DE19920815A1 - 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft neue 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole der Formel (I), DOLLAR F1 wobei die Reste R(1) bis R(6), X und Y die in der Beschreibung angegebenen Bedeutung haben, die potente Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren sind und durch die mit der Stimulation dieser Rezeptoren an Endothelzellen verbundene Produktion und Freisetzung der vasorelaxierenden und kardioprotektiven Botenstoffe cyclisches Guanosinmonophoshat (cGMP) und Stickstoffmonoxid (NO) wertvolle Arzneimittel zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzhypertrophie, Herzinsuffiziens, koronaren Herzerkrankungen wie der Angina Pectoris und einer endothelialen Dysfunktion bzw. endothelialer Schädigungen, z. B. als Folge atheriosklerotischer Prozesse oder beim Diabetis mellitus, sind.
Description
Die Erfindung betrifft neue 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole der Formel (I),
die potente Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren sind und durch die mit der
Stimulation dieser Rezeptoren an Endothelzellen verbundene Produktion und
Freisetzung der vasorelaxierenden und kardioprotektiven Botenstoffe cyclisches
Guanosinmonophoshat (cGMP) und Stickstoffmonoxid (NO) wertvolle Arzneimittel
zur Behandlung von Bluthochdruck, Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz, koronaren
Herzerkrankungen wie der Angina Pectoris und einer endothelialen Dysfunktion
bzw. endothelialer Schädigungen, z. B. als Folge atheriosklerotischer Prozesse oder
beim Diabetis mellitus, sind.
In den Anmeldungen EP-A 512675, EP-A 513979 und WO 94/27597 sind Thienyl
benzyl-substituierte Imidazole als Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten und deren
Verwendung zur Behandlung der Hypertension, Herzinsuffizienz, Migräne,
Alzheimerschen Krankheit und als Antidepressiva beschrieben. Darüber hinaus sind
Thienylbenzyl-substituierte Imidazo-pyridine aus EP-A 513979 als Antagonisten von
Angiotensin II-Rezeptoren und deren Verwendung zur Behandlung der
Hypertension, Herzinsuffizienz, Migräne und Alzheimerscher Krankheit sowie aus
US-5444067 als Agonisten und deren Verwendung zur Behandlung der
Hypotension und des Hypoaldosteronismus bekannt. Des weiteren sind aus EP-A
534706 Thienylbenzyl-substituierte Chinazolinone und Pyridopyrimidone und aus
EP-A 510812 Thienylbenzyl-substituierte Triazole als Antagonisten von Angiotensin
II-Rezeptoren bekannt.
Die hier beschriebenen 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole der Formel (I) und deren
Verwendung als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren sind dabei in den
angeführten Anmeldungen weder beschrieben, vorweggenommen noch nahegelegt.
Überraschend wurde gefunden, daß 1-(p-Thienylbenzyl)-imidazole der Formel (I)
eine ausgeprägte Wirkung auf Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren haben und die
biologische Wirkung des Effektorhormons Angiotensin-(1-7) mimikrieren.
Gegenstand der Erfindung sind somit Verbindungen der Formel (I),
in denen die angeführten Reste die folgende Bedeutung haben:
R(1)
1. Halogen,
2. Hydroxy,
3. (C1-C4)-Alkoxy,
4. (C1-C8)-Alkoxy, wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome gegen die Heteroatome O, S oder NH ausgetauscht sind,
5. (C1-C4)-Alkoxy, substituiert mit einem gesättigtem cyclischen Ether wie Tetrahydropyran oder Tetrahydrofuran,
6. O-(C1-C4)-Alkenyl,
7. O-(C1-C4)-Phenyl, und
8. Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethyl;
R(2)
1. CHO,
2. COOH, und
3. CO-O-(C1-C4)-Alkyl;
R(3)
1. (C1-C4)-Alkyl, und
2. Aryl;
R(4)
1. Wasserstoff,
2. Halogen, und
3. (C1-C4)-Alkyl;
X
1. Sauerstoff
2. Schwefel
Y
1. Sauerstoff, und
2. -NH-;
R(5)
1. Wasserstoff,
2. (C1-C6)-Alkyl, und
3. (C1-C4)-Alkyl-Aryl;
wobei R(5) nur dann auch Wasserstoff sein kann, wenn Y die unter 2. angeführte Bedeutung besitzt.
R(6)
(C1-C5)-Alkyl;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen gleichzeitig R(1) für Halogen steht und R(2) die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung hat.
R(1)
1. Halogen,
2. Hydroxy,
3. (C1-C4)-Alkoxy,
4. (C1-C8)-Alkoxy, wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome gegen die Heteroatome O, S oder NH ausgetauscht sind,
5. (C1-C4)-Alkoxy, substituiert mit einem gesättigtem cyclischen Ether wie Tetrahydropyran oder Tetrahydrofuran,
6. O-(C1-C4)-Alkenyl,
7. O-(C1-C4)-Phenyl, und
8. Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethyl;
R(2)
1. CHO,
2. COOH, und
3. CO-O-(C1-C4)-Alkyl;
R(3)
1. (C1-C4)-Alkyl, und
2. Aryl;
R(4)
1. Wasserstoff,
2. Halogen, und
3. (C1-C4)-Alkyl;
X
1. Sauerstoff
2. Schwefel
Y
1. Sauerstoff, und
2. -NH-;
R(5)
1. Wasserstoff,
2. (C1-C6)-Alkyl, und
3. (C1-C4)-Alkyl-Aryl;
wobei R(5) nur dann auch Wasserstoff sein kann, wenn Y die unter 2. angeführte Bedeutung besitzt.
R(6)
(C1-C5)-Alkyl;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen gleichzeitig R(1) für Halogen steht und R(2) die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung hat.
Der Begriff Alkyl bedeutet, sofern nicht anders angegeben, geradkettige oder
verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste. Dies gilt auch für davon abgeleitete
Substituenten wie Alkoxy oder den Rest S(O)m-Alkyl. Beispiele für Alkylreste sind
Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. Beispiele für Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy, n-
Propoxy, Isopropoxy.
Alkenyl steht für einfach oder mehrfach ungesättigte Kohlenwasserstoffreste, in
denen sich die Doppelbindungen in beliebigen Positionen befinden können.
Beispiele für Alkenyl sind Vinyl, Propenyl und Butenyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise für Chlor oder Fluor.
Aryl steht für Phenyl oder Naphthyl, bevorzugt Phenyl.
In substituierten Phenylresten können sich die Substituenten in beliebigen
Positionen zueinander befinden.
Unter physiologisch verträglichen Salzen von Verbindungen der Formel (I) versteht
man sowohl deren anorganische als auch organische Salze, wie sie in Remington's
Pharmaceutical Sciences (A. R. Gennard, Editor, Mack Publishing Co, Easton PA,
17. Auflage, Seite 14-18 (1985)) beschrieben sind. Aufgrund der physiologischen
und chemischen Stabilität und der Löslichkeit sind für saure Gruppen unter anderen
Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- und Ammonium-Salze bevorzugt;
Umsetzungen von Verbindungen der Formel (I) mit Basen zur Herstellung der Salze
werden im allgemeinen gemäß üblichen Vorgehensweisen in einem Lösungs- oder
Verdünnungsmittel durchgeführt.
Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin Solvate von Verbindungen der Formel
(I), zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der
Verbindungen der Formel (I) wie zum Beispiel Ester, und Pro-Drugs und aktive
Metabolite.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in denen
R(1)
1. Chlor,
2. Hydroxy,
3. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy,
4. Methoxyethoxy, Methoxypropoxy,
5. Allyloxy, und
6. Phenoxy;
R(4)
1. Wasserstoff, und
2. Chlor;
R(5)
1. Wasserstoff, und
2. (C1-C4)-Alkyl,
R(6)
n-Propyl und 2-Isobutyl;
bedeuten und die übrigen Reste wie oben definiert sind, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
R(1)
1. Chlor,
2. Hydroxy,
3. Methoxy, Ethoxy, Propyloxy,
4. Methoxyethoxy, Methoxypropoxy,
5. Allyloxy, und
6. Phenoxy;
R(4)
1. Wasserstoff, und
2. Chlor;
R(5)
1. Wasserstoff, und
2. (C1-C4)-Alkyl,
R(6)
n-Propyl und 2-Isobutyl;
bedeuten und die übrigen Reste wie oben definiert sind, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II),
in der die Reste die oben angeführte Bedeutung besitzen, in allen ihren
stereoisomeren Formen und Mischungen davon, und ihre physiologisch
verträglichen Salze.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I), die durch die im folgenden wiedergegebenen Reaktionsschritte
gekennzeichnet sind:
- 1. 4-Chlor-5-formyl-imidazol-Derivate der Formel (III),
in der R(3) die oben angeführte Bedeutung besitzt und deren Herstellung beispielsweise in Chem. Pharm. Bull. 24, 1976, 960-969 beschrieben ist, werden mit p-Brom-benzylbromiden der Formel (IV),
in denen R(4) wie oben definiert ist, zu Verbindungen der Formel (V),
in denen R(3) und (R4) die oben angeführte Bedeutung besitzen, umgesetzt. Diese Alkylierung erfolgt in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base Triethylamin, K2CO3 oder Cs2CO3 in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise DMF. - 2. Die Verbindungen der Formel (V) werden mit Thiophen-3-boronsäuren der
Formel (VI),
in denen R(6) wie oben definiert ist und deren Herstellung aus EP-A 512 675 bekannt ist, zu den 1-(p-Thienyl)-Imidazolen der Formel (VII),
in denen R(3), R(4) und R(6) wie oben definiert sind, umgesetzt. Diese Suzuki-Typ Cross-coupling-Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Verwendung von Palladium(II)acetat und Triphenylphosphin oder Tetrakistriphenylphosphinpalladium als Katalysatoren in Gegenwart einer Base wie z. B. Cäsium- oder Kaliumcarbonat beispielsweise in Lösungsmittelgemischen aus Ethanol und Toluol bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der Lösungsmittel; entsprechende Reaktionen werden in zum Beispiel in Synthetic Commun. 11 (1981) 513, J. Med. Chem. 38 (1995) 2357-2377 und Liebigs Ann. 1995, 1253-1257 beschrieben. - 3. Die Verbindungen der Formel (VII) werden durch Abspaltung der tert.-Butyl-
Schutzgruppe in die Sulfonamide der Formel (VIII).
in denen R(3), R(4) und R(6) wie oben definiert sind, überführt. Diese Abspaltung erfolgt bevorzugt durch Behandlung der Verbindungen der Formel (VII) mit organischen Säuren wie beispielsweise konzentrierter Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. - 4. Die Verbindungen der Formel (VIII) können durch Substitution des Chloratoms in
Position 4 des Imidazol-Ringes in die Verbindungen der Formel (IX),
in der R(3), R(4) und R(6) wie oben definiert sind und R(1)' für die unter 2. bis 8. angeführten Reste steht, überführt werden. Diese Substitution des Chloratoms erfolgt dabei durch Behandlung der Verbindungen der Formel (VIII) mit Alkoholaten, die in situ durch Einwirkung von Basen wie NaOH oder NaH auf die im allgemeinen auch als Lösungsmittel verwendeten Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Ethylenglycolmonomethylether bei Temperaturen von 50°C bis zum Siedepunkt der Alkohole gebildet werden.
Alternativ können die Verbindungen der Formel (IX), in denen R' für (C1-C4)-Alkoxy
steht, über eine Etherspaltung durch Behandlung vorzugsweise der Methoxyether
der Formel (IX) mit konzentrierten Säuren wie Hl und HBr oder mit Lewissäuren wie
BF3, BCl3, BBr3, AlCl3 oder deren Etherate, vorzugsweise mit BBr3, in einem inerten
Lösungsmittel wie beispielsweise CH2Cl2 in die korrespondierenden Phenole
überführt werden, die dann anschließend mit den geeignet substituierten
Halogeniden wie zum Beispiel (2-Bromethyl)-methylether oder Benzylbromid in
Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels nach an sich bekannten Verfahren umgesetzt
werden.
Die entsprechenden Diphenylether-Verbindungen resultieren aus dem Umsatz der
Phenole der Formel (IX) mit Boronsäuren wie beispielsweise Phenylboronsäure
oder 4-Methoxyphenylboronsäure in Gegenwart von Kupferkatalysatoren wie
beispielsweise Cu(OAc)2; entsprechende Reaktionen sind beispielsweise in
Tetrahedron Lett. 39 (1998), 2937-2940 beschrieben.
- 1. Aus den Sulfonamiden der Formel (IX) können durch Umsatz mit R(5)-
substituierten Chlorameisensäureestern in die Sulfonylurethane der Formel (Ia),
in der R(1), R(2), R(3), R(4), R(6) wie oben definiert sind und R(5) nur die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Diese Umsetzung erfolgt dabei in Gegenwart einer Base wie beispielweise Pyridin und eines Acylierungsbeschleunigers wie 4-Pyrrolidinopyridine bei Temperaturen von RT bis 150°C, vorzugsweise jedoch bei RT. - 2. Aus den Sulfonamiden der Formel (IX) können durch Behandlung mit R(5)-
substituierten Isocyanaten bzw. Isothiocyanaten die Sulfonylharnstoffe der Formel
(Ib),
in der (R1), R(2), R(3), R(4), R(6) und X wie oben definiert sind und R(5) nur die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung besitzt, gewonnen werden. Die Umsetzung mit den R(5)-substituierten Isocyanaten und -Isothiocyanaten erfolgt dabei in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von RT bis 150°C.
Als Basen eignen sich z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, -hydride,
-amide oder -alkoholate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid,
Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Calciumhydrid, Natriumamid, Kaliumamid,
Natriummethylat, Natriumethylat oder Kalium-tert.-butylat. Als inerte Lösungsmittel
eignen sich Ether wie THF, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether oder Diglyme,
Ketone wie Aceton oder Butanon, Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie
Nitromethan, Ester wie Ethylacetat, Amide wie DMF oder N-Methylpyrrolidon,
Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfoxide wie DMSO und Kohlenwasserstoffe wie
Benzol, Toluol oder Xylole. Weiterhin eignen sich auch Gemische dieser
Lösungsmittel untereinander.
Die Sulfonylharnstoffe der Formel (Ib) sind auch durch Umsetzung von Aminen
R(5)-NH2 mit Sulfonylisocyanat-Derivaten, die aus den Sulfonamiden der Formel
(IX) beispielsweise durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgenersatzstoff
wie Triphosgen resultieren, herstellbar.
Die Sulfonylharnstoffe der Formel (Ib) lassen sich alternativ auch durch Umsetzung
der Sulfonamide der Formel (IX) mit 2,2,2-Trichloracetamid-Derivaten eines
geeigneten Amins R(5)-NH2 in Gegenwart einer Base in einem inerten,
hochsiedenden Lösungsmittel wie z. B. DMSO oder aus den durch Umsatz mit
Chlorameisensäureethylester zugänglichem entsprechenden Sulfonylurethan der
Formel (Ia) durch Einwirkung des entsprechenden Amins R(5)-NH2 in einem inerten,
hochsiedenden Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei Temperaturen bis zum Siedepunkt
des jeweiligen Lösungsmittels darstellen, welches beispielsweise in J. Med. Chem.
38 (1995) 2357-2377 und in Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 673-678 beschrieben ist.
Die Herstellung der N-unsubstituierten Sulfonylharnstoffe der Formel (Ib), in denen
R(5) für Wasserstoff steht, erfolgt durch Verseifung der nach Umsatz der
Sulfonamide der Formel (IX) mit Bromcyan in der Gegenwart von K2CO3 in Acetontril
resultierenden Sulfonamidonitrile mit Schwefelsäure bei Temperaturen -10-0°C.
Nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur (z. B. in den
Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York
oder Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, Weinheim) können
durch Oxidation der Aldehyd-Gruppe in den Verbindungen der Formel (I) dann die
entsprechenden Carbonsäuren bzw. Carbonsäureestern der Formel (I) hergestellt
werden.
Das vaskuläre Endothelium ist ein metabolisch aktives Organ mit einer Vielzahl
regulatorischer Funktionen, daß zur Synthese und Freisetzung vasoaktiver
Substanzen befähigt ist. Eine Dysfunktion der gefäßauskleidenden Endothelschicht
wird mit der Pathogenese verschiedener kardiovaskulärer Erkrankung wie
Artheriosklerose und Hypertension korreliert (Eur. J. Clin. Invest. 1993, 23, 670-685).
Eine endotheliale Dysfunktion ist durch eine reduzierte Synthese und/oder
Freisetzung der vasorelaxierenden, vasoprotektiven, antithrombotisch und
antiproliferative wirksamen Botenstoffe NO und cGMP charakterisiert, die eine
wesentliche Rolle in der Prevention und Regression des vaskulären Remodelling
und der arteriellen Hypertension spielen. Substanzen, die in der Lage sind, die
Synthese und Freisetzung dieser Botenstoffe zu stimulieren, sind daher wertvolle
Arzneimittel zur Behandlung aller Krankheiten, die durch eine endotheliale
Dysfunktion gekennzeichnet sind.
Durch eine Vielzahl von publizierten Experimenten wurde belegt, daß ein
Abbauprodukt des Renin-Angiotensin-Systems, das Heptapeptid Angiotensin-(1-7);
ein potentes, endogenes Effektorhormon des Renin-Angiotensin-Systems ist
(Hypertension 1991, 18 [Suppl III]: III-126-III133), dessen biologische Wirkung
durch die Stimulation spezifischer Rezeptoren, die bevorzugt Angiotensin-(1-7)
binden, hervorgerufen wird (Peptides 1993, 14, 679-684, Hypertension 1997, 29
[part 2]: 388-393)). Diese Wirkung ist in vielen Fällen der des vasokonstriktorischen
Hormons Angiotensin II entgegengerichtet bzw. steht dieser gegenregulatorisch
gegenüber (Hypertension 1997, 30 [part 2]: 535-541, Regulatory Peptides 1998, 78,
13-18).
In Hypertension 1992, 19 [Suppl. II]: II-49-II-55 und in Am. J. Cardiol. 1998, 82, 17S-19S
wurde aufgezeigt, daß Angiotensin-(1-7) die Produktion und/oder die
Freisetzung von NO/cGMP und der Prostaglandine E2 und I2 stimuliert, welches
durch Vorbehandlung mit AT1- und AT2-Rezeptor-Antagonisten nicht blockiert wird.
In Hypertension 1996, 27 [part 2]: 523-528 wurde eine endothelabhängige
Relaxation an intakten Koronararterien von Hunden und Schweinen sowie in J.
Cardiovasc. Pharmacol. 1997, 30, 676-682 eine endothelabhängige Relaxation
intakter, durch KCl vorkontrahierter Rattenaorten durch Angiotensin-(1-7)
beschrieben, die durch AT1-Rezeptor-Antagonisten nicht beeinflußt wird.
In Peptides 1993, 14, 679-684 und in Am. J. Physiol. 1995, 269: H313-H319 wurde
die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-(1-7) bei Dauerinfusion über eine
osmotische Minipumpe in spontan hypertensiven Ratten aufgezeigt, wobei
Angiotensin-(1-7) in normotensiven Ratten in gleicher Dosis keine Wirkung auf den
Blutdruck hatte. Komplementär zu diesen Untersuchungen wurde in Hypertension
1998, 31: 699-705 demonstriert, daß die Infusion eines Angiotensin-(1-7)-
Antikörpers dem mittleren arteriellen Blutdruck in wachen, spontan hypertensiven
Ratten, die mit Lisinopril und Losartan vorbehandelt waren, erhöht.
In Am. J. Hypertension 1998, 11: 137-146 wurde demonstriert, daß in Menschen mit
essentieller Hypertonie deutlich niedrigere Plasmaspiegel von Angiotensin-(1-7)
nachweisbar sind als in normotensiven Menschen.
In Hypertension 1996, 28, 104-108 wurde die antiproliferative Wirkung von
Angiotensin-(1-7) auf vaskuläre Glattmuskelzellen und in Hypertension 1999, 33
[part II]: 207-211 die Hemmung der Proliferation von Glattmuskelzellen nach
vaskulärer Gewebsschädigung belegt.
Darüberhinaus zeigte Angiotensin-(1-7) in Kochsalz-beladenen, anästhesierten
normotensiven Wistar-Ratten auch renale Effekte wie eine erhöhte Natriurese und
Diurese (Am. J. Physiol. 1996, 270, F141-F147).
Die hier beschriebenen Verbindungen der Formel (I) sind potente, nicht-peptidische
Agonisten der postulierten Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, die vorzugsweise in den
Gefäßen (einschließlich Endothel), in der Niere, im ZNS und im Herz lokalisiert sind.
Sie mimikriieren daher die vorstehend beschriebene, dem Angiotensin II entgegen
gerichtete biologische Wirkung des Peptidhormons Angiotensin-(1-7), die auf die
Produktion und/oder Freisetzung von cGMP und NO aus dem Endothel zurück
zuführen ist, ohne dabei dem raschen metabolischen Abbau dieses Hormons zu
unterliegen. Durch die Stimulation der Produktion und/oder Freisetzung dieser
vasorelaxierenden, antithrombotischen und kardioprotektiven Botenstoffe sind die
beschriebenen Angiotensin-(1-7)-Rezeptor-Agonisten der Formel (I) daher wertvolle
Arzneimittel zur Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck, Herzhypertrophie,
Herzinsuffizienz, koronaren Herzerkrankungen wie der Angina Pectoris und einer
endothelialen Dysfunktion bzw. endothelialer Schädigungen, zum Beispiel als Folge
atheriosklerotischer Prozesse oder beim Diabetis mellitus.
Die Stimulation endothelialer Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren durch die Agonisten der
Formel (I) verursacht die Freisetzung vasodilatorischer und organprotektiver
Autacoide. Dieser Mechanismus unterscheidet sich dabei vom dem der ACE-
Hemmung und AT1-Rezeptor-Blockade durch die Vermeidung entweder von
erniedrigtem Gewebs-Angiotensin II (bei ACE-Hemmern) oder von zur Zeit noch
nicht abzuschätzender Effekten, die mit erhöhten ANG II-Plasmawerten (bei AT1-
Rezeptor-Antagonisten) verbunden sind.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch verträglichen Salze können
somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als
Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder zusammen mit
anderen Wirkstoffen verwendet werden, insbesondere in Form von
pharmazeutischen Präparaten. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher
die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) und/oder ihren physiologisch
verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder
Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheitsbilder, sowie pharmazeutische
Präparate, die eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel (I)
und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon als aktiven Bestandteil
neben üblichen, pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen
enthalten. Die pharmazeutische Zubereitungen können für eine enterale oder eine
parenterale Anwendung bestimmt sein und enthalten normalerweise 0.5 bis 90
Gewichtsprozent der Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer physiologisch
verträglichen Salze. Die Menge an Wirkstoff der Formel (I) und/oder dessen
physiologisch verträglichen Salzen in den pharmazeutischen Präparaten beträgt im
allgemeinen 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 300 mg.
Erfindungsgemäß einsetzbare Arzneimittel, die die Verbindungen der Formel (I)
und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze enthalten, können enteral, zum
Beispiel oral oder rektal, verabreicht werden, zum Beispiel in Form von Pillen,
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln,
Lösungen wie wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Säften, Tropfen,
Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen. Die Verabreichung kann auch parenteral
erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von
Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende
Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum
Beispiel in Form von Salben, Cremes, Pasten, Lotionen, Gelen, Sprays, Puder,
Schäumen, Aerosolen oder Lösungen, oder die Verwendung in Form von
Implantaten.
