,22-2,33 (m, 4Н), 1,87 (td, J=13,1, 5,5 Гц, 2Н), 1,55-1,68 (m, 2H), 1,22
1,36 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение гидроксициклогексанкарбоксилат
282b: (1R,4R)-метил-1-(N-(4-бромбензил)пентанамuдо)-4-
К ледяной смеси промежуточного соединения 282а (0,300 г, 0,707 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли боргидрид натрия (0,080 г, 2,12 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь затем гасили H2O (2 мл) и 2М HCl (2 мл) и перемешивание продолжали в течение 5 мин. Полученную смесь делили между H2O (50 мл) и трет-бутилметиловым эфиром (50 мл) и водный слой отделяли и повторно экстрагировали добавлением трет-бутилметилового эфира (25 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии (25 г Колонка типа ISCO, элюирование 0-35% ацетон/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (0,280 г, 0,657 ммоль, 93% выход) в виде прозрачной бесцветной смолы. LC-MS (методика Н): 1,30 мин, [М+Н]+=426,0;
1H NMR (CDCl3) δ м.д. 7,48-7,55 (m, 2H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 4,53 (s, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 3,46-3,57 (m, 1H), 2,30 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 2,23 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,77-1,89 (m, 2H), 1,63-1,77 (m, 2H), 1,52-1,63 (m, 2H), 1,46 (dt, J=13,3, 3,9 Гц, 3Н), 1,19-1,33 (m, 2H), 0,86 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 282с: (1R,4R)-метuл-1-(N-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат но
Промежуточное соединение 282с получали из промежуточного соединения 282b в виде беловатого твердого вещества в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 268d. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=525,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,81-7,92 (m, 3Н), 7,72 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,42-7,67 (m, 6H), 4,76 (s, 2H), 4,53 (d, J=4,3 Гц, 1H), 3,62 (s, 3Н), 3,34-3,47 (m, 1H), 2,23 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,04 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,54-1,67 (m, 3Н), 1,39-1,54 (m, 3Н), 1,09-1,36 (m, 4H), 0,77-0,82 (m, 2H).
Пример 283: (1 R,4R)-1 -(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4гидроксициклогексанкарбоновая кислота
- 226 039493 но но н nA и Ν
(Пр. 283)
Промежуточное соединение 283а: (1R,4R)-метил-1-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]4-ил)метил)пентанамидо)-4-гидроксициклогексанкарбоксилат
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 282с (0,080 г, 0,152 ммоль) в толуоле (3 мл), добавляли азидотриметилсилан (0,161 мл, 1,22 ммоль) и оксид дибутилолова (0,038 г, 0,152 ммоль). Реак ционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 110°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаток переносили в смесь DMSO (2,5 мл) и трифторуксусной кислоты (0,100 мл). Очистка методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) позволяла получить указанное в заголовке соединение (0,050 г, 0,088 ммоль, 57% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,31 мин, [М-Н]=566,2.
Пример 283: (1 R,4R)-1 -(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4гидроксициклогексанкарбоновая кислота.
К раствору промежуточного соединения 283а (0,030 г, 0,053 ммоль) в THF (3 мл) добавляли триметилсиланолат натрия (0,068 г, 0,528 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем добавляли муравьиную кислоту (0,100 мл), летучие вещества выпаривали и остаток растворяли в DMSO (3 мл). Очистка методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) позволяла получить указанное в заголовке соединение (0,008 г, 0,014 ммоль, 27% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,30 мин, [М-Н]=554,2;
1H NMR (15% об. ацетон-d6/CDCl3) δ м.д. 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,49-7,64 (m, 3Н), 7,30-7,38 (m, 2Н), 7,20-7,30 (m, 4Н), 7,09 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 4,49 (s, 1H), 3,32-3,46 (m, 1H), 2,07-2,28 (m, 3H), 1,98 (d quint, J=4,3, 2,2 Гц, 4H), 1,66 (m, 3H), 1,28-1,52 (m, 3H), 1,06-1,20 (m, 2H), 0,70 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 284: (1S,4S)-1-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4гидроксициклогексанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 284а: 1-(К-(4-бромбензил)пентанамидо)-4-оксоциклогексанкарбоновая кислота
Раствор промежуточного соединения 282а (0,300 г, 0,707 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждали до 0°С и йодтриметилсилан (0,300 мл, 2,12 мл) добавляли одной порцией. Смесь затем оставляли нагреваться до к.т. с перемешивание в течение 2 ч. Эту смесь затем добавляли к тщательно перемешанной смеси ACN (10 мл) и 1М HCl и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Летучие вещества затем выпаривали и остаток переносили в DMSO (10 мл) и добавляли муравьиную кислоту (0,200 мл). Очистка методом преп. LC (методика F, муравьиная кислота в качестве модификатора) позволяла получить указанное в заголовке соединение (0,251 г, 0,621 ммоль, 87% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М-Н]=410,1.
- 227 039493
Промежуточное соединение 284b: 1 -(N-((6'-циано-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4оксоциклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 284а в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 268d, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=509,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,49 (br s, 1H), 8,03 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,80-7,92 (m, 4H), 7,72 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,41-7,56 (m, 3H), 4,82 (s, 2H), 2,43-2,57 (m, 2Н), 2,15-2,36 (m, 6Н), 1,96-2,15 (m, 2Н), 1,48 (quint, J=7,3 Гц, 2Н), 1,23 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,80 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 284с: 1-(№((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-4-оксоциклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 284b в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,32 мин, [М+Н]+=552,2;
Ή NMR (CDCl3) δ м.д. 8,03 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,53-7,64 (m, 3Н), 7,36-7,47 (m, 3Н), 7,28-7,34 (m, 2Н), 7,00-7,10 (m, 2Н), 4,65 (br s, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,22-2,44 (m, 4H), 1,96 (dd, J=12,3, 8,0 Гц, 2H), 1,62 (dt, J=15,2, 7,5 Гц, 2Н), 1,20-1,37 (m, 2H), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 284: (1S,4S)-1 -(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-4гидроксициклогексанкарбоновая кислота.
Раствор промежуточного соединения 284с (0,030 г, 0,054 ммоль) в сухом THF (6 мл) охлаждали до
78°С в атмосфере N2. К этой смеси добавляли раствор L-селектрида (1М в THF, 0,272 мл, 0,272 ммоль) и перемешивание продолжали при той же температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили добавлением АсОН (0,100 мл) и реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. Летучие вещества затем удаляли в условиях пониженного давления и остаток переносили в DMSO (2 мл). Этот раствор подвергали очистке методом преп. LC (методика F, муравьиная кислота в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (0,021 г, 0,038 ммоль, 69% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М-Н]=554,1.
Ή NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,97 (br s, 2H), 7,76-7,86 (m, 3Н), 7,67-7,76 (m, 2H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,30-7,46 (m, 3H), 7,20 (dd, J=8,2, 2,7 Гц, 2Н), 4,63 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 4,49 (br s, 0,5H), 3,73 (br s, 0,5H), 2,112,25 (m, 2H), 1,95-2,11 (m, 1H), 1,67-1,90 (m, 2H), 1,38-1,67 (m, 7H), 1,08-1,32 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 285: 1-(N-((5'-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 285а: метил-1-(N-(4-бромбензил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
- 228 039493
Указанное в заголовке соединение получали из метил-1-аминоциклогексанкарбоксилата в соответ ствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 268b, и выделяли в виде оранжевого кристаллического твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,43 мин, [М+Н]+=410,0;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,50-7,64 (m, 2Н), 7,27-7,42 (m, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 3,58 (s, 3Н), 2,17 (t, J=7,0
Гц, 2Н), 1,97 (d, J=10,2 Гц, 2Н), 1,32-1,61 (m, 8Н), 1,17 (dt, J=14,9, 7,4 Гц, 4Н), 0,78 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 285b: метил-1-(N-((2'-циано-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции промежуточного соединения 285а (0,500 г, 1,22 ммоль) с 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрилом (0,602 г, 2,44 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,472 г, 1,05 ммоль, 86% выход). HRMS (ESI): рассч. для C27H32FN2O3 [М+Н]+ m/z 451,2391; обнаружено 451,2416.
1Н NMR (CDCl3) δ м.д. 7,79 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1H), 7,52-7,62 (m, 4Н), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,17 (td, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 3Н), 2,18-2,35 (m, 4Н), 1,51-1,80 (m, 8Н), 1,43 (td, J=12,8, 4,1 Гц, 2Н), 1,29 (dq, J=15,2, 7,5 Гц, 2Н), 0,87 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 285с: пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
-(N-((2'-циано-5'-фтор-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 285b в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 284а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М-Н]=435,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,01 (br s, 1H), 8,06 (dd, J=8,6, 5,5 Гц, 1H), 7,54-7,68 (m, 5Н), 7,46 (td, J=8,4, 2,7 Гц, 1H), 4,75 (s, 2Н), 2,21 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,06 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,35-1,61 (m, 8H), 1,02-1,27 (m, 4H), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 285d: 1-(N-((2'-циано-5'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 285с в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330с, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М-Н]=509,1;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,98 (br s, 1H), 7,93 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,52-7,62 (m, 4H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 1H), 7,16-7,24 (m, 2H), 7,13 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,06 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 4,73 (s, 2Н), 2,19 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,05 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 1,34-1,60 (m, 9Н), 1,01-1,27 (m, 3Н), 0,77 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 285: 1 -(N-((5'-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 285d в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283 а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,60 мин, [М-Н]=552,1;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,91 (br s, 2H), 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,09-7,15 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 2Н), 4,63 (s, 2H), 2,14 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,01 (d, J=11,7 Гц, 2Н), 1,34-1,64 (m, 9H), 0,98-1,24 (m, 3Н), 0,76 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали из подходящего фенола или гидроксипиридина, как описано для синтеза соединения согласно примеру 285 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS, и время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
- 229 039493
Пример
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр.удерж. (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-t/б) δ м.д.
286 н N+ II N АА? 554,65 555,2; 1,29 мин (методика Н) 11,91 (br s, 2H), 8,53 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 8,45 (dd, J = 4,7, 1,2 Гц, 1H), 7,58 - 7,73 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 4,7 Гц, 1H), 7,28 - 7,40 (m, 2H), 7,14 - 7,25 (m, 2H), 7,02 7,14 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,14 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,01 (d, J = 11,3 Гц, 2H), 1,30 - 1,68 (m, 6H), 1,03 1,22 (m, 3H), 0,77 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
287 АА г ·- 637,66 638,1; 1,47 мин (методика Н) 11,92 (br s, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,54 - 7,62 (m, 1H), 7,31 7,38 (m, 2H), 7,16 - 7,26 (m, 5H), 7,04 - 7,11 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,14 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,02 (d, J = 12,1 Гц, 2H), 1,31 - 1,67 (m, 9H), 1,00 - 1,22 (m, 3H), 0,77 (t, J = 7,2 Гц, 3H).
288:
-(N-((5'-(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Промежуточное
соединение
288а:
метил-1 -(N-((5'-хлор-2'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции промежуточного соединения 285а 0,800 г, 1,95 ммоль) с 4-хлор-2-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензонитрилом (0,973 г, 3,90 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, и выделяли в виде белого твердого вещества (0,440 г, 0,942 ммоль, 48% выход). HRMS (ESI): рассч. для C27H32ClN2O3 [М+Н]+ m/z 467,2096; обнаружено 467,2110.
1Н NMR (CDCl3) δ м.д. 7,72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,58 (m, 4H), 7,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,45 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,78 (s, 3Н), 2,21-2,33 (m, 4H), 1,51-1,77 (m, 8Н), 1,43 (td, J=12,7, 4,3 Гц, 2Н), 1,231,36 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 288b: пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
1-(№((5'-хлор-2'-циано-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 288а в соответствии с
- 230 039493 методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 284а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М-Н]=451,0;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,99 (br s, 1H), 7,99 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,53-7,71 (m, 5H), 4,76 (s, 2H), 2,21 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,06 (d, J=11,3 Гц, 2Н), 1,30-1,61 (m, 9H), 1,01-1,30 (m, 3Н), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 288с: 1-(N-((2'-циано-5'-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
К раствору промежуточного соединения 288b (0,044 г, 0,088 ммоль) в 10% об. этаноле/толуоле (3 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,055 г, 0,265 ммоль) и 2М фосфат калия (0,066 мл, 0,132 ммоль). Эту перемешиваемую смесь барботировали потоком N2 в течение 15 мин. Затем добавляли хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) (0,006 г, 0,0088 ммоль) и смесь перемешивали при
100°С в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали, остаток переносили в DMSO (3,5 мл) и смесь фильтровали и фильтрат очищали методом преп. LC (методика F, муравьиная кислота в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,037 г, 0,074 ммоль, 84% выход).
LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М-Н]=497,1; HRMS (ESI): рассч. для C30H35N4O3 [М+Н]+ m/z 499,2704; обнаружено 499,2707.
Пример 288: 1 -(N-((5'-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 288с в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283 а, и выделяли в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,26 мин, [М-Н]=540,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,48 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70-7,79 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,08-7,19 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,88 (s, 3Н), 2,18 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,04 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 1,34-1,75 (m, 9H), 1,12-1,27 (m, 3Н), 0,80 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали из подходящих бороновых кислот или боронатных эфиров, как описано для синтеза соединения согласно примеру 288 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS, время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М-Н]' ; Вр. удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
289 н N'\, 11 N ό г 573,64 572,0; 1,41 мин (методика Н) 11,92 (br s, 2H), 7,91 - 7,96 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,62 - 7,72 (m, 2H), 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,31 (tt, J = 9,3, 2,2 Гц, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,18 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,04 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 1,32 - 1,72 (m, 9H), 1,00 1,30 (m, 3H), 0,79 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
- 231 039493
290 н nA II Ν 568,67 567,2; 1,33 мин (методика Н) 11,92 (s, 2Н), 8,24 (dd, J = 5,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J = 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,73 - 7,78 (m, 1Н), 7,66 - 7,73 (т, 2Н), 7,37 (d, J = 8,2 Гц, 2Н), 7,10 - 7,19 (т, ЗН), 4,65 (s, 2Н), 3,92 (s, ЗН), 2,17 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,03 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 1,30 - 1,73 (т, 9Н), 1,01 - 1,30 (т, ЗН), 0,78 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
291 ΣΤ О °АО о__/ О ζι О J II 2 л I — 594,71 593,1; 1,28 мин (методика Н) 11,92 (br s, 2Н), 10,08 (s, 1Н), 7,81 - 7,86 (т, 1Н), 7,80 - 7,81 (т, 1Н), 7,76 - 7,80 (т, 2Н), 7,67 - 7,75 (т, ЗН), 7,32 - 7,42 (т, 2Н), 7,12 - 7,24 (т, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 2,18 (t, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,07 (s, ЗН), 2,03 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 1,32 - 1,73 (т, 9Н), 1,02 - 1,32 (т, ЗН), 0,79 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
292 н II N < X nV 587,2; 1,340 мин. (методика Н) 11,94 (br s, 2Н), 8,94 (dd, J = 4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,52 (d, J = 2,0 Гц, 1Н), 8,47 (d, J = 7,4 Гц, 1Н), 8,27 (dd, J = 9,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,14 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,99 (s, 1Н), 7,81 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,59 (dd, J = 8,2, 3,9 Гц, 1Н), 7,35 - 7,45 (т, 2Н), 7,18 - 7,29 (т, 2Н), 4,67 (s, 2Н), 2,19 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 2,03 (d, J = 12,1 Гц, 2Н), 1,36 - 1,71 (т, 9Н), 1,04 - 1,33 (т, ЗН), 0,80 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
Пример 293: 1 -(N-((5'-(пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил) пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Промежуточное соединение 293а: метил-1-(N-((2'-циано-5'-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
В сосуд высокого давления емкостью 20 мл, содержащий промежуточное соединение 288а (0,700 г, 1,50 ммоль) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинан (1,016 г, 4,50 ммоль), добавляли 1,4диоксан (15 мл), KOAc (0,446 г, 4,50 ммоль) и хлор-(2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'
- 232 039493 бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) (0,236 г, 0,300 ммоль). Перемешиваемую смесь барботировали потоком N2 в течение 15 мин и затем ее нагревали при 85°С в течение 1,5 ч. Охлажденную смесь делили между H2O (25 мл) и EtOAc (50 мл) и органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с использованием 12 г Колонки типа ISCO и элюирования 20-50% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения (0,620 г, 1,14 ммоль, 76% выход) в виде желтой пены.
1H NMR (CDCis) δ м.д. 7,95 (s, 1H), 7,85 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 7,50-7,55 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,80 (s, 4H), 3,78 (s, 3Н), 2,29 (m, 4Н), 1,57-1,76 (m, 7Н), 1,43 (td, J=12,9, 3,9 Гц, 2Н), 1,25-1,34 (m, 3Н), 1,04 (s, 6H), 0,88 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 293b: метил-1-(N-((2'-циано-5'-(пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
К смеси промежуточного соединения 293а (0,075 г, 0,138 ммоль) в 20% об. этанол/толуол (3 мл) добавляли 2-бромпиридин (0,039 мл, 0,413 ммоль) и 2М фосфат калия (0,138 мл, 0,275 ммоль). Эту перемешиваемую смесь барботировали потоком N2 в течение 15 мин и затем добавляли хлор-(2дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1'-бифенил)[2-(2'-амино-1,1'-бифенил)]палладий (II) (0,011 г, 0,014 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали и остаток переносили в DMSO (3,5 мл). Очистка методом преп. LC (методика F, муравьиная кислота в качестве модификатора) позволяла получить указанное в заголовке соединение (26 мг, 0,051 ммоль, 37% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,40 мин, [М+Н]+=510,2; HRMS (ESI): рассч. для C32H36N3O3 [М+Н]+ m/z 510,2751; обнаружено 510,2765.
Промежуточное соединение 293с: 1-(N-((2'-циано-5'-(пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 293b в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 284а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М+Н]+=496,2; HRMS (ESI): рассч. для C3iH34N3O3 [М+Н]+ m/z 496,2596; обнаружено 496,2606.
Пример 293: 1 -(N-((5'-(пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 293с в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,30 мин, [М+Н]+=539,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,93 (s, 2H), 8,73 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,23-8,30 (m, 2H), 8,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,95 (td, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,44 (dd, J=7,4, 4,7 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,19 (t, J=7,0 Гц, 2H), 2,05 (d, J=11,7 Гц, 2H), 1,37-1,67 (m, 9H), 1,071,25 (m, 3H), 0,80 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали из соответствующего 2бромпиридина или 2-хлорпиридина, как описано для синтеза соединения согласно примеру 293 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS, время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
- 233 039493
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) ХН NMR (400МГц, DMSOAd) δ м.д.
294 о —\ °Х/—\ # z '— oz } (J р-Ай 552,68 553,3; 1,33 мин (методика Η) 11,94 (s, 2Н), 8,16 - 8,25 (m, 2Н), 7,94 (d, J = 7,0 Гц, 1Н), 7,82 (t, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,43 (br s, 2Н), 7,29 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,17 (d, J = 7,8 Гц, 2Н), 4,67 (br s, 2Н), 2,56 (s, ЗН), 2,02 2,25 (ш, 4Н), 1,36 - 1,64 (m, 9Н), 1,09 - 1,25 (ш, ЗН), 0,79 (t, J = 7,2 Гц, ЗН).
295 I о —\ °Х/—\ ' yj /=\ /Z~z CMX-i 552,68 553,3; 1,32 мин (методика Н) 11,93 (s, 2Н), 8,59 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 8,27 (dd, J = 8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,22 - 8,25 (ш, 1Н), 8,09 (s, 1Н), 7,79 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,37 - 7,42 (m, 2Н), 7,32 (d, J = 4,7 Гц, 1Н), 7,16-7,21 (т, 2Н), 4,67 (s, 2Н), 2,44 (s, ЗН), 2,19 (t, J = 7,2 Гц, 2Н), 2,04 (d, J = 11,3 Гц, 2Н),1,36 - 1,69 (т, 9Н), 1,12 - 1,26 (т, ЗН), 0,77 - 0,83 (т, ЗН).
296 [ J N-NH Αίτ Υ АО ΑΧ L if 568,68 569,2; 1,39 мин (методика Н) 11,91 (s, 2Н), 8,26 (dd, J = 8,0, 1,8 Гц, 1Н), 8,17 - 8,23 (т, 1Н), 7,79 7,86 (т, 1Н), 7,76 (d, J = 7,4 Гц, 2Н), 7,33 - 7,42 (т, 2Н), 7,12 7,20 (т, 2Н), 6,85 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 4,65 (s, 2Н), 3,95 (s, ЗН), 2,16 (t, J = 7,0 Гц, 2Н), 1,96 - 2,09 (т, 2Н), 1,35 - 1,65 (т, 9Н), 1,02 1,23 (т, ЗН), 0,77 (t, J = 7,4 Гц, ЗН).
Пример
297:
ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
-(N-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-
Промежуточное соединение 297а:
метил-1 -(N-((2'-циано-5 '-(3 -метилпиперидин-1 -ил)- [1,1'бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоксилат
К раствору промежуточного соединения 288а (0,077 г, 0,165 ммоль) в сухом THF (3 мл) добавляли 3-метилпиперидин (0,055 мл, 0,495 ммоль), 2-метилпропан-2-олят натрия (0,095 г, 0,989 ммоль) и хлор(2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропокси-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий (II) (0,013 г, 0,016 ммоль) и смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали и остаток переносили в DMSO (3,5 мл) и очищали методом преп. LC (методика F, муравьиная ки
- 234 039493 слота в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,050 г, 0,094 ммоль, 57% выход).
LC-MS (методика Н): 1,59 мин, [М+Н]+=530,3; HRMS (ESI): рассч. для C33H44N3O3 [М+Н]+ m/z
530,3377; обнаружено 530,3389.
Промежуточное соединение 297b: 1-(N-((2'-циано-5'-(3-метилпuперидин-1-uл)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 297а в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 284а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,52 мин, [М+Н]+=516,3; HRMS (ESI): рассч. для C32H42N3O3 [М+Н]+ m/z 516,3221; обнаружено 516,3242.
Пример 297: 1 -(N-((5'-(3-метuлпuперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-uл)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)циклогексанкарбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 297b в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,41 мин, [М+Н]+=559,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 11,92 (br s, 2H), 7,43 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,04-7,12 (m, 3Н), 6,94 (d, J=2,3 Гц, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 2,75 (td, J=12,1, 2,3 Гц, 1H), 2,44 (d, J=12,1 Гц, 1H), 2,17 (t, J=7,0 Гц, 2Н), 2,04 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 1,38-1,77 (m, 13H), 1,02-1,25 (m, 4H), 0,92 (d, J=6,7 Гц, 3Н), 0,79 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 298: 4-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенuл]-4-ил)метил)пентанамuдо)-1фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 298а: 8-фенил-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-2,4-дион
К раствору 1-фенилпиперидин-4-она (2,53 г, 14,46 ммоль) в этаноле (75 мл) и H2O (25 мл) добавляли карбонат аммония (12,9 г, 134,3 ммоль) и цианид калия (2,11 г, 32,5 ммоль). Реакционный сосуд гер метично закупоривали и смесь затем нагревали при 80-90°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, H2O (200 мл) добавляли к остатку и полученную суспензию быстро перемешивали при к.т. Эту смесь затем фильтровали и остаток промывали H2O с получением указанного в заголовке соединения в виде влажного твердого вещества (около 3 г). Водный фильтрат и промывки объединяли и экстрагировали добавлением EtOAc (3x100 мл) и объединенный органический экстракт промывали (H2O), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и выпаривали с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества с примесями (около 2 г). Объединенные полученные таким образом твердые вещества переносили в этанол (200 мл) и летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления с получением коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растирали со смесью 20% об. этанол/трет-бутилметиловый эфир (50 мл) и полученную суспензию фильтровали и фильтровальный осадок промывали трет-бутилметиловым эфиром. Полученное таким образом твердое вещество сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения (3,06 г, 12,5 ммоль, 86% выход) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде без дальнейшей очистки.
Ή NMR (DMSO-d6) δ м.д. 10,67 (br s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,21 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,76 (t, J=7,2 Гц, 1H), 3,63 (dt, J=13,0, 3,9 Гц, 2Н), 2,99-3,16 (m, 2Н), 1,81-1,97 (m, 2Н), 1,60 (d, J=13,3 Гц, 2Н).
- 235 039493
Промежуточное соединение 298b: 4-амино-1-фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
О aA/NH2 \ / N X \=/ \-/y=Q
НО (298b)
Смесь промежуточного соединения 298а (3,06 г, 12,5 ммоль) и 6М NaOH(100 мл, 600 ммоль) нагревали при 100°С в герметично закупоренной колбе высокого давления в течение 22 ч. Температуру реакционной смеси затем повышали до 130°С и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Охлажденную смесь нейтрализовывали (рН 6-7) путем медленного добавления АсОН с получением бежевого осадка. Полученную суспензию фильтровали и фильтровальный осадок промывали многочисленными небольшими порциями H2O и затем сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (2,64 г, 11,9 ммоль, 96% выход).
LC-MS (методика Н): 0,34 мин, [М+Н]+=221,1; HRMS (ESI): рассч. для C12H17N2O2 [М+Н]+ m/z 221,1285; обнаружено 221,1284.
Промежуточное соединение 298с: метил-4-амино-1-фенилпиперидин-4-карбоксилат
ΛΑ ^Λ/ΝΗ2 \ / Ν X \=/ \—/у0 о \ (298с)
К суспензии промежуточного соединения 298b (2,64 г, 11,9 ммоль) в МеОН (60 мл) медленно добавляли тионилхлорид (2,61 мл, 36,0 ммоль) и затем смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали в условиях пониженного давления и остаток переносили в H2O (100 мл). Эту смесь нейтрализовывали добавлением 1М NaOH с получением беловатого осадка, который отфильтровывали, и фильтровальный осадок промывали несколькими небольшими порциями воды. Полу ченное твердое вещество сушили на воздухе с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (1,00 г, 4,27 ммоль, 35% выход).
LC-MS (методика Н): 0,88 мин, [М+Н]+=235,2;
1Н NMR (CDCl3) δ м.д. 7,19-7,33 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 6,79-6,89 (m, 1H), 3,75 (s, 3Н), 3,24-3,37 (m, 4Н), 2,23 (ddd, J=13,5, 8,2, 5,7 Гц, 2Н), 1,62-1,73 (m, 2H), 1,56 (brs, 2H).
Промежуточное соединение 298d: метил-4-((4-бромбензил)амино)-1-фенилпиперидин-4карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 298с (1,00 г, 4,27 ммоль) в ACN (15 мл) добавляли 1-бром-4(бромметил)бензол (1,17 г, 4,69 ммоль) и DIEA (0,97 мл, 5,55 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали в условиях пониженного давления, остаток переносили в трет-бутилметиловый эфир (100 мл) и добавляли насыщенный водный NaHCO3 (25 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу повторно экстрагировали добавлением еще порции трет-бутилметилового эфира (20 мл). Объединенный органический экстракт сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали методом флэшхроматографии с использованием 25 г колонки типа ISCO и элюирования 0-10% ацетоном/гексаном с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного светло-желтого масла (1,60 г, 3,97 ммоль, 93% выход).
LC-MS (методика Н): 1,28 мин, [М+Н]+=403,0.
1H NMR (CDCl3) δ м.д. 7,40-7,48 (m, 2H), 7,19-7,30 (m, 4H), 6,92-6,99 (m, 2H), 6,85 (t, J=7,2 Гц, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,32-3,41 (m, 2Н), 3,22-3,32 (m, 2Н), 2,20 (ddd, J=13,6, 9,5, 3,9 Гц, 2Н), 1,81-1,93 (m, 2H).
Промежуточное соединение 298е: метил-4-(N-(4-бромбензил)пентанамидо)-1-фенилпиперидин-4карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 298d (1,55 г, 3,84 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли DIEA (1,43 мл, 7,69 ммоль) и пентаноилхлорид (0,69 мл, 5,76 ммоль) и полученную смесь перемешивали при
- 236 039493
65°С в течение 18 ч. Затем добавляли дополнительные порции DIEA (1,43 мл, 7,69 ммоль) и пентаноилхлорида (0,69 мл, 5,76 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 ч. Затем добавляли дополнительные порции DIEA (1,43 мл, 7,69 ммоль) и пентаноилхлорида (0,69 мл, 5,76 ммоль) и смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 1 ч. Охлажденную смесь промывали последовательно 10% об./мас. водной лимонной кислотой (50 мл) и насыщенным водным NaHCO3 (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали методом флэш-хроматографии с использованием 40 г колонки типа ISCO с градиентом 0-20% ацетон/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевой смолы (1,59 г, 3,26 ммоль, 85% выход).
LC-MS (методика Н): 1,46 мин, [М+Н]+=487,1;
1H NMR (CDCl3) δ м.д. 7,48-7,55 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 6,79-6,90 (m, 3Н), 4,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3Н), 3,50 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,10 (td, J=12,3, 2,0 Гц, 2Н), 2,30-2,38 (m, 2H), 2,27 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,88 (td, J=12,7, 5,1 Гц, 2Н), 1,50-1,68 (m, 2H), 1,23-1,35 (m, 2H), 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 298f: метил-4-(N-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-1 -фенилпиперидин-4-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции промежуточного соединения 298е (0,078 г, 0,160 ммоль) с Промежуточным соединением 268с (0,070 г, 0,240 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, и выделяли в виде белого твердого вещества (0,090 г, 0,154 ммоль, 96% выход).
LC-MS (методика Н): 1,55 мин, [М+Н]+=586,2;
1Н NMR (CDCl3) δ м.д. 7,86 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,75 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,62-7,71 (m, 5H), 7,54-7,59 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 3Н), 7,23 (dd, J=8,6, 7,4 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,82 (t, J=7,2 Гц, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,81 (s, 3Н), 3,54 (d, J=12,5 Гц, 2Н), 3,13 (t, J=11,7 Гц, 2Н), 2,41 (d, J=12,9 Гц, 2Н), 2,35 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,95 (td, J=12,6, 4,9 Гц, 2Н), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,23-1,39 (m, 2H), 0,90 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 298g: 4-(N-((6'-циано-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-1фенилпиперидин-4-карбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 298f в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 284а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,49 мин, [М+Н]+=572,2; HRMS (ESI): рассч. для C37H38N3O3 [М+Н]+ m/z 572,2908; обнаружено 572,2917.
Пример 298: 4-(N-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-1 фенилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 298g в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283а, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=615,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,28 (s, 2H), 7,78-7,90 (m, 4H), 7,75 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,48-7,55 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,13-7,25 (m, 4H), 6,85-6,96 (m, 2Н), 6,75 (t, J=7,0 Гц, 1H), 4,71 (s, 2Н), 3,52 (d, J=12,1 Гц, 2Н), 3,02 (t, J=11,3 Гц, 2Н), 2,16-2,30 (m, 4Н), 1,85 (dd, J=12,1, 8,6 Гц, 2Н), 1,42-1,51 (m, 2H), 1,16-1,26 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 299: 2-этокси-1-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
- 237 039493
Промежуточное соединение 299а: 2-хлор-4-(4-метилпиридин-2-ил)бензонитрил
К раствору 2-бром-4-метилпиридина (455 мг, 2,65 ммоль) и (3-хлор-4-цианофенил)бороновой кислоты (400 мг, 2,205 ммоль) в 4:1 толуол/EtOH (10 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (2,205 мл, 4,41 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (161 мг, 0,221 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (299а, 220 мг, 0,962 ммоль, 43,6% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 229,0 [М+Н]+;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,61 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,19 (d, J=5,1 Гц, 1H), 2,48 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 299b: метил-1-((2'-циано-5'-(4-метилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд высокого давления, содержащий I-005 (200 мг, 0,458 ммоль), промежуточное соединение 299а (115 мг, 0,504 ммоль) и предкатализатор второго поколения xphos (36,1 мг, 0,046 ммоль), добавляли диоксан (2292 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (458 мкл, 0,917 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (159 мг, 0,316 ммоль, 69,0% выход).
LC-MS (методика А2): 0,88 мин, [М+Н]+=503,0.
Пример 299: 2-этокси-1-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Промежуточное соединение 299b (78 мг, 0,155 ммоль) растворяли в ацетате 1-бутил-3метилимидазолия (1,2 мл) вместе с гидроксиламингидрохлоридом (270 мг, 3,88 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и оставляли перемешиваться при 65 °С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали добавлением EtOAc 3х. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в 5 мл THF и добавляли DBU (0,234 мл, 1,552 ммоль) с последующим добавлением CDI (252 мг, 1,552 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и затем повторно растворяли в МеОН (5 мл). Добавляли 1M NaOH (3,10 мл, 3,10 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65 °С в течение 3 ч. Смесь затем подкисляли до рН 3-4 10% лимонной кислотой и экстрагировали добавлением EtOAc 3х. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример
- 238 039493
299, 7,9 мг, 0,014 ммоль, 9,30% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=548,3.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (br d, J=4,9 Гц, 1H), 8,22 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 8,09 (br s, 1H), 7,96 (br s, 1H), 7,75 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,66 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,57 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,31 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 7,24 (br d, J=4,0 Гц, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,07 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,73 (br s, 2H), 4,67-4,52 (m, J=6,7 Гц, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (br t, J=6,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,298 мин.
Пример 300: 2-этокси-1-((5'-(5-метилпиридин-2-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 300а: метил-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1 Н-бензо [d]имидазол-7-карбоксилат
Промежуточное соединение 300а синтезировали из 1-005 и 4-хлор-2-йодбензонитрила с использованием методики, описанной для 299b, с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 300а, 2,55 г, 5,6 ммоль, 61% выход).
LC-MS (методика А2): 1,02 мин, [М+Н]+=446,0.
Ή NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,77 (dd, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,49-7,39 (m, 4Н), 7,21 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5,73 (s, 2Н), 4,70 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 300b: метил-1-((2'-циано-5'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этокси-1 Н-бензо [d]имидазол-7-карбоксилат
В колбу, содержащую промежуточное соединение 300а (2100 мг, 4,71 ммоль), бис(пинаколато)диборан (2392 мг, 9,42 ммоль) и Pd2(dba)3 (431 мг, 0,471 ммоль), добавляли диоксан (2,35Е+04 мкл) с последующим добавлением KOAc (2311 мг, 23,55 ммоль) и дициклогексил-(2',4',6'триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфан (225 мг, 0,471 ммоль) (XPhos). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х) и нагревали при 100°С в течение 120 мин. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-60% EtOAc/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 300b, 2,2 г, 3,44 ммоль, 73,0% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 538,1(М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,84 (dd, J=7,7, 0,8 Гц, 1H), 7,79-7,70 (m, 2H), 7,59 (dd, J=7,8, 1,0 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,21 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,10 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,71 (s, 2H), 4,70 (d, J=7,2 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (s, 12H).
Промежуточное соединение 300с: метил-1-((2'-циано-5'-(5-метилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Промежуточное соединение 300b (128 мг, 0,200 ммоль) растворяли в 4:1 толуол/EtOH (2 мл) вместе
- 239 039493 с предкатализатором второго поколения XPhos (31,5 мг, 0,040 ммоль), K3PO4 (2 М, вод.) (0,300 мл, 0,600 ммоль) и 2-бром-5-метилпиридином (68,8 мг, 0,400 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем оставляли перемешиваться при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% DCM/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 300с, 68 мг, 0,135 ммоль, 67,7% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 503,0 (М+Н)+.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,56 (s, 1Н), 8,10 (d, J=1,4 Гц, 1Н), 8,07-8,00 (m, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,76 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,60 (br d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,56-7,50 (m, J=8,3 Гц, 2Н), 7,21 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,16-7,12 (m, J=8,3 Гц, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,71 (d, J=6,9 Гц, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 300: 2-этокси-1-((5'-(5-метилпиридин-2-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 300 синтезировали из промежуточного соединения 300с в соответствии с той же методикой, описанной для примера 299 с получением указанного в заголовке соединения (пример 300, 2,9 мг, 5,30 мкмоль, 3,91% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=548,3.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,50 (br s, 1H), 8,09 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 8,02-7,90 (m, 2H), 7,70 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,67 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,60 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,49 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,27 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,15 (br t, J=7,6 Гц, 1H), 7,02 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 5,70 (br s, 2H), 4,59 (q, J=7,0 Гц, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,41 (br t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,291 мин.
Соединения согласно примерам из следующей таблицы получали из подходящего пиридилбромида в соответствии с последовательностью, описанной для примера 300.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр. удерж. (Методика А4) Ή NMR (500МГц, DMSOY) δ м.д.
301 X о . Ά ) А CD 563,57 564,3; 1,213 мин. Ή NMR (500 МГц, DMSOY) δ 8,48 (d, 7=5,5 Гц, 1Н), 8,20 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,72 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,54 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,30 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 7,18 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,05 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,98 (d, 7=6,1 Гц, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,60 (q, 7=7,0 Гц, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,40 (t, 7=7,0 Гц, ЗН).
302 о g /=/° ср Р о X 599,5 5 600,0; 1,615 мин. XH NMR (500 МГц, DMSOY) δ 8,67 (d, 7=5,6 Гц, 1H), 8,19 (dd, 7=8,1, 1,4 Гц, 1H), 8,13 - 8,03 (m, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,63 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 7,41 7,26 (m, 7=8,1 Гц, 2H), 7,25 7,12 (m, 2H), 7,10 - 7,02 (m, 7=8,1 Гц, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,61 (q, 7=7,1 Гц, 2H), 1,42 (t, 7=7,0 Гц, ЗН).
- 240 039493
303 0 X' οχ b 533,5 4 534,1; 1,319 мин.
304 о. i π ХХЯ % о ζΧ 1 z—t ххр X 547,5 7 548,0; 1,259 мин.
305 I о °^о оХ 2 Р °> о-оРх f 576,6 1 577,2; 1,247 мин. Xi NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,22 (brd, 7=6,7 Гц, 1Н), 8,10 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,67 (br d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,56 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,34 (br d, 7=7,6 Гц, 2H), 7,28 (br s, 1H), 7,24 7,03 (m, 4H), 6,91 (br d, 7=6,4 Гц, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,60 (q, 7=7,0 Гц, 2H), 3,25 - 3,14 (m, 6H), 1,40 (t, 7=7,0 Гц, ЗН).
306 т Z ΜχοΧ Cb г О о т 576,5 7 578,4; 1,192 мин Xi NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 8,21 (d, 7=7,0 Гц, 1H), 8,07 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,67 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,56 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,34 (br d, 7=7,9 Гц, ЗН), 7,28 (br d, 7=2,4 Гц, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 7,10 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,03 - 6,87 (m, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,59 (q, 7=6,9 Гц, 2H), 1,40 (t, 7=7,0 Гц, ЗН).
307 0 X 9 NH Н Г OEt N=7 /=4 )=, нсУо ' OX νχ N^ \ 534,5 3 535,2; 1,392 мин. Xi NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 9,34 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 (d, 7=2,1 Гц, 1H), 8,19 (br d, 7=9,2 Гц, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,74 (d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,64 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,51 (d, 7=7,6 Гц, 1H), 7,31 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,17 (t, 7=7,8 Гц, 1H), 7,02 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,69 (s, 2H), 4,60 (q, 7=7,0 Гц, 2H), 1,42 (t, 7=7,0 Гц, ЗН).
- 241 039493
XH NMR (500 МГц, DMSO-<+) δ 8,38 (d, 7=2,5 Гц, 1H), 8,08 7,94 (m, 3H), 7,67 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,61 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,51 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,46 (d, 7=8,5 Гц, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 7,16 (t, 7=7,7 Гц, 1H), 7,08 - 7,01 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,71 (s, 2H), 4,61 (q, 7=7,0 Гц, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 3H), 1,42 (t, 7=7,0 Гц, 3H).
Пример 309: 2-этокси-1-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 299b (78 мг, 0,155 ммоль) растворяли в ксилолах (1 мл). Добавляли трибутилхлорстаннан (0,126 мл, 0,466 ммоль) с последующим добавлением азида натрия (30,3 мг, 0,466 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 140°С в сосуде высокого давления за взрывозащитным экраном в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и азид гасили 10% CAN (246 мг, 0,449 ммоль). Реакционную смесь разбавляли H2O и экстрагировали добавлением EtOAc 3х. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в 1:1 1M NaOH/MeOH (4 мл) и перемешивали при 65 °С в течение 1 ч. МеОН выпаривали и оставшуюся вод. смесь разбавляли малым количеством H2O и экстрагировали (3х) с 1:1 EtOAc/гексанами. Вод. смесь затем подкисляли до рН 3-4 10% лимонной кислотой и экстрагировали добавлением EtOAc 3х. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 309, 4,3 мг, 8,09 мкмоль, 10,49% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=532,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,53 (br d, J=4,3 Гц, 1H), 8,18 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,95 (br s, 1H), 7,74 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,66 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,53 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,35-7,14 (m, 3H), 7,10 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 6,93 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 5,64 (br s, 2H), 4,60 (br d, J=6,7 Гц, 2H), 2,39 (br s, 3H), 1,47-1,37 (m, 3H).
HPLC время удерживания (методика А4): 1,290 мин.
Пример 310: 2-этокси-1-((5 '-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 310а: метил-1-((2'-циано-5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1 Н-бензо [d]имидазол-7 -карбоксилат
- 242 039493
Промежуточное соединение 310а синтезировали из 2-бром-5-метоксипиридина в соответствии с той же методикой, описанной для промежуточного соединения 300с, с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 310а, 21 мг, 0,040 ммоль, 45,3% выход).
LC-MS (методика А2): 0,88 мин, [М+Н]+=519,2.
Пример 310: 2-этокси-1 -((5 '-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 310 синтезировали из промежуточного соединения 310а с использованием методики, описанной для примера 309, с получением указанного в заголовке соединения (пример 310, 9,6 мг, 0,018 ммоль, 31,4% выход). MS (ESI) m/z [M+H]+=548,4.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J=5,7 Гц, 1H), 8,06 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,60 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 3H), 6,97-6,87 (m, 3H), 4,60 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,91 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,066 мин.
Пример 311: 2-этокси-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 311а: метил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Нбензо [d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд высокого давления, содержащий I-005 (830 мг, 1,902 ммоль), 3-хлор-[1,1'-бифенил]-4карбонитрил (488 мг, 2,283 ммоль) и предкатализатор второго поколения xphos (74,8 мг, 0,095 ммоль), добавляли диоксан (9512 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (1902 мкл, 3,80 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при
85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 311а, 900 мг, 1,846 ммоль, 97% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 488,10 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,81 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,68-7,57 (m, 5H), 7,54-7,40 (m, 5H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,71 (d, J=6,9 Гц, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,52 (t, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 311: 2-этокси-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)-1 H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 311 синтезировали из промежуточного соединения 311а с использованием методики, описанной для пример 299, с получением указанного в заголовке соединения (пример 311, 255 мг, 0,479 ммоль, 61%). MS (ESI) m/z [M+H]+=533,4.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,82 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,77 (d, J=7,3 Гц, 2H), 7,73-7,64 (m, 3H), 7,54 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J=7,1 Гц, 2H), 7,18 (br. s., 1H), 7,06 (d, J=7,8 Гц, 2H), 5,69 (br. s., 2H), 4,59 (d, J=6,9 Гц, 2H), 1,40 (t, J=6,9 Гц, 3H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,830 мин.
Пример 312: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Н- 243 039493 бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 312 синтезировали из промежуточного соединения 311а с использо ванием той же методики, что и использованная для синтеза соединения согласно примеру 309 с получением указанного в заголовке соединения (пример 312, 4 мг, 7,74 мкмоль, 7,61% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=517,2.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,96 (s, 1H), 7,73 (br d, J=7,3 Гц, 2Н), 7,66 (s, 2H), 7,59-7,49 (m, 2H),
7,49-7,42 (m, 3Н), 7,40-7,26 (m, J=7,0 Гц, 1H), 7,17-7,06 (m, 3Н), 6,91 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,66 (s, 2H), 4,58 (br d, J=7,0 Гц, 2Н), 1,41 (br t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,7969 мин.
