CH640235A5 - 8-beta-hydrazinomethyl-ergolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft neue 8ß-Hydrazinomethyl-ergo-linderivate der Formel I
50
Q-C
(iii),
-Hlg
55
worin Q eine niedere Alkylgruppe oder eine Di-(niederalkyl)-aminogruppe oder Q-CO- eine der obigen Definition der Formel VI entsprechende Gruppe und Hlg ein Halogenatom bedeuten, oder mit einem Säureanhydrid der Formel IV
.0
Q-C
q'-g
>
(iv),
o worin Q die obige Bedeutung hat und Q' eine Isobutyloxy-gruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene ch2-nh-nh-r
65
(I) ,
V'V../
r
640 235
4
worin x y eine -ch2-CH- oder -CH=C= Gruppe,
I I
R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylcarbonylgruppe, eine Di-(niederalkyl)-amino-carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel VI oder VII
„1
(VI) oder-C-NH-Y (VII),
worin x y und R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2 eine Tosyl- oder Mesylgruppe bedeutet, mit wasserfreiem Hydrazin umsetzt und gegebenen-s falls die erhaltene Verbindung a) zur Herstellung von an der Stelle von R1 eine niedere Alkylcarbonylgruppe, eine Di-(niederalkyl)-aminocarbonyl-gruppe oder eine oben definierte Gruppe der Formel VI ent-10 haltenden Verbindungen der Formel I mit einem Säurehalo-genid der Formel III
worin Z1, Z2 und Z3, unabhängig voneinander, Wasserstoffoder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen und Y eine niedere Alkylgruppe, eine Alkyl- oder Phenylgruppe bedeuten, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. Ferner betrifft die Erfindung Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Es ist aus der Literatur [H.G. Floss, Tetrahedron 32, 873-912 ( 1976)] bekannt, dass in der letzten Zeit neben den natürlichen Mutterkornalkaloiden zahlreiche neue, halbsynthetische Verbindungen mit Ergolen- bzw. Ergolin-Struktur hergestellt und in die therapeutische Praxis eingeführt wurden. Als Beispiele solcher Produkte können z.B. Methysergid (1-Methyl-lysergsäure-butanolamid), Methylergo-novin (Lysergsäure-butanolamid), Methergolin (1,6-Dimethyl-8ß-carbobenzyloxy-aminomethyl-1 Oa-ergolin), Nicergolin ( 1 -Methyl-1 Oa-methoxy-dihydrolysergol-5' -brom-nicotinat), Uterdina (6-Methyl-8ß-acetylaminomethyl-ergolin) und Lergotril (2-Chlor-6-methyl-8ß-cyanomethyl-ergolin) genannt werden. Unter den bisher hergestellten bzw. beschriebenen derartigen Verbindungen kommen aber überhaupt keine 8ß-Hydrazinomethyl-ergolinderivate vor.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden neue, bedeutsame physiologische Wirkungen aufweisende Sß-Hydrazinomethyl-ergolinderivate hergestellt. Es wurde nämlich gefunden, dass die der oben definierten allgemeinen Formel I entsprechenden neuen Ergolinderivate wertvolle therapeutische Wirkungen aufweisen. Es wurde ferner ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen entwickelt.