Die Herstellung der erfindungsgemäß einsetzbaren pharmazeutischen Präparate
kann nach den bekannten Standardverfahren zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate erfolgen. Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel (I)
und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder
mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen
oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittel
wirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung, zum Beispiel Herz-
Kreislaufaktiven Arzneimitteln wie etwa Calcium-Antagonisten, ACE-Hemmern,
AT1-Rezeptor-Antagonisten, NO-Donoren, Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, K-
Kanal-Öffnern, Phosphodiesterase-Hemmern, Diuretika oder α- und β-Blockern, in
eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als
Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die
sich für die enterale (zum Beispiel orale) oder parenterale (zum Beispiel
intravenöse) Applikation oder topische Anwendungen eignen und mit den
Wirkstoffen der Formel (I) nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle,
Alkohole wie Ethanol, Isopropanol oder Benzylalkohole, 1,2-Propandiol,
Polyethylenglykole, Glycerin-tricacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder
Stärke, Magnesium-stearat, Talk, Lanolin, Vaseline, Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid. Zur oralen und rektalen Anwendung dienen insbesondere
Arzneiformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, vorzugsweise ölige oder
wäßrige Lösungen, Sirupe, Säfte oder Tropfen, ferner Suspensionen oder
Emulsionen. Es können auch Gemische von zwei oder mehreren Trägerstoffen
eingesetzt werden, zum Beispiel Gemische von zwei oder mehr Lösungsmitteln,
insbesondere auch Gemische von einem oder mehreren organischen
Lösungsmitteln mit Wasser. Als Zusatzstoffe oder Hilfsstoffe können die
pharmazeutischen Präparate zum Beispiel Stabilisierungs- und/oder Netzmittel,
Emulgatoren, Salze zum Beispiel zur Beeinflussung des osmotischen Druckes,
Gleit-, Konservierungs-, Farb- und Geschmacks- und/ oder Aromastoffe,
Puffersubstanzen enthalten. Sie können falls erwünscht auch einen oder mehrerer
weitere Wirkstoffe enthalten, zum Beispiel ein oder mehrere Vitamine. Die
Verbindungen der Formel (I) und/deren physiologisch verträgliche Salze können
auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Insbesondere für die topische Anwendung
kommen auch liposomale Zubereitungen in Betracht.
Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel (I) und/oder eines
physiologisch verträglichen Salze davon bei der erfindungsgemäßen Verwendung
hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den indivi
duellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu
behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller
Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke
und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch
therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen
der Formel (I) weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist ein
Dosisbereich zur Behandlung der vorgenannten Krankheitsbilder im Menschen von
etwa 0.1 mg bis etwa 100 mg pro kg und Tag bei Verabreichung an einen ca. 75 kg
schweren Erwachsenen zur Erzielung der angestrebten Wirkung angemessen.
Bevorzugt ist ein Dosisbereich von 1 bis 20 mg pro kg und Tag (jeweils mg pro kg
Körpergewicht). Die Tagesdosis kann dabei als Einzeldosis verabreicht werden oder
in mehrere, zum Beispiel ein, zwei, drei oder vier, Einzeldosen aufgeteilt werden.
Sie kann auch kontinuierlich verabreicht werden. Gegebenenfalls kann es, je nach
individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis
nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten
normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 300 mg Wirkstoff der Formel (I)
und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze.
Die Erfindung umfaßt auch ganz allgemein die Verwendung von, vorzugsweise
nicht-peptidischen Verbindungen, die eine Stimulierung von Angiotensin-(1-7)-
Rezeptoren bewirken, die beispielsweise in den Gefäßen (einschließlich Endothel),
in der Niere, im ZNS und im Herz lokalisiert sind, als Arzneimittel, vorzugsweise zur
oralen Anwendung oder zur Verwendung als Substanzen, die die Produktion
und/oder Freisetzung der vasorelaxierenden, antithrombotischen und
kardioprotektiven Botenstoffe cGMP und NO stimulieren und als Arzneimittel,
insbesonders zur Behandlung und Prophylaxe von Bluthochdruck,
Herzhypertrophie, Herzinsuffizienz, koronaren Herzerkrankungen wie der Angina
Pectoris und einer endothelialen Dysfunktion bzw. endothelialer Schädigungen, zum
Beispiel als Folge atheriosklerotischer Prozesse oder beim Diabetis mellitus,
geeignet sind.
abs. = absolut
cGMP = cyclisches Guanosinmonophoshat
CH2
cGMP = cyclisches Guanosinmonophoshat
CH2
Cl2
= Dichlormethan
DCI = Desorption Chemical Ionisation
DMF = N,N-Dimethylformamid
EE = Ethylacetat
ESI = Electron Spray lonisation
FAB = Fast Atom Bombardment
Fp = Schmelzpunkt
ges. = gesättigt
h = Stunde(n)
Min. = Minute(n)
NO = Stickstoffmonoxid
RT = Raumtemperatur
THF = Tetrahydrofuran
DCI = Desorption Chemical Ionisation
DMF = N,N-Dimethylformamid
EE = Ethylacetat
ESI = Electron Spray lonisation
FAB = Fast Atom Bombardment
Fp = Schmelzpunkt
ges. = gesättigt
h = Stunde(n)
Min. = Minute(n)
NO = Stickstoffmonoxid
RT = Raumtemperatur
THF = Tetrahydrofuran
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert, ohne auf diese
beschränkt zu sein.
Eine Lösung aus 8.0 g (32.0 mmol) 4-Chloro-5-formyl-2-phenyl-imidazol (hergestellt
nach Chem. Pharm. Bull. 24, 1976, 960-969) und 5.3 g (32.0 mmol) K2CO3 in 200
mL abs. DMF wurde für 20 Min. bei RT gerührt. Anschließend wurde eine Lösung
von 9.6 g (32.0 mmol) 4-Bromo-benzylbromid in 200 mL abs. DMF hinzugetropft und
die Reaktionslösung für 6 h bei RT gerührt. Es wurde im Vakuum eingeengt, der
erhaltene Rückstand in EE aufgenommen, mit Wasser, 10%iger KHSO4-, 10%iger
NaHCO3- und ges. Kochsalz-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Chromatographische Reinigung des nach Abzug des EE verbliebenen Rückstandes
an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 4) als Laufmittel lieferte 11.5 g der Titelverbindung in
Form eines beigen Feststoffes.
Fp: 92-95°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 4) = 0.24
MS (ESI): m/z = 375/377 [M+H]+
Fp: 92-95°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 4) = 0.24
MS (ESI): m/z = 375/377 [M+H]+
Bei RT wurde eine Lösung aus 7.2 g (22.6 mmol) 5-Isobutyl-2-[(N-tert.-butyl)-
sulfonamido]-thiophen-3-boronsäure (bekannt aus EP-A 512 675) in 125 mL Ethanol
zu einer Lösung aus 8.5 g (22.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1a) und 800 mg
Tetrakistriphenylphosphin-Palladium-(0) in 100 mL Toluol getropft. Es wurden 26
mL einer 2 M Cs2CO3-Lösung hinzugefügt und die resultierende Reaktionslösung für
5 h am Rückfluß gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt und der verbliebene
Rückstand in EE/Wasser (1 : 1) aufgenommen. Die organische Phase wurde
abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 4) als
Laufmittel ergab 6.7 g der Titelverbindung als weißen Feststoff.
Fp: 104-105°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.26
MS (ESI): m/z = 570 [M+H]+
Fp: 104-105°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.26
MS (ESI): m/z = 570 [M+H]+
Eine Lösung aus 3.3 g (5.96 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1b) und 3.5 mL
(5.96 mmol) Anisol in 33 mL Trifluoressigsäure wurde 48 h bei RT gerührt. Es wurde
im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand in EE aufgenommen. Die
EE-Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt.