Пример 313: имидазол-7-карбоновая
Промежуточное
1-((6'-кαрбокси-3-метил-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]кислота
соединение 313а: метил-1-((5'-хлор-2'-(метоксикарбонил)-[1,1'-бифенил]-4 ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд добавляли I-005 (221 мг, 0,506 ммоль), метил-4-хлор-2-йодбензоат (150 мг, 0,506 ммоль) и PdCl2(dppf)CH2Cl2 (20,66 мг, 0,025 ммоль). Добавляли THF (3 мл) и 1,5 М Na2CO3 (1,012 мл, 1,518 ммоль). Смесь барботировали Ar в течение 3 мин. Реакционную смесь герметично закупоривали и облучали в микроволновом реакторе при 100°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и H2O и экстрагировали добавлением EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили MgSO4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (пример 313а, 160 мг, 0,334 ммоль, 66,0% выход). MS (ESI) (m/z) 479 [М+Н]+.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,79-7,72 (m, 2H), 7,56 (dd, J=8,0, 0,8 Гц, 1H), 7,38 (dd, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 7,17 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,68 (s, 2H), 4,15 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 1,52 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 313: 1-((6'-карбокси-3-метил-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Нбензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Раствор промежуточного соединения 313а (25 мг, 0,052 ммоль), м-толилбороновой кислоты (21,29 мг, 0,157 ммоль) и Pd-XPhos G3 (2,209 мг, 2,61 мкмоль) в THF (1 мл) и калиевой соли фосфорной кислоты (1,0 М вод.) (0,094 мл, 0,094 ммоль) дегазировали Ar в течение 1 мин. Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 140°С в микроволновом реакторе в течение 30 мин. Затем к смеси добавляли 0,5 мл МеОН с последующим добавлением NaOH (0,157 мл, 0,313 ммоль). Смесь нагревали при микроволновом облучении в течение 15 мин при 100°С. Дополнительное количество NaOH (0,157 мл, 0,313 ммоль) добавляли к смеси и смесь перемешивали при 100°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 10-50% В в течение 22 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (пример 313, 13,3 мг, 0,025 моль, 48%). MS (ESI) m/z [М+Н]+=5О7,4.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,74-7,61 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3Н), 7,40 (br d, J=7,3 Гц,
- 244 039493
1H), 7,36-7,29 (m, 3Н), 7,19 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,04 (m, 3H), 5,76 (s, 2H), 4,58 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,36 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,986 мин.
Пример 314: 1 -((6'-карбокси-[ 1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-2-этокси-1 Н-бешо [d]имидазол-7 карбоновая кислота
L jC А-с/ о
XX (Пр. 314)
Промежуточное соединение 314а: метил-2-этокси-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
N ,г—
С JT У~о и ώ
XX (314а)
К раствору метил-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата (55,5 мг, 0,252 ммоль) в DMF (2 мл) при к.т. добавляли гидрид натрия (60%) (16,78 мг, 0,420 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при к.т. перед тем, как метил-4-(бромметил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбоксилат (промежуточное соединение 400b, 80 мг, 0,210 ммоль) добавляли в растворе в DMF (1 мл). Через 50 мин перемешивания при к.т. реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 10% LiCl (вод.). Органическую фазу сушили над MgSO4, фильтровали через целит и концентрировали. Остаток растворяли DMF и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 314а, 48 мг, 0,069 ммоль, 33,0% выход).
LC-MS Время удерживания (методика А2) = 1,20 мин. Обнаружено m/z: 520,1 (М+Н)+.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,66-7,57 (m, 4H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,49-7,31 (m, 4Н), 7,22 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 5,66 (s, 2Н), 4,68 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,57 (s, 3Н), 1,54-1,48 (m, 3Н).
Пример 314: 1 -((6'-карбокси-[1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-2-этокси-1 Н-бензо [d]имидазол-7 карбоновая кислота
Промежуточное соединение 314а (36 мг, 0,069 ммоль) суспендировали в растворе NaOH (1 M NaOH) (2,075 мл, 2,075 ммоль) и THF (2 мл) и нагревали при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 1 М HCl. Водную фазу обратно экстрагировали второй раз EtOAc и органические фазы концентрировали. Неочищенный остаток повторно переносили в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC, Колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 3 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 314, 16 мг, 0,032 ммоль, 46%). MS (ESI) m/z [М+Н]+=493,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,75-7,68 (m, 3Н), 7,65 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,567,51 (m, 2Н), 7,49-7,43 (m, 2Н), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,18 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,69 (s, 2H), 4,61 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,846 мин.
- 245 039493
Пример 315: 2-этокси-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3', 1 -терфенил]-4-ил)метил)-1Нбензо [d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 313а (18 мг, 0,038 ммоль), добавляли предкатализатор 2-го поколения RuPhos (5,84 мг, 7,52 мкмоль) с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (21,67 мг, 0,226 ммоль). Затем добавляли THF (1 мл) с последующим добавлением 3,3дифторпиперидина, HCl (30 мг, 0,188 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2. Реакционный сосуд герметично закупоривали и нагревали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли 1М NaOH (0,752 мл, 0,752 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем подкисляли до рН 3-4 5% лимонной кислотой и экстрагировали (3х) EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 315, 2,6 мг, 4,85 мкмоль, 12,92% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=536,0.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,65 (br s, 2H), 7,46 (br s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,27-7,07 (m, 3H), 7,04 (br s, 2H), 6,97 (br s, 2H), 6,68 (br s, 1H), 5,75 (br s, 2H), 4,57 (br d, J=6,4 Гц, 2H), 2,05 (br d, J=16,8 Гц, 2H), 1,91 (br s, 2H), 1,73 (br s, 2H), 1,41 (br t, J=6,7 Гц, 3H), 1,00 (br d, J=6,4 Гц, 1H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,661 мин.
Пример 316: метил-2-этокси-1 -((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]4-ил)метил)-1 H-бензо [d] имидазол-7-карбоксилат
ArN ,— иСмЭ/ A. L νΑνΗ ? ° γχχ
О (Пр. 316)
Соединение согласно примеру 316 синтезировали из промежуточного соединения 311а с использованием той же методики, что и описанная для примера 299, однако, последовательность реакций останавливали перевод гидролизом сложного эфира. Неочищенный остаток очищали методом обращеннофазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/MeOH 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 316, 2,9 мг, 5,31 мкмоль, 19,33% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=547,1.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,95-7,25 (m, 11Н), 7,20 (t, J=7,9 Гц, 2H), 6,93 (br. s., 2H), 5,49 (br. s., 2H), 4,59 (q, J=6,8 Гц, 2H), 3,73 (br. s., 3H), 1,39 (t, J=6,9 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,198 мин.
Пример 317: 1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3', 1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-гидрокси-1Нбензо [d]имидαзол-7-карбоновая кислота
В небольшой сосуд, содержащий промежуточное соединение 311а (30 мг, 0,062 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (15,32 мг, 0,062 ммоль) и толуол (1 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,041 мл, 0,308 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный остаток растворяли в МеОН (2 мл). Добавляли NaOH (170 мг, 4,24 ммоль) с последующим добавлением воды (2 мл). Реакци
- 246 039493 онную смесь перемешивали при 75°С в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли МеОН и нейтрализовывали АсОН. Реакционную смесь концентрировали, азеотропно перегоняли с толуолом 2х, затем повторно растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 317, 1,6 мг, 3,24 мкмоль, 5,73% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=489,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,74 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,68 (br. s., 2H), 7,56 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,27 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,19-6,86 (m, 6H), 5,40 (br. s., 2H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,126 мин.
Пример 318: 1-((2'-карбокси-5'-(2-метоксипиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
В сосуд высокого давления, содержащий промежуточное соединение 313а (18 мг,
0,038 ммоль), (2-метоксипиридин-3-ил)бороновую кислоту (17,24 мг, 0,113 ммоль) и предкатализатор второго поколения xphos (8,87 мг, 0,011 ммоль), добавляли диоксан (500 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (94 мкл, 0,188 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 65°С. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и неочищенный остаток растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли 1М NaOH (752 мкл, 0,752 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем подкисляли до рН 3-4 5% лимонной кислотой и экстрагировали (3x) EtOAc. Объединенные органические фракции промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 20-60% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 318, 5,5 мг, 10,51 мкмоль, 28,0% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=524,2.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,20 (br d, J=3,7 Гц, 1H), 7,83 (br d, J=6,4 Гц, 1H), 7,75 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,70-7,58 (m, 2H), 7,54 (br d, J=7,0 Гц, 1H), 7,45 (br s, 1H), 7,30 (br d, J=7,0 Гц, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,04 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 5,69 (br s, 2H), 4,61 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,87 (s, 3H), 1,42 (br t, J=6,9 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,661 мин.
Пример 319: 1 -((2'-карбокси-5 '-(3,3-диметилиндолин-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-этокси-1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 319 синтезировали из 3,3-диметилиндолина и промежуточного соединения 313а в соответствии с той же методикой, что и описанная для синтеза соединения согласно примеру 315 с получением указанного в заголовке соединения (пример 319, 0,6 мг, 1,068 мкмоль, 2,84% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=562,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,76 (br s, 1H), 7,48-7,28 (m, 3Н), 7,27-7,08 (m, 7H), 7,03 (br d, J=5,4 Гц, 1H), 6,90 (br s, 1H), 6,82 (br t, J=6,8 Гц, 1H), 5,82 (br s, 2H), 4,55 (br d, J=6,7 Гц, 2H), 3,73 (br s, 2H), 3,52-3,33 (m, 2H), 3,17 (s, 1H), 1,40 (br t, J=6,6 Гц, 3Н), 1,28 (br s, 6H), 1,00 (br d, J=6,3 Гц, 1H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,137 мин.
Пример 320: 1-((6'-карбокси-4-(диметилкарбамоил)-[1,Г:3',1''-терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
- 247 039493
Соединение согласно примеру 320 синтезировали из промежуточного соединения 313а и (4(диметилкарбамоил)фенил)бороновой кислоты с использованием методики, описанной для примера 299b с получением указанного в заголовке соединения (пример 320, 5,9 мг, 10,47 мкмоль, 27,9% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=564,О. LC-MS время удерживания (методика А4): 1,533 мин.
Пример 321: 1 -((4-(диметилкарбамоил)-6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',Г'терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота о
Me2N (321)
Промежуточное соединение 321а: метил-1 -((6'-циано-4-(диметилкарбамоил)-[ 1,1':3’,1 -терфенил]4-ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Промежуточное соединение 321а синтезировали из промежуточного соединения 300а и (4(диметилкарбамоил)фенил)бороновой кислоты с использованием методики, использованной для синтеза промежуточного соединения 299b, с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 321а, 40 мг, 0,072 ммоль, 45,6% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=559,7. LC-MS время удерживания (методика А2): 0,97 мин.
Пример 321: 1 -((4-(диметилкарбамоил)-6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',Г'терфенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 321 синтезировали из промежуточного соединения 321а с использованием методики, описанной для примера 299, с получением указанного в заголовке соединения (пример 321, 4,9 мг, 8,12 мкмоль, 11,34% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=604,5.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (br d, J=8,2 Гц, 3Н), 7,75-7,57 (m, 3Н), 7,56-7,42 (m, 3Н), 7,30 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,17 (s, 1H), 7,05 (br d, J=8,2 Гц, 2Н), 5,66 (s, 2H), 4,57 (br d, J=7,0 Гц, 2H), 2,99 (br s, 3H), 2,93 (br s, 3H), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,479 мин.
Пример 322: 1-((5'-(1H-индол-3-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота о
н (Пр. 322)
Соединение согласно примеру 322 синтезировали из промежуточного соединения 313а и 3-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индола с использованием последовательности, описанной для примера 321, с получением указанного в заголовке соединения (пример 322, 130 мг, 0,247 ммоль, 73,2% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=572,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,57 (br s, 1H), 8,00-7,79 (m, 3Н), 7,75-7,61 (m, 3Н), 7,55 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,34 (br d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,25-7,11 (m, 3H), 7,08 (br d, J=8,0 Гц, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,66-4,56 (m, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,722 мин.
Пример 323: метил-(R)-1 -((2'-циано-5'-(3-метилпиперидин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-2этокси-1 Н-бензо [d] имидазол-7 -карбоксилат
- 248 039493
Промежуточное соединение 323а: метил-1-((2'-циано-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоксилат
К раствору I-005 (600 мг, 1,375 ммоль) и 2-бром-4-фторбензонитрила (330 мг, 1,650 ммоль) в 4:1 толуоле/EtOH (12 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (2,063 мл, 4,13 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (101 мг, 0,138 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Дополнительное количество PdCl2(dppf) (101 мг, 0,138 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую затем упаривали и обратно наполняли N2 (3х) и перемешивали в течение еще 45 мин при микроволновом облучении при 120°С. Реакционную смесь затем концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (80 г колонка 0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 323а, 400 мг, 0,931 ммоль, 67,7% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 430,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,77 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,59 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,237,09 (m, 5H), 5,73 (s, 2H), 4,73-4,67 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 1,51 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 323b: метил-(R)-1-((2'-циано-5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Промежуточное соединение 323а (190 мг, 0,442 ммоль) растворяли в DMSO (1475 мкл). Карбонат калия (306 мг, 2,212 ммоль) добавляли с последующим добавлением (R)-3-метилпиперидин, HCl (132 мг, 0,973 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном в течение в общей сложности 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и Н2О. Водную фазу экстрагировали (3х) EtOAc и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 323b, 140 мг, 0,275 ммоль, 62,2% выход).
LC-MS (методика А2): 1,11 мин, [М+Н]+=509,0.
Пример 323: метил-(R)-1 -((2'-циано-5'-(3-метилпиперидин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-2этокси-1 Н-бензо [d]имидазол-7-карбоксилат.
Соединение согласно примеру 323 синтезировали из промежуточного соединения 323b с использованием той же методики, что и описанная для примера 309 с получением указанного в заголовке соединения (пример 323, 3,6 мг, 6,70 мкмоль, 7,74% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=538,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,50 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,16 (br t, J=7,6 Гц, 1H), 7,07-6,95 (m, 3H), 6,90 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 6,85-6,66 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 4,59 (q, J=7,0 Гц, 2H), 3,73 (br s, 2H), 2,68 (br s, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,80-1,53 (m, 5H), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (d, J=6,7 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,559 мин.
Пример 324: (S)-2-этокси-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 324 синтезировали из I-005 и (S)-3-метилпиперидина, HCl в соответствии с той же последовательностью, что и описанная для примера 323. MS (ESI) m/z [М+Н]+=538,О.
- 249 039493
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,52 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 7,42 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 7,07-6,98 (m, 3H), 6,93 (br d, J=8,1 Гц, 2H), 6,87-6,76 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,59 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,80-3,66 (m, 2H), 2,73 (br s, 1H), 2,48-2,34 (m, 1H), 1,76 (br d, J=12,7 Гц, 1H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,55 (br d, J=12,0 Гц, 1H), 1,40 (t, J=7,1 Гц, 3Н), 1,17-1,01 (m, 1H), 0,91 (d, J=6,6 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,561 мин.
Пример 325: (R)-2-этокси-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 325 синтезировали из промежуточного соединения 323b в соответствии с той же методикой, что и использованная для синтеза соединения согласно примеру 299 с получением указанного в заголовке соединения (пример 325, 3,4 мг, 6,14 мкмоль, 2,403% выход).
LC-MS (методика А4): 1,745 мин, [М+Н]+=554,3.
Пример 326: 2-этокси-1-((5'-(хинолин-3-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 326а: метил-1-((2'-циано-5'-(хинолин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд высокого давления, содержащий промежуточное соединение 300а (75 мг, 0,168 ммоль) и предкатализатор второго поколения xphos (33,1 мг, 0,042 ммоль), добавляли диоксан (2000 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (168 мкл, 0,336 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3 х) перед герметичным закупориванием и нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (промежуточное соединение 326а, 50 мг, 0,093 ммоль, 55,2% выход).
LC-MS (методика А2): 0,91 мин, [М+Н]+=539,0.
Пример 326: 2-этокси-1-((5'-(хинолин-3-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 326 синтезировали из промежуточного соединения 326а в соответствии с той же методикой, что и использованная для синтеза соединения согласно примеру 309, с получением указанного в заголовке соединения (пример 326, 18 мг, 0,032 ммоль, 34,2% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=568,О.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 9,38 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,91-8,77 (m, 1H), 8,13-8,04 (m, 3Н), 7,98 (s, 1H), 7,87-7,78 (m, 2H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,56 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,25-7,11 (m, 3Н), 6,99 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,67 (s, 2Н), 4,60 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,01 (s, 1H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,324 мин.
- 250 039493
Пример 327: 1 -((5'-( 1 -(дифторметил)-1 H-nиразол-4-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 327 синтезировали из промежуточного соединения 300а и 1(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-Ш-пиразола в соответствии с той же последовательностью, что и описанная для примера 326, с получением указанного в заголовке соединения (пример 327, 20 мг, 0,036 ммоль, 35,1% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=557,3.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,78 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71-7,65 (m, 1H), 7,63-7,57 (m, 2H), 7,52 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,13-7,02 (m, 3Н), 6,92 (br d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,68 (s, 2H), 4,58 (q, J=6,7 Гц, 2Н), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,490 мин.
Пример 328: 2-этокси-1 -((5 '-(6-метокси-5-метилпиридин-3 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] 4-ил)метил)-1 Н-бензо [d]имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 328 синтезировали из промежуточного соединения 300а и (6метокси-5-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты в соответствии с той же последовательностью, что и описанная для пример 326, с получением указанного в заголовке соединения (пример 328, 0,8 мг, 0,0014 ммоль, 1,6% выход). MS (ESI) m/z [М+Н]+=562,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,51-8,37 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,75-7,65 (m, 3Н), 7,55 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 (br d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,96 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,65 (s, 2H), 4,59 (d, J=7,0 Гц, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,814 мин.
Пример 329: 2-этокси-1-((5'-(2-метоксипиридин-3-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 329 синтезировали из промежуточного соединения 300а и 2-метокси3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина с использованием последовательности, описанной для пример 321, с получением указанного в заголовке соединения (пример 329, 6,9 мг, 0,012 ммоль, 17,3%). MS (ESI) m/z [М+Н]+=564,2.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,19 (br d, J=4,6 Гц, 1H), 7,83 (br d, J=7,3 Гц, 1H), 7,73-7,57 (m, 3H), 7,53 (s, 2H), 7,26 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 7,17 (br s, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 7,04 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,66 (br s, 2H), 4,62-4,50 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,57-2,54 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,730 мин.
Пример 330: 2-этокси-1-((5'-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Нбензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
- 251 039493
Промежуточное соединение 330а: метил-1-(4-бромбензил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7карбоксилат
В сосуд высокого давления емкостью 50 мл, содержащий метил-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7карбоксилат (1,00 г, 4,54 ммоль), добавляли 2-пропанол (15 мл) и карбонат калия (1,25 г, 9,08 ммоль) и смесь перемешивали при 30 С в течение 5 мин. К этой смеси добавляли 1-бром-4-(бромметил)бензол (1,19 г, 4,77 ммоль) и йодид тетрабутиламмония (0,084 г, 0,23 ммоль) и температуру реакционной смеси повышали до 45°С. Через 60 мин добавляли еще 15 мл 2-пропанола и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение еще 90 мин. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc (200 мл) и H2O (50 мл), слои разделяли и органическую фазу промывали (насыщенным солевым раствором), сушили (безводный сульфат натрия), фильтровали и выпаривали. Остаток в сухом виде загружали на силикагель (15 г) и очищали на 40-граммовой колонке (ISCO/0-60% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (1,50 г, 3,86 ммоль, 85% выход).
LC-MS (методика Н): 1,38 мин, [М+Н]+=389,0;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,73 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,18 (t, J=8,0 Гц, 1H), 6,87 (m, J=8,6 Гц, 2Н), 5,58 (s, 2Н), 4,65 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 1,47 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 330b: метил-1-((2'-циано-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
В сосуд высокого давления емкостью 20 мл, содержащий промежуточное соединение 330а (0,750 г, 1,93 ммоль) и 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрил (0,952 г, 3,85 ммоль), добавляли этанол/толуол (10 мл, 1:9) и 2М водный Na2CO3 (2,89 мл, 5,78 ммоль). Смесь барботировали потоком Ar в течение 10 мин и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,223 г, 0,193 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 110°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и затем ее промывали (H2O, насыщенным солевым раствором), сушили безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток в сухом виде загружали на силикагель и очищали методом флэш-хроматографии на 25-граммовой колонке (ISCO/0-30% EtOAc/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (0,800 г, 1,86 ммоль, 97% выход).
LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=430,1;
Ή NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,03 (dd, J=8,6, 5,9 Гц, 1H), 7,71 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1H), 7,53 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,40-7,51 (m, 3Н), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,09 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 5,58 (s, 2Н), 4,62 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 1,40 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 330с: метил-1-((2'-циано-5'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2этокси-1 Н-бензо [d]имидазол-7-карбоксилат
К раствору промежуточного соединения 330b (0,050 г, 0,116 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли фенол (0,022 г, 0,233 ммоль) и карбонат цезия (0,114 г, 0,349 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до к.т. добавляли диметилсульфоксид (3,5 мл) и муравьиную кислоту (0,044 мл,
- 252 039493
1,16 ммоль) и смесь фильтровали. Указанное в заголовке соединение выделяли методом обращеннофазовой HPLC (методика F, с использованием муравьиной кислоты в качестве модификатора) с получением белого твердого вещества (0,043 г, 0,085 ммоль, 73% выход).
LC-MS (методика Н): 1,47 мин, [М+Н]+=504,1; HRMS (ESI): рассч. для C31H26N3O4 [М+Н]+ m/z 504,1918; обнаружено: 504,1909.
Пример 330: 2-этокси-1-((5 '-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)- 1Нбензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота.
К смеси промежуточного соединения 330с (0,033 г, 0,066 ммоль) в о-ксилоле (3 мл) добавляли азидотрибутилстаннан (0,054 мл, 0,197 ммоль), реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 140°С в течение 6 суток. Летучие вещества затем удаляли в условиях пониженного давления и этанол (3 мл) добавляли с последующим добавлением 2 М водного LiOH (0,492 мл, 0,963 ммоль). Полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 20 ч и затем летучие вещества выпаривали и EtOAc (3 мл) добавляли с получением двухфазной смеси, которую центрифугировали приблизительно при 1000g. Супернатант удаляли и белый остаток растворяли в H2O (3 мл) и АсОН (0,075 мл, 1,31 ммоль) добавляли. Полученную суспензию центрифугировали приблизительно при 1000g и затем супернатант удаляли и твердый остаток переносили в DMSO (3 мл) и раствор подвергали очистке методом обращенно-фазовой HPLC (методика F, с использованием муравьиной кислоты в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,025 г, 0,047 ммоль, 71% выход).
LC-MS (методика Н): 1,44 мин, [М+Н]+=533,1; HRMS (ESi): рассч. для C30H25N6O4 [М+Н]+ m/z 533,1932; обнаружено: 533,1931;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 13,25 (br s, 2H), 7,64 (dd, J=7,6, 6,1 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38-7,48 (m, 2H), 7,06-7,26 (m, 5H), 7,03 (br s, 1H), 6,99 (m, J=7,8 Гц, 2Н), 6,91 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 4,56 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 1,36 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 330b и подходящих фенолов, гидроксипиридинов или азолов в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 330 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS и время удерживания определяли для каждого соединения, определенного в соответствии с методикой А1, методикой А2 или методикой Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр.удерж. (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
331 О 7=4 опч ά -П 550,54 551,1; 1,53 мин (методика Н) 13,13 (br s, 2H), 7,65 (dd, 7=7,8, 5,5 Гц, 2 Η), 7,52 (d, 7=7,8 Гц, 1 Η), 7,42 - 7,50 (m, 1 Η), 7,13 - 7,20 (m, 2 Η), 7,09 - 7,13 (m, 1 Η), 6,94 - 7,09 (m, 5 Η), 6,91 (d, 7=8,2 Гц, 2 Η), 5,61 (s, 2 Η), 4,56 (q, 7=7,0 Гц, 2 Η), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 Η).
- 253 039493
332 An οΑ>η ζ-Λ0 θΌ 562,58 563,1; 1,37 мин (методика Η) 13,10 (br s, 2 H), 7,59 - 7,68 (m, 2 H), 7,52 (d, 7=6,7 Гц, 1 H), 7,33 (t, 7=8,2 Гц, 1 H), 7,16 (t, 7=7,8 Гц, 1 H), 7,11 (dd, 7=8,4, 2,5 Гц, 1 H), 7,04 (d, 7=2,3 Гц, 1 H), 6,99 (m, 7=8,2 Гц, 2 H), 6,91 (m, 7=8,2 Гц, 2 H), 6,79 (dd, 7=8,2, 2,0 Гц, 1 H), 6,72 (t, 7=2,2 Гц, 1 H), 6,69 (dd, 7=8,2, 2,0 Гц, 1 H), 5,61 (s, 2 H), 4,56 (q, 7=7,0 Гц, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 H).
333 α?·Α 533,54 534,1; 1,26 мин (методика Η) 13,16 (br s, 2 H), 8,49 (br s, 1 H), 8,43 (d, 7=3,5 Гц, 1 H), 7,56 - 7,71 (m, 3 H), 7,42 - 7,56 (m, 2 H), 7,05 - 7,23 (m, 3 H), 6,85 - 7,05 (m, 4 H),5,61 (br s, 2 H), 4,56 (q, 7=7,0 Гц,2Н), 1,36 (1,7=6,8 Гц, ЗН).
334 |_| Γ Α %° + Α^Ν ’W °Α°η AAA) °Α 550,54 551,1; 1,34 мин (методика Η) 13,12 (s, 2 Η), 7,59 - 7,68 (m, 2 Η), 7,52 (d, 7=7,8 Гц, 1 Η), 7,38 - 7,47 (m, 1 Η), 7,22 - 7,38 (m, 3 Η), 7,16 (t, 7=7,8 Гц, 1 Η), 7,01 - 7,09 (m, 2 Η), 6,99 (m, 7=7,8 Гц, 2 Η), 6,91 (m, 7=8,2 Гц, 2 Η), 5,61 (s, 2 Η), 4,56 (q, 7=7,0 Гц, 2 Η), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 Η).
- 254 039493
335 /— ы-N ίχ%° д > X^N NX о^он ^0~CF3 “Ό 616,55 617,1, 1,42 мин (методика Η) 13,12 (br s, 2 Н), 7,60 - 7,72 (т, 2 Н), 7,48 - 7,59 (т, 2 Н), 7,09 - 7,24 (т, 6 Н), 7,00 (т, 7=8,2 Гц, 2 Н), 6,91 (т, 7=8,2 Гц, 2 Н), 5,61 (s, 2 Н), 4,56 (q, 7=7,0 Гц, 2 Н), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 Н).
336 Οχ°^ й> Χ^Ν о^он C V/ 550,54 551,1; 1,36 мин (методика Η) 13,14 (br s, 2 Н), 7,64 (t, 7=8,8 Гц, 2 Н), 7,52 (d, 7=7,4 Гц, 1 Н), 7,12 - 7,32 (т, 5 Н), 7,08 (dd, 7=8,6, 2,7 Гц, 1 Н), 6,94 - 7,04 (т, 3 Н), 6,84 - 6,94 (т, 2 Н), 5,61 (s, 2 Н), 4,56 (q, 7=6,8 Гц, 2 Н), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 Н).
337 ΖΧ-Ν /— м-N Γ χ %° > Χί^Ν °υ°η X 547,56 548,1; 1,27 мин (методика Н) 13,14 (br s, 2 Н), 8,28 - 8,41 (т, 2 Н), 7,62 (d, 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,65 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,52 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,42 (d, 7=4,7 Гц, 1 Н), 7,16 (t, 7=7,8 Гц, 1 Н), 6,95 - 7,04 (т, 4 Н), 6,85 - 6,95 (т, 2 Н), 5,61 (s, 2 Н), 4,56 (q, 7=7,0 Гц, 2 Н), 2,21 (s, 3 Н), 1,36 (t, 7=7,0 Гц, 3 Н).
338 ΖΧΝ /— Μ-Ν Χ^ %° Ζ Ν ΧΝ Ν·^ °^°Η %χ—/X /'Ν νΐ CF3 574,51 575,1; 1,34 мин (методика Н) 13,11 (br s, 2 Н) 8,93 (br s, 1 Η), 8,08 (dd, 7=8,4, 2,2 Гц, 1 Η), 7,94 8,01 (т, 1 Η), 7,84 (d, 7=8,2 Гц, 1 Η), 7,66 (d, 7=7,8 Гц, 1 Η), 7,54 (d, 7=7,4 Гц, 1 Η), 7,17 (t, 7=7,8 Гц, 1 Η), 7,05 - 7,14 (т, 3 Η), 6,97 (d, 7=7,8 Гц, 2 Η), 5,65 (s, 2 Η), 4,58 (q, 7=7,0 Гц, 2 Η), 1,39 (t, 7=7,0 Гц, 3 Η).
- 255 039493
339 о А'' ш \=/ о 556,57 557,2; 1,29 мин (методика Η) 13,15 (brs, 2 Н), 8,72 (s, 1 Н), 7,84 - 7,94 (ш, 2 Н), 7,71 - 7,83 (ш, 3 Н), 7,66 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,54 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,28 - 7,40 (m, 2 Н), 7,08 - 7,21 (т, 3 Н), 6,97 (d, 7=7,8 Гц, 2 Н), 5,65 (s, 2 Н), 4,58 (q, 7=7,0 Гц, 2 Н), 1,38 (1, 7=7,0 Гц, 3 н).
340 О /=х 0 °Ί ΖΙ \=Ζ 520,54 521,2; 1,26 мин (методика Η) 13,16 (brs, 2 Н), 8,47 (s, 1 Н), 7,97 (dd, 7=8,4, 2,2 Гц, 1 Н), 7,86 (d, 7=2,0 Гц, 1 Н), 7,74 (d, 7=8,6 Гц, 1 Н), 7,66 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,62 (s, 1 Н), 7,54 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,18 (t, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,08 (т, 7=8,2 Гц, 2 Н), 6,95 (т, 7=8,2 Гц, 2 Н), 5,64 (s, 2 Н), 4,58 (q, 7=7,0 Гц, 2 Н), 2,09 (s, 3 Н), 1,39 (t, 7=7,0 Гц, 3 Н).
341 ζ=<~\ ΙΖ Ρ'Χ'Α-' ζ=ζ [ с 9 ζ^ζ^ ш \=/ ъ 556,57 557,1; 1,31 мин (методика Η) 13,08 (brs, 2 Н), 9,31 (s, 1 Н), 8,28 (d, 7=8,2 Гц, 1 Н), 8,12 - 8,24 (т, 1 Н), 7,87 (d, 7=8,2 Гц, 1 Н), 7,60 - 7,80 (т, 3 Н), 7,54 (d, 7=7,0 Гц, 1 Н), 7,27 - 7,38 (т, 1 Н), 7,06 7,23 (т, 4 Н), 6,97 (d, 7=8,2 Гц, 2 Н), 5,66 (s, 2 Н), 4,59 (q, 7=6,8 Гц, 2 Н), 1,40 (t, 7=7,0 Гц, 3 Н).
342 Ару ς ό Ζ^Ζ^ Ш 556,57 557,1; 1,32 мин (методика Н) 13,17 (brs, 2 Н), 8,45 (s, 1 Н), 8,00 (dt, 7=8,3, 2,3 Гц, 2 Н), 7,93 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,80 - 7,90 (т, 2 Н), 7,66 (d, 7=7,8 Гц, 1 Н), 7,48 - 7,58 (т, 2 Н), 7,31 (t, 7=7,4 Гц, 1 Н), 7,10-7,21 (т, 3 Н), 6,97 (d, 7=7,8 Гц, 2 Н), 5,64 (s, 2 Н), 4,58 (q, 7=7,0 Гц, 2 Н), 1,38 (t, 7=7,0 Гц, 3 н).
Пример 343: 1-((5'-(циклогексилокси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 343а: метил-2-этокси-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции метил-2-этокси-Ш-бензо^]имидазол-7карбоксилата (1,00 г, 4,54 ммоль) с 2-(4-(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксабороланом (1,44 г, 4,77 ммоль) схожим образом с описанным для синтеза промежуточного соединения 330а и полу
- 256 039493 чали в виде желтого твердого вещества (1,44 г, 3,31 ммоль, 72% выход).
LC-MS (методика Н): 1,42 мин, [М+Н]+=437,2;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,73 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,67 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,53 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,16 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 6,96 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 5,63 (s, 2Н), 4,65 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,72 (s, 3Н), 1,46 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,31 (s, 12 Н).
Промежуточное соединение 343b: метил-1-((2'-циано-5'-(циклогексилокси)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции метил-2-этокси-1-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1 Н-бензо [d]имидазол-7 -карбоксилата (промежуточное соединение 343а, 0,100 г, 0,229 ммоль) с 2-бром-4-(циклогексилокси)бензонитрилом (промежуточное соединение 209а, 0,128 г, 0,458 ммоль) схожим образом с описанным для синтеза промежуточного соединения 330b и получали в виде беловатого твердого вещества (0,100 мг, 0,196 ммоль, 86% выход).
LC-MS (методика Н): 1,58 мин, [М+Н]+=510,1;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,80 (d, J=8,6 Гц, 1Н), 7,68-7,74 (m, 1Н), 7,41-7,56 (m, 4Н), 7,327,40 (m, 1Н), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,03-7,12 (m, 3Н), 7,02 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 5,57 (s, 2Н), 4,62 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,55 (dt, J=8,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 1,86-1,97 (m, 2Н), 1,68 (dd, J=9,2, 3,3 Гц, 2Н), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,31-1,59 (m, 4Н), 1,14-1,30 (m, 2Н).
Пример 343: 1-((5'-(циклогексилокси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1 Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из промежуточного соединения 343b (0,050 г, 0,098 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 330, и получали в виде белого твердого вещества (0,020 г, 0,037 ммоль, 37% выход).
LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=539,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 13,16 (br s, 1Н), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,45-7,57 (m, 2Н), 7,17 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,10 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1Н), 6,98-7,04 (m, 2Н), 6,88-6,98 (m, 3Н), 5,62 (s, 2Н), 4,57 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 4,46-4,54 (m, 1Н), 1,86-2,00 (m, 2Н), 1,62-1,77 (m, 2Н), 1,32-1,55 (m, 4Н), 1,38 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,21-1,31 (m, 2Н).
Пример 344: 2-этокси-1 -((5 '-(4-изопропил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 344а: метил-1-((5'-азидо-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции метил-1-((2'-циано-5'-фтор-[1,Гбифенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1H-бензо[d]имидазол-7-карбоксилата (промежуточное соединение 330b, 0,100 г, 0,233 ммоль) с азидом натрия (0,030 г, 0,466 ммоль) в соответствии с условиями, схожими с таковыми, описанными для синтеза промежуточного соединения 330с, с получением белого твердого вещества (0,048 г, 0,11 ммоль, 45% выход).
LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=539,2;
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,94 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,71 (dd, J=8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,52 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,47 (dd, J=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,28 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=2,3 Гц, 1Н), 7,20 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,09 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 5,58 (s, 2Н), 4,62 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,70 (s, 3Н), 1,41 (t, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 344b: метил-1-((2'-циано-5'-(4-изопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-[1,Г
- 257 039493 бифенил]-4-ил)метил)-2-этокси-1Н-бензо[d]имидазол-7-карбоксилат
К смеси промежуточного соединения 344а (0,044 г, 0,097 ммоль) в 2-метилпропан-2-оле (2 мл) и H2O (2 мл) добавляли 3-метилбут-1-ин (0,076 мл, 0,97 ммоль), пентагидрат сульфата меди(П) (0,005 г, 0,019 ммоль) и (R)-5-((S)-1,2-дигидроксиэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-олят натрия (0,004 г, 0,019 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч и затем при 65°С в течение 24 ч. К полученной смеси добавляли другую порцию пентагидрата сульфата меди(П) (0,005 г, 0,019 ммоль) и (R)-5((S)-1,2-дигидроксиэтил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5-дигидрофуран-3-олята натрия (0,004 г, 0,019 ммоль) и нагревание продолжали при 65 °С в течение еще 24 ч. К охлажденной смеси добавляли H2O (3 мл), насыщенный солевой раствор (2 мл) и трет-бутилметиловый эфир (10 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу повторно экстрагировали добавлением трет-бутилметилового эфира (5 мл). Объединенный органический экстракт выпаривали и остаток переносили в DMSO (3 мл) и смесь фильтровали. Фильтрат подвергали очистке методом обращенно-фазовой HPLC (методика F, с использованием муравьиной кислоты в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,035 г, 0,067 ммоль, 69% выход).
LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М+Н]+=521,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,83 (s, 1H), 8,11-8,20 (m, 2Н), 8,09 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 7,72 (dd, J=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,62 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,48 (dd, J=7,8, 0,8 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 7,13 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 5,60 (s, 2Н), 4,63 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,73 (s, 3Н), 3,06 (dt, J=13,9, 6,7 Гц, 1Н), 1,42 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 6 Н).
Пример 344: 2-этокси-1 -((5'-(4-изопропил- 1Н-1,2,3-триазол-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-бензо [d] имидазол-7-карбоновая кислота.
Реакция Промежуточного соединения 344b (0,035 г, 0,061 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 330, позволяла получить указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (0,015 г, 0,027 ммоль, 44% выход).
LC-MS (методика Н): 1,27 мин, [М+Н]+=550,2;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,78 (s, 1Н), 8,10 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7,96 (br s, 1Н), 7,85 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,66 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,17 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,11 (m, J=7,8 Гц, 2Н), 6,96 (m, J=7,4 Гц, 2Н), 5,65 (br s, 2H), 4,58 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 3,05 (tt, J=13,8, 6,7 Гц, 1H), 1,39 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,29 (d, J=7,0 Гц, 6H).
Пример 345: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1Н-имидазол-5карбоновая кислота, соль TFA
N.X^0 n-nh он nXn (Пр. 345)
Промежуточное соединение 345а: 2-бутил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1 Н-имидазол-5 -карбальдегид рМ b-SI (345а)
2-Бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-имидазол-5карбальдегид (035а 2 г, 4,97 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл). KOAc (0,585 г, 5,96 ммоль) добавляли с последующим добавлением Degussa Pd-C (0,264 г, 0,248 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли 1 атм водорода и перемешивали при к.т. в течение 1 ч 45 мин. Реакционную смесь затем упаривали и обратно наполняли N2 и фильтровали через слой целита, который промывали МеОН. МеОН концентрировали в вакууме. Остаток затем суспендировали в EtOAc и экстрагировали добавлением H2O 2х, насыщенным солевым раствором 1х, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с
- 258 039493 получением указанного в заголовке соединения (345а, 3,8 г, 9,60 ммоль, 97% выход).
LC-MS (методика А2): 0,84 мин, [М+Н]+=369,15;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 9,79-9,76 (m, 1H), 9,69 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,02 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,62 (s, 2H), 5,60-5,59 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 2H), 1,40-1,37 (m, 2H), 1,37-1,33 (m, 12H), 0,94-0,85 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 345b: 4-((2-бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-[1,Г:3',1терфенил]-4'-карбонитрил
2-Бутил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-имидазол-5-карбальдегид (345а, 1200 мг, 3,26 ммоль), 3-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрил (766 мг, 3,58 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (128 мг, 0,163 ммоль) растворяли в диоксане (16 мл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (3,3 мл, 6,52 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х) и затем нагревали при 85°С в течение 15 ч. Реакционную смесь затем концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (345b, 0,8 г, 1,907 ммоль, 52,3% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 420,1 (M+H)+;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 9,72 (s, 1H), 7,85 (t, J=4,0 Гц, 2H), 7,74-7,57 (m, 6H), 7,55-7,43 (m, 3H), 7,19 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,68 (s, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,77 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 345с: 2-бутил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1Нимидазол-5-карбоновая кислота
4-((2-Бутил-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбонитрил (345b, 1,5 г, 3,58 ммоль) и 2М 2-метилбут-2-ен в THF (7,15 мл, 14,30 ммоль) растворяли в 1-бутаноле (20 мл). Добавляли воду (20 мл) с последующим добавлением однозамещенного фосфата натрия (1,287 г, 10,73 ммоль) и хлорита натрия (0,970 г, 10,73 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 15 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и гасили 10% вод. сульфитом натрия (31,5 г, 25,03 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 10 мин и затем экстрагировали добавлением EtOAc 3х. Объединенный органический слой затем промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2-бутил-1-((6'-циано[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (345с, 1,17 г, 2,176 ммоль, 60,9% выход).
LC-MS (методика А2): 0,84 мин, [М+Н]+=436,10.
Пример 345: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1Н-имидазол-5карбоновая кислота, соль TFA.
В небольшой сосуд, содержащий 2-бутил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1Нимидазол-5-карбоновую кислоту (345с, 485 мг, 0,902 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (225 мг, 0,902 ммоль) и толуол (20 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,599 мл, 4,51 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляли гексанами и добавляли целит. Смесь фильтровали и промывали гексанами. Целит затем очищали с использованием обращенно-фазовой ISCO (0-100% В. А = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. В = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1) с получением указанного в заголовке соединения (пример 345, 834 мг, 1,196 ммоль, 66,3% выход).
LC-MS (методика А4): 1,599 мин, [М+Н]+=479,0;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,69 (q, J=7,9 Гц, 2Н), 7,58 (s, 2H), 7,48 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,42-7,35 (m, 1H), 7,16 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,59 (s, 2H), 2,58 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,54 (quin, J=7,5 Гц, 2Н), 1,36-1,18 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 346: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-N-((1-метил-1Нпиразол-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоксамид
- 259 039493
(1-Метил-1Н-пиразол-4-ил)метанамин (116 мг, 1,041 ммоль), 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (пример 345, 200 мг, 0,347 ммоль) и основание Хюнига (224 мг, 1,734 ммоль) растворяли в DMF (5 мл). Добавляли HATU (264 мг, 0,694 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и очищали методом препаративной HPLC (XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 346, 128,1 мг, 0,217 ммоль, 62,7% выход).
LC-MS (методика А4): 1,542 мин, [М+Н]+=572,4;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,46 (br t, J=5,7 Гц, 1H), 7,82-7,69 (m, 4H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,567,46 (m, 4H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,22-7,12 (m, J=8,1 Гц, 2H), 7,02-6,87 (m, J=8,1 Гц, 2Н), 5,63 (s, 2H), 4,22 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 2,59-2,53 (m, 5H), 1,56 (quin, J=7,5 Гц, 2Н), 1,34-1,23 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из соединения согласно примеру 345, как описано выше для примера 346.
Пр. Структура Μ.м. LC-MS m/z [Μ + Η]+; вр. удерж, (мин) (Методика А4) Ή NMR (500МГц, DMSO-A) δ м.д.
347 0 N,A/ N-NH χ/Ά й %N 531,664 532,1; 1,71 Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 8,60 (s, 1Н), 8,33 (br d, 7=2,4 Гц, 1H), 7,93 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,27 7,11 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 7,04 - 6,94 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,33 - 1,15 (m, 2H), 0,81 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
348 Η ГУп-BuHk 0 kb о 521,6 25 522,5; 1,424 Ή NMR (500МГц, DMSO-A) δ 8,25 (br. s., 1H), 7,82 - 7,72 (m, 3H), 7,67 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,40 (d, 7=7,4 Гц, 1H), 7,12 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 6,91 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,44 (t, 7=6,1 Гц, 2H), 3,23 (q, 7=6,0 Гц, 2H), 2,53 (br. s., 2H), 1,57 - 1,45 (m, 2H), 1,29 - 1,15 (m, 2H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
- 260 039493
349 н «χ -АЛ хих Ку О 574,7 1 575,5; 1,690 'HNMR (500 МГц, DMSOX) δ 8,08 (br s, 1Н), 7,86 - 7,75 (m, ЗН), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,49 (br t, 7=7,5 Гц, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,15 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,97 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,75 (s, 1H), 5,68 (br s, 2H), 2,64 - 2,55 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,51 (br d, 7=6,5 Гц, 2H), 1,25 (br d, 7=6,9 Гц, 2H), 0,80 (br t, 7=6,9 Гц, ЗН).
350 IZ т 563,7 06 564,5; 1,440 XH NMR (500 МГц, DMSOX) δ 8,22 (br s, 1H), 7,87 - 7,76 (m, 3H), 7,72 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,13 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 6,95 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,62 (br s, 2H), 3,32 - 3,16 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 2H), 1,63 1,52 (m, 2H), 1,48 (br s, 2H), 1,23 (br d, 7=7,2 Гц, 2H), 1,09 (s, 6H), 0,85 - 0,74 (m, 3H).
- 261 039493
351 н rN-H о 571,7 29 572,5; 1,901 XH NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,57 - 8,36 (m, 1Η), 7,84 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 4H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,46 7,38 (m, 1H), 7,19 - 7,03 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 6,99 - 6,88 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,23 - 4,05 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 2H), 2,00 1,83 (m, 6H), 1,75 (q, 7=7,7 Гц, 2H), 1,45 (quin, 7=7,5 Гц, 2H), 1,28 -1,13 (m, 2H), 0,77 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
352 л/4о л 0 W) О 533,6 8 534,6; 1,675 XH NMR (500 МГц, DMS0-76) δ 7,85 - 7,75 (m, ЗН), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,63 (br s, 1H), 7,54 7,45 (m, 3H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 7,05 - 6,94 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,55 (s, 2H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,46 (br d, 7=7,0 Гц, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,22 (br d, 7=7,3 Гц, 2H), 0,78 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН).