Die neuen 8ß-Hydrazinomethyl-ergolinderivate der oben definierten Formel I und die Säureadditionssalze davon werden erfindungsgemäss derart hergestellt, dass man Verbindungen der Formel II
ch2-or"
(ii) ,
Q-C
o
(III),
15
"Hlg worin Q eine niedere Alkylgruppe oder eine Di-(niederalkyl)-aminogruppe oder Q-CO- eine der obigen Definition der Formel VI entsprechende Gruppe und Hlg ein Halogenatom 20 bedeuten, oder mit einem Säureanhydrid der Formel IV
Q-C
(iv),
:o
25
30
Q'-G
worin Q die obige Bedeutung hat und Q' eine Isobutylgruppe bedeutet, umsetzt, oder b) zur Herstellung von an der Stelle von R1 eine oben definierte Gruppe -CS-NH-Y der Formel VII enthaltenden Verbindungen der Formel I mit einem Isothiocyanatderivat der Formel V
ss Y-NCS
(v),
r worin Y eine niedere Alkylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Phenylgruppe bedeutet, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit 40 einer zur pharmazeutischen Anwendung geeigneten Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
Bei der praktischen Durchführung des oben beschriebenen Verfahrens arbeitet man zweckmässig derart, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II in wasserfreiem 45 Hydrazin suspendiert und in einem auf 150°C aufgeheizten Ölbad im Stickstoffstrom 30 Minuten sieden lässt, dann die ausgeschiedenen Kristalle durch Filtrieren abtrennt und im Vakuum trocknet. Das auf diese Weise erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst und dann in Gegenwart einer terso tiären Base unter Kühlen mit dem Säurechlorid der Formel III versetzt. Der Verlauf der Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie verfolgt werden. Das erhaltene Produkt kann durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt und gewünschten-55 falls in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz übergeführt werden. Zur Salzbildung können vorzugsweise Maleinsäure oder Salzsäure verwendet werden.
Der gewünschtenfalls auszuführende zweite Reaktionsschritt des obigen Verfahrens, die N'-Acylierung des im 60 ersten Reaktionsschritt erhaltenen Hydrazinderivats (R1 = H) kann auch derart erfolgen, dass man aus der entsprechenden Säure in Dimethylformamid, in Gegenwart von N-Methyl-morpholin, mit Chlorameisensäure-isobutylester ein gemischtes Anhydrid der Formel IV herstellt und dieses 65 dann in Dimethylformamid mit der an der Stelle von R1 Wasserstoff enthaltenden Verbindung der Formel I reagieren lässt.
Will man die an der Stelle von Rl Wasserstoff enthaltende
5
640235
Verbindung der Formel I mit einem Isothiocyanat der Formel V umsetzen, so verwendet man zur Durchführung dieser Reaktion vorzugsweise wasserfreies Tetrahydrofuran als Lösungsmittel und Reaktionsmedium.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemässen Verfahrens verwendbaren 6-Methyl-8ß-tosyl- bzw. -mesyl-oxy-methyl-ergoline der Formel II können aus den entsprechenden bekannten 8ß-Hydroxymethylderivaten durch Umsetzung mit Tosyl- bzw. Mesylhalogeniden hergestellt werden; die näheren Einzelheiten dieses Verfahrens sind in der ungarischen Patentschrift Nr. 170 271 beschrieben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen der Formel I haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Ein Teil dieser Verbindungen zeigt serotonin-rezeptor-antagonistische Wirkungen, während andere Verbindungen der allgemeinen Formel I erhebliche antidepressive oder hypotensive Wirkungen aufweisen.
Die serotonin-rezeptor-antagonistischen Wirkungen der neuen Verbindungen können sowohl in vitro als auch unter in vivo Bedingungen gemessen werden. Eine besonders hervorragende Antiserotoninwirkung wurde bei dem 6-Methyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en (Beispiel 9) festgestellt. In vitro hemmen diese Verbindungen an isolierten Glattmuskel-Präparaten [vgl.: J.H. Gaddum, Brit. J. Pharmacol. 9,240 (1954)] die kontrahierende Wirkung von Serotonin in kompetitiver Weise schon in sehr niedrigen Konzentrationen. Unter in vivo Bedingungen hemmen diese Verbindungen sowohl bei oraler als auch bei parenteraler Verabreichung in hohem Mass die durch Serotonin verursachten Ödeme [vgl.: I.L. Bontà, Arch. Int. Pharmacodyn. 132,147(1961)].
Tabelle I
Antiserotonin-Aktivität
Methode: a)In vitro Untersuchungen wurden an mit Diäthyl-stilböstrol sensibilisiertem Rattenuterus durchgeführt (J. H. Gaddum, Brit. J. Pharmacol. 9, 240/1954/).
b) In vivo Untersuchungen wurden an Ratten derart durchgeführt, dass 50 (ig Serotonin als ödemerregende Substanz intraplantar in jede Pfote der Ratte injiziert wurde (I. L. Benta, Arch. Int. Pharmacodyn. 132,147/9161/).