Nach chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1)
als Laufmittel resultierten 1,52 g der gewünschten Verbindung in Form eines
langsam kristallisierenden Feststoffes.
Fp: 118-120°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.32
MS (ESI): m/z = 515 [M+H]+
Fp: 118-120°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.32
MS (ESI): m/z = 515 [M+H]+
In einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung aus 100 mg (0.19 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 1c) in 1.7 mL abs. Pyridin nacheinander mit 3 mg (0.02
mmol) 4-Pyrrolidinopyridine und 252 µL (0.19 mmol) Chlorameisensäurebutylester
versetzt. Die Reaktionslösung wurde 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 0.7
mL Methanol zugefügt, zur Trockene eingeengt und der Rückstand in EE
aufgenommen. Die EE-Lösung wurde dann mit einer 10%iger Zitronensäure-
Lösung, Wasser und einer ges. Kochsalz-Lösung gewaschen, über Na2SO4
getrocknet und eingeengt. Die chromatographische Reinigung des nach Abzug des
Lösungsmittels erhaltenen Rückstandes an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) lieferte
schließlich 85 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Feststoffes.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.15
MS (FAB): m/z = 614 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.15
MS (FAB): m/z = 614 [M+H]+
Eine Lösung von 850 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1c) in 25 mL
Methanol wurde mit 665 mg (16.53 mmol) NaOH versetzt und 20 h unter Rückfluß
gerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt, der Rückstand in 60 mL EE/Wasser
(1 : 1) aufgenommen, der pH der Lösung durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf 6
eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässerige Phase wurde 2× mit
EE extrahiert und die vereinten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet.
Chromatographische Reinigung des nach Abzug des EE erhaltenen Rückstandes
an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) als Laufmittel ergab 690 mg der Titelverbindung in
Form eines gelben, amorphen Schaumes.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.23
MS (FAB): m/z = 510 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.23
MS (FAB): m/z = 510 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 2a) mit Chlorameisensäurebutylester nach dem in Beispiel 1d) angeführten
Verfahren. Dabei resultierten aus 106 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel
2a) nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit E/Heptan (1 : 1) als Laufmittel
75 mg der gewünschten Verbindung als amorpher Schaum.
Rf(SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.18
MS (ESI): m/z = 610 [M+H]+
Rf(SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.18
MS (ESI): m/z = 610 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 2a) mit Chlorameisensäurepropylester nach dem in Beispiel 1d)
angeführten Verfahren. Dabei wurden aus 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 2a) nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EF/Heptan (1 : 1) 61
mg der Titelverbindung als amorpher Schaum erhalten.
Rf (SiO2, EF/Heptan 1 : 1) = 0.13
MS (ESI): m/z = 596 [M+H]+
Rf (SiO2, EF/Heptan 1 : 1) = 0.13
MS (ESI): m/z = 596 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 2a) mit Chlorameisensäureethylester nach dem in Beispiel 1d) angeführten
Verfahren. Dabei wurden aus 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a)
nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) 55 mg der
Titelverbindung als amorpher Schaum erhalten.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.10
MS (ESI): m/z = 582 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.10
MS (ESI): m/z = 582 [M+H]+
Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a), 43.3 mg (0.32
mmol) K2CO3 und 8.3 mg Dimethylaminopyridin in 6 mL Diethylen
glycoldimethylether wurde mit 16.8 µL (0.16 mmol) Dimethyldicarbonat versetzt und
anschließend für 1.5 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionslösung wurde zur
Trockene eingeengt und der Rückstand in einer Lösung aus EE und einer 10%iger
KH2PO4-Lösung (1 : 1) aufgenommen. Die organische Phase wurde abgetrennt, 2×
mit einer 10%igen KH2PO4-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
eingeengt. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an SiO2 mit EE/Heptan
(2 : 1) lieferte 55 mg der Titelverbindung in Form eines amorphen Schaumes.
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.23
MS (ESI): m/z = 568 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.23
MS (ESI): m/z = 568 [M+H]+
Eine Lösung von 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a) in 2 mL abs.
DMF wurde nacheinander mit 48 mg (0.35 mmol) K2CO3 und 13.2 µL (0.12 mmol) n-
Butylisocyanat versetzt und anschließend für 3 h unter Rückfluß gerührt. Der
Reaktionslösung wurde nach dem Abkühlen 15 mL einer 10%igen KH2PO4-Lösung
hinzugefügt und die erhaltene Lösung mehrfach mit EE extrahiert. Die vereinten
organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der erhaltene
Rückstand wurde mit EE/Diisopropylether versetzt und der ausgefallene
Niederschlag abgesaugt. Die Trocknung des Niederschlages im Vakuum ergab 55
mg der Titelverbindung.
Fp: 131-133°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.30
MS (FAB): m/z = 609 [M+H]+
Fp: 131-133°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.30
MS (FAB): m/z = 609 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 2a) mit Ethylisocyanat nach dem in Beispiel 6) angeführten Verfahren.
Dabei wurden aus 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a) 46 mg der
Titelverbindung gewonnen.
Fp: 105-106°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.30
MS (ESI): m/z = 581 [M+H]+
Fp: 105-106°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.30
MS (ESI): m/z = 581 [M+H]+
Eine Lösung von 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a) in 1.5 mL
DMSO wurde mit 30.4 mg (0.17 mmol) N-Methyl-2,2,2-trichloracetamid und 19.1 mg
(0.47 mmol) gepulvertem NaOH versetzt und 1 h bei 80°C gerührt. Die
Reaktionslösung wurde abgekühlt, mit Eis versetzt und der pH durch Zugabe von 2
N Salzsäure auf 4 eingestellt. Der dabei ausgefallene Niederschlag wurde
abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Chromatographie an SiO2
mit EE/Heptan (2 : 1) als Laufmittel gereinigt. Es wurde 62 mg der Titelverbindung in
Form eines weißen Feststoffes gewonnen.
Fp: 102-103°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.14
MS (ESI): m/z = 567 [M+H]+
Fp: 102-103°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.14
MS (ESI): m/z = 567 [M+H]+
In einer Argon-Atmosphäre wurde eine Lösung von 200 mg (0.38 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 1c) in 7.8 mL Ethylenglycolmonomethylether mit 155 mg
(3.89 mmol) gepulverten NaOH versetzt und anschließend 5 h bei 80°C gerührt.
Fp: 91-92°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.12
MS (FAB): m/z = 554 [M+H]+
Fp: 91-92°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.12
MS (FAB): m/z = 554 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 9a) mit Chlorameisensäurebutylester nach dem in Beispiel 1d) angeführten
Verfahren. Dabei resultierten aus 70 mg (0.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel
9a) nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) als
Laufmittel 78 mg der Titelverbindung als amorpher Schaum.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.07
MS (ESI): m/z = 654 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.07
MS (ESI): m/z = 654 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz von 4-Chloro-5-formyl-2-
phenyl-imidazol mit 4-Bromo-2-chloro-benzylbromid nach dem in Beispiel 1a)
angeführten Verfahren. Dabei resultierten aus 2.0 g (9.68 mmol) 4-Chloro-5-formyl-
2-phenyl-imidazol 2.6 g der Titelverbindung.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.56
MS (DCI): m/z = 409/411 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.56
MS (DCI): m/z = 409/411 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde durch Umsatz der Verbindung aus Beispiel 10a) und 5-
Isobutyl-2-[(N-tert.-butyl)-sulfonamido]-thiophen-3-boronsäure nach dem in Beispiel
1b) angeführten Verfahren hergestellt. Dabei wurden aus 2.0 g (4.88 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 10a) 1.2 g der Titelverbindung in Form eines hellbraunen
Öls erhalten.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.47
MS (FAB): m/z = 604 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.47
MS (FAB): m/z = 604 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte aus der Verbindung aus Beispiel 10b)
nach dem in Beispiel 1c) angeführten Verfahren. Aus 1.2 g (1.99 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 10b) resultierten 606 mg der Titelverbindung als amorpher,
gelber Schaums.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.32
MS (FAB): m/z = 548 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.32
MS (FAB): m/z = 548 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 10c) nach dem in
Beispiel 2a) angegebenen Verfahren hergestellt. Dabei resultierten aus 400 mg
(0.73 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10c) 280 mg der Titelverbindung in Form
eines gelben, amorphen Schaumes.