353 н гУ%г* n4n M ° Ч0Ц 0 554,6 58 555; 1,496 [NEED NMR]
- 262 039493
354 и n-nh η 11 / и м /х/γ Ν ν^ν σ· % ο 559,7 18 560; 1,520 ΧΗ NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,50 - 8,30 (m, 1Η), 7,84 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 4H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,46 7,38 (m, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 6,99 - 6,88 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,58 (s, 2H), 4,32 - 4,06 (m, 7=7,9 Гц, 1H), 2,59 2,54 (m, 2H), 2,24 (br s, 2H), 2,04 - 1,89 (m, 4H), 1,85 (br d, 7=7,5 Гц, 2H), 1,75 (br d, 7=7,1 Гц, 2H), 1,45 (br d, 7=7,4 Гц, 2H), 1,20 (br d, 7=7,4 Гц, 2H), 0,77 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
355 аЯТУ Αχ Ο 569,673 570,1; 1,571 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,08 (br d, 7=4,6 Гц, 2H), 7,94 7,74 (m, ЗН), 7,71 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 3H), 7,54 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,13 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,93 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,66 (br d, 7=5,7 Гц, 2H), 2,56 (br s, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H), 1,31 1,19 (m, 2H), 0,80 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН).
356 ’ ·1 ο 574,71 575,2; 1,676 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,23 (br s, 1H), 7,78 (br d, 7=8,6 Гц, ЗН), 7,74 - 7,63 (m, 4H), 7,57 (br s, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,21 - 7,06 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 7,01 6,91 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,64 (s, 2H), 4,66 (br d, 7=5,9 Гц, 2H), 2,61 - 2,56 (m, 2H), 1,67 - 1,40 (m, 2H), 1,36 - 1,08 (m, 7=7,2 Гц, 2H), 0,80 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
357 г 545,29 546,1; 1,853 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,30 (br s, 1H), 7,85 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,79 (br d, 7=7,4 Гц, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,56 - 7,47 (m, 3H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,17 7,09 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 7,01 - 6,91 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 2H), 1,35 (q, 7=6,8 Гц, 2H), 1,29 - 1,17 (m, 2H), 0,80 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН), 0,65 (br s, 1H), 0,35 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 0,00 (br d, 7=3,6 Гц, 2H).
- 263 039493
358 H ν-νη γτΑΆΎ 0 X ό 533,636 534; 1,622 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,94 (br s, 1Η), 7,79 - 7,63 (m, 6H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,44.7,35 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,97 - 6,80 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,58 (s, 2H), 5,02 4,85 (m, 1H), 4,72 (t, 7=6,9 Гц, 2H), 4,52 (t, 7=6,3 Гц, 2H), 2,57 2,53 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,32 - 1,18 (m, 2H), 0,81 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН).
359 569,7 570; 1,79 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 9,00 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (br s, 1H), 7,89 - 7,71 (m, 5H), 7,66 (s, 1H), 7,52 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,14 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,97 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 5,62 (br s, 2H), 4,53 (br d, 7=5,5 Гц, 2H), 2,61 2,54 (m, 2H), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,37 - 1,21 (m, 2H), 0,81 (br t, 7=7,0 Гц, ЗН).
360 «/Μ« ο 577,733 578,6; 1,857 Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 8,11 (br s, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 3H), 7,73 - 7,63 (m, 2H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,46-7,38 (m, 1H), 7,11 (brd, 7=7,6 Гц, 2H), 6,94 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,59 (s, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 3H), 3,06 (br d, 7=6,2 Гц, 2H), 3,00 (s, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 1,54 1,42 (m, 2H), 1,32-1,14 (m, 2H), 0,82 - 0,74 (m, 9H).
361 Η ΤΝΚ S0 элл W 563,706 564,2; 1,823 Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 7,94 - 7,75 (m, 3H), 7,70 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,13 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,99 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,55 (s, 2H), 3,61 3,40 (m, 2H), 3,24 - 3,14 (m, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 2H), 1,54 - 1,37 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 8H), 0,80 (brt, 7=7,2 Гц, ЗН).
- 264 039493
362 u ifV^ n-nh N N%N O’ У о 573,745 574,0; 2,001 Ή NMR (500 МГц, DMSO-t/б) δ 8,09 (br s, 1H), 7,86 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,80 (br d, 7=7,3 Гц, 2H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,21 7,08 (m, 7=7,7 Гц, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 7=7,7 Гц, 2H), 5,61 (br s, 2H), 2,65 - 2,53 (m, 2H), 1,76 (br s, 2H), 1,61 (br s, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 9H), 1,43 - 1,33 (m, 2H), 1,24 (br d, 7=7,2 Гц, 2H), 0,80 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
363 o' j 600,727 601,0; 1,865 Ή NMR (500 МГц, DMSO-Jd) δ 8,95 (br s, 1H), 7,86 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,80 (br d, 7=7,5 Гц, 2H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (t, 7=7,1 Гц, 2H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,22 - 7,05 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 7,02 - 6,93 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 6,22 (br s, 1H), 5,63 (br s, 2H), 4,47 (brd, 7=5,5 Гц, 2H),3,01 -2,82(m, 1H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 1,60 1,41 (m, 2H), 1,31 - 1,18 (m, 2H), 1,14 (br d, 7=6,8 Гц, 6H), 0,80 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
364 \z=z A \ О z^z^ Уо IZ A Lk 541,607 542,5; 1,713 Ή NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 8,66 (br s, 1H), 7,94 - 7,75 (m, 3H), 7,73 - 7,62 (m, 3H), 7,49 (t, 7=7,5 Гц, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,20 7,07 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,99 - 6,90 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,26 - 5,80 (m, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 2H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 1,56 1,46 (m, 2H), 1,30 - 1,18 (m, 2H), 0,80 (brt, 7=7,2 Гц, ЗН).
365 v/7t? 4 X u 531,664 532,5; 1,777 Ή NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 8,23 (br s, 1H), 7,78 - 7,59 (m, 3H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,04 6,91 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,89 (br t, 7=6,2 Гц, 2H), 2,42 2,37 (m, 2H), 1,41 - 1,26 (m, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 2H), 0,78 (br d, 7=6,8 Гц, 1H), 0,64 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН), 0,28 - 0,17 (m, 2H), 0,00 (br d, 7=4,5 Гц, 2H).
- 265 039493
366 о о 547,707 548,2; 1,925 Ή NMR (500 МГц, DMSO-X) δ 8,24 (br s, 1H), 7,86 - 7,76 (m, 3H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,17 7,09 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 7,00 - 6,92 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,18 (q, 7=6,5 Гц, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 1,58 - 1,44 (m, 3H), 1,34 (q, 7=6,9 Гц, 2H), 1,29 - 1,18 (m, 2H), 1,00 (d, 7=6,3 Гц, 1H), 0,90 0,77 (m, 9H).
367 μ N'N>H I XN U \ /==, \ ° X 563,706 564,2; 1,925 Ή NMR (500 МГц, DMSO-T?) δ 8,32 (br d, 7=4,8 Гц, 1H), 7,81 7,73 (m, 3H), 7,70 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,12 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,93 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,61 (br s, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 2H), 3,32 3,23 (m, 2H), 2,57 - 2,55 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,29 - 1,14 (m, 2H), 1,08 - 0,97 (m, 6H), 0,79 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
368 .W/X? ” 4 T О 533,68 534,5; 1,826 Ή NMR (500 МГц, DMSO-tA) δ 8,23 (br s, 1H), 7,78 - 7,59 (m, 3H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 7,04 6,91 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,85 - 6,75 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 1H), 2,89 (br t, 7=6,2 Гц, 2H), 2,39 (s, 2H), 1,41 1,26 (m, 2H), 1,13 - 1,02 (m, 2H), 0,89 - 0,70 (m, 2H), 0,64 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН), 0,23 (br d, 7=7,4 Гц, 2H), 0,00 (br d, 7=4,5 Гц, 2H).
369 i · ό 559,718 560,5; 1,923 Ή NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 7,97 (br d, 7=7,7 Гц, 1H), 7,71 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 4H), 7,43.7,34 (m, 3H), 7,34 - 7,26 (m, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,90 - 6,82 (m, 7=8,1 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,51 2,45 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 4H), 1,19 - 1,02 (m, 2H), 0,78 - 0,63 (m, 7H), 0,36 - 0,23 (m, 1H), 0,15 (br dd, 7=8,0, 4,0 Гц, 1H), 0,09 - -0,05 (m, 2H).
- 266 039493
370 Г 0 о 517,637 518,5; 1,535 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 7,74 (br s, 4H), 7,59 (br s, 1H), 7,48 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 7,44 - 7,26 (m, 2H), 7,12 (br s, 2H), 6,87 (br s, 2H), 5,67 - 5,50 (m, 2H), 4,38 - 4,16 (m, 2H), 4,10 - 3,92 (m, 2H), 2,57 2,53 (m, 2H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 1,61 - 1,40 (m, 2H), 1,37 - 1,17 (m, 2H), 0,86 - 0,73 (m, 3H).
371 0 о 568,685 569,5; 1,377 Щ NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,95 (br s, 1H), 8,46 (br s, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 7H), 7,49 (t, 7=7,2 Гц, 2H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,25 7,17 (m, 2H), 7,14 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,94 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,62 (br s, 2H), 4,47 (br d, 7=5,8 Гц, 2H), 2,59 - 2,53 (m, 2H), 1,56 1,47 (m, 2H), 1,26 (br d, 7=7,0 Гц, 2H), 0,85 - 0,76 (m, 3H).
372 ίτΆν Ν-ΝΗ /ΧγΧ ν%ν Ϊ<ΟΧ ο 519,653 520,5; 1,656 Щ NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,28 (br s, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 3H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 6,95 - 6,88 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,60 (br s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,56 - 1,40 (m, 4H), 1,31 - 1,17 (m, 2H), 0,87 - 0,75 (m, 6H).
373 (ο W 547,707 548,6; 1,806 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,20 (br s, 1H), 7,75 (br d, 7=7,8 Гц, ЗН), 7,68 (br d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,12 (br d, 7=7,7 Гц, 2H), 6,92 (br d, 7=7,8 Гц, 2H), 5,58 (br s, 2H), 2,99 (br d, 7=6,1 Гц, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 2H), 0,85 0,76 (m, 12H).
374 η гУт~^тчн /^/Ν-χΑν Ν^Ν Ο 535,652 536,3; 1,703 Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ 8,35 (br s, 1H), 7,93 - 7,74 (m, 3H), 7,73 - 7,64 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 3H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,19 7,05 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,99 - 6,90 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,61 (s, 2H), 3,43 - 3,24 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,56 - 1,43 (m, 2H), 1,30 - 1,14 (m, 2H), 0,78 (t, 7=7,3 Гц, ЗН)
- 267 039493
375 iG< 0 ΎΧΛ νχ О 568,685 569,5; 1,519 Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 8,67 (br s, 1H), 8,60 (br d, 7=5,7 Гц, 1H), 8,27 (br d, 7=6,3 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,87 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,83 - 7,70 (m, 4H), 7,51 (t, 7=7,1 Гц, 2H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (br s, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 7,13 - 7,04 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,68 (s, 2H), 2,80 2,68 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 3H), 1,60 - 1,45 (m, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,82 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН).
376 O1 569,673 570,5; 1,644 Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 8,37 (s, 1H), 8,16 (d, 7=8,9 Гц, 1H), 7,87 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,83 7,71 (m, 5H), 7,60 (d, 7=9,2 Гц, 1H), 7,51 (t, 7=6,9 Гц, 2H), 7,45 (br t, 7=7,3 Гц, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 2,84 - 2,66 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,60 - 1,46 (m, 2H), 1,36 1,15 (m, 2H), 0,82 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
377 H fyXA α · -χ о 545,691 546,4; 1,860 Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 8,14 (br d, 7=7,1 Гц, 1H), 7,87 7,76 (m, 3H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,11 (br d, 7=7,0 Гц, 1H), 2,55 (s, 2H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,70 - 1,57 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 6H), 1,31 - 1,15 (m, 2H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
378 0 T о 545,691 546,1; 1,643 Ή NMR (500 МГц, DMSO-A) δ 7,80 - 7,63 (m, 5H), 7,57 (s, 1H), 7,49 (br t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,45 7,36 (m, 1H), 7,15 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (br d, 7=8,1 Гц, 2H), 5,29 (s, 2H), 3,57 - 3,36 (m, 3H), 2,66 (br t, 7=7,7 Гц, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 2H), 1,49 (br s, 2H), 1,38 - 1,16 (m, 6H), 0,85 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
- 268 039493
Ή NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 8,29 (br s, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 3H), 7,70 (d, 7=8,0 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,37 (m, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 6,98 - 6,90 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,62 (s, 2H), 3,65 (br s, 2H), 3,24 - 3,13 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 2H), 1,31 1,16 (m, 2H), 1,06 (t, 7=7,2 Гц, 3H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, 3H).
Ή NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 8,45 (br d, 7=7,2 Гц, 1H), 7,84 7,75 (m, 3H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (t, 7=7,6 Гц, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 7=7,8 Гц, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 7=8,0 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 4,31 (br d, 7=8,1 Гц, 1H), 2,57 - 2,53 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 2H), 1,99 (br t, 7=9,7 Гц, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 2H), 1,30 - 1,15 (m, 2H), 0,79 (t, 7=7,3 Гц, 3H).
Пример 381: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-N,Nдиметил-1 Н-имидазол-5 -карбоксамид
Соединение согласно примеру 381 синтезировали из соединения согласно примеру 384 и диметиламин в соответствии с методикой, схожей с таковой, использованной для синтеза соединения согласно примеру 346, однако, Т3Р использовали вместо HATU в качестве конденсирующего агента. LC-MS (методика А4): 1,976 мин, [М+Н]+=540,2;
Ή NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87-7,69 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,97 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,15 (br. s., 2H), 2,81 (s, 3Н), 2,71-2,67 (m, 2Н), 2,65 (br. s., 3Н), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,40-1,26 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 382: 1 -((6'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,Г:3’,1 -терфенил] -4-ил)метил)-2-бутил-N-метил- 1Нимидазол-5 -карбоксамид
Соединение согласно примеру 382 синтезировали из 2М метанамина в МеОН и соединения согласно примеру 345 с использованием той же методики, что и описанная для примера 381, с получением указанного в заголовке соединения (пример 382, 2,9 мг, 5,90 мкмоль, 7,43% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 492,1.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,81-7,74 (m, 3Н), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 3Н), 7,41 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,91 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,63 (s, 2H), 2,70 (d, J=4,6 Гц, 3Н), 2,53 (br. s., 2H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,31-1,18 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,536 мин.
- 269 039493
Пример 383: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3', 1 π-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-N,N-диметил-1Нимидазол-5 -карбоксамид
Соединение согласно примеру 383 синтезировали из 2М диметиламина в МеОН и соединения согласно примеру 345 с использованием той же методики, что и описанная для примера 381, с получением указанного в заголовке соединения (пример 383, 6,2 мг, 0,012 ммоль, 15,44% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 506,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J=7,3 Гц, 3H), 7,72 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53-7,46 (m, 2H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,20 (d, J=7,9 Гц, 2H), 7,10 (d, J=7,9 Гц, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,59 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,61-1,48 (m, 2H), 1,36-1,26 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,541 мин.
Пример 384: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Нимидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 384а: 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-хлор[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
В сосуд для микроволнового облучения, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазол-5-карбальдегид (035а, 1,4 г, 3,48 ммоль), 4-хлор-2йодбензонитрил (1,007 г, 3,82 ммоль) и 2 М K3PO4 (2 М вод.) (3,48 мл, 6,95 ммоль), добавляли 4:1 толуол/этанол (11,59 мл) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (0,382 г, 0,521 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 30 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (384а, 1,1 г, 2,67 ммоль, 77% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 412,00 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 9,80 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5,64 (s, 2Н), 2,69 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 384b: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
4'-((2-Бутил-4-хлор-5-формил-Ш-имидазол-1-ил)метил)-5-хлор-[1,Г-бифенил]-2-карбонитрил (384а, 4,37 г, 10,6 ммоль) растворяли в Н2О (20 мл)/1-бутаноле (20 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С. 2 М 2-метилбут-2-ен в THF (15,90 мл, 31,8 ммоль) добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением однозамещенного фосфата натрия (2,54 г, 21,20 ммоль) и затем хлорита натрия (1,917 г, 21,20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т. и перемешивали при к.т. в течение 4 суток. Реакционную смесь затем гасили 10% вод. сульфитом натрия (53,4 г, 42,4 ммоль) при 0°С и
- 270 039493 затем оставляли перемешиваться в течение 30 мин при к.т. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и H2O. Вод. фазу промывали (3х) EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-хлор-2'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1 H-имидазол-5карбоновой кислоты (384b). Продукт переносили далее без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 0,96 мин, [М+Н]+=428,0.
Промежуточное соединение 384с: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
В сосуд высокого давления емкостью 40 мл, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (384b, 0,600g, 1,401 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (0,349 г, 1,401 ммоль) и толуол (20,01 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,930 мл, 7,00 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли гексанами и твердое вещество отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения (384с). Продукт переносили далее без дальнейшей очистки. LC-MS: MS (ESI) m/z: 471,0(M+H)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,58 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,42 (dd, J=8,2, 2,1 Гц, 1H), 7,36-7,24 (m, 1H), 7,07 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 6,88 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,66 (br s, 2H), 2,89 (br d, J=7,3 Гц, 2Н), 1,56-1,39 (m, J=7,5, 7,5 Гц, 2H), 1,32-1,19 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 384d: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
2-Бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5карбоновую кислоту (384с, 2,46 г, 5,22 ммоль) растворяли в THF (52,2 мл). Добавляли TEA (2,182 мл, 15,66 ммоль) с последующим добавлением тритил-Cl (2,182 г, 7,83 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Затем добавляли 1М LiOH (15,66 мл, 15,66 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 20 мин при к.т. Реакционную смесь затем концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-20% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (384d, 1,88 г, 2,63 ммоль, 50,5% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 713,3 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,98-7,84 (m, 1H), 7,56-7,31 (m, 10Н), 7,12-7,07 (m, 3Н), 6,93 (d, J=8,0 Гц, 6H), 6,80 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,55 (t, J=7,7 Гц, 2Н), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,36-1,23 (m, 2H), 0,960,81 (m, 3Н).
Промежуточное соединение 384е: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат лития
2-Бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол5-карбоновую кислоту (384d, 1,88 г, 2,63 ммоль) растворяли в THF (15 мл). Добавляли 1М LiOH (2,90 мл, 2,90 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь затем концентрировали и азеотропно перегоняли с толуолом (3х) с получением указанного в заголовке соединения (384е). Продукт переносили далее без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 1,20 мин, [М+Н]+=713,2.
Пример 384: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Нимидазол-5-карбоновая кислота.
В сосуд высокого давления, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)
- 271 039493
[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат лития (384е, 71 мг, 0,099 ммоль), предкатализатор 2-го поколения XPHOS (15,53 мг, 0,020 ммоль) и фенилбороновую кислоту (48 мг, 0,40 ммоль), добавляли диоксан (1000 мкл) с последующим добавлением 2М K3PO4 (2М вод.) (99 мкл, 0,197 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 65 °С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и неочищенный остаток растворяли в DCM (4 мл). Добавляли TFA (7,60 мкл, 0,099 ммоль) с последующим добавлением триэтилсилана (15,76 мкл, 0,099 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь затем концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 30-70% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 5 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения (пример 384, 14,5 мг, 0,028 ммоль, 28,6% выход).
LC-MS (методика А4): 1,989 мин, [М+Н]+=513,2;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,86 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,81 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,75 (d, J=5,8 Гц, 2Н), 7,55-7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,9 Гц, 2H), 6,99 (d, J=7,9 Гц, 2H), 5,61 (s, 2H), 2,59 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,53 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,36-1,19 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из промежуточного соединения 384е и подходящей бороновой кислоты или пинаколбороната, как описано выше для примера 384.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр. удерж. (Методика А4) Ή NMR (500МГц, DMSOX) δ м.д.
385 ν ПА о 2 0 543,18 544,1; 1,285 мин Ή NMR (500 МГц, DMSOX) δ 8,60 (s, 1Н), 8,33 (br d, 7=2,4 Гц, 1H), 7,93 (br d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,27 - 7,11 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 7,04 - 6,94 (m, 7=7,9 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,33 1,15 (m, 2H), 0,81 (br t, 7=7,2 Гц, ЗН).
386 CI хЯ о С <f 542,19 543,5; 1,562 мин Ή NMR (500 МГц, DMSOX) δ 8,32 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,10 (br d, 7=8,2 Гц, 2H), 6,91 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,58 (br s, 2H), 3,88 - 3,67 (m, 3H), 1,55 1,45 (m, 2H), 1,35 - 1,14 (m, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 2H), 1,02 - 0,94 (m, 2H), 0,80 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
- 272 039493
387 Cl A Vn hf2c 552,61 553,4; 1,592 мин Щ NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 8,77 (s, 1Н), 8,33 (s, 1H), 7,78 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,11 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,90 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 5,59 (br s, 2H), 2,59 2,54 (m, 2H), 1,60 - 1,42 (m, 2H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 0,80 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
388 Cl V/5 n-nh OH w k^CF3 \ ii N'N 612,198 613,2; 2,089 мин Ή NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 8,45 (br s, 1H), 7,72 (d, 7=7,9 Гц, 1H), 7,60 (br d, 7=8,2 Гц, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,11 (br d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,97 (br d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,59 (s, 2H), 4,71 - 4,53 (m, 1H), 2,60 - 2,56 (m, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 7=6,6 Гц, 8H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,79 (br t, 7=7,3 Гц, ЗН).
389 Cl nAR n-nh OH n4N 0 A N-N / 516,179 517,3; 1,430 мин Ή NMR (500 МГц, DMSO-6% δ 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,66 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,18 - 7,07 (m, J=7,9 Гц, 2H), 6,99 - 6,87 (m, J=7,9 Гц, 2H), 5,60 (br s, 2H), 3,90 - 3,85 (m, 3H), 2,61-2,53 (m, 2H), 1,58- 1,49 (m, 2H), 1,32 - 1,14 (m, 2H), 0,83 (br t, J=7,2 Гц, ЗН).
390 i- Ox H=H z CD Ю 583,210 584,1; 1,574 мин . XH NMR (500МГц, DMSO-J6) δ 7,81 (d, 7=8,2 Гц, 2H), 7,75 - 7,70 (m, 1Н), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,49 (d, 7=8,1 Гц, 2H), 7,14 (d, 7=7,9 Гц, 2H), 6,90 (d, 7=8,0 Гц, 2H), 5,63 (br. s., 2H), 3,00 (br. s., 3H), 2,96 (br. s., 3H), 2,53 - 2,52 (m, 2H), 1,56 -1,41 (m, 2H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 0,80 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
391 Cl N.O° N-NH OH N%N ko 551,184 552,3; 1,7899 мин Ή NMR (500 МГц, DMSO-J6) δ ll,36(brs, 1H), 7,91 (d, 7=7,8 Гц, 1H), 7,85 - 7,76 (m, 2H), 7,73 7,63 (m, 2H), 7,48 (d, 7=8,1 Гц, 1H), 7,26 - 7,10 (m, 4H), 6,97 (d, 7=8,1 Гц, 2H), 5,62 (s, 2H), 2,60 2,56 (m, 2H), 1,53 (br t, 7=7,4 Гц, 2H), 1,33 - 1,15 (m, 2H), 0,82 (t, 7=7,3 Гц, ЗН).
- 273 039493
Пример 392: 1-((5'-(1Н-индол-4-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4хлор-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
Соединение согласно примеру 392 получали схожим образом с соединением согласно примеру 384, однако, использовали только 10 экв. TFA и МеОН использовали в качестве растворителя вместо DCM. LC-MS (методика А4): 1,757 мин, [М+Н]+=552,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 11,36 (br s, 1H), 7,88 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,54-7,41 (m, 2H), 7,28-7,15 (m, 4H), 7,09-6,93 (m, 2H), 6,64 (br s, 1H), 5,61 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,59 (s, 2H), 1,54-1,44 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, J=7,3 Гц, 2Н), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 393: 1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Нимидазол-5 -карбоксамид
1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5карбоновую кислоту, соль TFA (пример 384, 16 мг, 0,026 ммоль) растворяли в THF (2 мл). Добавляли CDI (62,1 мг, 0,383 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Затем добавляли гидроксид аммония (0,142 мл, 1,276 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, переносили в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (колонка: Waters XBridge С18, 2,1 ммх50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°С; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость элюции: 1 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 393, 10,3 мг, 0,020 ммоль, 79% выход).
LC-MS (методика А4): 1,956 мин, [М+Н]+=512,0;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,89-7,69 (m, 5Н), 7,54-7,47 (m, 2Н), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,01 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 5,54 (s, 2H), 2,57-2,52 (m, 2H), 1,55-1,40 (m, 2H), 1,34-1,18 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 394: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5 -карбоксамид
Соединение согласно примеру 394 синтезировали из соединения согласно примеру 404 в соответствии с методикой, использованной для синтеза соединения согласно примеру 393 с получением указанного в заголовке соединения (пример 394, 2,3 мг, 4,36 мкмоль, 4,13% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 528,0.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,83-7,76 (m, 3Н), 7,74-7,65 (m, 3Н), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 4H), 7,12 (d, J=7,9 Гц, 2H), 5,58 (s, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 1,50 (t, J=7,3 Гц, 2H), 1,31-1,18 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,113 мин.
Пример 395: этил-1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Нимидазол-5-карбоксилат
- 274 039493
Промежуточное соединение 395а: метил-4-этил-2-пропил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Н-имидазол-5-карбоксилат
2-(4-(Бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (272 мг, 0,917 ммоль), метил-4этил-2-пропил-1H-имидазол-5-карбоксилат (150 мг, 0,764 ммоль) растворяли в DMF (10 мл) при 0°С. 60% Гидрид натрия в минеральном масле (33,6 мг, 0,841 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую оставляли перемешиваться при к.т. в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили насыщенным хлоридом аммония. Вод. слой экстрагировали (3х) EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (395а, 100 мг, 0,243 ммоль, 31,7% выход).
LC-MS (методика А2): 0,85 мин, [М+Н]+=413,1;
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,75 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 6,95 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 5,54 (s, 2Н), 3,76 (s, 3Н), 2,91 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,65-2,53 (m, 2Н), 1,77-1,62 (m, 2H), 1,26 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 0,94 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 395b: метил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2пропил-1 Н-имидазол-5 -карбоксилат
К раствору метил-4-этил-2-пропил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Нимидазол-5-карбоксилата (395а,100 мг, 0,243 ммоль) и 3-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (032а, 120 мг, 0,315 ммоль) в диоксане (3 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (0,364 мл, 0,728 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (17,75 мг, 0,024 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (395b, 70 мг, 0,151 ммоль, 62,3% выход).
LC-MS (методика А2): 0,91 мин, [М+Н]+=464,1;
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,88-7,81 (m, 1H), 7,72-7,71 (m, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,66-7,63 (m, 2H), 7,60-7,56 (m, 2H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,18-7,09 (m, 2H), 3,82 (s, 3Н), 3,04-2,86 (m, 2H), 2,77-2,60 (m, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 3Н), 1,05-0,95 (m, 3Н).
Пример 395: этил-1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил- 1Нимидазол-5-карбоксилат.
Соединение согласно примеру 395 синтезировали из 395b с использованием методики, описанной для примера 345. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/MeOH 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 395, 4,5 мг, 0,0086 ммоль, 29,8%).
- 275 039493
LC-MS (методика А4): 1,788 мин, [М+Н]+=521,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,86-7,74 (m, 3Н), 7,71-7,63 (m, 2Н), 7,54-7,45 (m, 2Н), 7,41 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 6,88 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,50 (s, 2Н), 4,15 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 2,77 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,58-2,55 (m, 2Н), 1,62-1,44 (m, 2H), 1,24-1,09 (m, 6H), 0,84 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 396: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Нимидазол-5-карбоновая кислота
Этил-1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Н-имидазол-5карбоксилат (пример 395, 130 мг, 0,250 ммоль) растворяли в 1М NaOH (1,248 мл, 1,248 ммоль)/МеОН (1,2 мл). Реакционную смесь герметично закупоривали и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем подкисляли 10% лимонной кислотой и экстрагировали (3х) EtOAc. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток повторно растворяли в МеОН, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 396, 65 мг, 0,132 ммоль, 52,8% выход).
LC-MS (методика А4): 1,630 мин, [М+Н]+=493,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,86-7,61 (m, 5Н), 7,53-7,36 (m, 3Н), 7,17 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 6,89 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,55 (br. s., 2H), 2,80 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,50-2,47 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H), 1,15 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 397: 1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-N-(2,2,2трифторэтил)-1 Н-имидазол-5-карбоксамид
(Пр. 397)
Соединение согласно примеру 397 синтезировали из соединения согласно примеру 396 и трифторэтиламина в соответствии с той же методикой, что и описанная для синтеза соединения согласно примеру 393. LC-MS (методика А4): 1,776 мин, [М+Н]+=573,9;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,60 (t, J=6,1 Гц, 1H), 7,82-7,59 (m, 5H), 7,55-7,45 (m, 2Н), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,11 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 6,94 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,31 (s, 2H), 4,11-3,86 (m, 2Н), 3,72-3,64 (m, 2Н), 2,64 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 1,60-1,42 (m, 2H), 1,11 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,84 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 398: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Нимидазол-5-карбоксамид
Соединение согласно примеру 398 синтезировали из соединения согласно примеру 396 в соответствии с той же методикой, что и описанная для синтеза соединения согласно примеру 393. LC-MS (методика А4): 1,479 мин, [М+Н]+=492,4;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,78 (d, J=7,3 Гц, 4Н), 7,64 (s, 1H), 7,57-7,43 (m, 2H), 7,44-7,36 (m,
- 276 039493
1H), 7,32 (br. s., 2Н), 7,14 (br. s., 2Н), 6,95 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 5,40 (s, 2H), 2,67 (q, J=7,5 Гц, 2Н), 2,49-2,44 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,14 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 399: 4-этил-1 -((6'-(5 -оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил] -4ил)метил)-2-пропил-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
Метил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1H-имидазол-5-карбоксилат (395b, 56 мг, 0,121 ммоль) растворяли в DMSO (2 мл). В сосуд высокого давления добавляли гидроксиламингидрохлорид (58,8 мг, 0,846 ммоль) с последующим добавлением NaHCO3 (71,0 мг, 0,846 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 80°С в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и фильтровали. Осадок затем растворяли в THF (5 мл). Добавляли DBU (0,091 мл, 0,604 ммоль) с последующим добавлением CDI (98 мг, 0,604 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли 1М NaOH (0,906 мл, 1,812 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь подкисляли АсОН (0,138 мл, 2,416 ммоль) и разбавляли EtOAc и H2O. Вод. фазу промывали EtOAc 3х. Объединенную органическую фазу сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (колонка: Waters XBridge С18, 2,1 ммх50 мм, частицы размером 1,7 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN:H2O с 10 мМ NH4OAc; температура: 50°С; градиент: 0% В до 100% В в течение 3 мин, затем удерживание в течение 0,75 мин при 100% В; скорость элюции: 1 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 399, 13,3 мг, 0,025 ммоль, 20,35% выход).
LC-MS (методика А4): 1,581 мин, [М+Н]+=5О9,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,70 (m, 5H), 7,57-7,35 (m, 5H), 7,19-7,07 (m, 2H), 5,74 (br. s., 2Н), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,78 (t, J=7,3 Гц, 2Н), 1,64-1,49 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,3 Гц, 3Н), 0,86 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 400: 1-((6'-карбокси-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Н-имидазол-5карбоновая кислота
В сосуд, содержащий 4-(гидроксиметил)фенилбороновую кислоту (251 мг, 1,650 ммоль), метил-3хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (370 мг, 1,500 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (59,0 мг, 0,075 ммоль) добавляли диоксан (7499 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (1500 мкл, 3,00 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 85°С. После 2,5 ч нагревания реакционную смесь концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (400а, 470 мг, 1,476 ммоль, 82% выход).
LC-MS (методика А2): 1,00 мин, [М+Н]+=319,1,1;
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,66-7,61 (m, 3H), 7,58 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,51-7,34
- 277 039493 (m, 7H), 4,77 (br. s., 2H), 3,69 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 400b: метил-4-(бромметил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4'-карбоксилат
В колбу, содержащую метил-4-(гидроксиметил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбоксилат (400а, 470 мг, 1,476 ммоль), добавляли DCM (14,800 мл) с последующим добавлением трифенилфосфина (774 мг, 2,95 ммоль). Тетрабромид углерода (979 мг, 2,95 ммоль) затем добавляли при к.т. и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 1 ч. Неочищенную реакционную смесь концентрировали непосредственно на целит и очищали с помощью ISCO (0-70% EtOAc/Гекс.) с получением указанного в заголовке соединения (400b, 280 мг, 0,734 ммоль, 49,7% выход).
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,95 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,64 (ddd, J=8,1, 5,6, 1,5 Гц, 3Н), 7,58 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,50-7,36 (m, 5H), 7,36-7,31 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,68 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 400с: этил-4-этил-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)-2-пропил-1 Н-имидазол-5 -карбоксилат
Этил-4-этил-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат, HCl (78 мг, 0,315 ммоль) растворяли в DMF (5 мл) вместе с метил-4-(бромметил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-карбоксилатом (400b, 80 мг, 0,210 ммоль) при 0°С. Добавляли 60% гидрид натрия (30,2 мг, 1,259 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 10 мин, затем при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония, затем разбавляли EtOAc, промывали 10% LiCl 3х, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (400с, 18 мг, 0,035 ммоль, 16,80% выход).
LC-MS (методика А2): 1,00 мин, [М+Н]+=511,15.
1Н NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,99-7,92 (m, 1H), 7,67-7,63 (m, 3Н), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 3Н), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 1H), 5,62-5,57 (m, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3,66 (s, 3Н), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,71-2,62 (m, 2H), 1,81-1,68 (m, 2H), 1,37-1,31 (m, 3Н), 1,04-0,86 (m, 3Н).
Пример 400: 1-((6'-карбокси-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1Н-имидазол-5карбоновая кислота.
Этил-4-этил-1 -((6'-(метоксикарбонил)-[ 1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-2-пропил-1 Н-имидазол-5 карбоксилат (400с, 18 мг, 0,035 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл). Добавляли 1М NaOH (0,529 мл, 0,529 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65 °С в герметично закупоренном сосуде высокого давления в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 400, 13,8 мг, 0,029 ммоль, 81% выход).
LC-MS (методика А4): 1,542 мин, [М+Н]+=469,2;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,84-7,67 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,48 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,43-7,32 (m, 3Н), 7,02 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 5,61 (s, 2Н), 2,81 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,59-2,56 (m, 2H), 1,67-1,47 (m, 2H), 1,15 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 0,87 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 401: этил-1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан2-ил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
- 278 039493
Промежуточное соединение 401а:
этил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
К раствору этил-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-2-пропил-имидазол-5-карбоксилата (300 мг, 1,248 ммоль) и пинаколового эфира 4-(бромметил)бензолбороновой кислоты (371 мг, 1,248 ммоль) в ацетоне (4994 мкл) добавляли K2CO3 (345 мг, 2,497 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и на гревали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и затем концентрировали на целит для очистки методом ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (401а, 370 мг, 0,811 ммоль, 64,9% выход).
LC-MS (методика А2): 0,89 мин, [М+Н]+=457,1;
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,74 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,45 (s, 2Н), 4,18 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,64-2,56 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 1,37-1,30 (m, 12H), 1,13 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,93 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 401b: этил-1-((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-(2гидроксипропан-2-ил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
К раствору этил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)бензил)-1H-имидазол-5-карбоксилата(401а, 265 мг, 0,581 ммоль) и 3-бром-[1,1'-бифенил]-4карбонитрила (032а, 180 мг, 0,697 ммоль) в диоксане (5811 мкл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (581 мкл, 1,162 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (42,5 мг, 0,058 ммоль). Полученную смесь проду вали N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу фильтровали через смесь целит/MgSO4. Полученный фильтрат концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (401b, 265 мг, 0,522 ммоль, 90% выход).
LC-MS (методика А2): 0,96 мин, [М+Н]+=508,1.
1Н NMR (400 МГц, CDCI3) δ 7,83 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,70-7,60 (m, 4H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,52-7,40 (m, 3Н), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,79 (br. s, 1H), 5,53 (s, 2Н), 4,24 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 2,71-2,64 (m, 2H), 1,82-1,69 (m, 2H), 1,24 (s, 6H), 1,17 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 401: этил-1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан2-ил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат.
Соединение согласно примеру 401 синтезировали из 401b с использованием методики, описанной для примера 345. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 401, 3,9 мг, 6,66 мкмоль, 7,33% выход).
LC-MS (методика А4): 1,774 мин, [М+И]+=551,1;
1И NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,69 (m, 5Н), 7,56-7,39 (m, 3Н), 7,18 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,94 (d,
- 279 039493
J=7,9 Гц, 2Н), 5,48 (s, 2H), 4,16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 2,68 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 1,61-1,52 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,08 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,88 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 402: 1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат натрия
К раствору этил-1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2uл)-2-пропuл-1H-имuдазол-5-карбоксuлата (пример 401, 4 мг, 6,97 мкмоль) в THF (1 мл) добавляли NaOH (1 M вод.) (8,37 мкл, 8,37 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Реакционную смесь затем герметично закупоривали и нагревали при 65°С. После 1,5 ч перемешивания добавляли еще NaOH (1 М вод.) (8,37 мкл, 8,37 мкмоль) и нагревание продолжали в течение еще 1,5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 0,77 мин, [М+Н]+=523,1;
1Н NMR (400 МГц, МеОН-d4) δ 7,62-7,46 (m, 5Н), 7,39-7,33 (m, 2Н), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 6,82 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 5,66 (s, 2H), 2,51-2,44 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 0,80 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 403: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г:3',1терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, Na+
Промежуточное соединение 403а: этил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоксилат
Этил-1 -((6'-циано-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-2-пропил-1Hимидазол-5-карбоксилат (401b, 50 мг, 0,098 ммоль) растворяли в ацетате 1-бутил-3-метилимидазолия (985 мкл) вместе с гидроксиламингидрохлоридом (171 мг, 2,462 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и амидоксимное промежуточное соединение отфильтровывали и промывали H2O. Амидоксимное промежуточное соединение растворяли в THF (2 мл). Добавляли DBU (0,071 мл, 0,472 ммоль) с последующим добавлением CDI (76 мг, 0,472 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный остаток растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (403 а, 24 мг, 0,042 ммоль, 44,9% выход).
LC-MS (методика А2): 1,806 мин, [М+Н]+=567,4.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-06) δ 7,83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,547,29 (m, 5H), 7,01 (d, J=7,9 Гц, 2Н), 5,51 (s, 2Н), 4,16 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 2,64 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,09 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 0,90 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 403: 4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,Г:3',1терфенил]-4-ил)метил)-2-пропил-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, Na+.
- 280 039493
Этил-4-(2-гидроксипропан-2-ил)-1 -((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-[1,1':3',1терфенил]-4-ил)метил)-2-nропил-1H-имидазол-5-карбоксилат (403а, 20 мг, 0,035 ммоль) растворяли в МеОН (1 мл). К реакционной смеси добавляли 1М NaOH (0,071 мл, 0,071 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 65°С в течение 30 ч. Дополнительное количество 1М NaOH (0,071 мл, 0,071 ммоль) добавляли к реакционной смеси, которую оставляли перемешиваться при 65°С в течение еще 6 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха, повторно растворяли в МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения без дальнейшей очистки (пример 403, 20 мг, 0,034 ммоль, 96% выход).
LC-MS (методика А2): 0,83 мин, [М+Н]+=539,1.
1H NMR (500 МГц, МеОН-d4) δ 7,71-7,57 (m, 5H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,41-7,34 (m, 3Н), 7,10-6,99 (m, 2H), 5,91-5,71 (m, 2H), 2,69-2,51 (m, 2H), 1,59 (s, 6H), 1,59-1,53 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 404: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 404а: [1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
4-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил)-
К раствору 2-бутил-4-хлор-1 -(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1Hимидазол-5-карбальдегида (035а, 523 мг, 1,299 ммоль) и 3-бром-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (032а, 335 мг, 1,299 ммоль) в 4:1 толуол/EtOH (10 мл) добавляли K3PO4 (2 М, вод.) (1,948 мл, 3,90 ммоль) с последующим добавлением PdCl2(dppf) (95 мг, 0,130 ммоль). Полученную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 120°С в течение 45 мин при микроволновом облучении. Реакционную смесь затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали и остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc/Гексаны) с получением указанного в заголовке соединения (404а, 190 мг, 0,419 ммоль, 32,2% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 454,0 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,87-7,82 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,57-7,40 (m, 3Н), 7,25-7,18 (m, 2H), 5,65 (s, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H), 1,83-1,69 (m, 2H), 1,47-1,35 (m, 2H), 0,94 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 404b: 2-бутил-4-хлор-1 -((6'-циано-[ 1,Г:3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-1Нимидазол-5-карбоновая кислота
404b синтезировали с использованием методики, описанной для 345с. LC-MS: MS (ESI) m/z: 470,05 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,89-7,79 (m, 4H), 7,72-7,63 (m, J=7,9 Гц, 2H), 7,55-7,45 (m, 3H), 7,24-7,14 (m, J=7,9 Гц, 2H), 5,70 (s, 2H), 2,65 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,55 (br t, J=7,5 Гц, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 404: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1':3',1-терфенил]4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
- 281 039493
Гидроксиламингидрохлорид (53,2 мг, 0,766 ммоль) растворяли в этаноле (638 мкл). Добавляли третбутоксид калия (71,6 мг, 0,638 ммоль) и реакционную смесь оставляли энергично перемешиваться в течение 2 ч при к.т. 2-Бутил-4-хлор-1-((6'-циано-[1,Γ:3',Γ'-терфенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5карбоновую кислоту (404b, 30 мг, 0,064 ммоль) затем добавляли к реакционной смеси, которую герметично закупоривали и оставляли перемешиваться при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли H2O и амидоксимное промежуточное соединение отфильтровывали и растворяли в THF (3 мл). Добавляли DBU (0,036 мл, 0,239 ммоль) с последующим добавлением CDI (90 мг, 0,557 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: Н2О с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 404, 4,2 мг, 7,94 мкмоль, 9,98% выход).
LC-MS (методика А4): 2,102 мин, [М+Н]+=528,9.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,86-7,63 (m, 5H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,43 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,38 (d, J=7,6 Гц, 2H), 7,08 (d, J=7,6 Гц, 2H), 5,67 (br. s., 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 1,58-1,42 (m, 2H), 1,33-1,19 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 405: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3,3-диметилиндолин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 405а: 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-(3,3-диметилиндолин-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, соль TFA
В сосуд, содержащий 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-хлор-2'-циано-[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 H-имидазол5-карбоновую кислоту (384b, 00 мг, 0,364 ммоль), добавляли предкатализатор 2-го поколения RuPhos (56,6 мг, 0,073 ммоль) с последующим добавлением трет-бутоксида натрия (210 мг, 2,185 ммоль). Добавляли THF (3 мл) с последующим добавлением 3,3-диметилиндолина (161 мг, 1,093 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 и затем герметично закупоривали и нагревали при 65°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали методом обращенно-фазовой ISCO (15 мин градиент 0100% В. А = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. В = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1) с получением указанного в заголовке соединения (405 а, 70 мг, 0,107 ммоль, 29,4% выход) в виде оранжевого твердого вещества. LC-MS (методика А2): 1,07 мин, [М+Н]+=539,10.
Пример 405: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3,3-диметилиндолин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 405 синтезировали из 405а в соответствии с той же методикой, что и использованная для синтеза 403а с получением указанного в заголовке соединения (пример 405, 9,6 мг, 0,016 ммоль, 24,72% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+=5 98,15.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,94 (s, 1H), 7,57 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,27 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,17-7,02 (m, 4H), 6,97-6,79 (m, 1H), 5,66 (br s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,73 (s, 2H), 2,59 (br s, 2H), 2,56-2,53 (m, 3H), 1,50 (brs, 2H), 1,30 (s, 6H), 1,25 (brd, J=7,3 Гц, 2H), 1,16 (s, 1H), 0,79 (brt, J=7,2 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,318 мин.
Пример 406: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(индолин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
- 282 039493
Соединение согласно примеру 406 синтезировали из индолин и 384b в соответствии с той же последовательностью, что и описанная для примера 405. MS (ESI) m/z (M+H)+ = 570,1.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,57 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,23 (dd, J=13,3, 7,5 Гц, 2Н), 7,14-6,96 (m, 4H), 6,79 (t, J=7,3 Гц, 1H), 5,71 (br. s., 2H), 4,01 (t, J=8,4 Гц, 2Н), 3,11 (t, J=8,2 Гц, 2Н), 2,562,54 (m, 2H), 1,57-1,40 (m, 2H), 1,32-1,18 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,132 мин.