Tabelle II
Antidepressive Wirkung Methode: Antagonisierung von durch Reserpin hervorgerufener Depression an Mäusen. 18 Stunden nach der s i.p. Verabreichung von 5mg/kg Reserpin wurde den Mäusen die zu untersuchende Verbindung in einer i.p. Dosis von 30mg/kg verabreicht, wonach die Körpertemperatur der Tiere 5 Stunden lang stündlich gemessen wurde.
Der grösste Unterschied in °C zwischen der io Ausgangskörpertemperatur und den während der 5 Stunden gemessenen Körpertemperaturwerten ist mit At°C bezeichnet.
Nummer des Beispiels
20
Nr. des EDm in vitro g/l Beispiels
50%ige Inhibierung von Ödemen, in vivo EDso mg/kg s.c. p.o.
4
6
7
8
9
Methy-sergid+
10-6bisl0-g 10-6 bis 10-9 10_6bis 10~9 10-"
10~9 5 x 10-9
0,3
0,05
0,03
0,160
0,055
0,026
3,0 3,0
3,0 bis 10,0 3,0 0,780 0,640
* l-Methyl-lysergsäure-butanolamid
Mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen weisen eine antidepressive Wirksamkeit auf. Eine besonders ausgeprägte antidepressive Wirkung konnte bei 6-Methyl-8ß-[(N'-methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en (Beispiel 14) festgestellt werden; die Wirksamkeit dieser neuen Verbindung übertrifft die des bekannten antidepressiven Mittels Imipramin [5-(3-Dimethylaminopropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin].
AT°C
15
1
5
6
7 14
8
Imipramin
+2,8 + 1,5 +2,5 +2,4 +7,8 + 1,6 +5,0
25 Einige Vertreter dieser Verbindungsgruppe zeigen an narkotisierten Tieren schon in niederen Dosen eine hypotensive Wirkung. Die Höhe und die Zeitdauer dieser blutdrucksenkenden Wirkung übertrifft die entsprechenden Eigenschaften des als Referenzsubstanz herangezogenen Dihydro-30 ergotamins.
Tabelle III
Hypotensive Wirkung
Methode: An mit 30 mg/kg i.p. anästhetisierten Katzen 35 wurde der Arterieblutdruck an der rechtseitigen Arteria carotis gemessen. Die Messungen wurden mit Hellige-Polygraph registriert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden in einer Dosis von 0,5 mg/kg i.v. verabreicht. Als Referenzsubstanz wurde Dihydroergotamin 40 angewendet, dessen hypotensive Dosis sich in diesen Versuchen als 2,0 mg/kg i.v. ergab.
45
50
Nummer des Beispiels Blutdrucksenkung in
Dauer der mmHg
Blutdrucksenkung in
Stunden
6 20-30
0,5-1,0
14 50-60
1,0-1,5
8 50-70
2,0-3,0
9 20-40
1,0-2,0
Dihydroergotamin 30-40
1,0-1,5
Aufgrund der oben geschilderten pharmakologischen 55 Eigenschaften können die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen und ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze in verschiedenen festen oder flüssigen, zur enteralen oder parenteralen Verabreichung geeigneten Arzneimittelpräparaten, z.B. in Tabletten, 60 Dragées, Kapseln, Suppositorien, Injektionslösungen usw. als Wirkstoffe verwendet werden. Solche Arzneimittelpräparate werden nach den bekannten, üblichen pharmazeutischen Methoden hergestellt; sie können ausser den Wirkstoffen und den üblichen, pharmakologisch indifferenten anorganischen 65 oder organischen Trägerstoffen und Hilfstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure, Wasser, Alkohole, natürliche oder gehärtete Öle, Wachse usw. auch pharmazeutisch anwendbare Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netz-
640235
mittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Süssstoffe, geschmackverbessernde Zusätze usw. enthalten.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
6-Methyl-8fi-hydrazinomethyl-ergolin