Fp: 60°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.20
MS (ESI): m/z = 544 [M+H]+
Fp: 60°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.20
MS (ESI): m/z = 544 [M+H]+
Die Titelverbindung resultierte aus dem Umsatz der Verbindung aus Beispiel 10d)
mit Chlorameisensäurebutylester nach dem in Beispiel 1d) angeführten Verfahren.
Aus 200 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10d) wurden 167 mg der
gewünschten Verbindung in Form eines beigen Feststoffes gewonnen.
Fp: 58°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.45
MS (ESI): m/z = 644 [M+H]+
Fp: 58°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.45
MS (ESI): m/z = 644 [M+H]+
Die Titelverbindung resultierte aus dem Umsatz der Verbindung aus Beispiel 10d)
mit Ethylisocyanat nach dem in Beispiel 7) beschriebenen Verfahren. Dabei
resultierten aus 74 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10d) nach
chromatographischer Reinigung an SiO2 mit CH2Cl2/Methanol (20 : 1) 35 mg der
Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
Fp: 83°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.30
MS (ESI): m/z = 614 [M+H]+
Fp: 83°C (Erweichung)
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.30
MS (ESI): m/z = 614 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch den Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 1a) mit 5-n-Propyl-2-[(N-tert.-butyl)-sulfonamido]-thiophen-3-boronsäure
(bekannt aus EP-A 512 675) nach dem in Beispiel 1b) angeführten Verfahren. Dabei
wurden aus 4.8 g (13.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1a) nach chromato
graphischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 3) als Laufmittel 2.9 g der
Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes erhalten.
Fp: 140°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.30
MS (FAB): m/z = 556 [M+H]+
Fp: 140°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.30
MS (FAB): m/z = 556 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung aus Beispiel 12a) nach dem in
Beispiel 1c) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 1.9 g (3.56 mmol) der
Verbindung aus Beispiel 12a) resultierten nach chromatographischer Reinigung an
SiO2 mit EE/Heptan (1 : 2) als Laufmittel 1.1 g der Titelverbindung als weißer
Feststoff.
Fp: 93-95°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.18
MS (ESI): m/z = 500 [M+H]+
Fp: 93-95°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 2) = 0.18
MS (ESI): m/z = 500 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 12b) mit Chlorameisensäurebutylester nach dem in Beispiel 1d)
angeführten Verfahren. Dabei wurden aus 100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 12b) nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) als
Laufmittel 90 mg der Titelverbindung erhalten.
Rf (SiO2, EF/Heptan 1 : 1) = 0.14
MS (ESI): m/z = 600 [M+H]+
Rf (SiO2, EF/Heptan 1 : 1) = 0.14
MS (ESI): m/z = 600 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 12b) nach dem in Beispiel 2a) angeführten Verfahren. Es resultierten dabei
aus 850 mg (1.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12b) nach
chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 2) 460 mg der
Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes.
Fp: 85-86°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.22
MS (ESI): m/z = 496 [M+H]+
Fp: 85-86°C
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.22
MS (ESI): m/z = 496 [M+H]+
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte durch Umsatz der Verbindung aus
Beispiel 13a) mit Chlorameisensäurebutylester nach dem in Beispiel 1d)
angeführten Verfahren. Dabei wurden aus 60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus
Beispiel 13a) nach chromatographischer Reinigung an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) als
Laufmittel 52 mg der Titelverbindung erhalten.
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.18
MS (ESI): m/z = 596 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 1 : 1) = 0.18
MS (ESI): m/z = 596 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde durch Umsatz der Verbindung aus Beispiel 13b) mit
Dimethyldicarbonat nach dem in Beispiel 5) angeführten Verfahren hergestellt. Aus
75 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13b) wurden nach
Chromatographie an SiO2 mit EE/Heptan (2 : 1) als Laufmittel 66 mg der
Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) 0.18
MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) 0.18
MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde durch Umsatz der Verbindung aus Beispiel 13b) mit n-
Butylisocyanat nach dem in Beispiel 6) angeführten Verfahren hergestellt. Aus 59
mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13b) wurden nach Chromatographie
an SiO2 mit EE/Heptan (1 : 1) als Laufmittel 54 mg der Titelverbindung als amorpher
Feststoff erhalten.
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.25
MS (ESI): m/z = 595 [M+H]+
Rf (SiO2, EE/Heptan 4 : 1) = 0.25
MS (ESI): m/z = 595 [M+H]+
Die Titelverbindung wurde durch Umsatz der Verbindung aus Beispiel 13b) mit N-
Methyl-2,2,2-trichloracetamid nach dem in Beispiel 8) angeführten Verfahren
hergestellt. Aus 70 mg (0.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13b) wurden nach
Chromatographie an SiO2 mit EE/Heptan (2 : 1) als Laufmittel 55 mg der
Titelverbindung als amorpher Feststoff erhalten.
Rf (S102, EE/Heptan 4 : 1) = 0.15
MS (ESI): m/z = 553 [M+H]+
Rf (S102, EE/Heptan 4 : 1) = 0.15
MS (ESI): m/z = 553 [M+H]+
In den folgenden Assays (Test 1 und 2) wurde die Affinität der Verbindungen der
Formel (I) zu Angiotensin-(1-7)-Bindungsstellen sowie deren agonistischen
Eigenschaften an Endothelzellen nachgewiesen:
Die Messung der Affinität der Verbindungen der Formel (I) zu Angiotensin-(1-7)-
Rezeptoren erfolgte durch Ligandenverdrängungsexperimenten an Membran
präparationen von primären Rinderaorten-Endothelzellen, wie sie beispielsweise
auch in Hypertension, 1997; 29 [part 2]: 388-393 beschrieben sind.
Nach Gewinnung von Endothelzellen von Rinderaorten (Test 1, a)), wurden die
Zellen bis zum Erreichen ihrer Konfluenz in 75 cm2 Kulturflaschen (Becton
Dickinson, Heidelberg) kultiviert. Danach wurden die Zellen mit eiskaltem Phosphat-
NaCl-EDTA-Puffer (50 mmol/L NaHPO4, 0.15 mol/L NaCl, 5 mmol/L EDTA, pH 7.2)
aufgenommen, mit einem Gummischaber abgelöst und zentrifugiert (1500 × g, 5
Min). Das resultierende Zellpellet wurde zur späteren Membranpräparation
eingefroren (-80°C). Das aufgetaute Zellpellet wurde in eiskaltem Phosphat-NaCl-
EDTA-Puffer homogenisiert (Glass/Teflon Potter, 1000 U/min. 10 strokes). Die
Membranisolierung erfolgte durch anschließende Zentrifugation (30 000 × g, 20
Min.) des Zellhomogenates. Das so gewonnene Zellpellet wurde in modifiziertem
HEPES-Puffer (10 nmol/L HEPES, 0.1 mol/L NaCl, 5 mmol/L MgCl2, pH 7.4) mit
Zusatz von 0.2% Rinderserumalbumin und einem Proteasen-Inhibitoren-Cocktail
(Complete™, Boehringer Mannheim) resuspendiert. Nach anschließender
Proteinbestimmung (nach Lowry) der Membransuspension wurde diese sofort für
den Ligandenbindungsversuch verwendet.