Пример 407: (S)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 407а: 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-фтор[1,1 '-бифенил] -2-карбонитрил
Промежуточное соединение 407а синтезировали в соответствии с той же методикой, что и использованная для промежуточного соединения 384а, с получением указанного в заголовке соединения (407а, 1,05 г, 2,65 ммоль, 71,2% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 396,1 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCE) δ 9,80 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 5,5 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,24-7,17 (m, 4H), 5,64 (s, 2H), 2,72-2,67 (m, 2H), 1,74 (t, J=7,7 Гц, 2H), 1,46-1,33 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 407b: (S)-4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-(3метилпиперидин-1 -ил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
4'-((2-Бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-фтор-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (407а, 199 мг, 0,503 ммоль) растворяли в DMSO (1676 мкл). Добавляли карбонат калия (347 мг, 2,51 ммоль) с последующим добавлением (S)-3-метилпиперидина, HCl (150 мг, 1,106 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и H2O. Вод. фазу промывали EtOAc (3x) и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (0-100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (407b, 194 мг, 0,408 ммоль, 81% выход).
LC-MS (методика А2): 1,17 мин, [М+Н]+=475,1.
Промежуточное соединение 407с: (S)-2-бутил-4-хлор-1 -((2'-циано-5'-(3-метилпиперидин-1 -ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
- 283 039493
Промежуточное соединение 407с синтезировали из 407b в соответствии с методикой, описанной для синтеза 345с, с получением указанного в заголовке соединения (407с, 0,103 г, 0,211 ммоль, 100%).
LC-MS (методика А2): 1,07 мин, [М+Н]+=491,1.
Пример 407: (8)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4оксадиазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 407 синтезировали из 407с в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 403а, с получением указанного в заголовке соединения (пример 407, 0,9 мг, 1,636 мкмоль, 2,60% выход).
LC-MS (методика А4): 1,943 мин, [М+Н]+=550,1.
Пример 408: 1-((5'-(1Н-индол-1-ил)-2'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
CI
(Пр. 408)
Промежуточное соединение 408а: 1-((5'-бром-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
408а синтезировали из 035а и 4-бром-2-йодбензонитрила в соответствии с последовательностью, описанной для синтеза 384b. LC-MS (методика А2): 0,961 мин, [М+Н]+=473,95.
Промежуточное соединение 408b: 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-(1Н-индол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, соль TFA
CI
(408b)
В сосуд высокого давления добавляли (S)-пирролидин-2-карбоновую кислоту (50,9 мг, 0,442 ммоль), 1 -((5'-бром-2'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (408, 209 мг, 0,442 ммоль), 1Н-индол (311 мг, 2,65 ммоль), йодид меди(I) (42,1 мг, 0,221 ммоль) и карбонат калия (305 мг, 2,210 ммоль). Добавляли DMSO (4421 мкл) и реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат затем экстрагировали добавлением H2O 2х, промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток повторно растворяли в МеОН, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (PhenomenexLuna AXIA 5 мкм С18, 20 мин градиент 0-100% В. А = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. В = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1) с получением указанного в заголовке соединения (408b, 38 мг, 0,061 ммоль, 13,80% выход).
- 284 039493
LC-MS (методика А2): 1,040 мин, [М+Н]+=509,05.
Пример 408: 1-((5'-(1 H-индол-1 -ил)-2'-(5-оксо-4,5 -дигидро-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 408 синтезировали из 408b в соответствии с методикой, использованной для синтеза 403а с получением указанного в заголовке соединения (пример 408, 0,7 мг, 1,232 мкмоль, 3,30% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 568,4.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,84-7,66 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,51-7,35 (m, J=8,2 Гц, 2Н), 7,24 (brt, J=7,6 Гц, 1H), 7,16 (t, J=7,3 Гц, 1H), 7,11-6,92 (m, J=8,2 Гц, 2H), 6,74 (d, J=3,4 Гц, 1H), 5,67 (s, 2Н), 2,732,59 (m, J=7,6 Гц, 2Н), 1,53 (quin, J=7,6 Гц, 3Н), 1,38-1,21 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,115 мин.
Пример 409: 2-бутил-4-хлор-1-((4-(диметилкарбамоил)-6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)-[ 1,1': 3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
Промежуточное соединение 409а: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-циано-4-(диметилкарбамоил)-[1,1':3',1 терфенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, соль TFA
В сосуд высокого давления, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (384b, 200 мг, 0,364 ммоль), (4(диметилкарбамоил)фенил)бороновую кислоту (84 мг, 0,437 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (28,7 мг, 0,036 ммоль), добавляли диоксан (1821 мкл) с последующим добавлением 2 М K3PO4 (2 М вод.) (364 мкл, 0,728 ммоль). Реакционную смесь продували N2 в течение 2 мин перед герметичным закупориванием и нагревали при 85 °С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали на целит и очищали методом обращенно-фазовой ISCO (30 г, 15 мин градиент 0-100% В. А = H2O/ACN/TFA 90:10:0,1. В = ACN/H2O/TFA 90:10:0,1) с получением указанного в заголовке соединения (409а, 80 мг, 0,275 ммоль, 75% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 541,4 (M+H)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,95-7,89 (m, 4H), 7,69 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,54 (d, J=8,3 Гц, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,01 (br s, 3H), 2,96 (br s, 3H), 2,70-2,59 (m, 2H), 1,60-1,53 (m, 2H), 1,35-1,23 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 409: 2-бутил-4-хлор-1-((4-(диметилкарбамоил)-6'-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 409 синтезировали из 409а в соответствии с методикой, описанной для синтеза 403а, с получением указанного в заголовке соединения (пример 409, 5 мг, 8,33 мкмоль, 6,06% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+=600,0.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,83 (m, 3Н), 7,79-7,71 (m, 2Н), 7,52 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,39 (d, J=7,6 Гц, 2Н), 7,10 (br. s., 2H), 5,66 (br. s., 2H), 3,05-2,85 (m, 8H), 1,53 (br. s., 2H), 1,27 (d, J=6,7 Гц, 2H), 1,16 (t, J=7,2 Гц, 2H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,674 мин.
Пример 410: 2-бутил-1 -((6'-карбокси-[ 1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-4-хлор-1 Н-имидазол-5карбоновая кислота
- 285 039493
Пример 410а: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1 ':3', 1 -терфенил]-4-ил)метил)-1Нимидазол-5-карбоновая кислота
410а синтезировали из 035а и метил-3-хлор-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилата в соответствии с последовательностью, описанной для синтеза 384b. LC-MS (методика А2): 1,00 мин, [М+Н]+=503,05.
Пример 410: 2-бутил-1-((6'-карбокси-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-4-хлор-1Н-имидазол-5карбоновая кислота.
2-Бутил-4-хлор-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5карбоновую кислоту (410а, 25 мг, 0,050 ммоль) растворяли в 3:1 THF/MEOH (1 мл). Добавляли 1М LiOH (0,149 мл, 0,149 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом препаративной LC-MS (XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 10 мМ NH4OAc; градиент: 13-53% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин;) с получением указанного в заголовке соединения (пример 410, 8,4 мг, 0,017 ммоль, 34,6% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+=489,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,6 Гц, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,51-7,32 (m, 5H), 7,07 (d, J=7,9 Гц, 2H), 5,66 (s, 2H), 2,59 (t, J=7,6 Гц, 2H), 1,56-1,44 (m, J=7,6 Гц, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,116 мин.
Пример 411: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1Н-имидазол-5-карбоксилат
-((6'-(2Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-2-бутил-4-хлор-1 Н-имидазол-5карбоновую кислоту, соль TFA (пример 384, 15 мг, 0,024 ммоль) растворяли в DCM (2 мл) вместе с 4(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-оном (15,56 мг, 0,120 ммоль). Добавляли DMAP (14,61 мг, 0,120 ммоль) с последующим добавлением EDC (22,93 мг, 0,120 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью ISCO (0-30% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (пример 411, 2,9 мг, 4,41 мкмоль, 18,42% выход).
LC-MS (методика А2): 1,09 мин, [М+Н]+=625,1.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 8,16 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 7,81 (dd, J=8,1, 1,8 Гц, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,71-7,64 (m, 3Н), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J=8,3 Гц, 2H), 5,57 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 2,73-2,61 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 2H), 1,39 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 1,28 (s, 3Н), 0,92 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 412: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-1-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,Г:3',1-терфенил]4-ил)метил)-4-этил-2-пропил-1 Н-имидазол-5-карбоксилат
- 286 039493
Соединение согласно примеру 412 синтезировали из соединения согласно примеру 396 с использованием методики, описанной для примера 411, с получением указанного в заголовке соединения (пример 412, 4,3 мг, 6,76 мкмоль, 13,31% выход).
1Н NMR (500 МГц, СПС1з) δ 8,16 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7,83-7,78 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 3Н), 7,50 (d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,47-7,40 (m, 1H), 7,25 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6,96 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 5,52 (s, 2Н), 5,00 (s, 2Н), 2,88 (d, J=7,4 Гц, 2Н), 2,63-2,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3Н), 1,72 (s, 2H), 1,22 (t, J=7,6 Гц, 3Н), 0,97 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
LC-MS (методика А2): 0,89 мин, [М+Н]+=605,2.
Пример 413: 2-(1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1 ,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1 Н-имидазол-5ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол
N
(Пр. 413)
Промежуточное соединение 413а: N'-ацетил-2-бутил-1 -((6'-циано-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-карбогидразид
2-Бутил-1 -((6'-циано-[1,1':3',1 -терфенил] -4-ил)метил)-1 H-имидазол-5 -карбоновую кислоту (пример 345, 72 мг, 0,132 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли ацетогидразид (68,6 мг, 0,926 ммоль) с последующим добавлением HATU (151 мг, 0,397 ммоль) и основание Хюнига (0,115 мл, 0,661 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч при к.т. и затем разбавляли EtOAc, промывали 10% LiCl 3х, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью ISCO (0-25% МеОН в метиленхлориде) с получением указанного в заголовке соединения N'-ацетил-2-бутил-1 -((6'-циано-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1 H-имидазол-5карбогидразида (413а, 51 мг, 0,104 ммоль, 78% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 492,5 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,69-7,58 (m, 4H), 7,57-7,42 (m, 5H), 7,29 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 5,62 (s, 2H), 2,67 (br t, J=7,7 Гц, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,67 (br s, 2H), 1,391,21 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 413b: 4-((2-бутил-5-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)-1Н-имидазол-1ил)метил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4'-карбонитрил
№-ацетил-2-бутил-1-((6'-циано-[1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-Ш-имидазол-5-карбогидразид (413а, 51 мг, 0,104 ммоль) растворяли в POCl3 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в
- 287 039493 течение 30 мин. Реакционную смесь осторожно вливали в смесь льда и 1,5М дифосфата калия. Раствор экстрагировали добавлением EtOAc (3х). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью ISCO (100% EtOAc в гексанах) с получением указанного в заголовке соединения (413b, 18 мг, 0,038 ммоль, 36,6% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 474,5 (M+H)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,92-7,80 (m, 4H), 7,71-7,65 (m, 3Н), 7,53-7,49 (m, J=7,7 Гц, 2H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,85 (s, 2H), 2,74-2,61 (m, J=7,6, 7,6 Гц, 2H), 2,00 (s, 3Н), 1,69-1,53 (m, 2H), 1,37-1,25 (m, J=7,4 Гц, 2Н), 1,18 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 413: 2-(1 -((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,Г:3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2-бутил-1 Н-имидазол-5ил)-5-метил-1,3,4-оксадиазол.
Соединение согласно примеру 413 синтезировали из 413b в соответствии с методикой, использованной для синтеза соединения согласно примеру 345. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 413, 9,1 мг, 0,018 ммоль, 34,8% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+=517,5.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,75 (br. s., 3Н), 7,67 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65-7,56 (m, 2H), 7,48 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,44-7,31 (m, 1H), 7,14 (d, J=8,0 Гц, 2H), 6,93 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,71 (br. s., 2H), 2,62 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,62-1,44 (m, J=5,8 Гц, 2H), 1,30-1,16 (m, 2H), 0,83-0,72 (m, 3H).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,551 мин.
Пример 414: 2-бутил-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-Н-имидазол-5карбоновая кислота
\ 5
А/ (Пр. 414)
Промежуточное соединение 414а: 2-бутил-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 414а синтезировали из 345а в соответствии с той же последовательностью, что и использованная для синтеза 410а. LC-MS (методика А2): 0,850 мин, [М+Н]+=469,10.
Пример 414: 2-бутил-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-Н-имидазол-5карбоновая кислота.
2-Бутил-1-((6'-(метоксикарбонил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (414а, 35 мг, 0,075 ммоль) растворяли в DMF (2 мл). Добавляли 2-аминоэтанол (22,81 мг, 0,373 ммоль) с последующим добавлением HATU (85 мг, 0,224 ммоль) и основания Хюнига (0,065 мл, 0,373 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали 10% LiCl 3х, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в 1:1 MeOH/1N NaOH (2 мл) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 414, 1,7 мг, 0,0034 ммоль, 4,60%). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 498,4.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,25 (br. s., 1H), 7,73 (d, J=7,4 Гц, 2H), 7,66 (br. s., 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 (t, J=7,6 Гц, 2Н), 7,44-7,35 (m, 3Н), 7,03 (d, J=7,9 Гц, 2H), 5,67 (s, 2H), 3,64-3,41 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, J=5,9 Гц, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H), 1,37-1,19 (m, 2H), 1,00 (d, J=6,2 Гц, 1H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,703 мин.
Пример 415: 2-бутил-1-((6'-карбокси-[1,1':3',1 -терфенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
- 288 039493
Соединение согласно примеру 415 синтезировали из 345а в соответствии с той же последовательностью, что и использованная для синтеза соединения согласно примеру 410. MS (ESI) m/z (M+H)+ = 454,9.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,80-7,66 (m, 4H), 7,56-7,43 (m, 4Н), 7,42-7,32 (m, 3Н), 7,04 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 5,69 (br. s., 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 1,50 (quin, J=7,4 Гц, 2Н), 1,29-1,13 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,731 мин.
Пример 416: 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 416а: 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-(3,3-дифторпиперидин-1-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, соль TFA
416а синтезировали из 3,3-дифторпиперидингидрохлорида в соответствии с методикой, использованной для синтеза 405а, с получением указанного в заголовке соединения (416а, 130 мг, 0,207 ммоль, 56,9% выход). LC-MS: MS (ESI) m/z: 513,10 (М+Н)+.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,66 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 7,26 (t, J=7,3 Гц, 2H), 7,21-7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J=2,8 Гц, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,81 (br t, J=12,0 Гц, 2Н), 3,55-3,34 (m, 2H), 2,69-2,57 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,75 (br d, J=4,4 Гц, 2Н), 1,56 (br t, J=7,6 Гц, 2H), 1,35-1,20 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 416: 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 416 синтезировали из 416а в соответствии с методикой, описанной для пример 345. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 416, 4,2 мг, 7,55 мкмоль, 9,01% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 556,0.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,43 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,07 (br d, J=7,9 Гц, 3Н), 6,89 (br d, J=7,6 Гц, 3Н), 5,65 (s, 2H), 3,32 (br s, 1H), 2,87 (q, J=7,0 Гц, 1H), 2,52 (br s, 2H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,79 (br s, 2H), 1,50 (quin, J=7,5 Гц, 2Н), 1,13 (s, 4H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,810 мин.
Пример 417: 1 -((5'-( 1 Н-индол-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-2-бутил-4хлор-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
- 289 039493 ci
(Пр. 417)
Соединение согласно примеру 417 синтезировали из индолина и 384b в соответствии с последовательностью, описанной для примера 416. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = ^O/МеОН 10 мМ NH4OAC 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения 2-бутил-4-хлор-1((5 '-(3,3-дифторпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5 карбоновой кислоты (416, 4,2 мг, 7,55 мкмоль, 9,01% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+=552,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,80-7,71 (m, 2H), 7,71-7,58 (m, 3Н), 7,44 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 4Н), 6,90 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 6,71 (d, J=3,1 Гц, 1H), 5,69 (br s, 2H), 2,56-2,53 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 2H), 1,321,18 (m, 2H), 0,78 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,063 мин.
Пример 418: (S)-2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(3-метилпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 418а: (S)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2-тритил2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбальдегид
CI
(418а)
В небольшой сосуд, содержащий (S)-4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил)-5-(3метилпиперидин-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (407b, 90 мг, 0,189 ммоль) добавляли оксид дибутилолова (47,2 мг, 0,189 ммоль) и толуол (1 мл) с последующим добавлением TMS-N3 (0,126 мл, 0,947 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в DCM (2 мл). TEA (0,086 мл, 0,615 ммоль) добавляли с последующим добавлением тритил-Cl (129 мг, 0,461 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 2 ч. Реакционную смесь затем разбавляли DCM, промывали 1,5М дифосфатом калия, насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Продукт переносили далее без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 1,20 мин, [М+Н]+=760,3.
Промежуточное соединение 418b: (S)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2-тритил2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
418b синтезировали из 418а в соответствии с той же методикой, описанной для 345с. Продукт пере
- 290 039493 носили далее без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 1,16 мин, [М+Н]+=776,08.
Пример 418: (S)-2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 418 получали из 418b в соответствии с той же методикой, описанной для примера 384. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/MeOH 10 мМ NH4OAc 90:10. В = H2O/MeOH 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 418, 7,3 мг, 0,014 ммоль, 14,60% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 534,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,44 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,15-7,04 (m, J=8,0 Гц, 2Н), 7,00 (dd, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 6,96-6,90 (m, J=7,9 Гц, 2Н), 6,83 (d, J=2,2 Гц, 1H), 5,64 (s, 2H), 2,79-2,65 (m, 2H), 2,57-2,53 (m, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 1,71 (br dd, J=9,9, 3,3 Гц, 3H), 1,63-1,46 (m, 3H), 1,36-1,22 (m, 3H), 1,09 (br dd, J=11,5, 3,2 Гц, 1H), 0,93 (d, J=6,6 Гц, 3Н), 0,83 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,780 мин.
Пример 419: (К)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая CI кислота
(Пр. 419)
Соединение согласно примеру 419 синтезировали из (R)-3-метилпиперидингидрохлорида с использованием той же последовательности, описанной для примера 418. Неочищенную смесь очищали методом обращенно-фазовой HPLC: колонка: XBridge C18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: Н2О с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 26-66% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 4 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин с получением указанного в заголовке соединения (Я)-2-бутил-4хлор-1 -((5'-(3 -метилпиперидин-1 -ил)-2'-(2Н-тетразол-5 -ил)- [1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1 H-имидазол-5карбоновой кислоты (пример 419, 1,7 мг, 3,18 мкмоль, 8,23% выход).
LC-MS (методика А2): 1,811 мин, [М+Н]+=534,4.
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7,14-7,02 (m, J=7,9 Гц, 3Н), 6,95 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 6,87 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,79 (br t, J=13,7 Гц, 1H), 3,40-3,23 (m, 1H), 3,21-3,12 (m, 1H), 2,79-2,64 (m, 1H), 2,49-2,31 (m, 2H), 1,77 (br d, J=10,4 Гц, 1H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,60-1,40 (m, 4H), 1,31-1,16 (m, 2H), 1,01 (d, J=6,4 Гц, 3Н), 0,88-0,74 (m, 3Н).
Пример 420: (S)-2-бутил-4-хлор-1-((5'-(3-метилпиперидин-1-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
В сосуд высокого давления, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (384d, 65 мг, 0,091 ммоль), предкатализатор 2-го поколения XPHOS (14,33 мг, 0,018 ммоль) и бис(пинаколато)диборан (34,7 мг, 0,137 ммоль), добавляли диоксан (2 мл) с последующим добавлением KOAc (44,7 мг, 0,455 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем нагревали при 85°С в течение 18 ч. К реакционной смеси затем добавляли дополнительное количество предкатализатора 2-го поколения XPHOS (14,33 мг, 0,018 ммоль), а также 2-бром-4-метилпиридина (94 мг, 0,546 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (94 мг, 0,546 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем оставляли перемешиваться при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали затем повторно растворяли в DCM (2 мл). Добавляли триэтилсилан (0,145 мл, 0,911 ммоль) с последующим добавлением TFA (0,351 мл, 4,55 ммоль). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин. Смесь затем концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в за
- 291 039493 головке соединения (2,2 мг, 4,17 мкмоль, 4,57% выход). MS (ESI) m/z (M-H)- = 525,9.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,56 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,24 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,33-7,27 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,99 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 2,61-2,56 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (br t, J=7,3 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (m, 2H), 0,81 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,409 мин.
Пример 421: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
CI
N.XzP n-nh
В / \ <» м
Г К
А/ оме (Пр 421)
Соединение согласно примеру 421 получали в соответствии с той же методикой, что и описанная для примера 420, с получением указанного в заголовке соединения (пример 421, 0,5 мг, 0,00092 ммоль, 1,5%). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 544,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J=5,5 Гц, 1H), 8,13 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,59 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,18 (br d, J=8,2 Гц, 2H), 7,07-6,87 (m, 3Н), 5,63 (br s, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,61-1,44 (m, 2H), 1,34-1,20 (m, 2H), 0,84 (t, J=7,3 Гц, 3Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 1,235 мин.
Пример 422: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2'-(2-тритил-2Нтетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Промежуточное соединение 422а: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
В сосуд высокого давления, содержащий 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновую кислоту (384d, 0,615 г, 0,862 ммоль), бис(пинаколато)диборан (0,438 г, 1,724 ммоль), Pd2(dba)3 (79 мг, 0,086 ммоль), добавляли диоксан (7 мл) с последующим добавлением KOAc (0,423 г, 4,31 ммоль). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х) и нагревали при 105°С в течение 40 мин. Реакционную смесь затем разбавляли EtOAc и фильтровали через целит. Фильтрат затем концентрировали и неочищенного остатка суспендировали в гексанах. Отфильтрованное твердое вещество очищали с помощью ISCO (0-20% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,7 г, 0,869 ммоль, 50,4% выход).
LC-MS (методика А2): 1,24 мин, [М+Н]+=805,4.
Пример 422: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(4-(диметиламино)пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
В сосуд, содержащий 2-бром-N,N-диметилпиридин-4-амин (6,49 мг, 0,032 ммоль), добавляли хлор
- 292 039493 (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1 '-бифенил)[2-(2'-амино-1,1 '-бифенил)]палладий(11) (XPhos Pd G2) (5,08 мг, 6,46 мкмоль) с последующим добавлением 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2'-(2-тритил-2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил] -4-ил)метил)-1Нимидазол-5-карбоновой кислоты (422а, 0,064М в диоксане, 0,497 мл, 0,032 ммоль) и трифосфата калия (0,042 мл, 0,084 ммоль). Сосуд упаривали и обратно наполняли Ar (2х), герметично закупоривали крышками с диафрагмой и перемешивали при 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворяли в DCM (0,5 мл). Добавляли триэтилсилан (0,022 мл, 0,136 ммоль) и TFA (0,095 мл, 1,227 ммоль). Полученную реакционную смесь затем перемешивали при к.т. в течение 1 ч, затем концентрировали, растворяли в DMF, фильтровали и очищали методом обращенно-фазовой HPLC (Xbridge Prep Shield RP18, 15 мин градиент 20-100% В. А = H2O/МеОН 10 мМ NH4OAc 90:10. В = Н2О/МеОН 10 мМ NH4OAc 10:90) с получением указанного в заголовке соединения (пример 422, 0,7 мг, 0,0012 ммоль, 3,9%).
LC-MS (методика А4): 1,279 мин, [М+Н]+=557,2;
1Н NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,21 (d, J=5,8 Гц, 1Н), 8,02 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (s, 1Н), 7,65 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,12 (br d, J=7,0 Гц, 3H), 6,91 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 6,60 (br d, J=5,8 Гц, 1H), 5,76 (br s, 2H), 2,49-2,39 (m, 2H), 1,91 (s, 6H), 1,51 (br t, J=7,0 Гц, 2H), 1,30-1,13 (m, 2H), 0,90-0,74 (m, 3H).
Пример 423: 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(6-(дифторметил)пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Cl
IHN-N I ОН
F (Пр. 423)
Соединение согласно примеру 423 синтезировали из 2-бром-6-(дифторметил)пиридина с использованием той же методики, что и описанная для примера 422, с получением указанного в заголовке соединения (2,3 мг, 0,0041 ммоль, 12,8%).
LC-MS (методика А4): 1,379 мин, [М+Н]+=564,1;
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,29 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,21 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,17-8,08 (m, 2H), 7,81 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 7,70 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,18 (br d, J=7,9 Гц, 2Н), 7,16-6,91 (m, J=55,1, 55,1 Гц, 1H), 6,97 (br d, J=7,6 Гц, 2H), 5,62 (br s, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,33-1,14 (m, 4H), 0,84 (br t, J=7,3 Гц, 3Н).
Пример 424: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-циклогексил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
Cl ν.ΛΤ ν-νη JI / \ nV N N OH N^y XXX (Пр. 424)
Промежуточное соединение 424а: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-карбоксилат лития
2-Бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновую кислоту (384b, 2 г, 4,67 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Добавляли 1М LiOH (5,14 мл, 5,14 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали досуха и азеотропно перегоняли с толуолом (3х) с получением указанного в заголовке соединения. Продукт переносили далее без дальнейшей очистки. LC-MS (методика А2): 0,96 мин, [М+Н]+=428,0.
- 293 039493
Промежуточное соединение 424b: 2-бутил-4-хлор-1-((6'-циано-2,3,4,5-тетрагидро-[1,Г:3',Г'терфенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота
2-Бутил-4-хлор-1-((5'-хлор-2'-циано-[1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоксилат лития (424а, 200 мг, 0,461 ммоль), циклогекс-1-ен-1-илбороновую кислоту (69,6 мг, 0,553 ммоль), предкатализатор 2-го поколения XPHOS (36,2 мг, 0,046 ммоль) и 2М K3PO4 (0,461 мл, 0,921 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). Реакционную смесь упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем нагревали при 85°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и концентрировали на целит и очищали с помощью ISCO (0-20% MeOH/DCM) с получением указанного в заголовке соединения 2-бутил-4-хлор-1-((6'-циано2,3,4,5-тетрагидро-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (424b, 200 мг, 0,139 ммоль, 30,2% выход).
LC-MS (методика А2): 1,11 мин, [М+Н]+=474,0;
Промежуточное соединение 424с: 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-циклогексил-[1,1'-бифенил]-4ил)метил) -1 Н-имидазол-5-карбоновая кислота
2-Бутил-4-хлор-1-((6'-циано-2,3,4,5-тетрагидро-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-1H-имидазол5-карбоновую кислоту (424b, 200 мг, 0,127 ммоль) растворяли в МеОН (15 мл). Добавляли Pd-C (26,9 мг, 0,025 ммоль) и реакционную смесь упаривали и обратно наполняли 1 атм H2. Реакционную смесь оставляли перемешиваться при к.т. в течение 60 мин. Реакционную смесь затем упаривали и обратно наполняли N2 (3х), затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и очищали методом преп. HPLC (0-100% А/В 10 мин градиент растворителя А: 10% ACN-90% Н2О-0,1% TFA, растворителя В: 90% ACN -10% Н2О-0,1% TFA Vial: 51 Колонка: 2: Phenomenex Luna Axia 5u 30x100 (10 мин град.)) с получением указанного в заголовке соединения (424с, 38 мг, 0,080 ммоль, 63,1% выход).
LC-MS (методика А2): 1,12 мин, [М+Н]+=476,0.
Пример 424: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-циклогексил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Соединение согласно примеру 424 синтезировали из 424с с использованием методики, описанной для примера 345. Неочищенный остаток очищали методом обращенно-фазовой HPLC (колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; градиент: 42-82% В в течение 20 мин, затем удерживание в течение 6 мин при 100% В; скорость элюции: 20 мл/мин) с получением указанного в заголовке соединения 2-бутил-4-хлор-1-((5'-циклогексил-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (пример 424, 4,0 мг, 7,71 мкмоль, 23,93% выход). MS (ESI) m/z (M+H)+ = 519,1.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,56 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 7,43 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (br s, 1H), 7,08 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 6,96 (br d, J=7,9 Гц, 2H), 5,60 (s, 2H), 1,89-1,82 (m, J=13,1 Гц, 3H), 1,80 (br s, 1H), 1,71 (br s, 1H), 1,55-1,34 (m, 7H), 1,33-1,16 (m, 4H), 0,82 (t, J=7,3 Гц, 4Н).
LC-MS время удерживания (методика А4): 2,192 мин.
Соединения из следующей таблицы получали в соответствии с методиками, описанными для примера 396 и примера 398 соответственно:
- 294 039493
Пр. Структура Μ.μ. LC-MS m/z [Μ + Η]+; Βρ.удерж, (методика) Ή NMR (500МГц, DMSO-J6) δ м.д.
425 ух 2---- ш 506,61 507,23; 1,55 мин (Методика А4) 7,94 - 7,83 (m, 2Н), 7,80 (br d, J=7,3 Гц, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,54 7,40 (m, 3H), 7,17 - 7,02 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,81 (br d, J=7,6 Гц, 1H), 5,67 (br s, 2H), 2,91 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,96 (s, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,5 Гц, ЗН), 0,86 (t, J=7,3 Гц, ЗН).
426 nh2 ΗΝ---Ν \ / \\ yxx 505,63 506,2; 1,51 мин (Методика А4) 7,88 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,47 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,00 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,77 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 5,39 (s, 2H), 2,68 (q, J=7,3 Гц, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,15 (t, J=7,5 Гц, ЗН), 0,88 (t, J=7,3 Гц, ЗН).
Пример 427: 2-бутил-4-хлор-1 -((5'-(пиридин-2-илокси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота CI
Промежуточное соединение 427а: 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1H-имидазол-1-ил)метил)-5гидрокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
CI
он (427а)
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 35а) и 2-бром-4гидроксибензонитрила в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 247а. LC-MS (методика Н): 1,26 мин, [М+Н]+=394,0. HRMS (ESI): рассч. для C22H21ClN3O2 [М+Н]+ m/z 394,1317; обнаружено 394,1294.
Промежуточное соединение 427b: 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5(пиридин-2-илокси)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
CI
- 295 039493
Указанное в заголовке соединение получали из 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1ил)метил)-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточное соединение 427а) и 2хлорпиридина в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 247. LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+И]+=471,1. HRMS (ESI): рассч. для C27H24ClN4O2 [М+Н]+ m/z 471,1582; обнаружено 471,1577.
Промежуточное соединение 427с: 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-(пиридин-2-илокси)-[1,1'бифенил] -4-ил)метил)-1 Н-имидазол-5 -карбоновая кислота
CI
4'-((2-Бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5-(пиридин-2-илокси)-[1,Г-бифенил]-2карбонитрил превращали с получением указанного в заголовке соединения в соответствии с методикой окисления, схожей с таковой, описанной для синтеза 345b. LC-MS (методика Н): 1,44 мин, [М+И]+=487,1. HRMS (ESI): рассч. для C27H24ClN4O3 [М+Н]+ m/z 487,1531; обнаружено 487,1537.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,22 (m, 1Н), 7,98 (d, J=8,2 Гц, 1Н), 7,93 (m, 1H), 7,58 (d, J=8,2 Гц, 2Н) 7,34 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,15 (m, 3Н), 5,67 (s, 2Н), 2,62 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,51 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 0,79 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 427: 2-бутил-4-хлор-1-((5'-(пиридин-2-илокси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из 2-бутил-4-хлор-1-((2'-циано-5'-(пиридин-2-илокси)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 427с) в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 345. LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М+Н]+=530,1. HRMS (ESI): рассч. для C27H24ClN7O3 [М+Н]+ m/z 530,1702; обнаружено 530,1688.
1Н NMR (400 МГц, МеОН-d4) δ м.д. 8,19 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,72 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,11 (m, 3Н), 7,00 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 5,65 (s, 2Н), 2,64 (t, J=7,8 Гц, 2Н), 1,56 (m, 2Н), 1,30 (m, 2H), 0,87 (t, J=7,5 Гц, 3Н).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из 4'-((2-бутил-4-хлор5-формил-1 H-имидазол-1 -ил)метил)-5-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрила (промежуточное соединение 427а) и 2-хлор-4-метилпиридина или из 4'-((2-бутил-4-хлор-5-формил-1Н-имидазол-1-ил)метил)-5фтор-[1,1'-бифенил ]-2-карбонитрила [полученного из 2-бутил-4-хлор-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1H-имидазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 35а) и 2-бром-4фторбензонитрила в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 247а] и 3-гидроксипиридина в соответствии с методиками, описанными выше.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; вр.удерж, (методика Н) Щ NMR (400МГц, DMSO-J6) δ м.д.
428 р о—/ Ω X \_/ V 1 4 529,98 530,10; 1,24 мин (МеОН-7Д: 8,41 (br. s, 1Н), 8,37 (m, 1H), 7,70 (d, 7=8,6 Гц, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 7,03 (d, 7=7,8 Гц, 2H), 5,65 (s, 2 H), 2,61 (t, 7=7,8 Гц, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 0,87 (t, 7=7,5 Гц, ЗН)
- 296 039493
Пример 430: (S)-2-(N-((6-(4-(2Н-Тетразол-5-uл)-[1,1'-бuфенил]-3-uл)пиридин-3-ил)метuл)пентанамидо)-3 -метилбутановая кислота
Промежуточное соединение 430а: метилбутаноат (S)-метuл-2-(((6-бромпиридuн-3-uл)метил)амино)-3-
К смеси 6-бромпиколинальдегида (5,02 г, 27,0 ммоль), (S)-метuл-2-амuно-3метилбутаноатгидрохлорида (4,52 г, 27,0 ммоль) и ацетата натрия (4,43 г, 54,0 ммоль) в МеОН (500 мл) добавляли 4А молекулярные сита (25 г) и смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин. К этой смеси затем добавляли цианоборгидрид натрия (3,39 г, 54,0 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 18 ч. Затем доводили рН смеси, сначала примерно до 2 добавлением 4М HCl (25 мл) и затем до рН примерно 10 2М Na2CO3 (25 мл). Полученную суспензию фильтровали и фильтровальный осадок промывали небольшими количествами МеОН. Объединенный фильтрат концентрировали в условиях пониженного давления и концентрат экстрагировали добавлением трет-бутилметилового эфира (200 мл).
Органический экстракт промывали промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали методом флэшхроматографии с использованием 80-граммовой колонки типа ISCO и градиента 0-30% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного бесцветного масла (7,50 г, 24,9 ммоль, 92% выход).
LC-MS (методика Н): 1,07 мин, [М+Н]+=301,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,27-8,31 (m, 1H), 7,69 (dd, J=8,2, 2,7 Гц, 1H), 7,58 (d, J=7,8 Гц, 1H), 3,76 (d, J=14,1 Гц, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,51 (d, J=14,1 Гц, 1H), 2,87 (br s, 1H), 2,59 (br s, 1H), 1,83 (dq, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 0,89 (d, J=7,0 Гц, 3Н), 0,84 (d, J=7,0 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 430b: (S)-метил-2-(N-((6-бромпuридин-3-ил)метил)пентанамидо)-3метилбутаноат
(430b)
К смеси (S)-метил-2-(((6-бромпuрuдин-3-uл)метuл)амино)-3-метuлбутаноата (5,30 г, 17,6 ммоль) и карбоната калия (7,30 г, 52,8 ммоль) в ACN (50 мл) по каплям добавляли пентаноилхлорид (5,22 мл, 44,0 ммоль) в течение приблизительно 5 мин и смесь затем перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Полученную смесь затем разбавляли H2O (50 мл) и смесь концентрировали с получением половинного объема в условиях пониженного давления. Водный концентрат экстрагировали добавлением трет-бутилметилового эфира (150 мл) и органическую фазу отделяли, промывали (10% водной лимонной кислотой х 3, насыщенным водным Na2CO3 и насыщенным солевым раствором), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на 40 г колонке типа Isco с использованием градиента 10-30% EtOAc/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,69 г, 12,3 ммоль, 69% выход).
LC-MS (методика Н): 1,27 мин, [М+Н]+=385,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,27 (d, J=2,3 Гц, 0,5Н), 8,14 (d, J=2,3 Гц, 0,5Н), 7,62-7,68 (m, 0,5Н), 7,527,61 (m, 1H), 7,46 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 0,5Н), 4,67-4,76 (m, 1H), 4,56-4,67 (m, 0,5Н), 4,44 (d, J=9,8 Гц, 0,5Н), 4,17-4,28 (m, 1H), 3,40 (s, 1,5H), 3,39 (s, 1,5H), 2,40-2,58 (m, 1H), 2,24-2,38 (m, 1,5Н), 2,12-2,23 (m, 0,5Н), 1,38-1,62 (m, 2H), 1,13-1,38 (m, 2H), 0,70-0,99 (m, 9H).
Промежуточное соединение 430с: (S)-метuл-2-(N-((6-(4-циано-[1,1'-бuфенил]-3-uл)пиридин-3ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
- 297 039493
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-((6-бромпиридин-3ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (0,075 г, 0,195 ммоль) с 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрилом (промежуточное соединение 268с, 0,068 г, 0,234 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,083 г, 0,172 ммоль, 88% выход).
LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=484,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,62 (s, 0,5Н), 8,49 (s, 0,5Н), 8,08-8,15 (m, 1H), 7,98-8,08 (m, 1,5Н), 7,897,98 (m, 1,5Н), 7,77-7,89 (m, 2,5Н), 7,64-7,71 (m, 0,5Н), 7,42-7,58 (m, 3Н), 4,89 (dd, J=16,8, 13,3 Гц, 1H), 4,73 (d, J=16,8 Гц, 0,5Н), 4,56 (d, J=10,2 Гц, 1H), 4,24-4,35 (m, 0,5Н), 3,41 (s, 1,5H), 3,37 (s, 1,5Н), 2,52-2,63 (m, 1H), 2,17-2,47 (m, 2H), 1,41-1,66 (m, 2H), 1,15-1,41 (m, 2H), 0,76-1,00 (m, 9H).
Пример 430: (S)-2-(N-((6-(4-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)пиридин-3 -ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-метил-2-(N-((6-(4-циано-[1,1'-бифенил]-3ил)пиридин-3-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 283, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,29 мин, [М+Н]+=513,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,62 (s, 2H), 8,33 (s, 0,5Н), 8,21 (s, 0,5Н), 7,94-8,00 (m, 1H), 7,86-7,94 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,4 Гц, 2,5Н), 7,75 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,2 Гц, 0,5Н), 7,48-7,59 (m, 2,5Н), 7,37-7,48 (m, 1,5Н), 4,68 (s, 1H), 4,48-4,59 (m, 0,5Н), 4,31-4,48 (m, 1H), 4,09 (m, 0,5Н), 2,36-2,46 (m, 1H), 1,99-2,33 (m, 2H), 1,34-1,61 (m, 2H), 1,11-1,34 (m, 2H), 0,63-1,01 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 430 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS и время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) Ή NMR (400 МГц, DMSO-б/Д δ м.д.
431 Н N'4 -4 ν=- Λ ( ъ 512,25 513,2; 1,27 мин (методика Η) 13,05 (s, 2H),8,36(m, 1H), 7,95 (td, J = 8,2, 1,6 Гц, 2H), 7,77 7,91 (m, 4H), 7,60 - 7,77 (m, 1H), 7,51 - 7,52 (m, 2H),7,39 7,47 (m, 1H), 4,53 - 4,96 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 9,6, 5,3 Гц, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,07 - 2,37 (m, 2H), 1,13 - 1,62 (m, 4H), 0,69 - 0,98 (m, 9H).
432 Η “RVR «У 0 с’Ч 'С 0 498,24 499,1; 1,27 мин (методика Н) 13,06 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H), 8,35 (s, 0,5H), 8,26 (s, 0,5H), 7,97 - 8,04 (m, 1H), 7,94 (dt, J = 8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J= 7,8 Гц, 2H), 7,70 - 7,82 (m, 1,5H), 7,62 (t, J = 6,3 Гц, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2,5H), 7,40 - 7,49 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,58 (d, J = 15,7 Гц, 0,5H), 4,46 (d, J = 16,0 Гц, 0,5H), 4,39 (d, J = 9,8 Гц, 0,5H), 4,12 (d, J = 10,6 Гц, 0,5H), 2,41 - 2,52 (m, 1H), 2,02 - 2,31 (m, 2H), 1,36 - 1,64 (m, 2H), 0,70 - 1,01 (m, 9H).
- 298 039493
527,2; 1,32 мин (методика Н)
13,06 (br s, 1Н), 12,64 (br s, 1Н), 8,37 (s, 0,5H), 8,25 (s, 0,5H), 7,99 (br s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Гц, 2H), 7,70 - 7,81 (m, 1,5H), 7,58 - 7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,58 (m, 2,5H), 7,40 - 7,49 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,57 (d, J = 15,7 Гц, 0,5H), 4,46 (d, J= 16,0 Гц, 0,5H), 4,39 (d, J= 9,8 Гц, 0,5H), 4,12 (d, J= 10,2 Гц, 0,5H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 2,04 - 2,31 (m, 2H), 1,29 - 1,58 (m, 3H), 1,22 1,29 (m, 1,5H), 1,13 (d, J = 6,3 Гц, 1,5H), 0,68 - 1,02 (m, 9H).
Пример 434: 2,2,2-трифторацетат (S)-3-метил-2-(N-((6-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пентанамидо)бутановой кислоты
Промежуточное соединение 434а: (S)-трет-Бутил-2-(N-((6-(4-циано-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
Указанное в заголовке соединение получали из 6-бромникотинальдегида и (8)-трет-бутил-2-амино3-метилбутаноатгидрохлорида в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 430с, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,49 мин, [М+Н]+=526,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,86 (m, 0,5H), 8,53 (m, 0,5H), 8,02-8,12 (2,5Н), 7,82-7,96 (m, 4H), 7,69-7,72 (m, 0,5Н), 7,45-7,56 (m, 3Н), 4,76-4,86 (m, 1,5Н), 4,33-4,43 (m, 1H), 4,09-4,11 (m, 0,5Н), 2,44-2,85 (m, 1H), 2,17-2,40 (m, 2H), 1,31-1,86 (m, 4H), 1,22-1,26 (m, 9H), 0,77-0,98 (m, 9H).
Промежуточное соединение 434b: 2,2,2-трифторацетат (S,Z)-трет-бутил-2-(N-((6-(4-(N'гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата
К раствору (S)-трет-бутил-2-(N-((6-(4-циано-[ 1,1 '-бифенил]-3-ил)пиридин-3-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (0,050 г, 0,095 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли гидроксиламингидрохлорид (0,066 г, 0,952 ммоль) и DIEA (0,166 мл, 0,951 ммоль). Реакционный сосуд герметично закупоривали и смесь нагревали при 85°С в течение 3 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали в условиях пониженного давления и остаток переносили в DMSO (2,5 мл) и добавляли муравьиную кислоту (0,125 мл). Смесь очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (в виде соли TFA) в виде белого твердого вещества (52 мг, 0,077 ммоль, 81% выход).
LC-MS (методика Н): 1,41 мин, [М+Н]+=559,3; HRMS (ESI): рассч. для C33H43N4O4 [М+Н]+ m/z 559,3279; обнаружено 559,3281.
Пример 434: 2,2,2-трифторацетат (S)-3-метил-2-(N-((6-(4-(5-оксо-4,5-дигидро-1,2,4-оксадиазол-3ил)-[1,1 '-бифенил] -3 -ил)пиридин-3 -ил)метил)пентанамидо)бутановой кислоты.
- 299 039493
К раствору (S,Z)-трет-бутил-2-(N-((6-(4-(N'-гидроксикарбамимидоил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин3-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата.ТРА (0,050 г, 0,074 ммоль) в THF (2 мл) добавляли DBU (0,057 г, 0,372 ммоль) и N,N'-карбонилдиимидазол (0,060 г, 0,372 ммоль) и смесь перемешивали в герметично закупоренном сосуде при 50°С в течение 2 ч. Охлажденную смесь затем выпаривали, к остатку добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч перед тем, как повторно выпаривали досуха. Остаток переносили в DMSO (2 мл) и смесь очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением указанного в заголовке соединения (в виде соли TFA) в виде белого твердого вещества (0,028 г, 0,053 ммоль, 70% выход).
LC-MS (методика Н): 1,31 мин, [М+Н]+=529,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 13,08 (s, 1H), 12,43 (br s, 1H), 8,53 (s, 0,5Н) 8,40-8,45 (m, 0,5Н), 8,00-8,05 (m, 1H), 7,93 (dt, J=7,8, 2,2 Гц, 1H), 7,68-7,90 (m, 5H), 7,49-7,58 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,62 (d, J=16,0 Гц, 0,5Н), 4,51 (d, J=16,0 Гц, 0,5Н), 4,39 (d, J=9,8 Гц, 0,5Н), 4,14 (d, J=10,6 Гц, 0,5Н), 2,432,58 (m, 1H), 2,07-2,36 (m, 2H), 1,50-1,63 (m, 1H), 1,39-1,49 (m, 1H), 1,26-1,38 (m, 1H), 1,15-1,24 (m, 1H), 0,71-0,98 (m, 9H).
Пример 435: (S)-3-метил-2-(N-((5'-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)бутановая кислота
Промежуточное соединение 435а: (S)-метил-2-(N-(4-бромбензил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-метил-2-амино-3-метилбутаноатгидрохлорида в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 268b и выделяли в виде бледно-коричневого масла. LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=384,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,41-7,55 (m, 2H), 7,01-7,18 (m, 2H), 4,47-4,74 (m, 2H), 4,11-4,26 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 3Н), 2,41-2,60 (m, 1H), 2,05-2,36 (m, 2H), 1,13-1,59 (m, 5H), 0,68-0,97 (m, 9H).