5 g (0,0146 Mol) 6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-ergolin werden in 25 ml wasserfreiem, über Natriumhydroxyd frisch abdestilliertem Hydrazin suspendiert. Die Suspension wird in einem auf 150°C aufgeheizten Ölbad, im Stickstoffstrom, unter sorgfältigem Ausschluss der Luftfeuchtigkeit, nach der vollständigen Auflösung noch 20 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann nach dem Abkühlen in den Kühlschrank gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden auf diese Weise 2,8 g 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolin (71% d. Th.) erhalten;
F. 171-172°C; [aß0 = -62,8° (c = 0,2 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 2
6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 5 g 6-Methyl-8ß-mesyloxymethyl-ergol-9-en als Ausgangsstoff eingesetzt werden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 2,7 g 6-Methyl-8ß-hydrazino-methyl-ergol-9-en (68% d. Th.) erhalten. F. 162-163°C; [aß0 = 0° (c = 0,2 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 3
l,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolin
Es wird nach Beispiel 1 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 5,4 g l,6-Dimethyl-8ß-tosyloxymethyl-ergolin als Ausgangsstoff eingesetzt werden. Auf diese Weise werden 2,2 g l,6-Dimethyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolin (56% d. Th.) erhalten; F. 102-103°C; [aß0 = -60,4° (c = 0,2 in Tetrahydrofuran).
Beispiel 4
6-Methyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
60 ml wasserfreies Chloroform werden mit 0,28 ml (0,0025 Mol) N-Methyl-morpholin versetzt und dann werden unter lebhaftem Rühren 0,6 g (0,0021 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazi-nomethyl-ergolin zugegeben. Nach der vollständigen Auflösung des letzteren (was etwa 5 Minuten dauert) wird die Lösung von 0,184 g (0,0023 Mol) Acetylchlorid in 2 ml Ace-tonitril tropfenweise zugesetzt. Nach der Zugabe des Ace-tylchlorids soll der pH-Wert des Gemisches mindestens 6 sein; andernfalls soll weiteres N-Methyl-morpholin bis zum Erreichen dieses pH-Werts zugegeben werden. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann mit 30 ml Wasser versetzt und mit Ammoniumhydroxydlösung bis pH = 8 alkalisch gemacht. Nach Zusammenschütteln werden die Phasen voneinander getrennt, die organische Phase mit Wasser zweimal gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit wenig auf 5°C abgekühltem Alkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden auf diese Weise 0,5 g 6-Methyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergolin(72,4% d. Th.) erhalten; F. 213-215°C; [aß0 = -38,7° (c - 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 5
6-Methyl-8ß-[(N ' -/4' -fluor-benzoyl/-hydrazino)-methyl]-ergolin-hydrogenmaleat
Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,1 g (0,0039 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethylergolin und 0,68 g (0,0047 Mol) 4-Fluor-benzoylchlorid als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird durch Umsetzen mit äthanolischer Maleinsäurelösung in das entsprechende Salz übergeführt. Auf diese Weise werden 0,7 g 6~Methyl-8ß-[(N'-/4'-fluor-benzoyl/-hydra-zino)-methyl]-ergolin-hydrogenmaleat (45,6% d.Th.)
erhalten; F. 215-217°C; [aß0 = -27,5° (c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 6
6-Methyl-8ß-[(N' -dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 0,6 g (0,00213 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolinund 0,25 g (0,00234 Mol) Dimethylcarbamoylchlorid als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 0,5 g 6-Methyl-8ß-[(N'-dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin (69% d. Th.) erhalten; F. 205-206°C; [aß0 = -36,2° (c = 1, in96%igem Äthanol).