Die Versuche wurden auf 96-well Opak-Platten, die mit Durapore-Filtem (0.65 µm
Porengröße; Millipore, Eschborn) bestückt sind. Vor Beginn des Versuches wurden
die Filter mit 1% Rinderserumalbumin für 30 Min. vorbehandelt, um die
unspezifische Bindung des radioaktiven Liganden und der kalten Substanzen an
das Filtermaterial zu minimieren. Die Inkubation erfolgte in einem Gesamtvolumen
von 200 µl: 50 µl 125J-ANG-(1-7), 20 µl kaltes, nicht-radioaktives ANG-(1-7) oder
Testsubstanzen der Formel (I), 30 µl Puffer und 100 µl Membranen (20 µg Protein).
Die Bindungsreaktion wurde durch Zugabe des radioaktiven Liganden gestartet. Die
Inkubation der Proben erfolgte unter ständigem Schütteln bei Zimmertemperatur für
45 Min. Die Bindungsreaktion wurde mittels Vakuumfiltration (-20 kPa Vakuum;
Multiscreen Filtrationssystem, Millipor, Eschborn) beendet. Um die nicht-
membrangebundene, freie Radioaktivität vollständig zu entfernen, wurden die Filter
2mal mit 250 µl eiskaltem Phosphat-NaCl-EDTA-Puffer (50 mmol/L NaHPO4, 0.15
mol/L NaCl, 5 mmol EDTA, pH 7.2) unter Vakuum gewaschen und dann getrocknet.
Der radioaktive Gehalt auf den getrockneten Filtern wurde mittels eines
Gammazählers bestimmt.
Für die Kompetitionsversuche (Bestimmung von "Einzelwerten" oder IC50-Werten)
wurde eine Konzentration von 7.5 bis 10 nmol/L 125J-ANG-(1-7) (spezifische
Aktivität 1500-2100 mCi/mg) eingesetzt, mit und ohne aufsteigenden
Konzentrationen der Testsubstanzen der Formel (I). Die unspezifische Bindung
wurde jeweils in Gegenwart von 10 µmol/L nicht-radioaktivem ANG-(1-7) gemessen.
Beispiel | |
IC50 | |
2 | 30 nM |
Dieser für die Verbindung aus Beispiel 2 exemplarisch aufgeführte Wert belegt die
hohe Affinität der Verbindungen der Formel (I) zum Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren
an Endothelzellen.
Bezüglich ANGII-Rezeptoren des AT1- und des AT2-Typs weisen die Verbindungen.
der Formel (I) dabei keine bzw. nur eine vernachlässigbare (< 10-6 M) Affinität auf.
Die Messung der stimulierenden Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf die
Produktion von intrazellulärem cGMP als Marker für die Produktion und Freisetzung
von NO in Endothelzellen erfolgte an primär kultivierten Endothelzellen von
Rinderaorten, wie sie beispielweise in J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992, 262, 729-733
beschrieben ist.
Nach enzymatischer Digestion (Dispase II; Boehringer, Mannheim) der
Endothelzellen von der Rinderaorta wurden die Endothelzellen in Kulturmedium
(Dulbecco's modifiziertes Eagle's Ham's F 12 Medium 1 : 1 mit Penicillin (10 U/L),
Streptomycin (10 ug/L), L-Glutamin (1 mmol/L), Glutathion and L-(+)-Ascorbinsäure
(jeweils 5 mg/L) und hitze-inaktiviertes fetales Kälberserum (20%)) aufgenommen, 1
mal gewaschen (Zentrifugation bei 170 × g, 10 min) und in Kulturmedium
resuspendiert. Die so gewonnene Zellsuspension wurde in 6-weil Platten (Nung
Intermed, Wiesbaden) ausgesät (-250 µg Protein oder 3 × 10-5 Zellen per weil), mit
Kulturmedium aufgefüllt und bei 37°C in einem befeuchteten, und mit 95% O2-5%CO2
begasten Inkubator gehalten.
Nach Erreichen der Konfluenz (6-8 Tage nach der Aussaat) wurde das
Kulturmedium entfernt und der Zellmonolayer 2mal mit warmer HEPES/Tyrode's
Lösung gewaschen. Danach wurden die Zellen für 15 Min. bei 37°C in
HEPES/Tyrode's Lösung, die IBMX (3-Isobutyl-1-methylxanthin, 10-4 mol/L, Serva,
Heidelberg) enthält, vorinkubiert. Die Inkubation wurde durch Zugabe von SOD
(Superoxiddismutase von Rindererythrozyten, 3 × 10-7 mol/L, Serva, Heidelberg) und
den Testsubstanzen der Formel (I) in den angegeben Konzentrationen gestartet.
Nach der entsprechenden Inkubationszeit wurde das Inkubationsmedium abgesaugt,
die zurückbleibenden Zellen sofort in 1N Ameisensäure-Aceton (v/v,15 : 85)
extrahiert und abgeschabt. Die erhaltene Suspension wurde ultrabeschallt (10 Sek.)
und dann abzentrifugiert (3000 × g, 10 Min). Für die Bestimmung von cGMP mittels
Radioimmunoassay (New England Nuclear, Bosten, MA) wurde der Überstand
lyophylisiert und in Natrium-Acetat-Puffer (0.05 mol/L; pH 6.2) aufgenommen. Der
Gehalt (pmol) an intrazellulärem cGMP wurde auf mg Zellprotein bezogen.
Beispiel | |
EC50 | |
2 | 3 × 10-7 M |
Der aufgeführte Werte für die in Beispiel 2 beschriebene Verbindung als
repräsentativer Vertreter der beanspruchten Verbindungen belegt die agonistische
Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren.
Diese Wirkung der Verbindung aus Beispiel 2 auf die Produktion von cGMP als
Marker für die NO-Synthese und -Freisetzung wird dabei durch Vorinkubation mit
einem Angiotensin II Rezeptor-Antagonisten sowohl des AT1-Subtypes wie
EXP3174 oder des AT2-Subtypes wie PD 123,319 nicht beeinflußt. Im Gegensatz
dazu wird der beschriebene stimulierende Effekt der Verbindung aus Beispiel 2 auf
das cGMP durch Vorinkubation mit einen selektiven Antagonisten der Angiotensin-
(1-7)-Rezeptoren, [D-Ala7]-Angiotensin-(1-7), der beispielweise in Brain Res. Bull.
1994, 35, 293-298 beschrieben ist, gehemmt, welches die Spezifität dieses
funktionalen Effektes belegt.
Die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) auf das Herz wurde im Modell des
isolierten, arbeitenden Rattenherzen (Test 3) nachgewiesen, welches beispielweise
in J. Cardiovasc. Pharmacol. 1986, 8 [Suppl. 10]: S91-S99 beschrieben ist.
Isolierte Herzen von Wistar-Kyoto-Ratten (280-300 g Körpergewicht) werden nach
der Methode von Langendorff mit einer Sauerstoff-gesättigten (95% O2, 5% CO2),
nicht-rezirkulierenden, modifizierten Krebs-Henseleit-Pufferlösung (118 mmol/L
NaCl, 4.7 mmol/L KCl, 2.5 mmol/L CaCl2, 1.6 mmol/L MgSO4, 24.9 mmol/L NaHCO3,
1.2 mmol/L KH2PO4, 5.5 mmol/L Glucose und 2.0 mmol/L Natriumpyruvat) mit einem
konstanten Perfusionsdruck von 60 mmHg perfundiert. Zur Messung des koronaren
Flusses diente ein in die Pulmonalarterie plazierter Katheder mit einem
elektromagnetischen Meßkopf. Nach einer 15-minütigen Aquilibrierungsperiode wird
das Herz in den Arbeitsmodus überführt, in dem eine Vorlast (pre-load) von 15 mmHg
und eine Nachlast (after-load) von 60 mmHg eingestellt wird. Die Arbeitslast der
Herzen bleibt während des gesamten Versuchszeit über 90 Minuten konstant.