Промежуточное соединение 435b: ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-4-
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-(4бромбензил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (0,700 г, 1,82 ммоль) с 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензонитрилом (0,900 г, 3,64 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,665 г, 1,57 ммоль, 86% выход).
LC-MS (методика Н): 1,38 мин, [М+Н]+=425,2;
1H NMR (CDCl3) δ м.д. 7,77 (ddd, J=11,0, 8,6, 5,5 Гц, 1H), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,46 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,08-7,25 (m, 2H), 4,94-5,13 (m, 1H), 4,07-4,29 (m, 1H), 3,39-3,47 (s, 3Н), 2,55-2,68 (m, 1H), 2,22-2,52 (m, 2H), 1,23-1,83 (m, 5Н), 0,79-1,05 (m, 9H).
Промежуточное соединение 435с: ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-фенокси-[1,1'-бифенил]-4-
- 300 039493
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-фтор-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата и фенола в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330с. Неочищенный продукт очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,48 мин, [М+Н]+=499,2; HRMS (ESI): рассч. для C31H35N2O4 [М+Н]+ m/z 499,2591; обнаружено 499,2609.
Пример 435: (S)-3-метил-2-(N-((5'-фенокси-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)бутановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-фенокси-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 268. Неочищенное вещество очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,37 мин, [М+Н]+=528,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,64 (dd, J=8,4, 5,7 Гц, 1H), 7,37-7,53 (m, 2Н), 7,06-7,29 (m, 6H), 6,86-7,03 (d, J=2,3 Гц, 3Н), 6,94 (br s, 1H), 3,90-4,85 (m, 3H), 2,41-2,48 (m, 1H), 1,90-2,30 (m, 2Н), 1,46-1,71 (m, 1H), 1,41 (br s, 3Н), 1,07-1,60 (m, 5H), 0,65-1,05 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам схожим образом получали с использованием подходящего фенола или гидроксипиридина в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 435 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LCMS, время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
Пр. Структура М.м. LC-MS m/z [М + Н]+; Вр.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSOY) δ м.д.
436 н N-4 ДР ηο^υΦ СуФЛ т % 528,6 529,2; 1,29 мин (методика Н) 12,93 (s, 1Н), 12,58 (br. s., 1H), 8,53 (br. s., 1H), 8,46 (d, J = 4,3 Гц, 1H), 7,60 - 7,74 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,6, 4,7 Гц, 1H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 7,03 - 7,16 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 4,53 - 4,69 (m, 1H), 4,44 (br. s., 1,5H), 4,07 (d, J = 9,4 Гц, 0,5H), 2,39 - 2,48 (m, 1H), 1,89 - 2,27 (m, 2H), 1,07 - 1,57 (m, 5H), 0,66 - 0,96 (m, 9H)
437 н ρΝ ηο~Ϋ~ν( ОФЗ О Р0 _/0-CF3 Г -с 611,1 612,2; 1,45 мин (методика Н) 12,59 (s, 2H), 7,63 - 7,74 (m, 1H), 7,57 (t, J = 8,4 Гц, 1H), 7,16 - 7,28 (m, 5H), 7,14 (br. s., 1H), 7,01 7,12 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 4,61 (br. s., 1H), 4,45 (d, J = 9,8 Гц, 1,5H), 4,07 (d, J = 9,0 Гц, 0,5H), 2,37 - 2,48 (m, 1H), 1,85 2,28 (m, 2H), 1,07 - 1,62 (m, 5H), 0,63 - 0,98 (m, 9H)
Пример 438: (S)-2-(N-((3,5-дифтор-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-3 -метилбутановая кислота
- 301 039493
Промежуточное соединение 438а: ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
(S)-метил-2-(N-((5'-хлор-2'-циано-[ 1,1 '-бифенил]-4-
получали
Указанное в заголовке соединение путем реакции (S)-метил-2-(N-(4бромбензил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (0,700 г, 1,82 ммоль) с 4-хлор-2-(5,5-диметил-1,3,2диоксаборинан-2-ил)бензонитрилом (909 мг, 3,64 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,384 г, 0,871 ммоль, 48% выход).
LC-MS (методика Н): 1,44 мин, [М+Н]+=441,2;
1H NMR (CDCls) δ м.д. 7,65-7,74 (m, 1H), 7,36-7,57 (m, 4H), 7,28-7,36 (m, 2H), 4,94-5,13 (m, 1H), 4,29 (d, J=15,7 Гц, 0,5Н), 4,07 (d, J=11,0 Гц, 0,5Н), 3,47 (s, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,54-2,70 (m, 1H), 2,22-2,52 (m, 2H), 1,59-1,82 (m, 2H), 1,21-1,51 (m, 3Н), 0,80-1,04 (m, 9Н).
Промежуточное соединение 438b: (S)-метил-2-(N-((6'-циано-3,5-дифтор-[1,1':3',1-терфенил]-4ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата с (3,5-дифторфенил)бороновой кислотой в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 288с, и выделяли в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,48 мин, [М+Н]+=519,2; HRMS (ESI): рассч. для C31H33F2N2O3 [М+Н]+ m/z 519,2454; обнаружено 519,2483.
Пример 438: (S)-2-(N-((3,5-дифтор-6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)пентαнамидо)-3-метилбутановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали из (S)-метил-2-(N-((6'-циано-3,5-дифтор-[1,1':3',1терфенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 268. Неочищенное вещество получали/очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=548,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 7,90 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,70-7,86 (m, 2H), 7,62 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,08-7,35 (m, 5H), 4,04-4,63 (m, 2H), 2,40-2,48 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 2H), 1,12-1,63 (m, 5H), 0,69-1,00 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из соответствующих бороновых кислот или боронатных эфиров в соответствии с методиками, описанными для синтеза соединения согласно примеру 438 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS, время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
- 302 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-Je) δ м.д.
439 о__/ О ZI ИЛЛ z ъ 1 542,6 543,3; 1,32 мин (методика Η) 8,23 (dd, J = 4,9, 1,4 Гц, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,55 - 7,77 (m, 3H), 7,04 - 7,21 (m, 5H), 4,63 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 9,0 Гц, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 1,91 - 2,25 (m, 2H), 1,10 - 1,58 (m, 5H), 0,72 - 0,97 (m, 9H).
440 ~ X ιζ Ζ=Ζ Г О ° о I 568,7 569,3; 1,28 мин (методика Н) 12,59 (s, 2H), 10,09 (s, 1H), 7,62 7,89 (m, 7H), 6,96 - 7,22 (m, 4H), 4,40 - 4,70 (m, 1H), 4,00 - 4,20 (m, 1H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,00 2,25 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 1,13 1,60 (m, 5H), 0,68 - 0,98 (m, 9H).
441 I о о 7 О / ζ-ζ ΖΖ /М W J 562,7 563,2; 1,33 мин (методика Н) 8,93 (dd, J = 4,3, 1,6 Гц, 1H), 8,46 (d, J= 9,0 Гц, 2H), 8,24 (d, J = 7,4 Гц, 1H), 8,13 (d, J = 8,6 Гц, 1H), 8,00 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,80 (dd, 7= 7,8, 5,5 Гц, 1H), 7,59 (dd, 7= 8,2, 4,3 Гц, 1H), 7,11 - 7,29 (m, 4H), 4,40 - 4,75 (m, 1H), 3,90 - 4,25 (m, 1H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 2,00 - 2,30 (m, 2H), 1,10 1,60 (m, 5H), 0,70 - 1,00 (m, 9H).
442 I о о 1 0 z-z / 515,6 516,2; 1,26 мин. (методика Н) 13,01 (br s, 1H), 12,61 (br s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,66 7,79 (m, 2H), 7,55 - 7,66 (m, 1H), 7,22 (d, 7= 8,2 Гц, 1H), 7,07 - 7,17 (m, 2H), 6,98 - 7,07 (m, 1H), 4,55 4,66 (m, 1H), 4,36 - 4,55 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,45 - 2,50 (m, 1H), 1,98 - 2,28 (m, 2H), 1,13 - 1,55 (m, 5H), 0,65 - 0,99 (m, 9H).
Пример 443: (S)-3-метил-2-(N-((5'-(пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)бутановая кислота
V N-NH
Z fl '
(Пр. 443)
Промежуточное соединение 443а: (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
- 303 039493
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-((5'-хлор-2'-циано-[1,1'бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (промежуточное соединение 438а) с 5,5,5',5'тетраметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборинаном) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 293а. Неочищенный продукт использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,33 мин, [М+Н]+=ионы не определены;
1Н NMR (CDCl3) δ м.д. 7,87-7,93 (m, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,67-7,76 (m, 1H), 7,55 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 4,91-5,12 (m, 1H), 4,26 (d, J=15,3 Гц, 0,5Н), 4,05 (d, J=15,3 Гц, 0,5Н) 3,76-3,82 (m, 3H), 3,57-3,63 (s, 4H), 2,61 (dd, J=14,7, 8,0 Гц, 1H), 2,23-2,51 (m, 2H), 1,62-1,82 (m, 2H), 1,38-1,52 (m, 1H), 1,21-1,37 (m, 2H), 0,83-1,02 (m, 15H).
Промежуточное соединение 443b: (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-(пиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноат
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (промежуточное соединение 443а) с 2-бромпиридином в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 293b. Неочищенное вещество получали/очищали методом преп. LC (методика F, муравьиная кислота в качестве модификатора) с получением чистого продукта в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,38 мин, [М+Н]+=484,3; HRMS (ESI): рассч. для C30H34N3O3 [М+Н]+ m/z 484,2595; обнаружено 484,2635.
Пример 443: (S)-3-метил-2-(N-((5'-(пиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]-4ил)метил)пентанамидо)бутановая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (S)-метил-2-(N-((2'-циано-5'-(пиридин2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (промежуточное соединение 443b) в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 268. Неочищенное вещество получали/очищали методом преп. LC (методика F, TFA в качестве модификатора) с получением продукта (соль TFA) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,30 мин, [М+Н]+=513,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,96 (s, 1H), 12,59 (s, 1H), 8,71 (d, J=3,9 Гц, 1H), 8,18-8,28 (m, 2H), 8,15 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 7,73-7,80 (m, 1H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,22 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,02-7,08 (m, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,44-4,49 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,05-2,28 (m, 2H), 1,10-1,54 (m, 5H), 0,65-0,95 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из соответствующих 2-бром- или 2-хлорпиридинов в соответствии с методиками, описанными для синтеза соединения согласно примеру 443 выше. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LCMS, время удерживания определено для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
- 304 039493
Пр. Структура M.m. LC-MS m/z [M + H]+; Bp.удерж, (методика) Ή NMR (400 МГц, DMSO-A) δ м.д.
444 'X' N-NH НО^ А /х ^х nA AOXl A γ Λν Ux 526,6 527,2; 1,32 мин (методика Η) 12,99 (s, 1Н), 12,61 (s, 1Н), 8,21 8,26 (m, 1Н), 8,19 (d, J= 5,5 Гц, 1Н), 7,95 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 7,84 (t, J= 7,6 Гц, 1Н), 7,73 - 7,80 (т, 1Н), 7,31 (d, J= 7,4 Гц, 1Н), 7,23 (d, J= 7,8 Гц, 1Н), 7,10 - 7,18 (т, 2Н), 7,04 - 7,08 (т, 1Н), 4,64 (s, 1Н), 4,45 . 4,51 (т, 1Н), 2,56 (s, ЗН), 2,39 - 2,48 (т, 1Н), 1,97 2,29 (т, 2Н), 1,12 - 1,64 (т, 5Н), 0,66 - 0,99 (т, 9Н).
445 A N-NH HO. Jx ^x /X nAn ACCCC A Au An Aj 526,6 527,2; 1,31 мин (методика Н) 12,97 (s, 1Н), 12,58 (s, 1Н), 8,57 (d, J = 5,1 Гц, 1Н), 8,21 - 8,26 (т, 1Н), 8,16-8,21 (т, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,74 - 7,80 (т, 1Н), 7,31 (d, J = 4,7 Гц, 1Н), 7,22 (d, J = 8,2 Гц, 1Н), 7,09 - 7,17 (т, 2Н), 7,03 7,08 (т, 1Н), 4,63 (s, 1Н), 4,43 4,49 (т, 1Н), 2,39 - 2,46 (т, ЗН), 1,98 - 2,28 (т, 2Н), 1,10 - 1,58 (т, 5Н), 0,63 - 0,97 (т, 9Н).
446 ΆΑ n-nh HCL А /^х n%n ΤΙ N γ А у L if 542,6 543,2; 1,38 мин (методика Н) 8,22 (dd, J= 7,8, 1,6 Гц, 1Н), 8,15 (s, 1Н), 7,78 - 7,85 (т, 1Н), 7,67 7,77 (т, 2Н), 7,25 (d, J = 7,4 Гц, 1Н), 7,09 - 7,16 (т, 2Н), 7,03 (d, J = 7,4 Гц, 1Н), 6,84 (d, J= 8,2 Гц, 1Н), 4,71 (br s, 1Н), 4,54 (br s, 1Н), 3,94 (s, ЗН), 2,40 - 2,50 (m, 1H), 1,94 - 2,30 (m, 2H), 1,10 - 1,60 (m, 5H), 0,60 - 1,00 (m, 9H).
Соединения согласно следующим примерам аналогичным образом получали из (S)-Me™i-2-(N-((5'хлор-2’-циано-[ 1,1 ’-бифенил]-4-ил)метил)пентанамидо)-3-метилбутаноата (промежуточное соединение 438а) с подходящим амином в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 297. Для определения итоговой чистоты использовали вколы аналитической LC-MS, время удерживания определяли для каждого соединения, и использованная методика называется методика А1, методика А2 или методика Н.
- 305 039493
Пр. Структура Μ.м. LC-MS m/z [Μ + Η]+; Вр.удерж, (методика) Ή NMR (400МГц, DMSO-Jd) δ м.д.
447 Н Ν' ъ Л° Г Q 532,7 533,3; 1,40 мин (методика Η) 12,58 (s, 2Н), 7,37 - 7,46 (m, 1Н), 7,16 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Гц, 3H), 6,96 (d, J = 8,2 Гц, 1H), 6,88 (d, J= 2,7 Гц, 1H), 4,53 - 4,67 (m, 1H), 4,38 - 4,50 (m, 1H), 3,86 (d, J = 12,5 Гц, 2H), 2,78 (t, J = 12,3 Гц, 2H), 2,36 - 2,46 (m, 1H), 1,96 - 2,26 (m, 2H), 1,68 (d, J = 11,7 Гц, 2H), 1,10 - 1,62 (m, 8H), 0,63 - 0,98 (m, 12H).
448 у о т 532,7 533,2; 1,41 мин (методика Н) 12,60 (br s, 2H), 7,38 - 7,45 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Гц, 1H), 7,01 - 7,09 (m, 3H), 6,96 (d, J= 7,8 Гц, 1H), 6,88 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 4,53 - 4,68 (m, 1H), 4,36 - 4,50 (m, 1H), 3,71 -3,87 (m, 2H), 2,74 (t, J= 12,1 Гц, 1H), 2,37 - 2,46 (m, 2H), 1,97 2,26 (m, 2H), 1,24 - 1,80 (m, 8H), 1,01-1,20 (m, 2H), 0,60 - 0,98 (m, 12H).
449 9 f о т 526,6 527,2; 1,33 мин (методика Н) 12,57 (s, 2H), 8,59 - 8,68 (m, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,10 - 7,23 (m, 4H), 7,01 7,10 (m, 3H), 6,88 - 6,99 (m, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,35 - 4,52 (m, 1H), 2,37 - 2,46 (m, 1H), 1,96 - 2,25 (m, 2H), 1,03 - 1,60 (m, 5H), 0,61 0,96 (m, 9H).
450 н N'N Λ Α° [ АО 580,2 581,3; 1,48 мин. (методика Н) 7,58 (t, J= 7,6 Гц, 1H), 7,39 (d, J= 8,2 Гц, 1H), 6,96 - 7,32 (m, 8H), 6,83 (t, J= 7,4 Гц, 1H), 4,55 - 4,68 (m, 1H), 4,46 (d, J= 9,8 Гц, 1H), 2,38 - 2,46 (m, 1H), 1,93 - 2,19 (m, 2H), 1,03 - 1,56 (m, 11H), 0,65 0,98 (m, 9H).
- 306 039493
Пример 451: 3-((6-(4-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 451а: 3-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон1-ен-4-он
К раствору 2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она.HCl (0,218 г, 0,918 ммоль) в DMF (3 мл) при 30-35°С добавляли свежеизмельченный NaOH (0,084 г, 2,112 ммоль). Полученную смесь перемешивали при той же температуре в атмосфере N2 в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор 2-бром-5(бромметил)пиридина (0,240 г, 0,918 ммоль) в DMF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение 16 ч. Смесь затем охлаждали до 0°С и H2O (12 мл) добавляли по каплям. Охлаждающую баню затем убирали и полученную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин, после чего полученную взвесь фильтровали и фильтровальный осадок промывали H2O. Влажный фильтровальный осадок делили между DCM-насыщенным водным Na2CO3 и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением почти бесцветной смолы. Это вещество растирали с гексаном с получением кристаллического твердого вещества, которое отфильтровывали и промывали небольшим дополнительным количеством гексана. После сушки в вакууме это позволяло получить чистый продукт (191 мг, 57%) в виде беловатого твердого вещества. Фильтрат выпаривали и остаток повторно растирали с минимальным объемом гексана. Супернатант декантировали и остаток сушили в вакууме с получением еще 45 мг (13%) чистого продукта в виде белого кристаллического вещества. Эти твердые вещества объединяли с получением чистого 3-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4она (0,236 г, 70,6% выход), который использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,265 мин, [М+Н]+=364,0.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,25 (d, J=2,7 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (dd, J=2,7, 8,2 Гц, 1H), 4,68 (s, 2Н), 2,34 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,81 (m, 6Н), 1,63 (m, 2Н), 1,46 (quint, J=7,4 Гц, 2Н), 1,26 (m, 2H), 0,80 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 451b: 3-(5-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)пиридин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 3-((6-бромпиридин-3-ил)метил)-2 бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (промежуточное соединение 451а, 0,044 г, 0,121 ммоль) с 3-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 268с, 0,042 г, 0,145 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,062 г, 111%). Это вещество было загрязнено остатком Ph3PO, но достаточно чисто для использования в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,34 мин, [М+Н]+=463,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,63 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 8,02 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,91-7,98 (m, 1H), 7,81-7,89 (m, 2H), 7,75 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 4,31 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 2,42 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,77-1,96 (m, 6H), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,52 (dt, J=15,1, 7,3 Гц, 2Н), 1,19-1,36 (m, 2H), 0,82 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 451: 3-((6-(4-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-3-ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 3-(5-((2-бутил-4-оксо-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)пиридин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 451b, 0,055 г, 0,119 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточно
- 307 039493 го соединения 283а, с получением белого твердого вещества (0,047 г, 78%).
LC-MS (методика Н): 1,28 мин, [М+Н]+=506,1;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,38 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,00 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,77-7,87 (m, 3Н), 7,72 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,49-7,56 (m, 2H), 7,39-7,49 (m, 1H), 4,89 (s, 2Н), 2,66 (t, J=7,2 Гц, 2Н), 1,77-2,04 (m, 8H), 1,43-1,62 (m, 2H), 1,23-1,40 (m, 2H), 0,79-0,92 (m, 3Н).
Пример 452: 3-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 452а: 3-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон1-ен-4-он
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4она.HCl (0,250 г, 1,083 ммоль) с 5-бром-2-(хлорметuл)пиридином.HCl (0,263 г, 1,083 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 451а, с получением белого твердого вещества (0,300 г, 76%).
LC-MS (методика н): 1,23 мин, [М+Н]+=364,0;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,63 (dd, J=2,3, 0,8 Гц, 1H), 8,04 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 7,24 (d, J=8,2 Гц, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,25-2,41 (m, 2H), 1,71-1,94 (m, 6H), 1,56-1,71 (m, 2H), 1,43-1,56 (m, 2H), 1,27 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,81 (t, J=7,2 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 452b: 3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)пиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 3-((5-бромпиридин-2-ил)метил)-2бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (промежуточное соединение 452а, 0,100 г, 0,275 ммоль) с 3-(5,5диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрилом (промежуточное соединение 268с, 0,096 г, 0,329 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 330b, с получением белого твердого вещества (0,121 г, 95%), которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,39 мин, [М+Н]+=463,1;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,83 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (dd, J=8,2, 2,3 Гц, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,97 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,94 (dd, J=8,2, 2,0 Гц, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,39-7,57 (m, 4H), 4,88 (s, 2H), 2,42 (t,
J=7,6 Гц, 2H), 1,76-1,96 (m, 6H), 1,61-1,76 (m, 2H), 1,54 (quint, J=7,5 Гц, 2Н), 1,19-1,37 (m, 2H), 0,83 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 452: 3-((5-(4-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-3-ил)пиридин-2-ил)метил)-2-бутил-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 452b, 0,055, 0,119 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 283а, с получением белого твердого вещества (0,055 г, 91%).
LC-MS (методика Н): 1,33 мин, [М+Н]+=506,2;
1H NMR (DMSO-d6) δ м.д. 8,39 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,93-7,98 (m, 1H), 7,81-7,90 (m, 4H), 7,68 (dd, J=8,0, 2,2 Гц, 1H), 7,48-7,57 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,70 (t, J=6,8 Гц, 2Н), 1,75-2,05 (m, 8Н), 1,58 (dt, J=15,2, 7,5 Гц, 2Н), 1,32 (dq, J=14,9, 7,4 Гц, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 453: 3-(3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-[1,1'бифенил]-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он
- 308 039493
Промежуточное соединение 453а: (2)-3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)пиридин-3-ил)-N'-гидрокси-[1,1 '-бифенил]-4-карбоксимидамид
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции 3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 452b, 0,060 г, 0,130 ммоль) с гидроксиламингидрохлоридом, в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения 280а, с получением белого твердого вещества (0,011 г, 17,1%), которой использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,32 мин, [М+Н]+=496,2; HRMS (ESI): рассч. для C30H34N5O2 [М+Н]+ m/z 496,2702; обнаружено 496,2720.
Пример 453: 3-(3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-[ 1,1'бифенил]-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он.
Указанное в заголовке соединение получали путем реакции (2)-3-(6-((2-бутил-4-оксо-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)пиридин-3-ил)-N'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксимидамида (промежуточное соединение 453а, 0,011 г, 0,022 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для синтеза соединения согласно примеру 280, с получением белого твердого вещества (0,006 г, 51,8%).
LC-MS (методика Н): 1,36 мин, [М+Н]+=522,2;
1Н NMR (DMSO-d6) δ м.д. 12,63 (br s, 1H), 8,57 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,91-7,97 (m, 1H), 7,86-7,91 (m, 1H), 7,80-7,86 (m, 4H), 7,42-7,57 (m, 4H), 5,05 (s, 2H), 2,61-2,78 (m, 2Н), 1,76-2,03 (m, 8Н), 1,58 (dt, J=15,3, 7,6 Гц, 2Н), 1,32 (dq, J=15,0, 7,4 Гц, 2Н), 0,85 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 454: 2-бутил-3-((5'-фенокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1 -ен-4-он
Промежуточное соединение 454а: 2-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензил)-1,3-диазаспиро [4,4] нон-1 -ен-4-он
К суспензии гидрида натрия (60% в масле, 0,150 г, 3,75 ммоль) в DMF (7,5 мл) одной порцией добавляли 2-бутил-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.НС1 (0,357 г, 1,500 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 30 мин. К этой смеси по каплям добавляли раствор 2-(4(бромметил)фенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0,535 г, 1,800 ммоль) в DMF (2,5 мл) и перемешивание продолжали при к.т. в течение 1 ч. Летучие вещества затем удаляли в условиях пониженного давления с получением молочно-белой смолы, которую переносили в минимальный объем DCM и наносили на предколонку с силикагелем. Флэш-хроматография (ISCO/0-100% EtOAc-гексан) позволяла получить 2-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1ен-4-он (0,477 г, 77% выход) в виде прозрачной бесцветной смолы.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,63 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,15 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 4,68 (s, 2H), 2,26 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,82 (m, 6Н), 1,64 (m, 2Н), 1,43 (quint, J=7,4 Гц, 2Н), 1,26 (s, 12H), 1,22 (m, 2H), 0,76 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 454b: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5- 309 039493 фенокси-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Смесь 2-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1ен-4-она (0,060 г, 0,146 ммоль), 2-бром-4-феноксибензонитрила (промежуточное соединение 204а, 0,050 г, 0,183 ммоль) и 2 М Na2CO3 (0,183 мл, 0,383 ммоль) в толуоле-этаноле (9:1, 5 мл) барботировали потоком N2 в течение 5 мин в герметизируемом сосуде. К этой смеси добавляли Pd(Ph3P)4 (0,017 г, 0,015 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 95°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и органическую фазу отделяли, сушили (Na2SO4) и выпаривали с получением прозрачной смолы. Это вещество очищали методом флэш-хроматографии (ISCO/0100% EtOAc-DCM) с получением 4'-((2-этuл-5,7-диметuл-3Н-имидазо[4,5-b]πирuдuн-3-uл)метил)-5фенокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,039 г, 55,8% выход) в виде бесцветной смолы. Эту смолу лиофилизировали из ACN-H2O с получением белого твердого вещества, которое использовали в неизменном виде на следующей стадии. LC-MS (методика Н): 1,482 мин, [М+Н]+=478,1;
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,92 (d, J=8,6 Гц, 2Н), 7,54 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,28-7,24 (m, 3Н), 7,18 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 7,09 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7,05 (dd, J=2,7, 8,6 Гц, 1H), 4,74 (s, 2Н), 2,32 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,83 (m, 6Н), 1,66 (m, 2Н), 1,45 (quint, J=7,4 Гц, 2Н), 1,23 (m, 2Н), 0,75 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 454: 2-бутил-3-((5'-фенокси-2'-(1Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
К смеси 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-фенокси-[1,1'-бифенил]-2карбонитрила (0,015 г, 0,031 ммоль), TMS-N3 (0,044 мл, 0,314 ммоль) и оксида дибутилолова (0,016 г, 0,063 ммоль) в сосуде емкостью 4 мл добавляли толуол (2 мл). Сосуд быстро барботировали N2 и затем его герметично закупоривали и смесь перемешивали при 120°С (температура блока) в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали и остаточную смолу переносили в DMF (подкисляли 10 каплями АсОН) и фильтровали с использованием 0,45 мкм шприцевого фильтра. Фильтрат подвергали очистке методом преп. LC (методика D) и содержащие продукт фракции объединяли и выпаривали с получением смолы. Это вещество лиофилизировали из ACN-H2O с получением 2-бутил-3-((5'-фенокси-2'-(1H-тетрαзол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (0,009 г, 55,0% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,388 мин, [М+Н]+=521,1; HRMS (ESI): рассч. для C31H33N6O2 [M+H]+ m/z 521,2665; обнаружено 521,2672.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 7,65 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,44 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,21 (t, J=7,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,12 (dd, J=2,3, 8,2 Гц, 1H), 7,05 (s, 5Н), 4,64 (s, 2Н), 2,25 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,81 (m, 6H), 1,63 (m, 2H), 1,43 (quint, J=7,4 Гц, 2Н), 1,22 (m, 2H), 0,75 (t, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 455: 2-бутил-3-((5'-((4-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он
Промежуточное соединение 455а: 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5гидрокси-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
ОН (455а)
В сосуде емкостью 15 мл поток Ar пропускали через смесь 2-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)бензил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (промежуточное соединение 454а, 0,259 г, 0,63 ммоль), 2-бром-4-гидроксибензонитрила (0,15 г, 0,76 ммоль) и 2М Na2CO3 (0,95 мл, 1,9 ммоль) в смеси толуола (3 мл) и этанола (0,3 мл) в течение 5 мин. К этой смеси добавляли Pd(PPh3)4 (0,036 г, 0,032 ммоль) и Ar повторно барботировали через смесь в течение еще 5 мин. Сосуд затем герметично закупо
- 310 039493 ривали и смесь нагревали при 95 °С в течение 12 ч. Смесь позволяли охладиться до к.т. и добавляли насыщенный водный хлорид аммония (20 мл) и EtOAc (20 мл). Органическую фазу отделяли и водный слой повторно экстрагировали добавлением EtOAc (2x20 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали с использованием элюирования через 12 г RediSep колонку на приборе ISCO 0-100% EtOAc-DCM с получением указанного в заголовке соединения (0,070 г, 27,7% выход).
LC-MS (методика Н): 1,25 мин, [М+Н]+=402,2.
Промежуточное соединение 455b: 4-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5((4-метилпиридин-2-ил)окси)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В конической колбе емкостью 2 мл поток Ar пропускали через суспензию 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-гидрокси-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,038 г, 0,095 ммоль), 2-хлор-4-метилпиридина (0,025 мл, 0,28 ммоль) и карбоната цезия (0,093 г, 0,28 ммоль) в толуоле (0,24 мл). Через 5 мин палладациклический предкатализатор J009 PreCat (0,0015 г, 1,6 мкмоль) добавляли и Ar барботировали через смесь в течение еще 5 мин. Сосуд затем герметично закупоривали и нагревали при 100°С в течение 24 ч. Смеси затем позволяли охладиться до к.т. насыщенным водным хлоридом аммония (5 мл) и добавляли EtOAc (10 мл) и отделенный водный слой экстрагировали добавлением EtOAc (2x10 мл). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (безводный MgSO4), фильтровали и выпаривали. Полученный остаток очищали с использованием элюирования через 24 г RediSep колонку на приборе ISCO 0-100% EtOAc-DCM с получением 4'-((2-бутил-4-оксо1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3-ил)метил)-5-((4-метилпиридин-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,026 г, 55,8% выход).
LC-MS (методика Н): 1,33 мин, [М+Н]+=493,2.
HRMS (ESI): рассч. для C31H33N4O2 [М+Н]+ m/z 493,2598; обнаружено: 493,2580.
Пример 455: 2-бутил-3-((5'-((4-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1-бифенил]-4ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-он.
В коническую колбу емкостью 2 мл добавляли 4'-((2-бутил-4-оксо-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-3ил)метил)-5-((4-метилпиридин-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (0,026 г, 0,053 ммоль), оксид дибутилолова (0,014 г, 0,058 ммоль) и TMS-N3 (0,056 мл, 0,42 ммоль) в толуоле (0,3 мл) и герметично закупоренный сосуд нагревали при 100°С в течение 12 ч. Смеси затем позволяли охладиться до к.т. и летучие вещества удаляли в условиях пониженного давления. Остаток растворяли в DMSO и смесь фильтровали (0,46 мкм шприцевого фильтра) и фильтрат очищали методом препаративной HPLC (методика D) с получением 2-бутил-3-((5'-((4-метилпиридин-2-ил)окси)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]4-ил)метил)-1,3-диазаспиро[4,4]нон-1-ен-4-она (0,014 г, 50,2%) в виде твердого вещества. LC-MS (методика Н): 1,28 мин, [М+Н]+=536,2.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,05 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,69 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,24 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,01 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,36 (s, 3Н), 2,27 (t, J=7,4 Гц, 2Н), 1,84 (m, 6 Н), 1,64 (m, 2Н), 1,45 (q, J=7,4 Гц, 2Н), 1,24 (m, 2Н), 0,78 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 456: 5-(4-((3,5-диметил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-[1,Γ:3',Γ'-терфенил]-4'-ил)-2Hтетразол
Промежуточное соединение 456а: 1-(4-бромбензил)-3,5-диметил-H-1,2,4-триазол
- 311 039493
В круглодонной колбе емкостью 50 мл в атмосфере N2 при 0°С гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,184 г, 4,60 ммоль) добавляли к раствору 3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола (0,311 г, 3,20 ммоль) в DMF (12 мл) и смесь перемешивали в течение 20 мин. 4-Бромбензилбромид (0,960 г, 3,84 ммоль) затем добавляли к смеси и перемешивание продолжали при к.т. в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем вливали в H2O и продукт экстрагировали добавлением EtOAc (х3). Объединенный органический экстракт промывали H2O (х3) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали на ISCO с использованием 40 г колонки (0-20% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,382 г, 1,44 ммоль, 45% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC (методика В): 1,538 мин. MS (APCI): рассч. для C11H13BrN3 [М+Н]+ m/z 266,0, обнаружено 266,1.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,43-7,52 (m, 2Н), 7,00-7,08 (m, J=8,22 Гц, 2Н), 5,16 (s, 2H), 2,37 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 456b: 4-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-[1,Γ:3',Γ'терфенил]-4'-карбонитрил
В герметизируемом сосуде емкостью 5 мл раствор 1-(4-бромбензил)-3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола (0,059 г, 0,22 ммоль) и 3-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-[1,1'-бифенил]-4-карбонитрила (промежуточное соединение 268с, 0,078 г, 0,27 ммоль) в смеси этанола (0,2 мл) и толуола (1,8 мл) барботировали потоком N2 в течение 10 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,026 г, 0,022 ммоль) и 2М водный Na2CO3 (0,33 мл, 0,66 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 100°С в течение 1,75 ч. После выдерживания при к.т. в течение 16 ч, смесь разбавляли в EtOAc и фильтровали через Celite®. Фильтрат затем концентрировали досуха и остаток очищали на ISCO с использованием 12 г колонки (0-5% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,096 г, 0,18 ммоль, 70% чистота, 83% выход), загрязненного трифенилфосфиноксидом, в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,985 мин. MS (APCI): рассч. для C24H21N4 [М+Н]+ m/z 365,2, обнаружено 365,2.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,84 (d, J=7,83 Гц, 1H), 7,65-7,71 (m, 3Н), 7,59-7,65 (m, 3Н), 7,457,51 (m, 3Н), 7,31 (d, J=8,22 Гц, 2Н), 5,30 (s, 2H), 2,43 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н).
Пример 456: 5-(4-((3,5-диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]-4'-ил)-2Hтетразол.
В сосуде в атмосфере N2 смесь 4-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-[1,1':3',1-терфенил]4'-карбонитрила (0,040 г, 0,077 ммоль), оксида дибутилолова (0,034 г, 0,14 ммоль) и TMS-N3 (0,180 мл, 1,36 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 16,5 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в МеОН и полученную смесь концентрировали досуха. Неочищенный остаток растворяли в DMF и очищали дважды методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D) и продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,019 мг, 0,046 ммоль, 60% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,838 мин. MS (APCI): рассч. для C24H22N7 [М+Н]+ m/z 408,2, обнаружено 408,1.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,10 (d, J=8,22 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=1,76, 8,02 Гц, 1H), 7,63-7,72 (m, 3Н), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 1H), 7,16-7,23 (m, 2H), 6,96-7,05 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,27 (s, 3Н), 2,08 (s, 3Н).
Пример 457: 5-(4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-5-(4-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'бифенил]-2-ил)-2H-тетразол
- 312 039493
Промежуточное соединение 457а: 4'-((3,5-диметил-1П-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-фтор-[1,1'бифенил]-2-карбонитрил
В герметизируемом сосуде емкостью 5 мл раствор 1-(4-бромбензил)-3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола (0,165 г, 0,620 ммоль) и 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,229 г, 0,927 ммоль) в смеси этанола (0,6 мл) и толуола (5,4 мл) барботировали потоком N2 в течение 20 мин. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,072 г, 0,062 ммоль) и 2М водный Na2CO3 (0,93 мл, 1,860 ммоль), сосуд герметично закупоривали и смесь перемешивали при 100°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли EtOAc и полученную смесь фильтровали через Celite®. Фильтрат затем концентрировали досуха и остаток очищали дважды на ISCO с использованием 40 г колонки (0-5% MeOHDCM). Полученное вещество растворяли в DMF и повторно очищали методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D) и полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,094 г, 0,31 ммоль, 50% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,617 мин. MS (APCI): рассч. для C18H16FN4 [М+Н]+ m/z 307,1, обнаружено 307,1.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,78 (dd, J=5,67, 8,41 Гц, 1H), 7,52-7,57 (m, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 457b: 4'-((3,5-диметил-Ш-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(4-метил-Шпиразол-1 -ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуде в атмосфере N2 смесь 4'-((3,5-диметил-1П-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-фтор-[1,1'бифенил]-2-карбонитрила (0,038 г, 0,12 ммоль), 4-метил-1H-пиразола (0,020 мл, 0,24 ммоль) и карбоната калия (0,040 г, 0,29 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Дополнительное количество 4-метил-1H-пиразол (0,020 мл, 0,24 ммоль) добавляли и смесь нагревали при 100°С в течение еще 3 суток. Охлажденную смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,050 мл) и раствор очищали методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D). Полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,038 г, 0,10 ммоль, 84% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,828 мин. MS (APCI): рассч. для C22H21N6 [М+Н]+ m/z 369,2, обнаружено 369,2.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,77-7,84 (m, 3Н), 7,73 (dd, J=2,20, 8,40 Гц, 1H), 7,58-7,63 (m, 3Н), 7,28-7,33 (m, 2H), 5,30 (s, 2H), 2,43 (s, 3Н), 2,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H).
Пример 457: 5-(4'-((3,5-диметил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-5 -(4-метил-1 H-пиразол-1 -ил)-[ 1,1'бифенил]-2-ил)-2H-тетразол.
В сосуде в атмосфере N2 смесь 4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(4-метил-1Hпиразол-1-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,036 г, 0,098 ммоль), оксида дибутилолова (0,031 г, 0,13 ммоль) и TMS-N3 (0,13 мл, 0,98 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при 120°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в МеОН и полученную смесь концентрировали досуха. Неочищенное вещество растворяли в DMF и очищали дважды методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D) и полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,027 г, 0,066 ммоль, 67% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,632 мин. MS (APCI): рассч. для C22H22N9 [М+Н]+ m/z 412,2, обнаружено 412,2.
1H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,49 (s, 1H), 7,99 (dd, J=8,4, 2,2 Гц, 1H), 7,92 (d, J 2,0 Гц, 1H), 7,77 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 4H), 5,27 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Пример 45 8: 2-(4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-6-(2П-тетразол-5-ил)-[1,1 '-бифенил]3 -ил) -4 -метилпиридин
- 313 039493
Промежуточное соединение бифенил]-2-карбонитрил
458а: 5-бром-4'-((3,5-диметил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-[1,1 '-
В круглодонную колбу емкостью 25 мл в атмосфере N2 при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,059 г, 1,48 ммоль) к раствору 3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола (0,112 г, 1,15 ммоль) в DMF (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. К этой смеси затем добавляли 5-бром-4'(бромметил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил (I-002, 0,407 г, 1,16 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 3,5 ч. Полученную смесь затем вливали в H2O и продукт экстрагировали добавлением EtOAc (х3). Объединенный органический экстракт промывали H2O (х3) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали на ISCO с использованием 40 г колонка (0-5% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,248 мг, 0,675 ммоль, 59% выход) в виде бесцветной смолы. LC (методика В): 1,795 мин. MS (APCI): рассч. для C18H16BrN4 [М+Н]+ m/z 367,1, обнаружено 367,0.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,66 (dd, J=0,78, 1,57 Гц, 1H), 7,61-7,63 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 2Н), 7,28-7,31 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 2,42 (s, 3Н), 2,38 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 458b: 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4'-((3,5-диметил-1H1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В герметизируемом сосуде емкостью 5 мл смесь 5-бром-4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,079 г, 0,22 ммоль) и 5,5,5',5'-тетраметил-2,2'-би(1,3,2диоксаборинана) (0,122 г, 0,540 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) барботировали потоком N2 в течение 10 мин. К этой смеси добавляли XPhos Pd G2 (0,030 г, 0,038 ммоль) с последующим добавлением KOAc (0,066 г, 0,67 ммоль) и смесь нагревали при 85°С в течение 2,75 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в H2O, продукт экстрагировали добавлением EtOAc (х3) и объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали на ISCO с использованием 25 г колонки (0-5% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,106 г, 0,169 ммоль, 64% чистота, 79% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,534 мин. MS (APCI): рассч. для C18H18BN4O2 [M-C5H10O2+20H]+ m/z 333,2, обнаружено 333,1.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,90 (s, 1H), 7,85 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,73 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,547,59 (m, 2Н), 7,27 (d, J=8,2 Гц, 2Н), 5,28 (s, 2H), 3,79 (s, 4H), 2,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,04 (s, 6H).
Промежуточное соединение 458с: 4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(4метилпиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил
- 314 039493
В герметизируемом сосуде емкостью 5 мл смесь 5-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-4'-((3,5диметил-1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,068 г, 0,17 ммоль) и 2-бром-4метилпиридина (0,060 мл, 0,54 ммоль) в DME (2 мл) барботировали потоком N2 в течение 10 мин. К этой смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,024 г, 0,021 ммоль) и 2М водный Na2CO3 (0,35 мл, 0,70 ммоль) и смесь нагревали при 85°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали досуха и остаток очищали на ISCO с использованием 25 г колонки (0-10% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,064 г, 0,17 ммоль, 100% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC (методика В): 1,579 мин. MS (APCI): рассч. для C24H22N5 [М+Н]+ m/z 380,2, обнаружено 380,2.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,57 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,25-8,32 (m, 2H), 8,03-8,09 (m, 2H), 7,647,69 (m, 2H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,29 (d, J=5,1 Гц, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,15 (s, 3Н), 3,13 (s, 3Н), 2,19 (s, 3Н).
Пример 458: 2-(4'-((3,5-диметил- 1H-1,2,4-триазол-1 -ил)метил)-6-(2H-тетразол-5 -ил)-[1,1 '-бифенил] 3 -ил)-4-метилпиридин.
В сосуде в атмосфере N2 смесь 4'-((3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил)-5-(4-метилпиридин-2ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,064 г, 0,17 ммоль), оксида дибутилолова (0,052 г, 0,21 ммоль) и TMS-N3 (0,23 мл, 1,73 ммоль) в толуоле (3,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в МеОН и полученную смесь концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали дважды методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D) и полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,035 г, 0,082 ммоль, 49% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,281 мин. MS (APCI): рассч. для C24H23N8 [М+Н]+ m/z 423,2, обнаружено 423,1.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,55 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,27 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,19 (d, J=1,6 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,25 (d, J=5,1 Гц, 1H), 7,11-7,21 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 2,41 (s, 3Н), 2,35 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н).
Пример 459: 5-(5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил)-[1,1'бифенил]-2-ил)-2H-тетразол
Промежуточное соединение 459а: 4-(4-бромбензил)-3-метил-4Н-1,2,4-триазол
В круглодонной колбе емкостью 100 мл, оборудованной обратным холодильником, смесь триэтилортоформиата (0,5 мл, 3,01 ммоль), ацетогидразида (0,219 г, 2,96 ммоль) и DBU (0,33 мл, 2,19 ммоль) в ксилоле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 1,5 ч. Реакционной смеси позволяли охладиться до к.т. и затем добавляли (4-бромфенил)метанамингидрохлорид (0,445 г, 2,00 ммоль). Реакционную смесь затем повторно нагревали с обратным холодильником в течение 19 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли EtOAc, промывали H2O и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали досуха. Остаток очищали на ISCO с использованием 40 г колонки (0-5% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г, 0,79 ммоль, 40% выход) в виде беловатого твердого вещества. LC (методика В): 1,342 мин. MS (APCI): рассч. для C10HnBrN3 [М+Н]+ m/z 252,0, обнаружено 252,1.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,09 (s, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, J=8,61 Гц, 2Н), 5,05 (s,
- 315 039493
2H), 2,39 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 459b: 5-фтор-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил)-[1,1'-бифенил]2-карбонитрил
N-N
F (459b)
В герметизируемом сосуде емкостью 5 мл раствор 4-(4-бромбензил)-3-метил-4H-1,2,4-триазола (0,148 г, 0,59 ммоль) и 4-фтор-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила (0,215 г, 0,87 ммоль) в смеси этанола (0,6 мл) и толуола (5,4 мл) барботировали потоком N2 в течение 20 мин. К этой смеси добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,066 г, 0,057 ммоль) и 2М водный Na2CO3 (0,88 мл, 1,760 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3,5 ч. Охлажденную смесь разбавляли в EtOAc и затем фильтровали через Celite®. Фильтрат концентрировали досуха и остаток очищали на ISCO с использованием 40 г колонки (0-10% MeOH-DCM) с получением указанного в заголовке соединения (0,138 г, 0,47 ммоль, 80% выход) в виде желтоватого твердого вещества. LC (методика В): 1,476 мин. MS (APCI): рассч. для C17H14FN4 [М+Н]+ m/z 293,1, обнаружено 293,1.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,16 (s, 1H), 7,80 (dd, J=5,48, 8,22 Гц, 1H), 7,59 (d, J=8,22 Гц, 2Н), 7,16-7,26 (m, 4H), 5,18 (s, 2H), 2,44 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 459с: 5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4ил)метил)-[1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
В сосуде в атмосфере N2 смесь 5-фтор-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2карбонитрила (0,043 г, 0,15 ммоль), 4-метил-1H-пиразола (0,020 мл, 0,24 ммоль) и карбоната калия (0,047 г, 0,34 ммоль) в DMF (2 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч. Дополнительное количество 4-метил1H-пиразол (0,020 мл, 0,24 ммоль) добавляли и нагревание продолжали при той же температуре в течение 3 суток. Охлажденную реакционную смесь подкисляли муравьиной кислотой (0,050 мл) и эту смесь очищали методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D). Полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,043 г, 0,12 ммоль, 82% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,698 мин. MS (APCI): рассч. для C21H19N6 [М+Н]+ m/z 355,2, обнаружено 355,1.