Beispiel 7
l,6-Dimethyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
In 25 ml Acetonitril werden unter Rühren 0,6 g Essigsäure gelöst. Die Lösung wird auf — 15°C abgekühlt und dann mit 1,39 ml Chlorameisensäure-isobutylester und 1,1 ml N-Methyl-morpholin versetzt. Nach 5 Minuten Rühren wird die Lösung von 2,8 g l,6-DimethyI-8ß-hydrazinomethyl-ergolin in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird langsam (in 30 Minuten) auf Raumtempertur gewärmt, dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in 200 ml Chloroform gelöst und mit 100 ml Wasser versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit 10%iger Ammoniumhydroxydlösung auf 8 eingestellt. Nach Zusammenschütteln wird die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit je 100 ml Chloroform dreimal ausgeschüttelt. Die Chloroformphasen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt wird zum Entfernen von etwaigen Verunreinigungen auf eine 60 g Silicagel enthaltende Säule aufgetragen und mit einem 30:0,3:9 Gemisch von Chloroform, Wasser und Methanol eluiert. Die Eluatfraktionen werden durch Dünnschichtchromatographie analysiert; die einen Rf-Wert von 0,75 zeigenden Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden auf diese Weise 1,9 g l,6-Dimethyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergolin (60,4% d. Th.) erhalten; F. 190-192°C; [aß0 = -29,7° (c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 8
6-Methyl-8ß-[(N'-dimethylcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en
Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,2 g (0,0043 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en und 0,51 g (0,0047 Mol) Dimethylcarbamoyl-chlorid als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches werden 0,75 g 6-Methyl-8ß-[(N'-dimethyIcarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en(49,5% d.Th.) erhalten; F. 185-187°C.
Beispiel 9
6-Methyl-8ß-[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en
Es wird nach Beispiel 7 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,2 g (0,0043 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en und 0,25 ml Essigsäure als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Der trockene Rückstand der Chloroformfraktion wird aus Äthanol kristallisiert. Es werden 0,6 g 6-Methyl-8ß-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
[(N'-acetyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en (43,4% d. Th.) erhalten; F. 158-160°C; [aß0 = +116° (c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 10
6-Methyl-8ß--([N' -(3 ' -trifluormethyl-benzoyl)-hydrazino]-methyl}-ergol-9-en-hydrogenmaleat
Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,5 g (0,0054 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en und 1,13 g (0,0059 Mol) 3-Trifluormethyl-benzoyl-fluorid als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird mit alkoholischer Maleinsäurelösung in das Hydrogenmaleat übergeführt. Es werden auf diese Weise 1,3 g 6-Methyl-8ß-{[N'-(3'-trifluormethyl-be.nzoyl)-hydrazino]-methyl}-ergol-9-en-hydrogenmaleat (53% d. Th.) erhalten; F. 159-160°C; [aß0 = +81° ( c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 11
6-Methyl-8ß-[(N ' -methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
1,2 g (0,0043 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolin werden in 120 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung auf 0 bis 5°C abgekühlt und unter Rühren mit 0,38 g (0,0052 Mol) Methylisothiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde gerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit 40 g Silicagel beschickten Säule chromatographiert. Es wird mit einem 100:0,3:20 Gemisch von Chloroform, Wasser und Methanol eluiert. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,45 werden vereinigt, zur Trockne verdampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es wird auf diese Weise 1,1g 6-Methyl-8ß-[(N'-methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
(76,8% d. Th.) erhalten; F. 220-221°C; [aß0 = -45,7° (c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 12
6-Methyl-8ß-[(N'-phenylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergoIin
Es wird nach Beispiel 11 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 0,7 g (0,0025 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazino-methyl-ergolin und 0,38 g (0,0028 Mol) Phenylisothiocyanat als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Die Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,60 werden vereinigt, eingedampft und der Rückstand aus Äthanol kristallisiert. Es werden 0,85 g 6-Methyl-
640 235
8ß-[(N'-phenylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin (81,5% d. Th.) erhalten; F. 205-206°C; [aß0 = - 54,5° ( c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 13
6-Methyl-8ß-[(N'-allylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergolin
Es wird nach Beispiel 11 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 4 g (0,142 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolin und 1,68 g (0,0170 Mol) Allylisothiocyanat als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Der Verdampfungsrückstand der vereinigten Fraktionen mit einem Rf-Wert von 0,70 wird aus Äthanol kristallisiert; es werden 3,8 g 6-Methyl-8ß-[(N'-allyl-thiocarbairioyl^hydrazino)-methyl]-ergoli,n (72,6% d. Th.) erhalten; F. 207-208°C; [aß0 = -53,2° ( c = 1, in 96%igem Äthanol).