Fluß- und Druck-Signale für die Auswertung werden mittels eines PLUGSYS-
Meßsystems (Hugo Sachs Elektronik) registriert. Die Auswertung der Daten erfolgt
mit einer Sammelfrequenz von 500 Hz, alle 2 Sekunden gemittelt, mit der Software
Aquire Plus VI.21f (PO-NE-MAH).
Bei Perfusion der Herzen (n = 4) mit einer Konzentration von 10-6 mol/L der
Verbindung aus Beispiel 2 wurden im Vergleich zu Kontrollherzen (n = 4) folgende
Werte für den koronaren Fluß ermittelt:
Koronarfluß [mL/Min.] | |
Zeit [Min.] | |
8.92 ± 0.68 | 0 |
11.29 ± 0.90 | 5 |
12.17 ± 0.74 | 10 |
12.22 ± 0.10 | 15 |
Koronarfluß [mL/Min.] | |
Zeit [Min.] | |
8.98 ± 0.59 | 0 |
8.94 ± 0.52 | 5 |
9.04 ± 0.70 | 10 |
8.91 ± 0.44 | 15 |
Die Herzfrequenz blieb während des gesamten Versuch in beiden Gruppen
unverändert.
Diese signifikante Erhöhung des koronaren Flusses an isolierten, arbeitenden
Rattenherzen durch die Verbindung aus Beispiel 2 belegt die kardioprotektive
Wirkung der Verbindungen der Formel (I).
Claims (1)
1. Verbindungen der Formel (I),
in denen die angeführten Reste die folgende Bedeutung haben:
R(1)
1. Halogen,
2. Hydroxy,
3. (C1-C4)-Alkoxy,
4. (C1-C8)-Alkoxy, wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome gegen die Heteroatome 0, S oder NH ausgetauscht sind,
5. (C1-C4)-Alkoxy, substituiert mit einem gesättigtem cyclischen Ether wie Tetrahydropyran oder Tetrahydrofuran,
6. O-(C1-C4)-Alkenyl,
7. O-(C1-C4)-Phenyl, und
8. Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethyl;
R(2)
1. CHO,
4. COOH, und
5. CO-O-(C1-C4)-Alkyl;
R(3)
1. (C1-C4)-Alkyl, und
2. Aryl;
R(4)
1. Wasserstoff,
2. Halogen, und
3. (C1-C4)-Alkyl;
X
1. Sauerstoff
2. Schwefel
Y
1. Sauerstoff, und
2. -NH-;
R(5)
1. Wasserstoff,
4. (C1-C6)-Alkyl, und
5. (C1-C4)-Alkyl-Aryl;
wobei R(5) nur dann auch Wasserstoff sein kann, wenn Y die unter 2. angeführte Bedeutung besitzt.
R(6)
(C1-C5)-Alkyl;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen gleichzeitig R(1) für Halogen steht und R(2) die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung hat.
in denen die angeführten Reste die folgende Bedeutung haben:
R(1)
1. Halogen,
2. Hydroxy,
3. (C1-C4)-Alkoxy,
4. (C1-C8)-Alkoxy, wobei 1 bis 6 Kohlenstoffatome gegen die Heteroatome 0, S oder NH ausgetauscht sind,
5. (C1-C4)-Alkoxy, substituiert mit einem gesättigtem cyclischen Ether wie Tetrahydropyran oder Tetrahydrofuran,
6. O-(C1-C4)-Alkenyl,
7. O-(C1-C4)-Phenyl, und
8. Phenoxy, unsubstituiert oder substituiert mit einem Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)-Alkoxy oder Trifluormethyl;
R(2)
1. CHO,
4. COOH, und
5. CO-O-(C1-C4)-Alkyl;
R(3)
1. (C1-C4)-Alkyl, und
2. Aryl;
R(4)
1. Wasserstoff,
2. Halogen, und
3. (C1-C4)-Alkyl;
X
1. Sauerstoff
2. Schwefel
Y
1. Sauerstoff, und
2. -NH-;
R(5)
1. Wasserstoff,
4. (C1-C6)-Alkyl, und
5. (C1-C4)-Alkyl-Aryl;
wobei R(5) nur dann auch Wasserstoff sein kann, wenn Y die unter 2. angeführte Bedeutung besitzt.
R(6)
(C1-C5)-Alkyl;
in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
ausgenommen Verbindungen der Formel (I), in denen gleichzeitig R(1) für Halogen steht und R(2) die unter 2. und 3. angeführte Bedeutung hat.
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DE1999120815 DE19920815A1 (de) | 1999-05-05 | 1999-05-05 | 1-(p-Thienylbenzyl)-Imidazole als Agonisten von Angiotensin-(1-7)-Rezeptoren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
YU78601A YU78601A (sh) | 1999-05-05 | 2000-04-20 | 1-(p-tienilbenzil)-imidazoli kao agonisti angiotenzin-(1-7)- receptora, postupak za njihovu proizvodnju, njihova primena i farmaceutski preparati koji ih sadrže |
PCT/EP2000/003891 WO2000068226A1 (de) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazole als agonisten von angiotensin-(1-7)-rezeptoren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate |
AU47536/00A AU775244B2 (en) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazoles as angiotensin-(1-7) receptor agonists, method for the production and the utilization thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds |
HU0201311A HUP0201311A3 (en) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazoles as angiotensin-(1-7)receptor agonists, method for the production and the use thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds |
CA002373010A CA2373010A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazoles as angiotensin-(1-7) receptor agonists, method for the production and the utilization thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds |
TR2001/03171T TR200103171T2 (tr) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | Anjiyotensin-(1-7)-reseptörlerinin agonistleri olarak 1-(p-tiyenilbenzil)-imidazoller, imalat yöntemi, kullanımları. |
BR0010248-2A BR0010248A (pt) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-tienilbenzil)-imidazóis como agonistas de receptores de angiotensina-(1-7), processo para a sua preparação, seu uso e preparados farmacêuticos contendo os mesmos |
EP00929466A EP1185527B1 (de) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazole als agonisten von angiotensin-(1-7)-rezeptoren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate |
EEP200100572A EE200100572A (et) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-tienüülbensüül)imidasool, seda sisaldav farmatseutiline preparaat ja nende raviotstarbeline kasutamine |
PL00351609A PL351609A1 (en) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazoles as angiotensin-(1-7) receptor agonists, method for the production and the utilization thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds |
AT00929466T ATE300535T1 (de) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-thienylbenzyl)-imidazole als agonisten von angiotensin-(1-7)-rezeptoren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate |
CNB008067996A CN1158279C (zh) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 作为血管紧张肽(1-7)受体兴奋剂的1-(p-噻吩基苄基)咪唑,其制备方法,其用途和含有它们的药物制剂 |
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NZ515242A NZ515242A (en) | 1999-05-05 | 2000-04-29 | 1-(p-Thienylbenzyl)-imidazoles as angiotensin-(1-7) receptor agonists, method for the production and the utilization thereof and pharmaceutical preparations containing said compounds |
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HR20010814A HRP20010814A2 (en) | 1999-05-05 | 2001-11-05 | 1-(p-THIENYLBENZYL)-IMIDAZOLES AS ANGIOTENSIN-(1-7) RECEPTOR AGONISTS, METHOD FOR THE PRODUCTION AND THE UTILIZATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID COMPOUNDS |
US10/013,459 US20020077344A1 (en) | 1999-05-05 | 2001-12-13 | 1-(p-thienylbenzyl)imidazoles as agonists of angiotensin (1-7) receptors, processes for their preparation, their use, and pharmaceutical prepartions comprising them |
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ZA (1) | ZA200108801B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11407733B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl heterocycles |
-
1999
- 1999-05-05 DE DE1999120815 patent/DE19920815A1/de not_active Withdrawn
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2001
- 2001-10-25 ZA ZA200108801A patent/ZA200108801B/en unknown
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US11407733B2 (en) | 2016-06-29 | 2022-08-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Biarylmethyl heterocycles |
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ZA200108801B (en) | 2002-08-22 |
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