1Н NMR (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,16 (s, 1H), 7,79-7,87 (m, 3Н), 7,74 (dd, J=1,90, 8,60 Гц, 1H), 7,617,66 (m, 2Н), 7,60 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 5,19 (s, 2H), 2,44 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н).
Пример 459: 5-(5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4-ил)метил)-[1,1'бифенил]-2-ил)-2H-тетразол.
В сосуде в атмосфере N2 смесь 5-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)-4'-((3-метил-4H-1,2,4-триазол-4ил)метил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрила (0,043 г, 0,12 ммоль), оксида дибутилолова (0,038 г, 0,15 ммоль) и TMS-N3 (0,160 мл, 1,21 ммоль) в толуоле (3,5 мл) перемешивали при 120°С в течение 17 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в МеОН и эту смесь концентрировали досуха. Неочищенное вещество очищали дважды методом обращенно-фазовой препаративной LC (методика D) и полученный продукт лиофилизировали из ACN-H2O с получением указанного в заголовке соединения (0,022 г, 0,056 ммоль, 47% выход) в виде белого твердого вещества. LC (методика В): 1,513 мин. MS (APCI): рассч. для C21H20N9 [M+H]+ m/z 398,2, обнаружено 398,1.
1Н NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 8,53 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,92 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 5,23 (s, 2H), 2,27 (s, 3Н), 2,11 (s, 3Н).
Пример 460: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1':3',1-терфенил]-4-ил)метил)-2,6-диметилпиримидин4(3Н)-он
- 316 039493
Промежуточное соединение 460а: 5-бром-4'-((2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил)-[1,Гбифенил]-2-карбонитрил
Me
Me
Br (460а)
2,6-Диметилпиримидин-4(3Н)-он (0,250 г, 2,014 ммоль) растворяли в DMF (3,66 мл). Добавляли NaH (0,366 г, 9,15 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 15 мин. Промежуточное соединение I002 (0,643 г, 1,831 ммоль) добавляли. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и разбавляли EtOAc и промывали насыщенным NH4Cl затем насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 40 г колонка с силикагелем, 25 мин градиент 0-100% EtOAc в гексанах) с получением промежуточного соединения 460а (0,180 г, 0,456 ммоль, 25% выход) в виде белого твердого вещества. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,85 мин, MS (ESI) m/z: 384,5 (М+Н)+.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,61 (m, 3Н), 7,40 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (s, 3Н). Соединение содержит остаток исходного вещества.
Промежуточное соединение 460b: 4'-((2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил)-5-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Me
Me
χΒ4 О О Ме-4—(-Me Me7 Me (460b)
Промежуточное соединение 460а (0,400 г, 1,015 ммоль), бис(пинаколато)диборан (0,515 г, 2,029 ммоль), X-Phos (0,048 г, 0,101 ммоль), Pd2(dba)3 (0,093 г, 0,101 ммоль) и KOAc (0,498 г, 5,07 ммоль) рас творяли в диоксане (10,15 мл). Реакционную смесь нагревали при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (ISCO, 24 г колонка с силикагелем, 19 мин градиент 0-100% EtOAc в DCM) с получением промежуточного соединения 460b (0,235 г, 0,535 ммоль, 53%) LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,65 мин, MS (ESI) m/z: 360,0 (М+Н)+. Массу бороновой кислоты определяли в LC-MS.
1H NMR (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (dd, J=7,6, 1,0 Гц, 1H), 7,75 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,43-7,38 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,48-5,45 (m, 2H), 2,61 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 1,35 (s, 12H).
Промежуточное соединение 460с: 4-((2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил)-[1,Г:3',1терфенил]-4'-карбонитрил
- 317 039493
Промежуточное соединение 460b (35 мг, 0,079 ммоль), бромбензол (37,4 мг, 0,238 ммоль) и предкатализатор 2-го поколения XPHOS (6,24 мг, 7,93 мкмоль) растворяли в толуоле (0,1269 мл), EtOH (317 мкл) и растворе трифосфата калия (79 мкл, 0,159 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество использовали в неизменном виде без дальнейшей очистки в следующей реакции. Промежуточное соединение 460с (0,030 г, 0,077 ммоль, 97%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,93 мин, MS (ESI) m/z: 392,2 (М+Н)+.
Пример 460: 3-((6'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1 ':3', 1 -терфенил]-4-ил)метил)-2,6-диметилпиримидин4(3Н)-он.
В сосуд, содержащий промежуточное соединение 460с (0,030 г, 0,077 ммоль), добавляли оксид дибутилолова (50,9 мг, 0,204 ммоль) и толуол (3 мл) с последующим добавлением азидотриметилсилана (0,068 мл, 0,511 ммоль). Реакционную смесь герметично закупоривали и нагревали при 100°С за взрывозащитным экраном в течение ночи. МеОН добавляли к реакционной смеси с последующим добавлением EtOAc. CAN (10% водный) (560 мг, 1,022 ммоль) добавляли до прекращения газообразования. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили сульфатом натрия и концентрировали. Остаток растворяли в DMF и неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость элюции: 20 мл/мин с получением соединения согласно примеру 460 (1,6 мг, 0,0036 ммоль, 3,6% выход).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,82 мин, MS (ESI) m/z: 435,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 7,87 (br d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (br d, J=7,7 Гц, 2Н), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,52 (br t, J=7,5 Гц, 2H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,41 (br d, J=7,8 Гц, 2Н), 7,23 (br d, J=7,8 Гц, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали.
Пример 461: 2,6-диметил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-4ил)метил)пиримидин-4(3Н)-он
Me
Me
Me (Пр. 461)
Промежуточное соединение 461а: 4'-((2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил)-5-(4метилпиридин-2-ил)-[ 1,1 '-бифенил]-2-карбонитрил
Me
Me
Me (461а)
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 460с с использованием промежуточного соединения 460b (0,035 г, 0,079 ммоль) и 2-бром-4-метилпиридина (0,041 г, 0,238 ммоль) с
- 318 039493 получением промежуточного соединения 461а (0,030 г, 0,074 ммоль, 93%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,72 мин, MS (ESI) m/z: 407,1. Использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии.
Пример 461: 2,6-диметил-3-((5'-(4-метилпиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4ил)метил)пиримидин-4(3Н)-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 460 с использованием промежуточного соединения 461а (0,030 г, 0,074 ммоль). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость элюции: 20 мл/мин с получением с получением соединения согласно примеру 461. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,60 мин, MS (ESI) m/z: 450,3.
Пример 462: 3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2,6диметилпиримидин-4(3Н)-он
Me N v ОМе (Пр. 462)
Промежуточное соединение 462а: 4'-((2,4-диметил-6-оксопиримидин-1(6Н)-ил)метил)-5-(4метоксипиридин-2-ил)-[1,1'-бифенил]-2-карбонитрил Ме
‘ОМе (462а)
Синтезировали аналогичным образом промежуточному соединению 460с с использованием промежуточного соединения 460b (0,035 г, 0,079 ммоль) и 2-бром-4-метоксипиридина (0,044 г, 0,238 ммоль) с получением промежуточного соединения 462а (0,030 г, 0,071 ммоль, 90%). Использовали без дальнейшей очистки на следующей стадии. LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,65 мин, MS (ESI) m/z: 423,1.
Пример 462: 3-((5'-(4-метоксипиридин-2-ил)-2'-(2Н-тетразол-5-ил)-[1,1'-бифенил]-4-ил)метил)-2,6диметилпиримидин-4(3Н)-он.
Синтезировали аналогичным образом примеру 460 с использованием промежуточного соединения 462а (0,030 г, 0,071 ммоль). Неочищенное вещество очищали методом препаративной LC-MS при следующих условиях: колонка: XBridge С18, 19x200 мм, частицы размером 5 мкм; подвижная фаза А: 5:95 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; подвижная фаза В: 95:5 ACN: H2O с 0,1% трифторуксусной кислоты; скорость элюции: 20 мл/мин с получением с получением соединения согласно примеру 462 (0,0008 г, 0,0014 ммоль, 1,5%).
LC-MS (методика А2): Вр. удерж. = 0,57 мин, MS (ESI) m/z: 466,2.
1H NMR (500 МГц, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J=5,6 Гц, 1H), 8,07 (br d, J=7,9 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,32 (br d, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,21 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,96-3,91 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,34 (s, 3Н). Один способный к обмену протон не наблюдали.
III. Биология.
Способы.
Анализ мембранного радиолигандного связывания.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения соединения-агонисты смещенной активности AT1R оценивали на их способность непосредственно взаимодействовать с AT1R или AT2R с использованием выделенных клеточных мембран для изучения способности этих соединений конкурировать с меченым радиоактивным изотопом AII за связывание с рецептором.
Препарат мембран для анализов связывания.
Клетки HEK293, стабильно экспрессирующие либо hATIR, либо hAT2R, выращивали до слияния в
- 319 039493 культуральной среде (DMEM, 10% FBS, 1% пенициллин/стрептомицин, 250 мкг/мл G418). Клетки промывали PBS, отделяли с помощью 5 мМ EDTA в PBS при температуре 37°С, переносили в ледяные центрифугирующие пробирки и осаждали в течение 5 мин при 300g, температуре 4°С. Клеточные осадки ресуспендировали в буфере для холодной гомогенизации (50 мМ HEPES, рН 7,4 (КОН), 2 мМ EDTA, коктейль ингибитора протеазы), и мембраны получали дифференциальным центрифугированием (500g в течение 5 мин, а затем 45000g в течение 20 мин при температуре 4°С), после чего проводили лизис клеток на льду с помощью гомогенизатора Janke & 120 Kunkel Ultra-Turrax T25 при максимальной скорости, трижды по 7 секунд. Конечный осадок повторно суспендировали в буфере для гомогенизации, гомогенизировали 3 раза иглой 25g, замораживали на сухом льду и хранили при температуре -80°С.
Связывание меченого радиоактивным изотопом лиганда с использованием технологии Scintillation Proximity Assays (SPA).
Равновесные конкурентные анализы проводили в инкубационном буфере (50 мМ HEPES, рН 7,4 (КОН), 0,0001% (мас./об.) BSA, 10 мМ MgCl2), содержащем десять отдельных концентраций конкурирующих лигандов в DMSO (сохраняли на уровне <1% на лунку для инкубации), 5 нМ [3Н]ангиотензина II (36,7 Ки/ммоль, 1 мКи/мл), 15 мкг препарата мембран и 0,5 мг гранул агглютинина из проростков пшеницы SPA (WGA) в конечном объеме 100 мкл. Общее (Т) и неспецифическое (NS) связывание определяли в отсутствие 3 мкМ немеченого ангиотензина II и в его присутствии, соответственно. Анализы проводили в течение 60 мин при комнатной температуре с перемешиванием. Связанную радиоактивность подсчитывали в планшетном счетчике PerkinElmer MicroBeta в течение 1 мин на лунку после 30-минутной регулировки в темноте. В этих условиях общее связывание составляло <10% от общего меченого радиоактивным изотопом лиганда, а окно специфического связывания (общее минус неспецифическое связывание) было >8 раз. На клеточных мембранах нерекомбинантных HEK293 не было окна специфического связывания. Количество подсчетов в минуту (cpm), полученное с помощью счетчика, преобразовывали в процентное содержание специфического связывания [3Н] ангиотензина II в соответствии с формулой ((образец - NS)/(T - NS))x100. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали посредством выражения процента остаточного специфического связывания в виде функции концентрации конкурента с использованием 4-параметрического логистического уравнения (программное обеспечение IDBS ActivityBase) для определения IC50, т.е. концентрации конкурирующего лиганда, необходимой для снижения специфического связывания меченого радиоактивным изотопом лиганда на 50%. Наконец, аффинность связывания конкурирующих лигандов (Ki) рассчитывали по IC50/Q + ([меченый радиоактивным изотопом лиганд]/Kd), где Kd представляет собой константу аффинности к ангиотензину II, определенную ранее с помощью анализа насыщения (n = 4).
Анализы передачи сигналов.
Согласно одному аспекту настоящего изобретения смещение передачи сигналов соединений оценивали путем сравнения относительной активности соединений в отношении активации путей передачи сигналов как β-аррестина, так и Gq. Для подтверждения смещения передачи сигналов соединения изучали в двух разных форматах анализа.
Анализы рекрутирования β-аррестина 2 и IP1 DiscoveRx.
Рекрутирование β-аррестина 2 к активированным рецепторам можно оценить с использованием способа ферментативной комплементации (Zhao, Jones et al. 2008). В этом случае в анализе ферментативной комплементации использовали клеточную линию β-аррестина AGTR1 Сно-Κι Pathunter DiscoveRx (Fremont, CA) и сопровождающие реагенты для обнаружения. Клетки (5000 на лунку) высевали в 1536-луночные планшеты (планшеты Cellocoat, Greiner Bio One, Monroe, NC) за 14-16 ч до каждого эксперимента в 20 мкл среды DMEM/F12 (Thermo-Fisher Scientific, Carlsbad, CA), содержащей инактивированную теплом 1% эмбриональную бычью сыворотку. Затем в лунки добавляли представляющие интерес соединения в различных концентрациях в объеме 200 нл, и клетки инкубировали в течение 90 мин при температуре 37°С. Реагент для обнаружения (10 мкл) добавляли в каждую лунку, и планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 1 ч перед измерением хемилюминесценции с использованием ридера EnVision Multilabel (Perkin-Elmer, Waltham, MA). Данные обрабатывают с использованием набора инструментов для Runmaster QCMulti. Строят по точкам кривые концентрация-эффект и оценивают EC50 (режим агониста) и IC50 (режим антагониста) с использованием 4-параметрического логистического уравнения. Активности соединений указывают в виде относительного процента по отношению к максимальному эффекту AII в анализах.
Активация Gq может быть оценена путем измерения накопления инозитолфосфатов (например, IP3, IP1), которые высвобождаются после активации фосфолипазы С с помощью Gq (Thomsen, Frazer et al. 2005). В настоящем изобретении авторы настоящего изобретения использовали клеточную линию βаррестина AGTR1 СНО-К1 Pathunter DiscoveRx, чтобы также измерить накопление IP1 в ответ на соединения. Накопление IP1 измеряли как в режиме агониста, так и в режиме антагониста. В режиме агониста клетки высевают, как указано выше, за 14-16 ч до эксперимента. Затем среду удаляют и добавляют соединения в различных концентрациях в конечном объеме 20 мкл. Клетки инкубируют при температуре 37°С в течение 90 мин. Накопление IP1 обнаруживают с использованием коммерческого теста HTRF в
- 320 039493 соответствии с инструкциями производителя (Cisbio, Bedford, MA). В частности, в каждую лунку добавляют 4 мкл раствора D2-конъюгата (разведенного 1:20 в буфере для анализа Cisbio HTRF) с последующим добавлением 4 мкл криптата анти-IP1, разведенного 1:20 в буфере для анализа HTRF, и планшеты инкубируют в течение 20 мин при комнатной температуре. 14 мкл из каждой лунки измеряют с использованием многоканального ридера Envision, а данные обрабатывают с использованием набора инструментов для Runmaster QCMulti. Строят по точками кривые концентрация-эффект и оценивают EC50 (режим агониста) и IC50 (режим антагониста), используя 4-параметрическое логистическое уравнение. Активность соединений указывают в виде относительного процента по отношению к максимальному эффекту AII в анализах.
Способность соединений вызывать антагонизм ответу IP1 AII в этом анализе измеряют путем предварительной инкубации клеток в течение 30 мин в 10 мкл буфера для анализа HTRF при температуре 37°С с последующим добавлением 10 мкл 1 нМ AII в каждую лунку, и планшеты инкубируют при температуре 37°С в течение 90 мин. Обнаружение и измерение флуоресценции выполняют, как указано выше. Активность соединения указывают в процентах ингибирования эффекта только AII.
Анализы BRET активации β-аррестина 2 и Gq.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения ассоциацию AT1R с сигнальными белками оценивают с использованием биолюминесцентных анализов резонансного переноса энергии флуоресценции (Stephane Angers, Ali Salahpour et al. 2002). Эта технология измеряет ассоциацию между биолюминесцентными и флуоресцентными белковыми метками.
Материалы.
Некоторые из плазмидных конструкций, использованных в экспериментах BRET, были описаны ранее. Вкратце, кодирующую последовательность в-аррестина2 сливали с люциферазой II Renilla для получения в-аррестин-2-Rluc (Quoyer, Janz et al. 2013). Мембранный нацеливающий мотив из K-Ras, мотив СААХ (GKKKKKKSKTKCVIM), сливали с GFP Renilla для создания плазмиды rGFP-CAAX (Namkung Y et al., Nat Commun (2016) 7, 12178). Люциферазу II Renilla вставляли в белок Gaq для получения Gaq-Rluc (Breton, Sauvageau et al. 2010). Белок Gy1 помечали GFP10 для получения GFP-Gy1 с использованием той же стратегии, которая описана ранее для GFP-Gy2 (Gales, Rebois et al. 2005). Gaqсвязывающий домен белка p63RhoGEF (аминокислоты 295-502) сливали с люциферазой II Renilla для создания P63-R1uc. Наконец, плазмидную конструкцию hAT1R, кодирующую рецептор, получали путем оптимизации кодирующей последовательности человеческого рецептора ангиотензина II (GeneOptimizer от ThermoFisher) и добавления искусственного отщепляемого сигнального пептида из бычьего пролактина (MDSKGSSQKGSRLLLLLVVSNLLLCQGVVS) в N-конец рецептора для увеличения экспрессии на клеточной поверхности.
Протоколы.
Биосенсорный анализ в-аррестина2.
Анализ BRET в-аррестина-2 исследовали в двух отдельных форматах, которые различались по уровню экспрессии AT1R. Для более высокой экспрессии рецептора клетки трансфицировали плазмидной ДНК в количестве 5 нг/лунку, а для более низкой экспрессии рецептора клетки трансфицировали плазмидной ДНК в количестве 0,04 нг/лунку. В любом случае клетки HEK293 культивировали в DMEM с добавлением пенициллина-стрептомицина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. За два дня до эксперимента BRET клетки HEK293 трансфицировали hAT1R (5 нг/лунка или 0,04 нг/лунка), а также βаррестином2-Rluc (1,25 нг/лунка) и rGFP-CAAX (12,5 нг/лунка) с использованием линейного полиэтиленимина 25 кДа (PEI) при соотношении РЕ1:ДНК 3:1. Трансфицированные клетки высевали непосредственно в 384-луночные планшеты при плотности 10000 клеток на лунку и поддерживали в культуре в течение следующих 48 ч.
Эксперименты BRET проводили впоследствии с использованием следующих процедур: клетки промывали один раз буфером Тироде (137 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 0,9 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 3,6 мМ NaH2PO4, 5,5 мМ глюкозы, 12 мМ NaHCO3 и 25 мМ HEPES, рН 7,4) и 20 мкл буфера Тироде добавляли в каждую лунку. Клетки уравновешивали в их новом буфере при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин. После периода уравновешивания субстрат из целентеразина сначала добавляли к клеткам, 10 мкл на лунку 3-кратного раствора целентеразина prolume purple (конечная концентрация 2 мкМ), сразу после чего добавляли соединение с использованием цифровой пипетки-дозатора HP D300 от Tecan (10 концентраций в одну повторность). Клетки инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем собирали показания BRET с использованием многорежимного ридера Spark10M от Tecan с фильтрами BRET2 360-440/505-575 для регистрации ответа агониста. Сигнал BRET определяли путем расчета отношения света, излучаемого GFP (505-575 нм), к свету, излучаемому Rluc (360-440 нм). Значения сигнала BRET преобразовывали в процент активации с использованием нестимулированного контроля как 0% и максимального ответа AngII как 100%. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали с этими нормированными значениями с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (программное обеспечение IDBS ActivityBase), чтобы определить EC50 различных соединений.
- 321 039493
Биосенсорный анализ Gq.
Клетки HEK293 культивировали в DMEM с добавлением пенициллина-стрептомицина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. За два дня до эксперимента BRET клетки HEK293 трансфицировали плазмидой экспрессии hAT1R (200 нг/лунку), а также Gaq-Rluc (100 нг/лунка), Ge1 (375 нг/лунка) и GFP-Gy1 (625 нг/лунка) с использованием линейного полиэтиленимина 25 кДа (PEI) в соотношении PET ДНК 3:1. Трансфицированные клетки непосредственно высевали в 96-луночные планшеты при плотности 35000 клеток на лунку и поддерживали в культуре в течение следующих 48 ч.
Эксперименты BRET проводили впоследствии с использованием следующих процедур: клетки промывали один раз буфером Тироде (137 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 0,9 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 3,6 мМ NaH2PO4, 5,5 мМ глюкозы, 12 мМ NaHCO3 и 25 мМ HEPES, рН 7,4) и 90 мкл буфера Тироде добавляли в каждую лунку. Клетки уравновешивали в их новом буфере при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин. После периода уравновешивания субстрат из целентеразина сначала добавляли к клеткам, 10 мкл на лунку 10-кратного раствора (целентеразин prolume purple в конечной концентрации 2 мкМ), сразу после чего добавляли соединение с использованием цифровой пипетки-дозатора HP D300 от Tecan (10 концентраций в одну повторность). Клетки инкубировали в течение 5 мин при комнатной температуре и затем собирали показания BRET, используя мультирежимный ридер Synergy Neo от BioTek с фильтрами BRET2 410/515, для регистрации ответа агониста. Затем клетки далее инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 20 мин (в общей сложности 25 мин периода предварительной инкубации с соединениями) перед добавлением фиксированной дозы AngII, соответствующей ЕС80. Второе считывание собирали через 5 мин после этого второго добавления с использованием многорежимного ридера Synergy Neo от BioTek с фильтрами BRET2 410/515 для регистрации ответа антагониста. Сигнал BRET определяли путем расчета отношения света, излучаемого GFP (515 нм), к свету, излучаемому Rluc (410 нм). Для анализа ответа агониста значения сигнала BRET преобразовывали в процент активации с использованием нестимулированного контроля как 0% и максимального ответа AngII как 100%. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали с этими нормированными значениями с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (программное обеспечение IDBS ActivityBase), чтобы определить EC50 различных соединений. В случае анализа антагонистического ответа значения сигнала BRET преобразовывали в процент ингибирования с использованием фиксированной дозы AngII (соответствующей EC80) как 0% и нестимулированного контроля как 100%. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали с этими нормированными значениями с использованием 4параметрического логистического уравнения (программное обеспечение IDBS ActivityBase), чтобы определить IC50 различных соединений.
Биосенсорный анализ Rho-GEF P63.
Оценку активации передачи сигналов Gq также определяли с использованием альтернативного формата BRET, нацеленного на рекрутирование Rho-GEF P63 после активации Gq. Его выполняли как в агонистическом, так и в антагонистическом режимах.
Клетки HEK293 культивировали в DMEM с добавлением пенициллина-стрептомицина и 10% эмбриональной бычьей сыворотки. За два дня до эксперимента BRET клетки HEK293 трансфицировали hAT1R (0,04 нг/лунку), а также P63-Rluc (1,25 нг/лунку) и rGFP-CAAX (12,5 нг/лунку) с использованием линейного полиэтиленимина 25 кДа (PEI) при соотношении РЕ1:ДНК 3:1. Трансфицированные клетки высевали непосредственно в 384-луночные планшеты при плотности 10000 клеток на лунку и поддерживали в культуре в течение следующих 48 ч.
Эксперименты BRET проводили впоследствии с использованием следующих процедур: клетки промывали один раз буфером Тироде (137 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 0,9 мМ KCl, 1 мМ MgCl2, 3,6 мМ NaH2PO4, 5,5 мМ глюкозы, 12 мМ NaHCO3 и 25 мМ HEPES, рН 7,4) и 20 мкл буфера Тироде добавляли в каждую лунку. Клетки уравновешивали в их новом буфере при комнатной температуре в течение по меньшей мере 30 мин. После периода уравновешивания субстрат из целентеразина сначала добавляли к клеткам, 10 мкл на лунку 3-кратного раствора целентеразина prolume purple (конечная концентрация 2 мкМ), сразу после чего добавляли соединение с использованием цифровой пипетки-дозатора HP D300 от Tecan (10 концентраций в одну повторность). Клетки инкубировали в течение 15 мин при комнатной температуре и затем собирали показания BRET с использованием многорежимного ридера Spark10M от Tecan с фильтрами BRET2 360-440/505-575 для регистрации ответа агониста. Затем клетки дополнительно инкубировали при комнатной температуре в течение дополнительных 10 мин (в общей сложности 25 мин периода предварительной инкубации с соединениями) перед добавлением фиксированной дозы AngII, соответствующей EC80. Второе считывание собирали через 15 мин после этого второго добавления с использованием многорежимного ридера Spark10M от Tecan с фильтрами BRET2 360-440/505-575 для регистрации ответа антагониста. Сигнал BRET определяли путем расчета отношения света, излучаемого GFP (505-575 нм), к свету, излучаемому Rluc (360-440 нм). Значения сигнала BRET преобразовывали в процент активации с использованием нестимулированного контроля как 0% и максимального ответа AngII как 100%. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали с этими нормированными значениями с использованием четырехпараметрического логистического уравнения (программное обеспече
- 322 039493 ние IDBS ActivityBase), чтобы определить EC50 различных соединений. В случае анализа антагонистического ответа значения сигнала BRET преобразовывали в процент ингибирования с использованием фиксированной дозы AngII (соответствующей EC80) в качестве 0% и нестимулированного контроля в качестве 100%. Сигмоидальные кривые концентрация-эффект получали с этими нормированными значениями с использованием 4-параметрического логистического уравнения (программное обеспечение IDBS ActivityBase), чтобы определить IC50 различных соединений.
Анализ выделенного аортального кольца крысы.
Самцов крыс массой приблизительно 225-250 г подвергали эвтаназии в соответствии с рекомендациями IACUC. Грудную аорту быстро удаляли и помещали в содержащий бикарбонатный буферный раствор холодный физиологический солевой раствор (PSS), содержащий 118,4 мМ NaCl, 4,6 мМ KCl, 1,2 мМ KH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 1,9 мМ CaCl2, 25,0 мМ NaHCO3 и 10,1 мМ глюкозы. Прикрепленную соединительную ткань аккуратно удаляли, а кольца разрезали на ширину приблизительно 3 мм. Эндотелий удаляли из кольца, надевая его на рассекающий зонд и осторожно катая на фильтровальной бумаге, насыщенной PSS. Каждое кольцо отдельно устанавливали для регистрации изометрической силы с использованием шарнирно-неподвижных опор из нержавеющей стали в системе инкубатора тканевых культур DMT720MO (ADInstruments; одну шарнирно-неподвижную опору соединяли с датчиком силы, а другую шарнирно-неподвижную опору соединяли с микрометром) для контроля длины ткани и Power Lab Chart Pro 8/35 для преобразователя. Кольца закрепляли на шарнирно-неподвижных опорах в отдельных камерах объемом 8 мл, содержащих PSS, поддерживаемых при температуре 37°С и аэрированных с 95% О25% СО2. Механические ответы регистрировали с использованием системы PowerLab.
Кольца аорты постепенно растягивали в течение 2-часового периода уравновешивания до предварительной нагрузки 2 г, которая поддерживалась на протяжении всего эксперимента. В течение этого периода уравновешивания кольца стимулировали 20 мМ KCl для определения сократимости. Отсутствие эндотелия затем определяли путем сжимания колец с фенилэфрином (РЕ; 30 нМ) до тех пор, пока не достигали устойчивого состояния сокращения. Затем к каждому кольцу добавляли 1 мкМ ацетилхолина (Ach), чтобы вызвать релаксацию. Если наблюдалось расслабление, его снова осторожно терли для удаления оставшегося эндотелия. Затем кольца тщательно промывали до тех пор, пока натяжение не возвращалось к предварительной нагрузке 2 г до начала экспериментального протокола.
Кольца предварительно обрабатывали (20 мин) исследуемыми изделиями для определения влияния на исходное сокращение. Кривую концентрация-эффект для AII получали в отсутствие и в присутствии различных концентраций исследуемых соединений путем воздействия на кольцо увеличивающимися концентрациями гормона и определения сократительного ответа. Между концентрациями силе позволяли увеличиваться до уровня устойчивого состояния перед добавлением следующей концентрации (приблизительно 5 мин). Если никаких изменений в силе не обнаруживали после 5-минутного воздействия данной концентрации, вводили следующую более высокую концентрацию. После наивысшей концентрации добавляли 60 мМ KCl для оценки максимального сократительного ответа ткани.
Все определения силы делали, предполагая, что уровень силы на базовой линии равен нулю, а максимальная сила, достигаемая в присутствии только AII (контрольное кольцо), составляет 100%. Сила сообщается относительно этих уровней. Значения ЕС50 (концентрация AII или соединения, которая вызывает 50% максимального ответа в этой ткани) определяли с использованием четырехпараметрического логистического уравнения с использованием программного обеспечения EXCELFit. Относительное сокращение AII max/KCl также определяют, чтобы определить, влияет ли данное соединение на максимальное сокращение AII. Анализ графика Шильда выполняли для любых соединений, которые вызывали значительный сдвиг вправо от кривой концентрация-эффект AII.
Получение выделенного работающего сердца крысы.
Крыс Sprague-Dawley (250-300 г) подвергали анестезии кетамином/ксилазином (25 мг/кг/15 мг/кг в/м соответственно) и гепарином (200 ед/кг, в/в). После индукции анестезии трахею обнажали, интубировали и животное механически вентилировали комнатным воздухом. Производили торакотомию в середине грудины, а ребра отодвигали, чтобы обнажить сердце. Перикард удаляли, а аорту очищали от любой соединительной ткани. Вокруг аорты перед ее раздвоением накладывали шелковый шов. Нижнюю полую вену зажимали чуть выше диафрагмы, и канюлю быстро вставляли в аорту и закрепляли швом. При вентиляции сердце перфузировали in situ с помощью канюли посредством ретроградной перфузии аорты. Канюлю соединяли с резервуаром, содержащим насыщенный кислородом бикарбонатный буфер Кресба-Хенселейта следующего состава: 118 мМ NaCl, 4,0 мМ KCl, 0,4 мМ NaH2PO4, 1,1 мМ MgCl2, 1,8 мМ CaCl2, 22 мМ NaHCO3, 5,0 мМ глюкозы, 0,038 мМ креатина и 2,0 мМ пировиноградная кислота при рН 7,4. После того как сердце было перфузировано, его осторожно вырезали из грудной клетки и переносили в аппарат изолированного сердца и перфузировали в режиме Лангендорфа буферным раствором при постоянном давлении (70 мм рт.ст.) и температуре (38 ± 0,2°С). Температуру окружающей среды вокруг препарата поддерживали посредством нагревания сосуда. В это время в левом предсердии делали небольшой разрез, в который вставляли и перевязывали другую канюлю. Этот нерабочий препарат запускали в течение 10 мин и затем преобразовывали в рабочую систему, переключая подачу перфузата из
- 323 039493 аорты в левую канюлю предсердия при гидростатическом давлении 12 мм рт. ст. (предварительная нагрузка). Работающее сердце через аортальный клапан выбрасывало перфузат в канюлю аорты. Гидростатическое давление в канюле аорты поддерживали на уровне 70 мм рт. ст. (после нагрузки) на протяжении всей рабочей фазы. Катетер Миллара (840-4079) вставляли в левый желудочек для регистрации давления левого желудочка (LVP), сократительной способности (+ dp/dt макс) и расслабления миокарда (-dP/dt мин).
После 20-минутного периода уравновешивания сердца подвергали 10-минутной глобальной изотермической ишемии и 60-минутной постишемической реперфузии. Сердца случайным образом распределяли в одну из двух групп: (1) контроль (без соединения); (2) соединение, перфузированное в течение 60 мин после постишемического периода. Поток левого предсердия и аорты измеряли с помощью встроенных ультразвуковых датчиков потока; ударный объем оценивали с использованием аортального потока и частоты сердечных сокращений. Все измеренные данные сохраняли и анализировали с помощью систем физиологических платформ Modular и Ponemah PLUGSYS.
Исследование острой сердечной функции у крыс.
Хирургическая подготовка.
Самцов крыс Sprague Dawley (200-300 г) подвергали анестезии с помощью коктейля кетаминаксилазина. Трахею интубировали и вентилировали кислородом комнатного воздуха. С левой стороны груди удаляли шерсть и дезинфицировали в соответствии со стандартной асептической процедурой. Крысу помещали на теплый хирургический стол и делали небольшой разрез на уровне 4-го и 5-го межреберного пространства. Карман нетугого кисетного шва, окружающий разрез, формировали с использованием викрилового шва с конической иглой, пронизанной через слои кожи и мышц. Проводили боковую торакотомию, идентифицировали область, содержащую левую нисходящую коронарную артерию, и шелковый шов 6-0 с конической иглой быстро наматывали под LAD и перманентно связывали двойным узлом. Инфаркт миокарда подтверждали побледнением ткани после перевязки сосудов. После закрытия кожно-мышечного слоя с использованием шовного ремня с эвакуацией пневмоторакса крысе давали обезболивающее средство, выдерживали в вытяжном колпаке в течение 24 ч и переносили обратно в корпус. Животных содержали в течение 4 недель после операции. Снижение сердечной функции каждого животного подтверждали ультразвуковой визуализацией до помещения в исследование.
В день исследования крыс подвергали анестезии 4% изофлураном, а хирургическую анестезию поддерживали 1,5-2% изофлураном. Левую бедренную артерию обнажали, выделяли и катетеризовали с помощью катетера давления Millar SPR-671 (1.4F), который продвигали в брюшную аорту для измерения кровяного давления в аорте. Правую яремную вену и правую общую сонную артерию обнажали через срединный разрез в передней части шеи. Правую яремную вену канюлировали с длиной РЕ50 для введения исследуемых веществ. Правую сонную артерию катетеризировали с помощью датчика давленияобъема 2F Millar (модель SPR-838), который вводили в левый желудочек для измерения давления и проводимости левого желудочка сердца.
Гемодинамический анализ.
После завершения хирургической подготовки животным давали уравновеситься перед введением носителя или исследуемого изделия в течение приблизительно 10-15 мин. Животные без стабильной проводимости желудочков в течение этого периода уравновешивания не использовали. Носитель или соединения вводили путем внутривенной инфузии в течение 15 мин. В течение этого периода с помощью программного обеспечения LabChart 7 (AD Instruments, Colorado Springs, CO) измеряли и собирали следующие параметры: частоту сердечных сокращений, артериальное давление в аорте и желудочковое давление. Объем удара, сердечный выброс, петли объем-давление, + dP/dt и τ автоматически рассчитывали на основе собранных данных с помощью программного обеспечения. После инфузии калибровку физиологического раствора (для расчета параллельной проводимости, Vp) выполняли в соответствии с инструкциями производителя (AD Instruments). У одной крысы в конце эксперимента из брюшной полой вены забирали 3 мл крови на 0,1 мл гепарина (1000 ед/мл) и использовали для построения стандартной кривой зависимости объема от проводимости. Уравнение для линии, построенной через эти точки, использовали для расчета объема по данным проводимости, собранным во время эксперимента. Это уравнение использовали для расчета данных объема из данных о проводимости, собранных от последующих крыс, исследованных в тот день.
Статистический анализ для определения различий выполняли на данных, усредненных за весь 15минутный период инфузии, с помощью t-критерия Стьюдента, сравнивающего данные о лечении носителем и соединением.
- 324 039493
Ссылки
Abraham, D. M., R. T. Davis, C. M. Warren, L. Мао, В. М. Wolska, R. J. Solaro and H. A. Rockman (2016). β-Arrestin mediates the Frank-Starling mechanism of cardiac contractility. Proceedings of the National Academy of Sciences 113(50): 14426-14431.
Aplin, M., G. L. Christensen, M. Schneider, A. Heydorn, S. Gammeltoft, A. L. Kjolbye, S. P. Sheikh and J. L. Hansen (2007). The Angiotensin Type 1 Receptor Activates Extracellular Signal-Regulated Kinases 1 and 2 by G Protein-Dependent and -Independent Pathways in Cardiac Myocytes and Langendorff-Perfused Hearts. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology 100(5): 289-295.
Bhatia, R. S., J. V. Tu, D. S. Lee, P. C. Austin, J. Fang, A. Haouzi, Y. Gong and P. P. Liu (2006). Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in a Population-Based Study. New England Journal of Medicine 355(3): 260-269.
Boerrigter, G., D. G. Soergel, J. D. Violin, M. W. Lark and J. C. Burnett (2012). TRV120027, a Novel β-Arrestin Biased Ligand at the Angiotensin II Type I Receptor, Unloads the Heart and Maintains Renal Function When Added to Furosemide in Experimental Heart Failure. Circulation: Heart Failure 5(5): 627-634.
Breton, В., Ё. Sauvageau, J. Zhou, H. Bonin, C. Le Gouill and M. Bouvier (2010). Multiplexing of Multicolor Bioluminescence Resonance Energy Transfer. Biophysical Journal 99(12): 4037-4046.
Brown, N. J. and D. E. Vaughan (1998). Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors. Circulation 97(14): 1411-1420.
Dandona, P., S. Dhindsa, H. Ghanim and A. Chaudhuri (2006). Angiotensin II and inflammation: the effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockade. J Hum Hypertens 21(1): 20-27.
De Witt, B. J., E. A. Garrison, H. C. Champion and P. J. Kadowitz (2000). L-163,491 is a partial angiotensin ATI receptor agonist in the hindquarters vascular bed of the cat. European Journal of Pharmacology 404(1):213-219.
Desai, A. S. and L. W. Stevenson (2012). Rehospitalization for Heart Failure: Predict or Prevent? Circulation 126(4): 501-506.
Farsang, C. (2011). Indications for and utilization of angiotensin receptor II blockers in patients at high cardiovascular risk. Vascular Health and Risk Management 7: 605-622.
Felker, G. M., J. Butler, S. P. Collins, G. Cotter, B. A. Davison, J. A. Ezekowitz, G. Filippatos, P. D. Levy, M. Metra, P. Ponikowski, D. G. Soergel, J. R. Teerlink, J. D. Violin, A. A. Voors and P. S. Pang (2015). Heart Failure Therapeutics on the Basis of a Biased Ligand of the Angiotensin-2 Type 1 Receptor. Rationale and Design of the BLAST-AHF Study (Biased Ligand of the Angiotensin Receptor Study in Acute Heart Failure) 3(3):193-201.
Felker, G. M., J. Butler, S. P. Collins, G. Cotter, B. A. Davison, J. A. Ezekowitz, G. Filippatos, P. D. Levy, M. Metra, P. Ponikowski, D. G. Soergel, J. R. Teerlink, J. D. Violin, A. A. Voors and P. S. Pang (2015). Heart Failure Therapeutics on the Basis of a Biased Ligand of the Angiotensin-2 Type 1 ReceptorRationale and Design of the BLAST-AHF Study (Biased Ligand of the Angiotensin Receptor Study in Acute Heart Failure). J ACC: Heart Failure 3(3): 193-201.
Fonarow, G. C., W. G. Stough, W. T. Abraham, N. M. Albert, M. Gheorghiade, В. H. Greenberg, С. M. O’Connor, J. L. Sun, C. W. Yancy and J. B. Young (2007). Characteristics, Treatments, and Outcomes of Patients With Preserved Systolic Function Hospitalized for Heart FailureA Report From the OPTIMIZE-HF Registry. Journal of the American College of Cardiology 50(8): 768-777.
- 325 039493
Gales, C., R. V. Rebois, M. Hogue, P. Trieu, A. Breit, T. E. Hebert and M. Bouvier (2005). Real-time monitoring of receptor and G-protein interactions in living cells. Nature Methods 2(3): 177-184.
Gheorghiade, Μ., M. Vaduganathan, G. C. Fonarow and R. O. Bonow (2013). Rehospitalization for Heart FailureProblems and Perspectives. Journal of the American College of Cardiology 61(4): 391-403.
Go, A. S., D. Mozaffarian, V. L. Roger, E. J. Benjamin, J. D. Berry, W. B. Borden, D. M. Bravata, S. Dai, E. S. Ford, C. S. Fox, S. Franco, H. J. Fullerton, C. Gillespie, S. M. Hailpern, J. A. Heit, V. J. Howard, M. D. Huffman, В. M. Kissela, S. J. Kittner, D. T. Lackland, J. H. Lichtman, L. D. Lisabeth, D. Magid, G. M. Marcus, A. Marelli, D. B. Matchar, D. K. McGuire, E. R. Mohler, C. S. Moy, Μ. E. Mussolino, G. Nichol, N. P. Paynter, P. J. Schreiner, P. D. Sorlie, J. Stein, T. N. Turan, S. S. Virani, N. D. Wong, D. Woo and Μ. B. Turner (2013). Heart Disease and Stroke Statistics—2013 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 127(1): e6-e245.
Gring, C. N. and G. S. Francis (2004). A hard look at angiotensin receptor blockers in heart failure. Journal of the American College of Cardiology 44(9): 1841-1846.
James, P. A., S. Oparil, B. L. Carter and et al. (2014). 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: Report from the panel members appointed to the eighth joint national committee (jnc 8). JAMA 311(5): 507-520.
Kendall, R. T., E. G. Strungs, S. M. Rachidi, M.-H. Lee, Η. M. El-Shewy, D. K. Luttrell, M. G. Janech and L. M. Luttrell (2011). The β-Arrestin Pathway-selective Type 1A Angiotensin Receptor (ΑΤΙΑ) Agonist [Sari,Ile4,Ile8]Angiotensin II Regulates a Robust G Proteinindependent Signaling Network. Journal of Biological Chemistry 286(22): 19880-19891.
Kim, Κ.-S., D. Abraham, B. Williams, J. D. Violin, L. Mao and H. A. Rockman (2012). β-Arrestin-biased AT1R stimulation promotes cell survival during acute cardiac injury. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology 303(8): H1001-H1010.
Kitzman, D. W., W. C. Little, P. H. Brubaker and et al. (2002). PAthophysiological characterization of isolated diastolic heart failure in comparison to systolic heart failure. JAMA 288(17): 2144-2150.
Luft, F. C. (2002). Proinflammatory effects of angiotensin II and endothelin: targets for progression of cardiovascular and renal diseases. Current Opinion in Nephrology and Hypertension 11(1): 59-66.
Main, J. (2005). Atherosclerotic renal artery stenosis, ACE inhibitors, and avoiding cardiovascular death. Heart 91(4): 548-552.
- 326 039493
Mason, R. P., R. F. Jacob, R. Kubant, A. Jacoby, F. Louka, J. J. Corbalan and T. Malinski (2012). Effects of angiotensin receptor blockers on endothelial nitric oxide release: the role of eNOS variants. British Journal of Clinical Pharmacology 74(1): 141-146.
McMurray, J. J. V., M. Packer, A. S. Desai, J. Gong, Μ. P. Lefkowitz, A. R. Rizkala, J. L. Rouleau, V. C. Shi, S. D. Solomon, K. Swedberg andM. R. Zile (2014). Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New England Journal of Medicine 371(11): 9931004.
Mederos у Schnitzler, M., U. Storch and T. Gudermann (2011). ATI receptors as mechanosensors. Current Opinion in Pharmacology 11(2): 112-116.
Miura, S.-i., Y. Kiya, H. Hanzawa, N. Nakao, M. Fujino, S. Imaizumi, Y. Matsuo, H. Yanagisawa, H. Koike, I. Komuro, S. S. Karnik and K. Saku (2012). Small molecules with similar structures exhibit agonist, neutral antagonist or inverse agonist activity toward angiotensin II type 1 receptor. PLOS ONE 7(6): e37974.
Mozaffarian, D., E. J. Benjamin, A. S. Go, D. K. Arnett, M. J. Blaha, M. Cushman, S. de Ferranti, J.-P. Despres, H. J. Fullerton, V. J. Howard, M. D. Huffman, S. E. Judd, В. M. Kissela, D. T. Lackland, J. H. Lichtman, L. D. Lisabeth, S. Liu, R. H. Mackey, D. B. Matchar, D. K. McGuire, E. R. Mohler, C. S. Moy, P. Muntner, Μ. E. Mussolino, K. Nasir, R. W. Neumar, G. Nichol, L. Palaniappan, D. K. Pandey, M. J. Reeves, C. J. Rodriguez, P. D. Sorlie, J. Stein, A. Towfighi, T. N. Turan, S. S. Virani, J. Z. Willey, D. Woo, R. W. Yeh and Μ. B. Turner (2015). Heart Disease and Stroke Statistics—2015 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation 131(4): e29-e322.