Beispiel 14
6-Methyl-8ß-[(N' -methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en
Es wird nach Beispiel 11 gearbeitet, mit dem Unterschied, dass 1,0 g (0,0036 Mol) 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergol-9-en und 0,31 g (0,0043 Mol) Methylisothiocyanat als Ausgangsstoffe eingesetzt werden. Als Produkt werden 0,9 g 6-Methyl-8ß-[(N'-methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en (70,7% d.Th.) erhalten; F. 218-220°C.
Beispiel 15
Herstellung eines pharmazeutischen Präparates. Für orale Verabreichung geeignete Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 1 mg können aus den folgenden Komponenten hergestellt werden:
6-Methyl-8ß-[(N'-methy]-thiocarbamoyl-hydrazino)-
methyl]-ergol-9-en 1 mg
Milchzucker 246,5 mg
Maisstärke 25 mg
Polyvinylpyrrolidon 10 mg
Talkum 15 mg
Magnesiumstearat 2,5 mg
Durchschnittsgewicht 300,0 mg
Die Tabletten werden mit einem Film- oder Zuckerüberzug versehen.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
B
Claims (5)
- 640 235PATENTANSPRÜCHE 1. 6-Methyl-8ß-hydrazinomethyl-ergolinderivate der Formel iCH2-NH-NH-RjR1 Wasserstoff, eine niedere Alkylcarbonylgruppe, eine Di-(niederalkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formeln VI oder VIIÏÏ-CÏL(I),/—'s worin x y eine -ch2-CH- oder -CH=C= Gruppe,R Wasserstoff oder eine Methylgruppe,(VI) oder-C-NH-Y (VII),IISls - worin Z1, Z2 und 7? unabhängig voneinander Wasserstoffoder Halogenatome oder Trifluormethylgruppen und Y eine niedere Alkylgruppe, eine Allylgruppe oder eine Phe-nylgruppe bedeuten -, und physiologisch verträgliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen. 20 2. 6-Methyl-8ß-[(N'-acetylhydrazino)-methyl]-ergol-9-en und Säureadditionssalze davon als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 3. 6-Methyl-8ß-[(N' -methylthiocarbamoyl-hydrazino)-methyl]-ergol-9-en als Verbindung nach Anspruch 1. 25 4. Verfahren zur Herstellung von 6-Methyl-8ß-hydrazino-methyl-ergolinderivaten der Formel Ia ch2-nh-nh-h(Ia) ,r worin x y und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IIch2-or'(II),3640235worin x y und R die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2 eine Tosyl- oder Mesylgruppe bedeutet, mit wasserfreiem Hydrazin umsetzt und gewünsch-tenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer zur pharmazeutischen Anwendung geeigneten Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
- 5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ich„-nh-nh-(I)worin x y und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R1 eine niedere Alkylcarbonylgruppe, eine Di-(niederalkyl)-aminocarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel VI(VI)Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer zur pharmazeutischen Anwendung geeigneten Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
- 6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ich -nh-nh-r10204045worin Z1, Z2 und Z3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, gemäss Anspruch 4 herstellt und diese mit einem Säurehalogenid der Formel III(I)r25 worin x y und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R1 für eine Gruppe der Formel VII-CS-NH-Y(VII)30 steht, worin Y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R1 für Wasserstoff steht, gemäss Anspruch 4 herstellt und diese mit einem Isothiocyanatderivat der Formel V35Y-NCS(v)umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I durch Umsetzung mit einer zur pharmazeutischen Anwendung geeigneten Säure in das entsprechende Säureadditionssalz überführt.
- 7. Pharmazeutisches Mittel mit antidepressiver, blutdrucksenkender und Antiserotonin-Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 6-Methyl-8ß-hydra-zinomethyl-ergolinderivat der Formel I gemäss Anspruch 1.
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