Ong, Η. T., L. M. Ong and J. J. Ho (2013). Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEIs) and Angiotensin-Receptor Blockers (ARBs) in Patients at High Risk of Cardiovascular Events: A Meta-Analysis of 10 Randomised Placebo-Controlled Trials. ISRN Cardiology 2013: 478597.
Owan, T. E. and Μ. M. Redfield (2005). Epidemiology of Diastolic Heart Failure. Progress in Cardiovascular Diseases 47(5): 320-332.
Pang, P. S., J. Butler, S. P. Collins, G. Cotter, B. A. Davison, J. A. Ezekowitz, G. Filippatos, P. D. Levy, M. Metra, P. Ponikowski, J. R. Teerlink, A. A. Voors, D. Bharucha, K. Goin, D. G. Soergel and G. M. Felker (2017). Biased ligand of the angiotensin II type 1 receptor in patients with acute heart failure: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIB, dose ranging trial (BLAST-AHF). European Heart Journal 00(Epub): 1-10.
Perlman, S., С. M. Costa-Neto, A. A. Miyakawa, Η. T. Schambye, S. A. Hjorth, A. С. M. Paiva, R. A. Rivero, W. J. Greenlee and T. W. Schwartz (1997). Dual agonistic and antagonistic
- 327 039493 property of nonpeptide angiotensin ATI ligands: susceptibility to receptor mutations. Molecular Pharmacology 51(2): 301-311.
Perlman, S., Η. T. Schambye, R. A. Rivero, W. J. Greenlee, S. A. Hjorth and T. W. Schwartz (1995). Non-peptide Angiotensin Agonist: Functional and molecular interaction with the ATI receptor. Journal of Biological Chemistry 270(4): 1493-1496.
Quoyer, J., J. M. Janz, J. Luo, Y. Ren, S. Armando, V. Lukashova, J. L. Benovic, К. E. Carlson, S. W. Hunt and M. Bouvier (2013). Pepducin targeting the C-X-C chemokine receptor type 4 acts as a biased agonist favoring activation of the inhibitory G protein. Proceedings of the National Academy of Sciences 110(52): E5088-E5097.
Rajagopal, К., E. J. Whalen, J. D. Violin, J. A. Stiber, P. B. Rosenberg, R. T. Premont, T. M. Coffman, H. A. Rockman and R. J. Lefkowitz (2006). 3-Arrestin2-mediated inotropic effects of the angiotensin II type 1A receptor in isolated cardiac myocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences 103(44): 16284-16289.
Ravenni, R., J. F. Jabre, E. Casiglia and A. Mazza (2011). Primary stroke prevention and hypertension treatment: which is the first-line strategy? Neurology International 3(2): el2.
Satomura, Η., H. Wada, K. Sakakura, N. Kubo, N. Ikeda, Y. Sugawara, J. Ako and S.-i. Momomura Congestive heart failure in the elderly: Comparison between reduced ejection fraction and preserved ejection fraction. Journal of Cardiology 59(2): 215-219.
Soergel, D., R. A. Subach, I. E. James, C. L. Cowan, M. Gowen and M. Lark (2013). TRVO27, a beta-arrestin biased ligand at the angiotensin 2 type 1 receptor, produces rapid, reversible changes in hemodynamics in patients with stable systolic heart failure. Journal of the American College of Cardiology 61(1 O S).
Soergel, D. G., R. A. Subach, C. L. Cowan, J. D. Violin and M. W. Lark (2013). First Clinical Experience with TRV027: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Healthy Volunteers. The Journal of Clinical Pharmacology 53(9): 892-899.
Staessen, J. A., Y. Li, L. Thijs and J.-G. Wang (2005). Blood Pressure Reduction and Cardiovascular Prevention: An Update Including the 2003-2004 Secondary Prevention Trials. Hypertens Res 28(5): 385-407.
Stephane Angers, Ali Salahpour and M. Bouvier (2002). Dimerization: An Emerging Concept for G Protein-Coupled Receptor Ontogeny and Function. Annual Review of Pharmacology and Toxicology 42(1): 409-435.
Tang, W., R. T. Strachan, R. J. Lefkowitz and H. A. Rockman (2014). Allosteric Modulation of β-Arrestin-biased Angiotensin II Type 1 Receptor Signaling by Membrane Stretch. Journal of Biological Chemistry 289(41): 28271-28283.
- 328 039493
Thomsen, W., J. Frazer and D. Unett (2005). Functional assays for screening GPCR targets. Current Opinion in Biotechnology 16: 655-665.
Violin, J. D., S. M. DeWire, D. Yamashita, D. H. Rominger, L. Nguyen, K. Schiller, E. J. Whalen, M. Gowen and M. W. Lark (2010). Selectively Engaging β-Arrestins at the Angiotensin II Type 1 Receptor Reduces Blood Pressure and Increases Cardiac Performance. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 335(3): 572-579.
Wei, H., S. Ahn, S. K. Shenoy, S. S. Karnik, L. Hunyady, L. M. Luttrell and R. J. Lefkowitz (2003). Independent β-arrestin 2 and G protein-mediated pathways for angiotensin II activation of extracellular signal-regulated kinases 1 and 2. Proceedings of the National Academy of Sciences 100(19): 10782-10787.
Yancy, C. W., M. Jessup, B. Bozkurt, J. Butler, D. E. Casey, Μ. H. Drazner, G. C. Fonarow, S. A. Geraci, T. Horwich, J. L. Januzzi, M. R. Johnson, E. K. Kasper, W. C. Levy, F. A. Masoudi, P. E. McBride, J. J. V. McMurray, J. E. Mitchell, P. N. Peterson, B. Riegel, F. Sam, L. W. Stevenson, W. H. W. Tang, E. J. Tsai and В L. Wilkoff (2013). 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: Executive SummaryA Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Journal of the American College of Cardiology 62(16): 1495-1539.
Zhao, X , A. Jones, K. R. Olson, K. Peng, T. Wehrman, A. Park, R. Mallari, D. Neblasca, S. W. Young and S.-H. Xiao (2008). A Homogeneous Enzyme Fragment ComplementationBased β-Arrestin Translocation Assay for High-Throughput Screening of G-Protein-Coupled Receptors. Journal of Biomolecular Screening 13(8): 737-747.
Соединения исследовали в описанных выше анализах со следующими результатами:
Номер примера β-αρρεοΓΠΗ2 DiscoveRx β-αρρεοΓΠΗ2 DiscoveRx
1 15,5 44,1
2 19,8 21,8
3 21,2 22,9
4 7,5 48,9
5 14,5 30,9
6 14,1 27,0
7 14,4 21,6
8 6,0 42,2
9 3,7 66,7
- 329 039493
10 1,4 60,3
и 9,9 36,3
12 6,3 21,4
13 12,9 24,8
14 10,3 20,8
15 22,6 14,9
16 59,8 17,1
17 15,7 11,9
18 139,9 54,2
19 7,5 57,9
20 4,9 38,7
21 22,1 21,1
22 10,3 14,8
23 54,1 26,8
24 13,4 24,1
25 15,9 23,1
26 10,8 25,0
27 205,8 10,6
28 321,7 11,9
29 8,6 29,8
30 4,9 48,0
31 33,9 55,1
32 34,3 86,1
33 9,7 29,9
34 40,3 35,6
35 64,0 28,2
39 33,1 23,3
40 9,3 36,4
45 24,6 60,3
46 32,0 45,1
47 ιο,ι 24,5
48 106,3 20,6
- 330 039493
49 10,9 47,6
50 10,9 21,8
51 21,2 21,1
52 5,5 5,0
53 2,6 39,4
54 5,9 39,5
55 9,3 44,9
56 58,3 20,8
57 16,6 26,3
58 86,2 12,7
59 12,5 29,5
60 53,7 33,5
61 31,5 43,7
62 15,1 50,0
63 10,2 26,1
64 6,9 67,8
65 27,3 31,0
66 5,8 25,8
67 19,3 30,9
69 376,0 8,5
70 13,1 58,7
71 17,4 46,8
72 22,6 63,6
73 107,9 26,4
74 390,6 3,9
75 543,2 7,1
76 840,2 13,2
77 60,2 21,1
78 19,9 50,0
79 285,9 31,7
80 73,4 33,5
81 38,3 17,6
- 331 039493
82 95,7 16,8
83 23,9 40,5
84 91,6 35,3
85 18,2 16,9
86 158,8 38,0
87 42,5 16,7
88 8,1 22,1
89 49,4 22,5
90 55,4 23,2
91 60,6 22,6
93 7,9 32,6
94 13,1 35,9
95 137,3 21,0
96 12,6 33,0
97 15,1 34,3
98 18,8 72,9
99 32,4 6,3
100 28,8 12,7
101 30,0 21,4
102 44,4 41,0
103 111,7 8,8
104 116,1 9,1
105 16,0 31,0
106 17,6 6,3
107 26,7 24,6
108 42,3 38,8
109 19,6 17,4
110 35,9 26,9
111 6,4 63,3
112 124,4 33,4
ИЗ 14,9 66,3
114 49,9 46,5
- 332 039493
115 13,3 30,8
116 14,1 42,1
117 74,0 30,6
118 66,0 50,0
119 47,5 51,4
120 12,5 44,5
121 302,4 47,4
122 16,1 33,8
123 9,7 4,9
124 64,9 28,1
125 45,3 16,6
126 5,3 17,3
128 25,7 14,5
129 33,5 12,9
130 21,9 31,2
131 13,7 19,1
132 87,2 14,1
133 5,7 18,0
134 73,5 40,3
135 13,7 38,6
136 4,9 43,2
137 >100000
138 13,4 27,9
139 10,5 50,1
140 9,7 22,1
141 13,5 31,5
142 27,5 22,7
143 8,4 47,4
144 12,3 33,3
145 27,3 36,3
146 31,6 34,0
147 107,1 23,0
- 333 039493
148 103,2 34,8
149 38,9 55,2
150 13,7 45,6
151 76,4 44,3
152 11,6 28,6
153 28,7 19,6
154 14,1 48,7
155 40,8 32,0
156 85,1 19,9
157 30,3 44,7
158 191,1 41,6
159 51,4 44,0
160 87,8 50,2
161 88,5 40,7
162 147,3 31,9
163 69,2 34,6
164 76,0 58,7
165 56,8 45,7
166 23,1 47,5
167 36,0 78,8
168 352,4 34,5
169 110,7 50,1
170 170,2 63,4
171 33,5 38,6
172 196,5 27,1
175 6,0 37,0
176 31,8 32,0
177 11,8 52,2
178 7,1 75,6
179 40,7 58,3
180 51,9 40,4
181 48,0 88,8
- 334 039493
182 84,9 74,2
183 66,2 36,2
184 31,0 51,2
185 138,8 48,9
186 11,8 55,6
187 44,4 34,0
188 41,7 53,3
189 9,2 53,0
190 137,7 57,0
191 20,7 53,0
192 94,3 45,1
193 52,2 60,7
194 63,2 36,6
195 694,3 77,6
196 3015,8 50,4
197 282,3 20,2
198 122,1 33,0
199 273,0 34,2
200 708,9 25,1
201 348,2 7,0
202 1114,0 19,4
203 161,8 32,3
204 26,4 42,4
205 31,8 42,2
206 ИД 21,2
207 11,5 23,1
208 20,8 44,8
209 45,9 49,6
210 8,6 48,4
211 96,8 21,2
212 ιο,ι 11,2
213 215,3 27,3
- 335 039493
214 76,1 74,1
215 5,1 46,1
216 9,6 33,4
217 4,6 70,3
218 45,9 21,5
219 35,2 21,6
222 56,9 42,7
225 29,0 35,4
226 242,3 17,5
227 32,0 51,6
228 30,4 32,1
229 39,0 24,0
230 63,1 16,7
231 28,7 36,8
232 16,9 41,5
233 10,5 59,2
234 9,2 59,9
235 56,6 56,0
236 12,5 60,8
237 55,3 62,3
238 198,1 22,4
239 5,4 59,1
240 48,6 42,0
241 41,5 44,3
243 22,4 37,7
244 96,5 34,7
245 114,7 75,5
246 234,2 38,3
247 6,9 30,8
248 26,5 18,2
249 23,8 34,2
250 23,0 43,9
- 336 039493
251 33,6 20,2
252 34,3 15,8
253 31,2 37,2
254 35,8 26,9
255 122,8 26,3
257 9,0 34,9
258 23,1 35,2
259 12,9 80,6
260 51,7 36,4
261 136,6 17,3
262 19,9 50,8
264 19,2 52,9
265 30,1 53,4
266 64,3 75,8
267 9,8 62,5
268 628,3 39,8
269 6542,6 14,2
270 6551,9 28,6
271 383,7 45,5
272 16,5 43,5
273 21,4 39,3
274 251,4 37,5
275 26,6 50,9
276 50,0 50,9
277 36,1 46,0
278 45,1 51,9
279 189,8 33,7
280 904,4 35,2
281 41,6 47,4
283 44,5 57,5
284 21,1 62,7
285 66,4 24,8
- 337 039493
286 113,1 35,8
287 175,2 30,5
288 185,8 29,6
289 48,2 51,1
290 88,5 30,7
291 134,4 10,0
292 177,0 32,1
293 186,9 40,4
294 87,3 28,9
295 47,5 60,3
296 127,9 41,8
297 142,2 30,5
298 277,5 31,3
299 7,7 83,0
302 10,2 61,1
303 42,3 58,9
305 25,5 69,3
308 29,1 51,8
309 4,1 80,4
310 14,9 51,4
311 3,9 77,6
312 22,5 79,9
313 28,1 46,1
314 3,5 66,8
315 242,3 21,5
316 53,0 51,6
317 87,2 51,5
318 47,5 54,6
319 71,1 49,0
320 40,7 55,7
321 56,8 83,4
322 39,2 33,7
- 338 039493
323 22,2 43,2
324 17,4 55,2
326 9,5 45,9
327 9,4 64,2
328 801,8 51,8
329 7,1 77,6
330 13,2 57,8
331 13,2 44,5
332 24,1 30,6
333 10,0 67,8
334 10,8 73,5
335 36,1 22,7
336 16,4 61,4
337 40,6 85,6
338 17,8 68,9
339 10,6 58,0
345 18,1 44,8
346 13,0 44,5
347 57,2 26,8
348 7,3 50,9
349 69,2 24,8
350 8,3 47,0
351 18,0 45,4
352 234,3 35,7
353 55,0 22,4
354 59,9 48,3
355 8,6 42,4
356 27,3 41,5
357 19,6 41,8
358 ιο,ι 40,2
359 17,4 43,5
360 29,2 37,2
- 339 039493
361 97,8 29,3
362 123,3 49,8
363 10,7 46,2
364 23,2 30,3
365 46,2 39,7
366 ИД 37,0
367 5,7 35,9
368 59,8 39,1
369 174,4 30,9
370 16,3 26,8
371 5,7 40,8
372 58,8 41,7
373 14,2 29,5
374 10,5 44,3
375 89,7 35,8
376 18,5 22,1
377 49,5 39,0
378 106,9 15,7
379 21,2 30,2
380 59,2 43,1
381 343,8 37,4
382 13,2 27,6
383 70,4 22,8
384 8,0 49,3
385 31,4 35,4
386 8,4 27,3
387 16,6 32,8
388 44,7 71,7
389 91,8 26,7
390 11,8 53,5
391 45,8 23,3
392 45,2 29,2
- 340 039493
393 9,1 41,2
394 365,3 59,1
395 16,1 54,1
396 5,0 57,8
397 78,2 46,5
398 12,7 53,6
399 13,4 45,8
400 149,8 40,4
401 544,3 43,7
402 9,9 57,0
403 14,2 61,4
404 9,6 38,6
405 57,5 32,8
406 9,0 33,9
407 173,4 24,6
408 23,3 32,5
409 59,3 50,6
410 26,9 41,9
411 30,9 56,4
412 11,7 64,1
413 21,8 16,3
414 166,3 21,5
415 110,8 29,3
416 18,0 29,5
417 5,9 39,6
418 67,8 31,2
419 120,7 33,9
420 6,5 73,6
421 9,4 38,5
422 68,7 26,7
423 22,9 22,8
424 99,3 28,6
- 341 039493
425 27,3 54,2
426 34,2 52,5
427 89,9 19,6
430 33,2 55,2
431 194,3 26,0
432 40,1 42,9
433 59,1 49,6
434 72,0 40,9
435 1407,3 19,1
436 993,5 31,2
437 3916,7 26,4
438 20,4 41,7
439 108,5 26,4
440 241,2 13,6
441 100,6 39,3
442 104,7 10,9
443 124,4 36,5
444 125,2 36,3
445 37,7 61,2
446 179,3 29,8
447 294,7 35,0
448 160,5 20,8
449 263,0 17,8
450 479,4 23,1
451 23,3 11,4
452 8,1 36,1
453 31,4 59,5
454 22,7 11,2
455 46,8 14,4
- 342 039493
Номер примера BRET βаррестина2 при высокой экспрессии AT1R, ЕСА (нМ) BRET βаррестина2 при высокой экспрессии AT1R Ушах (%)
1 7,2 86,9
2 11,3 74,2
3 14,9 79,6
4 3,8 95,4
5 16,0 76,2
6 51,0 73,5
7 37,4 60,0
8 4,1 93,0
9 5,6 87,8
10 1,4 86,9
И 22,0 79,2
12 9,0 83,6
13 И,5 53,8
16 24,7 69,9
19 2,4 89,8
20 4,3 85,5
21 51,4 64,0
22 33,7 57,1
23 170,5 66,3
24 13,5 73,1
25 19,8 74,5
27 89,5 20,1
29 и,з 82,7
30 5,6 87,5
Номер примера BRET β- аррестина2 при высокой экспрессии AT1R, ЕС50 (нМ) BRET βаррестина2 при высокой экспрессии AT1R Ушах (%)
31 58,2 85,5
32 5,1 91,6
33 16,5 83,0
34 50,6 68,4
35 147,7 76,7
39 18,8 37,9
40 14,0 84,6
45 34,7 92,2
46 13,1 84,8
47 14,7 56,6
48 40,6 43,8
49 П,2 78,3
50 16,8 64,9
51 99,0 43,8
52 30,7 23,4
53 5,4 90,6
54 5,7 89,7
56 48,9 63,0
57 15,2 66,3
58 190,3 46,2
59 14,0 52,1
60 19,6 85,8
61 16,1 81,4
63 7,5 76,6
- 343 039493
64 1,9 92,5
69 1504,5 10,3
70 7,1 94,7
71 23,3 86,6
72 33,2 85,8
74 >100000 3,2
75 1124,5 53,9
77 90,6 77,1
78 15,0 94,3
82 142,5 49,6
83 52,1 87,3
84 36,4 88,9
85 10,5 88,3
87 451,2 29,1
90 27,7 77,7
93 7,5 82,8
94 20,8 76,8
96 12,9 77,6
97 31,1 79,7
98 20,3 86,6
99 144,4 9,6
100 155,1 19,4
102 99,6 71,6
104 345,8 23,4
138 56,9 73,2
139 11,2 95,0
141 10,0 88,6
142 59,2 82,9
143 8,2 94,6
144 26,8 104,0
145 64,4 81,5
146 38,2 85,6
147 126,5 66,6
148 90,4 72,8
149 24,1 85,7
175 5,2 93,0
176 25,5 79,1
177 4,0 91,8
178 4,8 89,3
179 20,7 90,6
180 50,8 85,3
181 4,8 94,1
182 7,0 90,4
183 62,9 90,0
184 14,7 85,9
185 149,1 86,7
190 83,6 88,8
195 100,6 87,0
105 28,9 58,0
106 138,2 12,4
107 225,9 54,3
109 73,1 59,9
112 30,6 78,5
114 11,9 89,2
117 94,2 35,0
121 431,1 98,0
122 17,5 94,3
123 65,3 20,6
124 137,8 32,6
125 300,0 15,1
126 47,1 65,1
127 23,6 82,7
128 132,9 11,0
129 240,0 40,7
130 26,1 80,0
131 49,0 42,5
132 496,2 22,0
133 38,4 69,0
134 157,7 77,0
135 28,7 94,8
136 9,9 94,2
137 35,3 12,2
196 617,8 83,3
198 428,3 95,8
199 223,1 88,5
200 1777,7 54,3
202 1620,6 52,0
203 123,8 79,1
204 3,6 85,9
205 4,8 92,1
206 15,8 57,9
207 22,0 74,8
208 6,0 103,1
209 7,2 90,6
210 9,0 88,2
211 67,0 80,2
212 10,6 29,2
213 92,9 89,9
214 4,2 86,5
225 10,9 82,1
226 348,4 35,0
227 7,4 87,8
228 31,9 93,1
229 25,7 82,1
230 61,2 53,5
234 3,4 93,3
- 344 039493
235 29,6 89,5
236 3,6 93,3
237 16,3 84,4
238 280,7 62,6
245 4,9 88,8
247 13,8 74,4
248 14,0 79,5
249 8,0 80,3
250 3,8 79,8
251 10,6 57,2
252 29,4 41,4
253 17,9 85,3
254 20,0 75,6
255 24,3 80,2
257 10,0 87,3
258 41,5 75,7
259 6,9 83,2
260 7,8 87,9
261 40,0 62,3
268 1034,6 73,8
269 30667,7 58,7
270 12881,4 74,3
271 560,9 80,3
272 15,2 84,0
298 269,7 68,8
311 1,5 92,0
312 2,6 91,8
313 7,7 92,9
314 5,8 90,3
315 1838,6 29,1
316 46,2 97,5
317 319,3 39,8
318 131,6 93,9
320 172,6 86,8
321 108,2 86,7
322 8,4 80,9
329 2,8 91,4
345 17,9 92,0
346 7,1 92,1
347 172,5 48,8
348 34,3 85,4
349 117,3 67,6
350 15,6 94,3
351 38,9 89,6
352 290,0 62,2
353 65,5 49,1
354 19,3 99,5
355 23,3 92,5
273 23,2 88,1
274 279,1 82,5
275 21,5 71,5
276 77,9 73,6
277 28,9 79,4
278 13,0 87,2
279 209,6 82,6
280 699,5 75,7
281 10,5 93,1
283 22,8 88,5
284 33,0 92,9
285 57,3 33,4
286 47,1 45,3
287 54,1 45,9
288 474,3 69,2
289 13,0 85,2
290 67,3 31,2
291 1645,6 9,6
292 72,2 36,5
293 135,8 70,2
294 150,0 24,7
295 14,0 92,5
296 68,8 79,9
297 327,4 74,5
356 17,7 84,7
357 23,4 72,5
358 21,4 88,8
359 15,3 90,8
360 35,1 75,0
361 127,7 61,3
362 26,4 97,0
363 23,8 100,4
364 50,5 79,4
365 35,9 82,7
366 27,4 78,7
367 17,6 63,3
368 32,5 82,6
369 73,3 73,8
370 45,3 85,5
371 ιι,ο 94,4
372 44,8 78,9
373 38,5 71,4
374 13,4 94,4
375 89,4 55,7
376 45,5 44,2
377 25,4 80,9
378 238,3 26,3
379 56,3 72,7
- 345 039493
380 35,0 76,0 404 14,3 89,7
381 828,2 73,9 405 42,0 95,8
382 47,1 67,5 406 10,6 97,5
383 308,7 66,3 409 73,2 88,7
384 6,9 83,8 410 82,1 69,7
385 57,1 87,0 413 55,6 47,5
386 45,2 66,7 414 504,6 36,4
387 18,2 81,9 415 206,2 26,8
388 4,6 96,2 416 114,8 69,0
389 188,5 35,3 423 26,0 73,3
390 24,4 95,3 424 67,8 76,7
391 11,7 78,3 430 70,4 78,9
392 17,2 79,1 431 1593,1 92,7
393 12,0 86,1 432 163,0 88,4
394 37,3 94,9 433 115,4 92,4
395 20,4 92,4 434 316,1 96,6
396 6,4 88,8 435 305,4 12,3
397 80,9 87,9 436 13566,5 58,0
398 13,4 91,0 437 167,6 16,4
399 7,2 92,1 438 34,8 74,6
400 171,9 88,3 439 116,6 35,8
401 255,8 74,5 440 28291,3 50,1
402 17,9 77,8 441 57,0 64,3
403 9,2 88,6 442 302,8 17,2
443 153,4 83,9
444 146,8 46,5
445 9,8 91,3
446 143,7 84,3
447 335,8 63,1
448 598,6 58,5
449 345,3 30,1
450 307,5 77,6
451 13667,2 44,8
452 33,8 84,6
453 13,0 95,9
454 56,2 18,4
- 346 039493
Номер примера BRET β- аррестина2 при низкой экспрессии AT1R, ЕС50 (нМ) BRET β- аррестина2 при низкой экспрессии AT1R, Ушах (%)
1 29,5 61,8
2 и,о 15,2
3 24,2 30,6
4 8,2 69,3
5 12,1 22,9
8 5,4 80,5
9 9,4 80,3
10 2,4 86,8
И 35,3 16,9
14 >10000
19 12,1 73,7
20 12,2 59,5
24 13,9 21,6
25 32,9 Ю,1
29 18,9 42,2
30 14,5 72,9
31 84,7 42,4
32 12,5 80,9
33 26,7 27,5
53 14,0 61,8
56 54,0 14,2
57 19,9 8,9
59 >10000
60 93,3 39,4
61 108,3 38,2
62 3,7 74,7
63 26,5 59,3
- 347 039493
64 3,1 98,7
65 23,6 54,5
66 16,6 39,4
67 14,5 40,7
68 15,3 91,1
72 58,2 44,4
78 37,5 85,0
79 464,4 21,1
80 30,4 29,8
81 38,3 16,3
83 152,1 43,1
91 >10000
92 309,2 66,5
ПО 95,5 22,1
111 14,7 80,7
112 174,3 39,3
ИЗ 9,8 88,6
114 36,6 57,2
115 16,8 53,3
116 17,2 81,9
117 >100000
118 172,6 78,7
119 53,9 63,9
120 34,3 50,1
122 30,8 31,6
127 17,3 29,5
129 >10000
- 348 039493
133 >10000
138 >10000
139 41,4 83,5
141 40,4 58,9
146 52,6 35,0
147 109,2 26,1
148 140,7 17,7
149 82,7 42,1
150 76,9 65,7
151 419,2 42,5
152 21,8 47,9
153 54,1 34,1
154 63,9 82,9
155 42,7 31,4
156 250,1 22,1
157 61,1 86,5
159 40,3 64,9
160 98,5 74,5
161 46,3 54,4
162 372,7 41,9
163 91,8 45,7
164 159,6 85,0
165 281,3 69,1
166 64,5 81,0
167 58,3 97,4
168 997,9 26,5
169 270,9 59,9
- 349 039493
170 590,4 65,3
171 68,4 67,5
172 >10000
173 80,4 81,8
174 634,1 25,0
175 10,7 73,1
176 30,6 17,8
177 11,5 84,1
178 19,4 80,7
179 61,4 55,4
180 178,3 66,3
181 15,7 89,4
182 26,3 73,5
183 137,9 54,6
186 22,8 80,0
187 180,9 45,4
188 24,6 82,4
189 49,2 77,2
190 154,1 72,1
191 76,0 75,5
192 127,2 22,6
193 132,9 92,2
194 294,8 53,2
195 281,9 73,0
196 1700,3 45,2
197 >10000
204 9,8 37,1
- 350 039493
205 21,3 72,2
208 26,4 67,5
209 50,0 80,0
210 28,4 49,5
214 15,9 100,6
215 4,1 77,5
216 6,6 67,3
217 з,о 102,6
218 >10000
219 33,2 33,6
220 36,0 63,8
221 158,7 32,4
222 98,5 33,8
223 9,2 54,5
224 7,6 60,6
225 187,0 51,8
227 31,4 86,1
228 209,9 66,6
230 140,2 ιο,ι
231 98,8 85,7
232 101,4 34,1
233 9,7 107,9
234 12,2 96,5
235 128,6 67,0
236 17,3 107,0
237 111,8 71,7
239 9,0 112,7
- 351 039493
240 344,8 62,0
241 50,2 60,8
242 28,2 92,5
243 71,5 58,2
244 111,0 55,8
245 24,1 83,8
246 916,2 52,2
247 22,7 17,7
250 11,0 49,2
251 8,2 19,0
253 46,0 42,3
254 59,1 37,6
255 87,8 36,3
256 34,5 77,4
257 29,1 44,2
258 81,9 27,3
259 38,8 71,7
260 49,9 53,5
262 14,3 71,5
264 12,9 87,4
265 18,9 98,5
266 5,7 105,1
267 8,2 102,1
295 39,0 46,3
299 4,7 104,3
300 12,8 70,3
301 14,8 87,0
- 352 039493
302 14,9 84,2
303 38,2 81,7
304 38,3 81,2
305 90,3 91,5
306 133,5 99,3
307 962,0 27,1
309 6,5 109,1
310 10,9 109,0
311 4,2 80,0
312 5,8 71,0
313 21,5 62,6
314 36,6 78,7
322 9,7 31,7
323 24,4 41,2
324 63,2 71,8
325 201,3 59,5
326 24,7 42,4
327 33,0 39,7
330 16,7 44,6
331 8,4 45,3
332 12,1 18,9
333 11,3 33,9
334 5,9 73,1
335 6,0 21,1
336 12,4 37,6
337 631,1 96,2
338 16,3 81,2
- 353 039493
339 12,8 40,4
340 5,8 64,3
341 12,2 54,7
342 3,6 78,7
343 26,2 47,0
344 767,3 52,1
346 11,1 49,8
384 10,8 29,2
388 26,7 98,4
390 97,0 53,7
391 ιι,ο 29,6
396 14,1 52,9
404 69,4 54,7
410 98,2 23,0
418 154,2 27,1
419 85,2 21,5
424 35,3 19,7
425 47,4 35,0
426 49,6 40,7
427 >10000 6,5
428 121,9 12,1
445 36,0 92,0
455 181,7 13,2
456 1965,2 26,7
457 993,4 35,1
458 385,3 52,4
459 1241,1 18,9
- 354 039493
Номер примера IP-1, ес50 (нМ) IP-1, Ушах (%)
1 20,7 18,7
2 71,8 13,1
3 45603,6 29,9
4 19,0 9,8
5 23,8 15,1
6 14,6 4,9
7 83,9 9,2
8 6,0 6,9
9 8,7 7,1
10 5,0 14,4
И 17,8 3,8
12 >1000
13 >1000
14 14,5 8,1
15 21,7 2,4
16 55,3 3,6
17 8,7 3,3
18 499,1 15,4
19 27,4 12,2
20 12,8 9,9
21 77,3 6,9
22 34,4 2,4
23 211,0 7,3
24 20,7 14,5
25 40,8 6,7
26 24,2 7,5
27 >100000
28 3779,3 2,3
29 38,7 12,1
30 15,9 12,3
- 355 039493
31 233,8 12,3
32 38,4 10,8
33 80,8 3,3
34 177,8 3,8
35 >50000
39 126,1 4,8
40 11,9 8,5
45 14,4 14,5
46 354,8 15,4
47 6,2 3,8
48 356,7 10,0
49 21,0 4,2
50 132,1 6,7
51 92,1 3,7
52 >1000
53 7,9 5,8
54 10,5 7,0
55 26,8 6,8
56 >100000
57 >100000
58 426,5 3,1
59 21,9 10,4
60 83,1 5,3
61 150,3 9,8
62 29,0 22,7
63 51,3 21,4
64 23,2 30,8
65 62,7 12,2
66 8,5 6,9
67 26,5 10,2
69 >100000
- 356 039493
70 >50000
71 48592,6 11,8
72 92,0 8,5
73 5940,0 11,6
74 >100000
75 >100000
76 >100000
77 203,6 7,1
78 79,5 37,8
79 498,6 9,4
80 425,2 14,6
81 >100000
82 >100000
83 26,9 9,0
84 126,1 6,6
85 >100000
86 >100000
87 42,0 7,2
88 >100000
89 >100000
90 39,8 6,0
91 >100000
92 1395,2 51,1
93 21,2 5,4
94 32,7 9,0
95 248,9 6,3
96 28,7 5,3
97 47,3 7,3
98 26,7 6,6
99 >100000
100 49,9 6,1
- 357 039493
101 >100000
102 723,5 3,8
103 >100000
104 >100000
105 >100000
106 >100000
107 >100000
108 219,5 12,8
109 >100000
110 108,3 9,0
111 12,6 15,7
112 284,4 7,7
ИЗ 83,5 17,8
114 121,9 8,3
115 39,3 13,6
116 39,7 15,1
117 >100000
118 154,8 17,1
119 108,3 18,4
120 75,3 20,7
121 367,7 7,2
122 35,4 5,5
123 >100000
124 >100000
125 >100000
126 >100000
128 >100000
129 119,1 2,0
130 108,3 5,9
131 >100000
133 >100000
- 358 039493
134 101,6 4,0
135 >100000
136 14,4 18,1
137 >100000
138 54,1 6,3
139 19,2 16,8
140 26,1 4,5
141 >100000
142 140,1 4,8
143 18,3 5,2
144 >100000
145 57,1 3,1
146 76,2 8,3
147 177,5 3,6
148 310,7 6,1
149 142,7 7,5
150 20,7 17,2
151 606,5 14,0
152 30,7 7,0
153 228,9 6,0
154 40,6 14,4
155 >100000
156 189,0 7,2
157 60,1 11,4
158 214,4 8,6
159 78,1 11,3
160 132,1 15,8
161 203,3 14,2
162 234,6 8,9
163 180,7 7,8
164 231,4 17,3
- 359 039493
165 191,9 17,7
166 103,3 14,8
167 165,2 32,4
168 825,5 13,8
169 484,0 14,5
170 468,7 13,2
171 8124,9 68,1
172 782,4 9,4
175 12,8 24,1
176 48,9 9,8
177 112,5 22,9
178 21,5 20,8
179 81,7 12,2
180 226,5 27,5
181 78,4 6,1
182 131,7 6,6
183 200,3 14,1
184 109,6 12,0
185 203,6 13,8
186 85,9 22,2
187 103,7 16,1
188 172,8 24,2
189 18,4 12,7
190 485,2 17,5
191 118,2 29,9
192 223,3 H,1
193 132,4 25,0
194 213,7 14,5
195 357,9 5,3
196 868,9 12,1
197 492,6 5,7
- 360 039493
198 645,9 14,6
199 713,4 9,3
200 2718,8 11,4
201 453,9 5,6
202 2935,9 5,7
203 5366,6 34,9
204 66,8 14,4
205 70,2 16,7
206 35,4 4,8
207 39,1 2,5
208 105,8 19,9
209 110,3 25,5
210 82,7 14,8
211 234,9 8,7
212 20,1 3,8
213 861,6 6,9
214 89,6 50,0
215 17,6 17,3
216 29,1 10,6
217 22,5 21,8
218 33,3 4,6
219 117,5 6,9
222 187,3 4,9
225 25,2 7,0
226 499,4 6,7
227 268,5 9,8
228 146,7 13,0
229 195,5 6,7
230 340,4 12,7
231 30,1 8,4
232 60,0 7,5
- 361 039493
- 362 039493
267 36,6 10,9
268 1093,8 7,0
269 >100000
270 4681,8 6,7
271 589,7 2,9
272 >100000
273 154,6 з,з
274 1491,5 3,5
275 >100000
276 400,8 3,5
277 >100000
278 1208,5 2,1
279 >100000
280 2865,4 3,8
281 231,7 3,2
283 155,0 4,2
284 151,2 7,5
285 1535,4 7,9
286 301,7 5,3
287 >100000
288 >100000
289 546,5 4,3
290 502,5 4,7
291 >100000
292 >100000
293 1240,6 8,5
294 427,2 5,4
295 216,9 7,2
296 619,2 11,0
297 620,5 6,6
298 957,7 5,8
- 363 039493
299 21,3 20,3
302 47,3 16,9
303 108,7 20,1
305 82,9 ιο,ι
308 27,3 22,3
309 7,9 17,2
310 35,3 21,3
311 18,1 10,6
312 20,7 8,9
313 82,1 6,1
314 128,9 5,6
315 >100000
316 >100000
317 17118,1 9,9
318 552,2 8,4
319 786,6 7,9
320 >100000
321 47,9 9,9
322 93,3 5,9
323 >100000
324 42,3 7,9
326 16,2 5,3
327 22,1 12,6
328 2622,6 7,9
329 31,5 9,4
330 40,1 8,1
331 26,4 8,5
332 105,7 4,9
333 17,8 6,2
334 41,3 10,7
335 721,3 3,9
- 364 039493
336 47,2 8,7
337 55,8 7,1
338 30,8 6,2
339 52,1 5,7
345 12,5 7,4
346 67,1 6,4
347 242,2 5,7
348 89,2 5,2
349 173,7 3,5
350 25,3 4,5
351 81,1 4,6
352 1178,2 6,8
353 565,6 5,9
354 45,5 3,4
355 >1000
356 36,7 3,3
357 46,3 3,3
358 44,7 4,3
359 39,4 6,4
360 >100000
361 295,5 5,1
362 34,2 3,1
363 59,6 6,5
364 118,8 5,3
365 40,8 4,2
366 42,9 3,5
367 59,1 3,9
368 96,1 2,1
369 172,9 4,4
370 71,9 9,3
371 >1000
- 365 039493
372 73,8 5,5
373 734,5 5,4
374 16,2 7,7
375 272,9 8,7
376 123,0 5,0
377 145,9 4,2
378 688,5 7,5
379 106,3 5,4
380 103,8 6,3
381 2109,2 5,3
382 >100000
383 7742,2 11,0
384 39,1 4,2
385 1109,5 10,3
386 59063,4 21,2
387 3416,2 13,6
388 810,2 23,4
389 2022,2 6,3
390 23,7 ιο,ι
391 181,0 4,5
392 3322,3 6,7
393 48,8 5,7
394 76,4 3,1
395 12,7 6,0
396 273,6 3,1
397 124,0 5,3
398 35,1 13,0
399 1166,8 10,1
400 891,6 4,5
401 2238,4 5,0
402 64,9 2,3
- 366 039493
403 70,9 4,1
404 70,4 3,7
405 491,7 3,3
407 16587,0 43,4
408 >100000
409 135,5 8,0
410 >100000
411 17,0 4,8
412 62,7 6,0
413 350,8 5,4
414 460,1 5,2
415 486,7 3,6
416 >100000
417 >100000
418 478,5 5,3
419 227,8 4,4
420 79,7 8,2
421 92,5 5,5
422 209,5 7,1
423 25,4 3,5
424 2788,6 7,0
425 104,7 8,3
426 86,0 5,6
427 574,9 5,4
430 275,2 2,1
431 910,5 3,2
432 285,5 3,9
433 581,1 5,2
434 1278,6 8,2
435 >100000
436 >100000
437 >100000
438 718,0 4,9
439 386,2 3,9
440 582,3 2,7
441 >100000
442 >100000
443 77,1 8,6
444 258,3 6,2
445 140,4 13,2
446 >100000
447 1384,5 9,0
448 856,2 4,4
449 >100000
450 5264,0 H,1
451 4107,7 6,2
452 44,8 4,4
453 24,0 4,2
454 >100000
455 93,8 4,0
-367 039493
Номер примера BRET Р63, ес50 (нМ) BRET Р63, Углах (%)
2 22,0 2,7
4 4,8 13,0
8 7,7 14,0
9 19,5 14,2
10 2,8 26,1
14 >10000
20 10,8 12,0
25 >100000
30 19,1 23,5
32 21,1 25,2
33 >10000
53 >100000
56 42,6 4,0
57 14,3 5,0
59 >10000
60 >10000
61 22,3 6,4
62 4,2 35,7
63 23,2 12,4
64 2,6 41,3
65 17,2 13,1
66 >10000
67 7,3 14,3
68 15,0 41,7
72 43,0 И,8
78 72,3 36,1
79 >10000
80 >100000
81 >100000
83 54,8 8,2
- 368 039493
91 >100000
92 278,0 17,8
110 >100000
111 22,3 24,1
112 46,8 8,2
ИЗ 17,2 28,6
114 66,5 11,8
115 11,9 22,1
116 14,7 27,7
117 >100000
118 101,9 21,8
119 40,5 21,8
120 18,4 17,8
122 >10000
127 >10000
133 >10000
139 34,4 20,6
141 13,3 14,9
146 >100000
147 >100000
150 105,1 14,6
151 174,2 ιι,ο
152 >100000
153 >100000
154 57,7 25,3
155 >100000
156 >100000
157 37,6 16,5
159 79,3 11,5
160 79,7 18,6
- 369 039493
161 49,6 10,9
162 >10000
163 >10000
164 105,9 15,6
165 261,6 14,1
166 65,0 22,7
167 91,5 32,0
168 >10000
169 127,1 13,3
170 632,7 13,5
171 30,9 20,1
172 >10000
173 79,1 19,3
174 770,1 10,3
175 21,1 12,4
176 >100000
177 36,2 23,8
178 25,6 19,6
179 52,3 11,6
180 209,8 14,9
181 47,5 16,1
183 179,4 13,2
185 446,7 11,7
186 33,0 14,7
187 167,7 8,4
188 33,1 17,2
189 32,1 17,5
190 432,4 16,4
191 100,9 24,2
192 >100000
- 370 039493
193 160,4 29,3
194 278,2 16,2
195 264,0 13,6
196 1098,0 7,6
197 >100000
198 7623,5 13,4
199 570,7 9,6
200 2041,1 4,3
202 >100000
203 154,0 5,4
204 10,7 9,4
205 18,4 20,2
208 13,3 17,4
209 37,6 32,6
214 35,6 43,3
215 4,0 22,7
216 1,8 10,1
217 2,7 32,1
218 >10000
220 36,8 18,2
221 28,0 5,4
222 >100000
223 5,9 9,8
224 11,3 20,8
225 29,5 7,1
226 >100000
227 30,4 19,9
228 125,0 11,4
229 >100000
230 >100000
- 371 039493
231 36,2 13,8
232 >100000
233 13,2 17,9
234 28,2 37,1
235 160,9 17,7
236 34,6 36,2
237 60,5 21,1
238 >100000
239 16,7 44,3
240 60,1 9,5
241 40,5 17,5
242 41,6 45,6
243 42,1 15,2
244 69,6 15,3
245 27,2 23,3
246 82,6 10,1
247 >10000
249 9,5 6,6
250 9,3 14,1
251 H,1 6,7
252 >100000
253 38,3 12,6
254 39,9 7,1
255 22,5 6,0
256 43,0 30,5
257 23,7 10,8
258 139,6 17,5
260 >100000
261 >100000
262 11,2 14,4
-372 039493
264 7,4 15,7
265 7,0 17,9
266 5,7 19,1
267 7,5 17,7
293 >100000
294 >100000
295 119,7 12,9
296 306,6 6,9
297 >100000
298 >100000
299 4,9 31,7
300 9,0 25,1
301 13,6 31,2
302 10,2 25,2
303 49,7 30,4
304 29,7 17,3
305 67,0 24,3
306 104,3 24,8
307 >10000
309 3,8 28,6
310 7,2 29,1
311 3,6 13,2
312 17,2 9,4
313 46,7 6,3
314 67,8 12,8
322 53,7 5,1
323 >10000
324 >10000
325 >10000
326 >100000
- 373 039493
327 26,9 10,8
330 >10000
331 >10000
332 >10000
333 >10000
334 15,7 13,9
335 >10000
336 >10000
337 >10000
338 >10000
339 >10000
340 2,9 17,3
341 4,4 18,8
342 з,з 16,5
343 26,7 15,3
344 16,8 10,4
346 19,3 6,0
384 >10000
388 39,8 30,4
390 127,1 И,9
391 >100000
392 >100000
396 >100000
404 >10000
410 >10000
418 >10000
419 >10000
424 >100000
425 >10000
426 >10000
427 >10000
428 >10000
443 364,6 4,5
444 >100000
445 102,6 24,0
446 668,0 4,5
447 >100000
448 >100000
449 >100000
450 >100000
455 >100000
456 1867,0 9,4
457 1139,9 31,5
458 253,0 31,7
459 >10000
Используемый в настоящем документе термин пациент охватывает все виды млекопитающих.
Используемый в настоящем документе термин субъект относится к любому человеческому или отличному от человеческого организму, который потенциально мог бы извлечь выгоду из лечения агонистом со смещенной активностью АП или агонистом β-аррестина рецептора ангиотензина II. Иллюстративные субъекты включают в себя людей любого возраста с факторами риска развития сердечной недостаточности и ее последствий, стенокардии, ишемии, ишемии сердца, инфаркта миокарда, реперфузионного повреждения, ангиопластического рестеноза, гипертонии, сосудистых осложнений сахарного диабета, ожирения или эндотоксемии, инсульта, а также атеросклероза, ишемической болезни сердца, острого коронарного синдрома и/или дислипидемии.
Используемый в настоящем документе термин лечить или лечение охватывает лечение патоло
-374039493 гического состояния у млекопитающего, особенно у человека, и включает в себя:
(а) ингибирование патологического состояния, т.е. прекращение его развития; и/или (b) облегчение патологического состояния, т.е. вызывание регресса патологического состояния.
Используемый в настоящем документе термин профилактика представляет собой профилактическое лечение патологического состояния для снижения и/или минимизации риска и/или снижения риска рецидива патологического состояния путем введения пациенту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению или его стереоизомера, таутомера, фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Пациенты могут быть выбраны для профилактического способа лечения на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск развития клинического заболевания по сравнению с общей популяцией. Для профилактического лечения состояния клинического заболевания могут быть представлены или еще не быть представлены. Профилактическое лечение можно разделить на (а) первичную профилактику и (b) вторичную профилактику. Первичная профилактика определяется как лечение, направленное на уменьшение или минимизацию риска патологического состояния у пациента, у которого еще не было клинического патологического состояния, тогда как вторичная профилактика определяется как минимизация или уменьшение риска рецидива или повторного появления того же заболевания или подобного клинического заболевания.
Используемый в настоящем документе термин предотвращение охватывает превентивное лечение субклинического патологического состояния у млекопитающего, особенно у человека, с целью уменьшения вероятности возникновения клинического патологического состояния. Пациенты отбираются для превентивного способа лечения на основе факторов, которые, как известно, увеличивают риск развития клинического заболевания по сравнению с общей популяцией.
Используемый в настоящем документе термин снижение риска охватывает способы лечения, которые снижают частоту развития клинического патологического состояния. Таким образом, первичный и вторичный превентивный способ лечения представляют собой примеры снижения риска.
Терапевтически эффективное количество предназначено для включения количества соединения по настоящему изобретению, которое эффективно при введении отдельно или в комбинации для модуляции агонизма смещенной активности AII или агонизма β-аррестина рецептора ангиотензина II для предотвращения или лечения перечисленных в настоящем документе нарушений. Применительно к комбинации термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к предотвращающему или терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
В дополнение к эффектам, обусловленным их активностью в качестве агонистов смещенной активности или агонистов β-аррестина рецептора ангиотензина II, благодаря их активности в отношении рецептора ангиотензина II соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения, предотвращения и/или профилактики множественных заболевания или нарушений, связанные с AT1R, таких как сердечная недостаточность, такая как острая декомпенсированная сердечная недостаточность (ADHF), хроническая сердечная недостаточность, фиброз, предсердная фибрилляция, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, почечная недостаточность, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, гипертензия, легочная гипертензия, цереброваскулярные нарушения и их последствия, сердечно-сосудистые нарушения, стенокардия, ишемия, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения сахарного диабета и ожирения.
В дополнение к эффектам, обусловленным их активностью в качестве агонистов смещенной активности или агонистов β-аррестина рецептора ангиотензина II, благодаря их активности в отношении рецептора ангиотензина II соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения, предотвращения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с AT1R, таких как сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических сосудов, атеросклероз, фиброз, сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, резистентность к инсулину, гипертензия, легочная гипертензия, мерцательная аритмия, стенокардия, ишемия, инсульт, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, реперфузионное повреждение, ангиопластический рестеноз, сосудистые осложнения сахарного диабета, ожирение, включающего введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении и/или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению отдельно или, необязательно, в комбинации с другим соединением по настоящему изобретению и/или по меньшей мере с одним терапевтическим средством другого типа.
Кроме того, соединения могут быть применимы для лечения и/или профилактики сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, кардиомиопатии, мерцательной аритмии и связанных с ними состояний, включая в себя, помимо прочего, острый коронарный синдром, ишемию миокарда, гипертензию, атеросклероз, легочную гипертензию, заболевание периферических артерий, ишемию/реперфузионное повреждение, стенокардию, почечную недостаточность.
- 375 039493
IV. Фармацевтические композиции, составы и комбинации.
Соединения по настоящему изобретению могут быть введены для любого из описанных в настоящем документе применений любыми подходящими способами, например, перорально, а именно, в виде таблеток, капсул (каждая из которых содержит составы длительного высвобождения или постепенного высвобождения), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настойки, суспензий (включая наносуспензии, микросуспензии, высушенные распылением дисперсии), сиропов и эмульсий; сублингвально; буккально; парентерально, например, подкожной, внутривенной, внутримышечной или интрастернальной инъекцией, или способами вливания (например, в виде стерильных инъецируемых водных или неводных растворов или суспензий); назально, включая введение в носовые перегородки, например, ингаляционным распылением; местно, например, в форме крема или мази; или ректально, например, в форме суппозиториев. Они могут быть введены отдельно, но обычно они будут вводиться с фармацевтическим носителем, выбранным на основе подобранного пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтическая композиция означает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтически приемлемый носитель относится к среде, обычно признанной в области техники для доставки биологически активных агентов животным, в частности, млекопитающим, включая, например, вспомогательное средство, наполнитель или среду для переноса, такие как разбавители, консерванты, наполнители, регулирующие поток агенты, разрыхлители, смачивающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, ароматизирующие агенты, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергирующие агенты, в зависимости от природы способа введения и лекарственных форм.
Фармацевтически приемлемые носители составлены согласно некоторому количеству факторов, хорошо известных в пределах компетенции специалистов настоящей области техники. Они включают в себя без ограничения: тип и природу составленного активного агента; субъекта, которому вводили содержащую агент композицию; предполагаемый путь введения композиции; и предназначенный терапевтический показатель. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя как водную, так и неводную жидкую среду, а также различные твердые и полутвердые лекарственные формы. Такие носители могут включать в себя некоторое количество различных ингредиентов и добавок в дополнение к активному агенту, такие дополнительные ингредиенты были включены в состав по различными причинам, например, для стабилизации активного агента, связующих и т.п., хорошо известным специалистам настоящей области техники. Описания подходящих фармацевтически приемлемых носителей и факторы, связанные с их выбором, встречаются в различных общедоступных источниках, таких как, например, Allen, Jr., L.V. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012).
Разумеется, режим дозирования для соединений по настоящему изобретению будет варьировать в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента, и способ и путь их введения; вид, возраст, пол, самочувствие, медицинское состояние и вес реципиента; природа и выраженность симптомов; вид сопутствующего лечения; частота лечения; путь введения, функция почек и печени пациента и необходимый результат.
В качестве общего руководства ежедневная пероральная дозировка каждого активного ингредиента при использовании для обозначенных эффектов будет находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 5000 мг в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 250 мг в сутки. Наиболее предпочтительные дозы, вводимые внутривенно, будут находиться в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг/мин в течение постоянной скорости вливания. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в однократной суточной дозировке, или общесуточная дозировка может быть введена в виде разделенных доз на две, три или четыре в сутки.
Соединения типично вводили в примеси с подходящими фармацевтическими разбавителями, вспомогательными веществами или носителями (совместно называемыми в настоящем описании фармацевтическими носителями), подходящим образом выбранными по отношению предполагаемой форме введения, например, таблетки для перорального приема, капсулы, эликсиры и сиропы, и в соответствии с традиционными фармацевтическими практиками.
Подходящие для введения лекарственные формы (фармацевтические композиции) могут содержать от приблизительно 1 до приблизительно 2000 мг активного ингредиента на единицу дозирования. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент, как правило, будет присутствовать в количестве приблизительно 0,1-95% по массе на основе общей массы композиции.
Типичная капсула для перорального введения содержит по меньшей мере одно из соединений по настоящему изобретению (250 мг), лактозу (75 мг) и стеарат магния (15 мг). Смесь пропускали через сито 60 меш и упаковывали в желатиновую капсулу № 1.
Типичный инъекционный препарат получали помещением в стерильных условиях по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению (250 мг) в сосуд, в стерильных условиях его сушили сублимацией и запаивали. Для применения содержимое сосуда смешивали с 2 мл физиологического со
- 376 039493 левого раствора с получением инъекционного препарата.
Настоящее изобретение в пределах своего объема включает в себя фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из соединений по настоящему изобретению, отдельно или в комбинации с фармацевтическим носителем. Необязательно, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или в комбинации с одним или несколькими другим(и) терапевтическим(и) средством(ами), например, средствами, используемыми при лечении сердечной недостаточности, или другим фармацевтически активным веществом.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими другими подходящими терапевтическими средствами, применимыми для лечения вышеуказанных нарушений, включая в себя: средства для лечения сердечной недостаточности, антигипертензивные средства, антиатеросклеротические средства, антидислипидемические средства, противодиабетические средства, антигипергликемические средства, антигиперинсулинемические средства, антитромботические средства, антиретинопатические средства, противонейропатические средства, антинефропатические средства, антиишемические средства, средства против ожирения, антигиперлипидемические средства, антигипертриглицеридемические средства, антигиперхолестеринемические средства, антирестенотические средства, антипанкреатические средства, липидоснижающие средства, аноректические средства, улучшающие память средства, средства против деменции, способствующие когнитивной функции средства, средства для подавления аппетита и средства для лечения заболеваний периферических артерий.
Соединения по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительным терапевтическим средством(ами), выбранным из одного или нескольких, предпочтительно от одного до трех, следующих терапевтических средств при лечении сердечной недостаточности и ишемической болезни сердца: ингибиторы АСЕ (такие как эналаприл), ингибиторы неприлизина (такие как сакубитрил), β-блокаторы, диуретики (такие как фуросемид), антагонисты минералокортикоидных рецепторов, ингибиторы ренина, блокаторы кальциевых каналов, нитраты, соединения наперстянки, инотропные средства и агонисты β-рецепторов, антигиперлипидемические средства, средства, повышающие содержание HDL плазмы, антигиперхолестеринемические средства, ингибиторы биосинтеза холестерина (такие как ингибиторы СоА редуктазы HMG), агонист LXR, пробукол, ралоксифен, никотиновая кислота, ниацинамид, ингибиторы всасывания холестерина, секвестранты желчных кислот (такие как анионообменные смолы или амины (например, холестирамин или колестипол), индукторы рецепторов липопротеинов низкой плотности, клофибрат, фенофибрат, бензофибрат, ципофибрат, гемфибризол, витамин В6, витамин В12, антиоксидантные витамины, антидиабетические средства, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антагонисты фибриногеновых рецепторов, аспирин и производные фибриновой кислоты.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, следующими противодиабетическими средствами в зависимости от желаемой целевой терапии. Исследования показывают, что модуляция сахарного диабета и гиперлипидемии может быть улучшена путем добавления второго средства в схему лечения. Примеры противодиабетических средств включают в себя, но без ограничения, сульфонилмочевины (такие как хлорпропамид, толбутамид, ацетогексамид, толазамид, глибурид, гликлазид, глиназа, глимепирид и глипизид), бигуаниды (такие как метформин), такие как тиазолидиндиазоны (такие как тиазолидиндиононы, пиоглитазон, троглитазон и росиглитазон) и родственные сенсибилизаторы инсулина, такие как селективные и неселективные активаторы PPARa, PPARe и PPARy; дегидроэпиандростерон (также называемый DHEA или его конъюгированный сульфатный эфир, DHEA-SO4); антиглюкокортикоиды; ингибиторы TNFa; ингибитор дипептидилпептидазы IV (DPP4) (такой как ситаглиптин, саксаглиптин), агонисты GLP-1 или аналоги (такие как экзенатид), ингибиторы α-глюкозидазы (такие как акарбоза, миглитол и воглибоза), прамлинтид (синтетический аналог человеческого гормона амилина), другие стимуляторы секреции инсулина (такие как репаглинид, гликидон и натеглинид), инсулин, а также терапевтические средства, обсуждаемые выше для лечения сердечной недостаточности и атеросклероза.
Соединения по настоящему изобретению можно применять в комбинации с одним или несколькими, предпочтительно от одного до трех, следующими средствами против ожирения, выбранными из фенилпропаноламина, фентермина, диэтилпропиона, мазиндола, фенфлурамина, дексфенфлурамина, фентирамина, в3-адренергического рецепторного агониста; сибутрамина, ингибиторов желудочно-кишечной липазы (таких как орлистат) и лептинов. Другие средства, используемые при лечении ожирения или связанных с ожирением нарушений, включают в себя нейропептид Y, энтеростатин, холецитокинин, бомбезин, амилин, рецепторы гистамина Н3, модуляторы рецептора допамина D2, стимулирующий меланоциты гормон, фактор высвобождения кортикотрофина, галанин и гамма-амино-масляную кислоту (G).
Вышеуказанные другие терапевтические средства, когда они используются в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, могут применяться, например, в тех количествах, которые указаны в справочнике врача, как в патентах, изложенных выше, или как иначе определено одним из специалистов в настоящей области техники.
В частности, когда предоставляется в виде единственной дозированной единицы, существует по
- 377 039493 тенциал для химического взаимодействия между объединенными активными ингредиентами. По этой причине, когда соединение по настоящему изобретению и второе терапевтическое средство объединяют в единственной дозированной единице, они составляются таким образом, что, хотя активные ингредиенты объединяются в единственной дозированной единице, физический контакт между активными ингредиентами сводится к минимуму (т.е. снижается). Например, один активный ингредиент может характеризоваться энтеросолюбильным покрытием. Посредством энтеросолюбильного покрытия одного из активных ингредиентов можно не только минимизировать контакт между объединенными активными ингредиентами, но также контролировать высвобождение одного из этих компонентов в желудочнокишечном тракте, так что один из этих компонентов не высвобождается в желудке, а скорее высвобождается в кишечнике. Один из активных ингредиентов также может быть покрыт материалом, который влияет на замедленное высвобождение по всему желудочно-кишечному тракту, а также служит для минимизации физического контакта между объединенными активными ингредиентами. Кроме того, компонент с замедленным высвобождением может быть дополнительно покрыт энтеросолюбильной оболочкой, так что высвобождение этого компонента происходит только в кишечнике. Еще один подход может включать в себя состав комбинированного продукта, в котором один компонент покрыт полимером длительного и/или энтеросолюбильного высвобождения, а другой компонент также покрыт полимером, таким как гидроксипропилметилцеллюлоза с низкой вязкостью (НРМС) или другими подходящими материалами, известными в настоящей области техники, для дополнительного разделения активных компонентов. Полимерное покрытие служит для образования дополнительного барьера для взаимодействия с другим компонентом.
Эти, а также другие способы минимизации контакта между компонентами комбинированных продуктов по настоящему изобретению, независимо от того, вводятся ли они в единственной дозированной форме или вводятся в отдельных формах, но в то же время одинаковым образом, будут очевидны специалистам в настоящей области техники, когда-то вооруженных настоящим раскрытием.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Под введением в комбинации или комбинированным способом лечения подразумевается, что соединение по настоящему изобретению и одно или несколько дополнительных терапевтических средств вводят одновременно подвергаемому лечению млекопитающему. При введении в комбинации каждый компонент можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке в разные моменты времени. Таким образом, каждый компонент можно вводить отдельно, но достаточно близко по времени, чтобы обеспечить желаемый терапевтический эффект.
Соединения по настоящему изобретению также применимы в качестве стандартных или эталонных соединений, например, в качестве стандарта качества или контроля, в исследованиях или анализах с участием AT1R и AII, агонистов смещенной активности или агонистов β-аррестина рецептора ангиотензина II. Такие соединения могут быть предоставлены в коммерческом наборе, например, для применения в фармацевтических исследованиях, предусматривающих AT1R и AII или агонистов смещенной активности или агонистов β-аррестина рецептора ангиотензина II, или активности против сердечной недостаточности. Например, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве эталона в анализе для сравнения его известной активности с соединением с неизвестной активностью. Это обеспечит экспериментатору правильность проведения анализа и послужит основой для сравнения, особенно если исследуемое соединение представляет собой производное эталонного соединения. При разработке новых анализов или протоколов соединения в соответствии с настоящим изобретением могут применяться для проверки их эффективности.
Соединения по настоящему изобретению также можно применять в диагностических анализах с участием AT1R и AII или агонистов смещенной активности или агонизма β-аррестина рецептора ангиотензина II.
Настоящее изобретение также охватывает изделие. Используемое в настоящем документе изделие предназначено для включения, но без ограничения, в наборы и упаковки. Изделие по настоящему изобретению содержит: (а) первый контейнер; (b) фармацевтическую композицию, расположенную в первом контейнере, причем композиция содержит первое терапевтическое средство, содержащее соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую солевую форму; и (с) вкладыш в упаковку, в котором указано, что фармацевтическая композиция может применяться для лечения и/или профилактики множественных заболеваний или нарушений, связанных с AT1R и AII или агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, как определено ранее. Согласно другому варианту осуществления вкладыш в упаковку гласит, что фармацевтическая композиция может применяться в комбинации (как определено ранее) со вторым терапевтическим средством для лечения и/или профилактики множества заболеваний или нарушений, связанных с AT1R и AII или агонизмом смещенной активности, или агонизмом β-арестина рецептора ангиотензина II. Изделие может дополнительно содержать: (d) второй контейнер, причем компоненты (а) и (b) расположены внутри второго контейнера, а компонент (с) расположен внутри или снаружи второго контейнера. Расположение в пер
- 378 039493 вом и втором контейнерах означает, что соответствующий контейнер удерживает элемент в своих границах.
Первый контейнер представляет собой вместилище, используемое для удержания фармацевтической композиции. Этот контейнер может быть для производства, хранения, доставки и/или индивидуальной/оптовой продажи. Первый контейнер предназначен для закрывания бутылки, банки, флакона, колбы, шприца, трубки (например, для приготовления крема) или любого другого контейнера, используемого для производства, удержания, хранения или распространения фармацевтического продукта.
Второй контейнер представляет собой контейнер, который используется для хранения первого контейнера и, необязательно, вкладыша в упаковку. Примеры второго контейнера включают в себя, но без ограничения, коробки (например, картонные или пластиковые), ящики, картонные пачки, пакеты (например, бумажные или пластиковые пакеты), сумки и мешки. Вкладыш в упаковку может быть физически прикреплен к внешней части первого контейнера с помощью ленты, клея, скоб или другим способом крепления, или он может находиться внутри второго контейнера без каких-либо физических средств крепления к первому контейнеру. Альтернативно, вкладыш в упаковку располагается снаружи второго контейнера. Когда он расположен снаружи второго контейнера, предпочтительно, чтобы вкладыш в упаковку был физически прикреплен с помощью ленты, клея, скоб или другим способом крепления. Альтернативно, он может располагаться рядом или касаться внешней стороны второго контейнера без физического прикрепления.
Вкладыш в упаковку представляет собой этикетку, бирку, маркер и т.д., на котором указана информация, относящаяся к фармацевтической композиции, расположенной в первом контейнере. Указанная информация, как правило, определяется органом государственного регулирования и контроля, руководящим областью, в которой должен продаваться товар (например, Управление по контролю за продуктами и лекарственными средствами США). Предпочтительно на вкладыше в упаковку конкретно указывают показания, для которых была одобрена фармацевтическая композиция. Вкладыш в упаковку может быть изготовлен из любого материала, на котором человек может прочитать информацию, содержащуюся в нем или на нем. Предпочтительно вкладыш в упаковку представляет собой пригодный для печати материал (например, бумагу, пластик, картон, фольгу, бумагу или пластик с клейкой подложкой и т.д.), на котором была сформирована желаемая информация (например, напечатана или нанесена).
Другие признаки настоящего изобретения станут очевидными из следующих описаний иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения.

Claims (18)

1. Соединение формулы (I)
CD ^rCDcTaj (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой yAw Υύ w w^Ovv
J или z
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 представляют собой Н;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C1-С3-алкила, Ci-C3галогеналкила, С1-С3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H, PO3H2, COOR,
- 379 039493
R в каждом случае независимо выбран из Н,
С1-С6-алкила, C1-C6-галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6-10арил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C1-С3-алкила, галогена, ОН или C1-С3-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, CrC6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, C3-C7-циклоалкил-C1-C3-алкила, С6-10арила, C6-10арил-C1-C6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи, N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, C1-C4галогеналкила и С3-С6-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, C3С8-циклоалкила, С6-С10-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C1-C6-алкила, C1-C6-алкокси, C1-C6-галогеналкила, C1-C6-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(Oh(Rx);
Rx представляет собой Н, C1-6алкил, C1-4галогеналкил, C1-4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой группа С представляет собой
- 380 039493 о
з
R представляет собой С1.4гидроксиалкил, СО2Н или 0
R4 представляет собой С1.3алкил, С1.3галогеналкил или С1.3гидроксиалкил;
R5 представляет собой этил, н-пропил или н-бутил; и
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(RZ)2, CON(RZ)2, СЬ4алкил, С1.4галогеналкил,
С1.4алкоксиалкил, С1.4гидроксиалкил, С3.6циклоалкил, С3.6галогенциклоалкил, С1.6алкокси-С3-С6циклоалкил или С3.6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила и С3Сб-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С3-С9-циклоалкила, С3-С9-галогенциклоалкила, С3-С9-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, С1.4алкилом, С1.4галогеналкил-С1.4алкоксиалкилом или С 1.4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
кольцо А представляет собой
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил, пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =0, С1.4алкила, -O-Rx, С1.4галогеналкила, -C(O)NRX, -N(RX)2 и F;
R5 представляет собой н-пропил или н-бутил;
Ra представляет собой водород, С1.4алкил или С1.2галогеналкил; и
Y представляет собой тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-H-6ynrn.
4. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль
0) где кольцо А представляет собой
W представляет собой N или CR16;
W' в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W' не представляет собой CR16 и только один W' может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, Ci-Сб-алкила, С1-Сб-галогеналкила, Ci-Сб-гидроксиалкила, С1-Сбалкоксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образо
-381 039493 ванием С3-С6-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C1-С3-алкила, C1-C3галогеналкила, C1-С3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, C1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, PO2H2, PO3H2, COOR,
R в каждом выбран из Н,
С1-С6-алкила,
C1-С6-галогеналкила, C1-C6случае независимо гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6.1оарил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C1-С3-алкuла, галогена, ОН или C1-С3-фторалкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-C6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоалкил-С1-С3-алкила, С6.10арила, С6.10арил-C1-С6-алкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где гетероарил и гетероцикл, каждый, представляют собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи и N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, C1-C4галогеналкила и С3-С6-циклоалкила или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С3С8-циклоалкила, С6-С10-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, F, Cl, Br, I, C1-С6-алкила, C1-С6-алкокси, C1-С6-галогеналкuла, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, SRx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(OhN(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой H, C1.6алкил, C1.4галогеналкил, C1.4гидроксиалкuл, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
группа С представляет собой
- 382 039493
R5 представляет собой С1-6алкил, О(С1-6алкил), С1-6галогеналкил-С1-6алкоксиалкил, С3-6циклоалкилС0-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или С1-3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(Rz)2, CON(Rz)2, C1-4алкил, C1-4галогеналкил-C1-4алкоксиалкил, C1-4гидроксиалкил, С3-6циклоалкил, С3-6галогенциклоалкил, С4-6алкоксициклоалкил или С4-6гидроксициклоалкил;
R9 представляет собой COOR или CON(Rz)2; и r представляет собой 0-3;
при условии, что соединения формулы (I) не представляют собой
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
R5 представляет собой C1-6алkил, С3-6циклоалкил или O(C1-6алкил);
R9 представляет собой СО2Н, СО2-C1-6алкил, CO2NH2, CO2NH(C1-6алкил) или CO2N(C1-6алkил)2 и
R6 представляет собой водород или C1-4алкил.
6. Соединение по пп.1, 4 или 5 или его фармацевтически приемлемая соль, где
G выбран из 5-10-членного гетероцикла, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S, фенила или С6-С10-гетероарила, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, фенил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =О, Cl, Br, I, F, C1-С6-алкила, C1-С6-алkокси, C1-С6-галогенαлкила, C1-С6-алkилтио, C1-С6-гидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1-6алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
7. Соединение по пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет со- 383 039493 бой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F.
8. Соединение по пп.4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
любой из которых необязательно замещен 0-2 F; и
Y представляет собой СООН, СООМе, COOEt, 5-тетразолил, SO3H,
9. Соединение по пп.1 или 4-6 или его фармацевтически приемлемая соль, где Y представляет собой СООН, 5-тетразолил, SO3H,
и
Rs = Аралкил, С6_10арил-С1-С6-алкил.
10. Соединение по пп.1, 2 или 4-9 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А представляет собой
и
R16 представляет собой Н или F.
11. Соединение по пп.1, 2 или 4-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
G выбран из фенила, тиофенила, хинолинила, изохинолинила, индолила, пиразолила, пирролила, пиридинила, изоиндолила и пирролидинила; любой из которых замещен 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =O, Cl, Br, I, F, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, Q-Qгидроксиалкила, ОН, ORx, N(Rx)2, CO(Rx), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2Rx; и
Rx представляет собой Н, C1_3алкил, CF3, фенил или СН2-фенил.
12. Соединение по пп.1, 2 или 4-10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
Y представляет собой карбоксил, 5-тетразолил,
и
Rs представляет собой Аралкил.
13. Соединение по пп.1, 2 или 4-12 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой
любой из которых замещен 0-2 F.
14. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой
G представляет собой изоиндолил-1,3-дион, пирролидин-2,5-дион, фенил, тиазолил, пиридинил,
- 384 039493 пирролил, пиразолил, хинолинил или изохинолинил, любой из которых может быть замещен 0-3 заместителями, выбранными из =O, C1-4лкила, -O-Rx, C1-4галогеналкила, -C(O)NRx, -N(Rx)2 и F;
R5 представляет собой О3-4алкил;
R6 представляет собой €3-4алкил;
Ra представляет собой водород, C1-4алкил или C1-2галогеналкил; и
Y представляет собой 5-тетразолил, СООН, 1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-он или -SO2NHCOO-н-бутил.
15. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
- 385 039493
- 386 039493
- 387 039493
- 388 039493
- 389 039493
- 390 039493
- 391 039493
- 392 039493
- 393 039493
- 394 039493
- 395 039493
- 396 039493
- 397 039493
- 398 039493
- 399 039493
- 400 039493
- 401 039493
- 402 039493
- 403 039493
- 404 039493
- 405 039493
- 406 039493
- 407 039493
- 408 039493
- 409 039493
- 410 039493
- 411 039493
- 412 039493
- 413 039493
- 414 039493
- 415 039493
- 416 039493
- 417 039493
- 418 039493
- 419 039493
- 420 039493
- 421 039493
или его соль.
16. Соединение формулы (I)
(I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
- 422 039493 кольцо А представляет собой
W представляет собой N или CR16;
W’ в каждом случае независимо выбран из N, О, S и CR16, где по меньшей мере один W’ не представляет собой CR16 и только один W’ может быть выбран как О или S;
R1 и R2 независимо выбраны из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6-гидроксиαлкила, C1-С6алкоксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
альтернативно, R1 и R2 вместе с атомом, к которому они присоединены, соединены вместе с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-6-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S, циклоалкил или гетероцикл замещен 0-4 F и 0-1 ОН;
R16 в каждом случае независимо выбран из Н, F, Cl, Br, I, CN, ОН, N(Ra)2, C1-С3-алкилα, C1-С3галогеналкила, C1-С3-алкокси, С1-С4-гидроксиалкила, C1-С3-галогеналкокси, С3-С6-циклоалкила и С3-С6галогенциклоалкила;
Ra в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-галогеналкила, С1-С4гидроксиалкила и С3-С6-циклоалкила;
или два Ra вместе с атомом азота, к которому они присоединены, соединены с образованием 5-6членного гетероцикла, содержащего 0-2 дополнительных гетероатома, выбранных из N, О и S;
Y представляет собой 5-тетразолил, SO3H, РО2Н, РО3Н2, COOR,
выбран из Н, С1-С6-алкила,
C1-С6-галогеналкила, 61-€6случае независимо
R в каждом гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С6-10арил-С1-С6-алкила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где указанный гетероцикл представляет собой 4-10-членную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S, указанный арил и гетероцикл каждый замещен 0-3 группами, выбранными из C1-С3-алкила, галогена, ОН или C1-С3-фторαлкила;
Rs в каждом случае независимо выбран из Н, C1-С6-алкила, C1-С6-галогеналкила, C1-С6гидроксиалкила, С3-С7-циклоалкила, С3-С7-циклоαлкил-C1-С3-алкилα, С6-10арила, С6_10арил-C1-С6-aлкила, гетероарила, гетероарил-С1-С6-алкила, гетероциклила и гетероцикл-С1-С6-алкила, где гетероарил представляет собой 5-10-членную группу и гетероцикл является 4-10-членным, каждый содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S;
Z в каждом случае независимо выбран из связи или N(Rz), N(Rz)C(Rz)2, C(Rz)2;
Rz в каждом случае независимо выбран из Н, С1-С4-алкила, С1-С6-гидроксиалкила, С1-С6алкоксиалкила, С1-С4-галогеналкила, С3-С10-циклоалкила, 5-10-членный гетероцикл-С1-С6-алкила, 4-7членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранного из N, О и S, С3-С10-циклоалкил-С1-С6алкила и 4-7-членного гетероциклила, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, или, альтернативно, две Rz группы или на том же атоме, или на смежных атомах могут соединяться с образованием С3-С6-циклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О и S;
- 423 039493
G выбран из 4-11-членного гетероцикла, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, С3С8-циклоалкила, С6-Сю-арила или 5-10-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S; где гетероцикл, циклоалкил, арил и гетероарил замещены 0-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из =0, F, Cl, Br, I, Ci-Сб-алкила, Ci-Сб-алкокси, Ci-Сб-галогеналкила, С1-С6-гидроксиалкила, С3-С8-циклоалкила, С3-С8-циклоалкенила, СН2-фенила, ОН, ORX, SRX, N(RX)2, CO(RX), CON(Rx)2, CO2Rx, N(Rx)CO2(Rx), N(Rx)CO(Rx), N(Rx)CON(Rx)2, S(O)2(Rx), S(O)2N(Rx)2 или N(Rx)S(O)2(Rx);
Rx представляет собой H, С1.6алкил, С1.4галогеналкил, С1.4гидроксиалкил, фенил или СН2-фенил;
кольцо В представляет собой
R3 представляет собой С1.4гидроксиалкил, С1.4галогеналкил, СХбГидроксициклоалкил, С^бгалогенциклоалкил, COOR, CON(RZ)2, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, О
R4 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(RZ)2, CON(Rz)2Ci.4anKHn, С1.4галогеналкил-С1.4алкоксиалкил, С1.4гидроксиалкил, С3.6циклоалкил, С3.6галогенциклоалкил, С4.6алкоксициклоалкил, С3-С6циклоалкил-С1-С6-алкил или С3.6гидроксициклоалкил;
R5 представляет собой С1.6алкил, О(С1.6алкил), С1.6галогеналкил, С1.6алкоксиалкил, С3.6циклоалкилСо-4алкил, который может быть замещен 1-3 атомами галогена или С1.3алкоксигруппой;
R6 представляет собой Н, F, Cl, Br, CF3, CN, N(RZ)2, CON(RZ)2, С1.4алкил, С1.4галогеналкил, С1.4алкоксиалкил, С1.4гидроксиалкил, С3.бЦиклоалкил, С3.бгалогенциклоалкил, С1.балкокси-С3-Сбциклоалкил или С3.6гидроксициклоалкил; и
R7 и R8 независимо выбраны из Н, С1-С4-алкила, С1-С4-гидроксиалкила, С1-С4-галогеналкила и С3С6-циклоалкила или, альтернативно, R7 и R8 вместе с атомом, к которому они присоединены, могут соединяться с образованием С3-С9-циклоалкила, С3-С9-галогенциклоалкила, С3-С9-гидроксициклоалкила или 4-7-членного гетероцикла, содержащего 1-2 гетероатома, выбранных из N, О или S, каждый указанный циклоалкил и гетероцикл необязательно замещен 1-4 F, ОН, С1.4алкилом, С1.4галогеналкил-С1.4алкоксиалкилом или С1.4гидроксиалкилом и может быть конденсирован с 6-членным арильным или 5-6членным гетероарильным кольцом, содержащим 1-3 гетероатома, выбранных из N, О или S.
17. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Способ лечения или профилактики заболеваний или нарушений, которые могут быть модулированы агонизмом смещенной активности или агонизмом β-аррестина рецептора ангиотензина II, предусматривающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного из соединений по пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, при котором заболевание или нарушение представляет собой сердечную недостаточность с сохраненной фракцией выброса, сердечную недостаточность с уменьшенной фракцией выброса и/или почечную недостаточность.
EA201990159A 2016-06-29 2017-06-28 Биарилметильные гетероциклы EA039493B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662356215P 2016-06-29 2016-06-29
PCT/US2017/039646 WO2018005591A1 (en) 2016-06-29 2017-06-28 Biarylmethyl heterocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201990159A1 EA201990159A1 (ru) 2019-07-31
EA039493B1 true EA039493B1 (ru) 2022-02-02

Family

ID=59297443

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201990159A EA039493B1 (ru) 2016-06-29 2017-06-28 Биарилметильные гетероциклы

Country Status (15)

Country Link
US (2) US11407733B2 (ru)
EP (1) EP3478672B1 (ru)
JP (1) JP7231414B2 (ru)
KR (1) KR102538999B1 (ru)
CN (1) CN109715615A (ru)
AR (1) AR108906A1 (ru)
AU (1) AU2017289974B2 (ru)
BR (1) BR112018077075A2 (ru)
CA (1) CA3029630A1 (ru)
EA (1) EA039493B1 (ru)
IL (1) IL263499B (ru)
MX (1) MX2018015247A (ru)
SG (1) SG11201810837QA (ru)
TW (1) TW201811759A (ru)
WO (1) WO2018005591A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107602546B (zh) * 2016-07-11 2022-04-22 武汉朗来科技发展有限公司 化合物的晶型及其制备方法、组合物和应用
EA202090871A1 (ru) 2017-10-06 2020-07-03 Форма Терапьютикс, Инк. Ингибирование убиквитин-специфической пептидазы 30
CN109956870A (zh) * 2017-12-14 2019-07-02 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3556760A1 (en) * 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
ES2945834T3 (es) 2018-10-05 2023-07-07 Forma Therapeutics Inc Pirrolinas fusionadas que actúan como inhibidores de la proteasa 30 específica de ubiquitina (USP30)
CN110479182A (zh) * 2019-09-10 2019-11-22 肯特催化材料股份有限公司 一种多氨基双子表面活性剂及其制备方法与应用
KR20240063881A (ko) * 2021-07-30 2024-05-13 콘포 테라퓨틱스 엔.브이. 통증, 특히 신경병증성 통증, 및/또는 at2r 및/또는 at2r 매개 신호전달과 연관된 다른 질환 또는 장애의 치료를 위한 화합물
CN115321495B (zh) * 2022-07-28 2023-07-21 东北石油大学 一种金属富氮化合物FeN8的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0512675A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
EP0513979A1 (en) * 1991-03-26 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5412097A (en) * 1991-03-08 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4444770A (en) 1980-05-29 1984-04-24 Bayer Aktiengesellschaft New imidazoazole-alkenoic acid amide compounds, intermediate products for their production, their production, and their medicinal use
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
EP0400835A1 (en) 1989-05-15 1990-12-05 Merck & Co. Inc. Substituted benzimidazoles as angiotensin II antagonists
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5332744A (en) 1989-05-30 1994-07-26 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
US5223499A (en) 1989-05-30 1993-06-29 Merck & Co., Inc. 6-amino substituted imidazo[4,5-bipyridines as angiotensin II antagonists
US5411980A (en) 1989-07-28 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
EP0415886A3 (en) 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
US5140037A (en) 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
ATE146076T1 (de) 1990-06-22 1996-12-15 Du Pont Behandlung des chronischen nierenversagens mit imidazol-angiotensin-ii-rezeptorantagonisten
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5798364A (en) 1992-03-26 1998-08-25 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Imidazopyridines
TW274551B (ru) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0586513A1 (en) 1991-05-10 1994-03-16 Merck & Co. Inc. Acidic aralkyl triazole derivatives active as angiotensin ii antagonists
WO1993001177A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Merck & Co., Inc. Substituted triazolinones
WO1993003033A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 G. D. Searle & Co. CARBONATE-SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-d] PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
WO1993004045A1 (en) 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
AU2494792A (en) 1991-08-19 1993-03-16 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
IL103020A (en) 1991-09-10 1998-10-30 Tanabe Seiyaku Co History of acid 3) 1, '1 in biphenyl 4 Methyl (4,5,6,7 tetrahydro H3 imidazo] C 4,5 [pyridine 4 carboxylic acid, preparation and pharmaceutical preparations containing them
ES2098403T3 (es) 1991-09-10 1997-05-01 Tanabe Seiyaku Co Derivados de la imidazoindolizina y procedimiento para su preparacion.
WO1993019067A1 (en) 1991-09-12 1993-09-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives as angiotensin ii antagonists
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
GB2263637A (en) 1992-01-28 1993-08-04 Merck & Co Inc Substituted imidazo-fused 6-membered carbocycle or heterocycle as neurotensin antagonists
CA2139930A1 (en) 1992-07-10 1994-01-20 Alan Martin Birch Dioxycyclobutene derivatives as angiotensin ii antagonists
WO1994002142A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Merck & Co., Inc. Substituted biphenylmethylimidazopyridines
GB2272899A (en) 1992-11-30 1994-06-01 Du Pont Merck Pharma Angiotensin-11 receptor blocking cycloalkylbenzylimidazoles
JPH06312926A (ja) 1993-03-04 1994-11-08 Tanabe Seiyaku Co Ltd アンジオテンシンｉｉ拮抗薬
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
US5444067A (en) 1993-08-30 1995-08-22 Merck & Co., Inc. Pharmaceutical treatment methods using angiotensin II receptor agonists bearing a thiophene moiety
US5424432A (en) 1994-05-26 1995-06-13 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of imidazolutidine
AU5982296A (en) 1995-06-07 1996-12-30 G.D. Searle & Co. Method to treat cardiofibrosis with a combination of an angi otensin ii antagonist and spironolactone
CA2224079A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Epoxy-steroidal aldosterone antagonist and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
CA2224222A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 G.D. Searle & Co. Spironolactone and angiotensin ii antagonist combination therapy for treatment of congestive heart failure
EP0971747B1 (en) 1996-10-28 2005-12-28 Amersham Health AS Contrast agents
PT966282E (pt) 1997-01-10 2003-10-31 Merck & Co Inc Uso de antagonistas da angiotensina ii para tratar a insuficiencia cardiaca sintomatica
EP1059843A1 (en) 1998-02-25 2000-12-20 Merck & Co., Inc. Method for decreasing qt dispersion or inhibiting the progression of qt dispersion with an angiotensin ii receptor antagonist
GB2337701A (en) 1998-05-26 1999-12-01 United Medical And Dental Schools Of Guys St Thomas Hospitals Treatment of ischemia with an angiotensin II antagonist
DE19920815A1 (de) 1999-05-05 2000-11-09 Aventis Pharma Gmbh 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
YU78601A (sh) 1999-05-05 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže
GB0014861D0 (en) 2000-06-16 2000-08-09 Pharmacia & Upjohn Spa Novel telomerase inhibitors
DE10112041A1 (de) 2001-03-14 2002-09-26 Aventis Pharma Gmbh p-Thienylbenzyl-Amide als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2002096883A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Vicore Pharma Ab Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
JP2003034684A (ja) 2001-06-29 2003-02-07 Biofor Inc 新規な種類の抗真菌剤
WO2003064414A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 Vicore Pharma Ab. Tricyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
WO2004046137A1 (en) 2002-11-21 2004-06-03 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
US7129264B2 (en) 2003-04-16 2006-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Biarylmethyl indolines and indoles as antithromboembolic agents
US20060211866A1 (en) 2005-03-21 2006-09-21 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of angiotensin receptor blockers and intermediates thereof
US20110046090A1 (en) 2005-10-31 2011-02-24 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis with gaba agents and gaba analogs
US20110269717A1 (en) 2006-07-17 2011-11-03 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2009002558A (es) 2006-09-08 2009-03-20 Novartis Ag Derivados de n-biaril-(hetero)-aril-sulfonamida utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por las interacciones de los linfocitos.
JP5647146B2 (ja) 2008-12-29 2014-12-24 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． β−アレスチンエフェクターおよび組成物およびその使用方法
US8835471B2 (en) 2010-06-11 2014-09-16 Vicore Pharma Ab Use of angiotensin II agonists
CN102816126A (zh) 2011-06-07 2012-12-12 中国药科大学 具有心血管活性的胺磺酰芳基取代的三氮唑类衍生物、其制备方法及用途
DE102012004589A1 (de) 2012-03-09 2013-09-12 Forschungszentrum Jülich GmbH Agonisten des Angiotensin II AT2-Rezeptors zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen
EP2891650B1 (en) 2012-08-31 2018-08-01 API Corporation Method for producing biaryl compound
AU2014233185B2 (en) 2013-03-15 2018-03-15 University Of Southern California Methods, compounds, and compositions for the treatment of angiotensin-related diseases
EP2832357A1 (en) 2013-07-29 2015-02-04 Charité - Universitätsmedizin Berlin Selective AT2 receptor agonists for use in treatment of cachexia
KR20170026368A (ko) 2014-07-17 2017-03-08 유니버시티 오브 써던 캘리포니아 근골격 질환들의 치료를 위한 방법들, 화합물들 및 조성물들

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5412097A (en) * 1991-03-08 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
EP0513979A1 (en) * 1991-03-26 1992-11-19 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
EP0512675A1 (en) * 1991-05-07 1992-11-11 Merck & Co. Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IKEDA Y. ET AL.: "Biased Agonism of the Angiotensin II Type I Receptor", INTERNATIONAL HEART JOURNAL, vol. 56, no. 5, 14 July 2015 (2015-07-14), pages 485 - 488, XP002774290, DOI: 10.1536/ihj.15-256 *
KEVIN N. J.: "Substituted Phenylthiophene Benzoylsulfonamides with potent binding affinity to angiotensin II AT1 and AT2 Receptors", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 4, no. 1, 1 January 1994 (1994-01-01), pages 189 - 194, XP002774289 *
ZHANG H. ET AL.: "Structural Basis for Ligand Recognition and Functional Selectivity at Angiotensin Receptor", THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 290, no. 49, 29 September 2015 (2015-09-29), pages 29127 - 29139, XP002774288, DOI: 10.1074/jbc.M115.689000 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL263499A (en) 2019-01-31
JP2019519586A (ja) 2019-07-11
US20190202808A1 (en) 2019-07-04
CN109715615A (zh) 2019-05-03
SG11201810837QA (en) 2018-12-28
US11407733B2 (en) 2022-08-09
CA3029630A1 (en) 2018-01-04
EA201990159A1 (ru) 2019-07-31
US20230045357A1 (en) 2023-02-09
MX2018015247A (es) 2019-08-12
AR108906A1 (es) 2018-10-10
KR20190025639A (ko) 2019-03-11
WO2018005591A1 (en) 2018-01-04
TW201811759A (zh) 2018-04-01
EP3478672B1 (en) 2024-04-10
IL263499B (en) 2022-04-01
KR102538999B1 (ko) 2023-05-31
AU2017289974B2 (en) 2021-08-12
AU2017289974A1 (en) 2019-01-17
EP3478672A1 (en) 2019-05-08
BR112018077075A2 (pt) 2019-04-30
JP7231414B2 (ja) 2023-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11407733B2 (en) Biarylmethyl heterocycles
US11390616B2 (en) Apelin receptor agonists and methods of use
US10508104B2 (en) 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1H)-one as APJ agonists
KR100857732B1 (ko) Ｅｒｋ2의 헤테로사이클릭 억제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
CN109641918B (zh) 作为组蛋白去甲基化酶抑制剂的咪唑
TWI386405B (zh) 咪唑衍生物
EA037162B1 (ru) 6-гидрокси-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-5-карбоксамиды в качестве агонистов apj
KR20190075095A (ko) 약학적 화합물
EA026269B1 (ru) Соединения и композиции для модуляции egfr активности
EA036736B1 (ru) Гетероарилгидроксипиримидиноны в качестве агонистов рецептора apj
BG107985A (bg) Производни на заместени триазолдиамини, използвани като инхибитори на киназа
CZ20013421A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny váľící chemokinové receptory
KR20100071048A (ko) Ｄｇａｔ１ 억제제로서의 옥사디아졸- 및 옥사졸-치환된 벤즈이미다졸- 및 인돌-유도체
KR20100016291A (ko) 단백질 키나아제 억제제로 유용한 [2,6] 나프티리딘
KR102540872B1 (ko) 나프티리디논 유도체 및 부정맥의 치료에서의 이들의 용도
KR20190075110A (ko) Romk 채널 억제제로서 유용한 치환된 비사이클 헤테로시클릭 유도체
US11008317B2 (en) Triazolopyridine inhibitors of myeloperoxidase and/or EPX
US11498903B2 (en) 2-(1,1′-biphenyl)-1H-benzodimidazole derivatives and related compounds as apelin and APJ agonists for treating cardiovascular diseases
RU2774273C2 (ru) Новые производные нафтиридинона и их применение в лечении аритмии
KR102678264B1 (ko) 아펠린 수용체 효능제 및 사용 방법
EA043110B1 (ru) Фенилпирролидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2
TW201910325A (zh) 吲哚衍生物及其用途
BR112016000792B1 (pt) Compostos cianotriazol, seu uso, e agente profilático e/ou terapêutico